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KR19980701588A - 다발성 경화증의 치료 방법(Method for Treating Multiple Sclerosis) - Google Patents

다발성 경화증의 치료 방법(Method for Treating Multiple Sclerosis) Download PDF

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KR19980701588A
KR19980701588A KR1019970704980A KR19970704980A KR19980701588A KR 19980701588 A KR19980701588 A KR 19980701588A KR 1019970704980 A KR1019970704980 A KR 1019970704980A KR 19970704980 A KR19970704980 A KR 19970704980A KR 19980701588 A KR19980701588 A KR 19980701588A
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KR
South Korea
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hydroxyphenyl
thiazolidinone
methylene
dimethylethyl
compound
Prior art date
Application number
KR1019970704980A
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English (en)
Inventor
앤 이. 킹스톤
질 에이 파네타
Original Assignee
피터 쥐. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

특정 아릴-치환된 로다닌을 사용하는 다발성 경화증의 치료 방법을 제공한다.

Description

다발성 경화증의 치료 방법
본 발명은 포유동물에서의 다발성 경화증의 치료 방법을 제공한다.
다발성 경화증은 1868년도에 임상 문제로서 처음 설명되었다. 임상적으로, 다발성 경화증은 매우 가변적인 질병이며, 보통 인생의 20대 내지 50대에 시작한다. 다발성 경화증의 가장 공통적인 징후는 지각 및 시각 운동 기능부전이다. 만성형에서, 환자는 수회의 완화기를 겪지만, 각 완화기에서 더 큰 신경 기능부전이 생긴다.
거시적으로, 다발성 경화증은 중추신경계의 백질을 통해 분산된 플라크로 지칭되는 1 내지 4㎝의 병변부를 포함한다. 미시적으로, 질병은 신경계의 수초의 파괴를 특징으로 한다. 또한, 병변 영역내에 미엘린 염기성 단백질의 손실이 존재한다.
다발성 경화증의 병인 및 병원은 아직 불분명하다. 만성 감염성 물질 및 자가면역이 모두 포함되며, 실제로 둘 모두 중요할지도 모른다. 한편, 다발성 경화증과 연관된 신경퇴행의 진행을 늦추거나 그러한 신경퇴행을 전적으로 예방할 더 안전하고 더 양호하게 검정된 약물이 필요하다.
본 발명은 목적은 다발성 경화증의 치료를 위한 신규한 방법을 제공하는 것이며, 본 방법은 하기 화학식 Ⅰ의 특정 아릴-치환된 로다닌 유도체 중에서 선택된 화합물을 투여하는 것을 포함한다:
본 발명의 방법은 다발성 경화증과 연관된 신경퇴행 과정을 늦춤으로써(또는, 매우 가능하게는 예방함으로써) 다발성 경화증의 안전하고 유효한 치료를 제공한다.
본 발명의 방법은 상기 화학식 Ⅰ의 특정 아릴-치환된 로다닌 유도체를 사용한다. 그러한 화합물은 당업계에 염증, 관절염, 타입 Ⅰ 당뇨병, 염증성 장 질병, 고혈당증, 알츠하이머 질병 및 근육 위축증을 치료하기 위해 또한 허혈 유도된 세포 손상을 예방하기 위해 유용한 것으로 공지되어 있다(예를 들면, 유럽 특허 출원 제 211,670호, 제 587,377호 및 제 391,644호 및 미국 특허 제 5,158,966호 및 5,216,002호를 참조).
본 발명의 방법에 사용된 아릴-치환된 로다닌은 이전에 포유동물에서 다발성 경화증을 치료하기 위해 사용된 적이 없다. 그러한 화합물의 공지된 활성은 상기 설명된 바와 같이 본 발명의 방법을 제시하지 않는다. 따라서, 본 발명의 목적은 특정한 공지된 로다닌 유도체에 대한 신규한 약물학적 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적, 양태 및 이점은 하기 상세한 설명 및 첨부된 청구범위로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 치료 유효량의 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 다발성 경화증 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 다발성 경화증의 치료 방법을 제공한다.
화학식 Ⅰ
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는(여기에서, n은 0 내지 3의 정수임)이고;
R3은 수소 또는 C1-C6알킬이며;
R4및 R5는 각각 수소이거나 함께 결합을 형성하며;
R6및 R7은 각각 수소이거나 함께 =S를 형성하거나, R6및 R7중 하나가 수소인 경우 다른 하나는 -SCH3이며;
X는(여기에서, m은 0, 1 또는 2임)이며;
Q는 -O- 또는 NR8이며;
R8은 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C6알케닐, -SO2CH3또는 -(CH2)n-Y
[여기에서,
n은 0 내지 3의 정수이고, Y는 시아노, OR9,, 테트라졸릴, -NR11R12, -SH, -S(C1-C4알킬) 또는:
(여기에서,
R9는 수소, C1-C4알킬, 토실 또는이고;
R10은 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 -NH2이며;
R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CH2)qOH, -(CH2)qN(C1-C4알킬)2, -(CH2)qS(C1-C4알킬) 또는(여기에서, q는 1 내지 6의 정수이고, n은 상기 정의된 바와 같음)이거나,
R11및 R12는 함께 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 N-메틸피페라지닐 고리를 형성함)임]이다.
본원에서 사용된 용어 C1-C6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜탄, 이소펜탄, n-헥산, 이소헥산 등과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 지방족 라디칼을 지칭한다. 용어 C1-C6알킬은 그의 정의내에 용어 C1-C4알킬을 포함한다.
용어 C1-C6알콕시는 산소에 의해 분자의 나머지 부분에 결합된 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 지칭하며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 포함한다. 용어 C1-C6알콕시는 그의 정의내에 용어 C1-C4알콕시를 포함한다.
용어 C2-C6알케닐은 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 라디칼을 지칭한다. 그와 같이, 용어는 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 1-부텐, 2-부텐, 2-메틸-1-프로펜, 1-펜텐, 2-펜텐, 2-메틸-2-부텐 등을 포함한다.
용어 C2-C6알키닐은 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 라디칼을 지칭한다. 그와 같이, 용어는 아세틸렌, 프로핀, 1-부틴, 2-부틴, 1-펜틴, 2-펜틴, 3-메틸-1-부틴, 1-헥신, 2-헥신, 3-헥신 등을 포함한다.
용어 C3-C8시클로알킬은 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로옥틸과 같은 3 내지 8개의 탄소 원자의 포화된 지환족 고리를 지칭한다.
Q가 -NR8이고, R8은 C2-C6알케닐 또는 -SO2CH3이 아니며, Y는 시아노, 테트라졸릴, -SH 또는 -S(C1-C4알킬)가 아닌 화학식 Ⅰ의 화합물이 본 발명의 다발성 경화증 치료 방법에서의 사용을 위해 바람직하다. 이들 바람직한 화합물의 군 중에서:
R1및 R2가 각각 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는(여기에서, n은 1, 2 또는 3임)이고;
R3은 수소이며;
R4및 R5는 각각 수소이거나 함께 결합을 형성하며;
R6및 R7은 각각 수소이거나 함께 =S를 형성하며;
X는(여기에서, m은 0임)이며;
Q는 -NR8이고,
R8은 화합물의 바람직한 군에 대해 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물이 다소 더 바람직하다. 이들 화합물의 다소 더 바람직한 군 중에서, 본원에서 설명된 바와 같은 다발성 경화증 치료에서의 사용을 위해 특히 바람직한 화합물은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q, X 및 m은 바로 상기에서 설명된 바와 같고, R8은 수소, C1-C6알킬 또는 -(CH2)n-Y[여기에서, n은 0, 1 또는 2이고, Y는 OR9(여기에서, R9는 수소 또는 C1-C4알킬임) 또는 -NR11R12(R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 -(CH2)qOH(여기에서, q는 1, 2 또는 3임)임)임]인 화합물이다.
이들 특히 바람직한 화합물 중에서, 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 특히 바람직한 화합물은:
R1및 R2가 독립적으로 C1-C6알킬(및, 특히, 1,1-디메틸에틸) 또는이고;
R6및 R7은 수소 또는 함께 =S를 형성하며;
R4및 R5는 함께 결합을 형성하며;
X는(여기에서, m은 0임)이며;
Q는 -NR8이고, R8은 수소, C1-C4알킬 또는 -(CH2)n-Y[여기에서, n은 0, 1 또는 2이고, Y는 -NR11R12(여기에서, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 -(CH2)qOH(여기에서, q는 2임)임) 또는 OR9(여기에서, R9는 수소임)임]인 화합물이다. 이들 특히 바람직한 화합물 중에서, R8이 C1-C4알킬, 및 특히 메틸인 화합물이 실질적으로 바람직하다.
본원에서 제공되는 다발성 경화증 치료 방법에서의 사용을 위해 가장 바람직한 화합물은 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-메틸-4-티아졸리디논; 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(디메틸아미노)-4-티아졸리디논; 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(메틸아미노)-4-티아졸리디논; 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(2-히드록시에틸)-4-티아졸리디논; 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-아미노-4-티아졸리디논; 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-4-티아졸리디논 및 4-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-1,3-옥소티올란-5-온이다.
본 발명에 따른 다발성 경화증 치료에 유용한 화학식 Ⅰ의 화합물의 추가의 전형적인 예는 하기 화합물들을 포함한다:
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(3-메톡시프로필)-2-티옥소-4-티아졸리디논,
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-[(2-에틸티오)에틸]-4-티아졸리디논,
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-3-(메틸티오메틸)-4-티아졸리디논,
3-아세틸-5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-4-티아졸리디논,
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-3-[N-메틸,N-(1-메틸에틸)아미노]-4-티아졸리디논,
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-[N-메틸,N-(1-메틸에틸)아미노]-4-티아졸리디논,
5-[4-히드록시벤잘]로다닌,
5-(4-히드록시-3-메톡시벤질리덴)로다닌,
5-[(4-히드록시-3,5-디프로필페닐)메틸렌]-3-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-티아졸리디논,
5-[[3,5-비스(1-메틸프로필)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-메틸-4-티아졸리디논,
5-[[3,5-디메틸-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-메틸-4-티아졸리디논,
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(메틸술포닐)-4-티아졸리디논,
5-[[4-히드록시-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)페닐]메틸렌]-3-(프로필아미노)-4-티아졸리디논,
3-아미노-5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-2-티옥소-4-티아졸리디논,
5-[(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)메틸렌]-3-메틸-2-티옥소-4-티아졸리디논,
5-[(3,5-디-2-프로페닐-4-히드록시페닐)메틸렌]-3-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-티아졸리디논,
5-[(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)메틸렌]-3-메틸-2-티옥소-4-티아졸리디논,
5-[[3,5-디에테닐-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(3-메톡시프로필)-2-티옥소-4-티아졸리디논,
5-[[3,5-비스(4-펜틴)-4-히드록시페닐]메틸]-3-에틸아미노-4-티아졸리디논,
5-[[3-에틸티오페닐-4-히드록시-5-메틸페닐]메틸렌]-2-티옥소-4-티아졸리디논,
5-[[3-(2-부텐)-4-히드록시-5-이소프로폭시페닐]메틸]-3-(3-디에틸아미노프로필)-4-티아졸리디논,
5-[[3-(2-프로페닐)-4-히드록시-5-(1,1-디메틸에틸)페닐]메틸렌]-3-시클로헥실-4-티아졸리디논,
5-[[3,5-(메틸티오페닐)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-프로필-2-티옥소-4-티아졸리디논,
5-[[3-(3-메틸-1-부텐)-4-히드록시-5-프로필페닐]메틸렌]-3-에틸시아노-4-티아졸리디논,
5-[[3-(2-프로페닐)-4-히드록시-5-메톡시페닐]메틸]-3-에톡시-4-티아졸리디논,
5-[[3,5-(디-2-프로페닐)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(메틸아미노메틸)-2-티옥소-4-티아졸리디논,
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-2-티옥소-4-티아졸리디논,
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-4-티아졸리디논,
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-4-티아졸리디논,
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-2-티옥소-4-티아졸리디논,
5-[[3,5-비스(1-메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-메틸-4-티아졸리디논.
화학식 Ⅰ의 아릴-치환된 로다닌 유도체는 당업계에 공지되거나 많은 잘 공지된 절차 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 튜버 등(Teuber 등, Leibigs Ann. Chem., 757 (1978)]에서는 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-2-티옥소-4-티아졸리디논(이제부터 화합물 A로 지칭)을 개시하였다. 이 화합물은 촉매로서 용융된 소듐 아세테이트를 사용하여 환류 온도에서 빙초산 중에서 3,5-디-3급-부틸-4-히드록시벤즈알데히드를 로다닌과 반응시킴으로써 제조된다. 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-4-티아졸리디논(화합물 B), 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-4-티아졸리디논(화합물 C) 및 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-2-티옥소-4-티아졸리디논(화합물 D)을 하기와 같이 화합물 A로부터 제조할 수 있다.
화합물 A를 촉매적 수소첨가시키면, 화합물 B 및 C가 모두 수득된다. 온도, 압력 및 수소첨가의 지속시간, 사용된 용매 및 사용된 특정 촉매에 의존하여 상대적인 비율이 수득된다. 예를 들면, 화합물 A를 100℃에서 약 18시간 동안 에탄올 중에서 탄소상 5% 팔라듐으로 처리하면, 화합물 B:C의 상대비는 약 60:40이다. 대안적으로, 화합물 A를 아연의 존재하에 염산 및 알코올(예를 들면, 에탄올)의 혼합물 중에서 가열함으로써 이러한 전환을 수행할 수 있다. 티온을 비반응성 용매(예를 들면, 톨루엔) 중에서 환원제(트리-n-부틸 주석 수소화물)와 함께, 및 바람직하게는 유리 라디칼 개시제(예를 들면, 아조비스이소부티로니트릴)의 존재하에 가열함으로써, 벤질 이중 결합에 해를 끼치지 않으면서 티온을 환원시킬 수 있다. 그러나, 그러한 환원을 실행하기 위해, N-치환된 로다닌 기질(즉, R8은 수소일 수 없음)을 사용하여야 한다.
당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 화합물 A를 화합물 D로 전환시킬 수 있다. 바람직한 방법은 나카무라 등[Nakamura 등, Tetrahedron Letters, 25, 3983 (1984)]에 의해 교시된 것이다. 이 반응에서, 화합물 A를 실리카겔의 존재하에 디에틸 2,6-디메틸-1,4-디히드로-3,5-피리딘디카르복실레이트와 같은 디히드로피리딘으로 처리한다. 반응은 바람직하게는 불활성 대기하에, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 비반응성 용매의 존재하에 가장 잘 수행된다. 반응을 약 25℃ 내지 혼합물의 환류 온도의 온도에서 수행할 수 있다. 약 80℃의 바람직한 온도에서, 반응은 실질적으로 12 내지 18 시간후에 종결된다.
다른 티아졸리디논은 다양한 치환체에 대해 선택된 값에 의존하여 동일한 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들면, Q가 NR8이고, R8은 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Y(여기에서, n은 화학식 Ⅰ에 대해 정의된 바와 같고, Y는 시아노 또는 NR11R12[여기에서, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬임]임)인 화학식 Ⅰ의 화합물은 전술된 튜버 등의 방법에 의해, 적절한 N-치환 로다닌 및 R1,R2-치환된-4-히드록시-벤즈알데히드를 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 로다닌을 알데히드와의 축합에 사용하여, Q가 NR8이고, R8이 수소인 종류를 형성한 다음, 적절한 R8함유 할라이드(예를 들면, 요오다이드 또는 브로마이드)로 알킬화시킴으로써 상응하는 N-치환된 유도체, 즉, Q가 NR8이고, R8은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Y(여기에서, Y는 시아노, OR9, -SH, -S(C1-C4알킬), NR11R12또는이고, n, R9, R11및 R12는 화학식 Ⅰ에 대해 정의된 바와 같음)인 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성할 수 있다. 알킬화는 보통 테트라히드로푸란(THF) 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 불활성 용매 중에서 수소화나트륨과 같은 강염기의 존재하에 수행된다. 유사한 양식으로, 당업계에 잘 공지된 바와 같이 로다닌을 알데히드와의 축합에 사용하여, Q가 NR8이고, R8이 수소인 종류를 형성한 다음, 적절한 R8함유 할라이드로 치환시킴으로써 R8이 -(CH2)n-Y이고, Y가(여기에서, n 및 R10은 화학식 Ⅰ에 대해 정의된 바와 같음)인 화학식 Ⅰ의 N-치환된 유도체를 생성할 수 있다.
