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KR102671429B1 - 복용 용이성 고형 제제용 입자 조성물 및 상기 입자 조성물을 포함하는 복용 용이성 고형 제제 - Google Patents

복용 용이성 고형 제제용 입자 조성물 및 상기 입자 조성물을 포함하는 복용 용이성 고형 제제 Download PDF

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KR102671429B1
KR102671429B1 KR1020187009734A KR20187009734A KR102671429B1 KR 102671429 B1 KR102671429 B1 KR 102671429B1 KR 1020187009734 A KR1020187009734 A KR 1020187009734A KR 20187009734 A KR20187009734 A KR 20187009734A KR 102671429 B1 KR102671429 B1 KR 102671429B1
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solid preparation
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모모코 하마사키
토모히토 오카바야시
아난 사카구치
타카히로 히라무라
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주식회사 다이셀
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Abstract

본 발명은 우수한 성형성 및 미끄럼성(lubricity) 등을 갖는 복용 용이성 고형 제제용 입자 조성물, 그리고, 상기 입자 조성물을 포함하는 복용 용이성 고형 제제 등을 제공하는 것이다.
당 알코올 및 물에 닿으면 미끄럼성을 나타내는 겔화제, 그리고 바람직하게는 추가로, 수불용성(水不溶性) 고분자를 포함하는 복용 용이성 고형 제제용 입자 조성물로서, 상기 입자 조성물의 표면의 일부 혹은 전체가 상기 겔화제에 의해 피복되어 있는 것을 특징으로 하는, 상기 입자 조성물, 상기 입자 조성물을 포함하는 복용 용이성 고형 제제, 및 상기 복용 용이성 고형 제제의 제조방법에 관한 것이다.

Description

복용 용이성 고형 제제용 입자 조성물 및 상기 입자 조성물을 포함하는 복용 용이성 고형 제제
[0001] 본 발명은, 당(糖) 알코올 및 물에 닿으면 미끄럼성(lubricity)을 나타내는 겔화제를 포함하는 복용 용이성 고형 제제용 입자 조성물로서, 상기 겔화제가 상기 입자 조성물의 표면의 일부 혹은 전체를 피복하고 있는 것을 특징으로 하는, 상기 입자 조성물, 그리고, 상기 입자 조성물을 포함하는 복용 용이성 고형 제제 등에 관한 것이다. 또한, 상기 입자 조성물은 추가로 수불용성(水不溶性) 고분자를 포함하는 것이 바람직하다.
[0002] 종래부터, 삼킴이 곤란한 환자, 삼킴 기능이 낮은 아이나 노인 등을 위해, 경구 투여 제제의 복용성의 개선이 시도되어 왔다. 예컨대, 제제를 물약이나 젤리제 등의 제형으로 하는 예를 많이 볼 수 있으나, 주약(主藥)의 함량이 높은 경우에는 맛의 마스킹(masking)이 곤란하며, 또한 약제 등의 활성 성분이 수중(水中)에서 불안정한 경우에는, 이러한 제형으로 하기가 곤란하다.
[0003] 따라서, 최근, 고형제의 삼킴을 용이하게 하기 위한 수단으로서, 정제의 표면을 겔화제로 코팅하고, 구강 내에서 수분에 닿으면 미끄럼성을 발현하며 점막의 미끄러짐을 양호하게 하여, 복용하기 쉽게 하는 것과 같은 정제가 개발되고 있다.
[0004] 이러한 기술에 있어서는, 예컨대, 1) 겔을 동결 건조하여 정제화하고；2) 약제층을 겔화층에 의해 끼운 필름을 원형으로 뚫으며；3) 정제를 겔화층 필름에 의해 끼워 원형으로 뚫고；4) 정제에 겔화용 코팅액을 분무하는 등의 공정이 이용되고 있다.
[0005] 또, 특허문헌 1에는, 복용 용이성 고형 제제에 이용하는 코팅용 조성물로서, 금속 가교 증점제인 제1 증점제, 다가(多價) 금속 화합물, 및, 제2 증점제를 포함하는 코팅용 조성물, 및, 상기 코팅용 조성물이 분산된 알코올 용액을, 유효 성분을 포함하는 약물 핵에 스프레이 코팅함에 따른 경구용 조성물의 제조방법, 및 이와 같이 하여 제조된 경구용 조성물이 기재되어 있다.
[0006] 또한, 특허문헌 2에는, 100% 에리스리톨의 구형(球形) 과립을 제공하는 것을 목적으로 하며, 평균 입경(粒徑) 0.4㎛~23㎛의 범위에 있는 에리스리톨 극(極)미세분말 100%를 에탄올의 분무 하에서 조립(造粒), 건조, 정립(整粒)하여 얻은 것을 특징으로 하는 직타(直打)용 에리스리톨 구형 과립이 기재되어 있다.
[0007] 마찬가지로, 특허문헌 3에는, 의약용 및 식품용의, 압축 가공에 이용되는 부형제의 제조방법으로서, 결합제를 배합하지 않고, 유동층 조립 코팅 장치로 당 알코올 수용액을 분무하여 조립함으로써 얻어지는, 당 알코올 조립물(造粒物) 집합체의 제조방법이 기재되어 있다.
[0008] 그러나, 이들 중 어느 특허문헌에도, 당 알코올 및 물에 닿으면 미끄럼성을 나타내는 겔화제를 포함하는, 고형 제제의 건식(乾式) 압축 성형용 입자 조성물, 그리고, 상기 입자 조성물을 포함하는 복용 용이성 고형 제제 등에 관한 발명은 기재되어 있지 않다.
[0009] 국제 공개 제WO2011/125798호 팜플렛 일본 특허공개공보 제2014-210746호 일본 특허 제3491887호 명세서 일본 특허공개공보 S56-100801호 일본 특허공개공보 제2009-203559호
[0010] 상기의 특허문헌 1에 나타내어진 것과 같은 종래 기술에 있어서의 겔화제 처리에서는 겔화제 용액을 조제하는 등, 번잡하며, 더욱이, 이때의 용매에 대하여 안정성이 낮은 기능성 성분·유효 성분을 이용할 수 없다는 등의 문제점이 있었다. 또, 겔화제를 코팅하는 경우, 두께가 있는 코팅층을 형성하기 어렵다는 등의 문제가 있었다.
[0011] 특허문헌 2에 기재된 직타용 에리스리톨 구형 과립은, 조립에 유기용매를 필요로 하며, 얻어진 과립의 성형성이 낮아 목적으로 하는 정제 경도(硬度)를 달성하려면, 다른 첨가제를 추가할 필요가 있다.
[0012] 또, 특허문헌 3에 기재된 방법에서는, 조립 조건을 치밀하게 제어할 필요가 있으며, 일반적인 유동층 조립에서는 당 알코올의 응집·고착(固着)이 발생하기 때문에 로터 컨테이너(rotor container)를 필요로 한다는 등의 문제점이 있다.
[0013] 본 발명의 목적은, 이러한 종래 기술에 있어서의 문제점을 해결하여, 고형 제제에 유용한, 우수한 성형성(경도(硬度)) 및 미끄럼성 등을 가지는 복용 용이성 고형 제제용 입자 조성물, 그리고, 상기 조성물을 포함하는 복용 용이성 고형 제제를 제공하는 것이다. 또한, 「복용 용이성」이란, 일반적으로, 고형 제제 등의 성질·특성으로서, 복용이 용이한(삼키기 쉬운) 것을 의미한다.
[0014] 더욱이, 본 발명의 목적은, 상기 조성물을 이용하여, 건식으로 압축 성형하는 공정만을 포함하는, 상기 복용 용이성 고형 제제의 제조방법 등을 제공하는 것이다.
[0015] 상기의 어느 특허문헌에도, 이러한 기술적 과제는 기재 내지 시사되어 있지 않다.
[0016] 본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 면밀히 연구한 결과, 이하에 나타내는 양태를 가지는 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
[0017] 본 발명은, 보다 구체적으로는 이하의 양태를 제공하는 것이다.
[0018] [양태 1]
당 알코올, 및 물에 닿으면 미끄럼성을 나타내는 겔화제를 포함하는 복용 용이성 고형 제제용 입자 조성물로서, 상기 입자 조성물의 표면의 일부 또는 전체가 상기 겔화제에 의해 피복되어 있는 것을 특징으로 하는, 상기 입자 조성물.
