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KR19990022329A - 피롤 유도체 및 의약 조성물 - Google Patents

피롤 유도체 및 의약 조성물 Download PDF

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KR19990022329A
KR19990022329A KR1019970708809A KR19970708809A KR19990022329A KR 19990022329 A KR19990022329 A KR 19990022329A KR 1019970708809 A KR1019970708809 A KR 1019970708809A KR 19970708809 A KR19970708809 A KR 19970708809A KR 19990022329 A KR19990022329 A KR 19990022329A
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마사미 츠다
미츠시 다나카
아야츠구 나카무라
Original Assignee
이노세 히로시
니뽄 신야쿠 가부시키가이샤
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Publication date
Application filed by 이노세 히로시, 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 이노세 히로시
Publication of KR19990022329A publication Critical patent/KR19990022329A/ko
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 피롤 유도체, 이의 그 약학적 허용염 또는 이들중 하나의 용매화물을 유효성분으로 하는 의약 조성물에 관한 것이다:
화학식 1
식중,
R1은 수소 또는 알콕시카르보닐아미노이고;
R2는 알킬, 치환될 수 있는 아릴, 치환될 수 있는 방향족 복소환기, 비치환된 아미노, 단일 치환된 아미노, 디알킬-치환된 아미노 또는 치환될 수 있는 환상 아미노이고;
R3은 시아노 또는 카르바모일이고;
R4는 수소 또는 알킬이며;
E는 알킬렌이고;
q는 0 또는 1 이며;
A는 메틸, 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 방향족 복소환기이다.
상기 의약 조성물은 빈뇨 또는 요실금의 치료에 효과적이다.

Description

피롤 유도체 및 의약 조성물(ab)
일반적으로, 건강한 보통 사람의 배뇨 회수는 1일 4∼6 회로서, 야간 취침중에는 통상 배뇨하지 않는다. 배뇨 회수가 매우 증가한 상태를 빈뇨라고 하며, 뇨가 무의식중에 유출되는 상태를 요실금이라고 한다. 이중 어느쪽이든, 본인에게 있어서는 수면에 장해가 되거나 외출이 제한되기도 해서 고통이 많은 병태이다. 특히 못일어나는 노인이나 치매증 환자의 경우 빈뇨 또는 요실금의 발현 빈도가 높아서, 본 영역에 유용한 치료제의 개발이 환자 및 임상의 뿐만 아니라 간호자에게도 절실한 문제가 되고 있다.
방광 용량을 증대시킴으로써 빈뇨 또는 요실금 상태를 개선시키는 것을 목적으로 한 치료제로서 플라복세이트, 옥시부티닌, 프로피베린 등이 사용되고 있다.
한편, 본 발명에 관한 화합물과 유사한 피롤 유도체로서는, 다음 표 1에 기재한 화합물이 알려져 있지만, 빈뇨 또는 요실금의 치료 등의 제일 의약으로서 유용한 것은 알려져 있지 않다.
본 발명은, 의약품으로서 유용한 피롤 유도체 및 그 약학적 허용염 및 이들중 하나의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 방광용량 증대 작용을 가지며 빈뇨 또는 요실금의 치료에 유용하다.
본 발명자들은, 종래부터 알려져 있는 빈뇨 또는 요실금 치료제와는 구조가 다른, 보다 우수한 작용을 가진 의약을 수득하기 위해 연구를 거듭해왔다.
그 결과, 하기 화학식 1의 피롤 유도체 또는 그 약학적 허용염 또는 이들중 하나의 용매화물이 우수한 방광 용량 증대 작용을 가짐에 따라 빈뇨 또는 요실금 치료제로서 유용하다는 점을 도출해내 본 발명을 완성하였다:
식중,
Rl은 수소 또는 알콕시 카르보닐 아미노를 나타낸다.
R2는, (1)알킬, (2)치환될 수 있는 아릴, (3)치환될 수 있는 방향족 복소환기,
(4)또는 (5)를 나타낸다.
R6및 R7은 동일하거나 또는 다르고, (1) 수소 또는 (2) 알킬(이러한 알킬은 (1) 히드록시, (2) 알콕시로 치환될 수 있는 아릴 또는 (3) 방향족 복소환기로 치환될 수 있다)을 나타낸다.
Zl및 Z2는 동일하거나 또는 다르고, -CH2- 또는 C=O를 나타낸다. 단, Z1과 Z2가 모두 C=O인 경우는 제외된다.
Y는 -CH2-, -O-, -S- 또는 NR9을 나타낸다.
R9는 수소, 알킬, 아실, 아릴 또는 방향족 복소환기를 나타낸다.
m은 1∼3의 정수를 나타내고, n은 0∼2의 정수를 나타내며, p는 0 또는 1을 나타낸다.
R2가 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 방향족 복소환기를 나타내는 경우, 이러한 아릴 또는 방향족 복소환기의 치환기로서는, (1)할로겐, (2)할로겐으로 치환될 수 있는 알킬, (3)시아노, (4)니트로, (5)알콕시카르보닐, (6)히드록시, (7)알콕시(이러한 알콕시는 할로겐, 알콕시로 치환될 수 있는 아릴, 또는 알콕시로 치환될 수도 있다), (8) -NHSO2R82및 (9) -NR83R84으로 이루어지는 군중에서 1개, 또는 동일하거나 다른 것으로 2개∼3개가 선택된다. 또는 2개의 인접한 치환기가 함께 -O-(CH2)t-O- 를 나타낼 수도 있다.
R82는, (1)알킬 또는 (2)알킬로 치환될 수 있는 아릴을 나타낸다.
t는 1 또는 2를 나타낸다.
R83및 R84는 동일하거나 다르며 각각 (1)수소, (2)알킬 또는 (3)아실을 나타내거나, 또는 인접하는 N과 함께 5원환∼7원환의 환상 아미노를 나타낸다.
R3는 시아노 또는 카르바모일을 나타낸다.
R4는 수소 또는 알킬을 나타낸다.
E는 알킬렌를 나타내며, q는 0 또는 1을 나타낸다.
A는, (1)메틸, (2)치환될 수 있는 아릴 또는 (3)치환될 수 있는 방향족 복소환기를 나타낸다.
A가 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 방향족 복소환기를 나타내는 경우, 이러한 아릴 또는 방향족 복소환기의 치환기로서는, (1)할로겐, (2)할로겐으로 치환될 수 있는 알킬, (3)시아노, (4)니트로, (5)알콕시 카르보닐, (6)히드록시, (7)알콕시(이러한 알콕시는 할로겐, 알콕시로 치환될 수 있는 아릴, 또는 알콕시로 치환될 수도 있다), (8) -NHSO2R92및 (9) -NR93R94으로 이루어지는 군중에서 1개, 또는 동일하거나 다른 것으로 2개∼3개가 선택되거나, 또는 2개의 인접한 치환기가 함께 -O-(CH2)u-O-를 나타낼 수도 있다.
R92는, (1)알킬 또는 (2)알킬로 치환될 수 있는 아릴을 나타낸다.
u는 1 또는 2를 나타낸다.
R93및 R94는 동일하거나 다르며, 각각 (1)수소, (2)알킬 또는 (3)아실을 나타내거나, 또는 인접하는 N과 함께 5원환∼7원환의 환상 아미노를 나타낸다.
A-(E)q, R4및 피롤 환의 2중 결합은 함께,
형태로를 나타낼 수도 있다.
X는 -O-, -S- 또는 NR90을 나타낸다. R90는 알킬을 나타낸다.
R95, R96, R97은 동일하거나 다르며, 각각 (1)수소, (2)할로겐, (3) 할로겐으로 치환될 수 있는 알킬, (4)시아노, (5)니트로, (6)알콕시 카르보닐, (7)히드록시, (8)알콕시(이러한 알콕시는 할로겐 또는 알콕시로 치환될 수도 있다), (9)-NHSO2R92(R92는 상기와 같음) 및 (10) -NR93R94(R93및 R94는 상기와 같음)으로 이루어지는 군중에서 선택된다. 또한, R95, R96, R97중 2개의 인접한 치환기가 함께 -O-(CH2)u-O-(u는 상기와 같음)을 나타낼 수도 있다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물에는, 각 치환기가 조합된 공지의 화합물도 포함된다. 그러나, 이들 화합물이 방광 용량 증대 작용을 갖는다는 것은 본 발명자 등에 의해 처음으로 도출되었다.
화학식 1의 피롤 유도체중에서 다음 (1)∼(28)의 화합물은 공지된 것이나, 이들을 제외한 화합물은 문헌에 미기재된 신규 화합물이다.