Q가 NR8이고, R8이 -(CH2)n-Y(여기에서, Y는 OR9또는 NR11R12[여기에서, R9는 수소, 아세틸 또는 토실이고, R11및 R12는 화학식 Ⅰ에 대해 정의된 바와 같음]임)인 화학식 Ⅰ의 화합물을 하기 반응식 1에 따라 또한 제조할 수 있다:
히드록시알킬 로다닌 Ⅱ을 표준 기술에 의해 이황화탄소, 클로로아세트산 및 적절한 히드록시알킬아민을 축합시킴으로써 제조한다. 전술된 바와 같이 적절한 R1,R2-치환된-4-히드록시-벤즈알데히드와 축합시키면, 결과의 생성물은 축합된 2-티옥소-4-티아졸리디논 Ⅲ이며, 이는 아세틸 유도체로 전환된다. 티옥소 화합물을 전술된 바와 같이 화학식 Ⅳ의 메틸렌 화합물로 임의로 전환시킬 수 있다. 중간물질 Ⅳ의 아세틸기를 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 수성 암모니아로 처리하여 제거함으로써 화합물 Ⅴ(즉, Q가 NR8이고, R8이 -(CH2)n-Y(여기에서, Y는 OR9이고, R9는 수소임)인 화학식 Ⅰ의 화합물)을 생성할 수 있다. 이어서, 히드록시 화합물 Ⅴ를 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 피리딘 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드로 처리하여 토실 유도체 Ⅵ로 전환시킨다. 이어서, 변하기 쉬운 토실 중간물질 Ⅵ을 적절한 HNR11R12아민(여기에서, R11및 R12는 상기 문단에서 서술된 바와 같음)으로 처리하여 부가의 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 후자의 전환은 Ⅵ을 몰 과량의 아민의 존재하에 반응시킴으로써 가장 잘 수행된다. 다시 한번, 아세토니트릴과 같은 용매가 이러한 전환을 수행하기에 유용하다.
화학식 Ⅰ의 상응하는 1,3-옥소티올란-5-온을 β-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-α-머캅토아크릴산(Ⅷ)으로부터 제조할 수 있다. 화학식 Ⅷ의 화합물을 이황화탄소로 처리하여 티온 동족체(Q는 -O-이고, R6및 R7은 =S임)를 제조할 수 있으며, 화학식 Ⅷ의 화합물을 포름산과 반응시켜 상응하는 데스티온(Q는 -O-이고, R6및 R7은 각각 수소임)을 생성한다. 화학식 Ⅷ의 화합물을 공지된 방법(예를 들면, 캠페인 등[Campaigne 등, J. Org. Chem., 26, 359 (1961)]; 상동, 26, 1326 (1961); 채크라바르티 등[Chakrabarti 등, Tetrahedron, 25(14), 2781 (1969)을 참조하시오)에 의해 또는 화합물 A를 희석 수성 염기와 함께 가열함으로써 제조할 수 있다.
Q가 NR8이고, R8이 -(CH2)n-Y(n=0)이고, Y가 NR11R12(여기에서, R11및 R12는 화학식 Ⅰ에 대해 정의된 바와 같음)인 화학식 Ⅰ의 화합물을 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다:
R11-치환된 히드라진을 알코올성(바람직하게는 메탄올) 용매 중 벤즈알데히드로 처리하여 중간물질 Ⅸ를 수득하고, 이어서 이를 트리에틸아민 및 아세토니트릴의 존재하에 적절한 R12-할라이드와 반응시켜 중간물질 Ⅹ를 수득한다. 이어서, 중간물질 Ⅹ를 히드라진으로 처리하여 R11,R12-히드라진, ⅩⅠ를 수득한다. ⅩⅠ는 별법으로 아연 분말 및 아세트산 또는 알루미늄 및 강염기를 사용하여 니트로소-R11R12아민을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 니트로소-R11R12아민 자체는 문헌[J. Am. Chem. Soc. 77, 790 (1955)]에 설명된 바와 같이 R11,R12아민을 HCl 중 아질산나트륨으로 처리함으로써 제조된다. ⅩⅡ를 적절한 R1,R2-치환된-4-히드록시벤즈알데히드(즉, ArCHO)와 축합시켜 ⅩⅢ를 수득한다. 전술된 바와 같이, 바람직하게는 아조비스이소부티로니트릴과 같은 유리 라디칼 개시제의 존재하에 톨루엔과 같은 비반응성 용매 중에서 트리-n-부틸 주석 수소화물과 같은 환원제로 처리함으로써 티온을 환원시킬 수 있다. 티온의 환원 이전 또는 이후에(원하는 바대로) 이치환된 화합물을 로듐 촉매와 같은 촉매의 존재하에 에탄올/물의 혼합물 중에서 가열함으로써, R11또는 R12중 하나가 수소인 종류를 제조할 수 있다.
술파이드(즉, m=0)를 원하는 산화를 수행하기에 충분한 시간 동안 클로로포름과 같은 적절한 유기 용매 중에서 m-클로로퍼벤조산과 같은 산화제로 처리함으로써, X가(여기에서, m은 1 또는 2임)인 화학식 Ⅰ의 화합물이 쉽게 제조된다.
R3이 C1-C6알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물은 적절한 R1,R2-치환된 페놀을 통상의 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 알킬화시킨 후, 로다닌 또는 본원에서 설명된 바와 같은 소정의 N-치환된 로다닌과 축합시킴으로써 제조되거나, 본원에 서술된 다른 반응식에서 설명된 바와 같이 사용된다.
당업계의 숙련인은 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 아릴부가 상업적으로 구입가능하거나, 상업적으로 구입가능한 출발 물질로부터 공지된 기술에 의해 쉽게 제조될 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들면, p-히드록시벤즈알데히드를 프리델-크라프츠 조건하에 알킬화하여 알킬벤즈알데히드를 수득할 수 있고, 이어서 이는 자체로 알킬화될 수 있다. 유사하게, 로다닌 또는 N-치환된 로다닌 출발 물질은 상업적으로 구입가능하거나, 상업적으로 구입가능한 출발 물질로부터 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
R8의 정의에서, Y가 시아노인 화학식 Ⅰ의 화합물은 비시안화된 동족체를 소정의 할로-치환된 지방족 니트릴로 처리함으로써 제조된다. 시아노 유도체로부터, 테트라졸릴을 예를 들면, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중에서 트리-N-부틸 주석 아지드로 처리함으로써 제조된다. 화학식 Ⅰ의 다른 화합물은 그 합성이 상기에서 일반적으로 설명된 화합물로부터 하기에 더 완전하게 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
R3, R4및 R5의 정의에 의존하여, 화학식 Ⅰ의 화합물은 다양한 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 임의의 특정한 이성질체에 관련되지 않으며, 모든 가능한 개별적인 이성질체 및 라세미화물을 포함한다. 일반적으로, 그러한 입체이성질체는 당업계에 잘 공지된 절차에 따라 수득될 수 있다. 그러나, X가 -S-이고; R4및 R5가 수소이며; R1, R2, R3, R6, R7및 Q가 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해, 개별적인 입체이성질체는 미국 특허 제 5,216,002호에 설명된 절차에 따라 실질적으로 순수한 이성질체 형태로 분리될 수 있다. 입체이성질체 분리 과정에 관한 이 출원의 교시 내용을 본원에 참고로 인용하였다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염이 또한 본 발명의 방법내에 포함되는 것으로 여겨진다. 당업계에 잘 공지된 그러한 염은 화학식 Ⅰ의 화합물을 수산화나트륨과 같은 강염기 또는 염산과 같은 강산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명에 의해 제공되는 다발성 경화증의 치료 방법에서 사용될 수 있는 화합물의 제조를 추가로 설명한다. 실시예들은 단지 설명을 위한 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않는다.
실시예 1
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-2-티옥소-4-티아졸리디논(화합물 A)
질소 대기하에, 117.2g의 3,5-디-3급-부틸-4-히드록시벤즈알데히드, 66.6g의 로다닌 및 143.5g의 용융된 소듐 아세테이트를 2500㎖의 빙초산 중에서 환류에서 가열하였다. 23시간 동안 가열한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 교반하면서 1ℓ의 에탄올 및 1ℓ의 얼음의 혼합물에 따루어 부었다. 500㎖의 물을 첨가하고, 30분 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 회수하였다. 고체를 500㎖의 에틸 아세테이트로 슬러리화시키고 여과하였다. 이어서, 침전물을 3ℓ의 에탄올에 용해시키고, 비등으로 가열시키고, 용액이 흐리게 남을 때까지 물을 첨가하였다(약 450㎖). 실온으로 냉각시키고, 여과에 의해 99.6g의 소정의 표제 생성물을 회수하였다. 융점 약 260℃.
C18H23NO2S2에 대한 분석:
계산치: C, 61.86; H, 6.63; N, 4.01.
실측치: C, 62.13; H, 6.55; N, 4.15.
실시예 2-3
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-4-티아졸리디논(화합물 B) 및 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-4-티아졸리디논(화합물 C)
4ℓ의 에탄올 중 69.90g의 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-2-티옥소-4-티아졸리디논의 용액을 100℃에서 200g의 탄소상 5% 팔라듐의 존재하에 500psi(파운드/인치2)에서 수소첨가시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 증발 건조시켰다. 분해하여, 물질을 1 용적의 열 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2 용적의 헥산으로 희석하고, 여과시켜 실리카겔 크로마토그래피 칼럼 상에 부하하였다. 헥산 중 35% 에틸 아세테이트로 용출시켜 다양한 분획을 수득하여, 이를 각각의 화합물의 순도에 따라 합하였다. 크로마토그래피에 의해 화합물 B의 총 4.6g를 분리하였다. 주로 화합물 B인 분획을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 화합물 B를 13.79g의 총수율로 수득하였다. 불순한 화합물 C를 함유하는 분획을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 상에서 재크로마토그래피시켜 9.82g의 화합물 C를 수득하였다.
2. 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-4-티아졸리디논. 융점 209-213℃.
C18H25NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 67.67; H, 7.89; N, 4.38.
실측치: C, 67.44; H, 8.11; N, 4.65.
3. 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-4-티아졸리디논. 융점 149-152℃.
C18H27NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 67.25; H, 8.47; N, 4.36.
실측치: C, 67.43; H, 8.44; N, 4.21.
실시예 4
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-4-옥소-3-티아졸리딘카르복실산, 메틸 에스테르
질소 대기하에, 7.03g의 실시예 2의 화합물을 330㎖의 THF에 용해시키고, 여기에 581㎎의 수소화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후에, 약 2g의 메틸 클로로포르메이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 부가의 50분 동안 교반하였다. 물(500㎖) 및 7㎖의 1N 염산(용액의 pH: 약 3)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 200㎖부로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 스트리핑하여(strip) 건조시키고, 15㎖ 에틸아세테이트 및 25㎖ 헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점 165-167.5℃.
C20H27NO4S에 대한 분석:
계산치: C, 63.63; H, 7.21; N, 3.71.
실측치: C, 63.76; H, 7.33; N, 3.68.
실시예 5
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-4-옥소-3-티아졸리딘아세트아미드
질소 대기하에, 7.03g의 실시예 2의 화합물을 330㎖의 THF에 용해시켰다. 여기에, 0.581g의 수소화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 요오도아세트아미드(4.07g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열한 다음 냉각시켰다. 이어서, 용액을 신속하게 교반된 얼음/물의 혼합물 500㎖에 따루어 부었다. 10㎖의 1N 염산을 첨가하여 혼합물의 pH를 약 pH 3으로 낮추었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 200㎖부로 3회 추출하였다. 추출물을 합하고, 스트리핑하고, 120㎖ 에틸 아세테이트 및 100㎖ 헥산의 혼합물로부터 결정화하여 2.79g의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 232-235℃.
C20H28N2O3S에 대한 분석:
계산치: C, 63.80; H, 7.50; N, 7.44.
실측치: C, 63.53; H, 7.67; N, 7.14.
실시예 6
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-[2-(메틸티오)에틸]-4-티아졸리디논
26.7g의 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌-4-티아졸리디논(즉, 실시예 2의 화합물)을 418㎖의 DMF에 용해시키고, 여기에, 3.34g의 60% 수소화나트륨 분산액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 대기하에 100℃에서 교반하였다. 여기에, 8.33㎖의 메틸티오에틸 클로라이드를 첨가하고, 생성된 흑색 용액을 100℃에서 6일 동안 교반하였다. 물질을 30℃로 냉각시킨 다음, 불용성 물질을 여과하여 취하였다. 고체를 그의 색이 사라지고 백색 고체가 남을 때까지 DMF로 세척하고, 이를 폐기하였다. 1N 염산을 교반하면서 첨가하여 여과물 및 세척물의 pH를 1.5로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 1000㎖의 디에틸 에테르 및 500㎖의 1N 염산의 혼합물로 희석한 다음, 이를 진탕하고 분리하였다. 유기층을 2부의 물 및 1부의 함수로 세척한 다음, 후속적으로 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음 클로로포름으로 체이싱하여(chase) 흑색 폼/오일을 수득하였다. 이 물질을 약 75㎖의 클로로포름으로 연마시킨 다음, 여과하고 불용성 고체를 부가의 클로로포름으로 그의 갈색이 사라질 때까지 세척하였다. 이어서, 여과물을 실리카겔 칼럼 상에 부하하고, 이를 헥산 중 10-30% 에틸 아세테이트 구배 8000㎖로 용출시켰다. 소정의 생성물을 함유하는 다양한 분획을 합하고, 다시 실리카겔 칼럼 상에 부하하고, 헥산 중 10-35% 아세톤 구배 8000㎖로 용출시켰다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 헥산/에틸 아세테이트로 재결정시켜 1.2g의 표제 화합물을 황갈색/오렌지색 고체로서 수득하였다. 융점 165.5-168℃.
C21H31NO2S2에 대한 분석:
계산치: C, 64.08; H, 7.94; N, 3.56.
실측치: C, 63.99; H, 8.13; N, 3.45.
실시예 7
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(2-메톡시에틸)-4-티아졸리디논
아르곤 대기하에, 9.58g의 실시예 2의 화합물을 교반하면서 THF에 용해시켰다. 여기에, 1.2g의 60% 수소화나트륨 분산액을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 환류로 가열하였다. 이어서, 2.82㎖의 메톡시에틸브로마이드를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류에서 5일 동안 교반시켰다. 5일 후에, 0.2 당량의 요오드화칼륨을 첨가하고, 반응물을 환류에서 부가의 2일 동안 유지시켰다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 디에틸 에테르 및 물로 희석하였다. 혼합물의 pH를 1N 염산을 교반하면서 첨가하여 pH 2로 조정하였다. 유기층 및 수성층이 형성되며, 이를 분리하고, 유기층을 포화 중탄산나트륨, 이어서 함수로 세척한 다음, 후속적으로 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음 클로로포름으로 체이싱하였다. 이어서, 생성된 물질을 클로로포름 50㎖에 용해시키면 침전물이 형성된다. 부가의 25㎖의 클로로포름을 첨가하고 혼합물을 가열하였다. 생성된 용액을 여과하고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고, 후속적으로 헥산 중 에틸 아세테이트 10-30% 구배 8000㎖로 용출한 다음, 헥산 중 에틸 아세테이트 30-40% 구배 4000㎖로 용출시켰다. 소정의 생성물을 함유하는 다양한 분획을 합하고, 증발 건조시킨 다음, 클로로포름으로 체이싱하여 오렌지색 점성 고체를 수득하였다. 이어서, 이 물질을 증기욕 상에서 가열하면서 에틸 아세테이트 15㎖에 용해시키고, 후속적으로 헥산 250㎖로 희석하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키면 침전물이 형성되며, 이를 3일 동안 방치하였다. 물질을 여과하고 헥산으로 세척하여, 5.16g의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 147-149℃.
