KR102690131B1 - 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 신규한 설폰이미도일푸린온 화합물 및 유도체 - Google Patents
바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 신규한 설폰이미도일푸린온 화합물 및 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102690131B1 KR102690131B1 KR1020177035298A KR20177035298A KR102690131B1 KR 102690131 B1 KR102690131 B1 KR 102690131B1 KR 1020177035298 A KR1020177035298 A KR 1020177035298A KR 20177035298 A KR20177035298 A KR 20177035298A KR 102690131 B1 KR102690131 B1 KR 102690131B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- purin
- methyl
- compound
- amino
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 743
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 30
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 title description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- -1 cyano, carboxy, carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 301
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 198
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 181
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 24
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000007866 imination reaction Methods 0.000 claims description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 20
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- KFDGFNQIYSAVAY-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC=CC=C1)=O KFDGFNQIYSAVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- GJZZDPHTUXZRDP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-(methylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)C)CC1=CC=CC=C1)=O GJZZDPHTUXZRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- BRSQFEYCEJEYCJ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(ethylsulfonimidoyl)-9-[(4-methylphenyl)methyl]-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CC)CC1=CC=C(C=C1)C)=O BRSQFEYCEJEYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UTHROXJUYVNHHL-DEOSSOPVSA-N 6-amino-9-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-(ethylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound CC[S@](=N)(=O)C1=NC(N)=C2NC(=O)N(CC3=CC=C(Cl)C=C3)C2=N1 UTHROXJUYVNHHL-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006287 difluorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002946 cyanobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- GJWKQSSMTVBHRA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[6-amino-8-oxo-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-9-yl]methyl]benzoate Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1)=O GJWKQSSMTVBHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 8
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- LUXRVHGJZAYSCL-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-amino-8-oxo-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-9-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC=C(C(=O)O)C=C1)=O LUXRVHGJZAYSCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GVKDJOFFPHLPOW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-bromophenyl)methyl]-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC=C(C=C1)Br)=O GVKDJOFFPHLPOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WLAWDJREXFPHPH-VWLOTQADSA-N 6-amino-9-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound C(C1=CC=C(Cl)C=C1)N1C2=C(C(=NC([S@](=O)(=N)CCC)=N2)N)NC1=O WLAWDJREXFPHPH-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 7
- OMOVBYAITFNLQV-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(6-chloropyridin-3-yl)methyl]-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC=1C=NC(=CC=1)Cl)=O OMOVBYAITFNLQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BQGJLGCRAYYVSZ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC=1C=NC(=CC=1)C)=O BQGJLGCRAYYVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- MJRDPVUQHOCHAV-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(3-chloropropylsulfonimidoyl)-9-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCCCl)CC1=CC=C(C=C1)OC)=O MJRDPVUQHOCHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GMEXKXFTVMLTOL-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(methylsulfonimidoyl)-9-(pyridin-4-ylmethyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)C)CC1=CC=NC=C1)=O GMEXKXFTVMLTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- APBICSQRGKTYKB-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(propylsulfonimidoyl)-9-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)=O APBICSQRGKTYKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OZGLMHHFCJLROC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC=C(C=C1)F)=O OZGLMHHFCJLROC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFJJQUVGAPZKB-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-methylphenyl)methyl]-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC=C(C=C1)C)=O YXFJJQUVGAPZKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LANQXZNXIDTWRX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-(butylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCCC)CC1=CC=CC=C1)=O LANQXZNXIDTWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 6
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- LHRAYRPXCNIOOH-UHFFFAOYSA-N 1-[6-amino-9-benzyl-8-oxo-2-(propylsulfonimidoyl)purin-7-yl]ethyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OC(C)N1C(N(C2=NC(=NC(=C12)N)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC=CC=C1)=O LHRAYRPXCNIOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HMLYDPXOOQGKTP-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-amino-8-oxo-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-9-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC=1C=C(C#N)C=CC=1)=O HMLYDPXOOQGKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OOTVBBLVGZVFGS-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-amino-8-oxo-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-9-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC=C(C#N)C=C1)=O OOTVBBLVGZVFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CCVSDUKQNMVXAV-UHFFFAOYSA-N 6-(ethylamino)-9-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound C(C)NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC=1C=NC(=CC=1)C)=O CCVSDUKQNMVXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UOCHSLAWCBRFAO-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(ethylsulfonimidoyl)-9-[(4-fluorophenyl)methyl]-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CC)CC1=CC=C(C=C1)F)=O UOCHSLAWCBRFAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WJVVXYFIAALPNG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(methylsulfonimidoyl)-9-(pyridin-2-ylmethyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)C)CC1=NC=CC=C1)=O WJVVXYFIAALPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MSSWBOIWSSIBHI-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(methylsulfonimidoyl)-9-(pyridin-3-ylmethyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)C)CC=1C=NC=CC=1)=O MSSWBOIWSSIBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KZXZEGLHTOJPOP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(2-chlorophenyl)methyl]-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=C(C=CC=C1)Cl)=O KZXZEGLHTOJPOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YNGIHTJQHZVVFN-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(3-chloro-4-methylphenyl)methyl]-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC(=C(C=C1)C)Cl)=O YNGIHTJQHZVVFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FQRMTGZFXMHCSC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(3-chlorophenyl)methyl]-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC(=CC=C1)Cl)=O FQRMTGZFXMHCSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IYZZWMCSHFSKJC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-chloro-3-methylphenyl)methyl]-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC(=C(C=C1)Cl)C)=O IYZZWMCSHFSKJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WVHPAEYDRFCAKO-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-(methylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)C)CC1=CC=C(C=C1)OC)=O WVHPAEYDRFCAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MXYRBJOFSGLHBL-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-(2,2,2-trifluoroethylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CC(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1)=O MXYRBJOFSGLHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XVAXOGSGLHCPMT-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-(2-methoxyethylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCOC)CC1=CC=CC=C1)=O XVAXOGSGLHCPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HXSLBQAQKGKHPJ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-(cyclohexylmethylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CC1CCCCC1)CC1=CC=CC=C1)=O HXSLBQAQKGKHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XFDVJIPIVPRMJX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-(ethylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CC)CC1=CC=CC=C1)=O XFDVJIPIVPRMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AWEYWRZATBLERV-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-(ethylamino)-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NCC)S(=O)(=N)CCC AWEYWRZATBLERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XYCHAVDXFFLWQJ-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-6-(cyclopropylamino)-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC1CC1)S(=O)(=N)CCC XYCHAVDXFFLWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QNJDNDBLKCNKGH-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-6-(ethylamino)-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NCC)S(=O)(=N)CCC QNJDNDBLKCNKGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YSCLHWJXXFOWHI-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-6-(propan-2-ylamino)-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(C)C)S(=O)(=N)CCC YSCLHWJXXFOWHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QXOBPBVKQCQQAI-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-6-(propylamino)-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NCCC)S(=O)(=N)CCC QXOBPBVKQCQQAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MSSXPOADQWRGGF-UHFFFAOYSA-N N-[9-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-oxo-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-6-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(C(C)(C)C)=O)S(=O)(=N)CCC MSSXPOADQWRGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OCLKTSCMYMCMJQ-UHFFFAOYSA-N N-[9-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-oxo-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-6-yl]-2-ethylbutanamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(C(CC)CC)=O)S(=O)(=N)CCC OCLKTSCMYMCMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZKJRMYURRTVASS-UHFFFAOYSA-N N-[9-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-oxo-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-6-yl]-2-methylpentanamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(C(CCC)C)=O)S(=O)(=N)CCC ZKJRMYURRTVASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GBEBBMFAEQUXKE-UHFFFAOYSA-N N-[9-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-oxo-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-6-yl]-2-propylpentanamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(C(CCC)CCC)=O)S(=O)(=N)CCC GBEBBMFAEQUXKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OSSHGUPKKOUUGT-UHFFFAOYSA-N N-[9-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-oxo-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-6-yl]acetamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(C)=O)S(=O)(=N)CCC OSSHGUPKKOUUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PQNPXVINORKDLR-UHFFFAOYSA-N N-[9-benzyl-8-oxo-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-6-yl]-2-propylpentanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(C(CCC)CCC)=O)S(=O)(=N)CCC PQNPXVINORKDLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BCXKQQHBMBXTLH-UHFFFAOYSA-N N-[9-benzyl-8-oxo-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-6-yl]pentanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(CCCC)=O)S(=O)(=N)CCC BCXKQQHBMBXTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000006278 bromobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006286 dichlorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- MRIWBJKYLHNMRZ-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-amino-8-oxo-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-9-yl]methyl]benzamide Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC=1C=C(C(=O)N)C=CC=1)=O MRIWBJKYLHNMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XEIFQSWWZYZIMI-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-amino-8-oxo-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-9-yl]methyl]-N-(2-methoxyethyl)benzamide Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC=C(C(=O)NCCOC)C=C1)=O XEIFQSWWZYZIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZUOHLJLBZUSZLB-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(propylsulfonimidoyl)-9-[[4-(pyrrolidine-1-carbonyl)phenyl]methyl]-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC=C(C=C1)C(=O)N1CCCC1)=O ZUOHLJLBZUSZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YEPVOOTXMQFLJF-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-(2-methylpropyl)-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC(C)C)=O YEPVOOTXMQFLJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GHNZGJFSLUTYGY-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(2-methylpyridin-4-yl)methyl]-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC(=NC=C1)C)=O GHNZGJFSLUTYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MBQBYGUMANOLRF-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)=O MBQBYGUMANOLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JXBUDGCMKVLNEW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC(=C(C=C1)F)F)=O JXBUDGCMKVLNEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YOKSITUASXLPJK-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-(methylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)C)CC1=CC=C(C=C1)Cl)=O YOKSITUASXLPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CGOHLAKYSFQURM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-(3-pyrrolidin-1-ylpropylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCCN1CCCC1)CC1=CC=C(C=C1)OC)=O CGOHLAKYSFQURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WVXMROKBYNVSDX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-methylsulfonylphenyl)methyl]-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)=O WVXMROKBYNVSDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MSMGQARGIFSWGQ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[[4-(piperidine-1-carbonyl)phenyl]methyl]-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC=C(C=C1)C(=O)N1CCCCC1)=O MSMGQARGIFSWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDMVZHHOTBQWJC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-(3-methoxypropylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCCOC)CC1=CC=CC=C1)=O CDMVZHHOTBQWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CARHRXYETPUULC-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-9-[(2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound CC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC=1C=NC(=NC=1)C)=O CARHRXYETPUULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YJXYKDUWIFDOMI-UHFFFAOYSA-N N-[9-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-oxo-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-6-yl]-3-methylbutanamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(CC(C)C)=O)S(=O)(=N)CCC YJXYKDUWIFDOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VWICUQQUYQWFGE-UHFFFAOYSA-N [6-amino-9-benzyl-2-(methylsulfonimidoyl)-8-oxopurin-7-yl]methyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OCN1C(N(C2=NC(=NC(=C12)N)S(=O)(=N)C)CC1=CC=CC=C1)=O VWICUQQUYQWFGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JITYDGRQWOQCGT-UHFFFAOYSA-N [6-amino-9-benzyl-8-oxo-2-(propylsulfonimidoyl)purin-7-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C(=O)OCN1C(N(C2=NC(=NC(=C12)N)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC=CC=C1)=O)(C)C JITYDGRQWOQCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006493 trifluoromethyl benzyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YUCCBADIVGNCIC-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-amino-8-oxo-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-9-yl]methyl]benzamide Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC=C(C(=O)N)C=C1)=O YUCCBADIVGNCIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OYDTTXSWKNTOFY-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=C(C=C(C=C1)F)F)=O OYDTTXSWKNTOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RXVPTJHAOBJTOO-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-chloro-3-fluorophenyl)methyl]-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC(=C(C=C1)Cl)F)=O RXVPTJHAOBJTOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OEOSDGACEVTXNN-UHFFFAOYSA-N [6-amino-9-benzyl-8-oxo-2-(propylsulfonimidoyl)purin-7-yl]methyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OCN1C(N(C2=NC(=NC(=C12)N)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC=CC=C1)=O OEOSDGACEVTXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- WJLOTTAIZSVTCY-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(propylsulfonimidoyl)-9-(pyrimidin-5-ylmethyl)-7H-purin-8-one Chemical compound CC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC=1C=NC=NC=1)=O WJLOTTAIZSVTCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 50
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 24
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 24
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 315
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 297
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 288
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 99
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Cl KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N rodatristat Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CC2(CN1)CCN(CC2)c1cc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)nc(N)n1 TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N 0.000 description 27
- XTZYFTXASKYXGM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=C(C=CC=C1)Cl)[N+](=O)[O-] XTZYFTXASKYXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 Chemical compound Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 26
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 26
- RYWCQJDEHXJHRI-XJMXIVSISA-N 2-[3-[5-[6-[3-[3-(carboxymethyl)phenyl]-4-[(2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyphenyl]hexyl]-2-[(2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyphenyl]phenyl]acetic acid Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC(C(=C1)C=2C=C(CC(O)=O)C=CC=2)=CC=C1CCCCCCC(C=C1C=2C=C(CC(O)=O)C=CC=2)=CC=C1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RYWCQJDEHXJHRI-XJMXIVSISA-N 0.000 description 25
- GTYRLXXHXBTNQV-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(2-chlorophenyl)methyl]-2-propylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCC)CC1=C(C=CC=C1)Cl)=O GTYRLXXHXBTNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UTKOWHRNPQDYNX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(2-chlorophenyl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=C(C=CC=C1)Cl)=O UTKOWHRNPQDYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 21
- DVWOYOSIEJRHKW-UIRZNSHLSA-M sodium (2S)-2-[[(2S)-2-[[(4,4-difluorocyclohexyl)-phenylmethoxy]carbonylamino]-4-methylpentanoyl]amino]-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propane-1-sulfonate Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(OC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(S(=O)(=O)[O-])O)C[C@H]1C(NCC1)=O)CC(C)C)C1=CC=CC=C1)F.[Na+] DVWOYOSIEJRHKW-UIRZNSHLSA-M 0.000 description 21
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 20
- GNMOFFHKLDZUBH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-[(2-chlorophenyl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=C(C=CC=C1)Cl)=O GNMOFFHKLDZUBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 19
- WPYNEOHJXNKMSR-UHFFFAOYSA-N 9-[(2-chlorophenyl)methyl]-6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NCC1=CC=C(C=C1)OC)SCCC WPYNEOHJXNKMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- UJMGBGIFVTZJHH-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-methylsulfanyl-7h-purin-8-one Chemical compound C12=NC(SC)=NC(N)=C2N=C(O)N1CC1=CC=CC=C1 UJMGBGIFVTZJHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- TYOKNHSCNCBJSB-UHFFFAOYSA-N N-[9-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-oxo-2-propylsulfinyl-7H-purin-6-yl]-2-propylpentanamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(C(CCC)CCC)=O)S(=O)CCC TYOKNHSCNCBJSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 17
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 17
- SRMFHHGQKBMKFJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-N-[(2-chlorophenyl)methyl]-2-propylsulfanylpyrimidine-4,5-diamine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=C(C=CC=C1)Cl)N SRMFHHGQKBMKFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 17
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 12
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 10
- MCBGAVARLDFVPY-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-propylsulfanyl-7h-purin-8-one Chemical compound C12=NC(SCCC)=NC(N)=C2N=C(O)N1CC1=CC=CC=C1 MCBGAVARLDFVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YVHWMATXRMXZJI-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-sulfanylidene-1,7-dihydropurin-8-one Chemical compound OC1=NC=2C(N)=NC(S)=NC=2N1CC1=CC=CC=C1 YVHWMATXRMXZJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SZOLEYUWCQFUIF-UHFFFAOYSA-N N-[9-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-oxo-2-propylsulfanyl-7H-purin-6-yl]-2-propylpentanamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(C(CCC)CCC)=O)SCCC SZOLEYUWCQFUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 9
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 8
- DXKLAQMZDYZMFM-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-7,9-dihydro-3h-purin-8-one Chemical compound C1=NC(=S)NC2=C1NC(=O)N2 DXKLAQMZDYZMFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HONIKIYFGCHQSJ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-methylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)C)CC1=CC=CC=C1)=O HONIKIYFGCHQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ATJCVTPFAIOTFI-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-6-(ethylamino)-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NCC)SCCC ATJCVTPFAIOTFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 8
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 8
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 7
- NCYCWNILADFMPI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentanoyl 2-methylpentanoate Chemical compound CCCC(C)C(=O)OC(=O)C(C)CCC NCYCWNILADFMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SAZGJPXEDWRWQT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-oxo-1H-imidazole-5-carbonitrile Chemical compound NC=1N(C(NC=1C#N)=O)CC1=CC=C(C=C1)Cl SAZGJPXEDWRWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CMYNXPLOCPEGOY-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-6-chloro-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)Cl)SCCC CMYNXPLOCPEGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 7
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 7
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GYIUDLLQLVWKPP-UHFFFAOYSA-N 2-propylpentanoyl 2-propylpentanoate Chemical compound CCCC(CCC)C(=O)OC(=O)C(CCC)CCC GYIUDLLQLVWKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JHNLZOVBAQWGQU-UHFFFAOYSA-N 380814_sial Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=P(=O)OP(=O)=O JHNLZOVBAQWGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXIMWNANZYPQP-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-8-oxo-2-propylsulfanyl-7H-purin-9-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CNC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC=C(C#N)C=C1)=O ZMXIMWNANZYPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 6
- GXBDXJALKOQXRE-UHFFFAOYSA-N N-[9-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-oxo-2-propylsulfinyl-7H-purin-6-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(C(C)(C)C)=O)S(=O)CCC GXBDXJALKOQXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 6
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical group C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 6
- SYSGWPLRRPINQC-UHFFFAOYSA-N (2-methylpyridin-4-yl)methanamine Chemical compound CC1=CC(CN)=CC=N1 SYSGWPLRRPINQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OYRGKUTZSTXSQS-UHFFFAOYSA-N (2-methylpyrimidin-5-yl)methanamine Chemical compound CC1=NC=C(CN)C=N1 OYRGKUTZSTXSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NZPFQOXRHLUPRT-UHFFFAOYSA-N (6-methylpyridin-3-yl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)C=N1 NZPFQOXRHLUPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 5
- DDEDQHVHVPJFAC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidine Chemical compound CCCSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 DDEDQHVHVPJFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LBJHPOUSJLRRIE-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-amino-8-oxo-2-propylsulfanyl-7H-purin-9-yl)methyl]benzonitrile Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC=C(C#N)C=C1)=O LBJHPOUSJLRRIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CBMWXHQXHJQKDE-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-amino-8-oxo-2-propylsulfinyl-7H-purin-9-yl)methyl]benzonitrile Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCC)CC1=CC=C(C#N)C=C1)=O CBMWXHQXHJQKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 5
- YPDSIEMYVQERLJ-UHFFFAOYSA-N 8-Hydroxypurine Chemical compound C1=NC=C2NC(O)=NC2=N1 YPDSIEMYVQERLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 5
- OTRGZTCSPCNJCQ-UHFFFAOYSA-N N-(9-benzyl-8-oxo-2-propylsulfanyl-7H-purin-6-yl)-2-propylpentanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(C(CCC)CCC)=O)SCCC OTRGZTCSPCNJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N chloromethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCl SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- KTFYBDJCUFOZHM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-8-oxo-2-propylsulfanyl-7H-purin-9-yl]methyl]benzoate Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CNC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1)=O KTFYBDJCUFOZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 229950003036 vesatolimod Drugs 0.000 description 5
- ASQOQJYHIYYTEJ-GBESFXJTSA-N (1r,7s,9as)-7-decyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-quinolizin-1-ol Chemical compound O[C@@H]1CCCN2C[C@@H](CCCCCCCCCC)CC[C@H]21 ASQOQJYHIYYTEJ-GBESFXJTSA-N 0.000 description 4
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical group OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 4
- SBWJLHPCEHEABR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine-4-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC=N1 SBWJLHPCEHEABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- VGSBMDOWAWHTIU-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-ethylsulfanyl-7h-purin-8-one Chemical compound C12=NC(SCC)=NC(N)=C2N=C(O)N1CC1=CC=CC=C1 VGSBMDOWAWHTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BCCIMILKWSTHDD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-[(3-chloro-4-methylphenyl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC(=C(C=C1)C)Cl)=O BCCIMILKWSTHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IPBZWWNWSUAQKN-UHFFFAOYSA-N C(CC)S(=O)C1=NC=C2NC(NC2=N1)=O Chemical compound C(CC)S(=O)C1=NC=C2NC(NC2=N1)=O IPBZWWNWSUAQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCBGIQHHWPGCEI-UHFFFAOYSA-N C(CC)SC1=NC=C2NC(NC2=N1)=O Chemical compound C(CC)SC1=NC=C2NC(NC2=N1)=O WCBGIQHHWPGCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 4
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 4
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010018242 Transcription Factor AP-1 Proteins 0.000 description 4
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 4
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- LBVOQOIJQBTHOE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(6-amino-8-oxo-2-propylsulfanyl-7H-purin-9-yl)methyl]benzoate Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1)=O LBVOQOIJQBTHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IRHUOBBBQIWSET-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(6-amino-8-oxo-2-propylsulfinyl-7H-purin-9-yl)methyl]benzoate Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCC)CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1)=O IRHUOBBBQIWSET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIBNRGRUBIMSKX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(6-chloro-8-oxo-2-propylsulfanyl-7H-purin-9-yl)methyl]benzoate Chemical compound ClC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1)=O UIBNRGRUBIMSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMLAZUKQQASVQF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[(6-chloro-5-methyl-2-propylsulfanylpyrimidin-4-yl)amino]methyl]benzoate Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1)C WMLAZUKQQASVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 3
- LAJAFFLJAJMYLK-CVOKMOJFSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[[(7s)-4-methoxy-7-morpholin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-3-yl]amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound N1([C@H]2CCC3=CC=C(C(=C3CC2)OC)NC=2N=C(C(=CN=2)Cl)N[C@H]2[C@H]([C@@]3([H])C[C@@]2(C=C3)[H])C(N)=O)CCOCC1 LAJAFFLJAJMYLK-CVOKMOJFSA-N 0.000 description 3
- KSOVGRCOLZZTPF-QMKUDKLTSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-fluoro-2-[3-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical group N([C@H]1[C@H]([C@@]2([H])C[C@@]1(C=C2)[H])C(N)=O)C(C(=CN=1)F)=NC=1NC(C=C1C)=CC=C1N1CCN(C)CC1 KSOVGRCOLZZTPF-QMKUDKLTSA-N 0.000 description 3
- HOBMGFDJYBEWLS-UHFFFAOYSA-N (2-methylpyrimidin-5-yl)methanol Chemical compound CC1=NC=C(CO)C=N1 HOBMGFDJYBEWLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 3
- DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N (2S)-2-amino-3-[4-[5-[3-(4-hydroxyphenyl)-4-methoxyphenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC(=NO2)C3=CC=C(C=C3)C[C@@H](C(=O)O)N)C4=CC=C(C=C4)O DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N (2r)-2-[(4-chloroanilino)carbamoylamino]-3-(1h-indol-3-yl)-n-(2-phenylethyl)propanamide Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1NNC(=O)N[C@@H](C(=O)NCCC=1C=CC=CC=1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N 0.000 description 3
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 3
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 3
- AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N (2s,3s,4r,5r)-n-[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-2-oxoethyl]-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N 0.000 description 3
- TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N (2s,4r,5s,6s)-2-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-2-carbamoyl-4-[[(e,4s,6s)-4,6-dimethyloct-2-enoyl]oxymethyl]-5-hydroxy-1,3-dioxane-4,5,6-tricarboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@](C(O)=O)(O)[C@](COC(=O)/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)(C(O)=O)O[C@]1(C(N)=O)CCC(=C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N 0.000 description 3
- ZXGVFUKWWWNTTQ-VSGBNLITSA-N (3r,5r)-7-[4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]sulfamoyl]-2,3-bis(4-fluorophenyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical group OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CCN1C(C(C)C)=C(S(=O)(=O)NC=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZXGVFUKWWWNTTQ-VSGBNLITSA-N 0.000 description 3
- FAVREULOXHXCQX-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC(CN)=CC=C1Cl FAVREULOXHXCQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 3
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical group C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 3
- BSGIKRCNMBTGEB-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-1-methylpyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-[6-[(dimethylamino)methyl]-4-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]methanone Chemical group BrC1=NC=C2N(C)C(C(=O)N3CC(C4=CC(CN(C)C)=CC=C4C3)C)=CC2=C1 BSGIKRCNMBTGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHLIGYPHPBLDDL-UHFFFAOYSA-N (5-pyridin-3-ylthiophen-2-yl)methanamine Chemical compound S1C(CN)=CC=C1C1=CC=CN=C1 JHLIGYPHPBLDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXNPEQZHMGFNAY-GEALJGNFSA-N (5R)-4-[(1S,6R)-5-[(2S)-2-(4-chlorophenyl)-3-(propan-2-ylamino)propanoyl]-2,5-diazabicyclo[4.1.0]heptan-2-yl]-5-methyl-6,8-dihydro-5H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical group C[C@@H]1CC(=O)NC2=C1C(=NC=N2)N3CCN([C@H]4[C@@H]3C4)C(=O)[C@H](CNC(C)C)C5=CC=C(C=C5)Cl RXNPEQZHMGFNAY-GEALJGNFSA-N 0.000 description 3
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 3
- VICOOSNNZUPVHM-IGPZRPDBSA-M (e,3r,5s)-7-[2-(4-fluorophenyl)-4-(3-phenylpentan-3-yl)phenyl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical group C=1C=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=1C(CC)(CC)C1=CC=CC=C1 VICOOSNNZUPVHM-IGPZRPDBSA-M 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- MXPCZHSTOIKVST-UHFFFAOYSA-N 1-[3-amino-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-[3-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical group Cl.CC(C)C=1C=CC(N)=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OCCO)=C1 MXPCZHSTOIKVST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXTVBHDILDPYAS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-[3-(3-hydroxypropoxy)phenyl]-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OCCCO)=C1 OXTVBHDILDPYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRTFLDFDKPFNCJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-2-oxo-4-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)C=1C=C(N)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C(C=1)=CC=CC=1OCCCN1CCCC1 YRTFLDFDKPFNCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFNNBIMQDHBELV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-[3-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl]-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)C=1C=C(N)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C(C=1)=CC=CC=1OCCCC1CCCCC1 ZFNNBIMQDHBELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CGKKDGMMKSOGLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl acetate Chemical compound CC(Cl)OC(C)=O CGKKDGMMKSOGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 1-methyl-2-[[(1r,5s)-6-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methoxymethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]methyl]benzimidazole Chemical group C1([C@@H]2CN(C[C@@H]21)CC=1N(C2=CC=CC=C2N=1)C)COCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 0.000 description 3
- FJMQJSUOOGOWBD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-3-(4-chlorophenyl)-7-(2,2-difluoropropyl)-5,6-dihydropyrazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8-one Chemical group O=C1N(CC(F)(F)C)CCOC=2C1=NN(C=1C(=CC=CC=1)Cl)C=2C1=CC=C(Cl)C=C1 FJMQJSUOOGOWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZORQADPEUSNQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-piperidin-4-yloxy-1-benzothiophen-2-yl)-5-[(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NN(C)C(C)=C1CC1=NN=C(C2=C(C3=CC=CC=C3S2)OC2CCNCC2)O1 XZORQADPEUSNQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJLZUKCACMUYFP-GOSISDBHSA-N 2-[(5R)-4-[2-[3-(3-methylbutanoyloxy)phenyl]acetyl]-8-(trifluoromethyl)-1,2,3,5-tetrahydropyrido[2,3-e][1,4]diazepin-5-yl]acetic acid Chemical group CC(C)CC(=O)OC1=CC=CC(CC(=O)N2[C@@H](C3=CC=C(N=C3NCC2)C(F)(F)F)CC(O)=O)=C1 CJLZUKCACMUYFP-GOSISDBHSA-N 0.000 description 3
- PFOQIHIIOLBCEQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-7-methyl-3h-benzimidazol-5-yl]piperidin-1-yl]-n-methylethanamine Chemical group C1CN(CCNC)CCC1C1=CC(C)=C(NC(=N2)C=3C(=CC=CC=3OC)OC)C2=C1 PFOQIHIIOLBCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXHVEQQLKVIZLO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[5-(2,2-dimethylbutyl)-1h-imidazol-2-yl]ethyl]phenyl]benzoic acid Chemical group CCC(C)(C)CC1=CNC(CCC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=N1 AXHVEQQLKVIZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[(3,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-(3-phenylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)N(CCCC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=C1 WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCSHRERPHLTPEE-NRFANRHFSA-N 2-[[5-chloro-2-[[(6s)-6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-1-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-2-yl]amino]pyrimidin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=NC(NC=2C(=C3CCC[C@@H](CC3=CC=2)N2CCN(CCO)CC2)OC)=NC=C1Cl BCSHRERPHLTPEE-NRFANRHFSA-N 0.000 description 3
- MEUWQVWJLLBVQI-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropanedinitrile;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound N#CC([NH3+])C#N.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 MEUWQVWJLLBVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJBONYUNKRDIFC-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC=C(C=O)C=N1 IJBONYUNKRDIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGOALPIDEXVYQI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-n-[3-imidazol-1-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)C(C)=CC=C1C(=O)NC(C=C(C=1)C(F)(F)F)=CC=1N1C=CN=C1 VGOALPIDEXVYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-5-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2N1C1=CC=C(C2(N)CCC2)C=C1 HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNSHMXUHOHBLIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-3-(2-methylphenoxy)naphthalen-1-yl]-6-(trifluoromethyl)-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=C(C=C(C2=CC=CC=C12)N1C(NC(=CC1=O)C(F)(F)F)=O)OC1=C(C=CC=C1)C UNSHMXUHOHBLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCLQARMRCPEALF-DNQXCXABSA-N 3-[[(2r)-2-[(1r)-2-[[1-(1-benzothiophen-2-yl)-2-methylpropan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]pyrrolidin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)CNC(C)(CC=2SC3=CC=CC=C3C=2)C)CCN1CC1=CC=CC(C#N)=C1 HCLQARMRCPEALF-DNQXCXABSA-N 0.000 description 3
- NVVPMZUGELHVMH-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-[4-[4-(1-methylpyrazol-4-yl)imidazol-1-yl]-3-propan-2-ylpyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl]benzamide Chemical group CCC1=CC(C(N)=O)=CC=C1N1C2=NC=CC(N3C=C(N=C3)C3=CN(C)N=C3)=C2C(C(C)C)=N1 NVVPMZUGELHVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(1-amino-2-chloroethyl)amino]propyl]-1-[[3-(2-chlorophenyl)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound NC(CCl)NCCCC1NC(=O)N(Cc2cccc(c2)-c2ccccc2Cl)C1O TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFLMXRSHJVIMRF-DHIUTWEWSA-L 4-[[[5-[(3r,5r)-6-carboxylato-3,5-dihydroxyhexyl]-1-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-3-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]methyl]benzoate Chemical group CCN1C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C(C)=C1C(=O)NCC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 MFLMXRSHJVIMRF-DHIUTWEWSA-L 0.000 description 3
- VFRQJCXMZAJFNM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[(4-methylphenyl)methyl]-2-oxo-1h-imidazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C(=O)NC(C#N)=C1N VFRQJCXMZAJFNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJNLGGQLCGZEIB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-benzyl-2-oxo-1h-imidazole-5-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)N=C(O)N1CC1=CC=CC=C1 JJNLGGQLCGZEIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2C=C3C=NNC3=NC=2)=C1 TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MVXAKOGJWVQPKC-UHFFFAOYSA-N 5-(3-ethynyl-5-fluorophenyl)-2-pyridin-2-yl-4,6,7,8-tetrahydro-[1,3]oxazolo[4,5-c]azepine Chemical group FC1=CC(C#C)=CC(N2CC=3N=C(OC=3CCC2)C=2N=CC=CC=2)=C1 MVXAKOGJWVQPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDHQVQVNOIWLNX-UHFFFAOYSA-N 5-(7-chloro-10h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-c][1,3]thiazol-10-yl)-1-methyl-4-sulfanylidenepyrimidin-2-one Chemical compound S=C1NC(=O)N(C)C=C1C1C2=CC=C(Cl)C=C2C=CC2=C1N=CS2 ZDHQVQVNOIWLNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXVHQOPLGOPEQO-UHFFFAOYSA-N 5-(azidomethyl)-2-methylpyrimidine Chemical compound CC1=NC=C(CN=[N+]=[N-])C=N1 OXVHQOPLGOPEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJFRWQNIMZVQCT-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-2-propylsulfanyl-9-(pyrimidin-5-ylmethyl)-7H-purin-8-one Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CNC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC=1C=NC=NC=1)=O BJFRWQNIMZVQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDBHURGONHZNJF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3,4-diethoxyphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C1=NC(C=2N=C(C=CC=2)C(O)=O)=CS1 XDBHURGONHZNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSYPYLZXEACSIR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(propylsulfonimidoyl)-9-(pyrimidin-5-ylmethyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC=1C=NC=NC=1)=O KSYPYLZXEACSIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMNFFJHJNOPQLT-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC=1C=NC(=NC=1)C)=O ZMNFFJHJNOPQLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEVQYQZGVSLRES-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-methylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SC)CC1=CC=C(C=C1)Cl)=O AEVQYQZGVSLRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBFBHKHVBSHQDY-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC=C(C=C1)Cl)=O FBFBHKHVBSHQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGGHMITXKSUZKF-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-(cyclohexylmethylsulfanyl)-7h-purin-8-one Chemical compound N=1C=2N(CC=3C=CC=CC=3)C(O)=NC=2C(N)=NC=1SCC1CCCCC1 FGGHMITXKSUZKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFPKSCBPNVPRIY-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-(cyclohexylmethylsulfinyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CC1CCCCC1)CC1=CC=CC=C1)=O DFPKSCBPNVPRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYYSNQIRKWLHAD-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-butylsulfanyl-7h-purin-8-one Chemical compound C12=NC(SCCCC)=NC(N)=C2N=C(O)N1CC1=CC=CC=C1 UYYSNQIRKWLHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHLMRZXQXOAKFV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-[(2-methylpyridin-4-yl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC(=NC=C1)C)=O VHLMRZXQXOAKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUEILCRXENNYJE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=C(C=C(C=C1)F)F)[N+](=O)[O-] HUEILCRXENNYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBLOYQAQGYUPCM-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C=N1 PBLOYQAQGYUPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTJZKALDRPVFSN-HNNXBMFYSA-N 8-n-[(2s)-3,3-dimethylbutan-2-yl]-2-n-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical group C=1C=C(NC=2N=C3C(N[C@@H](C)C(C)(C)C)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 XTJZKALDRPVFSN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- MCMSJVMUSBZUCN-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-3-methyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)imino-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical group C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN(C(N2C)=O)C1=CC2=NC1=C(C)C=C(C)C=C1C MCMSJVMUSBZUCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHPIOZVTTVHXBK-UHFFFAOYSA-N 9-[(3-chloro-4-methylphenyl)methyl]-6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NCC1=CC=C(C=C1)OC)SCCC WHPIOZVTTVHXBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BEACBILQFFTGQE-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-6-(propan-2-ylamino)-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(C)C)SCCC BEACBILQFFTGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HGNGKXBOLIGONP-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-6-(propylamino)-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NCCC)SCCC HGNGKXBOLIGONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VWVKUNOPTJGDOB-BDHVOXNPSA-N Anhydrous tofogliflozin Chemical group C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=C(CO[C@@]23[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=C1 VWVKUNOPTJGDOB-BDHVOXNPSA-N 0.000 description 3
- JAOGFYSXDYNYSX-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(N=CC(Cl)=C1)=C1C(C=CC(Cl)=C1)=C1N1C(C=C2)=CC=C2N(C2)CC2(CNC(CC2)CCC2C(O)=O)F)C1=O Chemical compound CC(C)(C(N=CC(Cl)=C1)=C1C(C=CC(Cl)=C1)=C1N1C(C=C2)=CC=C2N(C2)CC2(CNC(CC2)CCC2C(O)=O)F)C1=O JAOGFYSXDYNYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical group COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 3
- WUZBOJXXYMKMMF-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=NC=3N(C(N(C(C=3N2C=C1)=O)CCC)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)F Chemical compound COC1=CC2=NC=3N(C(N(C(C=3N2C=C1)=O)CCC)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)F WUZBOJXXYMKMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 3
- 101000652482 Homo sapiens TBC1 domain family member 8 Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical class [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000010168 Myeloid Differentiation Factor 88 Human genes 0.000 description 3
- 108010077432 Myeloid Differentiation Factor 88 Proteins 0.000 description 3
- YWVAUZDITDUOIK-UHFFFAOYSA-N N-(9-benzyl-8-oxo-2-propylsulfinyl-7H-purin-6-yl)-2-propylpentanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(C(CCC)CCC)=O)S(=O)CCC YWVAUZDITDUOIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical group C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 3
- OHVIRCSJFFPEGC-XMMPIXPASA-N N-[3-[[4-[[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]methyl]phenyl]methoxy]phenyl]benzamide Chemical group OC[C@H]1CCCN1Cc1ccc(COc2cccc(NC(=O)c3ccccc3)c2)cc1 OHVIRCSJFFPEGC-XMMPIXPASA-N 0.000 description 3
- YDZYETTUFASZKH-UHFFFAOYSA-N N-[9-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-oxo-2-propylsulfinyl-7H-purin-6-yl]-2-methylpentanamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(C(CCC)C)=O)S(=O)CCC YDZYETTUFASZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 3
- KISZAGQTIXIVAR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)c1ccc2c(CCCC(c3ccc(Cl)cc3Cl)=C2c2ccc(OC3CCN(CCCF)C3)cc2)c1 Chemical group OC(=O)c1ccc2c(CCCC(c3ccc(Cl)cc3Cl)=C2c2ccc(OC3CCN(CCCF)C3)cc2)c1 KISZAGQTIXIVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100030302 TBC1 domain family member 8 Human genes 0.000 description 3
- KZVWEOXAPZXAFB-BQFCYCMXSA-N Temocaprilat Chemical compound C([C@H](N[C@H]1CS[C@@H](CN(C1=O)CC(=O)O)C=1SC=CC=1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KZVWEOXAPZXAFB-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 3
- NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N [(2R)-1-[[4-[[3-(benzenesulfonylmethyl)-5-methylphenoxy]methyl]phenyl]methyl]-2-pyrrolidinyl]methanol Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC(CN3[C@H](CCC3)CO)=CC=2)=CC(C)=CC=1CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical group CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- AJRQIXBBIDPNGK-BVSLBCMMSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1-oxo-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(NCC1)=O)C(=O)C=1SC2=CC=CC=C2N=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AJRQIXBBIDPNGK-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 3
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical group C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127206 compound 14d Drugs 0.000 description 3
- 229940126212 compound 17a Drugs 0.000 description 3
- 229940126209 compound 43b Drugs 0.000 description 3
- 229940126211 compound 54c Drugs 0.000 description 3
- 229940125873 compound 60b Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 3
- KUCDOJMOTMEEOF-UHFFFAOYSA-N gtpl6345 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C(SC=2C3=C4NCCOC4=CN=2)=C3N=C1 KUCDOJMOTMEEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FODONWGPMXPGNC-UHFFFAOYSA-N gtpl6346 Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)C(SC=2C3=C4NCCOC4=CN=2)=C3N=C1 FODONWGPMXPGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- SKEAGJWUKCNICJ-LSDHHAIUSA-N n-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-6-[2-[[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl]tetrazol-5-yl]-2-methylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC(CNC(=O)C=2N=C(C)N=C(C=2)C2=NN(C[C@@H]3OC[C@@H](CO)OC3)N=N2)=C1 SKEAGJWUKCNICJ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- NFPUARSXIMWASK-GOEBONIOSA-N n-[(5r,7s)-2-(3-chlorophenyl)-1-oxa-3-azaspiro[4.5]dec-2-en-7-yl]acetamide Chemical group C1[C@@H](NC(=O)C)CCC[C@@]11OC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=NC1 NFPUARSXIMWASK-GOEBONIOSA-N 0.000 description 3
- PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-4-[[3-(2-methylphenyl)piperidin-1-yl]methyl]-n-pyrrolidin-3-ylbenzamide Chemical group CC1=CC=CC=C1C1CN(CC=2C=CC(=CC=2)C(=O)N(CCC=2C(=CC=CC=2)Cl)C2CNCC2)CCC1 PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl)propyl]cyclohexanamine Chemical group C1=2CCCCC=2C2=CC(C)=CC=C2N1CCCNC1CCCCC1 MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJPMSUUANYLPET-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[5-cyclopropyl-2-(4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]amino]propyl]cyclobutanecarboxamide Chemical group C1CCC1C(=O)NCCCNC(C(=CN=1)C2CC2)=NC=1NC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 CJPMSUUANYLPET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUWDEQLPHWVPPA-GOTSBHOMSA-N n-[6-oxo-6-[(3s,4s)-3-[(4-phenoxyphenyl)sulfonylamino]-4-sulfanylpyrrolidin-1-yl]hexyl]acetamide Chemical group C1N(C(=O)CCCCCNC(=O)C)C[C@H](S)[C@H]1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 MUWDEQLPHWVPPA-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 3
- LVBWRNKEBGYENR-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[8-(oxan-4-ylmethylamino)-6-[(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzamide Chemical group C12=NC=C(C=3C=CC(=CC=3)C(=O)NC3CC3)N2N=C(NC(C)(C)C(F)(F)F)C=C1NCC1CCOCC1 LVBWRNKEBGYENR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical group NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 3
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- YKEGUYTXACKXKS-IRXDYDNUSA-N tert-butyl (1s,5s)-3-[5-methyl-6-(2-methylpyridin-3-yl)oxypyrimidin-4-yl]oxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical group CC1=NC=CC=C1OC1=NC=NC(OC2C[C@@H]3CC[C@H](N3C(=O)OC(C)(C)C)C2)=C1C YKEGUYTXACKXKS-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 3