(1) Rl이 수소, R2가 NH2, R3가 시아노, R4가 메틸, q가 0, A가 메틸, 페닐 또는 4-히드록시페닐인 경우,
(2) R1이 수소, R2가 NH2, R3가 시아노, R4가 메틸, -(E)q-가 -CH2-, A가 메틸페닐, 4-히드록시 페닐, 4-클로로페닐 또는 3-인돌릴인 경우,
(3) Rl이 수소, R2가 모르폴리노, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 메틸 또는 페닐인 경우,
(4) Rl이 수소, R2가 1-피롤리디닐, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 페닐, 4-브로모페닐, 4-니트로페닐 또는 2,4-디메틸페닐인 경우,
(5) R1이 수소, R2가 1-피페리디닐, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 페닐 또는 4-브로모 페닐인 경우,
(6) R1이 수소, R2가 디에틸 아미노, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 메틸, 페닐, 4-브로모 페닐 또는 3-니트로페닐인 경우,
(7) R1이 수소, R2가 NH2,R3가 시아노, R4가 메틸, -(E)q-가 -CH2CH2-, A가 메틸인 경우,
(8) R1이 수소, R2가 NH2,R3가 시아노, R4가 n-프로필,-(E)q-가 -CH2-, A가 메틸인 경우,
(9) R1이 수소, R2가 NH2,R3가 시아노, R4가 메틸, -(E)q-가 -CH(CH3)CH2-, A가 메틸인 경우,
(10) R1이 수소, R2가 NH2,R3가 시아노, R4가 에틸, q가 0, A가 메틸인 경우,
(11) R1이 수소, R2가 메틸아미노, R3가 시아노, R4가 메틸, q가 0, A가 메틸인 경우,
(12) R1이 수소, R2가 2-옥소피롤리딘-1-일, R3가 시아노, R4가 메틸, q가 0, A가 메틸인 경우,
(13) R1이 수소, R2가 1-피페리디닐, R3가 시아노, R4가 메틸, q가 0, A가 페닐인 경우,
(14) R1이 수소, R2가 n­부틸아미노, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 페닐인 경우,
(15) R1이 수소, R2가 메틸, R3가 시아노, R4가 메틸, q가 0, A가 메틸 또는 페닐인 경우,
(16) R1이 수소, R2가 메틸, R3가 카르바모일, R4가 메틸, q가 0, A가 메틸인 경우,
(17) R1이 수소, R2가 메틸, R3가 카르바모일, R4가 수소, q가 0, A가 메틸 또는 페닐인 경우,
(18) R1이 수소, R2가 메틸, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 메틸 또는 페닐인 경우,
(19) R1이 수소, R2가 메틸, R3가 시아노, R4가 수소,-(E)q-가 -CH(CH3)CH2-, A가 메틸인 경우,
(20) R1이 수소, R2가 페닐, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 메틸 또는 페닐인 경우,
(21) R1이 수소, R2가 이소부틸, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 메틸인 경우,
(22) R1이 수소, R2가 4-메톡시카르보닐페닐, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 메틸인 경우,
(23) R1이 수소, R2가 4-메톡시카르보닐페닐, R3가 시아노, R4가 수소, -(E)q-가 -CH2-, A가 메틸인 경우,
(24) R1이 수소, R2가 2-티에닐, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 2-티에닐 또는 2-푸릴인 경우,
(25) R1이 수소, R24-니트로페닐, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 페닐인 경우,
(26) R1이 수소, R2가 1-이소퀴놀릴, R3가 시아노 또는 카르바모일, R4가 수소, q가 0, A가 페닐인 경우,
(27) R1이 수소, R2가 2-푸릴, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 2-티에닐 또는 2-푸릴인 경우,
(28) R1이 수소, R2가 메틸, R3가 시아노, R4가 메틸, -(E)q-가 -CH2-, A가 메틸인 경우.
화학식 1에 있어서 알킬로서는, 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 1∼4의 것, 예컨대 메틸, 에틸, n­프로필, 이소프로필, n­부틸, 이소부틸, 2차­부틸, 3차­부틸을 들 수 있다.
아릴로서는, 탄소수 6∼12의 것, 예컨대 페닐, 1­나프틸, 2­나프틸, 3-비페닐, 4­비페닐을 들 수 있다.
방향족 복소환기로서는, 질소, 산소 또는 황을 1∼4개 포함하는 방향족의 5∼6원환 또는 이들의 벤젠 축합환(단, 2-피롤릴 및 3-피롤릴은 제외된다), 예컨대 2­피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2­피리미디닐, 4­피리미디닐, 1­인돌릴, 2-인돌릴, 3­인돌릴, 1­테트라졸릴, 2­푸릴, 3­푸릴, 2­벤조푸라닐, 3­벤조푸라닐, 2-티에닐, 3­티에닐을 들 수 있다.
알킬렌으로서는, 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 1∼4의 것, 예컨대 다음의 것을 들 수 있다.
알콕시, 알콕시카르보닐 또는 알콕시카르보닐아미노의 알킬부분으로서는, 상기 예시한 알킬을 들 수 있다.
할로겐으로서는, 예컨대 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있다.
아실로서는, 탄소수 1∼7의 것, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 이소헥사노일, 벤조일을 들 수 있다.
NR83R84, NR93R94로 표시되는 5원환∼7원환의 환상 아미노로는, 예컨대 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-헥사메틸렌이미노를 들 수 있다.
본 발명에 관한 화합물(1)중에서 바람직한 화합물은,
R2가또는인 화합물이다.
본 발명에 관한 화합물(1) 중에서 보다 바람직한 화합물은,
R1이 수소, R2가 NH2, R3가 시아노, R4가 수소 또는 알킬, q가 0, A가 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 방향족 복소환기인 화합물이다.
본 발명의 화합물(1)중에서 특히 바람직한 화합물은 다음 (1)∼(6)의 화합물이다.
(1) R1이 수소, R2가 NH2, R3가 시아노, R4가 메틸, q가 0, A가 페닐인 화합물,
(2) R1이 수소, R2가 NH2, R3가 시아노, R4가 메틸, q가 0, A가 2-플루오로페닐인 화합물,
(3) R1이 수소, R2가 NH2, R3가 시아노, R4가 메틸, q가 0, A가 2,5-디플루오로페닐인 화합물,
(4) R1이 수소, R2가 NH2, R3가 시아노, R4가 메틸, q가 0, A가 3-피리딜인 화합물,
(5) R1이 수소, R2가 NH2, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 페닐인 화합물,
(6) R1이 수소, R2가 NH2, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 4-플루오로페닐인 화합물.
본 발명의 화합물(1)은, 예컨대 이하에 제시된 방법에 의해 제조할 수 있다.
합성법 A (화학식 1에 있어서 R1이 수소, R2가또는인 화합물(1a)의 제조)
(식중, A, E, q, R3, R4는 상기와 같다．
R21는또는을 나타내고, R6, R7, Z1, Z2, Y, m, n, p는 상기와 같다. L은 염소, 브롬, 요요드 등의 할로겐을 나타낸다)
화합물(3)과 화합물(4)를 반응시킴으로써 화합물(1a)을 제조할 수 있다.
본 반응은, 통상, 반응에 지장이 없는 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, n­프로판올, 이소­프로판올, n­부탄올, t­부탄올 등의 알콜계 용매; 테트라히드로푸란(THF), 디에틸 에테르등의 에테르계 용매; 클로로포름, 염화메틸렌등의 할로겐화탄화수소계 용매; 벤젠, 톨루엔, n-헥산등의 탄화수소계 용매; 아세토니트릴, N,N­디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭시드(DMSO), 초산에틸등의 극성 용매; 또는 이들의 혼합 용매)중, 염기(예컨대, 암모니아, 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민)의 존재 또는 비존재하에 ­20∼100℃에서 수행할 수 있다. 반응시간은, 화합물(3) 및 화합물(4)의 종류 및 반응온도에 따라서 다르지만, 통상 1분∼24시간이 적당하다. 화합물(4)의 사용량은 화합물(3)에 대해 통상 1∼2배 몰량이다. 또한, 염기로서 과잉량의 화합물(4)를 사용할 수도 있다.
합성법 B (화학식 1에 있어서 R1이 수소, R2가 NH2인 화합물(1b)의 제조)
(식중, A, E, q, R3, R4는 상기와 같고, R10는 상기와 같은 알킬을 나타낸다)
화합물(5)와 화합물(6)을 반응시킴으로써 화합물(1b)을 제조할 수 있다.
본 반응은, 통상, 반응에 지장이 없는 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, n­프로판올, 이소­프로판올, n­부탄올, t­부탄올등의 알콜계 용매; 테트라히드로푸란(THF), 디에틸 에테르등의 에테르계 용매; 클로로포름, 염화메틸렌등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 벤젠, 톨루엔, n­헥산등의 탄화수소계 용매; 아세토니트릴, N, N­디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭시드(DMSO)등의 극성용매; 또는 이들의 혼합 용매)중에서, 염기(예컨대, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드등의 나트륨 알콕시드, 피페리딘, 트리에틸아민, 30∼60% 수산화 나트륨 수용액, 30∼60% 수산화 칼륨 수용액)를 사용하여 pH 9.5∼10.5로 조정하고, ­10∼100℃에서 수행할 수 있다. 반응시간은, 화합물(5) 및 화합물(6)의 종류 및 반응온도에 따라 다르지만, 통상 5분∼24시간이 적당하다. 화합물(6)의 사용량은 화합물(5)에 대해 통상 1∼2배 몰량이다.
합성법 C (화학식 1에 있어서 R1이 알콕시카르보닐 아미노, R2가또는인 화합물(1c)의 제조)
(식중, A, E, q, R21, R3, R4는 상기와 같고, R5는 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 1∼4의 알킬을 나타낸다)
공지된 방법(J.Heterocyclic Chem., 17, 1793(1980))에 준하여, 화합물(7)과 화합물(8)을 반응시킨 후 화합물(4)를 반응시킴으로써 화합물(1c)를 제조할 수 있다.
화합물(7)과 화합물(8)의 반응은, 통상, 반응에 지장이 없는 용매(예컨대, 테트라히드로푸란(THF), 디에틸 에테르등의 에테르계 용매; 클로로포름, 염화메틸렌등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 벤젠, 톨루엔, n­ 헥산등의 탄화수소계 용매; 아세토니트릴, N,N­디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭시드(DMSO)등의 극성용매; 또는 이들의 혼합 용매)중에서, 촉매량의 산(예컨대, 진한 염산, 염화아연, 삼불화붕소)의 존재 또는 비존재하에 부수적으로 생성되는 물을 증류 제거하면서 0∼150℃에서 수행할 수 있다.
이어서, 이 반응액에 화합물(4)를 10∼30℃로 가하여, 다시 40∼100℃로 가열한다. 반응시간은, 화합물(7), 화합물(8) 및 화합물(4)의 종류 및 반응온도에 따라 다르지만, 통상 30분∼24시간이 적당하다. 화합물(8) 및 화합물(4)의 사용량은 화합물(7)에 대해 통상 1∼1.2배 몰량이다.
합성법 D (화학식 1에 있어서 R1이 알콕시카르보닐 아미노, R2가 NH2인 화합물(1d)의 제조)
(식중, A, E, q, R3, R4, R5, L은 상기와 같음)
공지된 방법(J.Prakt.Chem., 318, 663(1976))에 준하여, 화합물(9)과 화합물(8)을 반응시킴으로써 화합물(1d)을 제조할 수 있다.
