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KR19980701500A - 트레할로스를 포함하는 건조 혈액 인자 조성물(dried blood factor composition comprising trehalose) - Google Patents

트레할로스를 포함하는 건조 혈액 인자 조성물(dried blood factor composition comprising trehalose) Download PDF

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KR19980701500A KR1019970704891A KR19970704891A KR19980701500A KR 19980701500 A KR19980701500 A KR 19980701500A KR 1019970704891 A KR1019970704891 A KR 1019970704891A KR 19970704891 A KR19970704891 A KR 19970704891A KR 19980701500 A KR19980701500 A KR 19980701500A
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Abstract

60℃ 까지에서 안정한 제품을 제공하도록 인체 혈청 알부민 부재시 안정량의 트레할로스를 함유하는 안정한 건조 혈액 인자 조성물.

Description

트레할로스를 포함하는 건조 혈액 인자 조성물
혈액 인자들, 특히 제8(VIII) 인자 및 제9(IX) 인자들은 현재 고유한 인자의 결핍으로 인한 질병들, 특히 혈우병에 대하여 우수한 치료제이다. 혈액 인자는 일반적으로, 예를 들어 유럽 특허 출원 제0083483호에 기재된 바와 같이, 다양한 추출 방법에 의해, 또는 예를 들어 유럽 특허 출원 제0160457호 및 동 제0182448호에 기재된 바와 같이, 유전학적으로 변형된 미생물 내의 유전자 단백질 합성에 의해 인체로부터 유래되었다.
제8 인자와 같은 혈액 인자 생성물은 취급하기가 어렵고 불안정한 단백질이다. 이들은 통상적으로 적합한 완충액 중에서 동결된 용액의 형태로 또는, 보다 일반적으로, 동결 건조된 산제로서 공급된다. 동결 건조된 산제라도 보관 중에는 반드시 냉장 보존시켜야 한다. 동결 건조된 물질을 안정시키기 위해, 시판용 제품은 안정 단백질, 특히 인체 혈청 알부민(HSA)을 함유한다. 인체 혈청 알부민의 부재시에는 실온 및 저온 살균 온도(예를 들어 60℃)에서 안정한 건조 혈액 인자 조성물을 제조하는 것이 가능한 것으로 여겨지지 않았다. 그러나, 인체 혈청 알부민의 존재는 단백질이 바이러스에 의해 생긴 오염이 없어야 한다는 점이 필수적이므로 정제에 있어서 상당한 문제점을 야기시킨다. 이 문제점을 해결하기 위한 재조합형(recombinant) 인체 혈청 알부민의 사용은 비용이 많이 들게된다.
트레할로스(trehalose)는 미합중국 특허출원 제4891319호에 기재되어 있는 바와 같이, 취급하기 어려운 단백질에 대하여 고도로 유효한 안정제로 알려져 있으며 단백질을 빙점 이상의 온도에서 건조되게 한다.
본 발명은 물 또는 수용액을 첨가하여 환원시키기 위한 혈액 인자(factor)의 건조 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 트레할로스가 혈액 인자 생성물을 안정시키기 위하여 사용될 경우, 생성물이 동결되거나 또는 동결되지 않고 건조될 수 있을 뿐 아니라 인체 혈청 알부민이 전혀 없을 때, 60℃의 온도에서 장기간 동안 유지될 때라도 생성물이 안정하다는 것을 발견하였다. 그러므로 본 발명에 의하여 본 발명자들은 알부민 부재시에 트레할로스의 안정량을 함유하는 안정한 건조 혈액 인자 조성물을 제공한다.
일반적으로, 트레할로스의 임의의 안정량이 사용될 수 있으며 일반적으로 과대량도 문제를 일으키지 않는다. 실로 트레할로스의 존재는 재수화(rehydration) 공정을 촉진하며 주사에 대하여 생리학적으로 허용가능하며 글루코오스로 신속하게 대사된다. 조성물은 특히 제8 인자의 제제물에 적합하며, 이것은 또한 적합한 완충 및 이온 강화 염 특히 칼슘원을 함유할 수 있다. 일반적으로, 단위 제8 인자당 칼슘 이온 1.0 내지 1.5mg의 비율이 적합하다.
