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KR102587894B1 - 릴루졸 전구약물 및 그의 용도 - Google Patents

릴루졸 전구약물 및 그의 용도 Download PDF

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KR102587894B1
KR102587894B1 KR1020177027618A KR20177027618A KR102587894B1 KR 102587894 B1 KR102587894 B1 KR 102587894B1 KR 1020177027618 A KR1020177027618 A KR 1020177027618A KR 20177027618 A KR20177027618 A KR 20177027618A KR 102587894 B1 KR102587894 B1 KR 102587894B1
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trifluoromethoxy
benzo
thiazol
oxo
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제이 에드워드 로벨
앨런 비. 라이츠
제프리 클로드 펠레티에
개리 로버트 스미스
하이얀 비안
Original Assignee
바이오하벤 파마슈티컬 홀딩 컴퍼니 엘티디.
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Abstract

본 발명의 제약 조성물은 릴루졸의 방출을 통해 흑색종, 유방암, 뇌암 및 전립선암을 포함한 암의 치료에 유용한 치환된 릴루졸 전구약물을 포함한다. 릴루졸의 전구약물은 간 대사에 대해 증진된 안정성을 가지며, 경구 투여에 의해 체순환으로 전달된 다음, 효소적 또는 일반 생물물리학적 방출 과정을 통해 혈장 내에서 절단되어 릴루졸을 방출한다.

Description

릴루졸 전구약물 및 그의 용도
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2015년 3월 3일에 출원된 미국 가출원 번호 62/127,684의 이익을 청구하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
연방 지원 연구의 진술
미국 정부는, 국립 암 연구소에 의해 수여된 승인 번호 R43 CA156781-01 및 R44 CA156781-02의 조항에 의해 제공된 바와 같은 합리적인 조항에 기초하여, 본 발명의 일시불 라이센스와, 특허 소유자로 하여금 다른 사람들에게 라이센스를 허가하도록 요구할 제한된 상황에서의 권리를 갖는다.
본 발명은 릴루졸의 방출을 통한 흑색종을 포함한 암의 치료에 유용한, 전구약물 작용제로서 유용한 화합물 및 방법을 기재한다.
최근에 수행된 릴루졸 (릴루텍(Rilutek)™)의 0상 인간 임상 시험은 단지 14일의 치료 후에 특정 흑색종 환자에서 극적인 효능을 증명하였다. 근위축성 측삭 경화증 (ALS)을 치료하기 위한 유일한 FDA 승인된 약물인 릴루졸은, 불량한 예후 및 심하게 제한된 치료 옵션을 갖는 암인 III 및 IV기 흑색종을 갖는 12명의 환자들 중 4명에서 종양 반응의 임상적 또는 방사선학적 증거를 나타내었다.
암 또는 다른 질환에 대한 릴루졸 (릴루텍®)의 사용은 약물의 간 대사에서의 높은 수준의 변동성, 간에 대한 용량 의존성 효과, 및 식사와 함께 투여 시의 약물과 연관된 부정적인 음식물 영향으로 인해 상당히 제약된다. 승인된 USPI는 치료 혈액 농도를 달성 또는 유지하는 능력을 방해할 수 있는 음식물-관련 생체이용률 저하를 회피하기 위해, 이러한 릴루졸 정제가 적어도 식사 1시간 전에 또는 식사 2시간 후에 섭취되어야 함을 나타내고 있다. 이러한 공복 요건은 1일에 2회 투여 시에 1일에 6시간의 공복에 이른다. 20년도 넘게 이전에 릴루졸이 승인되었음에도 불구하고, 릴루졸의 이들 다중 임상적 제약은 지속되어 왔으며, 다른 질환 상태에 대한 릴루졸의 임상 적용을 제한해 왔다. 본 발명자들은 릴루졸-기반 요법의 임상 효능을 개선시키고, 환자 순응도를 증가시키고, 인간 고통을 완화시키기 위한 릴루졸의 전구약물을 본원에 기재한다. 전이성 흑색종은 소수의 치료 옵션을 가지며, 현행 치료 표준 관리는 구토, 두통 및 탈모를 포함한 중증 부작용을 갖는 고도로 세포독성인 약물인 다카르바진이다. 다카르바진으로의 치료는 단지 1.5개월의 생존 시간의 중앙 무진행 증진을 갖는다. 릴루졸 (릴루텍™)은 일반적으로 비-독성 약물이며, 현재 근위축성 측삭 경화증 (ALS 또는 루게릭병)에 대한 유일한 FDA-승인된 치료이다.
본 발명자들은 최근에 릴루졸이 시험관내 세포 검정에서, 마우스에서 및 0상 인간 임상 시험에서 극적인 항흑색종 활성을 갖는다는 것을 제시한 바 있다. 클리닉에서, 12명의 흑색종 환자 중 4명은 III 및 IV기 종양 반응의 유의한 임상적 또는 방사선학적 증거를 나타내었다. 이들 결과는, 릴루졸이 ALS 환자 중에서 나타내었던 경도의 부작용 프로파일과 함께, 이러한 약물이 전이성 흑색종에 대한 개선된 치료로서의 사용에 대해 유의한 잠재력을 갖는 것을 시사한다. 그러나, ALS에서 및 결과적으로 흑색종에 대한 릴루졸 그 자체의 치료 유용성은, 간에서의 급속한 1차 통과 대사, 및 관찰되는 Cyp1A2-매개 산화적 대사의 정도에서의 예외적으로 높은 수준의 환자별 변동성에 의해 매우 제약되어 있다.
