KR19990028631A - 거울상 이성질체가 다량인 벤즈이미다졸 유도체의광학적정제 방법 - Google Patents
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Abstract
특정 2-술피닐-1H-벤즈이미다졸 유도체 및 구조적으로 관련된 다른 술폭시드를 그들의 각각의 거울상 이성질체가 다량인 제제로부터 광학적으로 정제하는 방법.
Description
많은 수의 특허 및 특허 출원에서 상이하게 치환된 2-(피리디닐메틸술피닐)-1H-벤즈이미다졸 및 구조적으로 관련된 술폭시드를 기술하고 있다. 이런 종류의 화합물은 위산 분비의 억제제로 사용될 수 있는 특성을 가진다. 예를 들어, 일반명이 오메프라졸인 (5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸) 화합물 및 그의 치료상 허용되는 염들은 유럽 특허 5129호에 기재되어 있다. 오메프라졸 및 이것의 알칼리 염들은 효과적인 위산 분비 억제제이고, 항궤양제로서 유용하다. 또한 위산 분비 억제제로서 유효한 다른 화합물들은 유럽 특허 공개 제A1-174726호에 기술되어 있는 일반명 란소프라졸의 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 화합물; 유럽 특허 268956호에 기재되어 있는 일반명 파리프라졸의 2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 화합물; 영국 특허 2163747호에 기재되어 있는 일반명 레미노프라졸의 2-[[2-(N-이소부틸-N-메틸아미노)벤질]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 화합물 및 유럽 특허 제434999호에 기재되어 있는 2-[(4-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일)술피닐]-1H-벤즈이미다졸 화합물이다.
이들 오메프라졸, 란소프라졸, 파리프라졸 및 레미노프라졸 화합물 모두는 황 원소에 입체 중심을 가지므로, 2 개의 입체 이성질체 (거울상 이성질체)로 존재한다. 2-[(4-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일)술피닐]-1H-벤즈이미다졸화합물은 2 개의 입체 중심을 갖는데, 하나는 황 원소에 인접한 메틴 탄소 원소에 있고, 다른 하나는 황 원소에 있다. 따라서, 이 화합물은 4 개의 입체 이성질체 (2 쌍의 거울상 이성질체)로 존재한다. 오메프라졸을 포함하여 키랄 술폭시드의 2-(피리디닐메틸술피닐)-1H-벤즈이미다졸류는 70년대 말 이후로 계속 과학 문헌에 기재되어 왔지만, 그의 단일 거울상 이성질체의 합성에 대해 보고된 효과적인 비대칭 방법은 어느 것도 없다. 약리 활성 성분의 단일 거울상 이성질체는 개선된 약물 동력학적, 생물학적 특성 때문에 지난 몇 년 동안 그에 대한 관심이 증가되었다. 따라서, 오메프라졸의 단일 거울상 이성질체 및 다른 광학적으로 순수한 오메프라졸 유사체를 제조하는데에 대규모로 사용될 수 있는 방법이 필요하다. 공정이 효소적 변환 또는 분해 방법이 아니라면, 일반적으로, 수득할 키랄 술폭시드에 대한 비대칭 방법은 순수한 단일 거울상 이성질체 형태이기 보다는 거울상 이성질체가 다량인 형태의 광학적 활성 술폭시드를 제공한다. 따라서, 또한 광학적으로 활성인 오메프라졸 및 다른 광학적으로 활성인 오메프라졸 유사체의 거울상 이성질체가 다량인 제제에 대해 광학 순도를 향상시키는데 대규모로 사용될 수 있는 방법에 대한 필요성이 있다.
종래 기술에서는 상이하게 치환된 2-(2-피리디니메틸술피닐)-1H-벤즈이미다졸의 분할 방법을 개시하고 있다. 예를 들어, 독일 특허 4035455호 및 국제 특허 공개 94/27988호에서는 이러한 분할 방법들이 기재되어 있다. 이들 방법은 부분 입체 이성질체 혼합물을 치환된 대응 2-(2-피리디닐메틸술피닐)-1H-벤즈이미다졸의 라세미체로부터 합성하는 반응 단계를 포함한다. 이어서 부분입체 이성질체를 분리하고, 마지막으로 분리한 부분입체 이성질체를 가수분해 단계에서 광학적으로 순수한 술폭시드로 전환시킨다. 부분입체 이성질체 중간체를 포함하는 이들 분할 방법은 적어도 세 가지의 중대한 불이익을 받게된다. 즉,
1) 라세미 중간체로서, 치환된 2-(2-피리디닐메틸술피닐)-1H-벤즈이미다졸은 단일 거울상 이성질체가 수득될 수 있기 전에 두 번의 반응 단계에서 더 처리되어야 한다.
