KR102666724B1

KR102666724B1 - 이노시톨인산 함유 조성물

Info

Publication number: KR102666724B1
Application number: KR1020207014408A
Authority: KR
Inventors: 다케시 이케나가; 히로키 노구치; 치에코 고하시; 노리유키 고우다; 아야코 다카이시
Original assignee: 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2017-10-26
Filing date: 2017-10-26
Publication date: 2024-05-20
Anticipated expiration: 2037-10-26
Also published as: JP2022123001A; KR20200077539A; EP3701952A4; CN111246852A; EP3701952A1; US20210177876A1; US20220387464A1; US11446317B2; JPWO2019082335A1; JP7086980B2; WO2019082335A1

Abstract

본 발명은 이노시톨인산 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는, 퓨린체 흡수 억제 조성물, 퓨린 뉴클레오티드 대사 저해 조성물, 포스파타아제 저해 조성물, 요산치 상승 억제 조성물, 혈압 개선 조성물, 혈당치 개선 조성물, 간 기능 개선 조성물, 혈청 철 조정 조성물, 또는 칼슘 흡수 촉진 조성물을 제공한다. 또한 본 발명은 이노시톨인산 또는 그의 염을 함유하는 조성물에 관하여, 소정량의 락트산칼슘을 첨가함으로써 그 맛이 개선된 조성물을 제공한다.

Description

이노시톨인산 함유 조성물

본 발명은 이노시톨인산 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는, 퓨린체 흡수 억제 조성물, 퓨린 뉴클레오티드 대사 저해 조성물, 포스파타아제 저해 조성물, 요산치 상승 억제 조성물, 혈압 개선 조성물, 혈당치 개선 조성물, 간 기능 개선 조성물, 혈청 철 조정 조성물, 또는 칼슘 흡수 촉진 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 맛이 개선된 이노시톨인산 또는 그의 염을 함유하는 조성물에 관한 것이다.

식사의 고칼로리화, 고단백화, 고지방화와 같은 식생활의 변화에 수반하여, 통풍 환자나 고요산혈증자는 증가하고 있어, 통풍 및 그의 위험 인자인 고요산혈증의 예방과 개선에 대한 관심이 높아지고 있다.

통상, 건강한 상태이면, 혈청 요산치는 요산의 산생과 배설의 밸런스에 의해 일정하게 유지되고 있다. 그러나, 요산 산생 과잉, 요산 배설 저하, 또는 그 양쪽에 의해 요산의 산생과 배설의 밸런스가 깨지면 혈청 요산치는 상승하여, 고요산혈증(남녀 모두 혈청 요산치가 7.0mg/dL을 초과함)이 된다. 고요산혈증은 통풍, 동맥 경화, 신장 기능 저하 등의 여러가지 질환의 원인이 되는 것을 알고 있다. 고요산혈증에 대해서는 투약에 추가로, 식사 요법이나 음주 제한에 의해 요산의 근원이 되는 퓨린체의 섭취를 저감함으로써, 혈청 요산치를 컨트롤하여 예방·치료되고 있다.

그러나, 일상의 생활에 있어서 퓨린체 섭취 제한이나 음주 제한을 계속하는 것은 용이하지 않아, 식사성 퓨린체의 체내 흡수를 손쉽게 저감할 수 있는 효과적인 의약 및/또는 식품의 개발이 요구되고 있다. 또한, 건강 지향의 고조에 따라, 혈압, 혈당치, 간 기능, 철분량, 뼈의 건강 등을 유지/개선할 수 있는 건강식품 등에 대한 요구도 높다.

퓨린체는, 퓨린 골격이라고 불리는 공통의 구조를 갖는 화합물의 총칭이며, 핵산의 구성 성분으로서 유전 정보의 전달을 담당하는 등, 생체 내에서 여러가지 기능을 해내고 있다. 퓨린체에는, 퓨린 염기(예를 들어 아데닌, 구아닌, 히포크산틴), 퓨린 염기에 당이 결합한 퓨린 뉴클레오시드(예를 들어 아데노신, 구아노신, 이노신), 및 퓨린 뉴클레오시드에 인산기가 결합한 퓨린 뉴클레오티드(예를 들어 아데닐산(AMP), 구아닐산(GMP), 이노신산(IMP))이 포함된다.

퓨린체는, 장관 흡수를 통하여 음식물로부터 식사성 퓨린체로서 생체 내에 공급되는 것 이외에, 신생(de novo) 경로 또는 솔베이지 경로에 의해 생합성된다. 인간에서는 퓨린체는 최종적으로 요산으로 대사된다.

식품 중에 포함되는 퓨린체의 대부분은 핵산의 구성 성분(뉴클레오티드 잔기)으로서 존재한다.

통상, 핵산은 장 내에서 뉴클레아제 또는 포스포디에스테라아제에 의해 뉴클레오티드로 분해되고, 뉴클레오티드는 알칼리 포스파타아제 또는 5'뉴클레오티다아제에 의해 뉴클레오시드로 분해되고, 뉴클레오시드는 염기와 당으로 다시 분해된다.

퓨린체 중 장관에서 흡수되는 것은 퓨린 뉴클레오시드와 퓨린 염기이며, 짝이 되어 퓨린 뉴클레오티드 및 핵산은 장관을 통과할 수 없는 것이 시사되어 있다(비특허문헌 1, 2, 및 3).

퓨린체의 요산으로의 대사에 관하여:

예를 들어, AMP는 5'-뉴클레오티다아제 활성에 의해 아데노신이 되고, 아데노신은 이노신을 거쳐서 히포크산틴으로 대사된다. 히포크산틴은 크산틴 옥시다아제 활성에 의해 크산틴이 되고;

GMP는 5'-뉴클레오티다아제 활성에 의해 구아노신이 되고, 구아노신은 구아닌을 거쳐서 크산틴이 되고;

IMP는 5'-뉴클레오티다아제 활성에 의해 이노신이 되고, 그 후에는 AMP와 마찬가지로 히포크산틴을 거쳐서 크산틴이 되고; 그리고

크산틴은 크산틴 옥시다아제 활성에 의해 요산으로 변환되어, 신장이나 장관으로부터 체 외로 배설된다.

고요산혈증의 치료약은 주로 요산 산생 억제제와 요산 배설 촉진제로 나뉘고, 요산 산생 억제제로서 예를 들어 크산틴 옥시다아제 저해제(예를 들어 알로푸리놀)가 사용되고 있다.

피트산(이노시톨육인산)은 쌀겨, 배아, 옥수수, 콩류 등에 많이 포함되는 성분이며, 그의 식경험은 풍부하다. 피트산은 킬레이트 작용 및 항산화 작용을 갖고, 추가로, 혈액 응고 방지 작용, 고칼슘뇨증 예방 작용, 지질 개선 작용을 갖는 것도 알려져 있다.

비특허문헌 4에는, 피트산이 크산틴 옥시다아제 활성을 저해하여 크산틴으로부터 요산으로 변환되는 것을 저해하는 것이 개시되지만, 그의 IC₅₀은 약 30mM(19.8g/L)이며, 그의 농도는 매우 높다.

특허문헌 1에는 요산 저하약의 크산틴 옥시다아제 저해제의 일례로서 피트산을 기재하기는 하지만, 피트산의 효과를 확인하는 구체적인 기재는 없다.

선행기술문헌

특허문헌

특허문헌 1: 일본 특허 공개 제2017-39762호 공보

비특허문헌

비특허문헌 1: Kolassa N, Stengg R, Turnheim K 1977 Adenosine uptake by the isolated epithelium and guinea pig jejunum. Can J Physiol Pharmacol 55:1033-1038

비특허문헌 2: Salati LM, Gross CJ, Henderson LM, Savaiano DA 1984 Absorption and metabolism of adenine, adenosine-5'-mono-phosphate, adenosine and hypoxanthine by the isolated vascularly perfused rat small intestine. J Nutr 114:753-760

비특허문헌 3: Harms V, Stirling CE: Transport of purine nucleotides and nucleosides by in vitro rabbit ileum. Am J Physiol 1977; 233:E47-E55

비특허문헌 4: Muraoka, S., Miura, T., 2004. Inhibition of xanthine oxidase by phytic acid and its antioxidative action. Life Sciences 74, 1691-1700.