- JYRWUSXRTGACLY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[3-(4-methylsulfonylphenyl)-[1,2]oxazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]oxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=NC=NC2=C1ON=C2C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 JYRWUSXRTGACLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N tert-butyl N-{1-[(1S)-1-{[(1R,2S)-1-(benzylcarbamoyl)-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]carbamoyl}-2-cyclopropylethyl]-2-oxopyridin-3-yl}carbamate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN(C1=O)[C@@H](CC2CC2)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)[C@H](C(=O)NCC4=CC=CC=C4)O FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)C=C1 HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APNBIRVIHOWZRZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidine Chemical compound CSC1=NC=C([N+]([O-])=O)C=N1 APNBIRVIHOWZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N 2-methylvaleric acid Chemical compound CCCC(C)C(O)=O OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- ODZCKFNCAFHXRG-UHFFFAOYSA-N 3-[(6-amino-8-oxo-2-propylsulfanyl-7H-purin-9-yl)methyl]benzonitrile Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC=1C=C(C#N)C=CC=1)=O ODZCKFNCAFHXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGLXOFQQLROLFX-UHFFFAOYSA-N 3-[(6-amino-8-oxo-2-propylsulfinyl-7H-purin-9-yl)methyl]benzonitrile Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCC)CC=1C=C(C#N)C=CC=1)=O UGLXOFQQLROLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYLHEQDKJGBQSZ-UHFFFAOYSA-N 3-[[(5-amino-6-chloro-2-propylsulfanylpyrimidin-4-yl)amino]methyl]benzonitrile Chemical compound NC=1C(=NC(=NC=1Cl)SCCC)NCC=1C=C(C#N)C=CC=1 XYLHEQDKJGBQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBVIITUOCCASKD-UHFFFAOYSA-N 3-[[(6-chloro-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidin-4-yl)amino]methyl]benzonitrile Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC=1C=C(C#N)C=CC=1)[N+](=O)[O-] HBVIITUOCCASKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIDVDRAYLLBTEI-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-8-oxo-2-propylsulfanyl-7H-purin-9-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CNC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC=1C=C(C#N)C=CC=1)=O VIDVDRAYLLBTEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- PPAULTVPKLVLII-UHFFFAOYSA-N 4,5-diaminopyrimidine Chemical compound NC1=CN=CN=C1N PPAULTVPKLVLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLOFVZKCYFDECG-UHFFFAOYSA-N 4-N-[(4-bromophenyl)methyl]-6-chloro-2-propylsulfanylpyrimidine-4,5-diamine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC=C(C=C1)Br)N JLOFVZKCYFDECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNCQUWBSWUTJPX-UHFFFAOYSA-N 4-N-benzyl-6-chloro-2-propylsulfanylpyrimidine-4,5-diamine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC1=NC(=NC(=C1N)Cl)SCCC DNCQUWBSWUTJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LALNEYRQNPHKNY-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-chloro-8-oxo-2-propylsulfanyl-7H-purin-9-yl)methyl]benzonitrile Chemical compound ClC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC=C(C#N)C=C1)=O LALNEYRQNPHKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGASIZRYYFJUCS-UHFFFAOYSA-N 4-[[(5-amino-6-chloro-2-propylsulfanylpyrimidin-4-yl)amino]methyl]benzonitrile Chemical compound NC=1C(=NC(=NC=1Cl)SCCC)NCC1=CC=C(C#N)C=C1 NGASIZRYYFJUCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCDJOBJYEDOSQS-UHFFFAOYSA-N 4-[[(6-chloro-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidin-4-yl)amino]methyl]benzonitrile Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC=C(C#N)C=C1)[N+](=O)[O-] WCDJOBJYEDOSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQXAFVQKMMSRFL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-oxo-1h-imidazole-5-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)N=C(O)N1CC1=CC=C(F)C=C1 KQXAFVQKMMSRFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBQWVGJKURKLHU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-oxo-1h-imidazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)NC(C#N)=C1N WBQWVGJKURKLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTFFVSSBNRTWCJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[(6-chloropyridin-3-yl)methyl]-2-oxo-1H-imidazole-5-carbonitrile Chemical compound NC=1N(C(NC=1C#N)=O)CC=1C=NC(=CC=1)Cl VTFFVSSBNRTWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- NHWTUJPCXDRQNF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C(N)=O)=CC=C1Cl NHWTUJPCXDRQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLWRKVBQUANIGI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(F)C=C1 VLWRKVBQUANIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHJXDGMATBLARH-UHFFFAOYSA-N 6-(ethylamino)-9-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound C(C)NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC=1C=NC(=CC=1)C)=O JHJXDGMATBLARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOIPJFRADPKAFS-UHFFFAOYSA-N 6-(ethylamino)-9-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-2-propylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound C(C)NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCC)CC=1C=NC(=CC=1)C)=O AOIPJFRADPKAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCBZUQZGVEIGQ-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-2-methylsulfanyl-9-(pyridin-2-ylmethyl)-7H-purin-8-one Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CNC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SC)CC1=NC=CC=C1)=O OQCBZUQZGVEIGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDOPMXYXDRHECX-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-2-methylsulfanyl-9-(pyridin-3-ylmethyl)-7H-purin-8-one Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CNC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SC)CC=1C=NC=CC=1)=O VDOPMXYXDRHECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMXGUZXVUKGKIR-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-2-methylsulfanyl-9-(pyridin-4-ylmethyl)-7H-purin-8-one Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CNC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SC)CC1=CC=NC=C1)=O NMXGUZXVUKGKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAFGPHWBCQFX-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-2-propylsulfanyl-9-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7H-purin-8-one Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CNC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)=O OSGAFGPHWBCQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIBHXZITWIPTPT-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-2-propylsulfinyl-9-(pyrimidin-5-ylmethyl)-7H-purin-8-one Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CNC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCC)CC=1C=NC=NC=1)=O UIBHXZITWIPTPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRRFKRBECKNCGX-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-9-(2-methylpropyl)-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound C(C(C)C)N1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NCC1=CC=C(C=C1)OC)SCCC WRRFKRBECKNCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSYCZRISWVFFMJ-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-9-[(2-methylpyridin-4-yl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CNC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC(=NC=C1)C)=O OSYCZRISWVFFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVEYGRNBLXCEPN-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-9-[(2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-2-propylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CNC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCC)CC=1C=NC(=NC=1)C)=O XVEYGRNBLXCEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRVQTQQYGDWKO-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-9-[(4-methylsulfonylphenyl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CNC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)=O XKRVQTQQYGDWKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPOIXDRFQWIDSA-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-9-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CNC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC=1C=NC(=CC=1)C)=O LPOIXDRFQWIDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMPIOFKGCJGNJ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(3-chloropropylsulfanyl)-9-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCCCl)CC1=CC=C(C=C1)OC)=O DBMPIOFKGCJGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZLWMPJFCVDACR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(3-chloropropylsulfinyl)-9-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCCCl)CC1=CC=C(C=C1)OC)=O WZLWMPJFCVDACR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHUKPLITXIFSRK-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-ethylsulfanyl-9-[(4-fluorophenyl)methyl]-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCC)CC1=CC=C(C=C1)F)=O GHUKPLITXIFSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHRSFBRLPAJSMK-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-ethylsulfanyl-9-[(4-methylphenyl)methyl]-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCC)CC1=CC=C(C=C1)C)=O LHRSFBRLPAJSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAPQRBANZCFAFB-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-ethylsulfinyl-9-[(4-fluorophenyl)methyl]-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CC)CC1=CC=C(C=C1)F)=O KAPQRBANZCFAFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXERKOMQMNLWAX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-ethylsulfinyl-9-[(4-methylphenyl)methyl]-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CC)CC1=CC=C(C=C1)C)=O IXERKOMQMNLWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMHLABHVGRFDEB-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-methylsulfanyl-9-(pyridin-2-ylmethyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SC)CC1=NC=CC=C1)=O YMHLABHVGRFDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWHOVQKHZCNMAL-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-methylsulfanyl-9-(pyridin-3-ylmethyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SC)CC=1C=NC=CC=1)=O OWHOVQKHZCNMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTOBGOYAJNXTEK-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-methylsulfanyl-9-(pyridin-4-ylmethyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SC)CC1=CC=NC=C1)=O CTOBGOYAJNXTEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKVUFKHNPXDUEA-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-methylsulfinyl-9-(pyridin-2-ylmethyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)C)CC1=NC=CC=C1)=O DKVUFKHNPXDUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJZIAFLOUZRSMO-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-methylsulfinyl-9-(pyridin-3-ylmethyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)C)CC=1C=NC=CC=1)=O GJZIAFLOUZRSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQIXBJPSZOOHPE-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-methylsulfinyl-9-(pyridin-4-ylmethyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)C)CC1=CC=NC=C1)=O XQIXBJPSZOOHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWOGSCODNNTDOW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-propylsulfanyl-9-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)=O FWOGSCODNNTDOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNNWYIXQIMYPDF-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-propylsulfinyl-9-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCC)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)=O GNNWYIXQIMYPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COTFBCNBTRCHOI-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-(2-methylpropyl)-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC(C)C)=O COTFBCNBTRCHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZRDJQIOVPPCBM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-(2-methylpropyl)-2-propylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCC)CC(C)C)=O XZRDJQIOVPPCBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REAXDVUVMGLJJT-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=C(C=C(C=C1)F)F)=O REAXDVUVMGLJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKYNQXFQVZXKTE-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(2-methylpyridin-4-yl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC(=NC=C1)C)=O AKYNQXFQVZXKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJWKAYBROIQCQP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(2-methylpyridin-4-yl)methyl]-2-propylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCC)CC1=CC(=NC=C1)C)=O HJWKAYBROIQCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMOPSXCJQWZWNI-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)=O CMOPSXCJQWZWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWMRXUUYVORZPB-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC(=C(C=C1)F)F)=O AWMRXUUYVORZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMWSWNCISULJJJ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(3-chloro-4-methylphenyl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC(=C(C=C1)C)Cl)=O HMWSWNCISULJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJPNICYHBIWMIN-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(3-chloro-4-methylphenyl)methyl]-2-propylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCC)CC1=CC(=C(C=C1)C)Cl)=O HJPNICYHBIWMIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXUYFJDQVXISPX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(3-chlorophenyl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC(=CC=C1)Cl)=O NXUYFJDQVXISPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIACPLVJPWLPJW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(3-chlorophenyl)methyl]-2-propylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCC)CC1=CC(=CC=C1)Cl)=O RIACPLVJPWLPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEOAWWOBFYFPBW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-bromophenyl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC=C(C=C1)Br)=O YEOAWWOBFYFPBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKXREALOLSMPMS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-bromophenyl)methyl]-2-propylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCC)CC1=CC=C(C=C1)Br)=O SKXREALOLSMPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCZPJVDNHFISPW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-chloro-3-methylphenyl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC(=C(C=C1)Cl)C)=O LCZPJVDNHFISPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICPOUPIDKAVXEK-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-chloro-3-methylphenyl)methyl]-2-propylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCC)CC1=CC(=C(C=C1)Cl)C)=O ICPOUPIDKAVXEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAMUPBWXLCXNH-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-ethylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCC)CC1=CC=C(C=C1)Cl)=O PAAMUPBWXLCXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAOGLXMHMAGPSB-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-ethylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CC)CC1=CC=C(C=C1)Cl)=O JAOGLXMHMAGPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBRNOHZENVVILZ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-methylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)C)CC1=CC=C(C=C1)Cl)=O YBRNOHZENVVILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRXWPJFERAESDD-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-propylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCC)CC1=CC=C(C=C1)Cl)=O MRXWPJFERAESDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNENYEMLFACNFU-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-sulfanylidene-1,7-dihydropurin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S)CC1=CC=C(C=C1)Cl)=O XNENYEMLFACNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBHMULUYJAUPGF-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC=C(C=C1)F)=O NBHMULUYJAUPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIJFULQSEGMRNI-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-propylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCC)CC1=CC=C(C=C1)F)=O CIJFULQSEGMRNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXQAYXPLOMMSDA-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-sulfanylidene-1,7-dihydropurin-8-one Chemical compound OC1=NC=2C(N)=NC(S)=NC=2N1CC1=CC=C(F)C=C1 FXQAYXPLOMMSDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLASPAQGZOEWHF-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-methylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SC)CC1=CC=C(C=C1)OC)=O FLASPAQGZOEWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRYTZSJRGCPRGO-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-methylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)C)CC1=CC=C(C=C1)OC)=O QRYTZSJRGCPRGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIHSDTHJQITPOC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-sulfanylidene-1,7-dihydropurin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S)CC1=CC=C(C=C1)OC)=O KIHSDTHJQITPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FATSPKACVVCXGN-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-methylphenyl)methyl]-2-propylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCC)CC1=CC=C(C=C1)C)=O FATSPKACVVCXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFPGKBGNSQAKOR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-methylphenyl)methyl]-2-sulfanylidene-1,7-dihydropurin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S)CC1=CC=C(C=C1)C)=O WFPGKBGNSQAKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDHYXPUAMUVANH-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-methylsulfonylphenyl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)=O CDHYXPUAMUVANH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTYJONMNFGRHOV-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-methylsulfonylphenyl)methyl]-2-propylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCC)CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)=O ZTYJONMNFGRHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMUUHLBGKXHOMV-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(6-chloropyridin-3-yl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC=1C=NC(=CC=1)Cl)=O QMUUHLBGKXHOMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGODUQNFWRVDPN-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(6-chloropyridin-3-yl)methyl]-2-propylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCC)CC=1C=NC(=CC=1)Cl)=O RGODUQNFWRVDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWIUELNOSZKELU-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(6-chloropyridin-3-yl)methyl]-2-sulfanylidene-1,7-dihydropurin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S)CC=1C=NC(=CC=1)Cl)=O TWIUELNOSZKELU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTYSOULVGVCCTL-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC=1C=NC(=CC=1)C)=O XTYSOULVGVCCTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOWJQKOPIUCLLW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-2-propylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCC)CC=1C=NC(=CC=1)C)=O KOWJQKOPIUCLLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFZUVWZQMMOSCU-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-(2,2,2-trifluoroethylsulfanyl)-7h-purin-8-one Chemical compound OC1=NC=2C(N)=NC(SCC(F)(F)F)=NC=2N1CC1=CC=CC=C1 VFZUVWZQMMOSCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMIUMQBNFDNIMK-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-(2-methoxyethylsulfanyl)-7h-purin-8-one Chemical compound C12=NC(SCCOC)=NC(N)=C2N=C(O)N1CC1=CC=CC=C1 BMIUMQBNFDNIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKOAQZHSBQHMDM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-(2-methoxyethylsulfinyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCOC)CC1=CC=CC=C1)=O RKOAQZHSBQHMDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJEZJZYVQKNOII-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-butan-2-ylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1)=O QJEZJZYVQKNOII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYDXLEOHCQSCCE-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-ethylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CC)CC1=CC=CC=C1)=O PYDXLEOHCQSCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVOTWKKVMSPCLK-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-propan-2-ylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1)=O RVOTWKKVMSPCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRZHDKNRAJEVTE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylsulfanyl-4-N-(pyridin-2-ylmethyl)pyrimidine-4,5-diamine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SC)NCC1=NC=CC=C1)N KRZHDKNRAJEVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXUVSSHJGKGJNJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylsulfanyl-4-N-(pyridin-3-ylmethyl)pyrimidine-4,5-diamine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SC)NCC=1C=NC=CC=1)N QXUVSSHJGKGJNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNRUNFGVYGGGEW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylsulfanyl-4-N-(pyridin-4-ylmethyl)pyrimidine-4,5-diamine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SC)NCC1=CC=NC=C1)N WNRUNFGVYGGGEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUCNHSPYGHWHHI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitro-N-(pyridin-2-ylmethyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SC)NCC1=NC=CC=C1)[N+](=O)[O-] RUCNHSPYGHWHHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJASXHABCYKAAY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitro-N-(pyridin-3-ylmethyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SC)NCC=1C=NC=CC=1)[N+](=O)[O-] UJASXHABCYKAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUWKQLJELLHMNF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitro-N-(pyridin-4-ylmethyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SC)NCC1=CC=NC=C1)[N+](=O)[O-] ZUWKQLJELLHMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYHFCRLYOXQOIM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylsulfanyl-9-(pyridin-2-ylmethyl)-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SC)CC1=NC=CC=C1)=O AYHFCRLYOXQOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJGIPYPDOABDLJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylsulfanyl-9-(pyridin-3-ylmethyl)-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SC)CC=1C=NC=CC=1)=O LJGIPYPDOABDLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPWGGFUUDUCVMW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylsulfanyl-9-(pyridin-4-ylmethyl)-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SC)CC1=CC=NC=C1)=O YPWGGFUUDUCVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMFIDGJEOBNXRX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-propylsulfanyl-4-N-(pyrimidin-5-ylmethyl)pyrimidine-4,5-diamine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC=1C=NC=NC=1)N NMFIDGJEOBNXRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYNPKJQFAPISAZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-propylsulfanyl-4-N-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrimidine-4,5-diamine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)N AYNPKJQFAPISAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRAPBXXZFBVXPB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-propylsulfanyl-9-(pyrimidin-5-ylmethyl)-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC=1C=NC=NC=1)=O WRAPBXXZFBVXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLQUEKUHGFEFBK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-propylsulfanyl-9-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)=O WLQUEKUHGFEFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEAFUKUFFYDCJW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-N-(2-methylpropyl)-2-propylsulfanylpyrimidine-4,5-diamine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC(C)C)N XEAFUKUFFYDCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGJZMBYOSLNMPD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-propylsulfanylpyrimidine-4,5-diamine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=C(C=C(C=C1)F)F)N JGJZMBYOSLNMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FACAHUFBMGKRCZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-N-[(2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-2-propylsulfanylpyrimidine-4,5-diamine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC=1C=NC(=NC=1)C)N FACAHUFBMGKRCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUVQTRGKVDPLDU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-N-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-2-propylsulfanylpyrimidine-4,5-diamine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)N TUVQTRGKVDPLDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGBUPHFNZJHTSW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-N-[(3-chloro-4-methylphenyl)methyl]-2-propylsulfanylpyrimidine-4,5-diamine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC(=C(C=C1)C)Cl)N SGBUPHFNZJHTSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIONPFPQYXHPEX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-N-[(3-chlorophenyl)methyl]-2-propylsulfanylpyrimidine-4,5-diamine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC(=CC=C1)Cl)N CIONPFPQYXHPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGAZPPBBUCHVLC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-N-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-propylsulfanylpyrimidine-4,5-diamine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC=C(C=C1)Cl)N PGAZPPBBUCHVLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZDNOLMTPVUQHZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-propylsulfanylpyrimidine-4,5-diamine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC=C(C=C1)F)N QZDNOLMTPVUQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOKMWWYZIJZZPG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-N-[(4-methylsulfonylphenyl)methyl]-2-propylsulfanylpyrimidine-4,5-diamine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)N AOKMWWYZIJZZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKYJEBSTOJMWSP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-nitro-2-propylsulfanyl-N-(pyrimidin-5-ylmethyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC=1C=NC=NC=1)[N+](=O)[O-] QKYJEBSTOJMWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVUGFKRMHUVWKW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-(2-methylpropyl)-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC(C)C)=O VVUGFKRMHUVWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMRLPDGYMSGDAJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=C(C=C(C=C1)F)F)=O VMRLPDGYMSGDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADSPKPCBBNTTHA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-[(2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC=1C=NC(=NC=1)C)=O ADSPKPCBBNTTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICHLHUJTUCTZOV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)=O ICHLHUJTUCTZOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCVOPHQQQAQPJC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC(=C(C=C1)F)F)=O BCVOPHQQQAQPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FELAQEZHOPNTLG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-[(3-chlorophenyl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC(=CC=C1)Cl)=O FELAQEZHOPNTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSSUZYSUKRLKJD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-[(4-chloro-3-fluorophenyl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC(=C(C=C1)Cl)F)=O RSSUZYSUKRLKJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDOBRVSTRUYTDL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-[(4-chloro-3-methylphenyl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC(=C(C=C1)Cl)C)=O JDOBRVSTRUYTDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMVGWDKXXPHGBQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC=C(C=C1)Cl)=O JMVGWDKXXPHGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFWDOXBIZKOMKO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC=C(C=C1)F)=O AFWDOXBIZKOMKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXIZBZRUTNLIFN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-[(4-methylsulfonylphenyl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)=O CXIZBZRUTNLIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNIFXTZUXYGFQT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC=1C=NC(=CC=1)C)=O WNIFXTZUXYGFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORDPCCHDEXLZTD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(2-methylpropyl)-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC(C)C)[N+](=O)[O-] ORDPCCHDEXLZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNOSSHBESCFNTN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[(2-methylpyridin-4-yl)methyl]-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC(=NC=C1)C)[N+](=O)[O-] BNOSSHBESCFNTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXCLRQAKICJUSM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[(2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC=1C=NC(=NC=1)C)[N+](=O)[O-] FXCLRQAKICJUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZWHRKMDNGFPZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC(=C(C=C1)F)F)[N+](=O)[O-] ZDZWHRKMDNGFPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUYFKRZEPDBDKF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[(3-chlorophenyl)methyl]-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC(=CC=C1)Cl)[N+](=O)[O-] MUYFKRZEPDBDKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFUSDYFIXSTGJB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[(4-chloro-3-fluorophenyl)methyl]-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC(=C(C=C1)Cl)F)[N+](=O)[O-] BFUSDYFIXSTGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVSKHEUAQMVQFU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC=C(C=C1)Cl)[N+](=O)[O-] VVSKHEUAQMVQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUISQZDVMKSVNP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[(4-methylsulfonylphenyl)methyl]-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)[N+](=O)[O-] KUISQZDVMKSVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHHPGQBUWHNQDE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC=1C=NC(=CC=1)C)[N+](=O)[O-] HHHPGQBUWHNQDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical class N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYUIZXKZMNNNJW-UHFFFAOYSA-N 9-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)F)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NCC1=CC=C(C=C1)OC)SCCC XYUIZXKZMNNNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTHOHQUDPIEOKR-UHFFFAOYSA-N 9-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NCC1=CC=C(C=C1)OC)SCCC LTHOHQUDPIEOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSNWHZKBCNEOCV-UHFFFAOYSA-N 9-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1F)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NCC1=CC=C(C=C1)OC)SCCC KSNWHZKBCNEOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMCQCKIZSFHFFM-UHFFFAOYSA-N 9-[(3-chlorophenyl)methyl]-6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NCC1=CC=C(C=C1)OC)SCCC YMCQCKIZSFHFFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LASYSHUXPGRDMN-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-bromophenyl)methyl]-6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NCC1=CC=C(C=C1)OC)SCCC LASYSHUXPGRDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUQMATGKETVMOU-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-bromophenyl)methyl]-6-chloro-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC=C(C=C1)Br)=O JUQMATGKETVMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAZWRDWEJQCTOS-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-chloro-3-fluorophenyl)methyl]-6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NCC1=CC=C(C=C1)OC)SCCC)F SAZWRDWEJQCTOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGHINPRYGWYVFO-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-(ethylamino)-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NCC)SCCC MGHINPRYGWYVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVMDIWOICAPQTA-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-(ethylamino)-2-propylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NCC)S(=O)CCC NVMDIWOICAPQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOUHLAXHUODHMZ-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-fluorophenyl)methyl]-6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NCC1=CC=C(C=C1)OC)SCCC WOUHLAXHUODHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFWBZWHYVNRMMC-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-6-(cyclopropylamino)-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC1CC1)SCCC IFWBZWHYVNRMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCKJISLYRYLNAR-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-6-(cyclopropylamino)-2-propylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC1CC1)S(=O)CCC GCKJISLYRYLNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWWIKYSVNRCTOK-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-6-(ethylamino)-2-propylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NCC)S(=O)CCC TWWIKYSVNRCTOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRMPAYQHUIXYHY-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-6-(propan-2-ylamino)-2-propylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(C)C)S(=O)CCC IRMPAYQHUIXYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical class ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 2
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 101100501444 Escherichia phage P1 17 gene Proteins 0.000 description 2
- 101710142246 External core antigen Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000007576 Interferon Regulatory Factor-7 Human genes 0.000 description 2
- 108010032036 Interferon Regulatory Factor-7 Proteins 0.000 description 2
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000574441 Mus musculus Alkaline phosphatase, germ cell type Proteins 0.000 description 2
- WXCATEWRWJKDJL-UHFFFAOYSA-N N-(9-benzyl-8-oxo-2-propylsulfanyl-7H-purin-6-yl)pentanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(CCCC)=O)SCCC WXCATEWRWJKDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJEVQCHAETXVIB-UHFFFAOYSA-N N-(9-benzyl-8-oxo-2-propylsulfinyl-7H-purin-6-yl)pentanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(CCCC)=O)S(=O)CCC XJEVQCHAETXVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCLSUCMIRCSBJJ-UHFFFAOYSA-N N-[9-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-oxo-2-propylsulfanyl-7H-purin-6-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(C(C)(C)C)=O)SCCC YCLSUCMIRCSBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWRSPXMJFKGXRG-UHFFFAOYSA-N N-[9-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-oxo-2-propylsulfanyl-7H-purin-6-yl]-2-ethylbutanamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(C(CC)CC)=O)SCCC IWRSPXMJFKGXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMZDKNOVRKWWBN-UHFFFAOYSA-N N-[9-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-oxo-2-propylsulfanyl-7H-purin-6-yl]-2-methylpentanamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(C(CCC)C)=O)SCCC XMZDKNOVRKWWBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLPWOKZOATGMZ-UHFFFAOYSA-N N-[9-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-oxo-2-propylsulfanyl-7H-purin-6-yl]acetamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(C)=O)SCCC WSLPWOKZOATGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWULVKSLTGNTHD-UHFFFAOYSA-N N-[9-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-oxo-2-propylsulfinyl-7H-purin-6-yl]-2-ethylbutanamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(C(CC)CC)=O)S(=O)CCC PWULVKSLTGNTHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPDIXUIUXREWAI-UHFFFAOYSA-N N-[9-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-oxo-2-propylsulfinyl-7H-purin-6-yl]-2-methylbutanamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(C(CC)C)=O)S(=O)CCC RPDIXUIUXREWAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLNXVCDSACPEIT-UHFFFAOYSA-N N-[9-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-oxo-2-propylsulfinyl-7H-purin-6-yl]acetamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(C)=O)S(=O)CCC CLNXVCDSACPEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVDOSPMSDOICBO-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-6-chloro-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC1=NC(=NC(=C1[N+](=O)[O-])Cl)SCCC ZVDOSPMSDOICBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical class C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124614 TLR 8 agonist Drugs 0.000 description 2
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 description 2
- 102000008236 Toll-Like Receptor 7 Human genes 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013096 assay test Methods 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- 102000045715 human TLR7 Human genes 0.000 description 2
- 102000045720 human TLR8 Human genes 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000010841 mRNA extraction Methods 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- GYDHDHHCACIZIC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[(6-chloro-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidin-4-yl)amino]methyl]benzoate Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1)[N+](=O)[O-] GYDHDHHCACIZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 2
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 2
- ASOADIZOVZTJSR-UHFFFAOYSA-N opicapone Chemical group CC1=C(Cl)C(C)=[N+]([O-])C(Cl)=C1C1=NOC(C=2C=C(C(O)=C(O)C=2)[N+]([O-])=O)=N1 ASOADIZOVZTJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical class CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical group FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- VMNXLLDFGVEBLE-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfonylphenyl)methanamine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CN)C=C1 VMNXLLDFGVEBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPARFBOWIYMLMY-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridin-3-yl)methanamine Chemical group NCC1=CC=C(Cl)N=C1 XPARFBOWIYMLMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RKOUFQLNMRAACI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-iodoethane Chemical compound FC(F)(F)CI RKOUFQLNMRAACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical group Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEVMYGZHEJSOHZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxypropane Chemical compound COCCCBr CEVMYGZHEJSOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPGDVPAENGWKAO-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(F)C=C1F RPGDVPAENGWKAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical class N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- QRXBTPFMCTXCRD-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC=N1 QRXBTPFMCTXCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- YCURDTPXHPXCKH-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanoyl 2-ethylbutanoate Chemical compound CCC(CC)C(=O)OC(=O)C(CC)CC YCURDTPXHPXCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- WRTPVONNQPWNRH-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanoyl 2-methylbutanoate Chemical compound CCC(C)C(=O)OC(=O)C(C)CC WRTPVONNQPWNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- MFCAGZFGAPLSQT-UHFFFAOYSA-N 2-propylsulfanylpyrimidine-4,5-diamine Chemical compound CCCSC1=NC=C(N)C(N)=N1 MFCAGZFGAPLSQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SULGSLUIIZBEEN-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoro-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(F)C(F)=C1 SULGSLUIIZBEEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFKPORAVEUOIRF-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)benzonitrile Chemical compound NCC1=CC=CC(C#N)=C1 XFKPORAVEUOIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTOQNBVFPWFMNZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(6-chloro-2-methylsulfanyl-8-oxo-7H-purin-9-yl)methyl]benzonitrile Chemical compound ClC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SC)CC=1C=C(C#N)C=CC=1)=O UTOQNBVFPWFMNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFZCPSHUKUTFD-UHFFFAOYSA-N 3-[(6-chloro-8-oxo-2-propylsulfanyl-7H-purin-9-yl)methyl]benzonitrile Chemical compound ClC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC=1C=C(C#N)C=CC=1)=O WSFZCPSHUKUTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRUPMMBRLDBTDD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethynyl]benzonitrile Chemical compound S1C(C)=NC(C#CC=2C=C(C=CC=2)C#N)=C1 GRUPMMBRLDBTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBWOBPUOXILAT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1Cl UFBWOBPUOXILAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDGUVFZDTYKQJS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,4-dimethylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 JDGUVFZDTYKQJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFGYSQDPURFIFL-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC(Cl)=C1 WFGYSQDPURFIFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFIWXXXFJFOECP-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)benzonitrile Chemical compound NCC1=CC=C(C#N)C=C1 LFIWXXXFJFOECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBJANQPGPWNJTJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-amino-8-oxo-2-propylsulfanyl-7H-purin-9-yl)methyl]benzamide Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC=C(C(=O)N)C=C1)=O LBJANQPGPWNJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIUCBAFXLHFCIE-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-amino-8-oxo-2-propylsulfinyl-7H-purin-9-yl)methyl]benzamide Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCC)CC1=CC=C(C(=O)N)C=C1)=O PIUCBAFXLHFCIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYVPVDWQZAAZCM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(Br)C=C1 AYVPVDWQZAAZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUKIIWRMSYKML-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1Cl MRUKIIWRMSYKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMZMROHDQCJAJT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(Cl)=O MMZMROHDQCJAJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNOVZHIANGOQTM-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-7-(2-methylpropyl)-2-propylsulfanyl-9H-purin-8-one Chemical compound C(C(C)C)N1C(NC2=NC(=NC(=C12)NCC1=CC=C(C=C1)OC)SCCC)=O JNOVZHIANGOQTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBXKHAIAWWJEDP-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-9-[(2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CNC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC=1C=NC(=NC=1)C)=O QBXKHAIAWWJEDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZQLFVPRLVEJR-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methylphenyl)methyl]-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)CC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)N)[N+](=O)[O-])C QGZQLFVPRLVEJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AABAIKFHSWQIFO-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-(3,4-dichlorophenyl)-2-propylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCC)C1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)=O AABAIKFHSWQIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEGCOQQEWQOMI-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-propylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCC)CC1=C(C=C(C=C1)F)F)=O JYEGCOQQEWQOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBFUQOPVMJQIAL-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-2-propylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCC)CC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)=O WBFUQOPVMJQIAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SITQWHVVXNSHSG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-chloro-3-fluorophenyl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC(=C(C=C1)Cl)F)=O SITQWHVVXNSHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPVXJMYJMODOPW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-methylphenyl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC=C(C=C1)C)=O PPVXJMYJMODOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDLPDJHVEKXWLI-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-(2,2,2-trifluoroethylsulfinyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CC(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1)=O FDLPDJHVEKXWLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILDXPPZRFKYDCQ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-(2-methoxypropylsulfanyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCC(C)OC)CC1=CC=CC=C1)=O ILDXPPZRFKYDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITQQLOHSLWRIEY-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-(2-methoxypropylsulfinyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CC(C)OC)CC1=CC=CC=C1)=O ITQQLOHSLWRIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYCVOHQIYWOEQU-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-(3-methoxypropylsulfanyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCCOC)CC1=CC=CC=C1)=O BYCVOHQIYWOEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDLSAEMIECHJEI-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-(3-methoxypropylsulfinyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCCOC)CC1=CC=CC=C1)=O XDLSAEMIECHJEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYANVUBTQQMWTQ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-butylsulfinyl-7h-purin-8-one Chemical compound C12=NC([S+]([O-])CCCC)=NC(N)=C2N=C(O)N1CC1=CC=CC=C1 RYANVUBTQQMWTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJZJHVOQISEZRS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-propan-2-ylsulfanyl-7h-purin-8-one Chemical compound C12=NC(SC(C)C)=NC(N)=C2N=C(O)N1CC1=CC=CC=C1 XJZJHVOQISEZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWXMCTNHNBEU-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-propylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCC)CC1=CC=CC=C1)=O XMBWXMCTNHNBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCPVHVBGHGLDMY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-N-[(2-methylpyridin-4-yl)methyl]-2-propylsulfanylpyrimidine-4,5-diamine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC(=NC=C1)C)N ZCPVHVBGHGLDMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSGHMFVUOHSPAY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-N-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-2-propylsulfanylpyrimidine-4,5-diamine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC(=C(C=C1)F)F)N LSGHMFVUOHSPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBZBVXCLOKTTQT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-N-[(4-chloro-3-fluorophenyl)methyl]-2-propylsulfanylpyrimidine-4,5-diamine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC(=C(C=C1)Cl)F)N RBZBVXCLOKTTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POOOKUXMUVRWEZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-N-[(4-chloro-3-methylphenyl)methyl]-2-propylsulfanylpyrimidine-4,5-diamine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC(=C(C=C1)Cl)C)N POOOKUXMUVRWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXXRXUXKBMMOND-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-nitro-2-propylsulfanyl-N-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-] LXXRXUXKBMMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDLQLLZNIHGIRR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)[N+](=O)[O-] FDLQLLZNIHGIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPQXAZCRPOKENP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[(3-chloro-4-methylphenyl)methyl]-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC(=C(C=C1)C)Cl)[N+](=O)[O-] DPQXAZCRPOKENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOQFKWOLHQNZSN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[(4-chloro-3-methylphenyl)methyl]-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC(=C(C=C1)Cl)C)[N+](=O)[O-] WOQFKWOLHQNZSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQVGRZRTSHHQAQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC=C(C=C1)F)[N+](=O)[O-] CQVGRZRTSHHQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZOKQIPOABEQAM-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 RZOKQIPOABEQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPWKFUVWWQYLOD-UHFFFAOYSA-N 9-(dimethylamino)-3-(4-methylphenyl)pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=2C(N(C)C)=CN=CC=2SC(C2=O)=C1N=CN2C1=CC=C(C)C=C1 LPWKFUVWWQYLOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYFCZSTRNRJG-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-chloro-3-methylphenyl)methyl]-6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NCC1=CC=C(C=C1)OC)SCCC)C AZUYFCZSTRNRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWUFMTCUOJNOCA-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-6-(propylamino)-2-propylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NCCC)S(=O)CCC OWUFMTCUOJNOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N Acetamidine Chemical compound CC(N)=N OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- XQMIMNAVMWJOBH-UHFFFAOYSA-N CSC1=NC(=C2C(=N1)N(CN2)CC3=CC=CC=C3)N Chemical compound CSC1=NC(=C2C(=N1)N(CN2)CC3=CC=CC=C3)N XQMIMNAVMWJOBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008144 Cytochrome P-450 CYP1A2 Human genes 0.000 description 1
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 1
- 102000009666 Cytochrome P-450 CYP2B6 Human genes 0.000 description 1
- 108010020070 Cytochrome P-450 CYP2B6 Proteins 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009946 DNA mutation Effects 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 101000855342 Homo sapiens Cytochrome P450 1A2 Proteins 0.000 description 1
- 101000957383 Homo sapiens Cytochrome P450 2B6 Proteins 0.000 description 1
- 101000745711 Homo sapiens Cytochrome P450 3A4 Proteins 0.000 description 1
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001057508 Homo sapiens Ubiquitin-like protein ISG15 Proteins 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical group ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010075869 Isocitrate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012777 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical group CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- TWTXTWSFXYSAGO-UHFFFAOYSA-N N-[(4-bromophenyl)methyl]-6-chloro-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)SCCC)NCC1=CC=C(C=C1)Br)[N+](=O)[O-] TWTXTWSFXYSAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STBYSMGZDRLNMG-UHFFFAOYSA-N N-[9-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-oxo-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-6-yl]-2-methylbutanamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(C(CC)C)=O)S(=O)(=N)CCC STBYSMGZDRLNMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USMWWQSLSNFTDU-UHFFFAOYSA-N N-[9-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-oxo-2-propylsulfanyl-7H-purin-6-yl]-2-methylbutanamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(C(CC)C)=O)SCCC USMWWQSLSNFTDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USPSZVPVMZWLLM-UHFFFAOYSA-N N-[9-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-oxo-2-propylsulfanyl-7H-purin-6-yl]-3-methylbutanamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(CC(C)C)=O)SCCC USPSZVPVMZWLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHGLVGCGLPUQS-UHFFFAOYSA-N N-[9-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-oxo-2-propylsulfinyl-7H-purin-6-yl]-3-methylbutanamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CN1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)NC(CC(C)C)=O)S(=O)CCC IOHGLVGCGLPUQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical class CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 101150053185 P450 gene Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 101100288143 Rattus norvegicus Klkb1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 1
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 1
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 102100027266 Ubiquitin-like protein ISG15 Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOOMGTNENMZAFP-NYNCVSEMSA-N [(2r,3r,5s)-2-(5-amino-2-oxo-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)SC2=CN=C(N)N=C21 HOOMGTNENMZAFP-NYNCVSEMSA-N 0.000 description 1
- PRDBLLIPPDOICK-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PRDBLLIPPDOICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORKMXMMDKLULK-UHFFFAOYSA-N [6-amino-9-benzyl-2-(propylsulfonimidoyl)purin-8-yl] N-ethyl-N-methylcarbamate Chemical compound NC1=C2N=C(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC=CC=C1)OC(N(C)CC)=O JORKMXMMDKLULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940060265 aldara Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Chemical class NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000016350 chronic hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Chemical class 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- PQZTVWVYCLIIJY-UHFFFAOYSA-N diethyl(propyl)amine Chemical compound CCCN(CC)CC PQZTVWVYCLIIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 229940125542 dual agonist Drugs 0.000 description 1
- XHQZXHMRBXBPEL-UHFFFAOYSA-N eaton reagent Chemical compound CS(O)(=O)=O.O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 XHQZXHMRBXBPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IXZFDJXHLQQSGQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-4-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(Cl)=O IXZFDJXHLQQSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057459 human CYP1A2 Human genes 0.000 description 1
- 102000047894 human CYP2B6 Human genes 0.000 description 1
- 102000044284 human CYP3A4 Human genes 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-BJUDXGSMSA-N iodoethane Chemical group [11CH3]CI HVTICUPFWKNHNG-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N isocitric acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002514 liquid chromatography mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical class [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- AQBJGAUQEJFPKZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(aminomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CN)C=C1 AQBJGAUQEJFPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- HFMDLUQUEXNBOP-UHFFFAOYSA-N n-[4-amino-1-[[1-[[4-amino-1-oxo-1-[[6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-(1-hydroxyethyl)-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl] Chemical compound OS(O)(=O)=O.N1C(=O)C(CCN)NC(=O)C(NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)CCCCC(C)CC)CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 HFMDLUQUEXNBOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Chemical class 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000002540 product ion scan Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012106 screening analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001495 sodium tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007921 solubility assay Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/24—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one nitrogen and one sulfur atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은, 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 전구약물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 및 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 본원에 기술된 바와 같다.