2) 분할 방법들은 복잡한 분리 단계를 포함한다.
3) 상대편 부분입체 이성질체 형태의 불필요한 부분입체 이성질체가 폐기될 때 많은 양의 고도로 정제된 물질이 낭비된다.
또한 종래 기술에서는 예를 들어 2-(2-피리디닐메틸술피닐)-1H-벤즈이미다졸 유도체, 즉 술폭시드 약물인 (5,7-디히드로-2-[[(4-메톡시-3-메틸-2-피리디닐)메틸]-술피닐]-5,5,7,7,-테트라메틸리데노-[5,6-d]-이미다졸-6-(1H)-온)의 단일 거울상 이성질체의 선택적 합성 방법에 대해 개시하고 있다 [Euro. I. Biochem.166 (1987) 453-459 참조]. 이 방법은 상기 술폭시드에 대한 대응 프로키랄 술폭시드의 거울상 이성질체 선택적 산화에 기초한다. 저자들은 약 30%의 거울상 이성질체 과량 (e.e.)을 보이는 술폭시드의 조 생성물이 다수의 결정화 단계에 의해 광학적 순수 술폭시드 [(e.e.) > 95%]로 정제될 수 있음을 언급한다. 그러나, 결정화 단계의 수율 및 결정화 단계 수는 보고되지 않았다. 이러한 제안된 결정화 방법은 본 명세서의 화학식 (Ia)-(Ie)의 화합물에 따른 물질 종류에 적합하지 않다.
<발명의 요약>
본 발명의 목적은 오메프라졸, 란소프라졸, 파리프라졸, 레미노프라졸 및 2-[(4-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 거울상 이성질체가 다량인 제제의 광학 순도 (거울상 이성질체 과량,e.e.)를 향상시키는 신규 방법을 제공하는 것이다. 놀랍게도, 이들 화합물의 라세미체는 향상된 광학 순도를 갖는 단일 거울상 이성질체를 생성시키는 용매로부터 매우 선택적으로 침전 된다.
본 발명의 방법은 청구항 1에 정의되어 있고, 또한 본 발명의 바람직한 실시태양은 청구항 2-9에 기술되어 있다. 새로운 방법에 의해 제조된 바람직한 화합물은 청구항 10-19에 정의되어 있다.
본 발명은 특정 2-(피리디닐메틸술피닐)-1H-벤즈이미다졸 유도체 뿐 만 아니라 또다른 구조적으로 관련된 술폭시드의 거울상 이성질체가 다량인 제제의 광학적 정제 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 화학식 (Ia)의 광학적으로 활성인 오메프라졸 또는 화학식 (Ib)의 광학적으로 활성인 란소프라졸 또는 화학식 (Ic)의 광학적으로 활성인 파리프라졸 또는 화학식 (Id)의 광학적으로 활성인 레미노프라졸 또는 화학식 (Ie)의 광학적으로 활성인 2-[(4-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 거울상 이성질체가 다량인 제제를 선택적으로 라세미체를 침전시키는 용매로 처리하는 단계를 특징으로 한다.
라세미체, 또는 목적하는 거울상 이성질체 소량을 함께 갖는 라세미체인 침전된 벤즈이미다졸 유도체를 여과 제거하고, 그의 (-)-거울상 이성질체로서든지 또는 (+)-거울상 이성질체로서든지 광학 순도가 극적으로 강화된 벤즈이미다졸 유도체의 단일 거울상 이성질체를 여액의 용매를 제거시킴으로써 수득한다. 용매는 바람직하기로는 증발시켜 제거한다. 이 방법에서 처리되는 치환된 2-(2-피리디닐메틸술피닐)-1H-벤즈이미다졸은 바람직하기로는 오메프라졸이다.
