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CN108348616B - 易服用性固体制剂用颗粒组合物和包含该颗粒组合物的易服用性固体制剂 - Google Patents

易服用性固体制剂用颗粒组合物和包含该颗粒组合物的易服用性固体制剂 Download PDF

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CN108348616B CN201680063633.4A CN201680063633A CN108348616B CN 108348616 B CN108348616 B CN 108348616B CN 201680063633 A CN201680063633 A CN 201680063633A CN 108348616 B CN108348616 B CN 108348616B
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Abstract

[课题]提供具有优异的成型性和滑动性等的易服用性固体制剂用颗粒组合物、以及包含该颗粒组合物的易服用性固体制剂等。[解决手段]易服用性固体制剂用颗粒组合物，其包含糖醇、和与水接触时显示出滑动性的凝胶化剂、优选还包含水不溶性高分子，其特征在于，该颗粒组合物的表面的一部分或整体被该凝胶化剂覆盖；包含该颗粒组合物的易服用性固体制剂；和该易服用性固体制剂的制造方法。

Description

易服用性固体制剂用颗粒组合物和包含该颗粒组合物的易服 用性固体制剂
技术领域
本发明涉及易服用性固体制剂用颗粒组合物、以及包含该颗粒组合物的易服用性固体制剂等，所述易服用性固体制剂用颗粒组合物包含糖醇和与水接触时显示出滑动性的凝胶化剂，其特征在于，该凝胶化剂覆盖该颗粒组合物的表面中的一部分或整体。应予说明，该颗粒组合物优选还包含水不溶性高分子。
背景技术
一直以来，为了吞咽困难的患者、吞咽功能低的小孩、老人，尝试改善经口给药制剂的服用性。例如，可发现许多将制剂制成液体制剂、胶浆剂等剂型的例子，但主药的含量高时，难以掩蔽味道，进一步在药剂等活性成分在水中不稳定时，难以制成这样的剂型。
因此，近年来，作为用于使得固体剂的吞咽容易的手段，开发了将片剂的表面用凝胶化剂涂布、在口腔内与水分接触时表现出滑动性从而使得粘膜的滑动良好、容易吞服的片剂。
这些技术中，使用例如下述步骤：1)将凝胶冻结干燥从而片剂化；2)将通过凝胶化层夹持药剂层的膜冲裁为圆形；3)将片剂通过凝胶化层膜夹持并冲裁为圆形；4)对片剂喷雾凝胶化用涂布液等。
此外，专利文献1中，作为易服用性固体制剂中使用的涂布用组合物，记载了：包含作为金属交联增粘剂的第1增粘剂、多价金属化合物、和第2增粘剂的涂布用组合物；以及，通过将分散有该涂布用组合物的醇溶液喷涂于包含有效成分的药物核上而进行的经口用组合物的制造方法；以及，以这样的方式制造的经口用组合物。
进一步，专利文献2中，以提供100%赤藓糖醇的球形颗粒为目的，记载了直压用赤藓糖醇球形颗粒，其特征在于，将平均粒径处于0.4μm~23μm的范围的赤藓糖醇极微细粉末100%在乙醇的喷雾下造粒、干燥、整粒从而得到。
同样地，专利文献3中，作为医药用和食品用的用于压缩加工的赋形剂的制造方法，记载了糖醇造粒物集合体的制造方法，其中，不配合结合剂，通过用流动层造粒涂布装置喷雾糖醇水溶液并造粒从而得到。
然而，这些所有专利文献中，均没有记载涉及包含糖醇和与水接触时显示出滑动性的凝胶化剂的固体制剂的干式压缩成型用颗粒组合物、以及包含该颗粒组合物的易服用性固体制剂等的发明。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第WO2011/125798号单行本
专利文献2：日本特开2014-210746号公报
专利文献3：日本专利第3491887号说明书
专利文献4：日本特开昭56-100801号公报
专利文献5：日本特开2009-203559号公报。
发明内容
发明所要解决的课题
如上述专利文献1中可见那样的现有技术中的凝胶化剂处理中，存在的问题在于，制备凝胶化剂溶液等复杂，进一步，无法使用对此时的溶剂而言稳定性低的功能性成分・有效成分等。此外，涂布凝胶化剂时，存在的问题在于，难以形成具有厚度的涂布层等。
专利文献2中记载的直压用赤藓糖醇球形颗粒在造粒中需要有机溶剂，所得颗粒的成型性低，为了实现目标片剂硬度，需要添加其他添加剂。
此外，专利文献3中记载的方法中，存在的问题在于，需要严密控制造粒条件，在常规的流动层造粒中发生糖醇的凝集・固接，因此需要转子容器(rotor container)等。
本发明的目的在于，解决这样的现有技术中的问题点，提供对固体制剂有用且具有优异的成型性(硬度)和滑动性等的易服用性固体制剂用颗粒组合物、以及包含该组合物的易服用性固体制剂。应予说明，“易服用性”一般而言作为固体制剂等的性质・特性是指容易吞服(容易吞咽)。
进一步，本发明的目的在于，提供仅包括使用该颗粒组合物以干式进行压缩成型的步骤的该易服用性固体制剂的制造方法等。
上述任一专利文献中均没有记载也没有暗示这样的技术课题。
用于解决课题的手段
本发明人等为了解决上述课题而进行深入研究的结果是，完成了具有以下示出的方式的本发明。
本发明更具体而言，提供以下的方式。
[方式1]
颗粒组合物，其是包含糖醇、和与水接触时显示出滑动性的凝胶化剂的易服用性固体制剂用颗粒组合物，其特征在于，该颗粒组合物的表面的一部分或整体被该凝胶化剂覆盖。
[方式2]