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 본원에 기술된 바와 같다.
Description
본 발명은 톨-유사(Toll-like) 수용체 작용 활성을 갖는 신규한 설폰이미도일푸린온 및 이의 유도체, 및 이의 전구약물뿐만 아니라 이의 제조, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서의 이의 잠재적 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 전구약물(하기 화학식 (Ia)), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에 관한 것이다:
상기 식에서, R1 내지 R8은 후술된다.
톨-유사 수용체(TLR)는 넓은 범위의 보존된 병원체-관련 분자 패턴(PAMP)을 검출한다. 이는 침입 병원균을 감지하고 후속적으로 선천성 면역 반응을 개시하는 중요한 역할을 한다. 인간에서는 TLR 계열 중 10종의 공지된 일원이 존재하고, 이들은, 보존된 톨/인터류킨(IL)-1 수용체(TIR) 도메인을 함유하는 세포질 꼬리 및 세포외 류신-풍부 도메인을 특징으로 하는 유형 I 막관통 단백질이다. 상기 계열 내에서, TLR3, TLR7, TLR8 및 TLR9는 엔도솜 내에 위치한다. TLR7은 특정한 소분자 리간드(즉, TLR7 작용제) 또는 이의 본래의 리간드(즉, 단일-가닥 RNA, ssRNA)에 결합함으로써 활성화될 수 있다. ssRNA가 TLR7에 결합한 후, 이의 이량체화된 형태인 수용체가 구조적 변화를 겪어, 골수 분화 1차 반응 유전자 88(MyD88)을 포함하는 이의 세포질 도메인에서 어댑터 단백질의 후속 유입을 야기하는 것으로 여겨진다. MyD88 경로를 통해 수용체 신호전달 캐스캐이드의 개시 후, 세포질 전사 인자, 예컨대 인터페론 조절 인자 7(IRF-7) 및 핵 인자 카파 B(NF-κB)가 활성화된다. 이어서, 이러한 전사 인자는 핵으로 이동하여, 다양한 유전자, 예를 들면, IFN-α 및 다른 항바이러스성 사이토카인 유전자의 전사를 개시한다. TLR7은 형질세포양(plasmacytoid) 세포 및 또한 B-세포에서 주로 발현된다. 면역 세포의 변경된 반응성은 만성 바이러스 감염 동안 선천성 면역 반응을 감소시킬 수 있다. 따라서, TLR7의 작용제-유도된 활성화는 만성 바이러스 감염의 치료에 대한 새로운 접근법을 제공한다(문헌[D. J Connolly and L. AJ O'Neill, Current Opinion in Pharmacology 2012, 12:510-518] 및 문헌[P. A. Roethle et al, J. Med. Chem. 2013, 56, 7324-7333]).
만성 HBV 감염의 현행 요법은 2가지 상이한 유형의 약물에 기초한다: 전통적인 항바이러스 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 유사체 및 더욱 최근의 페길화된 IFN-α(PEG-IFN-α). 경구 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 유사체는 HBV 복제를 억제함으로써 작용한다. 이는, 치료 동안 약물 내성이 흔히 발생하는 평생 치료 과정이다. 다른 옵션으로서, 페길화된 IFN-α(PEG-IFN-α)는 한정된 치료 기간 내에 일부 만성 감염된 HBV 환자를 치료하기 위해 사용되었다. HBV 환자들 중 적어도 소수의 %에서는 HBeAg에서 혈청전환을 달성했지만, 부작용은 이를 용인하기 어렵게 만들었다. 특히, HBsAg 혈청전환으로서 정의된 기능적 치료는 상기 현행 요법 둘 다에서 매우 드물다. 따라서, 기능적 치료를 위해 HBV 환자를 치료하기 위한 차세대 치료 옵션이 시급하다. 경구용 TLR7 작용제를 사용하는 치료는 더 우수한 내약성과 함께 더 큰 효능을 제공하는 유망한 해결책을 제시한다. 페길화된 IFN-α(PEG-IFN-α)는 현재 만성 HBV를 치료하기 위해 사용되고, 항바이러스성 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 유사체를 사용하는 잠재적 평생 치료에 대한 대안이다. 만성 HBV 환자의 부분집합에서, PEG-IFN-α 요법은 한정된 기간의 요법 후 바이러스의 지속된 면역학적 제어를 유도할 수 있다. 그러나, 인터페론 요법으로 혈청전환을 달성한 HBV 환자의 %는 적고(HBeAg-양성 환자의 경우 27% 이하), 상기 치료는 전형적으로 내성이 있다. 더욱이, PEG-IFN-α 및 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 치료 둘 다를 사용하는 기능적 치료(HBsAg 손실 및 혈청전환으로서 정의됨) 역시 매우 드물다. 이러한 한계를 감안할 때, 만성 HBV를 치료하고 이에 대한 기능적 치료를 유도하기 위한 개선된 치료 옵션이 절실히 요구된다. 경구용 소분자 TLR7 작용제를 사용하는 치료는 더 큰 효능 및 내약성을 제공할 가능성을 갖는 유망한 접근법이다(문헌[T. Asselah et al, Clin Liver Dis 2007, 11, 839-849]).
사실상, 몇몇 동정된 TLR7 작용제가 치료 목적으로 고려되었다. 지금까지 이미퀴모드(Imiquimod)(알다라(ALDARA), 상표명)는 인간 유두종 바이러스에 의한 피부 병변의 치료용 국소 사용을 위해 미국 FDA 승인된 TLR7 작용제 약물이다. TLR7/8 이중 작용제인 레시퀴모드(R-848) 및 TLR7 작용제인 852A는 인간 생식기 헤르페스 및 화학치료-난치성 전이성 흑색종 치료에 대해 각각 평가되었다. ANA773은 만성 C형 간염 바이러스(HCV) 감염 및 만성 B형 간염 바이러스 감염 환자의 치료를 위해 개발된 경구용 전구약물 TLR7 작용제이다. GS-9620은 경구로 이용가능한 TLR7 작용제이다. Ib 기 연구는, GS-9620을 사용한 치료가 안전하고, 내약성이 우수하며, 만성 B형 간염 환자에서 투여량-의존적 ISG15 mRNA 유도를 제공한다는 것을 입증하였다(문헌[E. J. Gane et al, Annu Meet Am Assoc Study Liver Dis (November 1-5, Washington, D.C.) 2013, Abst 946]). 따라서, 종래의 부분적으로 효과적인 치료를 대체하거나 더 나은 치료 해결책을 제공하기 위한 신규한 HBV 치료법으로서, 강력하고 안전한 TLR7 작용제를 개발하기 위한 매우 충족되지 않은 임상적 요구가 존재한다.
본 발명은, 톨-유사 수용체 작용 활성을 갖는 일련의 신규한 6-아미노-2-설폰이미도일-9-치환된-7H-푸린-8-온 화합물 및 이의 전구약물을 제공한다. 본 발명은 또한, 톨-유사 수용체(예컨대, TLR7 수용체)를 활성화시킴으로써 SEAP 수준의 증가를 유도하기 위한 상기 화합물의 생물-활성, 및 인간 간세포의 존재 하에 모 화합물로의 전구약물의 대사적 전환, 및 상기 화합물의 치료적 또는 예방적 용도, 및 HBV 또는 HCV와 같은 감염성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 상기 화합물 및 이의 전구약물을 포함하는 이들의 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 뛰어난 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 또한, 화학식 (I) 및/또는 (Ia)의 화합물은 우수한 가용성, 시험관 내 및 생체 내 제거율(clearance) 면에서 TLR8 대비 선택도, 및 Ames, hERG, GSH, PK 및 안전성 프로파일을 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬 또는 피롤리딘일C1-6알킬이고;
R2는 C1-6알킬, 페닐C1-6알킬, 피리딘일C1-6알킬 또는 피리미딘일C1-6알킬이고, 이때 상기 페닐C1-6알킬, 피리딘일C1-6알킬 및 피리미딘일C1-6알킬은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 카복시, 카바모일, 할로C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카보닐, C1-6알콕시C1-6알킬아미노카보닐, 피롤리딘일카보닐 및 피페리딘일카보닐로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R3이 H이다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 (Ia)의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에 관한 것이다:
상기 식에서,
R4는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬 또는 피롤리딘일C1-6알킬이고;
R5는 C1-6알킬, 페닐C1-6알킬, 피리딘일C1-6알킬 또는 피리미딘일C1-6알킬이고, 이때 상기 페닐C1-6알킬, 피리딘일C1-6알킬 및 피리미딘일C1-6알킬은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐 C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 카복시, 카바모일, 할로C1-6알킬, C1-6알킬설폰일, C1-6알콕시카보닐, C1-6알콕시C1-6알킬아미노카보닐, 피롤리딘일카보닐 및 피페리딘일카보닐로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R6은 H 또는 C1-6알킬-C(O)O-C1-6알킬-이고;
R7은 H, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C1-10알킬카보닐이고;
R8은 H, C1-6알킬카보닐, 카복시C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐C1-6알킬카보닐 또는 벤조일이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법, 상기 화합물에 기초한 약제 및 이의 제조 방법뿐만 아니라, TLR7 작용제로서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 전구약물(화학식 (Ia))의 용도에 관한 것이다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 전구약물(화학식 (Ia))은 톨-유사 수용체 길항작용을 사용하여 HBV 및/또는 HCV 감염을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 분야에서 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 또한, 하기 정의는 본 발명을 기술하기 위해 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범주를 예시하고 한정하기 위해 제시된다.
정의
용어 "C1-6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 등을 나타낸다. 특히 "C1-6알킬" 기는 메틸, 에틸 및 n-프로필이다.
용어 "C1-10알킬"은, 1 내지 10개, 특히 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 특정 "C1-10알킬" 기는 프로필부틸이다.
용어 "C3-7 사이클로알킬"은, 3 내지 7개의 탄소 원자, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 탄소 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 나타낸다. 특정 "C3-7 사이클로 알킬"기는 사이클로프로필이다.
용어 "C1-6 알콕시"는, 구조식 C1-6 알킬-O- 기를 나타낸다. C1-6 알콕시 기의 예는, 비제한적으로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시를 포함한다. 특정 "C1-6 알콕시"기는 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시이다. 다른 특정 C1-6 알콕시 기는 에톡시이다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "할로C1-6알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가, 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오로 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로C1-6알킬의 예는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예를 들면 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로에틸을 포함한다.
용어 "아미노"는, 구조식 -NR'R"의 기를 나타내고, 이때 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-7사이클로알킬, 헤테로C3-7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다르게는, R' 및 R"는, 이들이 결합된 질소와 함께, 헤테로 C3-7 사이클로알킬을 형성할 수 있다. 용어 "1급 아미노"는, R' 및 R"가 둘 다 수소인 기를 나타낸다. 용어 "2급 아미노"는, R'는 수소이고 R"는 수소가 아닌 기를 나타낸다. 용어 "3급 아미노"는, R' 및 R"가 둘 다 수소가 아닌 기이다. 특정 2급 및 3급 아미노는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 다이프로필아미노, 다이이소프로필아미노, 메톡시에틸아미노, 메틸에틸아미노, 클로로부틸메틸아미노, 다이부틸아미노 및 메틸부틸아미노이다.
용어 "카보닐"은, 단독으로 또는 조합으로, -C(O)- 기를 지칭한다.
용어 "C1-6알킬카보닐"은 C1-6알킬-C(O)- 기를 지칭하고, 이때 "C1-6알킬"은 상기 정의된 바와 같다. 특정한 "C1-6알킬카보닐" 기는 아세틸이다.
용어 "거울상 이성질체"는, 서로의 거울 상이 비중첩성인, 화합물의 2개의 입체 이성질체를 나타낸다.
용어 "부분입체 이성질체"는, 2개 이상의 키랄성 중심을 갖고 분자들이 서로의 거울상을 갖지 않는 입체 이성질체를 나타낸다. 부분입체 이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들면, 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 가진다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 나타낸다. 약학적으로 허용가능한 염은 산 및 염기 부가염을 둘 다 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은, 무기 산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산), 및 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로환형으로부터 선택되는 유기 산 및 유기산의 카복실 및 설폰 부류(예컨대, 폼산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산)으로 형성된 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염기 부가염"은, 유기 또는 무기 염기로 형성된 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다. 허용되는 무기 염기의 예는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생적 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트라이메타민, 다이사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘 및 폴리아민 수지의 염을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 이의 전구약물은 라세미체, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 광학 활성 단일 이성질체로서 존재할 수 있다. 라세미체는 공지된 방법에 따라 거울상 이성질체들로 분리될 수 있다. 특히, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 염은 광학 활성 산(예컨대, D- 또는 L-타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 캄포르설폰산)과 반응함으로써 라세미 혼합물로부터 형성된다.
용어 "전구약물"은, 예를 들면 투여 후 개체 내의 생물학적 유체 또는 효소에 의해, 목적한 약리 효과를 생성하기 위해 화합물의 약리적 활성 형태로 생체 내에서 대사작용된 화합물의 형태 또는 유도체를 나타낸다. 전구약물은 예를 들면, 문헌["The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 2004, Chapter 8 Pprodrug and Drug Delivery Systems, pp. 497-558]에 기술되어 있다.
"약학적 활성 대사산물"은, 명시된 화합물 또는 이의 염의 신체 내 대사작용을 통해 생성된 약리적 활성 생성물을 의미하는 것으로 의도된다. 신체에 도입된 후, 대부분의 약물은, 이의 물리적 특성 및 생물학적 효과를 변화시킬 수 있는 화학적 반응을 위한 기질이 된다. 일반적으로 본 발명의 화합물의 극성에 영향을 미치는 이러한 대사성 전환은, 약물이 신체에 분포되고 신체로부터 분비되는 방식을 바꾼다. 그러나, 몇몇 경우, 약물의 대사작용이 치료 효과를 위해 요구된다.
용어 "치료 효과량"은, 개체에 투여시, (i) 특정 질환, 증상 또는 장애를 치료하거나 예방하거나, (ii) 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 징후를 약화시키거나 개선하거나 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 징후의 개시를 막거나 지연시키는 본 발명의 화합물 또는 분자의 양을 나타낸다. 치료 효과량은 화합물, 치료할 질환의 상태, 치료할 질환의 중증도, 개체의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태, 의사 또는 수의사의 판단, 및 다른 인자에 따라 달라질 것이다.
용어 "약학 조성물"은, 이를 필요로 하는 포유동물, 예를 들면 인간에게 투여될, 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 활성 약학 성분의 치료 효과량을 포함하는 혼합물 또는 용액을 나타낸다.
TLR7 작용제 및 전구약물
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬 또는 피롤리딘일C1-6알킬이고;
R2는 C1-6알킬, 페닐C1-6알킬, 피리딘일C1-6알킬 또는 피리미딘일C1-6알킬이고, 이때 상기 페닐C1-6알킬, 피리딘일C1-6알킬 및 피리미딘일C1-6알킬은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 카복시, 카바모일, 할로C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카보닐, C1-6알콕시C1-6알킬아미노카보닐, 피롤리딘일카보닐 및 피페리딘일카보닐로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R3은 H이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(ii) R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 클로로프로필, 사이클로헥실메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 피롤리딘일프로필 또는 트라이플루오로에틸이고;
R2가 이소부틸, 벤질, 클로로벤질, 플루오로벤질, 브로모벤질, 클로로플루오로벤질, 클로로메틸벤질, 다이클로로벤질, 다이플루오로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 시아노벤질, 카바모일벤질, 트라이플루오로메틸벤질, 메틸설포닐벤질, 메톡시카보닐벤질, 카복시벤질, 메톡시에틸아미노카보닐벤질, 피페리딘일카보닐벤질, 피롤리딘일카보닐벤질, 피리딘일메틸, 클로로피리딘일메틸, 메틸피리딘일메틸, 피리미딘일메틸 또는 메틸피리미딘일메틸이고;
R3이 H인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(iii) R1이 C1-6알킬, 할로C1-6알킬 또는 C1-6알콕시C1-6알킬인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
R1이 메틸, 프로필, 클로로프로필, 메톡시에틸 또는 트라이플루오로에틸인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(iv) R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 클로로프로필, 트라이플루오로에틸, 메톡시에틸 또는 메톡시프로필인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(v) R1이 C1-6알킬인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(vi) R1이 메틸, 에틸 또는 프로필인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(vii) R1이 에틸인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
R2가 페닐C1-6알킬이고, 이때 상기 페닐C1-6알킬은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, 카복시 및 C1-6알콕시카보닐로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(viii) R2가 페닐C1-6알킬(이때, 상기 페닐C1-6알킬은 비치환되거나, 할로겐, 카바모일, C1-6알킬, 카복시, 시아노, C1-6알콕시, C1-6알킬설포닐 또는 C1-6알콕시C1-6알킬아미노카보닐로 치환됨); 피리딘일C1-6알킬(이때, 상기 피리딘일C1-6알킬은 비치환되거나, C1-6알킬로 치환됨); 또는 피리미딘일C1-6알킬(이때, 상기 피리미딘일C1-6알킬은 비치환되거나, C1-6알킬로 치환됨)인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(ix) R2가 벤질, 메틸벤질, 클로로벤질, 플루오로벤질, 다이플루오로벤질, 시아노벤질, 카복시벤질, 메톡시벤질, 메틸설포닐벤질, 메톡시에틸아미노카보닐벤질, 피리딘일메틸, 메틸피리딘일메틸, 피리미딘일메틸 또는 메틸피리미딘일메틸인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
R2가 벤질, 메틸벤질, 클로로벤질, 플루오로벤질, 브로모벤질, 클로로플루오로벤질, 클로로메틸벤질, 다이클로로벤질, 다이플루오로벤질, 카복시벤질 또는 메톡시카보닐벤질인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(x) R2가 벤질, 메틸벤질, 클로로벤질, 플루오로벤질, 다이플루오로벤질, 카복시벤질 또는 메틸피리딘일메틸인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(xi) R2가 메틸벤질 또는 클로로벤질인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태는,
(xii) R1이 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시C1-6알킬이고,
R2가 페닐C1-6알킬(이때, 상기 페닐C1-6알킬은 비치환되거나, 할로겐, 카바모일, C1-6알킬, 카복시, 시아노 또는 C1-6알콕시C1-6알킬아미노카보닐로 치환됨); 또는
피리미딘일C1-6알킬(이때, 상기 피리미딘일C1-6알킬은 비치환되거나, C1-6알킬로 치환됨)이고,
R3이 H인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(xiii) R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 메톡시에틸이고,
R2가 벤질, 메틸벤질, 클로로벤질, 플루오로벤질, 시아노벤질, 카복시벤질, 메톡시에틸아미노카보닐벤질, 피리미딘일메틸 또는 메틸피리미딘일메틸이고,
R3이 H인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체.
본 발명의 또다른 실시양태는,
(xiv) R1이 C1-6알킬이고,
R2가 페닐C1-6알킬이고, 이때 상기 페닐C1-6알킬은 비치환되거나, 할로겐 또는 C1-6알킬로 치환되고,
R3이 H인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(xv) R1이 에틸 또는 프로필이고,
R2가 벤질, 클로로벤질 또는 메틸벤질이고,
R3이 H인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, (xvi) 하기의 화학식 (I)의 특정 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다:
6-아미노-9-벤질-2-(메틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-벤질-2-(에틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-벤질-2-(2-메톡시에틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-벤질-2-(부틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-벤질-2-(3-메톡시프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-벤질-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-벤질-2-(사이클로헥실메틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-(메틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-2-(3-클로로프로필설폰이미도일)-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-(3-피롤리딘-1-일프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(메틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-2-(메틸설폰이미도일)-9-(3-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온;
3-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤조나이트릴;
3-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤즈아마이드;
6-아미노-2-(메틸설폰이미도일)-9-(2-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-2-(메틸설폰이미도일)-9-(4-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-이소부틸-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(3-클로로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-(3,4-다이플루오로페닐메틸)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-클로로-3-메틸-페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤조나이트릴;
4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤즈아마이드;
6-아미노-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(3-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
메틸 4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤조에이트;
4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤조산;
4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]-N-(2-메톡시에틸)벤즈아마이드;
6-아미노-9-[[4-(피페리딘-1-카보닐)페닐]메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-2-(S-프로필설폰이미도일)-9-[[4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐]메틸]-7H-푸린-8-온;
6-메틸-2-(프로필설폰이미도일)-9-(피리미딘-5-일메틸)-7H-푸린-8-온;
6-메틸-9-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(에틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-2-(에틸설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)-7H-푸린-8-온; 및
6-아미노-2-(에틸설폰이미도일)-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-푸린-8-온.
본 발명의 또다른 실시양태는, (xvii) 하기의 화학식 (I)의 특정 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다:
6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
메틸 4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤조에이트;
4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤조산;
6-메틸-9-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(에틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온; 및
6-아미노-2-(에틸설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)-7H-푸린-8-온.
본 발명의 또다른 실시양태는, (xviii) 하기의 화학식 (I)의 가장 특정 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다:
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(에틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온; 및
6-아미노-2-(에틸설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)-7H-푸린-8-온.
본 발명의 또다른 실시양태는, (xix) 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다:
상기 식에서,
R4는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬 또는 피롤리딘일C1-6알킬이고;
R5는 C1-6알킬, 페닐C1-6알킬, 피리딘일C1-6알킬 또는 피리미딘일C1-6알킬이고, 이때 상기 페닐C1-6알킬, 피리딘일C1-6알킬 및 피리미딘일C1-6알킬은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 카복시, 카바모일, 할로C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카보닐, C1-6알콕시C1-6알킬아미노카보닐, 피롤리딘일카보닐 및 피페리딘일카보닐로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R6은 H 또는 C1-6알킬-C(O)O-C1-6알킬-이고;
R7은 H, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C1-10알킬카보닐이고;
R8은 H, C1-6알킬카보닐, 카복시C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬카보닐 또는 벤조일이되;
단, R6, R7 및 R8이 동시에 H는 아니다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(xx) R4가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 클로로프로필, 사이클로헥실메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 피롤리딘일프로필 또는 트라이플루오로에틸이고;
R5가 이소부틸, 벤질, 클로로벤질, 플루오로벤질, 브로모벤질, 클로로플루오로벤질, 클로로메틸벤질, 다이클로로벤질, 다이플루오로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 시아노벤질, 카바모일벤질, 트라이플루오로메틸벤질, 메틸설포닐벤질, 메톡시카보닐벤질, 카복시벤질, 메톡시에틸아미노카보닐벤질, 피페리딘일카보닐벤질, 피롤리딘일카보닐벤질, 피리딘일메틸, 클로로피리딘일메틸, 메틸피리딘일메틸, 피리미딘일메틸 또는 메틸피리미딘일메틸이고;
R6이 H, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸 또는 다이메틸프로파노일옥시메틸이고;
R7이 H, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 아세틸, 펜타노일, 메틸펜타노일, 프로필펜타노일, 에틸부타노일, 메틸부타노일 또는 다이메틸프로파노일이고;
R8이 H, 아세틸, 펜타노일, 카복시프로파노일, 에톡시카보닐프로파노일 또는 벤조일이되;
단, R6, R7 및 R8이 동시에 H는 아닌,
화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(xxi) R4가 C1-6알킬인,
화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(xxii) R4가 메틸 또는 프로필인,
화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(xxiii) R5가 페닐C1-6알킬 또는 피리딘일C1-6알킬이고, 이때 상기 페닐C1-6알킬 및 피리딘일C1-6알킬은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐 및 C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는,
화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
R5가 벤질, 메틸벤질, 클로로벤질 또는 메틸피리딘일메틸인,
화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(xxiv) R5가 벤질, 클로로벤질 또는 메틸피리딘일메틸인,
화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(xxv) R7이 H, C1-6알킬 또는 C1-10알킬카보닐인,
화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(xxvi) R7이 H, 에틸, 프로필, 메틸펜타노일 또는 프로필펜타노일인,
화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(xxvii) R8이 H, C1-6알킬카보닐 또는 카복시C1-6알킬카보닐인,
화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(xxviii) R8이 H, 펜타노일 또는 카복시프로파노일인,
화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태는,
(xix) 하기 화학식 (Ia)의 특정 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다:
N-[(6-아미노-9-벤질-8-옥소-7H-푸린-2-일)-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]펜탄아마이드;
N-[[6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-7H-푸린-2-일]-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]아세트아마이드;
N-[(6-아미노-9-벤질-8-옥소-7H-푸린-2-일)-메틸-옥소-λ4-설파닐리덴]아세트아마이드;
4-[[(6-아미노-9-벤질-8-옥소-7H-푸린-2-일)-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]아미노]-4-옥소-부탄산;
4-[[(6-아미노-9-벤질-8-옥소-7H-푸린-2-일)-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]아미노]-4-옥소-부탄산;
4-[[(6-아미노-9-벤질-8-옥소-7H-푸린-2-일)-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]아미노]-4-옥소-부탄산;
에틸 4-[[(6-아미노-9-벤질-8-옥소-7H-푸린-2-일)-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]아미노]-3-옥소-부타노에이트;
에틸 4-[[(6-아미노-9-벤질-8-옥소-7H-푸린-2-일)-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]아미노]-4-옥소-부타노에이트;
에틸 4-[[(6-아미노-9-벤질-8-옥소-7H-푸린-2-일)-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]아미노]-4-옥소-부타노에이트;
N-[(6-아미노-9-벤질-8-옥소-7H-푸린-2-일)-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]벤즈아마이드;
N-[(6-아미노-9-벤질-8-옥소-7H-푸린-2-일)-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]벤즈아마이드;
N-[(6-아미노-9-벤질-8-옥소-7H-푸린-2-일)-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]벤즈아마이드;
9-벤질-6-(에틸아미노)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-(에틸아미노)-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-(S-프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(에틸아미노)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
9-벤질-6-(프로필아미노)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
9-벤질-6-(이소프로필아미노)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
9-벤질-6-(사이클로프로필아미노)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드;
N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]아세트아마이드;
N-[9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]펜탄아마이드;
N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-2-에틸-부탄아마이드;
N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-3-메틸-부탄아마이드;
N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-2-메틸-펜탄아마이드;
N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-2,2-다이메틸-프로판아마이드;
N-[9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드;
[6-아미노-9-벤질-2-(메틸설폰이미도일)-8-옥소-푸린-7-일]메틸 아세테이트;
[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)푸린-7-일]메틸 아세테이트;
[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)푸린-7-일]메틸 2,2-다이메틸프로파노에이트; 및
1-[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)푸린-7-일]에틸 아세테이트.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 시험하고, 하기 참고 화합물과 비교하였다:
화합물 P-2 및 P-5는 국제 특허 출원 공개 제 WO2006117670 호에 실시예 2 및 5로서 각각 개시되어 있으며, 화합물 GS-9620은 미국 특허 출원 공개 제 2010/0143301 호에 실시예 49로서 개시되어 있고, 화합물 S-1은 일본 특허 제 1999-193282 호에 개시되어 있다.
합성
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 방식에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물 및 이들의 출발 물질을 합성하기 위한 적합한 과정은 하기 반응식 및 실시예에 제공된다. 모든 치환기, 특히, R1 내지 R11은 달리 나타내지 않는 한 상기 정의된 바와 같다. 또한, 달리 정확히 명시되지 않는 한, 모든 반응, 반응 조건, 약어 및 기호는 유기 화학에서 당업자에게 널리 공지된 의미를 가진다.
[반응식 1]
화학식 VI의 화합물은, 이소시아네이트(VII)를 아미노말로노나이트릴 p-톨루엔설포네이트로 고리화시켜 제조한다. 이어서, 화학식 VI의 화합물을 무기 염기(예컨대, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨)와 함께 벤조일 이소티오시아네이트와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 합성한다. 사이클 IV를 염기(예컨대, K2CO3, NaH 또는 Cs2CO3)의 존재 하에 알킬 할라이드 V로 알킬화시켜 화학식 IIIa의 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 IIIa의 화합물을 산화제(예컨대, 메타-클로로퍼옥시벤조산, 우레아-과산화수소 부가물 또는 HIO4)로 산화시켜 화학식 IIIa의 화합물을 제조한다. 화학식 IIa의 화합물을 이민화제(예컨대, 산 중 나트륨 아자이드, 이때 상기 산은, 예를 들어 이튼 시약(Eaton's reagent) 또는 PPA임)로 이미노화시킴으로써 화학식 Ie의 화합물을 수득한다.
[반응식 2]
상기 식에서,
Ra는 R1 또는 R4이고,
Rb는 R2 또는 R5이고,
R7은 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬 또는 PMB이고,
R12는 C1-10알킬이다.
화학식 X의 화합물은, 화학식 XI의 화합물과 RbNH2의 반응에 의해 제조한다. 화합물 X를 환원시켜 화학식 IX의 화합물을 수득한다. 화학식 IX의 화합물을 고리화제(예컨대, 포스겐, 카보닐다이이미다졸, 다이에틸 카보네이트 또는 트라이포스젠)로 고리화시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득한다. 가열 하에 화학식 VIII의 화합물을 R7NH2로 처리하여 화학식 IIIb의 화합물을 제조한다. 화학식 IIIb의 화합물(이때, R7은 PMB임)을 산(예컨대, CF3COOH)으로 탈보호시키고, 이어서 산화제(예컨대, 메타-클로로퍼옥시벤조산, 우레아-과산화수소 부가물 또는 HIO4)로 산화시키고, 이민화제(예컨대, 산 중 나트륨 아자이드, 이때 상기 산은 예를 들어 이튼 시약 또는 PPA임)로 이민화시켜, 화학식 Ie의 화합물을 수득한다. 화학식 IIIb의 화합물을 직접 산화시켜 화합물 IIb(이때, R7은 알킬 또는 사이클로 알킬임)를 수득하고, 이어서 이민화제(예컨대, 이민화제(예컨대, 산 중 나트륨 아자이드, 이때 상기 산은 예를 들어 이튼 시약 또는 PPA임)로 이민화시켜, 화학식 Ic의 화합물을 수득한다. 화학식 IIIa의 화합물을 아실화시켜 화합물 IIIc를 수득하고, 이어서 산화제(예컨대, 메타-클로로퍼옥시벤조산, 우레아-과산화수소 부가물 또는 HIO4)로 산화시키고, 이민화제(예컨대, 산 중 나트륨 아자이드, 이때 상기 산은, 예를 들어 이튼 시약 또는 PPA임)로 이민화시켜, 화학식 Id의 화합물을 수득한다.
[반응식 3]
상기 식에서,
Ra는 R1, R4 또는 R9이고,
Rb는 R2, R5 또는 R10이다.
화학식 XIII 또는 XIV의 전구약물을 상기 반응식 3에 따라 제조할 수 있다.
화학식 XIII의 화합물은, 화학식 Ie의 활성 모 화합물을 할로에스터(예컨대, 클로로메틸 아세테이트)로 알킬화시켜 합성한다. 화학식 XIV의 화합물은, 화학식 Ie의 활성 모 화합물을 카복시산 무수물(예컨대, 아세트산 무수물), 또는 아실클로라이드(예컨대, 4-클로로-4-옥소-부타노에이트)와 반응시켜 합성한다.
본 발명은 또한,
(a) 하기 화학식 (IIa)의 화합물을 이민화제와 반응시키는 단계,
(b) 하기 화학식 (IIb)의 화합물을 이민화제와 반응시키는 단계,
(c) 하기 화학식 (IIIc)의 화합물을 산화제 및 이어서 이민화제와 반응시키는 단계,
(d) 하기 화학식 (IIIa)의 화합물을 산화제 및 이어서 이민화제와 반응시키는 단계,
(e) 하기 화학식 (Ie)의 화합물을 할로에스터와 반응시키는 단계, 또는
(f) 하기 화학식 (Ie)의 화합물을 카복실산 무수물 또는 아실클로라이드와 반응시키는 단계
를 포함하는, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 식들에서,
Ra는 R1 또는 R4이고,
Rb는 R2 또는 R5이고,
R7은 C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이고;
R12는 C1-10알킬이고;
R1, R2, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
단계 (a), (b), (c) 및 (d)에서, 상기 이민화제는, 예를 들어 산 중 나트륨 아자이드일 수 있으며, 상기 산은 이튼 시약 또는 PPA일 수 있다.
