JP2005500350A - ４−アミノメチレン−ピロリジン−３−オンおよび／または４−アミノメチレン−ピロリジン−３−アルコキシイミノ誘導体のアミノ保護誘導体、および／またはジェミフロキサシンまたはその塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は下記式（Ｉ）（式中、Ｐ_１およびＰ_２はアミノ保護基であって同一でも異なっていてもよい）の化合物の溶液相連続運転モードでの製造方法であって、下記式（ＩＩ）の化合物を保護する工程を含む製造方法を提供する。これはバッチモード運転に対する利点をもたらす。この方法は通常連続運転モードでの利用に適合する反応装置を用いて行われる。好ましくは前記栓流反応器はジャケット付き管状反応器を含み、その内部に反応ストリームの分割および再混合を継続的に行って物質移動および熱伝導を促進する内部混合要素が固定され、これによって流体の乱流を伴う均一な栓流プロフィ−ルを達成する。本発明はまた抗菌性化合物ジェミフロキサシン、或いは薬学的に許容されるその塩および／または水和物の製造方法であって、前記式（Ｉ）の化合物を変換する工程を含む製造方法を提供する。本発明はまた下記式（ＶＩＩＩａ）の化合物の製造方法を提供する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に活性な化合物、例えば抗菌性を有するキノロンカルボン酸誘導体（ジェミフロキサシンなど）の製造においてそれ自体有用な化合物の、新規な製造方法に関するものである。より詳細には、本発明はとりわけ、４−アミノメチレン−ピロリジン−３−オンのアミノ保護誘導体の製造方法；４−アミノメチル−３−メトキシイミノ−ピロリジン、その塩またはその置換変形オキシム（ｏｘｉｍｅ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｖａｒｉａｎｔ）の製造方法；およびジェミフロキサシン或いは薬学的に許容されるその塩および／またはその水和物の製造方法（例えば、前記方法のうち１つを実施する工程を含むもの）に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は、無水（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を含む、抗菌性を有する新規なナフチリジンカルボン酸誘導体を開示している。ｓｙｎオキシム異性体である（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸は、「ジェミフロキサシン」という承認名（一般名）を有し、下記式：
【化１】

で表される構造を有する。
【０００３】
特許文献２は、（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホネート（ジェミフロキサシンメタンスルホネートまたはメシラート）およびその水和物（１．５水和物（ｓｅｓｑｕｉｈｙｄｒａｔｅ）を含む）を開示している。
特許文献３（ＰＣＴ／ＫＲ９９／０００９９）は、４−アミノメチル−３−アルコキシイミノピロリジン類およびその塩の、アミノメチルピロリジン−３−オンおよび対応するアルコキシルアミンからの製造方法を開示している。
【０００４】
（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成における重要な工程（ｋｅｙ ｓｔｅｐ）は、エナミノピロリジノンの保護（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル無水物（Ｂｏｃ_２Ｏ）による）である。特許文献３（ＰＣＴ／ＫＲ９９／０００９９）（特に、実施例４、５および６を参照）に述べられているバッチモードプロセスは、１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−アミノメチレン−ピロリジン−３−オン（シアノピロリジノンのラネーニッケル還元によって得られる）の冷却した懸濁液を、例えばイソプロパノール、ＴＨＦまたはトルエン中、例えばｔ−ブトキシカルボニル無水物溶液（イソプロパノールまたはＴＨＦ中）および塩基（リチウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム水溶液等）で処理する工程を含んでいる。後処理（ｗｏｒｋｕｐ）、塩酸でのクエンチ（ｑｕｅｎｃｈ）および層分離によって無機塩を除去した後、生成物を再結晶化させて、１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチレン−ピロリジン−３−オンを生じさせる。その反応を以下に模式的に示す。
【０００５】
【化２】

【０００６】
【特許文献１】
欧州特許出願第０６８８７７２ Ａ１号（欧州特許第０６８８７７２Ｂ２号）
【特許文献２】
国際出願公開公報第ＷＯ９８／４２７０５号
【特許文献３】
国際出願公開公報第ＷＯ９９／４４９９１号
【特許文献４】
欧州特許第０４７２４９１ Ｂ１号
【特許文献５】
欧州特許第０４７８４９７ Ｂ１号
【特許文献６】
欧州特許第０５４６９８９ Ｂ１号
【特許文献７】
欧州特許第０６５５２７５ Ｂ１号
【特許文献８】
欧州特許第０７４９７７６ Ｂ１号
【特許文献９】
欧州特許第０７２７２４９ Ｂ１号
【特許文献１０】
欧州特許第０７６０２５３ Ｂ１号
【特許文献１１】
欧州特許出願第０８００８５７ Ａ１号
【特許文献１２】
欧州特許第０８１５９２９ Ｂ１号
【特許文献１３】
国際出願公開公報第ＷＯ９５／２１１７３ Ａ１号
【特許文献１４】
国際出願公開公報第ＷＯ００／５３２８２号
【特許文献１５】
国際出願公開公報第ＷＯ０１／３２１２５ Ａ２号
【特許文献１６】
欧州特許出願０６４６４０７ Ａ１号
【特許文献１７】
米国特許第５，６３３，２６２号
【特許文献１８】
国際出願公開公報第ＷＯ０１／００２０９ Ａ１号
【特許文献１９】
国際出願公開公報第ＷＯ０１／１５６９５ Ａ１号
【特許文献２０】
国際出願公開公報第ＷＯ０１／２１１７６ Ａ１号
【特許文献２１】
国際出願公開公報第ＷＯ００／１７１９９号
【特許文献２２】
国際出願公開公報第ＷＯ０１／１７９６１ Ａ２号
【特許文献２３】
欧州特許出願第０６７８５０４ Ａ１号
【特許文献２４】
特開２００１−０８１０７１号
【特許文献２５】
特開平４−３６８３６０号
【非特許文献１】
Ｓｔｏｎｅｓｔｒｅｅｔ Ｐ． Ｖａｎ ｄｅｒ Ｖｅｅｋｅｎ ＰＭＪ，“Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒｙ ｆｌｏｗ ａｎｄ ｂｕｌｋ ｆｌｏｗ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｎ ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ ｔｉｍｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｉｎ ｂａｆｆｌｅｄ ｔｕｂｅ ｒｅａｃｔｏｒｓ”，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｓｉｇｎ． ７７（Ａ８）：６７１〜６８４， １９９９ Ｎｏｖ
【非特許文献２】
Ｓｔｒｅｉｆｆ， Ｆ． Ａ．； Ｒｏｇｅｒｓ， Ｊ． Ａ．； “Ｄｏｎ’ｔ ｏｖｅｒｌｏｏｋ ｓｔａｔｉｃ ｍｉｘｅｒ ｒｅａｃｔｏｒｓ”， Ｃｈｅｍ． Ｅｎｇ． （Ｎ．Ｙ．） １０１，６（１９９４）， ７６〜８２
【非特許文献３】
Ｌｅｖｅｎｓｐｉｅｌ， Ｏ．； Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９３．
【非特許文献４】
Ｃ． Ｂｒｅｃｈｔｅｌｓｂａｕｅｒ ａｎｄ Ｆ． Ｒｉｃａｒｄ， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ２００１ （Ｎｏｖｅｍｂｅｒ）， ５， ６４６〜６５１
【非特許文献５】
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｕｌｚｅｒｃｈｅｍｔｅｃｈ．ｃｏｍ／ｅｐｒｉｓｅ／ＳｕｌｚｅｒＣｈｅｍｔｅｃｈ／Ｓｉｔｅｓ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ＿ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｓｔａｔｉｃＭｉｘｅｒｓ／ｍｉｘｅｒｓ．ｈｔｍｌ
【非特許文献６】
Ｓｕｌｚｅｒ Ｃｈｅｍｔｅｃｈ’ｓ Ｍｉｘｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｃａｔａｌｏｇｕｅｓ
【非特許文献７】
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｈｅｍｉｎｅｅｒ．ｃｏｍ／ｍａｉｎ．ｐｈｐ
【非特許文献８】
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｈｅｍｉｎｅｅｒ．ｃｏｍ／ｋｍ．ｐｈｐ
【非特許文献９】
Ｃｈｅｍｉｎｅｅｒ，Ｉｎｃ’ｓ “Ｋｅｎｉｃｓ ｓｔａｔｉｃ ｍｉｘｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ” ｂｒｏｃｈｕｒｅ， １９９８
【非特許文献１０】
”Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｄｅｓｉｇｎ ｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｅｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｌａｎｔｓ” ｂｙ Ｅｒｎｅｓｔ Ｅ． Ｌｕｄｗｉｇ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｖｏｌｕｍｅ １， Ｇｕｌｆ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９７７
【非特許文献１１】
Ｋ．Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，４３２−４３７
【非特許文献１２】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，１０９８
【非特許文献１３】
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８０，４６１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしこの反応には、特に商業規模において、バッチモードでの運転を理想よりも劣るものにするいくつかの潜在的な問題がある。この反応は反応速度（ｋｉｎｅｔｉｃｓ）が極めて速いことが分かっており、極めて発熱性が高いことによって特徴づけられる。望ましくない副生成物（分解物、二量体およびオリゴマー）が非常に生成しやすいので、このプロセスの規模拡大において高品質な物質の高い収率を確保するためには、いくつかの要素、例えば添加時間、添加速度、温度、反応時間、化学量論、試薬濃度などの正確な制御が必要とされる。更に、生成物と出発物質の両方に加え、前記ｔ−ブトキシカルボニル無水物までも、塩基性反応条件下において不安定なため、その手順はより複雑になる。例えば、エナミンケトンや生成物は、塩基性加水分解を起こして対応するエノールを生じるが、これは特徴付けられていない（ｕｎｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ）オリゴマーの形成につながり得る。二量体／副生成物の形成は生成物の結晶化を妨げ、それによって単離収率が減少する。従って、商業規模での利用に適する、４−アミノメチレン−ピロリジン−３−オンのアミノ保護誘導体の代替製造法開発に対する需要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、薬学的に活性な化合物の合成に有用な、４−アミノメチレン−ピロリジン−３−オンのアミノ保護誘導体の新規な製造方法に関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の第１の態様によれば、下記式（Ｉ）：
【化３】

（式中、Ｐ_１およびＰ_２は、アミノ保護基であって、同一でも異なっていてもよい）
で表される化合物の、溶液相連続運転モードでの製造方法であって、下記式（ＩＩ）：
【化４】

で表される化合物を保護する工程を含む製造方法が提供される。
【００１０】
式（Ｉ）および／または（ＩＩ）のＣ＝Ｃ二重結合はどのような配置（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）でもよく、例えばＥ、ＺまたはＥとＺの混合物でもよい。この方法がジェミフロキサシンまたはその塩の合成に用いられる場合、このＣ＝Ｃ二重結合は通常、合成の次の工程で還元されるため、一般にこれらＥ／Ｚ比は重要ではない。
【００１１】
本発明の第１の態様はまた、下記式（ＩＡ）：
【化５】

（式中、Ｐ_１およびＰ_２は、アミノ保護基であって、同一でも異なっていてもよい）
で表される化合物の、溶液相連続運転モードでの製造方法であって、下記式（ＩＩＡ）：
【化６】