方式1所述的颗粒组合物，其还包含水不溶性高分子。
[方式3]
方式2所述的颗粒组合物，其中，水不溶性高分子是微小纤维状纤维素。
[方式4]
方式3所述的颗粒组合物，其中，微小纤维状纤维素中的平均纤维长为0.01~2mm、且平均纤维直径为0.001~1μm。
[方式5]
方式2所述的颗粒组合物，其中，水不溶性高分子是结晶纤维素。
[方式6]
方式1~5中任一项所述的颗粒组合物，其中，糖醇包含选自赤藓糖醇、木糖醇、甘露醇、山梨糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇、和麦芽糖醇中的一种以上。
[方式7]
方式1~6中任一项所述的颗粒组合物，其中，凝胶化剂包含至少1种的水溶性高分子。
[方式8]
方式7所述的颗粒组合物，其中，水溶性高分子选自羧甲基纤维素钠、黄原胶、藻酸钠、卡拉胶、瓜尔胶、和明胶。
[方式9]
方式2所述的颗粒组合物，其包含选自赤藓糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇或甘露醇中的糖醇、选自微小纤维状纤维素或结晶纤维素中的水不溶性高分子、和羧甲基纤维素钠。
[方式10]
方式1~9中任一项所述的颗粒组合物，其用于易服用性固体制剂的外层。
[方式11]
方式1~10中任一项所述的颗粒组合物的制造方法，其包括：向至少包含糖醇的组合物喷雾包含与水接触时显示出滑动性的凝胶化剂的液体的步骤。
[方式12]
方式1~10中任一项所述的颗粒组合物的制造方法，其包括：通过向至少包含糖醇的组合物以粉体投入与水接触时显示出滑动性的凝胶化剂、从而通过该凝胶化剂覆盖颗粒组合物的表面的一部分或整体的步骤。
[方式13]
易服用性固体制剂，其包含方式1~10所述的颗粒组合物、或通过方式11或12所述的制造方法得到的颗粒组合物。
[方式14]
食品用或医药用的易服用性固体制剂，其用包含方式1~10所述的颗粒组合物或通过方式11或12所述的制造方法而得到的颗粒组合物的外层覆盖内核而得到。
[方式15]
权利要求13或14所述的易服用性固体制剂的制造方法，其仅包括以干式进行压缩成型的步骤。
发明的效果
通过本发明，提供作为易服用性固体制剂等外层用颗粒组合物而有用且具有优异的成型性(硬度)的颗粒组合物，该固体制剂中，能够抑制内层(内核)与外层的层间剥离。此外，能够增厚外层，通过增加外层的厚度，能够制成更容易吞服的制剂、或者提高核片的味道的掩蔽效果。
进一步，本发明的易服用性固体制剂用颗粒组合物中，该颗粒组合物的表面的一部分或整体被该凝胶化剂覆盖，由此能够减少该颗粒组合物中的凝胶化剂的分布不均匀，通过添加较少量的凝胶化剂，能够表现出充分的滑动性，因此特别适合应用于各种食品用的易服用性固体制剂。
进一步，使用上述易服用性固体制剂用颗粒组合物，能够不经过任何湿润状态而制造易服用性固体制剂，因此还能够使用对溶剂而言的稳定性低的功能性成分・有效成分。
附图说明
图1示出实施例15和比较例7中得到的片剂的溶出试验的结果。
具体实施方式
本发明的第一方式涉及颗粒组合物，其是包含糖醇、和与水接触时显示出滑动性的凝胶化剂、优选还包含水不溶性高分子的易服用性固体制剂用颗粒组合物，其特征在于，该颗粒组合物的表面的一部分或整体被该凝胶化剂覆盖。如本说明书的实施例所示那样，该颗粒组合物具有优异的成型性和滑动性。
作为糖醇，可以举出对本领域技术人员公知的任意糖醇、例如选自赤藓糖醇、木糖醇、甘露醇、山梨糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、和麦芽糖醇中的一种以上。
本发明中，“与水接触时显示出滑动性的凝胶化剂”是指下述物质：如本说明书的实施例中记载那样，在无水情况下服用片剂时，在口腔内的水分环境中固体片剂的表面形成容易滑动的膜，其结果是，能够促进片剂本身的滑动容易性(滑动性)。此外，通过促进该滑动容易性，即使在使用水服用的情况中，也容易吞服片剂。
作为凝胶化剂中包含的水溶性高分子的代表性的例子，可以举出例如选自羧基甲基纤维素钠(也称为“羧甲基纤维素钠”)、黄原胶、藻酸钠、卡拉胶、瓜尔胶、和明胶中的水溶性高分子。应予说明，水溶性高分子可以是天然物或合成物。
为了有效地提高本发明的易服用性固体制剂用颗粒组合物的成型性，优选还包含水不溶性高分子。作为该水不溶性高分子，只要能够实现所述目的，则能够使用对本领域技术人员公知的任意物质，可以是天然物或合成物。
作为水不溶性高分子的适合例，可以举出例如对本领域技术人员公知的微小纤维状纤维素、结晶纤维素、粉末纤维素和各种纤维素衍生物。其中，特别优选为微小纤维状纤维素或结晶纤维素。
“微小纤维状纤维素”一般而言是指由植物纤维制造且纤维的直径(短轴长)或粗细度为数nm~1μm左右的纤维素，在不损害作为原料的纤维素的基本特性(物理和化学稳定性等)的情况下，显著增大了表面积，显著增强作为纤维素原本特征的亲水性，同时通过微小纤维的交缠而形成三维网格结构。
这样的微小纤维状纤维素的干燥物可以通过以往公知的任意技术、例如通过将直接干燥状态的纤维素纤维利用球磨机粉碎从而直接以干燥状态得到(专利文献4)。或者，通过高压均化器对纤维素纤维的水分散液进行微原纤化，并对由所得微小纤维状纤维素构成的水悬浮状态的微小纤维状纤维素通过置换步骤进行溶剂置换后，通过干燥步骤除去溶剂，进一步通过粉碎步骤粉碎，由此可以得到微小纤维状纤维素的干燥物(专利文献5)。