릴루졸은 또한 다양한 중추 신경계 ("CNS") 및 우울증/불안 상태를 포함한 추가의 질환 상태에 임상적으로 관련된 것으로 여겨진다. 이들은 양극성 장애, 치료 저항성 및 주요 우울증, 강박 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 사회 불안, 기분 장애, 인지 장애, 치매, 초조, 무감동, 정신병, 외상후 스트레스 장애, 과민성, 탈억제, 학습 장애, 기억 상실, 인격 장애, 양극성 장애, 레트 증후군, 섭식 장애, 행동 장애, 신경변성 장애, 통증 장애, 핵상 마비, 전두측두엽 치매, 전두측두엽 변성, 섬망, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 알츠하이머병으로 인한 경도 인지 장애, 약물 중독, 이명, 정신 지체, 척수성 근육 위축, 방사선 요법, 다발성 경화증, 만성 소뇌 운동실조, 유전성 척수소뇌성 운동실조, 척수소뇌성 운동실조, 산발성 운동실조, 간헐성 운동실조, 프리드라이히 운동실조, 다계통 위축, 항-GAD 항체 표적 및 종양신경 항원과 연관된 운동실조, 본태성 진전, 경부 척추증성 척수병증, 척수 손상, 유전성 소뇌 운동실조, 투렛 증후군, 자폐증 스펙트럼 장애, 정신분열증, 유약 X 증후군, 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 루이 소체 치매, 및 헌팅톤병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 그러나, 릴루졸은 간 대사에서의 문제를 가질 수 있다. 릴루졸의 전구약물은 모 화합물에 더 예측가능한 약동학적 특성 및 대사 프로파일을 제공하여, 각각의 상기 언급된 질환 상태에서 개선된 치료 효과로 이어질 것이다. 릴루졸은 약물의 약동학적 및 대사 제한에 대한 해결책 없이 25년 동안 승인되어 왔다. 약물 그 자체의 고유 특성은 릴루졸의 설하 투여를 멀리할 것을 교시하고 있다. 릴루졸은 물 중에서의 매우 낮은 용해도, 불량한 경구 식미성, pH 의존성 화학적 안정성, 및 강렬할 뿐만 아니라 지속성인 구강 전반에 걸친 무감각 또는 작열감을 갖는다. 이들 바람직하지 않은 효과를 감소시키는 것을 목표로 하는 기술, 예컨대 킬레이트화제의 사용은 설하 흡수를 유발하기보다는 단지 경구 삼킴 및 위 흡수만을 용이하게 할 것이다.
또한, 릴루졸은 범불안 장애 (GAD)와 임상적으로 관련되어 있으며, 시냅스전 글루타메이트 방출의 감쇠에 유용한 것으로 증명된 바 있다. 릴루졸은 신경교에 의한 글루타메이트의 흡수의 정상화, 증진 또는 강화에 또한 유용하다 (Coric et al. US 8,778,979).
질환-완화성이면서 현행 치료에 대해 불응성인 환자를 치료하기에 효과적인 흑색종에 대한 새로운 치료가 오랫 동안 요구되고 있다. 본 발명은 간 대사에 대해 증진된 안정성을 보유하며 경구 투여에 의해 체순환으로 전달되는 릴루졸의 신규 전구약물을 확인함으로써, 흑색종에 대한 새로운 치료를 확인할 필요성을 해결한다. 본 발명은 또한 다양한 신경계 또는 CNS 상태 뿐만 아니라 우울증/불안 상태를 치료 또는 예방할 수 있다. 릴루졸 전구약물은 효소적 또는 일반 생물물리학적 방출 과정을 통해 혈장 내에서 절단되어 릴루졸을 방출한다.
본 발명은 화학식 (I)의 릴루졸 유도체, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물에 관한 것이다.
Figure 112017094981711-pct00001
여기서
R1은 C1-C6 플루오로알킬, OR2, (CR6aR6b)mNHR7, CR10aR10bNR11R12,
Figure 112017094981711-pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 CH2(CH2)nNR3aR3b,
Figure 112017094981711-pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 및 CO2R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 둘 다 C1-C6 알킬일 수는 없고;
R3a 및 R3b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 2 내지 5개의 탄소 원자 및 O, NR5, S, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 이루어진 임의로 치환된 3 내지 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은 1 또는 2이고;
R4는 C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a 및 R6b는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C7 분지형 알킬, 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a 및 R6b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 6원 고리를 형성하고;
m은 1, 2, 또는 3이고;
R7은 COCR8aR8b(NHR9),
Figure 112017094981711-pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8a 및 R8b는 각 경우에 독립적으로 수소, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-인돌), CH2(5-이미다졸), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, 및 CH2CH2CONH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 각 경우에 독립적으로 H2 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a 및 R10b는 각 경우에 독립적으로 수소, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-인돌), CH2(5-이미다졸), CH2(CCH), CH2(시클로헥실), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, 및 CH2CH2CONH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a 및 R10b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원 포화 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R11은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a 및 R11은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1개의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6원 고리를 형성하고, R12는 수소가 아니고;
R10b 및 R11은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1개의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6원 고리를 형성하고, R12는 수소가 아니고;
R12는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, COCR13aR13bNR15aR15b, COCR13aR13bOR14, SO2CR13aR13bNR15aR15b, COCR13aR13bNHSO2R15a,
Figure 112017094981711-pct00005
, 및 (CR19aR19b)qNHR20으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R12가 수소인 경우에, R11은 수소일 수는 없고;
R11 및 R12는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 질소 원자를 함유하고 N 및 O로 이루어진 군으로부터의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13a 및 R13b는 각 경우에 독립적으로 수소, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(시클로헥실), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-인돌), CH2(5-이미다졸), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, 및 CH2CH2CONH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13a 및 R13b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원 포화 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R13a 및 R13b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 고리 내에 1개의 O 원자를 갖는 임의로 치환된 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13a 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1개의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6원 고리를 형성하고;
R13a 및 R15a는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1개의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6원 고리를 형성하고;
