KR102738624B1 - 아토르바스타틴 및 이의 염을 포함하는 서방형 마이크로 입자의 제조 방법 및 이의 제조 방법에 의해 제조된 서방형 마이크로 입자 - Google Patents
아토르바스타틴 및 이의 염을 포함하는 서방형 마이크로 입자의 제조 방법 및 이의 제조 방법에 의해 제조된 서방형 마이크로 입자 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 아토르바스타틴을 포함하는 서방형 마이크로 입자의 제조 방법 및 이의 제조 방법에 의해 제조된 서방형 마이크로 입자에 관한 것으로, 아토르바스타틴의 봉입률을 높일 수 있고, 잔류 용매의 제거를 높일 수 있으며, 균일한 직경을 갖는 아토르바스타틴을 포함하는 서방형 마이크로 입자에 관한 것이다.
또한, 상술한 제조 방법에 의해 제조된 아토르바스타틴을 포함하는 서방형 마이크로 입자로, 1회 투여로 1개월 또는 2개월 동안 지속적으로 아토르바스타틴을 방출하여 복용 편의성을 높일 수 있다.
또한, 상술한 제조 방법에 의해 제조된 아토르바스타틴을 포함하는 서방형 마이크로 입자로, 1회 투여로 1개월 또는 2개월 동안 지속적으로 아토르바스타틴을 방출하여 복용 편의성을 높일 수 있다.
Description
본 발명은 아토르바스타틴 및 이의 염을 포함하는 서방형 마이크로 입자의 제조 방법 및 이의 제조 방법에 의해 제조된 서방형 마이크로 입자에 관한 것이다.
고지혈증(hyperlipidemia)은 혈장내에서 콜레스테롤(cholesterol), 트리글리세라드(triglyceride) 등과 같은 지질 성분이 비정상적으로 증가함으로써 여러 가지 질환을 일으키게 되는 증상이다.
이러한 고지혈증 또는 혈장내 지질의 상승은 심혈관 질환 및 동맥 경화증의 발생 빈도 증가와 관련이 있으며, 구체적으로 고콜레스테롤 혈증(hypercholesterolemia)은 죽상동맥경화증을 유발하고 고트리글리세라드혈증(hypertriglyceridemia)은 췌장염을 유발하는 것으로 알려져 있다.
3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 환원효소는 콜레스테롤 생합성 속도를 조절하는 주요 조절 효소이며, 스타틴(statin)은 이러한 HMG-CoA 환원효소가 메발로네이트(mevalonate)로 전환되는 작용을 억제하는 강력한 지질 저하제이다.
아토르바스타틴 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 선택적이고 경쟁적인 HMG-CoA 환원효소의 억제제이므로, 아토르바스타틴 칼슘은 강력한 지질 저하제로서 저지질 및/또는 저콜레스테롤 물질로서 고지혈증의 치료에 유용하다.
상기 아토르바스타틴은 1일 1회 음식과 상관없이 투여한다. 성인의 경우, 처음 권장 용량은 대부분 1일 1회 10 mg이지만, 치료 목표 및 반응을 고려하여 환자의 특성에 따라 개별적으로 투여 용량(범위: 10~80 mg)이 정해진다. 투여 후 2주 내지 4주내에 콜레스테롤 수치들을 분석해서 용량을 조절해야 한다.
상기 아토르바스타틴은 고지혈증의 치료를 위해 복용하며, 통상적으로 고지혈증 환자들의 경우 장기간 지속적인 복용이 필요한 경우가 다수이다. 이에, 1일 1회 복용을 개선할 수 있는 신규 제형에 대한 개발이 필요하다.
본 발명의 목적은 아토르바스타틴 및 이의 염을 포함하는 서방형 마이크로 입자의 제조 방법 및 이의 제조 방법에 의해 제조된 서방형 마이크로 입자를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 아토르바스타틴 및 이의 염의 봉입률을 높일 수 있고, 잔류 용매의 제거를 높일 수 있으며, 균일한 직경을 갖는 아토르바스타틴 및 이의 염을 포함하는 서방형 마이크로 입자의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상술한 제조 방법에 의해 제조된 아토르바스타틴 및 이의 염을 포함하는 서방형 마이크로 입자로, 1회 투여로 1개월 또는 2개월 동안 지속적으로 아토르바스타틴을 방출하여 복용 편의성을 높인 아토르바스타틴 및 이의 염을 포함하는 서방형 마이크로 입자를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은 아토르바스타틴 및 이의 염을 포함하는 서방형 마이크로 입자의 제조 방법에 관한 것으로, 아토르바스타틴 및 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해하여 유상 용액을 제조하는 단계; 계면활성제를 포함하는 수상 용액을 제조하는 단계; 상기 유상 용액 및 수상 용액을 이용하여 아토르바스타틴을 포함하는 에멀젼을 제조하는 단계; 및 상기 아토르바스타틴을 포함하는 에멀젼을 수득하고, 상기 에멀젼에 잔류하는 유기 용매를 제거하고 마이크로 입자로 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 상기 아토르바스타틴은 공용매에 용해하고, 이를 유기 용매에 용해할 수 있다.
또한, 상기 공용매는 아토르바스타틴 및 이의 염에 대한 포화용해도가 40mg/mL 이상일 수 있다.
또한, 상기 공용매는 메틸알코올(methyl alcohol), 에틸알코올(ethyl alcohol), 프로필알코올(n-propyl alcohol), 부틸알코올(n-butyl alcohol), 헥실알코올(hexyl alcohol), 이소부틸알코올(Isobutyl alcohol), 아밀알코올(n-amyl alcohol), 이소프로필알코올(Isopropyl alcohol), 벤질알코올(Benzyl alcohol) 및 이들의 혼합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
또한, 상기 공용매는 유기 용매 100 중량부에 대하여 1.0 중량부 내지 10.0 중량부로 포함될 수 있다.
또한, 상기 유기 용매는 에틸아세테이트, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 트리클로로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 상기 생분해성 고분자는 유기 용매의 전체 중량 대비 8 중량% 내지 20 중량%로 포함할 수 있다.
또한, 상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 상기 계면 활성제는 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
또한, 상기 에멀젼은 아토르바스타틴 및 생분해성 고분자를 1:1 내지 1:6의 중량비로 포함할 수 있다.
또한, 상기 아토르바스타틴을 포함하는 에멀젼은 미세유체법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 아토르바스타틴을 포함하는 서방형 마이크로 입자는 상기 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 아토르바스타틴 및 이의 염의 봉입률을 높일 수 있고, 잔류 용매의 제거를 높일 수 있으며, 균일한 직경을 갖는 아토르바스타틴 및 이의 염을 포함하는 서방형 마이크로 입자를 제조할 수 있다.
