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KR102677359B1 - 25-하이드록시비타민 d를 이용한 보조요법 및 그 용품 - Google Patents

25-하이드록시비타민 d를 이용한 보조요법 및 그 용품 Download PDF

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KR102677359B1
KR102677359B1 KR1020187011558A KR20187011558A KR102677359B1 KR 102677359 B1 KR102677359 B1 KR 102677359B1 KR 1020187011558 A KR1020187011558 A KR 1020187011558A KR 20187011558 A KR20187011558 A KR 20187011558A KR 102677359 B1 KR102677359 B1 KR 102677359B1
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cinacalcet
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hypocalcemia
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조엘 지. 멜닉
제이 에이. 화이트
피. 마틴 펫코비치
사미르 피 타바쉬
찰스 더블유 비숍
수잔 에이치 피얼스
스테픈 에이 스트러그넬
Original Assignee
옵코 아일랜드 글로벌 홀딩스 리미티드
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Abstract

본 발명은 25-하이드록시비타민 D를 이용한 보조 요법을 위한 방법, 조성물 및 키트를 개시한다. 25-하이드록시비타민 D는 저칼슘혈증 위험도를 높이는 제제, 예를 들어 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 항암제와 함께 투여될 수 있다. 본 보조 요법은 의인성 저칼슘혈증 및/또는 속발성 부갑상선 기능 항진증을 치료 및 예방할 뿐만 아니라 암의 진행과 치료 후 골격계 합병증의 발병 시기를 지연하는데 효과적이다.

Description

25-하이드록시비타민 D를 이용한 보조요법 및 그 용품
관련 출원에 대한 교차 참조
35 U.S.C.§120에 의거하여 2015년 9월 25일자 미국 출원번호 14/866,155에 대해 우선권을 주장한다. 미국 특허 출원번호 14/866,155는, 35 U.S.C. §119(e)에 의거하여, 2014년 8월 7일자 미국 가출원번호 62/034,604에 대한 우선 출원인, 2015년 8월 6일자 국제 특허 출원 번호 PCT/EP2015/068219의 일부 계속 출원이다. 이들 각 출원의 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3 (총칭하여 "25-하이드록시비타민 D"라 함)로 알려져 있는 비타민 D 대사산물들은 혈류에서 비타민 D 호르몬, 칼슘 및 인을 정상 농도로 유지시키는 역할을 하는 비타민 D 프로호르몬이다. 프로호르몬 25-하이드록시비타민 D2는 비타민 D2 (에르고칼시페롤)로부터 생성되고, 25-하이드록시비타민 D3 (칼시페디올)는 비타민 D3 (콜레칼시페롤)로부터 생성되는데, 이는 주로 간에 위치한 하나 이상의 효소에 의해 생성된다. 이들 2종의 프로호르몬은, 또한, 간에서 발견되는 효소와 동일하거나 또는 유사한 효소를 가진 장 세포 등의 간 외부의 특정 세포에서 비타민 D2와 비타민 D3 ("비타민 D"로 총칭됨)로부터 만들어진다.
비타민 D 프로호르몬은 신장에서 1α-하이드록실라제 효소 CYP27B1에 의해 추가적으로 대사되어 강력한 호르몬이 된다. 프로호르몬 25-하이드록시비타민 D2는 1α,25-다이하이드록시비타민 D2 (에르칼시트리올)라고 하는 호르몬으로 대사되며; 마찬가지로 25-하이드록시비타민 D3는 1α,25-다이하이드록시비타민 D3 (칼시트리올)로 대사된다. 또한, 프로호르몬으로부터 이들 호르몬의 생성은 신장 외부에서 필수 효소(들)를 가지고 있는 세포에서도 이루어질 수 있다.
비타민 D 호르몬은 인간의 건강에 있어 세포내 비타민 D 수용체 (VDR)에 의해 매개되는 필수적인 역할을 담당한다. 비타민 D 호르몬은 세포 분화와 증식의 조절, 부갑상선에 의한 부갑상선 호르몬 (PTH)의 분비, 및 정상적인 뼈 형성과 대사에 관여한다. 특히, 비타민 D 호르몬은 소장에서의 식이성 칼슘과 인의 흡수, 그리고 신장에 의한 칼슘 재흡수를 조절함으로써, 혈중 칼슘 농도를 조절한다. 정상적인 상태에서는, 장의 칼슘 흡수를 자극하는 비타민 D의 작용이 우세하며, 그래서 식이성 칼슘이 혈청내 칼슘의 주요 소스가 된다. 그러나, 식이성 칼슘 또는 비타민 D가 부족해지면, 부갑상선은 뼈로부터의 칼슘 대사를 강화하기 위해 PTH의 분비를 증가시켜 혈청내 칼슘 농도를 유지시킨다. 호르몬 농도가 일시적이든 또는 장기적이든 과다하게 높으면, 뇨내 비정상적인 칼슘 농도 증가 (고칼슘뇨증), 혈중 칼슘 농도 증가 (고칼슘혈증) 및 혈중 인 농도 증가 (고인산혈증)가 발생할 수 있다. 호르몬 농도 부족은 정반대되는 증상, 즉 비정상적인 혈중 칼슘 농도 저하 (저칼슘혈증)를 일으킬 수 있다. 또한, 비타민 D 호르몬은 근골격, 면역 및 레닌-안지오텐신 시스템의 정상 작동에도 필수적이다. 비타민 D 호르몬의 수많은 다른 기능들도, 거의 모든 인간 조직에 세포내 VDR의 존재를 입증하는 문헌을 토대로, 추정 및 밝혀지고 있다.
치료하지 않고 방치된 비타민 D 공급 부족은 구루병, 골연화증 등의 심각한 골 장애를 유발할 수 있으며, 골다공증, 척추와 고관절의 비-외상성 골절, 비만, 당뇨병, 근력 저하, 면역결핍, 고혈압, 건선 및 다양한 암을 비롯하여 수많은 기타 장애들을 유발할 수 있다.
국립 과학 학술원의 의약 기구 (IOM)에서는, 건강한 개체의 비타민 D 적정 섭취량 (AI)을 개체의 연령과 성별에 따라 200 내지 600 IU/일로 정하였다 (Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes, Dietary reference intakes: calcium, phosphorus, magnesium, vitamin D, and fluoride. Washington, DC: National Academy Press (1997), 이 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨). 비타민 D에 대한 AI는 주로 비타민 D 결핍성 구루병 또는 골연화증을 예방하는데 충분한 혈청내 25-하이드록시비타민 D 농도 (11 ng/mL 이상)를 기준으로 설정되었다. 또한, IOM에서는, 고용량이 고칼슘뇨증, 고칼슘혈증, 및 심장 부정맥, 발작과 전신 혈관 및 기타 연조직의 석회화 등의 이와 관련된 후유증의 발병 위험성을 높인다는 관련 증거들을 토대로, 비타민 D의 허용가능한 상한 섭취량 (UL: Tolerable Upper Intake Level)을 2,000 IU/일로 확정하였다.
현재 이용가능한 경구 비타민 D 보충제들은 최적의 혈중 25-하이드록시비타민 D 농도를 달성 및 유지하고자 하는 생각과 거리가 멀다. 이들 제제들은 전형적으로 비타민 D3를 400 IU - 5,000 IU로, 비타민 D2를 50,000 IU로 포함하며, 위장관에서 신속 또는 즉시 방출되는 제형이다. 이들 제품은, 대개 비타민 D의 보충이 필요한 경우와 같이, 장기간 고용량 투여시, 유의미한 문제, 종종 심각한 문제를 일으킨다.
광범위하게 다양한 종양들에서 비타민 D 신호전달과 대사에 이상이 존재하는데 (Krishnan et al., (2012). Rheum Dis Clin North Am 38, 161-178), CYP24의 발현 증가가 원인으로 생각된다 (Luo et al., (2013) J Steroid Biochem Mol Biol 136, 252-257). 암 환자들은 일반적으로 비타민 D 부족을 겪으며, 따라서, 혈중 칼슘 농도를 정상화하는데 뼈 칼슘 저장분으로부터 칼슘의 재흡수가 중추적인 역할을 한다. 암 타입과 상관없이, 혈중 낮은 25-하이드록시비타민 D 농도와 VDR 활성화 저하는 전이 증가와 연관되어 있다. 암으로 인한 사망은 일반적으로 전이로 인한 것이다. 특정 타입의 암, 특히 유방암과 전립선암의 경우, 사망 시점에 대부분의 종양 부담 (tumor burden)이 뼈에 존재한다. 전이가 골 대사와 그로 인한 병적 상태에 미치는 영향은 상당한 편이며, 원발성 종양의 기원에 따라, 그 성질은 골용해성 (예, 유방암, 골수종) 또는 골형성성 (예, 전립선암) 중 어느 하나이다. 그러나, 골 형성과 골 흡수는 커플링되어 있기 때문에, "골용해"와 "골형성" 범주화는 전이로 인한 골 대사의 순 균형 (net balance)에 해당된다. 부갑상선 호르몬 관련 펩타이드 (PTHrP), 형질전환 성장인자-β (TGF-β), 인슐린-유사 성장인자 (IGF), 골 형태형성 인자 (BMP) 및 혈소판-유래 성장인자 (PDGF) 등의, 종양에서 분비되는 많은 인자들이 골 대사의 순 균형에 영향을 미칠 수 있다.
유방암과 같은 특정 타입의 암 세포에 의해 PTHrP가 생산되는데, 이는 NFκB의 수용체 활성인자 (RANKL)에 대한 리간드 생산을 자극함으로써 순 골 흡수 (net bone resorption)를 촉발할 수 있다 (Rabbani, S.A. (2000). Int J Oncol 16, 197-206.; Soyfoo et al. (2013). Support Care Cancer 21, 1415-1419). PTHrP는, PTH와 유사하게, 비타민 D의 신호전달 경로 활성화를 통해 조절될 수 있다 (Bhatia et al. (2009). Mol Cancer Ther 8, 1787-1798; El Abdaimi et al. (1999). Cancer Res 59, 3325-3328). 그래서, 유방암 및 전립선암에서 PTHrP의 과다발현에 의해 유발되는 과도한 고칼슘혈증을 억제하는데 도움이 되기 위해 비타민 D 및 관련 유사체의 사용이 제안된 바 있다 (Richard et al. (2005) Crit Rev Eukaryot Gene Expr 15, 115-132). 암 환자에서 고칼슘혈증 사례 대부분은 PTHrP의 생산과 관련있는 것으로 보인다 (Motellon et al. (2000) Clin Chim Acta 290, 189-197). 몇몇 사례들에서, 악성 종양의 고칼슘혈증은 비타민 D 또는 칼시페디올의 사용과 연관되어 있으며, PTHrP 발현 증가와 관련되어 있다. PTHrP의 발현은, PTH와 마찬가지로, 칼시페디올의 활성화를 담당하는 신장 효소인 CYP27B1의 발현을 증가시킬 수 있다. 따라서, 비타민 D가 부족하며 PTHrP 농도가 정상치 보다 높은 암 환자는 비-점유된 CYP27B1을 증가된 수준으로 발현할 가능성이 있을 수 있으며; 갑작스러운 칼시페디올 볼루스는 1,25-다이하이드록시비타민 D의 서지를 유발할 수 있으며, 잠재적으로 고칼슘혈증 발생 (Motellon et al 2000, supra; Sato et al. (1993). Intern Med 32, 886-890)과 추가적인 CYP24의 상향조절을 일으킬 수 있다. 이러한 고칼슘혈증 발생은, RANKL의 PTHrP 자극에 의해 유발되는 경우와는 대조적으로, 장의 Ca 흡수 효율 증가가 그 이유이다.
종양 전이 진행과 골의 이화작용 간의 연관성이 골내 종양 미세환경에서 상당 수준으로 확인되고 있다. 전립선암과 같은 특정 타입의 암에서는, 골 형성이 TGF-β, IGF, PDGF 및 BMP에 의해 자극될 수 있는데, 이들 인자는 골 미세환경을 확립하는데 중요한 역할을 한다. 이들 환자는, 혈액에서 혈청내 칼슘 농도가 저하되는 저칼슘혈증을 앓을 수 있다. 중증 저칼슘혈증은 때때로 "골 기아" 증후군이라 한다. 즉, 뼈의 건강 상태는, 종양 세포의 뼈로의 침습, 혈관형성 반응 및 종양 세포 증식 뿐만 아니라 골 세포 전구체의 조골세포 및 파골세포로의 분화 등의 전이 과정의 진척을 나타내는 중요한 결정인자일 수 있다. 비타민 D 상황이 이들 각 파라미터에 영향을 미칠 수 있다는 증거가 존재하며, 이는 비타민 D의 적절성이 골 전이 진행을 최소화하는데 필연적일 수 있음을 시사한다. 많은 임상 연구들을 통해 다양한 암을 치료하기 위해 비타민 D 농도를 높이고자 시도되어 왔지만, 현재 이용가능한 요법들은 25-하이드록시비타민 D가 종양 증식과 전이 또는 관련 질병 유발에 영향을 미칠 만큼 충분히 높은 수준으로 25-하이드록시비타민 D를 안전하게 상승시키지 못하고 있다.
골 흡수는 원발성 종양 타입과는 무관한 골 전이의 공통적인 병리생리학적 특징이기 때문에, 전형적으로 환자들은 파골세포를 타겟팅하여 이의 골 흡수를 저해함으로써 골 용해 활성을 낮추는 골 흡수 억제제로 치료한다. 골-보존제 (bone-sparing agent)라고 하는 골 흡수 억제 요법은 암-관련 골 흡수 증가 효과를 떨어뜨린다. 골 흡수 억제제는 골-관련 합병증 (SRE)을 예방 또는 지연할 수 있다. SRE는 뼈의 병리학적 골절, 방사선 조사 또는 수술, 및 척추 압박으로서 정의되는데, SRE는 예후 불량 및 삶의 질과 관련있기 때문에 골 흡수 억제제의 임상 효과를 평가하는데 이용된다. 골 흡수 억제제는 골 감소를 늦출 수 있어, 골다공증 및 기타 골 장애를 가진 환자에게 처방된다. 골 흡수 억제제의 예로는 졸레드론산과 같은 비스포스포네이트, 선택적인 에스트로겐 수용체 모듈레이터 (SERM), 칼시토닌, 에스트로겐 및 단일클론 항체, 예를 들어, 데노수맵 (denosumab) 등이 있다. 또한, 골 흡수 억제제를 이용한 치료는 PTH에 의해 자극된 골 흡수 효율을 떨어뜨리기 때문에, 환자는 혈청내 칼슘 농도 유지에 장에서의 칼슘 흡수에 의지하여야 한다.
골 흡수 억제제의 가장 주요하고 즉각적인 부작용 중 하나는 저칼슘혈증이다. 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높일 수 있는 다른 치료제로는 항경련제, 코르티코스테로이드, 고칼슘혈증 억제제, 항미생물제 및 이들의 조합이 있다. 혈청내 칼슘은 체내 신경과 근육의 정상적인 기능에 중요하며, 건강한 개체의 경우 혈청내 칼슘 수준은 소폭의 범위내에서 엄격하게 제어된다. 저칼슘혈증은 질병율과 사망율의 주요 원인일 수 있다. 혈청내 칼슘 농도가 정상 하한 보다 낮은 중증 저칼슘혈증은 근육 경직 (muscle tetany) 및 심정지 등의 생명을 위협하는 결과로 이어질 수 있다. 이러한 치료제로 인해 유발되는, 의인성으로 지칭되는 저칼슘혈증은 심각하고, 심지어 치명적일 수 있으므로, 관리가 요구된다.
골 흡수 억제제인 데노수맵을 투여한 이후의 저칼슘혈증은 뼈를 흡수하는 파골성 골 세포에 대한 데노수맵의 활성 및 수적 저해 효과로 인해 직접적으로 유발되는 것으로 보인다. 임상 연구들에서는, 데노수맵을 이용한 치료 개시 후 하루만에 혈중 칼슘 농도가 저하되는 것으로 나타났다. 마찬가지로, 골 전이성 환자를 골 흡수 억제제인 졸레드론산으로 치료한 최근 연구에서, 환자들 중 39%에서 저칼슘혈증이 발생하였다 (Zuradelli et al., (2009) Oncologist 14, 548-556). 저칼슘혈증은 가장 일반적인 부작용 중 하나로, 졸레드론산 또는 데노수맵을 이용한 치료 중단을 야기한다.
저칼슘혈증의 위험성을 높일 수 있는 치료제의 또 다른 예는 항-고칼슘혈증제인 시나칼세트 (cinacalcet) (SENSIPAR, Amgen Inc., Thousand Oaks, CA)이다. 시나칼세트는 칼슘-감지하는 수용체를 체내에서 활성화하여, 혈청내 칼슘을 떨어뜨린다. 예로, 미국 특허 6,001,884 및 6,211,244를 참조하며, 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 시나칼세트는 만성 신장병 (CKD)을 가진 투석 (즉, CKD 5단계) 환자에서 이차적인 부갑선 기능 항진증과 부갑상선 암종 또는 원발성 부갑상선 기능 항진증을 앓고 있는 환자에서 고칼슘혈증을 치료하기 위해 현재 처방되고 있다. 시나칼세트는 저칼슘혈증 및/또는 발작을 유도할 수 있는 현저한 혈청내 칼슘 저하를 유발할 수 있으며, 이는 이미 저칼슘혈증인 환자에게는 사용이 금지되어 있으며, 또한 높은 저칼슘혈증 위험성으로 인해 투석하지 못하는 CKD 환자에게도 사용이 금지된다. 본 발명의 조성물 및 방법은 CKD 5기 환자 또는 다른 구현예에서 CKD 4기 환자에 사용될 수 있는 것으로 간주된다. 본 발명의 조성물 및 방법은 CKD를 앓고 있으며 투석 중인 환자, 또는 다른 구현예에서 투석받지 않는 환자에게도 사용될 수 있는 것으로 생각된다.
따라서, 골 흡수 억제 요법 및/또는 시나칼세트와 같은 저칼슘혈증 위험성을 높이는 제제 등의 요법을 받고 있는 환자에게 비타민 D 보충이 권고된다. 데노수맵에 대한 공개된 반복-투여 임상 실험들에서 치료 프로토콜들에는 한결같이 데노수맵-치료 개체에 대해 저칼슘혈증을 예방하기 위해 칼슘 (0.5 내지 1.0 g 또는 그 이상)과 적어도 400 내지 800 IU의 비타민 D (콜레칼시페롤 및/또는 에르고칼리페롤)로 된 보충제를 매일 복용할 것이 요청되어 있다. 데노수맵-치료 개체에 칼슘과 비타민 D 보충이 필요하다는 권고 사항은 FDA로부터 승인된 데노수맵에 대한 라벨링에 포함되어 있다. 그러나, 현재 이용가능한 비타민 D 경구 보충제들은 혈청내 25-하이드록시비타민 D 또는 1,25-다이하이드록시비타민 D 농도를 바람직한 수준으로 상승 및 유지시키기에는 적절하지 않다. 현재 이용가능한 비타민 D 보충제로는 데노수맵-치료 개체에서 저칼슘혈증을 완전히 완화하기 불충분하다는 사실은, 시판 후 중증의 증후성 저칼슘혈증 사례들이 데노수맵-치료 개체들에서 사망 사례를 포함하여 1 내지 2%의 추정율로 발생함을 언급한, 캐나다 보건부의 최신 권고에 부각되어 있다.
골 흡수 억제제와 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 기타 제제로 인한 또 다른 부작용으로는 속발성 부갑상선 기능 항진증 (SHPT)이 있다. 혈청내 칼슘 감소는 PTH의 생산 증가를 유발할 수 있다. PTH 농도 증가는 골 흡수 억제제로 치료 중인 환자들에서 공통적으로 발생되는 현상으로서, 이는 비타민 D 필요성 증가를 의미한다. 혈중 칼슘을 조절하기 위해서는, 장에 의한 식이성 칼슘 흡수와 신장에서의 칼슘 재흡수를 자극하는, 칼시트리올이 충분히 생산되어야 한다. 칼시트리올은, PTH 상승과 연계하여, 칼슘을 뼈로부터 이동시킨다. 칼시트리올을 충분히 생산하기 위해서는 전구체인 칼시페디올이 충분히 공급되어야 하며, 칼시트리올의 생산이 부족하다는 첫번째 신호는 혈장내 PTH 증가이다. PTH는 신장에서 CYP28B1의 발현을 자극하며, 그로 인해 칼시페디올에서 칼시트리올로의 변환이 증가된다. 혈청내 칼시트리올 농도가 적절한 수준으로 회복되면, PTH 분비는 줄어든다. 혈청내 칼시트리올 농도가 칼시페디올의 공급이 부족한 경우 (즉, 비타민 D 부족)와 같이 교정 불가능한 경우, 혈장내 PTH는 상승된 상태로 유지되어 계속적으로 칼슘이 뼈에서 빠져나가게 된다. 최근 연구 (Berruti et al. (2012) Oncologist 17, 645-652)에 따르면, 골 전이성 전립선암을 앓고 있는 졸레드론산 투여 환자의 82% 내지 90%가, 위약 투여 환자 17%와 비교해 PTH 상승을 나타내었다. PTH 상승은 생존율과 음의 관계를 보인다. 비타민 D와 칼슘의 보충에도 불구하고, 골 흡수 억제 요법을 시술 중인 환자에서 관찰되는 SHPT의 유병률과 지속성은, 이들 환자 집단에 대한 적합한 보충 용법이 명확하게 규명되지 않았으며, 골 흡수 억제제의 효능이 심지어 경증의 저칼슘혈증 및/또는 SHPT에 의해 제한될 수 있음을 시사해준다.
명백하게도, 현재 이용가능한 비타민 D 보충 방식에 대한 대안이 암 환자와 저칼슘혈증 위험성을 높이는 제제로 치료받는 환자에게 필요한 실정이다.
본 발명은, 보조 요법으로서 및/또는 환자에서 암을 치료하기 위한, 25-하이드록시비타민 D에 관한 것이다.