[양태 2]
추가로, 수불용성 고분자를 포함하는, 양태 1에 기재된 입자 조성물.
[양태 3]
수불용성 고분자가 미소섬유상(微小纖維狀) 셀룰로오스인 양태 2에 기재된 입자 조성물.
[양태 4]
미소섬유상 셀룰로오스에 있어서의 평균 섬유 길이가 0.01~2㎜ 및 평균 섬유 지름이 0.001~1㎛인, 양태 3에 기재된 입자 조성물.
[양태 5]
수불용성 고분자가 결정 셀룰로오스인 양태 2에 기재된 입자 조성물.
[양태 6]
당 알코올이 에리스리톨, 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 락티톨, 이소말토, 및 말티톨로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는, 양태 1~5 중 어느 한 항에 기재된 입자 조성물.
[양태 7]
겔화제가 적어도 1종의 수용성 고분자를 포함하는, 양태 1~6 중 어느 한 항에 기재된 입자 조성물.
[양태 8]
수용성 고분자가 카르멜로오스 나트륨, 크산탄검, 알긴산 나트륨, 카라기난, 구아검 및 젤라틴으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 양태 7에 기재된 입자 조성물.
[양태 9]
에리스리톨, 자일리톨, 이소말토 또는 만니톨로부터 선택되는 당 알코올, 미소섬유상 셀룰로오스 또는 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 수불용성 고분자, 및 카르멜로오스 나트륨을 포함하는, 양태 2에 기재된 입자 조성물.
[양태 10]
복용 용이성 고형 제제의 외층용인 양태 1~9 중 어느 한 항에 기재된 입자 조성물.
[양태 11]
적어도 당 알코올을 포함하는 조성물에, 물에 닿으면 미끄럼성을 나타내는 겔화제를 포함하는 액체를 분무하는 공정을 포함하는, 양태 1~10 중 어느 한 항에 기재된 입자 조성물의 제조방법.
[양태 12]
적어도 당 알코올을 포함하는 조성물에, 물에 닿으면 미끄럼성을 나타내는 겔화제를 분체(粉體)로 투입함으로써 입자 조성물의 표면의 일부 또는 전체를 상기 겔화제에 의해 피복하는 공정을 포함하는, 양태 1~10 중 어느 한 항에 기재된 입자 조성물의 제조방법.
[양태 13]
양태 1~10에 기재된 입자 조성물 또는 양태 11 또는 12에 기재된 제조방법에 의해 얻어진 입자 조성물을 포함하는 복용 용이성 고형 제제.
[양태 14]
양태 1~10에 기재된 입자 조성물 또는 양태 11 또는 12에 기재된 제조방법에 의해 얻어진 입자 조성물로 이루어지는 외층으로 내핵을 피복하여 이루어지는, 식품용 또는 의약용의 복용 용이성 고형 제제.
[양태 15]
건식으로 압축 성형하는 공정만을 포함하는, 청구항 13 또는 14에 기재된 복용 용이성 고형 제제의 제조방법.
[0019] 본 발명에 의해, 복용 용이성 고형 제제 등의 외층용 입자 조성물로서 유용한, 우수한 성형성(경도)을 가지는 입자 조성물이 제공되며, 상기 고형 제제에 있어서, 내층(내핵)과 외층 간의 층간 박리를 억제할 수가 있다. 또, 외층을 두껍게 할 수 있게 되며, 외층의 두께를 늘림으로써, 보다 복용하기 쉬운 제제로 하거나, 핵정(核錠)의 맛의 마스킹 효과를 높일 수가 있다.
[0020] 또한, 본 발명의 복용 용이성 고형 제제용 입자 조성물에 있어서, 상기 입자 조성물의 표면의 일부 혹은 전체가 상기 겔화제에 의해 피복되어 있음에 따라, 상기 입자 조성물에 있어서의 겔화제의 분포의 편향을 적게 할 수 있게 되며, 비교적 소량의 겔화제를 첨가함으로써, 충분한 미끄럼성을 발현시킬 수 있으므로, 특히, 각종 식품용의 복용 용이성 고형 제제에 대한 적용에 적합하다.
[0021] 더욱이, 상기 복용 용이성 고형 제제용 입자 조성물을 이용하여, 습윤 상태를 전혀 경유하는 일 없이 복용 용이성 고형 제제를 제조할 수 있으므로, 용매에 대한 안정성이 낮은 기능성 성분·유효 성분을 사용하는 것도 가능하다.
[0022] 도 1은 실시예 15 및 비교예 7에서 얻은 정제의 용출 시험의 결과에 대한 도면이다.
[0023] 본 발명의 제1 양태는, 당 알코올, 및 물에 닿으면 미끄럼성을 나타내는 겔화제, 그리고 바람직하게는 추가로 수불용성 고분자를 포함하는 복용 용이성 고형 제제용 입자 조성물로서, 상기 입자 조성물의 표면의 일부 혹은 전체가 상기 겔화제에 의해 피복되어 있는 것을 특징으로 하는, 상기 입자 조성물에 관련된다. 본 명세서의 실시예에 나타내어진 바와 같이, 상기 입자 조성물은 우수한 성형성 및 미끄럼성을 갖는다.
[0024] 당 알코올로서는, 당업자에게 공지된 임의의 당 알코올, 예컨대, 에리스리톨, 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 락티톨, 이소말토, 및 말티톨로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상을 들 수가 있다.
[0025] 본 발명에 있어서, 「물에 닿으면 미끄럼성을 나타내는 겔화제」란, 본 명세서의 실시예에 기재되어 있는 바와 같이, 정제를 물 없이 복용했을 때에, 구강 내의 수분 환경에서 고형 정제의 표면이 미끄러지기 쉬운 막을 형성하여, 그 결과, 정제 그 자체의 미끄럼 용이성(미끄럼성)을 촉진시킬 수 있는 물질을 의미한다. 또, 이러한 미끄럼 용이성의 촉진에 의해, 물을 이용하여 복용하는 경우라 하더라도 정제를 삼키기가 쉬워진다.
[0026] 겔화제에 포함되는 수용성 고분자의 대표적인 예로서, 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(「카르멜로오스 나트륨(Carmellose-Natrium)」이라고도 한다), 크산탄검, 알긴산 나트륨, 카라기난, 구아검 및 젤라틴으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 수용성 고분자를 들 수 있다. 또한, 수용성 고분자는, 천연물 또는 합성물이어도 된다.
[0027] 본 발명의 복용 용이성 고형 제제용 입자 조성물의 성형성을 유효하게 향상시키기 위하여, 추가로, 수불용성 고분자를 포함시키는 것이 바람직하다. 상기 수불용성 고분자로서는, 이러한 목적을 달성할 수 있는 한, 당업자에게 공지된 임의의 물질을 이용할 수 있으며, 천연물 또는 합성물이어도 된다.
[0028] 수불용성 고분자의 적합한 예로서, 예컨대, 당업자에게 공지된, 미소섬유상 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스 및 각종 셀룰로오스 유도체를 들 수 있다. 이 중에서, 미소섬유상 셀룰로오스 또는 결정 셀룰로오스가 특히 바람직하다.
[0029] 「미소섬유상 셀룰로오스」란, 일반적으로, 식물 섬유로 제조되며, 섬유의 지름(짧은 지름(短徑)) 또는 굵기가 수 ㎚~1㎛ 정도인 셀룰로오스로서, 원료인 셀룰로오스의 기본 특성(물리적 및 화학적 안정성 등)을 손상시키지 않고, 표면적이 현저히 증대하며, 셀룰로오스 본래의 특징인 친수성(親水性)이 현저히 강해지는 동시에, 미소 섬유의 뒤엉킴에 의한 3차원 그물코(網目) 구조가 형성되어 있는 것을 의미한다.