또한, 상술한 제조 방법에 의해 제조된 아토르바스타틴 및 이의 염을 포함하는 서방형 마이크로 입자는, 1회 투여로 1개월 또는 2개월 동안 지속적으로 아토르바스타틴 및 이의 염을 방출하여 복용 편의성을 높일 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 공용매의 종류에 따른 포화 용해도 시험을 위한 표준액의 농도에 따른 검량선이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 공용매의 종류에 따른 포화 용해도 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 공용매의 종류에 따른 포화 용해도 결과이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
의약 과학의 끊임없는 개발과 함께, 과량의 콜레스테롤, 지질 등이 심혈관계 질환(cardiovascular diseases)의 기본 원인이고, 혈중지질(blood lipid)의 높은 농도가 관상동맥질환(coronary heart disease) 및 고혈압(hypertension)의 발생과 관련있는 주요 위험인자라는 것을 승인하였다.
따라서, 혈중 지질 조절제의 개발이 심혈관계 질환의 예방 및 치료의 초점으로 간주되고 있다. 1980년대 말 이래, 스타틴의 우수한 임상적 치료 효과가 다른 혈중지질 조절제보다 훨씬 더 높기 때문에, 혈중지질을 낮추기 위한 다양한 약제는 잘 평가된 스타틴 중에서 개발되어 왔다.
10년 이상 동안, 관상동맥질환의 예방 및 치료에 서 몇몇 국제적 큰 규모 시험의 결과는 스타틴이 관상동맥질환의 질병율(morbidity) 및 사망율(mortality)을 감소시킬 수 있고, 이미 발전된 죽상경화성 응고(atherosclerotic clot)의 진행을 더 늦추고, 심지어 죽상경화성 응고를 감소시킨다고 설명하였고, 이에 의하여 관상동맥질환이 역행할 수 없다는 속담인 전통적인 개념이 깨졌다.
"스타틴"에 의해 시작된 혈중지질의 개혁은 전세계에 걸쳐 도약하고 있다. 현재 의약 기술에 있는 사람은 심혈관계 질환의 예방 및 치료를 위한 지질 조절제의 효과에 대해 자신만만하고, 지질 조절 치료는 21세기에서 심혈관계 질환의 예방 및 치료를 위한 주요 방법이 될 것이다.
아토르바스타틴은 스타틴의 제3 세대인 지질 조절제이다. 이것은 1995년 칼슘 염 형태로 미국 시장으로 첫 번째로 내보낸, 히드록시메틸클루타릴-코에이 (hydroxymethylglutaryl-CoA, HMG-CoA) 환원제의 완전히 합성된 저해제이다. 이의 화학명은 칼슘 [R-(R',R')]2-(4-플루오로페닐)-βδ-디히드록실-5-(1-메틸에틸)-3- 페닐-4-[아닐린]카보닐]-1-히드로-피롤일-1-헵타노에이트 트리하이드레이트 [calcium [R-(R',R']2-(4- fluorophenyl)-βδ-dihydroxyl-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[aniline]carbonyl]-1-hydro-pyrrolyl-1- heptanoate trihydrate] 이다.
일반적으로 상기 아토르바스타틴은 아토르바스타틴 칼슘, 아토르바스타틴칼슘 수화물 또는 아토르바스타틴칼슘 삼수화물을 의미한다.
상술한 바와 같이, 아토르바스타틴은 고지혈증의 치료를 위해 사용되는 것으로, 1일 1회 복용해야 한다.
고지혈증은 과다한 지방성분이 혈액 내에 존재하면서 혈관벽에 쌓여 염증을 일으키는 질환이다. 상기 고지혈증은 특별한 증상이 없지만, 이로 인하여 혈관에 동맥경화가 일어나고, 결국 협심증, 심근경색증, 뇌졸증 등을 일으킬 수 있다. 특히 혈액 내 콜레스테롤 수치가 증가하면 할수록 심장 질환 발생 및 사망률이 증가하게 된다.
이러한 고지혈증은 한번의 치료로 원인을 제거하여 완치시킬 수 가 없어, 지속적인 식사 요법과 운동 요법을 포함한 생활습관의 개선이 필요하고, 동시에 생활습관의 개선으로 치료가 되지 않거나, 콜레스테롤 수치가 너무 높은 경우 약물을 투여하게 되며, 이때 아토르바스타틴을 복용하게 된다.
다만, 아토르바스타틴의 복용이 통상적으로 단 시일 내 끝나는 것이 아닌 점에서, 장기간 지속적인 복용이 필요한 치료제인 점에서, 1일 1회 복용을 개선할 수 있는 신규한 제형의 개발이 필요하다.
이에, 본 발명에서는 1일 1회 복용을 개선할 수 있는 신규한 제형을 제공하고자 하는 것으로, 아토르바스타틴 및 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해하여 유상 용액을 제조하는 단계; 계면활성제를 포함하는 수상 용액을 제조하는 단계; 상기 유상 용액 및 수상 용액을 이용하여 아토르바스타틴을 포함하는 에멀젼을 제조하는 단계; 및 상기 아토르바스타틴을 포함하는 에멀젼을 수득하고, 상기 에멀젼에 잔류하는 유기 용매를 제거하고 마이크로 입자로 제조하는 단계를 포함하는 아토르바스타틴을 포함하는 서방형 마이크로 입자의 제조 방법에 관한 것이다.
상술한 제조 방법에 의하는 경우, 아토르바스타틴을 포함하는 서방형 마이크로 입자로 제조가 가능하며, 상기와 같은 서방형 마이크로 입자는, 1회 주사를 통해 1개월 내지 2개월 동안 체내에서 지속적으로 아토르바스타틴의 방출 효과를 나타낼 수 있어, 환자의 복용 편의성을 개선할 수 있다.
구체적으로, 상기 유상 용액은, 아토르바스타틴 및 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해하여 제조하는 것일 수 있다.
다만, 종래 서방형 마이크로 입자를 제조하는 방법과 같이, 단순히 아토르바스타틴을 유기 용매에 용해하는 경우는, 마이크로 입자 내 아토르바스타틴의 봉입률이 낮아지는 문제가 있다. 즉, 종래 유상 용액을 제조할 때 주로 이용하는 디클로로메탄의 경우, 아토르바스타틴의 포화 용해도가 낮은 문제로 인해, 마이크로 입자 내에 아토르바스타틴의 봉입률이 낮은 문제가 있다.
이에, 본 발명에서는 상기와 같은 문제를 해소하기 위해, 상기 아토르바스타틴은 공용매에 용해하고, 이를 유기 용매에 용해할 수 있다.