침전은 양성자성 또는 비양성자성 용매에서 수행한다. 용매는 결정화를 촉진시키며 분리에 필수적이다. 라세미체를 침전시키는 용매를 선택하는 것은 본 방법에 필수적이지는 않다. 바람직하기로는, 용매는 유기 용매이다. 적합한 유기 용매는 아세톤 또는 2-부탄온과 같은 케톤, 또는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 에탄올과 같은 알코올, 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴, 또는 톨루엔과 같은 탄화수소일 수 있다. 용매는 또한 에테르, 아미드, 또는 화학식 (Ia)-(Ie)에 따른 화합물의 라세미체를 선택적으로 침전시킬 수 있는 임의의 다른 유기 용매일 수 있다. 용매는 또한 상이한 유기 용매의 혼합물 또는 물 및 유기 용매의 혼합물일 수 있다. 바람직하기로는, 용매는 아세톤, 톨루엔 또는 아세토니트릴 중에서 선택된 어느 하나이다.
온도는 본 발명의 방법에는 중요하지 않다. 그러나, 온도가 너무 높으면 용해도가 증가하고, 선택성은 감소하고, 화합물은 분해된다. 따라서, 실온이 바람직하지만, 또한 실온 이하의 온도도 적합하다.
따라서 본 발명의 방법의 바람직한 특징은 화학식 (Ia)-(Ie)에 따른 화합물의 라세미체가 놀랍게도 유기 용매로부터 매우 선택적으로 침전된다는 점이다. 단지 한 번의 라세미체 결정화를 행한 후일 지라도, 본 발명의 화합물의 (-)-거울상 이성질체 또는 (+)-거울상 이성질체의 거울상 이성질체 과량의 극적인 향상이 모액 (여액)에서 수득된다. 따라서, 본 방법은 매우 효과적으로 된다. 결과적으로, 단일 거울상 이성질체는 심지어 광학적으로 불순한 제제로부터도 매우 높은 거울상 이성질체적 과량으로 수득될 수 있다. 이것이 의미하는 바는 높은 거울상 이성질체 선택성은 예를 들어, 대응 프로키랄 술피드의 비대칭적 산화와 같은 광학적 활성 화합물의 비대칭적 합성에 필수적이지는 않다는 것이다. 따라서, 합성 방법의 보다 넓은 범위는 화학식 (Ia)-(Ie)에 따른 화합물을 수득하기 위한 가장 적합한 비대칭 방법을 선택할 때 고려될 수 있다. 따라서 예를 들어, 화학적 수율, 시약의 단가, 반응 시간 및 취급 시약의 위험 등급이 합성 방법을 선택할 때 거울상 이성질체 선택성 만큼이나 중요한 요소가 될 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예 1-16으로 더욱 상세히 설명된다. 본 발명은 실시예 7-9에서의 비대칭 합성과 함께 설명된다.
하기에 주어진 각각의 실시예의 거울상 이성질체 과량 값은 각 거울상 이성질체의 상대적인 양을 나타낸다. 값은 2 개의 거울상 이성질체에 대한 상대적 백분율간의 차이로서 정의된다. 따라서, 예를 들어, 술폭시드의 (-)-거울상 이성질체의 백분율이 97.5%일 때와 (+)-거울상 이성질체에 대한 백분율이 2.5%일 때, (-)-거울상 이성질체에 대한 거울상 이성질체적 과량은 95%이다.