作为微小纤维状纤维素的适合例，可以举出下述微小纤维状纤维素，其为纤维集合体，平均纤维长为约0.01~2mm，且平均纤维直径为约0.001~1μm、优选平均纤维直径为约0.01~0.1μm。例如，这样的微小纤维状纤维素(固体成分为10~35%的含水状态)作为商品名“セリッシュ(CELISH)”系列(平均纤维直径为约0.01~0.1μm)而由ダイセルファインケム株式会社销售各种等级的产品。
此外，作为结晶纤维素的代表例，可以举出アビセル(FMCコーポレーション)、セオラス(旭化成ケミカルズ株式会社)、ビバプアー(レッテンマイヤー)等市售品，作为粉末纤维素的代表例，可以举出KCフロック(日本制纸ケミカル)、ARBOCEL(レッテンマイヤー)、ソルカフロック(木村产业)。
本发明的易服用性固体制剂用颗粒组合物的特征在于，其表面的至少一部分或整体被凝胶化剂覆盖。进一步，基于该凝胶化剂的覆盖层的厚度不必遍及覆盖层整体地均匀。基于该凝胶化剂的覆盖层的内侧的组成中，至少包含糖醇，且优选还包含水不溶性高分子。另一方面，该凝胶化剂也可以包含在覆盖层的内侧的组成中。
该颗粒组合物中，本领域技术人员能够适当选择混合比例，糖醇、水不溶性高分子、和与水接触时显示出滑动性的凝胶化剂通常分别为50~99重量%、0~30重量%、和0.01~30重量%，优选分别为60~99重量%、1~20重量%、和0.05~20重量%。进一步，基于该凝胶化剂的覆盖层相对于易服用性固体制剂用颗粒组合物整体通常占0.01~20重量%、优选占0.05~10重量%。应予说明，该颗粒组合物中，还可以适当包含其他成分。
应予说明，该颗粒组合物优选具有以下那样的物性。
(1)平均粒径：50~500微米、(2)水分：0.1~10.0重量%。
这样的易服用性固体制剂用颗粒组合物如本说明书的实施例中记载那样，可以使用对本领域技术人员公知的任意方法・手段而制造。其结果是，该颗粒组合物能够采用各种各样的结构(或层构成)。例如，如作为本发明的第二方式而示出那样，向至少包含糖醇、且优选还包含水不溶性高分子的组合物进一步喷雾包含与水接触时显示出滑动性的凝胶化剂的液体，由此能够制造具有包含该凝胶化剂的覆盖层的本发明的颗粒组合物。
应予说明，被包含该凝胶化剂的覆盖层所覆盖的内部也可以通过对本领域技术人员公知的任意方法・手段而制造。
即，如本说明书的实施例中记载那样，向至少包含糖醇、且优选还包含水不溶性高分子的颗粒组合物(内部)、或者包含该颗粒组合物和凝胶化剂的造粒物(内部)进一步喷雾包含该凝胶化剂的液体，或者通过向包含糖醇和凝胶化剂的造粒物喷雾包含水不溶性高分子的悬浮液从而预先设置包含水不溶性高分子的覆盖层(内部)、并进一步向该覆膜层的表面喷雾包含该凝胶化剂的液体，由此也能够在包含该水不溶性高分子的覆盖层的外侧进一步设置包含该凝胶化剂的覆盖层。
或者，替代喷雾包含该凝胶化剂的液体，向至少包含糖醇、且优选还包含水不溶性高分子的组合物进一步在喷雾水的同时以粉体投入该凝胶化剂，由此也能够制造表面的一部分或整体被该凝胶化剂覆盖的颗粒组合物。
进一步，本发明的第三方式涉及包含本发明的颗粒组合物的易服用性固体制剂。本发明的颗粒组合物能够以任意构成要素・形态被包含在该固体制剂中。例如，本发明的颗粒组合物在这样的易服用性固体制剂中中作为赋形剂而混合。进一步，可以将本发明的颗粒组合物用作该固体制剂的外层用途。即，可以举出用本发明的颗粒组合物覆盖内核(片)而得到的易服用性固体制剂。
作为本发明的易服用性固体制剂的具体的用途，可以举出食品用或医药用的易服用性固体制剂。
本发明的易服用性固体制剂除了对本领域技术人员公知的任意方法・手段之外，还特别优选使用以下记载的制造方法来制造。
即，可以举出易服用性固体制剂的干式压缩成型法，其包括：在臼内面、上杵下端面和下杵上端面上分别或同时填充内核片和包含本发明的颗粒组合物的粉体后进行压缩成型，将该内核片用经压缩成型的该外层形成剂(外层)覆盖而得到。内核片可以使用核用成型材料通过对本领域技术人员公知的任意方法・手段而制造，优选将核用成型材料以干式进行压缩成型而得到。进一步，可以预先在臼内面、上杵下端面和下杵上端面上施用包含上述颗粒组合物的粉体之前，预先施用润滑剂。
上述的制造方法中，“粉体”是指微小固体的集合体，包括例如与颗粒或粒子体相比更细的大小・形状的粉末。因此，粉体状的外层用颗粒组合物和核用成型材料可以直接使用其中包含的各成分，或者可以通过干式造粒法和湿式造粒法等对本领域技术人员公知的任意方法・手段而制造。
干式造粒法中，存在破碎造粒法和辊压缩法等，包括例如将粉末状态的各成分压缩从而制成小块、并将其适当粉碎并造粒的步骤。
另一方面，湿式造粒法是通过在水的存在下使各成分分散并干燥从而形成复合体的方法，作为湿式造粒法的具体例，可以举出喷雾干燥、转动造粒、搅拌造粒、和流动层造粒等喷雾法、冷冻干燥法、以及混炼造粒等，可以通过这些对本领域技术人员公知的任意方法而制造。
应予说明，本发明的制造方法中，“臼”、“上杵”和“下杵”是指用于将外层形成剂和内核片剂从四个方向压缩、并且其结果是用于成型将经压缩成型的内核片通过外层用颗粒组合物覆盖而得到的易服用性固体制剂的部件，只要实质上具有这样的功能・特性，则也包括在各个粉体压缩成型机・装置中用其他名称称呼的部件。
在臼内面、上杵下端面和下杵上端面上填充内核片和包含外层用颗粒组合物的粉体等各步骤根据所使用的制造装置等，可以通过对本领域技术人员公知的任意手段・方法而实施。例如，内核片和包含外层用颗粒组合物的粉体在臼内面、上杵下端面和下杵上端面上的填充可以使用适当的手段，将内核片和包含外层用颗粒组合物的粉体同时、分别实施、或者将包含外层用颗粒组合物的粉体分多次实施。例如，也可以在填充包含外层用颗粒组合物的粉体后填充内核片，进一步填充包含外层用颗粒组合物的粉体，由此实施。此外，也可以一次实施内核片的压缩成型和包含外层用颗粒组合物的粉体的压缩成型。