단계 (c) 및 (d)에서, 상기 산화제는, 예를 들어 메타-클로로퍼옥시벤조산, 우레아-과산화수소 부가물 또는 HIO4일 수 있다.
단계 (e)에서, 상기 할로에스터는, 예를 들어 클로로메틸 아세테이트일 수 있다.
단계 (f)에서, 상기 카복시산 무수물은, 예를 들어 아세트산 무수물일 수 있고; 상기 아실클로라이드는 4-클로로-4-옥소-부타노에이트일 수 있다.
상기 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물이 또한 본 발명의 목적이다.
약학 조성물 및 투여
또다른 실시양태는, 본 발명의 화합물 및 치료학적 비활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제뿐만 아니라, 상기 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다. 하나의 예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 전구약물을 주위 온도에서, 적절한 pH에서 및 목적한 순도로, 약학적으로 허용가능한 담체, 즉, 생약 투여 방식으로 사용되는 투여량 및 농도에서 수용체에게 무독성인 담체와 혼합하여 제형화할 수 있다. 제형의 pH는 주로 특정 용도 및 화합물 농도에 의존하지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8의 범위이다. 하나의 예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 전구약물은 pH 5의 아세테이트 완충액 중에서 제형화된다. 또다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 전구약물은 멸균된다. 화합물은, 예를 들면, 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서, 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
상기 조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고 복용되고 투여된다. 이와 관련하여 고려되는 인자는, 치료할 특정 질환, 치료할 특정 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 "효과량"은 상기 고려사항에 의해 지배를 받을 것이며, TLR7 수용체를 활성화시키고 INF-α 및 다른 사이토카인의 생성을 야기하는데 하는데 필요한 최소량이며, 이는, 비제한적으로 B형 및/또는 C형 간염 바이러스 감염된 환자의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
하나의 예에서, 투여량당 비경구로 투여된 본 발명의 화합물의 약학적 효과량은 약 0.1 내지 50 mg/kg/일의 범위, 다르게는 약 0.1 내지 30 mg/kg(환자 체중)/일이고, 사용된 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다. 또다른 실시양태에서, 경구 단위 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 바람직하게 약 20 내지 약 1000 mg의 본 발명의 화합물을 함유한다.
본 발명의 화합물은 경구, 국소(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척추강내, 격막외, 비강내, 및 필요한 경우 국소 치료를 위한 병변내 투여를 비롯한 임의의 적합한 방식으로 투여될 수 있다. 비경구 투입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들면 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 분무, 좌제, 젤, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제에서 통상적인 성분, 예를 들면, 희석제, 담체, pH 개질제, 당의정, 증점제 및 추가의 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고 예를 들면, 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기재되어 있다. 제형은 또한, 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 가공보조제, 착색제, 당의정, 방향제, 향미제, 희석제 및 약물(본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 제시를 제공하거나 약학 생성물(즉, 약제)의 제조시 도움이 되는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
적합한 경구 투여 형태의 예는 약 20 내지 1000 mg의 본 발명의 화합물과 함께 약 30 내지 90 mg의 무수 락토오스, 약 5 내지 40 mg의 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30, 및 약 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 정제이다. 분말 성분을 먼저 함께 혼합한 후 PVP의 용액과 혼합한다. 생성된 조성물을 건조하고, 과립화하고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 통상적인 장치를 사용하여 정제 형태로 압축할 수 있다. 에어로졸 제형의 예는 예를 들면, 20 내지 1000 mg의 본 발명의 화합물을, 적합한 완충 용액, 예를 들면, 포스페이트 완충액에 용해시키고, 필요한 경우 긴장제, 예를 들면 나트륨 클로라이드와 같은 염을 첨가하여 제조될 수 있다. 이 용액을, 예를 들면, 0.2 ㎛ 필터를 사용하여 여과하여, 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
따라서, 하나의 실시양태는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 전구약물 화학식 (Ia), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
다른 실시양태는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 전구약물(화학식 (Ia)), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체와 함께 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
또다른 실시양태는, B형 간염 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 전구약물(화학식 (Ia)), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
증상 및 치료 방법
본 발명은 B형 간염 바이러스 감염 및/또는 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 상기 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, B형 간염 바이러스 감염 및/또는 C형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하기 위해 환자의 혈류에 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 전구약물, 또는 다른 화합물을 치료 효과량으로 도입하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 인간 환자에게 특히 적합하다. 특히, 본 발명의 방법 및 투여량은, 비제한적으로, HBV 및/또는 HCV 감염된 환자에게 유용할 수 있다. 본 발명의 방법 및 투여량은 또한 다른 항바이러스 치료를 받는 환자에게 유용하다. 본 발명의 예방 방법은 바이러스 감염 위험이 있는 환자에게 특히 유용하다. 이러한 환자는, 비제한적으로, 헬스 케어 종사자, 예를 들면, 의사, 간호사, 호스피스 간병인; 군 인사; 교사; 보육 종사자; 해외 지역, 특히 제 3 세계로 여행가거나 거기에 살고 있는 환자, 예컨대 사회적 국제 구호원, 선교사, 및 외국 외교관을 포함한다. 최종적으로, 상기 방법 및 조성물은 난치성 환자, 또는 치료에 내성이 있는, 예컨대 역 전사효소 억제제, 단백질분해효소 억제제 등에 내성이 있는 환자의 치료를 포함한다.
또다른 실시양태는, 치료를 필요로 하는 포유동물에서 B형 간염 바이러스 감염 및/또는 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 또는 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 치료 효과량으로 투여하는 단계를 포함한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더 충분히 이해될 것이다. 그러나, 이러한 실시예가 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안된다.
약어
aq.: 수성,
BSA: N,O-비스(트라이메틸실릴)아세트아마이드,
CDCl3: 중수소-치환된 클로로폼,
CD3OD: 중수소-치환된 메탄올,
CDI: N,N'-카보닐 다이이미다졸,
DIEPA: N, N-다이에틸프로필아민,
DMF: 다이메틸 폼아마이드,
DMSO: 다이메틸 설폭사이드,
DBU: 1,8-다이아자바이사이클로운데크-7-엔,
DPPA: 다이페닐포스포릴 아자이드,
EC50: 작용제에 대한 가능한 최대 반응성의 50%를 제공하는, 작용제의 몰 농도,
EDC: N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민,
EtOAc 또는 EA: 에틸 아세테이트,
HATU: (1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트),
hr(s):시간,
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피,
HOBt: N-하이드록시벤조트라이아졸,
MS(ESI): 질량 분광법(전자 분무 이온화),
m-CPBA: 3-클로로과벤조산,
min(s): 분,
MTEB: 메틸 3급-부틸 에터,
NMR: 핵 자기 공명,
NMP: N-메틸피롤리돈,
obsd.: 실측치,
PE: 석유 에터,
PMB: p-메톡시벤질,
PPA: 폴리인산,
RT 또는 rt: 실온,
sat.: 포화된,
TFA: 트라이플루오로아세트산,
THF: 테트라하이드로퓨란,
TEA: 트라이에틸아민,
V/V: 부피 비.
일반적인 실험 조건
중간체 및 최종 화합물은 하기 장치 중 하나를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다: i) 바이오타지(Biotage) SP1 시스템 및 콰드(Quad) 12/25 카트리지 모듈; ii) 이스코(ISCO) 콤비-플래시 크로마토그래피 장치. 실리카 겔 브랜드 및 공극 크기: i) KP-SIL 60 Å, 입자 크기: 40 내지 60 ㎛; ii) CAS 등록 번호: 실리카 겔: 63231-67-4, 입자 크기: 47 내지 60 ㎛ 실리카 겔; iii) 칭다오 하이양 케미칼 캄파니 리미티드(Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd)로부터의 ZCX, 공극: 200 내지 300 또는 300 내지 400.
중간체 및 최종 화합물은 엑스 브릿지(X Bridge: 상표) 퍼프(Perp) C18(5 ㎛, OBD(상표명) 30 x 100 mm) 칼럼 또는 선파이어(SunFire: 상표) 퍼프(Perp) C18(5 ㎛, OBD(상표명) 30 x 100 mm) 칼럼을 사용하여 역상 칼럼에서 조제용 HPLC에 의해 정제하였다.
LC/MS 스펙트럼은 워터스(Waters) UPLC-SQD 매스(Mass)를 사용하여 수득하였다. 표준 LC/MS 조건은 하기와 같다(작업 시간 3분):
산성 조건: A: H2O 중 0.1% 폼산 및 1% 아세토나이트릴; B: 아세토나이트릴 중 0.1% 폼산;
염기성 조건: A: H2O 중 0.05% NH3·H2O; B: 아세토나이트릴.
질량 스펙트럼(MS): 일반적으로 모 질량을 나타내는 이온만을 기록하였고, 달리 언급되지 않는 한, 인용된 질량 이온은 양이온성 질량 이온이다(M+H)+.
NMR 스펙트럼은 브루커 어밴스(Bruker Avance) 400 MHz를 사용하여 수득하였다.
공기-민감성 시약을 수반하는 모든 반응은 아르곤 대기하에 수행하였다. 시약은, 달리 나타내지 않는 한, 추가의 정제 없이 상업적 공급처로부터 받은 그대로 사용하였다.
제조예
실시예 1
6-아미노-9-벤질-2-(메틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 4-아미노-3-벤질-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보나이트릴의 제조
건조 THF(100 mL) 중의 아미노말로노나이트릴 p-톨루엔설포네이트(25 g, 98.5 mmol, TCI, 카탈로그 번호: A1119-25G)의 용액에 벤질 이소시아네이트(13.2 g, 98.5 mmol) 및 TEA(10.2 g, 79.0 mmol)를 실온에서 가했다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 이 반응물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 EtOAc(500 mL)와 물(250 mL) 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 염수(50 mL)로 2회 세척하고, 수산화 나트륨 용액(50 mL, 1N)으로 2회 추출하였다. 합친 수산화 나트륨 용액 층을 10 중량%의 황산수소 나트륨 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 2-이소프로폭시프로판 중에서 마쇄하고, 이어서 이 현탁액을 여과하여, 4-아미노-3-벤질-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보나이트릴(화합물 1a)을 황색 고체로서 수득하고(15 g), 이 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 215.
단계 2: 6-아미노-9-벤질-2-설판일-7H-푸린-8-온의 제조
THF(700 mL) 중의 4-아미노-3-벤질-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보나이트릴(15.0 g, 70.0 mmol, 화합물 1a)의 용액에 벤조일이소티오시아네이트(28.6 g, 175.1 mmol, TCI, 카탈로그 번호: A11596-100G)를 적가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에터(100 mL) 중에서 마쇄하고, 생성 침전물을 여과에 의해 수집하였다.
THF(700 mL) 중의 상기 수득된 침전물의 용액에 수산화 나트륨(70 mL, 2 N)을 가했다. 이 혼합물을 50시간 동안 환류시키고, 이어서 10%의 수성 황산수소 나트륨 용액으로 pH 3으로 산성화시켰다. 생성 침전물을 여과에 의해 수집하여, 조 생성물인 6-아미노-9-벤질-2-설판일-7H-푸린-8-온(8.1g, 화합물 1b)을 황색 고체로서 수득하였다. 이 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 274.
단계 3: 6-아미노-9-벤질-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온의 제조
DMF 중의 6-아미노-9-벤질-2-설판일-7H-푸린-8-온(5.46 g, 20.0 mmol, 화합물 1b)의 용액에 탄산 칼륨(2.76 g, 20.0 mmol)을 가했다. 이어서, 상기 용액에 DMF(5.0 mL) 중의 메틸 요오다이드(2.84 g, 20.0 mmol)를 천천히 가했다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 물(200 mL)에 붓고, 이어서 10%의 수성 황산수소 나트륨 용액으로 산성화시키고, EtOAc(100 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 6-아미노-9-벤질-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온(4.9 g, 화합물 1c)을 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 288.
단계 4: 6-아미노-9-벤질-2-메틸설핀일-7H-푸린-8-온의 제조
DCM/MeOH(500 mL, V/V = 1:1) 중의 화합물 6-아미노-9-벤질-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온(2.5 g, 8.7 mmol, 화합물 1c)의 현탁액에 3-클로로과벤조산(2.15 g, 8.7 mmol, 70% 순도, 알드리치(Aldrich), 카탈로그 번호: 273031-100G)을 가했다. 이 반응물을 2시간 동안 교반한 후, 이 반응물의 부피를 진공 중에서 약 50 mL로 감소시켰다. 생성 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조하여, 6-아미노-9-벤질-2-메틸설핀일-7H-푸린-8-온(1.0 g, 화합물 1d)을 고체로서 수득하였다. 이 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 304.
단계 5: 6-아미노-9-벤질-2-(메틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온의 제조
이튼 시약(40 mL, 오산화인, 메탄설폰산 중 7.5 중량%, 알드리치, 카탈로그 번호: 380814-100ML) 중의 6-아미노-9-벤질-2-메틸설핀일-7H-푸린-8-온(1.4 g, 4.6 mmol, 화합물 1d)의 용액에 나트륨 아자이드(360 mg, 5.5 mmol)를 50℃에서 가했다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액에 부었다. 이 반응 혼합물을 n-BuOH(100 mL)로 2회 추출하고, 유기 상을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여, 6-아미노-9-벤질-2-(메틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(900 mg, 화합물 1)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.6 (br. s, 1H), 7.26-7.34 (m, 5H), 7.07 (br. s., 2H), 4.96 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.18 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 319.
실시예 1의 화합물을 키랄 HPLC로 분리하여, 실시예 1-A(더 빠른 용리, 7.1 mg) 및 실시예 1-B(더 느린 용리, 9.1 mg)를 백색 고체로서 수득하였다(분리 조건: 키랄팩(ChiralPak) OJ-3 칼럼 상에서 메탄올 5%-40% (0.05%DEA)/CO2).
실시예 1-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.06 (br. s., 1H), 7.27-7.36 (m, 5H), 6.98 (br. s., 2H), 4.97 (s, 2H), 4.06 (br. s., 1H), 3.18 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 319.
실시예 1-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.06 (br. s., 1H), 7.26-7.36 (m, 5H), 6.98 (br. s., 2H), 4.96 (s, 2H), 4.07 (br. s., 1H), 3.18 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 319.
실시예 2
6-아미노-9-벤질-2-(에틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-아미노-9-벤질-2-에틸설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 2a를, 메틸 요오다이드 대신 에틸 브로마이드를 사용하여 실시예 1, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-2-에틸설판일-7H-푸린-8-온(500 mg, 화합물 2a)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 302.
단계 2: 6-아미노-9-벤질-2-메틸설핀일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 2b를, 6-아미노-9-벤질-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온(화합물 1c) 대신 6-아미노-9-벤질-2-에틸설판일-7H-푸린-8-온(화합물 2a)을 사용하여 실시예 1, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-2-에틸설핀일-7H-푸린-8-온(300 mg, 화합물 2b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 318.
단계 3: 6-아미노-9-벤질-2-(에틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-벤질-2-메틸설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 1d) 대신 6-아미노-9-벤질-2-에틸설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 2b)을 사용하여 실시예 1, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-2-(에틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(12 mg, 화합물 2)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.43 (d, J = 7.03 Hz, 2H), 7.27-7.36 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 3.44-3.62 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 333.
실시예 3
6-아미노-9-벤질-2-(2-메톡시에틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-아미노-9-벤질-2-(2-메톡시에틸설판일)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 3a를, 메틸 요오다이드 대신 2-브로모에틸 메틸 에터(TCI, 카탈로그 번호: B1242-250G)를 사용하여 실시예 1, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-2-(2-메톡시에틸설판일)-7H-푸린-8-온(600 mg, 화합물 3a)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 332.
단계 2: 6-아미노-9-벤질-2-(2-메톡시에틸설핀일)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 3b를, 6-아미노-9-벤질-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온(화합물 1c) 대신 6-아미노-9-벤질-2-(2-메톡시에틸설판일)-7H-푸린-8-온(화합물 3a)을 사용하여 실시예 1, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-2-(2-메톡시에틸설핀일)-7H-푸린-8-온(350 mg, 화합물 3b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 348.
단계 3: 6-아미노-9-벤질-2-(2-메톡시에틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-벤질-2-메틸설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 1d) 대신 6-아미노-9-벤질-2-메톡시에틸설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 3b)을 사용하여 실시예 1, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-2-(2-메톡시에틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(21 mg, 실시예 3)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.44 (d, J = 7.15 Hz, 2H), 7.25-7.36 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 3.75-3.82 (m, 4H), 3.17 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 363.
실시예 3의 화합물을 키랄 HPLC로 분리하여, 실시예 3-A(더 빠른 용리, 7.0 mg) 및 실시예 3-B(더 느린 용리, 5.0 mg)를 백색 고체로서 수득하였다(분리 조건: 키랄팩 AS-3 칼럼 상에서 메탄올 5%-40%(0.05%DEA)/CO2).
실시예 3-A: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.43 (d, J = 7.15 Hz, 2H), 7.25-7.36 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 3.75-3.82 (m, 4H), 3.17 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 363.
실시예 3-B: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.44 (d, J = 7.15 Hz, 2H), 7.24-7.35 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 3.75-3.82 (m, 4H), 3.17 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 363.
실시예 4
6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-아미노-9-벤질-2-(2-프로필설판일)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 4a를, 메틸 요오다이드 대신 1-브로모프로판(TCI, 카탈로그 번호: B0638-500G)을 사용하여 실시예 1, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(240 mg, 화합물 4a)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 316.
단계 2: 6-아미노-9-벤질-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 4b를, 6-아미노-9-벤질-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온(화합물 1c) 대신 6-아미노-9-벤질-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 4a)을 사용하여 실시예 1, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-2-(2-프로필설핀일)-7H-푸린-8-온(210 mg, 화합물 4b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 332.
단계 3: 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-벤질-2-(2-메틸설핀일)-7H-푸린-8-온(화합물 1d) 대신 6-아미노-9-벤질-2-(2-프로필설핀일)-7H-푸린-8-온(화합물 4b)을 사용하여 실시예 1, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(80 mg, 실시예 4)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.65 (br. s., 1H), 7.26-7.37 (m, 5H), 6.98 (br. s., 2H), 4.97 (s, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.33 (t, J = 7.53 Hz, 2H), 1.55-1.74 (m, 2H), 0.92 (t, J =7.53 Hz, 3H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 347.
실시예 4의 화합물을 키랄 HPLC로 분리하여, 실시예 4-A(더 느린 용리, 500 mg) 및 실시예 4-B(더 빠른 용리, 490 mg)를 백색 고체로서 수득하였다(분리 조건: 키랄팩 AS-3 칼럼 상에서 메탄올 5%-40% (0.05%DEA)/CO2).
실시예 4-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.52 (br. s., 1H), 7.25-7.41 (m, 5H), 6.96 (br. s., 2H), 4.96 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.24-3.42 (m, 2H), 1.52-1.75 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.53 Hz, 3H).
실시예 4-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.01 (br. s., 1H), 7.26-7.36 (m, 5H), 6.97 (br. s., 2H), 4.96 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.26-3.41 (m, 2H), 1.56-1.73 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.53 Hz, 3H).
실시예 5
6-아미노-9-벤질-2-(부틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-아미노-9-벤질-2-부틸설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 5a를, 메틸 요오다이드 대신 1-브로모부탄(TCI, 카탈로그 번호: B560-500G)을 사용하여 실시예 1, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-2-부틸설판일-7H-푸린-8-온(600 mg, 화합물 5a)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd.(ESI+) [(M+H)+]: 330.
단계 2: 6-아미노-9-벤질-2-부틸설핀일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 5b를, 6-아미노-9-벤질-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온(화합물 1c) 대신 6-아미노-9-벤질-2-부틸설판일-7H-푸린-8-온(화합물 5a)을 사용하여 실시예 1, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-2-(2-부틸설핀일)-7H-푸린-8-온(400mg, 화합물 5b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 346.
단계 3: 6-아미노-9-벤질-2-(부틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-벤질-2-(2-메틸설핀일)-7H-푸린-8-온(화합물 1d) 대신 6-아미노-9-벤질-2-(2-부틸설핀일)-7H-푸린-8-온(화합물 5b)을 사용하여 실시예 1, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-2-(부틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(40 mg, 실시예 5)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.59 (s, 1H), 7.24-7.39 (m, 5H), 6.97 (br. s., 2H), 4.96 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.35-3.46 (m, 2H),1.51-1.61 (m, 2H), 1.27-1.39 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.34 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 361.
실시예 6
6-아미노-9-벤질-2-(3-메톡시프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-아미노-9-벤질-2-(3-메톡시프로필설판일)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 6a를, 메틸 요오다이드 대신 1-브로모-3-메톡실프로판(TCI, 카탈로그 번호: B3499-25G)을 사용하여 실시예 1, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-2-메톡시프로필설판일-7H-푸린-8-온(220 mg, 화합물 6a)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 346.
단계 2: 6-아미노-9-벤질-2-(3-메톡시프로필설핀일)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 6b를, 6-아미노-9-벤질-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온(화합물 1c) 대신 6-아미노-9-벤질-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 6a)을 사용하여 실시예 1, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-2-(2-메톡시프로필설핀일)-7H-푸린-8-온(110 mg, 화합물 6b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 362.
단계 3: 6-아미노-9-벤질-2-(부틸설폰이미도일)-7H-푸린8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-벤질-2-(2-메틸설핀일)-7H-푸린-8-온(화합물 1d) 대신 6-아미노-9-벤질-2-(2-메톡시프로필설핀일)-7H-푸린-8-온(화합물 6b)을 사용하여 실시예 1, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-2-(메톡시프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(20 mg, 실시예 6)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.59 (s, 1H), 7.29-7.34 (m, 5H), 7.00 (br. s., 2H), 4.96 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 4.10 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.86 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 377.
실시예 7
6-아미노-9-벤질-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-아미노-9-벤질-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸설판일)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 7a를, 메틸 요오다이드 대신 2,2,2-트라이플루오로에틸 요오다이드(TCI, 카탈로그 번호: T1148-25G)를 사용하여 실시예 1, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)설판일-7H-푸린-8-온(화합물 7a)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 356.
단계 2: 6-아미노-9-벤질-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸설핀일)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 7b를, 6-아미노-9-벤질-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온(화합물 1c) 대신 6-아미노-9-벤질-2-2,2,2-트라이플루오로에틸설판일 설판일-7H-푸린-8-온(화합물 7a)을 사용하여 실시예 1, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-2-(2-2,2,2-트라이플루오로에틸설핀일)-7H-푸린-8-온(화합물 7b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 372.
단계 3: 6-아미노-9-벤질-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-벤질-2-(2-메틸설핀일)-7H-푸린-8-온(화합물 1d) 대신 6-아미노-9-벤질-2-(2-2,2,2-트라이플루오로에틸설핀일)-7H-푸린-8-온(화합물 7b)을 사용하여 실시예 1, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(20 mg, 실시예 7)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.59 (br. s., 1H), 7.25-7.37 (m, 5H), 7.06 (br. s., 2H), 4.95-5.01 (m, 3H), 4.85 (qd, J = 10.02, 15.37 Hz, 1H), 4.63 (qd, J = 9.92, 15.40 Hz, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 387.
실시예 8
6-아미노-9-벤질-2-(사이클로헥실메틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-아미노-9-벤질-2-(사이클로헥실메틸설판일)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 8a를, 메틸 요오다이드 대신 사이클로헥실메틸 브로마이드(TCI, 카탈로그 번호: B1708-25G)를 사용하여 실시예 1, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-2-사이클로헥실메틸설판일-7H-푸린-8-온(260 mg. 화합물 8a)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 370.
단계 2: 6-아미노-9-벤질-2-(사이클로헥실메틸설핀일)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 8b를, 6-아미노-9-벤질-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온(화합물 1c) 대신 6-아미노-9-벤질-2-사이클로헥실메틸설판일-7H-푸린-8-온(화합물 8a)을 사용하여 실시예 1, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-2-(2-사이클로헥실메틸설핀일)-7H-푸린-8-온(120 mg, 화합물 8b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 386.
단계 3: 6-아미노-9-벤질-2-(사이클로헥실메틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-벤질-2-메틸설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 1d) 대신 6-아미노-9-벤질-2-(2-사이클로헥실메틸설핀일)-7H-푸린-8-온(화합물 8b)을 사용하여 실시예 1, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-2-(사이클로헥실메틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(40 mg, 실시예 8)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.59 (br. s., 1H), 7.27-7.33 (m, 5H), 6.97 (br. s., 2H), 4.97 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.26-3.29 (m, 2H), 1.54-1.86 (m, 5H), 0.89-1.12 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 401.
실시예 9
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 4-아미노-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보나이트릴의 제조
건조 THF(40 mL) 중의 트라이포스젠(5.9 g, 20 mmol)의 용액에 건조 THF(80 mL) 중의 (4-클로로페닐)메틸아민(8.5 g, 60 mmol, 아셀라 켐바이오 인코포레이티드(Accela ChemBio Inc.), 카탈로그 번호: SY004062-25g) 및 DIPEA(12.4 g, 96 mmol)를 -80℃에서 가했다. 이 용액을 -80℃에서 15분 동안 교반하였다. 여기에, 건조 THF(40 mL) 중의 아미노말로노나이트릴 p-톨루엔설포네이트(15.2 g, 60 mmol, TCI, 카탈로그 번호: A1119-25G) 및 DIPEA(6.2 g, 48 mmol) 의 용액을 -80℃에서 가했다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 이 반응물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 EtOAc(300 mL)와 물(150 mL) 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 염수로 2회 세척하고(50 mL), 수산화 나트륨 용액(50 mL, 1 N)으로 2회 추출하였다. 합친 수산화 나트륨 용액 층을 10 중량%의 황산수소 나트륨 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 이어서 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에터로 마쇄하고, 이어서 이 혼합물을 여과하여, 4-아미노-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보나이트릴(8.0 g, 화합물 9a)을 황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 249.
단계 2: 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-설판일-7H-푸린-8-온의 제조
THF(100 mL) 중의 4-아미노-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보나이트릴(8.0 g, 32.0 mmol, 화합물 9a)의 용액에 벤조일이소티오시아네이트(11.5 g, 70.4 mmol, TCI, 카탈로그 번호: A11596-100G)를 적가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에터(100 mL) 중에서 마쇄하고, 생성 침전물을 여과에 의해 수집하였다.
THF(300 mL) 중의 상기 수득된 침전물의 용액에 수산화 나트륨(30 mL, 2 N)을 가했다. 이 혼합물을 50시간 동안 환류시키고, 이어서 10 중량%의 황산수소 나트륨 수용액으로 pH 3으로 산성화시켰다. 생성 침전물을 여과에 의해 수집하여, 조 생성물인 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-설판일-7H-푸린-8-온(화합물 9b)을 황색 고체로서 수득하였다(6.4 g). 이 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 308.
단계 3: 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 9c를, 메틸 요오다이드 및 6-아미노-9-페닐메틸-2-설판일-7H-푸린-8-온(화합물 1b) 대신 n-프로필 브로마이드 및 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-설판일-7H-푸린-8-온(화합물 9b)을 사용하여 실시예 1, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(800 mg, 화합물 9c)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 350.
단계 4: 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 9d를, 6-아미노-9-벤질-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온(화합물 1c) 대신 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 9c)을 사용하여 실시예 1, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(150 mg, 화합물 9d)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 366.
단계 5: 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-벤질-2-(2-메틸설핀일)-7H-푸린-8-온(화합물 1d) 대신 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 9d)을 사용하여 실시예 1, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(25 mg, 실시예 9)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.60 (br. s, 1H), 7.32-7.42 (m, 4H), 6.98 (br. s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.25-3.41 (m, 2H), 1.56-1.68 (m, 2H), 0.91 (t, J = 8 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 381.
실시예 9의 화합물을 키랄 HPLC로 분리하여, 실시예 9-A(더 빠른 용리, 21 mg) 및 실시예 9-B(더 느린 용리, 10 mg)를 백색 고체로서 수득하였다(분리 조건: 키랄팩 OJ-3 칼럼 상에서 메탄올 5%-40% (0.05%DEA)/CO2).
실시예 9-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.63 (br. s, 1H), 7.34-7.41 (m, 4H), 6.99 (br. s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.05 (br. s, 1H), 3.29-3.38 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 2H), 0.91 (t, J = 8 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 381.
실시예 9-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.63 (br. s, 1H), 7.34-7.41 (m, 4H), 6.99 (br. s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.05 (br. s, 1H), 3.29-3.38 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 2H), 0.91 (t, J = 8 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 381.
실시예 10
6-아미노-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-(메틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 4-아미노-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보나이트릴의 제조
화합물 10a를, 4-클로로페닐메틸아민 대신 (4-메톡시페닐)메틸아민을 사용하여 실시예 9, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 4-아미노-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보나이트릴(7.5g, 화합물 10a)을 황색 고체로서 제조하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 245.
단계 2: 6-아미노-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 10b를, 4-아미노-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보나이트릴(화합물 9a) 대신 4-아미노-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보나이트릴(화합물 10a)을 사용하여 실시예 9, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-설판일-7H-푸린-8-온(11.4 g, 화합물 10b)을 황색 고체로서 제조하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 304.
단계 3: 6-아미노-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 10c를, 6-아미노-9-벤질-2-설판일-7H-푸린-8-온(화합물 1b) 대신 6-아미노-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-설판일-7H-푸린-8-온(화합물 10b)을 사용하여 실시예 1, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온(2.3 g, 화합물 10c)을 황색 고체로서 제조하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 318.
단계 4: 6-아미노-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-메틸설핀일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 10d를, 6-아미노-9-벤질-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온(화합물 1c) 대신 6-아미노-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온(화합물 10c)을 사용하여 실시예 1, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-메틸설핀일-7H-푸린-8-온(130 mg, 화합물 10d)을 황색 고체로서 제조하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 334.
단계 5: 6-아미노-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-(메틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-벤질-2-메틸설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 1d) 대신 6-아미노-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-메틸설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 10d)을 사용하여 실시예 1, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-(메틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(10 mg, 실시예 10)을 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.53 (br. s, 1H), 7.32 (t, J = 6.41 Hz, 2H), 6.95 (br. s, 2H), 6.89 (t, J = 6.38 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.21 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 349.
실시예 11
6-아미노-2-(3-클로로프로필설폰이미도일)-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-아미노-2-(3-클로로프로필설판일)-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 11a를, 메틸 요오다이드 및 6-아미노-9-벤질-2-설판일-7H-푸린-8-온(화합물 1b) 대신 1-브로모-3-클로로-프로판 및 6-아미노-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-설판일-7H-푸린-8-온(화합물 10b)을 사용하여 실시예 1, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-(3-클로로프로필설판일)-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-7H-푸린-8-온(3.2 g, 화합물 11a)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 380.
단계 2: 6-아미노-2-(3-클로로프로필설핀일)-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 11b를, 6-아미노-9-벤질-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온(화합물 1c) 대신 6-아미노-2-(3-클로로프로필설판일)-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-7H-푸린-8-온(화합물 11a)을 사용하여 실시예 1, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-(3-클로로프로필설핀일)-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-7H-푸린-8-온(1.3 g, 화합물 11b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 396.
단계 3: 6-아미노-2-(3-클로로프로필설폰이미도일)-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-벤질-2-(2-메틸설판일)-7H-푸린-8-온(화합물 1d) 대신 6-아미노-2-(3-클로로프로필설핀일)-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-7H-푸린-8-온(화합물 11b)을 사용하여 실시예 1, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-(3-클로로프로필설폰이미도일)-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-7H-푸린-8-온(40 mg, 실시예 11)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.53 (br. s, 1H), 7.32 (t, J = 6.41 Hz, 2H), 6.95 (br. s, 2H), 6.89 (t, J = 6.38 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.13 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 411.
실시예 12
6-아미노-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-(3-피롤리딘-1-일프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
DMSO(5 mL) 중의 6-아미노-2-(3-클로로프로필설폰이미도일)-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-7H-푸린-8-온(150 mg, 화합물 11)의 용액에 피롤리딘(0.9 mL, 11.0 mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 염수(60 mL)로 희석하고, EtOAc(60 mL)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 6-아미노-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-(3-피롤리딘-1-일프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(26 mg, 실시예 12)을 연갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.88 (br. s, 1H), 7.29 (t, J = 6.41 Hz, 2H), 7.05 (br. s, 2H), 6.88 (t, J = 6.38 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.67 (m, 4H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 446.
실시예 13
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(메틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 13a를, 6-아미노-9-벤질-2-설판일-7H-푸린-8-온(화합물 1b) 대신 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-설판일-7H-푸린-8-온(화합물 9b)을 사용하여 실시예 1, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온(1.2 g, 화합물 13a)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 322.
단계 2: 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메틸설핀일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 13b를, 6-아미노-9-벤질-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온(화합물 1c) 대신 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온(화합물 13a)을 사용하여 실시예 1, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온(148 mg, 화합물 13b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 338.
단계 3: 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(메틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-벤질-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온(화합물 1d) 대신 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온(화합물 13b)을 사용하여 실시예 1, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메틸설핀일-7H-푸린-8-온(7 mg, 실시예 13)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.53 (br. s, 1H), 7.36-7.51 (m, 4H), 6.98 (br. s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.18 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 353.
실시예 14
6-아미노-9-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 4-아미노-3-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보나이트릴의 제조
화합물 14a를, (4-클로로페닐)메틸아민 대신 (6-클로로-3-피리딜)메탄아민(알파 애사르 (차이나) 캄파니 리미티드(Alfa Aesar (China) Co., Ltd.), 카탈로그 번호: L19283-25 g)을 사용하여 실시예 9, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 4-아미노-3-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보나이트릴(7.8 g, 화합물 14a)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 250.
단계 2: 6-아미노-9-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 14b를, 4-아미노-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보나이트릴(화합물 9a) 대신 4-아미노-3-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보나이트릴(화합물 14a)을 사용하여 실시예 9, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-설판일-7H-푸린-8-온(1.1 g, 화합물 14b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 309.
단계 3: 6-아미노-9-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 14c를, 6-아미노-9-벤질-2-설판일-7H-푸린-8-온(화합물 1b) 대신 6-아미노-9-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-설판일-7H-푸린-8-온(화합물 14b)을 사용하여 실시예 1, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(750 mg, 화합물 14c)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 351.
단계 4: 6-아미노-9-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 14d를, 6-아미노-9-벤질-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온(화합물 1c) 대신 6-아미노-9-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 14c)을 사용하여 실시예 1, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(750 mg, 화합물 14d)을 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 367.
단계 5: 6-아미노-9-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-벤질-2-메틸설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 1d) 대신 6-아미노-9-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 14d)을 사용하여 실시예 1, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(4 mg, 실시예 14)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.80 (br. s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (br. s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.24-3.43 (m, 2H), 1.53-1.73 (m, 2H), 0.92 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 382.
실시예 15
6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민의 제조
THF(200 mL) 중의 4, 6-다이클로로-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘(10 g, 37.0 mmol, 제이 앤 케이 사이언티픽(J & K scientific), 카탈로그 번호: J92_090911_25G) 및 DIPEA(5.8 g, 45 mmol)의 용액에 THF(50 mL) 중의 (2-클로로페닐)메틸아민(5.5 g, 39 mmol)의 용액을 -78℃에서 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 농축하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를, PE/EtOAc(20/1 내지 5/1(V/V))로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(11 g, 화합물 15a)을 황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 373.
단계 2: 6-클로로-N4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민의 제조
THF(400 mL) 중의 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(11 g, 29.5 mmol, 화합물 15a) 및 HOAc(17.7 g, 295 mmol)의 용액에 0℃에서 Zn 가루(9.5 g, 147 mmol)를 소분획들로 나누어 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 상기 온도에서 12시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 NaHCO3로 염기성화시키고, DCM으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 6-클로로-N4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(9.0 g, 화합물 15b)을 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 343.
단계 3: 6-클로로-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
THF(800 mg) 중의 6-클로로-N4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(9.0 g, 26.2 mmol, 화합물 15b)의 용액에 CDI(21 g, 131 mmol)를 가했다. 이 반응물을 80℃에서 12시간 동안 유지하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(125 mL)로 2회 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를, 로 용리하는 칼럼(PE/EtOAc(10/1 내지 1:1(V/V))으로 정제하여, 6-클로로-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(9.5 g, 화합물 15c)을 회색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 369.
단계 4: 9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
n-BuOH(200 mL) 중의 6-클로로-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(9.0 g, 26.2 mmol, 화합물 15c)의 용액에 PMBNH2(36 g, 262 mmol)를 가했다. 이 반응물을 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고, PE에 부었다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온을 백색 고체로서 수득하였다. 10.2 g, 화합물 15d). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 470.
단계 5: 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(2.0 g, 4.2 mmol, 화합물 15d)을 TFA(10 mL)에 용해시키고, 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, NaHCO3 용액으로 염기성화시켰다. 생성 침전물을 여과에 의해 수집하고, 정제하여, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(600 mg, 화합물 15e)을 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 350.
단계 6: 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온의 제조
THF(7 mL) 중의 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(300 mg, 0.86 mmol, 화합물 15e)의 용액에 m-CPBA(221 mg,1.29 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, THF(1 mL)로 3회 세척하였다. 수득된 고체를 톨루엔과 함께 2회 동시-증발시켜, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(150 mg, 화합물 15f)을 백색 고체로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 366.
단계 7: 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온의 제조
이튼 시약(1 mL) 중의 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(100 mg, 0.27 mmol, 화합물 15f)의 용액에 NaN3(53 mg, 0.81 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 가하고, 0.88 N 수산화 암모늄 용액으로 염기성화시키고, n-BuOH(10 mL)로 4회 추출하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(35 mg, 실시예 15)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ ppm: 10.78 (br. s., 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 7.04 (br. s., 2H), 5.05 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.35-3.24 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 381.