で表される化合物を保護する工程を含む製造方法をも提供する。本明細書において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の参照は、それぞれ式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、および／またはそれぞれ式（ＩＡ）または（ＩＩＡ）の化合物の参照とみなされる、またはそれらの化合物に適用されるものとする。
【００１２】
『連続運転モード』は『連続処理モード』とも称され、試薬／出発物質の２つ以上のストリームを合わせて、新たな生成物（この場合は、式（Ｉ）の化合物である４−アミノメチレン−ピロリジン−３−オンのアミノ保護誘導体）を形成するためのモードと定義することができる。
保護基Ｐ_１およびＰ_２には、あらゆる適切なアミノ保護基が含まれ、そのアミノ保護基は、好ましくは、酸性条件下（例えばメタンスルホン酸での処理）で除去可能である。保護基の例には、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル基、β−ヨードエトキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基およびピバロイル基が含まれる。特に挙げることのできる保護基には、アセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基およびピバロイル基が含まれる。Ｐ_１およびＰ_２のどちらに関しても、好ましい保護基はｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００１３】
アミノ基の保護は、塩基（例えば、リチウムｔ−ブトキシド、リチウムイソプロポキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、塩化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムよりなる群から選択されるもの）の存在下で、式（Ｉ）の化合物をアミノ保護基Ｐ_２導入試薬と反応させることによって行うことができる。好ましくは、塩基は水酸化カリウムである。好ましくは、塩基は水溶液中に存在する。塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム（例えばその水溶液として）を、式（ＩＩ）の化合物に対して過剰に用いること、例えば、式（ＩＩ）の化合物に対して化学量論的に２．５〜４当量、４当量以上または５当量以上用いることが好ましい。しかし、他の実施形態、特に（それだけに限定されるものではないが）、管（管状の反応器）内に軸方向に配置され、前記管（反応器）に対して静的な関係にある、一つ以上の螺旋状にねじれた混合要素を含むスタティックミキサー、例えば下記「Ｋｅｎｉｃｓ（登録商標） ＫＭ型」スタティックミキサーを用いる実施形態、および／または滞留時間が５〜６０秒、好ましくは１０〜３０秒である実施形態では、好ましくは、式（ＩＩ）の化合物に対して、塩基を化学量論的に５以上当量または６当量以上、好ましくは５〜１５当量、５〜１２当量または６〜１２当量、より好ましくは５〜７当量または６〜７当量、最も好ましくは約６当量用いる。このような大きな当量数は、滞留時間を短くした（例えば、「Ｋｅｎｉｃｓ（登録商標） ＫＭ型」スタティックミキサーおよび類似のスタティックミキサーの場合、典型的にはそのようになる）際の転化率を向上させるために望ましい。バッチモード反応が通常少なくとも３０分かかることと比較されたい。
【００１４】
アミノ保護基導入試薬は、例えばｔ−ブトキシカルボニル無水物、塩化ピバロイルおよび塩化アセチルよりなる群から選択することができる。
Ｐ_２がｔ−ブトキシカルボニル基である場合、式（ＩＩ）の化合物の保護は、水酸化カリウム（例えば水酸化カリウム水溶液）存在下での、ｔ−ブトキシカルボニル無水物との反応によって達成されることが好ましい。
【００１５】
本発明の連続運転モードにおいては、水性塩基（例えば水酸化カリウム）のストリームと、アミノ保護基導入試薬（例えばｔ−ブトキシカルボニル無水物）を含む、前記式（ＩＩ）の１−（Ｎ−保護）−４−アミノメチレン−ピロリジン−３−オンの溶液のストリームを、酸（例えば塩酸、または好ましくは水性酢酸）中でのクエンチ前に合わせることが好ましい。これが２ストリーム・システムである。好ましくは、酸クエンチ剤は酢酸、水およびイソプロパノールの混合物であり、より好ましくは、それらの体積比が約２：１：１である。
【００１６】
本発明の連続運転モードの他の実施形態では、第１の、水性塩基（例えば水酸化カリウム）のストリーム；第２の、前記式（ＩＩ）の１−（Ｎ−保護）−４−アミノメチレン−ピロリジン−３−オンの溶液のストリーム；および（別個の）第３の、アミノ保護基導入試薬（例えばｔ−ブトキシカルボニル無水物）を含む（例えば溶液中に）ストリームを、酸（例えば塩酸、または好ましくは水性酢酸）中でのクエンチ前に合わせる。
いずれのシステムにおいても、式（ＩＩ）の１−（Ｎ−保護）−４−アミノメチレン−ピロリジン−３−オンとアミノ保護基導入試薬（例えばｔ−ブトキシカルボニル無水物）のうち一つまたは両方が、本発明の連続運転モード保護プロセスの前に、塩基の存在下で保管されないことが非常に好ましい。
【００１７】
前記反応のための溶媒の選択は、用いられる特定の試薬に依存する。水酸化カリウムのような塩基が用いられる場合、任意にアミノ保護基導入試薬を含む、式（Ｉ）の１−（Ｎ−保護）−４−アミノメチレン−ピロリジン−３−オンの溶液は、好ましくはイソプロパノール／水の溶液である。他の溶媒は、ＴＨＦ／水である。これらの溶媒系はまた、アミノ保護基導入試薬の溶液からなる（別個の）第３のストリームを用いられる場合にも適している。式（Ｉ）の１−（Ｎ−保護）−４−アミノメチレン−ピロリジン−３−オンの溶液および／またはアミノ保護基導入試薬の溶液がイソプロパノール／水溶液である場合、同溶液は、好ましくは体積比約２０：１〜約１：１のイソプロパノール：水または体積比約１０：１〜約１：１のイソプロパノール：水、より好ましくは体積比約１０：１〜約２：１のイソプロパノール：水または体積比約８：１〜約３：１のイソプロパノール：水、最も好ましくは、体積比約５：１のイソプロパノール：水の溶液である。この最も好ましい溶媒混合物を用いると、Ｂｏｃ無水物は容易に溶解し、冷却時にも溶解状態に保たれる。イソプロパノール濃度が極端に高いと、反応中にあらゆる水酸化物塩基の溶解性を低下させる可能性がある。
【００１８】
本発明による第１の態様の方法（保護方法）は、好ましくは、ＴＨＦ／水、またはより好ましくはイソプロパノール／水を溶媒として用いて行われる。好ましくは、前記保護方法は、体積比約１０：１〜約１：２のイソプロパノール：水または体積比約５：１〜約１：２のイソプロパノール：水、より好ましくは体積比約３：１〜約２：３のイソプロパノール：水または体積比約２：１〜約１：１のイソプロパノール：水、最も好ましくは体積比約５：３〜約５：４のイソプロパノール：水を溶媒として用いて行われる。一般に、これらの反応溶媒系は、式（ＩＩ）の化合物（特にＰ_１＝Ｐ_２＝Ｂｏｃのもの）、Ｐ_２導入試薬および塩基の反応中に、溶解度を最大化する。
好ましくは、本発明の方法は約２０℃未満、好ましくは約−３０℃〜２０℃未満、より好ましくは、約−２５〜約１０℃または約−２０〜約１０℃、更に好ましくは約−２５〜約０℃または約−２０〜約０℃、更により好ましくは約−１５〜約０℃で行われる。
【００１９】
本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法は、連続処理モード（連続運転モード）での利用に適合するいかなる反応装置において行ってもよい。連続処理（通常、定常状態モードで運転される）は通常、反応インベントリ（ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）が少なくて済み、更に操作条件制御が改善されるという利点を提供する。物質移動（混合）および熱伝導の向上によって、濃度勾配または温度勾配が実質的に存在しなくなる。
【００２０】
連続処理（連続運転）モードでの使用に適合する反応装置は、より好ましくは、前記式（Ｉ）の生成物を形成するための実質的に管状の反応器を含み、前記反応器またはその上流において、試薬および出発物質の２つ、３つまたはそれ以上のストリームを合わせる。前記実質的に管状の反応器は、好ましくは直線状であるが、他の形状（例えばコイル状）でもよい。前記実質的に管状の反応器は、好ましくは金属製で、例えば、鋼や、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｒ、Ｍｏのうちの１つ、２つ、３つまたはそれ以上を含む合金、好ましくは、ＳＳ３１６などのＦｅ−Ｎｉ−Ｃｒ−Ｍｏ合金でできている。ＳＳ３１６合金材料は、当業者に周知である。連続運転モードプロセスの間、前記実質的に管状の反応器の温度（例えばそのジャケット温度）は２０℃未満であることが好ましく、好ましくは約−４０℃以上、約−３０℃以上、約−２３℃以上、約−２０℃以上または約−１５℃以下であり、また好ましくは約０℃以下、約−５℃以下または約−１５℃以下であり；例えば約２３〜約０℃、約−２３〜約−５℃または約−２３〜約−１５℃（例えば、約−２０℃）、或いは約−１５〜約−５℃または約−１５〜約０℃である。反応器の理想的な温度は、用いられる装置および条件（例えば、実施例を参照）によって変動しうる。前記管状反応器は、使用中、前記管状反応器の温度制御（例えば冷却）のために作用する循環流体（例えば、シリコンオイルのような液体）の受容に適合する、ジャケットの付いたものとすることができる。或いは、浸漬、例えば冷却槽（例えば、氷／水または氷／塩水（約０℃以下）またはエチレングリコール（例えば約−１５℃）を含むもの）に浸すことによって、使用時に反応器を冷却することができる。
【００２１】
適切な反応装置は当業者にとって明らかであり、栓流反応器、縦続接続した攪拌タンク（ｃａｓｃａｄｅｓ ｏｆ ｓｔｉｒｒｅｄ ｔａｎｋｓ）（ＣＳＴＲは３基以上）、スタティックミキサー、振動フロー反応器などが含まれる。この装置においては、流体の流れにより受動的に（例えば、スタティックミキサー、栓流反応器）、または混合装置を介して能動的に（例えば、縦続接続したＣＳＴＲ、振動フロー反応器）混合を誘発する。例えば、非特許文献１、非特許文献２および非特許文献３の記述を参照されたい。
【００２２】
栓流反応器やスタティックミキサーのような装置は、逆混合のないシステム（ｎｏｎ ｂａｃｋ−ｍｉｘｅｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）であり、軸方向の拡散はなく、半径方向に相当の（良好な）均一性を提供する。振動フロー反応器は、部分的に逆混合のあるシステムである。装置内での混合時間は、好ましくは、転化率が５０％に達するのに要する時間である反応半減期より短く、その結果、反応は動力学的に制御された状態（ｒｅｇｉｍｅ）にある。そして、必要な転化率が達成されるよう、滞留時間を調節することができる。
【００２３】
１つの方法（ａｐｐｒｏａｃｈ）においては、例えば図１に模式的に示されるような、強化栓流反応器装置（ＩＰＦＲ）である栓流反応器が用いられる。反応を成功させるためには効果的な混合が必要であり、ＩＰＦＲは反応速度および選択性に関して利点を提供する。一般的なＩＰＦＲは、内部混合要素（例えば、Ｓｕｌｚｅｒ（登録商標）ＳＭＶ型混合要素）が固定された、実質的に管状の反応器、好ましくはジャケット付き管状反応器を含み、前記したように、流体の流れにより受動的に混合を誘発する。パイプ内部の混合要素は、反応ストリームの分割および再混合を継続的に行って、物質移動および熱伝導を促進する。これによって、低流量・低レイノルズ数でも、流体の乱流を伴う均一な栓流プロフィールを達成することができる。ジャケット付き管状反応器のジャケットは、好ましくは、使用中、前記管状反応器の温度制御（例えば冷却）のために作用する循環流体（例えば、シリコンオイルのような液体）の受容に適合する。
【００２４】
強化栓流反応器またはＩＰＦＲの使用は、２００１年１０月２７日にインターネット上で発表された非特許文献４に述べられている。この文献の内容は特に、滞留時間、ボーデンシュタイン数、熱伝達、動態などに関する理論と実験結果であり（これらだけに限定されるものではない）、引用によって本明細書に組み込まれる。
【００２５】
栓流およびスタティックミキサーのいずれかについて、内部混合要素は、管状反応器の円周状表面から内側へ突き出し、且つ／または管状反応器の円周状表面と一体化して形成されうるが、好ましくは、１つ以上（好ましくは大部分または全て）の内部混合要素が、管状反応器内部に挿入可能であり、反応器に対し実質的に固定された（静的な）関係に配置可能な１つ以上の挿入物からなる。
【００２６】
Ｓｕｌｚｅｒ静的混合要素／スタティックミキサー／栓流反応器は、Ｓｕｌｚｅｒ Ｃｈｅｍｔｅｃｈ （ＵＫ） Ｌｔｄ（Ｗｅｓｔｍｅａｄ，Ｆａｒｎｂｏｒｏｕｇｈ，Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ ＧＵ１４ ７ＬＰ，ＵＫ，ｔｅｌ： ＋４４ １２５２ ５４４３１１）およびＳｕｌｚｅｒ Ｃｈｅｍｔｅｃｈ Ｌｔｄ， Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ ６５，ＣＨ−８４０４ Ｗｉｎｔｅｒｔｈｕｒ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，ｔｅｌ： ＋４１ ５２ ２６２ ６７ ２０；ｗｗｗ．ｓｕｌｚｅｒｃｈｅｍｔｅｃｈ．ｃｏｍ）より入手可能である。例えば、Ｓｕｌｚｅｒ（登録商標）ＳＭＶ型ミキサー、Ｓｕｌｚｅｒ（登録商標）ＳＭＲ型ミキサー−反応器および可能性としてＳｕｌｚｅｒ（登録商標）型ＳＭＸＬミキサー−熱交換器（例えば、非特許文献５および非特許文献６に示されるもの）が適している。Ｓｕｌｚｅｒ（登録商標）ＳＭＶ型ミキサーは、後述のＫｅｎｉｃｓ（登録商標） ＫＭ型スタティックミキサーよりも長い反応時間が必要な場合もあるが、大量および乱流／栓流条件に対して非常に適しており、効果的である。
【００２７】
好ましくは、前記一つ以上（例えば大部分または全て）のスタティックミキサーまたは前記栓流反応器は、一つ以上の静的混合要素を含み、前記静的混合要素のいくつか、大部分または全ては、複数（例えば約３、４、５または６枚）の積層された波板を有し、各々の前記波板の溝は、直接に隣接するあらゆる波板（例えば、すぐ上およびすぐ下の波板）の溝に対して横向きであり、より好ましくは実質的に直交している。この文脈で用いられる「積層された」という用語は、「平面的に積層された（ｆｌａｔ−ｓｔａｃｋｅｄ）」、即ち、ある波板とそれに直接に隣接するいずれの波板に関しても、前者の溝が全体に後者の溝の方に向いている（即ち、前者の溝が全体に後者の溝に面している）ことを意味している。この配置の１例を図６〜９に示す（Ｓｕｌｚｅｒ（登録商標）ＳＭＶ型混合要素−「Ｓｕｌｚｅｒ ＳＭＶ型」）。汎用の混合要素では、複数の積層された波板が、波板を横切る幅方向に流体を分割し、混合する。従って、より一般的に表現すると、前記一つ以上のスタティックミキサーまたは前記栓流反応器は、一つ以上の静的混合要素を含み、前記一つ以上の静的混合要素のいくつか、大部分または全ては、そこを流れる流体ストリームを、流体の流れに対して横向きの実質的に一方向に分割し、混合することに適合する。
好ましくは、前記混合要素はその外形が実質的に円筒形で、管状反応器内部にちょうどはめ込まれるようになっており、前記円筒の軸は、波板の平面と実質的に平行になっている。
【００２８】
好ましくは、前記複数の混合要素（例えば３個、４個、５個またはそれ以上）は、前記実質的に管状の反応器内に実質的に軸方向に整列し、前記波板は、流体が前記管状反応器に沿って縦方向に流れるように配置されている。好ましくは、隣接する混合要素は相互に接触する。混合要素は通常相互に取り付けられたり融着されないが、任意に、そのいくつか、大部分または全てが取り付けられたり融着されて、１つの複合混合構造体となっていてもよい。好ましくは、混合要素は、混合要素固定手段により、前記管状反応器に対して概ね静的な関係に維持されている。前記固定手段は、前記管状反応器の一端または両端を通じて固定可能、または固定された開放端キャップ（例えばＳ字型）であってよく、これらは、流体がその内部を通って流れることができるようになっており、また前記管状反応器内で前記混合要素を一体に保持および／または圧縮することができるようになっているものである。好ましくは、前記管状反応器内のいくつかまたは全ての前記混合要素は、その一方または両方の隣接する混合要素を基準として、前記管状反応器の縦軸を中心として回転（好ましくは、例えば７０〜１１０°の、実質的に直交する回転であり、例えば約９０°）した配向となるよう静的に配置されている。好ましくは、各混合要素は、その両側の混合要素を基準として、縦軸を中心として９０°回転している。管状反応器の混合要素の、そのような配置の１例を図１０に示す。ここでは、第１の要素がストリームを左右に分割して混合し、第２の要素がストリームを上下方向に分割して混合し、第３の要素がストリームを左右に分割して混合する、などが行われる。Ｓｕｌｚｅｒ（登録商標）ＳＭＶ型の混合要素およびスタティックミキサーはこの形式（「Ｓｕｌｚｅｒ ＳＭＶ型」）である。
【００２９】
この配置は、ストリームの良好、効果的且つ迅速な混合と、２方向への分割を確実にし、乱流／栓流、および／または非混和性液体ストリームに適している。例えば、実施例１〜５による本発明の保護プロセスにおいて、水性ＫＯＨストリームと、Ｂｏｃ_２Ｏ（Ｂｏｃ無水物）およびＰ_１がｔ−ブトキシカルボニル基である式（ＩＩ）の化合物の両方を含んでいるイソプロパノール／水ストリームは、通常、当初は混和性であるが、反応中の塩の生成が水性ストリームの密度変化を引き起こし、管状反応器内に効率的且つ迅速な混合要素がない場合、そのことが、反応中にＩＰＡ含有ストリームと水性ストリームの分割を引き起こす（即ち、両者が非混和性になる）ことがある。
【００３０】
ＩＰＦＲの他の、しかし類似の方法は、例えば図３に模式的に示されるように、１台以上のスタティックミキサーを組み込み、必要な混合を得ることである。２つのストリームを合わせ、その後、１つまたは一連のスタティックミキサー（例えば、Ｋｅｎｉｃｓスタティックミキサー（例えば、長さ２０ｃｍ、外径０．５ｃｍ、内径０．３３ｃｍ）、特に、Ｋｅｎｉｃｓ（登録商標） ＫＭ型スタティックミキサー）を通過させることができる。好ましくは、前記１つ以上のスタティックミキサーからの流出口は、酸クエンチに入り込んでいる。用いるミキサーの数は、ミキサーの寸法、流速および混合効率による。
【００３１】
Ｋｅｎｉｃｓ（登録商標）スタティックミキサーは、Ｃｈｅｍｉｎｅｅｒ（Ｒ＆Ｍ Ｌｔｄ．（Ｃｒａｎｍｅｒ Ｒｏａｄ，Ｗｅｓｔ Ｍｅａｄｏｗｓ，Ｄｅｒｂｙ ＤＥ２１ ６ＸＴ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）の一部署）、またはＣｈｅｍｉｎｅｅｒ，Ｉｎｃ．（１２５ Ｆｌａｇｓｈｉｐ Ｄｒｉｖｅ，Ｎｏｒｔｈ Ａｎｄｏｖｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０１８４５，ＵＳＡ）より入手可能である（一般情報については非特許文献７、Ｋｅｎｉｃｓ（登録商標）ＫＭスタティックミキサーについては非特許文献８も参照）。
【００３２】
スタティックミキサーの実施形態においては、好ましくは、前記一つ以上（例えば全て）のスタティックミキサーは、実質的に管状の反応器内に実質的に軸方向に配置され（または配置されうる）、前記反応器に対して実質的に静的な関係にある一つ以上の混合要素を含み、前記混合要素は、前記混合要素と、前記管状反応器の円周状内壁の間に、少なくとも１つの軸方向の実質的に螺旋状の流体流路を規定する。これらは、本明細書においては「Ｋｅｎｉｃｓ（登録商標） ＫＭ型スタティックミキサー」と称される。好ましくは、２つ以上の実質的に螺旋状の流体流路がそのように規定される。好ましくは、前記混合要素は、その軸を中心として螺旋状にねじれ、実質的に螺旋状の流体流路を少なくとも１つ規定する。通常、前記一つ以上（例えば全て）のスタティックミキサーは、実質的に管状の反応器内に実質的に軸方向に配置され、前記反応器に対して実質的に静的な関係にある一つ以上の螺旋状にねじれた混合要素を含み、また通常、それらは左右交互に螺旋状にねじれた、即ち回転方向が交互に変わる一連の混合要素を含む。
【００３３】
好ましくは、各々または大部分の前記混合要素は、好ましくは約１８０°の螺旋状のねじれを有する板である。好ましくは、前記混合要素の前縁は各々、その後続の要素の後縁に対して実質的に垂直に（例えば、約９０°）位置する。連続する各要素が互いに約９０°ずれているので、流体が各混合要素を通過する際、流体は２のべき乗で（ｂｙ ｔｈｅ ｐｏｗｅｒ ｏｆ ｔｗｏ）分割される。この配置の１例を図１１および１２に示す。一連の左右交互に螺旋状にねじれた構造体は、流体要素に対して半径方向の運動量および角運動量を付与することによって、半径方向の混合を向上させる。混合要素の螺旋状ねじれ角、オフセット角、幅および高さは、原料の特性に応じて変わる。これら「Ｋｅｎｉｃｓ（登録商標） ＫＭ型」スタティックミキサーは、混合速度を向上させ、通常バッチモード反応で用いられるタンク反応器よりも表面積対容積の比率を高くする。
【００３４】
「Ｋｅｎｉｃｓ（登録商標） ＫＭ型」混合要素が反応器内にある場合、隣接するそれらは、好ましくは互いに接触している。任意に、そのいくつか、大部分または全てが互いに取り付けられたり融着されて、１つの複合混合構造体を形成していてもよい。例えば、管状反応器ごとに１つの複合混合構造体が存在し、且つ／または複合混合構造体は、任意に前記反応器内部に挿入可能である（融着された混合構造体の例に関しては、例えばＫｅｎｉｃｓ静的混合技術カタログを参照されたい）。
【００３５】
これら「Ｋｅｎｉｃｓ（登録商標） ＫＭ型」スタティックミキサーに関して、好ましくは、管状反応器は、内径が約０．１〜約１０．０ｃｍおよび／または０．３３ｃｍ以上、好ましくは、０．３３〜約３．０ｃｍ、より好ましくは、０．３３〜約１．３ｃｍである。直径が大き過ぎると反応熱を十分に取り除くことが難しく、直径が小さ過ぎると生産性と処理量に問題が生じる。管状反応器（ハウジング）および／または混合要素は、好ましくは金属製で、例えば、鋼や、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｒ、Ｍｏのうちの１つ、２つ、３つまたはそれ以上を含む合金、好ましくは、ＳＳ３１６などのＦｅ−Ｎｉ−Ｃｒ−Ｍｏ合金でできている。
【００３６】
これら「Ｋｅｎｉｃｓ（登録商標） ＫＭ型」スタティックミキサーは、Ｃｈｅｍｉｎｅｅｒ（連絡先は前記の通り）から入手可能であり、また（ａ）Ｃｈｅｍｉｎｅｅｒの前記インターネット・サイトおよび（ｂ）郵便またはインターネット・サイトで入手可能な非特許文献９に述べられている。それらは、非特許文献１０にも述べられており、例えば、２０３ページとその前後を参照されたい。
【００３７】
１つの好ましい実施形態においては、複数（例えば２〜１０台、例えば３〜８台、最も好ましくは約５台）のスタティックミキサー、例えば「Ｋｅｎｉｃｓ（登録商標） ＫＭ型」スタティックミキサーが、直列に接続される。好ましくは、「Ｋｅｎｉｃｓ（登録商標） ＫＭ型」スタティックミキサーのいくつか、大部分または全てが、４〜１００個、６〜５０個または１０〜４０個、最も好ましくは約２７個の「Ｋｅｎｉｃｓ（登録商標） ＫＭ型」混合要素を含んでいる。重要なのはＫｅｎｉｃｓ混合要素の総数、および／または複数のミキサー内の総反応流路長であり、スタティックミキサーの台数は、各スタティックミキサーが有する混合要素数によって変わり得る。従って、連続処理モードプロセスでの使用に適合する反応装置は、好ましくは、１つ以上の実質的に管状の反応器内に直列に配置された、２０〜４００個、４０〜３００個、７０〜２００個、９０〜１８０個または約１３５個の「Ｋｅｎｉｃｓ（登録商標） ＫＭ型」混合要素を含む。混合要素の総数も、混合要素ごとの混合性能によって変わり、混合性能、は用いる要素部材のサイズおよび流速によって決まる。
【００３８】
本発明の連続処理モードで使用できる可能性のあるその他の形式のスタティックミキサー／混合要素には、分散／分配スタティックミキサー、ＫＡＭスタティックミキサー、ウエハー型スタティックミキサー、Ｋｏｍａｘスタティックミキサー、Ｋｅｎｉｃｓ ＨＥＶ型スタティックミキサー、並びに特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１および特許文献１２（全てＳｕｌｚｅｒ Ｃｈｅｍｔｅｃｈ ＡＧ）に公開されているミキサー／混合要素が含まれる。
【００３９】
前記試薬／出発物質の２つ、３つまたはそれ以上のストリームは、反応器または前記反応器（例えば、前記実質的に管状の反応器）内で合わせてもよく（例えば実施例６参照）、任意に、種々のストリーム混合手段によって前記反応器の上流で合わせてもよい。この任意のストリーム混合手段は、３方向、４方向またはその他の合流器（ｊｕｎｃｔｉｏｎ）であっても良い。
前記ストリーム混合手段は、任意に、実質的に混合槽が前記合流器に含まれない（即ち、死空間が少ない）直接的合流器であってもよい。３方向直接的合流器、即ち、Ｔ字型、Ｙ字型その他の「Ｔ字型部品（Ｔ−ｐｉｅｃｅ）」の使用が好ましい。例えば、図３−Ａおよび実施例３を参照されたい。
【００４０】
或いは、前記ストリーム混合手段は、備蓄試薬と流体連通する２つ、３つまたはそれ以上の試薬入口および前記反応器（例えば、前記実質的に管状の反応器）と流体連通する出口を有する実質的な混合槽を含んでいてもよい。前記ストリーム混合手段が実質的な混合槽を含んでいる場合、好ましくは、前記ストリーム混合手段は、使用時に、前記混合槽および／または出口（後者は部分的な混合を起こすだけの場合もある）において渦を発生することにより、前記試薬ストリームを少なくとも部分的に混合することに適合するボルテックスミキサーである。好ましくは、前記ボルテックスミキサーは、実質的に筒状の混合槽（例えば、実質的に円盤状、即ち実質的に平たい円筒状の混合槽）を有し、前記出口は実質的に軸方向に配置される。より好ましくは、前記試薬入口は前記円筒状混合槽の円周上、またはそれに隣接して配置され、例えば、前記円周上、またはそれに隣接して接線方向に向けられている。例えば、実施例９および図１３と図１４を参照されたい。適切なボルテックスミキサーの詳細は、下記実施例９、および参照によって本明細書に組み入れられる特許文献１３（図１Ａおよび１Ｂ）、特許文献１４（図１および第２頁、第１８行〜第３頁、第５行まで、特に示されている混合室の寸法を参照）に開示されている。特許文献１５（図６および第１２〜１３頁）と、特許文献１６も参照されたい。
【００４１】
前記ストリーム混合手段は、好ましくは金属製で、例えば、ステンレススチールなどの鋼や、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｒ、Ｍｏのうちの１つ、２つ、３つまたはそれ以上を含む合金、好ましくは、ＳＳ３１６などのＦｅ−Ｎｉ−Ｃｒ−Ｍｏ合金でできている。
使用時には、ストリーム混合手段、例えば直接的合流器またはボルテックスミキサーは、２０℃未満であることが好ましく、好ましくは約−４０℃以上、約−３０℃以上、約−２３℃以上、約−２０℃以上または約−１５℃以下であり、また好ましくは約０℃以下、約−５℃以下または約−１５℃以下である。浸漬、例えば冷却槽（例えば、氷／水または氷／塩水（約０℃以下）またはエチレングリコール（例えば約−１５℃）を含むもの）に浸すことによって、ストリーム混合手段を冷却することができる。
【００４２】
本発明の連続運転モードを用いて、９５％を上回る転化率を達成することが可能で、その反応は多くの場合１０〜３０秒で完結する（「Ｋｅｎｉｃｓ（登録商標） ＫＭ型」スタティックミキサーを用いると、Ｓｕｌｚｅｒ ＳＭＶ型混合要素を用いる場合より長くなる）が、重要なのは、バッチモードの手順と比較して分解および二量体／オリゴマー形成が大幅に低下し、その結果として、バッチモードの手順と比較して目的物質（ｍａｔｅｒｉａｌ）の単離収率が増大することである。
このプロセスの連続的性格を拡大して、後処理／単離作業（一部の反応を上流側および下流で行うことも含めて）を連続モードに組み入れることも可能である。例えば、連続的後処理／後工程（ｐｏｓｔ−ｐｒｏｃｅｓｓ）、クエンチストリームの添加による連続的クエンチ、連続セパレータおよび／または連続晶析装置および乾燥器の導入などである。
【００４３】
滞留時間（保持時間）は約１秒〜約３０分、または約５秒〜約２０分とすることができる。特に、管（管状反応器）内に軸方向に配置され、前記反応器に対して静的な関係にある一つ以上の螺旋状にねじれた混合要素を含むスタティックミキサー（例えば、実施例２の表４（滞留時間１０秒、２０秒および３０秒）および実施例２〜４に示されているような「Ｋｅｎｉｃｓ ＫＭ型」スタティックミキサー）を用いる場合、滞留時間は約５〜約２分、または約５〜約６０秒、好ましくは１０〜３０秒とすることができる。或いは、特に、一つ以上の静的混合要素を含み、各々の前記一つ以上の静的混合要素は、複数の積層された波板を有し、各々の前記波板の溝は、直接に隣接するあらゆるすぐ上およびすぐ下の波板の溝に対して横向きである（「Ｓｕｌｚｅｒ ＳＭＶ型」の）スタティックミキサーまたは栓流反応器の場合は、滞留時間は、約１〜約２０分、例えば約３〜約２０分、例えば約４．８分または約１３分間（例えば実施例１の表２に示すように）とすることができる。
【００４４】
式（ＩＩ）の化合物は、特許文献１７、特許文献１および特許文献３（ＰＣＴ／ＫＲ９９／０００９９）に示す方法で調製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、キノロン系抗菌剤、特に、特許文献１７および特許文献１に記載されているもの（例えば、オキシムの立体化学構造が未定義のジェミフロキサシンに関する、特許文献１の実施例１８０参照）を調製するための中間体として有用である。下記式（ＩＩＩ）で表される化合物であるジェミフロキサシンは、市中感染肺炎、慢性気管支炎の急性悪化、急性副鼻腔炎などの呼吸器系感染症；合併症を伴わない尿路感染症；および特許文献１、特許文献１８、特許文献１９および特許文献２０に開示されている細菌感染の治療のための用途が示されている。
【００４５】
従って、本発明の第２の実施態様によれば、下記式（ＩＩＩ）：
【化７】