비특허문헌 5: Grases F. et al. BioFactors 2001; 15:53.61

비특허문헌 6: Briviba K et al., Int J Food Sci Nutr. 2017; 30:1-6

본 명세서에서 인용하는 선행기술문헌의 개시는 모두 참조함으로써 본 명세서에 편입된다.

본 발명의 목적은, 매일의 식사에 포함되는 퓨린체의 장관으로부터의 흡수를 억제하기 위한 조성물이며, 우수한 효과를 가지면서, 안전성도 우수하고, 건강식품, 서플리먼트 등으로서 계속적으로 섭취할 수 있는 것을 제공하는 데 있다. 또한, 본 발명의 목적은, 혈압, 혈당치, 간 기능, 혈청 철, 또는 칼슘 흡수를 개선할 수 있고, 또한 일상적으로 계속적으로 섭취할 수 있는 안전하고 효과적인 조성물을 제공하는 것이다. 또한, 계속하여 섭취되기 위해서는 쓴 맛이나 아린 맛이 적은 것이면 바람직하고, 조성물의 맛의 개선 방법의 제공도 본원의 목적이다.

본 발명자 등은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 행한 바, 이노시톨인산이 퓨린 뉴클레오티드로부터 퓨린 뉴클레오시드로의 대사를 저해함으로써 식사 유래의 퓨린체의 장관으로부터의 흡수를 억제하는 것, 그리고, 혈압, 혈당치, 간 기능, 혈청 철, 및 칼슘 흡수에 대하여 개선 작용을 갖는 것을 발견하고, 본원 발명에 이르렀다. 또한 이노시톨인산(특히 피트산)은 특유의 쓴 맛 및 아린 맛을 갖기는 하지만, 락트산칼슘을 조합함으로써 그 맛은 개선됨을 알아냈다.

본원 발명은, 하기를 제공한다:

[1] 이노시톨인산 또는 그의 염을 함유하는, 퓨린체 흡수 억제 조성물.

[2] 해당 퓨린체 흡수가 장관으로부터의 흡수인, [1]에 기재된 퓨린체 흡수 억제 조성물.

[3] 이노시톨인산 또는 그의 염을 함유하는, 퓨린 뉴클레오티드 대사 저해 조성물.

[4] 해당 퓨린 뉴클레오티드 대사가 퓨린 뉴클레오티드로부터 퓨린 뉴클레오시드로의 대사인, [3]에 기재된 퓨린 뉴클레오티드 대사 저해 조성물.

[5] 이노시톨인산 또는 그의 염을 함유하는, 포스파타아제 저해 조성물.

[6] 해당 포스파타아제가 알칼리 포스파타아제 및/또는 5'뉴클레오티다아제인, [5]에 기재된 포스파타아제 저해 조성물.

[7] 해당 이노시톨인산 또는 그의 염을 이노시톨인산으로서 0.1중량％ 내지 90중량％ 포함하는, [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 조성물.

[8] 해당 이노시톨인산 또는 그의 염의 1회당 투여량이 이노시톨인산으로서 10mg 내지 15g인, [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 조성물.

[9] 해당 이노시톨인산 또는 그의 염의 1일당 투여량이 이노시톨인산으로서 10mg 내지 15g인, [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 기재된 조성물.

[10] 이노시톨인산 또는 그의 염이 피트산 또는 그의 염인, [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 기재된 조성물.

[11] 락트산칼슘을 이노시톨인산:락트산칼슘=1:0.2 내지 1:0.5의 중량비로 더 포함하고, 또한 해당 조성물이 액제인, [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 조성물.

[12] 이노시톨인산 또는 그의 염을 포함하고, 해당 이노시톨인산 또는 그의 염의 1회당 투여량이 이노시톨인산으로서 10mg 내지 15g인, 요산치 상승 억제 조성물.

[13] 장관으로부터의 퓨린체 흡수를 억제하는 것을 특징으로 하는, [12]에 기재된 요산치 상승 억제 조성물.

[14] 해당 이노시톨인산 또는 그의 염을 이노시톨인산으로서 0.1중량％ 내지 90중량％ 포함하는, [12] 또는 [13]에 기재된 조성물.

[15] 해당 이노시톨인산 또는 그의 염의 1일당 투여량이 이노시톨인산으로서 10mg 내지 15g인, [12] 내지 [14] 중 어느 하나에 기재된 조성물.

[16] 이노시톨인산 또는 그의 염이 피트산 또는 그의 염인, [12] 내지 [15] 중 어느 하나에 기재된 조성물.

[17] 락트산칼슘을 이노시톨인산:락트산칼슘=1:0.2 내지 1:0.5의 중량비로 더 포함하고, 또한 해당 조성물이 액제인, [12] 내지 [16] 중 어느 하나에 기재된 조성물.

[18] 이노시톨인산 또는 그의 염을 함유하는, 혈압 개선 조성물.

[19] 이노시톨인산 또는 그의 염을 함유하는, 혈당치 개선 조성물.

[20] 이노시톨인산 또는 그의 염을 함유하는, 간 기능 개선 조성물.

[21] 이노시톨인산 또는 그의 염을 함유하는, 혈청 철 조정 조성물.

[22] 이노시톨인산 또는 그의 염을 함유하는, 칼슘 흡수 촉진 조성물.

[23] 해당 이노시톨인산 또는 그의 염을 이노시톨인산으로서 0.1중량 내지 90중량％ 포함하는, [18] 내지 [22] 중 어느 하나에 기재된 조성물.

[24] 해당 이노시톨인산 또는 그의 염의 1회당 투여량이 이노시톨인산으로서 10mg 내지 15g인, [18] 내지 [23] 중 어느 하나에 기재된 조성물.

[25] 해당 이노시톨인산 또는 그의 염의 1일당 투여량이 이노시톨인산으로서 10mg 내지 15g인, [18] 내지 [24] 중 어느 하나에 기재된 조성물.

[26] 이노시톨인산 또는 그의 염이 피트산 또는 그의 염인, [18] 내지 [25] 중 어느 하나에 기재된 조성물.

[27] 락트산칼슘을 이노시톨인산:락트산칼슘=1:0.2 내지 1:0.5의 중량비로 더 포함하고, 또한 해당 조성물이 액제인, [18] 내지 [26] 중 어느 하나에 기재된 조성물.

[28] 이노시톨인산 또는 그의 염 및 락트산칼슘을, 이노시톨인산:락트산칼슘=1:0.2 내지 1:0.5의 중량비로 함유하는 액체 조성물.

또한 본원 발명은, 퓨린체 흡수 억제 조성물, 퓨린 뉴클레오티드 대사 저해 조성물, 포스파타아제 저해 조성물, 요산치 상승 억제 조성물, 혈압 개선 조성물, 혈당치 개선 조성물, 간 기능 개선 조성물, 혈청 철 조정 조성물, 또는 칼슘 흡수 촉진 조성물의 제조에 있어서의, 이노시톨인산 또는 그의 염의 사용을 제공한다.

또한 본원 발명은, 이노시톨인산 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 퓨린체의 흡수를 억제하는 방법, 퓨린 뉴클레오티드 대사를 저해하는 방법, 포스파타아제를 저해하는 방법, 요산치 상승을 억제하는 방법, 혈압을 개선하는 방법, 혈당치를 개선하는 방법, 간 기능을 개선하는 방법, 혈청 철을 조정하는 방법, 또는 칼슘 흡수를 촉진하는 방법을 제공한다.