각각의 술폭시드의 거울상 이성질체 조성은 다음의 조건하에서 키랄파크 (Chiralpak) AD 컬럼 또는 키랄 (Chiral) AGP 컬럼 상에서 키랄 HPLC로 측정되었다:
화학식 (Ia)의 화합물
컬럼 키랄파크 (Chiralpak) AD 50x4.6 mm
용리액 이소-헥산 (100 ml), 에탄올 (100 ml) 및 아세트산 (10 μl)
유량 0.5 ml/분
주입 부피 50 μl
파장 302 nm
(-)-거울상 이성질체에 대한 체류 시간 4.0 분
(+)-거울상 이성질체에 대한 체류 시간 5.8 분
화학식 (Ib)의 화합물
컬럼 키랄 (Chiral) AGP 100x4.0 mm
용리액 인산나트륨 완충 용액 (pH 7.0), I=0.025 (500 ml) 및 아세토니트릴 (70 ml)
유량 0.5 ml/분
주입 부피 20 μl
파장 210 nm
(+)-거울상 이성질체에 대한 체류 시간 6.2 분
(-)-거울상 이성질체에 대한 체류 시간 7.2 분
화학식 (Ic)의 화합물
컬럼 키랄 (Chiral) AGP 100x4.0 mm
용리액 인산나트륨 완충 용액 (pH 7.0), I=0.025 (430 ml) 및 아세토니트릴 (70 ml)
유량 0.5 ml/분
주입 부피 20 μl
파장 210 nm
(+)-거울상 이성질체에 대한 체류 시간 4.1 분
(-)-거울상 이성질체에 대한 체류 시간 6.8 분
화학식 (Id)의 화합물
컬럼 키랄파크 (Chiralpak) AD 50x4.6 mm
용리액 이소-헥산 (200 ml) 및 에탄올 (10 ml)
유량 0.5 ml/분
주입 부피 50 μl
파장 285 nm
(-)-거울상 이성질체에 대한 체류 시간 9.0 분
(+)-거울상 이성질체에 대한 체류 시간 9.8 분
화학식 (Ie)의 화합물
컬럼 키랄파크 (Chiralpak) AD 50x4.6 mm
용리액 이소-헥산 (150 ml) 및 2-프로판올 (50 ml)
유량 0.4 ml/분
주입 부피 50 μl
파장 285 nm
부분입체 이성질체A의 (-)-거울상 이성질체에 대한 체류 시간 9.0 분
부분입체 이성질체A의 (+)-거울상 이성질체에 대한 체류 시간 8.1 분
부분입체 이성질체B의 (+)-거울상 이성질체에 대한 체류 시간 8.8 분
부분입체 이성질체B의 (-)-거울상 이성질체에 대한 체류 시간 11.0 분
직상 (아키랄성 실리카 겔, 하기 참조)에서 용리된 화합물 (Ie)의 천 번째 부분입체 이성질체는 부분입체 이성질체A로, 두 번째는 부분입체 이성질체는B로 명명된다.
<실시예 1>
(-)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸, (-)-(Ia)에 대한 60%e.e.로부터 98.4%e.e.로 광학 순도의 향상
황색 시럽인 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (60%e.e.(-)-거울상 이성질체가 우세)의 거울상 이성질체 혼합물 2.35 g을 아세토니트릴 20 ml 중에 용해시켰다. 거의 즉시 고체인 라세미체가 생겼고, 30 분 후 냉장고에서 이 백색 고체를 여과 제거하였다. 여액의 용매를 증발시켜 98.4%e.e.의 광학 순도를 갖는 황색 시럽인 오메프라졸의 (-)-거울상 이성질체 1.2 g을 수득하였다.
<실시예 2>
(-)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸, (-)-(Ia)에 대한 20%e.e.로부터 91.4%e.e.로 광학 순도의 향상
황색 시럽인 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (20%e.e.(-)-거울상 이성질체가 우세)의 거울상 이성질체 혼합물 2.35 g을 2-부탄온 20 ml 중에 용해시켰다. 거의 즉시 고체인 라세미체가 생겼고, 1 시간 후 냉장고에서 이 백색 고체를 여과 제거하였다. 여액의 용매를 증발시켜 91.4%e.e.의 광학 순도를 갖는 황색 시럽인 오메프라졸의 (-)-거울상 이성질체 0.48 g을 수득하였다.
<실시예 3>
(-)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸, (-)-(Ia)에 대한 50%e.e.로부터 97.3%e.e.로 광학 순도의 향상
황색 시럽인 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (50%e.e.(-)-거울상 이성질체가 우세)의 거울상 이성질체 혼합물 2.35 g을 아세톤 20 ml 중에 용해시켰다. 거의 즉시 고체인 라세미체가 생겼고, 냉장고에서 1 시간 후 이 백색 고체를 여과 제거하였다. 여액의 용매를 증발시켜 97.3%e.e.의 광학 순도를 갖는 황색 시럽인 오메프라졸의 (-)-거울상 이성질체 1.0 g을 수득하였다.