[0030] 이러한 미소섬유상 셀룰로오스의 건조물(乾燥物)은, 종래 공지된 임의의 기술, 예컨대, 직접 건조 상태의 셀룰로오스 섬유를 볼 밀(ball mill)에 의해 분쇄함으로써, 직접 건조 상태로 얻을 수 있다(특허문헌 4). 혹은, 셀룰로오스 섬유의 수(水) 분산액을 고압 호모게나이저(homogenizer)에 의해 마이크로피브릴(microfibril)화한 미소섬유상 셀룰로오스로 구성된 수(水) 현탁 상태의 미소섬유상 셀룰로오스를 치환 공정에서 용매 치환한 후에, 건조 공정에 의해 용매 제거하고, 나아가, 분쇄 공정에 의해 분쇄함으로써, 미소섬유상 셀룰로오스의 건조물을 얻을 수가 있다(특허문헌 5).
[0031] 미소섬유상 셀룰로오스의 적합한 예로서, 섬유 집합체이며, 평균 섬유 길이가 약 0.01~2㎜, 및, 평균 섬유 지름이 약 0.001~1㎛, 바람직하게는 평균 섬유 지름이 약 0.01~0.1㎛인 미소섬유상 셀룰로오스를 들 수 있다. 예컨대, 이러한 미소섬유상 셀룰로오스(고형분이 10~35%인 함수(含水) 상태)는, 상품명 「CELISH」 시리즈(평균 섬유 지름 약 0.01~0.1㎛)로서 Daicel FineChem Ltd.를 통해 각종 그레이드(grade)의 제품이 판매되고 있다.
[0032] 또, 결정 셀룰로오스의 대표적인 예로서, Avicel(FMC Corporation), CEOLUS(Asahi Kasei Chemicals Corp.), VIVAPUR(RETTENMAIER) 등의 시판품을 들 수 있고, 분말 셀룰로오스의 대표적인 예로서는 KC Flock(NIPPON PAPER Chemicals CO., LTD), ARBOCEL(RETTENMAIER), Solka Flock(Kimura Sangyo Co., Ltd.)을 들 수 있다.
[0033] 본 발명의 복용 용이성 고형 제제용 입자 조성물은, 그 표면의 적어도 일부, 또는 전체가 겔화제에 의해 피복되어 있는 것을 특징으로 한다. 또한, 상기 겔화제에 의한 피복층의 두께는 피복층 전체에 걸쳐 균일할 필요는 없다. 상기 겔화제에 의한 피복층의 내측의 조성에는, 적어도, 당 알코올, 및 바람직하게는 추가로 수불용성 고분자가 포함되어 있다. 한편, 상기 겔화제는 피복층의 내측의 조성에도 포함되어 있어도 된다.
[0034] 상기 입자 조성물에 있어서, 혼합 비율은 당업자가 적절히 선택할 수 있지만, 당 알코올, 수불용성 고분자, 및 물에 닿으면 미끄럼성을 나타내는 겔화제는, 통상적으로, 각각, 50~99 중량%, 0~30 중량%, 및 0.01~30 중량%, 바람직하게는 각각, 60~99 중량%, 1~20 중량%, 및 0.05~20 중량%이다. 또한, 상기 겔화제에 의한 피복층은, 복용 용이성 고형 제제용 입자 조성물 전체에 대하여, 통상적으로, 0.01~20 중량%, 바람직하게는, 0.05~10 중량%를 차지한다. 한편, 상기 입자 조성물에는 그 밖의 성분도 적절히 포함할 수 있다.
[0035] 또한, 상기 입자 조성물은 이하와 같은 물성을 갖는 것이 바람직하다.
(1) 평균 입자 지름: 50~500 미크론, (2) 수분: 0.1~10.0 중량%.
[0036] 이러한 복용 용이성 고형 제제용 입자 조성물은, 본 명세서의 실시예에 기재한 바와 같이, 당업자에게 공지된 임의의 방법·수단을 이용하여 제조할 수 있다. 그 결과, 상기 입자 조성물은 다양한 구조(또는, 층 구성)를 취할 수가 있다. 예컨대, 본 발명의 제2 양태로서 나타내어진 바와 같이, 적어도, 당 알코올, 및 바람직하게는 수불용성 고분자를 더 포함하는 조성물에, 추가로, 물에 닿으면 미끄럼성을 나타내는 겔화제를 포함하는 액체를 분무함으로써, 상기 겔화제로 이루어지는 피복층을 갖는, 본 발명의 입자 조성물을 제조할 수가 있다.
[0037] 또한, 상기 겔화제로 이루어지는 피복층으로 덮인 내부도 당업자에게 공지된 임의의 방법·수단에 의해 제조할 수 있다.
[0038] 즉, 본 명세서의 실시예에 기재되어 있는 바와 같이, 적어도, 당 알코올, 및 바람직하게는 수불용성 고분자를 더 포함하는 입자 조성물(내부), 혹은, 상기 입자 조성물과 겔화제를 포함하는 조립물(내부)에 추가로 상기 겔화제를 포함하는 액체를 분무하거나, 또는, 당 알코올 및 겔화제를 포함하는 조립물에 수불용성 고분자를 포함하는 현탁액을 분무함으로써, 미리 수불용성 고분자로 이루어진 피복층을 설치하고(내부), 또한, 해당 피막층의 표면에 상기 겔화제를 포함하는 액체를 분무함으로써, 상기 수불용성 고분자로 이루어진 피복층의 외측에, 상기 겔 화제로 이루어진 피복층을 더 설치할 수도 있다.
[0039] 혹은, 상기 겔화제를 포함하는 액체를 분무하는 대신에, 적어도, 당 알코올, 및 바람직하게는 수불용성 고분자를 더 포함하는 조성물에, 추가로 물을 분무하면서 상기 겔화제를 분체로 투입함으로써, 표면의 일부 또는 전체가 상기 겔화제에 의해 피복된 입자 조성물을 제조할 수도 있다.
[0040] 또한, 본 발명의 제3 양태는, 본 발명의 입자 조성물을 포함하는 복용 용이성 고형 제제에 관한 것이다. 본 발명의 입자 조성물은, 상기 고형 제제 내에 임의의 구성 요소·형태로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 입자 조성물은 이러한 복용 용이성 고형 제제 내에 부형제로서 혼합된다. 또한, 본 발명의 입자 조성물을 상기 고형 제제의 외층용으로 이용할 수 있다. 즉, 본 발명의 입자 조성물로 내핵(정제)을 피복하여 이루어진 복용 용이성 고형 제제를 들 수 있다.
[0041] 본 발명의 복용 용이성 고형 제제의 구체적인 용도로서, 식품용 또는 의약용의 복용 용이성 고형 제제를 들 수 있다.
[0042] 본 발명의 복용 용이성 고형 제제는, 당업자에게 공지된 임의의 방법·수단에 추가하여, 특히, 이하에 기재하는 제조방법을 이용하여 제조하는 것이 바람직하다.
[0043] 즉, 절구 내면, 상측 절굿공이 하단면 및 하측 절굿공이 상단면에, 본 발명의 입자 조성물로 이루어지는 분체와 내핵정을, 개별로 또는 동시에 충전한 후에 압축 성형하는 것을 포함하는, 해당 내핵정을 압축 성형된 해당 외층 형성제(외층)로 피복하여 이루어지는, 복용 용이성 고형 제제의 건식 압축 성형법을 들 수가 있다. 내핵정은 핵용 성형 재료를 이용하여 당업자에게 공지된 임의의 방법·수단으로 제조할 수 있는데, 핵용 성형 재료를 건식으로 압축 성형하여 얻어진 것인 것이 바람직하다. 또한, 미리, 절구 내면, 상측 절굿공이 하단면 및 하측 절굿공이 상단면에 상기 입자 조성물로 이루어지는 분체를 적용하기 전에, 미리, 활택제(滑澤劑)를 적용해도 된다.
[0044] 상기의 제조방법에 있어서, 「분체」란, 미소(微小) 고체의 집합체를 의미하며, 예컨대, 과립(顆粒) 또는 입체(粒體)보다 작은 크기·형상의 분말을 포함한다. 따라서, 분체상(粉體狀)의 외층용 입자 조성물 및 핵용 성형 재료는, 이들에 포함되는 각 성분을 그대로 사용하거나, 또는, 건식 조립법(造粒法), 및, 습식 조립법 등의 당업자에게 공지된 임의의 방법·수단으로 제조할 수가 있다.