상기와 같이 공용매를 이용하여, 아토르바스타틴이 공용매에 우선하여 용해될 수 있도록 하고, 이후 유기 용매에 생분해성 고분자와 함께 용해할 수 있다.
상기 공용매는 아토르바스타틴 및 이의 염에 대한 포화용해도가 40mg/mL 이상인 것을 특징으로 한다. 상기와 같은 수치 범위 이상의 포화용해도를 갖는 공용매를 이용하는 경우에만, 아토르바스타틴의 봉입률을 90% 이상으로 높일 수 있다.
마이크로 입자 내 약물을 봉입하기 위해, 공용매를 사용하는 것은, 이미 알려진 기술이기는 하나, 아무런 공용매를 이용할 수는 없다. 즉 공용매로 이용하기 위해선, 공용매가 해당 약물에 대한 포화용해도가 커야 된다. 포화용해도가 크다는 것은, 공용매에 해당 약물이 잘 용해된다는 것을 의미하는 것이다.
다만, 상기와 같이 공용매가 해당 약물에 대한 포화용해도가 크다는 것만으로는, 단순히 공용매로 이용할 수는 없다. 후술하는 바와 같이, 마이크로 입자를 제조하기 위해선, 유상 용액과 수상 용액을 이용하여 아토르바스타틴을 포함하는 에멀젼을 제조하고, 상기 에멀젼은, 잔류하는 유기 용매를 제거하여 마이크로 입자로 제조하게 된다.
상기 에멀젼 내 잔류하는 유기 용매는, 체내 주입 시 포함되면 안되는 것인 점에서 최대한 제거가 필요하다고 할 것이고, 공용매를 사용하는 경우, 상기 공용매는 통상, 잔류하는 유기 용매로 마이크로 입자를 제조하는 공정 상에서 제거되어야 하는 용매에 해당된다. 이러한 점을 고려할 때, 공용매로 선택될 수 있는 용매는, 상술한 에멀젼에 잔류하는 유기 용매의 제거가 용이해야 한다.
이에, 공용매로 선택될 수 있는 용매의 종류는 구체적으로 아토르바스타틴의 포화용해도가 큰 값을 나타냄과 동시에, 에멀젼 내 잔류하는 유기 용매를 제거하기가 용이해야 한다.
상기 2가지 조건을 모두 충족할 수 있는 공용매로 활용할 수 있는 용매는, 알코올류가 해당될 수 있다. 이에 상기 공용매는 메틸알코올(methyl alcohol), 에틸알코올(ethyl alcohol), 프로필알코올(n-propyl alcohol), 부틸알코올(n-butyl alcohol), 헥실알코올(hexyl alcohol), 이소부틸알코올(Isobutyl alcohol), 아밀알코올(n-amyl alcohol), 이소프로필알코올(Isopropyl alcohol), 벤질알코올(Benzyl alcohol) 및 이들의 혼합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 메틸알코올(methyl alcohol), 에틸알코올(ethyl alcohol), 프로필알코올(n-propyl alcohol), 벤질알코올(Benzyl alcohol) 및 이들의 혼합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 상기 예시에 국한되지 않고, 상술한 2가지 요건을 충족하는 용매는 공용매로 모두 활용될 수 있다.
상기 공용매는 유기 용매 100 중량부에 대하여 1.0 중량부 내지 10.0 중량부로 포함되며, 상기 범위 내에서 공용매를 이용하는 경우, 공용매 내 아토르바스타틴의 완전 용해 뿐 아니라, 후술하는 에멀젼 내 잔류하는 유기 용매를 제거할 때, 수상 용액으로 아토르바스타틴이 유출되는 것을 방지할 수 있다. 즉, 잔류하는 유기 용매를 제거하는 과정 상에서, 아토르바스타틴이 수상 용액으로 유출됨에 따라, 최종적으로 마이크로 입자 내 아토르바스타틴의 봉입률이 낮아지는 문제가 발생할 수 있다.
상기 유상 용액을 제조하기 위한, 상기 유기 용매는 에틸아세테이트, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 트리클로로에탄 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 에틸아세테이트, 디클로로메탄 및 이들의 혼합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 유기 용매의 전체 중량 대비 8 중량% 내지 20 중량%로 포함할 수 있으며, 유기 용매의 전체 중량 대비 10 중량% 내지 20 중량%로 포함할 수 있으며, 상기 범위 내에서 마이크로 입자로 제조 시, 아토르바스타틴의 봉입률을 높일 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 일 예시로, 폴리락티드-코-글리코리드는 락티드에 대한 글리콜리드의 몰비가 약 40:60 내지 약 90:10이며, 약 40:60 내지 약 85:15이며, 약 40:60 내지 약 80:20이며, 약 40:60 내지 약 75:25이며, 약 45:55 내지 약 90:10이며, 약 45:55 내지 약 80:20일 수 있으나, 상기 예시에 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 폴리락티드-코-글리코리드에서 락티드에 대한 글리콜리드의 몰비는 약 75:25 또는 약 50:50일 수 있다. 상기 락티드에 대한 글리콜라이드의 몰비의 범위를 갖는 폴리락티드-코-글리코리드를 생분해성 고분자로 이용하는 경우, 1개월 내지 2개월 동안 지속적으로 아토르바스타틴을 방출할 수 있고, 마이크로 입자 내 아토르바스타틴의 봉입률이 90% 이상일 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 1종 이상의 폴리락티드 및 1종 이상의 폴리락티드-코-글리코리드를 포함할 수 있다. 본 발명에서 생분해성 고분자는 예를 들어, 폴리락티드 2종, 폴리락티드 1종과 폴리락티드-코-글리코리드 1종, 폴리락티드-코-글리코리드 2종, 폴리락티드 3종, 폴리락티드 2종과 폴리락티드-코-글리코리드 1종, 폴리락티드 1종과 폴리락티드-코-글리코리드 2종 등의 조합을 포함할 수 있고, 특히, 폴리락티드 1종과 폴리락티드-코-글리코리드 1종, 또는 폴리락티드-코-글리코리드 2종을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 생분해성 고분자는 2종 이상의 폴리락티드-코-글리코리드를 포함할 수 있다. 상기 생분해성 고분자는 1종의 폴리락티드-코-글리코리드 및 1종의 폴리락타이드를 포함할 수 있으나, 상기 예시에 국한되지 않고 개월 내지 2개월 동안 지속적으로 아토르바스타틴을 방출할 수 있고, 마이크로 입자 내 아토르바스타틴의 봉입률이 90% 이상일 수 있는 것은 제한 없이 모두 사용이 가능하다.