Y1은 각 경우에 독립적으로 H2, O, 및 -H/-OCH2Ph로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15a 및 R15b는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 플루오로알킬, COR21, CH2R21, SO2R22, NR24 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6원 포화 헤테로시클릭 고리, COCHR23NH2,
Figure 112017094981711-pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15a 및 R15b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 2 내지 5개의 탄소 원자 및 O, NR5, S, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 이루어진 임의로 치환된 3 내지 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R16은 각 경우에 독립적으로 CH2, O, C=O, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17 및 R18은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 2개의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 5 또는 6원 고리를 형성하고;
R19a 및 R19b는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C7 분지형 알킬, 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 및 임의로 치환된 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19a 및 R19b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R20은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 1, 또는 2이고;
R21은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 플루오로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22는 각 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R23은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(시클로헥실), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-인돌), CH2(5-이미다졸), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, 및 CH2CH2CONH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, COR25, 및 SO2-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 화학식 (II)를 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00007
본 발명의 화합물은 화학식 (III)을 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00008
본 발명의 화합물은 화학식 (IV)를 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00009
본 발명의 화합물은 화학식 (V)를 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00010
본 발명의 화합물은 화학식 (VI)을 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00011
본 발명의 화합물은 화학식 (VII)을 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00012
본 발명의 화합물은 화학식 (VIII)을 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00013
본 발명의 화합물은 화학식 (IX)를 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00014
본 발명의 화합물은 화학식 (X)을 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00015
본 발명의 화합물은 화학식 (XI)을 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00016
본 발명의 화합물은 화학식 (XII)를 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00017
본 발명의 화합물은 화학식 (XIII)을 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00018
본 발명의 화합물은 화학식 (XIV)를 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00019
본 발명의 화합물은 화학식 (XV)를 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00020
본 발명의 화합물은 화학식 (XVI)을 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00021
본 발명의 화합물은 화학식 (XVII)을 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00022
본 발명의 화합물은 화학식 (XVIII)을 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00023
여기서
R23은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(시클로헥실), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-인돌), CH2(5-이미다졸), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, 및 CH2CH2CONH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로
유효량의 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물 및 부형제
를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 유효량의 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물 및 항암제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 대상체에게 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을, 가능하게는 부형제 및/또는 항암제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 암, 특히 흑색종을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암, 특히 흑색종과 연관된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 대상체에게 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을, 가능하게는 부형제 및/또는 항암제와 함께 투여하는 것을 포함한다.
대상체에게 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 아노머, 거울상이성질체 또는 수화물을, 가능하게는 부형제 또는 항암제와 함께 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 암은, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 전립선암, 고환암, 폐암, 신암, 결장직장암, 피부암, 신경교종 및 교모세포종을 포함한 뇌암, 및 백혈병을 포함한다. 본 발명은 면역요법 (단독, 또는 백신, 항-PD1, 항-PDL1, 항-CTLA4 또는 하기를 포함한 다른 면역요법 또는 체크포인트 억제제 표적: CTLA4, 세포독성 T-림프구-연관 항원 4; Ig, 이뮤노글로불린; LAG3, 림프구 활성화 유전자 3; mAb, 모노클로날 항체; PD1, 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1; PDL, PD1 리간드; TIM3, T 세포 막 단백질 3, CD40L, A2aR, 아데노신 A2a 수용체; B7RP1, B7-관련 단백질 1; BTLA, B 및 T 림프구 감쇠자; GAL9, 갈렉틴 9; HVEM, 헤르페스바이러스 진입 매개체; ICOS, 유도성 T 세포 공동-자극제; IL, 인터류킨; KIR, 킬러 세포 이뮤노글로불린-유사 수용체; LAG3, 림프구 활성화 유전자 3; PD1, 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1; PDL, PD1 리간드; TGFβ, 형질전환 성장 인자-β; TIM3, T 세포 막 단백질 3; CD27과의 조합 포함)과 조합하여 암을 치료하기 위한 유효량의 릴루졸 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 아노머, 거울상이성질체, 수화물 또는 전구약물을 포함할 수 있는 설하 또는 지속 방출 제제를 또한 제공한다.