で表される化合物、或いは薬学的に許容されるその塩および／または水和物の製造方法であって、
任意に、本明細書中、本発明の第１の態様に記載の方法により式（Ｉ）の化合物を製造する工程；
前記式（Ｉ）の化合物を、下記式（ＩＶ）：
【化８】

で表される化合物またはその塩（好ましくは、例えば特許文献２２に示されているようなジメタンスルホネート）に変換する工程；
【００４６】
前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩を、下記式（Ｖ）：
【化９】

（式中、Ｘは脱離基（例えば、ＷＯ０１／１８００２に記載されているように（即ち、塩基および水性溶媒（アセトニトリル／水、水等）の存在下では）、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子）である）
で表される化合物と反応させる工程；および
任意に、薬学的に許容されるその塩および／または水和物を形成する工程
を含む製造方法が提供される。
他の適切な脱離基Ｘは、当業者には明らかである。
【００４７】
前記式（Ｉ）の化合物は、金属触媒（例えばラネーニッケル、パラジウム−炭素、リンドラー触媒などの遷移金属触媒）を用いて行う二重結合の選択的還元、下記式（ＶＩ）：
【化１０】

で表される化合物またはその塩（例えば、ＨＣｌ塩であるＭｅ−ＯＮＨ_２・ＨＣｌ）との反応、次いでアミノ基の脱保護および任意に塩形成を行うことにより、式（ＩＶ）の化合物に変換することができる。これらのプロセスは、例えば、特許文献３（ＰＣＴ／ＫＲ９９／０００９９、例えば、実施例７と８、および参考例１）と、部分的には特許文献１（例えば、製剤５１および５４）に記載されている。或いは（更に）、以下に述べる本発明の第３および／または第４の態様により、式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物またはその塩に変換することも可能である。
【００４８】
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物の反応は、好ましくはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行われる。式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物の反応に関する更なる詳細は、特許文献１７および特許文献１に見出すことができる。式（Ｖ）の化合物は、特許文献１７および特許文献１に記載の手順で合成することができる。
【００４９】
本発明のこの態様によって製造される式（ＩＩＩ）の化合物は、好ましくは（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホネートまたはその水和物であり、特許文献２に開示される１．５水和物であることが好ましい。このメタンスルホネートおよび水和物は、特許文献２および特許文献２１に記載のようにして遊離酸から合成することができる。
【００５０】
本発明の他の態様は、本発明の第２の態様による方法で（ａ）得ることができる、または（ｂ）（いつの時点でも）得られた（調製された）式（ＩＩＩ）の化合物、或いは薬学的に許容されるその塩および／または水和物を提供する。
【００５１】
ジェミフロキサシンの合成において、Ｍｅ−ＯＮＨ_２（ＶＩ）またはその塩と、１−（Ｎ−保護）−４−（Ｎ−保護）アミノメチル−ピロリジン−３−オンの反応の過程で形成される、下記式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】

で表されるオキシム化合物が、しばしば非常に不安定であることが、本発明の第３の態様において別個に見出された。例えば特許文献３の参考例１（第１９頁、第３行）に暗示されているように、Ｐ_１＝Ｐ_２＝ｔ−ブトキシカルボニル基である式（ＶＩＩＩ）の化合物（ＡＭ０８）は、通常液体または油状である。このほど、化合物（ＶＩＩＩ）（Ｐ_１＝Ｐ_２＝ｔ−ブトキシカルボニル基）を溶媒の除去によって単離する場合、分解の危険性がある（特に、溶媒の除去に通常長時間の加熱が必要となる大規模の場合）ことが見出された。そして、この問題を緩和する方法が発見された。
【００５２】
また別に、化合物（Ｉ）から化合物（ＩＶ）またはその塩への３段階変換（Ｐ_１＝Ｐ_２＝ｔ−ブトキシカルボニル基の場合）は、特許文献３（例えば、実施例７または８、および参考例１の最初の部分）で知られており、別の第３の工程（脱保護による（ＶＩＩＩ）の化合物（ＩＶ）（ジメシレート塩として）への変換）は、特許文献２２（例えば、実施例１または２）で知られている。この３段階プロセスは時間がかかり（特に、特許文献３の実施例８の第１段階におけるテトラヒドロフラン溶媒の留去）、このことおよび公開されているその他の諸側面が、特に大規模の場合に処理量を低下させる。本発明の第３の態様の好ましい一実施形態において、この時間／処理量に関する問題を緩和する方法が見出された。
【００５３】
従って、本発明の第３の態様は、下記式（ＩＶ）：
【化１２】

で表される化合物またはその塩（好ましくはジメタンスルホネート）の製造方法であって、
（ｉ）任意に、下記式（Ｉ）：
【化１３】

（式中、Ｐ_１およびＰ_２は、本明細書で定義されるアミノ保護基である）
で表される化合物を、第１の有機溶媒の存在下に還元して、下記式（ＶＩＩ）：
【化１４】

（式中、Ｐ_１およびＰ_２は、前記式（Ｉ）で定義されたものと同様である）
で表される化合物とする工程；
【００５４】
（ｉｉ）前記式（ＶＩＩ）の化合物を、第２の有機溶媒の存在下に、下記式（ＶＩ）：
【化１５】