본 반응은, 통상, 반응에 지장이 없는 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, n­프로판올, 이소­프로판올, n­부탄올, t­부탄올등의 알콜계 용매; 테트라히드로푸란(THF), 디에틸 에테르등의 에테르계 용매; 클로로포름, 염화메틸렌등의 할로겐화탄화수소계 용매; 벤젠, 톨루엔, n­헥산등의 탄화수소계 용매; 아세토니트릴, N, N­디메틸 포름 아미드(THF), 디메틸 설폭시드(DMSO)등의 극성용매; 또는 이들의 혼합 용매)중, 20∼100℃에서 수행할 수 있다. 반응시간은, 화합물(9) 및 화합물(8)의 종류 및 반응온도에 따라 다르지만, 통상 30분∼24시간이 적당하다. 화합물(8)의 사용량은 화합물(9)에 대해 통상 1∼1.2배 몰량이다.
합성법 E (화학식 1에 있어서 R1이 알콕시카르보닐아미노, R2가 NH2인 화합물(1d)의 제조)
(식중, A, E, q, R3, R4, R5는 상기와 같음)
화합물(7)과 화합물(8)을 반응시킨 후 화합물(6)을 반응시킴으로써 화합물(1d)을 제조할 수 있다.
본 반응은, 합성법 C에서 화합물(4) 대신 화합물(6)을 사용하여 동일하게 수행할 수 있다.
이하의 합성법 F 또는 합성법 G에 의하면, 상기 합성법 A∼E에서 얻은 본 발명의 화합물(1)중에서 R2가 NH2인 화합물(1f)로부터 R2가 알킬로 치환된 아미노인 화합물을 제조할 수 있다.
합성법 F (화학식 1에 있어서 R2가 단일 알킬치환 아미노인 화합물(1g) 및 R2가 디알킬치환 아미노인 화합물(1h)의 제조)
(식중, A, E, q, R1, R3, R4는 상기와 같고, R61및 R71는 동일하거나 또는 다르며 상기와 같은 알킬(이러한 알킬은 (1)히드록시, (2)알콕시로 치환될 수 있는 아릴 또는 (3)방향족 복소환기로 치환될 수도 있다)을 나타낸다. R610및 R710는 각각 R61및 R71중의 결합 단부 -CH2-를 제외시킨 것을 나타낸다)
화합물(1f)과 알데히드(9a)를 반응시킨 후 환원시킴으로써 화합물(1g)을 제조할 수 있다. 또한 이와 동일하게 화합물(1g)과 알데히드(9b)로부터 화합물(1h)을 제조할 수 있다.
화합물(1f)과 알데히드(9a)와의 반응은, 통상, 무용매 또는 반응에 지장이 없는 용매(예컨대, 테트라히드로푸란(THF), 디에틸 에테르등의 에테르계 용매; 클로로포름, 염화메틸렌등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 벤젠, 톨루엔, n-헥산등의 탄화수소계 용매; 아세토니트릴, N, N­디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭시드(DMSO)등의 극성 용매; 또는 이들의 혼합 용매)중, 탈수제(예컨대, 황산 마그네슘, 황산 나트륨, 활성 황산칼슘, 분자체)의 존재 또는 비존재하에 0∼150℃에서 수행할 수 있다. 반응시간은, 화합물(1f) 및 알데히드(9a)의 종류 및 반응온도에 따라 다르지만, 통상 30분∼120시간이 적당하다. 화합물(9a)의 사용량은 화합물(1f)에 대해 통상 1∼1.2배 몰량이다.
환원반응은, 수소화 붕소나트륨, 수소화시아노 붕소나트륨등의 환원제를 사용하여, 반응에 지장이 없는 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소­프로판올, DMF, DMSO, 아세트니트릴, 초산 에틸 또는 이들의 혼합 용매)중, ­10∼40℃에서 수행 할 수 있다. 반응시간은, 화합물(1f), 알데히드(9a) 및 환원제의 종류, 반응온도에 따라 다르지만, 통상 30분∼24시간이 적당하다. 환원제의 사용량은 화합물(1f)에 대하여 통상 1∼10배 몰량이다.
이 합성법에 있어서, 포름알데히드(화합물(9a)(R610=H), 화합물(9b)(R710= H)) 대신 오르토포름산 에스테르(예컨대, 오르토포름산 메틸, 오르토포름산 에틸)를 사용할 수도 있다.
합성법 G (화학식 1에 있어서 R2가 2-옥소 환상 아미노 (Y가-CH2-)인 화합물(1i)의 제조)
(식중, A, E, q, Rl, R3, R4는 상기와 같다. L1, L2은 동일하거나 다르며 염소, 브롬, 요요드 등의 할로겐을 나타낸다. v는 3∼5의 정수를 나타낸다)
화합물(1f)과 화합물(10)을 반응시킴으로써 화합물(1i)을 제조할 수 있다.
본 반응은, 우선, 화합물(10)의 아실 할라이드 부분이 반응한 후 알킬 할라이드 부분이 반응한다.
아실 할라이드 부분의 반응은, 통상, 반응에 지장이 없는 용매(예컨대, 테트라히드로푸란(THF), 디에틸 에테르등의 에테르계 용매; 클로로포름, 염화메틸렌등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 벤젠, 톨루엔, n­헥산 등의 탄화수소계 용매; 아세토니트릴, N, N­디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭시드(DMSO)등의 극성용매; 또는 이들의 혼합 용매)중, 염기(예컨대, 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 피리딘, 4-디메틸아미노 피리딘, 트리에틸아민)의 존재하에 -78∼l00℃에서 수행할 수 있다. 반응시간은, 화합물(1f) 및 화합물(10)의 종류, 반응온도에 따라 다르지만, 통상 30분∼24시간이 적당하다. 화합물(10)의 사용량은 화합물(1f)에 대하여 통상 1∼1.2배 몰량이다. 염기의 사용량은 화합물(1f)에 대하여 통상 1∼10배 몰량이다.
알킬 할라이드 부분의 반응은, 앞의 공정에서 얻어진 화합물과 강염기(예컨대, 칼륨 t­부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 수소화 나트륨)를 반응에 지장이 없는 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올 등의 알콜계 용매; 테트라히드로푸란(THF), 디에틸 에테르등의 에테르계 용매; 클로로포름, 염화메틸렌등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 벤젠, 톨루엔, n­헥산등의 탄화수소계 용매; 아세토니트릴, N,N­디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭시드(DMSO)등의 극성용매; 또는 이들의 혼합용매)중, 0∼100℃에서 수행할 수 있다. 반응시간은, 화합물(1f)및 화합물(10)의 종류 및 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 30분∼24시간이 적당하다. 강염기의 사용량은 화합물(1f)에 대하여 통상 1∼1.2배 몰량이다.
합성법 H (화학식 1에 있어서 R1가 수소, R2가 (1)알킬, (2)치환될 수 있는 아릴 또는 (3)치환될 수 있는 방향족 복소환기, R4가 수소인 화합물(1j)의 제조)
(식중, A, E, q, R3, L은 상기와 같고, R22는 (1)상기와 같은 알킬, (2)상기와 같은 치환될 수 있는 아릴 또는 (3)상기와 같은 치환될 수 있는 방향족 복소환기를 나타낸다)
화합물(11)과 화합물(12)을 산 무수물(예컨대, 무수 초산, 무수 프로피온산, A­(E)q­C02H의 무수물)의 존재하에 반응시킴으로써 화합물(lj)을 제조할 수 있다.
본 반응은, 통상 상기 산 무수물을 용매로 사용하여 0∼160℃에서 수행할 수 있다. 반응시간은, 화합물(11)및 화합물(12)의 종류 및 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 5분∼24시간이 적당하다. 화합물(12)의 사용량은 화합물(11)에 대해 통상 10∼20배 몰량이다. 산 무수물의 사용량은 화합물(11)에 대하여 통상 10∼100배 몰량이다.
합성법 I (화학식 1에 있어서 R2가(1)알킬, (2)치환될 수 있는 아릴 또는 (3)치환될 수 있는 방향족 복소환기, R3가 시아노인 화합물(1k)의 제조)
(식중, A, E, q, R1, R4, R22는 상기와 같다)
화합물(13)과 화합물(14) 또는 그 산 부가염을 반응시킴으로써 화합물(1k)을 제조할 수 있다.
본 반응은, 통상, 반응에 지장이 없는 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, n­ 프로판올, 이소­프로판올, n­부탄올, t­부탄올등의 알콜계 용매; 테트라히드로푸란(THF), 디에틸 에테르등의 에테르계 용매; 클로로포름, 염화 메틸렌등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 벤젠, 톨루엔, n­헥산등의 탄화수소계 용매; 아세토니트릴, N,N­디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭시드(DMSO)등의 극성용매; 또는 이들의 혼합용매)중, 산촉매(예컨대, 초산, p­톨루엔설폰산)의 존재 또는 비존재하에 20∼160℃에서 수행할 수 있다. 반응시간은, 화합물(13) 및 화합물(14)의 종류 및 반응온도에 따라 다르지만, 통상 5분∼18시간이 적당하다. 화합물(14)의 사용량은 화합물(13)에 대하여 통상 1∼5배 몰량이다. 산 촉매의 사용량은 화합물(13)에 대하여 통상 0.1∼2배 몰량이다. 또한, 용매로서 과잉량의 산 촉매(예컨대, 초산)를 사용할 수도 있다.
본 발명의 화합물(1)중에서 R3가 시아노인 화합물은, 공지된 방법에 의해 R3를 카르바모일로 변환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물(1)중에서, R2및 A가 니트로 치환 아릴 또는 니트로 치환방향족 복소환기인 화합물은, 공지된 방법에 의해 니트로를 아미노로 변환시킬 수 있다.
화합물(1)은, 상기 반응 혼합물로부터 통상의 분리 정제 수단, 예컨대 추출, 농축, 중화, 여과, 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 이온 교환 수지중에서 몇 개를 선택 사용하여 단리 정제시킨다.