本发明的易服用性固体制剂具有作为例如辅助食品、营养功能食品和健康食品等各种食品的用途、以及作为医药品的用途。
因此，上述制造方法中，易服用性固体制剂、特别是核用成型材料可以根据上述各用途而包含对本领域技术人员公知的各种各样的成分。
例如，食品用途的情况中，可以包含蛋白质、糖质、脂质和矿物质等各种营养成分；各种维生素类和它们的衍生物；微生物、植物或动物来源的各种提取物等健康食品原材料；以及酸味料、甜味料、赋形剂、表面活性剂、润滑剂、辅助剂、酸味料、甜味料、矫味剂、香料、着色剂、和稳定化剂等基于日本食品卫生法第10条的各种指定添加物或现有添加物、一般饮食物添加物列表中收录的可允许作为食品成分(食品添加物)的其他任选成分。
此外，医药用途的情况中，除了药效成分或有效成分之外，还可以根据需要进一步包含赋形剂、表面活性剂、润滑剂、辅助剂、酸味料、甜味料、矫味剂、香料、着色剂、稳定化剂等医药上可允许的其他任选成分。作为这些任选成分，可以使用例如医药品添加物辞典(日本药事日报公司)、日本药典中记载的相应成分。应予说明，所包含的药效成分和助剂的用途・种类没有特别限制。此外，只要能够发挥出本发明的期望效果，则这些任选成分的配合比例没有特别限制，本领域技术人员可以适当确定。
应予说明，作为上述药效成分的用途・种类，可以举出例如中枢神经系统用药、末梢神经系统用药、感觉器官用药、循环器官用药、呼吸器官用药、消化器官用药、激素剂、泌尿生殖器官药、其他各自的器官系统用医药品、维生素剂、滋补强壮药、血液・体液用药、其他代谢性医药品、细胞激活用药、肿瘤用药、放射性医药品、过敏用药、其他组织细胞功能用医药品、草药、中药制剂、其他基于草药和中药处方的医药品、抗生素制剂、化疗剂、生物学制剂、针对寄生动物的药、针对其他病原生物的医药品、调剂用药、诊断用药、公共卫生用药、体外诊断用医药品等。
应予说明，上述制造方法中，本领域技术人员可以可以根据制造方法中使用的装置的规模・种类、目标易服用性固体制剂的大小・用途等而适当选择包括压缩成型时的压力・时间、所使用的核用成型材料和外层用颗粒组合物的量、内核片的大小・形状等在内的制造步骤中的其他各条件。例如，压缩成型时的压片压力通常为2~100kN的范围。
本发明的固体制剂的大小・形状等没有特别限制，通常为直径为3~20mm、重量为15~2000mg的范围，进一步，内核片通常为直径为1.8~18mm、重量为10~1800mg的范围。它们均具有倒角扁平片和纯平片等对本领域技术人员公知的任意形状。它们能够通过对本领域技术人员公知的任意方法测定。此外，包含外层用颗粒组合物的覆盖层(外层)的厚度为0.1~5mm左右。
应予说明，本说明书中引用的全部现有技术文献的记载内容以参照的方式被并入本说明书中。
实施例
以下，通过实施例更进一步具体地说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。
[平均粒径、水分、硬度、滑动性、味道掩蔽效果、溶出时间、磨损度的评价]
针对以下的实施例和比较例中得到的各片剂，通过以下的方法，通过以下的条件·方法测定组合物的平均粒径和水分、以及片剂的硬度、滑动性、味道掩蔽效果、溶出时间、和磨损度。
平均粒径：使用φ75mm自动振荡过筛器(M-2型，筒井理化学器械株式会社)测定颗粒组合物2g。
水分：使用卤素水分测定器(HB43型，メトラートレド株式会社)测定颗粒组合物5g。
硬度：使用数字木屋式硬度计(株式会社藤原制作所)，测定硬度(N)。硬度各自进行6次测定，将其平均值记作测定结果。
滑动性： 向内径为7mm且外径为10mm、或者内径为10mm且外径为12mm的硅管内，装填φ8mm片剂或者φ12mm片剂，添加水使其表现出滑动性后，将片剂上部的硅管用夹具夹持，将该被治具夹持的硅管以1mm/秒的速度向上方抽提，由此在硅管内使片剂移动。此时，使用质构仪(TA.XT plus，ステーブルマイクロシステムズ公司制)测定片剂在硅管内以1mm/秒的速度移动时的应力。通过该方法测定的应力越低，则表示片剂的滑动性越良好。
味道掩蔽效果： 成人男女5名在无水的情况下服用片剂，将感觉到维生素C的味道为止的时间的平均值记作测定结果。
溶出时间： 按照日本药典中记载的“溶出试验法”(桨法)，溶出液使用水，进行测定。维生素C在溶出液中的溶出率通过紫外可见吸光度测定法，将试验液的波长243nm下的吸光度、与将维生素C(抗坏血酸，エーザイフードケミカル株式会社)溶解于水中以达到与溶出液中所含的维生素C的浓度相同程度的浓度而制备的标准溶液的波长243nm下的吸光度进行对比，从而测定。
磨损度：按照日本药典中记载的“片剂的磨损度试验法”测定。
[比较例1]
[颗粒组合物1的制造]
将赤藓糖醇(赤藓糖醇T，三菱化学フーズ株式会社)368g投入流动层造粒机(FL-LABO，フロイント产业株式会社)，以12g/分钟的速度喷雾用水稀释微小纤维状纤维素的湿润体(セリッシュ，ダイセルファインケム株式会社)并制成5重量%的セリッシュ悬浮液640g，由此造粒，得到颗粒组合物1。应予说明，所得颗粒组合物1具有以下的物性值。(1)平均粒径：165微米、(2)水分：0.53重量%。
将所得颗粒组合物1使用简易片剂成型机(HANDTAB-100，市桥精机株式会社)，在8kN的压片压缩力下压片，得到直径为8.0mm、R为6.5、重量为200mg的片剂。
[比较例2]
混合比较例1中得到的颗粒组合物 9.92g、羧甲基纤维素钠 (CMCダイセル，ダイセルファインケム株式会社) 0.08g。将所得组合物使用预先在臼和上下杵表面上少量涂布了硬脂酸钙(太平化学产业株式会社)的简易片剂成型机(HANDTAB-100，市桥精机株式会社)，在8kN的压片压缩力下压片，得到直径为8.0mm、R为6.5、重量为200mg的片剂。