で表される化合物、またはその酸付加塩（例えば、ＨＣｌ塩であるＭｅ−ＯＮＨ_２・ＨＣｌ）と反応させて、下記式（ＶＩＩＩ）：
【化１６】

（式中、Ｐ_１およびＰ_２は、前記式（Ｉ）で定義されたものと同様である）
で表される化合物を形成する工程；およびこれに次いで
【００５５】
（ｉｉｉ）第３の有機溶媒、および前記式（ＶＩＩＩ）の化合物におけるアミノ保護基Ｐ_１およびＰ_２の除去を実施可能な脱保護剤の存在下に、前記Ｐ_１およびＰ_２を除去して、前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩を形成する工程
を含む製造方法であって、
前記工程（ｉｉ）における前記式（ＶＩＩＩ）の化合物の形成後、これを単離することなく、前記第２の有機溶媒を一部または全て除去し、前記第３の有機溶媒で置換することを特徴とする製造方法を提供する。
【００５６】
反応から化合物を「単離することなく」とは、ここでは反応溶液から化合物を実質的に結晶化させないこと、さもなければ、化合物を実質的に溶媒を含まない状態、または溶媒が枯渇した状態（少量の溶媒を含んでいる油は、溶媒が枯渇した状態にあるとみなす）にしないことを意味するものとする。例えば、溶媒を切り替えれば、即ち、１バッチ以上の溶媒（通常は反応溶媒とは異なる溶媒、より好ましくは次の反応用の溶媒）を加えた後に、反応溶媒を一部、大部分または実質的に全て除去すれば、化合物を「単離することなく」反応溶媒を除去することができる。
好ましくは、前記工程（ｉｉ）における前記式（ＶＩＩＩ）の化合物の形成後、これを単離することなく、前記第２の有機溶媒を大部分または全て、より好ましくは実質的に全てまたは全て除去し、前記第３の有機溶媒で置換する。
【００５７】
好ましくは、式（ＩＶ）の化合物またはその塩は、そのジメタンスルホネート（例えば、特許文献２２に記載）である。この化合物の名称は、４−アミノメチル−３−メトキシイミノ−ピロリジニウムジメタンスルホネートであり、「ＡＭ１９」とも呼ばれている。また、本発明の第３およびその他の態様において、工程（ｉｉｉ）で製造された式（ＩＶ）の化合物またはその塩は、Ｅ−オキシムとＺ−オキシムの混合物であってもよい（式（ＶＩＩＩ）の化合物も同様）が、好ましくは、工程（ｉｉｉ）における生成物の大部分を、Ｚ−オキシムである式（ＩＶ）の化合物またはその塩が占めることが好ましい。好ましくは、Ｐ_１およびＰ_２はいずれもｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００５８】
本発明の第３およびその他の態様において、前記任意の工程（ｉ）を実施する場合、前記工程（ｉ）および（ｉｉ）を、前記式（ＶＩＩ）の化合物を単離することなく実施することが好ましい。これによって反応がより容易になり、また式（Ｉ）の化合物から式（ＩＶ）の化合物への変換に要する総時間（例えば大規模に行う場合）が短縮され、従って、特許文献３および特許文献２２の実施例に比べて処理量が増大する。
【００５９】
任意の工程（ｉ）を、前記式（ＶＩＩ）の化合物を単離することなく実施する場合、好ましくは、前記第２の有機溶媒は、前記第１の有機溶媒であるか、前記第１の有機溶媒の一部または全てを含む。好ましくは、前記第１の有機溶媒は、実質的に水と混和せず、本質的にジクロロメタン（または任意にクロロホルム）からなるものでない有機溶媒である。好ましくは、前記第１の有機溶媒は、酢酸エチルを含むか、本質的に酢酸エチルからなるか、または酢酸エチルであり；また前記第１の有機溶媒は適宜に、トルエン、キシレンおよび／またはｔ−ブチルメチルエーテルを含むか、またはそれらであってもよい。前記第１の有機溶媒は、第２の有機溶媒とは独立に、工程（ｉｉ）における第２の有機溶媒に対して以下に定義されるものであることが好ましい。
任意の工程（ｉ）は、金属触媒、例えばラネーニッケル、パラジウム−炭素などの遷移金属触媒、より好ましくはパラジウム−炭素の存在下で実施される。工程（ｉ）の条件は、特許文献３の第８〜９頁に記載の特徴のうち１つ以上を含んでいてもよい。
【００６０】
本発明の第３およびその他の態様において、工程（ｉｉ）の反応は、水の存在下で行うことが好ましい。工程（ｉｉ）に関しては、ｐＨがまだ望ましい範囲にない場合、ｐＨを２〜９または２〜７、好ましくは約３〜約６、より好ましくは約４〜約５、最も好ましくは約４．５に調節するのが好ましい。好ましくは、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と混合した後に、ｐＨをそのように調節する。そのような調節は、式（ＶＩ）の化合物の酸添加塩、例えばＨＣｌ塩を用いる場合には、特に好ましい。ｐＨが２以下では、反応は迅速に行われるが、ＨＰＬＣでの新しいピークで示される副生物の形成と、溶液の黒ずみが始まる。ｐＨが７〜９では、反応は起きるがずっと遅くなる。工程（ｉｉ）に関しては、特に式（ＶＩ）の化合物の酸添加塩を用いる場合、ｐＨを所望の範囲に調節するために、反応混合物に塩基が存在していることが望ましく、例えば、塩基は、好ましくは塩基水溶液、例えば、アルカリ金属水酸化物の水溶液（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液）、またはアルカリ金属（例えばＮａ^＋またはＫ^＋）の炭酸塩または炭酸水素塩の水溶液である。
【００６１】
特に工程（ｉｉ）の反応中に水が存在している場合（例外なくというわけではないが）、好ましくは、前記第２の有機溶媒は、実質的に水と混和しない有機溶媒である。「水と混和しない」とは、２０℃において、工程（ｉｉ）の反応中、または工程（ｉｉ）の何らかの任意の水性後処理（ａｑｕｅｏｕｓ ｗｏｒｋ−ｕｐ）中に存在する水または何らかの水相と、単相溶媒系を形成しないことを意味している。攪拌中に水中分散物（例えば液滴）を形成することは、水混和性とはみなされない。前記第１または第２の実質的に水と混和しない有機溶媒は、少量の水混和性有機成分を含んでいてもよいが、全体としては前記のように、水および工程（ｉｉ）の反応、またはいずれの任意の工程（ｉｉ）の水性後処理中に存在するいずれの水性相に対しても、実質的に非混和性でなければならない。前記第１または第２の実質的に水と混和しない有機溶媒は、好ましくは、１種以上の実質的に水と混和しない有機溶媒成分を７０体積％以上、８０体積％以上または９０体積％以上含むか、または本質的にそれからなる。好ましくは、前記第２の水非混和性有機溶媒は、本質的にジクロロメタン（または任意にクロロホルム）からなるものではなく、また前記第１および第２の水非混和性有機溶媒は、本質的にハロアルカンのみからなるものではないことが好ましい。好ましくは、前記第１および／または第２の実質的に水と混和しない有機溶媒は、トルエン、キシレン、エーテル（例えば炭素数１〜４のアルキル基２つを有するエーテル（ｔ−ブチルメチルエーテルなど））および／またはエステル（例えば炭素数１〜４の飽和カルボン酸と炭素数１〜４のアルキル基のエステル、炭素数２〜４の飽和カルボン酸と炭素数１〜４のアルキル基のエステルおよび／または酢酸と炭素数１〜４のアルキル基のエステル（酢酸ブチル、酢酸エチルなど））を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれである。還流を行い、工程（ＩＩ）の反応速度をとりわけ優れたものとするためには、前記第２の有機溶媒は、酢酸エチル（これは実質的に水と混和しない）を含むか、本質的に酢酸エチルからなるか、または酢酸エチルであることが最も好ましい。オキシム化工程（ｉｉ）においては、用いた過剰のメトキシルアミンを水性後処理で水層に洗い出せるようにするため、酢酸エチルなどの水と混和しない溶媒が好ましい。従って、好ましくは、工程（ｉｉ）の反応が実質的に完了した後、あらゆる任意の水相を除去し、次いで第２の実質的に水と混和しない有機溶媒を、水および／または適切な水溶液（例えばＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＮＨ_４Ｃｌなどの塩の水溶液）を用いて、１回以上抽出する。
【００６２】
工程（ｉｉ）は、約５０〜１１０℃、約６０〜１００℃または約７０〜９０℃で、および／または実質的に還流条件（第２の有機溶媒が酢酸エチルの場合は約７０〜７７℃、またはおよそ７３℃）で、好ましくは反応が実質的に完結するまで、および／または約１〜約２時間行うことが好ましい。これによって、特許文献３の第１８〜１９頁に記載されている参考例１（室温で３時間撹拌）より迅速に終了し、処理量も増大する。
【００６３】
また、重要なことであるが、少なくとも、ジメタンスルホネートである式（ＩＶ）の化合物の塩（特許文献２２に開示されている「ＡＭ１９」）に関しては、前記第２の有機溶媒が酢酸エチルであるか、酢酸エチルを含む場合、本発明の第３の態様による工程（ｉｉｉ）（式（ＶＩＩＩ）の化合物の単離を行わない）において、望ましくない程に高いオキシム異性体比（ＥからＺに対しての）で、前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩が形成されてしまう場合があることが見出されている。大部分がＺ−オキシムからなるゲノミフロキサシンまたはその塩を合成する目的では、ＡＭ１９において、Ｚ−オキシムが、少なくとも９７．３モル％（即ち、Ｅ−オキシムが２．７モル体積％以下）のレベルで大部分を占めていることが好ましい。しかしながら、ＡＭ０８（ＶＩＩＩ、Ｐ_１＝Ｐ_２＝ｔ−Ｂｏｃ）を脱保護してＡＭ１９とする際に、ＡＭ１９を実質的に溶解しない溶媒、例えば酢酸エチルが相当量存在していると、２．７モル体積％以上のＥ−オキシムが形成されてしまうことが見出されている。（ＩＶ）またはその塩については、溶液中でのＥ／Ｚオキシム異性化平衡は、望ましいＺ−オキシム側に大幅にシフトする（少なくともＡＭ１９ジメシラートの場合）が、溶液中でしばらく時間が経過した後でなければこの平衡点に達しないことが見出されている。酢酸エチルなどの、ＡＭ１９の貧溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）が相当量含まれていると、ＡＭ１９結晶化速度が増大し、それによって平衡が阻害されると同時に、式（ＶＩＩＩ）のジ−Ｎ−保護オキシム（ＡＭ０８など）におけるＥ−オキシムのレベルが比較的高いという通常の事態において、望ましくないＥ−オキシムのレベルが増大してしまうことも見出されている。
【００６４】
従って、生成するＡＭ１９その他式（ＩＶ）の化合物またはその塩を改善するためには、工程（ｉｉｉ）の反応中に存在する酢酸エチルのレベルをできるだけ低くすることが好ましいかに思われる。しかしながら、前記したように、初期オキシム化工程（ｉｉ）においては、用いた過剰のメトキシルアミンを水層に洗い出せるようにするために、酢酸エチルなどの水と混和しない溶媒が好ましく、また本発明の第３の態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物（ＡＭ０８など）を単離するような方法で、工程（ｉｉ）から酢酸エチルを除去することは、分解のため好ましくない。
【００６５】
従って、本発明の第３またはその他の態様の好ましい一実施形態においては、前記第２の有機溶媒は、前記工程（ｉｉｉ）で形成される前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩に対する貧溶媒であり、前記工程（ｉｉｉ）において、反応溶液は、前記貧溶媒を含み、前記貧溶媒の量は、前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩の、前記貧溶媒がない場合に得られる結晶化時間に比べ早い結晶化をもたらす量、および／または形成される前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩におけるＥ／Ｚオキシム比を、前記貧溶媒がない場合に得られるＥ／Ｚオキシム比に比べて増加させる量よりも少量である。より好ましくは、前記工程（ｉｉｉ）において、反応溶液は、純溶媒の体積または溶液の体積に対し５体積％以下、より好ましくは１体積％以下、更に好ましくは０．２体積％以下の前記貧溶媒を含む（前記貧溶媒が含まれない可能性もある）。
【００６６】
「貧溶媒」とは、化合物や塩（工程（ｉｉ）で形成される式（ＩＶ）の化合物またはその塩）が、工程（ｉｉｉ）の反応温度（例えば、１０〜５０℃、好ましくは４０〜４５℃）において示す溶解度が、同化合物またはその塩が同じ反応温度において示す酢酸エチル中での溶解度の２０倍以下、好ましくは５倍以下、２倍以下または１．５倍以下であるあらゆる有機溶媒を意味している。この溶解度は従来の方法、またはその日常的な変法を用いて測定することができる。
【００６７】
好ましくは、前記第２の有機溶媒は、前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩に対する貧溶媒であり、酢酸エチルを含むか、本質的に酢酸エチルからなるか、または酢酸エチルである。より好ましくは、前記工程（ｉｉｉ）において、反応溶液は、純溶媒の体積または溶液の体積に対し５体積％以下、より好ましくは１体積％以下、更に好ましくは０．２％以下の酢酸エチルを含む（前記貧溶媒が含まれない可能性もある）。この方法を実施例１０、特に工程９）と１０）に示す。比較として、実施例１０の工程９）に替えて、酢酸エチルの大部分を共沸で除去（第１バッチのメタノールを加えた後）するのではなく、再度メタノールを加え、従って代替実施例の工程１０）では、工程（ｉｉｉ）の脱保護において、約１００ｍｌのＡＭ０８、５０ｍｌの酢酸エチルおよび３００ｍｌのメタノール（即ち、反応溶媒の体積に対し約１１％の酢酸エチル、または反応溶液の体積に対し約１４％の酢酸エチル）を用いた。この代替実施例では、反応はうまく行くが、実質的に酢酸エチル（第２の有機溶媒であり、ＡＭ１９の貧溶媒）が除去されている実施例１０と比較して、望ましくないＥ−オキシムのレベル（即ちＥ／Ｚオキシム比）が相当に増大している。
【００６８】
他の実施形態では、第２の有機溶媒は、工程（ｉｉｉ）で形成される式（ＶＩ）の化合物またはその塩に対する、本明細書に定義された貧溶媒ではない。これによって、工程（ｉｉｉ）の前に前記第２の有機溶媒の一部または全てを取り除くことに対する好ましさが回避または低減される。
【００６９】
好ましくは、本発明の第３またはその他の態様において、（ａ）前記第２の有機溶媒は、前記第３の有機溶媒とは異なる溶媒であって、前記第３の有機溶媒との共沸混合物を形成し、そのような混合物からの前記第２の有機溶媒の共沸による除去を可能とする溶媒であり、かつ／または（ｂ）前記第２の有機溶媒は、前記第３の有機溶媒とは異なる溶媒であって、前記第３の有機溶媒に比べ低沸点（例えば、１０℃以上低沸点）であり、
【００７０】
前記工程（ｉｉ）における前記式（ＶＩＩＩ）の化合物の形成後、前記第２の有機溶媒を、前記第３の有機溶媒の一部または全部と混合し、混合溶媒の蒸留または換気により前記第２の有機溶媒を一部または全部（例えば大部分、実質的にまたは全部）除去（例えば共沸で）し、次いで任意に、前記工程（ｉｉｉ）の前または途上に、前記第３の有機溶媒の更なる一部を添加する。この方法により、式（ＶＩＩＩ）の化合物を「単離することなく」、第２の有機溶媒の一部または全てを溶媒の「切り替え」で除去することができる。
【００７１】
前記のように、好ましくは、工程（ｉｉｉ）では、Ｚ−オキシムが優勢な式（ＩＶ）の化合物またはその塩を製造する。より好ましくは、工程（ｉｉｉ）で生成される式（ＩＶ）の化合物またはその塩の少なくとも９７．３モル％、または９８．５モル％がＺ−オキシムであり、好ましくはそのジメタンスルホネートである。
本発明の第３またはその他の態様における、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を形成する工程（ｉｉｉ）の他の好ましい態様は、以下の通りである。工程（ｉｉｉ）の反応は、約１０〜約５０℃、より好ましくは約４０〜４５℃で適切に行われる。脱保護剤は通常酸、例えばメタンスルホン酸、塩酸などの鉱酸である。式（ＶＩＩＩ）の化合物におけるアミノ保護基Ｐ_１およびＰ_２の除去に用いることができるメタンスルホン酸その他の酸の量は、２〜４当量が好適である。例えば、約３５〜約４０℃では約２．４当量が好適に用いられ、大気温度では約３当量が好適に用いられ、約４０〜４５℃では約２．５当量が好適に用いられる。
【００７２】
工程（ｉｉｉ）の反応は第３の有機溶媒の存在下で行われ、この有機溶媒は、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはｎ−プロパノールなどのアルコール；ジクロロメタン；アセトニトリル；アセトン；メチルイソブチルケトン；ＤＭＥ；ＴＨＦ；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；ジオキサン；酢酸エチルまたはこれらのいずれかの混合物を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれである。前記溶媒はメタノールが好ましい。好ましくは、前記第３の溶媒は酢酸エチルその他一切の貧溶媒（本明細書で定義されている）を含まない（このことは、前記したように、工程（ｉｉ）からの第２の有機溶媒としての酢酸エチルが、工程（ｉｉｉ）に少量（何％か）残存する可能性を排除するものではない）。好適には、体積で最大１０当量、例えば約４当量の第３の有機溶媒を用いることができる。
【００７３】
好ましくは、工程（ｉｉｉ）において、反応混合物から結晶化した式（ＩＶ）の化合物またはその塩を、第３の溶媒またはその他の適当な溶媒（有機溶媒など）に再懸濁および／または再溶解させて、実質的に還流が行われる程度まで（例えば、メタノールの場合６４〜６５℃）、および／または約５０〜１１０℃、約５０〜９０℃、約５５〜８０℃、または約６０〜８０℃に加熱し、この加熱を約０．５〜約４時間（例えば約１時間）、または工程（ｉｉｉ）で生成した式（ＩＶ）の化合物またはその塩の少なくとも９７．３モル％、または少なくとも９８．５モル％が確実にＺ−オキシムであるようにするのに十分な時間行う。この加熱は、式（ＩＶ）の化合物を、Ｅ−オキシム／Ｚ−オキシム間の平衡に更に近づける（この平衡状態においては、Ｅ−オキシムを大幅に上回る量の、所望のＺ−オキシムが存在する）ために行われるものである。
【００７４】
本発明の第３の態様においては、オキシムのメチル置換基を他の置換基で置換することができる。従って、第３の態様は、下記式（ＩＶａ）：
【化１７】

（式中、Ｒは、任意にフッ素化された炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素３〜８員環を有する炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数２〜１３の単環性、二環性または三環性ヘテロアリール基、或いは炭素数６〜１４のアリール基で置換された炭素数１〜４のアルキル基であって、アリール部位またはヘテロアリール部位はいずれも、任意にフッ素化された炭素数１〜３のアルキル基、ハロゲン原子、任意にフッ素化された炭素数１〜２のアルコキシ基、および式−ＮＲ^１Ｒ^２（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立に、炭素数１〜２のアルキル基または水素原子である）で表される基よりなる群から選ばれる１〜３個の基または原子で任意に置換されている基である）
で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
【００７５】
（ｉ）任意に、下記式（Ｉ）：
【化１８】

（式中、Ｐ_１およびＰ_２は、請求項１〜７のいずれかで定義されたものと同様のアミノ保護基である）
で表される化合物を、第１の有機溶媒の存在下に還元して、下記式（ＶＩＩ）：
【化１９】

（式中、Ｐ_１およびＰ_２は、前記式（Ｉ）で定義されたものと同様である）
で表される化合物とする工程；
【００７６】
（ｉｉ）前記式（ＶＩＩ）の化合物を、第２の有機溶媒の存在下に、下記式（ＶＩａ）：
【化２０】