추가로 본원 발명은, 퓨린체 흡수 억제, 퓨린 뉴클레오티드 대사 저해, 포스파타아제 저해, 요산치 상승 억제, 혈압 개선, 혈당치 개선, 간 기능 개선, 혈청 철 조정, 또는 칼슘 흡수 촉진에 있어서의 사용을 위한 이노시톨인산 또는 그의 염을 제공한다.

이노시톨인산은 식경험이 풍부하고 안전성이 높은 물질이며 용이하게 입수할 수 있는 것인 점에서, 본 발명에 따르면, 장기적 또한 계속적으로 섭취 가능한 퓨린체 흡수 억제 조성물, 퓨린 뉴클레오티드 대사 저해 조성물, 포스파타아제 저해 조성물, 요산치 상승 억제 조성물, 혈압 개선 조성물, 혈당치 개선 조성물, 간 기능 개선 조성물, 혈청 철 조정 조성물, 또는 칼슘 흡수 촉진 조성물이 제공된다. 또한 본 발명은 아린 맛·쓴 맛이 개선된 이노시톨인산 함유 조성물을 제공하여, 그의 장기적 또한 계속적인 섭취를 더 가능하게 한다.

도 1은 래트 소장 분말을 사용한 경우의 각 농도의 피트산에 의한 이노신일인산으로부터 이노신으로의 대사 저해율을 나타낸다.
도 2는 알칼리 포스파타아제를 사용한 경우의 피트산에 의한 이노신일인산으로부터 이노신으로의 대사 저해율을 나타낸다.
도 3a는 고퓨린체식 섭취 후의 인간에 있어서의 혈청 요산치 IAUC(0 내지 360분)를 나타낸다(FAS).
도 3b는 고퓨린체식 섭취 후의 인간에 있어서의 혈청 요산치 IAUC(0 내지 360분)를 나타낸다(PPS).
도 3c는 고퓨린체식 섭취 후의 인간에 있어서의 누적 요중 요산 배설량(0 내지 360분)을 나타낸다(FAS).
도 3d는 고퓨린체식 섭취 후의 인간에 있어서의 누적 요중 요산 배설량(0 내지 360분)을 나타낸다(PPS).
도 4a는 다량 섭취 시험에 있어서의 수축기 혈압의 평균값의 추이를 나타낸다.
도 4b는 다량 섭취 시험에 있어서의 확장기 혈압의 평균값의 추이를 나타낸다.
도 5a는 소량 섭취 시험에 있어서의 혈당치의 평균값의 추이를 나타낸다.
도 5b는 소량 섭취 시험에 있어서의 HbA1c값의 평균값의 추이를 나타낸다.
도 6은 다량 섭취 시험에 있어서의 AST값의 평균값의 추이를 나타낸다.
도 7a는 다량 섭취 시험에 있어서의 혈청 철치의 평균값의 추이를 나타낸다.
도 7b는 소량 섭취 시험에 있어서의 혈청 철치의 평균값의 추이를 나타낸다.
도 8은 다량 섭취 시험에 있어서의 1,25-(OH)₂-D값의 평균값의 추이를 나타낸다.

본 발명은 퓨린체 흡수 억제 조성물, 퓨린 뉴클레오티드 대사 저해 조성물, 포스파타아제 저해 조성물, 요산치 상승 억제 조성물, 혈압 개선 조성물, 혈당치 개선 조성물, 간 기능 개선 조성물, 혈청 철 조정 조성물, 또는 칼슘 흡수 촉진 조성물에 관한 것으로서, 이들 조성물은 이노시톨인산 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 것이다.

본 발명에 있어서 이노시톨인산은, 이노시톨의 6개의 히드록시기 중, 1 내지 6개가 인산화된 이노시톨인산에스테르를 의미한다.

이노시톨에는 9종류의 구조 이성체가 존재하고, 본 발명에 있어서의 이노시톨인산은 어느 구조 이성체의 이노시톨을 갖는 것이어도 되지만, 바람직한 예는 myo-이노시톨인산이다.

이노시톨인산의 예로서는, 이노시톨일인산(Inositol monophosphate), 이노시톨1,4-이인산(Inositol 1,4-bisphosphate), 이노시톨1,4,5-삼인산(Inositol 1,4,5-trisphosphate), 이노시톨1,4,5,6-사인산(Inositol 1,4,5,6-tetrakisphosphate), 이노시톨1,3,4,5,6-오인산(Inositol 1,3,4,5,6-pentakisphosphate), 이노시톨1,2,3,4,5,6-육인산(Inositol 1,2,3,4,5,6-hexakisphosphate) 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 바람직한 이노시톨인산의 예로서, myo-이노시톨의 육인산에스테르인 피트산을 들 수 있다.

이노시톨인산은, 염의 형태로 사용할 수도 있다. 염으로서는, 생리학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 나트륨염이나 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 및 바륨염 등의 알칼리 토류 금속염; 아르기닌이나 리신 등의 염기성 아미노산염; 암모늄염이나 트리시클로헥실암모늄염 등의 암모늄염; 모노에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 모노이소프로판올아민염, 디이소프로판올아민염 및 트리이소프로판올아민 등의 각종 알칸올아민염을 들 수 있다.

본 발명의 바람직한 이노시톨인산의 염의 예로서는, 알칼리 금속염, 알칼리 토류 금속염, 및 그의 혼합을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 바람직한 이노시톨인산 또는 그의 염의 예로서, 피트산, 피트산칼슘, 피트산나트륨, 및 피트산칼슘·마그네슘 혼합염(피틴)을 들 수 있다.

본 발명의 조성물에 있어서, 이노시톨인산 또는 그의 염은, 이노시톨인산과 이노시톨인산의 염이 조합되어서 포함되어 있어도 된다.

본 발명의 조성물에 있어서, 이노시톨인산은 단일의 이노시톨인산이어도 되고, 복수 종류의 이노시톨인산이 조합되어 있어도 된다.

본 발명의 조성물에 있어서, 이노시톨인산의 염은 단일의 이노시톨인산의 염이어도 되고, 복수 종류의 이노시톨인산의 염이 조합되어 있어도 된다.

본 발명에 있어서의 이노시톨인산 또는 그의 염으로서는, 유기 화학적으로 또는 미생물을 사용하여 합성한 고순도품 이외에, 이노시톨인산을 함유하는 식물, 미생물, 각종 음식품의 추출물이나 부분 정제물, 가공품을 사용해도 된다. 또한, 그들의 추출물이나 부분 정제물, 가공품으로부터 단리한 이노시톨인산 또는 그의 염을 사용할 수도 있다.

본 발명의 조성물 중(음식품, 의약 조성물 등)에 포함되는 이노시톨인산 또는 그의 염의 양, 1회 투여당 투여되는 이노시톨인산 또는 그의 염의 양, 및 1일당 투여되는 이노시톨인산 또는 그의 염의 양은, 목적으로 하는 효과가 발휘되는 범위이면 특별히 제한되지 않고, 조성물의 형태나 투여 횟수, 대상의 건강 상태 등에 따라서 적절히 선택될 수 있다. 본 발명의 조성물의 투여 기간은 목적으로 하는 효과가 발휘되는 범위이면 특별히 제한되지 않고, 단회여도 되고, 계속적으로 투여되어도 된다. 퓨린체 흡수 억제, 퓨린 뉴클레오티드 대사 저해, 포스파타아제 저해, 요산치 상승 억제, 혈압 개선, 혈당치 개선, 간 기능 개선, 혈청 철 조정, 또는 칼슘 흡수 촉진의 효과를 계속적으로 얻기 위해서, 본 발명의 조성물은 장기간에 걸쳐 계속하여 섭취되는 것이 바람직하고, 예를 들어 2일간, 3일간, 1주일, 10일간, 1개월, 또는 3개월 이상 될 수 있다.

본 발명의 조성물에 배합되는 이노시톨인산 또는 그의 염의 양으로서는, 이노시톨인산 또는 그의 염의 종류, 및 해당 조성물의 형태 등에 따라서도 다르지만, 예를 들어, 해당 조성물의 총 중량에 대하여 통상 이노시톨인산으로서 0.1중량％ 내지 90중량％의 범위로부터 적절히 선택할 수 있다.