[实施例1：颗粒组合物2的制造]
将比较例1中得到的颗粒组合物 396.8g投入流动层造粒机(FL-LABO，フロイント产业株式会社)，以5g/分钟的速度喷雾将羧甲基纤维素钠 (CMCダイセル，ダイセルファインケム株式会社)溶解于水中并制成1重量%的CMC水溶液 320g，由此造粒，得到本发明的颗粒组合物2。应予说明，所得颗粒组合物2具有以下的物性值。(1)平均粒径：180微米、(2)水分：0.81重量%。
将所得颗粒组合物2使用简易片剂成型机(HANDTAB-100，市桥精机株式会社)，在8kN的压片压缩力下压片，得到直径为8.0mm、R为6.5、重量为200mg的片剂。
[实施例2：颗粒组合物3的制造]
将比较例1中得到的颗粒组合物 380.0g、羧甲基纤维素钠 (CMCダイセル，ダイセルファインケム株式会社) 16.8g投入流动层造粒机(FL-LABO，フロイント产业株式会社)，以5g/分钟的速度喷雾将羧甲基纤维素钠 (CMCダイセル，ダイセルファインケム株式会社)溶解于水中并制成1重量%的CMC水溶液 320g，由此造粒，得到本发明的颗粒组合物3。应予说明，所得颗粒组合物3具有以下的物性值。(1)平均粒径：307微米、(2)水分：1.45重量%。
将所得颗粒组合物3使用简易片剂成型机(HANDTAB-100，市桥精机株式会社)，在8kN的压片压缩力下压片，得到直径为8.0mm、R为6.5、重量为200mg的片剂。测定所得片剂的磨损度的结果是0.02%，证明了使用颗粒组合物3制作的片剂的磨损少，是物理强度优异的片剂。
[实施例3：颗粒组合物4的制造]
将赤藓糖醇(赤藓糖醇T，三菱化学フーズ株式会社) 353.4g、羧甲基纤维素钠(CMCダイセル，ダイセルファインケム株式会社) 16.8g投入流动层造粒机(FL-LABO，フロイント产业株式会社)，以12g/分钟的速度喷雾用水稀释微小纤维状纤维素的湿润体(セリッシュ，ダイセルファインケム株式会社)并制成5重量%的セリッシュ悬浮液532g后，进一步以5g/分钟的速度喷雾将羧甲基纤维素钠 (CMCダイセル，ダイセルファインケム株式会社)溶解于水中并制成1重量%的CMC水溶液 320g，由此造粒，得到本发明的颗粒组合物4。应予说明，所得颗粒组合物4具有以下的物性值。(1)平均粒径：323微米、(2)水分：1.37重量%。
将所得颗粒组合物4使用简易片剂成型机(HANDTAB-100，市桥精机株式会社)，在8kN的压片压缩力下压片，得到直径为8.0mm、R为6.5、重量为200mg的片剂。
进一步，在以下的实施例4~实施例6中，除了实施例3中使用的羧甲基纤维素钠之外，还使用其他种类的水溶性高分子来制造本发明的颗粒组合物。
[实施例4：颗粒组合物5的制造]
将赤藓糖醇(赤藓糖醇T，三菱化学フーズ株式会社) 350.6g、ι-卡拉胶(卡拉胶MV512，三菱化学フーズ株式会社) 19.9g投入流动层造粒机(FL-LABO，フロイント产业株式会社)，以12g/分钟的速度喷雾用水稀释微小纤维状纤维素的湿润体(セリッシュ、ダイセルファインケム株式会社)并制成5重量%的セリッシュ悬浮液 558g后，进一步以5g/分钟的速度喷雾将羧甲基纤维素钠 (CMCダイセル，ダイセルファインケム株式会社)溶解于水中并制成1重量%的CMC水溶液 160g，由此造粒，得到本发明的颗粒组合物5。应予说明，所得颗粒组合物5具有以下的物性值。(1)平均粒径：228微米、(2)水分：1.24重量%。
将所得颗粒组合物5使用简易片剂成型机(HANDTAB-100，市桥精机株式会社)，在10kN的压片压缩力下压片，得到直径为8.0mm、R为6.5、重量为200mg的片剂。
[实施例5：颗粒组合物6的制造]
将赤藓糖醇(赤藓糖醇T，三菱化学フーズ株式会社) 350.6g、瓜尔胶 (瓜尔胶RG100，三菱化学フーズ株式会社) 19.9g投入流动层造粒机(FL-LABO，フロイント产业株式会社)，以12g/分钟的速度喷雾用水稀释微小纤维状纤维素的湿润体(セリッシュ、ダイセルファインケム株式会社)并制成5重量%的セリッシュ悬浮液 558g后，进一步以5g/分钟的速度喷雾将羧甲基纤维素钠 (CMCダイセル，ダイセルファインケム株式会社)溶解于水中并制成1重量%的CMC水溶液 160g，由此造粒，得到本发明的颗粒组合物6。应予说明，所得颗粒组合物6具有以下的物性值。(1)平均粒径：225微米、(2)水分：1.39重量%。
将所得颗粒组合物6使用简易片剂成型机(HANDTAB-100，市桥精机株式会社)，在10kN的压片压缩力下压片，得到直径为8.0mm、R为6.5、重量为200mg的片剂。
[实施例6：颗粒组合物7的制造]
将赤藓糖醇(赤藓糖醇T，三菱化学フーズ株式会社) 350.6g、黄原胶 (黄原胶XG800，三菱化学フーズ株式会社) 19.9g、羧甲基纤维素钠 (CMCダイセル，ダイセルファインケム株式会社)4.4g投入流动层造粒机(FL-LABO，フロイント产业株式会社)，以12g/分钟的速度喷雾用水稀释微小纤维状纤维素的湿润体(セリッシュ，ダイセルファインケム株式会社)并制成5重量%的セリッシュ悬浮液 558g后，进一步以5g/分钟的速度喷雾将羧甲基纤维素钠 (CMCダイセル，ダイセルファインケム株式会社)溶解于水中并制成1重量%的CMC水溶液 160g，由此造粒，得到本发明的颗粒组合物7。应予说明，所得颗粒组合物7具有以下的物性值。(1)平均粒径：259微米、(2)水分：1.19重量%。