[0045] 건식 조립법에는, 파쇄(破碎) 조립법 및 롤 압축법 등이 있으며, 예컨대, 분말상태의 각 성분을 압축하여 작은 덩어리로 하고, 이것을 적당히 분쇄하여 조립(造粒)하는 공정이 포함된다.
[0046] 한편, 습식 조립법은 물의 존재하에서 각 성분을 분산시켜 건조함으로써 복합체를 형성하는 방법이며, 습식 조립법의 구체적인 예로서는, 분무 건조, 전동(轉動) 조립, 교반(攪拌) 조립, 및 유동층 조립 등의 분무법, 동결 건조법, 및, 혼련(混練) 조립 등을 들 수 있으며, 이러한 당업자에게 공지된 임의의 방법으로 제조할 수가 있다.
[0047] 또한, 본 발명의 제조방법에 있어서, 「절구」, 「상측 절굿공이」 및 「하측 절굿공이」란, 외층 형성제 및 내핵 정제를 4개의 방향으로부터 압축하여, 그 결과, 압축 성형된 내핵정을 외층용 입자 조성물로 피복하여 이루어지는 복용 용이성 고형 제제를 성형하기 위한 부재이며, 실질적으로 이러한 기능·특성을 갖는 한, 각각의 분체 압축 성형기·장치에 있어서 다른 명칭으로 불리고 있는 부재도 포함된다.
[0048] 절구 내면, 상측 절굿공이 하단면 및 하측 절굿공이 상단면에 대한, 외층용 입자 조성물로 이루어지는 분체 및 내핵정의 충전 등의 각 공정은, 사용하는 제조장치 등에 따라, 당업자에게 공지된 임의의 수단·방법에 의해 실시할 수가 있다. 예컨대, 외층용 입자 조성물로 이루어지는 분체와 내핵정의 절구 내면, 상측 절굿공이 하단면 및 하측 절굿공이 상단면에 대한 충전은, 적당한 수단을 이용하여, 외층용 입자 조성물로 이루어지는 분체와 내핵정을 동시에, 개별로, 혹은 외층용 입자 조성물로 이루어지는 분체를 복수 회로 나누어 실시하여도 된다. 예컨대, 외층용 입자 조성물로 이루어지는 분체를 충전한 후에 내핵정을 충전하고, 나아가 외층용 입자 조성물로 이루어지는 분체를 충전함으로써도 실시할 수가 있다. 또, 내핵정의 압축 성형과 외층용 입자 조성물로 이루어지는 분체의 압축 성형을 한 번에 실시할 수도 있다.
[0049] 본 발명의 복용 용이성 고형 제제는 예컨대, 보조 식품, 영양 기능 식품 및 건강식품 등의 각종 식품으로서의 용도, 및, 의약품으로서의 용도를 갖는다.
[0050] 따라서, 상기의 제조방법에 있어서, 복용 용이성 고형 제제, 특히 핵용 성형 재료에는, 상기의 각 용도에 따라, 당업자에게 공지된 여러 가지 성분을 포함할 수가 있다.
[0051] 예컨대, 식품 용도의 경우에는, 단백질, 당질, 지질(脂質) 및 미네랄 등의 각종의 영양 성분； 각종 비타민류 및 이들의 유도체； 미생물, 식물 또는 동물 유래의 각종 추출물 등의 건강식품 소재；및, 산미료(酸味料), 감미료, 부형제(賦形劑), 계면활성제, 활택제, 보조제, 산미료, 감미료, 교미제(矯味劑), 향료, 착색제, 및 안정화제 등의, 식품위생법 제10조에 근거하는 각종의 지정 첨가물 또는 기존 첨가물, 일반 음식물 첨가물 리스트에 수록되어 있는, 식품 성분(식품첨가물)으로서 허용되는 그 밖의 임의의 성분을 포함할 수가 있다.
[0052] 또, 의약 용도의 경우에는, 약효 성분 또는 유효 성분에 추가하여, 필요에 따라서, 부형제, 계면활성제, 활택제, 보조제, 산미료, 감미료, 교미제, 향료, 착색제, 안정화제 등 의약상 허용되는 그 밖의 임의의 성분을 더 포함할 수가 있다. 이들 임의 성분으로서 예컨대, 의약품 첨가물 사전(약사일보사(YAKUJI NIPPO LIMITED)), 일본약국방(Japanese Pharmacopeia)에 기재된 해당 성분을 이용할 수가 있다. 또한, 포함되는 약효 성분 및 조제의 용도·종류에 특별히 제한은 없다. 또, 본 발명의 원하는 효과가 나타나는 한, 이들 임의 성분의 배합 비율에 특별히 제한은 없으며, 당업자가 적절히 결정할 수 있다.
[0053] 또한, 상기의 약효 성분의 용도·종류로서는, 예컨대, 중추신경계용 약, 말초신경계용 약, 감각기관용 약, 순환기용 약, 호흡기관용 약, 소화기관용 약, 호르몬제, 비뇨생식기관 약, 그 밖의 개개의 기관계용 의약품, 비타민제, 자양 강장 약, 혈액·체액용 약, 그 밖의 대사성 의약품, 세포부활용 약, 종양용 약, 방사성 의약품, 알레르기용 약, 그 밖의 조직 세포 기능용 의약품, 생약, 한방제제, 그 밖의 생약 및 한방 처방에 근거하는 의약품, 항생 물질 제제, 화학요법제, 생물학적 제제, 기생 동물에 대한 약, 그 밖의 병원(病原) 생물에 대한 의약품, 조제용 약, 진단용 약, 공중위생용 약, 체외 진단용 의약품 등을 들 수가 있다.
[0054] 또한, 상기의 제조방법에 있어서, 압축성형시의 압력·시간, 사용하는 핵용 성형 재료 및 외층용 입자 조성물의 양, 내핵정의 크기·형상 등을 포함하는, 제조공정에 있어서의 그 밖의 여러 조건은, 제조방법에 이용하는 장치의 규모·종류, 목적으로 하는 복용 용이성 고형 제제의 크기·용도 등에 따라, 당업자가 적절히 선택할 수가 있다. 예컨대, 압축 성형할 때의 타정압은, 통상적으로, 2~100kN의 범위이다.
[0055] 본 발명의 고형 제제의 크기·형상 등에 특별히 제한은 없지만, 통상적으로, 직경 3~20㎜, 중량 15~2000㎎의 범위이며, 또한, 내핵정은, 통상적으로, 직경 1.8~18㎜, 중량 10~1800㎎의 범위이다. 이들은 모두 모서리가 각진 평평한 형태의 정제(隅角平錠) 및 평평한 형태의 정제(眞平錠) 등 당업자에게 공지된 임의의 형상을 갖는다. 이들은, 당업자에게 공지된 임의의 방법으로 측정할 수가 있다. 또, 외층용 입자 조성물로 이루어지는 피복층(외층)의 두께는 0.1~5㎜ 정도이다.
[0056] 또한, 본 명세서에 있어서 인용된 모든 선행 기술 문헌의 기재 내용은, 참조로서 본 명세서에 포함될 수 있다.
(실시예)
[0057] 이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하겠으나, 본 발명은 이들 실시예로 제한되는 것은 아니다.
[0058] ［평균 입자지름, 수분, 경도(硬度), 미끄럼성, 맛 마스킹 효과, 용출 시간, 마손도(摩損度, friability, 부스러짐성)의 평가］
이하의 실시예 및 비교예에서 얻은 각 정제에 대하여, 이하의 방법에 따라, 조성물의 평균 입자지름 및 수분, 그리고, 정제의 경도, 미끄럼성, 맛 마스킹 효과, 용출 시간, 및 마손도를 이하의 조건·방법으로 측정하였다.
[0059] 평균 입자지름: 입자 조성물 2g을, φ75㎜ 자동 진탕체기(automatic shaking sieve device; M-2형, Tsutsui Scientific Instruments Co., Ltd.)를 이용하여 측정하였다.
[0060] 수분: 입자 조성물 5g을 할로겐 수분 측정기(HB43형, METTLER TOLEDO K.K.)를 이용하여 측정하였다.