실시예 16
6-아미노-2-(메틸설폰이미도일)-9-(3-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-클로로-2-메틸설판일-5-나이트로-N-(3-피리딜메틸)피리미딘-4-아민의 제조
화합물 16a를, (2-클로로페닐)메틸아민 및 4,6-다이클로로-2-프로필설판일-5-나이트로-피리미딘 대신 4-피리딜메틸아민 및 4,6-다이클로로-2-메틸설판일-5-나이트로-피리미딘(제이 앤 케이 사이언티픽, 카탈로그 번호: J92-058972-5G)을 사용하여 실시예 15, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-2-메틸설판일-5-나이트로-N-(3-피리딜메틸)피리미딘-4-아민(화합물 16a)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 312.
단계 2: 6-클로로-2-메틸설판일-N4-(3-피리딜메틸)피리미딘-4,5-다이아민의 제조
화합물 16b를, 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 15a) 대신 6-클로로-2-메틸설판일-5-나이트로-N-(3-피리딜메틸)피리미딘-4-아민(화합물 16a)을 사용하여 실시예 15, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-클로로-2-메틸설판일-N4-(3-피리딜메틸)피리미딘-4,5-다이아민(700 mg, 화합물 16b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 282.
단계 3: 6-클로로-2-메틸설판일-9-(3-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 16c를, 6-클로로-N-4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 15b) 대신 6-클로로-2-메틸설판일-N4-(3-피리딜메틸)피리미딘-4,5-다이아민(화합물 16b)을 사용하여 실시예 15, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-2-메틸설판일-9-(3-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(600 mg, 화합물 16c)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 308.
단계 4: 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-메틸설판일-9-(3-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 16d를, 6-클로로-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15c) 대신 6-클로로-2-메틸설판일-9-(3-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(화합물 16c)을 사용하여 실시예 15, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-메틸설판일-9-(3-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(620 mg, 화합물 16d)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 409.
단계 5: 6-아미노-2-메틸설판일-9-(3-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 16e를, 9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15d) 대신 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-메틸설판일-9-(3-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(화합물 16d)을 사용하여 실시예 15, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-메틸설판일-9-(3-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(380 mg, 화합물 16e)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 289.
단계 6: 6-아미노-2-메틸설핀일-9-(3-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 16f를, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15e) 대신 6-아미노-2-메틸설판일-9-(3-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(화합물 16e)을 사용하여 실시예 15, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-메틸설핀일-9-(3-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(105 mg, 화합물 16f)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 305.
단계 7: 6-아미노-2-(메틸설폰이미도일)-9-(3-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 15f) 대신 6-아미노-2-메틸설핀일-9-(3-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(200 mg, 화합물 16f)을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-(메틸설폰이미도일)-9-(3-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(38.2 mg, 실시예 16)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.63 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.78, 5.02 Hz, 1H), 7.00 (br. s., 2H), 5.01 (s, 2H), 4.11 (br. s, 1H), 3.19 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 320.
실시예 16의 화합물을 키랄 HPLC로 분리하여, 실시예 16-A(더 빠른 용리, 5.0 mg) 및 실시예 16-B(더 느린 용리, 7.1 mg)를 백색 고체로서 수득하였다(분리 조건: 키랄팩 OJ-3 칼럼 상에서 메탄올 5%-40% (0.05%DEA)/CO2).
실시예 16-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.63 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.78, 5.02 Hz, 1H), 7.00 (br. s., 2H), 5.01 (s, 2H), 4.11 (br. s, 1H), 3.19 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 320.
실시예 16-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.63 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.78, 5.02 Hz, 1H), 7.00 (br. s., 2H), 5.01 (s, 2H), 4.11 (br. s, 1H), 3.19 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 320.
실시예 17 및 실시예 18
3-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤조나이트릴(화합물 17) 및 3-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤즈아마이드(화합물 18)
단계 1: 3-[[(6-클로로-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-일)아미노]메틸]벤조나이트릴의 제조
화합물 17a를, (2-클로로페닐)메틸아민 대신 3-(아미노메틸)벤조나이트릴을 사용하여 실시예 15, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 3-[[(6-클로로-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-일)아미노]메틸]벤조나이트릴(2.75g, 화합물 17a)을 황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 364.
단계 2: 3-[[(5-아미노-6-클로로-2-프로필설판일-피리미딘-4-일)아미노]메틸]벤조나이트릴의 제조
화합물 17b를, 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 15a) 대신 3-[[(6-클로로-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-일)아미노]메틸]벤조나이트릴(화합물 17a)을 사용하여 실시예 15, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 3-[[(5-아미노-6-클로로-2-프로필설판일-피리미딘-4-일)아미노]메틸]벤조나이트릴(1.1 g, 화합물 17b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 334.
단계 3: 3-[(6-클로로-2-프로필설판일-8-옥소-7H-푸린-9-일)메틸]벤조나이트릴의 제조
화합물 17c를, 6-클로로-N-4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 15b) 대신 3-[[(5-아미노-6-클로로-2-메틸설판일-피리미딘-4-일)아미노]메틸]벤조나이트릴(화합물 17b)을 사용하여 실시예 15, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 3-[(6-클로로-2-메틸설판일-8-옥소-7H-푸린-9-일)메틸]벤조나이트릴(700 mg, 화합물 17c)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 360.
단계 4: 3-[[6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-8-옥소-7H-푸린-9-일]메틸]벤조나이트릴의 제조
화합물 17d를, 6-클로로-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15c) 대신 3-[(6-클로로-2-메틸설판일-8-옥소-7H-푸린-9-일)메틸]벤조나이트릴(화합물 17c)을 사용하여 실시예 15, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 3-[[6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-9-일]메틸]벤조나이트릴(900 mg, 화합물 17d)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 461.
단계 5: 3-[(6-아미노-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-9-일)메틸]벤조나이트릴의 제조
화합물 17e를, 9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15d) 대신 3-[[6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-8-옥소-7H-푸린-9-일]메틸]벤조나이트릴(화합물 17d)을 사용하여 실시예 15, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 3-[(6-아미노-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-9-일)메틸]벤조나이트릴(600 mg, 화합물 17e)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 341.
단계 6: 3-[(6-아미노-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-9-일)메틸]벤조나이트릴의 제조
화합물 17f를, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15e) 대신 6-아미노-2-프로필설판일-9-(2-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(화합물 17e)을 사용하여 실시예 15, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 3-[(6-아미노-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-9-일)메틸]벤조나이트릴(610 mg, 화합물 17f)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 357.
단계 7: 3-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤조나이트릴(화합물 17) 및 3-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤즈아마이드(화합물 18)의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 15f) 대신 6-아미노-2-메틸설핀일-9-(2-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(270 mg, 화합물 17f)을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 3-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤조나이트릴(5 mg, 실시예 17) 및 3-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤즈아마이드(41 mg, 실시예 18)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 17: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.62 (br. s, 1H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 6.99 (br. s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.28-3.31 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 2H), 0.89 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 372.
화합물 18: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.85 (br. s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.06 (br. s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.28-3.30 (m, 2H), 1.55-1.67 (m, 2H), 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 390.
실시예 19
6-아미노-2-(메틸설폰이미도일)-9-(2-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-클로로-2-메틸설판일-5-나이트로-N-(2-피리딜메틸)피리미딘-4-아민의 제조
화합물 19a를, (2-클로로페닐)메틸아민 및 2-클로로페닐메틸아민 및 4,6-다이클로로-2-프로필설판일-5-나이트로-피리미딘 대신 2-피리딜메틸아민 및 4,6-다이클로로-2-메틸설판일-5-나이트로-피리미딘을 사용하여 실시예 15, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-2-메틸설판일-5-나이트로-N-(2-피리딜메틸)피리미딘-4-아민(4.64 g, 화합물 19a)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 312.
단계 2: 6-클로로-2-메틸설판일-N4-(2-피리딜메틸)피리미딘-4,5-다이아민의 제조
화합물 19b를, 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 15a) 대신 6-클로로-2-메틸설판일-5-나이트로-N-(2-피리딜메틸)피리미딘-4-아민(화합물 19a)을 사용하여 실시예 15, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-클로로-2-메틸설판일-N4-(2-피리딜메틸)피리미딘-4,5-다이아민(2.3 g, 화합물 19b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 282.
단계 3: 6-클로로-2-메틸설판일-9-(2-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 19c를, 6-클로로-N-4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 15b) 대신 6-클로로-2-메틸설판일-N4-(2-피리딜메틸)피리미딘-4,5-다이아민(화합물 19b)을 사용하여 실시예 15, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-2-메틸설판일-9-(2-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(2.0 g, 화합물 19c)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 308.
단계 4: 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-메틸설판일-9-(2-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 19d를, 6-클로로-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15c) 대신 6-클로로-2-메틸설판일-9-(2-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(화합물 19c)을 사용하여 실시예 15, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-메틸설판일-9-(2-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(2.0 g, 화합물 19d)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 409.
단계 5: 6-아미노-2-메틸설판일-9-(2-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 19e를, 9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15d) 대신 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-메틸설판일-9-(2-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(화합물 19d)을 사용하여 실시예 15, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-메틸설판일-9-(2-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(1.14 g, 화합물 19e)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 289.
단계 6: 6-아미노-2-메틸설핀일-9-(2-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 19f를, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15e) 대신 6-아미노-2-메틸설판일-9-(2-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(화합물 19e)을 사용하여 실시예 15, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-메틸설핀일-9-(2-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(280 mg, 화합물 19f)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 305.
단계 7: 6-아미노-2-(메틸설폰이미도일)-9-(2-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 15f) 대신 6-아미노-2-메틸설핀일-9-(2-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(화합물 19f)을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-(메틸설폰이미도일)-9-(2-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(50 mg, 실시예 19)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.47 (d, J = 4.27 Hz, 1H), 7.77 (td, J = 7.65, 1.51 Hz, 1H), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.19 (br. s., 2H), 5.09 (s, 2H), 4.00 (br. s., 1H), 3.11 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 320.
실시예 20
6-아미노-2-(메틸설폰이미도일)-9-(4-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-클로로-2-메틸설판일-5-나이트로-N-(4-피리딜메틸)피리미딘-4-아민의 제조
화합물 20a를, (2-클로로페닐)메틸아민 및 4,6-다이클로로-2-프로필설판일-5-나이트로-피리미딘 대신 4-피리딜메틸아민 및 4,6-다이클로로-2-메틸설판일-5-나이트로-피리미딘을 사용하여 실시예 15, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-2-메틸설판일-5-나이트로-N-(4-피리딜메틸)피리미딘-4-아민(1.0 g, 화합물 20a)을 황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 312.
단계 2: 6-클로로-2-메틸설판일-N4-(4-피리딜메틸)피리미딘-4,5-다이아민의 제조
화합물 20b를, 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 15a) 대신 6-클로로-2-메틸설판일-5-나이트로-N-(4-피리딜메틸)피리미딘-4-아민(화합물 20a)을 사용하여 실시예 15, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-클로로-2-메틸설판일-N4-(4-피리딜메틸)피리미딘-4,5-다이아민(900 mg, 화합물 20b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 282.
단계 3: 6-클로로-2-메틸설판일-9-(4-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 20c를, 6-클로로-N-4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 15b) 대신 6-클로로-2-메틸설판일-N4-(4-피리딜메틸)피리미딘-4,5-다이아민(화합물 20b)을 사용하여 실시예 15, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-2-메틸설판일-9-(4-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(620 mg, 화합물 20c)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 308.
단계 4: 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-메틸설판일-9-(4-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 20d를, 6-클로로-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15c) 대신 6-클로로-2-메틸설판일-9-(4-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(화합물 20c)을 사용하여 실시예 15, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-메틸설판일-9-(4-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(700 mg, 화합물 20d)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 409.
단계 5: 6-아미노-2-메틸설판일-9-(4-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 20e를, 9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15d) 대신 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-메틸설판일-9-(4-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(화합물 20d)을 사용하여 실시예 15, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-메틸설판일-9-(4-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(450 mg, 화합물 20e)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 289.
단계 6: 6-아미노-2-메틸설핀일-9-(4-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 20f를, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15e) 대신 6-아미노-2-메틸설판일-9-(4-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(화합물 20e)을 사용하여 실시예 15, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-메틸설핀일-9-(4-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(160 mg, 화합물 20f)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 305.
단계 7: 6-아미노-2-(메틸설폰이미도일)-9-(4-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 15f)대신 6-아미노-2-메틸설핀일-9-(4-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(200 mg, 화합물 20f)을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-(메틸설폰이미도일)-9-(4-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온(27 mg, 실시예 20)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.52 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 7.05 (br. s., 2H), 5.01 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.16 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 320.
실시예 21
6-아미노-9-이소부틸-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-클로로-N-이소부틸-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민의 제조
화합물 21a를, (2-클로로페닐)메틸아민 대신 2-메틸프로판-1-아민을 사용하여 실시예 15, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N-이소부틸-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 21a)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 305.
단계 2: 6-클로로-N4-이소부틸-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민의 제조
화합물 21b를, 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 15a) 대신 6-클로로-N-이소부틸-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 21a)을 사용하여 실시예 15, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N4-이소부틸-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(4.5 g, 화합물 21b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 275.
단계 3: 6-클로로-9-이소부틸-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 21c를, 6-클로로-N-4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 15b) 대신 6-클로로-N4-이소부틸-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 21b)을 사용하여 실시예 15, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-9-이소부틸-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(850 mg, 화합물 21c)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 301.
단계 4: 9-이소부틸-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 21d를, 6-클로로-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15c) 대신 6-클로로-9-이소부틸-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 21c)을 사용하여 실시예 15, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 9-이소부틸-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(570 mg, 화합물 21d)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 402.
단계 5: 6-아미노-9-이소부틸-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 21e를, 9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15d) 대신 9-이소부틸-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 21d)을 사용하여 실시예 15, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-이소부틸-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(300 mg, 화합물 21e)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 282.
단계 6: 6-아미노-9-이소부틸-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 21f를, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15e) 대신 6-아미노-9-이소부틸-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 21e)을 사용하여 실시예 15, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-이소부틸-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(125 mg, 화합물 21f)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 298.
단계 7: 6-아미노-2-(메틸설폰이미도일)-9-(4-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 15f) 대신 6-아미노-9-이소부틸-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 21f)을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-이소부틸-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(65.8 mg, 실시예 21)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.46 (s, 1H), 6.92 (br. s., 2H), 4.00 (s, 1H), 3.59 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.32-3.38 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.65-1.73 (m, 2H), 0.97 (t, J = 73 Hz, 3H), 0.86 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 313.
실시예 22
6-아미노-9-[(3-클로로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-클로로-N-[(3-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민의 제조
화합물 22a를, (2-클로로페닐)메틸아민 대신 (3-클로로페닐)메틸아민을 사용하여 실시예 15, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N-[(3-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(13.9 g, 화합물 22a)을 황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 373.
단계 2: 6-클로로-N4-[(3-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민의 제조
화합물 22b를, 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 15a) 대신 6-클로로-N-[(3-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 22a)을 사용하여 실시예 15, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N4-[(3-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(13.0 g, 화합물 22b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 343.
단계 3: 6-클로로-9-[(3-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 22c를, 6-클로로-N4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 15b) 대신 6-클로로-N-4-[(3-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 22b)을 사용하여 실시예 15, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-9-[(3-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(13.0 g, 화합물 22c)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 369.
단계 4: 9-[(3-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 22d를, 6-클로로-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15c) 대신 6-클로로-9-[(3-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 22c)을 사용하여 실시예 15, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 9-[(3-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(6.0 g, 화합물 22d)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 470.
단계 5: 6-아미노-9-[(3-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 22e를, 9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15d) 대신 9-[(3-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 22d)을 사용하여 실시예 15, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(3-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(300 mg, 화합물 22e)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 350.
단계 6: 6-아미노-9-[(3-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 22f를, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15e) 대신 6-아미노-9-[(3-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 22e)을 사용하여 실시예 15, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(3-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(150 mg, 화합물 22f)을 황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 366.
단계 7: 6-아미노-9-[(3-클로로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 15f) 대신 6-아미노-9-[(3-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(100 mg, 화합물 22f)을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(3-클로로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(43 mg, 실시예 22)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ ppm: 7.41-7.36 (m, 3H), 7.030-7.28 (m, 1H), 7.01 (br. s., 2H), 4.96 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.34-3.27 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 0.91 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 381.
실시예 23
6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-클로로-N-[(4-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민의 제조
화합물 23a를, (2-클로로페닐)메틸아민 대신 (4-트라이플루오로메틸페닐)메틸아민을 사용하여 실시예 15, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N-[(4-트라이플루오로메틸페닐메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(7.0 g, 화합물 23a)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 407.
단계 2: 6-클로로-2-프로필설판일-N4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸] 피리미딘-4,5-다이아민의 제조
화합물 23b를, 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 15a) 대신 6-클로로-N-[(4-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 23a)을 사용하여 실시예 15, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N4-[(4-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(3.1 g, 화합물 23b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 377.
단계 3: 6-클로로-9-[(4-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 23c를, 6-클로로-N4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 15b) 대신 6-클로로-N-4-[(4-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 23b)을 사용하여 실시예 15, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-9-[(4-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(1.8 g, 화합물 23c)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 403.
단계 4: 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-9-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 23d를, 6-클로로-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15c) 대신 6-클로로-9-[(4-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 23c)을 사용하여 실시예 15, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 9-[(4-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(1.2 g, 화합물 23d)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 504.
단계 5: 6-아미노-9-[(4-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 23e를, 9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15d) 대신 9-[(4-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 23d)을 사용하여 실시예 15, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(900 mg, 화합물 23e)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 384.
단계 6: 6-아미노-2-프로필설핀일-9-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 23f를, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15e) 대신 6-아미노-9-[(4-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 23e)을 사용하여 실시예 15, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-프로필설핀일-9-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-7H-푸린-8-온(200 mg, 화합물 23f)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 400.
단계 7: 6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 15f) 대신 6-아미노-9-[(4-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(200 mg, 화합물 23f)을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-7H-푸린-8-온(57 mg, 실시예 23)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (br. s., 2H), 5.07 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.41-3.27 (m, 2H), 1.6-1.57 (m, 2H), 0.86 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 415.
실시예 24
6-아미노-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-클로로-N-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민의 제조
화합물 24a를, (2-클로로페닐)메틸아민 대신 (4-플루오로페닐)메틸아민을 사용하여 실시예 15, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N-[(4-플루오로페닐메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(6.4 g, 화합물 24a)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 357.
단계 2: 6-클로로-N4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민의 제조
화합물 24b를, 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 15a) 대신 6-클로로-N-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 24a)을 사용하여 실시예 15, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(6.0 g, 화합물 24b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 327.
단계 3: 6-클로로-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 24c를, 6-클로로-N4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 15b) 대신 6-클로로-N-4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 24b)을 사용하여 실시예 15, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(5.0 g, 화합물 24c)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 353.
단계 4: 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 24d를, 6-클로로-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15c) 대신 6-클로로-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 24c)을 사용하여 실시예 15, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(5.5 g, 화합물 24d)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 454.
단계 5: 6-아미노-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 24e를, 9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15d) 대신 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 24d)을 사용하여 실시예 15, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(600 mg, 화합물 24e)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 334.
단계 6: 6-아미노-2-프로필설핀일-9-[4-플루오로페닐메틸]-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 24f를, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15e) 대신 6-아미노-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 24e)을 사용하여 실시예 15, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-프로필설핀일-9-[[4-플루오로페닐]메틸]-7H-푸린-8-온(530 mg, 화합물 24f)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 350.
단계 7: 6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 15f) 대신 6-아미노-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(250 mg, 화합물 24f)을 사용하여 실시예 15, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-[[4-플루오로페닐]메틸]-7H-푸린-8-온(41.6 mg, 실시예 24)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.62 (br. s., 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 2H), 7.00 (br. s., 2H), 4.95 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.33-3.30 (m, 2H), 1.74-1.55 (m, 2H), 0.92 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 365.
실시예 25
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-클로로-N-[(4-브로모페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민의 제조
화합물 25a를, (2-클로로페닐)메틸아민 대신 (4-브로모페닐)메틸아민을 사용하여 실시예 15, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N-[(4-브로모페닐메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(7.0 g, 화합물 25a)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 417.
단계 2: 6-클로로-N4-[(4-브로모페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민의 제조
화합물 25b를, 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 15a) 대신 6-클로로-N-[(4-브로모페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 25a)을 사용하여 실시예 15, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N4-[(4-브로모페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(3.2 g, 화합물 25b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 387.
단계 3: 6-클로로-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 25c를, 6-클로로-N4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 15b) 대신 6-클로로-N-4-[(4-브로모페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 25b)을 사용하여 실시예 15, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(2.5 g, 화합물 25c)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 413.
단계 4: 9-[(4-브로모페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 25d를, 6-클로로-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15c) 대신 6-클로로-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 25c)을 사용하여 실시예 15, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 9-[(4-브로모페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(3.1 g, 화합물 25d)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 514.
단계 5: 6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 25e를, 9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15d) 대신 9-[(4-브로모페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 25d)을 사용하여 실시예 15, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(1.1 g, 화합물 25e)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 394.
단계 6: 6-아미노-2-프로필설핀일-9-[4-브로모페닐메틸]-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 25f를, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15e) 대신 6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 25e)을 사용하여 실시예 15, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-프로필설핀일-9-[[4-브로모페닐]메틸]-7H-푸린-8-온(250 mg, 화합물 25f)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 410.
단계 7: 6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-[[4-브로모페닐]메틸]-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 15f) 대신 6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(260 mg, 화합물 25f)을 사용하여 실시예 15, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-[[4-브로모페닐]메틸]-7H-푸린-8-온(70 mg, 실시예 25)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.62 (br. s., 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (br. s., 2H), 4.94 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H), 0.90 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 425.
실시예 26
6-아미노-9-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-클로로-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민의 제조
화합물 26a를, (2-클로로페닐)메틸아민 대신 (3,4-다이클로로페닐)메틸아민을 사용하여 실시예 15, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N-[(4-브로모페닐메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(3.6 g, 화합물 26a)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 425.
단계 2: 6-클로로-N4-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민의 제조
화합물 26b를, 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 15a) 대신 6-클로로-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 26a)을 사용하여 실시예 15, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N4-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(3.1 g, 화합물 26b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 377.
단계 3: 6-클로로-9-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 26c를, 6-클로로-N4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 15b) 대신 6-클로로-N-4-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 26b)을 사용하여 실시예 15, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-9-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(1.8 g, 화합물 26c)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 403.
단계 4: 9-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 26d를, 6-클로로-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15c) 대신 6-클로로-9-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 26c)을 사용하여 실시예 15, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 9-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(1.6 g, 화합물 26d)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 504.
단계 5: 6-아미노-9-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 26e를, 9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15d) 대신 9-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 26d)을 사용하여 실시예 15, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(900 mg, 화합물 26e)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 384.
단계 6: 6-아미노-2-프로필설핀일-9-[3,4-다이클로로페닐]-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 26f를, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15e) 대신 6-아미노-9-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 26e)을 사용하여 실시예 15, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-프로필설핀일-9-[[3,4-다이클로로페닐]메틸]-7H-푸린-8-온(210 mg, 화합물 26f)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 401.
단계 7: 6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-(3,4-다이클로로페닐메틸)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 15f) 대신 6-아미노-9-[(3,4-다이클로로페닐메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 26f)을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-(3,4-다이클로로페닐메틸)-7H-푸린-8-온(47 mg, 실시예 26)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.67 (br. s., 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.01 (br. s., 2H), 4.98 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H), 0.90 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 415.
실시예 27
6-아미노-9-(3,4-다이플루오로페닐메틸)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-클로로-N-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민의 제조
화합물 27a를, (2-클로로페닐)메틸아민 대신 (3,4-다이플루오로페닐)메틸아민을 사용하여 실시예 15, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(3.1 g, 화합물 27a)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 375.
단계 2: 6-클로로-N4-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민의 제조
화합물 27b를, 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 15a) 대신 6-클로로-N-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 27a)을 사용하여 실시예 15, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N-4-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(2.2 g, 화합물 27b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 345.
단계 3: 6-클로로-9-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 27c를, 6-클로로-N-4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 15b) 대신 6-클로로-N4-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 27b)을 사용하여 실시예 15, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-9-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(1.6 g, 화합물 27c)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 371.
단계 4: 9-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 27d를, 6-클로로-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15c) 대신 6-클로로-9-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 27c)을 사용하여 실시예 15, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 9-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(1.5 g, 화합물 27d)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 472.
단계 5: 6-아미노-9-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 27e를, 9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15d) 대신 9-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 27d)을 사용하여 실시예 15, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(600 mg, 화합물 27e)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 352.
단계 6: 6-아미노-2-프로필설핀일-9-[3,4-다이플루오로페닐)메틸]-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 27f를, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15e) 대신 6-아미노-9-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 27e)을 사용하여 실시예 15, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-프로필설핀일-9-[[3,4-다이플루오로페닐)메틸]-7H-푸린-8-온(150 mg, 화합물 27f)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 368.
단계 7: 6-아미노-9-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 15f) 대신 6-아미노-9-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 27f)을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-[[3,4-다이플루오로페닐)메틸]-7H-푸린-8-온(60 mg, 실시예 27)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.65 (br. s.,1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.98 (br. s., 2H), 4.96 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.35 - 3.26 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H), 0.91 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 383.
실시예 28
6-아미노-9-[(4-클로로-3-메틸-페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 4-클로로-3-메틸벤즈아마이드의 제조
무수 DMF(200 mL) 중의 4-클로로-3-메틸벤조산(20.0 g, 117.2 mmol), HOBt(15.8 g, 117.2 mmol) 및 NH4Cl(18.8 g, 351.7 mmol)의 빙냉 용액에 DIPEA(45.5 g, 351.7 mmol) 및 이어서 EDC·HCl(27.4 g, 152.4 mmol)을 가하고, 이어서 이 혼합물을 25℃로 가온하고, 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(1.2 L)로 희석하고, EtOAc(200 mL)로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl 수용액, 포화된 Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 MTBE로 마쇄하여, 4-클로로-3-메틸벤즈아마이드(15 g, 화합물 28a)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.00 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 2.37 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 170.
단계 2: (4-클로로-3-메틸페닐)메틸아민의 제조
무수 THF(100 mL) 중의 LiAlH4(11.2 g, 294.8 mmol)의 현탁액에 THF(100 mL) 중의 3-클로로-4-메틸-벤즈아마이드(10 g, 58.96 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 28℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 60℃로 12시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 이어서 11.2 mL의 물, 11.2 mL의 15% NaOH 수용액 및 33.6 mL의 물을 순차적으로 가했다. 여기에 무수 나트륨 설페이트(20 g)를 가하고, 생성 현탁액을 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하여, (4-클로로-3-메틸-페닐)메틸아민을 무색 오일로서 수득하였다(8g, 화합물 28b). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 156.
단계 3: 6-클로로-N-[(4-클로로-3-메틸-페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민의 제조
화합물 28c를, (2-클로로페닐)메틸아민 대신 (4-클로로-3-메틸-페닐)메틸아민을 사용하여 실시예 15, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N-[(4-클로로-3-메틸페닐메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(8.0 g, 화합물 28c)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 387.
단계 4: 6-클로로-N4-[(4-클로로-3-메틸-페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민의 제조
화합물 28d를, 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 15a) 대신 6-클로로-N-[(4-클로로-3-메틸페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 28c)을 사용하여 실시예 15, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N-4-[(4-클로로-3-메틸페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(4.4 g, 화합물 28d)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 357.
단계 5: 6-클로로-9-[(4-클로로-3-메틸-페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 28e를, 6-클로로-N-4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 15b) 대신 6-클로로-N4-[(4-클로로-3-메틸페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 28d)을 사용하여 실시예 15, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-9-[(4-클로로-3-메틸-페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(4.6 g, 화합물 28e)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 383.
단계 6: 9-[(4-클로로-3-메틸-페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 28f를, 6-클로로-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15c) 대신 6-클로로-9-[(4-클로로-3-메틸페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 28e)을 사용하여 실시예 15, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 9-[(3-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(9 g, 화합물 28f)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 484.
단계 7: 6-아미노-9-[(4-클로로-3-메틸-페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 28g를, 9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15d) 대신 9-[(4-클로로-3-메틸-페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 28f)을 사용하여 실시예 15, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-클로로-3-메틸-페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(4.5 g, 화합물 28g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 364.
단계 8: 6-아미노-2-프로필설핀일-9-[4-클로로-3-메틸-페닐메틸]-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 28h를, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15e) 대신 6-아미노-9-[(3-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 28g)을 사용하여 실시예 15, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-프로필설핀일-9-[[4-클로로-3-메틸-페닐]메틸]-7H-푸린-8-온(340 mg, 화합물 28h)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 380.
단계 9: 6-아미노-9-[(4-클로로-3-메틸-페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온 대신 6-아미노-9-[(4-클로로-3-메틸-페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 28h)을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-[[4-클로로-3-메틸-페닐]메틸]-7H-푸린-8-온(80 mg, 실시예 28)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.37-7.33 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 2H), 6.97 (br. s., 2H), 4.92 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.29 (s, 3H),1.65-1.61 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 395.
실시예 29
6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-클로로-N-[(p-톨릴메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민의 제조
화합물 29a를, (2-클로로페닐)메틸아민 대신 p-톨릴메틸아민을 사용하여 실시예 15, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N-[(p-톨릴메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(3.9 g, 화합물 29a)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 353.
단계 2: 6-클로로-N4-[(p-톨릴메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민의 제조
화합물 29b를, 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 15a) 대신 6-클로로-N-[(p-톨릴메틸-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 29a)을 사용하여 실시예 15, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N4-(p-톨릴메틸)-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(2.2 g, 화합물 29b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 323.
단계 3: 6-클로로-9-[(p-톨릴메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 29c를, 6-클로로-N4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 15b) 대신 6-클로로-N4-[(p-톨릴메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 29b)을 사용하여 실시예 15, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-9-[(p-톨릴메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(2.2 g, 화합물 29c)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 349.
단계 4: 9-[(p-톨릴메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 29d를, 6-클로로-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15c) 대신 6-클로로-9-[(p-톨릴메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 29c)을 사용하여 실시예 15, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 9-[(p-톨릴메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(2.0 g, 화합물 29d)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 450.
단계 5: 6-아미노-2-프로필설판일-9-(p-톨릴메틸)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 29e를, 9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15d) 대신 9-[(p-톨릴메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 29d)을 사용하여 실시예 15, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(p-톨릴메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(1.0 g, 화합물 29e)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 330.
단계 6: 6-아미노-2-프로필설핀일-9-[p-톨릴메틸]-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 29f를, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15e) 대신 6-아미노-9-[(p-톨릴메틸)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 29e)을 사용하여 실시예 15, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-프로필설핀일-9-[p-톨릴메틸]-7H-푸린-8-온(220 mg, 화합물 29f)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 345.
단계 7: 6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온 대신 6-아미노-9-[(p-톨릴메틸)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 29f)을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-[[p-톨릴메틸]-7H-푸린-8-온(127 mg, 실시예 29)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.67 (br. s., 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (br. s., 2H), 4.91 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.67-1.62 (m, 2H), 0.92 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 361.
실시예 29의 화합물을 키랄 HPLC로 분리하여, 실시예 29-A(더 빠른 용리, 50 mg) 및 실시예 29-B(더 느린 용리, 49 mg)를 백색 고체로서 수득하였다(분리 조건: 키랄팩 AD-3 칼럼 상에서 30% 이소프로판올(0.05%DEA)/CO2).
실시예 29-A: 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.51 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.00 (s, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 4.03 (s, 1 H), 3.35 - 3.31 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.70 - 1.58 (m, 2 H), 0.93 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 361.
실시예 29-B: 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.54 (s, 1 H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.97 (s, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 4.04 (s, 1 H), 3.34 - 3.30 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.72 - 1.57 (m, 2 H), 0.93 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 361.
실시예 30
6-아미노-9-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-클로로-N-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민의 제조
화합물 30a를, (2-클로로페닐)메틸아민 대신 4-클로로-3-플루오로페닐)메틸아민을 사용하여 실시예 15, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(6.2 g, 화합물 30a)을 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 391.
단계 2: 6-클로로-N4-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민의 제조
화합물 30b를, 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 15a) 대신 6-클로로-N-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 30a)을 사용하여 실시예 15, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N4-[4-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(4.7 g, 화합물 30b)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 361.
단계 3: 6-클로로-9-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 30c를, 6-클로로-N4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 15b) 대신 6-클로로-N-4-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 30b)을 사용하여 실시예 15, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-9-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(3.8 g, 화합물 30c)을 회색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 387.
단계 4: 9-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 30d를, 6-클로로-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15c) 대신 6-클로로-9-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 30c)을 사용하여 실시예 15, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 9-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(2.3 g, 화합물 30d)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 488.
단계 5: 6-아미노-9-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 30e를, 9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15d) 대신 9-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 30d)을 사용하여 실시예 15, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)메틸)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(1.4 g, 화합물 30e)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 368.
단계 6: 6-아미노-2-프로필설핀일-9-[4-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 30f를, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15e) 대신 6-아미노-9-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 30e)을 사용하여 실시예 15, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-프로필설핀일-9-[[4-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]-7H-푸린-8-온(300 mg, 화합물 30f)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 384.
단계 7: 6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-[[4-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]메틸]-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(실시예 30) 대신 6-아미노-9-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)메틸 2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 30f)을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-[[4-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]-7H-푸린-8-온(63 mg, 실시예 30)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.67 (br. s., 1H), 7.45-7. 34 (m, 1H)), 7.31-7.22 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 7.00 (br. s., 2H), 4.99 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.31-3.26 (m, 2H), 1.72-1.50 (m, 2H), 0.91 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 399.
실시예 31
6-아미노-9-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-클로로-N-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민의 제조
화합물 31a를, (2-클로로페닐)메틸아민 대신 (2,4-다이플루오로페닐)메틸아민을 사용하여 실시예 15, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(5.0 g, 화합물 31a)을 황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 375.
단계 2: 6-클로로-N4-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민의 제조
화합물 31b를, 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 15a) 대신 6-클로로-N-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 31a)을 사용하여 실시예 15, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N4-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(4.0 g, 화합물 31b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 345.
단계 3: 6-클로로-9-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 31c를, 6-클로로-N4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 15b) 대신 6-클로로-N-4-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 31b)을 사용하여 실시예 15, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-9-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(4.0 g, 화합물 31c)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 371.
단계 4: 9-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 31d를, 6-클로로-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15c) 대신 6-클로로-9-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 31c)을 사용하여 실시예 15, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 9-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(2.9 g, 화합물 31d)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 472.
단계 5: 6-아미노-9-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 31e를, 9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15d) 대신 9-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 31d)을 사용하여 실시예 15, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(1.4 g, 화합물 31e)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 352.
단계 6: 6-아미노-2-프로필설핀일-9-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 31f를, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15e) 대신 6-아미노-9-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 31e)을 사용하여 실시예 15, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-프로필설핀일-9-[[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-7H-푸린-8-온(290 mg, 화합물 31f)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 368.
단계 7: 6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-[[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 15f) 대신 6-아미노-9-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 31f)을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-[[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-7H-푸린-8-온(33 mg, 화합물 31)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.68 (br. s., 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.14 (m, 1H), 7.01 (br. s., 2H), 4.98 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H), 1.71-1.52 (m, 2H), 0.90 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 383.
실시예 32 및 실시예 33
4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤조나이트릴(화합물 32) 및 4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤즈아마이드(화합물 33)
단계 1: 4-[[(6-클로로-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-일)아미노]메틸]벤조나이트릴의 제조
화합물 32a를, (2-클로로페닐)메틸아민 대신 4-(아미노메틸)벤조나이트릴을 사용하여 실시예 15, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 4-[[(6-클로로-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-일)아미노]메틸]벤조나이트릴(5.5 g, 화합물 32a)을 황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 364.
단계 2: 4-[[(5-아미노-6-클로로-2-프로필설판일-피리미딘-4-일)아미노]메틸]벤조나이트릴의 제조
화합물 32b를, 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 15a) 대신 4-[[(6-클로로-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-일)아미노]메틸]벤조나이트릴(화합물 32a)을 사용하여 실시예 15, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 4-[[(5-아미노-6-클로로-2-프로필설판일-피리미딘-4-일)아미노]메틸]벤조나이트릴(2.7 g, 화합물 32b)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 334.
단계 3: 4-[(6-클로로-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-9-일)메틸]벤조나이트릴의 제조
화합물 32c를, 6-클로로-N4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 15b) 대신 4-[[(5-아미노-6-클로로-2-프로필설판일-피리미딘-4-일)아미노]메틸]벤조나이트릴(2.7 g, 화합물 32b)을 사용하여 실시예 15, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 4-[(6-클로로-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-9-일)메틸]벤조나이트릴(2.5 g, 화합물 32c)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.14 (br. s., 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.06 (s, 2H), 3.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.68-1.53 (m, 2H), 0.91 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 360.
단계 4: 4-[[6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-9-일]메틸]벤조나이트릴의 제조
화합물 32d를, 6-클로로-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15c) 대신 4-[(6-클로로-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-9-일)메틸]벤조나이트릴(화합물 32c)을 사용하여 실시예 15, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 4-[[6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-9-일]메틸]벤조나이트릴(3.0 g, 화합물 32d)을 연적색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 461.
단계 5: 4-[(6-아미노-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-9-일)메틸]벤조나이트릴(화합물 32e) 및 4-[(6-아미노-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-9-일)메틸]벤즈아마이드(화합물 33a)의 제조
화합물 32e 및 33a를, 9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15d) 대신 4-[[6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-9-일]메틸]벤조나이트릴(화합물 32d)을 사용하여 실시예 15, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 4-[(6-아미노-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-9-일)메틸]벤조나이트릴(화합물 32e) 및 4-[(6-아미노-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-9-일)메틸]벤즈아마이드(화합물 33a)를 혼합물로서 수득하였다(1.5g).