본 발명은 또한 대상체에게 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을, 가능하게는 부형제 또는 다른 CNS 약물 예컨대 세로토닌 재흡수 억제제 (SRI)와 함께 투여하는 것을 포함하는, 양극성 장애, 치료 저항성 및 주요 우울증, 범불안 장애, 공황 장애, 사회 불안, 기분 장애, 인지 장애, 치매, 초조, 무감동, 정신병, 외상후 스트레스 장애, 과민성, 탈억제, 학습 장애, 기억 상실, 인격 장애, 양극성 장애, 레트 증후군, 섭식 장애, 행동 장애, 신경변성 장애, 통증 장애, 핵상 마비, 전두측두엽 치매, 전두측두엽 변성, 섬망, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 알츠하이머병으로 인한 경도 인지 장애, 약물 중독, 이명, 정신 지체, 강박 장애, 척수성 근육 위축, 방사선 요법, 다발성 경화증, 만성 소뇌 운동실조, 유전성 척수소뇌성 운동실조, 척수소뇌성 운동실조, 산발성 운동실조, 간헐성 운동실조, 프리드라이히 운동실조, 다계통 위축, 항-GAD 항체 표적 및 종양신경 항원과 연관된 운동실조, 본태성 진전, 경부 척추증성 척수병증, 척수 손상, 유전성 소뇌 운동실조, 투렛 증후군, 자폐증 스펙트럼 장애, 정신분열증, 유약 X 증후군, 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 루이 소체 치매, 및 헌팅톤병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 릴루졸이 임상적으로 관련된 다양한 신경계 또는 CNS 상태 뿐만 아니라 우울증/불안 상태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 세로토닌 재흡수 억제제 (SRI)의 활성의 증진을 필요로 하는 개체에서 상기 활성을 증진시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 개체에게 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물 및 SRI를 공-투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 세로토닌 재흡수 억제제는 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린, 트라조돈, 벤라팍신, 미르타제핀, 클로미프라민이거나, 또는 항정신병제, 항경련제, 삼환계 항우울제, 모노아민 옥시다제 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제, 노르에피네프린 도파민 재흡수 억제제, 세로토닌-2 길항제 재흡수 억제제, 벤조디아제핀, 각성 촉진제, 항조증제, 또는 상기 중 1종 이상의 조합을 포함한 다른 향정신성 의약과의 조합일 수 있다. 본 발명은 추가로 본 발명의 릴루졸 전구약물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
이들 및 다른 목적, 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 첨부된 청구범위의 읽음으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 본원의 모든 백분율, 비 및 비율은 달리 명시되지 않는 한, 중량 기준이다. 모든 온도는 달리 명시되지 않는 한, 섭씨 온도 (℃) 단위이다. 인용된 모든 문헌은 관련 부분에서 본원에 참조로 포함되며; 임의의 문헌의 인용은 그것이 본 발명에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
도 1: 정맥내 및 경구 투여 둘 다를 통한 실시예 125 및 방출된 릴루졸에 대한 시간 농도 곡선.
도 2: 실시예 125 및 릴루졸이 경구로 주어진 누드 마우스에서의 흑색종 (C8161) 이종이식편 연구 (RIL = 릴루졸).
도 3: 정맥내 및 경구 투여 둘 다를 통한 2-아미노-N-{[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}아세트아미드(실시예 204) 및 방출된 릴루졸에 대한 시간-농도 곡선.
도 4: 실시예 204 및 릴루졸이 경구로 주어진 누드 마우스에서의 흑색종 (C8161) 이종이식편 연구 (RIL = 릴루졸).
도 5: 실시예 204, IV 투여 1 mg/kg 및 PO 투여 5 mg/kg에 대한 공복 수컷 마우스에서의 PK. 전구약물의 소멸 및 릴루졸의 출현을 모니터링함.
도 6: 실시예 204, IV 투여 1 mg/kg 및 PO 투여 5 mg/kg에 대한 시노몰구스 원숭이에서의 PK. 릴루졸의 출현을 모니터링함.
본 발명의 전구약물은 생체내에서 릴루졸을 방출함으로써 암 예컨대 흑색종을 치료 및 예방할 수 있다. 릴루졸의 전구약물은 간 대사에 대해 증진된 안정성을 가지며, 경구 투여에 의해 체순환으로 전달된 다음, 효소적 또는 일반 생물물리학적 방출 과정을 통해 혈장 내에서 절단되어 릴루졸을 방출한다. 릴루졸은 시험관내에서, 마우스에서 및 0상 인간 임상 시험에서 극적인 항흑색종 활성을 갖는다. 본 발명의 전구약물은 또한 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 양극성 장애, 치료 저항성 및 주요 우울증, 범불안 장애, 공황 장애, 사회 불안, 기분 장애, 인지 장애, 치매, 초조, 무감동, 정신병, 외상후 스트레스 장애, 과민성, 탈억제, 학습 장애, 기억 상실, 인격 장애, 양극성 장애, 레트 증후군, 섭식 장애, 행동 장애, 신경변성 장애, 통증 장애, 핵상 마비, 전두측두엽 치매, 전두측두엽 변성, 섬망, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 알츠하이머병으로 인한 경도 인지 장애, 약물 중독, 이명, 정신 지체, 강박 장애, 척수성 근육 위축, 방사선 요법, 다발성 경화증, 만성 소뇌 운동실조, 유전성 척수소뇌성 운동실조, 척수소뇌성 운동실조, 산발성 운동실조, 간헐성 운동실조, 프리드라이히 운동실조, 다계통 위축, 항-GAD 항체 표적 및 종양신경 항원과 연관된 운동실조, 본태성 진전, 경부 척추증성 척수병증, 척수 손상, 유전성 소뇌 운동실조, 투렛 증후군, 자폐증 스펙트럼 장애, 정신분열증, 유약 X 증후군, 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 루이 소체 치매, 및 헌팅톤병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 릴루졸이 임상적으로 관련된 다른 질환 상태를 치료 및 예방할 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 조성물이 특정한 성분을 갖는 것, 포함한 것 또는 포함하는 것으로서 기재된 경우, 또는 방법이 특정한 방법 단계를 갖는 것, 포함한 것 또는 포함하는 것으로서 기재된 경우에, 본 발명의 교시의 조성물이 또한 열거된 성분으로 본질적으로 이루어진 것 또는 그로 이루어진 것, 및 본 발명의 교시의 방법이 또한 열거된 방법 단계로 본질적으로 이루어진 것 또는 그로 이루어진 것으로 고려된다.
본 출원에서, 요소 또는 성분이 열거된 요소 또는 성분의 목록에 포함되고/거나 그로부터 선택된 것으로 언급된 경우에, 요소 또는 성분이 열거된 요소 또는 성분 중 임의의 1종일 수 있고, 열거된 요소 또는 성분 중 2종 이상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 단수의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 복수를 포함한다 (그 반대의 경우도 마찬가지임). 추가로, 용어 "약"이 정량적 값 앞에 사용된 경우에, 본 발명의 교시는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 특정한 정량적 값 그 자체를 또한 포함한다.