将所得颗粒组合物7使用简易片剂成型机(HANDTAB-100，市桥精机株式会社)，在10kN的压片压缩力下压片，得到直径为8.0mm、R为6.5、重量为200mg的片剂。
进一步，以下的实施例7和实施例8中，替代实施例1中使用的羧甲基纤维素钠，使用其他种类的水溶性高分子来制造本发明的颗粒组合物。
[实施例7：颗粒组合物8的制造]
将比较例1中得到的颗粒组合物 396.8g投入流动层造粒机(FL-LABO，フロイント产业株式会社)，以5g/分钟的速度喷雾将黄原胶 (黄原胶 XG800，三菱化学フーズ株式会社)溶解于水中并制成0.5重量%的黄原胶水溶液 640g，由此造粒，得到本发明的颗粒组合物8。应予说明，所得颗粒组合物8具有以下的物性值。(1)平均粒径：385微米、(2)水分：0.88重量%。
将所得颗粒组合物8使用简易片剂成型机(HANDTAB-100，市桥精机株式会社)，在8kN的压片压缩力下压片，得到直径为8.0mm、R为6.5、重量为200mg的片剂。
[实施例8：颗粒组合物9的制造]
将比较例1中得到的颗粒组合物 396.8g投入流动层造粒机(FL-LABO，フロイント产业株式会社)，以5g/分钟的速度喷雾将藻酸钠 (キミカアルギン，株式会社キミカ)溶解于水中并制成0.5重量%的藻酸钠水溶液 640g，由此造粒，得到本发明的颗粒组合物9。应予说明，所得颗粒组合物9具有以下的物性值。(1)平均粒径：381微米、(2)水分：1.01重量%。
将所得颗粒组合物9使用简易片剂成型机(HANDTAB-100，市桥精机株式会社)，在8kN的压片压缩力下压片，得到直径为8.0mm、R为6.5、重量为200mg的片剂。
[比较例3]
混合比较例1中得到的颗粒组合物 9.92g、黄原胶 (黄原胶 XG800，三菱化学フーズ株式会社) 0.08g。将所得组合物使用预先在臼和上下杵表面上少量涂布了硬脂酸钙(太平化学产业株式会社)的简易片剂成型机(HANDTAB-100，市桥精机株式会社)，在8kN的压片压缩力下压片，得到直径为8.0mm、R为6.5、重量为200mg的片剂。
[比较例4]
混合比较例1中得到的颗粒组合物 9.92g、藻酸钠 (キミカアルギン，株式会社キミカ) 0.08g。将所得组合物使用预先在臼和上下杵表面上少量涂布了硬脂酸钙(太平化学产业株式会社)的简易片剂成型机(HANDTAB-100，市桥精机株式会社)，在8kN的压片压缩力下压片，得到直径为8.0mm、R为6.5、重量为200mg的片剂。
[实施例9：颗粒组合物10的制造]
将木糖醇(木糖醇微粉，三菱商事フードテック株式会社)160.2g、结晶纤维素 (セオラス KGー802，旭化成ケミカルズ株式会社)19.8g、羧甲基纤维素钠 (CMCダイセル，ダイセルファインケム株式会社) 19.8g投入流动层造粒机(FL-LABO，フロイント产业株式会社)，以5g/分钟的速度喷雾将羧甲基纤维素钠 (CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社)溶解于中并制成0.4重量%的CMC水溶液 50g，由此造粒，得到本发明的颗粒组合物10。应予说明，所得颗粒组合物10具有以下的物性值。(1)平均粒径：233微米、(2)水分：1.04重量%。
将所得颗粒组合物10使用简易片剂成型机(HANDTAB-100，市桥精机株式会社)，在12kN的压片压缩力下压片，得到直径为8.0mm、R为6.5、重量为200mg的片剂。
以下的实施例10中，替代实施例9中使用的木糖醇，使用甘露醇来制造本发明的颗粒组合物。
[实施例10：颗粒组合物11的制造]
将甘露醇(ペアリトール 50C，ロケットジャパン株式会社) 150.0g、结晶纤维素 (セオラス KGー802，旭化成ケミカルズ株式会社)30.0g、羧甲基纤维素钠 (CMCダイセル，ダイセルファインケム株式会社) 20.0g投入流动层造粒机(FL-LABO，フロイント产业株式会社)，以5g/分钟的速度喷雾将羧甲基纤维素钠 (CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社)溶解于水中并制成0.4重量%的CMC水溶液 250g，由此造粒，得到本发明的颗粒组合物11。应予说明，所得颗粒组合物11具有以下的物性值。(1)平均粒径：183微米、(2)水分：2.33重量%。
将所得颗粒组合物11使用简易片剂成型机(HANDTAB-100，市桥精机株式会社)，在12kN的压片压缩力下压片，得到直径为8.0mm、R为6.5、重量为200mg的片剂。
以下的实施例11和实施例12中，作为糖醇，使用异麦芽酮糖醇，且作为水溶性高分子，使用羧甲基纤维素钠，从而制造本发明的颗粒组合物。
[实施例11：颗粒组合物12的制造]
将异麦芽酮糖醇(GalenIQ、BENEO株式会社)368.0g投入流动层造粒机(FL-LABO，フロイント产业株式会社)，以12g/分钟的速度喷雾用水稀释微小纤维状纤维素的湿润体(セリッシュ、ダイセルファインケム株式会社)并制成5重量%的セリッシュ悬浮液 640g，由此造粒，得到颗粒组合物。
将所得颗粒组合物396.8g投入流动层造粒机(FL-LABO，フロイント产业株式会社)，以5g/分钟的速度喷雾将羧甲基纤维素钠 (CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社)溶解于水中并制成1.0重量%的羧甲基纤维素钠水溶液 320g，由此造粒，得到本发明的颗粒组合物12。应予说明，所得颗粒组合物12具有以下的物性值。(1)平均粒径：372微米、(2)水分：5.82重量%。