일 측면에서, 저칼슘혈증 발병 위험성을 높이는 제제로 치료받는 환자에서 의인성 저칼슘혈증 및/또는 속발성 부갑상선 기능 항진증을 치료 또는 예방하는 방법은, 환자에게 유효량의 25-하이드록시비타민 D를 투여하는 단계, 예를 들어, 본원에 기술된, (a) 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 제1 영역 및 (b) 저칼슘혈증의 위험성을 높이는 제제, 선택적으로 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2 영역을 포함하는 약학적 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, 저칼슘혈증 발병 위험성을 높이는 제제로 치료받는 환자에서 골밀도를 높이는 방법은 환자에게 유효량의 25-하이드록시비타민 D를 투여하는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, 저칼슘혈증 발병 위험성을 높이는 제제로 치료받는 환자에서 골 재흡수 마커의 혈중 농도를 낮추는 방법은 환자에게 유효량의 25-하이드록시비타민 D를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 측면에서, 저칼슘혈증 발병 위험성을 높이는 제제로 치료받는 환자에서 골 통증을 치료하는 방법은 환자에게 유효량의 25-하이드록시비타민 D를 투여하는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, 저칼슘혈증 발병 위험성을 높이는 제제로 치료받는 환자에서 치료 후 골 관련 합병증의 최초 발병 시기를 연장하는 방법은 환자에게 유효량의 25-하이드록시비타민 D를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 측면에서, 저칼슘혈증 발병 위험성을 높이는 제제로 치료받는 환자를 치료하는 방법은 환자에게 유효량의 25-하이드록시비타민 D를 투여하여, 혈중 25-하이드록시비타민 D 농도를 30 ng/mL 이상으로 효과적이고 안전하게 회복시켜 혈중 25-하이드록시비타민 D 농도를 상기한 최적 농도에서 유지시키는 단계를 포함한다.
본원에 개시된 임의의 방법들에서, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제는 선택적으로는 골 흡수 억제제, 항경련제, 코르티코스테로이드, 고칼슘혈증 억제제, 항미생물제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 측면에서, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제는 골 흡수 억제제, 선택적으로는 비스포스포네이트 (예, 졸레드론산 (zoledronic acid), 알렌드로네이트 (alendronate), 리세드로네이트 (risedronate), 이반드로네이트 (ibandronate), 에티드로네이트 (etidronate) 및 파미드로네이트 (pamidronate)), 선택적인 에스트로겐 수용체 모듈레이터 (예, 랄록시펜 (raloxifene)), 칼시토닌, 호르몬 (예, 에스트로겐), 및 단일클론 항체 (예, 데노수맵)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 골 흡수 억제제이다. 다른 측면에서, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제는 항-고혈증칼슘제, 예를 들어 시나칼세트이다.
일 측면에서, 투석 중인 만성 신장병 환자에서 속발성 부갑상선 기능 항진증을 치료하는 방법은 유효량의 25-하이드록시비타민 D 화합물을 조절 방출 (modified release)에 의해, 그리고 유효량의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 매일 약 360 mg 미만의 함량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량은 25-하이드록시비타민 D를 투여하지 않을 경우의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량 보다 낮은 용량이다.
다른 측면에서, 부갑상선암 환자에서 고칼슘혈증을 치료하는 방법은 유효량의 25-하이드록시비타민 D 화합물을 조절 방출에 의해 그리고 유효량의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 1일 약 360 mg 미만의 함량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량은 25-하이드록시비타민 D를 투여하지 않을 경우의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량 보다 낮은 용량이다.
또 다른 측면에서, 부갑상선제거술을 받을 수 없는 원발성 부갑상선 기능 항진증 환자에서 중증 고칼슘혈증을 치료하는 방법은 유효량의 25-하이드록시비타민 D 화합물을 조절 방출에 의해 그리고 유효량의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 1일 약 360 mg 미만의 함량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량은 25-하이드록시비타민 D를 투여하지 않을 경우의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량 보다 낮은 용량이다.
다른 측면에서, 골 흡수 억제제로 치료받는 골 전이 환자에서 혈청내 상승된 부갑상선 호르몬 수준을 낮추는 방법은 유효량의 25-하이드록시비타민 D를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 측면에서, 골 흡수 억제제로 치료받는 골 전이 환자에서 혈청내 칼슘 농도를 안정화하는 방법은 유효량의 25-하이드록시비타민 D를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 측면에서, 골 기아 증후군의 치료 방법은 치료가 필요한 환자에게 유효량의 25-하이드록시비타민 D를 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 개시된 임의의 방법들에서, 환자는 선택적으로 골다공증 및/또는 암을 앓고 있는 환자이다. 일 측면에서, 골 흡수 억제제로 치료받는 골 전이 환자에서 의인성 저칼슘혈증과 속발성 부갑상선 기능 항진증을 관리하는 방법은 유효량의 25-하이드록시비타민 D를 투여하여 의인성 저칼슘혈증을 예방 또는 회복시키고 환자의 혈청내 부갑상선 호르몬 수준을 낮추는 단계를 포함한다. 다른 측면에서, 암 진행 및/또는 골 관련 합병증 (skeletal related event)을 골암, 선택적으로는 고형 종양 유래의 골 전이를 앓고 있는 환자에서 완화하는 방법은, 환자를 (a) 항암제; (b) 골 흡수 억제제; 및 (c) 25-하이드록시비타민 D 화합물로 치료하는 단계를 포함하며, (a), (b) 및 (c)의 조합은 종양 증식 및/또는 전이를 서행시키거나 및/또는 치료 후 골 관련 합병증의 최초 발생 시간 (time to the first post-treatment skeletal-related event)을 연장시키는데 유효하다. 또 다른 측면에서, 암과 골 전이를 앓고 있는 환자의 치료 방법은, (a) 유효량의 25-하이드록시비타민 D를 예방학적이고 연속적인 코스로 투여하여, 고칼슘혈증을 유발 또는 악화시키지 않으면서, 환자에서 25-하이드록시비타민 D 농도와 칼슘 농도를 안정화시키는 단계; 및 이후 (b) 의인성 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 것으로 공지된 제제로 치료하는 단계를 포함하며, 단계 (a)에서의 처치는 환자에서 의인성 저칼슘혈증을 예방 및/또는 치료한다.
다른 측면에서, 환자에서 뼈에서의 암 진행을 완화하는 방법은 유효량의 25-하이드록시비타민 D를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 측면에서, 암 세포의 증식 및 이동을 저해하는 방법은 필요한 환자에게 유효량의 25-하이드록시비타민 D를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 측면에서, 환자에서 암 치료 방법은 환자에게 25-하이드록시비타민 D와 항암제의 조합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 전술한 임의의 방법에서, 환자는 선택적으로 골암, 방광암, 유방암, 대장암, 자궁내막암, 신장암, 백혈병, 폐암, 림프종, 췌장암, 전립선암, 피부암, 갑상선암 및 이들의 전이성 형태로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 앓고 있는 환자이다.
또한, 본 발명은 필요한 환자에서 저칼슘혈증을 치료하기 위한 보조 요법으로서, 선택적으로는 조절 방출 제형 (modified release formulation)으로서 25-하이드록시비타민 D의 용도에 관한 것이다. 일 측면에서, 본 발명은 (a) 25-하이드록시비타민 D와 (b) 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제 및/또는 항암제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일 측면에서, 본원은 (a) 25-하이드록시비타민 D 화합물, 및 (b) 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제, 선택적으로 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구 투여용 약학적 제형을 제공한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 약학적 제형은, 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 제1 영역, 및 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제, 선택적으로 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2 영역을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 (a) 25-하이드록시비타민 D; (b) 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제 및/또는 항암제; 및 (c) 필요한 환자에게 유효량의 (a)와 유효량의 (b)의 공동-투여를 실시하기 위한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명에 따른 방법 또는 약학적 제형은 25-하이드록시비타민 D를 조절 방출 제형 형태로, 선택적으로는 경구 조절 방출 제형으로 포함한다. 다른 측면에서, 25-하이드록시비타민 D는 무균성 정맥내 제형으로 투여된다. 다양한 측면에서, 25-하이드록시비타민 D는 25-하이드록시비타민 D2, 25-하이드록시비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D4, 25-하이드록시비타민 D5, 25-하이드록시비타민 D7 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 측면에서, 본 발명에 따른 방법 또는 약학적 제형은 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 급속 방출성 제형 형태로, 선택적으로 구강에서 신속하게 용해되는 제형으로 포함한다.
본원에 기술된 조성물 및 방법에서, 비-제한적인 예로, 성분들, 이들의 조성 범위, 치환물, 조건 및 단계 등의 선택적인 특징들은 본원에 제공된 다양한 측면, 구현예 및 실시예들에서 선택되는 것으로 고려된다.
당해 기술 분야의 당업자라면 후술한 상세한 설명으로부터 추가적인 측면들과 이점들을 명확하게 인지할 것이다. 조성물과 방법은 다양한 형태의 구현예로 가능하지만, 하기 내용은 예시적인 것일 뿐 본원에 기술된 구체적인 구현예들로 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다.
본 발명은 보조 요법으로서, 그리고 암 치료에서, 25-하이드록시비타민 D 요법에 관한 것이다. 다양한 구현예들에서, 본원은 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제 및/또는 항암제를 복용 중인 개체에게 유효량의 25-하이드록시비타민 D를, 선택적으로는 조절 방출성 경구 제형으로서 투여하거나 또는 정맥내 형태로 투여하는 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 25-하이드록시비타민 D를, 예를 들어, 25-하이드록시비타민 D 및 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제, 예를 들어 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 제형 형태로 환자에게 투여함으로써, 하기 중 한가지 이상을 효과적으로 달성한다: (1) 저칼슘혈증, 예컨대, 의인성 저칼슘혈증의 치료 또는 예방; (2) 예를 들어, 만성 신장병을 앓고 있는 환자에서, 속발성 부갑상선 기능 항진증의 치료 또는 예방; (3) 골밀도 증가; (4) 혈중 골 재흡수 마커의 수준 감소; (5) 뼈의 통증 감소; (6) 치료 후 최초 골 관련 합병증 발생 시간 연장; (6) 혈중 25-하이드록시비타민 D 농도의 최적 농도 (인간의 경우 > 30 ng/mL로 정의됨)로의 안전적인 회복 및 저칼슘혈증 또는 고칼슘혈증 유발 없이 상기한 최적 농도에서의 혈중 25-하이드록시비타민 D 농도 유지; (7) 혈청내 상승된 부갑상선 호르몬 농도 저하; (8) 혈청내 칼슘 농도 안정화; (9) 골 기아 증후군의 치료; (10) 골 종양 환자에서 의인성 저칼슘혈증과 속발성 부갑상선 기능 항진증 관리; (11) 암 진행 완화, 즉 암 세포의 증식 및/또는 이동의 저해를 통한 암 진행 완화; (12) 혈청 알부민으로 보정하였을 때, 혈청내 칼슘 농도를 적어도 8.0 mg/dL, 선택적으로 적어도 8.3 mg/dL 또는 8.5 mg/dL, 추가로 선택적으로 11.6 mg/dL까지, 예컨대 8.3 mg/dL 내지 11.6 mg/dL의 범위로 회복 또는 유지; (13) 혈청내 1,25-다이하이드록시비타민 D를 선택적으로 적어도 50 pg/mL까지 안전하게 증가; (14) 혈청내 안전한 인 농도 달성 또는 유지, 그리고 저인산혈증 예방 또는 치료; (15) 혈청내 골 형성 마커 농도에 대한 긍정적인 효과; (16) 종양 부담 유지 또는 감소; 및/또는 (17) 부갑상선암 또는 원발성 부갑상선 기능 항진증을 앓고 있는 환자, 선택적으로 부갑상선제거술을 받을 수 없는 환자에서 고칼슘혈증의 치료.
또한, 본 발명은 저칼슘혈증을 치료하기 위한 보조 요법으로서 25-하이드록시비타민 D의 용도, 및 (a) 25-하이드록시비타민 D와 (b) 저칼슘혈증을 유발하는 제제, 예를 들어 시나칼세트 및/또는 항암제를 포함하는 조성물과 키트에 관한 것이다.
본 발명의 방법, 조성물 및 키트는, 달리 언급되지 않은 한, 추가로 후술된 부가적인 선택 요소, 특징 및 공정들 중 하나 이상의 임의 조합을 포함하는 구현예들을 고려한다.
인체에 행해지는 방법 특허를 금하는 법 적용 국가에서는, 인간 개체에게 조성물을 "투여하는" 의미는 인간 개체가 임의의 기법 (예, 경구, 흡입, 국소 적용, 주사, 삽입 등)에 의해 자가-투여하는 제어된 물질의 처방으로 제한되어야 한다. 특허가능한 대상을 정의하는 법 또는 조약에 의거하여 가장 광의의 합리적인 해석이 이루어진다. 인체에 행해지는 방법 특허를 금지하지 않는 법 적용 국가에서는, 조성물 "투여"는 인체에 실시되는 방법과 상기한 활동 둘다를 포함한다.
본원에서, 아래 정의들은 본 발명을 이해하는데 있어 숙련된 실무자에게 도움을 주는데 유용할 수 있다:
본원에서, 용어 "포함하는"은 명시된 것 이외의 다른 물질, 요소, 단계 또는 특징의 함유 가능성을 지칭한다.
본원에서, 용어 "25-하이드록시비타민 D"는 25-하이드록시비타민 D2, 25-하이드록시비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D4, 25-하이드록시비타민 D5, 25-하이드록시비타민 D7, 이들의 유사체, 및 이들의 조합들 중 하나 이상을 지칭한다. 본원에 기술된 임의 구현예에서, 25-하이드록시비타민 D는 25-하이드록시비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D2, 또는 25-하이드록시비타민 D3와 25-하이드록시비타민 D2의 조합을 포함할 수 있는 것으로 간주된다. 예를 들어, 본원에 기술된 임의 구현예에서, 25-하이드록시비타민 D는 25-하이드록시비타민 D3를 포함할 수 있는 것으로 간주된다. 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D는, 구체적인 25-하이드록시비타민 D 형태가 언급되지 않은 한, 분석을 통해 측정되는 모든 상기한 25-하이드록시비타민 D 형태들을 모두 지칭한다.
본원에서, 용어 "1,25-다이하이드록시비타민 D"는 1,25-다이하이드록시비타민 D2, 1,25-다이하이드록시비타민 D3, 1,25-다이하이드록시비타민 D4, 1,25-다이하이드록시비타민 D5, 1,25-다이하이드록시비타민 D7, 이들의 유사체, 및 이들의 조합 중 하나 이상을 지칭한다. 예를 들어, 1,25-다이하이드록시비타민 D는 1,25-다이하이드록시비타민 D2, 1,25-다이하이드록시비타민 D3, 또는 1,25-다이하이드록시비타민 D2와 1,25-다이하이드록시비타민 D3의 조합을 포함할 수 있다. 혈청내 총 1,25-다이하이드록시비타민 D는, 구체적인 1,25-다이하이드록시비타민 D 형태가 언급되지 않은 한, 분석을 통해 측정되는 모든 상기한 1,25-다이하이드록시비타민 D 형태들을 모두 지칭한다.
본원에서, 용어 "시나칼세트"는, 비-제한적인 예로, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 사이트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄퍼설포네이트, 디글루코네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락테이트, 말리에이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 2-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 운데카노에이트 중 임의의 하나 이상을 포함하는 시나칼세트 염, 예를 들어, 시나칼세트 HCl 등의, 화합물 N-[1-(R)-(-)-(1-나프틸)에틸]-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-아미노프로판 (C22H22F3N) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 지칭한다. 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 임의 형태일 수 있으며, 예를 들어, 비정질 고체 및/또는 결정질 고체, 예를 들어 다형체, 슈도다형체 및 이들의 조합 등이 있다.
본원에서, 용어 "보조 요법"은, 25-하이드록시비타민 D가 아닌 치료제를 이용한 치료를 (a) 현재 시술 중인 환자; (b) 기존에 시술받은 환자; 또는 (c) 시술받을 환자에게, 25-하이드록시비타민 D를 투여하는 것을 의미한다. 일 측면에서, 보조 요법은 25-하이드록시비타민 D가 아닌 치료제를 투여하기 전에 환자에게 25-하이드록시비타민 D를 투여하는 것을 의미한다. 다른 측면에서, 보조 요법은 25-하이드록시비타민 D가 아닌 치료제의 투여와 동시에 25-하이드록시비타민 D를 환자에게 투여하는 것을 의미한다. 다른 측면에서, 보조 요법은 25-하이드록시비타민 D가 아닌 치료제를 투여한 후 25-하이드록시비타민 D를 환자에게 투여하는 것을 의미한다. 25-하이드록시비타민 D가 아닌 치료제는 선택적으로 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제, 예를 들어 시나칼세트 또는 항암제이다.
본원에서, 용어 "골 흡수 억제제"는 골의 재흡수를 저해하는 화합물, 즉, "골-보존제"를 지칭한다. 골 흡수 억제제의 예로는, 비제한적으로, 비스포스포네이트 (예, 졸레드론산, 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 이반드로네이트, 에티드로네이트 및 파미드로네이트), 선택적인 에스트로겐 수용체 모듈레이터 (예, 랄록시펜), 칼시토닌, 호르몬 (예, 에스트로겐) 및 단일클론 항체 (예, 데노수맵) 등이 있다.
본원에서, 용어 "공동-투여" 및 "병용 요법 (combination therapy)"은, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제, 시나칼세트 또는 항암제와 25-하이드록시비타민 D를, 중첩되는 기간 동안 해당 약리학적 효과를 발휘하도록 제제에 허용되는 방식으로, 보조 요법의 형태로 개체에게 투여하는 것을 의미한다. 공동-투여되는 제제와 25-하이드록시비타민 D는 동일한 또는 서로 다른 경로로, 동일한 또는 서로 다른 조성물로 투여될 수 있다. 공동-투여되는 제제와 25-하이드록시비타민 D는 치료 코스 동안 동일한 시간에 또는 서로 다른 시간 (예, 격일로 또는 같은 날 서로 다른 시간에)에 투여될 수 있다. 예를 들어, 공동-투여는 골 흡수 억제제 또는 시나칼세트와 같은 저칼슘혈증 발병 위험성을 높이는 기타 제제, 및 25-하이드록시비타민 D 화합물 둘다를 서로 6개월 이내에, 서로 3개월 이내에, 서로 1달 이내에, 서로 2주 이내에, 서로 1주 이내에, 서로 2일 이내에 또는 같은 날에 투여하는 것을 포함할 수 있는 것으로 간주된다. 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제 또는 항암제의 코스는 상대적으로 긴 투약 간격, 예를 들어 6개월 간격을 가질 수 있지만, 25-하이드록시비타민 D 치료는 이 보다 짧은 간격, 예를 들어 매일 간격일 수 있다.
본원에서, 약학적 제형에서 용어 "영역"은 약학적 제평의 다른 영역과 물리적으로 구분되는, 예를 들어 하나 이상의 캡슐 셸에 의해 분리되거나 또는 별개의 챔버 안에 수용되는, 약학적 제형의 일부를 지칭한다. 다른 예로, 또는 아울러, 용어 "영역"은 약학적 제형의 인접부와 서로 다른 조성을 가진 약학적 제형의 부위, 예를 들어, 하나의 조성물이 제2 조성물과 혼합된 넌파레일 (nonpareil) 또는 나노입자와 같이 서로 다른 코팅 층 또는 개별 입자를 지칭한다.
본원에서, 혈청내 또는 혈중 25-하이드록시비타민 D 농도에 대한 용어 "실질적으로 일정한"은, 본원에 상세히 기술된 바와 같이 투여되는 임의의 제형의 방출 프로파일이 단위 용량 투여 후 총 혈청내 또는 혈중 25-하이드록시비타민 D3 또는 25-하이드록시비타민 D2 농도가 약 3 ng/ml 보다 높게 일시적으로 상승하는 것을 포함하지 않는다는 것을 의미한다.
본원에서, 용어 "조절 방출 (modified release)"은 급속 방출성 프로파일로부터 임의 변형된 방출을 의미하며, 제어 방출 또는 지속 방출 및/또는 지연 방출 특징들을 포함할 수 있다. 본원에서, 용어 "제어 방출" 및 "지속 방출"은 상호 호환가능하게 사용되며, 조성물로부터 투여된 25-하이드록시비타민 D를 장기간, 예를 들어 4 내지 24시간 또는 심지어 더 장기간 방출하는 것을 의미한다.
본원에서, 용어 "신속 방출" 또는 "빨리 용해되는"은 제형이 환자에게 투여된 후 처음 30분 이내에 약학적 제형으로부터 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제의 50% 이상이 방출되는 것을 의미한다.
본원에서, 용어 "비타민 D 독성"은 비제한적인 예로, 구역질, 구토, 다뇨증, 고칼슘뇨증, 고칼슘혈증 및 고인산혈증 등의, 25-하이드록시비타민 D의 과다 투여 및 혈중 25-하이드록시비타민 D 농도의 과도한 상승으로 인한 부작용을 의미한다.
본원에서, 용어 "저칼슘혈증"은, 환자가 약 8.3 mg/dL 미만 또는 약 8.5 mg/dL 미만의 보정된 혈청내 칼슘 농도를 가지는 상태를 의미한다. 중증 저칼슘혈증은, 환자의 보정된 혈청내 칼슘 농도가 약 7 mg/dL 미만인 상태를 의미한다. 인간에서 정상적이고 안전한 보정된 혈청내 칼슘 농도는 약 8.3 내지 약 11.6 mg/dL 범위이다. 칼슘의 보정된 혈청내 농도는 혈청 알부민 4.0 g/dL 미만에 대해 보정된 값이다. 용어 "의인성 저칼슘혈증"은 치료제, 즉 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제로 치료 후 발생되는 저칼슘혈증을 의미한다. 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제의 예로는, 비제한적으로, 골 흡수 억제제, 항경련제, 코르티코스테로이드, 고칼슘혈증 억제제, 항미생물제 및 이들의 조합 등이 있다.
본원에서, 용어 "고칼슘혈증"은 환자에서의 혈청내 칼슘 보정 농도가 약 11.6 mg/dL 보다 높은 환자의 상태를 의미한다.
본원에서, 용어 "저인산혈증"은 환자의 혈청내 인 농도가 약 2.5 mg/dL 미만인 상태를 의미한다. 인간에서 정상적이고 안전한 혈청내 인 농도는 약 2.5 mg/dL 내지 약 4.5 mg/dL의 범위이다.
본원에서, 용어 "고인산혈증"은 환자의 혈청내 인 농도가 약 4.5 mg/dL 보다 높은 환자의 상태를 의미한다.
본원에서, 강내 (intraluminal), 세포내 및/또는 혈중 25-하이드록시비타민 D의 농도 언급에 있어 용어 "생리학적 수준 보다 높은 (supraphysiologic)"은, 투여 후 24시간 동안 25-하이드록시비타민 D의 총 농도 (combined concentration)가 실험실 측정 전 24시간 동안 관찰된 전반적으로 안정적인 농도에 비해 5 ng/mL 보다 높은 것을 의미한다. 강내, 세포내 및/또는 혈중 1,25-다이하이드록시비타민 D의 농도 언급에 있어 "생리학적 수준 보다 높은"은, 투여 후 24시간 동안 1,25-다이하이드록시비타민 D의 총 농도가 실험실 측정 전 24시간 동안 관찰된 전반적으로 안정적인 농도에 비해 5 pg/mL 보다 높은 것을 의미한다.