상기 수상 용액은 물에 계면활성제를 용해시켜 제조하는 것일 수 있다.
상기 계면 활성제는 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 계면활성제는 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 소르비탄 모노올레이트(예를 들어, 스판 80(SpanTM 80) 등), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들어, 트윈 80(TweenTM 80) 등), 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 에스테르 아민, 리니어 디아민, 패티 아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 폴리비닐알코올일 수 있으나, 상기 예시에 국한되지 않고 완전한 구 형상의 에멀젼으로 제조할 수 있는 계면활성제는 모두 사용 가능하다.
앞서 설명한 바와 같이 유상 용액 및 수상 용액을 각각 제조한 후, 이를 이용하여 아토르바스타틴 및 생분해성 고분자를 1:1 내지 1:6의 중량비로 포함 에멀젼을 제조할 수 있다.
상술한 유상 용액 및 수상 용액을 이용하여 에멀젼을 제조하는 방법은 제한되지 않는다.
다만, 본 발명에서는 미세 유체법에 의해 마이크로 입자를 제조하는 방법에 대해 설명하고자 한다.
상기 미세 유체법을 이용하기 위한 마이크로 칩은, 웨이퍼 또는 유리 기판 상에 형성될 수 있다. 상기 마이크로 칩에는 마이크로 채널이 형성되며, 상기 마이크로 채널은 보다 구체적으로, 유상 용액이 흐르는 채널, 수상 용액이 흐르는 채널 및 이송 채널을 포함하며, 상기 유상 용액이 흐르는 채널 및 수상 용액이 흐르는 채널은 하나의 지점에서 서로 만나도록 형성되며, 상기 이송 채널의 일단은 2개의 채널이 접합하는 부분에 연결될 수 있다.
상기 유상 용액이 흐르는 채널 및 수상 용액이 흐르는 채널에는 각각 유상 용액 및 수상 용액을 주입하기 위한 주입부가 결합되어 있으며, 상기 이동 채널의 일단에는 에멀젼을 포함하는 용액을 회수하기 위한 회수부가 결합될 수 있다.
상기 마이크로 채널은 유리 기판, 실리콘 웨이퍼 또는 고분자 필름으로 이루어진 군으로부터 선택된 소재에 형성될 수 있으나, 상기 소재의 예시는 상기 예시에 국한되지 않고, 마이크로 채널의 형성이 가능한 소재는 모두 사용 가능하다.
상기 고분자 필름은 폴리이미드(Polyimide), 폴리에틸렌(Polyethylene), 플루오르화에틸렌프로필렌(Fluorinated ethylene propylene), 폴리프로필렌(Polypropylene), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(Polyethylene terephthalate), 폴리에틸렌 나프탈레이트(Polyethylene naphthalate), 폴리술폰(Polysulfone) 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 상기 예시에 국한되지 않는다.
일 예시로, 실리콘 웨이퍼에 e-beam evaporator를 이용하여 알루미늄을 증착하며, 포토리소그래피(photolithography) 기법을 이용하여 포토레지스트(photoresist)를 알루미늄 위에 패터닝한다. 이후, 포토레지스트를 마스크로 이용하여 알루미늄 식각(etching)하고, 포토레지스트를 제거한 후 알루미늄을 마스크로 하여 실리콘을 DRIE(deep ion reactive etching)로 에칭하고, 알루미늄 제거 후 웨이퍼 위에 유리를 양극 접합하여 밀봉하여, 상기의 마이크로 채널을 제조한다.
상기의 마이크로 채널은 평균 직경이 60 내지 150㎛이며, 바람직하게는 80 내지 100㎛이지만, 예시에 국한되지 않는다. 상기 범위 값 미만의 평균 직경을 갖는 마이크로 채널을 이용하는 경우, 직경이 너무 작은 에멀전으로 제조되어, 유효한 약물의 방출 및 생체내 흡수에 영향을 미칠 수 있다.
또한, 마이크로 채널의 평균 직경이 상기 범위 값을 초과하는 경우, 제조된 마이크로 입자의 평균 크기가 120㎛ 초과하게 되고, 주사제로 투여 시 이물감 및 통증이 증가될 수 있으며 마이크로 채널의 직경이 커질 수록 제조된 입자의 입도분포가 커져 균일한 입도의 마이크로 입자를 제조하기 어렵다.
또한, 상기 마이크로 채널의 평균 직경은 입자의 평균 직경과 밀접하게 관련되지만, 유상 용액 및 수상 용액의 유량비(μl/min)와도 밀접한 관련이 있다.
또한, 상기 마이크로 채널의 단면 폭(w) 및 단면의 높이(d)는 제조되는 마이크로 입자의 평균 직경(d')과 밀접한 관련이 있다. 상기 마이크로 채널 단면의 폭(w)은 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이며, 마이크로 채널 단면의 높이(d)는 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이다.
즉, 제조하고자 하는 마이크로 입자의 평균 직경(d')이 결정되면, 이에 따라, 마이크로 채널 단면의 폭(w) 및 높이(d)의 길이는 d'의 0.7 내지 1.3의 비율 범위로 설정해야만, 원하는 크기의 마이크로 입자로의 제조가 가능하다.
상기 마이크로 칩을 이용하여 마이크로 입자를 제조하기 위해, 상기 유상 용액이 흐르는 채널에는 유상 용액을 주입하고, 수상 용액이 흐르는 채널에는 수상 용액을 주입하여 상기 두 개의 채널이 접합하는 부분에서 에멀젼을 형성할 수 있다.
상기 유상 용액 및 수상 용액을 각각 마이크로 채널로 주입하는 경우, 유상 용액 및 수상 용액의 유량비는 1:10 내지 1:50이며, 1:15 내지 1:40이며, 1:15 내지 1:30이며, 1:15 내지 1:25일 수 있다. 상기와 같이 유상 용액 및 수상 용액의 유량 비를 조절하여 균일한 직경을 갖는 에멀젼으로 제조할 수 있다.
상기 접합하는 부분에서 형성된 에멀젼은 앞서 제조한 수상 용액, 즉 계면활성제 및 물의 혼합 용액을 이용하여 수득할 수 있다. 상기 제조된 수상 용액은 마이크로 채널로 주입하여 에멀젼의 형성에도 이용하고, 수조에 채워 수집된 에멀젼들이 뭉치는 현상을 방지하는데 이용될 수 있다.