[0061] 경도: 디지털 키야(木屋)식 경도계(digital Kiya hardness tester)(Fujiwara Scientific Company Co., Ltd.)를 이용하여, 경도(N)를 측정하였다. 경도는 각각 6회의 측정을 실시하고, 이들의 평균치를 측정 결과로 하였다.
[0062] 미끄럼성: 내경(內徑) 7㎜, 외경(外徑) 10㎜, 혹은 내경 10㎜, 외경 12㎜의 실리콘 튜브 내에 φ8㎜ 정제 혹은 φ12㎜ 정제를 장전하고, 물을 첨가하여 미끄럼성을 발현시킨 후, 정제 상부의 실리콘 튜브를 지그(治具, jig)에 의해 끼우고, 이 지그에 끼워진 실리콘 튜브를 1㎜/sec의 속도로 상방으로 잡아뽑음으로써, 실리콘 튜브 내에서 정제를 이동시켰다. 이때, 정제가 실리콘 튜브 내부를 1㎜/sec의 속도로 이동할 때의 응력을, 물성 측정기(texture analyzer; TA, XT plus, Stable Micro Systems Ltd 제조)를 이용하여 측정하였다. 이 방법으로 측정된 응력이 낮을수록, 정제의 미끄럼성이 양호함을 의미한다.
[0063] 맛 마스킹 효과: 성인 남녀 5명이 정제를 물 없이 복용하여, 비타민 C의 맛을 느낄 때까지의 시간의 평균치를 측정 결과로 하였다.
[0064] 용출 시간: 일본약국방에 기재된 「용출 시험법」(패들(paddle)법)에 따라, 용출액에 물을 이용하여 측정하였다. 용출액에 대한 비타민 C의 용출률은, 자외가시흡광도 측정법에 의해, 시험액의 파장 243㎚에 있어서의 흡광도를, 비타민 C(아스코르브산, Eisai Food & Chemical Co., Ltd.)를 용출액에 포함되는 비타민 C의 농도와 같은 정도의 농도가 되도록 물에 용해하여 조제한 표준 용액의 파장 243㎚에 있어서의 흡광도와 비교하여 측정하였다.
[0065] 마손도: 일본약국방에 기재된 「정제의 마손도 시험법」에 따라 측정하였다.
[0066] [비교예 1]
[입자 조성물 1의 제조]
에리스리톨(에리스리톨 T, MITSUBISHIKAGAKU FOODS CORPORATION) 368g을 유동층 조립기(FL-LABO, Freund Corporation)에 투입하고, 미소섬유상 셀룰로오스의 습윤체(濕潤體)(CELISH, Daicel FineChem Ltd.)를 물로 희석해 5 중량%로 한 CELISH 현탁액 640g을 12g/min의 속도로 분무함으로써 조립(造粒)하여, 입자 조성물 1을 얻었다. 또한, 얻어진 입자 조성물 1은 이하의 물성치를 가지고 있었다. (1) 평균 입자지름: 165 미크론, (2) 수분: 0.53 중량%.
[0067] 얻어진 입자 조성물 1을 간이 정제 성형기(HANDTAB-100, ICHIHASHI-SEIKI Co., Ltd.)를 이용해 타정 압축력 8kN으로 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 200㎎의 정제를 얻었다.
[0068] [비교예 2]
비교예 1에서 얻어진 입자 조성물 9.92g, 카르멜로오스 나트륨(CMC DAICEL, Daicel FineChem Ltd.) 0.08g을 혼합하였다. 얻어진 조성물을, 미리 절구 및 상하 절굿공이 표면에 스테아린산 칼슘(Taihei Chemical Industrial Co,. Ltd.)을 소량 도포한 간이 정제 성형기(HANDTAB-100, ICHIHASHI-SEIKI Co., Ltd.)를 이용해 타정 압축력 8kN으로 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 200㎎의 정제를 얻었다.
[0069] [실시예 1: 입자 조성물 2의 제조］
비교예 1에서 얻어진 입자 조성물 396.8g을 유동층 조립기(FL-LABO, Freund Corporation)에 투입하고, 카르멜로오스 나트륨(CMC DAICEL, Daicel FineChem Ltd.)을 물에 용해하여, 1 중량%로 한 CMC 수용액 320g을 5g/min의 속도로 분무함으로써 조립(造粒)하여, 본 발명의 입자 조성물 2를 얻었다. 또한, 얻어진 입자 조성물 2는 이하의 물성치를 가지고 있었다. (1) 평균 입자지름: 180 미크론, (2) 수분: 0.81 중량%.
[0070] 얻어진 입자 조성물 2를 간이 정제 성형기(HANDTAB-100, ICHIHASHI-SEIKI Co., Ltd.)를 이용해, 타정 압축력 8kN으로 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 200㎎의 정제를 얻었다.
[0071] [실시예 2: 입자 조성물 3의 제조]
비교예 1에서 얻어진 입자 조성물 380.0g, 카르멜로오스 나트륨(CMC DAICEL, Daicel FineChem Ltd.) 16.8g을 유동층 조립기(FL-LABO, Freund Corporation)에 투입하고, 카르멜로오스 나트륨(CMC DAICEL, Daicel FineChem Ltd.)을 물에 용해하여, 1 중량%로 한 CMC 수용액 320g을 5g/min의 속도로 분무함으로써 조립하여, 본 발명의 입자 조성물 3을 얻었다. 또한, 얻어진 입자 조성물 3은 이하의 물성치를 가지고 있었다. (1) 평균 입자지름: 307 미크론, (2) 수분: 1.45 중량%.
[0072] 얻어진 입자 조성물 3을 간이 정제 성형기(HANDTAB-100, ICHIHASHI-SEIKI Co., Ltd.)를 이용해, 타정 압축력 8kN으로 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 200㎎의 정제를 얻었다. 얻어진 정제의 마손도를 측정한 결과, 0.02%로, 입자 조성물 3을 이용하여 제작된 정제는, 마손이 적은, 물리적 강도가 뛰어난 정제임이 실증되었다.
[0073] [실시예 3: 입자 조성물 4의 제조]
에리스리톨(에리스리톨 T, MITSUBISHIKAGAKU FOODS CORPORATION) 353.4g, 카르멜로오스 나트륨(CMC DAICEL, Daicel FineChem Ltd.) 16.8g을 유동층 조립기(FL-LABO, Freund Corporation)에 투입하고, 미소섬유상 셀룰로오스의 습윤체(CELISH, Daicel FineChem Ltd.)를 물로 희석해 5 중량%로 한 CELISH 현탁액 532g을 12g/min의 속도로 분무한 후, 추가로 카르멜로오스 나트륨(CMC DAICEL, Daicel FineChem Ltd.)을 물에 용해하여, 1 중량%로 한 CMC 수용액 320g을 5g/min의 속도로 분무함으로써 조립하여, 본 발명의 입자 조성물 4를 얻었다. 또한, 얻어진 입자 조성물 4는 이하의 물성치를 가지고 있었다. (1) 평균 입자지름: 323 미크론, (2) 수분: 1.37 중량%.
[0074] 얻어진 입자 조성물 4를 간이 정제 성형기(HANDTAB-100, ICHIHASHI-SEIKI Co., Ltd.)를 이용해 타정 압축력 8kN으로 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 200㎎의 정제를 얻었다.
[0075] 또한 이하의 실시예 4~실시예 6에 있어서, 실시예 3에서 사용한 카르멜로오스 나트륨에 추가하여 다른 종류의 수용성 고분자를 사용하여 본 발명의 입자 조성물을 제조하였다.
[0076] [실시예 4: 입자 조성물 5의 제조]
에리스리톨(에리스리톨 T, MITSUBISHIKAGAKU FOODS CORPORATION) 350.6g, ι-카라기난(카라기난 MV512, MITSUBISHIKAGAKU FOODS CORPORATION) 19.9g을 유동층 조립기(FL-LABO, Freund Corporation)에 투입하고, 미소섬유상 셀룰로오스의 습윤체(CELISH, Daicel FineChem Ltd.)를 물로 희석해 5 중량%로 한 CELISH 현탁액 558g을 12g/min의 속도로 분무한 후, 추가로 카르멜로오스 나트륨(CMC DAICEL, Daicel FineChem Ltd.)을 물에 용해하여, 1 중량%로 한 CMC 수용액 160g을 5g/min의 속도로 분무함으로써 조립하여, 본 발명의 입자 조성물 5를 얻었다. 또한, 얻어진 입자 조성물 5는 이하의 물성치를 가지고 있었다. (1) 평균 입자지름: 228 미크론, (2) 수분: 1.24 중량%.
