KR100433735B1 - 결정형 ⅰ을 갖는 란소프라졸의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 결정형 Ⅱ(Crystalline Form II)를 가지는 불순한 란소프라졸을 순수한 결정형 I(Crystalline Form I)로의 변환 및 정제하는, 결정형 I의 란소프라졸의 제조 방법에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 결정형 Ⅱ를 가지는 불순한 란소프라졸을 유기용매(단일 용매 또는 혼합 용매)에 가하고 단순 교반한 후, 얻어진 결정을 여과 및 건조시킴으로서 결정형의 변화와 동시에 질소산화물 등을 포함하는 유연 물질을 제거함으로써 고회수율, 고순도를 가지는 결정형 I의 순수한 란소프라졸을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

결정형 Ⅰ을 갖는 란소프라졸의 제조방법{Preparation method of Lansoprazole having crystalline form I}

본 발명은 결정형 I를 갖는 란소프라졸의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 위궤양 치료에 광범위하고, 강력한 항균효과 뿐만 아니라 약리활성이 탁월하여 위궤양 치료제로서 각광을 받고 있는 다음 구조식 (I)로 표시되는 란소프라졸을 결정형의 변환과 동시에 정제하여 제조하는 방법에 관한 것이다.

(I)

상기 구조식(Ⅰ)의 란소프라졸은 프로톤 펌프(proton pump) 저해제 (위궤양 치료제)로서 작용하며, 오메프라졸 (Omeprazole) 등과 위궤양의 세계 시장을 석권하고 있는 품목으로 클라리스로마이신과 병용 투여함으로써 위궤양 발생의 원인 중에 하나인H. pylori균을 박멸하여 궤양 치료는 물론 재발방지에 매우 효과적이고 탁월한 선택성을 갖는다.

지금까지 알려져 있는 란소프라졸의 결정 형태는 결정형 A(Form A)와 결정형 B(Form B)가 알려져 있으며[Farm vesln1997,48, 242-243, 290-291 (The Second Central European Symposium on Pharmaceutical Technology)], 또한, PCT/PL00/00042 (Instytut Farmaceutyczny)에 언급된 결정형 I과 결정형 II는 상기의 결정형 A와 결정형 B 하고 다른 표현일 뿐 동일한 개념으로 사용되었다(이하 결정형 I과 결정형 II로 표기하기로 한다).

결정형 I은 현재 시판되고 있는 약제에 사용되고 있고 열역학적으로도 결정형 II에 비하여 더 안정하다. 결정형 I을 가지는 란소프라졸은 실온이나 승온에서 1년간 보관하여도 전혀 변하지 않는 높은 안정성을 갖는 반면, 결정형 II 의 란소프라졸은 0^oC 이하 (보통 -5^oC)에서 1년간 보관시 어떠한 변화가 감지되지 않지만 승온시 결정형의 변화가 생기게 된다.

결정형 II의 란소프라졸은 용해도가 뛰어나지만 불안정하므로 결정형 I의 란소프라졸이 의약품으로 사용되고 있다. 란소프라졸의 결정형 변환에 관한 특허와 연구 발표로는 PCT/PL00/00042 (Instytut Farmaceutyczny) 와 Farm vesln1997,48, 242-243, 290-291 (The Second Central European Symposium on Pharmaceutical Technology) 등에 기재되어 있다. 이들 결정형 변환 방법들은 다음의 2가지 방법으로 요약될 수 있다.

제 1방법

첫번째 방법은 Farm vesln1997,48, 242-243, 290-291 (The Second Central European Symposium on Pharmaceutical Technology)에 소개된 것으로 결정형 II(B)의 결정형 I(A)로의 변환은 온도와 물리적인 응력(mechanical stress)에 따라 조장됨을 보여주고 있다. 실례로 10^oC 이하에서는 결정형 II(B)가 서서히 결정형 I(A)로 변환되지만 40^oC에서는 결정형의 변환이 빠르기 진행한다는 사실을 온도와 결정형 변환과의 상관관계로, 그리고 결정형 II(B)를 가지는 란소프라졸에 가해지는 물리적인 응력에 따라 결정형 I로의 변환이 촉진될 수 있는데 분쇄(grinding) 또는 가압(compression) 하는 동안 가해지는 힘의 속도와 결정형 변환 정도 사이의 상관관계 등을 소개하고 있다.