（式中、Ｒは、前記式（ＩＶａ）で定義されたものと同様である）
で表される化合物、またはその酸付加塩と反応させて、下記式（ＶＩＩＩａ）：
【化２１】

（式中、Ｐ_１およびＰ_２は、前記式（Ｉ）で定義されたものと同様であり、Ｒは、前記式（ＩＶａ）で定義されたものと同様である）
で表される化合物を形成する工程；およびこれに次いで
【００７７】
（ｉｉｉ）第３の有機溶媒、および前記式（ＶＩＩＩａ）の化合物におけるアミノ保護基Ｐ_１およびＰ_２の除去を実施可能な脱保護剤の存在下に、前記Ｐ_１およびＰ_２を除去して、前記式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を形成する工程
を含む製造方法であって、
前記工程（ｉｉ）における前記式（ＶＩＩＩａ）の化合物の形成後、これを単離することなく、前記第２の有機溶媒を一部または全て除去し、前記第３の有機溶媒で置換することを特徴とする製造方法を提供する。
【００７８】
前記の好ましい態様は本発明の第３の態様に関するもの（全ての必要な変更を行ったもの）である。例えば、式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）の化合物が関係している好ましい態様は、式（ＩＶａ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩＩａ）の化合物にもそれぞれ適用できる。好ましくは、Ｒは、任意にフッ素化された炭素数１〜６のアルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−またはイソプロピル基、ｎ−、ｓ−、イソまたはｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基等）、炭素数２〜４のアルケニル基（アリル基等）、炭素３〜６員環を有する炭素数３〜８のシクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基等）、或いは、アリール部位が任意にメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基および−ＮＭｅ_２基よりなる群から選ばれる１個または２個の基または原子で置換されているフェニル基、ナフチル基、ベンジル基またはフェニルエチル基である。
【００７９】
式（ＶＩａ）の化合物Ｒ−Ｏ−ＮＨ_２またはその酸付加塩は、メトキシルアミンのように市販されているか、または当業者に周知のプロセスを用いて製造することができる。例えばＲ−Ｏ−ＮＨ_２は、ＮＨ_２−ＯＨ、保護されたＮＨ−ＯＨまたはそれらの塩と、Ｒ−Ｘ（式中、Ｘは脱離基である）、例えばＲ−Ｈａｌ（Ｈａｌ＝塩素原子などハロゲン原子）の、塩基存在下での反応によって製造することができる。ここでＲは、ハロゲン化物が求核試薬によって置換可能であるような基である。例えば、ｍ−ＣＦ_３−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｏ−ＮＨ_２の、クロロ誘導体とＡｃＮＨ−ＯＫの反応およびこれに続く脱保護による合成に関しては、非特許文献１１、特に第４３６頁のスキーム４および化合物（２）の合成を参照されたい。特許文献２３の、特に実施例１３〜３６によれば、Ｒ−ＯＨ−ＮＨ_２（Ｒ＝メチル基、エチル基、ｎ−またはイソ−プロピル基、ｎ−ブチル基、アリル基、４−クロロベンジル基など）は、例えば、ヒドロキシルアミン硫酸塩を、５０％ＮａＯＨ水溶液を用いてＥｔＯＡｃなどのエステルと反応させてヒドロキサム酸ＡｃＮＨ−ＯＨを形成し、硫酸エステル（Ｒ_２ＳＯ_４）、Ｒ−ＣｌまたはＲ−Ｉを用いてＯ−アルキル化を行い、次いで酸加水分解を行うことにより製造することができる。Ｒがアリール基（置換されていてもよいフェニル基など）である場合、Ｒ−Ｏ−ＮＨ_２は更に、フェノール型化合物Ｒ−ＯＨを、塩基存在下でＸ−ＮＨ_２（式中、Ｘは（ａ）メシチル−ＳＯ_２−Ｏ−（例えば、非特許文献１２参照）；（ｂ）Ｐｈ_２ＰＯＮ−（特許文献２４（２０００年３月２７日公開）参照）；（ｃ）−ＯＳＯ_２ＯＨ（例えば、特許文献２５（１９９２年１２月２１日発行）参照）などの脱離基である）と反応させることにより製造することができる。２，４，６−トリメトキシフェニル−Ｏ−ＮＨ_２については、非特許文献１３も参照されたい。
【００８０】
本発明の第４の態様は、下記式（ＶＩＩＩ）：
【化２２】

（式中、Ｐ_１およびＰ_２は、本明細書で定義されるアミノ保護基である）
で表される化合物の製造方法であって、
【００８１】
（ｉ）下記式（Ｉ）：
【化２３】

（式中、Ｐ_１およびＰ_２は、前記式（ＶＩＩＩ）で定義されたものと同様である）
で表される化合物を、第１の有機溶媒の存在下に還元して、下記式（ＶＩＩ）：
【化２４】

（式中、Ｐ_１およびＰ_２は、前記式（ＶＩＩＩ）で定義されたものと同様である）
で表される化合物とする工程；および
【００８２】
（ｉｉ）前記式（ＶＩＩ）の化合物を、第２の有機溶媒の存在下に、下記式（ＶＩ）：
【化２５】

で表される化合物、またはその酸付加塩（例えば、ＨＣｌ塩であるＭｅ−ＯＮＨ_２・ＨＣｌ）と反応させて、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成する工程
を含む製造方法であって、
前記工程（ｉ）および（ｉｉ）を、前記式（ＶＩＩ）の化合物を単離することなく実施することを特徴とする製造方法を提供する。
「単離することなく」とは、先に定義した通りである。先に論じた通り、これによって反応がより容易になり、また式（Ｉ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物への変換に要する総時間（例えば大規模に行う場合）が短縮され、従って、特許文献３および特許文献２２の実施例に比べて処理量が増大する。
【００８３】
本発明の第４の態様の好ましい特徴（例えば、前記製造方法の工程（ｉ）および／または（ｉｉ）、例えば、第１および／または第２の有機溶媒）は、本発明の第３の態様に関して定義された通り（全ての必要な変更を行ったもの）である。例えば、好ましくは、前記第２の有機溶媒は、前記第１の有機溶媒であるか、前記第１の有機溶媒の一部または全てを含む。好ましくは、前記第１の有機溶媒は、実質的に水と混和せず、本質的にジクロロメタン（または任意にクロロホルム）からなるものでない有機溶媒である。好ましくは、前記第１の有機溶媒は、酢酸エチルを含むか、本質的に酢酸エチルからなるか、または酢酸エチルであり；また前記第１の有機溶媒は適宜に、トルエン、キシレンおよび／またはｔ−ブチルメチルエーテルを含むか、またはそれらであってもよい。前記第１の有機溶媒は、第２の有機溶媒とは独立に、本明細書において工程（ｉｉ）における第２の有機溶媒に対して定義されるものであることが好ましい。
【００８４】
同様に、本発明の第４の態様は、より一般的には、下記式（ＶＩＩＩａ）：
【化２６】

（式中、Ｐ_１およびＰ_２は、本明細書で定義されるアミノ保護基であり、Ｒは、任意にフッ素化された炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素３〜８員環を有する炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数２〜１３の単環性、二環性または三環性ヘテロアリール基、或いは炭素数６〜１４のアリール基で置換された炭素数１〜４のアルキル基であって、アリール部位またはヘテロアリール部位はいずれも、任意にフッ素化された炭素数１〜３のアルキル基、ハロゲン原子、任意にフッ素化された炭素数１〜２のアルコキシ基、および式−ＮＲ^１Ｒ^２（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立に、炭素数１〜２のアルキル基または水素原子である）で表される基よりなる群から選ばれる１〜３個の基または原子で任意に置換されている基である）
で表される化合物の製造方法であって、
【００８５】
（ｉ）下記式（Ｉ）：
【化２７】

（式中、Ｐ_１およびＰ_２は、前記式（ＶＩＩＩａ）で定義されたものと同様である）
で表される化合物を、第１の有機溶媒の存在下に還元して、下記式（ＶＩＩ）：
【化２８】

（式中、Ｐ_１およびＰ_２は、前記式（ＶＩＩＩａ）で定義されたものと同様である）
で表される化合物とする工程；および
【００８６】
（ｉｉ）前記式（ＶＩＩ）の化合物を、第２の有機溶媒の存在下に、下記式（ＶＩａ）：
【化２９】

（式中、Ｒは前記式（ＶＩＩＩａ）で定義されたものと同様である）
で表される化合物、またはその酸付加塩（例えば、ＨＣｌ塩であるＲ−ＯＮＨ_２・ＨＣｌ）と反応させて、前記式（ＶＩＩＩａ）の化合物を形成する工程
を含む製造方法であって、
前記工程（ｉ）および（ｉｉ）を、前記式（ＶＩＩ）の化合物を単離することなく実施することを特徴とする製造方法を提供する。
【００８７】
本発明の第５の態様は、下記式（ＩＩＩ）：
【化３０】

で表される化合物、或いは薬学的に許容されるその塩および／または水和物の製造方法であって、
【００８８】
（１）任意に、本発明の第１の態様に記載の方法により本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物を製造する工程；
【００８９】
（２）本発明の第３の態様に従い、本明細書中で定義される前記式（Ｉ）の化合物を、下記式（ＩＶ）：
【化３１】

で表される化合物またはその塩に変換する工程、および／または
本発明の第４の態様に従い、本明細書中で定義される前記式（Ｉ）の化合物を、下記式（ＶＩＩＩ）：
【化３２】

で表される化合物に変換し、次いで前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を、前記式（ＩＶ）の化合物に変換する工程；およびこれに次いで
【００９０】
（３）前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩を、下記式（Ｖ）：
【化３３】

（式中、Ｘは脱離基である）
で表される化合物と反応させる工程；および
（４）任意に、薬学的に許容されるその塩および／または水和物を形成する工程
を含む製造方法を提供する。
【００９１】
本発明の他の態様は、本発明の第５の態様による方法で（ａ）得ることができる、または（ｂ）（いつの時点でも）得られた（調製された）式（ＩＩＩ）の化合物、或いは薬学的に許容されるその塩および／または水和物を提供する。
【００９２】
本明細書で引用されている全ての刊行物（特許および特許出願を含むが、これらに限定されない）は、引用によって本明細書に組み込まれる。これは、個々の刊行物が具体的且つ個別に示され、引用によって本明細書に組み込まれ全てを記述するかのようになされる。
【実施例】
【００９３】
本発明を以下の実施例によって説明する。しかしながら、本実施例は説明のためのものであって、いかなる意味においても、本発明の範囲の限定を意図するものではない。実施例のいくつかを、図を参照して説明する。
【００９４】
実施例１−強化栓流反応器（Ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｄ Ｐｌｕｇ Ｆｌｏｗ Ｒｅａｃｔｏｒ）を用いるプロセスの例
強化栓流反応器（ＩＰＦＲ）を用いて一連の実験を行い、反応選択性に影響を及ぼすことが知られているパラメータ（温度、流速、化学量論性等）を評価した。図１を参照すると、ＩＰＦＲは以下のようなもので構成されていた。
原料タンクとしてのジャケット付きガラスケトル：２個（５Ｌおよび１０Ｌ）
マイクロポンプ：２個（最大流量１２０ｍｌ／分および２４０ｍｌ／分）
Ｓｕｌｚｅｒ ＳＭＶ型混合要素で満たされたジャケット付きＳＳ３１６６チューブ：１本、長さ７５ｃｍ×内径２．５ｃｍ
１５Ｌ生成物回収タンク
温度プローブ、圧力計、圧力逃しバルブ、窒素パージ、絶縁線
【００９５】
１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−アミノメチレン−ピロリジン−３−オンの水性イソプロパノール（例えば、体積比５：１のイソプロパノール：水）溶液を、ｔ−ブトキシカルボニル無水物（例えば１．２当量）と混合し、窒素ガスシール（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｂｌａｎｋｅｔ）下で１０Ｌ容器に保管した。３０重量％水酸化カリウム水溶液を５Ｌ容器に保管した。両方の容器を−５℃に冷却した。−２０℃に冷却したジャケット付きスタティックミキサーに、両ストリームを供給した。次に、得られた反応混合物を酢酸、脱塩水およびイソプロパノール（ＩＰＡ）（例えば、酢酸：脱塩水：イソプロパノールを容量比で２：１：１）を含む攪拌回収タンク内でクエンチした。定常状態に達したとき、各パラメータ用に一連のサンプルを新たにとり、残留している１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−アミノメチレン−ピロリジン−３−オンをＨＰＬＣで測定した。温度も、スタティックミキサーの全長にわたって記録した。
下記表１は、バッチモード反応およびＩＰＦＲスタティックミキサーで生成した副生成物についての不純物プロフィール測定を目的として得られたＨＰＬＣの結果を比較して示している。
【００９６】
【表１】

【００９７】
異性体（式（Ｉ）の化合物の）は、次の水素化段階で消費される。バッチモード反応で生成する二量体は結晶化収率を低下させるが、これはバッチモード反応での不適切な温度制御に起因するものである。
いくつかの結果の概要を下記表２に示す。ＩＰＦＲ装置を用いた際の最良の転化率は、適度な流量および低温で達成される。
【００９８】
【表２】

【００９９】
前記実施例１の任意の変形例において、前記３つの各試験結果に対する（即ち、それぞれジャケット温度を−２０、−２３および１５℃とした前記の試験に対しての）出口温度も測定し、それぞれ−１．３、−１１．１および３．２℃であることが分かった。これら３つの任意実験における空パイプのレイノルズ数は、それぞれ６０、２３、２３であった。
【０１００】
表２から、低流量・低温で最も高い転化率に達することがわかる。また、実施例１の変形例では、温度が上昇するにつれて、不純物の出現が観察され（または不純物のレベルが増加し）、転化率が低下することが分かった。実施例１の別の変形例で、より高流量の水性ＫＯＨについて調べたが、これは転化率を低下させた。
【０１０１】
再び実施例１を参照すると、このプロセスを連続モードで操作することの主な利点は、バッチモード反応と比較して、反応混合物における二量体不純物レベルが一桁低下することである。これらの不純物は、アルカリ反応混合物に長時間さらし、反応温度を上げると増加することが知られている。調整したバッチ中の不純物は時に、生成物の結晶化が妨げられるようなレベルにまで達する。これらの悪条件は、連続モードにおいて回避または緩和することが可能であり、連続モードは、混合度、バルク温度の均一性、および反応混合物の滞留時間に関する優れた制御を特徴とする。
図２は、バッチモードと連続モードの２つの運転モードで得られた副生成物の量を比較するものである。
【０１０２】
実施例２−一連のＫｅｎｉｃｓ（登録商標）スタティックミキサーを用いたプロセス例
図３では、その出口が酸クエンチにつながっている一連のＫｅｎｉｃｓ（登録商標）スタティックミキサー（長さ２０ｃｍ、外径０．５ｃｍ、内径０．３３ｃｍ）、特に、Ｋｅｎｉｃｓ（登録商標） ＫＭ型スタティックミキサーを用いると、塩基を過剰に用いて事実上定量的な転化が行われることが証明された（下記表３および４参照）。この実験によって、高流量ではより短い滞留時間が必要であり、さもないとかなりの分解生成物が形成されることも示された。最初の研究から、更に別の一連の実験を行い、滞留時間と転化率の相関関係についてより良い理解が得られた。この研究では６当量の５０％ＫＯＨを用いた。過剰な塩基を用いた反応条件下では、非常に短い滞留時間で９７％を上回る転化率が得られた（表５参照）。この最後の一連の実験では、一般に流量６０ｍｌ／分と滞留時間３０秒の組み合わせを用いた。
【０１０３】
【表３】