단계 6: 4-[(6-아미노-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-9-일)메틸]벤조나이트릴(화합물 32f) 및 4-[(6-아미노-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-9-일)메틸]벤즈아마이드(화합물 33b)의 제조
화합물 32f 및 33b를, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15e) 대신 4-[(6-아미노-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-9-일)메틸]벤조나이트릴(화합물 32e)과 4-[(6-아미노-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-9-일)메틸]벤즈아마이드(화합물 33a)의 혼합물을 사용하여 실시예 15, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 4-[(6-아미노-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-9-일)메틸]벤조나이트릴(화합물 32f) 및 4-[(6-아미노-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-9-일)메틸]벤즈아마이드(250 mg, 화합물 33b)를 백색 고체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 7: 4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤조나이트릴(화합물 32) 및 4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤즈아마이드(화합물 33)의 제조
표제 화합물들을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 15f) 대신 4-[(6-아미노-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-9-일)메틸]벤조나이트릴(화합물 32f)과 4-[(6-아미노-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-9-일)메틸]벤즈아마이드(화합물 33b)의 혼합물을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤조나이트릴(24.7 mg, 실시예 32) 및 4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤즈아마이드(18.8 mg, 실시예 33)를 수득하였다.
실시예 32: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (br. s., 2H), 5.06 (s, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.29-3.26 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 2H), 0.89 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 372.
실시예 33: 1H NMR(400 MHz DMSO-d6) δ ppm: 10.73 (br. s., 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.02 (br. s., 2H), 5.01 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.31-3.27 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H), 0.90 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 390.
실시예 34
6-아미노-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-메틸피리딘-3-카보나이트릴의 제조
톨루엔(200 mL) 중의 6-메틸피리딘-3-카복실산(17.0 g, 125 mmol)의 현탁액에 포스포릴 트라이클로라이드(84.24 g, 708 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 EtOAc(400 mL)에 현탁시키고, 포화된 NaHCO3(400 mL)로 염기성화시키고, EtOAc(300 mL)로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를, PE/EtOAc(10/1 내지 5/1)로 용리하는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 6-메틸피리딘-3-카보나이트릴(10.5 g, 화합물 34a)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 119.
단계 2: (6-메틸-3-피리딜)메틸아민의 제조
MeOH(80 mL) 및 NH3/MeOH(20 mL, 7 M) 중의 6-메틸피리딘-3-카보나이트릴(10.5 g, 25.7 mmol)의 용액에 라니(Raney)-Ni(2.0 g)을 N2 대기 하에 가했다. 이 현탁액을 진공 중에서 탈기시키고, H2로 재충전하였다. 이 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 H2(50 psi) 대기 하에 스트리핑하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하여, (6-메틸-3-피리딜)메틸아민(9.5 g, 화합물 34b)을 밝은 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.36 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.42 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 123.
단계 3: 6-클로로-N-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민의 제조
화합물 34c를, (2-클로로페닐)메틸아민 대신 (6-메틸-3-피리딜)메틸아민(화합물 34b)을 사용하여 실시예 15, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(15.5 mg, 화합물 34c)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 354.
단계 4: 6-클로로-N-4-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민의 제조
화합물 34d를, 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 15a) 대신 6-클로로-N-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 34c)을 사용하여 실시예 15, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N-4-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(10.9 g, 화합물 34d)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 324.
단계 5: 6-클로로-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 34e를, 6-클로로-N4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 15b) 대신 6-클로로-N-4-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 34d)을 사용하여 실시예 15, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(12.0 g, 화합물 34e)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 350.
단계 6: 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 34f를, 6-클로로-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15c) 대신 6-클로로-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 34e)을 사용하여 실시예 15, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(15.0 g, 화합물 34f)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 451.
단계 7: 6-아미노-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 34g를, 9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15d) 대신 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 34f)을 사용하여 실시예 15, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(7.9 g, 화합물 34g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 331.
단계 8: 6-아미노-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 34h를, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15e) 대신 6-아미노-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 34g)을 사용하여 실시예 15, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(300 mg, 화합물 34h)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 347.
단계 9: 6-아미노-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 15f) 대신 6-아미노-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 34h)을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(13 mg, 실시예 34)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.47 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.71-1.57 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 363.
실시예 35
6-아미노-9-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 2-메틸피리딘-4-카보나이트릴의 제조
다이옥산(400 mL) 중의 2-클로로피리딘-4-카보나이트릴(30.0 g, 216.0 mol), AlMe3(11 mL, 220 mmol, 톨루엔 중 2 M) 및 Pd(PPh3)4(2.3 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 N2 대기 하에 130℃로 10시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 빙수(1000 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를, PE/EtOAc(2/1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-메틸피리딘-4-카보나이트릴(화합물 35a)을 황색 결정으로서 수득하였다(5.2 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 8.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 119.
단계 2: (2-메틸-4-피리딜)메틸아민의 제조
MeOH(30 mL) 및 NH3/MeOH(20 mL, 7 M) 중의 2-메틸피리딘-4-카보나이트릴(1.6 g, 13 mmol, 화합물 35a)의 용액을 라니-Ni(2.0 g)을 N2 대기 하에 가했다. 이 현탁액을 진공 중에서 탈기시키고, H2로 2회 퍼지하였다. 이 혼합물을 H2(50 psi) 대기 하에 40℃에서 12시간 동안 스트리핑하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하여, (2-메틸-4-피리딜)메틸아민((1.6 g, 화합물 35b)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.41 (J = 5.0 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.54 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 123.
단계 3: 6-클로로-N-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민의 제조
화합물 35c를, (2-클로로페닐)메탄아민 대신 (2-메틸-4-피리딜)메틸아민(화합물 35b)을 사용하여 실시예 15, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(4.3 g, 화합물 35c)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 354.
단계 4: 6-클로로-N4-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민의 제조
화합물 35d를, 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 15a) 대신 6-클로로-N-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 35c)을 사용하여 실시예 15, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N-4-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(2.0 g, 화합물 35d)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 324.
단계 5: 6-클로로-9-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 35e를, 6-클로로-N-4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 15b) 대신 6-클로로-N4-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 35d)을 사용하여 실시예 15, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-9-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(2.5 g, 화합물 35e)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 350.
단계 6: 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-9-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 35f를, 6-클로로-9-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15c) 대신 6-클로로-9-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 35e)을 사용하여 실시예 15, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-9-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(3.3 g, 화합물 35f)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 450.
단계 7: 6-아미노-9-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 35g를, 9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15d) 대신 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-9-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 35f)을 사용하여 실시예 15, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 35g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 331.
단계 8: 6-아미노-9-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 35h를, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15e) 대신 6-아미노-9-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 35g)을 사용하여 실시예 15, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(180 mg, 화합물 35h)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 347.
단계 9: 6-아미노-9-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 15f) 대신 6-아미노-9-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 35h)을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-[[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-7H-푸린-8-온(21 mg, 실시예 35)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.68 (br. s., 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.14 (m, 1H), 7.01 (br. s., 2H), 4.98 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H),2.45 (s, 3H), 1.71-1.52 (m, 2H), 0.90 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 362.
실시예 36
6-아미노-9-[(3-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-클로로-N-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민의 제조
화합물 36a를, (2-클로로페닐)메틸아민 대신 (3-클로로-4-메틸-페닐)메틸아민을 사용하여 실시예 15, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N-[(3-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(5.0 g, 화합물 36a)을 황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 387.
단계 2: 6-클로로-N4-[(3-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민의 제조
화합물 36b를, 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 15a) 대신 6-클로로-N-[(3-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 36a)을 사용하여 실시예 15, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N4-[(3-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(4.0 g, 화합물 36b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 357.
단계 3: 6-클로로-9-[(3-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 36c를, 6-클로로-N4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 15b) 대신 6-클로로-N4-[(3-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 36b)을 사용하여 실시예 15, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-9-[(3-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 36c)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 383.
단계 4: 9-[(3-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 36d를, 6-클로로-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15c) 대신 6-클로로-9-[(3-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 36c)을 사용하여 실시예 15, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 9-[(3-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(4.0 g, 화합물 36d)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 484.
단계 5: 6-아미노-9-[(3-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 36e를, 9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온 대신 9-[(3-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 36d)을 사용하여 실시예 15, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(3-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(230 mg, 화합물 36e)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 364.
단계 6: 6-아미노-9-[(3-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 36f를, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15e) 대신 6-아미노-9-[(3-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 36e)을 사용하여 실시예 15, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(3-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(155 mg, 화합물 36f)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 380.
단계 7: 6-아미노-9-[(3-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 15f) 대신 6-아미노-9-[(3-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(155 mg, 화합물 36f)을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(3-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(34 mg, 실시예 36)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.39 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (br. s., 2H), 4.93 (s, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.30-3.27 (m, 2H), 1.72-1.54 (m, 2H), 0.91 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 395.
실시예 37
6-아미노-9-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-클로로-N-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민의 제조
화합물 37a를, (2-클로로페닐)메틸아민 대신 (4-메틸설포닐페닐)메틸아민을 사용하여 실시예 15, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(3.6 g, 화합물 37a)을 황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 417.
단계 2: 6-클로로-N4-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민의 제조
화합물 37b를, 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 15a) 대신 6-클로로-N-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 37a)을 사용하여 실시예 15, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N4-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(3.2 g, 화합물 37b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 387.
단계 3: 6-클로로-9-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 37c를, 6-클로로-N4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 15b) 대신 6-클로로-N4-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 37b)을 사용하여 실시예 15, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-9-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(2.0 g, 화합물 37c)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 413.
단계 4: 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-9-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 37d를, 6-클로로-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15c) 대신 6-클로로-9-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 37c)을 사용하여 실시예 15, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-9-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(2.2 g, 화합물 37d)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 514.
단계 5: 6-아미노-9-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 37e를, 9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온 대신 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-9-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 36d)을 사용하여 실시예 15, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(1.2 g, 화합물 37e)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 394.
단계 6: 6-아미노-9-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 37f를, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15e) 대신 6-아미노-9-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 37e)을 사용하여 실시예 15, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(200 mg, 화합물 37f)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 410.
단계 7: 6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-[[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 15f) 대신 6-아미노-9-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 37f)을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(17 mg, 실시예 37)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (br. s., 2H), 5.08 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.65-1.57 (m, 2H), 0.89 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 425.
실시예 38
메틸 4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤조에이트
단계 1: 메틸 4-[[(6-클로로-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-일)아미노]메틸]벤조에이트의 제조
화합물 38a를, (2-클로로페닐)메틸아민 대신 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트를 사용하여 실시예 15, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 메틸 4-[[(6-클로로-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-일)아미노]메틸]벤조에이트(화합물 38a)를 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 397.
단계 2: 메틸 4-[[(6-클로로-5-메틸-2-프로필설판일-피리미딘-4-일)아미노]메틸]벤조에이트의 제조
화합물 38b를, 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 15a) 대신 메틸 4-[[(6-클로로-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-일)아미노]메틸]벤조에이트(화합물 38a)를 사용하여 실시예 15, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 메틸 4-[[(6-클로로-5-메틸-2-프로필설판일-피리미딘-4-일)아미노]메틸]벤조에이트(화합물 38b)를 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 366.
단계 3: 메틸 4-[(6-클로로-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-9-일)메틸]벤조에이트의 제조
화합물 38c를, 6-클로로-N4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 15b) 대신 메틸 4-[[(6-클로로-5-메틸-2-프로필설판일-피리미딘-4-일)아미노]메틸]벤조에이트(화합물 38b)를 사용하여 실시예 15, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 메틸 4-[(6-클로로-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-9-일)메틸]벤조에이트(화합물 38c)를 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 39.
단계 4: 메틸 4-[[6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-9-일]메틸]벤조에이트의 제조
화합물 38d를, 6-클로로-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15c) 대신 메틸 4-[(6-클로로-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-9-일)메틸]벤조에이트(화합물 38c)를 사용하여 실시예 15, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 메틸 4-[[6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-9-일]메틸]벤조에이트(화합물 38d)를 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 494.
단계 5: 메틸 4-[(6-아미노-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-9-일)메틸]벤조에이트의 제조
화합물 38e를, 9-[(2-클로로페닐)메틸]-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15d) 대신 메틸 4-[[6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-9-일]메틸]벤조에이트(화합물 38d)를 사용하여 실시예 15, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 메틸 4-[(6-아미노-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-9-일)메틸]벤조에이트(화합물 38e)를 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 374.
단계 6: 메틸 4-[(6-아미노-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-9-일)메틸]벤조에이트의 제조
화합물 38f를, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15e) 대신 메틸 4-[(6-아미노-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-9-일)메틸]벤조에이트(화합물 38e)를 사용하여 실시예 15, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 메틸 4-[(6-아미노-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-9-일)메틸]벤조에이트(화합물 38f)를 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 390.
단계 7: 메틸 4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤조에이트의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온 대신 메틸 4-[(6-아미노-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-9-일)메틸]벤조에이트(화합물 38f)를 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 메틸 4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤조에이트(127 mg, 실시예 38)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ ppm: 10.75 (br. s., 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (br. s., 2H), 5.05 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.32-3.27 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 405.
실시예 39
4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤조산
THF/MeOH(2/1, V/V, 3 mL) 중의 메틸 4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤조에이트(70 mg, 화합물 38)의 용액에 수성 LiOH(0.34 mL, 0.34 mmol, 1M)를 가하고, 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을, 1N HCl을 가하여 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 분취용-HPLC로 정제하여, 4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤조산(38 mg, 실시예 39)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ ppm: 10.76 (br. s., 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (br. s., 2H), 5.04 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.32-3.27 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 391.
실시예 40
4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]-N-(2-메톡시에틸)벤즈아마이드
무수 DMF(5 mL) 중의 4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤조산(100 mg, 화합물 39), HATU(146 mg, 0.38 mmol) 및 무수 DIPEA(89 μL, 0.51 mmol)의 용액에 2-메톡시에탄아민(44 μL, 0.51 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 이어서 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]-N-(2-메톡시에틸)벤즈아마이드(18 mg, 실시예 40)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.59 (s, 1H), 8.44-8.61 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.50 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.49 Hz, 2H), 6.98 (br. s., 2H), 5.01 (s, 2H), 4.04 (br. s., 1H), 3.38-3.44 (m, 4H), 3.29-3.30 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.58-1.66 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.53 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 448
실시예 41
6-아미노-9-[[4-(피페리딘-1-카보닐)페닐]메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
표제 화합물을, 2-메톡시에탄아민 대신 피페리딘을 사용하여 실시예 40과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[[4-(피페리딘-1-카보닐)페닐]메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(6.5 mg, 실시예 41)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.80 (s, 1H), 7.31-7.39 (m, 4H), 7.04 (br. s., 2H), 5.00 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.55 (br. s., 2H), 3.26-3.39 (m, 4H), 1.43-1.68 (m, 8H), 0.93 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 458.
실시예 42
6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-[[4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐]메틸]-7H-푸린-8-온
표제 화합물을, 2-메톡시에탄아민 대신 피롤리딘을 사용하여 실시예 40과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-[[4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐]메틸]-7H-푸린-8-온(8.0 mg, 실시예 42)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.60 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.31 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 6.99 (br. s., 2H), 5.00 (s, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.31-3.34 (m, 4H), 1.62-1.67 (m, 4H), 1.62-1.67 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 444
실시예 43
6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-(피리미딘-5-일메틸)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-클로로-5-나이트로-2-프로필설판일-N-(피리미딘-5-일메틸)피리미딘-4-아민의 제조
화합물 43a를, (2-클로로페닐)메틸아민 대신 4,6-다이클로로-5-나이트로-2-(프로필티오)피리미딘을 사용하여 실시예 15, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-5-나이트로-2-(프로필티오)-N-(피리미딘-5-일메틸)-피리미딘-4-아민(4.0 g, 화합물 43a)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 341.
단계 2: 6-클로로-2-프로필설판일-N4-(피리미딘-5-일메틸)피리미딘-4,5-다이아민의 제조
화합물 43b를, 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 15a) 대신 6-클로로-5-나이트로-2-(프로필티오)-N-(피리미딘-5-일메틸) 피리미딘-4-아민(화합물 43a)을 사용하여 실시예 15, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-클로로-2-프로필설판일-N4-(피리미딘-5-일메틸)피리미딘-4,5-다이아민(1.0 g, 화합물 43b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 311.
단계 3: 6-클로로-2-프로필설판일-9-(피리미딘-5-일메틸)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 43c를, 6-클로로-N4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 15b) 대신 6-클로로-2-프로필설판일-N4-(피리미딘-5-일메틸)피리미딘-4,5-다이아민(화합물 43b)을 사용하여 실시예 15, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-2-프로필설판일-9-(피리미딘-5-일메틸)-7H-푸린-8-온(0.5 g, 화합물 43c)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 337.
단계 4: 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-9-(피리미딘-5-일메틸)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 43d를, 6-클로로-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15c) 대신 6-클로로-2-프로필설판일-9-(피리미딘-5-일메틸)-7H-푸린-8-온(화합물 43c)을 사용하여 실시예 15, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-9-(피리미딘-5-일메틸)-7H-푸린-8-온(300 mg, 화합물 43d)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 438.
단계 5: 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설핀일-9-(피리미딘-5-일메틸)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 43e를, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15e) 대신 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-9-(피리미딘-5-일메틸)-7H-푸린-8-온(화합물 43d)을 사용하여 실시예 15, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설핀일-9-(피리미딘-5-일메틸)-7H-푸린-8-온(280 mg, 화합물 43e)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 454.
단계 6: 6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-(피리미딘-5-일메틸)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 15f) 대신 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설핀일-9-(피리미딘-5-일메틸)-7H-푸린-8-온(화합물 43e)을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-(피리미딘-5-일메틸)-7H-푸린-8-온(70 mg, 실시예 43)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.13 (s, 1 H), 8.83 (s, 2 H), 7.07 (br. s., 2 H), 5.04 (s, 2 H), 4.08 (s, 1 H), 3.27 - 3.34 (m, 2 H), 1.50 - 1.69 (m, 2 H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 349.
실시예 44
6-아미노-9-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: N,N'-[2-[1-(다이메틸아미노)메틸리덴]프로판-1,3-다이일리덴]비스(N-메틸메탄아미늄) 비스(테트라플루오로보레이트)의 제조
환저 플라스크 내에서, 냉각된 DMF(400 mL)에 POCl3(165.5 g)를 -10℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 2-브로모아세트산(50 g, 360 mmol)을 0℃에서 가했다. 생성 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 DMF를 진공 중에서 제거하였다. 진적색 잔사를 실온으로 냉각하고, 나트륨 테트라플루오로보레이트(100 g, 911 mmol)를 상기 잔사에 가했다. 이 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각한 후, 여과에 의해 N,N'-[2-[1-(다이메틸아미노)메틸리덴]프로판-1,3-다이일리덴]비스(N-메틸메탄아미늄) 비스(테트라플루오로보레이트)(120g, 화합물 44a)를 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 2-메틸피리미딘-5-카브알데하이드의 제조
MeCN/H2O(400 mL, V/V=1/1) 중의 N,N'-[2-[1-(다이메틸아미노)메틸리덴]프로판-1,3-다이일리덴]비스(N-메틸메탄아미늄) 비스(테트라플루오로보레이트)(70 g, 196 mmol, 화합물 44a) 및 아세트아미딘·HCl(37 g, 392 mmol)의 혼합물에 NaOH(120 g, 3.0 mmol)를 15℃에서 가하고, 생성 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 AcOH로 pH 6 내지 7로 중화시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 3회 추출하였다. 분리된 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-메틸피리미딘-5-카브알데하이드(10 g, 화합물 44b)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (2-메틸피리미딘-5-일)메탄올의 제조
MeOH(100 mL) 중의 2-메틸피리미딘-5-카브알데하이드(8 g, 66 mmol, 화합물 44b)의 혼합물에 NaBH4(7.5 g, 197 mmol)를 0℃에서 가하고, 생성 반응 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액(30 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 3회 추출하였다. 분리된 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (2-메틸피리미딘-5-일)메탄올(4.1 g, 51%, 화합물 44c)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 5-(아자이도메틸)-2-메틸피리미딘의 제조
CHCl3(40 mL) 및 톨루엔(40 mL) 중의 (2-메틸피리미딘-5-일)메탄올(4.1 g, 33 mmol, 화합물 44c)의 혼합물에 DPPA(27 g, 83 mmol) 및 DBU(25 g, 164 mmol)를 0℃에서 가하고, 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 물(50 mL)로 세척하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 조질 5-(아자이도메틸)-2-메틸피리미딘(2.8 g, 화합물 44d)을 밝은 오일로서 수득하였다.
단계 5: (2-메틸피리미딘-5-일)메탄아민의 제조
MeOH(100 mL) 중의 5-(아자이도메틸)-2-메틸피리미딘(2.8 g, 18.8 mmol, 화합물 44d) 및 Pd/C(500 mg)의 혼합물을 1 atm의 H2 대기 하에 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하여, (2-메틸피리미딘-5-일)메탄아민(1.8 g, 78%, 화합물 44e)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 6-클로로-N4-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민
화합물 44f를, (2-클로로페닐)메틸아민 대신 (2-메틸피리미딘-5-일)메탄아민(화합물 44e)을 사용하여 실시예 15, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N4-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(2.8 g, 화합물 44f)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 355.
단계 7: 6-클로로-N4-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민의 제조
화합물 44g를, 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 15a) 대신 6-클로로-N4-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 44f)을 사용하여 실시예 15, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N4-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(2.1 g, 화합물 44g)을 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 325.
단계 8: 6-클로로-9-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 44h를, 6-클로로-N4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 15b) 대신 6-클로로-N4-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 44g)을 사용하여 실시예 15, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-9-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(1.8g, 화합물 44h)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 351.
단계 9: 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-9-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 44i를, 6-클로로-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15c) 대신 6-클로로-9-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 44h)을 사용하여 실시예 15, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-9-(피리미딘-5-일메틸)-7H-푸린-8-온(500 mg, 화합물 44i)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 452.
단계 10: 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-9-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 44j를, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15e) 대신 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-9-(피리미딘-5-일메틸)-7H-푸린-8-온(화합물 43i)을 사용하여 실시예 15, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-9-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(420 mg, 화합물 44j)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 468.
단계 11: 6-아미노-9-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 15f) 대신 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-9-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 44j)을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(16.5 mg, 실시예 44)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.71 (s, 2 H), 6.98 (s, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 4.10 (s, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 1.65-1.62 (m, 2H), 0.95-0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 363.
실시예 46
N-[(6-아미노-9-벤질-8-옥소-7H-푸린-2-일)-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]펜탄아마이드
피리딘(2 mL) 중의 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(70 mg, 0.21 mmol, 화합물 4)의 용액에 발레르산 무수물(41 mg, 0.22 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 후, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, N-[(6-아미노-9-벤질-8-옥소-7H-푸린-2-일)-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]펜탄아마이드(13.7 mg, 실시예 46)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.29-7.32 (m, 5H), 7.19 (br. s., 2H), 4.90 (m, 2H), 3.48-3.50 (m, 2H), 2.17 (t, J = 7.2Hz, 2H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.39-1.47 (m, 2H), 1.61-1.76 (m, 1H), 1.47-1.59 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.40Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.39 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 431.
실시예 47
N-[[6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-7H-푸린-2-일]-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]아세트아마이드
표제 화합물을, 발레르산 무수물 및 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(실시예 4) 대신 아세트산 무수물 및 6-아미노-9-(4-클로로벤질메틸)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(화합물 9)을 사용하여 실시예 46과 유사하게 제조하였다. N-[[6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-7H-푸린-2-일]-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]아세트아마이드(2 mg, 실시예 47)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.31-7.40 (m, 4H), 7.29 (br. s., 2H), 4.95 (s, 2H), 3.42-3.57 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.61-1.76 (m, 1H), 1.47-1.59 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 423.
실시예 48
N-[(6-아미노-9-벤질-8-옥소-7H-푸린-2-일)-메틸-옥소-λ4-설파닐리덴]아세트아마이드
표제 화합물을, 발레르산 무수물 대신 아세트산 무수물을 사용하여 실시예 46과 유사하게 제조하였다. N-[(6-아미노-9-벤질-8-옥소-7H-푸린-2-일)-메틸-옥소-λ4-설파닐리덴]아세트아마이드(44 mg, 실시예 48)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.80 (br. s., 1H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.18 (br. s., 2H), 4.96 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.91 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 361.
실시예 49
4-[[(6-아미노-9-벤질-8-옥소-7H-푸린-2-일)-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]아미노]-4-옥소-부탄산
표제 화합물을, 발레르산 무수물 대신 석신산 무수물을 사용하여 실시예 46과 유사하게 제조하였다. 4-[[[6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-7H-푸린-2-일]-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]아미노]-4-옥소-부탄산(500 mg, 실시예 49)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.31-7.41 (m, 5H), 7.21 (br. s., 2H), 4.88-5.00 (m, 2H), 3.40-3.64 (m, 2H), 2.41-2.46 (m, 2H), 2.30-2.36 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 2H), 0.89 (t, J =7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 481.
실시예 49의 화합물을 키랄 HPLC로 분리하여, 실시예 49-A(더 빠른 용리, 105 mg) 및 실시예 49-B(더 느린 용리, 106.1 mg)를 백색 고체로서 수득하였다(분리 조건: 키랄팩 IC-3 칼럼 상에서 메탄올 5%-40% (0.05%DEA)/CO2).
실시예 49-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.40 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 5H), 4.95 (s, 2H), 3.44-3.55 (m, 2H), 2.42-2.45 (m, 2H), 2.28-2.32 (m, 2H), 1.55-1.69 (m, 2H), 0.87-0.910.87 (t, J = 7.8 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 481
실시예 49-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.46 (s, 2H), 7.26-7.32 (m, 5H), 4.95 (s, 2H), 3.48-3.53 (m, 2H), 2.42-2.45 (m, 2H), 2.28-2.31 (m, 2H), 1.55-1.69 (m, 2H), 0.87-0.90 (t, J = 7.8 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 481
실시예 50
에틸 4-[[(6-아미노-9-벤질-8-옥소-7H-푸린-2-일)-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]아미노]-4-옥소-부타노에이트
표제 화합물을, 발레르산 무수물 대신 에틸 4-클로로-4-옥소-부타노에이트을 사용하여 실시예 46과 유사하게 제조하였다. N-[(6-아미노-9-벤질-8-옥소-7H-푸린-2-일)-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]벤즈아마이드(30 mg, 실시예 50)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 50의 화합물을 키랄 HPLC로 분리하여, 실시예 50-A(더 빠른 용리, 11 mg) 및 실시예 50-B(더 느린 용리, 12 mg)를 백색 고체로서 수득하였다(분리 조건: 키랄팩 OD-3 칼럼 상에서 메탄올 5%-40% (0.05%DEA)/CO2).
실시예 50-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.28-7.35 (m, 5H), 7.22 (br. s., 2H), 4.94 (s, 2H), 3.98-4.03 (m, 2H), 3.48-3.51 (m, 2H), 2.33-2.40 (m, 4H), 1.55-1.69 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 475.
실시예 50-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.28-7.35 (m, 5H), 7.22 (br. s., 2H), 4.94 (s, 2H), 3.98-4.03 (m, 2H), 3.48-3.51 (m, 2H), 2.33-2.40 (m, 4H), 1.55-1.69 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 475.
실시예 51
N-[(6-아미노-9-벤질-8-옥소-7H-푸린-2-일)-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]벤즈아마이드
표제 화합물을, 발레르산 무수물 대신 벤조일 벤조에이트를 사용하여 실시예 46과 유사하게 제조하였다. N-[(6-아미노-9-벤질-8-옥소-7H-푸린-2-일)-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]벤즈아마이드(220 mg, 실시예 51)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.77 (br.s., 1H), 8.08 - 7.89 (m, 2H), 7.61 -7.41 (m, 3H), 7.31 - 7.07 (m, 7H), 4.88 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 1.84 - 1.61 (m, 2H), 0.97 (t, J =7.8 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 451.
실시예 51의 화합물을 키랄 HPLC로 분리하여, 실시예 51-A(더 빠른 용리, 50 mg) 및 실시예 51-B(더 느린 용리, 50.5 mg)를 백색 고체로서 수득하였다(분리 조건: 키랄팩 OD-3S 칼럼 상에서 메탄올 5%-40% (0.05%DEA)/CO2).
실시예 51-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.77 (br. s., 1H), 7.89-8.08 (m, 2H), 7.41-7.61 (m, 3H), 7.07-7.31 (m, 7H), 4.88 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.56-3.72 (m, 2H), 1.61-1.84 (m, 2H), 0.97 (t, J =7.8 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 451.
실시예 51-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.78 (br. s., 1H), 7.94-8.05 (m, 2H), 7.42-7.62 (m, 3H), 7.07-7.31 (m, 7H), 4.88 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.60-3.73 (m, 2H), 1.61-1.90 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.8 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 451.
실시예 52
9-벤질-6-(에틸아미노)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: N-벤질-6-클로로-5-나이트로-2-(프로필티오)피리미딘-4-아민의 제조
화합물 52a를, (2-클로로페닐)메틸아민 대신 벤질아민을 사용하여 실시예 15, 단계 1과 유사하게 제조하였다. N-벤질-6-클로로-5-나이트로-2-(프로필티오)피리미딘-4-아민(35g, 화합물 52a)을 황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 339.
단계 2: N4-벤질-6-클로로-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민의 제조
화합물 52b를, 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 15a) 대신 N-벤질-6-클로로-5-나이트로-2-(프로필티오)피리미딘-4-아민(화합물 52a)을 사용하여 실시예 15, 단계 2와 유사하게 제조하였다. N4-벤질-6-클로로-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(28.0 g, 화합물 52b)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 309.
단계 3: 9-벤질-6-클로로-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 52c를, 6-클로로-N-4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 15b) 대신 N4-벤질-6-클로로-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 52b)을 사용하여 실시예 15, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 9-벤질-6-클로로-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(24.0 g, 화합물 52c)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 335.
단계 4: 9-벤질-6-(에틸아미노)-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
n-BuOH(8 mL) 중의 9-벤질-6-클로로-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(2.3 g, 6.9 mmol, 화합물 52c)의 용액에 EtNH2·HCl(1.7 g, 20.6 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(5.4 g, 41.4 mmol)을 가했다. 이 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로파 내에서 130℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 EtOAc(20 mL)에 현탁시키고, 물(15 mL)로 2회 및 염수(30 mL)로 1회 세척하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 9-벤질-6-(에틸아미노)-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(1.2 g, 화합물 52d)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 344
단계 5: 9-벤질-6-(에틸아미노)-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온의 제조
THF(8 mL) 중의 9-벤질-6-(에틸아미노)-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(682 mg, 2.0 mmol, 화합물 51d)의 용액에 THF(2 mL) 중의 m-CPBA(415 mg, 2.4 mmol)를 0℃에서 N2 대기 하에 가했다. 첨가 후, 투명한 용액이 형성될 때까지, 이 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을, 포화된 Na2SO3(5 mL)를 가하여 켄칭하고, i-PROH/DCM(20 mL, V/V=1/3)로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 9-벤질-6-(에틸아미노)-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(580 mg, 화합물 52e)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 360.
단계 6: 9-벤질-6-(에틸아미노)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 15f) 대신 9-벤질-6-(에틸아미노)-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(280 mg, 화합물 52e)을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 9-벤질-6-(에틸아미노)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(94 mg, 실시예 52)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.65 (s, 1H), 7.50-7. 22 (m, 5H), 7.14-6.97 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.58-3.44 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 2H), 1.78-1.54 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 375.
실시예 53
6-(에틸아미노)-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-(에틸아미노)-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 53a를, 9-벤질-6-클로로-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 52c) 대신 6-클로로-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 34e)을 사용하여 실시예 52, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-(에틸아미노)-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(810 mg, 화합물 53a)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 359.
단계 2: 6-(에틸아미노)-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 53b를, 9-벤질-6-클로로-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 52d) 대신 6-클로로-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 53a)을 사용하여 실시예 52, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-(에틸아미노)-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(380 mg, 화합물 53b)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 375.
단계 3: 6-(에틸아미노)-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 15f) 대신 6-(에틸아미노)-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(280 mg, 화합물 53b)을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 6-(에틸아미노)-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(78 mg, 실시예 53)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.56 (s,1H), 8.47 (s, 1H), 7.62-7.64 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.61-1.71 (m, 2H), 1.18-1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95-0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 390.
실시예 54
9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(에틸아미노)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-클로로-N-[(4-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민의 제조
화합물 54a를, (2-클로로페닐)메틸아민 대신 (4-클로로페닐)메틸아민을 사용하여 실시예 15, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N-[(4-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(11 g, 화합물 54a)을 황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 373.
단계 2: 6-클로로-N4-[(4-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민의 제조
화합물 54b를, 6-클로로-N-[(2-클로로페닐)메틸]-5-나이트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 15a) 대신 N-4-클로로벤질-6-클로로-5-나이트로-2-(프로필티오)피리미딘-4-아민(화합물 54a)을 사용하여 실시예 15, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N4-[(4-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(4.8 g, 화합물 54b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 343.
단계 3: 6-클로로-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 54c를, 6-클로로-N-4-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 15b) 대신 6-클로로-N4-[(4-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 54b)을 사용하여 실시예 15, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(4.5 g, 화합물 54c)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 369.
단계 4: 9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(에틸아미노)-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 54d를, 9-벤질-6-클로로-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 52c) 대신 6-클로로-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 54c)을 사용하여 실시예 52, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(에틸아미노)-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(400 mg, 화합물 54d)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 378.
단계 5: 9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(에틸아미노)-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 54e를, 9-벤질-6-클로로-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 52d) 대신 9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(에틸아미노)-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 54d)을 사용하여 실시예 52, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(에틸아미노)-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(300 mg, 화합물 54e)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 394.
단계 6: 9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(에틸아미노)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 15e) 대신 9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(에틸아미노)-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 54e)을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(에틸아미노)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(86 mg, 실시예 54)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.50 (s, 1H), 7.31-7.42 (m, 3H), 6.97 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.42-3.59 (m, 2H), 3.30-3.39 (m, 2H), 1.54-1.76 (m, 2H), 1.15-1.28 (m, 3H), 0.86-0.99 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 409.
실시예 55
9-벤질-6-(프로필아미노)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 9-벤질-6-(프로필아미노)-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 55a를, EtNH2·HCl 대신 프로판-1-아민을 사용하여 실시예 52, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 9-벤질-6-(프로필아미노)-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(820 mg, 화합물 55a)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 358.
단계 2: 9-벤질-6-(프로필아미노)-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 55b를, 9-벤질-6-(에틸아미노)-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 52d) 대신 9-벤질-6-(프로필아미노)-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 55a)을 사용하여 실시예 52, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 9-벤질-6-(프로필아미노)-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(400 mg, 화합물 55b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 374.
단계 3: 9-벤질-6-(프로필아미노)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 15f) 대신 9-벤질-6-(프로필아미노)-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 55b)을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 9-벤질-6-(프로필아미노)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(113.5 mg, 실시예 55)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.67 (s, 1H), 7.45-7.19 (m, 5H), 7.16-7.01 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 2H), 1.81-1.44 (m, 4H), 1.06-0.79 (m, 6H). MS obs. (ESI+) [(M+H)+]: 389.
실시예 56
9-벤질-6-(이소프로필아미노)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 9-벤질-6-(이소프로필아미노)-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 56a를, EtNH2·HCl 대신 프로판-2-아민을 사용하여 실시예 52, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 9-벤질-6-(이소프로필아미노)-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(1.5 g, 화합물 56a)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 358.
단계 2: 9-벤질-6-(이소프로필아미노)-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 56b를, 9-벤질-6-(에틸아미노)-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 52d) 대신 9-벤질-6-(이소프로필아미노)-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 56a)을 사용하여 실시예 52, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 9-벤질-6-(이소프로필아미노)-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(1.35 g, 화합물 56b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 373.
단계 3: 9-벤질-6-(이소프로필아미노)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 15f) 대신 9-벤질-6-(이소프로필아미노)-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 56b)을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 9-벤질-6-(이소프로필아미노)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(100 mg, 실시예 56)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.45 (br. s., 1H), 7.47-7.21 (m, 5H), 6.93-6.80 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.38-3.37 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.23 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 6H), 0.92 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 389.
실시예 57
9-벤질-6-(사이클로프로필아미노)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 9-벤질-6-(사이클로프로필아미노)-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 57a를, EtNH2·HCl 대신 사이클로프로판아민을 사용하여 실시예 52, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 9-벤질-6-(사이클로프로필아미노)-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(1.35g, 화합물 57a)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 356.
단계 2: 9-벤질-6-(사이클로프로필아미노)-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 57b를, 9-벤질-6-(에틸아미노)-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(52d) 대신 9-벤질-6-(사이클로프로필아미노)-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온을 사용하여 실시예 52, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 9-벤질-6-(사이클로프로필아미노)-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(1.35g, 화합물 57b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 372
단계 3: 9-벤질-6-(사이클로프로필아미노)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 15f) 대신 9-벤질-6-(사이클로프로필아미노)-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 57b)을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 9-벤질-6-(사이클로프로필아미노)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(30.5 mg, 실시예 57)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.40-7.57 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 5H),4.97 (s, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.38-3.40 (m, 2H), 1.65-1.70 (m, 2H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.80-0.81 (m, 2H), 0.52-0.59 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 387.
실시예 58
N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드
단계 1: N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드의 제조
50 mL의 초음파 바이알에, 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-8-온(2.2 g, 6.29 mmol, 화합물 9c), 2-프로필펜탄산 무수물(17 g, 62.9 mmol) 및 황산(308 mg, 3.14 mmol)을 가했다. 상기 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 내에서 70℃로 10분 동안 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하고, 포화된 중탄산 나트륨 용액으로 중화시켰다. 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 40 g, 100% DCM)로 정제하여, N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드(2.9 g, 화합물 58a)를 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 476.