단계의 순서 또는 특정 작용을 수행하기 위한 순서는 본 발명의 교시가 작용가능하게 유지되는 한, 중요하지 않은 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 2개 이상의 단계 또는 작용은 동시에 수행될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 염소, 브로민, 플루오린 및 아이오딘을 의미할 것이다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "알킬" 및 "지방족"은 단독으로 사용되든지 치환기의 일부로서 사용되든지 간에, 1 내지 20개의 탄소 원자 또는 이러한 범위 내의 임의의 수, 예를 들어 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 및 분지형 탄소 쇄를 지칭한다. 지정된 수의 탄소 원자 (예를 들어, C1-C6)는 독립적으로 알킬 모이어티 내의 또는 더 큰 알킬-함유 치환기의 알킬 부분에 대한 탄소 원자의 수를 지칭할 것이다. 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 등을 포함한다. 알킬 기는 임의로 치환될 수 있다. 치환된 알킬 기의 비제한적 예는 히드록시메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 아미노메틸, 1-클로로에틸, 2-히드록시에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-카르복시프로필 등을 포함한다. 다중 알킬 기를 갖는 치환기 예컨대 (C1-C6 알킬)2아미노에서, 알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 "시클로알킬"은 단독으로 사용되든지 또 다른 기의 일부로서 사용되든지 간에, 예를 들어 3 내지 14개의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 7개 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자, 또는 심지어 3 내지 4개의 고리 탄소 원자를 갖고 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유하는 고리화 알킬, 알케닐, 및 알키닐 기를 포함한 비-방향족 탄소-함유 고리를 지칭한다. 시클로알킬 기는 모노시클릭 (예를 들어, 시클로헥실) 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 융합, 가교, 및/또는 스피로 고리계 함유)일 수 있으며, 여기서 탄소 원자는 고리계의 내부 또는 외부에 위치한다. 시클로알킬 기의 임의의 적합한 고리 위치는 정의된 화학 구조에 대해 공유 연결될 수 있다. 시클로알킬 고리는 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬 기의 비제한적 예는 시클로프로필, 2-메틸-시클로프로필, 시클로프로페닐, 시클로부틸, 2,3-디히드록시시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로옥타닐, 데칼리닐, 2,5-디메틸시클로펜틸, 3,5-디클로로시클로헥실, 4-히드록시시클로헥실, 3,3,5-트리메틸시클로헥스-1-일, 옥타히드로펜탈레닐, 옥타히드로-1H-인데닐, 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-3H-인덴-4-일, 데카히드로아줄레닐; 비시클로[6.2.0]데카닐, 데카히드로나프탈레닐, 및 도데카히드로-1H-플루오레닐을 포함한다. 용어 "시클로알킬"은 비시클릭 탄화수소 고리인 카르보시클릭 고리를 또한 포함하며, 그의 비제한적 예는 비시클로-[2.1.1]헥사닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[3.1.1]헵타닐, 1,3-디메틸[2.2.1]헵탄-2-일, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 및 비시클로[3.3.3]운데카닐을 포함한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 할로알킬 기는 알킬 기의 모든 수소가 할로겐으로 대체된 퍼할로알킬 기 (예를 들어, -CF3, CF2CF3)를 포함한다. 할로알킬 기는 할로겐 이외에도 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 할로알킬 기의 예는 플루오로메틸, 디클로로에틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 및 펜타클로로에틸 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알콕시"는 기 -O-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬 기는 상기 정의된 바와 같다. 알콕시 기는 임의로 치환될 수 있다. 용어 시클릭 알콕시는 3 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 산소 원자를 함유하는 고리 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 테트라히드로-2H-피란)를 지칭한다. C3-C6 시클릭 알콕시 기는 임의로 치환될 수 있다.
단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 6개의 탄소 구성원의 불포화, 방향족 모노시클릭 고리 또는 10 내지 14개의 탄소 구성원의 불포화, 방향족 폴리시클릭 고리로서 본원에 정의된다. 아릴 고리는, 예를 들어 1개 이상의 수소 원자를 대체할 수 있는 1개 이상의 모이어티로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 고리일 수 있다. 아릴 기의 비제한적 예는 페닐, 나프틸렌-1-일, 나프틸렌-2-일, 4-플루오로페닐, 2-히드록시페닐, 3-메틸페닐, 2-아미노-4-플루오로페닐, 2-(N,N-디에틸아미노)페닐, 2-시아노페닐, 2,6-디-tert-부틸페닐, 3-메톡시페닐, 8-히드록시나프틸렌-2-일 4,5-디메톡시나프틸렌-1-일, 및 6-시아노-나프틸렌-1-일을 포함한다. 아릴 기는, 예를 들어 1개 이상의 포화 또는 부분 포화 탄소 고리와 융합된 페닐 또는 나프틸 고리 (예를 들어, 비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에닐, 인다닐)를 또한 포함하며, 이는 방향족 및/또는 포화 또는 부분 포화 고리의 1개 이상의 탄소 원자에서 치환될 수 있다.
용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 기 -알킬-아릴을 지칭하며, 여기서 알킬 및 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명의 아르알킬 기는 임의로 치환된다.
아릴알킬 기의 예는, 예를 들어 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 플루오레닐메틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클릭" 및/또는 "헤테로사이클" 및/또는 "헤테로시클릴"은 단독으로 사용되든지 또 다른 기의 일부로서 사용되든지 간에, 적어도 1개의 고리 내의 적어도 1개의 원자가 질소 (N), 산소 (O), 또는 황 (S)으로부터 선택된 헤테로원자이고, 추가로 헤테로원자를 포함하는 고리가 비-방향족인, 3 내지 20개의 원자를 갖는 1개 이상의 고리로서 본원에 정의된다. 2개 이상의 융합된 고리를 포함하는 헤테로사이클 기에서, 비-헤테로원자 보유 고리는 아릴 (예를 들어, 인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 크로마닐)일 수 있다. 예시적인 헤테로사이클 기는 3 내지 14개의 고리 원자를 가지며, 이들 중 1 내지 5개가 질소 (N), 산소 (O), 또는 황 (S)으로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로사이클 기 내의 1개 이상의 N 또는 S 원자는 산화될 수 있다. 헤테로사이클 기는 임의로 치환될 수 있다.