예를 들어 0.5중량％ 내지 90중량％, 0.5중량％ 내지 85중량％, 0.5중량％ 내지 80중량％, 1중량％ 내지 70중량％, 및 1중량％ 내지 50중량％가 예시된다.

본원의 조성물에 포함되는 이노시톨인산 또는 그의 염의 함량의 상한값의 또다른 예로서, 해당 조성물의 총 중량에 대하여 이노시톨인산으로서, 90중량％, 85중량％, 80중량％, 70중량％, 50중량％, 30중량％, 10중량％, 및 5중량％를 들 수 있고; 본원의 조성물에 포함되는 이노시톨인산 또는 그의 염의 함량의 하한값의 또다른 예로서, 해당 조성물의 총 중량에 대하여 이노시톨인산으로서, 0.1중량％, 0.5중량％, 0.7중량％, 및 1중량％를 들 수 있고; 본 발명의 조성물에 배합되는 이노시톨인산 또는 그의 염의 양의 바람직한 범위는 해당 상한값과 해당 하한값의 조합에 의해 나타날 수 있다.

본 발명의 조성물이 음료 등의 액제로서 제제화되는 경우, 본 발명의 조성물에 배합되는 이노시톨인산 또는 그의 염의 양으로서는, 해당 조성물의 총 중량에 대하여 이노시톨인산으로서, 예를 들어, 0.1 내지 10중량％의 범위로부터 적절히 선택할 수 있다. 바람직하게는 0.5중량％ 내지 10중량％, 더욱 바람직하게는 0.5중량％ 내지 5중량％, 보다 바람직하게는 1중량％ 내지 5중량％, 가장 바람직하게는 1중량％ 내지 3중량％가 예시된다.

본 발명의 조성물이 음료 등의 액제로서 제제화되는 경우의 본원 조성물에 포함되는 이노시톨인산 또는 그의 염의 함량의 상한값의 또다른 예로서, 해당 조성물의 총 중량에 대하여 이노시톨인산으로서, 바람직하게는 10중량％, 7중량％, 5중량％, 및 3중량％를 들 수 있고; 본원의 조성물에 포함되는 이노시톨인산 또는 그의 염의 함량의 하한값의 또다른 예로서, 해당 조성물의 총 중량에 대하여 이노시톨인산으로서, 바람직하게는 0.1중량％, 0.5중량％, 0.7중량％, 및 1중량％를 들 수 있고; 본 발명의 조성물에 배합되는 이노시톨인산 또는 그의 염의 양의 바람직한 범위는 해당 상한값과 해당 하한값의 조합에 의해 나타날 수 있다.

본 발명의 조성물의 1회 투여의 양은 비교적 한정된 시간(예를 들어, 식사중에, 또는 식전 또는 식후의 30분 이내)에 마실 수 있는 범위의 양인 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물이 음료 등의 액제로서 제제화되는 경우, 예를 들어, 1회 투여의 양의 예로서 30 내지 500mL를 들 수 있다. 본 발명에 따른 음료 등의 액제는 1회 투여의 양이 병, 패트병 등의 용기에 충전되어 있어도 된다. 혹은, 복수회 투여의 양이 용기에 충전되어 있고, 섭취자가 투여 시에 1회 투여의 양을 섭취하는 것이어도 된다.

본 발명의 조성물이 정제, 과립제, 캡슐제, 분말제, 츄어블정 등의 고형 제제로서 제제화되는 경우, 본 발명의 조성물에 배합되는 이노시톨인산 또는 그의 염의 양으로서는, 해당 조성물의 총 중량에 대하여 이노시톨인산으로서, 예를 들어, 1 내지 90중량％의 범위로부터 적절히 선택할 수 있다. 바람직한 예로서 1중량％ 내지 90중량％, 5중량％ 내지 80중량％, 10중량％ 내지 70중량％, 50중량％ 내지 70중량％가 예시된다.

본 발명의 조성물이 정제, 과립제, 캡슐제, 분말제, 츄어블정 등의 고형 제제로서 제제화되는 경우의 본원 조성물에 포함되는 이노시톨인산 또는 그의 염의 함량의 상한값의 또다른 예로서, 해당 조성물의 총 중량에 대하여 이노시톨인산으로서, 바람직하게는, 90중량％, 85중량％, 80중량％, 70중량％, 및 50중량％를 들 수 있고; 본원의 조성물에 포함되는 이노시톨인산 또는 그의 염의 함량의 하한값의 또다른 예로서, 해당 조성물의 총 중량에 대하여 이노시톨인산으로서, 바람직하게는 1중량％, 5중량％, 10중량％, 및 20중량％를 들 수 있고; 본 발명의 조성물에 배합되는 이노시톨인산 또는 그의 염의 양의 바람직한 범위는 해당 상한값과 해당 하한값의 조합에 의해 나타날 수 있다.

본 발명의 조성물은, 이노시톨인산 또는 그의 염의 종류에 따라서도 다르지만, 이노시톨인산 또는 그의 염은 1회 투여당 이노시톨인산으로서, 예를 들어 10mg 내지 15g, 바람직하게는 100mg 내지 8g, 더욱 바람직하게는 300mg 내지 5g 투여될 수 있다. 이노시톨인산 또는 그의 염의 1회당 섭취량의 하한값의 예로서, 이노시톨인산으로서 10mg, 100mg, 300mg, 500mg, 및 600mg을 들 수 있고, 상한값의 예로서, 이노시톨인산으로서 15g, 10g, 8g, 5g, 3g, 2g, 1g, 600mg을 들 수 있고, 이노시톨인산 또는 그의 염의 1회당 섭취량의 바람직한 범위는 해당 상한값과 해당 하한값의 조합에 의해 나타날 수 있다.

본 발명의 조성물에 있어서, 이노시톨인산 또는 그의 염의 종류에 따라서도 다르지만, 이노시톨인산 또는 그의 염은 1일당 이노시톨인산으로서, 예를 들어 10mg 내지 15g, 바람직하게는 100mg 내지 8g, 더욱 바람직하게는 300mg 내지 5g 투여될 수 있다. 이노시톨인산 또는 그의 염의 1일당 섭취량의 하한값의 예로서, 이노시톨인산으로서 10mg, 100mg, 300mg, 500mg, 및 600mg을 들 수 있고, 상한값의 예로서, 이노시톨인산으로서 15g, 10g, 8g, 5g, 3g, 2g, 1g, 600mg을 들 수 있고, 이노시톨인산 또는 그의 염의 1일당 섭취량의 바람직한 범위는 해당 상한값과 해당 하한값의 조합에 의해 나타날 수 있다. 1일당 투여될 수 있는 이노시톨인산 또는 그의 염이 1회의 투여로 투여되어도 되고, 복수회(예를 들어 2회, 3회, 4회, 및 5회)로 나누어서 투여되어도 된다.

본 발명의 조성물에 포함되는 이노시톨인산 또는 그의 염의 함량은 당업자에게 알려진 일반적인 분석 방법으로 분석할 수 있다. 이들에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 이온 크로마토그래피법 및 바나드 몰리브덴산 흡광도법을 들 수 있다.

본 발명의 조성물의 섭취 타이밍은 특별히 한정되지 않지만, 식사와 함께, 또는 식전 또는 식후의 30분 이내에 섭취되는 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물은 경구 섭취 제제로서 제제화되는 것이 바람직하고, 그의 제제형은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 정제, 과립제, 캡슐제, 분말제, 츄어블정, 과자류(쿠키, 비스킷, 초콜릿 과자, 칩스, 케이크, 껌, 캔디, 구미, 만주, 양갱, 푸딩, 젤리, 요구르트, 아이스크림, 샤베트 등), 빵, 면류, 밥류, 시리얼 식품, 음료(액제, 청량 음료, 탄산 음료, 영양 음료, 분말 음료, 과실 음료, 우유 음료, 젤리 음료 등), 스프(분말, 냉동 건조), 미소시루(분말, 냉동 건조), 통상의 식품 형태일 수 있다.