본원에서, 용어 "비타민 D 부족 및 결핍"은 일반적으로 인간의 혈청내 25-하이드록시비타민 D 수준이 30 ng/mL 보다 낮은 것으로 정의된다 (National Kidney Foundation guidelines, NKF, Am. J. Kidney Dis. 42:S1-S202 (2003), 본원에 원용에 의해 포함됨).
본원에서, 용어 "과립 형태"는 혼합물의 입자 크기 분포에서 50번째 백분위수의 입자 크기 (과립 D50)가 약 50 ㎛ 내지 약 150 ㎛, 예를 들어, 약 50 ㎛, 약 60 ㎛, 약 70 ㎛, 약 80 ㎛, 약 90 ㎛, 약 100 ㎛, 약 110 ㎛, 약 120 ㎛, 약 130 ㎛, 약 140 ㎛, 또는 약 150 ㎛ 범위를 가지는, 고체 입자들의 혼합물을 지칭한다. 과립 D50은 체 분석 (sieve analysis)과 같이 예를 들어 미국 특허 제 7,829,595에 기술된 바와 같이 당해 기술 분야에 공지된 방법을 이용해 측정될 수 있다.
본원에서, 용어 "넌파레일"은 약제학적으로 허용가능한 물질, 예를 들어 당 및/또는 전분으로 제조된 구형, 타원형, 정육면체 또는 직육면체 형태를 가지며 입자의 크기가 10 ㎛ - 1000 ㎛ 범위인, 고체 입자를 지칭한다.
또한, 본원에 언급되는 모든 수치 값은 하한에서 상한까지의 모든 수준을 포함하는 것으로, 즉 열거된 최소값과 최대값 사이의 수치 값들의 모든 가능한 조합이 본 명세서에 명확하게 언급되는 것으로 간주되는 것으로 특히 이해된다. 예를 들어, 농도 범위나 유익한 효과 범위가 1% 내지 50%로 언급되어 있다면, 2% 내지 40%, 10% 내지 30%, 1% 내지 3% 등의 값들도 본 명세서에 명확하게 열거된 것으로 의도된다. 이들은 구체적으로 의도된 예에 불과하다.
일 측면에서, 본 발명은 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제, 예를 들어 시나칼세트 및/또는 항암제로 치료받는 환자에게 25-하이드록시비타민 D를 이용하는 보조 요법을 제공한다. 본원에 개시된 방법은, 장기간 동안 규칙적인 연속 투여시 혈중 25-하이드록시비타민 D를 최적 수준으로 회복시키는 발군의 효능과 현재 이용가능한 비타민 D 또는 25-하이드록시비타민 D 제형에 비해 탁월한 안전성이라는 예상하지 못했던 이중 효과를 제공한다. 본 발명의 방법은, 혈중, 강내 및 세포내 25-하이드록시비타민 D 농도 스파이크 및 이와 관련된 원치않는 이화작용이 완화 또는 소실되도록, 바람직하게는 (킬로미크론에 대한 것 보다는) 순환성 DBP에 대해 유효량의 25-하이드록시비타민 D의 점진적인, 지속적인 및 직접적인 방출을 제공하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 25-하이드록시비타민 D의 투여는 장의 칼슘 흡수를 높이고, PTH-매개 골 흡수는 떨어뜨린다. 이는 저칼슘혈증 합병증의 발생 가능성을 낮추고, 동시에 PTH의 발현을 떨어뜨려, 골 흡수에 대한 전이 영향 (metastatic impact)을 완화한다. 본원에 기술된 바와 같이 환자에서 25-하이드록시비타민 D 농도 증가는 혈청내 칼슘 농도를 안정시킬 수 있으며, 골 미세환경, 암 진행 및 골 관련 합병증에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명에 따른 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 보조 요법은 한가지 이상의 조치에 의해 공동-투여된 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제 (예, 골 흡수 억제제 또는 항-고칼슘혈증제, 예를 들어 시나칼세트)의 효능을 개선한다. 일 구현예에서, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 유효량의 25-하이드록시비타민 D의 공동-투여는 의인성 저칼슘혈증과 SHPT를 치료 또는 예방하는 결과를 달성한다. 다른 구현예에서, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 유효량의 25-하이드록시비타민 D의 공동-투여는 골밀도를 높이는데 효과적이다. 다른 구현예에서, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 유효량의 25-하이드록시비타민 D의 공동-투여는 골 통증을 완화한다. 다른 구현예에서, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 유효량의 25-하이드록시비타민 D의 공동-투여는 상승된 혈장내 PTH 농도를 선택적으로 30% 이상 낮춤으로써 속발성 부갑상선 기능 항진증을 치료하는데 효과적이다. 다른 구현예에서, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 유효량의 25-하이드록시비타민 D의 공동-투여는 저칼슘혈증의 발생 또는 발병 위험성을 낮추는데 효과적이다. 다른 구현예에서, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 유효량의 25-하이드록시비타민 D의 공동-투여는 혈청내 알부민으로 보정된 혈청내 칼슘 농도를, 선택적으로는, 8.3 mg/dL 내지 11.6 mg/dL 범위의 농도로 안정화하는데 효과적이다. 다른 구현예에서, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 유효량의 25-하이드록시비타민 D의 공동-투여는 골 형성 마커의 혈중 수준을 높이는데 효과적이다. 다른 구현예에서, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 유효량의 25-하이드록시비타민 D의 공동-투여는 골 재흡수 마커의 혈중 수준을 낮추는데 효과적이다. 다른 구현예에서, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 유효량의 25-하이드록시비타민 D의 공동-투여는 치료 후 최초 SRE 발병 시기를 지연하는데 효과적이다. 다른 구현예에서, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 유효량의 25-하이드록시비타민 D의 공동-투여는 추가의 골 전이 발병 시기를 지연하는데 효과적이다. 다른 구현예에서, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 유효량의 25-하이드록시비타민 D의 공동-투여는 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 농도를 30 ng/mL 이상으로, 선택적으로는 생리학적 수준 보다 높은 수준까지 안전하게 높이는데 효과적이다. 다른 구현예에서, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 유효량의 25-하이드록시비타민 D의 공동-투여는 혈청내 총 1,25-다이하이드록시비타민 D 농도를 선택적으로는 생리학적 수준 보다 높은 수준까지 안전하게 높이는데 효과적이다. 다른 구현예에서, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 유효량의 25-하이드록시비타민 D의 공동-투여는, 예를 들어, 암 세포의 증식 및 이동을 저해하거나 또는 종양 부담을 유지 또는 낮춤으로써, 암 진행을 약화 또는 중단시키는데 효과적일 것이다. 다른 구현예에서, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 유효량의 25-하이드록시비타민 D의 공동-투여는 부갑상선암 또는 원발성 부갑상선 기능 항진증을 앓고 있는 환자, 선택적으로 부갑상선제거술을 받을 수 없는 환자에서 고칼슘혈증, 예컨대, 중증 고칼슘혈증을 치료하는데 효과적일 것이다.
일 구현예에서, 유효량의 25-하이드록시비타민 D는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 이용한 치료를 받고 있거나 또는 치료받은 적 있는 환자에게 투여된다. 예를 들어, 일 구현예에서, 25-하이드록시비타민 D는 시나칼세트와 같은 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제, 예를 들어, 골 흡수 억제제 또는 고칼슘혈증 억제제의 투여 후 투여된다. 다른 구현예에서, 25-하이드록시비타민 D는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 이용한 치료제의 투여 전에 환자에게 예방학적으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 25-하이드록시비타민 D는, 저칼슘혈증 발병 위험성을 높이는 제제와 예를 들어 단일 조성물로 또는 별개의 조성물로, 공동-투여된다. 다양한 구현예들에서, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제는 선택적으로 골 흡수 억제제, 항경련제, 코르티코스테로이드, 고칼슘혈증 억제제, 항미생물제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 일 구현예에서, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제는 고칼슘혈증 억제제, 예를 들어 시나칼세트이다. 다른 구현예에서, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제는 선택적으로 비스포스포네이트 (예, 졸레드론산), RANKL 저해제 (예, 데노수맵), 단일클론 항체 (예, 데노수맵) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 골 흡수 억제제이다.
본 발명의 다른 측면은 환자에서 암 치료에 관한 것이다. 대부분의 암 환자는 비타민 D 부족 (즉, 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D가 30　ng/mL 미만임)을 나타낸다. 식이 및 태양광 노출 감소 등의 가능성 있는 원인들이 다수 존재하지만, 최근 증거는 비타민 D 이화작용의 가속 역시 기여 인자일 수 있음을 시사한다. CYP24A1을 코딩하는 염색체 좌 20q.13 (Albertson et al. (2000) Nat Genet 25, 144-146)의 게놈 증폭에서 다수의 종양 타입들이 동정되었다 (Krishnan et al., supra). CYP24A1 mRNA의 과다발현은 유방암 (Friedrich et al. (2003) Recent Results Cancer Res 164, 239-246), 폐암 (Parise et al. (2006) Int J Cancer 119, 1819-1828) 및 결장직장 암 등의 매우 다양한 인간 암들에서 보고되며, 일부 사례에서는 예후 불량과 전체적인 생존율 감소와 연관되어 있다 (Mimori et al. (2004) Ann Oncol 15, 236-241). CYP24A1의 과다발현은 종양 세포의 생장 잠재력을 높이고, 내인성 칼시트리올의 항암 효과에 대한 종양 반응성을 떨어뜨린다 (Anderson et al. (2006) Cancer Chemother Pharmacol 57, 234-240; Friedrich et al., supra). 따라서, 정상적인 세포 기능과 생리 기능을 위한 비타민 D 적절성을 달성하고, 최적의 항종양 효과를 발휘하기 위해, 더 높은 수준의 25-하이드록시비타민 D가 필요할 수 있다. 본원에 기술된 25-하이드록시비타민 D의 투여는 비타민 D 수용체 경로의 활성화를 통해 정상적인 칼슘 항상성을 유지하도록 작용하며, 따라서 다양한 종양 타입을 타겟팅할 수 있다.
암 환자에게 25-하이드록시비타민 D의 투여 및 25-하이드록시비타민 D와 항암제를 포함하는 보조 요법은 한가지 이상의 조치에 의해 치료학적 효과를 가지는 것으로 간주된다. 일 구현예에서, 유효량의 25-하이드록시비타민 D를, 선택적으로는, 항암제 및/또는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 함께 환자에게 투여하는 것은, 예를 들어, 암 세포의 증식 및 이동을 저해함으로써, 암을 치료하는데 효과적이다. 다른 구현예에서, 유효량의 25-하이드록시비타민 D를, 선택적으로는, 항암제 및/또는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 함께 투여하는 것은, 환자의 종양 부담을 유지 또는 줄이는데 효과적이다. 다른 구현예에서, 유효량의 25-하이드록시비타민 D를, 선택적으로는, 항암제 및/또는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 함께 투여하는 것은, 뼈에서의 암 진행을 완화하는데 효과적이다. 다른 구현예에서, 유효량의 25-하이드록시비타민 D를, 선택적으로는, 항암제 및/또는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 함께 투여하는 것은, 종양 증식 및/또는 전이를 느리게 하고, 골 종양, 선택적으로는 고형 종양으로부터 유래된 골 전이를 앓고 있는 환자에서 치료 후 최초 SRE 발병 시기를 연장하는데 효과적이다. 다른 구현예에서, 혈청내 25-하이드록시비타민 D 및 칼슘 농도를 안정화하기 위해 환자에게 유효량의 25-하이드록시비타민 D를 예방학적이고 연속적인 코스로 투여한 다음 의인성 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 것으로 공지된 제제로 치료하는 것은 의인성 저칼슘혈증을 예방 또는 치료하는데 효과적이다.
본원에 개시된 임의 방법에서, 기술된 바와 같이, 환자, 예컨대, 저칼슘혈증 발병 위험성을 높이는 제제 또는 항암제로 치료받는 환자에게 25-하이드록시비타민 D의 투여는 후술한 한가지 이상의 개별적인 또는 조합적인 조치로 특정될 수 있다. 일 측면에서, 25-하이드록시비타민 D 또는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 병용 요법의 함량은, 환자의 보정된 혈청 칼슘 농도를 적어도 약 8.0 mg/dL, 선택적으로는 약 8.3 mg/dL 내지 약 11.6 mg/dL의 범위로 회복 또는 유지하는데 효과적이다. 다른 측면에서, 25-하이드록시비타민 D 또는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 병용 요법의 함량은, 환자의 보정된 혈청 칼슘 농도를, 예를 들어, 적어도 약 8.3 mg/dL까지, 적어도 약 8.5 mg/dL까지, 적어도 약 9.0 mg/dL까지, 적어도 약 9.5 mg/dL까지, 적어도 약 10 mg/dL까지, 적어도 약 10.5 mg/dL까지 또는 적어도 약 11.0 mg/dL까지, 선택적으로는 약 8.5 mg/dL 내지 약 11.0 mg/dL의 범위, 약 8.3 mg/dL 내지 약 10.2 mg/dL의 범위, 약 8.3 mg/dL 내지 약 11.0 mg/dL의 범위, 또는 약 8.5 mg/dL 내지 약 10.2 mg/dL의 범위로 회복 또는 유지하는데 효과적이다.
다른 측면에서, 25-하이드록시비타민 D 또는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 병용 요법의 함량은 환자의 혈청내 25-하이드록시비타민 D 농도를 적어도 약 30 ng/mL까지, 선택적으로는 약 30 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 약 35 ng/mL 내지 약 90 ng/mL, 약 40 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 또는 약 50 ng/mL 내지 약 100 ng/mL의 범위로 안전하게 높이는데 효과적일 수 있다. 다른 측면에서, 25-하이드록시비타민 D 또는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 병용 요법의 함량은 환자의 혈청내 25-하이드록시비타민 D 농도를 적어도 약 35 ng/mL까지, 적어도 약 40 ng/mL까지, 적어도 약 50 ng/mL까지, 적어도 약 60 ng/mL까지, 적어도 약 70 ng/mL까지, 적어도 약 80 ng/mL까지, 적어도 약 90 ng/mL까지, 적어도 약 100 ng/mL까지, 적어도 약 150 ng/mL까지, 적어도 약 200 ng/mL까지, 적어도 약 250 ng/mL까지 또는 적어도 약 300 ng/mL까지 안전하게 높이는데 효과적일 수 있다.
다른 측면에서, 25-하이드록시비타민 D 또는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 병용 요법의 함량은 환자의 혈청내 부갑상선 호르몬 농도를 선택적으로는 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40% 또는 적어도 약 50%까지 낮추는데 효과적일 수 있다. 다른 측면에서, 25-하이드록시비타민 D 또는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 병용 요법의 함량은 환자의 혈청내 부갑상선 호르몬 관련 펩타이드 (PTHrP)의 농도를 선택적으로는 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40% 또는 적어도 약 50%까지 낮추는데 효과적일 수 있다.
다른 측면에서, 25-하이드록시비타민 D 또는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 병용 요법의 함량은 환자의 혈청내 1,25-다이하이드록시비타민 D 농도를 선택적으로는 적어도 약 50 pg/mL까지, 적어도 약 60 pg/mL까지, 적어도 약 70 pg/mL까지, 적어도 약 80 pg/mL까지, 적어도 약 90 pg/mL까지 또는 적어도 약 100 pg/mL까지 안전하게 높이는데 효과적일 수 있다.
다른 측면에서, 25-하이드록시비타민 D 또는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 병용 요법의 함량은 안전한 혈청내 인 농도를 달성 또는 유지하여, 저인산혈증을 예방하는데 효과적일 수 있다. 다른 측면에서, 25-하이드록시비타민 D 또는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 병용 요법의 함량은 혈청내 인 농도를 약 2.5 mg/dL 이상, 약 3.0 mg/dL 이상, 약 3.5 mg/dL 이상, 약 4.0 mg/dL 이상 또는 약 4.5 mg/dL 이상, 선택적으로는 약 2.5 mg/dL 내지 약 4.5 mg/dL의 범위로 유지 또는 달성하는데 효과일 수 있다.
다른 측면에서, 25-하이드록시비타민 D 또는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 병용 요법의 함량은 골 흡수 억제제의 무처리 또는 단독 처리시와 비교해 골 형성 마커의 환자 혈청내 농도에 긍정적인 효과를 발휘하는데 효과적일 수 있다. 예를 들어, 25-하이드록시비타민 D 또는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 병용 요법의 함량은 골 흡수 억제제의 무처리 또는 단독 처리시와 비교해, 골 형성 마커, 예를 들어 골 형태형성 단백질 또는 오스테오칼신의 환자 혈청내 농도를 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40% 또는 적어도 약 50% 높이는데 효과적일 수 있다. 다른 측면에서, 25-하이드록시비타민 D 또는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 병용 요법의 함량은 골 흡수 억제제의 무처리 또는 단독 처리시와 비교해, 환자의 혈청내 골 흡수 마커의 농도를 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40% 또는 적어도 약 50% 낮추는데 효과적일 수 있다. 다른 측면에서, 25-하이드록시비타민 D 또는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 병용 요법의 함량은 골 흡수 억제제의 무처리 또는 단독 처리시와 비교해, 환자의 혈청내 골 흡수 마커의 농도 상승을 완화하는데 효과적일 수 있다. 다양한 구현예들에서, 골 흡수 마커는 PTHrP, FGF23, NTX, CTX, TRAC-5b 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 측면에서, 25-하이드록시비타민 D 또는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 병용 요법의 함량은 환자의 혈청내 면역-매개 사이토카인, 예를 들어, C-반응성 단백질 (CRP), 인터루킨 12 또는 인터루킨 10의 농도를 선택적으로는 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 40% 또는 적어도 약 50% 감소 또는 증가시키는데 효과적일 수 있다. 다른 측면에서, 25-하이드록시비타민 D의 투여량은 스팟 칼슘/크레아티닌 (spot calcium/creatinine) (Ca/Cr) 비율을 높이는데 효과적일 수 있다.
다른 측면에서, 25-하이드록시비타민 D 또는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 병용 요법의 함량은 환자의 종양 부담을 유지 또는 낮추는데 효과적일 수 있다. 종양 부담은 당해 기술 분야에 공지된 분석, 예를 들어, 방사선촬영, 컴퓨터 단층촬영 (CT) 또는 자기 공명 영상 (MRI)을 이용해 측정할 수 있다. 또한, 종양 부담은 종양 부담을 나타내는 하나 이상의 마커를 측정함으로써 평가할 수 있다. 다른 측면에서, 25-하이드록시비타민 D 또는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 병용 요법의 함량은 종양 부담 마커의 환자 혈청내 농도를 항암제 및/또는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제의 무처리 또는 단독 처리시와 비교해, 선택적으로는 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40% 또는 적어도 약 50% 낮추는데 효과적일 수 있다. 다른 측면에서, 25-하이드록시비타민 D 또는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제와 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 병용 요법의 함량은, 항암제 및/또는 오직 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제의 무처리 또는 단독 처리시와 비교해, 종양 부담 마커의 환자 혈청내 농도 증가를 완화하는데 효과적일 수 있다. 이들 구현예에서, 종양 부담 마커는 선택적으로 CEA, CA 125, CA15-3, CA 27-29, 전립선 특이 항원 (PSA) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일 측면에서, 유효량의 25-하이드록시비타민 D 및 유효량의 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제, 예를 들어 시나칼세트를 포함하는 병용 요법은 만성 신장병에서, 선택적으로 투석 중인 환자에서 속발성 부갑상선 기능항진증을 치료하는에 효과적일 수 있으며, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제의 유효량은 25-하이드록시비타민 D를 투여하지 않을 경우의 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제의 유효량과 비교해, 저하된 투여량이다. 다른 측면에서, 유효량의 25-하이드록시비타민 D 및 유효량의 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제, 예를 들어 시나칼세트를 포함하는 병용 요법은 예를 들어 부갑상선암 또는 원발성 부갑상선 기능 항진증을 앓고 있는 환자에서 고칼슘혈증을 치료하는데 효과적일 수 있으며, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제의 유효량은 25-하이드록시비타민 D를 투여하지 않을 경우의 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제의 유효량과 비교해, 저하된 투여량이다. 예를 들어, 25-하이드록시비타민 D와 공동-투여되는, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제의 유효량은 25-하이드록시비타민 D와의 공동-투여하지 않을 경우의 저칼슘혈증의 발현 위험성을 높이는 제제의 유효량 보다 약 5% 미만, 약 10% 미만, 약 15% 미만, 약 20% 미만, 약 25% 미만, 약 30% 미만, 약 35% 미만, 약 40% 미만, 약 45% 미만 또는 약 50% 미만일 수 있다. 예를 들어, 일 구현예에서, 25-하이드록시비타민 D와 공동-투여되는, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제의 유효량은, 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여되는, 1일 360 mg 미만의 함량, 예를 들어 30 mg 내지 90 mg, 30 mg 내지 60 mg, 20 mg 내지 60 mg, 또는 20 mg 내지 25 mg 범위의 함량의, 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 부류의 구현예에서, 유효량의 25-하이드록시비타민 D는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제 및/또는 항암제와 함께 공동-투여된다. 일 구현예에서, 25-하이드록시비타민 D는, 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 선택적으로 단일 제형으로, 예를 들어 2 제제를 포함하는 캡슐 형태로, 공동-투여된다.
또한, 본 발명은, (a) 25-하이드록시비타민 D, (b) 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제 및/또는 항암제, 및 (c) 유효량의 (a)와 유효량의 (b)를 필요한 환자에게 공동-투여하기 위한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다. 이 지침서와 본 방법에 따라 25-하이드록시비타민 D와 공동-투여되는 제제(들)의 용법은 특별히 제한되지 않으며, 이미 문헌에 교시된 바와 동일할 수 있다.
본 발명의 방법은 본원에 기술된 25-하이드록시비타민 D의 투여에 반응하는 병태를 가진 환자를 치료하는데 적합하다. 일 구현예에서, 환자는 골다공증 환자이다. 다른 구현예에서, 환자는 골 기아 증후군을 앓고 있는 환자이다. 또 다른 구현예에서, 환자는 신장 기능 부전 환자이며, 예를 들어, 만성 신장병 (CKD) 1, 2, 3, 4 또는 5기를 앓고 있는 환자이다. 일 구현예에서, 환자는 투석을 받고 있는 환자이다. 다른 구현예에서, 환자는 CKD를 앓고 있지만 투석은 받지 않는 환자이다.