【０１０４】
【表４】

【０１０５】
^＊１つの任意の実施形態で、ポンプの作動開始から１分、２分、３分および４分後にサンプルを採取した。各々のサンプル回収時で転化率が同レベルであることは、誘導時間（または、定常状態に達するまでの時間）が極めて短いことを示している。
【０１０６】
実施例２の他の実施形態では、図３−Ａに示され、下記実施例３で説明される装置を用いて、前記実施例２のプロセスを繰り返した。
実施例２の更に他の実施形態では、このプロセスにつきある程度のスケールアップ実験を行い、より大きなスタティックミキサーを用いることによって２Ｌ／分の流量を達成し、同様の転化率を得た（これを実施例４で例示する）。
【０１０７】
実施例３−Ｋｅｎｉｃｓ（登録商標）ＫＭスタティックミキサーを用いたプロセス例、およびその装置
図３−Ａに示され、以下に説明される装置を使って、Ｋｅｎｉｃｓ（登録商標）ＫＭスタティックミキサー（長さ２０ｃｍ、外径０．５ｃｍ、内径０．３３ｃｍ）を用いる場合、窒素ガスシール下、１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−アミノメチレン−ピロリジン−３−オンの水性イソプロパノール溶液を１．２当量のｔ−ブトキシカルボニル無水物と混合したものを容器内に調製した。それを、５０重量％水酸化カリウム水溶液４〜１５当量と混合した。５０重量％水酸化カリウム水溶液は６〜１０当量がより好ましく、６当量が最も好ましい。両方の原料ストリームを０℃に冷却し、Ｋｅｎｉｃｓ ＫＭスタティックミキサーの周囲の冷却剤温度を０℃に設定した。流量１２０ｍｌ／分で滞留時間を５秒としたとき、９６％を上回る転化率を達成した。
【０１０８】
前記実施例３のプロセスで用いた実験室用装置５０を図３−Ａに概略図として示す。装置５０は、５台の別個のスタティックミキサー５１を用いるもので、各スタティックミキサー５１は、下記実施例８で説明される「Ｋｅｎｉｃｓ ＫＭ型」静的混合要素を２７個含む管状反応器（長さ２０ｃｍ、外径０．５ｃｍ、内径０．３３ｃｍ）で構成されている。スタティックミキサー５１（管状ハウジングと混合要素の両方）の構成材料は、ＳＳ３１６（周知のＦｅ−Ｎｉ−Ｃｒ−Ｍｏ合金）である。５台のスタティックミキサー５１を直列に、互いに流体連通させて配置し、全てのミキサーを温度調節された第１の冷却槽５２に浸す。
【０１０９】
温度調節された第２の冷却槽５４に浸した２台の密閉された原料タンク５３Ａ、５３Ｂは、２種類の試薬溶液、即ち：
タンク５３Ａ：５０重量％水酸化カリウム水溶液；および
タンク５３Ｂ：１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−アミノメチレン−ピロリジン−３−オンの水性イソプロパノール溶液を、１．２当量のｔ−ブトキシカルボニル無水物と混合したもの
を含んでおり、タンク５３Ｂは窒素ガスシールを有している。
【０１１０】
タンク５３Ａ、５３Ｂからポンプ５５Ａ、５５Ｂを通じてパイプ５６Ａ、５６Ｂへ試薬溶液を送り込むことができ、これは第１の冷却槽５２へ流入し、その後Ｆｅ−Ｎｉ−Ｃｒ−Ｍｏ合金であるＳＳ３１６製の単純なＴ字型部品５７内で混合、一体化される。試薬ストリームを混合した後、その混合物は５台のうちの第１のミキサー５１に入る。Ｔ字型部品５７と第１のミキサー５１の距離は可能な限り短くする。５台のミキサー５１の下流で、反応混合物パイプ５８は、反応をクエンチするための酸を含む無蓋受器５９へ送り込まれる。
【０１１１】
実施例３における第１および第２の冷却槽５２、５４は、いずれも０℃に保たれた氷槽である。しかし、他の実施形態では、例えばより低温を得るために、エチレングリコールその他の適切な冷却剤を用いることができる。エチレングリコール冷却剤を用いると、−１５℃の温度を達成することができる。
【０１１２】
実施例４−Ｋｅｎｉｃｓ（登録商標）スタティックミキサーを用いた大規模プロセス例
外径１．３ｃｍ、内径１．０９ｃｍのＫｅｎｉｃｓ ＫＭスタティックミキサーを流量１Ｌ／分、滞留時間１５秒で用いた。５０重量％水酸化カリウム水溶液を１０当量用いた。両方の原料ストリームを０℃に冷却し、前記Ｋｅｎｉｃｓ ＫＭスタティックミキサーの周囲の冷却剤温度を０℃に設定したとき、９６％を上回る転化率が達成された。
【０１１３】
実施例５−初期パイロットスケール実験
初期パイロットスケール実験には、急速ストリーム混合と、図４に概略的に示す２段階管状反応器を含む組み合わせ方式を用いた。実験室での実験の場合と同様に、１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−アミノメチレン−ピロリジン−３−オン／ｔ−ブトキシカルボニル無水物ストリーム（例えば、これら２つの成分を体積比５：１のイロプロパノール：水に溶かした溶液であり、ｔ−ブトキシカルボニル無水物は、例えば１．２当量用いる）を、苛性の水性水酸化カリウムストリーム（例えば、２２．５重量％水酸化カリウム溶液、４当量）と混合した。反応混合物を、混合室を通じて、−５〜−１５℃に保たれた冷却槽内に置かれた管状反応器（２本の７．５ｍ×１０ｍｍパイプＴ_１およびＴ_２）に送り込んだ。流出物を酢酸中に送り込んでクエンチした（また別の実施形態では、体積比２：１：１の酢酸、水およびイソプロパノール中に送り込んでクエンチした）。クエンチした前記混合物を３５〜４０℃に加熱して２層を形成し、保護エナミノケトンである１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチレン−ピロリジン−３−オンを単離した。下側の水層を分離して廃棄した。残ったイソパノール溶液に同量の脱イオン水を加えたところ、１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチレン−ピロリジン−３−オンが結晶化した。
【０１１４】
転化率は良好で、通常、９０％または９５％を上回っていた。出発物質から生成物への転化率は、低流量・低温において非常に高かった。１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−アミノメチレン−ピロリジン−３−オンのストックを生成させ、パイロット装置を約１０時間運転して、更に処理するのに適した１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチレン−ピロリジン−３−オンを生成させた。この実験と他のプラント実験に基づき、この管状装置を用いると、１週間あたりの生産目標は５００ｋｇを上回り、現在の装置を若干修正することで、１週間あたりの生産量は１〜１．５トンに増大することが計算により確認された。
【０１１５】
実施例５の任意の変形例では、２つの反応器パイプＴ_１およびＴ_２はコイル状のステンレススチールチューブであり、これら２つのチューブ用の冷却槽はグリコールを含んでおり、第１のチューブＴ_１は、反応熱を除去するために−１５℃に冷却された槽内に配置され、第２のチューブＴ_２は、望ましい反応温度を維持するために−５℃に冷却した槽内に配置されている。
実施例５の他の任意の変形例では、空パイプレイノルズ数は１３５０であり、下記のその他の反応パラメータが用いられた。
【０１１６】
【表５】

【０１１７】
実施例５の他の変形例では、２つの反応器パイプＴ_１とＴ_２の代わりに、グリコール冷却剤槽に浸された１つのコイル状ステンレススチール製反応管が用いられ、前記混合室の代わりに、３方向ステンレススチール製Ｔ字型低デッドボリュームコネクターが用いられている。このＴ字型部品は、２つの試薬流体ストリームを混合して、得られた混合ストリームは冷却された前記反応管に送られる。
【０１１８】
実施例６−強化栓流反応装置（ＩＰＦＲ）の説明およびプロセス
図５は、強化栓流反応装置（ＩＰＦＲ）を、図１に示すＩＰＦＲより更に詳細に示す概略図である。図５の装置は、任意に、実施例１で述べた本発明の第１の態様の連続処理モード反応において、ＩＰＦＲ栓流反応器として用いることができる。
【０１１９】
図５を参照すると、連続処理モード反応で使用するための前記装置１は、２つの別個の試薬および溶液を含む第１および第２のジャケット付き原料タンク３および５を有し、この原料タンク３および５はそれぞれ、管状の栓流反応器１１（ＩＰＦＲ）の一端にある、またはそこに近接した流入口７および９を介して反応器１１と流体連通している。反応器１１は、２つの流入試薬ストリームがそれに沿って流れるとき、それらのストリームを連続的に混合・分割するようになっている。反応器１１の反対（下流）側の端部に、またはそこに近接して流出口１３が設けられ、これを介して反応ストリームが反応器から流出し、無蓋受器タンク１５に流入できるようになっている。
試薬原料タンク３および５のジャケットは中空で、熱伝導流体を含むことができる循環式熱交換回路（ｃｉｒｃｕｌａｒ ｈｅａｔ ｅｘｃｈａｎｇｅｒ ｃｉｒｃｕｉｔ）と流体連通しており、その回路に、タンク３および５とＬａｕｄａ熱交換器１９が直列に接続されている。これによって、原料タンクを必要に応じて冷却したり加熱したりすることができる。
【０１２０】
予備加熱または予備冷却された、反応用試薬を含む２つのストリームを、前記２つのジャケット付き原料タンク３および５から、個別に制御される２つのギアポンプ２１および２３、並びに供給ライン２５および２７を介して管状反応器１１に送ることができる。これらのマイクロポンプ２１および２３はインバータで制御されており、１分間あたりの合計の総流量が３０〜４００ｍＬとなっている。両方のポンプ流出口に圧力計と逆流阻止弁２９および３３が取り付けられており、供給ライン内で過剰加圧や逆流が起きないようにしている。
【０１２１】
管状反応器１１に関しては、２つのバージョンが造られた。１つは初期観察および実証目的のためのガラス製のものであり、もう１つは反応を行うためのＳＳ３１６合金（周知のＦｅ−Ｎｉ−Ｃｒ−Ｍｏ合金）製のものである。
どちらの反応器を用いても、前記管状反応器１１は図５に示すように垂直方向に取り付けられ、内径２５．４ｍｍ、長さ７５０ｍｍで、総液体ホールドアップ体積は３５０ｍＬである。
【０１２２】
反応器１１は、Ｈａｌａｒ ＦＴＦＦ製の精密直径Ｓｕｌｚｅｒ（登録商標）ＳＭＶ型混合要素（例えば、実施例７に述べられているもの）に取り付けることができる。前記混合要素の構成材料としてＨａｌａｒ ＦＴＦＥが選ばれるのは、医薬品プロセスで一般的に用いられるほとんど全ての化学薬品に対して優れた抵抗性を示すからである。混合要素の「Ｓｕｌｚｅｒ（登録商標） ＳＭＶ型」という形状は、汎用性を考慮して選択される。これらの混合要素は、低粘度溶剤だけでなく、ガス／液体系および中程度の粘度を有する非混和性液体も、ポンプ２１および２３に悪影響を及ぼすような過剰な圧力損失なしに取り扱うことができる。
【０１２３】
反応器１１には、その全長を覆うジャケット３７が設けられており、このジャケット３７は、Ｈｕｂｅｒ ＣＣ２３１（登録商標）熱交換器４１とライン３９を介して流体連通している。使用時には、反応器１１はそのジャケット体３７を通じて流れる熱伝導流体（シリコンオイル）によって加熱または冷却される。Ｈｕｂｅｒ ＣＣ２３１（登録商標）熱交換器でシリコンオイルを用いると、−３０℃から２５０℃までの広い温度範囲での実験が可能になる。
必要であれば、反応済のストリーム４３を急冷することができるように、受器タンク１５もジャケット付きとする。
【０１２４】
全ての装置は適切に設地され、ウォークインヒュームカップボード（ｗａｌｋ−ｉｎ ｆｕｍｅ ｃｕｐｂｏａｒｄ）４５内の金属製枠組内に取り付けられる。サンプリングポイントは、ポンプの流出口と反応器の流入口７および９、並びに流出口１３に設けられる。
反応器内の前記２つの流入ストリーム７および９の混合ポイントまたはその近く、前記反応器の長さ方向の中間点（図示せず）および反応器１３の流出口またはその近くに、３つのＫ型熱電対が取り付けられている。これらの熱電対は、回線（図５に一部鎖線で示されている）を介してデジタル温度計４７に接続されている。
ラインや反応器が閉塞したときの設備構成の過剰加圧を避けるため、反応器１１には圧力逃がし弁が取り付けられており、また２つの追加的な圧力逃がし弁３１および３５がポンプ２１および２３の直後に取り付けられ、原料タンク３および５への再循環ループ（図示せず）に結合されている。
【０１２５】
使用時、実施例１のプロセスの一実施形態では、前記第１の原料タンク３は、容積５リットルであって３０重量％水酸化カリウム溶液を含み、第２の原料タンク５は、容積１０リットルであって、窒素ガスシール下、イソプロパノール／水（例えば体積比５：１）中に、式（ＩＩ）で表される１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−アミノメチレン−ピロリジン−３−オン、およびＢｏｃ_２Ｏ（例えば１．２当量）を含んでいる。タンク３および５の両方とも−５℃に冷却される。両ストリーム２５および２７とも、−２０℃に冷却されたジャケット付きスタティックミキサー１１に供給される。得られる反応混合物を、酢酸、脱塩水およびイソプロパノール（ＩＰＡ）（例えば、酢酸：水：ＩＰＡの体積比２：１：１）を含む１５リットル攪拌回収タンク１５内でクエンチする。
【０１２６】
実施例７−「Ｓｕｌｚｅｒ（登録商標） ＳＭＶ型」静的混合要素、およびそのような混合要素を含む栓流反応器
図６〜９は、栓流反応器において、本発明の連続モードプロセスで（特に、実施例１および６の装置／プロセスを用いて）使用することができる「Ｓｕｌｚｅｒ（登録商標） ＳＭＶ型」静的混合要素を示している。
【０１２７】
図６〜９は、複数（本実施例では５枚）の積層された波板６２、６４、６６、６８および７０を含む静的混合要素６０を示しており、前記各波板の溝７２、７２Ａ、７４、７４Ａ、７６、７８および８０は、それぞれの直接隣接する波板（つまり、すぐ上およびすぐ下の波板）の溝と実質的に直交している。この文脈で用いられる「積層された」という用語は、「平面的に積層された（ｆｌａｔ−ｓｔａｃｋｅｄ）」、即ち、図８の展開された上方からの俯瞰図を参照して、ある波板（例えば６４）とそれに直接に隣接するいずれの波板（例えば、６４および６６）に関しても、前者の溝（例えば、７４および７４Ａ）が全体に後者の溝（例えば、それぞれ７２Ａおよび７６）の方に向いている（即ち、前者の溝が全体に後者の溝に面している）ことを意味している。この混合要素６０では、使用時、複数の積層された波板が、波板を横切る幅方向に流体を分割し、混合する。図６に示されているように、前記混合要素はその外形８２が実質的に円筒形で、管状反応器／ハウジング８４内部にちょうどはめ込まれるようになっており、前記円筒の軸は、前記波板６２〜７０の平面と実質的に平行になっている。
【０１２８】
１つの任意の変形例では、前記混合要素６０の構成材料としてＨａｌａｒ ＦＴＦＥが選ばれる。これは、医薬品プロセスで一般的に用いられる化学薬品のほとんど全てに対してこのものが優れた抵抗性を示すからである。
図７に示すように、前記混合要素６０がパイプ（栓流反応器など）内にある場合、これが反応ストリーム８５〜９４を分割し、再混合して、物質移動および熱伝導を促進する。従って、低流量・低レイノルズ数の場合でも、流体の乱流を伴う均一な栓流プロフィールを達成することができる。
【０１２９】
図１０に示すように、前記栓流反応器１００においては、複数の混合要素６０（この例では６枚あり、それぞれ６０Ａ〜Ｆ）が、細長い管状反応器（管状ハウジング）１０２内に実質的に軸方向に整列し、前記波板６２〜６８は、流体が前記管状反応器１００に沿って縦方向に流れるように配置されている。隣接する混合要素６０は相互に接触しているが、この例では相互に取り付けられたり融着されてはいない。混合要素６０Ａ〜Ｆは、混合要素固定手段１０４および１０６により、前記管状反応器１００に対して概ね静的な関係に維持されている。図示されている固定手段１０４および１０６は、前記管状反応器１００の両端を通じて固定可能、または固定された開放端キャップ（図に示されているようにＳ字型）を含んでおり、これらは流体がその内部を通って流れることができるようになっており、また前記管状反応器内で前記混合要素６０Ａ〜Ｆを一体に保持および／または圧縮することができるようになっている。管状反応器１００内の前記混合要素のそれぞれ、例えば６０Ｃは、例えばその両側の混合要素６０Ｂおよび６０Ｄを基準として、管状反応器１００の縦軸を中心として回転した配向（この例では約９０°の角度で）となるよう静的に配置されている。
【０１３０】
図１０に示す構成では、第１の要素６０Ａがストリームを左右に分割して混合し、第２の要素６０Ｂがストリームを上下方向に分割して混合し、第３の要素６０Ｃがストリームを左右に分割して混合する、などが行われる。この構成は、軸方向と直交する両方向でのストリームの良好、効率的且つ急速な混合・分割が確実に行われるようにするもので、管状反応器／ハウジング１００内の乱流／栓流、および／または不混和性液体ストリームに適している。通常、汎用性を考慮して、「Ｓｕｌｚｅｒ（登録商標） ＳＭＶ型」形状の混合要素６０が用いられる。これらの混合要素６０は、低粘度溶剤だけでなく、ガス／液体系および中程度の粘度を有する非混和性液体も、過剰な圧力損失なしに取り扱うことができる。
【０１３１】
実施例８−「Ｋｅｎｉｃｓ ＫＭ型」スタティックミキサーおよび混合要素
図１１および１２はそれぞれ、上記一般的記載で述べられている管状反応器／ハウジング（切り取られている）内に軸方向に配置された、３個の「Ｋｅｎｉｃｓ ＫＭ型」静的混合要素の上方からの俯瞰図である。
図１１および１２を参照すると、混合構造体１２０は、一体化されているか、または別個ではあるが相互に接触している３つのＫｅｎｉｃｓ（登録商標）静態混合要素１２２、１２４および１２６で構成されており、これらは英国または米国のＣｈｅｍｉｎｅｅｒ社（住所は上に記載）から入手することができる。混合要素１２２、１２４および１２６は、ＳＳ３１６型Ｆｅ−Ｎｉ−Ｃｒ−Ｍｏ合金製の板で、それぞれ縦軸を中心として螺旋状にねじれた形状をしている。これらの要素は軸方向に直列に整列し（図１２）、使用時には、管状反応器１５０（例えば、長さ２０ｃｍ、外径０．５ｃｍ、内径０．３３ｃｍ）に軸方向に、同反応器に対して実質的に静的な関係となるよう挿入される。直列に配置された混合要素１２２、１２４および１２６は、図示されるように、左右交互に螺旋状にねじれた配向を有する。即ち、回転方向が交互に変わる（１４０および１４２）。
【０１３２】
各混合要素は、図１１および１２に示すように、螺旋状に約１８０°ねじれた板である。各要素１２２および１２４の先端１３０および１３４は、それに続く要素１２４および１２６の後端１３２および１３６に対して約９０°ずれた位置に配置されている。連続する各要素が互いに約９０°ずれているので、流体が各混合要素を通過する際、流体は２のべき乗で（ｂｙ ｔｈｅ ｐｏｗｅｒ ｏｆ ｔｗｏ）分割される。前記混合要素の螺旋状ねじれの角度、角度的ずれ、幅および高さは、原料の性質に応じて変更することができる。
【０１３３】
図１１および１２に示すように、前記混合要素の螺旋状のねじれは、管状反応器の円周状内壁１５０と板１２２〜１２６の間に螺旋状の流体流路１４４を作り出し、この流路は各要素の交差箇所１３０〜１３２および１３４〜１３６で２分され、次の螺旋状流路は、角度の方向が反対になる（１４０および１４２参照）。図１１は、前記管状反応器／ハウジングに沿って流れる流体の動きと回転１４０および１４２を示す。これらの図は、前記混合要素１２２〜１２６が流体に対して幾ばくかの半径方向の運動量および角運動量を付与することで、流体混合の度合いを向上させることを示している。
管状反応器１５０内の混合要素１２２〜１２４の総数は、各要素の混合性能（要素のサイズと用いられる流量に依存）に応じて変更することができるが、この例では、チューブ１５０内に２７個の要素が直列に配置されている。
【０１３４】
実施例９−ストリーム混合手段としてのボルテックスミキサー
図１３と１４は、２つの試薬ストリ〜ム（第１は式（ＩＩ）で表される化合物とＢｏｃ_２Ｏストリーム、第２は水性ＫＯＨストリーム）を、組み合わせた両ストリームがスタティックミキサーまたは栓流反応器に入る前に予備的に混合するために、実施例２〜５のプロセスにおいて任意に、および／または図５の装置（実施例６）の一部として用いることができるボルテックスミキサーを、断面図で示している。これは特に、図４に示され、実施例５で用いられる「混合室」として用いるのに適している。
【０１３５】
図１３および１４を参照すると、ボルテックスミキサー１６０は金属ケース１６６および１７７からなり、軸方向に配置された開放流出口１７２を有する中空円板１６６の形状をなしている。前記円板内の中空スペースは、円板状（平たい円管型）混合室１６８である。ケース１６６の外部に通じる２つの試薬流入口１６２および１６４は、前記混合室１６８の円周に接続されており、その円周の接線方向に向けられている。試薬流入口１６２および１６４は、タンクその他の容器（図示せず）に蓄えられた試薬と液体連通しており、流出口１７０および１７２は、短いパイプ（図示せず）を介して管状反応器（図示せず）の上流側端部に接続されている。
このボルテックスミキサーの可能な寸法は、特許文献１４の第２頁、第３１〜３７行に開示されている。ボルテックスミキサーのケース１６６、１７２は金属製で、例えば、ステンレス鋼や、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｒ、Ｍｏのうちの１つ、２つ、３つ、またはそれ以上を含む合金、例えばＳＳ３１６などのＦｅ−Ｎｉ−Ｃｒ−Ｍｏ合金でできている。
【０１３６】
好ましくは、使用時、このボルテックスミキサー１６０を、例えば氷／水またはエチレングリコールを含んだ冷却剤槽に浸して約−３０℃〜約０℃程度（例えば−１５℃程度）に冷却する。試薬ストリームは、流入口１６２および１６４を介して混合室１６８に押し込まれ、その中で、混合室１６８および／または流出口スペース１７０での渦の発生により、少なくとも部分的に混合される。混合された試薬は、流出口１７０および１７２から出て管状反応器に流入する。
【０１３７】
実施例１０
１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチレン−ピロリジン−３−オン（ＡＭ１１）からの４−アミノメチル−３−メトキシイミノ−ピロリジニウムジメタンスルホネート（ＡＭ１９）の調製
【０１３８】
【化３４】