본 발명의 조성물은 이노시톨인산 또는 그의 염 이외에, 약학적으로 허용되는 기제나 담체, 식품에 사용 가능한 첨가물 등을 첨가하여, 경구 섭취 제제로 제제화될 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용되는 이노시톨인산 또는 그의 염 이외의 재료는 이노시톨인산의 안정성을 해하지 않는 것이 바람직하고, 또한 본 발명의 조성물의 목적으로 하는 효과를 해치는 것이 아닌 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물은 음식품 또는 의약 조성물일 수 있고, 기능성 표시 식품, 특정 보건용 식품, 건강 식품, 영양 보조 식품(서플리먼트), 의료용 식품 등의 음식품으로서 이용될 수 있다.

본 발명에 있어서 「퓨린체 흡수」란, 퓨린체(퓨린 염기, 퓨린 뉴클레오시드, 퓨린 뉴클레오티드, 또는 퓨린 뉴클레오티드 잔기를 포함하는 핵산(예를 들어 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드))가, 퓨린체의 형태에 따라서는 체내에서의 대사를 경유하여, 체내에 흡수되는 것을 의미한다.

본 발명에 있어서 「퓨린체 흡수 억제」란, 체내에 흡수되는(예를 들어 장관으로부터 흡수되는) 퓨린체(예를 들어 식사성 퓨린체)가 상대적으로 감소하는 것을 의미한다. 해당 「퓨린체 흡수 억제」에는, 예를 들어, 알칼리 포스파타아제 및/또는 5'뉴클레오티다아제가 저해되어, 퓨린 뉴클레오티드로부터 퓨린 뉴클레오시드로의 변환이 저지되는 것(이에 의해 결과적으로 체내에 흡수되는 퓨린체는 감소한다)을 포함한다.

본 발명에 있어서 「식사성 퓨린체」란, 음식물이나 음료를 섭취한 경우에, 이들에서 유래하는 퓨린체를 의미한다.

본 발명에 있어서 「장관으로부터 흡수 가능한 퓨린체」에는, 퓨린 염기 및 퓨린 뉴클레오시드가 포함된다.

본 발명에 있어서 「퓨린 뉴클레오티드 대사 저해」란, 퓨린 뉴클레오티드로부터 퓨린 뉴클레오시드로의 변환을 저해하는 것을 의미한다.

본 발명에 있어서 「포스파타아제 저해」란, 퓨린체의 대사에 관여하는 포스파타아제 활성을 저해하는 것을 의미하고, 예를 들어, 알칼리 포스파타아제 및/또는 5'뉴클레오티다아제를 저해하는 것을 의미한다.

본 발명에 있어서 「요산치 상승 억제」란, 요산치가 과도하게 상승하는 것이 억제되는 것을 의미하고, 예를 들어, 혈청 요산치가 높은 사람(정상이기는 하지만 조금 높은 사람도 포함한다)이면 혈청 요산치를 저하하거나, 또는 상승을 완화하고, 혈청 요산치가 정상적인 사람 또는 조금 낮은 사람이면 그 혈청 요산치를 유지하거나, 혈청 요산치가 상승하는 것을 방지하거나, 또는 상승을 완화하는 것이 포함된다.

본 발명에 있어서 「혈압 개선」이란, 혈압이 과도하게 상승하는 것이 억제되는 것을 의미하고, 예를 들어, 혈압이 높은 사람(정상이기는 하지만 조금 높은 사람도 포함한다)이면 혈압을 저하하거나, 또는 상승을 완화하고, 혈압이 정상적인 사람 및 조금 낮은 사람이면 그 혈압을 유지하거나, 혈압이 상승하는 것을 방지하거나, 또는 상승을 완화하는 것이 포함된다.

본 발명에 있어서 「혈당치 개선」이란, 혈당치가 과도하게 상승하는 것이 억제되는 것을 의미하고, 예를 들어, 혈당치가 높은 사람(정상이기는 하지만 조금 높은 사람도 포함한다)이면 혈당치를 저하하거나, 또는 상승을 완화하고, 혈당치가 정상적인 사람 및 조금 낮은 사람이면 그 혈당치를 유지하거나, 혈당치가 상승하는 것을 방지하거나, 또는 상승을 완화하는 것이 포함된다.

본 발명에 있어서 「간 기능 개선」은 간장의 기능이 개선되는 것을 의미하고, 예를 들어 그 기능은 지표(예를 들어 AST: 아스파르트산 아미노트랜스퍼라아제)에 의해 나타날 수 있다. 예를 들어 「간 기능 개선」에는 혈중 AST값이 높은 사람(정상이기는 하지만 조금 높은 사람도 포함한다)에 있어서는 그 값을 저하하거나, 또는 상승을 완화하고, 혈중 AST값이 정상적인 사람 및 조금 낮은 사람이면 그 혈중 AST값을 유지하거나, 혈중 AST값이 상승하는 것을 방지하거나, 또는 상승을 완화하는 것이 포함된다.

본 발명에 있어서 「혈청 철 조정」이란, 혈청 철치가 과도하게 상승 또는 저하되는 것이 억제되는 것을 의미하고, 예를 들어, 혈청 철치가 높은 사람(정상이기는 하지만 조금 높은 사람도 포함한다)이면 혈청 철치를 저하하거나, 또는 상승을 완화하고, 혈청 철치가 낮은 사람(정상이지만 조금 낮은 사람도 포함한다)이면 혈청 철치를 상승시키거나, 또는 저하를 완화하고, 혈청 철치가 정상적인 사람이면 그 혈청 철치를 유지하거나, 혈청 철치가 상승 또는 저하되는 것을 방지하거나, 또는 상승 또는 저하를 완화하는 것이 포함된다.

본 발명에 있어서 「칼슘 흡수 촉진」이란, 장관으로부터의 칼슘의 흡수가 촉진되는 것을 의미한다.

본 발명에 있어서 「칼슘 흡수 촉진」에는, 장관으로부터의 칼슘의 흡수를 촉진하는 활성형 비타민 D(1,25-(OH)₂-D)의 혈중 농도가 상승하는 것을 포함한다.

본 발명의 퓨린체 흡수 억제 조성물, 퓨린 뉴클레오티드 대사 저해 조성물, 포스파타아제 저해 조성물, 요산치 상승 억제 조성물, 혈압 개선 조성물, 혈당치 개선 조성물, 간 기능 개선 조성물, 혈청 철 조정 조성물, 또는 칼슘 흡수 촉진 조성물 저감 조성물은, 이들 소정의 용도(퓨린 뉴클레오티드 대사 저해, 포스파타아제 저해, 요산치 상승 억제, 혈압 개선, 혈당치 개선, 간 기능 개선, 혈청 철 조정, 또는 칼슘 흡수 촉진)에 사용되는 제제로서 제제화될 수 있다. 당해 제제에는 당해 소정의 용도가 제제의 본체, 포장, 설명서, 팸플릿, 용기, 선전물, POP 등의 판매 현장에 있어서의 선전재, 기타 서류 등이나 전자기적 방법 등(인터넷 등)에 표시되어 있어도 되고, 예를 들어, 당해 소정의 용도 또는 당해 소정의 용도를 상기/유추시키는 표현이 기재된: 의약품(의약 부외품을 포함한다); 특정 보건용 식품, 영양 기능 식품, 기능성 표시 식품 등의 소정 기관으로부터 효능의 표시가 인정된 기능성 식품 등; 및 통상의 음식품 등도 본원 발명의 범위에 포함된다.

예를 들어, 본 발명의 퓨린체 흡수 억제 조성물 또는 요산치 상승 억제 조성물에 대해서는, 「식사중의 퓨린체가 신경 쓰이는 분에게」, 「퓨린체와 싸운다」, 「퓨린체가 많은 식사를 취하는 경향이 있는 분에게」, 「식후의 요산치가 신경 쓰이는 분에게」 등의 퓨린체 흡수 억제 또는 요산치 상승 억제를 상기/유추시키는 표현을 기재한 음식품 등도 본원 발명의 범위에 포함된다.