단일 고리를 갖는 헤테로시클릭 단위의 비제한적 예는 디아지리닐, 아지리디닐, 우라졸릴, 아제티디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리닐 옥사티아졸리디노닐, 옥사졸리디노닐, 히단토이닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딘-2-오닐 (발레로락탐), 2,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피닐, 2,3-디히드로-1H-인돌, 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린을 포함한다. 2개 이상의 고리를 갖는 헤테로시클릭 단위의 비제한적 예는 헥사히드로-1H-피롤리지닐, 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-벤조[d]이미다졸릴, 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-인돌릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 및 데카히드로-1H-시클로옥타[b]피롤릴을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 단독으로 사용되든지 또 다른 기의 일부로서 사용되든지 간에, 적어도 1개의 고리 내의 적어도 1개의 원자가 질소 (N), 산소 (O), 또는 황 (S)으로부터 선택된 헤테로원자이고, 추가로 헤테로원자를 포함하는 고리 중 적어도 1개가 방향족인, 5 내지 20개의 원자를 갖는 1개 이상의 고리로서 본원에 정의된다. 2개 이상의 융합된 고리를 포함하는 헤테로아릴 기에서, 비-헤테로원자 보유 고리는 카르보사이클 (예를 들어, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘) 또는 아릴 (예를 들어, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴)일 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 기는 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고, 질소 (N), 산소 (O), 또는 황 (S)으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴 기 내의 1개 이상의 N 또는 S 원자는 산화될 수 있다. 헤테로아릴 기는 치환될 수 있다. 단일 고리를 함유하는 헤테로아릴 고리의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라졸릴, [1,2,3]트리아졸릴, [1,2,4]트리아졸릴, 트리아지닐, 티아졸릴, 1H-이미다졸릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리미디닐, 2-페닐피리미디닐, 피리디닐, 3-메틸피리디닐, 및 4-디메틸아미노피리디닐을 포함한다. 2개 이상의 융합된 고리를 함유하는 헤테로아릴 고리의 비제한적 예는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 신놀리닐, 나프티리디닐, 페난트리디닐, 7H-퓨리닐, 9H-퓨리닐, 6-아미노-9H-퓨리닐, 5H-피롤로[3,2-d]피리미디닐, 7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 벤조[d]티아졸릴, 1H-인돌릴, 4,5,6,7-테트라히드로-1-H-인돌릴, 퀴녹살리닐, 5-메틸퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 8-히드록시-퀴놀리닐, 및 이소퀴놀리닐을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 2개의 치환기가 함께 명시된 수의 고리 원자를 갖는 고리를 형성하는 경우 (예를 들어, R2 및 R3이 이들이 부착되어 있는 질소 (N)와 함께, 3 내지 7개의 고리원을 갖는 고리를 형성하는 경우)에, 고리는 탄소 원자, 및 임의로 질소 (N), 산소 (O), 또는 황 (S)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 3개)의 추가의 헤테로원자를 가질 수 있다. 고리는 포화 또는 부분 포화일 수 있고, 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 단일 헤테로원자를 포함하는 융합된 고리 단위 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리, 비시클릭 고리 등은 헤테로원자 함유 고리에 상응하는 시클릭 패밀리에 속하는 것으로 간주될 것이다. 예를 들어, 하기 화학식을 갖는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린은 본 발명의 목적을 위해 헤테로시클릭 단위로 간주된다.
Figure 112017094981711-pct00024
하기 화학식을 갖는 6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘은 본 발명의 목적을 위해 헤테로아릴 단위로 간주된다.
Figure 112017094981711-pct00025
융합된 고리 단위가 포화 및 아릴 고리 둘 다 내에 헤테로원자를 함유하는 경우에, 아릴 고리가 우세하며, 이러한 고리가 할당되는 카테고리의 유형을 결정할 것이다. 예를 들어, 하기 화학식을 갖는 1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]나프티리딘은 본 발명의 목적을 위해 헤테로아릴 단위로 간주된다.
Figure 112017094981711-pct00026
치환기 명칭에서 용어 또는 그의 접두어 어근들 중 어느 1종이 나타난 경우에, 명칭은 본원에 제공된 이들 제한을 포함한 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 치환기의 명칭 (예를 들어, 아릴알킬, 알킬아미노)에서 용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 그의 접두어 어근들 중 어느 1종이 나타난 경우에, 명칭은 상기 "알킬" 및 "아릴"에 대해 주어진 이들 제한을 포함한 것으로서 해석되어야 한다.