C21H31NO3S에 대한 분석:
계산치: C, 66.80; H, 8.28; N, 3.71.
실측치: C, 67.04; H, 8.30; N, 3.74.
실시예 8
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-2-티옥소-4-티아졸리디논 (화합물 D)
질소 대기하에, 13.98g의 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-2-티옥소-4-티아졸리디논, 13.17g의 디에틸 2,6-디메틸-1,4-디히드로-3,5-피리딘디카르복실레이트 및 600㎖의 톨루엔을 교반시켜 용해를 수행하였다. 미리 진공하에 50℃에서 7시간 동안 건조시킨 40g의 실리카겔 60(230메쉬 보다 미세함)을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 환류에서 18시간 동안 가열하고, 열 여과하였다. 여과물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 500㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 각각 400㎖의 1N 염산으로 5회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 톨루엔 중 2.5% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 상의 크로마토그래피를 수행하여 8.0g의 소정의 표제 생성물을 수득하였다. 융점 178-179℃.
C18H25NO2S2에 대한 분석:
계산치: C, 61.50; H, 7.17; N, 3.98.
실측치: C, 61.28; H, 7.19; N, 3.94.
실시예 9
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-메틸-2-티옥소-4-티아졸리디논
실시예 1의 절차에 따라 3,5-디-3급-부틸-4-히드록시벤즈알데히드 및 N-메틸로다닌으로부터 76% 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 융점230℃.
C19H25NO2S2에 대한 분석:
계산치: C, 62.77; H, 6.93; N, 3.85; S, 17.64.
실측치: C, 62.54; H, 7.05; N, 3.66; S, 17.82.
실시예 10
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-메틸-4-티아졸리디논
10.31g의 실시예 9의 티온을 환류 온도에서 1시간 동안 톨루엔 142㎖ 중 38.15㎖의 트리-n-부틸 주석 수소화물 및 1.16g의 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)과 함께 가열하여 표제 화합물을 71% 수율로 제조하였다. 냉각된 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 층을 분리하고, 유기층을 1N 염산 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중 10-50% 헥산 구배로 용출시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물의 융점은 142-144℃이었다.
C19H27NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 68.43; H, 8.16; N, 4.20.
실측치: C, 68.68; H, 8.00; N, 3.97.
실시예 11
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-3-메틸-4-티아졸리디논
100㎖의 THF에, 6.43g의 실시예 3의 화합물을 첨가하였다. 수소화나트륨(0.9g)을 첨가하면, 가스가 방출하였다. 1.25㎖(1.0 당량)의 요오도메탄을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 용적의 디에틸 에테르 및 1N HCl로 희석하였다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 고체를 클로로포름으로 체이싱하여 오렌지색 폼을 수득하였다. 이 물질의 5.93g 샘플을 225㎖의 헥산으로 희석된 에틸 아세테이트의 열 혼합물 14㎖에 용해시킨 다음, 밤새 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 약 400㎖의 헥산으로 희석된 디에틸 에테르의 열 혼합물 40㎖에 용해시켰다. 혼합물을 밤새 실온으로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 헥산으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 3.98g의 소정의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 102-105℃.
C19H29NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 68.02; H, 8.71; N, 4.17.
실측치: C, 68.22; H, 8.80; N, 4.21.
실시예 12
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-메틸-4-티아졸리디논, 1-옥시드
질소 대기하에, 6.67g의 실시예 10의 화합물을 교반하면서 100㎖의 클로로포름에 용해시키고, 생성된 혼합물을 4℃로 냉각시켰다. 메타-클로로퍼벤조산을 적가한 후(부가의 클로로포름과 함께), 반응 혼합물을 분별 깔때기에 따루어 부어, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 백색 폼을 수득하였다. 폼을 증기욕 상에서 70㎖의 에틸 아세테이트에 가열하면서 용해시키고, 125㎖의 헥산으로 비등시키면서 희석시켰다. 침전물이 형성되며, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 후속적으로 헥산으로 세척하고, 진공에서 실온으로 2시간 동안 건조시켜 6.10g의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 183-184℃.
C19H27NO3S에 대한 분석:
계산치: C, 65.30; H, 7.79; N, 4.01.
실측치: C, 65.46; H, 7.68; N, 4.01.
실시예 13
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-메틸-4-티아졸리디논, 1,1-디옥시드
질소 대기하에, 1g의 실시예 10의 화합물을 빙욕에서 냉각시키면서 교반하면서 15㎖의 클로로포름에 용해시켰다. 여기에, 1.29g의 m-클로로퍼벤조산 및 부가의 18㎖의 클로로포름을 적가하여, 15분 내에 첨가를 종결하였다. 혼합물을 빙욕에서 제거하고, 실온에서 22시간 동안 교반하고, 분별 깔때기에 옮긴 후, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 함수로 세척하고, 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 잔류물을 12㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 증기욕 상에서 비등시키면서 50㎖의 헥산으로 희석하였다. 혼합물을 실온으로 밤새 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 0.75g의 소정의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 217-221℃.
C19H27NO4S에 대한 분석:
계산치: C, 62.44; H, 7.45; N, 3.83.
실측치: C, 62.17; H, 7.26; N, 3.95.
실시예 14
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-에틸-4-티아졸리디논
테트라히드로푸란 150㎖ 중 9.58g의 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-4-티아졸리디논의 용액에, 광유중 수소화나트륨 60% 분산액 1.20g를 첨가하였다. 가스 방출이 중단된 후에, 2.4㎖의 에틸 요오다이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 환류에서 6시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 디에틸 에테르 및 물로 희석하고, 1N 염산으로 pH 3으로 조정하였다. 층을 분리하고, 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액에 이어 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 건조된 유기 용액을 농축하고, 생성된 잔류물을 헥산 중 10-30% 에틸 아세테이트 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 3.65g의 소정의 표제 생성물을 수득하였다. 융점 169-172.5℃.
C20H29NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 69.12; H, 8.41; N, 4.03.
실측치: C, 69.39; H, 8.52; N, 4.30.
실시예 15-16
실시예 14의 절차에 따라 적절한 알킬 요오다이드로부터 하기 화합물을 제조하였다.
15. 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-프로필-4-티아졸리디논. 60% 수율. 융점 145-146.5℃.
C21H31NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 69.76; H, 8.64; N, 3.87.
실측치: C, 70.05; H, 8.76; N, 4.01.
16. 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-부틸-4-티아졸리디논. 60% 수율. 융점 168.5-169.5℃.
C22H33NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 70.36; H, 8.86; N, 3.73.
실측치: C, 70.60; H, 8.81; N, 3.97.
실시예 17-19
실시예 1의 절차에 따라(또는 본원에서 다른 곳에 설명된 절차에 따라) 적절한 N-치환된 로다닌 및 벤즈알데히드를 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
17. 5-[[3-(메틸티오페닐)-4-히드록시-5-에톡시페닐]메틸렌]-2-티옥소-3-메틸-4-티아졸리디논. 융점 137℃.
C20H19NO3S3에 대한 분석:
계산치: C, 57.53; H, 4.59; N, 3.35.
실측치: C, 58.80; H, 4.38; N, 3.43.
18. 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-시클로프로필-2-티옥소-4-티아졸리디논. 93% 수율. 융점 158-168℃.
19. 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-디메틸아미노-2-티옥소-4-티아졸리디논. 65% 수율.
실시예 20-21
실시예 10의 절차를 사용하여 실시예 18 및 19의 티온을 환원시켜 하기의 본 발명의 화합물을 제조하였다.
20. 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-시클로프로필-4-티아졸리디논. 46% 수율. 융점 162-164℃.
C21H29NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 70.16; H, 8.13; N, 3.90.
실측치: C, 69.91; H, 8.23; N, 3.75.
21. 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(디메틸아미노)-4-티아졸리디논. 41% 수율. 융점 138-141℃.
C20H30N2O2S에 대한 분석:
계산치: C, 66.26; H, 8.34; N, 7.73.
실측치: C, 66.55; H, 8.59; N, 7.47.
실시예 22
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(디메틸아미노)-4-티아졸리디논, 1-옥시드
질소 대기하에, 9.06g의 실시예 21의 화합물을 빙욕에서 냉각시키면서 교반하면서 125㎖의 클로로포름에 용해시켰다. 여기에, 75㎖의 클로로포름 중 5.39g의 메타-클로로퍼벤조산을 0℃에서 25분 동안에 걸쳐 (적)가하였다. 부가의 10분 후에, 반응 혼합물을 분별 깔때기에 옮기고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 층을 분리하였다. 수성층을 클로로포름으로 세척하였다. 이 세척물을 원래의 클로로포름 추출물에 첨가하여, 서서히 분해하는 유화액을 생성하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 세척하여, 용매를 증발 제거하였다. 생성된 잔류물을 후속적으로 증기욕 상에서 가열하면서 약 225㎖의 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 약 100㎖의 헥산으로 희석하였다. 침전물이 형성되며, 생성된 혼합물을 실온으로 밤새 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 1시간 동안 대기 건조시키고, 후속적으로 증기욕 상에서 100㎖의 이소프로필 알코올에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온으로 밤새 냉각시켜 침전물을 형성한 다음, 이를 다시 헥산으로 세척하고, 진공하에 80℃에서 약 4시간 동안 건조시켜 5.41g의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 198-201℃.
C20H30N2O3S에 대한 분석:
계산치: C, 63.46; H, 7.97; N, 7.40.
실측치: C, 63.68; H, 7.78; N, 7.56.
실시예 23
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-4-티아졸리디논, 1-옥시드
실시예 22에 설명된 절차를 사용하여, 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-디메틸아미노-4-티아졸리디논(즉, 실시예 21의 화합물)로부터 5.12g의 표제 화합물을 제조하였다. 융점 103-110℃.
C18H25NO3S에 대한 분석:
계산치: C, 63.77; H, 8.41; N, 3.54.
실측치: C, 64.11; H, 8.26; N, 3.55.
여기에서 설명된 절차를 사용하여 하기의 부가적인 화합물을 제조하였다.
실시예 24
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(2-프로페닐)-4-티아졸리디논. 융점 154.5-156.5℃.
C21H29NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 70.16; H, 8.13; N, 3.90; S, 8.92.
실측치: C, 70.27; H, 8.21; N, 4.01; S, 9.09.
실시예 25
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸메틸렌]-3-메틸-4-티아졸리디논. 융점 152.5-153.5℃.
C20H29NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 69.12; H, 8.41; N, 4.03.
실측치: C, 69.18; H, 8.25; N, 4.26.
실시예 26
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-[2-(아세틸옥시)에틸]-4-티아졸리디논
A. N-(2-히드록시에틸)로다닌의 제조.
60㎖의 이황화탄소를 200㎖의 디에틸 에테르에 첨가하였다. 용액을 -5℃로 냉각시키고, 250㎖의 에탄올 중 138㎖의 에탄올아민의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 유지시킨 다음, 생성된 최상층을 기울어 따르고, 잔류 오일을 50㎖의 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 오일에, 0℃에서 150㎖의 5N 수산화나트륨 중 71g의 클로로아세트산의 용액을 첨가하였다. 냉욕을 제거하고, 반응물을 75분 동안 방치하였다. 혼합물을 400㎖의 6N 염산에 따루어 부어, 생성된 혼합물을 20분 동안 91℃로 가열하였다. 가열을 제거하고, 용액을 주변 온도에서 5시간 동안 방치시켰다. 오일성 유기층을 수성층으로부터 분리하고, 수성층을 250㎖의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 건조시키고 진공에서 농축시켜 113.4g의 소정의 하위 표제 중간물질을 수득하여, 이를 추가의 정제과정없이 사용하였다.
B. 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-[2-(아세틸옥시)에틸]-2-티옥소-4-티아졸리디논의 제조
124g의 3,5-디-3급-부틸-4-히드록시벤즈알데히드, 103.1g의 상기 실시예 26A의 하위 표제 중간물질, 346.9g의 소듐 아세테이트 및 2.65ℓ의 빙초산의 혼합물을 질소 대기하에 7.5시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 가열을 제거하고, 혼합물을 교반하면서 밤새 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 2ℓ의 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가한 다음 1.5ℓ의 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수층을 500㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 톨루엔 내지 톨루엔 중 7% 에틸 아세테이트 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 잔류물을 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 75㎖의 에탄올로부터 결정화하여 10.28g의 소정의 하위표제 중간물질을 수득하였다. 융점 140-143℃.
C. 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-[2-(아세틸옥시)에틸]-4-티아졸리디논의 제조
질소 대기하에, 950㎖의 톨루엔 중 82.2g의 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-[2-(아세틸옥시)에틸]-2-티옥소-4-티아졸리디논을 65℃로 가열하였다. 트리-n-부틸 주석 수소화물(219.7g) 및 AIBN(4.65g)을 첨가하고, 용액을 환류 온도에서 부가의 10분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 1.25ℓ의 1N 염산으로 세척한 다음, 500㎖의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 스트리핑하고, 밤새 방치하면, 이 기간 동안 침전물이 분리되었다. 액체부를 기울어 따르고, 생성된 잔류물을 헥산 중 25-50% 에틸 아세테이트 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공에서 농축시켜 45.7g의 소정의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 152-155℃.
C22H31NO4S에 대한 분석:
계산치: C, 60.66; H, 6.71; N, 3.22.
실측치: C, 60.71; H, 6.90; N, 3.21.
실시예 27
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(2-아미노에틸)-4-티아졸리디논
A. 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(2-히드록시에틸)-4-티아졸리디논의 제조.
1.5ℓ의 아세토니트릴 중 85.2g의 실시예 26으로부터의 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-[2-(아세틸옥시)에틸]-4-티아졸리디논의 용액을 1ℓ의 진한 수산화암모늄으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 90시간 동안 방치시켰다. 용액을 진공에서 농축시키고, 500㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 진한 염산으로 pH를 3.0으로 조정하였다. 층을 분리하고, 수성층을 250㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 250㎖의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 95㎖의 헥산 및 70㎖의 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 35.68g의 소정의 하위표제 중간물질을 수득하였다. 융점 131-135℃.
C20H29NO3S에 대한 분석:
계산치: C, 66.08; H, 8.04; N, 3.85.
실측치: C, 65.91; H, 8.21; N, 3.96.
B. 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-[2-(토실옥시)에틸]-4-티아졸리디논의 제조
415㎖ 피리딘 중 30.2g의 상기 실시에 27A의 히드록시에틸 중간물질의 용액을 -3℃로 냉각시키고, 39.6g의 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 후에, 용액을 냉장기내 -10℃에서 밤새 저장하였다. 약 1ℓ의 얼음물을 첨가하고, 혼합물을 700㎖의 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 1ℓ의 1N 염산 및 얼음으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 41.7g의 소정의 토실 중간물질을 수득하여, 이를 추가의 정제과정없이 사용하였다.
C. 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(2-아미노에틸)-4-티아졸리디논의 제조
13g의 상기 실시예 27B의 토실 중간물질, 250㎖의 진한 수산화암모늄 및 250㎖의 아세토니트릴의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 500㎖의 에틸 아세테이트로 희석하였다. pH를 9.0으로 조정하고, 층을 분리하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 개별적으로 메틸렌 클로라이드 내지 90:10:1의 메틸렌 클로라이드/에탄올/수산화암모늄의 구배로 용출시키면서, 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 소정의 분획을 합하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 연마시켜 1.47g의 소정의 표제 생성물을 수득하였다. 융점 176-178℃.
C20H30N2O2S에 대한 분석:
계산치: C, 66.26; H, 8.32; N, 7.73.
실측치: C, 66.25; H, 8.24; N, 7.59.