본 발명의 혈압 개선 조성물에 대해서는, 「혈압이 조금 높은 분에게 적합한」, 「건강한 혈압을 서포트」, 「조금 높은 혈압을 낮추는 작용이 있다」, 「혈압이 신경 쓰이는 분에게」, 「정상적인 혈압을 유지합니다」, 「혈압을 개선」 등의 혈압 개선을 상기/유추시키는 표현을 기재한 음식품 등도 본원 발명의 범위에 포함된다.

본 발명의 혈당치 개선 조성물에 대해서는, 「혈당치가 신경 쓰이는 분에게 적합한」, 「혈당치의 상승을 온화하게 한다」, 「조금 높은 혈당치를 정상적으로 유지한다」, 「혈당치가 조금 높은 분에게」 등의 혈당치 개선을 상기/유추시키는 표현을 기재한 음식품 등도 본원 발명의 범위에 포함된다.

본 발명의 간 기능 개선 조성물에 대해서는, 「건강한 간장을 유지」「간 기능의 수치가 조금 높은 분에게」 등의 간 기능 개선을 상기/유추시키는 표현을 기재한 음식품 등도 본원 발명의 범위에 포함된다.

본 발명의 혈청 철 조정 조성물에 대해서는, 「철분의 부족이 신경 쓰이는 분에게」, 「빈혈 대책에」 등의 혈청 철 조정을 상기/유추시키는 표현을 기재한 음식품 등도 본원 발명의 범위에 포함된다.

본 발명의 칼슘 흡수 촉진 조성물에 대해서는, 「뼈의 건강에 도움이 된다」, 「뼈의 성분 유지」, 「골대사의 작용을 돕는다」, 「튼튼한 뼈를 유지한다」, 「골조송증이 되지 않기 위해서」 등의 칼슘 흡수 촉진을 상기/유추시키는 표현을 기재한 음식품 등도 본원 발명의 범위에 포함된다.

이노시톨인산 또는 그의 염을 함유하는 조성물(예를 들어 액제)에 있어서, 락트산칼슘을 첨가함으로써, 이노시톨인산 또는 그의 염(특히 피트산 또는 그의 염)의 쓴 맛이나 아린 맛이 개선된다. 락트산칼슘은, 이노시톨인산(이노시톨인산의 염은 이노시톨인산으로서 환산한다):락트산칼슘=1:0.2 내지 1:0.5(더욱 바람직하게는 1:0.26 내지 1:0.4)의 중량비로 첨가되는 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물의 투여 대상은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 인간이다. 본 발명의 조성물은 요산치, 혈압, 혈당치, 간 기능, 빈혈, 또는 뼈의 건강이 신경 쓰이는 사람에게 추가로, 매일의 건강 증진을 위해 건강한 사람에 의해서도 섭취될 수 있다.

실시예

이하, 처방예 및 시험예를 들어 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다. 처방예 및 시험예에 있어서 피트산은 「기존 첨가물 자주 규격」의 액체품 또는 분말품에 적합한 시판품을 구입하여 사용하였다.

[처방예 1] 음료(pH3.0)

피트산 600mg

덱스트린 1000mg

에리트리톨 800mg

산미료 적량

락트산Ca 적량

향료 적량

감미료 적량

물 적량

합계 50mL

통상의 방법에 따라서 상기 처방의 음료를 조제한다.

<시험예 1: 피트산의 퓨린 뉴클레오티드 대사 저해 활성>

래트 소장 분말에는 주된 소화 효소로서 알칼리 포스파타아제 및 5'뉴클레오티다아제가 포함된다. 피트산에 의한 퓨린 뉴클레오티드로부터 퓨린 뉴클레오시드로의 대사 저해를 조사하였다.

(시험 방법)

래트 소장 분말(니혼 클레아(주))을 어세이 버퍼(Trizma^{(등록상표)} 말레에이트(Sigma-Aldrich)의 2.37％ 수용액)로 100mg/mL로 조제한 것을 효소액으로 하였다.

이노신일인산(IMP)(Sigma-Aldrich)을 어세이 버퍼로 9mM로 조제한 것을 기질액으로 하였다.

피트산과 어세이 버퍼를 혼합하고, 수산화나트륨으로 pH를 6.2 내지 6.4로 조정하여, 각 농도의 검체액을 얻었다. 어세이 버퍼를 수산화나트륨으로 pH를 6.2 내지 6.4로 조정한 액을 대조액으로 하였다.

96웰 플레이트(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 이하의 방법으로 효소 반응을 행하였다.

검체액 또는 대조액(100μL/well), 기질액(100μL/well), 및 효소액(100μL/well)을 첨가하고, 37℃, 30분간의 효소 반응을 행하였다. 반응액을 20μL 분취하고, 멀티스크린 HTS HV(Merck Millipore)에 옮기고, 정지액(0.33M HClO₄, 180μL/well)을 첨가하여, 반응을 정지시켰다. 원심 분리(1080×g, 10분간, 실온) 하고, 여액을 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 제공하여, 이노신일인산 및 이노신의 양을 측정하였다.

HPLC의 분석 조건을 하기에 나타내었다.

검출기: Nanospace 3002((주) 시세이도)

칼럼: COSMOSIL PAQ(4.6㎜ I.D.×150㎜, 나카라이테스크(주))

이동상: 50mM KH₂PO₄(pH7.5)

유속: 1.0mL/min, 검출 파장: 254㎚, 칼럼 온도: 35℃

시료 주입량: 10μL

(결과)

도 1에 도시한다. 또한, 이노시톨일인산(Inositol monophosphate), 이노시톨1,4-이인산(Inositol 1,4-bisphosphate), 이노시톨1,4,5-삼인산(Inositol 1,4,5-trisphosphate), 이노시톨1,4,5,6-사인산(Inositol 1,4,5,6-tetrakisphosphate), 이노시톨1,3,4,5,6-오인산(Inositol 1,3,4,5,6-pentakisphosphate), 이노시톨1,2,3,4,5,6-육인산(Inositol 1,2,3,4,5,6-hexakisphosphate)에 있어서도 마찬가지의 활성이 시사되었다.

<시험예 2: 피트산의 알칼리 포스파타아제 저해 작용>

(시험 방법)

포스파타아제, 알칼리성, 송아지의 장(Merck)을 어세이 버퍼(Trizma^{(등록상표)} 말레에이트(Sigma-Aldrich)의 2.37％ 수용액)로 5.0U/mL로 조제한 것을 효소액으로 하였다.

피트산과 어세이 버퍼를 혼합하고, 수산화나트륨으로 pH를 6.2 내지 6.4로 조정하여, 검체액(10mg/mL)을 얻었다. 어세이 버퍼를 수산화나트륨으로 pH를 6.2 내지 6.4로 조정한 액을 대조액으로 하였다.

검체액 또는 대조액(100μL/well), 기질액(100μL/well), 및 효소액(100μL/well)을 첨가하고, 37℃, 30분간의 효소 반응을 행하였다. 반응액을 20μL 분취하고, 멀티스크린 HTS HV(Merck Millipore)에 옮기고, 정지액(0.33M HClO₄, 180μl/well)을 첨가하여, 반응을 정지시켰다. 원심 분리하고(1080×g, 10분간, 실온), 여액을 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 제공하고, 이노신일인산 및 이노신의 양을 측정하였다.

HPLC의 분석 조건을 하기에 나타내었다.

검출기: SPD-M30A((주) 시마즈 세이사쿠쇼)

칼럼: COSMOSIL PAQ(4.6㎜ I.D.×150㎜, 나카라이테스크(주))

이동상: 50mM KH₂PO₄(pH7.5)

유속: 1.0mL/min, 검출 파장: 254㎚, 칼럼 온도: 35℃

시료 주입량: 10μL

(결과)

도 2에 도시한다.