용어 "치환된"이 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된다. 용어 "치환된"은 비-시클릭이든지 시클릭이든지 간에, 1개 이상의 수소 원자가 하기 본원에 정의된 바와 같은 치환기 또는 여러 (예를 들어, 1 내지 10개)의 치환기에 의해 대체된 모이어티로서 본원에 정의된다. 치환기는 단일 모이어티의 1 또는 2개의 수소 원자를 한 번에 대체할 수 있다. 추가로, 이들 치환기는 2개의 인접한 탄소 상의 2개의 수소 원자를 대체하여 상기 치환기, 새로운 모이어티 또는 단위를 형성할 수 있다. 예를 들어, 단일 수소 원자 대체물을 필요로 하는 치환된 단위는 할로겐, 히드록실 등을 포함한다. 2개의 수소 원자 대체물은 카르보닐, 옥시이미노 등을 포함한다. 인접한 탄소 원자들로부터의 2개의 수소 원자 대체물은 에폭시 등을 포함한다. 용어 "치환된"은 본 명세서 전반에 걸쳐, 모이어티의 수소 원자 중 1개 이상이 치환기에 의해 대체될 수 있음을 나타내기 위해 사용된다. 모이어티가 "치환된" 것으로서 기재된 경우에, 임의의 수의 수소 원자가 대체될 수 있다. 예를 들어, 디플루오로메틸은 치환된 C1 알킬이고; 트리플루오로메틸은 치환된 C1 알킬이고; 4-히드록시페닐은 치환된 방향족 고리이고; (N,N-디메틸-5-아미노)옥타닐은 치환된 C8 알킬이고; 3-구아니디노프로필은 치환된 C3 알킬이고; 2-카르복시피리디닐은 치환된 헤테로아릴이다.
본원에 정의된 가변기, 예를 들어 본원에 정의된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 기는, 단독으로 사용되든지 또 다른 기의 일부로서 사용되든지 간에, 임의로 치환될 수 있다. 임의로 치환된 기는 이렇게 하여 제시될 것이다.
모이어티 상의 수소 원자를 치환할 수 있는 치환기의 비제한적 예는 할로겐 (염소 (Cl), 브로민 (Br), 플루오린 (F) 및 아이오딘(I)), -CN, -NO2, 옥소 (=O), -OR26, -SR26, -N(R26)2, -NR26C(O)R26, -SO2R26, -SO2OR26, -SO2N(R26)2, -C(O)R26, -C(O)OR26, -C(O)N(R26)2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-14 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴이며, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 및 헤테로아릴 기는 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, 및 R26으로부터 독립적으로 선택된 1-10개 (예를 들어, 1-6개 또는 1-4개)의 기로 임의로 치환되고; 여기서 R26은 각 경우에 독립적으로 수소, -OR27, -SR27, -C(O)R27, -C(O)OR27, -C(O)N(R27)2, -SO2R27, -S(O)2OR27, -N(R27)2, -NR27C(O)R27, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 시클로알킬 (예를 들어, C3-6 시클로알킬), 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R26 단위는 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께, 임의로 치환된 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 3 내지 7개의 고리 원자를 갖고; 여기서 R27은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 시클로알킬 (예를 들어, C3-6 시클로알킬), 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R27 단위는 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께, 임의로 치환된 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 바람직하게는 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는다.
일부 실시양태에서, 치환기는 하기로부터 선택된다:
i) OR28; 예를 들어, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3;
ii) -C(O)R28; 예를 들어, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3;
iii) -C(O)OR28; 예를 들어, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3;
iv) -C(O)N(R28)2; 예를 들어, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2;
v) -N(R28)2; 예를 들어, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3);
vi) 할로겐: -F, -Cl, -Br, 및 -I;
vii) -CHeXg (여기서 X는 할로겐이고, m은 0 내지 2이고, e+g =3임); 예를 들어, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3, 또는 -CBr3;
viii) -SO2R28; 예를 들어, -SO2H; -SO2CH3; -SO2C6H5;
ix) C1-C6 선형, 분지형, 또는 시클릭 알킬;
x) 시아노;
xi) 니트로;
xii) N(R28)C(O)R28;
xiii) 옥소 (=O);
xiv) 헤테로사이클; 및
xv) 헤테로아릴.
여기서 각각의 R28은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 임의로 치환된 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬), 또는 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬 (예를 들어, 임의로 치환된 C3-C4 시클로알킬)이거나; 또는 2개의 R28 단위는 함께 3-7개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있다. 특정 측면에서, 각각의 R28은 독립적으로 수소이거나, 할로겐 또는 C3-C6 시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 화합물의 치환기는 군 또는 범위로 개시된다. 이러한 기재는 구체적으로 이러한 군 및 범위의 구성원 각각 및 그의 모든 개별 하위조합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-C6 알킬"은 구체적으로 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6 알킬을 개별적으로 개시하도록 의도된다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "화합물," "유사체" 및 "물질의 조성물"은 본원에 기재된 전구약물 작용제, 및 모든 거울상이성질체 형태, 부분입체이성질체 형태, 염 등을 동등하게 잘 나타내며, 용어 "화합물," "유사체" 및 "물질의 조성물"은 본 명세서 전반에 걸쳐 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭 원자 (키랄 중심으로도 지칭됨)를 함유할 수 있고, 화합물 중 일부는 1개 이상의 비대칭 원자 또는 중심을 함유할 수 있으며, 이는 따라서 광학 이성질체 (거울상이성질체) 및 부분입체이성질체를 발생시킬 수 있다. 본 발명의 교시 및 본원에 개시된 화합물은 이러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 뿐만 아니라 라세미 및 분해된, 거울상이성질체적으로 순수한 R 및 S 입체이성질체, 뿐만 아니라 R 및 S 입체이성질체의 다른 혼합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 광학 이성질체는 부분입체이성질체 염 형성, 동역학적 분해, 및 비대칭 합성을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 절차에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있다. 본 발명의 교시는 알케닐 모이어티 (예를 들어, 알켄 및 이민)를 함유하는 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체를 또한 포괄한다. 또한, 본 발명의 교시는 모든 가능한 위치이성질체, 및 그의 혼합물을 포괄하며, 이는 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 및 고성능 액체 크로마토그래피를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 분리 절차에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있는 것으로 이해된다.