실시예 28-30
본원에 설명된 절차에 따라 실시예 27B의 중간물질을 적절한 아민과 반응시킴으로써 하기 화합물을 제조하였다.
28. 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-[2-(메틸아미노)에틸]-4-티아졸리디논. 28% 수율. 융점 137-140℃.
C21H32N2O2S에 대한 분석:
계산치: C, 66.98; H, 8.57; N, 7.44.
실측치: C, 66.76; H, 8.33; N, 7.24.
29. 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-티아졸리디논. 64% 수율. 융점 148-153℃.
C22H34N2O2S에 대한 분석:
계산치: C, 67.65; H, 8.77; N, 7.17.
실측치: C, 67.43; H, 8.55; N, 6.98.
30. 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-4-티아졸리디논. 59% 수율. 융점 174-176℃.
여기에서 설명된 절차를 사용하여 하기의 부가적인 화합물을 제조하였다.
실시예 31
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-[2-(메틸-2-프로피닐아미노)에틸]-4-티아졸리디논. 융점 116-118℃.
C24H34N2O2S에 대한 분석:
계산치: C, 69.53; H, 8.27; N, 6.76.
실측치: C, 69.27; H, 8.46; N, 6.65.
실시예 32
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-[2-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]에틸]-4-티아졸리디논. 융점 245-249℃(분해).
C24H39N3O2S에 대한 분석:
계산치: C, 56.90; H, 8.16; N, 8.30.
실측치: C, 57.12; H, 7.98; N, 8.09.
실시예 33
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-4-티아졸리디논 염산염. 융점 254-259℃(분해).
C27H36N2O2S에 대한 분석:
계산치: C, 66.30; H, 7.63; N, 5.73.
실측치: C, 66.46; H, 7.53; N, 5.80.
실시예 34
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-[3-(메틸아미노)프로필]-4-티아졸리디논. 융점 177-180℃.
C22H34N2O2S에 대한 분석:
계산치: C, 67.65; H, 8.77; N, 7.17.
실측치: C, 67.72; H, 8.94; N, 7.00.
실시예 35
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(2-히드록시에틸)-4-티아졸리디논. 융점 131-135℃.
C20H29NO3S에 대한 분석:
계산치: C, 66.08; H, 8.04; N, 3.85.
실측치: C, 66.36; H, 8.13; N, 3.87.
실시예 36
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-티아졸리디논. 융점 129-130℃.
C26H33NO3S에 대한 분석:
계산치: C, 71.04; H, 7.57; N, 3.19.
실측치: C, 70.75; H, 7.69; N, 3.18.
실시예 37
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-[2-(프로필아미노)에틸]-4-티아졸리디논. 융점 155-158℃.
C23H36N2O2S에 대한 분석:
계산치: C, 68.28; H, 8.97; N, 6.92.
실측치: C, 68.38; H, 9.17; N, 7.13.
실시예 38
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-4-옥소-3-티아졸리딘아세토니트릴
7.03g의 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-4-티아졸리디논 및 2.64g의 브로모아세토니트릴을 0.97g의 광유중 60% 수소화나트륨 및 330㎖의 테트라히드로푸란의 존재하에 반응시켰다. 반응 혼합물을 조작하여(work-up) 3.21g의 소정의 표제 생성물을 수득하였다. 융점 186-188℃.
C20H26N2O2S에 대한 분석:
계산치: C, 67.01; H, 7.31; N, 7.81.
실측치: C, 66.80; H, 7.36; N, 7.67.
실시예 39
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-4-티아졸리디논
실시예 38의 니트릴을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중 트리-N-부틸 아지드로 처리함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 융점 260-263℃(분해).
C20H27N5O2S에 대한 분석:
계산치: C, 59.83; H, 6.78; N, 17.44.
실측치: C, 59.93; H, 6.82; N, 17.32.
실시예 40
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(에틸메틸아미노)-4-티아졸리디논
A. 니트로소메틸에틸아민의 제조.
70.15g의 메틸에틸아민을 빙욕 상에서 10℃에서 유지하였다. 여기에, 104㎖의 진한 염산을 첨가하였다(교반하면서 적가함). 반응 온도를 약 15℃에서 유지하면서, 염산 첨가를 일정한 비율로 지속하였다. 산 첨가를 종결했을 때, 90g의 아질산나트륨을 반응물에 소량부로 첨가하였다. 아질산나트륨이 용해했을 때, 가스가 형성되고, 반응 혼합물의 온도는 약 0℃로 떨어졌다. 혼합물을 오일욕에 놓고 아질산나트륨 첨가의 종결 동안 약 70℃로 가열하였다. 약 90분 후에, 가스 방출이 그치며, 부가의 10㎖의 진한 염산을 첨가하면, 부가적인 가스 방출이 발생되었다. 추가로 교반하면서, 부가의 5㎖의 진한 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각하면서 밤새 교반시킨 후, 생성된 층을 분리하였다. 상부층을 100㎖부의 디에틸 에테르로 추출한 다음, 부가의 50㎖의 디에틸 에테르로 두 번째 추출하였다. 추출물을 합하고, 증기욕 상에서 증발시켜 26.8g의 소정의 하위표제 중간물질을 수득하였다.
B. N,N-메틸에틸히드라진의 제조
46.75g의 니트로소메틸에틸아민, 588㎖의 물 및 133.9g의 아연 분말의 교반된 혼합물에 159㎖의 아세트산을 (적)가하였다. 약 2시간에 걸쳐 첨가를 종결하고, 반응 혼합물을 25-30℃에서 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 약 90℃로 가열하고, 약 30분 후에 60℃로 냉각시키고, 실온으로 냉각시킨 다음 여과하였다. 이어서, 수성 여과물을 빙욕내에서 냉각시키고, 50% 수산화나트륨으로 pH11로 조정하였다. 백색 침전물이 형성되며, 이는 부가의 교반을 힘들게 한다. 백색 현탁액을 여과하고, 2부의 물로 세척하였다. 원래의 여과물과 제 1 세척물을 합하여 증류시켰다. 혼합물을 가열하고, 약 67℃ 내지 99℃의 온도 범위에 걸쳐 여러 분획을 수집하였으며, 그 각각은 소정의 하위표제 중간물질을 포함하였다.
C. S-카르복시메틸-N'-디티오카르복시-N-메틸-N-에틸히드라진의 제조
N,N-메틸에틸히드라진(13.3g) 및 20㎖의 에탄올을 얼음/물 욕에서 냉각시켰다. 여기에, 4.69㎖의 이황화탄소 및 15.6㎖의 디에틸 에테르의 혼합물을 약 13분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 생성된 황색 용액을 0℃에서 부가의 15분 동안 교반한 다음, 빙욕에서 제거하였다. 부가의 디에틸 에테르를 첨가하여 침전물을 형성시켰다. 총 부피가 125㎖가 되었을 때(디에틸 에테르의 첨가에 의해), 두 층이 형성되었다. 약 10분 내에, 오일성 하부층은 결정화되기 시작하였으며, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 유지한 후, 여과하였다. 혼합물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 실온에서 진공하에 3시간 동안 건조시킨 다음, 12㎖ 5N 수산화나트륨 중 5.66g 클로로아세트산의 교반 냉각된(4℃) 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙욕에서 제거하고, 45분 동안 교반하면서 실온으로 데운 다음, 85℃로 가열한 6N 염산 31.2㎖에 약 2분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 약 10분에 걸쳐 90℃로 데우고, 교반하면서 밤새 실온으로 냉각시켰다. 침전물이 형성되며, 이를 여과하고, 냉수로 가볍게 세척하고, 약 15분 동안 대기 건조시켰다. 이어서, 침전물을 진공하에 80℃에서 3일 동안 건조시켜 4.64g의 소정의 하위표제 중간물질을 수득하였다. 여과물을 실온에서 3일 동안 교반하여, 부가의 침전물이 형성되며, 이를 후속적으로 여과하고, 물로 가볍게 세척하고 진공하에 80℃에서 24시간 동안 건조시켜 부가의 1.76g의 소정의 하위표제 중간물질을 수득하였다.
D. 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(에틸메틸아미노)-2-티옥소-4-티아졸리디논의 제조
질소 대기하에, 6.40g의 실시예 40C에서 제조된 중간물질, 154㎖의 아세트산 및 8.82g의 소듐 아세테이트를 10분 동안 교반하였다. 7.2g의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤즈알데히드를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 온도에서 23시간 동안 가열하고, 얼음/물의 혼합물 400㎖에 교반하면서 따루어 부었다. 생성된 혼합물을 부가의 20분 동안 교반하고, 여과하고 용적의 물로 세척하여 소정의 하위표제 중간물질을 수득하였다. 이 중간물질을 진공하에 100℃에서 3일 동안 건조시킨 후, 이를 증기욕 상에서 45㎖의 에탄올 중에 용해시키고, 혼탁함이 지속될 때까지 교반하면서 물을 적가하여 희석하였다. 이어서, 이 혼합물을 부가의 5분 동안 교반하고, 실온으로 밤새 냉각시키고, 진공 하에 80℃에서 4시간 동안 건조시켜 6.99g의 소정의 하위표제 중간물질을 수득하였다.
E. 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(에틸메틸아미노)-4-티아졸리디논의 제조
7.02g의 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(에틸메틸아미노)-2-티옥소-4-티아졸리디논(실시예 40D) 및 86.3㎖의 톨루엔을 교반시키고, 질소 대기하에 60℃로 가열하였다. 여기에, 18.6㎖의 트리-n-부틸 주석 수소화물 및 0.43g의 AIBN을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 환류 온도로 가열하였다. 이 때, 부가의 0.43g의 AIBN을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 부가의 30분 동안 환류 온도에서 가열하고, 냉각시키고, 분별 깔때기로 옮겼다. 여기에, 100㎖의 1N 염산 및 100㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진탕하고 분리하였다. 유기층을 함수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 후속적으로 클로로포름으로 체이싱하여 오렌지색/적색 오일을 수득하여, 이를 50㎖의 클로로포름에 용해시키고 여과하였다. 여과물을 헥산 중 10-40% 에틸 아세테이트 구배 8000㎖를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피시켰다. 생성물을 함유하는 것으로 확인된 분획을 증발시키고 클로로포름으로 체이싱하였다. 이들 분획에 15㎖의 헥산을 첨가하고, 생성된 용액을 약간 가열하였다. 침전물이 형성되며, 이를 약 25㎖의 부가의 헥산으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 약 2시간 동안 연마시키고, 여과한 다음, 헥산으로 세척하여 1.94g의 소정의 생성물을 수득하였다. 융점 133.5-135℃.
C21H32N2O2S에 대한 분석:
계산치: C, 66.98; H, 8.57; N, 7.44.
실측치: C, 66.97; H, 8.80; N, 7.24.
실질적으로 실시예 40에서 설명되고 본원에서 다른 부분에서 설명된 바와 같은 절차를 사용하여, 하기의 부가적인 화합물을 제조하였다.
실시예 41
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(부틸메틸아미노)-4-티아졸리디논. 융점 128.5-131℃.
C23H36N2O2S에 대한 분석:
계산치: C, 68.28; H, 8.97; N, 6.92.
실측치: C, 68.45; H, 9.00; N, 6.70.
실시예 42
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-[(2-페닐에틸)메틸아미노]-4-티아졸리디논. 융점 93-97℃.
C27H36N2O2S에 대한 분석:
계산치: C, 71.64; H, 8.02; N, 6.19.
실측치: C, 71.48; H, 8.30; N, 5.81.
실시예 43
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-티아졸리디논. 융점 221-225℃.
C23H34N2O2S에 대한 분석:
계산치: C, 66.15; H, 8.45; N, 10.06.
실측치: C, 66.10; H, 8.36; N, 9.81.
실시예 44
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(1-피페리디닐)-4-티아졸리디논. 융점 213-215℃.
C23H34N2O2S에 대한 분석:
계산치: C, 68.62; H, 8.51; N, 6.96.
실측치: C, 68.41; H, 8.49; N, 7.26.
실시예 45
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(4-모르폴리닐)-4-티아졸리디논. 융점 226-228℃.
C22H32N2O3S에 대한 분석:
계산치: C, 65.31; H, 7.97; N, 6.92.
실측치: C, 65.59; H, 7.94; N, 7.20.
실시예 46
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸메틸렌]-3-(디메틸아미노)-4-티아졸리디논
A. 1-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]에타논의 제조.
질소 대기하에, 6.89㎖의 아세틸클로라이드 및 14.75㎖의 염화제2주석을 200㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 -4℃로 냉각시켰다. 여기에, 20g의 2,6-디-t-부틸페놀(100㎖의 메틸렌 클로라이드 중)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 400㎖의 얼음 및 1N 염산의 혼합물에 따루어 붓고, 교반하였다. 혼합물을 후속적으로 분리되는 층들로 분리시켰다. 유기층을 100㎖의 포화 중탄산나트륨 및 100㎖의 함수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시켜 23.39g의 소정의 하위표제 중간물질을 수득하였다.
B. 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸메틸렌]-3-(디메틸아미노)-2-티옥소-4-티아졸리디논의 제조
675㎖의 톨루엔에, 20.9g의 1-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]에타논, 13.3g의 N-디메틸아미노로다닌, 6.5g의 암모늄 아세테이트 및 약 20㎖의 아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 가열하고, 생성된 임의의 수성층을 딘-스택 트랩(Dean-Stark trap)에 수집하였다. 이어서 52시간에 걸쳐, 부가의 39g의 암모늄 아세테이트 및 약 100㎖의 아세트산을 증량으로 첨가하였고, 총 89.2㎖의 수성상이 수득되었다. 통상의 기술에 의해 추가로 조작하여, 17.1g의 소정의 하위표제 중간물질을 회수하였다.
C. 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸메틸렌]-3-(디메틸아미노)-4-티아졸리디논의 제조
실시예 40E에 설명된 절차를 사용하여, 톨루엔 중 트리-n-부틸 주석 수소화물 및 AIBN을 사용하여 티온을 환원시켜 소정의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 181-186℃.
C21H32N2O2S에 대한 분석:
계산치: C, 66.98; H, 8.57; N, 7.44.
실측치: C, 66.84; H, 8.48; N, 7.39.
실시예 47
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(메틸아미노)-4-티아졸리디논
A. 벤즈알데히드메틸히드라존의 제조
50.8㎖의 벤즈알데히드(500밀리몰) 및 26.5㎖(500밀리몰)의 메틸히드라진을 메탄올 1ℓ에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 75분 동안 함께 교반한 다음, 용매를 스트리핑하여 67.8g의 소정의 하위표제 중간물질을 수득하였다.
B. 벤즈알데히드 N-메틸,N-2-프로페닐-히드라존의 제조
67.8g의 벤즈알데히드메틸히드라존(상기 실시에 47A에서 제조됨), 60.5g의 알릴 브로마이드 및 50.5g의 트리에틸아민을 아세토니트릴 1ℓ에 용해시키고, 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열한 다음 냉각시켰다. 부가의 45g의 알릴 브로마이드 및 38g의 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 다시 환류에서 부가의 7시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음 용매를 스트리핑하여 268g의 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물에 500㎖의 THF를 첨가하고, 생성된 혼합물을 진탕하고, 여과하고 부가의 125㎖의 THF로 세척하였다. 여과물을 용매를 스트리핑하여 67g의 소정의 하위표제 중간물질을 수득하였다.
C. N-메틸,N-2-프로페닐히드라진의 제조
59.9g의 벤즈알데히드 N-메틸,N-2-프로페닐히드라존(상기, 실시예 47B에 설명된 바와 같이 제조됨), 44g의 히드라진 및 137㎖의 에탄올을 환류 온도에서 21.5 시간 동안 가열하고 냉각시켰다. 환류 응축기를 증류 헤드로 교체하고, 혼합물을 대기압에서 증류시켰다. 첫 번째 3 증류물을 수집하고, 합하여 100㎖의 1N HCl을 첨가하였다. 부가의 100㎖의 진한 HCl을 얼음과 함께 첨가하고, 생성된 혼합물을 분리시키고, 소량의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 생성된 층을 분리하고, 고체가 교반 막대에 달라붙을 때까지 물을 증류 제거하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과물을 스트리핑하고, 125㎖의 냉각된 50% NaOH에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과 제거하고 폐기하였다. 여과물은 2층을 포함하며, 이를 분리하였다. 상부층에 소정의 하위표제 중간물질이 포함되어 있으며, 하부층인 수성층을 디에틸 에테르로 추출하고, 이를 스트리핑하여 부가의 생성물을 수득하였다.