将所得颗粒组合物12使用简易片剂成型机(HANDTAB-100，市桥精机株式会社)，在6kN的压片压缩力下压片，得到直径为8.0mm、R为6.5、重量为200mg的片剂。
[实施例12：颗粒组合物13的制造]
将异麦芽酮糖醇(GalenIQ、BENEO株式会社)396.8g投入流动层造粒机(FL-LABO，フロイント产业株式会社)，以5g/分钟的速度喷雾将羧甲基纤维素钠 (CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社)溶解于水中并制成1.0重量%的羧甲基纤维素钠水溶液 320g，由此造粒，得到本发明的颗粒组合物13。应予说明，所得颗粒组合物13具有以下的物性值。(1)平均粒径：324微米、(2)水分：5.73重量%。
将所得颗粒组合物13使用简易片剂成型机(HANDTAB-100，市桥精机株式会社)，在6kN的压片压缩力下压片，得到直径为8.0mm、R为6.5、重量为200mg的片剂。
[实施例13：颗粒组合物14的制造]
将木糖醇(木糖醇微粉，三菱商事フードテック株式会社) 160.0g、结晶纤维素(セオラス KGー802，旭化成ケミカルズ株式会社)20.0g投入离心转动造粒机(CF-LABO，フロイント产业株式会社)，以300rpm的转子转速开始旋转后，在少量缓慢投入羧甲基纤维素钠 (CMCダイセル，ダイセルファインケム株式会社) 20.0g的同时，以3g/分钟的速度喷雾水 30g，由此造粒，得到本发明的颗粒组合物14。应予说明，所得颗粒组合物14具有以下的物性值。(1)平均粒径：431微米、(2)水分：2.12重量%。
将所得颗粒组合物14使用简易片剂成型机(HANDTAB-100，市桥精机株式会社)，在12kN的压片压缩力下压片，得到直径为8.0mm、R为6.5、重量为200mg的片剂。
[实施例14：易服用性固体制剂1的制造]
混合实施例2中得到的颗粒组合物15.7g、维生素C (抗坏血酸，エーザイフードケミカル株式会社) 4.0g、阿斯巴甜(阿斯巴甜，味の素ヘルシーサプライ株式会社) 0.2g、硬脂酸钙(太平化学产业株式会社) 0.1g，得到混合物。将所得混合物使用简易片剂成型机(HANDTAB-100，市桥精机株式会社)，在8kN的压片压缩力下压片，得到作为本发明的易服用性固体制剂的直径为8.0mm、R为6.5、重量为200mg的片剂。
[比较例5]
混合比较例1中得到的颗粒组合物15.7g、维生素C (抗坏血酸，エーザイフードケミカル株式会社) 4.0g、阿斯巴甜(阿斯巴甜，味の素ヘルシーサプライ株式会社) 0.2g、硬脂酸钙(太平化学产业株式会社) 0.1g，得到混合物。将所得混合物使用简易片剂成型机(HANDTAB-100，市桥精机株式会社)，在8kN的压片压缩力下压片，制作直径为8.0mm、R为6.5、重量为200mg的片剂时，发生严重的压片故障，无法得到片剂。
[硬度、滑动性的评价]
针对实施例1~14和比较例1~5中得到的各片剂，将硬度和滑动性的测定结果示于表1。
[表1]
压片压缩力 压片障碍 片剂硬度 滑动性
比较例1 8 kN 有 42N 259g
比较例2 8 kN 有 50N 170g
实施例1 8 kN 无 87N 81g
实施例2 8 kN 无 160N 59g
实施例3 8 kN 无 177N 40g
实施例4 10 kN 无 138N 17g
实施例5 10 kN 无 138N 18g
实施例6 10 kN 无 135N 13g
实施例7 8 kN 无 80N 164g
实施例8 8 kN 无 73N 95g
比较例3 8 kN 有 84N 244g
比较例4 8 kN 有 88N 189g
实施例9 12 kN 无 135N 8g
实施例10 12 kN 无 83N 13g
实施例11 6 kN 无 187N 56g
实施例12 6 kN 无
Figure 863323DEST_PATH_IMAGE001
 77g
实施例13 12 kN 无 130N 9g
实施例14 8 kN 无 82N 28g
比较例5 8 kN 有 无法测定 －
根据表1所示的结果证明了，使用作为水溶性高分子而喷雾羧甲基纤维素钠并造粒得到的本发明的颗粒组合物2~7、10~14而得到的片剂(实施例1~6、9~13)与使用不含羧甲基纤维素钠的颗粒组合物1而得到的片剂(比较例1)、使用该颗粒组合物1与羧甲基纤维素钠的混合物而得到的片剂(比较例2)相比，不发生压片时的压片故障，得到高片剂硬度，具有优异的成型性。应予说明，比较例1和2中，在8kN的压片压缩力下发生压片故障，即使将压片压缩力提高至8kN以上，片剂硬度也不会上升。
此外，证明了这些片剂与使用颗粒组合物1和羧甲基纤维素钠的混合物而得到的片剂(比较例2)相比，滑动性更优异。
另一方面，证明了在使用颗粒组合物3与功能性成分的混合物而得到的片剂 (实施例14)中，与使用颗粒组合物1和功能性成分的混合物而得到的片剂(比较例5)、使用颗粒组合物1而得到的片剂(比较例1)相比，不发生压片时的压片故障，得到高片剂硬度，具有优异的成型性，滑动性也优异。
进一步，证明了使用作为水溶性高分子而分别喷雾黄原胶和藻酸钠的水溶液并造粒得到的本发明的颗粒组合物8和9而得到的片剂(实施例7和8)与仅混合颗粒组合物1和这些水溶性高分子而得到的片剂(比较例3和比较例4)相比，不发生压片时的压片故障，得到高片剂硬度，具有优异的成型性，并且滑动性更优异。