상기 수조 내 수집된 에멀젼은 잔류 유기 용매를 제거할 수 있다. 상기 잔류 유기 용매를 제거하는 단계는, 일정한 온도 조건 및 교반 속도로 교반하여, 에멀젼의 내부에 존재하는 잔류 유기 용매를 증발시켜 제거할 수 있다. 이때, 교반 조건은 10 내지 20℃에서 0.5 내지 2시간 동안 1차 교반하는 단계; 20 내지 40℃에서 1 내지 8시간 동안 2차 교반하는 단계; 및 40 내지 60℃에서 1 내지 3시간 동안 3차 교반하는 것이다.
상기 교반 속도는, 1차 내지 3차 교반 단계 모두 동일하게 진행하였으며, 교반 속도는 300 내지 500 rpm이며, 400rpm일 수 있다.
상기와 같이, 온도 조건을 교반 공정의 진행에 따라, 점진적으로 상승시켜 교반하는 것을 특징으로 하며, 온도를 단계적으로 상승시킴에 따라, 에멀젼의 내부에 존재하는 유기 용매의 증발 속도를 조절할 수 있다.
유상 용액 및 수상 용액이 마이크로 채널을 흐를 때의 온도 또한 5 내지 20℃이며, 바람직하게는 10℃이다. 즉, 마이크로 채널을 흐르고, 교차점을 형성하여 에멀젼을 생성한 이후, 수집된 에멀젼을 1차 교반할 때 까지는 일정하게 5 내지 20℃로 저온을 유지한다. 에멀젼의 제조 과정에서 저온을 유지해야만, 구형의 입자를 제조 및 유지할 수 있다. 즉, 저온 조건이 아닌 경우에는 일정한 구 형상의 입자를 제조하기 어려운 문제가 발생한다.
이후, 2차 교반 공정은 온도를 점진적으로 상승시키고, 교반 시간을 늘려, 에멀젼의 내부에 존재하는 유기 용매가 서서히 표면으로 이동하여, 표면에서 유기 용매가 증발됨에 따라, 에멀젼의 성상에 미치는 영향을 최소화할 수 있다. 즉, 급격하게 유기 용매가 증발되는 경우, 유기 용매의 증발에 의해 최종적으로 제조된 마이크로 입자의 표면이 매끈하지 못하고, 기공이 형성되는 문제가 발생할 수 있다. 이러한 문제를 방지하고자, 상기와 같이 온도 조건을 점진적으로 상승시키고, 교반 공정을 진행하는 시간 또한 증가시켜, 유기 용매의 증발 속도를 조절할 수 있고, 이러한 유기 용매의 증발 속도 조절로 인해, 제조된 마이크로 입자의 표면 성상을 제어할 수 있다.
상기 3차 교반 공정은 에멀젼 내 유기용매가 외부 수상으로 추출된 이후 외부 수상을 유기용매 끓는점 근처의 온도로 높여 교반함으로써 포화된 유기용매를 수상으로부터 제거하여 에멀젼 내 잔류 유기용매 제거가 용이하게 한다.
상기 잔류 유기용매를 제거하는 과정 상에서, 상술한 바와 같이, 공용매도 함께 제거될 수 있고, 이때 본 발명의 공용매를 사용하는 경우는, 에멀젼 내 아토르바스타틴이 수상 용액으로 유출되는 것을 방지할 수 있어, 최종적으로 마이크로 입자 내 아토르바스타틴의 봉입률을 높일 수 있다.
마지막으로 잔류 유기 용매를 제거한 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계로, 교반하여 표면의 유기 용매를 모두 제거한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수 차례 세척하여 마이크로 입자에 잔존하는 계면활성제를 제거하고, 이후 동결 건조한다.
최종적으로 생성된 마이크로 입자는 구형의 생분해성 고분자로 이루어진 마이크로 입자에 아토르바스타틴이 고르게 분포되어 있는 형태이며, 아토르바스타틴 및 생분해성 고분자를 1:1 내지 1:6의 중량비로 포함할 수 있다.
상기 마이크로 입자 내에 포함된 아토르바스타틴 및 생분해성 고분자의 중량 비율은 에멀젼의 제조 시, 유상 용액에서의 중량 비율과 동일한데, 이는 마이크로 채널을 통과하여 에멀젼을 형성하고, 에멀젼 내 유기 용매를 모두 제거함에 따라, 유상 용액 내에서의 중량 비율과 동일한 비율로 아토르바스타틴 및 생분해성 고분자를 함유한 마이크로 입자를 제조할 수 있다.
상기 마이크로 입자는 평균 직경이 30 내지 70㎛이며, 30 내지 65㎛이며, 30 내지 60㎛일 수 있다. 또한 평균 직경에 대한 표준 편차가 1 내지 30㎛이며, 1 내지 20㎛이며, 1 내지 10㎛이며, 1 내지 7㎛일 수 있다. 상기 직경 범위 내에서 균일한 입자로 제조가 가능함을 확인할 수 있으며, 상기 균일한 입자들을 이용하여 서방형 주사제로 사용 시, 이물감을 줄여서, 투약 편의성을 높일 수 있으며, 체내 주입 시 초기 과방출을 방지하고 지속적인 아토르바스타틴 방출 효과를 나타낼 수 있다.
제조예
아토르바스타틴을 포함하는 서방형 마이크로 입자의 제조
1) 유상 용액 제조
아토르바스타틴 칼슘을 공용매인 메탄올에 용해하고, 상기 메탄올에 용해된 아토르바스타틴 및 생분해성 고분자로 PLGA7502(75:25), PLGA5002(50:50) 및/또는 PLA02(100:0)를 디클로로메탄에 용해하여 유상 용액을 제조하였다. 이때, 상기 유상 용액 내의 생분해성 고분자는 10 중량% 또는 15 중량%의 비율로 포함하며 아토르바스타틴 및 생분해성 고분자의 중량 비는 1:1 내지 1:6이다. 또한, PLGA7502(75:25)는 락티드에 대한 글리콜리드의 몰비가 75:25이고, PLGA5002(50:50)는 락티드에 대한 글리콜리드의 몰비가 50:50이다.
2) 수상 용액 제조
폴리비닐알콜을 물에 용해하여 수상 용액을 제조하였으며 수상 용액 내 폴리비닐알콜은 0.25중량%로 포함하였다.
3) 마이크로 입자 제조
상기 유상 용액 및 수상 용액을 실리콘 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널에 주입하며 마이크로 입자를 제조하였다. 이때의 유상 대 수상의 유량비는 1:20이며, 온도 조건은 10.0℃로 유지하였다. 생산된 마이크로 입자는 수상 용액이 담긴 수조 내 수집되며, 10.0℃에서 1시간, 30.0℃에서 1시간, 45.0℃에서 2시간 400rpm 속도로 교반하였다.