또 다른 구현예에서, 환자는 암, 선택적으로는 골암, 방광암, 유방암, 대장암, 자궁내막암, 신장암, 백혈병, 폐암, 림프종, 췌장암, 부갑상선암, 전립선암, 피부암, 갑상선암 및 이들의 전이성 형태로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 앓고 있는 환자이다. 일 구현예에서, 환자는 암과 골 종양, 즉 고형 종양으로부터 유래된 골 전이를 앓고 있는 환자이다. 예를 들어, 환자는 전이성 골암, 전이성 전립선암, 전이성 폐암 및/또는 전이성 유방암을 앓을 수 있다.
선택적으로, 환자는 암을 앓고 있으며, 항암제를 이용한 치료를 받고 있거나, 기존에 받았던 적이 있거나 또는 받을 예정인 환자이다. 항암제에 대한 예시적인 유형으로는, 비제한적으로, 아로마타제 저해제; 항-에스트로겐; 항-안드로겐; 고나도렐린 작용제; 토포이소머라제 I 저해제; 토포이소머라제 II 저해제; 미소관 활성제 (microtubule active agent); 알킬화제; 레티노이드, 카로티노이드 또는 토코페롤; 사이클로옥시게나제 저해제; MMP 저해제; mTOR 저해제; 항-대사산물; 플라틴 화합물; 메티오닌 아미노펩티다제 저해제; 비스포스포네이트; 항증식성 항체; 헤파라나제 저해제; Ras 발암성 이소형 (oncogenic isoform)의 저해제; 텔로머라제 저해제; 프로테아좀 저해제; Flt-3 저해제; Hsp90 저해제; 키네신 방추사 단백질 저해제; MEK 저해제; 항종양 항생제; 니트로소우레아, 단백질 또는 지질 키나제 활성 타겟팅/저하 화합물, 단백질 또는 지질 포스파타제 활성 타겟팅/저하 화합물, 항-혈관신생 화합물 및 이들의 조합 등이 있다. 다양한 구현예들에서, 환자는 아자시티딘 (azacitidine), 아사티오프린 (axathioprine), 베박시주맵 (bevacizumab), 블레오마이신 (bleomycin), 카페시타빈 (capecitabine), 카보플라틴 (carboplatin), 클로라부실 (chlorabucil), 시스플라틴 (cisplatin), 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide), 시타라빈 (cytarabine), 다우노루비신 (daunorubicin), 도세탁셀 (docetaxel), 독시플루리딘 (doxifluridine), 독소루비신, 에피루비신 (epirubicin), 에토포시드 (etoposide), 플루오로우라실, 겜시타빈 (gemcitabine), 헤르셉틴 (herceptin), 이다루비신 (idarubicin), 메클로르에타민 (mechlorethamine), 멜팔란 (melphalan), 머캅토푸린 (머캅토퓨린), 메토트렉세이트 (methotrexate), 미톡산트론 (mitoxantrone), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 파클리탁셀, 타플루포시드 (tafluposide), 테니포시드 (teniposide), 티오구아닌, 레티노익산, 발루비신 (valrubicin), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 빈데신 (vindesine), 비노렐빈 (vinorelbine), 수용체 티로신 키나제 저해제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항암제로 치료받을 수 있다.
선택적으로, 전술한 병태를 가진 25-하이드록시비타민 D로 치료받을 환자는, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제, 선택적으로는 골 흡수 억제제, 항경련제, 코르티코스테로이드, 고칼슘혈증 억제제, 항미생물제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제제를 이용한 치료를 받고 있거나, 기존에 받았거나, 또는 받을 예정인 환자이다. 일 구현예에서, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제는 고칼슘혈증 억제제이며, 선택적으로는 고칼슘혈증 억제제 시나칼세트이다. 다른 구현예에서, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제는 골 흡수 억제제이며, 선택적으로는 비스포스포네이트, 선택적인 에스트로겐 수용체 모듈레이터, 칼시토닌, 호르몬 및 단일클론 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 골 흡수 억제제이다. 일 구현예에서, 골 흡수 억제제는 RANKL 저해제를 포함하며, 선택적으로는 RANKL 저해제 데노수맵을 포함한다. 다른 구현예에서, 골 흡수 억제제는 비스포스포네이트를, 선택적으로는 비스포스포네이트 졸레드론산을 포함한다. 선택적으로 암 환자는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제 및 항암제를 이용한 치료를 받고 있거나, 기존에 받았거나 또는 받을 예정일 것이다.
전술한 조치들 각각에 있어, 25-하이드록시비타민 D를 이용한 보조 요법은, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제, 예를 들어 시나칼세트 및/또는 항암제의 단독 투여시와 비교해, 상기한 증가, 감소 및/또는 지연을 보다 높은 수준으로 달성할 것으로 기대된다. 다른 측면에서, 25-하이드록시비타민 D를 이용한 보조 요법은, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 콜레칼시페롤과, 선택적으로는 항암제와 함께 공동-투여하는 경우와 비교해, 상기한 증가, 감소 및/또는 지연을 보다 높은 수준으로 달성할 것으로 기대된다. 또한, 25-하이드록시비타민 D를 이용한 보조 요법은, 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제 및/또는 항암제의 단독 투여 또는 골 흡수 억제제와 콜레칼시페롤 또는 에르고칼시페롤, 선택적으로는 항암제의 투여시와 비교해, 부적절한 효과를 완화하고, 즉 중증도가 약화시킬 것으로 기대된다. 부적절한 효과에 대한 예로는, 비제한적으로, 혈청내 칼슘 또는 인 농도의 정상 범위를 벗어난 증가 또는 감소, 골 형성 마커의 혈중 농도 감소, 골 재흡수 마커의 혈중 농도 증가, 및 종양 부담 증가 (예, 종양 진행 마커 증가) 등이 있다.
또한, 본 발명은 25-하이드록시비타민 D의 경구 또는 정맥내 제형을 포함하는 조성물 및 관련 투여 방법에 관한 것이다. 이러한 조성물과 관련 투여 방법은, 십이지장에서 25-하이드록시비타민 D 프로호르몬의 잠재적인 1차 통과 효과가 없으며 혈중 25-하이드록시비타민 D 농도 증가; 강내, 세포내 및 혈중 25-하이드록시비타민 D 농도의 생리학적 수준 이상의 서지 및 그로 인한 현상의 비-발생; 투여된 25-하이드록시비타민 D에 대한 이화작용의 실질적인 증가 비-발생; 및 비타민 D 보충과 관련된 심각한 부작용, 즉 비타민 D 독성을 유발하지 않음 등의 하나 이상의 특징을 가지도록 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명에 따라 경구 투여용으로 의도된 조절 방출 조성물은 25-하이드록시비타민 D (예, 25-하이드록시비타민 D3, 또는 25-하이드록시비타민 D2와 25-하이드록시비타민 D3의 조합물)를 단위 용량 당 1 내지 1000 mcg, 또는 단위 용량 당 1 내지 500 mcg, 또는 용량 당 1 내지 100 mcg, 또는 용량 당 1 내지 50 mcg, 또는 용량 당 10 내지 40 mcg로, 예를 들어, 단위 용량 당 30 mcg, 60 mcg, 90 mcg, 100 mcg, 200 mcg, 300 mcg, 400 mcg, 500 mcg, 600 mcg, 700 mcg, 800 mcg, 900 mcg 또는 1000 mcg 25-하이드록시비타민 D의 투여량을 예를 들어 제1 영역에 함유하도록 설계되며, 개체의 위장관에서 장기간 동안 25-하이드록시비타민 D의 제어 방출 또는 실질적으로 일정한 방출을 달성하기 위한 상기한 방식으로 조제된다. 일 구현예에서, 25-하이드록시비타민 D는 25-하이드록시비타민 D3이다. 다른 구현예에서, 25-하이드록시비타민 D는 25-하이드록시비타민 D3와 25-하이드록시 비타민 D2의 조합이며, 비타민 D3 및 비타민 D2 내분비계 둘다를 지원하는데 유용하다. 현재 이용가능한 경구 비타민 보충제와 이미 시판된 경구 25-하이드록시비타민 D3 제형은 단순히 하나의 시스템 또는 다른쪽 시스템만 지원한다. 일 구현예에서, 방출은 회장에서, 또는 회장 이후에서, 예를 들어 결장에서 이루어질 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 조성물은 킬로미크론에서의 수송을 통한 흡수 저하 및 DBP 상에서의 수송을 통한 25-하이드록시비타민 D의 실질적인 흡수 증가를 발생시킬 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 조성물은 투여 후 24시간 동안 25-하이드록시비타민 D를 실질적으로 일정한 혈중 농도로 유지시킬 수 있다. 25-하이드록시비타민 D의 조절 방출 조성물의 예들은 미국 특허 8,207,149, 미국 특허 8,361,488, 미국 특허 8,426,391 및 미국 특허 출원 번호 14,213,285에 기술되어 있으며, 이들 문헌의 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
일 측면에서, 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 본 발명의 조성물은 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 더 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 경구 투여용 약학적 제형은 (a) 25-하이드록시비타민 D 화합물 (예, 25-하이드록시비타민 D3 및/또는 25-하이드록시비타민 D2), 및 (b) 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제 (예, 시나칼세트 또는 시나칼세트 HCl)를 포함한다. 일 구현예에서, 약학적 제형은 (a) 및 (b)를 하나의 캡슐 형태로, 예컨대, 경질 셸 또는 연질 캡슐 형태로, 선택적으로 다층 또는 다-챔버형 캡슐 형태로 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 본 발명의 약학적 제형은 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 제1 영역 및 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 제2 영역을, 예를 들어, 제1 영역으로서 25-하이드록시비타민 D 코어와 제2 영역으로서 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 외층 또는 외 표면을 구비하거나, 또는 제1 캡슐 셸에 배치된 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 제2 영역과 제2 캡슐 셸에 배치된 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 제1 영역을 포함하며 제2 캡슐 셸이 제1 캡슐 셸 내부에 배치된, 다층 조성물 형태로 포함한다. 다른 구현예에서, 약학적 제형은 인전합 제1 및 제2, 예를 들어 탠덤 영역/챔버를 포함하는 다-챔버형 조성물을 포함한다. 다른 구현예에서, 약학적 제형은 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를, 예를 들어, 시나칼세트를 예를 들어 미국 특허 제 7,829,595에 기술된 과립 형태로, 또는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제로 코팅된 넌파레일 형태로 포함하며, 상기 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 입자는 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 제1 영역과 완전히 불리된 제2 영역내에 있을 수 있거나, 또는 캡슐 내부에 배치된 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 비-수성 용액을 포함하는 제1 영역 내부에 분산될 수 있다. 다양한 구현예들에서, 본 발명의 조성물은, 예를 들어, 제1 영역내에 25-하이드록시비타민 D를 단위 용량 당 1 mcg 내지 1000 mcg, 단위 용량 당 1 mcg 내지 500 mcg, 단위 용량 당 1 mcg 내지 100 mcg, 단위 용량 당 1 mcg 내지 50 mcg, 단위 용량 당 10 mcg 내지 40 mcg, 단위 용량 당 100 mcg 내지 300 mcg의 함량으로, 예를 들어, 단위 용량 당 25-하이드록시비타민 D 30 mcg, 60 mcg, 90 mcg, 100 mcg, 200 mcg, 300 mcg, 400 mcg, 500 mcg, 600 mcg, 700 mcg, 800 mcg, 900 mcg 또는 1000 mcg의 함량으로, 그리고 시나칼세트를, 예컨대, 제2 영역내에, 단위 용량 당 1 mg 내지 500 mg, 단위 용량 당 1 mg 내지 100 mg, 단위 용량 당 100 mg 내지 400 mg, 단위 용량 당 1 mg 내지 50 mg, 단위 용량 당 10 mg 내지 40 mg의 함량으로, 예를 들어, 단위 용량 당 시나칼세트 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 60 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg 또는 500 mg으로 포함한다. 본 발명의 임의 구현예에서, 약학적 제형은 선택적으로 (a) 25-하이드록시비타민 D와 (b) 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 본원에 기술된 투여량과 생물학적으로 등가인 양으로 포함한다.
본 발명의 약학적 제형은 선택적으로 25-하이드록시비타민 D를 본원에 기술된 조절 방출 제형 형태로, 및/또는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제, 예를 들어 시나칼세트를 급속 방출성 제형 형태로 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 본 조성물은 25-하이드록시비타민 D의 조절 방출 조성물을, 예를 들어 본원 또는 미국 특허8,207,149, 8,361,488 및 8,426,391과 미국 출원 번호 14/213,285에 기술된 바와 같이 제1 영역내에, 및/또는 시나칼세트를, 예를 들어, 제2 영역내에, 미국 특허 7,829,595에 기술된 빨리 용해되는 제형과 같은 급속 방출성 제형 형태로 포함하며, 상기한 문헌들은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 일 구현예에서, 약학적 제형은 25-하이드록시비타민 D를 조절 방출 제형으로 포함하는 코어 영역과, 시나칼세트를 빨리 용해되는 제형과 같이 급속 방출성 제형 형태로 포함하는 외층, 예를 들어 표면 코팅을 포함한다. 다른 구현예에서, 약학적 제형은 25-하이드록시비타민 D를 조절 방출 제형 형태로 포함하는 제1 영역과, 제1 영역 또는 제2 영역 내부에 분산된 시나칼세트를 포함하는 입자를 포함한다. 일 구현예에서, 25-하이드록시비타민 D 및 시나칼세트 HCl과 공동-제형화된 투약 형태는 SENSIPAR와 생물학적으로 등가의 함량으로 시나칼세트 HCl을 mg/mg으로 전달할 것이다.
다양한 구현예들에서, 본 발명의 약학적 제형은 시나칼세트를 급속 방출성 제형 형태로 포함하며, 희석제, 결합제, 붕해제 및 이들의 조합 중 하나 이상을 더 포함하는, 영역 (예, 층, 챔버, 과립 또는 캡슐 또는 넌파레일 상의 코팅)을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 희석제의 예로는, 비-제한적으로, 전분, 미세결정 셀룰로스, 다이칼슘 포스페이트, 락토스, 소르비톨, 만니톨, 슈크로스, 메틸덱스트린, 및 이들의 조합 등이 있다. 결합제의 예로는, 비-제한적으로, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 다이하이드록시 프로필셀룰로스, 소듐 카르복실메틸셀룰로스, 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 알긴산, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐카프롤락탐 및 이들의 조합 등이 있다. 붕해제의 예로는, 비-제한적으로, 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 소듐, 크로스카멜로스, 소듐 전분 글리콜레이트, 가교된 셀룰로스, 가교된 폴리머, 가교 전분 및 이들의 조합 등이 있다.
일 구현예에서, 약학적 제형은 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 급속 방출성 제형 형태로 포함하는 영역을 포함하며, 약 10% 내지 약 40 중량%의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약 45% 내지 약 85 중량%의 하나 이상의 희석제, 및 약 1% 내지 약 10 중량%의 하나 이상의 붕해제를 포함하며, 선택적으로 약 1% 내지 약 5 중량%의 하나 이상의 결합제를 더 포함하며, 여기서 중량%는 이 영역의 총 중량을 기준으로 한다.
예를 들어, 일 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 급속 방출성 제형 형태로 포함하는 영역을 포함하며, 약 10% 내지 약 40 중량%의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약 40% 내지 약 75 중량%의 미세결정 셀룰로스, 약 1% 내지 약 5 중량%의 포비돈, 약 5% 내지 약 10 중량%의 전분 및 약 1% 내지 약 10 중량%의 크로스프로비돈을 포함하며, 선택적으로 약 0.05% 내지 약 1.5 중량%의 콜로이드형 실리콘 다이옥사이드와 약 0.05% 내지 약 1.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 더 포함하며, 여기서 중량%는 이 영역의 총 중량을 기준으로 한다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약 40% 내지 약 75 중량%의 미세결정 셀룰로스, 약 1% 내지 약 5 중량%의 포비돈 및 약 5% 내지 약 35 중량%의 전분을 포함하며, 선택적으로 약 0.05% 내지 약 1.5 중량%의 콜로이드형 실리콘 다이옥사이드 및 약 0.05% 내지 약 1.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 더 포함하는, 영역을 포함하며, 여기서 중량%는 이 영역의 총 중량을 기준으로 한다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 급속 방출성 제형 형태로 포함하며; 약 10% 내지 약 40 중량%의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약 40% 내지 약 75 중량%의 미세결정 셀룰로스, 약 15% 내지 약 50 중량%의 전분 및 약 1% 내지 약 10 중량%의 크로스카멜로스, 소듐 전분 글리콜레이트, 가교된 셀룰로스, 가교된 폴리머, 가교 전분 및 이들의 조합으로부터 선택되는 붕해제를 포함하며, 선택적으로 약 0.05% 내지 약 1.5 중량%의 콜로이드형 실리콘 다이옥사이드와 약 0.05% 내지 약 1.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 더 포함하는, 영역을 포함하며, 여기서 중량%는 이 영역의 총 중량을 기준으로 한다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은, 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 급속 방출성 제형 형태로 포함하며; 약 10% 내지 약 40 중량%의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약 40% 내지 약 75 중량%의 미세결정 셀룰로스, 약 1% 내지 약 5 중량%의 포비돈 및 약 1% 내지 약 10 중량%의 크로스카멜로스, 소듐 전분 글리콜레이트, 가교된 셀룰로스, 가교된 폴리머, 가교된 전분 및 이들의 조합으로부터 선택되는 붕해제를 포함하며, 선택적으로 약 0.05% 내지 약 1.5 중량%의 콜로이드형 실리콘 다이옥사이드와 약 0.05% 내지 약 1.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 더 포함하는, 영역을 포함하며, 여기서 중량%는 이 영역의 총 중량을 기준으로 한다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은, 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 급속 방출성 제형 형태로 포함하며; 약 10% 내지 약 40 중량%의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약 40% 내지 약 75 중량%의 미세결정 셀룰로스, 약 1% 내지 약 5 중량%의 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 알긴산, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, HPMC, HPC, 소듐 카르복시 메틸 셀룰로스, PEG, PVA, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐카프로락탐 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합제, 약 5% 내지 약 35 중량%의 전분 및 약 1% 내지 약 10 중량%의 크로스포비돈을 포함하며, 선택적으로 약 0.05% 내지 약 1.5 중량%의 콜로이드형 실리콘 다이옥사이드와 약 0.05% 내지 약 1.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 더 포함하는, 영역을 포함하며, 여기서 중량%는 이 영역의 총 중량을 기준으로 한다.
일 구현예에서, 약학적 제형은 25-하이드록시비타민 D를 2시간에 30% 미만으로, 6시간에 45% 초과로, 12시간에 80% 초과로, 선택적으로는, 6시간에는 60% 미만으로 방출하는 용해 방출 프로파일을 특징으로 할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 제형은 100 내지 140분에 30% 미만, 5 - 7시간에 45% 초과, 11 내지 13시간에 80% 초과로 25-하이드록시비타민 D의 방출을 제공하는 시험관내 용해 프로파일을 특징으로 할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 조성물은 2시간에 30% 미만, 6시간에 45% 초과로, 12시간에 80% 초과로 25-하이드록시비타민 D의 방출을 제공하는 시험관내 용해 프로파일을 특징으로 할 수 있다. 이들 구현예에서, 선택적으로, 비타민 D 화합물의 방출은 5 - 7시간에 60% 미만이거나, 6시간에 60% 미만이다.
또 다른 구현예에서, 본 조성물은 2시간에 약 20% 내지 약 40%, 6시간에 35% 이상, 12시간에 70% 이상으로 25-하이드록시비타민 D의 방출을 제공하는 시험관내 용해 프로파일을 특징으로 할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 제형은 2시간에 약 25% 내지 약 45%, 6시간에 40% 이상, 12시간에 75% 이상으로 25-하이드록시비타민 D의 방출을 제공하는 시험관내 용해 프로파일을 특징으로 할 수 있다. 이들 구현예에서, 선택적으로 25-하이드록시비타민 D의 방출은 예를 들어 6시간에 75% 이하, 6시간에 65% 이하, 또는 6시간에 60% 이하이다.
본원에 기술된 임의의 구현예에서, 본 조성물은 30분 이하에 약 50% 내지 약 100%의 시나칼세트의 방출을 제공하는 시험관내 용해 프로파일을 특징으로 할 수 있다. 선택적으로, 시나칼세트의 방출은 15분에 80% 이상, 30분에 90% 이상, 45분에 97% 이상, 또는 60분에 98% 이상이다. 예를 들어, 시나칼세트의 방출은 15분에 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 98% 이상이다.
25-하이드록시비타민 D 또는 시나칼세트의 방출은 당해 기술 분야에 이미 공지된 한가지 방법 등의 적절한 시험관내 용해 방법을 이용해 측정할 수 있다. 미국 약전, USP 29-NF 24, Dissolution <711> physical tests and determinations, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 2006, pp. 2673-2682.; 유럽 약전 2.9.3 Dissolution Test for Solid Dosage Forms, 또는 일본 약전 6.10 Dissolution Test에 기술된 임의의 용해 실험을 사용해, 본원에 따른 시험관내 용해 프로파일을 측정할 수 있다.
일 구현예에서, 25-하이드록시비타민 D는 경구로 투여된다. 예를 들어, 25-하이드록시비타민 D는 조절 방출형의 경구 제형으로 투여될 수 있다. 다른 구현예로, 25-하이드록시비타민 D는 조절 방출 또는 지속 방출성 경구 제형에 의해 달성되는 바와 유사한 혈청내 25-하이드록시비타민 D의 약동학 프로파일을 발휘하기 위해 매일 여러번 투여되는 경구 급속 방출성 제형으로 투여될 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 25-하이드록시비타민 D의 조절 방출 형태의 제조는 여러가지 다수 기법으로 행해질 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 25-하이드록시비타민 D 화합물을, 매트릭스, 즉, 속도 제어 구성 성분과 부형제로 된 독특한 혼합물에, 매트릭스내에 신중하게 선택된 비율로 분산시킬 수 있으며, 선택적으로 코팅 물질로 피복 (encasing)될 수 있다. 다른 구현예에서, 다양한 코팅 기법들을 활용하여, 약학적 제형으로부터 25-하이드록시비타민 D의 방출 속도 및/또는 사이트를 제어할 수 있다. 예를 들어, 코팅물의 용해는 주변 매질의 pH에 의해 촉발될 수 있으며, 시간 경과에 따라 형성되는 점진적인 코팅물의 용해로 매트릭스는 국소 환경의 유체에 노출될 수 있다. 일 구현예에서, 코팅물이 투과화된 후, 매트릭스 외표면으로부터 25-하이드록시비타민 D가 확산된다. 이 표면에서 25-하이드록시비타민 D가 소진 또는 고갈되면, 붕해성 매트릭스를 통한 외부 용액으로의 확산을 통해 기저 저장물들이 고갈되기 시작한다. 다른 구현예에서, 25-하이드록시비타민 D의 방출은 매트릭스의 점진적인 붕괴 또는 부식, 예를 들어 매트릭스를 구성하는 하나 이상의 구성성분의 용해를 통해 및/또는 물리적 완전성 (physical integrity) 결핍에 의해 이루어진다. 매트릭스는 선택적으로 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 예를 들어 제2 영역에 더 포함한다.