또한, 예를 들면 히스티딘(histidine)과 같은 다른 완충 및 조절제가 주사액으로 환원되기 위한 건조된 물질 중에 존재할 수 있다. 그러나, 본 발명자들은 존재하는 염, 특히 염화나트륨의 농도가 건조 후 보존에 영향을 미칠 수 있다는 것을 발견하였다. 주사용 시판 제품은 등장염(isotonic salt) 농도를 갖는 것이 바람직한 것으로 여겨진다. 그러나, 동결 건조되는 가공 제제물은 전형적으로 약 500mM NaCl(등장 NaCl=150mM)을 함유하는 고장(hypertonic)이 바람직한데, 이것이 혈액 인자를 안정시키는 것을 돕는다고 여겨지기 때문이다. 그 결과로서, 시판용 동결 건조된 제제물은 일반적으로 높은 열 함량을 가지며, 등장액을 얻기 위해 적당한 양의 멸균수를 첨가하여 주사제로 환원된다.
본 발명의 건조된 물질에 대해서는 상당히 감소된 염 함량이 바람직하며, 일반적으로, 건조되는 ml당 제8 인자 약 500단위의 용액은 200mM 미만, 예를 들면 75 내지 150mM, NaCl, 특히 약 100mM, 또는 더 낮은 함량 예를 들어 20 내지 50mM, 특히 약 22 내지 30mM을 함유하여야 바람직하다. 저염(low salt) 제제들은 고도의 건조 안정성을 갖는다. 건조된 생성물은 종래의 물 대신 식염수를 첨가하여 요구되는 염 농도로 환원될 수 있다. 일반적으로, 트레할로스 대 염의 몰 비는 1:1 이상, 특히 2.5:1 이상, 예를 들어 10:1 이상, 바람직하게는 12.5:1 이상이어야 한다.
건조된 조성물은 정확한 비율의 트레할로스 및 다른 바람직한 성분을 함유하는 혈액 인자의 적합한 용액을 건조시킴으로써 얻어질 수 있다. 일반적으로 건조되어지는 용액은 환원되는 주사액 내에서 요구되는 모든 성분들을 단순하게 함유하여야 하나, 건조용 용액은 ml당 제8 인자 1내지 1000 단위를 함유하게 된다. 건조 방법에는 동결 건조, 진공 건조 및 분무 건조가 포함될 수 있다. 본 발명에 의하여 특히 바람직한 방법은 포말을 형성하기 위해 25℃를 초과하지 않는 온도, 바람직하게는 10℃를 초과하지 않는 온도에서 진공 건조시켜 노출된 표면과 건조 효과를 극대화하는 것으로 구성된다.
이하, 본 발명을 실시예를 참조로 더욱 구체적으로 설명한다.
(실시예1)
재조합형 제8 인자는 제조업자의 고염(high salt) 완충제 중에 약 2000 내지 2500 단위/m1를 함유하는 급속 동결 용액으로 수용(received)되어 있다. 해동시킨 용액을 pH 6.8에서 500mM NaCl, 15mM CaCl2및 10mM 히스티딘을 함유하는 완충 용액에 대하여 투석시켰다. 투석시킨 단백질을 동일한 완충액 중에서, 그러나 첨가된 트레할로스를 사용하여 희석시켜 pH 6.8에서 ml당 500단위 및 트레할로스 10 중량%의 최종 농도를 얻었다. 이 용액을 부분 표본 1ml 중에서 진공 건조시켰다. 시료를 동결시키는 것을 피하기 위하여 진공 상태는 대기압에서 4 Pa(30mTorr)로 단계적으로 감소되었다. 시료의 온도는 포말이 형성될 때까지 12℃ 이상으로 오르는 것이 허용되지 않았으며, 그 이후 온도는 30℃ 이하에서 유지되었다. 총 건조 시간은 24 내지 28 시간이었다.
시료를 40℃에서 0, 1, 5, 3 및 6 개월 동안 보관한 다음, 활동도에 대하여 시험되어지기 전에 멸균 증류수의 부분 표본 5mM 중에서 환원시켰다. 결과를 인체 혈청 알부민을 함유하는 시판용 동결 건조 제품과 비교하여 다음의 표에 나타내었다. 시험 시료 및 시판용 시료들은 모두 높은 염 함량을 갖는다. 건조 후 결과는 트레할로스를 사용한 경우 인체 혈청 알부민의 부재시에 제8 인자를 성공적으로 건조시키는 것이 가능하나, 높은 염 함량은 인체 혈청 알부민의 존재시에도 장기간 보관에 있어서는 만족스럽지 못함을 나타내고 있다.
초기활동도의 백분율
시간(개월) 시 료 시판용 제품
0 100.0 100.0
1.5 86.8 95.3
3 75.1 71.2
6 76.6 63.6
(실시예2)