4) 세척 및 수득
교반 완료한 마이크로 입자는 제균 여과된 정제수로 세척하고 동결건조한 후 파우더 형태로 수득하였다.
구체적으로 아토르바스타틴의 함량, 생분해성 고분자의 함량, 유기 용매의 종류 및 함량, 공용매의 종류 및 함량은 하기 표 1과 같다:
| 구분 | 구분 (주성분%) | 주성분 (g) |
고분자(g) | 유기용매 | 공용매 | |||||
| 실시예 1 | 1:1(50%) | 0.50 | PLGA7502 | 0.50 | DCM | P.C 15% | 3.33g | 2%(w/w) | MeOH | 0.13g |
| 실시예 2 | 1:3(25%) | 0.50 | PLGA7502 | 1.50 | DCM | P.C 15% | 10.00g | 2%(w/w) | MeOH | 0.20g |
| 실시예 3 | 1:6(14.3%) | 0.50 | PLGA7502 | 3.00 | DCM | P.C 15% | 20.00g | 2%(w/w) | MeOH | 0.40g |
| 실시예 4 | 1:3(25%) | 0.50 | PLGA5002 | 1.50 | DCM | P.C 15% | 10.00g | 2%(w/w) | MeOH | 0.20g |
| 실시예 5 | 1:3(25%) | 0.50 | PLA02 | 1.50 | DCM | P.C 15% | 10.00g | 2%(w/w) | MeOH | 0.20g |
| 실시예 6 | 1:3(25%) | 0.50 | PLGA7502+PLA02 | 1.50 | DCM | P.C 15% | 10.00g | 2%(w/w) | MeOH | 0.20g |
| 실시예 7 | 1:3(25%) | 0.50 | PLGA7502 | 1.50 | E.A | P.C 15% | 10.00g | 2%(w/w) | MeOH | 0.20g |
| 실시예 8 | 1:3(25%) | 0.50 | PLGA7502 | 1.50 | DCM | P.C 10% | 15.00g | 2%(w/w) | MeOH | 0.30g |
| 실시예 9 | 1:3(25%) | 0.50 | PLGA7502 | 1.50 | DCM | P.C 20% | 7.50g | 2%(w/w) | MeOH | 0.15g |
| 실시예 10 | 1:3(25%) | 0.50 | PLGA7502 | 1.50 | DCM | P.C 15% | 10.00g | 2%(w/w) | Benzyl alcohol | 0.20g |
| 실시예 11 | 1:3(25%) | 0.50 | PLGA7502 | 1.50 | DCM | P.C 15% | 10.00g | 2%(w/w) | n-Propyl alcohol | 0.20g |
| 실시예 12 | 1:3(25%) | 0.50 | PLGA7502 | 1.50 | DCM | P.C 15% | 10.00g | 10%(w/w) | MeOH | 1.00g |
| 실시예 13 | 1:3(25%) | 0.50 | PLGA7502 | 1.50 | DCM | P.C 15% | 10.00g | 5%(w/w) | MeOH | 0.50g |
| 비교예 | 1:3(25%) | 0.50 | PLGA7502 | 1.50 | DCM | P.C 15% | 10.00g | - |
||
여기서, DCM은 디클로로메탄이며, E.A는 에틸아세테이트이며, P.C는 유상 용액 내 고분자의 함량이며, %는 중량%를 의미한다.
시험예 1
공용매에 따른 포화 용해도 시험 결과
아토르바스타틴을 포함하는 서방형 마이크로 입자를 제조 시, 후술하는 바와 같이 마이크로 입자 내 아토르바스타틴의 봉입률이 너무 낮아, 봉입률을 개선하기 위한, 공용매의 사용이 필요하다. 이에 공용매로 어떤 유기 용매를 사용해야 되는지 여부를 확인하기 위해, 공용매 종류 별 아토르바스타틴의 포화 용해도를 평가하였다.
시험 방법은 하기와 같다.
(1) 표준액 제조
1) 하기와 같은 표준품(아토르바스타틴 칼슘)을 사용하여 각각 10%, 30%, 60%, 100%, 120%의 농도가 되도록 표준품을 제조하였다.
10%: 표준품 5.0mg을 50mL 용량 플라스크에 넣고 희석액을 넣어 50mL로 맞춘 뒤, 10mL을 취하여 100mL 용량플라스크에 넣고 희석액으로 100mL로 맞춘다.
30%: 표준품 6.0mg을 200mL 용량 플라스크에 넣고 희석액을 넣어 200mL로 맞춘다.
60%: 표준품 6.0mg을 100mL 용량 플라스크에 넣고 희석액을 넣어 100mL로 맞춘다.
100%: 표준품 10.0mg을 100mL 용량 플라스크에 넣고 희석액을 넣어 100mL로 맞춘다.
120%: 표준품 12.0mg을 100mL 용량 플라스크에 넣고 희석액을 넣어 100mL로 맞춘다.
2) 각각 농도의 표준액을 함량시험 분석법에 따라 HPLC로 정량 분석하였다.
상기 표준액의 농도에 따른 HPLC로 정량 분석 결과는 하기 표 2 및 도 1과 같다:
| Sample | Area(mAU) | Conc(mg/mL) | 검체무게(mg) |
| STD_10% | 8.3216 | 0.0102 | 5.10 |
| STD_30% | 25.0531 | 0.0310 | 6.20 |
| STD_60% | 51.2161 | 0.0620 | 6.20 |
| STD_100% | 82.8740 | 0.1020 | 10.20 |
| STD_120% | 97.4915 | 0.1200 | 12.00 |
(2) 시험액 제조
1) Microcentrifuge Tube에 활성성분(아토르바스타틴 칼슘) 100mg을 넣고 공용매를 각각 2.0mL을 넣어 진동을 주면서 60분간 용해시켰다.
2) Microcentrifuge Tube를 원심분리(3000rpm, 5분) 한 후 상층액 1mL을 취하여 100mL 볼륨 플라스크에 넣고 희석액으로 100mL로 맞추고 함량시험 분석법에 따라 HPLC로 정량 분석하였다.
3) 표준액의 농도에 따른 직선 그래프 방정식에 검액의 면적값을 넣어 검액의 농도를 계산하여 정량하였다.