그러나, 이와 같은 방법은 분쇄나 가압 시 접촉되는 부분에 존재하는 란소프라졸의 결정형은 변환될 수 있지만 접촉되지 않는 부분의 란소프라졸은 결정형이 변하지 않는 등의 단점을 가지고 있어서 순수한 결정형 I(A)의 란소프라졸을 얻기가 힘들고, 순수한 란소프라졸을 얻기 위하여 분쇄 또는 가압을 수회 반복하여야 하는 등 작업시간이 많이 소요될 뿐만 아니라, 결정형의 변환 정도에 따라 결정다형이 생성되는 등의 현상이 일어날 수 있다.

제 2방법

두번째 방법은 PCT/PL00/00042 (Instytut Farmaceutyczny)에 소개된 결정형 II를 결정형 I로 변환하는 방법으로서, 결정형 II를 가지는 란소프라졸을 아세톤에 가하고 환류시킨 후, 여과하고 실온으로 온도를 낮추고 서서히 냉각하여 3시간 동안 0^oC를 유지한다. 그 결과 생성된 결정을 여과하여 50^oC 이하의 온도에서 건조시켜 결정형 I을 얻는 방법에 대하여 서술하고 있다. 그러나, 이와 같은 방법은 결정형의 변환을 위하여 사용하는 아세톤의 양이 란소프라졸 중량(g)에 대하여 부피(ml)로 15배 정도이기 때문에 아세톤에 용해되는 란소프라졸의 양이 많아 회수율이 낮고 환류, 냉각 및 진공 건조에 많은 작업시간이 소요되는 단점을 가지고 있다. 따라서, 이러한 문제점들을 보완하거나 또는 편리한 방법으로 결정형 II의 란소프라졸을 결정형 I로 변환시킴과 동시에 질소산화물 등을 포함한 유연물질들을 제거함으로써 고순도를 가지는 결정형 I의 란소프라졸을 얻을 수 있는 방법에 대한 필요성이 대두되었다.

이에 본 발명의 목적은 상기와 같은 종래 방법의 문제점이 해결하고자 하는 새로운 고순도의 결정형 I의 란소프라졸의 제조방법을 제공하는 것이다. 상세하게는, 본 발명은 결정형Ⅱ를 가지는 불순한 란소프라졸을 유기용매에 가하고 단순 교반한 후, 얻어진 결정을 여과 및 건조시킴으로서 결정형의 변화와 동시에 질소산화물 등의 유연물질을 제거함으로써 고회수율, 고순도를 가지는 결정형 I의 순수한 란소프라졸을 얻을 수 있는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

이하 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명자들은 상기한 바와 같은 종래 방법의 문제점을 해결함과 동시에 결정형 II를 가지는 불순한 란소프라졸을 결정형 I으로의 변환뿐만 아니라 질소산화물 등의 유연물질을 제거함으로써 순수한 결정형 I의 란소프라졸을 고회수율로 얻기 위하여 오랜 연구를 계속한 결과, 결정형 Ⅱ를 가지는 불순한 란소프라졸을 유기용매에 가하고 단순 교반한 후, 얻어진 결정을 여과 및 건조시킴으로서 결정형의 변화와 동시에 질소산화물 등의 유연물질을 제거함으로써 고회수율(98% 이상), 고순도(99 내지 101％)를 가지는 결정형 I의 순수한 란소프라졸의 제조방법을 완성하게 되었다.

본 발명의 제조방법에서 사용되는 유기용매로는 아세트산 메틸, 아세트산 에틸 등을 포함하는 에스테르류, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 테트라하이드로퓨란, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 석유 에테르 등의 에테르류, 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산 등의 탄소수가 5 이상인 탄화수소류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 아세톤 등의 케톤류, 상기의 용매들을 적어도 2가지 이상 혼합한 혼합용매 등을 들 수 있으며, 회수율만을 고려할 경우에는 헥산, 이소프로필 에테르가 바람직하고, 질소산화물 등의 유연물질의 양을 최소화(각 유연물질 당 0.1% 이하)하면서 회수율도 동시에 높이기 위해서는 헥산과 아세톤의 혼합용매가 바람직하다.

순도와 회수율을 높이기 위하여 혼합용매를 구성하는 용매들은 극성 용매와 비극성 용매를 각각 적어도 1개 이상씩 선택하는 것이 바람직하다.

본 발명의 제조방법에서 사용되는 용매들의 양은 결정형 II를 갖는 불순한 란소프라졸의 1중량부에 대하여 각각 약 1중량부 내지 100중량부이며, 바람직하게는 3중량부 내지 10중량부이다.