[0077] 얻어진 입자 조성물 5를 간이 정제 성형기(HANDTAB-100, ICHIHASHI-SEIKI Co., Ltd.)를 이용해 타정 압축력 10kN으로 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 200㎎의 정제를 얻었다.
[0078] [실시예 5: 입자 조성물 6의 제조]
에리스리톨(에리스리톨 T, MITSUBISHIKAGAKU FOODS CORPORATION) 350.6g, 구아검(구아검 RG100, MITSUBISHIKAGAKU FOODS CORPORATION) 19.9g을 유동층 조립기(FL-LABO, Freund Corporation)에 투입하고, 미소섬유상 셀룰로오스의 습윤체(CELISH, Daicel FineChem Ltd.)를 물로 희석해 5 중량%로 한 CELISH 현탁액 558g을 12g/min의 속도로 분무한 후, 추가로 카르멜로오스 나트륨(CMC DAICEL, Daicel FineChem Ltd.)을 물에 용해하여, 1 중량%로 한 CMC 수용액 160g을 5g/min의 속도로 분무함으로써 조립하여, 본 발명의 입자 조성물 6을 얻었다. 또한, 얻어진 입자 조성물 6은 이하의 물성치를 가지고 있었다. (1) 평균 입자지름: 225 미크론, (2) 수분: 1.39 중량%.
[0079] 얻어진 입자 조성물 6을 간이 정제 성형기(HANDTAB-100, ICHIHASHI-SEIKI Co., Ltd.)를 이용해 타정 압축력 10kN으로 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 200㎎의 정제를 얻었다.
[0080] [실시예 6: 입자 조성물 7의 제조]
에리스리톨(에리스리톨 T, MITSUBISHIKAGAKU FOODS CORPORATION) 350.6g, 크산탄검(크산탄검 XG800, MITSUBISHIKAGAKU FOODS CORPORATION) 19.9g, 카르멜로오스 나트륨(CMC DAICEL, Daicel FineChem Ltd.) 4.4g을 유동층 조립기(FL-LABO, Freund Corporation)에 투입하고, 미소섬유상 셀룰로오스의 습윤체(CELISH, Daicel FineChem Ltd.)를 물로 희석해 5 중량%로 한 CELISH 현탁액 558g을 12g/min의 속도로 분무한 후, 추가로 카르멜로오스 나트륨(CMC DAICEL, Daicel FineChem Ltd.)을 물에 용해하여, 1 중량%로 한 CMC 수용액 160g을 5g/min의 속도로 분무함으로써 조립하여, 본 발명의 입자 조성물 7을 얻었다. 또한, 얻어진 입자 조성물 7은 이하의 물성치를 가지고 있었다. (1) 평균 입자지름: 259 미크론, (2) 수분: 1.19 중량%.
[0081] 얻어진 입자 조성물 7을 간이 정제 성형기(HANDTAB-100, ICHIHASHI-SEIKI Co., Ltd.)를 이용해 타정 압축력 10kN으로 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 200㎎의 정제를 얻었다.
[0082] 또한 이하의 실시예 7 및 실시예 8에 있어서, 실시예 1에서 사용한 카르멜로오스 나트륨 대신에, 다른 종류의 수용성 고분자를 사용하여 본 발명의 입자 조성물을 제조하였다.
[0083] [실시예 7: 입자 조성물 8의 제조]
비교예 1에서 얻어진 입자 조성물 396.8g을 유동층 조립기(FL-LABO, Freund Corporation)에 투입하고, 크산탄검(크산탄검 XG800, MITSUBISHIKAGAKU FOODS CORPORATION)을 물에 용해하여, 0.5 중량%로 한 크산탄검 수용액 640g을 5g/min의 속도로 분무함으로써 조립하여, 본 발명의 입자 조성물 8을 얻었다. 또한, 얻어진 입자 조성물 8은 이하의 물성치를 가지고 있었다. (1) 평균 입자지름: 385 미크론, (2) 수분: 0.88 중량%.
[0084] 얻어진 입자 조성물 8을 간이 정제 성형기(HANDTAB-100, ICHIHASHI-SEIKI Co., Ltd.)를 이용해 타정 압축력 8kN으로 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 200㎎의 정제를 얻었다.
[0085] [실시예 8: 입자 조성물 9의 제조]
비교예 1에서 얻어진 입자 조성물 396.8g을 유동층 조립기(FL-LABO, Freund Corporation)에 투입하고, 알긴산 나트륨(KIMICAALGIN, KIMICA Corporation)을 물에 용해하여, 0.5 중량%로 한 알긴산 나트륨 수용액 640g을 5g/min의 속도로 분무함으로써 조립하여, 본 발명의 입자 조성물 9를 얻었다. 또한, 얻어진 입자 조성물 9는 이하의 물성치를 가지고 있었다. (1) 평균 입자지름: 381 미크론, (2) 수분: 1.01 중량%.
[0086] 얻어진 입자 조성물 9를 간이 정제 성형기(HANDTAB-100, ICHIHASHI-SEIKI Co., Ltd.)를 이용해 타정 압축력 8kN으로 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 200㎎의 정제를 얻었다.
[0087] [비교예 3]
비교예 1에서 얻어진 입자 조성물 9.92g, 크산탄검(크산탄검 XG800, MITSUBISHIKAGAKU FOODS CORPORATION) 0.08g을 혼합하였다. 얻어진 조성물을, 미리 절구 및 상하 절굿공이 표면에 스테아린산 칼슘(Taihei Chemical Industrial Co,. Ltd.)을 소량 도포한 간이 정제 성형기(HANDTAB-100, ICHIHASHI-SEIKI Co., Ltd.)를 이용해 타정 압축력 8kN으로 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 200㎎의 정제를 얻었다.
[0088] [비교예 4]
비교예 1에서 얻어진 입자 조성물 9.92g, 알긴산 나트륨(KIMICAALGIN, KIMICA Corporation) 0.08g을 혼합하였다. 얻어진 조성물을, 미리 절구 및 상하 절굿공이 표면에 스테아린산 칼슘(Taihei Chemical Industrial Co,. Ltd.)을 소량 도포한 간이 정제 성형기(HANDTAB-100, ICHIHASHI-SEIKI Co., Ltd.)를 이용해 타정 압축력 8kN으로 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 200㎎의 정제를 얻었다.
[0089] [실시예 9: 입자 조성물 10의 제조]
자일리톨(Xylit 미분(微粉), Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.) 160.2g, 결정 셀룰로오스(CEOLUS KG-802, Asahi Kasei Chemicals Corp.) 19.8g, 카르멜로오스 나트륨(CMC DAICEL, Daicel FineChem Ltd.) 19.8g을 유동층 조립기(FL-LABO, Freund Corporation)에 투입하고, 카르멜로오스 나트륨(CMC DAICEL, Daicel FineChem Ltd.)을 물에 용해하여, 0.4 중량%로 한 CMC 수용액 50g을 5g/min의 속도로 분무함으로써 조립하여, 본 발명의 입자 조성물 10을 얻었다. 또한, 얻어진 입자 조성물 10은 이하의 물성치를 가지고 있었다. (1) 평균 입자지름: 233 미크론, (2) 수분: 1.04 중량%.
[0090] 얻어진 입자 조성물 10을 간이 정제 성형기(HANDTAB-100, ICHIHASHI-SEIKI Co., Ltd.)를 이용해 타정 압축력 12kN으로 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 200㎎의 정제를 얻었다.
[0091] 이하의 실시예 10에 있어서, 실시예 9에서 사용한 자일리톨 대신에, 만니톨을 사용하여 본 발명의 입자 조성물을 제조하였다.