일 측면에서, 본 발명에 따른 제형은, 예를 들어, 회장 및/또는 결장의 내용물에 노출되었을 때, 지속 방출을 위해 성분과 방출가능하게 결합된 매트릭스내의 하나 이상의 25-하이드록시비타민 D 화합물을 제공해준다.
선택적으로, 25-하이드록시비타민 D-함유 매트릭스는 위액에서의 붕괴를 견디는 코팅물로 적절하게 코팅될 수 있다. 이후, 25-하이드록시비타민 D의 코팅된 조절 방출 제형은 개체, 예를 들어 동물 또는 인간 환자에게 경구로 투여된다. 제형이 소장의 기부 영역을 통과함에 따라, 장 코팅은 계속적으로 더욱 투과화되지만, 적절한 구현예에서, 25-하이드록시비타민 D-함유 매트릭스를 둘러싼 영구적인 구조 프래임은 유지된다. 25-하이드록시비타민 D-함유 매트릭스는 투과성 오버코팅을 통해 회장내 장액에 현저하게 노출되게 되며, 25-하이드록시비타민 D는 매트릭스의 단순 확산 (simple diffusion) 및/또는 느린 붕괴에 의해 점진적으로 방출된다.
25-하이드록시비타민 D가 회장의 강내로 방출되면, 림프계 또는 문액 혈류로 흡수되고, 그곳에서 DBP에 결합되어 수송된다. 이 구현예에서, 25-하이드록시비타민 D는 주로 십이지장과 공장을 벗어난 위치에서 흡수된다. 이러한 소장의 기부 영역은 강내 고농도의 25-하이드록시비타민 D에 반응할 수 있으며, 프로세스에서 상당량의 25-하이드록시비타민 D를 이화작용으로 분해할 수 있다. 회장 및/또는 결장에 도달할 때까지 25-하이드록시비타민 D의 방출을 실질적으로 지연시킴으로써, 본원에 기술된 약학적 조성물은 사실상 장 기부에서 이러한 잠재적인 1차 통과 효과를 없애고, 원치않은 이화작용을 줄일 수 있다. 혈류로 흡수되기 전에 투여된 25-하이드록시비타민 D가 현저하게 이화작용으로 분해되면, 이의 생체이용성은 상당히 낮아진다. 1차 통과 효과의 배제는 비타민 D 독성 위험성을 낮춘다. 25-하이드록시비타민 D의 (즉, 십이지장과 공장을 넘어선 영역에서) 실질적인 지연 방출은 킬로미크론을 통해 소장으로부터 통합 및 흡수되는 25-하이드록시비타민 D의 양을 현저하게 낮추며 (킬로미트론 형성 및 흡수는 주로 공장에서 이루어지기 때문에), 그래서 장벽을 통해 직접 림프 또는 문맥 혈액에서 순환하는 DBP 상으로 직접 흡수되는 25-하이드록시비타민 D의 양을 증가시킨다.
본 발명의 일 구현예에서, 25-하이드록시비타민 D의 제어 방출형 경구 제형은 일반적으로 다음과 같은 절차에 따라 제조된다. 충분량의 25-하이드록시비타민 D를 최소 부피의 USP 등급의 무수 에탄올 (또는 다른 적절한 용매)에 완전히 용해하고, 적절한 양과 타입의 약제 등급의 부형제와 혼합하여 실온과 정상 체온에서 모두 고체 또는 반-고체인 매트릭스를 제조한다. 매트릭스는 위와 상부 소장에서의 소화를 완전히 또는 거의 완전히 견디며, 하부 소장 및/또는 결장에서 점진적으로 붕괴된다.
매트릭스는, 적합한 제형에서, 25-하이드록시비타민 D 화합물(들)에 결합하여, 하부 소장 및/또는 결장의 내강 내용물로의 단순 확산 및/또는 점진적인 붕괴를 통해 4 내지 8시간 이상의 시간에 걸쳐서 느리고, 상대적으로 꾸준한, 예를 들어 실질적으로 일정한 25-하이드록시비타민 D 방출을 허용한다. 제형은, 선택적으로, pH 약 7.0 내지 8.0의 수용액에 일부 용해되거나, 또는 십이지장과 공장을 통과할 때까지 25-하이드록시비타민 D의 현저한 방출이 지연될 만큼 충분히 느리게 단순 용해되는, 장 코팅을 추가로 가진다.
전술한 바와 같이, 25-하이드록시비타민 D의 제어 방출을 제공하기 위한 수단은, 약 4시간 이상의 코스 동안 활성 성분에 대한 임의의 공지된 제어 방출형 전달 시스템, 예를 들어, 왁스 매트릭스 시스템 및 EUDRAGIT RS/RL 시스템 (Rohm Pharma, GmbH, Weiterstadt, Germany) 등의, 임의의 적절한 제어 방출형 전달 시스템으로부터 선택될 수 있다.
왁스 매트릭스 시스템은 친지성 매트릭스를 제공한다. 왁스 매트릭스 시스템은, 예를 들어, 밀랍, 백랍, 캐설랏 왁스 (cachalot wax) 또는 유사 조성물을 이용할 수 있다. 활성 성분(들)을 점진적으로 방출시키기 위해, 장액에서 서서히 붕괴되는 왁스 결합제에 활성 성분(들)을 분산시킨다. 25-하이드록시비타민 D로 함침된 왁스 결합제를 소프트겔 캡슐제에 로딩할 수 있다. 소프트겔 캡슐은 하나 이상의 겔-형성제, 예를 들어, 젤라틴, 전분, 카라기난 및/또는 기타 약제학적으로 허용가능한 폴리머를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 부분 가교된 소프트 젤라틴 캡슐제를 사용한다. 다른 옵션으로서, 식물성 캡슐제를 사용할 수 있다. 왁스 매트릭스 시스템은, 활성 성분(들)을 점진적으로 방출하기 위해, 체온에서 약화되어 장액에서 서서히 붕괴되는 왁스 결합제에 활성 성분(들)을 분산시킨다. 이 시스템은, 적합하게는, 체온 보다는 높지만, 연질 또는 경질 캡슐의 셸 또는 식물성 캡슐 셸을 구축하기 위해 사용되는 선택 제형 또는 셸 케이싱 또는 기타 코팅을 구축하기 위해 사용되는 기타 제형의 용융 온도 보다는 낮은 용융점을 달성하기 위해, 오일이 선택적으로 첨가된, 왁스 혼합물을 포함할 수 있다.
구체적으로는, 적절한 일 구현예에서, 매트릭스로 선택된 왁스들을 용융시켜, 잘 혼합한다. 그런 후, 적량의 오일을 첨가하고, 균질해지도록 충분히 혼합한다. 왁시 혼합물 (waxy mixture)을 용융점 보다 약간 높은 온도로 점차 냉각시킨다. 에탄올에 용해시킨 적량의 25-하이드록시비타민 D를 녹인 매트릭스에 균일하게 분산하고, 매트릭스를 캡슐, 예를 들어, 식물성 또는 젤라틴계 캡슐 안에 로딩한다. 충진된 캡슐은, 선택적으로, 사용시, 적정 시간 동안 아세트알데하이드와 같은 알데하이드 함유 용액으로 처리하여, 캡슐 셸내 폴리머, 예를 들어 젤라틴을 부분 가교한다. 캡슐 셸은 기간에 따라 점점 더 가교되어, 위 및 상부 장의 내용물에서의 용해 내성은 강해지게 된다. 적절하게 구축된 경우, 이 젤라틴 셸은 경구 투여 후 점진적으로 용해될 것이며, 회장에 도달할 시간까지 충분히 다공화되어 (그러나 완전히 붕괴되진 않음), 25-하이드록시비타민 D를 왁스 매트릭스에서 하부 소장 및/또를 결장의 내용물로 서서히 확산시킬 수 있게 된다.
본 발명의 방법에 사용하기 적합한 지질 매트릭스에 대한 다른 예로는 글리세라이드, 지방산 및 알코올 중 하나 이상과, 지방산 에스테르를 포함한다.
일 구현예에서, 제형은 25-하이드록시비타민 D 화합물에 대한 오일성 비히클을 포함할 수 있다. 임의의 약제학적으로 허용가능한 오일이 사용될 수 있다. 그 예로는, 동물 (예, 어류), 식물 (예, 대두) 및 미네랄 오일이 있다. 오일은, 바람직하게는, 사용되는 25-하이드록시비타민 D를 쉽게 용해시킬 것이다. 오일성 비히클은 비-소화성 오일, 예를 들어, 미네랄 오일, 특히 액체 파라핀 및 스쿠알렌을 포함할 수 있다. 왁스 매트릭스와 오일성 비히클 간의 비율은 원하는 25-하이드록시비타민 D 방출율을 달성하도록 최적화될 수 있다. 따라서, 헤비 오일 성분이 사용된다면, 왁스 매트릭스는 상대적으로 적게 사용될 수 있으며, 라이트 오일 성분이 사용된다면 상대적으로 왁스 매트릭스를 더 많이 사용할 수 있다. 일 구현예에서, 오일성 비히클에 대한 구체적인 선택은 제형이 회장 및/또는 결장에 도달할 때까지 25-하이드록시비타민 D의 흡수가 지연되는 제어 방출성을 제공한다.
또 다른 적합한 제어 방출성 경구 약물 전달 시스템은, 25-하이드록시비타민 D 활성 성분이 25/30 메쉬 크기를 가진 과립제로 제조되는, EUDRAGIT RL/RS 시스템이다. 이 과립제는 이후 수 불용성이지만 물이 천천히 통과가능한 얇은 폴리머 라커로 균일하게 코팅된다. 코팅된 과립제는 항산화제, 안정화제, 결합제, 윤활제, 가공 보조제 등 중 하나 이상 등의 선택 첨가제와 혼합될 수 있다. 그 혼합물을 사용 전에 딱딱하고 건조하고 추가로 코팅될 수 있는 정제로 압착하거나, 또는 캡슐 안에 충진할 수 있다. 정제 또는 캡슐제는 투여된 후, 수성 장액과 접촉하게 되며, 얇은 라커는 팽윤되기 시작하여 서서히 장액의 침투가 가능해진다. 장액이 서서히 라커 코팅을 통과하여 침투됨에 따라, 안에 수용된 25-하이드록시비타민 D는 서서히 방출된다. 정제 또는 캡슐제가 소장을 통과할 때까지, 약 4 내지 8시간 또는 이 이상의 시간이 경과된 후, 25-하이드록시비타민 D는 천천히 방출되지만 전부 방출되진 않을 것이다. 즉, 투여된 정제는 25-하이드록시비타민 D 뿐만 아니라 임의의 다른 활성 성분 스트림 (stream)을 방출할 것이다.
EUDRAGIT 시스템은 고 투과성 라커 (RL)와 저 투과성 라커 (RS)로 구성되어 있다. RS는 중성의 팽윤성 메타크릴산 에스테르를 기본 성분으로 하며 소량의 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드가 첨가된 수-불용성 필름 형성제로서, 4급 암모늄 기 : 중성 에스테르 기의 몰 비는 약 1:40이다. RL 역시 소량의 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드가 가미된 중성의 메타크릴산 에스테르를 기본 성분으로 하는 수-불용성의 팽윤성 필름 형성제로서, 급 암모늄 기 : 중성 에스테르 기의 몰 비는 약 1:20이다. 코팅제의 투과성과 그에 따른 약물 방출의 시간 코스는 RS : RL 코팅제의 비율을 달리함으로써 적정할 수 있다. Eudragit RL/RS 시스템에 대한 보다 상세 내용은 Rohm Tech, Inc. 195 Canal Street, Maiden, Mass., 02146 및 K. Lehmann, D. Dreher "Coating of tablets and small particles with acrylic resins by fluid bed technology," Int . J. Pharm . Tech. & Prod. Mfr. 2(r), 31-43 (1981)으로부터 이용가능한 기술 문헌들을 참조하며, 이 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
불용성 폴리머에 대한 다른 예로는 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세탈, 폴리아크릴산 에스테르, 부타다이엔 스티렌 코폴리머 등이 있다.
일 구현예에서, 코팅된 과립제가 정제로 제조되거나 또는 캡슐 안에 충진되면, 정제 또는 캡슐제는 pH 7.0 - 8.0에서 용해되는 장-코팅제로 코팅된다. 이러한 pH-의존적인 장-코팅제 중 하나가 EUDRAGIT L/S인데, 이것은 장액에는 용해되지만 위액에서는 용해되지 않는다. 또 다른 장-코팅제, 위액에 의한 용해에는 견디지만 장의 에스테라제의 가수분해 작용에 의해 쉽게 붕괴되는, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP) 등이 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 장-코팅 물질 및 제어 방출형 코팅 물질에 대한 구체적인 선택은, 제형이 회장에 도달할 때가지 실질적인 방출이 지연되도록 4 내지 8시간 또는 그 이상의 시간 동안 제어된, 실질적으로 일정한 방출을 제공해준다. 선택적으로, 본 발명에 따른 제어 방출 조성물은, 매일 1회 투여시, 적절하게는, 매일 1회로 투여되는 25-하이드록시비타민 D의 급속 방출성 조성물의 동일 용량과 비교해, 실질적으로 일정한 강내, 세포내 및 혈중 25-하이드록시비타민 D 농도를 제공할 수 있다.
또한, 투약 형태는 보존 또는 안정 보조제 등의 보조제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 바람직한 제형은 25-하이드록시비타민 D (예, 약 30 mcg, 약 60 mcg, 또는 약 90 mcg 25-하이드록시비타민 D3), 약 2 wt% 무수 에탄올, 약 10 wt% 라우로일 폴리옥실글리세라이드, 약 20 wt% 경질 파라핀, 약 23 wt% 글리세롤 모노스테아레이트, 약 35 wt% 액체 파라핀 또는 미네랄 오일, 약 10 wt% 하이드록시프로필 메틸셀룰로스와, 선택적으로 소량의 보존제 (예, 부틸화 하이드록시톨루엔)를 포함한다. 본 발명에 따른 제형은, 또한, 치료학적으로 유용한 다른 물질을 포함하거나, 또는 본 명세서와 청구항에 명시된 화합물 2종 이상을 혼합물 형태로 포함할 수 있다.
경구 25-하이드록시비타민 D에 대한 대안으로서, 25-하이드록시비타민 D의 정맥내 투여도 고려된다. 일 구현예에서, 25-하이드록시비타민 D는 무균 정맥내 볼루스로서, 선택적으로는, 지속 방출 프로파일을 형성하는 조성물의 볼루스 주입으로서 투여된다. 다른 구현예에서, 환자의 혈중 DBP로의 25-하이드록시비타민 D의 제어된 또는 실질적으로 일정한 직접 방출을 수행하기 위해, 25-하이드록시비타민 D는 점진적인 주사/주입을 통해, 예를 들어 1 - 5시간에 걸쳐 투여된다. 예를 들어, 조성물은 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 5시간 또는 적어도 약 6시간의 코스 동안 주사 또는 주입될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 정맥내 투여용 조성물은 25-하이드록시비타민 D 화합물(들)을 단위 용량 당 1 내지 100 mcg의 농도로 포함하도록 설계된다. 25-하이드록시비타민 D의 무균성 등장성 제형은, 25-하이드록시비타민 D를 무수 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 기타 적절한 용매에 용해한 다음, 제조된 용액을 하나 이상의 계면활성제, 염 및 보존제와 적정 부피의 주사용수에서 합하여, 제조할 수 있다. 이들 제형은 시린지로부터, 예를 들어 헤파린 락 (heparin lock)을 통해 투여하거나, 또는 보다 다량의 무균 용액 (예, 식염수)에 첨가하여 시간 경과에 따라 계속적으로 주입함으로써 투여할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명에 따른 조성물을 유효량으로 투여하는 것은 25-하이드록시비타민 D 및/또는 1,25-다이하이드록시비타민 D를 생리학적 수준 이상의 수준으로 안전하게 달성하는데, 즉, 고칼슘혈증 및/또는 고인산혈증을 유발하지 않으면서 달성하데는 효과적일 수 있다.
유익하게는, 25-하이드록시비타민 D 및 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제 및/또는 항암제, 선택적으로는 다른 치료제를 함께 포함하는 보조 요법은, 25-하이드록시비타민 D 1 내지 1000 mcg/일(day)의 투여량으로, 바람직하게는 25-하이드록시비타민 D 5 mcg - 50 mcg, 30mcg - 90 mcg, 100 mcg - 500 mcg, 600 mcg - 900 mcg, 200 mcg - 700 mcg 또는 500 mcg - 1000 mcg/일의 투여량으로 전술한 바와 같이 경구 또는 정맥내 투여할 수 있다. 25-하이드록시비타민 D 및 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제 및/또는 항암제가 다른 치료제와 함께 공동-투여되는 경우, 투여되는 조합내 각 화합물의 비율은 해결 중인 구체적인 질환 상태에 따라 결정될 것이다. 예를 들어, 25-하이드록시비타민 D를 하나 이상의 칼슘 염 (칼슘 보충제 또는 식이성 포스페이트 결합제임), 칼슘유사제제 (calcimimetic), 니코틴산, 철, 포스페이트 결합제, 콜레칼시페롤, 에르고칼시페롤, 활성 비타민 D 스테롤, 또는 혈당 및 고혈압 조절제와 함께 경구로 투여하는 것을 선택할 수 있다. 또한, 25-하이드록시비타민 D를 올레칼시페롤, 에르고칼시페롤, 활성 비타민 D 스테롤, 또는 혈당 및 고혈압 조절제와 함께 정맥내 투여하는 것을 선택할 수 있다. 실제, 질환 상태의 치료학적 치료가 원하는 결과일 경우에는 본 발명에 따른 화합물은 고 용량으로 사용되지만, 예방학적인 목적일 경우에는 일반적으로는 저 용량으로 사용되는데, 이는 당해 기술 분야의 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 임의의 소정의 사례에서 투여되는 구체적인 투여량은 투여 중인 특정 화합물, 치료 대상 질환, 개체의 상태 및 개체의 반응 또는 약물의 활성을 변형시킬 수 있는 다른 관련 의학적 측면에 따라 조정되는 것으로 이해된다.
본 발명은 아래 실시예들을 들어 추가로 설명되지만, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 방식으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
경구 투여용 조절 방출 제형에 대한 일 예
정제된 노란색 밀랍과 분획화된 코코넛 오일을 1:1 비율로 합하고, 균일한 혼합물이 수득될 때까지 계속적으로 혼합하면서 75℃로 가열한다. 왁스 혼합물을 계속적으로 균질화하면서, 약 45℃로 냉각시킨다. 활성 화합물 25-하이드록시비타민 D2과 25-하이드록시비타민 D3를 1:1 비율로 무수 에탄올에 용해하고, 이 에탄올 용액을 계속적으로 균질화하면서 녹인 왁스 혼합물에 첨가한다. 에탄올 첨가량은 1 내지 2 v/v% 범위이다. 혼합물이 균일해질 때까지 계속 혼합한다. 균일한 혼합물을 연질 젤라틴 캡슐 안에 로딩한다. 이 캡슐을 즉시 세척하여, 임의의 가공 윤활제 (들)를 제거하고, 젤라틴 셸을 가교하기 위해 아세트알데하이드 수용액에 단순 침지한다. 아세트알데하이드 용액의 농도와 침지 시간은 근적외선 분광광도측정법으로 측정되는 바와 같이 원하는 수준으로 가교가 달성되도록 선택된다. 최종 제조된 캡슐을 세척, 건조 및 포장한다.
실시예 2
정맥내 투여용 제형에 대한 일 예
TWEEN 폴리소르베이트 20을 약 50 - 60 ℉로 가열하고, 여기에 최소량의 무수 에탄올에 용해한 25-하이드록시비타민 D3를 연속 교반하면서 첨가한다. 25-하이드록시비타민 D3, 무수 에탄올 및 TWEEN 폴리소르베이트 20로 제조된 균일한 용액을 이미 질소를 주입하여 모든 용존 산소가 제거된 적정 부피의 주사용수로 이동시킨다. 여기에 소듐 클로라이드, 소듐 아스코르베이트, 소듐 포스페이트 (다이베이직 및 모노베이직) 및 다이소듐 에데테이트를 첨가한 다음, 보호 질소 분위기 하에 충분히 교반하여 단위 부피 2 mL 당 하기를 포함하는 등장성의 균질한 혼합물을 수득한다: 20 mcg의 25-하이드록시비타민 D3; 0.01% 미만의 무수 에탄올; 0.40% (w/v) TWEEN 폴리소르베이트 20; 0.15% (w/v) 소듐 클로라이드; 1.00% (w/v) 소듐 아스코르베이트; 0.75% (w/v) 소듐 포스페이트 다이베이직 무수; 0.18% (w/v) 소듐 포스페이트 모노베이직 일수화물; 0.11% (w/v) 다이소듐 에데테이트. 이 혼합물을 여과에 의해 멸균처리하고, 산소 오염이 적절하게 방지된 조건에서 앰버 유리 앰플에 충진하였으며, 이 앰플의 산소 헤드스페이스는 1% 미만이다.