본 발명의 제조방법에서 사용되는 혼합용매는 극성 용매와 비극성 용매를 혼합한 것으로 그 혼합 비율은 각각의 용매의 1부피에 대하여 약 1 부피비 내지 100 부피비이며, 바람직하게는 1 부피비 내지 5 부피비이다.

결정형 변환 및 정제를 위하여 교반하는 경우, 반응 혼합물의 온도와 교반 시간은 10 내지 40℃에서 30분 내지 5시간이 적당하며, 바람직하게는 17 내지 25℃에서 1시간이다.

결정형 I을 가지는 순수한 란소프라졸을 건조시 건조온도 및 시간은 20 내지 35℃, 훈풍건조기로 1 내지 4시간 동안 건조한다.

상기와 같이 결정형 II를 갖는 불순한 란소프라졸을 상기 유기용매에 가하고 단순 교반한 후, 얻어진 결정을 여과 및 건조시킴으로서 결정형의 변환과 동시에 질소산화물 등의 유연물질을 최소화함으로써 고회수율(98% 이상), 고순도(99 내지 101％)를 가지는 결정형 I의 순수한 란소프라졸을 얻을 수 있다.

본 발명의 실시예를 통하여 얻어진 결정형 I의 순수한 란소프라졸은 FT-IR(KBr)로 확인하였고, 기존 방법에 의하여 제조된 결정형 I의 란소프라졸과 동일한 결과를 얻었다. 결정형 I과 결정형 II의 란소프라졸의 경우 FT-IR(KBr)에서 크게 3군데에서 특징적인 피크(peak)들을 나타내고 있다. 각각의 특징적인 피크를 아래의 표 1에 나타내었다. FT-IR 측정에는 Nicolet Magna 560 기기를 사용하였다.

결정형I과 결정형II를 가지는 란소프라졸의 특징적인 FT-IR 피크들

결정형피크영역	결정형 I	결정형 II
2600 -3300 cm-1	3234 (강력한 피크)	3234에서 특징적인 피크가 존재하지 않음
1400 - 1500 cm-1	1478, 1457, 1402	1476, 1459, 1436
1000 - 1050 cm-1	1039	1019

이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명의 범위가 실시예에 의하여 국한되는 것은 아니다.

실시예에서 결정형 I을 가지는 순수한 란소프라졸의 함량은 HPLC를 이용하여 측정하였으며 HPLC는 영린기기 M930 시스템을 사용하였다.

실시예 1

란소프라졸 (결정형 Ⅱ) 5.00g을 헥산 (50 ml)에 가한 후 상온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 30℃에서 2시간 동안 건조하여 4.94g (회수율:98.8%)의 순수한 란소프라졸(결정형 I, HPLC 함량:99.8%)을 얻었다.

실시예 2

란소프라졸 (결정형 Ⅱ) 5.00g을 아세톤 : 헥산 = 1 : 1 혼합용매 (50ml)에 가한 후 상온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 30℃에서 2시간 동안 건조하여 4.36g (회수율:87.2%)의 순수한 란소프라졸(결정형 I, HPLC 함량:100.4%)을 얻었다.

실시예 3

란소프라졸 (결정형 Ⅱ) 5.00g을 아세톤 : 헥산 = 1 : 2 혼합용매 (50ml)에 가한 후 상온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 30 ℃에서 2시간 동안 건조하여 4.96g (회수율:98.2%)의 순수한 란소프라졸(결정형 I, HPLC 함량:100.5%)을 얻었다.

실시예 4

란소프라졸 (결정형 Ⅱ) 10.0g을 아세톤 (33.3ml)에 가한 후 상온에서 30분간 격렬히 교반하였다. 이어서 헥산 (66.7ml)을 서서히 적가하고 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 30℃에서 2시간 동안 건조하여 9.23g (회수율:92.3%)의 순수한 란소프라졸(결정형 I, HPLC 함량:100.1%)을 얻었다.

실시예 5

란소프라졸 (결정형 Ⅱ) 6.70g을 아세톤 (25ml)에 가한 후 상온에서 30분간 격렬히 교반하였다. 이어서 헥산 (75ml)을 서서히 적가하고 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 30℃에서 2시간 동안 건조하여 6.37g (회수율:95.1%)의 순수한 란소프라졸(결정형 I, HPLC 함량:100.3%)을 얻었다.