본 발명의 화합물(1)중에서 염기성을 지닌 화합물은, 유리 염기 자체로서 의약으로 사용할 수 있지만, 공지된 방법에 의해 약학적 허용염 형태의 의약으로서 사용할 수도 있다. 염으로서는, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산등의 무기산 염, 초산, 구연산, 주석산, 말레인산, 호박산, 푸마르산, p-톨루엔 설폰산, 벤젠 설폰산, 메탄 설폰산등의 유기산 염을 들 수 있다.
예컨대, 염산염은, 본 발명의 화합물(1)을 염산의 알콜계 용액에 용해시킴으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물(1) 또는 그 염의 용매화물(수화물 포함)은, 대응하는 용매 또는 대응하는 용매를 함유한 적당한 혼합 용매로부터 피용매화물을 재결정시킴으로써 수득할 수도 있다. 이들 용매화물도 본 발명에 포함된다.
예컨대, 본 발명의 화합물(1)의 수화물은, 본 발명의 화합물(1)을 함수 알콜로부터 재결정시킴으로써 수득할 수도 있다.
본 발명의 화합물(1)은 결정다형을 취할 수도 있으며, 그 결정다형도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물(1)의 제조에 원료로서 사용되는 화합물(3)∼화합물(14)은 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 방법에 준하여 이하의 참고예에 도시된 바대로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 의약으로서 유용하다. 본 발명의 화합물은, 후기의 시험예로부터 판단할 수 있듯이 우수한 방광용량 증대 작용을 나타내고, 특히 빈뇨 또는 요실금의 치료약으로서 유용하다.
본 발명의 화합물을 의약으로서 투여하는 경우, 본 발명의 화합물은 그 자체로서, 또는 의약적 허용의 무독성 또한 불활성 담체중에, 예컨대 0.1∼99.5%, 바람직하게는 0.5∼90%로 함유된 의약 조성물로서 사람을 포함하는 동물에게 투여할 수 있다.
담체로서는, 고형, 반고형 또는 액상의 희석제, 충전제 및 기타 처방용 조제중 1종 이상이 사용된다. 의약 조성물은, 투여 단위형태로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 의약 조성물은, 정맥내 투여, 경구 투여, 조직내 투여, 국소 투여(경피 투여 등) 또는 경-직장 투여할 수 있다. 물론, 이들 투여 방법에 적당한 제형으로 투여해야 한다. 이들중에서도, 경구 투여가 특히 바람직하다.
빈뇨 또는 요실금 치료용 의약 조성물로서의 용량은, 연령 및 체중등의 환자의 상태, 투여 경로, 병의 성질과 정도등을 고려한 뒤에 설정하는 것이 바람직하지만, 통상은 성인을 기준으로 하여 본 발명의 화합물의 유효 성분량으로서, 1일당 0.1∼1000 mg/人의 범위, 바람직하게는 1∼500 mg/人의 범위가 일반적이다.
경우에 따라서는 그 이하로도 충분하고, 또는 반대로 그 이상의 용량을 필요로 하기도 한다. 또한 1일에 2∼3회 분할하여 투여할 수도 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에서는, 본 발명의 화합물에 관한 실시예, 시험예 및 본 발명의 의약 조성물의 제제예를 통해 본 발명을 더욱 자세히 설명한다.
참고예 1
2-브로모-2',5'-디플루오로프로피오페논
2',5'-디플루오로프로피오페논 2.12 g의 디에틸 에테르 20ml 용액에, 빙냉하에서 브롬를 적가하고 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 얼음을 가하여 디에틸 에테르층을 분리하고, 물 및 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 세정한 후 황산 마그네슘으로 디에틸 에테르층을 건조시켜 감압하에 농축시킴으로써 목적물을 얻었다.
참고예 1에 준한 방법으로 이하의 화합물을 얻었다.
2-브로모-4'-에톡시아세토페논,
브로모메틸 3-티에닐케톤,
2-브로모-3'-4'-메틸렌디옥시아세토페논,
2-브로모-2',4'-디플루오로아세토페논,
2-브로모-2'-5'-디플루오로아세토페논,
2-(브로모아세틸)벤조푸란,
2-브로모-4'-메탄 설폰아미도아세토페논,
2-브로모아세토페논,
2-브로모-4'-메톡시아세토페논,
2-브로모-4'-클로로아세토페논,
2-브로모-4'-브로모아세토페논,
2-브로모-4'-니트로아세토페논,
2-브로모-4'-메틸아세토페논,
2-브로모-3'-메톡시아세토페논,
2-브로모-2'-메톡시아세토페논,
브로모메틸 2-티에닐케톤,
2-브로모-3'-에톡시아세토페논,
2-브로모-4'-페닐아세토페논,
2-브로모-3',4'-디클로로아세토페논,
2-브로모-4'-플루오로아세토페논,
3-(브로모아세틸)피리딘,
2-브로모-4'-이소프로폭시아세토페논,
2-(브로모아세틸)나프탈렌,
2-브로모-3'-클로로아세토페논,
2-브로모-3'-메틸-4'-클로로아세토페논,
2-(브로모아세틸)피리딘,
브로모 아세톤,
(1-브로모에틸)메틸케톤,
2-브로모-4'-n-프로폭시아세토페논,
2-브로모-4'-(2-메톡시에톡시)아세토페논,
2-브로모-4'-(2-에톡시에톡시)아세토페논,
2-브로모-4'-벤질옥시아세토페논,
2-브로모-2'-플루오로아세토페논,
2-브로모-3'-플루오로아세토페논,
2-브로모-4'-트리플루오로메틸아세토페논,
2-브로모-2'-트리플루오로메틸아세토페논,
2-브로모-3'-(2-메톡시에톡시)아세토페논,
2-(브로모아세틸)푸란,
2-브로모-3'-플루오로-4'-메톡시아세토페논,
2-브로모-2'-플루오로-4'-메톡시아세토페논,
2-브로모-4'-(2-플루오로에톡시)아세토페논,
2-브로모-3'-(2-플루오로에톡시)아세토페논,
2-브로모-5'-브로모-2',4'-디에톡시프로피오페논,
2-브로모-2'-에톡시프로피오페논,
2-브로모-4'-이소프로폭시프로피오페논,
2-브로모-3',5'-디트리플루오로메틸프로피오페논,
2-브로모-2'-플루오로프로피오페논,
2-브로모프로피오페논,
2-브로모-4'-플루오로프로피오페논,
2-브로모-3'-니트로프로피오페논,
2-브로모-3'-클로로프로피오페논,
2-브로모-4'-메틸프로피오페논,
2-브로모-2',5'-디클로로프로피오페논,
2-브로모-3'-니트로아세토페논,
2-브로모-1-(2-피리딜)-1-프로파논,
2-브로모-1-(2-나프틸)-1-프로파논,
2-브로모-4'-메톡시프로피오페논,
2-브로모-1-(3-피리딜)-1-프로파논,
2-브로모-1-(2-티에닐)-1-프로파논,
2-브로모-3',4'-디클로로프로피오페논,
2-브로모-4'-클로로프로피오페논,
2-브로모-4'-브로모프로피오페논,
2-브로모-4'-벤질옥시프로피오페논,
2-브로모-4'-에톡시프로피오페논,
2-브로모-4'-히드록시프로피오페논,
2-브로모-2',5'-디메톡시프로피오페논,
2-브로모-3'-브로모프로피오페논,
2-브로모-2'-메톡시프로피오페논,
2-브로모-3',4'-메틸렌디옥시프로피오페논,
2-브로모-2',4'-디클로로프로피오페논,
2-브로모-1-(2-푸릴)-1-프로파논,
2-브로모-1-(4-피리딜)-1-프로파논,
3-브로모-4-크로마논,
2-브로모-2'-클로로프로피오페논,
2-브로모-2',5'-디플루오로프로피오페논,
2-브로모-2'-메틸프로피오페논,
2-브로모-2',6'-디플루오로프로피오페논,
2-브로모-4'-트리플루오로메틸프로피오페논,
2-브로모-3'-트리플루오로메틸프로피오페논,
2-브로모-3'-메톡시카르보닐 프로피오페논,
2-브로모-5'-플루오로-2'-메톡시프로피오페논,
참고예 2
2-시아노아세트아미딘
에틸 2-시아노아세트이미데이트 염산염 3.7g을 암모니아/에탄올 포화 용액 20 ml에 빙냉하에서 가하고, 동온하에서 0.5시간동안 계속해서 실온하에 2시간 교반하였다. 석출된 불용물을 여과하고, 여액을 수조에서 감압 농축시켜 과잉의 암모니아를 증류 제거하였다. 이것은 그대로 다음 반응에 사용했다.
참고예 3
3-아미노-3-모르폴리노아크릴로니트릴
에틸 2-시아노아세트이미데이트 1.0 g을 무수 에탄올 용액 10ml에 용해시키고 모르폴린 0.78g을 가하여, 실온에서 4시간 교반한 뒤 석출된 결정을 여과하여 얻었다. 이것은 그대로 다음반응에 사용했다.
참고예 4
카르바모일 아세트아미딘
공지된 방법(J.Amer.Chem.Soc.,73,2760(1951))에 의해 목적물을 얻었다.
참고예 5
1-(2-플루오로페닐)-1-아세트아미도-2-프로파논
2-플루오로 페닐 글리신 5.0g, 피리딘 15.6g, 무수 초산 25.7g의 혼합물을 140∼150℃에서 4시간 가열하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 희석하여, 에테르 용액을 물과 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 에테르 용액을 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n­헥산/초산 에틸로 용출)로 정제하고, 목적물을 노란색 유상물로서 4.7g 얻었다.
참고예 5와 같은 방법에 의해 이하의 화합물을 얻었다.