실시예 3
개에서의 약동학 실험
비글 수컷 개 20마리를 2개의 비교 그룹으로 임의로 나누고, 이후 30일 동안 비타민 D 보충제를 공급하지 않는다. 이 시기가 끝나면, 그룹 #1의 개 각각에는 실시예 1에 나타낸 것과 유사한 제어 방출 제형으로 제조된 25-하이드록시비타민 D2 25 mcg이 든 소프트겔 캡슐 1개를 투여한다. 다른 그룹 (그룹 #2)의 경우에는 각각의 개에 중쇄 트리글리세라이드 오일에 용해된 25-하이드록시비타민 D2 25 mcg이 든 급속 방출형 소프트겔 캡슐 1개를 투여한다. 개들 모두 투약 전 적어도 8시간 동안 금식시킨다. 투약 후 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 15, 24, 36 및 72시간째에 각 개에서 채혈한다. 채혈한 혈액에서 25-하이드록시비타민 D 함유 농도를 분석하고, 그 데이타를 치료 그룹별로 분석한다. 그룹 #1의 개들은, 그룹 #2의 개들과 비교해, 평균 혈중 25-하이드록시비타민 D 농도가 느리게 증가하고, 보다 낮은 최고값 (Cmax)을 나타낸다. 그러나, 그룹 #1의 개의 경우, 그룹 #2의 개들과 비교해, 그룹 #1에서 기록된 Cmax는 더 낮음에도 불구하고, 평균 혈중 25-하이드록시비타민 D2 농도의 상승 기간은 더 길다. 투여 전의 백그라운드 농도 (t=0에서 측정됨)에 대해 보정된, 25-하이드록시비타민 D에 대한 평균 곡선 하 면적 (AUC)은 그룹 #1에서 실질적으로 높다. 이러한 과정들은 본 발명에 기술된 제형으로 25-하이드록시비타민 D2를 개에게 투여하면, (중쇄 트리글리세라이드 오일 중의) 급속 방출성 제형의 25-하이드록시비타민 D2를 동량 투여한 경우 보다 훨씬 더 점진적으로 혈중 25-하이드록시비타민 D 농도가 상승하고, 보다 안정적으로 유지됨을 입증해준다. 그룹 #1에서 혈중 25-하이드록시비타민 D 농도로서 계산된 높은 AUC는 본원에 기술된 바와 같이 제형화된 25-하이드록시비타민 D2의 생체이용성이 현저하게 개선됨을 입증해준다.
실시예 4
건강한 정상 지원자에서의 약동학 실험
비만이 아닌 건강한 18세 내지 24세의 성인 16명이, 연속적으로 이중 맹검 방식으로 2가지 25-하이드록시비타민 D2 제형을 연속 복용하는 11주 약동학 실험에 참여한다. 한 제형 (제형 #1)은 실시예 1에 언급된 제형과 유사한 제어 방출형 제형으로 제조된 25-하이드록시비타민 D2 100 mcg이 함유된 소프트겔 캡슐제이다. 다른 제형 (제형 #2)은 중쇄 트리글리세라이드 오일에 용해된 25-하이드록시비타민 D2 100 mcg이 동일한 외양의 급속 방출형 소프트겔 캡슐제이다. 실험을 개시 60일 전부터 실험을 종료할 때까지, 개체에게 기타 비타민 D 첨가제의 복용을 중단시킨다. 실험 1, 3 및 5일째에, 개체들 모두 오전 공복시 채혈하여 치료-전 베이스라인 값을 측정한다. 8일째 오전에, 개체로부터 추가로 공복 채혈 (t=0)을 실시한 다음 2개의 치료 그룹들 중 한 그룹으로 무작위 배정한다. 양쪽 그룹에는 아침 식사 전에 시험 캡슐제 1개를 투여한다: 한 그룹에는 제형 #1의 캡슐제를 투여하고, 다른 그룹에는 제형 #2의 캡슐제를 투여한다. 투약 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 24, 36, 48, 72 및 108시간째에 각 개체에서 채혈을 수행한다. 70일째 아침에 개체로부터 추가로 공복 채혈 (t=0)을 실시한 아침 식사 전에 다른 시험 제형인 캡슐제 하나를 복용시킨다. 투여량 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 24, 36, 48, 72 및 108시간째에 각 개체에서 채혈한다. 채혈한 혈액들 모두 25-하이드록시비타민 D 함유 농도를 분석하고, 그 데이타를 베이스라인 함량에 대해 보정한 후 치료 제형별로 분석한다. 제형 #1은 제형 #2에 비해 평균 혈중 25-하이드록시비타민 D 농도의 보다 느린 상승과 낮은 Cmax 결과를 달성하는 것으로 확인된다. 그러나, 제형 #1 역시 기록된 Cmax는 더 낮음에도 불구하고, 제형 #2에 비해 평균 혈중 25-하이드록시비타민 D2 농도의 상승 기간이 더 길게 형성된다. 25-하이드록시비타민 D2의 평균 AUC는 제형 #1 투여 후 실질적으로 더 높다. 이러한 과정들은, 본 발명에 기술된 제형으로 25-하이드록시비타민 D2를 건강한 성인에게 투여하는 경우, (중쇄 트리글리세라이드 오일 중의) 급속 방출형으로 제형화된 25-하이드록시비타민 D2를 동량 투여한 경우보다 이후 보다 훨씬 더 점진적으로 혈중 농도가 상승하고, 보다 안정적으로 유지된다는 것을 입증해준다. 제형 #1 투여 후 혈중 25-하이드록시비타민 D2 농도로서 계산된 높은 AUC는 본원에 기술된 바와 같이 제형화된 25-하이드록시비타민 D2의 생체이용성이 더 우수하다는 것을 입증해준다.
실시예 5
비타민 D 부족증을 가진 건강한 남성 성인 지원자에서의 효능 실험
혈청내 총 25-하이드록시비타민 D를 최적 수준 (> 30 ng/mL)으로 회복하는데 있어 3종의 비타민 D 제형들의 효능을, 비타민 D 부족증으로 진단된 비만이 아닌 건강한 남성을 대상으로 하는 23일 실험으로 평가한다. 한 제형 (제형 #1)은 본원에 기술된 바와 같이 제조된 25-하이드록시비타민 D3 30 mcg이 함유된 지속 방출성 소프트겔 캡슐제이다. 제2 제형 (제형 #2)은 중쇄 트리글리세라이드 오일에 용해된 에르고칼시페롤 50,000 IU이 함유된 동일 외양의 급속 방출형 소프트겔 캡슐제이다. 제3 제형 (제형 #3)은 중쇄 트리글리세라이드 오일에 용해된 콜레칼시페롤 50,000 IU이 함유된 동일 외양의 급속 방출형 소프트겔 캡슐제이다. 건강한 아프리카-아메리카계 백인 남성 총 100명이 실험에 참여하였으며, 이들의 연령은 30 내지 45세이고, 혈청내 25-하이드록시비타민 D 농도는 15 내지 29 ng/mL (포괄적)이다. 이들 개체 모두 실험 개시 60일 전부터 실험 종료시까지, 다른 비타민 D 첨가제의 복용과, 과도한 태양 노출을 금지시킨다. 실험 1일 및 2일에, 개체들 모두 오전 공복시 채혈하여 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 농도의 치료-전 베이스라인 값을 확정한다. 3일째 오전에, 개체로부터 추가로 공복 채혈 (t=0)을 실시한 다음 4개의 치료 그룹들 중 한 그룹으로 무작위 배정하여, 아침 식사 전에 시험 캡슐제 1개를 투여한다: 그룹 #1의 개체들 각각에 제형 #1의 캡슐제 한개를 투여하고, 그룹 #2와 #3의 개체 각각에는 제형 #2 또는 제형 #3의 캡슐제 한개를 투여한다. 그룹 #4의 개체에는 매칭되는 위약 캡슐제를 투여한다. 그룹 #1의 개체 각각에는, 4일째부터 22일째까지 식전 아침에 제형 #1 캡슐제를 추가로 투여하지만, 그룹 #2, #3 및 #4의 개체들에는 추가의 캡슐제를 투여하지 않는다. 4, 5, 6, 10, 17 및 23째에 (또는 투약 개시 후 1, 2, 3, 7, 14 및 20일째에), 공복 상태에서 아침에 치료 그룹에 무관하게 각 개체로부터 채혈한다. 채혈한 혈액들 모두 25-하이드록시비타민 D 함유 농도를 분석하고, 그 데이타를 베이스라인 함량에 대해 보정한 후 치료 그룹별로 분석한다. 4개의 전체 치료 그룹의 개체들은, 1일에서 3일에 채혈한 공복 채혈 샘플에 대한 분석에 따르면, 대략 16 - 18 ng/mL의 평균 혈청내 25-하이드록시비타민 D 베이스라인 농도를 나타낸다. 그룹 #4 (대조군) 개체에서는 실험 코스 동안 평균 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 농도에 현저한 변화는 나타나지 않는다. 그룹 #1의 개체에서는 23일까지 점차적으로 평균 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 농도가 증가하여 적어도 30 ng/mL에 도달한다. 이와는 현저하게 대조적으로, 그룹 #2의 개체에서는 투여 후 처음 몇일간 평균 혈청내 25-하이드록시비타민 D 농도가 현저하게 증가하여, 25 ng/mL 보다 약간 높은 최대치에 도달한 다음 급격하게 떨어진다. 그룹 #2에서, 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 농도는 실험 종료시까지 베이스라인 보다 현저하게 낮게 유지된다. 그룹 #3의 개체에서는 투여 후 첫 2주 동안에는 평균 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 농도가 계속 증가한 다음 그 이후에는 서서히 그러나 점진적으로 감소한다. 평균 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 농도는 실험 종료시까지 30 ng/mL 보다 낮게 유지된다. 이 실험에서 수득된 데이타는, 본원에 기술된 바와 같이 제형화되고 20일간 매일 30 mcg의 투여량으로 투여되는, 25-하이드록시비타민 D3 600 mcg 투여가, 25-하이드록시비타민 D의 혈청내 낮은 농도를 최적 수준까지 회복시키는데 있어, NKF 및 경구 비타민 D 대체 요법에 대한 기타 주류 전문가들에 의해 현재 권고되는, 에르고칼시페롤 또는 콜레칼시페롤 50,000 IU을 단회 투여로 투여되는 급속 방출형 제형에 비해, 실질적으로 더 효과적이라는 것을 입증해준다.
실시예 6
골 흡수 억제제로 치료받는 골다공증 환자에서의 효능 실험
혈청내 총 25-하이드록시비타민 D를 최적 농도 (>30 ng/mL)로 회복시키는데 있어 경구 조절 방출되는 25-하이드록시비타민 D3의 효능 및 그에 따른 골 흡수 억제제의 골밀도 증가 효능 최적화를, 골다공증을 앓고 있는 여성과 남성 성인 환자들이 참여하는 24개월 실험으로 평가한다. 무작위 이중 맹검의 대조군 실험에서, 환자들은 데노수맵 (치료 개시시 60 mg 복용하고, 6개월 마다 복용)으로 치료한다. 데노수맵-치료 환자들 모두 25-하이드록시비타민 D3 30 mcg을 조절 방출 제형으로 또는 400 IU 비타민 D3 (콜레칼시페롤)를 급속 방출형 제형으로 함유하는 소프트겔 캡슐제 1개를 매일 경구 투여하도록 임의 배정한다. 본 실험에는 여성 250명, 남성 250명으로 총 500명이 참여하며, 이들의 연령은 60 - 85세 (포괄적)이며, 골밀도 T-스코어는 -20. 내지 -4.0이고, 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 농도는 등록시 30 ng/mL 미만이다. 개체들 모두 칼슘 첨가제 (500 mg/day)를 복용하지만, 실험 개시 60일부터 실험 종료할 때까지 다른 비타민 D 첨가제는 복용하지 않으며, 과도한 태양 노출도 금한다. 모든 개체에, 데노수맵 치료 개시시에 소프트겔 캡슐제의 매일 투여를 개시한다. 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D, PTH, 칼슘, 인, N- 및 C-텔로펩타이드, 및 P1NP, 그리고 뇨의 칼슘, 인 및 크레아티닌을 매달 측정한다. 신체 4곳 (엉덩이, 대퇴경부, 1/3 노뼈 (1/3 radius) 및 요추)에서 골밀도를 분기별로 측정한다.
3개월 후, 매일 소프트겔 캡슐제 투여시, 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D의 농도가 50 - 90 ng/mL인 환자에서는 변화없이 유지되며, 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 농도가 50 ng/mL 미만인 환자에서는 캡슐제 하나만큼 증가한다. 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 농도가 100 ng/mL 보다 높게 상승하거나 또는 혈청내 칼슘이 10.3 mg/dL 보다 높은 것으로 확인된 환자의 경우에는, 투여량을 1일당 캡슐 1개만큼 즉시 줄인다. 6 내지 9개월 후, 개체들 모두 연속 투여시 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 농도는 기본적으로 안정적으로 유지되며, 25-하이드록시비타민 D3 치료제 투여시 대략 50 - 100 ng/mL까지, 또는 비타민 D3 치료제 투여시 대략 25 - 35 ng/mL까지 증가한다. 25-하이드록시비타민 D3로 치료한 환자의 경우, 저칼슘혈증 발병과 속발성 부갑상선 기능 항진증의 중증도는 안정적인 투여가 달성된 후 현저하게 줄어든다. 그러나, 비타민 D3로 치료한 환자의 경우, 저칼슘혈증과 속발성 부갑상선 기능 항진증이 더 빈번하게 발생한다. 24개월 간의 치료 후, 데노수맵과 25-하이드록시비타민 D3로 치료받은 환자의 경우, 데노수맵과 비타민 D3로 치료받은 환자와 비교해, 혈청내 25-하이드록시비타민 D3 농도가 더 높고 보다 일정하며, 혈청된 PTH 농도는 더 낮은 것으로 확인된다. 데노수맵과 25-하이드록시비타민 D3로 치료받은 환자는, 또한, 데노수맵과 비타민 D3로 치료받은 환자와 비교해, 골밀도가 현저하게 증가하는 것으로 확인된다. 이들 실험에서 수득된 데이타는, 25-하이드록시비타민 D3의 조절 방출 제형이 칼슘 및 PTH 대사와 관련된 부적절한 부작용을 유발하지 않으면서 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 농도를 증가시키고 데노수맵에 의해 발생되는 골밀도 증가를 강화하는데 효과적이라는 것을 입증해준다.
실시예 7
전립선암 환자에서의 효능 실험
혈청내 총 25-하이드록시비타민 D를 최적 농도 (>30 ng/mL)로 회복시키는데 있어 경구 조절 방출되는 25-하이드록시비타민 D3의 효능과, 그에 따른 의인성 저칼슘혈증과 속발성 부갑상선 기능 항진증의 완화 및 골 흡수 억제제의 전립선암 환자에서 골 관련 합병증 완화하는데 있어 효능의 최적화를, 뼈로 전이된 거세-내성 전립선암을 앓고 있는 성인 남자 환자를 대상으로 한 24개월 실험에서 조사한다. 무작위 이중 맹검의 대조군 실험에서, 환자들은 데노수맵 (4주 간격으로 120 mg)으로 치료한다. 데노수맵-치료 환자들 모두 25-하이드록시비타민 D3 30 mcg을 조절 방출 제형으로 또는 400 IU 비타민 D3를 급속 방출형 제형으로 함유하는 소프트겔 캡슐제 1개를 매일 경구 투여하도록 임의 배정한다. 본 실험에는 18세 이상의 조직학적으로 전립선암으로 진단된 총 500명이 참여한다. 실험 허가 전에, 환자들은 전립선암에 대해 받고있는 치료 (양쪽 고환절제술 또는 적어도 6개월간 안드로겐-차단 요법)를 받아야 하며, 혈청내 총 테스토스테론 수치는 50 ng/dL 보다 낮고, 적어도 2주 간격으로 3번의 연속적인 증가식 PSA 검사를 받았으며, 마지막 2번의 PSA 측정치는 1.0 mcg/L 이상이다. 등록 시점에, 환자들 모두 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 농도는 30 ng/mL 미만이다. 환자들 모두 스캐닝시 방사성동위원소 골 스캔을 수행하고, 뼈 전이의 확인이 필요한 경우에는 이후 CT, MRI 또는 단순 방사선촬영 (plain radiograph)을 수행한다. 개체들 모두 칼슘 첨가제 (500 mg/day)를 복용하지만, 실험 개시 60일부터 실험 종료할 때까지 다른 비타민 D 첨가제는 복용하지 않으며, 과도한 태양 노출도 금한다.
모든 개체에, 데노수맵 치료 개시시에 소프트겔 캡슐제의 매일 투여를 개시한다. 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D, PTH, 칼슘, 인, N- 및 C-텔로펩타이드, 및 P1NP, 그리고 뇨의 칼슘, 인 및 크레아티닌을 매달 측정한다. 방사선촬영하는 골 스캔을 6개월마다 수행하여, 골격으로의 전이를 검출하고, 이차 영상 기법 (CT, MRI 또는 단순 방사선촬영)을 사용해 검출된 모든 전이들에 대한 진단을 검증한다. 신체 4곳 (엉덩이, 대퇴경부, 1/3 노뼈 (1/3 radius) 및 요추)에서 골밀도를 실험 개시시에 측정하고, 이후 매년 측정한다. 3달 후, 25-하이드록시비타민 D3 캡슐제의 매일 투여시, 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D의 농도가 50 - 90 ng/mL인 환자에서는 변화없이 유지되며, 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 농도가 50 ng/mL 미만인 환자에서는 30 mcg 캡슐제 하나만큼 증가한다. 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 농도가 100 ng/mL 보다 높게 상승하거나 또는 혈청내 칼슘이 10.3 mg/dL 보다 높은 것으로 확인된 환자의 경우에는, 투여량을 1일당 30 mcg 캡슐제 1개만큼 즉시 줄인다.
6 내지 9개월 후, 개체들 모두 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 농도는, 25-하이드록시비타민 D3 치료시 50 ng/mL - 90 ng/mL 범위, 또는 비타민 D3 치료시 약 25 ng/mL - 35 ng/mL의 범위에서 기본적으로 안정적으로 유지된다. 25-하이드록시비타민 D3로 치료받은 환자의 경우, 저칼슘혈증 발병과 SHPT 및 고칼슘혈증의 중증도는 안정적인 투여가 달성된 후 현저하게 줄어든다. 이와는 대조적으로, 비타민 D3로 치료받은 환자의 경우, 저칼슘혈증과 SHPT가 더 빈번하게 발생한다. 24개월 간의 치료 후, 데노수맵과 25-하이드록시비타민 D3로 치료받은 환자의 경우, 데노수맵과 비타민 D3로 치료받은 환자와 비교해, 혈청내 25-하이드록시비타민 D3 농도가 더 높고 보다 일정하며, 혈청된 PTH 농도는 더 낮은 것으로 확인된다. 데노수맵과 25-하이드록시비타민 D3로 치료받은 환자는, 또한, 데노수맵과 비타민 D3로 치료받은 환자와 비교해, 저칼슘혈증 발생율이 현저하게 낮고, 혈장내 PTH 농도가 떨어지고, 골밀도가 현저하게 증가하며, 치료 후 최초 SRF 발병 시기를 현저하게 늦추는 것으로 확인된다. 이들 실험에서 수득된 데이타는, 25-하이드록시비타민 D3의 조절 방출 제형이 칼슘 및 PTH 대사와 관련된 부적절한 부작용을 유발하지 않으면서 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 농도를 증가시키고 데노수맵에 의해 발생되는 최초 골 전이 발병 시기를 연장시키고 골밀도 증가를 강화하는데 효과적이라는 것을 입증해준다.
실시예 8
유방암 환자에서의 효능 실험
혈청내 총 25-하이드록시비타민 D를 최적 농도 (>30 ng/mL)로 회복시키고 그에 따라 저칼슘혈증과 SHPT를 완화하는데 있어, 그리고 유방암 환자에서 데노수맵의 SRE 완화 효능의 최적화에 있어, 경구 조절 방출되는 25-하이드록시비타민 D3의 효능을, 유방암을 앓고 있는 여성 성인 환자를 대상으로 한 24개월 실험에서 조사한다. 무작위 이중 맹검의 대조군 실험에서, 환자들은 데노수맵 (4주 간격으로 120 mg)으로 치료한다. 데노수맵-치료 환자들 모두 25-하이드록시비타민 D3 30 mcg을 조절 방출 제형으로 또는 400 IU 콜레칼시페롤을 급속 방출형 제형으로 함유하는 소프트겔 캡슐제 1개를 매일 경구 투여하도록 임의 배정한다. 본 실험에 참여하는 개체들 모두 18세 이상이며, 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 유방 선암종을 앓고 있으며, 현재 또는 기존에 한번 이상의 골 전이에 대한 방사선촬영 증거 (x-ray, CT 또는 MRI)를 가지고 있다. 개체들 모두 칼슘 첨가제 (500 mg/day)를 복용하지만, 실험 개시 60일부터 실험 종료할 때까지 다른 비타민 D 첨가제는 복용하지 않으며, 과도한 태양 노출도 금한다. 모든 개체에, 데노수맵 치료 개시시에 소프트겔 캡슐제의 매일 투여를 개시한다. 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D, PTH, 칼슘, 인, N- 및 C-텔로펩타이드, 및 P1NP, 그리고 뇨의 칼슘, 인 및 크레아티닌을 매달 측정한다. 방사선촬영하는 골 스캔을 6개월마다 수행하여, 골격으로의 전이를 검출하고, 이차 영상 기법 (CT, MRI 또는 단순 방사선촬영)을 사용해 검출된 모든 전이들에 대한 진단을 검증한다. 신체 4곳 (엉덩이, 대퇴경부, 1/3 노뼈 (1/3 radius) 및 요추)에서 골밀도를 실험 개시시에 측정하고, 이후 매년 측정한다. 3달 후, 매일 소프트겔 캡슐제 투여량은 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D의 농도가 50 - 90 ng/mL인 환자에서는 변화없이 유지하고, 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 농도가 50 ng/mL 미만인 환자에서는 30 mcg 캡슐제 하나만큼 높인다. 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 농도가 100 ng/mL 보다 높게 상승하거나 또는 혈청내 칼슘이 10.3 mg/dL 보다 높은 것으로 확인된 환자의 경우에는, 투여량을 1일당 30 mcg 캡슐제 1개만큼 즉시 줄인다. 6 내지 9개월 후, 개체의 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 농도는 계속적인 투여에 따라 기본적으로 안정적으로 유지되며, 25-하이드록시비타민 D3 치료시 50 ng/mL - 90 ng/mL 범위, 또는 콜레칼시페롤 치료시 약 25 ng/mL - 35 ng/mL의 범위의 수준까지 상승한다.