<실시예 4>
(+)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸, (+)-(Ia)에 대한 80%e.e.로부터 95.4%e.e.로 광학 순도의 향상
황색 시럽인 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (80%e.e.(+)-거울상 이성질체가 우세)의 거울상 이성질체 혼합물 2.35 g을 에틸 아세테이트 20 ml 중에 용해시켰다. 거의 즉시 고체인 라세미체가 생겼고, 1 시간 후 냉장고에서 이 백색 고체를 여과 제거하였다. 여액의 용매를 증발시켜 95.4%e.e.의 광학 순도를 갖는 황색 시럽인 오메프라졸의 (+)-거울상 이성질체 1.7 g을 수득하였다.
<실시예 5>
(+)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸, (+)-(Ia)에 대한 40%e.e.로부터 88.7%e.e.로 광학 순도의 향상
황색 시럽인 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (40%e.e.(+)-거울상 이성질체가 우세)의 거울상 이성질체 혼합물 2.35 g을 에탄올 20 ml 중에 용해시켰다. 거의 즉시 고체인 라세미체가 생겼고, 1 시간 후 냉장고에서 이 백색 고체를 여과 제거하였다. 여액의 용매를 증발시켜 88.7%e.e.의 광학 순도를 갖는 황색 시럽인 오메프라졸의 (+)-거울상 이성질체 1.0 g을 수득하였다.
<실시예 6>
(+)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸, (+)-(Ia)에 대한 광학 순도의 30%e.e.로부터 97.0%e.e.로 광학 순도의 향상
황색 시럽인 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (30%e.e.(+)-거울상 이성질체가 우세)의 거울상 이성질체 혼합물 2.35 g을 톨루엔 20 ml 중에 용해시켰다. 거의 즉시 고체인 라세미체가 생겼고, 1 시간 후 냉장고에서 이 백색 고체를 여과 제거하였다. 여액의 용매를 증발시켜 97.0%e.e.의 광학 순도를 갖는 황색 시럽인 오메프라졸의 (+)-거울상 이성질체 0.62 g을 수득하였다.
<실시예 7>
비대칭 합성에 이은, (+)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸, (+)-(Ia)의 광학적 정제
5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]티오]-1H-5-메톡시-벤즈이미다졸 (0.47 g, 1.46 mmol), (3'S,2R)-(-)-N-(페닐술포닐)-(3,3-디클로로캄포릴)옥사지리딘 (0.55g 1.46 mmol), 트리에틸아민 (0.07 ml, 0.5 mmol) 및 사염화탄소 20 ml을 주위 온도에서 96 시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거시킨 후, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (25 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 수산화나트륨 (0.1 M, 15 ml) 수용액을 둘로 나누어 추출하였다. 합한 수용액을 염화암모늄 수용액으로 메틸렌 클로라이드의 존재하에서 중화시켰다. 상을 분리시켰고, 수용액을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔류물 (200 mg, 40%e.e.)을 2-부탄온 (3ml) 중에 용해시켰고, 형성된 고체를 여과 제거하였다. 여액의 용매를 증발시켜 94%e.e.의 광학 순도를 갖는 표제 화합물 0.11 g (22%)를 수득하였다.