D. N-메틸,N-3-프로페닐-5-카르복시메틸-디티오카르바메이트의 제조
0℃로 냉각된 에탄올 23㎖ 중 12.67g의 N-메틸,N-2-프로페닐히드라진(실시예 47C에 설명된 바와 같이 제조됨)을 26㎖의 디에틸 에테르 중 11.18g의 이황화탄소의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 빙욕에서 제거하고, 실온에서 약 15.5시간 동안 방치한 후에, 용매를 스트리핑하여 약 36.5g의 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물에 29.5㎖의 5N NaOH(빙욕에서 냉각됨) 중에 용해된 13.9g의 클로로아세트산을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 방치하였다. 8㎖의 진한 염산을 첨가하여 용액의 pH를 약 3으로 낮추었다. 여기에, 50㎖의 디에틸 에테르를 첨가하여, 3상을 분리시켰다. 수성상을 모으고, 부가의 50㎖의 클로로포름으로 추출한 다음, 용매를 스트리핑하여 약 40.4g의 소정의 하위표제 중간물질을 수득하였다.
E. 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-2-티옥소-3-(메틸-2-프로페닐아미노)-4-티아졸리디논의 제조.
29.3g의 3,5-디-3급-부틸-4-히드록시벤즈알데히드, 38.8g의 상기 실시예 47D에 설명된 바와 같이 제조된 중간물질 및 40.34g의 소듐 아세테이트를 810㎖의 아세트산 중에서 혼합하고, 생성된 용액을 환류 온도에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 냉각시키고, 실온에서 부가의 60시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 2ℓ의 얼음물에 따루어 붓고, 분리시켜 부가의 용적의 물로 세척하여 약 44g의 소정의 하위표제 중간물질을 수득하였다.
F. 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(메틸-2-프로페닐아미노)-4-티아졸리디논의 제조
실시예 40E에 설명되고 본원에서 다른 곳에서 설명된 절차를 사용하여, 42.8g의 상기 실시예 47E의 티온을 환원시켜 소정의 하위표제 중간물질(8.34g)을 수득하였다.
G. 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(메틸아미노)-4-티아졸리디논의 제조
6.11g의 실시예 47F의 하위표제 중간물질을 135㎖ 에탄올 및 15.3㎖ 물의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 50㎎의 트리스(트리페닐포스핀)로듐(Ⅰ) 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 50분 동안 가열한 후에, 부가의 550㎎의 촉매를 첨가한 다음, 환류 온도에서 부가의 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 스트리핑시켜 추가의 조작 후에 2.05g의 소정의 생성물을 수득하였다. 융점 151-153.5℃.
C19H28N2O2S에 대한 분석:
계산치: C, 65.86; H, 7.56; N, 8.09.
실측치: C, 65.67; H, 7.81; N, 8.34.
여기에서 설명된 절차를 사용하여, 하기의 부가적인 화합물을 제조하였다.
실시예 48
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸메틸렌]-4-티아졸리디논. 융점 230℃.
C19H27NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 68.43; H, 8.16; N, 4.20.
실측치: C, 68.60; H, 8.28; N, 4.17.
실시예 49
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-[(2-(4-모르폴리닐)에틸)]-4-티아졸리디논. 융점 218-222℃(분해).
C24H36N2O3S에 대한 분석:
계산치: C, 66.83; H, 8.39; N, 6.48.
실측치: C, 66.58; H, 8.15; N, 6.67.
실시예 50
3-아미노-5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-4-티아졸리디논. 융점 162-164℃.
C18H26N2O2S에 대한 분석:
계산치: C, 64.64; H, 7.84; N, 8.38.
실측치: C, 64.85; H, 7.92; N, 8.19.
실시예 51
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(프로필아미노)-4-티아졸리디논. 융점 131-136℃.
C21H32N2O2S에 대한 분석:
계산치: C, 66.98; H, 8.57; N, 7.44.
실측치: C, 67.22; H, 8.70; N, 7.37.
실시예 52
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(에틸아미노)-4-티아졸리디논. 융점 125-127℃.
C20H30N2O2S에 대한 분석:
계산치: C, 66.26; H, 8.34; N, 7.73.
실측치: C, 66.46; H, 8.35; N, 7.95.
실시예 53
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(디메틸아미노)-2-티옥소-4-티아졸리디논. 융점 158-160℃.
C20H28N2O2S에 대한 분석:
계산치: C, 61.19; H, 7.19; N, 7.14.
실측치: C, 61.33; H, 7.23; N, 7.43.
실시예 54
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-4-티아졸리디논. 융점 128-132℃.
C20H30N2O3S에 대한 분석:
계산치: C, 63.46; H, 7.99; N, 7.40.
실측치: C, 63.57; H, 7.92; N, 7.45.
실시예 55-56
5-[(3,5-디-2-프로페닐-4-히드록시페닐)메틸렌]-4-티아졸리디논 및 5-[(3,5-디-2-프로페닐-4-히드록시페닐)메틸]-4-티아졸리디논
A. 3,5-디-(2-프로페닐)-4-히드록시벤즈알데히드의 제조.
질소 대기하에 기계적 교반기를 사용하여, 250g의 파라히드록시벤즈알데히드, 247.6g의 알릴 브로마이드, 311.7g의 중탄산칼륨 및 650㎖의 아세톤을 약 18시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 약 1ℓ의 물을 첨가한 다음, 800㎖부의 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 이어서, 유기상을 증류하여 약 299g의 4-(2-프로페닐)옥시벤즈알데히드를 수득한 다음, 이를 약 300㎖의 디에틸아닐린과 함께 195 내지 205℃에서 5.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 750㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 500㎖부의 1N HCl로 3회 세척한 다음, 후속적으로 조작하여 약 138g의 3-(2-프로페닐)-4-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. 일치환된 알데히드(159g)를 152g의 탄산칼륨 및 465㎖의 아세톤과 함께 3시간 동안 다시 환류로 가열한 다음 냉각시켰다. 혼합물을 900㎖의 얼음물에 따루어 부은 다음, 430㎖부의 디에틸 에테르로 2회 추출하여 약 170g의 3-(2-프로페닐)-4-(2-프로페닐옥시)벤즈알데히드를 수득하였다. 이어서, 이치환된 알데히드를 질소 대기하에 약 500㎖의 디에틸아닐린 중에서 약 6.5 시간 동안 195 내지 205℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 약 800㎖의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1ℓ부의 1N HCl로 3회 세척하고, 추가로 조작하여 약 121.9g의 소정의 하위표제 중간물질을 수득하였다.
B. 5-[(3,5-디-2-프로페닐-4-히드록시페닐)메틸렌]-4-티아졸리디논 및 5-[(3,5-디-2-프로페닐-4-히드록시페닐)메틸]-4-티아졸리디논의 제조
3,5-디-(2-프로페닐)-4-히드록시벤즈알데히드 (50.5g), 36.6g의 로다닌 및 164g의 소듐 아세테이트를 1.25ℓ의 아세트산 중에서 환류 온도에서 14.5시간 동안 함께 가열하였다. 생성된 용액을 냉각시키고, 2ℓ의 얼음물에 따루어 부어, 분리 후에 약 75g의 5-[(3,5-디-2-프로페닐-4-히드록시페닐)메틸렌]-2-티옥소-4-티아졸리디논을 수득하였다. 융점 157-160℃.
상기 생산된 티온(74.8g)을 2.1ℓ의 열(약 82℃) 에탄올 중 아연 분말(62g) 및 진한 염산(950㎖)으로 처리하여 환원시켰다. 일단 반응물을 합하면, 용액을 실온으로 냉각시키고, 1시간 동안 교반한 다음, 3.75ℓ의 얼음물에 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 방치하여, 검을 수득하였다. 액체층을 기울어 따르고 750㎖의 클로로포름으로 추출하며, 검을 560㎖의 클로로포름에 용해시키고, 생성된 용액을 순차적으로 75㎖의 포화 탄산나트륨 용액, 75㎖의 물 및 75㎖의 포화 함수 용액으로 세척하였다. 상기 클로로포름 용액을 합한 다음, 100㎖의 메틸렌 클로라이드로 연마시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 표제 생성물을 수득하였다. 헥산 중 25-60% 에틸 아세테이트 구배로 용출시켜 다양한 분획을 수득하여, 이를 하기와 같이 처리하였다.
분획 13-15를 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 세척하여 2.91g의 5-[(3,5-디-2-프로페닐-4-히드록시페닐)메틸]-4-티아졸리디논을 수득하였다. 분획 16-18을 농축시키고, 잔류물을 30㎖의 메틸렌 클로라이드로 연마시켰다. 분획 19-23을 농축시키고, 잔류물을 35㎖의 메틸렌 클로라이드로 연마시켰다. 연마 후에, 잔여하는 불용물을 여과에 의해 분리하여, 40㎖의 에틸 아세테이트로 연마시켜 3.85g의 5-[(3,5-디-2-프로페닐-4-히드록시페닐)메틸렌]-4-티아졸리디논을 수득하였다.
분획 13-15로부터의 에틸 아세테이트 세척물, 분획 16-18을 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액 및 분획 19-23으로부터 수득된 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트 용액을 합하고, 실리카겔 크로마토그래피 칼럼에 부하하였다. 1:1 에틸 아세테이트/헥산 용액으로 용출시켜 다양한 분획을 수득하고, 이를 각각의 화합물의 순도에 따라 합하였다. 주로 5-[(3,5-디-2-프로페닐-4-히드록시페닐)메틸]-4-티아졸리디논인 분획을 열 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 1.24g의 이 화합물(5-[(3,5-디-2-프로페닐-4-히드록시페닐)메틸]-4-티아졸리디논의 총수율: 4.14g)을 수득하였다. 주로 5-[(3,5-디-2-프로페닐-4-히드록시페닐)메틸렌]-4-티아졸리디논인 분획을 30㎖의 열 에틸 아세테이트로 연마시켜 1.73g의 이 화합물(5-[(3,5-디-2-프로페닐-4-히드록시페닐)메틸렌]-4-티아졸리디논의 총수율: 5.58g)을 수득하였다.
55. 5-[(3,5-디-2-프로페닐-4-히드록시페닐)메틸렌]-4-티아졸리디논. 융점 184-188℃.
C16H17NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 66.87; H, 5.96; N, 4.87.
실측치: C, 66.62; H, 5.92; N, 4.89.
56. 5-[(3,5-디-2-프로페닐-4-히드록시페닐)메틸]-4-티아졸리디논. 융점 142-144℃.
C16H19NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 66.41; H, 6.62; N, 4.84.
실측치: C, 66.18; H, 6.69; N, 4.60.
실시예 55 및 56에 설명되고 본원에서 다른 곳에 설명된 절차를 사용하여, 하기의 부가적인 화합물을 제조하였다.
실시예 57
5-[(3,5-디-2-프로페닐-4-히드록시페닐)메틸렌]-3-메틸-4-티아졸리디논. 융점 155-159℃.
C17H19NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 67.74; H, 6.35; N, 4.65.
실측치: C, 67.53; H, 6.09; N, 4.45.
실시예 58
5-[(3,5-디프로필-4-히드록시페닐)메틸렌]-3-메틸-4-티아졸리디논. 융점 162-165℃.
C17H23NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 66.85; H, 7.59; N, 4.59.
실측치: C, 67.12; H, 7.37; N, 4.52.
실시예 59
5-[(3,5-디프로필-4-히드록시페닐)메틸렌]-4-티아졸리디논. 융점 202-205℃.
C16H23NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 65.95; H, 7.26; N, 4.81.
실측치: C, 66.16; H, 7.49; N, 4.79.
실시예 60
5-[(3,5-디프로필-4-히드록시페닐)메틸]-4-티아졸리디논. 융점 155-157℃.
C16H23NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 65.49; H, 7.90; N, 4.77.
실측치: C, 65.71; H, 7.73; N, 4.99.
실시예 61
5-[[3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-5-메틸페닐]메틸렌]-4-티아졸리디논
A. 3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-5-메틸벤즈알데히드의 제조.
질소 대기하에, 76.65g의 2-(1,1-디메틸에틸)-6-메틸페놀(Aldrich), 65.42g의 헥사메틸렌테트라민 및 700㎖의 트리플루오로아세트산을 환류 온도에서 약 24시간 동안 교반한 다음, 냉각시켜 증발시켰다. 증발로부터의 잔류물을 1500㎖의 물 및 1000㎖의 클로로포름에 용해시키고, 고체 탄산나트륨으로 pH 7로 중화시켰다. 생성된 층을 분리하고, 수성층을 클로로포름으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 밤새 건조시킨 후, 다시 용적의 클로로포름으로 세척하고 증발시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 375㎖의 톨루엔에 용해시키고, 증기욕 상에서 가열한 다음, 실온으로 밤새 냉각시켰다. 후속의 조작에 의해 28.3g의 소정의 하위표제 중간물질을 수득하였다.
B. 5-[[3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-5-메틸페닐]메틸렌]-2-티옥소-4-티아졸리디논의 제조
735㎖의 아세트산 중 28.3g의 실시예 61A에서 제조된 중간물질, 24g의 N-아미노로다닌 및 48.3g의 소듐 아세테이트를 약 7시간 동안 환류 온도로 가열한 다음, 밤새 교반을 유지하면서 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 교반하면서 1500㎖의 얼음물에 따루어 부은 다음, 여과하였다. 습윤 필터 케이크를 비커에 옮겨 담고, 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 용해시킨 다음, 분리하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 열 클로로포름 중에서의 연마 및 후속의 진공 건조에 이어, 추가로 조작하여 약 18g의 소정의 하위표제 중간물질을 수득하였다. 융점 210-216℃.
C. 5-[[3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-5-메틸페닐]메틸렌]-4-티아졸리디논의 제조
본원에 설명된 바와 같이 실시예 61B의 티온을 환원시킨 후, 후속으로 조작하여 1.56g의 표제 생성물을 수득하였다. 융점 162-165℃.
C25H19NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 64.95; H, 6.90; N, 5.05.
실측치: C, 65.12; H, 7.05; N, 4.99.
실시예 61에 설명되고 본원에서 다른 곳에 설명된 절차를 사용하여, 하기의 부가적인 화합물을 제조하였다.
실시예 62
3-아미노-5-[[3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-5-메틸페닐]메틸렌]-4-티아졸리디논. 융점 110℃(분해).
C15H20N2O2S에 대한 분석:
계산치: C, 61.81; H, 7.29; N, 9.01.
실측치: C, 61.90; H, 7.47; N, 8.78.
실시예 63
5-[[3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-5-메틸페닐]메틸렌]-3-디메틸아미노-2-티옥소-4-티아졸리디논. 융점 189-190℃.
C17H22N2O2S에 대한 분석:
계산치: C, 58.26; H, 6.33; N, 7.99.
실측치: C, 58.55; H, 6.08; N, 8.28.
실시예 64
5-[[3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-5-메틸페닐]메틸렌]-3-메틸-4-티아졸리디논. 융점 192-195℃.
C16H21NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 65.95; H, 7.26; N, 4.81.
실측치: C, 66.24; H, 7.17; N, 5.02.
실시예 65
5-[[3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-5-메틸페닐]메틸렌]-3-디메틸아미노-4-티아졸리디논. 융점 182-192℃.
C17H24N2O2S에 대한 분석:
계산치: C, 63.72; H, 7.55; N, 8.74.
실측치: C, 63.45; H, 7.58; N, 8.93.
실시예 66
5-[[3,5-비스(1-메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-2-티옥소-4-티아졸리디논.