1-페닐-1-아세트아미도-2-프로파논,
1-(4-플루오로페닐)-1-아세트아미도-2-프로파논,
3-아세트아미도-2-부타논,
1-(3-니트로페닐)-1-아세트아미도-2-프로파논,
4-페닐-3-아세트아미도-2-부타논,
1-페닐-1-프로판아미도-2-부타논,
4-(4-히드록시페닐)-3-아세트아미도-2-부타논,
1-페닐-1-이소부탄아미도-3-메틸-2-부타논,
2-프로판아미도-3-펜타논,
4-(인돌-3-일)-3-아세트아미도-2-부타논,
1-(3-클로로페닐)-1-아세트아미도-2-프로파논,
1-페닐-1-부탄아미도-2-펜타논,
3-아세트아미도-2-펜타논,
4-(4-클로로페닐)-3-아세트아미도-2-부타논,
1-(3-피리딜)-1-아세트아미도-2-프로파논,
1-(2,5-디클로로페닐)-1-아세트아미도-2-프로파논,
1-(2-피리딜)-1-아세트아미도-2-프로파논,
1-(2-나프틸)-1-아세트아미도-2-프로파논,
1-(4-메톡시페닐)-1-아세트아미도-2-프로파논.
참고예 6
1,1-디시아노-2-페닐-2-(1-브로모에틸)에틸렌
프로피오페논 30g과 말로노니트릴 15g를 벤젠 100ml에 가한 후, 초산 5.45g, 초산 암모늄 1.8g을 첨가하고, 생성된 물을 증류 제거하면서 가열 환류를 8시간동안 실시하였다. 이어서 실온까지 냉각하여 수세한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 감압하에 농축하였다. 수득된 흑색 유상물을 감압 증류하여, 연노란색 유상물질을 32.5g 수득하였다 (비점 120∼125℃/2∼3 mm Hg).
수득된 화합물 3.6g을 무수 벤젠 30ml에 용해시키고, N-브로모 호박산 이미드 3.6g 및 과산화벤조일을 촉매량 첨가하여 14시간동안 가열 환류하였다. 이어서, 실온까지 냉각하여 불용물을 여과 제거한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물의 황갈색 유상물질을 에탄올로부터 재결정하여 담황색 결정의 목적물을 2.99g 얻었다.
참고예 7
나트륨 시아노아세톤 에놀레이트
5-메틸 이소옥사졸 16.6g의 에탄올 용액을 나트륨 에틸레이트의 에탄올 용액(금속 나트륨 4.6g과 에탄올 150ml로 조제)에 빙냉하에서 적하하였다. 적하 종료후, 실온하에서 2시간 교반하고 에테르 150ml를 첨가하여 수분간 빙냉하에서 교반 한 뒤 여과하여 나트륨염을 얻었다. 이어서 에테르로 세정한 후, 감압하에서 건조시켰다. 이로써 백색 분말인 표제 화합물 18.1g을 얻었다.
참고예 8
2-아세틸-3-(2-플루오로벤조일)부티로니트릴
2-브로모-2'-플루오로프로피오페논 3.45g의 에탄올 40ml 용액에 참고예 7에서 얻은 나트륨 시아노아세톤 에놀레이트 1.57g의 에탄올 15ml 용액을 빙냉하에 적가하고 교반하였다. 18시간 뒤 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 초산에틸에 용해시켜 수세한 후, 황산 마그네슘으로 건조시킨 뒤, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 유상물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코 겔 C- 200 110g을 사용하여 초산에틸-n-헥산(4:1)으로 용출)로 정제하여 노란색 유상물질로서 목적물을 1.43g 얻었다.
참고예 8과 같은 방법에 의해 이하의 화합물을 얻었다.
2-아세틸-3-벤조일부티로니트릴,
2-아세틸-3-(3-이소프로폭시벤조일)프로피오니트릴,
2-아세틸-3-(4-트리플루오로메톡시벤조일)프로피오니트릴,
2-아세틸-3-(3-트리플루오로메틸벤조일)프로피오니트릴,
2-아세틸-3-(3-트리플루오로메톡시벤조일)프로피오니트릴,
2-아세틸-3-[4-(2-메톡시)에톡시벤조일]프로피오니트릴,
2-아세틸-3-(2-플루오로벤조일)프로피오니트릴,
2-아세틸-3-(벤조푸란-2-카르보닐)프로피오니트릴,
2-아세틸-3-(3,4-메틸렌디옥시벤조일)프로피오니트릴,
2-아세틸-3-(2,5-디플루오로벤조일)프로피오니트릴,
2-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸벤조일)프로피오니트릴,
2-아세틸-3-(2-나프토일)프로피오니트릴,
2-아세틸-3-(3-브로모벤조일)프로피오니트릴,
2-아세틸-3-(3-클로로-4-메틸벤조일)부티로니트릴,
2-아세틸-3-(4-플루오로벤조일)프로피오니트릴,
2-아세틸-3-(4-메탄설포닐아미노벤조일)프로피오니트릴,
2-아세틸-3-(2-푸로일)부티로니트릴,
2-아세틸-3-(3-클로로벤조일)부티로니트릴,
2-아세틸-3-(3-메톡시벤조일)프로피오니트릴.
실시예 1
2-아미노-3-시아노-4-메틸-5-(2,5-디플루오로페닐)피롤(화합물 번호 63)
에틸 2-시아노아세트이미데이트의 염산염 3.7g을 참고예 2와 같이하여 얻은 2-시아노아세토아미딘의 에탄올 용액에 빙냉 교반하에서 2-브로모-2',5'-디플루오로프로피오페논 3.7g의 에탄올 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반한 뒤, 반응액을 얼음물에 투입하고 여과하여 석출된 결정을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 초산에틸에 용해시켜 수세하고, 이 층을 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에서 농축하였다. 그 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코 겔 C-200를 200g 사용하고 클로로포름으로 용출)로 정제하여, 벤젠과 n­ 헥산의 혼합용매로 재결정하여 노란색 분말의 목적물을 0.58g 얻었다. 융점 146-147℃.
원소분석치(Cl2H9F2N3)
이론치(%) C, 61.80; H, 3.89; N,l8.02
실측치(%) C, 61.71; H, 3.91; N,17.69
실시예 2
3-시아노-5-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-모르폴리노피롤(화합물 번호 72)
에틸 2-시아노아세트이미데이트 1.0g과 모르폴린 0.78g을 참고예 3과 같이 하여 얻은 3-아미노-3-모르폴리노아크릴로니트릴을 무수에탄올 10ml에 용해시키고 탄산수소 나트륨 0.95g을 가한 뒤, 실온 교반하에서 2-브로모-4'-플루오로프로피오페논 2.06g의 에탄올 용액을 적가하였다. 10분간 가열 환류한 뒤, 실온에서 철야 교반하였다. 여과하여 얻어진 석출된 결정은 에탄올로 재결정하여 무색 결정의 목적물을 0.12g 얻었다.
융점 245­247℃
원소분석치(C16H16FN3O)
이론치(%) C, 67.35; H, 5.65; N, 14.73
실측치(%) C, 67.14; H, 5.86; N, 14.69
실시예 3
2-아미노-3-시아노-4H-[1]벤조피라노[4,3-b]피롤(화합물 번호 52)
에틸 2-시아노아세트이미데이트 염산염 4.0g을 참고예 2와 같이 하여 얻은 2-시아노아세토아미딘의 에탄올 용액에 빙냉 교반하에서 3-브로모-4-크로마논 3.0 g의 에탄올 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반한 후 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 미정제 생성물은 초산에틸에 용해시켜 수세하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코 겔 C-200를 200g 사용하고 2% 메탄올/클로로포름으로 용출)로 정제한 후, 아세톤/이소프로필 에테르로 재결정함으로써 담갈색 결정의 목적물을 0.31g 얻었다. 융점 216­217℃.
원소분석치(C12H9N3O)
이론치(%) C, 68.24; H, 4.29; N,19.89
실측치(%) C, 68.29; H, 4.52; N,19.81
실시예 4
2-아미노-3-카르바모일-4-메틸-5-페닐피롤(화합물 번호 76)
카르바모일아세트아미딘 5.1g의 에탄올 용액 20ml에 빙냉 교반하에서 2-브로모프로피오페논 4.0g의 에탄올 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반한 뒤, 불용물을 여과 제거하여 여액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 생성물을 벤젠으로 세정하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코 겔 C-200를 200g 사용하고 50% 초산에틸/n-헥산으로 용출)로 정제한 후, 초산에틸/디에틸 에테르의 혼합용매로 재결정하여 무색결정의 목적물을 0.2g 얻었다. 융점 195­197℃.
원소분석치(C12H13N3O)
이론치(%) C, 66.96; H, 6.09; N, 19.52
실측치(%) C, 66.95; H, 6.23; N, 19.38
실시예 5-(1)
2-아미노-3-시아노-4-메틸-5-(2-플루오로페닐)피롤(화합물 번호 1)
1-(2-플루오로페닐)-1-아세트아미도-2-프로파논 3.13g과 말로노니트릴 1.49 g을 메탄올 15ml에 용해시켜 빙냉하에서 교반하였다. 여기에 55% 수산화 칼륨 수용액을 가하여 pH를 10으로 조정하였다. 그 후, 반응액을 55∼60℃로 가온하고 0.5시간동안 교반하였다. 냉각 후, 반응액을 얼음물에 투입하고 여과하여 석출된 결정을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 메탄올과 물의 혼합 용매로 재결정한 뒤, 벤젠으로 재결정하여 무색결정의 목적물을 0.72 g 얻었다. 융점 117­ 118℃
원소분석치(Cl2H10FN3)
이론치(%) C, 66.97; H, 4.68; N, 19.52
실측치(%) C, 67.09; H, 4.74; N, 19.40
실시예 5-(2)
2-아미노-3-시아노-4-메틸-5-(2-플루오로페닐)피롤(화합물 번호 1)의 별도 제조법
에틸 2-시아노아세트이미데이트 염산염 10g을 참고예 2와 같이 하여 얻은 2-시아노아세트아미딘의 에탄올 용액에 빙냉 교반하에서 2-브로모-2'-플루오로프로피오페논 7.6g의 에탄올 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야교반한 뒤, 반응액을 얼음물 500g에 부어 여과를 통해 석출결정을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 n­헥산으로 충분히 세정하고, 통풍 건조시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔 60H 90g를 사용하고 30% 초산에틸/n­헥산으로 용출)로 정제하여, 벤젠과 n­헥산의 혼합용매(1:1)로 재결정함으로써 무색결정의 목적물을 4.67g 얻었다. 이 생성물의 물성치는 실시예 5-(1)에 있어서의 값과 일치하였다.