25-하이드록시비타민 D3로 치료한 환자의 경우, 저칼슘혈증 발병과 속발성 부갑상선 기능 항진증의 중증도는 안정적인 투여가 달성된 후 현저하게 줄어든다. 그러나, 비타민 D3로 치료한 환자의 경우, 저칼슘혈증과 속발성 부갑상선 기능 항진증이 더 빈번하게 발생한다. 24개월 간의 치료 후, 데노수맵과 25-하이드록시비타민 D3로 치료받은 환자의 경우, 데노수맵과 비타민 D3로 치료받은 환자와 비교해, 혈청내 25-하이드록시비타민 D3 농도가 더 높고 보다 일정하며, 혈청내 PTH 농도는 더 낮은 것으로 확인된다. 데노수맵과 25-하이드록시비타민 D3로 치료받은 환자는, 또한, 데노수맵과 비타민 D3로 치료받은 환자와 비교해, 저칼슘혈증 발생율이 현저하게 낮고, 골밀도가 현저하게 증가하며, 추가적인 골 전이 발병 시기를 현저하게 지연하는 것으로 확인된다. 이들 실험에서 수득된 데이타는, 25-하이드록시비타민 D3의 조절 방출 제형이 칼슘 및 PTH 대사와 관련된 부적절한 부작용을 유발하지 않으면서 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 농도를 증가시키고 데노수맵에 의해 발생되는 골 전이 발병 시기를 지연하고 골밀도 증가를 강화하는데 효과적이라는 것을 입증해준다.
실시예 9
골 흡수 억제제로 치료받고 있는 전이성 골 질환을 앓고 있는 환자에서의 안전성 실험
25-하이드록시비타민 D3의 경구 조절 방출 제형의 안전성과 허용성을, 3달 이상 데노수맵 또는 졸레드론산을 이용한 진행 중인 치료를 받고 있는 유방암 또는 전립선암에서 기원한 골 전이를 진단받은 성인 환자를 대상으로 하는, 오픈 라벨의 반복-투약 실험으로 조사한다. 실험 개시시, 환자들 모두 SHPT의 증거로서 혈장내 PTH가 70 pg/mL 보다 높고, 혈청내 칼슘은 9.8 mg/dL 미만이고, 일회뇨 (spot urine) Ca:Cr 비율은 ≤ 0.25 (≤ 250 mg/g 크레아티닌)이고, 사구체 여과율 추정치는 15 mL/min/1.73m2 보다 높다. 유방암 또는 췌장암으로 인한 골 전이된 것으로 진단받은 환자 스물네명 (24)을, 최대 52주간 25-하이드록시비타민 D3 30 mcg를 조절 방출 제형으로 포함하는 캡슐제 하나 이상으로 치료한다. 각 환자의 상태에 따른 전형적인 관리 표준에 따라 데노수맵 또는 졸레드론산을 투여한다. 전형적인 관리 표준에 따라 칼슘 및/또는 비타민 D 보충이 필요한 환자에게는, 칼슘 원소를 1000 mg/day 미만으로 및/또는 비타민 D (에르고칼시페롤 및/또는 콜레칼시페롤)를 2000 IU/day 이하로 제공한다. 환자는 임의의 다른 비타민 D 유사체 (예, 칼시트리올, 프리칼시톨, 독세르칼시페롤 등)은 복용하지 않는다.
52주간의 실험은, 40주의 용량 증량 단계와 이후의 12주의 유지 단계로 구성된다. 유지 단계 종료시 2주간 추적 단계를 가진다. 실험 개시시, 전체 환자에게 초기 매일 투여량으로 30 mcg 25-하이드록시비타민 D3를 투여하고, 투여량은 용량 증량 단계 동안 4주 간격으로 1일 최대 용량 300 mcg까지 높인다. 용량 증가 실험 종료시 달성되는 매일 투여량은 유지 단계 동안에 투여되는 매일 투여량이다. 실험 동안에 혈청내 칼슘 농도가 ≤ 10.3 mg/dL인 환자에게는 다음과 같은 매일 투여량을 투여한다: 실험 개시시 30 mcg 25-하이드록시비타민 D3; 4주 후 60 mcg 25-하이드록시비타민 D3; 8주째 90 mcg 25-하이드록시비타민 D3; 12주째 120 mcg 25-하이드록시비타민 D3; 16주째 150 mcg 25-하이드록시비타민 D3; 20주째 180 mcg 25-하이드록시비타민 D3; 24주째 210 mcg 25-하이드록시비타민 D3; 28주째 240 mcg 25-하이드록시비타민 D3; 32주째 270 mcg 25-하이드록시비타민 D3; 36주째 300 mcg 25-하이드록시비타민 D3 및 이후 유지 단계. 2번의 연속 방문시 혈청내 칼슘 농도가 10.3 mg/dL을 초과하는 환자는, 혈청내 칼슘 농도가 ≤ 10.0 mg/dL로 회복될 때까지 투약을 연기하고, 1일 투여량으로 낮추어 치료를 재개하고, 12주간의 유기 단계에 돌입한 후 2주간 추적 기간을 거친다.
혈청내 칼슘 및 인 농도를 모니터링하기 위해 2주 간격으로 채혈한다. 혈장내 PTH와 PTHrP 농도와 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D, 24,25-다이하이드록시비타민 D3, 칼시트리올, 및 유리형 및 전체 칼시페디올 농도를 모니터링하기 위해, 4주 간격으로 샘플을 취한다. 혈청내 비타민 D 대사산물과, 골 대사, 면역 기능 및 종양 부담에 대한 마커들을 용량 증량 단계의 초기와, 유지 단계의 초기 및 말기에 측정한다. Ca/Cr 비율과 뇨 화학 특성을 모니터링하기 위해 4주 간격으로 뇨 샘플을 채취한다. 비타민 D 결합 단백질의 유전자형을 용량 증량 단계의 초기에 각 개체에서 확인한다.
혈청내 칼슘은 용량 증량 단계에서 점차적으로 상승하는데 반해 혈장내 PTH는 감소한다. 혈장내 PTH가 과도하게 억제되었을 때, 혈청내 칼슘은 연속적인 용량 증량에 따라 더 빨리 상승하여, 고칼슘혈증 위험성이 높아진다. 환자에서 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D, 1,25-다이하이드록시비타민 D 및 24,25-다이하이드록시비타민 D 농도의 현저한 상승과 혈장내 PTH의 감소가 관찰된다. 출발 용량으로 30 mcg 25-하이드록시비타민 D3를 투여한 환자의 경우, 평균 혈청내 25-하이드록시비타민 D 농도는 약 50 ng/mL이다. 25-하이드록시비타민 D3를 90 mcg 투여량으로 투여한 환자의 경우, 평균 혈청내 25-하이드록시비타민 D 농도는 약 100 mg/mL이다. 25-하이드록시비타민 D3를 최고 용량 300 mcg로 투여한 환자의 경우, 혈청내 평균 25-하이드록시비타민 D 농도는 약 200 내지 약 300 ng/mL, 예를 들어, 약 230 ng/mL이다. 이들 실험에서 수득된 데이타는, 25-하이드록시비타민 D3의 조절 방출 제형이 칼슘 및 PTH 대사와 관련된 부적절한 부작용을 유발하지 않으면서 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 농도를 증가시키는데 효과적이라는 것을 입증해준다.
실시예 10
골 흡수 억제제로 치료받고 있는 전이성 골 질환을 앓고 있는 환자에서의 효능 실험
혈청내 25-하이드록시비타민 D와 1,25-다이하이드록시비타민 D 상승 및 암 진행의 지연에 있어, 25-하이드록시비타민 D3의 경구 조절 방출 제형의 효능을, 3달 이상 데노수맵 또는 졸레드론산을 이용한 진행 중인 치료를 받고 있는 유방암 또는 전립선암에서 기원한 골 전이를 진단받은 성인 환자를 대상으로 하는, 무작위 이중 맹검 위약-대조군의 6개월 실험으로 조사한다. 환자에게는 30 mcg의 25-하이드록시비타민 D3가 조절 방출 제형으로 함유된 하나 이상의 캡슐제 또는 위약을 투여한다. 각 환자의 상태에 대한 전형적인 관리 표준에 따라 데노수맵 또는 졸레드론산을 투여한다. 전형적인 관리 표준에 따라 칼슘 및/또는 비타민 D 보충이 필요한 환자에게는, 칼슘 원소를 1000 mg/day 미만으로 및/또는 비타민 D (에르고칼시페롤 및/또는 콜레칼시페롤)를 2000 IU/day 이하로 제공한다. 혈청 및 뇨내 칼슘 농도, 혈장내 PTH 농도 및 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 농도를 모니터링하기 위해, 매달 간격으로 샘플을 채취한다. 종양 부담 및 골 대사 뿐 아니라 암 진행에 대한 혈청 마커를 3달 간격으로 조사한다.
25-하이드록시비타민 D3를 투여받은 환자에서는 혈청내 칼슘의 상당한 증가와 혈장내 PTH 감소가 확인되어, 위약 투여 환자와 비교해 저칼슘혈증 위험성이 감소된다. 데노수맵 또는 졸레드론산 및 25-하이드록시비타민 D를 투여받은 환자에서는, 데노수맵 또는 졸레드론산을 위약과 조합하여 투여받은 환자와 비교해, 추가적인 골 전이 발병 시기가 상당히 지연된다. 이들 실험에서 수득된 데이타는, 25-하이드록시비타민 D3의 조절 방출 제형이 칼슘 및 PTH 대사와 관련된 부적절한 부작용을 유발하지 않으면서 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 및 1,25-다이하이드록시비타민 D 농도 증가와 암 진행 지연에 효과적이라는 것을 입증해준다.
실시예 11
골 흡수 억제제로 치료받고 있는 전이성 골 질환을 앓고 있는 환자에서의 SRE 예방에 대한 효능 실험
치료 후 SRE 최초 발병 시기 지연에 있어, 25-하이드록시비타민 D3의 경구 조절 방출 제형의 효능을, 3달 이상 데노수맵 또는 졸레드론산을 이용한 진행 중인 치료를 받고 있는 골 전이성 거세-내성 전립선암을 앓고 있는 성인 남성 또는 골 전이성 에스트로겐-비의존형 유방암을 앓고 있는 성인 여성을 대상으로 하는, 무작위 이중 맹검 위약-대조군의 24개월 실험으로 조사한다. 환자에게는 30 mcg의 25-하이드록시비타민 D3가 조절 방출 제형으로 함유된 하나 이상의 캡슐제 또는 위약을 투여한다. 각 환자의 상태에 대한 전형적인 관리 표준에 따라 데노수맵 또는 졸레드론산을 투여한다. 환자에서 적절한 비-침습적인 영상 기법 등에 의해 SRE, 3개월 간격으로 혈청내 종양 부담 및 골 대사 마커와 매달 간격으로 혈청과 뇨내 칼슘 농도 및 혈장내 PTH를, 모니터링한다. 암 진행은 분기별로 모니터링한다.
25-하이드록시비타민 D3를 투여받은 환자에서는 혈청내 칼슘의 상당한 증가 및 혈장내 PTH 감소가 확인되므로, 위약 투여 환자와 비교해 저칼슘혈증 위험성이 감소된다. 데노수맵 또는 졸레드론산 및 25-하이드록시비타민 D를 투여받은 환자에서는, 데노수맵 또는 졸레드론산을 위약과 조합하여 투여받은 환자와 비교해, 추가적인 골 전이 또는 SRE 발병 시기가 지연된다. 이들 실험에서 수득된 데이타는, 25-하이드록시비타민 D3의 조절 방출 제형이 위약과 비교해 치료 후 SRE 발병이 관찰되는 시기를 현저하게 연장시키고 종양 진행을 저해하는에 효과적이라는 것을 입증해준다.
실시예 12
CKD 환자에서 25-하이드록시비타민 D 및 시나칼세트를 포함하는 병용 요법의 효능 실험
조절 방출성 25-하이드록시비타민 D3 및 급속 방출성 시나칼세트를 포함하는 조성물의, 저칼슘혈증 예방 및 치료와 부갑상선 기능 항진증의 치료에 대한 효능을 CKD를 앓고 있는 성인 환자들로 구성된 랜덤 이중 맹검 실험으로 조사하였다. 투석 중인 CKD 환자 (즉, CKD 5기 환자) 및 비-투석 환자 (즉, CKD 1기, 2기, 3기 또는 4기 환자)에게, 제1 영역에 25-하이드록시비타민 D 30 mcg 내지 100 mcg 및 제2 영역에 시나칼세트 HCl 1 mg 내지 100 mg을 포함하는 병용 요법을 매일 처리하였으며, 위약 또는 25-하이드록시비타민 D 또는 시나칼세트 단독 복용 중인 환자와 비교하였다. 환자들 모두 등록시 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 수치는 30 ng/mL 미만이다. 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D, 부갑상선 호르몬, 칼슘 및 인 수치는 치료 전에 측정하고, 매달 측정한다.
1-3달 후, 병용 요법을 받고 있는 환자들 모두 50 ng/mL 내지 90 ng/mL 범위에서 특히 안정적인 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 수준을 나타내며, 저칼슘혈증 발병률과 속발성 부갑상선 기능 항진증의 중증도는 크게 감소된다. 투석 중인 CKD 환자는, 병용 요법으로 치료받은 후, 매우 심각하게 저하된 또는 저하되지 않은 신장 기능을 가짐에도 불구하고, 혈청내 25-하이드록시비타민 D, 칼슘 및 부갑상선 호르몬 수치의 개선을 나타낸다. 병용 요법을 받고 있으며 투석 중이지 않은 CKD 환자는 투석 중이지 않은 CKD 환자와 비슷한 저칼슘혈증 발병률을 가지는데, 이는 투석 중인 CKD 시나칼세트-치료 환자와 비교해 투석 중이지 않은 CKD 시나칼세트-치료 환자가 저칼슘혈증 발병률이 높다는 기존 보고와 배치된다.
전술한 설명은 일반적으로 본 발명의 특징적인 측면을 개략적으로 기술한다. 이를 참조하여, 본 발명은 본원에 언급된 제조 방법 또는 상세 내용, 화학적 조성 또는 적용 용도로 제한되지 않는 것으로 명확하게 이해될 것이다. 제조, 화학적 조성, 용도 또는 활용에 대한 임의의 다른 변형도 본 발명의 다른 구현예로서 명백하게 간주되어야 한다. 본 발명에 대한 구체적인 적용, 조성의 변형 및 화학적 및 물리적 속성에 대한 또 다른 이점과 보다 나은 이해는 상세한 설명을 검토함으로써 달성할 수 있을 것이다.
또한, 본원에 사용되는 표현과 용어는 설명하기 위한 것으로 이해되며, 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 본 명세서와 후술한 청구항 전체에서, 문맥상 배치되지 않은 한, "등의", "가지는", "포함하는" 및 이의 변형어의 사용은 언급된 지 정수 및 단계 그리고 이의 등가물 뿐 아니라 추가의 항목과 그 등가물을 포괄하는 것을 의미한다.
명세서 전체에서 조성물이 구성 성분 또는 물질을 포함하는 것으로 기술된 경우, 달리 언급되지 않은 한, 그 조성물이 언급된 구성성분 또는 물질로 된 임의 조합으로 필수적으로 구성되거나 또는 이들로 구성될 수 있을 것으로 간주된다. 마찬가지로, 방법이 구체적인 단계들을 포함하는 것으로 기술된 경우, 그 방법 역시 달리 언급되지 않은 한 언급된 단계들의 임의 조합으로 필수적으로 구성되거나 또는 이들로 구성될 수 있을 것으로 간주된다. 본원에 예시적으로 기술된 본 발명은 구체적으로 본원에 명시되지 않은 임의의 요소 또는 단계 없이 적절하게 실시될 수 있다.
전술한 설명은 단지 이해를 명확히 하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위내에서의 수정은 당해 기술 분야의 당업자에게 명확할 수 있으므로, 이에 대한 불필요한 한정으로 이해되어서는 안된다. 본원에 인용된 모든 특허, 간행물 및 참조문헌들은 원용에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된다. 본원의 내용과 원용된 특허, 간행물 및 참조문헌들 간에 상충되는 경우, 본 발명을 따라야 한다.
전술한 설명에 비추어 예상되는 구현예들은 아래 번호 기재된 단락들에 기재된 구현예들을 포함한다.
1. (a) 25-하이드록시비타민 D 화합물, 및 (b) 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제, 선택적으로 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 경구 투여용 약학적 제형.
2. 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 제1 영역 및 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 제2 영역을 포함하는, 단락 1의 약학적 제형.
2a. 상기 제1 영역이 상기 제2 영역과 물리적으로 구분되며, 선택적으로 하나 이상의 캡슐 셸에 의해 분리되거나 또는 분리된 챔버 안에 수용되고, 및/또는 상기 제1 영역의 조성물이 상기 제2 영역의 조성물과 상이한, 단락 2의 약학적 제형.
3. 상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 제1 영역이 약제학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하거나, 상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 제2 영역이 약제학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하거나, 또는 상기 제1 영역과 제2 영역이 각각 약제학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는, 단락 2 또는 2a의 약학적 제형.
4. 상기 제1 영역에 상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 방출가능하게 결합하고 조절가능하게 방출하는 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스가 선택적으로 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 상기 제2 영역을 더 포함하는, 단락 1-3 중 어느 하나에 따른 약학적 제형.
5. 상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 상기 제1 영역, 제어된 방출제, 유화제, 흡수 강화제 및 안정화제를 포함하는 왁스 매트릭스를 포함하며,
상기 왁스 매트릭스가 선택적으로 상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 제2 영역을 더 포함하는, 단락 1-4 중 어느 하나에 따른 약학적 제형.
6. 상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 제1 영역, 약 20 wt%의 파라핀, 약 20 wt% 내지 약 25 wt%의 글리세롤 모노스테아레이트, 약 10 wt%의 라우로일 마크로골글리세라이드와 라우로일 폴리옥실글리세라이드의 혼합물, 약 30 wt% 내지 약 35 wt%의 미네랄 오일 및 약 10 wt% 내지 약 15 wt%의 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스를 포함하는 매트릭스를 포함하며, 상기 왁스 매트릭스가 선택적으로 상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 제2 영역을 더 포함하는, 단락 1-5 중 어느 하나에 따른 약학적 제형.
7. 2시간에 약 20% 내지 약 40%, 6시간에 35% 이상 및 12시간에 70% 이상의 상기 25-하이드록시비타민 D 화합물의 방출을 제공하는 시험관내 용해 프로파일을 특징으로 하는, 단락 1-6 중 어느 하나에 따른 약학적 제형.
8. 30분에 50% 이상의 상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제의 방출을 제공하는 시험관내 용해 프로파일을 특징으로 하는, 단락 1-7 중 어느 하나에 따른 약학적 제형.
9. 상기 제형이 경질 셸을 가진 캡슐을 포함하는, 단락 1-8 중 어느 하나에 따른 약학적 제형.
10. 상기 제형이 연질 캡슐을 포함하는, 단락 1-8 중 어느 하나에 따른 약학적 제형.
11. 상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 제2 영역이 제1 캡슐 셸에 배치되고, 상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 제1 영역이 제2 캡슐 셸에 배치되고, 상기 제2 캡슐 셸이 상기 제1 캡슐 셸내에 배치되는, 단락 1-10 중 어느 하나에 따른 약학적 제형.
12. 상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 과립 형태로 포함하는, 단락 1-11 중 어느 하나에 따른 약학적 제형.
13. 상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 제1 영역을 포함하는 코어 구역과 상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 제2 영역을 포함하는 외부 구역 (outer region)을 포함하는, 단락 1-12 중 어느 하나에 따른 약학적 제형.
14. 상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 제2 영역이 코팅내에 배치되는, 단락 1-13 중 어느 하나에 따른 약학적 제형.
15. 상기 코팅이 하나 이상의 넌파레일 (nonpareil) 상에 배치되는, 단락 14의 약학적 제형.
16. 하나 이상의 코팅된 넌파레일이 비-수성 용액 중에 상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 제1 영역과 블렌딩되며, 블렌딩 산물이 캡슐 셸에 배치되는, 단락 15의 약학적 제형.
17. 상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 제1 영역이 2-챔버 캡슐 (2-chamber capsule)의 제1 챔버에 배치되며, 하나 이상의 코팅된 넌파레일이 상기 2-챔버 캡슐의 제2 챔버에 배치되는, 단락 15의 약학적 제형.
18. 상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제가 급속 방출 (rapid release)을 위해 제형화되는, 단락 1-17 중 어느 하나에 따른 약학적 제형.
19. 상기 25-하이드록시비타민 D 화합물이 25-하이드록시비타민 D2, 25-하이드록시비타민 D3 또는 이들의 조합인, 단락 1-18 중 어느 하나에 따른 약학적 제형.
20. 상기 25-하이드록시비타민 D 화합물이 25-하이드록시비타민 D3인, 단락19의 약학적 제형.
21. 상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 약 1 mcg 내지 약 1000 mcg의 함량으로 포함하는, 단락 1-20 중 어느 하나에 따른 약학적 제형.
22. 상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 약 1 mcg 내지 약 100 mcg의 함량으로 포함하는, 단락 1-21 중 어느 하나에 따른 약학적 제형.
23. 상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 약 1 mg 내지 약 100 mg의 함량으로 포함하는, 단락 1-22 중 어느 하나에 따른 약학적 제형.
24. 상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제가 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 단락 1-23 중 어느 하나에 따른 약학적 제형.
25. 상기 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 시나칼세트 HCl을 포함하는, 단략 24의 약학적 제형.
26. 붕해제를 선택적으로 약 1 wt% 내지 10 wt%의 함량으로 더 포함하는, 단락 1-25 중 어느 하나에 따른 약학적 제형.
27. 상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 영역이 약 10% 내지 약 40 중량%의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약 45% 내지 약 85 중량%의 하나 이상의 희석제 및 약 1% 내지 약 10 중량%의 하나 이상의 붕해제를 포함하며, 선택적으로 약 1% 내지 약 5 중량%의 하나 이상의 결합제를 더 포함하며, 상기 중량%가 상기 영역의 총 중량을 기준으로 하는, 단락 2-26 중 어느 하나에 따른 약학적 제형.
28. 상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 영역이, (a) 약 10% 내지 약 40 중량%의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; (b) 약 40% 내지 약 75 중량%의 미세결정 셀룰로스; (c) 약 5% 내지 약 35 중량%의 전분; (d) 약 1% 내지 약 10 중량%의 크로스포비돈; (e) 약 0.05% 내지 약 1.5 중량%의 콜로이드형 실리콘 다이옥사이드; 및 (f) 약 0.05% 내지 약 1.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며, 상기 중량%가 상기 영역의 총 중량을 기준으로 하는, 단락 2-26 중 어느 하나에 따른 약학적 제형.