실시예 67
5-[[3-(메틸티오페닐)-4-히드록시-5-에톡시페닐]메틸렌]-2-티옥소-3-(디메틸아미노)-4-티아졸리디논. 융점 137-141℃.
C21H22N2O3S3에 대한 분석:
계산치: C, 56.48; H, 4.97; N, 6.27.
실측치: C, 56.77; H, 5.07; N, 5.99.
실시예 68
5-[[3-(메틸티오페닐)-4-히드록시-5-에톡시페닐]메틸렌]-4-티아졸리디논. 융점 190-192℃.
C19H17NO3S3에 대한 분석:
계산치: C, 56.55; H, 4.25; N, 3.47.
실측치: C, 56.76; H, 4.42; N, 3.44.
실시예 69
5-[[3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-5-프로필페닐]메틸렌]-3-메틸-4-티아졸리디논. 융점 189.5-191.5℃.
C18H25NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 67.68; H, 7.89; N, 4.38.
실측치: C, 67.97; H, 8.16; N, 4.40.
실시예 70
5-[[3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-메틸-4-티아졸리디논
A. 3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤즈알데히드의 제조.
101.5g의 N-메틸포름아닐리드에, 107g의 포스포릴 클로라이드를 15분에 걸쳐 냉각하면서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 데우고 70분 동안 교반하였다. 67.5g의 오르쏘-t-부틸페놀을 첨가하고, 약 45분 동안 교반한 후에, 혼합물을 약 50 내지 60℃로 가열하고 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 용적의 분쇄한 얼음에 따루어 부어, 클로로포름으로 추출하였다. 수성층을 분리하고, 다시 클로로포름으로 세척하였다. 클로로포름층을 합하고, 2000㎖의 5% 수산화칼륨 용액으로 추출하였다. 수성 수산화칼륨층을 분리하여 1000㎖의 클로로포름에 첨가하였다. 생성된 2-상 혼합물의 pH를 진한 염산으로 교반하면서 3으로 조정하였다. 생성된 층을 분리하고 수성층을 다시 클로로포름으로 추출하여 황산나트륨 상에서 밤새 건조시켜 18.1g의 소정의 하위표제 중간물질을 수득하였다.
B. 5-[[3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-메틸-2-티옥소-4-티아졸리디논의 제조
실시예 70A에서 제조된 벤즈알데히드 중간물질(17.5g)을 490㎖의 아세트산에 용해시켰다. 생성된 용액을 14.45g의 N-메틸로다닌 및 28.18g의 소듐 아세테이트의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 가열하고, 환류 온도에서 24시간 동안(이 시간에 황색 침전물이 형성됨) 교반하고, 여과하여 아세트산 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 침전물을 300㎖의 디에틸 에테르로 연마시키고, 여과하고 다시 디에틸 에테르로 세척하여, 다시 600㎖의 물로 2회 연마시켰다. 생성된 고체를 진공에서 건조시켜 소정의 하위표제 중간물질을 수득하였다. 융점 230℃.
C. 5-[[3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-메틸-4-티아졸리디논의 제조
실시예 70B에서 제조된 티온을 상기 설명된 바와 같이 트리-n-부틸 주석 수소화물 및 AIBN을 사용하여 환원시켜, 소정의 표제 생성물을 수득하였다. 융점 230℃.
C15H19NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 64.95; H, 6.90; N, 5.05.
실측치: C, 65.07; H, 7.02; N, 5.28.
여기에 설명된 절차를 사용하여, 하기의 부가적인 화합물을 제조하였다.
실시예 71
5-[[3-(메틸티오페닐)-4-히드록시-5-에톡시페닐]메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-3-티아졸리딘 아세트산. 융점 202-206℃.
C21H19NO5S3에 대한 분석:
계산치: C, 54.65; H, 4.15; N, 3.04.
실측치: C, 54.91; H, 4.23; N, 3.11.
실시예 72
5-[(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)메틸렌]-3-메틸-4-티아졸리디논. 융점 207-212℃(분해).
C13H15NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 62.62; H, 6.06; N, 5.62.
실측치: C, 62.58; H, 6.05; N, 5.65.
실시예 73
5-[[3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-5-메틸페닐]메틸]-4-티아졸리디논
30㎖의 테트라히드로푸란 중 0.28g의 실시예 61의 화합물의 용액을 1.12g의 탄소상 5% 팔라듐의 존재하에 60℃에서 밤새 60psi에서 수소첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 3.5㎖의 1:1.5 에틸 아세테이트/헥산 용액에 용해시키고, 실리카겔 크로마토그래피 칼럼 상에 부하하였다. 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용출시켜 분획을 수득하고, 이를 증발 건조시켜 0.05g의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 64-68℃.
C15H21NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 64.48; H, 7.58; N, 5.01.
실측치: C, 64.32; H, 7.66; N, 4.79.
실시예 74
5-[[3,5-비스(1-메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-4-티아졸리디논
실시예 73에 설명된 방법을 사용하여, 4.73g의 5-[[3,5-비스(1-메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-4-티아졸리디논을 전환시켜 1.88g의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 136-139℃.
C16H23NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 65.49; H, 7.90; N, 4.77.
실측치: C, 65.79; H, 7.90; N, 4.81.
실시예 75
5-[[3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-5-프로필페닐]메틸]-4-티아졸리디논
A. 3-[2-(1,1-디메틸에틸)]페녹시프로펜의 제조.
알릴 브로마이드(69.2㎖), 2-t-부틸페놀(122.9㎖) 및 탄산칼륨(121.6g)을 265㎖의 아세톤 중에서 환류 온도에서 50시간 동안 교반한 후에, 35℃로 냉각시켰다. 물(600㎖)을 첨가하고, 생성된 층을 분리하였다. 수성층을 600㎖의 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 수성층의 에테르 추출물과 합하고, 생성된 용액을 황산나트륨 상에서 밤새 건조시켰다. 황산나트륨을 제거한 후에, 용매를 증발시켜 추가의 조작 후에 147g의 하위표제 중간물질을 수득하였다.
B. 2-(1,1-디메틸에틸)-6-(2-프로페닐)페놀의 제조
147g의 상기 화합물을 모두 실시예 55A 및 56A에 설명된 바와 같이 전위시켜 100.8g의 하위표제 중간물질을 수득하였다.
C. 2-(1,1-디메틸에틸)-6-프로필페놀의 제조
575㎖의 톨루엔 중 54.9g의 상기 화합물의 용액을 55g의 레이니(Raney) 니켈의 존재하에 실온에서 3시간 동안 60psi에서 수소첨가시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 증발 건조시켜 59.2g의 하위표제 중간물질을 수득하였다.
D. 3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-5-프로필벤즈알데히드의 제조
상기 화합물(55.48g)을 실시예 61A에 설명된 방법을 사용하여 전환시켜 23.33g의 하위표제 중간물질을 수득하였다.
E. 5-[[3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-5-프로필페닐]메틸렌]-2-티옥소-4-티아졸리디논의 제조
실시예 61B에 설명된 방법을 사용하여, 5.51g의 상기 화합물을 전환시켜 6.26g의 하위표제 중간물질을 수득하였다. 융점 190.5-192℃.
F. 5-[[3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-5-프로필페닐]메틸]-2-티옥소-4-티아졸리디논의 제조
실시예 8에 설명된 방법을 사용하여, 4.73g의 상기 화합물을 전환시켜 2.1g의 하위표제 중간물질을 수득하였다.
G. 5-[[3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-5-프로필페닐]메틸]-4-티아졸리디논의 제조
185㎖의 에탄올 중 2.1g의 상기 화합물의 용액을 8.4g의 탄소상 5% 팔라듐의 존재하에 100℃에서 20시간 동안 500psi에서 수소첨가시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 25㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 크로마토그래피 칼럼 상에 부하하였다. 헥산 중 10-50% 에틸 아세테이트 구배 2000㎖로 용출시킨 다음, 1:1 에틸 아세테이트/헥산 용액 2000㎖로 용출시켜 분획을 수득하고, 이를 증발 건조시켜 0.75g의 표제 생성물을 수득하였다. 융점 50-55℃.
C17H25NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 66.41; H, 8.20; N, 4.56.
실측치: C, 66.61; H, 8.22; N, 4.55.
실시예 76
5-[[3-(메틸티오페닐)-4-히드록시-5-에톡시페닐]메틸렌]-3-디메틸아미노-4-티아졸리디논
A. 5-[[3-에톡시-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-디메틸아미노-2-티옥소-4-티아졸리디논의 제조
3-에톡시-4-히드록시벤즈알데히드(45.7g), N-디메틸아미노로다닌(53.35g) 및 용융된 소듐 아세테이트(92.4g)를 실시예 1에 설명된 방식으로 반응시켜, 52.92g의 하위표제 중간물질을 수득하였다. 융점 194-198℃.
B. 5-[[3-에톡시-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-디메틸아미노-4-티아졸리디논의 제조
실시예 10에 설명된 방법을 사용하여, 47.66g의 상기 화합물을 전환시켜 14.02g의 하위표제 중간물질을 수득하였다.
C. 5-[[3-(메틸티오페닐)-4-히드록시-3-에톡시페닐]메틸렌]-3-디메틸아미노-4-티아졸리디논의 제조
수산화나트륨(0.95g) 및 17.3㎖의 포름알데히드의 40중량% 용액을 50㎖의 2-에톡시에탄올 중에 용해시켰다. 페닐티올(2.62g) 및 7.0g의 상기 화합물을 첨가하고, 생성된 용액을 4시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(25㎖)을 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 2-상 용액의 pH를 진한 염산을 사용하여 약 5로 낮추었다. 유기상을 수성상으로부터 분리하고, 포화 함수 용액으로 세척한 다음, 실리카겔 크로마토그래피 칼럼 상에 부하하였다. 4ℓ의 메틸렌 클로라이드에 이어, 4ℓ의 3% 메탄올/97% 메틸렌 클로라이드 용액으로 용출시켜, 표제 생성물을 함유하는 분획을 수득하였다. 이들 분획을 합하고, 한번 더 실리카겔 크로마토그래피 칼럼 상에 부하하였다. 4ℓ의 메틸렌 클로라이드에 이어, 1ℓ의 메틸렌 클로라이드 중 22.5% 아세토니트릴 용액으로 용출시켜, 분획을 수득하고, 용매를 증발시켜 표제 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 50㎖의 헥산 및 30㎖의 에틸 아세테이트의 열 용액으로 연마시켜 추가로 정제하여, 6.20g의 5-[[3-(메틸티오페닐)-4-히드록시-5-에톡시페닐]메틸렌]-3-디메틸아미노-4-티아졸리디논을 수득하였다. 융점 118-120℃.
C21H24N2O3S에 대한 분석:
계산치: C, 60.55; H, 5.81; N, 6.73; S, 15.39.
실측치: C, 60.75; H, 5.76; N, 6.76; S, 15.58.
실시예 77
5-[[3-(1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-4-티아졸리디논
A. 3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤즈알데히드의 제조
N-메틸포름아닐리드의 184.4㎖(1.494몰)에, 130.9㎖(1.404몰)의 포스포릴 클로라이드를 20분에 걸쳐 냉각시키면서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 데우고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 오르쏘-3급부틸페놀(138.2㎖; 0.9몰)을 반응 용액에 25분에 걸쳐 적가하였다. 페놀 첨가가 완료된 후에, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 부가의 30분 동안 교반한 다음, 약 60℃로 가열하고, 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 용적의 분쇄된 얼음에 따루어 부어 클로로포름으로 추출하였다. 수성층을 분리하고 다시 클로로포름으로 세척하였다. 클로로포름층을 합하고, 2000㎖의 5% 수산화칼륨 용액으로 추출하였다. 이어서, 수성 수산화칼륨 추출물을 1000㎖의 클로로포름에 첨가하였다. 생성된 2-상 혼합물의 pH를 진한 염산으로 약 pH 2.0으로 조정하였다. 혼합물의 층을 분리하고, 수성층을 다시 클로로포름으로 추출하였다. 2-상 혼합물로부터의 유기층 및 클로로포름 추출물을 합하고, 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액의 휘발성 성분을 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 100㎖의 열 톨루엔에 용해시키고, 생성된 용액을 100㎖의 헥산으로 희석하였다. 용액을 실온으로 서서히 냉각시키면, 침전물이 형성되었다. 이 침전물을 여과에 의해 회수하고, 헥산으로 세척한 다음, 진공에서 건조시켜 20.0g의 소정의 하위표제 중간물질을 수득하였다.
B. 5-[[3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-아미노-2-티옥소-4-티아졸리디논의 제조
실시예 77A로부터의 벤즈알데히드 중간물질(20.0g; 112.2밀리몰), N-아미노로다닌(18.29g; 123.4밀리몰) 및 소듐 아세테이트(36.8g; 448.8밀리몰)를 560㎖의 아세트산에 현탁시켰다. 현탁액을 환류로 가열하고, 이 온도에서 7시간 동안(이 시간에 침전물이 형성됨) 교반한 다음, 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 회수한 다음, 순차적으로 1:1 에틸 아세테이트/디에틸 에테르 용액에 이어 디에틸 에테르 세척액으로 세척하였다. 회수된 침전물을 진공하에 60℃에서 2시간 동안 건조시켜 14.5g의 소정의 하위표제 중간물질을 수득하였다. 융점 225℃.
C. 5-[[3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-4-티아졸리디논의 제조
실시예 77B로부터의 중간물질(14.3g; 46.4밀리몰)을 230㎖의 열(60℃) 톨루엔에 현탁시켰다. 이 현탁액에, 트리-n-부틸 주석 수소화물(62.4㎖; 232밀리몰) 및 AIBN(1.14g; 6.96밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 환류로 가열하면, 현탁된 고체가 서서히 용해하였다. 부가의 AIBN을 가열을 시작한 후 30 및 55분에(1.14g부로 2회) 첨가하였다. 가열을 시작한 80분 후에, 열 반응 용액을 분별 깔때기에 옮기고, 1N 염산을 첨가하였다. 생성된 2-상 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 이 세척물을 2-상 혼합물로부터의 유기층과 합하였다. 합한 용액을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액의 휘발성 성분을 감압하에 제거하여 87.7g의 황색 고체를 수득하였다. 이 고체를 1000㎖의 헥산 중에 현탁시키고, 생성된 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 15분 후에, 현탁액을 여과하고, 회수된 고체를 500㎖의 디에틸 에테르 중에 용해시켰다. 디에틸 에테르 용액을 헥산 중 5-20% 이소프로필 알코올 구배 8000㎖에 이어, 헥산 중 20-30% 이소프로필 알코올 구배 2000㎖에 이어, 헥산 중 30-35% 이소프로필 알코올 구배 2000㎖를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피시켰다. 생성물을 함유하는 것으로 확인된 분획을 증발시키고, 메틸렌 클로라이드로 체이싱하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 감압하에 환원 건조시킨 다음, 에탄올로 체이싱하여 4.31g의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 110℃(분해).
C14H17NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 63.85; H, 6.51; N, 5.32.
실측치: C, 64.15; H, 6.73; N, 5.60.
실시예 78
5-[[3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-4-티아졸리디논
실시예 77로부터의 표제 화합물의 일부(395.1㎎; 1.5밀리몰)를 9㎖의 메탄올에 용해시켰다. 이어서, 마그네슘(72.9㎎; 3.0밀리몰)을 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 3시간 후에, 원래 첨가했던 대부분의 마그네슘이 사라진 것으로 나타나며, 따라서 부가의 182.3㎎(7.5밀리몰)의 마그네슘을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 다음날 아침에, 황색 침전물이 형성되었다. 메탄올성 반응 용액을 에틸 아세테이트/1N 염산 혼합물에 첨가하여, 이 침전물을 용해시켰다. 생성된 2-상 혼합물로부터의 유기층을 분리한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층의 휘발성 성분을 제거하고, 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 체이싱하였다 이어서, 잔류물을 25㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 생성된 용액을 헥산 중 5-20% 이소프로필 알코올 구배를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 칼럼 상에서 크로마토그래피시켰다. 실질적으로 순수한 생성물을 함유하는 것으로 확인된 분획을 증발시켜 0.29g의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 65-70℃.