<실시예 8>
비대칭 합성에 이은, (-)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸, (-)-(Ia)의 광학적 정제
5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸 1.6 kg (5.0 mol)을 에틸 아세테이트 5.0 ℓ 중에 용해시켰다. 물 31 ml (1.7 mol)을 용액에 가하였다. (-)-디에틸 D-타르트레이트 856 ml (5.0 mol), 티타늄 (Ⅳ) 이소폭시드 744 ml (2.5 mol) 및 디이소프로필에틸아민 435 ml (2.5 mol)을 실온에서 혼합물에 가하였다. 이어서 쿠멘 히드로퍼록시드 830 ml (4.5 mol)의 첨가를 30℃에서 수행하였다. 30℃에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 반응을 종결시켰다. 키랄 및 아키랄 크로마토그래피 분석 결과, 혼합물이 72.9%의 거울상 이성질체 과량 (e.e.)을 갖는 71.4% 술폭시드로 이루어졌음을 나타냈다. 혼합물을 10℃ 까지 냉각시켰고, 1.7ℓ의 이소옥탄을 첨가한 후, 생성물을 총부피의 10ℓ의 총부피를 갖는 암모니아 수용액 12%의로 세 번 추출하였다. 합한 수성상을 에틸 아세테이트 (3ℓ) 존재하에서 1.5ℓ의 농축 아세트산을 첨가하여 중화시켰다. 상을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트 (3ℓ)로 추출하였다. 합한 유기용액의 용매를 제거하고, 증발이 끝날 무렵, 용매의 제거를 촉진시키 위해서 아세토니트릴 (1.5ℓ)을 가하였다. 아세톤 (2.5ℓ)을 가하여, 오메프라졸 (254 g)의 라세미체를 침전시키고 여과 제거하였다. 아세톤 (2.5ℓ)을 가하였다. 여액의 HPLC-분석 (아키랄 및 키랄 칼럼) 결과, 이 용액이 96.3%e.e.의 광학 순도를 갖는 88% 술폭시드로 이루어졌으므로 광학 순도는 간단히 라세미 오메프라졸의 한 번의 침전에 의해 72.9%e.e.로부터 96.3%e.e.로 향상되었음을 나타냈다. 또한, 여액의 함량 분석 (HPLC) 결과, 수율이 0.8 kg (46%)이었음을 나타냈다. 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 (-)-거울상 이성질체는 중성 형태로는 단리되지 않았지만, 대응 나트륨염이 되도록 더 처리하였다.
<실시예 9>
비대칭 합성에 이은, (+)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸, (+)-(Ia)의 광학적 정제
5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸 1.6 kg (5.0 mol)을 에틸 아세테이트 7.5ℓ 중에 용해시켰다. 물 31 ml (1.7 mol)을 용액에 가하였다. (+)-디에틸 L-타르트레이트 856 ml, 티타늄 (Ⅳ) 이소프로폭시드 744 ml (2.5 mol) 및 디이소프로필레에틸아민 436 ml (2.5 mol)을 실온에서 혼합물에 가하였다. 이어서 쿠멘 히드로퍼록시드 830 ml의 첨가를 30℃에서 수행하였다. 30℃에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 반응을 종결시켰다. 키랄 및 아키랄 크로마토그래피 분석 결과, 혼합물이 80%의 거울상 이성질체 과량 (e.e.)을 갖는 75% 술폭시드로 이루어졌음을 나타냈다. 혼합물을 10℃ 까지 냉각시켰고, 1.5ℓ의 이소옥탄 및 에틸 아세테이트 (1.5ℓ)를 첨가한 후, 생성물을 총부피 14ℓ의 암모니아 수용액 (12%)로 세 번 추출하였다. 에틸 아세테이트 (4ℓ) 존재하에서 1.5ℓ의 농축 아세트산을 첨가하여 합한 수성상을 중화시켰다. 상을 분리시킨 후, 수성상을 에틸 아세테이트 (4ℓ)로 추출하였다. 합한 유기용액의 용매를 제거하였다. 아세톤 (3.0ℓ)을 가하여 오메프라졸의 라세미체를 침전시키고 여과 제거하였다. 여액의 HPLC-분석 (아키랄 및 키랄 칼럼) 결과, 이 용액이 95%e.e.의 광학 순도를 갖는 90% 술폭시드로 이루어졌으므로 광학 순도는 간단히 라세미 오메프라졸의 한 번의 침전에 의해서 80%e.e.로부터 95%e.e.로 개선되었음을 나타냈다. 또한, 여액의 함량 분석 (HPLC)은 수율이 1.0 kg (58%)이었음을 나타냈다. 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 (+)-거울상 이성질체는 중성 형태로는 단리되지 않았지만, 대응 나트륨염이 되도록 더 처리하였다.
화학식 (Ib), (Ic), (Id), 또는 (Ie)에 따른 화합물 중의 어느 하나의 광학적 정제를 하기 위한 거울상 이성질체가 다량인 제제 형태의 출발 물질은 실시예 8 및 9에 기재되어 있는 바와 같이 제조되었다.
<실시예 10>
2-[(4-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일)술피닐]-1H-벤즈이미다졸, (Ie)의 2 개의 입체 이성질체의 광학 순도의 향상.