실시예 6
2-아미노-3-시아노-1-메톡시카르보닐아미노-4-메틸-5-페닐피롤(화합물 번호 13)
1,1-디시아노-2-페닐-2-(1-브로모에틸)에틸렌 1.3g을 무수 에탄올 30ml에 현탁하여, 65℃로 가열 교반하면서, 메틸 히드라진카르복실레이트 1.3g의 무수 에탄올 현탁액 10ml을 약 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 동온하에서 4.5시간동안 교반한 후, 얼음물 200g에 부어 여과를 통해 석출결정을 얻었다. 얻어진 결정 1.0g은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코 겔 C-200를 200g 사용하고 30% 초산에틸/n-헥산으로 용출)로 정제한 후, 초산에틸/이소프로필 에테르로 재결정하여 무색 침상형의 결정 0.48g을 목적물로서 얻었다. 융점 178­179℃.
원소분석치(C14H14N4O2)
이론치(%) C, 62.21; H, 5.22; N, 20.73
실측치(%) C, 62.25; H, 4.92; N, 20.72
실시예 7
3-시아노-4-메틸-2-메틸아미노-5-페닐피롤(화합물 번호 75)
문헌[J.Prakt.Chem., 318, 663(1976)]에 기재된 방법에 따라 제조한 2-아미노-3-시아노-4-메틸-5-페닐피롤(화합물 번호 R1) 3.0g과 오르토포름산 에틸 12ml을 4.5시간 가열 환류하여, 실온까지 냉각한 후 여과하여 석출된 결정을 얻었다. 이 결정을 벤젠, 석유 에테르로 세정한 후 통풍 건조하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코 겔 C-200를 200g 사용하고 클로로포름으로 용출)로 정제함으로써 연녹색 결정의 이미노에테르를 1.9g 얻었다. 이 이미노에테르 1.85g을 무수 메탄올 37 ml에 용해시키고, 빙냉 교반하에 수소화붕소 나트륨 0.33g을 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 수냉하에서 12시간 교반한 후, 여과를 통해 불용물을 얻어 벤젠으로 세정하였다. 모액과 세액를 합쳐 감압하에서 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코 겔 C-200를 200g 사용하고 클로로포름으로 용출)로 정제한 후, 벤젠/n-헥산으로 재결정함으로써 연노란색 결정의 목적물 0.37g을 얻었다.
융점 138­139℃
원소분석치(C13H13N3)
이론치(%) C, 73.91; H, 6.20; N, 19.89
실측치(%) C, 73.85; H, 6.52; N, 19.66
실시예 8
2-벤질아미노-3-시아노-4-메틸-5-(2-플루오로페닐)피롤(화합물 번호 74)
실시예 5에서 얻은 2-아미노-3-시아노-4-메틸-5-(2-플루오로페닐)피롤(화합물 번호 1) 0.21g의 염화메틸렌 5ml 용액에 황산 마그네슘을 소량 가하여 빙냉 교반하였다. 이어서 벤즈알데히드 0.11g의 염화메틸렌 5ml 용액을 동온하에서 적가한 후 5일간 실온에서 교반하였다. 황산 마그네슘을 여과하여 제거한 뒤 모액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올 15ml에 용해시키고, 빙냉하에 수소화붕소 나트륨 76mg을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 뒤, 반응액을 감압하에서 농축하고, 잔류물에 초산에틸을 가한 후, 초산에틸층을 수세하여 황산 마그네슘으로 건조시킨 뒤, 감압하에서 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코 겔 C-200를 50g 사용하고 클로로포름/메탄올=50/1로 용출)로 정제한 후, 얻어진 결정을 벤젠/n-헥산으로 재결정하므로써 담황색 분말의 목적물 0.17g을 얻었다. 융점 151­152℃.
원소분석치(C19H16FN3)
이론치(%) C, 74.74; H, 5.28; N, 13.76
실측치(%) C, 74.78; H, 5.38; N, 13.50
실시예 9
3-시아노-4-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)-5-페닐피롤(화합물 번호 73)
3-시아노-4-메틸-2-아미노-5-페닐피롤 4.9g의 THF 80ml 용액에 트리에틸아민 2.5g을 첨가하여 -50℃에서 교반하면서 4-클로로부티릴 클로라이드 3.5g을 가하였다. 이 반응액을 실온에서 1.5 시간 교반한 뒤, 불용물을 여과하여 제거하고 모액을 초산에틸로 희석하였다. 물 및 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 유기층을 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시켜 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 벤젠/n­헥산으로부터 재결정하였다. 얻어진 결정은 에탄올 40ml에 현탁하고, 칼륨 t­부톡시드 1.32g을 첨가하였다. 실온에서 철야 교반한 뒤, 석출한 결정을 여취하여 수세후 통풍 건조하였다. 얻어진 미정제 결정은 에탄올로 재결정하여, 담황색 침상형 결정의 목적물 1.5g을 얻었다. 융점 140­141℃.
원소분석치(C16H15N30)
이론치(%) C, 72.43; H, 5.70; N, 15.84
실측치(%) C, 72.42; H, 5.64; N, 15.79
실시예 10
2-아미노-3-시아노-4-메틸-5-(3-피리딜)피롤 염산염(화합물 번호 14)
실시예 1과 같이 하여 얻은 2-아미노-3-시아노-4-메틸-5-(3-피리딜)피롤(화합물번호 8) 5.0g을 메탄올 220ml에 가열 용해하고, 빙냉 교반하면서 40% 염산-메탄올 용액 4ml를 가하였다. 석출된 결정은 여과하여 얻어 메탄올 50ml로 2회, 디에틸 에테르 50ml로 3회 세정한 후, 통풍 건조시켰다. 얻어진 미정제 결정은 메탄올로 재결정하여 적갈색 결정의 목적물 3.4g을 얻었다. 융점 279­ 281℃
원소분석치(CllH10N4·HCl)
이론치(%) C. 56.30; H, 4.72; N, 23.89
실측치(%) C, 56.08; H, 4.80; N, 23.90
실시예 11
5-(3-클로로페닐)-3-시아노-2-메틸피롤(화합물 번호 84) 및 2-(3-클로로페닐)-3-시아노-5-메틸피롤(화합물 번호 83)
N-(3-클로로벤조일) 알라닌 3.5g과 2-클로로 아크릴로니트릴 13.3g을 무수초산 100ml에 용해시킨 뒤, 80℃에서 5시간 가열 교반하였다. 이 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코 겔 C-200를 600g 사용하고 염화메틸렌으로 용출)하여 목적물을 분리하였다. 얻어진 목적물은 각각 벤젠/n-헥산의 혼합용매로 재결정하였다.
담갈색 분말로서 화합물 번호 84의 화합물을 29l mg 얻었다. 융점 208-209℃.
원소분석치(C12H9ClN2)
이론치(%) C, 66.52; H, 4.19; N, 12.93
실측치(%) C, 66.47; H, 4.21; N, 12.87
무색의 인편상 결정으로서 화합물 번호 83의 화합물을 426mg 얻었다.
융점 189-190℃.
원소분석치(Cl2H9ClN2)
이론치(%) C, 66.52; H, 4.19; N, 12.93
실측치(%) C, 66.51; H, 4.24; N, 12.86
실시예 12
5­(2-플루오로페닐)­3­시아노­2,4­디메틸피롤(화합물 번호 194)
참고예 8에서 얻은 2-아세틸-3-(2-플루오로벤조일)부티로니트릴 1.4g의 초산 15ml 용액에 초산 암모늄 6.0g을 가하여 90℃에서 15분간 가열 교반하였다. 이후 반응액을 얼음수중에 부어 여과하여 석출물을 얻었다. 얻어진 결정은 벤젠에 용해시켜 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 오렌지색 결정성 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코 겔 C-200를 120g 사용하고 클로로포름으로 용출)로 정제하고, 얻어진 오렌지색 분말은 벤젠/n-헥산의 혼합용매로 재결정하였다. 이로써 무색의 침상형 결정인 목적물을 0.36 g 얻었다. 융점 125­ 127℃.
원소분석치(C13H11FN2)
이론치(%) C, 72.88; H, 5.18; N, 13.08
실측치(%) C, 73.11; H, 5.39; N, 13.08
상기 실시예 1∼12에서 제조한 화합물, 및 상기 실시예와 같이 하여 제조한 화합물(화합물 번호 2∼12, 15∼51, 53∼62, 64∼71, 77∼82, 85∼193, 195∼266)의 구조식과 물성치를 표 2에 나타낸다. 그러나, 본 발명이 이들에 국한되는 것은 아니다.
표중 합성법의 란에는, 해당 화합물의 제조에 사용한 제법을 A∼I로 나타낸다. 「A 및 B」라고 기재한 것은, 합성법 A 및 합성법 B를 각각 실시하여 동일물을 수득하였음을 나타내는 것이다.
시험예
이하에는, 본 발명의 화합물의 대표예에 관해서 그 유용성을 나타내는 약리시험의 결과를 나타낸다.
시험예 1
방광 내압 측정시험(래트)
방광 내압 측정시험은 방광 내압과 방광 용량과의 관계를 보는 것이므로, 축뇨(urine filling)로부터 배뇨에 이르기까지의 방광의 상태, 무의식중의 방광 수축의 유무, 배뇨시 배뇨 근수축 상태 등을 알 수 있다.