C14H19NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 63.37; H, 7.22; N, 5.28.
실측치: C, 63.08; H, 7.30; N, 4.99.
실시예 79
(-)-5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-4-티아졸리디논
25㎖의 메틸렌 클로라이드를 포함하는 50㎖의 3목 환저 플라스크에, 1.31g의 4Å 분자체, 0.56㎖(1.88밀리몰)의 티타늄 이소프로폭시드, 0.79㎖(3.75밀리몰)의 (+)-디이소프로필 타르트레이트 및 34ℓ(1.88밀리몰)의 탈이온수를 첨가하였다. 생성된 용액을 20분 동안 교반한 다음, 0.8g(2.5밀리몰)의 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-4-티아졸리디논의 라세미 혼합물을 첨가하였다. 생성된 용액을 -20℃로 냉각시키고, 0.73㎖(1.88밀리몰)의 이소옥탄 중 t-부틸히드로퍼록시드의 2.57M 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 용액을 -20℃에서 6시간 동안 교반하였다.
6시간 후에, 반응 용액을 9.9g의 황산철(Ⅱ) 7수화물, 3.3g의 시트르산 일수화물 및 물로부터 제조된 용액 50㎖에 따루어 부어 켄칭시켰다. 생성된 용액을 30분 동안 교반한 다음, 교반을 멈추어 유기층 및 수성층을 분리시켰다. 수성층을 기울어 따르고, 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드 세척물을 상기 유기층과 합하고, 생성된 용액을 포화 함수 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 남은 액체를 증발시켜 1.81g의 잔류물을 수득하였다.
잔류물을 25㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 생성된 용액을 실리카겔 크로마토그래피 칼럼 상에서 크로마토그래피시켰다. 헥산 중 10-50% 에틸 아세테이트 구배 6000㎖로 용출시켜, 상기 표제 화합물을 함유하는 다양한 분획을 수득하였다. 이들 분획을 합하고, 액체를 증발시켜 0.19g의 표제 화합물을 수득하였다. [α]25= -73.6°(c=1.0, MeOH).
C18H27NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 67.25; H, 8.47; N, 4.36.
실측치: C, 67.50; H, 8.53; N, 4.48.
실시예 80, 81 및 82
(+)-5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-4-티아졸리디논, (-)-5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-4-티아졸리디논-1-옥시드 및 (+)-5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-4-티아졸리디논-1-옥시드
실시예 79에 설명된 바와 유사한 방식으로, 0.89㎖(3.0밀리몰)의 티타늄 이소프로폭시드, 1.27㎖(6.0밀리몰)의 (-)-디이소프로필 타르트레이트, 54ℓ(3.0밀리몰)의 탈이온수, 1.61g(5.0밀리몰)의 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-4-티아졸리디논의 라세미 혼합물 및 2.4㎖(6.5밀리몰)의 이소옥탄 중 t-부틸히드로퍼록시드의 2.57M 용액을 반응시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 75㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 생성된 용액을 실리카겔 크로마토그래피 칼럼 상에서 크로마토그래피시켰다. 헥산 중 10-50% 에틸 아세테이트 구배 6000㎖로 용출시켜, (+)-5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-4-티아졸리디논을 함유하는 다양한 분획을 수득하였다. 이들 분획을 합하고, 액체를 증발시켜 0.43g의 표제 화합물을 수득하였다. 헥산 중 50% 이소프로판올 용액 4000㎖로 추가로 용출시켜, 다양한 분획을 수득하였다. (-)-5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-4-티아졸리디논-1-옥시드를 함유하는 것으로 믿어지는 분획을 합하고, 액체를 증발시켜 0.87g의 생성물을 수득하였다. (+)-5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-4-티아졸리디논-1-옥시드를 함유하는 것으로 믿어지는 분획을 합하고, 액체를 증발시켜 0.27g의 생성물을 수득하였다.
80. (+)-5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-4-티아졸리디논
[α]25= +70.41°(c=1.0, MeOH).
C18H27NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 67.25; H, 8.47; N, 4.36.
실측치: C, 66.95; H, 8.22; N, 4.26.
81. (-)-5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-4-티아졸리디논-1-옥시드. 융점 182-184℃.
[α]25= -21.84°(c=1.0, MeOH).
C18H27NO3S에 대한 분석:
계산치: C, 64.06; H, 8.06; N, 4.15.
실측치: C, 63.84; H, 8.09; N, 4.12.
82. (+)-5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-4-티아졸리디논-1-옥시드. 융점 177-181℃.
[α]25= +163.05°(c=1.0, MeOH).
C18H27NO3S에 대한 분석:
계산치: C, 64.06; H, 8.06; N, 4.15.
실측치: C, 63.88; H, 8.12; N, 4.29.
실시예 83
(-)-5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-3-메틸-4-티아졸리디논
실시예 79에 설명된 바와 유사한 방식으로, 0.45㎖(1.5밀리몰)의 티타늄 이소프로폭시드, 0.63㎖(3.0밀리몰)의 (+)-디이소프로필 타르트레이트, 27ℓ(1.5밀리몰)의 물, 0.84g(2.5밀리몰)의 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸]-3-메틸-4-티아졸리디논의 라세미 혼합물 및 0.58㎖(1.5밀리몰)의 이소옥탄 중 t-부틸히드로퍼록시드의 2.57M 용액을 반응시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 25㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 생성된 용액을 실리카겔 크로마토그래피 칼럼 상에서 크로마토그래피시켰다. 메틸렌 클로라이드 1000㎖에 이어, 메틸렌 클로라이드 중 0-10% 에틸 아세테이트 구배 6000㎖에 이어, 헥산 중 20-50% 이소프로필 알코올 구배 4000㎖에 이어, 50% 이소프로필 알코올/헥산 용액 2000㎖로 용출시켜, 상기 표제 화합물을 함유하는 다양한 분획을 수득하였다. 이들 분획을 합하고, 액체를 증발시켜 0.35g의 표제 화합물을 수득하였다.
C19H29NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 68.02; H, 8.71; N, 4.17.
실측치: C, 67.95; H, 8.55; N, 4.18.
NMR (300㎒; CDCl) δ=1.4 (s, 18H), 2.9 (s, 3H), 3.0 (dd, 1H), 3.3 (dd, 1H), 3.8 (dd, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.2 (d, 1H), 5.1 (s, 1H), 7.1 (s, 2H).
여기에서 설명된 절차를 사용하여, 하기의 부가적인 화합물을 제조하였다.
실시예 84
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-[(4-모르폴리닐)메틸]-4-티아졸리디논. 융점 204-206℃(분해).
실시예 85
5-[[3,5-디메톡시-4-히드록시페닐]메틸렌]-2-티옥소-3-메틸-4-티아졸리디논. 융점 211-213℃.
실시예 86
5-[[3,5-디메톡시-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-메틸-4-티아졸리디논. 융점 207-212℃.
실시예 87
5-[[3,5-(메틸티오페닐)-4-히드록시-5-에톡시페닐]메틸렌]-4-티아졸리디논. 융점 182-184℃.
C19H19NO3S2에 대한 분석:
계산치: C, 61.10; H, 5.13; N, 3.75; S, 17.17.
실측치: C, 61.31; H, 5.07; N, 3.80; S, 17.44.
실시예 88
5-[[3-(메틸티오페닐)-4-히드록시-5-에톡시페닐]메틸렌]-3-메틸-4-티아졸리디논. 융점 142-145℃.
C20H21NO3S2에 대한 분석:
계산치: C, 61.99; H, 5.46; N, 3.61.
실측치: C, 62.15; H, 5.68; N, 3.49.
실시예 89
5-[(4-히드록시페닐)메틸렌]-2-티옥소-4-티아졸리디논. 융점 287-290℃.
실시예 90
5-[(3-메톡시-4-히드록시페닐)메틸렌]-2-티옥소-4-티아졸리디논. 융점 229-231℃.
실시예 91
5-[(3-메톡시-4-히드록시페닐)메틸렌]-2-티옥소-3-(2-프로페닐)-4-티아졸리디논.
실시예 92
5-[(3-에톡시-4-히드록시페닐)메틸렌]-2-티옥소-4-티아졸리디논. 융점 217-217.5℃.
실시예 93
5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-3-티아졸리딘 아세트산. 융점 ∼265℃.
실시예 94
5-[(3,5-디메틸-4-히드록시페닐)메틸렌]-2-티옥소-4-티아졸리디논. 융점 260℃.
실시예 95
5-[(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)메틸렌]-2-티옥소-4-티아졸리디논. 융점 230℃.
실시예 96
5-[[3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-5-(메틸티오페닐)페닐]메틸렌]-2-티옥소-4-티아졸리디논. 융점 181-184℃.
실시예 97
5-[(3-에톡시-4-히드록시페닐)메틸렌]-2-티옥소-3-시클로헥실-4-티아졸리디논. 융점 122-123℃.
실시예 98
5-[(3-에톡시-4-히드록시페닐)메틸렌]-2-티옥소-3-메틸-4-티아졸리디논. 융점 157℃.
실시예 99
5-[[3,5-비스(1-메틸프로필)-4-히드록시페닐]메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-3-티아졸리딘 아세트산. 융점 191-193℃.
실시예 100
5-[[3,5-비스(1-메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-메틸-4-티아졸리디논. 융점 200-210℃.
C17H23NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 66.85; H, 7.59; N, 4.59.
실측치: C, 67.03; H, 7.55; N, 4.37.
실시예 101
4-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-1,3-옥소티올란-5-온
A. β-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-α-머캅토아크릴산의 제조
1250㎖의 10% 수산화나트륨 용액 중 174.5g의 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-2-티옥소-4-티아졸리디논의 용액을 증기욕 상에서 4시간 동안 가열하였다. 탈색 탄소를 첨가하고, 혼합물을 높은 유동 규조토층을 통하여 여과시켰다. 얼음을 첨가하여 여과물을 냉각시키고, 6N 염산으로 처리하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 회수하여, 물로 세척하고 건조시켜 150g의 소정의 하위표제 중간물질을 수득하였다.
B. 4-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-1,3-옥소티올란-5-온의 제조.
문헌[Agr. Biol. Chem., 29(8), 728(1965)]의 절차에 따라, 상기로부터 6g의 머캅토아크릴산을 36㎖의 아세트산 및 6㎖의 포름알데히드(37% 용액)와 함께 증기욕 상에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 1.7g의 소정의 생성물을 수득하였다. 융점 127-129℃.
C18H24O3S에 대한 분석:
계산치: C, 67.47; H, 7.55.
실측치: C, 67.71; H, 7.62.
전술된 바와 같이, 화학식 Ⅰ의 화합물은 다발성 경화증을 치료하기에 유용하다. 그러한 활성을 하기 시험계에서 증명하였다.
실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 모델
실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)은 미엘린 염기성 단백질을 주입함으로써 실험실 동물에서 유도될 수 있는 염증성 자가면역 수초파괴(demyelination) 질환이다. 이러한 질병이 임상적 및 실험적 자가면역 질환을 연구하기 위한 표준 실험실 모델이 되었다. 실제로, 많은 논문[예를 들면, 아브람스키 등(Abramsky 등, J. Neuroimmunol., 2, 1 (1982)) 및 볼튼 등(Bolton 등, J. Neurol. Sci., 56, 147 (1982))]에서는, 사람에서의 다발성 경화증과 동물에서의 만성 재발성 EAE의 유사성으로 특히 다발성 경화증과 같은 자가면역 수초파괴 질환의 연구에 대한 EAE의 가치를 나타냄에 주목하였다. 그와 같이, 다발성 경화증에 대한 화학식 Ⅰ의 화합물의 활성을 확립하기 위해 EAE 시험 모델을 사용하였다. 그러한 시험을 하기 절차에 따라 수행하였다.
암컷 루이스쥐(Lewis rat)(Olac Ltd., U.K.)에 발바닥을 통하여 완전 프로인즈(Freunds) 보조제 중 12.5㎍의 미엘린 염기성 단백질(MBP)(기니아 피그 척추로부터 제조)을 주입하였다. 카르복시메틸셀룰로스 중 시험 화합물을 시험 동물에 33㎎/㎏의 투여량으로 경구로 제 0 일(MBP 주입일)로부터 매일 투여하였다. 대조 용액(카르복시메틸셀룰로스 단독)을 특정 다른 시험 동물에 투여하였다. 이어서, 동물을 칭량하고, 0 내지 3의 등급(0=변화 없음; 1=꼬리의 이완; 2=후사지 장애; 3=후 1/4의 마비/죽어감)에 따라 EAE의 증상에 대해 매일 스코어링하였다. 3의 스코어에 도달하였을 때 동물을 희생시켰다.
전술된 실험의 결과를 하기 표 Ⅰ에 기록하였다. 표 Ⅰ에서, 칼럼 1은 사용된 시험 화합물의 실시예 번호, 또는 적절하다면 시험 화합물이 사용되지 않은 것(대조군)을 나타낸다. 칼럼 2 내지 16은 MBP 주입일(제 0 일) 이후 여러 시간에서의 EAE 질환 스코어를 기록한다.
EAE의 억제
화합물실시예 번호/대조군 MBP 투여후 여러 일수에서 EAE 질환 스코어*
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
대조군 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0.5 1.5 2.2 2.7 2.8
실시예 21 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0.5 1.8 2.3 2.5 2.5
실시예 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0.3 1.5 2.8 3.0 3.0
실시예 10 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0.1 2.0 2.7 3.0
* 6마리의 시험 동물의 평균에 기초된 EAE 질환 스코어
상기 표 Ⅰ에 기록된 결과는, 적절한 투여량 패러다임이 주어질 때 화학식 Ⅰ의 화합물이 EAE 진행을 억제하는 것을 확정하였다. 특히, 실시예 10의 화합물은 대조군에 비해 적어도 1일 동안 질병의 발현을 지연시켰다. 그와 같이, 화학식 Ⅰ의 화합물은 다발성 경화증을 치료하는데 유효한 것으로 기대될 것이다.
전술된 바와 같이, 화학식 Ⅰ의 화합물은 다발성 경화증과 연관된 신경퇴행의 진행을 늦출 수 있어서, 본원에서 청구된 가치있는 치료 방법을 제공할 수 있다. 본 방법은 다발성 경화증의 치료를 요하는 포유동물에 소정의 치료 효과를 성취하기에 충분량의 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 조성물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 또는 경비 경로를 포함하는 다양한 경로로 투여될 수 있다. 경구 및 경피 투여 경로가 바람직하다. 어떠한 투여 경로가 선택되든, 그러한 투여는 제약 과학에 잘 공지된 기술에 의해 제조된 제약 조성물에 의해 수행된다.
제약 조성물을 제조하는 경우, 하나 이상의 활성 성분을 일반적으로 담체와 혼합하거나, 담체로 희석하거나, 담체에 포함시킬 것이며, 이는 캡슐형, 사셋(sachet)형, 종이 또는 기타 용기형일 수 있다. 담체가 희석제 역할을 하는 경우, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 부형제 또는 매질로서 역할을 하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 필(pill), 분말제, 로젠지제, 사셋제, 카셋제, 엘릭시르제, 현탁액제, 유화액제, 용액제, 시럽제, 에어로졸제(고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들면 10중량% 미만의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 멸균 주사액제 및 멸균 포장 분말제의 형태일 수 있다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸타검, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 마이크로결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 염수 용액, 시럽, 메틸셀룰로스, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광유를 포함한다. 제제는 부가적으로 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 보존제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다. 조성물은 당업계에 잘 공지된 절차를 사용하여 환자에 투여한 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.