[0092] [실시예 10: 입자 조성물 11의 제조]
만니톨(PEARLITOL 50C, ROCKETJAPAN INC.) 150.0g, 결정 셀룰로오스(CEOLUS KG-802, Asahi Kasei Chemicals Corp.) 30.0g, 카르멜로오스 나트륨(CMC DAICEL, Daicel FineChem Ltd.) 20.0g을 유동층 조립기(FL-LABO, Freund Corporation)에 투입하고, 카르멜로오스 나트륨(CMC DAICEL, Daicel FineChem Ltd.)을 물에 용해하여, 0.4 중량%로 한 CMC 수용액 250g을 5g/min의 속도로 분무함으로써 조립하여, 본 발명의 입자 조성물 11을 얻었다. 또한, 얻어진 입자 조성물 11은 이하의 물성치를 가지고 있었다. (1) 평균 입자지름: 183 미크론, (2) 수분: 2.33 중량%.
[0093] 얻어진 입자 조성물 11을 간이 정제 성형기(HANDTAB-100, ICHIHASHI-SEIKI Co., Ltd.)를 이용해 타정 압축력 12kN으로 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 200㎎의 정제를 얻었다.
[0094] 이하의 실시예 11 및 실시예 12에 있어서는, 당 알코올로서 이소말토 및 수용성 고분자로서 카르멜로오스 나트륨을 사용하여 본 발명의 입자 조성물을 제조하였다.
[0095] [실시예 11: 입자 조성물 12의 제조］
이소말토(GalenIQ, BENEO GmbH) 368.0g을 유동층 조립기(FL-LABO, Freund Corporation)에 투입하고, 미소섬유상 셀룰로오스의 습윤체(CELISH, Daicel FineChem Ltd.)를 물로 희석해 5 중량%로 한 CELISH 현탁액 640g을 12g/min의 속도로 분무함으로써 조립하여, 입자 조성물을 얻었다.
[0096] 얻어진 입자 조성물 396.8g을 유동층 조립기(FL-LABO, Freund Corporation)에 투입하고, 카르멜로오스 나트륨(CMC DAICEL, Daicel FineChem Ltd.)을 물에 용해하여, 1.0 중량%로 한 카르멜로오스 나트륨 수용액 320g을 5g/min의 속도로 분무함으로써 조립하여, 본 발명의 입자 조성물 12를 얻었다. 또한, 얻어진 입자 조성물 12는 이하의 물성치를 가지고 있었다. (1) 평균 입자지름: 372 미크론, (2) 수분: 5.82 중량%.
[0097] 얻어진 입자 조성물 12를 간이 정제 성형기(HANDTAB-100, ICHIHASHI-SEIKI Co., Ltd.)를 이용해 타정 압축력 6kN으로 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 200㎎의 정제를 얻었다.
[0098] ［실시예 12: 입자 조성물 13의 제조］
이소말토(GalenIQ, BENEO GmbH) 396.8g을 유동층 조립기(FL-LABO, Freund Corporation)에 투입하고, 카르멜로오스 나트륨(CMC DAICEL, Daicel FineChem Ltd.)을 물에 용해하여, 1.0 중량%로 한 카르멜로오스 나트륨 수용액 320g을 5g/min의 속도로 분무함으로써 조립하여, 본 발명의 입자 조성물 13을 얻었다. 또한, 얻어진 입자 조성물 13은 이하의 물성치를 가지고 있었다. (1) 평균 입자지름: 324 미크론, (2) 수분: 5.73 중량%.
[0099] 얻어진 입자 조성물 13을 간이 정제 성형기(HANDTAB-100, ICHIHASHI-SEIKI Co., Ltd.)를 이용해 타정 압축력 6kN으로 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 200㎎의 정제를 얻었다.
[0100] [실시예 13: 입자 조성물 14의 제조]
자일리톨(Xylit 미분(微粉), Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.) 160.0g, 결정 셀룰로오스(CEOLUS KG-802, Asahi Kasei Chemicals Corp.) 20.0g을 원심 전동 조립기(CF-LABO, Freund Corporation)에 투입하고, 로터 회전 수 300rpm으로 회전을 개시한 후, 카르멜로오스 나트륨(CMC DAICEL, Daicel FineChem Ltd.) 20.0g을 소량씩 투입하면서, 물 30g을 3g/min의 속도로 분무함으로써 조립하여, 본 발명의 입자 조성물 14를 얻었다. 또한, 얻어진 입자 조성물 14는 이하의 물성치를 가지고 있었다. (1) 평균 입자지름: 431 미크론, (2) 수분: 2.12 중량%.
[0101] 얻어진 입자 조성물 14를 간이 정제 성형기(HANDTAB-100, ICHIHASHI-SEIKI Co., Ltd.)를 이용해 타정 압축력 12kN으로 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 200㎎의 정제를 얻었다.
[0102] [실시예 14: 복용 용이성 고형 제제 1의 제조]
실시예 2에서 얻어진 입자 조성물 15.7g, 비타민 C(아스코르브산, Eisai Food & Chemical Co., Ltd.) 4.0g, 아스파탐(aspartame; AJINOMOTO HEALTHY SUPPLY CO., INC.) 0.2g, 스테아린산 칼슘(Taihei Chemical Industrial Co,. Ltd.) 0.1g을 혼합하여, 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을, 간이 정제 성형기(HANDTAB-100, ICHIHASHI-SEIKI Co., Ltd.)를 이용해 타정 압축력 8kN으로 타정하여, 본 발명의 복용 용이성 고형 제제인 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 200㎎의 정제를 얻었다.
[0103] [비교예 5]
비교예 1에서 얻어진 입자 조성물 15.7g, 비타민 C(아스코르브산, Eisai Food & Chemical Co., Ltd.) 4.0g, 아스파탐(aspartame; AJINOMOTO HEALTHY SUPPLY CO., INC.) 0.2g, 스테아린산 칼슘(Taihei Chemical Industrial Co,. Ltd.) 0.1g을 혼합하여, 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을, 간이 정제 성형기(HANDTAB-100, ICHIHASHI-SEIKI Co., Ltd.)를 이용해 타정 압축력 8kN으로 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 200㎎의 정제를 제작한 바, 강력한 타정 장해가 발생하여, 정제를 얻을 수가 없었다.
[0104] [경도, 미끄럼성의 평가]
실시예 1~14 및 비교예 1~5에서 얻은 각 정제에 대하여, 경도와 미끄럼성의 측정 결과를 표 1에 나타낸다.
[0105] [표 1]
Figure 112018034069465-pct00001
[0106] 표 1에 나타내어진 결과로부터, 수용성 고분자로서 카르멜로오스 나트륨을 분무하여 조립함으로써 얻어진 본 발명의 입자 조성물 2~7, 10~14를 이용하여 얻어진 정제(실시예 1~6, 9~13)는, 카르멜로오스 나트륨을 포함하지 않는 입자 조성물 1을 이용하여 얻어진 정제(비교예 1)나, 상기 입자 조성물 1과 카르멜로오스 나트륨의 혼합물을 이용하여 얻어진 정제(비교예 2)에 비해, 타정시의 타정 장해를 일으키지 않으며, 높은 정제 경도가 얻어지는 우수한 성형성을 가지고 있음이 실증되었다. 또한, 비교예 1 및 2에 있어서는, 타정 압축력 8kN에서 타정 장해가 발생하며, 타정 압축력을 8kN 이상으로 높여도 정제 경도는 상승하지 않았다.
[0107] 또한, 이들 정제는, 입자 조성물 1과 카르멜로오스 나트륨의 혼합물을 이용하여 얻어진 정제(비교예 2)에 비해, 미끄럼성이 보다 우수함이 실증되었다.
[0108] 한편, 입자 조성물 3과 기능성 성분의 혼합물을 이용하여 얻어진 정제(실시예 14)에 있어서도, 입자 조성물 1과 기능성 성분의 혼합물을 이용하여 얻어진 정제(비교예 5)나 입자 조성물 1을 이용하여 얻어진 정제(비교예 1)에 비해, 타정시의 타정 장해를 일으키지 않고, 높은 정제 경도가 얻어지는 우수한 성형성을 가지고 있으며, 미끄럼성도 우수함이 실증되었다.