【０１３９】
手順：
Ａ．１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチレン−ピロリジン−３−オン（ＡＭ１１）の、１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−ピロリジン−３−オン（ＡＭ０７）へのｉｎ ｓｉｔｕ転化
１）１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチレン−ピロリジン−３−オン（ＡＭ１１）（１００ｇ、０．３２モル）と、１０％パラジウム（活性炭担持）（７．５ｇ；例えば、ＰＭＣタイプ３３１０Ｃ［シェル（ｓｈｅｌｌ）／還元型、約５６％含水］）を酢酸エチル（４００ｍｌ；４体積）に懸濁させる。酢酸エチルは特に乾燥させる必要はないが、２相溶媒系が形成される程水分を含んでいない方が（触媒との間で起こる可能性のある問題を回避する上で）好ましい。
２）水素雰囲気下（圧力３０ｐｓｉｇ）、前記混合物を２５〜３０℃で約４時間水素化した。ＨＰＬＣ用に一時間毎にサンプルを取る。
３）セライトで濾過して１０％パラジウム（活性炭担持）触媒を除去し、フィルターベッドを酢酸エチル（１００ｍｌ、１体積）で洗浄した。
【０１４０】
Ｂ．ｉｎ ｓｉｔｕで形成された１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−ピロリジン−３−オン（ＡＭ０７）の、１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−ピロリジン−３−オン Ｏ−メチルオキシム（ＡＭ０８）へのｉｎ ｓｉｔｕ転化
４）１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−ピロリジン−３−オン（ＡＭ０７）を酢酸エチル（５体積）に溶かした溶液（上記工程３）で得られた濾液を合わせたもの）を、メトキシルアミン塩酸塩の水溶液（９５ｍｌ；１０７ｇ、０．３９モル、＠３４．４ｗ／ｖ％）で処理する。
５）４０％水酸化ナトリウム溶液（約５０ｍｌ）を用いてｐＨを４．５に調整し、約１〜２時間加熱還流（約７３℃）する。反応の終了はＨＰＬＣで判定する。
６）約５０℃に冷却した後、相分離させ、下側の水相を流出させ、廃棄する。
７）水（２×１００ｍｌ）で洗浄する。
【０１４１】
８）真空下で約１５０ｍｌまで溶媒留去することにより、水分を共沸させて除去する。カール・フィッシャー（ＫＦ）法で濃縮物の水分含量を判定する（水は０．１％未満であることが必要）。必要であれば（即ち、水分含量が必要とされる低いレベルでない場合は）、酢酸エチル（２００ｍｌ）を用いて共沸を繰り返し、再度真空下で約１５０ｍｌに蒸発させる。
９）メタノール（約３００ｍｌ）を加える。残っている酢酸エチルの大部分を共沸で再度蒸発させて、約１５０ｍｌの溶液を形成する。更にメタノール（３００ｍｌ）を加えて、ｉｎ ｓｉｔｕでＡＭ０８溶液の総体積を４５０ｍｌとする。この溶液の酢酸エチル含有量は、純溶媒の体積比、または溶液の体積比で５％以下、好ましくは１％以下、より好ましくは０．２％以下である。サンプルを取り、カール・フィッシャー法で水分分析を行う。
【０１４２】
Ｃ．存在する１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−ピロリジン−３−オン Ｏ−メチルオキシム（ＡＭ０８）の、４−アミノメチル−３−メトキシイミノ−ピロリジニウムジメタンスルホネート（ＡＭ１９）へのｉｎ ｓｉｔｕ転化
１０）上記工程９）で得られた、１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシム（ＡＭ０８）のメタノール溶液（脱水したもの）を、２０℃に冷却する。
１１）温度を２５℃以下に維持しつつ、メタンスルホン酸（５２ｍｌ；７７ｇ；２．５当量）を１５分間かけて加える。この溶液を３０分かけて４０℃に加熱し、結晶化が起きていない限り、ＡＭ１９で結晶化を促す。この混合物を約４〜５時間４０〜４５℃に保持する。必要であれば、ｉｐｃ用にサンプルを取る。
１２）２０〜２５℃に冷却して約１時間攪拌し、窒素雰囲気下で濾過して粗生成物を単離し、更にメタノール（２００ｍｌ）で洗浄する。
１３）この湿潤粗生成物をフィルターから取り出して、検量する。期待される「湿潤」収率は１００〜１１０ｇである。
【０１４３】
１４）粗ＡＭ１９をメタノール（４体積、約３６０ｍｌ^＊）に懸濁させ、１時間加熱還流する。
１５）２０℃に冷却した後、１時間攪拌する。ＡＭ１９を濾過して、メタノール（２体積、約１８０ｍｌ^＊）で洗浄する。
１６）固体ＡＭ１９を、真空下４０℃で乾燥する。
１７）期待されるＡＭ１９（４−アミノメチル−３−メトキシイミノ−ピロリジニウムジメタンスルホネート＝４−（アミノメチル）ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシム二メタンスルホン酸塩）の収量は、約７４〜７５ｇ（ＡＭ１１からの収率６９〜７０％）である。
^＊正確な量は、湿潤生成物のメタノール含量に基づいて決められる。
【０１４４】
実施例１１（特許文献２２の実施例３と同じ）
（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（３．０５ｇ）の水溶液（２５ｍｌ）に、１５〜２０℃でトリエチルアミン（５．１ｍｌ）を加え、混合物を２０分間攪拌した。４−アミノメチル−３−メトキシイミノ−ピロリジニウムジメタンスルホネート（ＡＭ１９、３．８６ｇ）を加え、更に水（５ｍｌ）を加えて、得られた混合物を２０〜５０℃で１７時間１５分攪拌した。得られた生成物を濾過し、固形物（ｃａｋｅ）を水（３０ｍｌ）、次いでエタノール（３０ｍｌ）で洗浄し、真空下５０℃で乾燥して、標題化合物を白色固体（４．２３ｇ）として得た（収率：この重量自体について（ａｓ ｉｓ）１０２％、定量試験（ａｓｓａｙ）では８６％）。特性データは、標題化合物の標準サンプルと一致した。
【０１４５】
実施例１２（特許文献２２の実施例４と同じ）
（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホネートの合成
（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（純度８９．９％で１．５ｇ、３．４６ミリモル）の懸濁液（ジクロロメタン（２３．２ｍｌ）とエタノール（２．７ｍｌ）の混合溶媒中）に、３０℃で、メタンスルホン酸（０．３３ｇ、３．４３ミリモル）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を加えた。この混合物を３０℃で３時間攪拌し、２０℃に冷却して、濾過した。固形物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で洗浄し、真空下５０℃で乾燥して、標題化合物を得た（１．７１ｇ）（収率：この重量自体について１０２％、定量試験では９１％）。特性データは、標題化合物の標準サンプルと一致した。
【０１４６】
実施例１３（特許文献２２の実施例５と同じ）
（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホネート・１．５水和物（「メタンスルホネート１．５水和物」）の合成
（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホネート（純度９１％で２７．５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（１５０ｍｌ）と水（７５ｍｌ）の混合溶媒中で攪拌し、透明な溶液が得られるまで加熱した（５２℃）。得られた溶液を３４℃まで冷却し、（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホネート・１．５水和物の種結晶を加えた。得られた懸濁液を１時間かけて２５℃に冷却し、１８時間攪拌した。得られたスラリーを０〜４℃に冷却し、２時間攪拌した後濾過し、固形物をイソプロパノール（３０ｍｌ）で洗浄した。生成物を吸引乾燥し、更に真空下５０℃で乾燥した。乾燥生成物を、好ましくは湿潤条件で大気にさらし、２２．９ｇ（９２％）のメタンスルホネート１．５水和物を得た。特性データは、表題化合物の標準サンプルと一致した。
【０１４７】
実施例１４−ジェミフロキサシンメタンスルホネート・１．５水和物（実施例１３の大規模版）
この大規模プロセスは、実質的には、試薬と溶剤を増量した（例えば、約１００ｋｇ（それ以上でもそれ以下でもよい）の（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホネートを用いる）実施例１３として行われた。ただし、乾燥生成物を大気にさらす代わりに、乾燥生成物を、室温（例えば２０〜２５℃）で一晩（例えば約１８時間）、またはその他いくらかの必要な時間、高湿度（湿潤）（例えば、相対湿度約７０〜９５％の）窒素の通過ストリーム（ｐａｓｓｉｎｇ ｓｔｒｅａｍ）にさらすことにより、メタンスルホネート１．５水和物を得た。湿潤窒素は、乾燥窒素を水バブラー（ｗａｔｅｒ ｂｕｂｂｌｅｒ）を通じてバブリングすることによって得た。
【０１４８】
実施例１５（特許文献２１の実施例１と同じ）
特許文献２１による塩および水和物の直接形成プロセスを用いた、ジェミフロキサシン「遊離塩基」からのジェミフロキサシンメタンスルホネート・１．５水和物の調製
（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（２０．００ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液（イソプロパノール（１２０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）の混合溶媒中）に、３８〜４０℃でメタンスルホン酸（３．３００ｍｌ、５０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた暗褐色溶液を１５分間攪拌し、その後活性炭（６．００ｇのＤａｒｃｏ Ｇ−６０）を加えた。得られた懸濁液を３８〜４０℃で４時間攪拌し、濾過した。得られた濾液を３０℃に冷却し、（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホネート・１．５水和物の種結晶（１５ｍｇ）を加えた。沈殿物の形成は１５分以内に始まった。得られた懸濁液を９０分かけて２０〜２３℃に冷却し、３６時間攪拌した。得られたスラリーを６０分間０〜５℃に冷却して濾過し、イソプロパノール（５０ｍｌおよび４４ｍｌ）で洗浄した。生成物を３０分間吸引乾燥し、更に真空下、５０〜５５℃で乾燥した。乾燥生成物を約１８時間、好ましくは湿潤条件で、或いは実施例１４のような湿潤窒素雰囲気下で大気にさらし、２１．２９ｇ（８５％）のメタンスルホネート・１．５水和物（ＨＰＬＣによる純度：９９．５％超）を得た。
ジェミフロキサシンメタンスルホネート・１．５水和物のＸ線解析像を以下のように測定した。
【０１４９】
【表６】

【０１５０】
ジェミフロキサシンメタンスルホネート・１．５水和物のＸ線解析像を図１５に示す。この化合物は、およそ２θ＝８．２、１２．２および１４．６°で特性ピークを示す。
【図面の簡単な説明】
【０１５１】
【図１】実施例１で用いられる強化栓流反応器（ＩＰＦＲ）の概略図である。
【図２】（ａ）実施例１のＩＰＦＲ、（ｂ）実施例５の管状反応器、および（ｃ）１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチレン−ピロリジン−３−オン生産のための周知のバッチプロセスを用いて得られた結果の比較を示す棒グラフである。
【図３】実施例２〜４で用いられる実験室用ラインスタティックミキサーの概略図である。
【図３−Ａ】実施例３で説明および使用される、直列に接続された５台のスタティックミキサーを含む実験室用装置の概略図である。
【図４】実施例５で使用されるパイロットスケール装置の概略図である。
【図５】実施例６で説明される強化栓流反応器（ＩＰＦＲ）の詳細な概略図である。
【図６】一般的記載および実施例７で説明される「Ｓｕｌｚｅｒ ＳＭＶ型」静的混合要素の（軸方向の）端面図である。
【図７】図６に示される「Ｓｕｌｚｅｒ ＳＭＶ型」静的混合要素の上方からの俯瞰図である。
【図８】図６および７に示される「Ｓｕｌｚｅｒ ＳＭＶ型」静的混合要素の上方からの展開俯瞰図である。
【図９】図６、７および８に示される「Ｓｕｌｚｅｒ ＳＭＶ型」静的混合要素の平面図である。
【図１０】一般的記載および実施例７で説明される管状ハウジング／反応器内の、図６〜９に示される複数の静的混合要素を含む「Ｓｕｌｚｅｒ ＳＭＶ型」栓流反応器の上方からの切取透視図である。
【図１１】実施例８で説明されている管状反応器／ハウジング（切り取られている）内に軸方向に配置された、３個の「Ｋｅｎｉｃｓ ＫＭ型」静的混合要素の上方からの俯瞰図であって、前記管状反応器／ハウジングに沿って流れる流体の移動および回転を示す図である。
【図１２】実施例８で説明されている３個の「Ｋｅｎｉｃｓ ＫＭ型」静的混合要素の上方からの俯瞰図である。
【図１３】実施例９で説明されているボルテックスミキサーの横断面図である。
【図１４】図１３に示され、実施例９で説明されているボルテックスミキサーの線Ａ−Ａ’に沿った横断面図である。
【図１５】実施例１５で説明されるジェミフロキサシンメタンスルホネート・１．５水和物のＸ線解析像であり、この化合物は、およそ２θ＝８．２、１２．２および１４．６°で特性ピークを示している。