4) 농도 계산식은 하기 식 1과 같다:
[식 1]
y=812.46x + 0.149 (y = HPLC 그래프 면적값(area), x = 농도)
5) HPLC 분석조건은 하기와 같다:
- 컬럼: Inertsil ODS4 (4.6x150mm, 5um)
- 이동상(희석액): pH5.5 완충액:아세토니트릴 혼합액 (45:55)
- 유량: 1.0mL/min
- 주입량: 20ul
- 컬럼온도: 30℃
- 검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 231nm)
상기 농도 계산식에 의해 계산된 결과는 하기 표 3 및 도 2과 같다:
| Sample | Area(mAU) | Conc/100(mg/mL) | Conc(mg/mL) | 검체무게(mg) |
| Methanol | 361.3900 | 0.4446 | 44.4626 | 99.60 |
| Ethanol | 381.3883 | 0.4692 | 46.9241 | 100.80 |
| n-Propyl alcohol | 355.5684 | 0.4375 | 43.7461 | 101.50 |
| n-Butanol | 277.6464 | 0.3416 | 34.1552 | 98.80 |
| Hexyl alcohol | 69.1958 | 0.0850 | 8.4985 | 99.00 |
| Isobutyl alcohol | 38.7130 | 0.0475 | 4.7466 | 99.10 |
| 1-Pentanol (n-Amyl alcohol) |
118.8782 | 0.1461 | 14.6135 | 101.00 |
| Isopropyl alcohol | 5.7281 | 0.0069 | 0.6867 | 100.20 |
| Benzyl alcohol | 424.4608 | 0.5223 | 52.2256 | 99.90 |
| Dichloromethan | 301.4675 | 0.3709 | 37.0872 | 100.50 |
| Ethyl acetate | 203.6041 | 0.2504 | 25.0419 | 100.30 |
여기서, Conc(mg/mL)은 *100한 희석 배수이다.
상기 시험 결과에 의하면, 통상 마이크로 입자를 제조하기 위해 사용되는 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 아토르바스타틴의 용해도는 각 37.1mg/mL, 25.0mg/mL이다. 상기와 같은 용해도 값은, 아토르바스타틴이 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트에 용해가 잘 되지 않는다는 것을 의미하며, 이로 인해, 후술하는 바와 같이 마이크로 입자로 제조 시, 봉입률이 매우 낮아진다.
이에, 공용매를 선정하기 위한 조건으로, ⅰ) 디클로로메탄보다 아토르바스타틴의 용해도가 큰 유기 용매를 사용하는 것, ⅱ) 상술한 제조 과정 상에서, 유상 용액 및 수상 용액을 이용하여 아토르바스타틴을 포함하는 에멀젼을 제조하고, 상기 에멀젼 내 잔류하는 유기 용매를 제거할 때, 에멀젼 내 아토르바스타틴이 수상 용액으로 추출되는 것을 방지할 수 있는 공용매를 선정하였다.
이에, 아토르바스타틴에 대한 포화 용해도가 40mg/mL 이상이면서, 알코올류인 공용매로 선택이 필요하며, 상술한 2가지 조건을 모두 충족하는 공용매로는, 메탄올, 에탄올, n-프로필 알코올 및 벤질 알코올이라 할 것이다.
시험예 2
공용매의 함량 범위에 대한 시험
아토르바스타틴은 상술한 바와 같이 DCM 등에 대해 용해도가 낮아, 용해도를 높이기 위해, 공용매를 사용해야 한다. 이에, 시험예 1에서 4종의 공용매를 선정하였다. 다만, 공용매를 이용하더라도, 적정한 수준의 함량 범위에 대한 설정이 필요한 바, 공용매에 아토르바스타틴 칼슘을 완전히 용해시키기 위한 함량과, 에멀젼으로 제조 후, 잔류 유기 용매를 제거하는 과정에서 수상 용액 내로 아토르바스타틴이 유출되는 정도를 확인하였다.
시험 방법은 하기와 같다.
1) 50mL conical tube에 수상 40mL을 넣고 제조한 유상을 추가로 넣어 30분간 방치하였다 (유상과 수상은 층분리 됨).
2) 수상 중 10mL를 취하여 100mL 볼륨 플라스크에 넣고 희석액으로 100mL로 맞추고 함량시험 분석법에 따라 HPLC로 정량 분석하였다.
3) 수상으로 유출된 활성성분의 양을 계산하였다.
4) HPLC 분석조건은 하기와 같다:
- 컬럼 : Inertsil ODS4 (4.6x150mm, 5um)
- 이동상(희석액) : pH5.5 완충액 : 아세토니트릴 혼합액 (45:55)
- 유량 : 1.0mL/min
- 주입량: 20ul
- 컬럼온도: 30℃
- 검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 231nm)
시험 결과는 하기 표 4와 같다:
| 구분 | 구분 (주성분%) |
주성분 (g) |
고분자(g) | 유기용매 | 공용매 | 수상으로 유출된 활성성분의 양(%) | |||||
| 실험예 2-1 | 1:3 (25%) |
0.10 | PLGA7502 | 0.30 | DCM | P.C 15% | 2.0g | 0.5% (w/w) |
MeOH | 0.01g | 주성분 완전 용해 안됨 |
| 실험예 2-2 | 1:3(25%) | 0.10 | PLGA7502 | 0.30 | DCM | P.C 15% | 2.0g | 1% (w/w) |
MeOH | 0.02g | 0.04 |
| 실험예 2-3 | 1:3(25%) | 0.10 | PLGA7502 | 0.30 | DCM | P.C 15% | 2.0g | 5% (w/w) |
MeOH | 0.10g | 0.07 |
| 실험예 2-4 | 1:3(25%) | 0.10 | PLGA7502 | 0.30 | DCM | P.C 15% | 2.0g | 10% (w/w) |
MeOH | 0.20g | 0.05 |
| 실험예 2-5 | 1:3(25%) | 0.10 | PLGA7502 | 0.30 | DCM | P.C 15% | 2.0g | 15% (w/w) |
MeOH | 0.30g | 3.32 |
| 실험예 2-6 | 1:3(25%) | 0.10 | PLGA7502 | 0.30 | E.A | P.C 15% | 2.0g | 0.5% (w/w) |
MeOH | 0.02g | 주성분 완전 용해 안됨 |
| 실험예 2-7 | 1:3(25%) | 0.10 | PLGA7502 | 0.30 | E.A | P.C 15% | 2.0g | 10% (w/w) |
MeOH | 0.20g | 0.09 |
상기 시험 결과에 의하면, 공용매를 사용하지 않거나 너무 적게 사용하면 활성성분이 용해되지 않아 봉입률이 낮아지는 문제가 발생할 수 있고, 공용매를 너무 많이 사용하면 알코올은 극성이 높아 외부 수상과 잘 섞이기 때문에 공용매와 함께 활성성분이 수상으로 빠르게 확산되어 봉입률이 낮아지는 문제가 발생할 수 있음을 확인하였다. 즉, 수불용성 유기용매(DCM, E.A) 대비 공용매를 0.5%(w/w) 사용 시 아토르바스타틴이 완전히 용해되지 않았고, 공용매를 10%(w/w) 초과하여 사용할 경우 아토르바스타틴이 수상으로 확산되어 봉입률이 낮아지는 문제가 발생함을 확인하였다.