단계 2: N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드의 제조
화합물 58b를, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 15e) 대신 N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드(2.9 g, 화합물 58a)을 사용하여 실시예 15, 단계 6과 유사하게 제조하였다. N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드(2.8 g, 화합물 58b)를 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 492.
단계 3: N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 15f) 대신 N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드(화합물 58b)을 사용하여 실시예 15, 단계 7과 유사하게 제조하였다. N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드(21 mg, 실시예 58)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.15 (s, 1H), 10.45 (br. s, 1H), 7.39 (s, 4H), 5.04 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.37-3.44 (m, 2H), 2.68-2.73 (m, 1H), 1.56-1.65 (m, 4H), 1.24-1.42 (m, 6H), 0.90 (t, J = 8 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 8 Hz, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 507.
실시예 59
N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]아세트아마이드
단계 1: N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일]아세트아마이드의 제조
화합물 59a를, 2-프로필펜탄산 무수물 대신 아세틸 아세테이트를 사용하여 실시예 58, 단계 1과 유사하게 제조하였다. N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일]아세트아마이드(300 mg, 화합물 59a)를 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 392.
단계 2: N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일]아세트아마이드의 제조
화합물 59b를, N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드(화합물 58a) 대신 N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일]아세트아마이드(300 mg, 0.76 mmol, 화합물 59a)를 사용하여 실시예 58, 단계 2와 유사하게 제조하였다. N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일]아세트아마이드(260 mg, 화합물 59b)를 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 408.
단계 3: N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]아세트아마이드의 제조
화합물 59를, N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드(화합물 58b) 대신 N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일]아세트아마이드(250 mg, 0.61 mmol, 화합물 59b)를 사용하여 실시예 50, 단계 3과 유사하게 제조하였다. N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]아세트아마이드(47 mg, 실시예 59)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.04 (br. s, 1H), 10.34 (s, 1H), 7.40 (s, 4H), 5.03 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.37-3.44 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.60-1.66 (m, 2H), 0.91 (t, J = 8 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 423.
실시예 60
N-[9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]펜탄아마이드
단계 1: N-(9-벤질-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일)펜탄아마이드의 제조
화합물 60a를, 2-프로필펜탄산 무수물 및 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 9c) 대신 펜타노일 펜타노에이트(TCI, 카탈로그 번호: V0006-25ML) 및 6-아미노-9-벤질-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(실시예 50)을 사용하여 실시예 58, 단계 1과 유사하게 제조하였다. N-(9-벤질-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일)펜탄아마이드(320 mg, 화합물 60a)를 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 400.
단계 2: N-(9-벤질-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일)펜탄아마이드의 제조
화합물 60b를, N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드(화합물 58a) 대신 N-(9-벤질-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일)펜탄아마이드(310 mg, 0.77 mmol, 화합물 60a)를 사용하여 실시예 58, 단계 2와 유사하게 제조하였다. N-(9-벤질-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일)펜탄아마이드(276 mg, 화합물 60b)를 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 416.
단계 3: N-[9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]펜탄아마이드의 제조
화합물 60를, N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드(화합물 58b) 대신 N-(9-벤질-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일)펜탄아마이드(200 mg, 0.48 mmol, 화합물 60b)를 사용하여 실시예 58, 단계 3과 유사하게 제조하였다. N-[9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]펜탄아마이드(28 mg, 실시예 60)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.98 (s, 1H), 7.27-7.39 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 4.27 (br. s., 1H), 3.24-3.44 (m, 2H), 2.46 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.58-1.71 (m, 4H), 1.32-1.37 (m, 2H),0.90-0.93 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 431.
실시예 61
N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-2-에틸-부탄아마이드
단계 1: N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일]-2-에틸-부탄아마이드의 제조
화합물 61a를, 2-프로필펜탄산 무수물 대신 2-에틸부타노일 2-에틸부타노에이트를 사용하여 실시예 58, 단계 1과 유사하게 제조하였다. N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일]-2-에틸-부탄아마이드(150 mg, 화합물 61a)를 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 448.
단계 2: N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일]-2-에틸-부탄아마이드의 제조
화합물 61b를, N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드(화합물 58a) 대신 N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일]-2-에틸-부탄아마이드(136 mg, 0.30 mmol, 화합물 61a)를 사용하여 실시예 58, 단계 2와 유사하게 제조하였다. N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일]-2-에틸-부탄아마이드(126 mg, 화합물 61b)를 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 464.
단계 3: N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-2-에틸-부탄아마이드의 제조
화합물 61를, N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드(화합물 58b) 대신 N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일]-2-에틸-부탄아마이드(200 mg, 0.43 mmol, 화합물 61b)을 사용하여 실시예 58, 단계 3과 유사하게 제조하였다. N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-2-에틸-부탄아마이드(39 mg, 실시예 61)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.15 (br. s., 1H), 10.50 (br. s., 1H), 7.36-7.41 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 4.22-4.36 (m, 1H), 3.29-3.40 (m, 2H), 2.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.43-1.69 (m, 4H), 1.15-1.38 (m, 2H), 0.86-0.94 (m, 9H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 479.
실시예 62
N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-3-메틸-부탄아마이드
단계 1: N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일]-3-메틸-부탄아마이드의 제조
화합물 62a를, 2-프로필펜탄산 무수물 대신 2-메틸부타노일 2-메틸부타노에이트(J&K, 카탈로그 번호: j20-038361-25g)를 사용하여 실시예 58, 단계 1과 유사하게 제조하였다. N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일]-2-메틸-부탄아마이드(390 mg, 화합물 62a)를 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 434.
단계 2: N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일]-3-메틸-부탄아마이드의 제조
화합물 62b를, N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드(화합물 58a) 대신 N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일]-2-메틸-부탄아마이드(390 mg, 0.90 mmol, 화합물 62a)를 사용하여 실시예 58, 단계 2와 유사하게 제조하였다. N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일]-2-메틸-부탄아마이드(390 mg, 화합물 62b)를 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 450.
단계 3: N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-3-메틸-부탄아마이드의 제조
실시예 62를, N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드(화합물 58b) 대신 N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일]-2-메틸-부탄아마이드(390 mg, 0.87 mmol, 화합물 62b)를 사용하여 실시예 58, 단계 3과 유사하게 제조하였다. N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-2-메틸-부탄아마이드(89 mg, 실시예 62)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.07 (br. s., 1H), 10.58 (br. s., 1H), 7.36-7.43 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.30-3.37 (m, 2H), 2.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05-2.19 (m, 1H), 1.63 (sxt, J = 7.6 Hz, 2H), 0.89-0.99 (m, 9H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 465.
실시예 63
N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-2-메틸-펜탄아마이드
단계 1: 2-메틸펜타노일 2-메틸펜타노에이트의 제조
250 mL의 3구 플라스크 내에서, 2-메틸펜탄산(116.g, 99.9 mmol), 다이-3급-부틸 다이카보네이트(10.9 g, 49.9 mmol) 및 마그네슘 클로라이드(951mg, 9.99 mmol)를 THF(100 mL)에 용해시켜, 무색 용액을 수득하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(100 mL)에 붓고, EtOAc(50 mL)로 3회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 2-메틸펜타노일-2-메틸펜타노에이트(19 g, 화합물 63a)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일]-2-메틸-펜탄아마이드의 제조
화합물 63b를, 2-프로필펜탄산 무수물 대신 2-메틸펜타노일 2-메틸펜타노에이트(화합물 63b)를 사용하여 실시예 58, 단계 1과 유사하게 제조하였다. N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일]-2-메틸-펜탄아마이드(330 mg, 화합물 63b)를 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 448.
단계 3: N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일]-2-메틸-펜탄아마이드의 제조
화합물 63c를, N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드(화합물 58a) 대신 N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일]-2-메틸-펜탄아마이드(화합물 63b)를 사용하여 실시예 58, 단계 2와 유사하게 제조하였다. N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일]-2-메틸-펜탄아마이드(250 mg, 화합물 63c)를 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 464.
단계 4: N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-2-메틸-펜탄아마이드의 제조
실시예 63를, N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드(화합물 58b) 대신 N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일]-2-메틸-펜탄아마이드(250 mg, 0.87 mmol, 화합물 63c)를 사용하여 실시예 58, 단계 3과 유사하게 제조하였다. N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-2-메틸-펜탄아마이드(122 mg, 실시예 63)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.1 (s, 1H), 10.6 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 4.30 (s, 1H),3.32-3.42 (m, 2H), 2.68-2.82 (m, 1H), 1.54-1.74 (m, 2H), 1.23-1.43 (m, 4H), 1.13 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 479.
실시예 64
N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-2,2-다이메틸-프로판아마이드
단계 1: N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일]-2,2-다이메틸-프로판아마이드의 제조
화합물 64a를, 2-프로필펜탄산 무수물 대신 2,2-다이메틸프로파노일 2,2-다이메틸프로파노에이트(TCI, 카탈로그 번호: P1414-25ML)를 사용하여 실시예 58, 단계 1과 유사하게 제조하였다. N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일]-2,2-다이메틸-프로판아마이드(400 mg, 화합물 64a)를 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 434.
단계 2: N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일]-2,2-다이메틸-프로판아마이드의 제조
화합물 64b를, N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드(화합물 58a) 대신 N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일]-2,2-다이메틸-프로판아마이드(화합물 64a)를 사용하여 실시예 58, 단계 2와 유사하게 제조하였다. N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일]-2,2-다이메틸-프로판아마이드(250 mg, 화합물 64b)를 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 450.
단계 3: N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-2,2-다이메틸-프로판아마이드(64)의 제조
실시예 64를, N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드(화합물 58b) 대신 N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일]-2,2-다이메틸-프로판아마이드(화합물 64b)를 사용하여 실시예 58, 단계 3과 유사하게 제조하였다. N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-2,2-다이메틸-프로판아마이드(33.5 mg, 실시예 64)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.96 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 7.41 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.35-3.47 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.26 (m, 9H, 0.91 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 465.
실시예 65
N-[9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드
단계 1: N-(9-벤질-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일)-2-프로필-펜탄아마이드(65a)의 제조
화합물 65a를, 6-아미노-9-벤질-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 9c) 대신 6-아미노-9-벤질-2-프로필설판일-7H-푸린-8-온(화합물 4a)을 사용하여 실시예 58, 단계 1과 유사하게 제조하였다. N-(9-벤질-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일)-2-프로필-펜탄아마이드(500 mg, 화합물 65a)를 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 442.
단계 2: N-(9-벤질-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일)-2-프로필-펜탄아마이드의 제조
화합물 65b를, N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드(화합물 50a) 대신 N-(9-벤질-8-옥소-2-프로필설판일-7H-푸린-6-일)-2-프로필-펜탄아마이드(화합물 65a)를 사용하여 실시예 58, 단계 2와 유사하게 제조하였다. N-(9-벤질-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일)-2-프로필-펜탄아마이드(400 mg, 화합물 65b)를 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 458.
단계 3: N-[9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드의 제조
실시예 65를, N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드(화합물 58b) 대신 N-(9-벤질-8-옥소-2-프로필설핀일-7H-푸린-6-일)-2-프로필-펜탄아마이드(화합물 65b)를 사용하여 실시예 58, 단계 3과 유사하게 제조하였다. N-[9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드(25 mg, 실시예 65)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.15 (br. s., 1H), 10.45 (br. s., 1H), 7.27-7.39 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.31-3.37 (m, 2H), 2.61-2.87 (m, 1H), 1.50-1.75 (m, 4H), 1.23-1.43 (m, 6H), 0.81-0.97 (m, 9H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 473.
실시예 66
[6-아미노-9-벤질-2-(메틸설폰이미도일)-8-옥소-푸린-7-일]메틸 아세테이트
DMF(5 mL) 중의 6-아미노-9-벤질-2-(메틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(300 mg, 0.94 mmol, 실시예 1)의 용액에 NaH(45 mg, 1.13 mmol)를 가했다. 이 반응물을 10분 동안 교반하고, 이어서 클로로메틸 아세테이트(123 mg, 1.13 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 NH4Cl로 켄칭하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, [6-아미노-9-벤질-2-(메틸설폰이미도일)-8-옥소-푸린-7-일]메틸 아세테이트(8.3 mg, 실시예 66)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.48-7.35 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 3H), 6.01 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.35-3.33 (m, 3H), 2.11 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 391.
실시예 67
[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)푸린-7-일]메틸 아세테이트
표제 화합물을, 6-아미노-9-벤질-2-(메틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(실시예 1) 대신 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(실시예 4)을 사용하여 실시예 66과 유사하게 제조하였다. [6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)푸린-8-일] N-에틸-N-메틸-카바메이트(15 mg, 실시예 67)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.45-7.43 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 3H), 6.01 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.55-3.44 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 419.
실시예 68
[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)푸린-7-일]메틸 2,2-다이메틸프로파노에이트
표제 화합물을, 6-아미노-9-벤질-2-(메틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(실시예 1) 및 클로로메틸 아세테이트 대신 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(실시예 4) 및 클로로메틸 2,2-다이메틸프로파노에이트를 사용하여 실시예 66과 유사하게 제조하였다. [6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)푸린-7-일]메틸 2,2-다이메틸프로파노에이트(15.8 mg, 실시예 68)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.48-7.50 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 3H), 6.01 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.58-3.44 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.07 (t, J = 7.l2 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 461.
실시예 69
1-[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)푸린-7-일]에틸 아세테이트
단계1: 1-클로로에틸 아세테이트의 제조
새로 건조된 촉매량의 ZnCl2(680 mg, 5 mmol)를 함유하는 플라스크에, 질소 하에 아세틸 클로라이드(3.9 g, 50 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 -5℃ 내지 -10℃로 냉각하였다. 아세트알데하이드(2.4 g, 55 mmol)를 적가하고, 생성 반응 혼합물을 22℃ 내지 33℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 1-클로로에틸 아세테이트를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 1-[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)푸린-7-일]에틸 아세테이트의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-벤질-2-(메틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(실시예 1) 및 클로로메틸 아세테이트 대신 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(실시예 4) 및 1-클로로에틸 아세테이트를 사용하여 실시예 66과 유사하게 제조하였다. 1-[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)푸린-7-일]에틸 아세테이트(9.3 mg, 실시예 69)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.44-7.30 (m, 5H), 7.05-7.03 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.33 (br. s., 2H), 2.14 (s, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04-1.00 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 433.
실시예 70
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(에틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온
단계 1: 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-에틸설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 70a를, 메틸 요오다이드 및 6-아미노-9-페닐메틸-2-설판일-7H-푸린-8-온(화합물 1b) 대신 요오도에탄 및 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-설판일-7H-푸린-8-온(화합물 9b)을 사용하여 실시예 1, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-에틸설판일-7H-푸린-8-온(2.5g, 화합물 70a)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 336.
단계 2: 6-아미노-9-(4-클로로벤질)-2-에틸설핀일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 70b를, 6-아미노-9-벤질-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온(화합물 1c) 대신 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-에틸설판일-7H-푸린-8-온(화합물 70a)을 사용하여 실시예 1, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-(4-클로로벤질)-2-에틸설핀일-7H-푸린-8-온(1.94 g, 화합물70b)을 백색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 352.
단계 3: 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(에틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-벤질-2-(2-메틸설핀일)-7H-푸린-8-온(화합물 1d) 대신 6-아미노-9-(4-클로로벤질)-2-에틸설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 70b)을 사용하여 실시예 1, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(에틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온(217 mg, 실시예 70)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 10.61 (s, 1 H), 7.42 - 7.35 (m, 4 H), 6.98 (s, 2 H), 4.96 (s, 2 H), 4.05 (s, 1 H), 3.42 - 3.37 (m, 2 H), 1.16 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 367.
실시예 70의 화합물을 키랄 HPLC로 분리하여, 실시예 70-A(더 빠른 용리, 31.8 mg) 및 실시예 70-B(더 느린 용리, 10 mg)를 백색 고체로서 수득하였다(분리 조건: 키랄팩 IC-3 칼럼 상에서 메탄올 5%-40% (0.05%DEA)/CO2).
실시예 70-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 10.76 (s, 1 H), 7.45 - 7.33 (m, 4 H), 7.01 (s, 2 H), 4.96 (s, 2 H), 4.03 (s, 1 H), 3.40 - 3.34 (m, 2 H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 367.
실시예 70-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 10.70 (s, 1 H), 7.46 -7.28 (m, 4 H), 7.01 (s, 2 H), 4.96 (s, 2 H), 4.03 (s, 1 H), 3.44 - 3.36 (m, 2 H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 367.
실시예 71
6-아미노-2-(에틸설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)-7H-푸린-8-온
단계 1: 4-아미노-2-옥소-3-(p-톨릴메틸)-1H-이미다졸-5-카보나이트릴의 제조
화합물 71a를, 4-클로로페닐메틸아민 대신 p-톨릴메탄아민을 사용하여 실시예 9, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 4-아미노-2-옥소-3-(p-톨릴메틸)-1H-이미다졸-5-카보나이트릴(26.6 g, 화합물 71a)을 회색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 229.
단계 2: 6-아미노-9-(p-톨릴메틸)-2-설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 71b를, 4-아미노-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보나이트릴(화합물 9a) 대신 4-아미노-2-옥소-3-(p-톨릴메틸)-1H-이미다졸-5-카보나이트릴(화합물 71a)을 사용하여 실시예 9, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-(p-톨릴메틸)-2-설판일-7H-푸린-8-온(20.0 g, 화합물 71b)을 황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 288.
단계 3: 6-아미노-2-에틸설판일-9-(p-톨릴메틸)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 71c를, 6-아미노-9-벤질-2-에틸설판일-7H-푸린-8-온(화합물 2a) 및 메틸 요오다이드 대신 6-아미노-9-(p-톨릴메틸)-2-설판일-7H-푸린-8-온(화합물 71b) 및 요오도에탄을 사용하여 실시예 1, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-에틸설판일-9-(p-톨릴메틸)-7H-푸린-8-온(13 g, 화합물 71c)을 황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 316.
단계 4: 6-아미노-2-에틸설핀일-9-(p-톨릴메틸)-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 71d를, 6-아미노-9-벤질-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온(화합물 1c) 대신 6-아미노-2-에틸설판일-9-(p-톨릴메틸)-7H-푸린-8-온(화합물 71c)을 사용하여 실시예 1, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-에틸설핀일-9-(p-톨릴메틸)-7H-푸린-8-온(3.5 g, 화합물 71d)을 황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 332.
단계 5: 6-아미노-2-(에틸설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-벤질-2-메틸설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 1d) 대신 6-아미노-2-에틸설핀일-9-(p-톨릴메틸)-7H-푸린-8-온(화합물 71d)을 사용하여 실시예 1, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-(에틸설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)-7H-푸린-8-온(530 mg, 실시예 71)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 10.53 (s, 1 H), 7.24 (d, J = 8.03 Hz, 2 H), 7.13 (d, J = 8.03 Hz, 2 H), 6.94 (br. s., 2 H), 4.91 (s, 2 H), 4.03 (s, 1 H), 3.36 - 3.41 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.18 (t, J = 7.28 Hz, 3 H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 347.
실시예 71의 화합물을 키랄 HPLC로 분리하여, 실시예 71-A(더 빠른 용리, 56.8 mg) 및 실시예 71-B(더 느린 용리, 56.7 mg)를 백색 고체로서 수득하였다(분리 조건: 키랄팩 AD-3 칼럼 상에서 메탄올 5%-40% (0.05%DEA)/CO2).
실시예 71-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 10.52 (br. s., 1 H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.94 (br. s., 2 H), 4.91 (s, 2 H), 4.02 (s, 1 H), 3.43 - 3.33 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3 H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 347.
실시예 71-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 10.52 (br. s., 1 H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.94 (br. s., 2 H), 4.91 (s, 2 H) 4.02 (s, 1 H), 3.42 - 3.33 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3 H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 347.
실시예 72
6-아미노-2-(에틸설폰이미도일)-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-푸린-8-온
단계 1: 4-아미노-3-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보나이트릴의 제조
화합물 72a를, 4-클로로페닐메틸아민 대신 (4-플루오로페닐)메틸아민을 사용하여 실시예 9, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 4-아미노-3-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보나이트릴(48 g, 화합물 72a)을 연황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 233.
단계 2: 6-아미노-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-설판일-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 72b를, 4-아미노-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보나이트릴(화합물 9a) 대신 4-아미노-3-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보나이트릴(화합물 72a)을 사용하여 실시예 9, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-설판일-7H-푸린-8-온(32.0 g, 화합물 72b)을 황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 292.
단계 3: 6-아미노-2-에틸설판일-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 72c를, 6-아미노-9-벤질-2-설판일-7H-푸린-8-온(화합물 1b) 및 메틸 요오다이드 대신 6-아미노-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-설판일-7H-푸린-8-온(화합물 72b) 및 요오도에탄을 사용하여 실시예 1, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-에틸설판일-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-푸린-8-온(5.6 g, 화합물 72c)을 황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 320.
단계 4: 6-아미노-2-에틸설핀일-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-푸린-8-온의 제조
화합물 72d를, 6-아미노-9-벤질-2-메틸설판일-7H-푸린-8-온(화합물 1c) 대신 6-아미노-2-에틸설판일-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-푸린-8-온(화합물 72c)을 사용하여 실시예 1, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-에틸설핀일-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-푸린-8-온(4.8 g, 화합물 72d)을 황색 고체로서 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 332.
단계 5: 6-아미노-2-(에틸설폰이미도일)-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-푸린-8-온의 제조
표제 화합물을, 6-아미노-9-벤질-2-메틸설핀일-7H-푸린-8-온(화합물 1d) 대신 6-아미노-2-에틸설핀일-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-푸린-8-온(화합물 72d)을 사용하여 실시예 1, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-(에틸설폰이미도일)-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-푸린-8-온(2.9 g, 실시예 72)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.57 (br. s., 1 H), 7.40 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2 H), 7.16 (t, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.97 (br. s., 2 H), 4.94 (s, 2 H), 4.07 (s, 1 H), 3.43 - 3.36 (m, 2 H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 351.
실시예 72의 화합물을 키랄 HPLC로 분리하여, 실시예 72-A(더 빠른 용리, 85.4 mg) 및 실시예 72-B(더 느린 용리, 36.4 mg)를 백색 고체로서 수득하였다(분리 조건: 키랄팩 AD-3 칼럼 상에서 메탄올 5%-40% (0.05%DEA)/CO2).
실시예 72-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.53 (br. s., 1 H), 7.41 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2 H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.98 (br. s., 2 H), 4.95 (s, 2 H), 4.07 (s, 1 H), 3.45 - 3.36 (m, 2 H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3 H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 351.
실시예 72-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.53 (br. s., 1 H), 7.41 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2 H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.98 (br. s., 2 H), 4.95 (s, 2 H), 4.07 (s, 1 H), 3.44 - 3.37 (m, 2 H) 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3 H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 351.
실시예 73: HEK-블루-hTLR7 세포 분석
안정한 HEK-블루-hTLR7 세포주를 인비보젠(InvivoGen)(카탈로그 번호: hkb-htlr7, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)으로부터 구입하였다. 상기 세포는, NF-κB의 활성화를 모니터링함으로써 인간 TLR7의 자극을 연구하기 위해 고안되었다. SEAP(분비된 배아 알칼리 포스파타아제) 리포터 유전자를, 5개의 NF-κB 및 AP-1-결합 부위에 융합된 IFN-β 최소 프로모터의 조절 하에 두었다. SEAP를, HEK-블루-hTLR7 세포를 TLR7 리간드로 자극하여 NF-κB 및 AP-1을 활성화시킴으로써 유도하였다. 따라서, 리포터 발현은, 20시간 동안 인간 TLR7의 자극시 NF-κB 프로모터에 의해 조절되었다. 세포 배양 상청액 SEAP 리포터 활성을, 640 nm의 파장에서 콴티-블루(QUANTI-Blue, 상표명) 키트(카탈로그 번호: Rep-qb1, 인비보젠, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재) 및 검출 매질(알칼리 포스파타아제의 존재 하에 보라색 또는 청색으로 변함)을 사용하여 측정하였다.
HEK-블루-hTLR7 세포를, 96-웰 플레이트에서, 4.5 g/L의 글루코스, 50 U/mL의 페니실린, 50 mg/mL 스트렙토마이신, 100 mg/mL 노르모신, 2 mM L-글루타민, 및 10%(V/V) 열-불활성화된 소 태아 혈청을 함유하는 둘베코의 변형된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's medium, DMEM) 중에서 96-웰 플레이트 내에서 180 μL의 부피 중 250,000 내지 450,000 세포/mL의 밀도로 24시간 동안 배양하였다. 이어서, HEK-블루-hTLR7 세포를, 1%의 최종 DMSO의 존재 하에 연속 희석액 중의 20 μL의 시험 화합물을 첨가하여 배양하고, CO2 배양기 내에서 37℃ 하에 20시간 동안 배양하였다. 이어서, 각 웰로부터의 20 μL의 상청액을 180 μL의 콴티-블루 기질 용액과 함께 37℃에서 2시간 동안 항온처리하고, 분광광도계를 사용하여 620 내지 655 nm에서 흡광도를 판독하였다. TLR7 활성화가 하류 NF-κB 활성화를 유발하는 신호전달 경로는 널리 용인되어 왔으며, 따라서 유사한 리포터 분석이, TLR7 작용제를 평가하는데 널리 사용되었다(문헌[Tsuneyasu Kaisho and Takashi Tanaka, Trends in Immunology, Volume 29, Issue 7, July 2008, Pages 329.sci]; 및 문헌[Hiroaki Hemmi et al, Nature Immunology 3, 196 - 200 (2002)]).
본 발명의 화합물을, 본원에 기재된 바와 같은 이의 TLR7 길항작용 활성에 대해 HEK-블루-hTLR7 분석으로 시험하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타낸다. 본 발명의 실시예는 약 0.01 μM 내지 약 0.7 μM의 EC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 특정 화합물은 약 0.01 μM 내지 약 0.1 μM의 EC50을 갖는 것으로 밝혀졌다.
표 1. 시험관 내 HEK-블루-hTLR7 분석에서의 화합물의 활성
실시예 74: HEK-블루-hTLR8 세포 분석 및 선택도 지수(EC50(TLR8)/EC50(TLR7))
안정한 HEK-블루-hTLR8 세포주를 인비보젠(카탈로그 번호 HEK-블루-hTLR8, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)으로부터 구입하였다. 상기 세포는, NF-κB의 활성화를 모니터링함으로써 인간 TLR8의 자극을 연구하도록 고안되었다. SEAP(분비된 배아 알칼리 포스파타아제) 리포터 유전자를, 5 개의 NF-κB 및 AP-1 결합 부위에 융합된 IFN-β 최소 프로모터의 조절 하에 두었다. SEAP를, TLR8 리간드를 갖는 HEK-블루-hTLR8 세포를 자극하여 NF-κB 및 AP-1을 활성화시킴으로써 유도하였다. 따라서, 리포터 발현은, 20시간 동안 인간 TLR8의 자극시 NF-κB 프로모터에 의해 조절되었다. 세포 배양 상청액 SEAP 리포터 활성을, 640 nm의 파장에서 콴티-블루(상표명) 키트(카탈로그 번호: Rep-qb1, 인비보젠, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재) 및 검출 매질(알칼리 포스파타아제의 존재 하에 보라색 또는 청색으로 변함)을 사용하여 측정하였다.
HEK-블루-hTLR8 세포를, 96-웰 플레이트에서, 4.5 g/L의 글루코스, 50 U/mL의 페니실린, 50 mg/mL 스트렙토마이신, 100 mg/mL 노르모신, 2 mM L-글루타민, 및 10%(V/V) 열-불활성화된 소 태아 혈청을 함유하는 둘베코의 변형된 이글 배지 중에서 96-웰 플레이트 내에서 180 μL의 부피 중 250,000 내지 450,000 세포/mL의 밀도로 24시간 동안 배양하였다. 이어서, HEK-블루-hTLR8 세포를, 1%의 최종 DMSO의 존재 하에 연속 희석액 중의 20 μL의 시험 화합물을 첨가하여 배양하고, CO2 배양기 내에서 37℃ 하에 20시간 동안 배양하였다. 이어서, 각 웰로부터의 20 μL의 상청액을 180 μL의 콴티-블루 기질 용액과 함께 37℃에서 2시간 동안 항온처리하고, 분광광도계를 사용하여 620 내지 655 nm에서 흡광도를 판독하였다. TLR8 활성화가 하류 NF-κB 활성화를 유발하는 신호전달 경로는 널리 용인되어 왔으며, 따라서 유사한 리포터 분석이, TLR8 작동 제를 평가하는데 널리 사용되었다(문헌[Tsuneyasu Kaisho and Takashi Tanaka, Trends in Immunology, Volume 29, Issue 7, July 2008, Pages 329.sci]; 및 문헌[Hiroaki Hemmi et al, Nature Immunology 3, 196 - 200 (2002)]).
본 발명의 화합물을, 본원에 기재된 바와 같은 이의 TLR8 길항작용 활성에 대해 HEK-블루-hTLR8 분석으로 시험하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타낸다. TLR7 길항작동 활성에 대한 TLR8 길항작동 활성의 비는 선택도 지수(EC50(TLR8) 값/EC50(TLR7) 값)로서 정의되고, 이에 따라 계산된다. TLR7 및 TLR8 작동제는 이들의 표적 세포 선택도 및 사이토카인 유도 프로파일 면에서 상이하고, TLR7-특이적 작용제는 플라스마사이토이드 DC(pDC) 및 B 세포를 활성화시키고, 주로 IFN-α 및 IFN-조절된 사이토카인을 유도하며, 이는 HBV 요법으로서 잠재적으로 유리할 수 있다. 화합물이 더 높은 선택도 지수를 나타낼수록, 화합물은 더 TLR7 특이적이 된다. 본 발명의 화합물은 참고 화합물에 필적하거나 더 우수한 선택도 지수를 나타냈다.
표 2: 시험관 내 HEK 블루-hTLR-8 분석에서 화합물의 활성 및 선택도 지수
실시예 75: LYSA 용해도
LYSA 용해도 분석을 사용하여 화합물의 수성 용해도를 결정하였다.
시료들을, 10 mM DMSO 모액으로부터 2회씩 제조하였다. DMSO를 원심 진공 증발기로 증발시킨 후, 본 발명의 화합물을 0.05 M 포스페이트 완충액(pH 6.5)에 용해시키고, 1시간 동안 교반하고, 2시간 동안 진탕시켰다. 하룻밤 후, 이 용액을 마이크로타이터 필터 플레이트를 사용하여 여과하였다. 이어서, 여액 및 이의 1/10 희석액을 HPLC-UV로 분석하였다. 또한, 4-포인트 보정 곡선을, 10 mM 모액으로부터 생성하고, 상기 화합물의 용해도 측정에 사용하였다. 결과는 μg/mL 단위이며, 이를 하기 표 3에 요약한다. 더 높은 용해도를 갖는 화합물은 상이한 투여 형태에 대한 이의 적합성을 넓힐 수 있으며, 전신 순환에서 원하는 농도를 달성할 기회를 증가시킬 수 있으며, 이는, 요구되는 투여량을 잠재적으로 낮출 수 있다. 본 발명의 예시된 화합물은 S-1, P-2 및 P-5에 비해 훨씬 향상된 용해도를 나타냈다.
표 3: 본 발명의 화합물의 용해도 데이터
실시예 76: 인간 간 마이크로솜에서의 대사 안정성
인간 마이크로솜 안정성 분석을, 인간 간 마이크로솜에서의 시험 화합물의 대사 안정성의 조기 평가에 사용하였다.
인간 간 마이크로솜(카탈로그 번호: 452117, 코닝(Corning, 미국), 및 카탈로그 번호: H2610, 제노테크(Xenotech, 미국))을 100 mM 인산 칼륨 완충액(pH 7.4) 중에서 37℃로 10분 동안 시험 화합물과 함께 예비-배양하였다. NADPH 재생 시스템을 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 최종 배양 혼합물은 100 mM 인산 칼륨 완충액(pH 7.4) 중 1 μM 시험 화합물, 0.5 mg/mL 간 마이크로솜 단백질, 1 mM MgCl2, 1 mM NADP, 1 단위/mL 이소시트르산 탈수소효소 및 6 mM 이소시트르산을 함유하였다. 37℃에서 0, 3, 6, 9, 15 및 30분의 배양 시간 후, 300 μL의 차가운 ACN(내부 표준물 포함)을 100 μL의 배양 혼합물에 가하여, 반응을 종결시켰다. 이를 침전 및 원심분리시킨 후, 시료에 잔류하는 화합물의 양을 LC-MS/MS로 측정하였다. 0 및 30분에 NADPH 재생 시스템이 없는 대조군을 또한 제조하고, 분석하였다. 결과를, 저(7.0 mL/min/kg 미만), 중(7.0 내지 16.2 mL/min/kg) 및 고(16.2 내지 23.2 mL/min/kg)로 분류하였다. 인간 간 마이크로솜에서의 대사 안정성 연구 결과를 하기 표 4에 제시한다. 본 발명의 예시된 화합물은 인간 간 마이크로솜에서 저 제거율(Clearance)을 나타냈고, 기준 화합물 GS-9620 및 P-2는 각각 고 및 중으로 분류되었다.
표 4: 본 발명의 화합물의 인간 간 마이크로솜에서의 대사 안정성
실시예 77: 사이토크롬 P450(Cyp450) 유도 스크리닝 분석 mRNA 유도
사이토크롬 P450 효소의 유도는 임상적인 약물-약물 상호작용의 파급 증가와 관련이 있다. 유도의 임상 결과는, 약물 자체의 전신 노출 감소, 동시-투여 요법, 또는 생-활성화 증가로 인한 독성에 의해 유발되는 치료 실패일 수 있다. 약물 발굴 단계에서의 잠재적 약물-약물 상호작용 문제(liability)를 이해하기 위해 사이토크롬 P450(CYP450) 유도 분석을 이용하였다.
세포 배양
저온-보존된 인간 간세포(라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 미국 칼스배드 소재)를 해동시키고, 콜라겐 I 코팅된 96-웰 플레이트에서 52000 세포/웰의 밀도로 배양하였다. 세포가 부착된 후, 이를 밤새도록 예비-배양한 후, 간세포 유지 배지(HMM; 론자(Lonza, 스위스))를 교체하였다.
다음날 아침, 젠타마이신 및 일정한 0.1% DMSO를 함유하는 HMM 배양 배지에서, 시험 화합물을 제시된 농도(10 μM 이하)로 세포에 투여하였다. 유사하게, 양성 유도제 화합물인 오메프라졸(인간 CYP1A2의 원형 유도제, 최종 농도: 1 및 10 μM), 페노바르비탈(인간 CYP2B6의 원형 유도제, 최종 농도: 100 및 1000 μM) 및 리팜피신(인간 CYP3A4의 원형 유도제; 최종 농도 : 1 및 10 μM)의 희석액을, 겐타 마이신-함유 HMM 중의 1000배 DMSO 모액으로부터 제조하였다. 이어서, 배지를 교체하고, 세포를 시험 화합물, 양성 유도제 화합물 또는 비히클(0.1% DMSO)에 각각 24시간 동안 노출시켰다.
화합물 노출 기간이 끝날 무렵에, 배지를 제거하고, 100 μL/웰의 마그나 퓨어(MagNA Pure) LC RNA 단리용 조직 용해 완충액(로슈 다이애그노스틱스 아게(Roche Diagnostics AG), 스위스 로트크뢰즈)을 사용하여 세포를 용해시켰다. 이어서, 플레이트를 밀봉하고, 추가 작업시까지 -80℃에서 동결시켰다.
mRNA 단리, 가공 및 qRT-PCR
mRNA 단리를, 마그나 퓨어 96 시스템(로슈 다이애그노스틱스 아게, 스위스 로트크뢰즈), 및 PBS로 1 : 1로 희석된 해동된 시료로부터의 각각의 세포 RNA 대용량 키트(로슈 다이애그노스틱스 아게, 스위스 로트크뢰즈)를 사용하여 수행하였다. 세포 용해의 부피 및 100 μL의 용출 부피를 사용하였다. 이어서, 20 μL의 생성된 mRNA 현탁액을, 20 μL의 전사체 또는 제 1 스탠드 cDNA 합성 키트(로슈 프라임 서플라이(Roche prime Supply), 독일 만하임)를 사용하는 역전사에 사용하였다. 생성 cDNA를 qRT-PCR에 사용하기 전에 40 μL의 H2O로 희석하였다. qRT-PCR은, ABI 7900 기계(어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems)) 상에서, 순방향 및 역방향 프라이머, 상응하는 유니버설 프로브 라이브러리(모두 마이크로신쓰(Microsynth, 스위스 발가흐)로부터 입수함) 및 타크만 패스트 어드밴스드 마스터 믹스(Taqman Fast advanced master mix)(어플라이드 바이오시스템스)를 사용하여 수행하였다.
계산
각각의 P450에 대한 qRT-PCR의 Ct 값을, 동일한 시료의 RN18S1(마이크로신쓰, 스위스 발가흐)의 Ct 값과 연계시켰다. 그렇게 함으로써, 각각의 Δct 값을 계산하였다. 비히클 대조군 시료에 대한 모든 Δct 값의 평균을 사용하여, 각각의 시료에 대한 ΔΔct 값을 계산하였다(ΔΔct 값 (시료) = Δct 값 (시료) - 모든 비히클 대조군의 Δct 값의 평균). 각각의 시료의 배수 유도(fold induction)는, 2(-ΔΔct)로서 계산되었다. 각각의 배수 유도 값을 처리 조건에 대해 평균냈다(일반적으로 n = 3의 생물학적 복제물).
이어서, 각각의 양성 유도제 화합물 조건(CYP1A2의 경우, 10 μM 오메프라졸, CYP2B6의 경우 1000 μM 페노바비탈, CYP3A4의 경우 10 μM 리팜피신)에 대한 상대적 유도 값을, 하기 수학식 1과 같이 배수 유도 값으로부터 계산하였다:
[수학식 1]
상대적 유도(%) = 100×(T-V)/(P-V)
T : 시험 화합물 조건의 배수 유도,
P : 양성 유도제 화합물의 배수 유도,
V : 비히클 대조군의 배수 유도.