Claims (55)

1. 下記式（Ｉ）：
   

   

   （式中、Ｐ_１およびＰ_２は、アミノ保護基であって、同一でも異なっていてもよい）
   で表される化合物の、溶液相連続運転モードでの製造方法であって、下記式（ＩＩ）：
   

   

   で表される化合物を保護する工程を含む製造方法。
2. 前記式（ＩＩ）の化合物の保護は、塩基の存在下に、前記式（ＩＩ）の化合物を、アミノ保護基Ｐ_２導入用試薬と反応させることにより行うことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
3. 前記アミノ保護基導入用試薬は、ｔ−ブトキシカルボニル無水物であることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
4. 前記アミノ保護基導入用試薬は、イソプロパノール／水混合物の溶液となっていることを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。
5. 前記Ｐ_１およびＰ_２は、いずれも酸性条件下で除去可能なアミノ保護基であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
6. 前記Ｐ_１および／またはＰ_２は、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル基、β−ヨードエトキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基またはピバロイル基であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
7. 前記Ｐ_１およびＰ_２は、いずれもｔ−ブトキシカルボニル基であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
8. 前記塩基は、水酸化カリウム水溶液であることを特徴とする請求項２〜７のいずれかに記載の製造方法。
9. 前記塩基は、３０〜５０重量％水酸化カリウム水溶液であることを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
10. イソプロパノール／水混合物を溶媒として行われることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法。
11. 連続運転モードにおいて、水性塩基のストリームと、アミノ保護基導入試薬を含む、前記式（ＩＩ）の１−（Ｎ−保護）−４−アミノメチレン−ピロリジン−３−オンの溶液のストリームを、酸中でのクエンチ前に合わせることを特徴とする請求項２〜１０のいずれかに記載の製造方法。
12. ２０℃未満で行われることを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の製造方法。
13. 連続運転モードでの利用に適合し、前記式（Ｉ）の生成物を形成するための実質的に管状の反応器を含む反応装置を用いて行われ、前記反応器またはその上流において、試薬および出発物質の二つ以上のストリームを合わせることを特徴とする請求項１〜１２のいずれかに記載の製造方法。
14. 連続運転モードでの利用に適合する反応装置を用いて行われ、前記反応装置における混合時間は、転化率が５０％に達するのに要する時間である反応半減期よりも短いことを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の製造方法。
15. 連続運転モードでの利用に適合し、逆混合のないシステムである反応装置を用いて行われることを特徴とする請求項１〜１４のいずれかに記載の製造方法。
16. 連続運転モードでの利用に適合し、流体の流れにより受動的に混合を誘発する反応装置を用いて行われることを特徴とする請求項１〜１５のいずれかに記載の製造方法。
17. 前記反応装置は、栓流反応器を含むことを特徴とする請求項１６に記載の製造方法。
18. 前記栓流反応器は、ジャケット付き管状反応器を含み、その内部に、反応ストリームの分割および再混合を継続的に行って物質移動および熱伝導を促進する内部混合要素が固定され、これによって、流体の乱流を伴う均一な栓流プロフィールを達成することを特徴とする請求項１７に記載の製造方法。
19. 前記反応装置は、一つ以上のスタティックミキサーを含むことを特徴とする請求項１６に記載の製造方法。
20. 前記一つ以上のスタティックミキサーまたは前記栓流反応器は、一つ以上の静的混合要素を含み、前記一つ以上の静的混合要素のいくつか、大部分または全ては、そこを流れる流体ストリームを、流体の流れに対して横向きの実質的に一方向に分割し、混合することに適合することを特徴とする請求項１７〜１９のいずれかに記載の製造方法。
21. 前記一つ以上のスタティックミキサーまたは前記栓流反応器は、一つ以上の静的混合要素を含み、前記一つ以上の静的混合要素のいくつか、大部分または全ては、複数の積層された波板を有し、各々の前記波板の溝は、直接に隣接するあらゆる波板の溝に対して横向きであることを特徴とする請求項１７〜１９のいずれかに記載の製造方法。
22. 前記複数の混合要素は、実質的に管状の反応器、または前記実質的に管状の反応器内に実質的に軸方向に整列し、前記波板は、流体が前記管状反応器に沿って縦方向に流れるように配置されていることを特徴とする請求項２１に記載の製造方法。
23. 前記管状反応器内の前記混合要素のいくつかまたは全ては、一方または両方の隣接する前記混合要素を基準として、縦軸を中心として回転した配向となるよう静的に配置されていることを特徴とする請求項２２に記載の製造方法。
24. 前記一つ以上のスタティックミキサーは、実質的に管状の反応器内に実質的に軸方向に配置され、前記反応器に対して実質的に静的な関係にある一つ以上の混合要素を含み、前記混合要素は、前記混合要素と、前記管状反応器の円周状内壁の間に、少なくとも１つの軸方向の実質的に螺旋状の流体流路を規定することを特徴とする請求項１９に記載の製造方法。
25. 前記混合要素は、実質的に螺旋状の流体流路を２つ規定することを特徴とする請求項２４に記載の製造方法。
26. 前記混合要素は、その軸を中心として螺旋状にねじれ、実質的に螺旋状の流体流路を少なくとも１つ規定することを特徴とする請求項２４または２５に記載の製造方法。
27. 前記一つ以上（例えば全て）のスタティックミキサーは、左右交互に螺旋状にねじれた一連の混合要素を含む、即ち回転方向が交互に変わることを特徴とする請求項２６に記載の製造方法。
28. 各々または大部分の前記混合要素は板であり、前記要素の前縁は各々、その後続の要素の後縁に対して実質的に垂直に位置することを特徴とする請求項２４〜２７のいずれかに記載の製造方法。
29. 滞留時間は、５〜６０秒であることを特徴とする請求項１〜２８のいずれかに記載の製造方法。
30. 滞留時間は、１０〜３０秒であることを特徴とする請求項２９に記載の製造方法。
31. 前記塩基は、前記式（ＩＩ）の化合物の６等量以上に対して化学量論量用いられることを特徴とする、少なくとも請求項２に従属する請求項２４〜３０のいずれかに記載の製造方法。
32. 前記塩基は、前記式（ＩＩ）の化合物の５〜１２等量に対して化学量論量用いられることを特徴とする、少なくとも請求項２に従属する請求項２４〜３１のいずれかに記載の製造方法。
33. 反応器または前記反応器の上流において、
    （ａ）実質的に混合槽が合流器に含まれない直接的合流器；または
    （ｂ）備蓄試薬と流体連通する２つ、３つまたはそれ以上の試薬入口および前記反応器と流体連通する出口を有する実質的な混合槽を含むストリーム混合手段
    により、試薬／出発物質の２つ、３つまたはそれ以上のストリームを合わせることを特徴とする請求項１〜３２のいずれかに記載の製造方法。
34. 前記ストリーム混合手段は、実質的な混合槽を含み、使用時に、前記混合槽および／または出口において渦を発生することにより、前記試薬ストリームを少なくとも部分的に混合することに適合するボルテックスミキサーであることを特徴とする請求項３３に記載の製造方法。
35. 前記ストリーム混合手段は、０〜−１５℃、好ましくは−５〜−１５℃であることを特徴とする請求項３３または３４に記載の製造方法。
36. 下記式（ＩＩＩ）：
    

    

    で表される化合物、或いは薬学的に許容されるその塩および／または水和物の製造方法であって、
    請求項１〜３２のいずれかに記載の前記式（Ｉ）の化合物を製造する工程；および
    前記式（Ｉ）の化合物を、下記式（ＩＶ）：
    

    

    で表される化合物、またはその塩に変換し、次いで前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩を、下記式（Ｖ）：
    

    

    （式中、Ｘは脱離基である）
    で表される化合物と反応させ、任意に薬学的に許容されるその塩および／または水和物を形成する工程
    を含む製造方法。
37. 前記式（ＩＶ）の化合物と前記式（Ｖ）の化合物の反応は、塩基の存在下に溶媒中で行われることを特徴とする請求項３６に記載の製造方法。
38. 前記式（ＩＩＩ）の化合物は、（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホネート、またはその水和物であることを特徴とする請求項３６または３７に記載の製造方法。
39. 前記式（ＩＩＩ）の化合物は、（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホネート１．５水和物であることを特徴とする請求項３８に記載の製造方法。
40. 下記式（ＩＶａ）：
    

    

    （式中、Ｒは、任意にフッ素化された炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素３〜８員環を有する炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数２〜１３の単環性、二環性または三環性ヘテロアリール基、或いは炭素数６〜１４のアリール基で置換された炭素数１〜４のアルキル基であって、アリール部位またはヘテロアリール部位はいずれも、任意にフッ素化された炭素数１〜３のアルキル基、ハロゲン原子、任意にフッ素化された炭素数１〜２のアルコキシ基、および式−ＮＲ^１Ｒ^２（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立に、炭素数１〜２のアルキル基または水素原子である）で表される基よりなる群から選ばれる１〜３個の基または原子で任意に置換されている基である）
    で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
    （ｉ）任意に、下記式（Ｉ）：
    

    

    （式中、Ｐ_１およびＰ_２は、請求項１〜７のいずれかで定義されたものと同様のアミノ保護基である）
    で表される化合物を、第１の有機溶媒の存在下に還元して、下記式（ＶＩＩ）：
    

    

    （式中、Ｐ_１およびＰ_２は、前記式（Ｉ）で定義されたものと同様である）
    で表される化合物とする工程；
    （ｉｉ）前記式（ＶＩＩ）の化合物を、第２の有機溶媒の存在下に、下記式（ＶＩａ）：
    

    

    （式中、Ｒは、前記式（ＩＶａ）で定義されたものと同様である）
    で表される化合物、またはその酸付加塩と反応させて、下記式（ＶＩＩＩａ）：
    

    

    （式中、Ｐ_１およびＰ_２は、前記式（Ｉ）で定義されたものと同様であり、Ｒは、前記式（ＩＶａ）で定義されたものと同様である）
    で表される化合物を形成する工程；およびこれに次いで
    （ｉｉｉ）第３の有機溶媒、および前記式（ＶＩＩＩａ）の化合物におけるアミノ保護基Ｐ_１およびＰ_２の除去を実施可能な脱保護剤の存在下に、前記Ｐ_１およびＰ_２を除去して、前記式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を形成する工程
    を含む製造方法であって、
    前記工程（ｉｉ）における前記式（ＶＩＩＩａ）の化合物の形成後、これを単離することなく、前記第２の有機溶媒を一部または全て除去し、前記第３の有機溶媒で置換することを特徴とする製造方法。
41. Ｒは、任意にフッ素化された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素３〜６員環を有する炭素数３〜８のシクロアルキル基、或いは、アリール部位が任意にメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基および−ＮＭｅ_２基よりなる群から選ばれる１個または２個の基または原子で置換されているフェニル基、ナフチル基、ベンジル基またはフェニルエチル基であることを特徴とする請求項４０に記載の製造方法。
42. 下記式（ＩＶ）：
    

    

    で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
    （ｉ）任意に、下記式（Ｉ）：
    

    

    （式中、Ｐ_１およびＰ_２は、請求項１〜７のいずれかで定義されたものと同様のアミノ保護基である）
    で表される化合物を、第１の有機溶媒の存在下に還元して、下記式（ＶＩＩ）：
    

    

    （式中、Ｐ_１およびＰ_２は、前記式（Ｉ）で定義されたものと同様である）
    で表される化合物とする工程；
    （ｉｉ）前記式（ＶＩＩ）の化合物を、第２の有機溶媒の存在下に、下記式（ＶＩ）：
    

    

    で表される化合物、またはその酸付加塩と反応させて、下記式（ＶＩＩＩ）：
    

    

    （式中、Ｐ_１およびＰ_２は、前記式（Ｉ）で定義されたものと同様である）
    で表される化合物を形成する工程；およびこれに次いで
    （ｉｉｉ）第３の有機溶媒、および前記式（ＶＩＩＩ）の化合物におけるアミノ保護基Ｐ_１およびＰ_２の除去を実施可能な脱保護剤の存在下に、前記Ｐ_１およびＰ_２を除去して、前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩を形成する工程
    を含む製造方法であって、
    前記工程（ｉｉ）における前記式（ＶＩＩＩ）の化合物の形成後、これを単離することなく、前記第２の有機溶媒を一部または全て除去し、前記第３の有機溶媒で置換することを特徴とする製造方法。
43. 前記式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物、或いはその塩は、ジメタンスルホン酸塩であることを特徴とする請求項４０〜４２のいずれかに記載の製造方法。
44. 前記Ｐ_１およびＰ_２は、いずれもｔ−ブトキシカルボニル基であることを特徴とする請求項４０〜４３のいずれかに記載の製造方法。
45. 前記任意の工程（ｉ）を実施し、前記工程（ｉ）および（ｉｉ）を、前記式（ＶＩＩ）の化合物を単離することなく実施することを特徴とする請求項４０〜４４のいずれかに記載の製造方法。
46. 前記第２の有機溶媒は、前記第１の有機溶媒であるか、前記第１の有機溶媒の一部または全てを含むことを特徴とする請求項４５に記載の製造方法。
47. 前記工程（ｉｉ）の反応を、水の存在下に、ｐHを３〜６に調節して実施することを特徴とする請求項４０〜４６のいずれかに記載の製造方法。
48. 前記第２の有機溶媒は、実質的に水と混和しないことを特徴とする請求項４０〜４７のいずれかに記載の製造方法。
49. 前記第１の有機溶媒は、実質的に水と混和せず、本質的にジクロロメタンからなるものでないことを特徴とする請求項４０〜４８のいずれかに記載の製造方法。
50. 前記第１および／または第２の実質的に水と混和しない有機溶媒は、トルエン、キシレン、炭素数１〜４のアルキル基２つを有するエーテルおよび／または炭素数２〜４の飽和カルボン酸と炭素数１〜４のアルキル基のエステルを含むか、本質的にそれらからなるか、或いはそれらであることを特徴とする請求項４８または４９に記載の製造方法。
51. 前記第２の有機溶媒は、前記工程（ｉｉｉ）で形成される前記式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物、或いはその塩に対する貧溶媒であり、
    前記工程（ｉｉｉ）において、反応溶液は、前記貧溶媒を含み、前記貧溶媒の量は、前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩の、前記貧溶媒がない場合に得られる結晶化時間に比べ早い結晶化をもたらす量、および／または形成される前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩におけるＥ／Ｚオキシム比を、前記貧溶媒がない場合に得られるＥ／Ｚオキシム比に比べて増加させる量よりも少量である
    ことを特徴とする請求項４０〜５０のいずれかに記載の製造方法。
52. 前記第２の有機溶媒は、前記工程（ｉｉｉ）で形成される前記式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物、或いはその塩に対する貧溶媒であり、
    前記工程（ｉｉｉ）において、反応溶液は、純溶媒の体積または溶液の体積に対し１体積％以下の前記貧溶媒を含む（前記貧溶媒が含まれない可能性もある）
    ことを特徴とする請求項４０〜５０のいずれかに記載の製造方法。
53. 実質的に水と混和せず、かつ／または貧溶媒である前記第２の有機溶媒は、酢酸エチルを含むか、本質的に酢酸エチルからなるか、または酢酸エチルであることを特徴とする請求項４０〜５２のいずれかに記載の製造方法。
54. （ａ）前記第２の有機溶媒は、前記第３の有機溶媒とは異なる溶媒であって、前記第３の有機溶媒との共沸混合物を形成し、そのような混合物からの前記第２の有機溶媒の共沸による除去を可能とする溶媒であり、かつ／または（ｂ）前記第２の有機溶媒は、前記第３の有機溶媒とは異なる溶媒であって、前記第３の有機溶媒に比べ低沸点であり、
    前記工程（ｉｉ）における前記式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩａ）の化合物の形成後、前記第２の有機溶媒を、前記第３の有機溶媒の一部または全部と混合し、混合溶媒の蒸留または換気により前記第２の有機溶媒を一部または全部除去し、次いで任意に、前記工程（ｉｉｉ）の前または途上に、前記第３の有機溶媒の更なる一部を添加する
    ことを特徴とする請求項４０〜５３のいずれかに記載の製造方法。
55. 下記式（ＩＩＩ）：
    

    

    で表される化合物、或いは薬学的に許容されるその塩および／または水和物の製造方法であって、
    （１）任意に、本発明の第１の態様に記載の方法により本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物を製造する工程；
    （２）本明細書中で定義される前記式（Ｉ）の化合物を、請求項４０〜５４のいずれかにおいて定義される、下記式（ＩＶ）：
    

    

    で表される化合物またはその塩に変換する工程；
    （３）前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩を、下記式（Ｖ）：
    

    

    （式中、Ｘは脱離基である）
    で表される化合物と反応させる工程；および
    （４）任意に、薬学的に許容されるその塩および／または水和物を形成する工程
    を含む製造方法。

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