29. 상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 영역이, (a) 약 10% 내지 약 40 중량%의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; (b) 약 40% 내지 약 75 중량%의 미세결정 셀룰로스; (c) 약 1% 내지 약 5 중량%의 포비돈; (d) 약 5% 내지 약 35 중량%의 전분; (e) 약 0.05% 내지 약 1.5 중량%의 콜로이드형 실리콘 다이옥사이드; 및 (f) 약 0.05% 내지 약 1.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며, 상기 중량%가 상기 영역의 총 중량을 기준으로 하는, 단락 2-26 중 어느 하나에 따른 약학적 제형.
30. 상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 영역이, (a) 약 10% 내지 약 40 중량%의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; (b) 약 40% 내지 약 75 중량%의 미세결정 셀룰로스; (c) 약 15% 내지 약 50 중량%의 전분; (d) 약 0.05% 내지 약 1.5 중량%의 콜로이드형 실리콘 다이옥사이드; 및 (e) 약 0.05% 내지 약 1.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며, 상기 중량%가 상기 영역의 총 중량을 기준으로 하는, 단락 2-26 중 어느 하나에 따른 약학적 제형.
31. 상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 영역이, (a) 약 10% 내지 약 40 중량%의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; (b) 약 40% 내지 약 75 중량%의 미세결정 셀룰로스; (c) 약 1% 내지 약 5 중량%의 포비돈; (d) 약 1% 내지 약 10 중량%의 크로스카멜로스, 소듐 전분 글리콜레이트, 가교된 셀룰로스, 가교된 폴리머, 가교 전분 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 붕해제; (e) 약 0.05% 내지 약 1.5 중량%의 콜로이드형 실리콘 다이옥사이드; 및 (f) 약 0.05% 내지 약 1.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하고, 상기 중량%가 상기 영역의 총 중량을 기준으로 하는, 단락 2-26 중 어느 하나에 따른 약학적 제형.
32. 상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 영역이, (a) 약 10% 내지 약 40 중량%의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; (b) 약 40% 내지 약 75 중량%의 미세결정 셀룰로스; (c) 약 1% 내지 약 5 중량%의 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 알긴산, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, HPMC, HPC, 소듐 카르복시 메틸 셀룰로스, PEG, PVA, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐카프로락탐 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합제; (d) 약 5% 내지 약 35 중량%의 전분; (e) 약 1% 내지 약 10 중량%의 크로스포비돈; (f) 약 0.05% 내지 약 1.5 중량%의 콜로이드형 실리콘 다이옥사이드; 및 (g) 약 0.05% 내지 약 1.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하고, 상기 중량%가 상기 영역의 총 중량을 기준으로 하는, 단락 2-26 중 어느 하나에 따른 약학적 제형.
33. 단락1-32 중 어느 하나 항에 따른 약학적 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용한 치료를 받고 있는 환자에서 의인성 저칼슘혈증 및 속발성 부갑상선 기능 항진증을 관리하는 방법.
34. 상기 환자가 신장 기능 손상, 선택적으로 만성 신장 질환 1기, 2기, 3기, 4기 또는 5기로 인한 신장 기능 손상을 앓고 있는, 단락 33의 방법.
35. 상기 환자가 투석 중인, 단락 33 또는 34의 방법.
36. 상기 환자가 투석 중이 아닌, 단락 33 또는 34의 방법.
37. 상기 25-하이드록시비타민 D의 유효량이 환자의 혈청내 칼슘 수치를 약 8.0 mg/dL 이상, 선택적으로 약 8.3 mg/dL 내지 약 11.6 mg/dL 범위로 회복 또는 유지시키는데 효과적인, 단락 33-36 중 어느 하나에 따른 방법.
38. 상기 25-하이드록시비타민 D의 유효량이 환자의 혈청내 25-하이드록시비타민 D 수치를 30 ng/mL 이상, 선택적으로 약 30 ng/mL 내지 약 100 ng/mL 범위로 안전하게 높이는데 효과적인, 단락 33-37 중 어느 하나에 따른 방법.
39. 상기 25-하이드록시비타민 D의 유효량이 환자의 혈청내 부갑상선 호르몬 수준을, 선택적으로 30% 이상 낮추는데 효과적인, 단락 33-38 중 어느 하나에 따른 방법.
40. 상기 25-하이드록시비타민 D의 유효량이 경구 조절 방출 (modified release) 제형, 선택적으로 지속 방출 (sustained release) 제형으로 투여되는, 단락 33-39 중 어느 하나에 따른 방법.
41. 상기 25-하이드록시비타민 D가 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구 제형으로 공동-투여되는, 단락 33-40 중 어느 하나에 따른 방법.
42. 상기 25-하이드록시비타민 D가 25-하이드록시비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D2 또는 이들의 조합을 포함하는, 단락 33-41 중 어느 하나에 따른 방법.
43. 상기 25-하이드록시비타민 D가 25-하이드록시비타민 D3를 포함하는, 단락 42의 방법.
44. 상기 25-하이드록시비타민 D가 1 mcg 내지 1000 mcg/일(day)의 투여량으로 투여되는, 단락 33-43 중 어느 하나의 방법.
45. 상기 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 시나칼세트 HCl을 포함하는, 단락 33-44 중 어느 하나의 방법.
46. 상기 환자는 1 mg 내지 400 mg/일의 투여량으로 투여되는 시나칼세트를 복용 중인, 단락 33-45 중 어느 하나의 방법.
47. 투석 중인 만성 신장병 환자에서 속발성 부갑상선 기능 항진증을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 25-하이드록시비타민 D 화합물을 조절 방출에 의해, 및 유효량의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 매일 360 mg 미만의 함량으로 투여하는 단계를 포함하며, 상기 시나칼세트의 유효량이 상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 투여하지 않은 경우의 시나칼세트의 유효량 보다 감소된 용량인, 방법.
48. 시나칼세트를 매일 1회 약 20 mg 내지 약 25 mg 범위의 초기 투여량으로 포함하는, 단락 47의 방법.
49. 부갑상선암을 앓고 있는 환자에서 고칼슘혈증을 치료하는 방법으로서,
상기 환자에게 유효량의 25-하이드록시비타민 D 화합물을 조절 방출에 의해, 및 유효량의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 매일 360 mg 미만의 함량으로 투여하는 단계를 포함하며, 상기 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량이 상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 투여하지 않은 경우의 시나칼세트의 유효량 보다 감소된 용량인, 방법.
50. 부갑상선제거술을 받을 수 없는 원발성 부갑상선 기능 항진증 환자에서 중증 고칼슘혈증을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 25-하이드록시비타민 D 화합물을 조절 방출에 의해, 및 유효량의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 매일 360 mg 미만의 함량으로 투여하는 단계를 포함하며, 상기 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량이 상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 투여하지 않은 경우의 시나칼세트의 유효량 보다 감소된 용량인, 방법.
51. 시나칼세트를 매일 1회 약 20 mg 내지 약 25 mg 범위의 초기 투여량으로 포함하는, 단락 49 또는 50의 방법.
52. 상기 25-하이드록시비타민 D의 유효량이 약 100 mcg 내지 약 300 mcg 범위인, 단락 33-51의 방법.

Claims (54)

  1. 경구 투여용 약학적 제형으로서,
    25-하이드록시비타민 D2, 25-하이드록시비타민 D3 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하되, 상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 방출가능하게 결합하고 조절가능하게 방출하는 매트릭스 내에 포함하는, 제1 영역, 및
    시나칼세트(cinacalcet) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 제2 영역
    을 포함하는, 약학적 제형.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1 영역이 상기 제2 영역과 물리적으로 구분되고, 제1 영역이 하나 이상의 캡슐 셸에 의해 제2 영역과 분리되거나, 제1 영역 및 제2 영역이 분리된 챔버 안에 각각 수용되거나, 또는
    상기 제1 영역의 조성물이 상기 제2 영역의 조성물과 상이하고, 상기 제1 영역이 상기 제2 영역과 물리적으로 구분되며, 제1 영역이 하나 이상의 캡슐 셸에 의해 제2 영역과 분리되거나, 제1 영역 및 제2 영역이 분리된 챔버 안에 각각 수용되는,
    약학적 제형.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 제1 영역이 약제학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하거나,
    상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 제2 영역이 약제학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하거나, 또는
    상기 제1 영역과 제2 영역이 각각 약제학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는, 약학적 제형.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 약학적 제형은
    상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 상기 제1 영역, 제어된 방출제, 유화제, 흡수 강화제 및 안정화제를 포함하는 왁스 매트릭스를 포함하거나,
    상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 상기 제1 영역, 제어된 방출제, 유화제, 흡수 강화제 및 안정화제를 포함하는 왁스 매트릭스를 포함하고, 상기 왁스 매트릭스가 상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 제2 영역을 더 포함하는, 약학적 제형.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약학적 제형은
    상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 제1 영역, 20 wt%의 파라핀, 20 wt% 내지 25 wt%의 글리세롤 모노스테아레이트, 10 wt%의 라우로일 마크로골글리세라이드와 라우로일 폴리옥실글리세라이드의 혼합물, 30 wt% 내지 35 wt%의 미네랄 오일 및 10 wt% 내지 15 wt%의 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스를 포함하는 왁스 매트릭스를 포함하거나,
    상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 제1 영역, 20 wt%의 파라핀, 20 wt% 내지 25 wt%의 글리세롤 모노스테아레이트, 10 wt%의 라우로일 마크로골글리세라이드와 라우로일 폴리옥실글리세라이드의 혼합물, 30 wt% 내지 35 wt%의 미네랄 오일 및 10 wt% 내지 15 wt%의 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스를 포함하는 왁스 매트릭스를 포함하고, 상기 왁스 매트릭스가 상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 제2 영역을 더 포함하는, 약학적 제형.
  7. 제1항에 있어서,
    2시간에 20% 내지 40%, 6시간에 35% 이상 및 12시간에 70% 이상의 상기 25-하이드록시비타민 D 화합물의 방출을 제공하는 시험관내 용해 프로파일을 특징으로 하는, 약학적 제형.
  8. 제1항에 있어서,
    30분에 50% 이상의 상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제의 방출을 제공하는 시험관내 용해 프로파일을 특징으로 하는, 약학적 제형.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 제형이 경질 셸을 가진 캡슐을 포함하는, 약학적 제형.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 제형이 연질 캡슐을 포함하는, 약학적 제형.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 제2 영역이 제1 캡슐 셸에 배치되고,
    상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 제1 영역이 제2 캡슐 셸에 배치되고, 상기 제2 캡슐 셸이 상기 제1 캡슐 셸내에 배치되는, 약학적 제형.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 과립 형태로 포함하는, 약학적 제형.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 제1 영역을 포함하는 코어 구역과 상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 제2 영역을 포함하는 외부 구역 (outer region)을 포함하는, 약학적 제형.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 제2 영역이 코팅내에 배치되는, 약학적 제형.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 코팅이 하나 이상의 넌파레일 (nonpareil) 상에 배치되는, 약학적 제형.
  16. 제15항에 있어서,
    하나 이상의 코팅된 넌파레일이 비-수성 용액 중에 상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 제1 영역과 블렌딩되며, 블렌딩 산물이 캡슐 셸에 배치되는, 약학적 제형.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 제1 영역이 2-챔버 캡슐(2-chamber capsule)의 제1 챔버에 배치되고, 하나 이상의 코팅된 넌파레일이 상기 2-챔버 캡슐의 제2 챔버에 배치되는, 약학적 제형.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제가 급속 방출 (rapid release)을 위해 제형화되는, 약학적 제형.
  19. 삭제
  20. 제1항에 있어서,
    상기 25-하이드록시비타민 D 화합물이 25-하이드록시비타민 D3인, 약학적 제형.
  21. 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 1 mcg 내지 1000 mcg의 함량으로 포함하는, 약학적 제형.
  22. 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 1 mcg 내지 100 mcg의 함량으로 포함하는, 약학적 제형.
  23. 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 1 mg 내지 100 mg의 함량으로 포함하는, 약학적 제형.
  24. 삭제
  25. 제1항에 있어서,
    상기 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 시나칼세트 HCl을 포함하는, 약학적 제형.
  26. 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    붕해제를 더 포함하거나,
    붕해제를 1 wt% 내지 10 wt%의 함량으로 더 포함하는, 약학적 제형.
  27. 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 영역이 10% 내지 40 중량%의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 45% 내지 85 중량%의 하나 이상의 희석제 및 1% 내지 10 중량%의 하나 이상의 붕해제를 포함하거나,
    상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 영역이 10% 내지 40 중량%의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 45% 내지 85 중량%의 하나 이상의 희석제, 1% 내지 10 중량%의 하나 이상의 붕해제, 1% 내지 5 중량%의 하나 이상의 결합제를 포함하며,
    상기 중량%가 상기 영역의 총 중량을 기준으로 하는, 약학적 제형.
  28. 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 영역이,
    (a) 10% 내지 40 중량%의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
    (b) 40% 내지 75 중량%의 미세결정 셀룰로스;
    (c) 5% 내지 35 중량%의 전분;
    (d) 1% 내지 10 중량%의 크로스포비돈;
    (e) 0.05% 내지 1.5 중량%의 콜로이드형 실리콘 다이옥사이드; 및
    (f) 0.05% 내지 1.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트
    를 포함하며,
    상기 중량%가 상기 영역의 총 중량을 기준으로 하는, 약학적 제형.
  29. 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 영역이
    (a) 10% 내지 40 중량%의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
    (b) 40% 내지 75 중량%의 미세결정 셀룰로스;
    (c) 1% 내지 5 중량%의 포비돈;
    (d) 5% 내지 35 중량%의 전분;
    (e) 0.05% 내지 1.5 중량%의 콜로이드형 실리콘 다이옥사이드; 및
    (f) 0.05% 내지 1.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트
    를 포함하며,
    상기 중량%가 상기 영역의 총 중량을 기준으로 하는, 약학적 제형.
  30. 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 영역이
    (a) 10% 내지 40 중량%의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
    (b) 40% 내지 75 중량%의 미세결정 셀룰로스;
    (c) 15% 내지 50 중량%의 전분;
    (d) 0.05% 내지 1.5 중량%의 콜로이드형 실리콘 다이옥사이드; 및
    (e) 0.05% 내지 1.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트
    를 포함하며,
    상기 중량%가 상기 영역의 총 중량을 기준으로 하는, 약학적 제형.
  31. 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 영역이
    (a) 10% 내지 40 중량%의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
    (b) 40% 내지 75 중량%의 미세결정 셀룰로스;
    (c) 1% 내지 5 중량%의 포비돈;
    (d) 1% 내지 10 중량%의 크로스카멜로스, 소듐 전분 글리콜레이트, 가교된 셀룰로스, 가교된 폴리머, 가교 전분 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 붕해제;
    (e) 0.05% 내지 1.5 중량%의 콜로이드형 실리콘 다이옥사이드; 및
    (f) 0.05% 내지 1.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트
    를 포함하고,
    상기 중량%가 상기 영역의 총 중량을 기준으로 하는, 약학적 제형.
  32. 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저칼슘혈증의 발병 위험성을 높이는 제제를 포함하는 영역이
    (a) 10% 내지 40 중량%의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
    (b) 40% 내지 75 중량%의 미세결정 셀룰로스;
    (c) 1% 내지 5 중량%의 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 알긴산, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, HPMC, HPC, 소듐 카르복시 메틸 셀룰로스, PEG, PVA, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐카프로락탐 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합제;
    (d) 5% 내지 35 중량%의 전분;
    (e) 1% 내지 10 중량%의 크로스포비돈;
    (f) 0.05% 내지 1.5 중량%의 콜로이드형 실리콘 다이옥사이드; 및
    (g) 0.05% 내지 1.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트
    를 포함하고,
    상기 중량%가 상기 영역의 총 중량을 기준으로 하는, 약학적 제형.
  33. 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용한 치료를 받고 있는 환자에서 의인성 저칼슘혈증 및 속발성 부갑상선 기능 항진증을 관리하는 방법에 사용하기 위한 것인, 약학적 제형.
  34. 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 따른 약학적 제형
    을 포함하는, 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용한 치료를 받고 있는 환자에서 의인성 저칼슘혈증 및 속발성 부갑상선 기능 항진증을 관리하는 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  35. 조절 방출되는 유효량의 25-하이드록시비타민 D 화합물, 및
    360 mg/일 미만의 함량의 유효량의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염
    을 포함하는, 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용한 치료를 받고 있는 환자에서 의인성 저칼슘혈증 및 속발성 부갑상선 기능 항진증을 관리하는 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물로서,
    상기 방법이
    (i) 유효량의 25-하이드록시비타민 D 화합물을 조절 방출에 의해, 및 유효량의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 매일 360 mg 미만의 함량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 시나칼세트의 유효량이 상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 투여하지 않은 경우의 시나칼세트의 유효량 보다 감소된 용량인, 투석 중인 만성 신장병 환자에서 속발성 부갑상선 기능 항진증을 치료하는 방법;
    (ii) 유효량의 25-하이드록시비타민 D 화합물을 조절 방출에 의해, 및 유효량의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 매일 360 mg 미만의 함량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량이 상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 투여하지 않은 경우의 시나칼세트의 유효량 보다 감소된 용량인, 부갑상선암을 앓고 있는 환자에서 고칼슘혈증을 치료하는 방법; 또는
    (iii) 유효량의 25-하이드록시비타민 D 화합물을 조절 방출에 의해, 및 유효량의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 매일 360 mg 미만의 함량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량이 상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 투여하지 않은 경우의 시나칼세트의 유효량 보다 감소된 용량인, 부갑상선제거술을 받을 수 없는 원발성 부갑상선 기능 항진증 환자에서 중증 고칼슘혈증을 치료하는 방법인,
    약학적 조성물.
  36. 제35항에 있어서,
    상기 환자가 신장 기능 손상; 또는 신장 기능 손상 및 만성 신장 질환 1기, 2기, 3기, 4기 또는 5기로 인한 신장 기능 손상을 앓고 있는, 약학적 조성물.
  37. 제35항에 있어서,
    상기 환자는 투석 중인, 약학적 조성물.
  38. 제35항에 있어서,
    상기 환자는 투석 중이 아닌, 약학적 조성물.
  39. 제35항에 있어서,
    상기 25-하이드록시비타민 D의 유효량이 환자의 혈청내 칼슘 수치를 8.0 mg/dL 이상, 또는 8.3 mg/dL 내지 11.6 mg/dL 범위로 회복 또는 유지시키는데 효과적인, 약학적 조성물.
  40. 제35항에 있어서,
    상기 25-하이드록시비타민 D의 유효량이 환자의 혈청내 25-하이드록시비타민 D 수치를 30 ng/mL 이상, 또는 30 ng/mL 내지 100 ng/mL 범위로 안전하게 높이는데 효과적인, 약학적 조성물.
  41. 제35항에 있어서,
    상기 25-하이드록시비타민 D의 유효량이 환자의 혈청내 부갑상선 호르몬 수준을 낮추는데 효과적이거나,
    상기 25-하이드록시비타민 D의 유효량이 환자의 혈청내 부갑상선 호르몬 수준을 30% 이상 낮추는데 효과적인, 약학적 조성물.
  42. 제35항에 있어서,
    상기 25-하이드록시비타민 D의 유효량이 경구 조절 방출 (modified release) 제형, 또는 지속 방출 (sustained release) 제형으로 투여되는, 약학적 조성물.
  43. 제35항에 있어서,
    상기 25-하이드록시비타민 D가 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구 제형으로 공동-투여되는, 약학적 조성물.
  44. 제35항에 있어서,
    상기 25-하이드록시비타민 D가 25-하이드록시비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D2 또는 이들의 조합을 포함하는, 약학적 조성물.
  45. 제44항에 있어서,
    상기 25-하이드록시비타민 D가 25-하이드록시비타민 D3를 포함하는, 약학적 조성물.
  46. 제35항에 있어서,
    상기 25-하이드록시비타민 D가 1 mcg 내지 1000 mcg/일(day)의 투여량으로 투여되는, 약학적 조성물.
  47. 제35항에 있어서,
    상기 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 시나칼세트 HCl을 포함하는, 약학적 조성물.
  48. 제35항에 있어서,
    상기 환자는 1 mg 내지 400 mg/일의 투여량으로 투여되는 시나칼세트를 복용 중인, 약학적 조성물.
  49. 조절 방출되는 유효량의 25-하이드록시비타민 D 화합물, 및
    360 mg/일 미만의 함량의 유효량의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염
    을 포함하는,
    투석 중인 만성 신장병 환자에서 속발성 부갑상선 기능 항진증을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 약학적 조성물로서,
    상기 방법은 상기 환자에게 유효량의 25-하이드록시비타민 D 화합물을 조절 방출에 의해, 및 유효량의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 매일 360 mg 미만의 함량으로 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 시나칼세트의 유효량이 상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 투여하지 않은 경우의 시나칼세트의 유효량 보다 감소된 용량인,
    약학적 조성물.
  50. 제35항 또는 제49항에 있어서,
    시나칼세트를 매일 1회 20 mg 내지 25 mg 범위의 초기 투여량으로 포함하는, 약학적 조성물.
  51. 조절 방출되는 유효량의 25-하이드록시비타민 D 화합물, 및
    360 mg/일 미만의 함량의 유효량의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염
    을 포함하는,
    부갑상선암을 앓고 있는 환자에서 고칼슘혈증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물로서,
    상기 방법은 상기 환자에게 유효량의 25-하이드록시비타민 D 화합물을 조절 방출에 의해, 및 유효량의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 매일 360 mg 미만의 함량으로 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량이 상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 투여하지 않은 경우의 시나칼세트의 유효량 보다 감소된 용량인, 약학적 조성물.
  52. 조절 방출되는 유효량의 25-하이드록시비타민 D 화합물, 및
    360 mg/일 미만의 함량의 유효량의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염
    을 포함하는,
    부갑상선제거술을 받을 수 없는 원발성 부갑상선 기능 항진증 환자에서 중증 고칼슘혈증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물로서,
    상기 방법은 상기 환자에게 유효량의 25-하이드록시비타민 D 화합물을 조절 방출에 의해, 및 유효량의 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 매일 360 mg 미만의 함량으로 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 시나칼세트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량이 상기 25-하이드록시비타민 D 화합물을 투여하지 않은 경우의 시나칼세트의 유효량 보다 감소된 용량인, 약학적 조성물.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서,
    시나칼세트를 매일 1회 20 mg 내지 25 mg 범위의 초기 투여량으로 포함하는, 약학적 조성물.
  54. 제51항 또는 제52항에 있어서,
    상기 25-하이드록시비타민 D의 유효량이 100 mcg 내지 300 mcg 범위인, 약학적 조성물.
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