[0109] 또한, 수용성 고분자로서, 각각, 크산탄검 및 알긴산 나트륨의 수용액을 분무하여 조립함으로써 얻어진 본 발명의 입자 조성물 8 및 9를 이용하여 얻어진 정제(실시예 7 및 8)는, 입자 조성물 1과 이들 수용성 고분자를 단순히 혼합하여 얻어진 정제(비교예 3 및 비교예 4)에 비해, 타정시의 타정 장해를 일으키지 않고, 높은 정제 경도가 얻어지는 우수한 성형성을 가지고 있으며, 또한, 미끄럼성이 보다 우수함이 실증되었다.
[0110] 더욱이, 수불용성 고분자는 사용하지 않고, 당 알코올로서 이소말토 및 수용성 고분자로서 카르멜로오스 나트륨만 이용하여 얻어진 입자 조성물 13을 이용해 얻어진 정제(실시예 12)에 있어서도, 타정 장해를 일으키지 않으며, 마찬가지로 우수한 성형성 및 미끄럼성을 가지고 있었다.
[0111] [실시예 15: 복용 용이성 고형 제제 2의 제조]
유당(FlowLac90, MEGGLE JAPAN CO., LTD.) 5.7g, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC-SSL-SFP, NIPPON SODA CO., LTD.) 2.0g, 비타민 C(아스코르브산, Eisai Food & Chemical Co., Ltd.) 12.0g, 아스파탐(aspartame; AJINOMOTO HEALTHY SUPPLY CO., INC.) 0.2g, 스테아린산 칼슘(Taihei Chemical Industrial Co,. Ltd.) 0.1g을 혼합하여, 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을, 간이 정제 성형기(HANDTAB-100, ICHIHASHI-SEIKI Co., Ltd.)를 이용해 타정 압축력 2kN으로 타정하여, 직경 10.0㎜, R 14, 중량 400㎎의 내핵정(內核錠)을 얻었다.
[0112] 내핵정 400㎎과, 실시예 2에서 얻어진 입자 조성물 200㎎을, 미리 절구 및 상하 절굿공이 표면에 스테아린산 칼슘(Taihei Chemical Industrial Co,. Ltd.)을 소량 도포한 간이 정제 성형기(HANDTAB-100, ICHIHASHI-SEIKI Co., Ltd.)를 이용해 타정 압축력 8kN으로 타정하여, 본 발명의 복용 용이성 고형 제제인 직경 12.0㎜, R 14, 중량 600㎎의 유핵정(有核錠)을 얻었다. 얻어진 정제의 맛의 마스킹 효과를 측정한 결과, 맛의 마스킹 효과는 48.8초였다.
[0113] [비교예 6]
유당(FlowLac90, MEGGLE JAPAN CO., LTD.) 17.9g, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC-SSL-SFP, NIPPON SODA CO., LTD.) 2.0g, 스테아린산 칼슘(Taihei Chemical Industrial Co,. Ltd.) 0.1g을 혼합하여, 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을, 간이 정제 성형기(HANDTAB-100, ICHIHASHI-SEIKI Co., Ltd.)를 이용해 타정 압축력 6kN으로 타정하여, 직경 12.0㎜, R 14, 중량 600㎎의 정제를 얻었다.
[0114] [비교예 7]
유당(FlowLac90, MEGGLE JAPAN CO., LTD.) 5.7g, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC-SSL-SFP, NIPPON SODA CO., LTD.) 2.0g, 비타민 C(아스코르브산, Eisai Food & Chemical Co., Ltd.) 12.0g, 아스파탐(aspartame; AJINOMOTO HEALTHY SUPPLY CO., INC.) 0.2g, 스테아린산 칼슘(Taihei Chemical Industrial Co,. Ltd.) 0.1g을 혼합하여, 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을, 간이 정제 성형기(HANDTAB-100, ICHIHASHI-SEIKI Co., Ltd.)를 이용해 타정 압축력 10kN으로 타정하여, 직경 10.0㎜, R 14, 중량 400㎎의 정제를 얻었다. 얻어진 정제의 경도는 96N이었다.
[0115] [경도, 미끄럼성 평가]
실시예 15 및 비교예 6에서 얻은 정제에 대하여, 경도, 미끄럼성의 결과에 대해 표 2에 나타낸다. 이 결과로부터, 본 발명의 입자 조성물 3에 의해 피복된 유핵정(실시예 15)은, 같은 형상의 정제(비교예 6)에 비해, 우수한 미끄럼성을 가지는 것이 실증되었다.
[0116] [표 2]
Figure 112018034069465-pct00002
[0117] [용출 시간 평가]
실시예 15 및 비교예 7에서 얻은 정제에 대하여, 용출 시험의 결과에 대해 도 1에 나타낸다. 이 결과로부터, 본 발명의 입자 조성물 3에 의해 피복된 유핵정(실시예 15)은, 핵정에 포함되는 기능성 성분(비타민 C)의 용출이 지연됨에 따라, 기능성 성분의 맛을 마스킹하는 결과가 있음이 실증되었다. 이와 같이, 본 발명의 입자 조성물에 의해 피복된 유핵정은, 미끄럼성이 양호한 것에 추가하여, 핵정의 맛을 마스킹하는, 우수한 성질을 가지는 것이 실증되었다.
(산업상의 이용 가능성)
[0118] 본 발명은, 복용 용이성 고형 제제용 입자 조성물 등에 관한 연구·개발에 다대한 공헌을 하는 것이다.

Claims (16)

  1. 복수의 입자로 이루어지는 복용 용이성 고형 제제용 입자 조성물로서, 각 입자가 당 알코올, 및 물에 닿으면 미끄럼성을 나타내는 겔화제를 포함하며, 각 입자의 표면 전체가 상기 겔화제에 의해 피복되어 있는 것을 특징으로 하는, 상기 입자 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    추가로, 수불용성(水不溶性) 고분자를 포함하는, 입자 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    수불용성 고분자가 미소섬유상(微小纖維狀) 셀룰로오스인 입자 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    미소섬유상 셀룰로오스에 있어서의 평균 섬유 길이가 0.01~2㎜ 및 평균 섬유 지름이 0.001~1㎛인, 입자 조성물.
  5. 제2항에 있어서,
    수불용성 고분자가 결정 셀룰로오스인 입자 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    당 알코올이 에리스리톨, 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 락티톨, 이소말토, 및 말티톨로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는, 입자 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    겔화제가 적어도 1종의 수용성 고분자를 포함하는, 입자 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    수용성 고분자가 카르멜로오스 나트륨, 크산탄검, 알긴산 나트륨, 카라기난(carrageenan), 구아검 및 젤라틴으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 입자 조성물.
  9. 제2항에 있어서,
    에리스리톨, 자일리톨, 이소말토 또는 만니톨로부터 선택되는 당 알코올, 미소섬유상 셀룰로오스 또는 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 수불용성 고분자, 및 카르멜로오스 나트륨을 포함하는, 입자 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    복용 용이성 고형 제제의 외층용인 입자 조성물.
  11. 적어도 당 알코올을 포함하는 복수의 입자로 이루어지는 입자 조성물에, 물에 닿으면 미끄럼성을 나타내는 겔화제를 포함하는 액체를 분무하는 공정을 포함하는, 제1항에 기재된 입자 조성물의 제조방법.
  12. 적어도 당 알코올을 포함하는 복수의 입자로 이루어지는 입자 조성물에, 물을 분무하면서, 물에 닿으면 미끄럼성을 나타내는 겔화제를 분체(粉體)로 투입함으로써 입자 조성물의 표면의 전체를 상기 겔화제에 의해 피복하는 공정을 포함하는, 제1항에 기재된 입자 조성물의 제조방법.
  13. 제1항에 기재된 입자 조성물 또는 제11항 또는 제12항에 기재된 제조방법에 의해 얻어진 입자 조성물을 포함하는 복용 용이성 고형 제제.
  14. 제1항에 기재된 입자 조성물 또는 제11항 또는 제12항에 기재된 제조방법에 의해 얻어진 입자 조성물로 이루어지는 외층으로 내핵을 피복하여 이루어지는, 식품용 또는 의약용의 복용 용이성 고형 제제.
  15. 건식(乾式)으로 압축 성형하는 공정만을 포함하는, 제13항에 기재된 복용 용이성 고형 제제의 제조방법.
  16. 건식(乾式)으로 압축 성형하는 공정만을 포함하는, 제14항에 기재된 복용 용이성 고형 제제의 제조방법.
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