실시예 6

란소프라졸 (결정형 Ⅱ) 5.91g을 아세톤 (20ml)에 가한 후 상온에서 30분간 격렬히 교반하였다. 이어서 헥산 (80ml)을 서서히 적가하고 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 30℃에서 2시간 동안 건조하여 5.73g (회수율:97.0%)의 순수한 란소프라졸(결정형 I, HPLC 함량 : 100.2%)을 얻었다.

실시예 7

란소프라졸 (결정형 Ⅱ) 10.0g을 아세톤 (16.3ml)에 가한 후 상온에서 30분간 격렬히 교반하였다. 이어서 헥산 (83.7ml)을 서서히 적가하고 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 30℃에서 2시간 동안 건조하여 5.89g (회수율:98.1%)의 순수한 란소프라졸(결정형 I, HPLC 함량:100.3%)을 얻었다.

실시예 8

란소프라졸 (결정형 Ⅱ) 20.0g을 아세톤 (200ml)에 가한 후 상온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 30℃에서 2시간 동안 건조하여 14.3g (회수율:71.5%)의 순수한 란소프라졸 (결정형 I, HPLC 함량:99.8%)을 얻었다.

실시예 9

란소프라졸 (결정형 Ⅱ) 5.00g을 아세트산 에틸 (50ml)에 가한 후 상온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 30℃에서 2시간 동안 건조하여 4.32g (회수율:86.4%)의 순수한 란소프라졸 (결정형 I, HPLC 함량: 99.7%)을 얻었다.

실시예 10

란소프라졸 (결정형 Ⅱ) 5.00g을 아세토니트릴 (50ml)에 가한 후 상온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 30℃에서 2시간 동안 건조하여 4.37g (회수율:87.4%)의 순수한 란소프라졸(결정형 I, HPLC 함량: 99.9%)을 얻었다.

실시예 11

란소프라졸 (결정형 Ⅱ) 5.00g을 이소프로필 에테르 (50ml)에 가한 후 상온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 30℃에서 2시간 동안 건조하여 4.91g (회수율:98.2%)의 순수한 란소프라졸(결정형 I, HPLC 함량:100.1%)을 얻었다.

실시예 12

란소프라졸 (결정형 Ⅱ) 5.00g을 염화메틸렌:헥산 = 1:1 혼합용매 (50ml)에 가한 후 상온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 30℃에서 2시간 동안 건조하여 4.77g (회수율:95.4%)의 순수한 란소프라졸(결정형 I, HPLC 함량:100.2%)을 얻었다.

첫째, 본 발명의 방법에 의한 결정형 II를 가지는 불순한 란소프라졸을 결정형 I의 순수한 란소프라졸로 변환 및 정제하는 결정형 I의 란소프라졸 제조방법은 환류 등의 공정없이 단지 교반만으로 진행되기 때문에 공정이 단순하고 제조비용이 낮다.

둘째, 본 발명의 방법은 결정형 II을 가지는 란소프라졸을 결정형 I을 갖는 란소프라졸로 변환시킬 때 아세톤에 가하고 환류시키는 등의 종래의 방법에 비하여 극성용매와 비극성 용매를 혼합하여 사용함으로써 질소 산화물 등의 유연물질들을 최소화함과 동시에 결정형의 변화를 촉진하여 고회수율(98% 이상) 및 고순도(99 내지 101%)로 결정형 I의 순수한 란소프라졸을 얻을 수 있다.

셋째, 본 발명의 방법은 재현성이 뛰어나고, 결정형 I과 결정형 II가 동시에 존재하는 결정다형의 현상이 전혀 발견되지 않는다.

Claims (4)

1. 결정형 Ⅱ를 갖는 란소프라졸 1중량부에 대해, 1 : 1 ~ 5 부피비의 아세톤과 헥산으로 이루어진 유기용매를 3 ~ 10중량부로 첨가하여 17 ~ 25℃의 온도에서 30분 ~ 1시간 동안 단순 교반한 후, 얻어진 결정을 여과하여 20 ~ 35℃에서 1 ~ 4시간 동안 건조시키는 것으로 이루어지는, 고회수율 및 고순도의 결정형 I을 갖는 란소프라졸을 제조하는 방법으로,

   여기서 제조된 결정형 I을 갖는 란소프라졸은 질소산화물 등의 유연물질의 잔류량이 최소화 되어 추가의 정제과정이 요구되지 않는 방법.
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