100mM NaCl, 15mM CaCl2, 15mM 히스티딘 및 1.27몰 트레할로스(48%)로 구성되는 완충액 제제물을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서 기재한 바와 같이 시료를 건조시킨 다음, 환원시키기 전에 60℃에서 보관하였다. 결과가 아래의 표에 나타나 있으며, 여기서 활동도는 에이씨엘(ACL) 100 자동 조작 응고계(이탈리아공화국 밀란 소재 인스트루멘테이션 레버레이토리 에스피에이(Instrumental Laboratory SpA) 제품)에서 측정되었다. 낮은 염 함량을 사용한 시험 시료는 60℃에서 4주 후에도 보관 후 활동도의 현저한 감소를 나타내지 않았다.
회복된 초기 활동도의 백분율
습윤 대조 100.0
건조 후 95.5
2주 96.0
4주 96.8
(실시예3)
아래에 나타낸 바와 같이, 상이한 염 농도를 함유하는 2종의 제제물을 제조하였다.
제제물 A 제제물 B
NaCl 0.13％ NaCl 1.03％
CaCl 0.011％ CaCl 0.011％
L-히스티딘 0.12％ L-히스티딘 0.12％
트라이스(Tris) 0.0002％ 트라이스 0.002％
트윈(Tween) 80 0.002％ 트윈 80 0.002％
피이지(PEG) 3350 0.004％ 피이지 3350 0.004％
트레할로스 7.5％ 트레할로스 7.5％
제8 인자 50U/m1％ 제8 인자 50U/m1％
물 100％까지 물 100％까지
500단위/바이알의 제8 인자의 농도를 얻기 위하여 제제물의 10ml 부분량을 별도의 30ml 바이알 내에 분배시켰다.
동결 건조는 라콘코(Laconco)(라이프-로크 12 마개(Lyph-lock 12 stoppering)) 동결 건조기에서 수행되었다. 초기에 시료를 -40℃로 냉각시킨 다음, -35℃로 가온시키기 전에 진공 하에 방치시켰다. 80 시간 후, 시료를 저장 온도가 25℃에 이를 때까지 2.5℃/시의 속도로 가온시켰다. 이어서, 시료를 진공하에서 밀봉시키기 전에 25℃에서 2시간 동안 유지시킨 다음 건조기로부터 회수하였다. 건조시킨 후, 시료를 물 10ml를 사용하여 재수화(rehydrated)시킨 다음, wp8 인자의 농도를 2회 측정하였다(분석 1 및 분석 2). 결과는 아래의 표에 나타내었으며, 충전전 대조(prefill control)(-70℃에서 동결 시킴)에 대하여 제8 인자의 농도의 백분율로서 표시하였다. 나타낸 결과로부터 제8 인자가 인체 혈청 알부민의 부재시에 트레할로스 기제(based) 제제물 중에서 성공적으로 동결 건조될 수 있음을 결론지을 수 있다.
시 료 분석 1 분석 2
제제물 A 77％ 85％
제제물 B 91％ 94％

Claims (8)

  1. 알부민 부재시 안정량의 트레할로스를 함유하는 안정한 건조 혈액 인자 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 단위 혈액 인자당 트레할로스 0.15 내지 2.5mg을 함유하는 조성물.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 제8 인자를 함유하는 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서, 단위 제8 인자당 칼슘 이온 1.0 내지 1.5mg을 함유하는 조성물.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 하나의 항에 있어서, 염의 몰당 트레할로스 2.5몰 이상을 함유하는 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 염의 몰당 트레할로스 10몰 이상을 함유하는 조성물.
  7. 트레할로스를 함유하는 혈액 인자의 수용액이 25℃를 초과하지 않는 온도에서 건조되는 것을 특징으로 하는 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 하나의 항에 의한 조성물의 제조 방법.
  8. 청구항 7에 있어서, 용액이 10℃를 초과하지 않는 온도에서 건조되는 것을 특징으로 하는 방법.
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