조성물은 바람직하게는, 각각의 투여형이 약 5 내지 약 500㎎, 더 바람직하게는 약 25 내지 약 300㎎의 활성 성분을 포함하도록 단위 투여형으로 제제화된다. 용어 단위 투여형은 사람 환자 및 기타 포유동물을 위한 단위사용 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 원하는 치료 효과를 제공하기 위해 계산된 예정 용량의 활성 물질을, 하나 이상의 적합한 제약학적 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 함유한다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물은 다발성 경화증의 치료를 위한 넓은 투여량 범위에 걸쳐 유효하다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같이 용어 치료 유효량은 약 0.5 내지 약 500㎎/㎏ 체중/일의 투여량 범위를 지칭한다. 성인의 치료에서, 약 1 내지 약 100㎎/㎏ 범위의 단일 또는 분할 투여량이 바람직하다. 그러나, 실제 투여될 화합물의 양은 투여될 선택 화합물, 선택된 투여 경로, 개별적인 환자의 연령, 체중 및 반응, 및 환자의 증상의 심각도를 포함하는 관련 환경의 견지에서 의사에 의해 결정될 것이며, 따라서, 상기 투여량 범위는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것을 의도하지 않음이 이해될 것이다.
하기 제제 실시예는 화학식 Ⅰ의 임의의 화합물을 활성 성분으로 사용할 수 있다. 실시예들은 단지 설명을 위한 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않는다.
실시예 102
경질 젤라틴 캡슐제를 하기의 성분을 사용하여 제조하였다:
용량 (㎎/캡슐)
실시예 10의 화합물 250
건조 전분 200
마그네슘 10
상기 성분을 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐에 460㎎ 용량으로 충전하였다.
실시예 103
정제 제형을 하기의 성분을 사용하여 제조하였다:
용량 (㎎/정제)
실시예 21의 화합물 250
셀룰로스, 마이크로결정성 400
실리콘 이산화물, 발연 10
스테아르산 5
성분을 혼합하고 압축하여 각각 665㎎ 중량의 정제를 형성하였다.
실시예 104
하기 성분을 포함하는 에어로졸 용액제를 제조하였다:
중량 %
실시예 101의 화합물 0.25
에탄올 29.75
추진제 22 (클로로디플루오로메탄) 70.00
활성 화합물을 에탄올과 혼합하고, 혼합물을 추진제 22의 일부에 첨가하고 -30℃로 냉각하여 충전 장치에 전달하였다. 이어서 필요량을 스테인레스강 용기에 공급하고 나머지 추진제로 희석하였다. 이어서, 밸브 유닛을 용기에 장착하였다.
실시예 105
각각 60㎎의 활성 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다:
실시예 47의 화합물 60㎎
전분 45㎎
마이크로결정성 셀룰로스 35㎎
폴리비닐피롤리돈(물 중 10% 용액) 4㎎
소듐 카르복시메틸 전분 4.5㎎
마그네슘 스테아레이트 0.5㎎
탈크 1㎎
총량 150㎎
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 제 45 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시키고 완전히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 함께 혼합한 다음, 이를 제 14 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시켰다. 이렇게 생성된 과립을 50 내지 60℃에서 건조시키고 제 18 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시켰다. 소듐 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 미리 제 60 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시킨 다음 과립에 첨가하고, 이를 혼합한 후 타정기 상에서 압축시켜 각각 150㎎ 중량의 정제를 수득하였다.
실시예 106
각각 80㎎의 의약을 함유하는 캡슐제를 하기와 같이 제조하였다:
실시예 35의 화합물 80㎎
전분 59㎎
마이크로결정성 셀룰로스 59㎎
마그네슘 스테아레이트 2㎎
총량 200㎎
활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 제 45 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시키고 경질 젤라틴 캡슐에 200㎎ 용량으로 충전시켰다.
실시예 107
각각 225㎎의 활성 성분을 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조하였다:
실시예 50의 화합물 225㎎
포화 지방산 글리세라이드 총 2,000㎎이 되게 하는 양
활성 성분을 제 60 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시키고, 필요한 최소의 열을 가하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세라이드 중에 현탁시켰다. 이어서, 혼합물을 보통의 2g 용적의 좌제틀에 따루어 붓고 냉각시켰다.
실시예 108
각각 5㎖ 투여량당 50㎎의 의약을 함유하는 현탁액제를 하기와 같이 제조하였다:
실시예 54의 화합물 50㎎
소듐 카르복시메틸 셀룰로스 50㎎
시럽 1.25㎖
벤조산 용액 0.10㎖
향미료 충분량
착색료 충분량
정제수 총 5㎖가 되게 하는 양
의약을 제 45 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시키고, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성하였다. 벤조산 용액, 향미료 및 착색료를 물의 일부로 희석시켜 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 충분량의 물을 첨가하여 요구되는 부피를 채웠다.
실시예 109
각각 150㎎의 의약을 함유하는 캡슐제를 하기와 같이 제조하였다:
실시예 10의 화합물 150㎎
전분 164㎎
마이크로결정성 셀룰로스 164㎎
마그네슘 스테아레이트 22㎎
총량 500㎎
활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 제 45 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시키고 경질 젤라틴 캡슐에 500㎎ 용량으로 충전시켰다.

Claims (34)

  1. 치료 유효량의 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 다발성 경화증 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 다발성 경화증의 치료 방법.
    화학식 Ⅰ
    상기 식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는(여기에서, n은 0 내지 3의 정수임)이고;
    R3은 수소 또는 C1-C6알킬이며;
    R4및 R5는 각각 수소이거나 함께 결합을 형성하며;
    R6및 R7은 각각 수소이거나 함께 =S를 형성하거나, R6및 R7중 하나가 수소인 경우 다른 하나는 -SCH3이며;
    X는(여기에서, m은 0, 1 또는 2임)이며;
    Q는 -O- 또는 NR8이며;
    R8은 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C6알케닐, -SO2CH3또는 -(CH2)n-Y
    [여기에서,
    n은 0 내지 3의 정수이고,
    Y는 시아노, OR9,, 테트라졸릴, -NR11R12, -SH, -S(C1-C4알킬) 또는
    (여기에서,
    R9는 수소, C1-C4알킬, 토실 또는이고;
    R10은 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 -NH2이며;
    R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CH2)qOH, -(CH2)qN(C1-C4알킬)2, -(CH2)qS(C1-C4알킬) 또는(여기에서, q는 1 내지 6의 정수이고, n은 상기 정의된 바와 같음)이거나,
    R11및 R12는 함께 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 N-메틸피페라지닐 고리를 형성함)임]이다.
  2. 제 1 항에 있어서, Q가 -NR8이고, R8이 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Y[여기에서, n은 0 내지 3의 정수이고, Y는 OR9,, -NR11R12또는(여기에서, R9, R10, R11및 R12는 제 1 항에 정의된 바와 같음)임]인 화학식 Ⅰ의 화합물을 사용하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, R3이 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 사용하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, X가(여기에서, m은 0임)인 화학식 Ⅰ의 화합물을 사용하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, R6및 R7이 각각 수소이거나 함께 =S를 형성하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 사용하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, R1및 R2가 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는(여기에서, n은 1, 2 또는 3임)인 화학식 Ⅰ의 화합물을 사용하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, Q가 -NR8이고, R8이 수소, C1-C6알킬 또는 -(CH2)n-Y[여기에서, n은 0, 1 또는 2이고, Y는 OR9(여기에서, R9는 수소 또는 C1-C4알킬임) 또는 -NR11R12(여기에서, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 -(CH2)qOH(여기에서, q는 1, 2 또는 3임)임)임]인 화학식 Ⅰ의 화합물을 사용하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, R4및 R5가 함께 결합을 형성하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 사용하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, R6및 R7이 모두 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 사용하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, Q가 NR8이고, R8이 수소, C1-C4알킬 또는 -(CH2)n-Y(여기에서, n은 0, 1 또는 2이고, Y는 히드록시 또는 NR11R12[여기에서, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 -(CH2)2OH임]임)인 화학식 Ⅰ의 화합물을 사용하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, R1및 R2가 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는인 화학식 Ⅰ의 화합물을 사용하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, R1및 R2가 모두 1,1-디메틸에틸인 화학식 Ⅰ의 화합물을 사용하는 방법.
  13. 제 11 항에 있어서, Q가 NR8이고, R8이 C1-C4알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물을 사용하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-메틸-4-티아졸리디논을 사용하는 방법.
  15. 제 12 항에 있어서, 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(디메틸아미노)-4-티아졸리디논을 사용하는 방법.
  16. 제 12 항에 있어서, 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(메틸아미노)-4-티아졸리디논을 사용하는 방법.
  17. 제 12 항에 있어서, 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(2-히드록시에틸)-4-티아졸리디논을 사용하는 방법.
  18. 제 12 항에 있어서, 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-아미노-4-티아졸리디논을 사용하는 방법.
  19. 제 12 항에 있어서, 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-4-티아졸리디논을 사용하는 방법.
  20. 제 1 항에 있어서, 4-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-1,3-옥소티올란-5-온을 사용하는 방법.
  21. 다발성 경화증 치료용 의약의 제조를 위한, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도.
    화학식 Ⅰ
    상기 식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는(여기에서, n은 0 내지 3의 정수임)이고;
    R3은 수소 또는 C1-C6알킬이며;
    R4및 R5는 각각 수소이거나 함께 결합을 형성하며;
    R6및 R7은 각각 수소이거나 함께 =S를 형성하거나, R6및 R7중 하나가 수소인 경우 다른 하나는 -SCH3이며;
    X는(여기에서, m은 0, 1 또는 2임)이며;
    Q는 -O- 또는 NR8이며;
    R8은 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C6알케닐, -SO2CH3또는 -(CH2)n-Y
    [여기에서,
    n은 0 내지 3의 정수이고,
    Y는 시아노, OR9,, 테트라졸릴, -NR11R12, -SH, -S(C1-C4알킬) 또는
    (여기에서,
    R9는 수소, C1-C4알킬, 토실 또는이고;
    R10은 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 -NH2이며;
    R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CH2)qOH, -(CH2)qN(C1-C4알킬)2, -(CH2)qS(C1-C4알킬) 또는(여기에서, q는 1 내지 6의 정수이고, n은 상기 정의된 바와 같음)이거나,
    R11및 R12는 함께 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 N-메틸피페라지닐 고리를 형성함)임]이다.
  22. 제 21 항에 있어서, Q가 -NR8이고, R8이 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Y[여기에서, n은 0 내지 3의 정수이고, Y는 OR9,, -NR11R12또는(여기에서, R9, R10, R11및 R12는 제 21 항에 정의된 바와 같음)임]인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의, 다발성 경화증 치료용 의약의 제조를 위한 용도.
  23. 제 22 항에 있어서, R3이 수소인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의, 다발성 경화증 치료용 의약의 제조를 위한 용도.
  24. 제 23 항에 있어서, X가(여기에서, m은 0임)인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의, 다발성 경화증 치료용 의약의 제조를 위한 용도.
  25. 제 24 항에 있어서, R6및 R7이 각각 수소이거나 함께 =S를 형성하는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의, 다발성 경화증 치료용 의약의 제조를 위한 용도.
  26. 제 25 항에 있어서, R1및 R2가 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는(여기에서, n은 1, 2 또는 3임)인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의, 다발성 경화증 치료용 의약의 제조를 위한 용도.
  27. 제 26 항에 있어서, Q가 -NR8이고, R8이 수소, C1-C6알킬 또는 -(CH2)n-Y[여기에서, n은 0, 1 또는 2이고, Y는 OR9(여기에서, R9는 수소 또는 C1-C4알킬임) 또는 -NR11R12(여기에서, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 -(CH2)qOH(여기에서, q는 1, 2 또는 3임)임)임]인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의, 다발성 경화증 치료용 의약의 제조를 위한 용도.
  28. 제 27 항에 있어서, R4및 R5가 함께 결합을 형성하는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의, 다발성 경화증 치료용 의약의 제조를 위한 용도.
  29. 제 28 항에 있어서, R6및 R7이 모두 수소인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의, 다발성 경화증 치료용 의약의 제조를 위한 용도.
  30. 제 29 항에 있어서, Q가 NR8이고, R8이 수소, C1-C4알킬 또는 -(CH2)n-Y[여기에서, n은 0, 1 또는 2이고, Y는 히드록시 또는 NR11R12(여기에서, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 -(CH2)2OH임)임]인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의, 다발성 경화증 치료용 의약의 제조를 위한 용도.
  31. 제 30 항에 있어서, R1및 R2가 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의, 다발성 경화증 치료용 의약의 제조를 위한 용도.
  32. 제 31 항에 있어서, R1및 R2가 모두 1,1-디메틸에틸인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의, 다발성 경화증 치료용 의약의 제조를 위한 용도.
  33. 제 31 항에 있어서, Q가 NR8이고, R8이 C1-C4알킬인 제 31 항의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의, 다발성 경화증 치료용 의약의 제조를 위한 용도.
  34. 다발성 경화증 치료용 의약의 제조를 위한, 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-메틸-4-티아졸리디논; 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(디메틸아미노)-4-티아졸리디논; 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(메틸아미노)-4-티아졸리디논; 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-(2-히드록시에틸)-4-티아졸리디논; 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-아미노-4-티아졸리디논; 5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-4-티아졸리디논 또는 4-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-1,3-옥소티올란-5-온의 용도.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0914122B1 (en) * 1996-07-11 2003-09-24 Warner-Lambert Company LLC Method for treating and preventing neurodegenerative disorders by administering a thiazolidinone
US6218437B1 (en) * 1996-09-30 2001-04-17 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
AU2003245555A1 (en) 2002-06-17 2003-12-31 The Pennsylvania State Research Foundation Sphingosine kinase inhibitors
AU2002953533A0 (en) 2002-12-24 2003-01-16 Arthron Limited Fc receptor modulating compounds and compositions
US8236838B2 (en) 2008-04-21 2012-08-07 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
US8207205B2 (en) 2008-04-21 2012-06-26 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
US8343976B2 (en) 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
CN103402516B (zh) * 2010-06-17 2018-01-30 富津世生物技术有限公司 用作抗病毒药物的化合物、组合物及使用方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5740478A (en) * 1980-08-22 1982-03-06 Ono Pharmaceut Co Ltd Rhodanine derivative, its preparation and aldose reductase inhibitor containing rhodanine derivative
US4791126A (en) * 1980-08-22 1988-12-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Rhodanine derivatives, process for their preparation, and aldose reductase inhibitor containing the rhodanine derivatives as active ingredients
JPS5785380A (en) * 1980-11-18 1982-05-28 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Thiazolidone derivative
GR862081B (en) * 1985-08-09 1986-12-24 Lilly Co Eli Di-t-butylphenol compounds
US5356917A (en) * 1985-08-09 1994-10-18 Eli Lilly And Company Aryl-substituted rhodanine derivatives
US4971996A (en) * 1987-03-11 1990-11-20 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Hydroxystyrene compounds which are useful as tyrosine kinase inhibitors
US4897406A (en) * 1987-11-13 1990-01-30 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions
IE62214B1 (en) * 1988-05-25 1995-01-11 Warner Lambert Co Arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and antiinflammatory agents
NZ231534A (en) * 1988-11-29 1992-02-25 Warner Lambert Co 3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl-triazoles, oxadiazoles and thiadiazoles; anti-inflammatory compositions
ZA902520B (en) * 1989-04-07 1991-12-24 Lilly Co Eli Aryl-substituted rhodanine derivatives
JPH02300119A (ja) * 1989-05-11 1990-12-12 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 過酸化脂質生成抑制剤
US5116855A (en) * 1989-05-19 1992-05-26 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions
US5216002A (en) * 1989-12-21 1993-06-01 Eli Lilly And Company Method of treating inflammatory bowel disease
DE69123738T2 (de) * 1990-04-27 1997-07-03 Orion-Yhtymae Oy, Espoo Pharmakologisch aktive catecholderivate
DE4027038A1 (de) * 1990-08-27 1992-03-05 Wella Ag 3-amino-5-benzyliden-2-thioxo-thiazolidin-4- one, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltendes kosmetisches mittel
US5158966A (en) * 1991-02-22 1992-10-27 The University Of Colorado Foundation, Inc. Method of treating type i diabetes

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