다음의 실시예에 있어서, 직상 (실리카 겔)상에서 용리된 표제 화합물의 첫 번째 부분입체 이성질체는 부분입체 이성질체A로, 두 번째는 부분입체 이성질체B로 명명되었다. 조 혼합물의 표제화합물은 시럽 (0.25 g)으로서 입체이성질체 조성이 다음과 같았다; 부분입체 이성질체의 비율은 4:3으로 부분입체 이성질체A가 우세하였다. 부분입체 이성질체A의 (-)-거울상 이성질체의 광학 순도는 76%e.e.이었고, 부분입체 이성질체B의 (+)-거울상 이성질체의 광학 순도는 68%e.e.이었다.
부분입체 이성질체의 분리.크로마토그래피적 제조 (메탄올 메틸렌 클로라이드 0 내지 5%)는 2 개의 부분입체 이성질체의 분리를 일으켰다. 따라서, 부분입체 이성질체A의 (-)-거울상 이성질체는 77%e.e.의 광학 순도를 갖는 시럽 형태 (0.145 g)로 수득되었다. 부분입체 이성질체B의 (+)-거울상 이성질체도 또한 68%e.e.의 광학 순도를 갖는 시럽 형태 (0.085 g)로 수득되었지만, 부분입체 이성질체 B는 약 10%의 부분입체 이성질체A로 오염되었다.
광학적 정제; 부분입체 이성질체A의 (-)-거울상 이성질체의 광학 순도는 약 2 ml의 아세토니트릴을 부분입체 이성질체A(0.145 g)의 거울상 이성질체가 다량인 제제에 첨가함으로써 향상시켰다. 밤새 교반시켜 준 후, 형성된 침전물 (대부분 라세미 거울상 이성질체A)을 여과 제거하였고, 여액의 용매를 막 증발로 제거하였다. 따라서, 88%e.e.의 광학 순도를 갖는 시럽인 부분입체 이성질체A의 (-)-거울상 이성질체 85 mg을 수득하였다. 부분입체 이성질체B의 (+)-거울상 이성질체의 광학 순도는 유사한 방식으로 향상시켰다. 따라서, 아세토니트릴 (2 ml)을 부분입체 이성질체B의거울상 이성질체가 다량인 제제에 첨가한 후, 밤새 교반시켜서, 침전물을 생성시키고 여과 제거하였다. 여액으로부터, 95%e.e.의 광학 순도를 갖는 부분입체 이성질체 B의 (+)-거울상 이성질체 0.050 g을 수득하였다.
<실시예 11>
(-)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸, (-)-(Ib)의 광학 순도의 향상.
55%의 거울상 이성질체 과량 (e.e.)를 갖는 표제 화합물의 조 혼합물 1.2 g을 아세토니트릴 (수 ml)로 처리시켰고, 침전물을 수득하여 여과 제거하였다. 여액을 증발시켜서 향상된 광학 순도를 갖는 오일을 수득하였다. 이 과정을 2회 반복하여, 99.5%e.e.의 광학 순도를 갖는 오일로서 목적하는 화합물 0.63 g을 생성하였다.
<실시예 12>
(+)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸, (+)-(Ib)의 광학 순도의 향상.
46%의 거울상 이성질체 과량 (e.e.)을 갖는 표제 화합물의 조 혼합물 0.85 g을 아세토니트릴 (수 ml)로 처리하였고, 침전물을 수득하여 여과 제거하였다. 여액을 증발시켜서 향상된 광학 순도를 갖는 오일을 수득하였다. 이 과정을 2회 반복하여, 99.6%e.e.의 광학 순도를 갖는 오일로서 목적하는 화합물 0.31 g을 생성하였다.
<실시예 13>
(-)-2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸, (-)-(Ic)의 광학 순도의 향상.
90%의 거울상 이성질체 과량 (e.e.)을 갖는 표제 화합물의 조 혼합물 1.62 g을 아세토니트릴 (수 ml)로 처리하였고, 침전물을 수득하여 여과 제거하였다. 여액을 농축시켜서 91.5%e.e.의 광학 순도를 갖는 오일로서 표제 화합물 1.36 g을 생성하였다.