<시험예 3: 인간에 있어서의 피트산의 퓨린체 흡수 억제 작용>

(시험 방법)

건강한 성인 남녀 중, 사전 검진에 있어서 공복 시 혈청 요산치가 7mg/dL 미만인 20세 이상 65세 미만의 남성 및 폐경 후의 여성(남성 24명, 여성 24명, 합계48명)을 대상으로 하였다. 시험 디자인은 무작위화 단맹검 크로스오버 비교 시험으로 하였다.

피험자는, 하룻밤 절식 후, 9:00에 시험 음료(피트산 음료(피트산 600mg을 포함한다) 또는 대조 음료(미네랄 워터)) 50mL, 퓨린체 부하식(쌀밥 200g, 다랑어 살코기 약 200g(퓨린 뉴클레오티드 상당량으로서 800mg), 진간장 5g), 및 퓨린체 음료(5'-이노신산나트륨과 5'-구아닐산나트륨을 등량 포함하는 시판 조미료 0.5g을 미네랄 워터 150mL에 용해시킨 것)를 동시(원칙으로서 20분 이내)에 섭취하였다. 10:00, 11:00, 13:00에 미네랄 워터 100mL를 섭취하고, 시험 음료 섭취 전 그리고 섭취 30, 60, 120, 240, 및 360분 후에 채혈 및 채뇨를 행하였다. 혈청 요산치(mg/dL) 및 요중 요산치(mg/dL)에 대해서, 분석 위탁 회사에서 측정하였다.

주요 평가 항목을 혈청 요산치 IAUC(0 내지 360분), 부차 평가 항목을 누적 요중 요산 배설량(0 내지 360분)으로 하였다. 시험 음료 섭취 전의 공복 시 혈청 요산치를 공변량으로 한 크로스오버 디자인을 고려한 분산분석(요인으로서, 시험 음료, 시기, 군 및 피험자)을 행하고, 그의 오차 분산을 사용하여, 대조 음료와 피트산 음료 간의 차에 대하여 t 검정을 행하였다. 양측 검정을 행하고, 유의 수준은 5％로 하였다. 해석은, 시험 식품을 한번이라도 섭취한 피험자를 대상으로 하는 FAS(full analysis set)와 프로토콜에 적합하지 않은 피험자를 제외한 PPS(per protocol set)의 양쪽을 행했지만, 유효성에 관한 주요 평가 해석을 PPS 해석으로 하였다.

(결과)

결과를 도 3에 도시한다.

주요 평가 항목인 혈청 요산치 IAUC는, FAS 해석 및 PPS 해석에 있어서 대조 음료와 비교하여 피트산 음료에서 유의미하게 저치(低値)를 나타내고 있어, 식후의 혈청 요산치의 상승이 유의미하게 억제되었다. 또한, 부차적 평가 항목인 누적 요중 요산 배설량은, FAS 해석에 있어서 대조 음료와 비교하여 피트산 음료에서 유의미하게 저치를 나타내고 있어, 요중 요산 배설량이 유의미하게 저하되었다.

피트산의 작용 기서의 가능성으로서,

(1) 식사로부터의 퓨린체 흡수;

(2) 퓨린체로부터의 요산 생성; 및

(3) 요산의 요중 배설

에 영향을 미치는 것이 생각된다.

경구 섭취된 피트산은, 대부분이 장관으로부터 흡수되지 않고 배설되는 것이 알려져 있고(비특허문헌 5 및 6), 비특허문헌 5에 의하면, 피트산나트륨 1,400mg(피트산으로서 1,000mg) 섭취에 수반하는 혈중 피트산 농도는, 최고치여도 0.12mg/L(0.181μM)이다. 본 시험에 있어서의 피트산 600mg의 섭취에서는 혈중 피트산 농도는 더욱 낮다고 생각되고, 본 시험에 있어서의 극히 저농도의 혈중 피트산으로는, 퓨린체로부터의 요산 생성(상기 (2))이나 생성된 요산의 요중 배설(상기 (3)) 등의 대사계에 영향을 미칠 수 없을 것으로 생각된다.

상술한 바와 같이 피트산이 크산틴 옥시다아제 활성을 저해하여 크산틴으로부터 요산으로의 대사를 저해하는 경우의 IC₅₀은 약 30mM(19.8g/L)로 고농도이기 때문에(비특허문헌 4), 본 시험에 있어서의 극히 저농도의 혈중 피트산으로는 크산틴 옥시다아제 활성을 저해할 수 없다.

추가로, 시험예 1 및 2의 결과로부터, 피트산이 소화관 내에서 퓨린 뉴클레오티드로부터 장관으로부터의 흡수 가능한 퓨린 뉴클레오시드로의 변환을 저해하여, 식사 유래의 퓨린체의 흡수를 억제하는 것이 시사되어 있다.

따라서, 본 시험 결과에 있어서의 혈청 요산치의 상승 억제 및 요중 요산 배설량의 저하는, 피트산이 식사 유래의 퓨린체의 흡수를 억제했기 때문이라고 생각된다.

<시험예 4: 인간에 있어서의 피트산의 혈압, 혈당치, 간 기능, 칼슘 대사, 및 혈청 철에 대한 영향>

(다량 섭취 시험)

피험자(건강한 성인 남녀 48명(20세 이상 65세 미만, 남성 16명, 폐경 전 여성 16명, 폐경 후 여성 16명))은 시험 음료(1개(50mL)당 피트산 600mg을 포함하는 피트산 음료)를 1일당 5개(혹은 개인이 섭취 가능한 양 3 내지 5개) 섭취하였다. 섭취 기간은 5주일이며, 최초의 1주일은 각 피험자의 시험 음료의 인용량(忍容量)을 정하는 기간으로 하고, 이 기간, 피험자는 시험 음료를 매일 1개씩 증가시켜서 섭취했다(최대 5개/일). 맛이나 섭취량 등을 이유로 5개/일을 섭취할 수 없는 경우에는 각자 섭취량을 조정하고, 7일째의 섭취량을 각 피험자의 인용량으로 하고, 각 피험자는 이 인용량(3 내지 5개/일)을 남은 시험 기간(4주일) 섭취하였다.

섭취 개시 전 그리고 섭취 개시 3주일 후, 5주일 후, 및 7주일 후(즉 섭취 종료 2주일 후)의 공복 시에, 혈압의 측정 및 채혈을 행하였다. 채취한 혈액은 분석 위탁 회사에서 각 시험 항목에 대하여 측정되었다.

혈압, 혈당치, AST, 및 혈청 철에 있어서의 0주와의 비교의 검정은 대응이 있는 t검정을 행하고, 1,25-(OH)₂-D에 있어서의 0주와의 비교의 검정은 일원배치 분산분석을 행한 후, Dunnet의 다중 비교법에 의해 검정하였다. 양측 검정을 행하고, 유의 수준은 5％로 하였다. 동의를 철회한 피험자 2명, 시험 음료를 3개 이상 섭취할 수 없었던 피험자 2명을 제외한 44명을 해석 대상으로 하였다.

(소량 섭취 시험)

피험자(건강한 성인 남녀 39명(20세 이상 65세 미만, 남성 13명, 폐경 전 여성 13명, 폐경 후 여성 13명)은 시험 음료(피트산 600mg을 포함하는 피트산 음료(50mL))를 1일당 1개, 12주일 섭취하였다.

섭취 개시 전 그리고 섭취 개시 4주일 후, 8주일 후, 12주일 후, 및 14주일 후(즉 섭취 종료 2주일 후)의 공복 시에 채혈하고, 채취한 혈액은 분석 위탁 회사에서 각 시험 항목에 대하여 측정되었다.

각 평가 항목에 있어서의 0주와의 비교의 검정은 대응이 있는 t검정을 행하였다. 양측 검정을 행하고, 유의 수준은 5％로 하였다.