실험에는 생후 9­13주된 암컷 SD 계 래트를 3­5마리 군으로 하여 사용했다. 우레탄으로 마취시킨 상태에서 복부를 정중앙 절개한 뒤, 방광정부에 폴리에틸렌 카뉼라를 삽입하여 유치하였다. 카뉼라의 다른 단부에 T자관을 접속시켜, 한편은 생리식염액 주입로로 사용하고, 다른편으로부터는 방광 내압의 변화를 기록하였다. 가온 생리식염액을 일정속도로 방광내에 계속 주입하자 방광이 수동적으로 팽창되고, 압력이 역치에 달하자 급격한 수축을 일으킴과 동시에 배뇨가 야기되었다. 이 조작을 반복하여 수행하며, 생리식염액 주입개시 지점으로부터 역치압까지의 식염액량(방광용량)이 적어도 2회 연속 거의 일정값으로 얻어지게 된 뒤, 피검물질을 십이지장내에 투여하였다. 피검물질 투여직전 및 투여 0.5시간후, 1시간후, 2시간후 및 3시간 후의 방광용량을 측정하였다. 방광용량 최대 증가율(%)을 하기식에 의해 산출하였다.
방광용량 최대 증가율 = [(A­B)/B] × 100
이 식에 있어서, B는 피검물질 투여직전의 방광용량을 나타내고, A는 피검물질투여 0.5시간 후, 1시간 후, 2시간 후 및 3시간 후의 방광용량중 최대의 방광용량을 나타낸다. 결과는 표 3에 나타낸다. 실험결과는 평균치로 나타낸다.
(화합물 번호는, 표 1 및 표 2에 표시된 것이다)
본 발명의 화합물은, 기존의 약품보다 상당히 적은 투여량으로도 동등하거나 또는 그 이상의 방광 용량 증대 작용을 나타내 보였다.
이상의 결과에 의하면, 본 발명의 화합물이 우수한 방광용량 증대 작용을 갖는다는 점이 명백하다.
시험예 2
급성 독성 시험
생후 6­7주된 수컷 ddY계 마우스를 4­5 마리 군으로 하여 사용했다. 전날(16-18시간 전)부터 절식시킨 뒤, 위관을 사용하여 시험 화합물을 강제적으로 경구 투여한 후, 2주간 치사예의 유무를 관찰하였다. 그 결과, 표 4에 도시된 바와 같이 사망예는 관찰되지 않았으며, 이상 소견도 관찰되지 않았다.
조제예 1
정제(내복정)
처방 1정 200mg중
화합물 번호 R1의 화합물 20mg
콘스타치 88mg
결정 셀룰로스 80mg
카르복시메틸셀룰로스 칼슘 10mg
경질 무수 규산 1mg
스테아린산 마그네슘 lmg
이 혼합 분말을 내복정으로 타정 성형한다.
조제예 2
정제(내복정)
처방 1정 200mg 중
화합물 번호 1의 화합물 20mg
콘스타치 88mg
결정 셀룰로스 80mg
카르복시메틸셀룰로스 칼슘 10mg
경질 무수규산 1mg
스테아린산 마그네슘 1mg
이 혼합물을 내복정으로 타정 성형한다.
조제예 3
정제(내복정)
처방 1정 200mg중
화합물 번호 63의 화합물 20mg
콘스타치 88mg
결정 셀룰로스 80mg
카르복시메틸셀룰로스 칼슘 10mg
경질 무수규산 1mg
스테아린산 마그네슘 1mg
이 혼합물을 내복정으로 타정 성형한다.
이상과 같이, 본 발명의 화합물은 우수한 방광용량 증대 작용을 나타내면서 독성은 낮으므로 빈뇨 또는 요실금의 치료에 유용하다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1의 피롤 유도체 또는 그 약학적 허용염 또는 이들중 하나의 용매화물을 유효성분으로 하는 빈뇨 또는 요실금 치료용 의약 조성물:
    화학식 1
    식중,
    Rl은 수소 또는 알콕시카르보닐아미노를 나타내고;
    R2는, (1)알킬, (2)치환될 수 있는 아릴, (3)치환될 수 있는 방향족 복소환기, (4)또는 (5)를 나타내고;
    R6및 R7는 동일하거나 또는 다르고, (1)수소 또는 (2)알킬(이러한 알킬은 (1)히드록시, (2)알콕시로 치환될 수 있는 아릴 또는 (3)방향족 복소환기로 치환될 수도 있다)을 나타내고;
    Z1및 Z2는 동일하거나 또는 다르고, -CH2- 또는 C=O를 나타내는데, 단 Z1및 Z2가 모두 C=O인 경우는 제외되고;
    Y는 -CH2-, -0-, -S- 또는 NR9를 나타내고;
    R9은 수소, 알킬, 아실, 아릴 또는 방향족 복소환기를 나타내고;
    m은 1∼3의 정수를 나타내고;
    n은 0∼2의 정수를 나타내고;
    p는 0 또는 1을 나타내고;
    R2가 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 방향족 복소환기를 나타내는 경우, 이러한 아릴 또는 방향족 복소환기의 치환기로는, (1)할로겐, (2)할로겐으로 치환될 수 있는 알킬, (3)시아노, (4)니트로, (5)알콕시카르보닐, (6)히드록시, (7)알콕시(이러한 알콕시는 할로겐, 알콕시로 치환될 수 있는 아릴, 또는 알콕시로 치환될 수 있다), (8)-NHSO2R82및 (9)-NR83R84으로 이루어진 군중에서 1개, 또는 동일하거나 다른 것으로 2개∼3개 선택되거나, 또는 2개의 인접한 치환기가 함께 -O-(CH2)t-O-를 나타낼 수도 있다;
    R82는, (1)알킬 또는 (2)알킬로 치환될 수 있는 아릴을 나타내고;
    t는 1 또는 2를 나타내고;
    R83및 R84는 동일하거나 또는 다르고, (1)수소, (2)알킬 또는 (3)아실을 나타내거나, 또는 인접하는 N과 함께 5원환∼7원환의 환상 아미노를 나타낸다;
    R3은 시아노 또는 카르바모일을 나타내고;
    R4는 수소 또는 알킬을 나타내며;
    E는 알킬렌을 나타내고;
    q는 0 또는 1을 나타내고;
    A는, (1)메틸, (2)치환될 수 있는 아릴 또는 (3)치환될 수 있는 방향족 복소환기를 나타내며;
    A가 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 방향족 복소환기를 나타내는 경우, 이러한 아릴 또는 방향족 복소환기의 치환기로는, (1)할로겐, (2)할로겐으로 치환될 수 있는 알킬, (3)시아노, (4)니트로, (5)알콕시 카르보닐, (6)히드록시, (7)알콕시(이러한 알콕시는 할로겐, 알콕시로 치환될 수 있는 아릴 또는 알콕시로 치환될 수도 있다), (8) -NHSO2R92및 (9) -NR93R94로 이루어진 군중에서 1개, 또는 동일하거나 다른 것으로 2개∼3개 선택되거나, 또는 2개의 인접한 치환기와 함께 -O-(CH2)u-O-를 나타낼 수도 있다;
    R92는, (1)알킬 또는 (2)알킬로 치환될 수 있는 아릴을 나타내고;
    u는 1 또는 2를 나타내고;
    R93및 R84는 동일하거나 또는 다르고, (1)수소, (2)알킬 또는 (3)아실을 나타내거나, 또는 인접하는 N과 함께 5원환∼7원환의 환상 아미노를 나타낸다;
    A-(E)q-, R4및 피롤환의 2중결합은 함께,
    로서를 나타낼 수 있고;
    X는 -O-, -S- 또는 NR90이고;
    R90은 알킬이고;
    R95, R96, R97은 동일하거나 또는 다르며, (1)수소, (2)할로겐, (3)할로겐으로 치환될 수 있는 알킬, (4)시아노, (5)니트로, (6)알콕시카르보닐, (7)히드록시, (8)알콕시(이러한 알콕시는 할로겐 또는 알콕시로 치환될 수 있다), (9) -NHSO2R92(R92는 상기와 같음) 및 (10) -NR93R94(R93및 R94는 상기와 같음)으로 구성된 군중에서 선택되며, 또한 R95,R96,R97중 2개의 인접한 치환기와 함께 -O-(CH2)u-O-(u는 상기와 같음)을 나타낼 수도 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, R2가
    또는인 피롤 유도체 또는 그 약학적 허용염 또는 이들중 하나의 용매화물을 유효성분으로 하는 빈뇨 또는 요실금 치료용 의약 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 피롤 유도체 또는 그 약학적 허용염 또는 이들중 하나의 용매화물을 유효성분으로 하는 빈뇨 또는 요실금 치료용 의약 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, Rl이 수소이고, R2가 NH2이고, R3가 시아노이고, R4가 수소 또는 알킬이고, q가 0이고, A가 (1)치환될 수 있는 아릴 또는 (2)치환될 수 있는 방향족 복소환기인 피롤 유도체 또는 그 약학적 허용염 또는 이들중 하나의 용매화물을 유효성분으로 하는 빈뇨 또는 요실금 치료용 의약 조성물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Rl이 수소이고, R2가 NH2이고, R3가 시아노이고, R4가 메틸이고, q가 0이고, A가 페닐, 2-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐 또는 3-피리딜인 피롤 유도체 또는 그 약학적 허용염 또는 이들중 하나의 용매화물을 유효성분으로 하는 빈뇨 또는 요실금 치료용 의약 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, Rl이 수소이고, R2가 NH2이고, R3가 시아노이고, R4가 수소이고, q가 0이고, A가 페닐 또는 4-플루오로페닐인 피롤 유도체 또는 그 약학적 허용염 또는 이들중 하나의 용매화물을 유효성분으로 하는 빈뇨 또는 요실금 치료용 의약 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 피롤 유도체 또는 그 약학적 허용염 또는 이들중 하나의 용매화물로서, 단
    (1) Rl이 수소, R2가 NH2, R3가 시아노, R4가 메틸, q가 0, A가 메틸, 페닐 또는 4-히드록시페닐인 경우,
    (2) Rl이 수소, R2가 NH2, R3가 시아노, R4가 메틸, -(E)q-가 -CH2-, A가 메틸, 페닐, 4-히드록시페닐, 4-클로로페닐 또는 3-인돌릴인 경우,
    (3) Rl이 수소, R2가 모르폴리노, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 메틸 또는 페닐인 경우,
    (4) Rl이 수소, R2가 1-피롤리디닐, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 페닐, 4-브로모페닐, 4-니트로페닐 또는 2,4-디메틸페닐인 경우,
    (5) Rl이 수소, R2가 1-피페리디닐, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 페닐 또는 4-브로모페닐인 경우,
    (6) Rl이 수소, R2가 디에틸아미노, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 메틸, 페닐, 4-브로모페닐 또는 3-니트로페닐인 경우,
    (7) Rl이 수소, R2가 NH2, R3가 시아노, R4가 메틸, -(E)q-가 -CH2CH2-, A가 메틸인 경우,
    (8) Rl이 수소, R2가 NH2, R3가 시아노, R4가 n-프로필, -(E)q-가 -CH2-, A가 메틸인 경우,
    (9) Rl이 수소, R2가 NH2, R3가 시아노, R4가 메틸, -(E)q-가 -CH(CH3)CH2-, A가 메틸인 경우,
    (10) Rl이 수소, R2가 NH2, R3가 시아노, R4가 에틸, q가 0, A가 메틸인 경우,
    (11) Rl이 수소, R2가 메틸아미노, R3가 시아노, R4가 메틸, q가 0, A가 메틸인 경우,
    (12) Rl이 수소, R2가 2-옥소피롤리딘-1-일, R3가 시아노, R4가 메틸, q가 0, A가 메틸인 경우,
    (13) Rl이 수소, R2가 1-피페리디닐, R3가 시아노, R4가 메틸, q가 0, A가 페닐인 경우,
    (14) Rl이 수소, R2가 n-부틸 아미노, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 페닐인 경우,
    (15) Rl이 수소, R2가 메틸, R3가 시아노, R4가 메틸, q가 0, A가 메틸 또는 페닐인 경우,
    (16) Rl이 수소, R2가 메틸, R3가 카르바모일, R4가 메틸, q가 0, A가 메틸인 경우,
    (17) Rl이 수소, R2가 메틸, R3가 카르바모일, R4가 수소, q가 0, A가 메틸 또는 페닐인 경우,
    (18) Rl이 수소, R2가 메틸, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 메틸 또는 페닐인 경우,
    (19) Rl이 수소, R2가 메틸, R3가 시아노, R4가 수소, -(E)q-가 -CH(CH3)CH2- , A가 메틸인 경우,
    (20) Rl이 수소, R2가 페닐, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 메틸 또는 페닐인 경우,