<실시예 14>
(+)-2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸, (+)-(1c)의 광학 순도의 향상.
91%의 거울상 이성질체 과량 (e.e.)을 갖는 표제 화합물의 조 혼합물 1.63 g을 아세토니트릴 (수 ml)로 처리하였고, 침전물을 수득하여 여과 제거하였다. 여액을 농축시켜서 96.0%e.e.의 광학 순도를 갖는 오일로서 표제 화합물 1.1 g을 생성하였다.
<실시예 15>
(-)-2-[2-(N-이소부틸-N-메틸아미노)벤질술피닐]-벤즈이미다졸, (-)-(Id)의 광학 순도의 향상.
광학 순도를 향상시키기 위해서, 92%의 거울상 이성질체 과량 (e.e.)을 갖는 표제 화합물의 조 혼합물 1.6 g을 소량의 아세토니트릴 (수 ml)로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과시켜 제거하였다. 여액의 용매를 막 증발로 제거하였고, 오일로서 표제 화합물 1.2 g을 수득하였다. 이 물질의 광학 순도는 키랄 HPLC에 따라 96%e.e.이었다.
<실시예 16>
(+)-2-[2-(N-이소부틸-N-메틸아미노)벤질술피닐]-벤즈이미다졸, (+)-(Id)의 광학 순도의 향상.
(-)-디에틸 D-타르트레이트로 오염된 표제 화합물의 조 혼합물 (91%e.e.) 3.0 g 을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물 (10% EtOAc) 40 ml 중에 용해시켰다. 형성된 침전물 (140 mg)을 여과시켜 제거하였다. 여액의 용매를 막 증발로 제거하였고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/헥산 15:85)로 정제하였다. 키랄 HPLC에 따라 96%e.e.의 광학 순도를 보이는 표제 화합물 0.95 g을 수득하였다.
Claims (19)
- 화학식 (Ia)-(Ie) 중의 어느 하나에 따른 화합물의 (+)- 또는 (-)- 거울상 이성질체가 우세한 거울상 이성질체가 다량인 제제를 상기 화합물의 라세미체를 선택적으로 침전시키는 용매로 처리하고, 그에 따라 침전되는 라세미체를 여과 제거한 후, 용매를 제거하여, 화학식 (Ia)-(Ie)에 따른 대응 화합물의 광학 순도가 향상된 단일 거울상 이성질체를 생성하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (Ia)-(Ie)에 따른 화합물들 중 어느하나의 거울상 이성질체가 다량인 제제의 광학적 정제 방법.<화학식 Ia><화학식 Ib><화학식 Ic><화학식 Id><화학식 Ie>
- 제1항에 있어서, 화학식 (Ia)에 따른 화합물의 (-)-거울상 이성질체의 광학 순도가 향상되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 (Ia)에 따른 화합물의 (+)-거울상 이성질체의 광학 순도가 향상되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 용매를 증발시켜 제거하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 거울상 이성질체가 다량인 제제를 유기 용매로 처리하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 거울상 이성질체가 다량인 제제를 유기 용매의 혼합물로 처리하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 거울상 이성질체가 다량인 제제를 물 및 1종 이상의 유기 용매의 혼합물로 처리하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제7항에 있어서, 물 및 1종 이상의 유기 용매의 혼합물이 < 50% 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 유기 용매가 아세톤, 아세토니트릴 또는 톨루엔인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 제조되는 생성물이 (-)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)-메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 제조되는 생성물이 (+)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)-메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 제조되는 생성물이 (-)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]-메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 제조되는 생성물이 (+)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]-메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 제조되는 생성물이 (-)-2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]-메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 제조되는 생성물이 (+)-2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]-메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 제조되는 생성물이 (-)-2-[2-(N-이소부틸-N-메틸아미노)벤질술피닐]-벤즈이미다졸인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 제조되는 생성물이 (+)-2-[2-(N-이소부틸-N-메틸아미노)벤질술피닐]-벤즈이미다졸인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 제조되는 생성물이 2-[(4-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의친지성이 더한 부분입체 이성질체의 단일 거울상 이성질체 중의 하나인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 제조되는 생성물이 2-[(4-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 친지성이 덜한 부분입체 이성질체의 단일 거울상 이성질체 중의 하나인 방법.
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