进一步，使用未使用水不溶性高分子而仅使用作为糖醇的异麦芽酮糖醇和作为水溶性高分子的羧甲基纤维素钠得到的颗粒组合物13而得到的片剂 (实施例12)中，也不发生压片故障，同样地具有优异的成型性和滑动性。
[实施例15：易服用性固体制剂2的制造]
混合乳糖 (FlowLac90，メグレジャパン株式会社) 5.7g、羟基丙基纤维素 (HPC-SSL-SFP，日本曹达株式会社) 2.0g、维生素C (抗坏血酸，エーザイフードケミカル株式会社) 12.0g、阿斯巴甜 (阿斯巴甜，味の素ヘルシーサプライ株式会社) 0.2g、硬脂酸钙(太平化学产业株式会社) 0.1g，得到混合物。将所得混合物使用简易片剂成型机(HANDTAB-100，市桥精机株式会社)，在2kN的压片压缩力下压片，得到直径为10.0mm、R为14、重量为400mg的内核片。
将内核片400mg和实施例2中得到的颗粒组合物200mg使用预先在臼和上下杵表面上少量涂布了硬脂酸钙(太平化学产业株式会社)的简易片剂成型机(HANDTAB-100，市桥精机株式会社)，在8kN的压片压缩力下压片，得到作为本发明的易服用性固体制剂的直径为12.0mm、R为14、重量为600mg的有核片。测定所得片剂的味道掩蔽效果的结果是，味道掩蔽效果为48.8秒。
[比较例6]
混合乳糖 (FlowLac90，メグレジャパン株式会社) 17.9g、羟基丙基纤维素(HPC-SSL-SFP，日本曹达株式会社) 2.0g、硬脂酸钙(太平化学产业株式会社) 0.1g，得到混合物。将所得混合物使用简易片剂成型机(HANDTAB-100，市桥精机株式会社)，在6kN的压片压缩力下压片，得到直径为12.0mm、R为14、重量为600mg的片剂。
[比较例7]
混合乳糖 (FlowLac90，メグレジャパン株式会社) 5.7g、羟基丙基纤维素 (HPC-SSL-SFP，日本曹达株式会社) 2.0g、维生素C (抗坏血酸，エーザイフードケミカル株式会社) 12.0g、阿斯巴甜 (阿斯巴甜，味の素ヘルシーサプライ株式会社) 0.2g、硬脂酸钙(太平化学产业株式会社) 0.1g，得到混合物。将所得混合物使用简易片剂成型机(HANDTAB-100，市桥精机株式会社)，在10kN的压片压缩力下压片，得到直径为10.0mm、R为14、重量为400mg的片剂。所得片剂的硬度为96N。
[硬度、滑动性评价]
针对实施例15和比较例6中得到的片剂，关于硬度、滑动性的结果，示于表2。根据该结果，证明了用本发明的颗粒组合物3覆盖的有核片(实施例15)与相同形状的片剂(比较例6)相比，具有优异的滑动性。
[表2]
片剂硬度 滑动性
实施例15 117N 92g
比较例6 120N 892g
[溶出时间评价]
针对实施例15和比较例7中得到的片剂，关于溶出试验的结果，示于图1。根据该结果，证明了用本发明的颗粒组合物3覆盖的有核片(实施例15)中，核片中包含的功能性成分(维生素C)的溶出延迟，由此具有掩蔽功能性成分的味道的效果。像这样，证明了用本发明的颗粒组合物覆盖的有核片除了滑动性良好之外，还具有掩蔽核片的味道的优异性质。
工业实用性
本发明对于涉及易服用性固体制剂用颗粒组合物等的研究・开发具有较大贡献。

Claims (12)

1.颗粒组合物，其是由多个颗粒形成的易服用性固体制剂用颗粒组合物，其特征在于，各颗粒包含糖醇、与水接触时显示出滑动性的凝胶化剂、和水不溶性高分子，该颗粒的表面整体被该凝胶化剂覆盖，所述水不溶性高分子是微小纤维状纤维素或结晶纤维素，所述凝胶化剂包含至少1种的水溶性高分子，所述水溶性高分子选自羧甲基纤维素钠、黄原胶、藻酸钠、卡拉胶、瓜尔胶、和明胶。
2.根据权利要求1所述的颗粒组合物，其中，水不溶性高分子是微小纤维状纤维素。
3.根据权利要求2所述的颗粒组合物，其中，微小纤维状纤维素中的平均纤维长为0.01~2mm、且平均纤维直径为0.001~1μm。
4.根据权利要求1所述的颗粒组合物，其中，水不溶性高分子是结晶纤维素。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的颗粒组合物，其中，糖醇包含选自赤藓糖醇、木糖醇、甘露醇、山梨糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇、和麦芽糖醇中的一种以上。
6.根据权利要求1所述的颗粒组合物，其包含选自赤藓糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇或甘露醇中的糖醇、选自微小纤维状纤维素或结晶纤维素中的水不溶性高分子、和羧甲基纤维素钠。
7.根据权利要求1~4中任一项所述的颗粒组合物，其用于易服用性固体制剂的外层。
8.权利要求1~7中任一项所述的颗粒组合物的制造方法，其包括：向由包含糖醇和水不溶性高分子的多个颗粒形成的组合物喷雾包含与水接触时显示出滑动性的凝胶化剂的液体的步骤。
9.权利要求1~7中任一项所述的颗粒组合物的制造方法，其包括：通过向由包含糖醇和水不溶性高分子的多个颗粒形成的组合物喷雾水、同时以粉体投入与水接触时显示出滑动性的凝胶化剂、从而通过该凝胶化剂覆盖颗粒组合物的表面整体的步骤。
10.易服用性固体制剂，其包含权利要求1~7中任一项所述的颗粒组合物。
11.食品用或医药用的易服用性固体制剂，其用包含权利要求1~7中任一项所述的颗粒组合物的外层覆盖内核而得到。
12.权利要求10或11所述的易服用性固体制剂的制造方法，其仅包括以干式进行压缩成型的步骤。
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