    (21) Rl이 수소, R2가 이소부틸, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 메틸인 경우,
    (22) Rl이 수소, R2가 4-메톡시카르보닐페닐, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 메틸인 경우,
    (23) Rl이 수소, R2가 4-메톡시카르보닐페닐, R3가 시아노, R4가 수소, -(E)q-가 -CH2-, A가 메틸인 경우,
    (24) Rl이 수소, R2가 2-티에닐, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 2-티에닐 또는 2-푸라닐인 경우,
    (25) Rl이 수소, R2가 4-니트로페닐, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 페닐인 경우,
    (26) Rl이 수소, R2가 1-이소퀴놀리닐, R3가 시아노 또는 카르바모일, R4가 수소, q가 0, A가 페닐인 경우,
    (27) Rl이 수소, R2가 2-푸라닐, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 2-티에닐 또는 2-푸라닐인 경우,
    (28) Rl이 수소, R2가 메틸, R3가 시아노, R4가 메틸, -(E)q-가 -CH2-, A가 메틸인 경우,
    (29) Rl이 수소, R2가 5-니트로벤즈이미다졸-1-일, R3가 시아노, R4가 메틸, q가 0, A가 메틸인 경우,
    (30) Rl이 수소, R2가 NH2, R3가 시아노, R4가 메틸, -(E)q-가 -CH2-, A가 4-메톡시페닐 또는 1-메틸-3-인돌릴인 경우는 제외되는 피롤 유도체 또는 그 약학적 허용염 또는 이들중 하나의 용매화물.
  8. 제 7 항에 있어서, R2가또는인 피롤 유도체 또는 그 약학적 허용염 또는 이들중 하나의 용매화물.
  9. 제 7 항에 있어서, Rl이 수소, R2가 NH2, R3가 시아노, R4가 수소 또는 알킬, q가 0, A가 (1)치환될 수 있는 아릴 또는 (2)치환될 수 있는 방향족 복소환기인 피롤 유도체 또는 그 약학적 허용염 또는 이들중 하나의 용매화물.
  10. 제 7 항에 있어서, Rl이 수소, R2가 NH2, R3가 시아노, R4가 메틸, q가 0, A가 2-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐 또는 3-피리딜인 피롤 유도체 또는 그 약학적 허용염 또는 이들중 하나의 용매화물.
  11. 제 7 항에 있어서, Rl이 수소, R2가 NH2, R3가 시아노, R4가 수소, q가 0, A가 페닐 또는 4-플루오로페닐인 피롤 유도체 또는 그 약학적 허용염 또는 이들중 하나의 용매화물.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU710683B2 (en) * 1995-06-07 1999-09-30 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Pyrrole derivatives and medicinal composition
KR100485642B1 (ko) * 1996-03-18 2005-09-30 에자이 가부시키가이샤 축합고리함유카르복실산유도체
RU2204390C2 (ru) * 1998-01-14 2003-05-20 Ниппон Синяку Ко., Лтд. Активаторы калиевых каналов
AU3953899A (en) * 1998-05-27 1999-12-13 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Cyclooxygenase-2 inhibitors
WO2001070221A1 (fr) 2000-03-21 2001-09-27 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Preparations orales a liberation prolongee
CA2415815A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Nigel H. Greig Tetrahydrobenzothiazole analogues as neuroprotective agents
TWI239952B (en) * 2001-03-14 2005-09-21 Nippon Shinyaku Co Ltd Stable crystals of pyrrole compound
JP4073786B2 (ja) * 2001-04-16 2008-04-09 田辺三菱製薬株式会社 高コンダクタンス型カルシウム感受性ｋチャネル開口薬
TWI271402B (en) 2002-10-15 2007-01-21 Tanabe Seiyaku Co Large conductance calcium-activated K channel opener
DE602004024374D1 (de) * 2003-03-13 2010-01-14 Vertex Pharma Zusammensetzungen zur verwendung als protein-kinase-inhibitoren
US20050075359A1 (en) * 2003-03-14 2005-04-07 Rikako Kono Large conductance calcium-activated K channel opener
GB0321509D0 (en) * 2003-09-13 2003-10-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20070060629A1 (en) * 2003-10-17 2007-03-15 Yasuhiro Imanishi Large conductance calcium-activated k channel opener
US7118801B2 (en) * 2003-11-10 2006-10-10 Gore Enterprise Holdings, Inc. Aerogel/PTFE composite insulating material
ITTO20040125A1 (it) * 2004-03-01 2004-06-01 Rotta Research Lab Nuove amidine eterocicliche inibitrici la produzione di ossido d'azoto (no) ad attivita' antinfiammatoria ed analgesica
JP2005325103A (ja) * 2004-04-13 2005-11-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
JP5388574B2 (ja) * 2005-05-31 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャネルのモジュレーターとして有用なヘテロ環式類
PE20070404A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-10 Wyeth Corp Compuestos derivados de cianopirrol-sulfonamida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona
TW200948362A (en) * 2008-04-09 2009-12-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp New compounds and their uses
EP3233842B1 (en) 2014-12-17 2025-03-26 King's College London Bicycloheteroaryl-heteroaryl-benzoic acid compounds as retinoic acid receptor beta (rarb) agonists
GB201610867D0 (en) 2016-06-22 2016-08-03 King S College London Crystalline forms of a therapeutic compound and processes for their preparation

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD143426A1 (de) * 1979-05-07 1980-08-20 Karl Gewald Verfahren zur herstellung von 5,6-kondensierten 4-amino-3-cyan-pyridonen-(2)
US4431823A (en) * 1981-07-23 1984-02-14 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-Pyrrole-3-carbonitrile-4(2-benzoyl)phenyl derivatives as intermediates for pyrrolo[3,4-D][2]benzazepines
FR2569189B1 (fr) * 1984-08-14 1986-12-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives du pyrrole, leur procede de preparation et leur application comme pesticides
IL87222A (en) * 1987-07-29 1993-04-04 American Cyanamid Co Arylpyrroles, methods for thepreparation thereof andinsecticidal, acaricidal andnematicidal compositionscontaining them
US4929634A (en) * 1987-10-23 1990-05-29 American Cyanamid Company Method of and bait compositions for controlling mollusks
US4886625A (en) * 1987-10-29 1989-12-12 Miles Inc. Functionalized conducting polymers and their use in diagnostic devices
DE3820190A1 (de) * 1988-06-14 1989-12-21 Cassella Ag Pyrrolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als pharmazeutische wirkstoffe
EP0358047A3 (en) * 1988-09-08 1991-05-29 American Cyanamid Company Method of controlling phytopathogenic fungi
US5021586A (en) * 1989-03-31 1991-06-04 Miles, Inc. Dithiophenylpyrrole derivative monomers for preparing semi-conducting polymers
US5210092A (en) * 1990-09-25 1993-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Angiotensin ii antagonizing heterocyclic derivatives
WO1993019067A1 (en) * 1991-09-12 1993-09-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives as angiotensin ii antagonists
FR2698364B1 (fr) * 1992-11-24 1995-01-27 Synthelabo Dérivés de pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2706899A1 (en) * 1993-06-22 1994-12-30 Synthelabo Pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic application
US5359090A (en) * 1993-12-29 1994-10-25 American Cyanamid Company Alkoxymethylation of pyrroles
AU710683B2 (en) * 1995-06-07 1999-09-30 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Pyrrole derivatives and medicinal composition

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