(결과)

1. 혈압

다량 섭취 시험에 있어서, 섭취 개시 전(0주)의 수축기 혈압 및 확장기 혈압 각각에 따라서 피험자를 3층으로 균등하게 분할하고, 각 군의 혈압의 평균값의 추이를 조사하였다. 결과를 도 4에 도시한다.

각 군에 포함되는 피험자의 섭취 개시 전(0주)에 있어서의 수축기 혈압 및 확장기 혈압의 범위를 표 1에 나타내었다.

[표 1]

도 4로부터 분명한 바와 같이:

수축기 혈압 고치군 및 확장기 혈압 고치군에서는 혈압의 유의미한 저하가 보이고;

수축기 혈압 중치군 혈압에 유의미한 저하는 있기는 했지만 큰 변화는 보이지 않고, 또한 확장기 혈압 중치군에서는 혈압에 변화가 보이지 않고;

수축기 혈압 저치군 및 확장기 혈압 저치군에서는 혈압에 변화는 보이지 않았다.

고혈압 치료 가이드 라인 2014에서는, 정상 혈압 고치의 범위를, 수축기 혈압 130 내지 139 및/또는 확장기 혈압 85 내지 89로 정의하고 있는 것으로부터도, 정상치의 범위이기는 하지만 고치군, 소위 「혈압이 조금 높은」 대상에 대하여 피트산을 섭취함으로써, 혈압이 저하되어서 개선되는 것이 시사되었다.

2. 당 대사(혈당치·HbA1c)

소량 섭취 시험에 있어서, 섭취 개시 전(0주)의 혈당치 및 HbA1c값에 따라서 피험자를 각각 3층으로 균등하게 분할하고, 각 군의 혈당치 및 HbA1c의 평균값의 추이를 각각 조사하였다. 결과를 도 5에 도시한다.

각 군에 포함되는 피험자의 섭취 개시 전(0주)에 있어서의 혈당치 및 HbA1c의 범위를 표 2에 나타내었다.

[표 2]

도 5로부터 분명한 바와 같이:

혈당치 고치군에서는 혈당치의 유의미한 저하가 보이고;

HbA1c 고치군에서는 HbA1c가 유의미한 저하가 보였다.

당뇨병 진료 가이드 라인에서는, 정상 혈당치 고치의 범위를, 혈당치 100 내지 109가 당뇨병으로 정의하고 있는 것으로부터도, 정상치 범위이지만 혈당치가 고치군, 소위 「혈당이 조금 높은」 대상에 대하여 피트산 음료의 섭취에 의해, 각각의 값은 저하되고, 당 대사는 개선되는 것이 시사되었다.

3. 간 기능(AST)

다량 섭취 시험에 있어서, 섭취 개시 전(0주)의 AST값에 따라서 피험자를 3층으로 균등하게 분할하고, 각 군의 AST값의 평균값의 추이를 조사하였다. 결과를 도 6에 도시하였다.

각 군에 포함되는 피험자의 섭취 개시 전(0주)에 있어서의 AST값의 범위를 표 3에 나타내었다.

[표 3]

도 6으로부터 분명한 바와 같이,

고치군에 있어서 섭취 전과 비교하여 섭취 후(3주, 5주, 7주)에 유의미한 저하가 보이고;

저치군에 있어서 섭취 전과 비교하여 섭취 후(3주)에 유의미한 상승은 있기는 했지만 큰 변화는 보이지 않았다.

AST 고치자에 있어서, 피트산을 섭취함으로써, AST는 저하되고, 간 기능은 개선되는 것이 시사되었다.

4. 혈청 철

다량 섭취 시험 및 소량 섭취 시험 각각에 있어서, 섭취 개시 전(0주)의 혈청 철치에 따라서 피험자를 3층으로 균등하게 분할하고, 각 군의 혈청 철치의 평균값의 추이를 조사하였다. 결과를 도 7에 도시하였다.

각 군에 포함되는 피험자의 섭취 개시 전(0주)에 있어서의 혈청 철치의 범위를 [표 4-1] 및 [표 4-2]에 나타내었다.

[표 4-1]

[표 4-2]

도 7로부터 분명한 바와 같이, 양쪽 시험 모두:

고치군에서는 유의미한 저하가 보이고;

중치군에서는 큰 변화는 보이지 않고;

저치군에서는 유의미한 상승이 보였다.

피트산의 섭취에 의해, 혈청 철 고치자에서는 혈청 철은 저하되고, 혈청 철 저치자에서는 혈청 철은 상승하고, 혈청 철치는 개선되는 것이 시사되었다.

5. 칼슘 흡수

활성형 비타민 D(1,25-(OH)₂-D)는 칼슘의 장관 흡수를 촉진하는 것이 알려져 있다.

다량 섭취 시험에 있어서, 1,25-(OH)₂-D값의 평균값의 추이를 각각 조사하였다. 결과를 도 8에 도시하였다.

도 8에 도시하는 바와 같이,

1,25-(OH)₂-D값은, 섭취 전과 비교하여 섭취 개시 후(5주)에 유의미하게 고치를 나타냈다. 피트산의 섭취에 의해, 1,25-(OH)₂-D값은 상승하고, 칼슘 대사는 개선되는 것이 시사되었다.

<시험예 5: 피트산의 떫은 맛 및 아린 맛에 대한 락트산칼슘의 영향>

(시험 방법)

피험자 2명에 의한 관능 시험을 실시하였다. 시험은 하기 표의 비교예 및 실시예의 피트산 음료를 시음하고, 하기의 기준에 따라서 평가하였다. 표 중의 숫자는 피트산 100중량부에 대하여 포함되는 덱스트린 및 락트산칼슘의 각 중량부를 나타낸다. 산미료 및 감미료는 비교예 및 실시예의 모두에 있어서 각각 동량 포함되어 있다.

평가 기준:

비교예 1의 떫은 맛 및 아린 맛을 기준으로 하여

개선되었다: 5

약간 개선되었다: 4

동일 정도: 3

약간 나빠졌다: 2

나빠졌다: 1

검체를 시음하기 전에 양치질을 행하고, 시음 시에 전의 검체가 영향을 미치지 않도록 하였다.

Claims

이노시톨인산 또는 그의 염을 함유하고, 해당 이노시톨인산 또는 그의 염의 1회당 투여량이 이노시톨인산으로서 10mg 내지 15g인, 인간에서 퓨린체 흡수 억제를 통해 통풍 또는 고요산혈증을 예방 또는 개선하기 위한, 식품 조성물.
제1항에 있어서, 해당 퓨린체 흡수가 장관으로부터의 흡수인, 식품 조성물.
이노시톨인산 또는 그의 염을 함유하고, 해당 이노시톨인산 또는 그의 염의 1회당 투여량이 이노시톨인산으로서 10mg 내지 15g인, 인간에서 요산치 상승 억제를 통해 통풍 또는 고요산혈증을 예방 또는 개선하기 위한, 식품 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 해당 퓨린체 흡수 억제 또는 해당 요산치 상승 억제가 퓨린 뉴클레오티드 대사 저해에 의한 것인, 식품 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 해당 퓨린체 흡수 억제 또는 해당 요산치 상승 억제가 포스파타아제 저해에 의한 것인, 식품 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 락트산칼슘을 이노시톨인산:락트산칼슘=1:0.2 내지 1:0.5의 중량비로 더 포함하는, 식품 조성물.
제6항에 있어서, 액제인 식품 조성물.
이노시톨인산 또는 그의 염을 함유하고, 해당 이노시톨인산 또는 그의 염의 1회당 투여량이 이노시톨인산으로서 10mg 내지 15g인, 인간에서 통풍 또는 고요산혈증을 예방하거나 치료하기 위한 경구 투여용 의약 조성물.
제8항에 있어서, 락트산칼슘을 이노시톨인산:락트산칼슘=1:0.2 내지 1:0.5의 중량비로 더 포함하는, 경구 투여용 의약 조성물.
제8항 또는 제9항에 있어서, 액제인 경구 투여용 의약 조성물.
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