CYP3A4 유도 결과를 하기 표 5에 나타낸다. 본 발명의 예시된 화합물은 임의의 농도에서 CYP 3A4 mRNA의 유의한 변화를 일으키지 않았다. 이러한 결과는, CYP 유도 문제가 없음을 나타낸다(예시된 화합물이 임상 적용에서 잠재적 약물-약물 상호작용을 피할 수 있음).
표 5: 10 μM 리팜피신에 대한 본 발명의 화합물의 상대적 유도 값
실시예 78: 에임스(Ames) 미세현탁액 분석
에임스 미세현탁액 분석은, 화합물이 DNA 돌연변이를 일으키는지 여부를 검사한다. 이 방법은, 카도(Kado) 등의 문헌에 기술된 변형된 예비-배양 버전에 기초하였다(문헌[BN Ames, J. McCann, E. Yamasaki, Mutation Res. 1975, 31, 347-364] 및 문헌[NY Kado, D. Langley and E. Eisenstadt, Mutation Res.1983, 121, 25-32] 참조). 5종의 살모넬라 티피무륨(Salmonella typhimurium) 시험 균주(TA1535, TA97, TA98, TA100 및 TA102)를 외인성 대사 활성화 시스템(S9)의 부재 및 존재 하에 시험 화합물로 처리하였다. 세균을 1시간 동안 예비-배양하였으며, 배양 전 부피는 210 μL(100 μL의 밤새 배양물, 100 μL의 S9 믹스(10% S9) 또는 100 μL의 포스페이트 완충액, 및 10 μL의 시험 화합물 용액)였다. 시험을 위해, 밤새 배양된 배양물을 차가운 포스페이트 완충액에 재현탁하였다. S9 믹스는 염화 칼륨, 염화 마그네슘, 나트륨 포스페이트 완충된 식염수, NADP+ 및 글루코스-6-포스페이트를 함유하였다. 시험 튜브를 항온처리하고 37℃에서 60분 동안 진탕하였다. 이후, L-히스티딘 및 비오틴이 보충된 2.2 mL의 연질 한천을 나중에 첨가하고, 상기 튜브의 내용물을 혼합하고, 보겔-보너(Vogel-Bonner) 최소 한천 플레이트에 부었다.
시험 화합물 및 음성 대조군에 대한 3개의 복제 플레이트 또는 양성 대조군에 대한 2개의 복제 플레이트를 37℃에서 2일 동안 거꾸로 배양하였다. 배경 천(background lawn)을 독성의 신호에 대해 검사한 후, 자동 이미지 분석 시스템을 사용하여 콜로니를 전자적으로 계수하였다. 침전물 또는 오염을 나타내는 플레이트는 손으로 계수하였다.
S9는, 9000g에서 20분 동안 원심분리함으로써 간 균질액으로부터 수득한 시험관 내 대사 시스템이다. 에임스 미세현탁액 분석 시험에서, S9는, 화합물들(이들 중 일부는, 돌연변이 유발성이 되기 위해 대사적 활성화를 필요로 함)의 돌연변이 유발성을 평가하는데 사용된다.
에임스 미세현탁액 분석의 기준: 양성 결과는, 균주들 중 적어도 하나에서 복귀 돌연변이(revertant) 콜로니의 재현가능하고 투여량-관련된 증가로서 정의된다. TA1535 및 TA98의 경우, 양성 역치값은 대조군보다 2배 증가한다. TA97, TA100 및 TA102의 경우 역치값은 1.5 배 증가한다.
에임스 미세현탁액 분석의 결과를 하기 표 6에 제시한다. 본 발명의 예시된 화합물은 음성 결과를 나타냈으며, 이는, 에임스 미세현탁액 분석에서 시험된 화합물의 돌연변이 유발성의 징후가 없음을 시사한다.
표 6: 에임스 미세현탁액 분석 결과
실시예 79 : hERG 채널 억제 분석
hERG 채널 억제 분석은, 생체 내 심장 독성과 관련하여 hERG 억제를 나타내는 화합물을 동정하는 고도로 민감한 측정법이다. hERG K+ 채널을 인간에게 클로닝하고, CHO(중국 햄스터 난소) 세포주에서 안정적으로 발현시켰다. CHOhERG 세포를 패치-클램프(전압-클램프, 전세포) 시험에 사용하였다. 상기 세포를, hERG 채널을 활성화시키고 IKhERG 전류(hERG 채널의 신속하게 지연된 바깥쪽 정류기 칼륨 전류)를 전도하는 전압 패턴에 의해 자극시켰다. 세포를 몇 분 동안 안정화시킨 후, IKhERG의 진폭 및 속도를 0.1 Hz(6 bpm)의 자극 주파수에서 기록하였다. 이후, 시험 화합물을 증가하는 농도로 상기 제제에 가했다. 각각의 농도에 대해, 정상 상태(steady-state) 효과에 도달하도록 하였으며, 이는 일반적으로 3 내지 10분 이내에 달성되었으며, 이 시점에, 다음으로 가장 높은 농도가 적용되었다. IKhERG의 진폭 및 속도를 각각의 약물 농도에서 기록하였으며, 이를 대조군 값(100%로서 취함)과 비교하였다(문헌[Redfern WS, Carlsson L, Davis AS, Lynch WG, MacKenzie I, Palethorpe S, Siegl PK, Strang I, Sullivan AT, Wallis R, Camm AJ, Hammond TG. 2003]; 문헌[Relationships between preclinical cardiac electrophysiology, clinical QT interval prolongation and torsade de pointes for a broad range of drugs: evidence for a provisional safety margin in drug development, Cardiovasc. Res. 58:32-45, Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M. 2006]; 문헌[hERG potassium channels and cardiac arrhythmia. Nature 440:463-469, Webster R, Leishman D, Walker D. 2002]; 및 문헌[Towards a drug concentration effect relationship for QT prolongation and torsades de pointes. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 5:116-26] 참조).
hERG 결과를 하기 표 7에 제시한다. 30 초과의 안전성 비율(hERG IC20/EC50)은, hERG 관련 심장 독성의 가능성이 낮음을 암시한다.
표 7: hERG 결과 및 안전성 비율
실시예 80: GSH 부가물 스크리닝 분석
반응성 대사산물의 형성은, 특이한 임상적 부작용으로 인한 원치 않는 약물 특성이다. GSH 부가물 형성은, 시험관 내 반응성 대사산물의 형성을 평가하는데 사용된다. 양성 대조군은 다이클로페낙(Diclofenac), 트로글리타존(Troglitazone), 네파조돈(Nefazodone) 및 mGluR5였다. 용매 대조군은 DMSO였다.
항온처리
양성 및 용매 대조군을 포함하는 모든 화합물을, 래트 간 마이크로솜(RLM) 및 인간 간 마이크로솜 (HLM)을 포함하는 450 μL의 0.1 M 나트륨 포스페이트 완충액(pH 7.4) 중 20 μM(1 μL의 10 mM DMSO 모액 첨가)로 96-딥-웰 플레이트(에펜도르프(Eppendorf))를 사용하여 배양하였다. 마이크로솜 단백질 농도는 1 mg/mL였다. 테칸(TECAN) 피펫팅 로봇을 사용하여 피펫팅을 수행하였다. 상기 완충액은, H2O(밀리포어(Millipore), 18 MΩ 초과)에 용해된 2.62 g의 NaH2PO4·1H2O와 14.43 g의 Na2HPO4·2H2O를 1000 g(pH 7.4)의 중량으로 합쳐 실온에서 제조하였다. 이를 37℃에서 5분 동안 예비-배양한 후, GSH(100 mM) 및 NADPH(20 mM)를 함유하는 50 μL의 완충액을 가하여 반응을 개시하였다. GSH 및 NADPH의 신선한 모액을 각각의 시험 직전에 제조하였다. 최종 농도는, GSH의 경우 5 mM이었고, NADPH의 경우 1 mM이었다. 37℃에서(800 rpm에서 진탕) 60분 동안 항온처리한 후, 이 반응물을 500 μL의 차가운 아세토나이트릴로 켄칭하고, 25℃에서 5000 x g로 11분 동안 원심분리하였다. LC-MS/MS 분석 이전에, 상청액을 450 μL 및 400 μL의 두 분획으로 나누고, 35℃에서 N2 스트림을 사용하여 약 150 μL의 부피로 증발시켰다.
액체 크로마토그래피
시료 정화(clean-up) 및 피분석물의 크로마토그래피를, 두 개의 HPLC 칼럼의 칼럼-스위칭 구성에 의해 온-라인으로 수행하였다. 각각의 시료로부터 50 μL를 주사하고 (쉬마즈 실에이치티씨(Shimadzu SilHTC)), 0.1% 폼산을 포함하는 물과 함께, 트랩핑 칼럼(워터스 오아시스(Waters Oasis) HLB 2.1 x 10 mm, 25 ㎛) 상에 0.3 mL/min의 유속으로 부하하였다. 이어서, 1.5분 후, 트랩핑된 분석물을, 분석용 칼럼(워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) T3 2.1×100 mm, 3 ㎛) 상에 95/5% 물(0.1% 폼산/아세토나이트릴 함유)로부터 출발하여 0.2 mL/분의 총 유속으로 플러싱하였다(트랩핑 칼럼에 대한 유동 방향의 변화 포함). 아세토나이트릴의 분율을 2 내지 2.5분 사이에 20% 아세토나이트릴로, 10분에 70%로, 11분에 98%로 증가시켰다. 12분 후, 분석 칼럼을 시작 조건(5% 아세토나이트릴)으로 평형화시켰다. 트랩핑 칼럼을 아세토나이트릴로 1.5 mL/분의 유속으로 1분 동안 세척하고, 0.1% 폼산을 함유하는 물로 1.5 mL/분의 유속으로 1.25분 동안 평형화시켰다. 총 작업 시간은 시료 당 14분이었다.
질량 분석
전기분무 이온화 공급원(터보(Turbo) V)이 장착된 3중 사중극-선형 이온 트랩 질량 분석기 4000 Qtrap(이들 둘 다 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems)/엠디에스 사이엑스(MDS Sciex)로부터 입수함)을 사용하였다. 디크하우스(Dieckhaus) 등의 공개된 방법(2005)에 기초하여, 전구체 이온 조사 스캔(PreIS) 방법을 이용하여 음이온 모드에서 GSH-접합체를 검출하였다. 간략히, 조사 스캔 이온(2초 내에 400 내지 900 amu)을 m/z 272 amu의 전구체에 대해 스캔하기 때문에, 이온 분무 전압은 -4200 V이고, 공급원 온도는 500℃이고, 질소가 커튼 및 충돌 기체로서 사용되었다. 모 분자가 500의 분자 질량을 초과하면, 스캔 범위를 2초 이내에 500 amu에서 1000 amu로 변경하였다. 조사 스캔에서의 신호가 7500 ct(이는, 배경 신호의 약 5 배임)를 초과하면, 개선된 해상도 스캔 및 개선된 생성물 이온 스캔이 촉발되며, 이는, 진단용 토막 이온의 존재에 의해 양성 GSH 부가물 확인 및 동위 원소 결정을 허용한다. 추가의 장치 설정은 하기와 같다: 커튼 가스: 30 psi, CAD 가스: 10 psi, 가스 1: 30 psi, 가스 2: 50 psi, 디클러스터링(declustering) 전위: -70 V, 입구 전위: -10 V, 충돌 에너지: -24 V, 및 셀 출구 전위: -15 V. 데이터 획득은, 애널리스트(Analyst) 1.4.2를 사용하여 수행하였으며, 데이터 분석(즉, 대조군(용매) 시료 비교)은 메타볼라이트(Metabolite) ID 1.3(어플라이드 바이오시스템스/엠디에스 사이엑스)을 사용하여 수행하였다(문헌[Dieckhaus, C.M., Fernandez-Metzler, C.L., King, R., Krolikowski, P.H., and Baillie, T.A. (2005). Negative ion tandem mass spectrometry for the detection of glutathione conjugates. Chem Res Toxicol18, 630-638] 참조).
GSH 결과를 하기 표 8에 제시한다. 본 발명의 예시된 화합물은 GSH 분석에서 플래그(flag)를 나타내지 않았으며, 이는, 특이적 간독성을 유발할 수 있는 잠재적 반응성 대사산물이 형성되지 않음을 나타낸다.
표 8: GSH 결과
실시예 81: 래트에 1 mg/kg 정맥내 투여한 후 평균 혈장 농도 및 PK 파라미터 비교
수컷 위스터-한 래트(Wister-Han rat)의 단일 투여량 PK를 수행하여, 시험 화합물의 약물동태학 특성을 평가하였다. 두 그룹의 동물에게, 각각의 화합물을 정맥내 볼러스(bolus intravenous)(IV)로 투여하였다. IV 그룹에 대해, 투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 7시간 및 24시간에 경정맥 또는 다른 부위를 통해 혈액 시료(약 20 μL)를 수집하였다. 혈액 시료를, EDTA-K2 항응고제를 함유하는 튜브에 넣고, 4℃에서 5000 rpm으로 6분 동안 원심분리하여, 시료에서 혈장을 분리하였다. 원심분리 후, 수득된 혈장을 LC/MS/MS 상의 생체 분석을 위해 깨끗한 튜브로 옮겼다. 약물동태학 파라미터를, 윈놀린(WinNonlin, 등록상표) 프로페셔널 6.2의 비-구획(non-compartmental) 모듈을 사용하여 계산하였다.
PK 파라미터의 결과를 하기 표 9에 나타낸다. 본 발명의 예시된 화합물은, 래트 PK 연구에서의 GS-9620 및 S-1에 비해, C0, CL 및 AUC에 대한 예상치 못한 우수한 PK 프로파일을 분명히 나타냈다(5 내지 10배 더 높은 C0, 3 내지 5배 더 낮은 전신 제거율(CL), 5 내지 10배 더 높은 노출(AUC)). 따라서, 본 발명의 화합물은 임상 적용시 더 적은 투여 빈도 및 더 낮은 투여량을 잠재적으로 제공할 수 있다.
표 9: 평균 혈장 농도 및 PK 파라미터
Claims (40)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체:
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬 또는 피롤리딘일C1-6알킬이고;
R2는 C1-6알킬, 페닐C1-6알킬, 피리딘일C1-6알킬 또는 피리미딘일C1-6알킬이고, 이때 상기 페닐C1-6알킬, 피리딘일C1-6알킬 및 피리미딘일C1-6알킬은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 카복시, 카바모일, 할로C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카보닐, C1-6알콕시C1-6알킬아미노카보닐, 피롤리딘일카보닐 및 피페리딘일카보닐로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R3은 H이다. - 제 1 항에 있어서,
R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 클로로프로필, 사이클로헥실메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 피롤리딘일프로필 또는 트라이플루오로에틸이고;
R2가 이소부틸, 벤질, 클로로벤질, 플루오로벤질, 브로모벤질, 클로로플루오로벤질, 클로로메틸벤질, 다이클로로벤질, 다이플루오로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 시아노벤질, 카바모일벤질, 트라이플루오로메틸벤질, 메틸설포닐벤질, 메톡시카보닐벤질, 카복시벤질, 메톡시에틸아미노카보닐벤질, 피페리딘일카보닐벤질, 피롤리딘일카보닐벤질, 피리딘일메틸, 클로로피리딘일메틸, 메틸피리딘일메틸, 피리미딘일메틸 또는 메틸피리미딘일메틸이고;
R3이 H인,
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 1 항에 있어서,
R1이 C1-6알킬, 할로C1-6알킬 또는 C1-6알콕시C1-6알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 3 항에 있어서,
R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 클로로프로필, 트라이플루오로에틸, 메톡시에틸 또는 메톡시프로필인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 3 항에 있어서,
R1이 C1-6알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 2 항에 있어서,
R1이 메틸, 에틸 또는 프로필인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 6 항에 있어서,
R1이 에틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 1 항에 있어서,
R2가
페닐C1-6알킬(이때, 상기 페닐C1-6알킬은 비치환되거나, 할로겐, 카바모일, C1-6알킬, 카복시, 시아노, C1-6알콕시, C1-6알킬설포닐 또는 C1-6알콕시C1-6알킬아미노카보닐로 치환됨);
피리딘일C1-6알킬(이때, 상기 피리딘일C1-6알킬은 비치환되거나, C1-6알킬로 치환됨); 또는
피리미딘일C1-6알킬(이때, 상기 피리미딘일C1-6알킬은 비치환되거나, C1-6알킬로 치환됨)
인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 8 항에 있어서,
R2가 벤질, 메틸벤질, 클로로벤질, 플루오로벤질, 다이플루오로벤질, 시아노벤질, 카복시벤질, 메톡시벤질, 메틸설포닐벤질, 메톡시에틸아미노카보닐벤질, 피리딘일메틸, 메틸피리딘일메틸, 피리미딘일메틸 또는 메틸피리미딘일메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 9 항에 있어서,
R2가 벤질, 메틸벤질, 클로로벤질, 플루오로벤질, 다이플루오로벤질, 카복시벤질 또는 메틸피리딘일메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 10 항에 있어서,
R2가 메틸벤질 또는 클로로벤질인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 1 항에 있어서,
R1이 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시C1-6알킬이고;
R2가 페닐C1-6알킬(이때, 상기 페닐C1-6알킬은 비치환되거나, 할로겐, 카바모일, C1-6알킬, 카복시, 시아노 또는 C1-6알콕시C1-6알킬아미노카보닐로 치환됨); 또는
피리미딘일C1-6알킬(이때, 상기 피리미딘일C1-6알킬은 비치환되거나, C1-6알킬로 치환됨)이고;
R3이 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 12 항에 있어서,
R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 메톡시에틸이고;
R2가 벤질, 메틸벤질, 클로로벤질, 플루오로벤질, 시아노벤질, 카복시벤질, 메톡시에틸아미노카보닐벤질, 피리미딘일메틸 또는 메틸피리미딘일메틸이고;
R3이 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 1 항에 있어서,
R1이 C1-6알킬이고;
R2가 페닐C1-6알킬이고, 이때 상기 페닐C1-6알킬은 비치환되거나, 할로겐 또는 C1-6알킬로 치환되고;
R3이 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 14 항에 있어서,
R1이 에틸 또는 프로필이고;
R2가 벤질, 클로로벤질 또는 메틸벤질이고;
R3이 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 1 항에 있어서,
6-아미노-9-벤질-2-(메틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-벤질-2-(에틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-벤질-2-(2-메톡시에틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-벤질-2-(부틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-벤질-2-(3-메톡시프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-벤질-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-벤질-2-(사이클로헥실메틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-(메틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-2-(3-클로로프로필설폰이미도일)-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-(3-피롤리딘-1-일프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(메틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(2-클로로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-2-(메틸설폰이미도일)-9-(3-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온;
3-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤조나이트릴;
3-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤즈아마이드;
6-아미노-2-(메틸설폰이미도일)-9-(2-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-2-(메틸설폰이미도일)-9-(4-피리딜메틸)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-이소부틸-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(3-클로로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-(3,4-다이플루오로페닐메틸)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-클로로-3-메틸-페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤조나이트릴;
4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤즈아마이드;
6-아미노-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(3-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
메틸 4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤조에이트;
4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤조산;
4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]-N-(2-메톡시에틸)벤즈아마이드;
6-아미노-9-[[4-(피페리딘-1-카보닐)페닐]메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-2-(S-프로필설폰이미도일)-9-[[4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐]메틸]-7H-푸린-8-온;
6-메틸-2-(프로필설폰이미도일)-9-(피리미딘-5-일메틸)-7H-푸린-8-온;
6-메틸-9-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(에틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-2-(에틸설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)-7H-푸린-8-온; 및
6-아미노-2-(에틸설폰이미도일)-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-푸린-8-온
으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 1 항에 있어서,
6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
메틸 4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤조에이트;
4-[[6-아미노-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-9-일]메틸]벤조산;
6-메틸-9-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(에틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온; 및
6-아미노-2-(에틸설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)-7H-푸린-8-온
으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 1 항에 있어서,
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(에틸설폰이미도일)-7H-푸린-8-온; 및
6-아미노-2-(에틸설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)-7H-푸린-8-온
으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체:
상기 식에서,
R4는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬 또는 피롤리딘일C1-6알킬이고;
R5는 C1-6알킬, 페닐C1-6알킬, 피리딘일C1-6알킬 또는 피리미딘일C1-6알킬이고, 이때 상기 페닐C1-6알킬, 피리딘일C1-6알킬 및 피리미딘일C1-6알킬은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 카복시, 카바모일, 할로C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카보닐, C1-6알콕시C1-6알킬아미노카보닐, 피롤리딘일카보닐 및 피페리딘일카보닐로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R6은 H 또는 C1-6알킬-C(O)O-C1-6알킬-이고;
R7은 H, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C1-10알킬카보닐이고;
R8이 H, C1-6알킬카보닐, 카복시C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬카보닐 또는 벤조일이되;
단, R6, R7 및 R8이 동시에 H는 아니다. - 제 19 항에 있어서,
R4가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 클로로프로필, 사이클로헥실메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 피롤리딘일프로필 또는 트라이플루오로에틸이고;
R5가 이소부틸, 벤질, 클로로벤질, 플루오로벤질, 브로모벤질, 클로로플루오로벤질, 클로로메틸벤질, 다이클로로벤질, 다이플루오로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 시아노벤질, 카바모일벤질, 트라이플루오로메틸벤질, 메틸설포닐벤질, 메톡시카보닐벤질, 카복시벤질, 메톡시에틸아미노카보닐벤질, 피페리딘일카보닐벤질, 피롤리딘일카보닐벤질, 피리딘일메틸, 클로로피리딘일메틸, 메틸피리딘일메틸, 피리미딘일메틸 또는 메틸피리미딘일메틸이고;
R6이 H, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸 또는 다이메틸프로파노일옥시메틸이고;
R7이 H, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 아세틸, 펜타노일, 메틸펜타노일, 프로필펜타노일, 에틸부타노일, 메틸부타노일 또는 다이메틸프로파노일이고;
R8이 H, 아세틸, 펜타노일, 카복시프로파노일, 에톡시카보닐프로파노일 또는 벤조일이되;
단, R6, R7 및 R8이 동시에 H는 아닌,
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 19 항에 있어서,
R4가 C1-6알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 19 항에 있어서,
R4가 메틸 또는 프로필인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 19 항에 있어서,
R5가 페닐C1-6알킬 또는 피리딘일C1-6알킬이고, 이때 상기 페닐C1-6알킬 및 피리딘일C1-6알킬은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐 및 C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 23 항에 있어서,
R5가 벤질, 클로로벤질 또는 메틸피리딘일메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 19 항에 있어서,
R7이 H, C1-6알킬 또는 C1-10알킬카보닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 25 항에 있어서,
R7이 H, 에틸, 프로필, 메틸펜타노일 또는 프로필펜타노일인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 19 항에 있어서,
R8이 H, C1-6알킬카보닐 또는 카복시C1-6알킬카보닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 27 항에 있어서,
R8이 H, 펜타노일 또는 카복시프로파노일인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 19 항에 있어서,
N-[(6-아미노-9-벤질-8-옥소-7H-푸린-2-일)-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]펜탄아마이드;
N-[[6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-7H-푸린-2-일]-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]아세트아마이드;
N-[(6-아미노-9-벤질-8-옥소-7H-푸린-2-일)-메틸-옥소-λ4-설파닐리덴]아세트아마이드;
4-[[(6-아미노-9-벤질-8-옥소-7H-푸린-2-일)-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]아미노]-4-옥소-부탄산;
에틸 4-[[(6-아미노-9-벤질-8-옥소-7H-푸린-2-일)-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]아미노]-3-옥소-부타노에이트;
에틸 4-[[(6-아미노-9-벤질-8-옥소-7H-푸린-2-일)-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]아미노]-4-옥소-부타노에이트;
N-[(6-아미노-9-벤질-8-옥소-7H-푸린-2-일)-옥소-프로필-λ4-설파닐리덴]벤즈아마이드;
9-벤질-6-(에틸아미노)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
6-(에틸아미노)-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-(S-프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
9-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(에틸아미노)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
9-벤질-6-(프로필아미노)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
9-벤질-6-(이소프로필아미노)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
9-벤질-6-(사이클로프로필아미노)-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-8-온;
N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드;
N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]아세트아마이드;
N-[9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]펜탄아마이드;
N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-2-에틸-부탄아마이드;
N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-3-메틸-부탄아마이드;
N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-2-메틸-펜탄아마이드;
N-[9-[(4-클로로페닐)메틸]-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-2,2-다이메틸-프로판아마이드;
N-[9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-7H-푸린-6-일]-2-프로필-펜탄아마이드;
[6-아미노-9-벤질-2-(메틸설폰이미도일)-8-옥소-푸린-7-일]메틸 아세테이트;
[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)푸린-7-일]메틸 아세테이트;
[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)푸린-7-일]메틸 2,2-다이메틸프로파노에이트; 및
1-[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)푸린-7-일]에틸 아세테이트
로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - (a) 하기 화학식 (IIa)의 화합물을 이민화제와 반응시키는 단계,
(b) 하기 화학식 (IIb)의 화합물을 이민화제와 반응시키는 단계,
(c) 하기 화학식 (IIIc)의 화합물을 산화제 및 이어서 이민화제와 반응시키는 단계,
(d) 하기 화학식 (IIIa)의 화합물을 산화제 및 이어서 이민화제와 반응시키는 단계,
(e) 하기 화학식 (Ie)의 화합물을 할로에스터와 반응시키는 단계, 및
(f) 하기 화학식 (Ie)의 화합물을 카복실산 무수물 또는 아실클로라이드와 반응시키는 단계
중 하나 이상을 포함하는, 제 1 항 또는 제 19 항에 따른 화합물의 제조 방법:
상기 식들에서,
Ra는 R1 또는 R4이고,
Rb는 R2 또는 R5이고,
R7은 C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이고;
R12는 C1-10알킬이고;
R1 및 R2는 제 1 항에 정의된 바와 같고, R4 및 R5는 제 19 항에 정의된 바와 같다. - 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료학적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
TLR7 작용제로서 사용되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
인터페론-α의 생성을 유도하기 위해 사용되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 1 항 또는 제 19 항에 있어서,
(a) 하기 화학식 (IIa)의 화합물을 이민화제와 반응시키는 단계,
(b) 하기 화학식 (IIb)의 화합물을 이민화제와 반응시키는 단계,
(c) 하기 화학식 (IIIc)의 화합물을 산화제 및 이어서 이민화제와 반응시키는 단계,
(d) 하기 화학식 (IIIa)의 화합물을 산화제 및 이어서 이민화제와 반응시키는 단계,
(e) 하기 화학식 (Ie)의 화합물을 할로에스터와 반응시키는 단계, 및
(f) 하기 화학식 (Ie)의 화합물을 카복실산 무수물 또는 아실클로라이드와 반응시키는 단계
중 하나 이상을 포함하는 방법으로 제조된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체:
상기 식들에서,
Ra는 R1 또는 R4이고,
Rb는 R2 또는 R5이고,
R7은 C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이고;
R12는 C1-10알킬이고;
R1 및 R2는 제 1 항에 정의된 바와 같고, R4 및 R5는 제 19 항에 정의된 바와 같다. - 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2015078507 | 2015-05-08 | ||
| CNPCT/CN2015/078507 | 2015-05-08 | ||
| CNPCT/CN2016/078785 | 2016-04-08 | ||
| CN2016078785 | 2016-04-08 | ||
| PCT/EP2016/059961 WO2016180695A1 (en) | 2015-05-08 | 2016-05-04 | Novel sulfonimidoylpurinone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180003612A KR20180003612A (ko) | 2018-01-09 |
| KR102690131B1 true KR102690131B1 (ko) | 2024-07-31 |
Family
ID=55910966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020177035298A Active KR102690131B1 (ko) | 2015-05-08 | 2016-05-04 | 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 신규한 설폰이미도일푸린온 화합물 및 유도체 |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9708325B2 (ko) |
| EP (1) | EP3294740B1 (ko) |
| JP (1) | JP6738352B2 (ko) |
| KR (1) | KR102690131B1 (ko) |
| CN (1) | CN107580596B (ko) |
| AR (1) | AR104528A1 (ko) |
| AU (3) | AU2016260683B2 (ko) |
| BR (1) | BR112017023959B1 (ko) |
| CA (1) | CA2982704C (ko) |
| CL (1) | CL2017002745A1 (ko) |
| CO (1) | CO2017009994A2 (ko) |
| CR (1) | CR20170496A (ko) |
| DK (1) | DK3294740T3 (ko) |
| ES (1) | ES2753777T3 (ko) |
| HK (1) | HK1247925A1 (ko) |
| HR (1) | HRP20191942T1 (ko) |
| HU (1) | HUE045906T2 (ko) |
| IL (2) | IL254947B (ko) |
| LT (1) | LT3294740T (ko) |
| MX (2) | MX376761B (ko) |
| MY (1) | MY182353A (ko) |
| NZ (2) | NZ775222A (ko) |
| PE (1) | PE20171620A1 (ko) |
| PH (1) | PH12017502009A1 (ko) |
| PL (1) | PL3294740T3 (ko) |
| PT (1) | PT3294740T (ko) |
| RS (1) | RS59435B1 (ko) |
| RU (1) | RU2745269C2 (ko) |
| SG (1) | SG10202108841YA (ko) |
| SI (1) | SI3294740T1 (ko) |
| TW (2) | TWI768467B (ko) |
| UA (1) | UA120450C2 (ko) |
| WO (1) | WO2016180695A1 (ko) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ775222A (en) | 2015-05-08 | 2024-09-27 | Hoffmann La Roche | Novel sulfonimidoylpurinone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection |
| MX2019002129A (es) * | 2016-08-29 | 2019-06-20 | Hoffmann La Roche | Nuevos compuestos sulfonimidoilpurinona 7-sustituidos y derivados para el tratamiento y la profilaxis de la infeccion virica. |
| CA3034185A1 (en) * | 2016-09-13 | 2018-03-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combined treatment with a tlr7 agonist and an hbv capsid assembly inhibitor |
| JP7328977B2 (ja) | 2018-02-12 | 2023-08-17 | エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | ウイルス感染の処置および予防のための新規のスルホン化合物および誘導体 |
| BR112020016509A2 (pt) * | 2018-02-28 | 2020-12-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Composto, composto para uso no tratamento ou profilaxia do câncer de fígado, composição farmacêutica ou medicamento, uso e método para o tratamento ou profilaxia do câncer de fígado |
| CN111072667A (zh) * | 2018-10-22 | 2020-04-28 | 罗欣药业(上海)有限公司 | 五元或六元杂环并嘧啶类化合物及其用途 |
| US20220226488A1 (en) * | 2019-02-12 | 2022-07-21 | Ambrx, Inc. | Compositions containing, methods and uses of antibody-tlr agonist conjugates |
| CN114450280B (zh) | 2019-09-20 | 2025-02-25 | 先正达农作物保护股份公司 | 具有含硫和亚砜亚胺取代基的杀有害生物活性杂环衍生物 |
| CN119604517A (zh) | 2022-07-14 | 2025-03-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗癌症的磷酰基嘌呤酮化合物 |
| CN118724963A (zh) * | 2023-03-30 | 2024-10-01 | 浙江养生堂天然药物研究所有限公司 | 含磷或含硫的大环化合物及其用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006117670A1 (en) | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Pfizer Limited | 2-amido-6-amino-8-oxopurine derivatives as toll-like receptor modulators for the treatment of cancer and viral infections, such as hepatitis c |
| US20100143301A1 (en) | 2008-12-09 | 2010-06-10 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4189048B2 (ja) | 1997-12-26 | 2008-12-03 | 大日本住友製薬株式会社 | 複素環化合物 |
| CN101239980B (zh) | 2008-02-18 | 2011-06-22 | 靳广毅 | 免疫受体调节剂偶联体前体和偶联体及其应用 |
| WO2011079016A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating hbv and hcv infection |
| TW201636330A (zh) * | 2011-05-24 | 2016-10-16 | 拜耳知識產權公司 | 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺 |
| AU2012334127B2 (en) | 2011-11-09 | 2017-05-18 | Janssen Sciences Ireland Uc | Purine derivatives for the treatment of viral infections |
| JP6336036B2 (ja) | 2013-03-29 | 2018-06-06 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー | ウイルス感染治療のための大環状デアザプリノン |
| PT3190113T (pt) | 2014-08-15 | 2021-06-17 | Chai Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd | Compostos pirrolopirimidina utilizados como agonistas de tlr7 |
| NZ775222A (en) * | 2015-05-08 | 2024-09-27 | Hoffmann La Roche | Novel sulfonimidoylpurinone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection |
| MX2019002129A (es) * | 2016-08-29 | 2019-06-20 | Hoffmann La Roche | Nuevos compuestos sulfonimidoilpurinona 7-sustituidos y derivados para el tratamiento y la profilaxis de la infeccion virica. |
-
2016
- 2016-05-04 NZ NZ775222A patent/NZ775222A/en unknown
- 2016-05-04 PE PE2017002102A patent/PE20171620A1/es unknown
- 2016-05-04 PL PL16720421T patent/PL3294740T3/pl unknown
- 2016-05-04 LT LT16720421T patent/LT3294740T/lt unknown
- 2016-05-04 BR BR112017023959-0A patent/BR112017023959B1/pt active IP Right Grant
- 2016-05-04 PT PT167204213T patent/PT3294740T/pt unknown
- 2016-05-04 CR CR20170496A patent/CR20170496A/es unknown
- 2016-05-04 KR KR1020177035298A patent/KR102690131B1/ko active Active
- 2016-05-04 AU AU2016260683A patent/AU2016260683B2/en active Active
- 2016-05-04 EP EP16720421.3A patent/EP3294740B1/en active Active
- 2016-05-04 MX MX2017014033A patent/MX376761B/es active IP Right Grant
- 2016-05-04 UA UAA201712023A patent/UA120450C2/uk unknown
- 2016-05-04 WO PCT/EP2016/059961 patent/WO2016180695A1/en active Application Filing
- 2016-05-04 ES ES16720421T patent/ES2753777T3/es active Active
- 2016-05-04 HU HUE16720421A patent/HUE045906T2/hu unknown
- 2016-05-04 DK DK16720421T patent/DK3294740T3/da active
- 2016-05-04 MY MYPI2017704175A patent/MY182353A/en unknown
- 2016-05-04 RU RU2017142577A patent/RU2745269C2/ru active
- 2016-05-04 CN CN201680026493.3A patent/CN107580596B/zh active Active
- 2016-05-04 SG SG10202108841YA patent/SG10202108841YA/en unknown
- 2016-05-04 MX MX2020010949A patent/MX2020010949A/es unknown
- 2016-05-04 RS RSP20191351 patent/RS59435B1/sr unknown
- 2016-05-04 CA CA2982704A patent/CA2982704C/en active Active
- 2016-05-04 JP JP2017558397A patent/JP6738352B2/ja active Active
- 2016-05-04 NZ NZ735648A patent/NZ735648A/en not_active IP Right Cessation
- 2016-05-04 SI SI201630473T patent/SI3294740T1/sl unknown
- 2016-05-05 AR ARP160101278A patent/AR104528A1/es unknown
- 2016-05-06 TW TW109131169A patent/TWI768467B/zh active
- 2016-05-06 TW TW105114192A patent/TWI706954B/zh active
- 2016-05-06 US US15/148,309 patent/US9708325B2/en active Active
-
2017
- 2017-06-13 US US15/621,080 patent/US10399983B2/en active Active
- 2017-09-29 CO CONC2017/0009994A patent/CO2017009994A2/es unknown
- 2017-10-09 IL IL254947A patent/IL254947B/en active IP Right Grant
- 2017-10-30 CL CL2017002745A patent/CL2017002745A1/es unknown
- 2017-11-03 PH PH12017502009A patent/PH12017502009A1/en unknown
-
2018
- 2018-06-07 HK HK18107428.7A patent/HK1247925A1/zh unknown
-
2019
- 2019-08-02 US US16/530,229 patent/US11242345B2/en active Active
- 2019-10-24 HR HRP20191942TT patent/HRP20191942T1/hr unknown
-
2020
- 2020-10-14 AU AU2020256348A patent/AU2020256348B2/en active Active
-
2021
- 2021-02-09 IL IL280769A patent/IL280769B2/en unknown
-
2022
- 2022-06-29 AU AU2022204666A patent/AU2022204666A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006117670A1 (en) | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Pfizer Limited | 2-amido-6-amino-8-oxopurine derivatives as toll-like receptor modulators for the treatment of cancer and viral infections, such as hepatitis c |
| US20100143301A1 (en) | 2008-12-09 | 2010-06-10 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102690131B1 (ko) | 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 신규한 설폰이미도일푸린온 화합물 및 유도체 | |
| KR102030305B1 (ko) | 키나제 억제제로서 유용한 인돌 카르복스아미드 화합물 | |
| RU2540332C2 (ru) | Бициклические азотсодержащие гетероциклические соединения, полезные при лечении гепатита с | |
| US20180170947A1 (en) | Hydroxyester derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP6605493B2 (ja) | 新規大環状化合物 | |
| SG187502A1 (en) | Oxim derivatives as hsp90 inhibitors | |
| JP6888000B2 (ja) | 新規な修飾された大環状化合物 | |
| CA3232128A1 (en) | Pyridine derivative and use thereof | |
| JP2022551254A (ja) | ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害剤 | |
| CA3057891A1 (en) | Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds | |
| JP2017511325A (ja) | スルホンジイミン基を含むジ置換５−フルオロピリミジン誘導体 | |
| KR20180025928A (ko) | 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제로서 피리딘-3-일 아세트산 유도체 | |
| TWI835344B (zh) | 新穎蛋白殼組裝抑制劑 | |
| TW202502763A (zh) | 治療發炎性疾病之方法 | |
| JP2022549274A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤および使用 | |
| TW202502326A (zh) | 治療發炎性疾病之方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20171207 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20210503 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20231108 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 20240426 |
|
| PG1601 | Publication of registration |