시험예 3
봉입률 확인 시험
상기 제조예에 따라, 마이크로 입자를 제조하고, 마이크로 입자 내 아트로바스타틴의 봉입률을 확인하였다.
봉입률의 측정 방법은 하기와 같다:
1) 표준액 제조
① 표준품(아토르바스타틴 칼슘) 10mg을 취하여 100mL 용량플라스크에 넣고 희석액으로 100mL로 맞췄다(표준품 농도 0.1mg/mL).
2) 시험액 제조
① 각각 제조된 미립구는 활성성분(아토르바스타틴 칼슘) 10mg 해당량을 취하여 100mL 용량 플라스크에 넣고 희석액으로 100mL로 맞췄다(검체 농도 0.1mg/mL).
② 함량시험 분석법에 따라 HPLC로 정량 분석하였다.
③ HPLC 분석조건은 하기와 같다:
- 컬럼 : Inertsil ODS4 (4.6x150mm, 5um)
- 이동상(희석액) : pH5.5 완충액 : 아세토니트릴 혼합액 (45:55)
- 유량 : 1.0mL/min
- 주입량: 20ul
- 컬럼온도: 30℃
- 검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 231nm)
시험 결과는 하기 표 5와 같다:
| 실시예 | API:P | Polymer Type | 유기용매 | P.C | 공용매 (유기용매 대비 사용량) |
봉입률(%) | |
| 실시예 1 | 1:1 | PLGA 75:25 | DCM | 15% | MeOH | 2%(w/w) | 90.9 |
| 실시예 2 | 1:3 | PLGA 75:25 | DCM | 15% | MeOH | 2%(w/w) | 97.7 |
| 실시예 3 | 1:6 | PLGA 75:25 | DCM | 15% | MeOH | 2%(w/w) | 92.1 |
| 실시예 4 | 1:3 | PLGA 50:50 | DCM | 15% | MeOH | 2%(w/w) | 95.3 |
| 실시예 5 | 1:3 | PLA 100 | DCM | 15% | MeOH | 2%(w/w) | 92.4 |
| 실시예 6 | 1:3 | PLGA 75:25(1) + PLA 100(1) | DCM | 15% | MeOH | 2%(w/w) | 94.7 |
| 실시예 7 | 1:3 | PLGA 75:25 | E.A | 15% | MeOH | 2%(w/w) | 90.8 |
| 실시예 8 | 1:3 | PLGA 75:25 | DCM | 10% | MeOH | 2%(w/w) | 91.7 |
| 실시예 9 | 1:3 | PLGA 75:25 | DCM | 20% | MeOH | 2%(w/w) | 98.4 |
| 실시예 10 | 1:3 | PLGA 75:25 | DCM | 15% | Benzyl alcohol | 2%(w/w) | 95.8 |
| 실시예 11 | 1:3 | PLGA 75:25 | DCM | 15% | n-Propyl alcohol | 2%(w/w) | 94.1 |
| 실시예 12 | 1:3 | PLGA 75:25 | DCM | 15% | MeOH | 10%(w/w) | 90.1 |
| 실시예 13 | 1:3 | PLGA 75:25 | DCM | 15% | MeOH | 5%(w/w) | 94.1 |
| 비교예 | 1:3 | PLGA 75:25 | DCM | 15% | 사용안함 | 31.0 | |
상기 시험 결과에 의하면, 공용매를 사용한 실시예 1 내지 13은 봉입률(%)이 모두 90% 이상으로 마이크로 입자 내 아토르바스타틴이 포함되어 있는 것을 확인하였다. 반면, 비교예와 같이 공용매를 사용하지 않은 경우, 봉입률이 31.0%로 매우 낮은 수치를 나타냄을 확인하였다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.
Claims (12)
- 아토르바스타틴 및 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해하여 유상 용액을 제조하는 단계;
계면활성제를 포함하는 수상 용액을 제조하는 단계;
상기 유상 용액 및 수상 용액을 이용하여 아토르바스타틴을 포함하는 에멀젼을 제조하는 단계; 및
상기 아토르바스타틴을 포함하는 에멀젼을 수득하고, 상기 에멀젼에 잔류하는 유기 용매를 제거하고 마이크로 입자로 제조하는 단계를 포함하며,
상기 아토르바스타틴은 공용매에 우선 용해하고, 공용매에 용해한 아토르바스타틴 및 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해하며,
상기 공용매는 메틸알코올(methyl alcohol), 에틸알코올(ethyl alcohol), 프로필알코올(n-propyl alcohol), 벤질알코올(Benzyl alcohol) 및 이들의 혼합으로 이루어진 군에서 선택되며,
상기 유기 용매는 에틸아세테이트, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 트리클로로에탄 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
상기 공용매는 유기 용매 100 중량부에 대하여 1.0 중량부 내지 10.0 중량부로 포함되며,
상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA) 및 이들의 혼합으로 이루어진 군에서 선택되며,
상기 계면활성제는 폴리비닐알코올이며,
상기 에멀젼은 아토르바스타틴 및 생분해성 고분자를 1:1 내지 1:6의 중량비로 포함하는
아토르바스타틴 또는 이의 염을 포함하는 서방형 마이크로 입자의 제조 방법. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 생분해성 고분자는 유기 용매의 전체 중량 대비 8 중량% 내지 20 중량%로 포함하는
아토르바스타틴 또는 이의 염을 포함하는 서방형 마이크로 입자의 제조 방법. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 아토르바스타틴을 포함하는 에멀젼은 미세유체법에 의해 제조하는
아토르바스타틴 또는 이의 염을 포함하는 서방형 마이크로 입자의 제조 방법. - 제1항에 따른 제조 방법에 의해 제조된
아토르바스타틴 또는 이의 염을 포함하는 서방형 마이크로 입자.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| PCT/KR2024/000205 WO2024147668A1 (ko) | 2023-01-06 | 2024-01-04 | 아토르바스타틴 및 이의 염을 포함하는 서방형 마이크로 입자의 제조 방법 및 이의 제조 방법에 의해 제조된 서방형 마이크로 입자 |
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|---|---|---|---|
| KR1020230001995 | 2023-01-06 | ||
| KR20230001995 | 2023-01-06 |
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| Amit Porwal et al., Journal of Drug Delivery Science and Technology, 2020, vol. 60, article 102078, pp.1-13 |
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| Publication number | Publication date |
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