산성 모이어티를 가질 수 있는 본 발명의 교시의 화합물의 제약상 허용되는 염은 유기 및 무기 염기를 사용하여 형성될 수 있다. 탈양성자화에 이용가능한 산성 수소의 수에 따라, 일음이온성 및 다가음이온성 염 둘 다가 고려된다. 염기를 사용하여 형성된 적합한 염은 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 또는 마그네슘 염; 암모니아 염 및 유기 아민 염, 예컨대 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민 (예를 들어, 에틸-tert-부틸-, 디에틸-, 디이소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸- 또는 디메틸프로필아민), 또는 모노-, 디-, 또는 트리히드록시 저급 알킬아민 (예를 들어, 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민)을 사용하여 형성된 것들을 포함한다. 무기 염기의 구체적인 비제한적 예는 NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, Cs2CO3, LiOH, NaOH, KOH, NaH2PO4, Na2HPO4, 및 Na3PO4를 포함한다. 내부 염이 또한 형성될 수 있다. 유사하게, 본원에 개시된 화합물이 염기성 모이어티를 함유하는 경우에, 염은 유기 및 무기 산을 사용하여 형성될 수 있다. 예를 들어, 염은 하기 산으로부터 형성될 수 있다: 아세트산, 프로피온산, 락트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 디클로로아세트산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 나프탈렌술폰산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 프탈산, 프로피온산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 톨루엔술폰산, 및 캄포르술폰산 뿐만 아니라 다른 공지된 제약상 허용되는 산.
임의의 가변기가 임의의 구성성분 또는 임의의 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다 (예를 들어, N(R13)2에서, 각각의 R13은 다른 것과 동일하거나 상이할 수 있음). 치환기 및/또는 가변기의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만, 허용가능하다.
본원에 사용된 용어 "신경정신 장애"는 신경계와 연관된 정신 또는 신경계 장애이다. 예를 들어, 신경정신 장애는 불안 장애, 기분 장애, 신경변성 장애, 신경발달 장애, 자폐증, 전반적 발달 장애, 통증 장애, 신경병증성 통증, ALS, 인지 장애, 헌팅톤병, 파킨슨병, 핵상 마비, 전두 측두엽 치매, 정신분열증, 섬망, 알츠하이머병, 우울증, 조증, 주의력 결핍 장애, 약물 중독, 치매, 초조, 무감동, 불안, 정신병, 외상후 스트레스 장애, 과민성, 및 탈억제, 학습 장애, 기억 상실, 정신 지체, 치매, 인격 장애, 양극성 장애, 양극성 우울증, 범불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 발모벽, 섭식 장애 등을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 신경정신 장애는 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (American Psychiatric Association, 5th Edition)]에 열거된 것들: 신경발달 장애, 지적 장애들, 지적 장애 (지적 발달 장애), 전반적 발달 지연, 상세불명의 지적 장애 (지적 발달 장애), 의사소통 장애, 언어 장애, 언어 음성 장애, 소아기-발병 능숙도 장애 (말더듬), 사회적 (실용적) 의사소통 장애, 상세불명의 의사소통 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 레트 증후군, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 상세불명의 주의력-결핍/과잉행동 장애, 특이적 학습 장애, 운동 장애, 발달성 협응 장애, 상동증적 운동 장애, 틱 장애, 투렛 장애, 지속성 (만성) 운동 또는 음성 틱 장애, 잠정 틱 장애, 다른 명시된 틱 장애, 상세불명의 틱 장애, 다른 신경발달 장애, 상세불명의 신경발달 장애, 정신분열증 스펙트럼 및 다른 정신병적 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 정신분열형 장애, 정신분열증, 분열정동 장애, 정신분열증의 원발성 증상과 병행된 주요 조울 기분 장애, 물질/의약-유발 정신병적 장애, 또 다른 의학적 병태로 인한 정신병적 장애, 긴장증, 다른 명시된 정신분열증 스펙트럼 및 다른 정신병적 장애, 상세불명의 정신분열증 스펙트럼 및 다른 정신병적 장애, 양극성 및 관련 장애, 불안 장애, 강박 및 관련 장애, 외상- 및 스트레스원-관련 장애, 반응성 부착 장애, 무억제성 사회적 유대감 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 적응 장애, 다른 명시된 외상- 및 스트레스원-관련 장애, 상세불명의 외상- 및 스트레스원-관련 장애, 해리성 장애, 해리성 정체 장애, 해리성 기억상실, 이인증/비현실감 장애, 체성 증상 장애, 유분증, 다른 배설 장애, DSM-5에서의 파탄, 충동-조절 및 행동 장애, 적대적 반항 장애, 간헐성 폭발 장애, 행동 장애, 다른 명시된 파탄, 행동 장애, 상세불명의 파탄, 및 행동 장애, 물질-관련 및 중독 장애, 물질-관련 장애, 알콜-관련 장애, 알콜 사용 장애, 알콜 금단, 칸나비스-관련 장애, 칸나비스 사용 장애, 도박 장애, 클러스터 A 인격 장애, 편집성 인격 장애, 분열성 인격 장애, 분열형 인격 장애, 클러스터 B 인격 장애, 반사회적 인격 장애, 경계성 인격 장애, 히스테리성 인격 장애, 자기애성 인격 장애, 클러스터 C 인격 장애, 회피성 인격 장애, 의존성 인격 장애, 강박 인격 장애, 성도착 장애를 포함한다.
용어 "DSM"은 미국 정신의학회 (APA) 분류 및 진단 도구로서 제공된 바와 같은 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders]을 지칭한다. 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition] (DSM-5 또는 DSM-V)는 2013년에 업데이트되었으며, DSM-V에서의 예시적인 장애는 부록 A에 열거되어 있다. 추가로, DSM-V는 장애, 병태 및 문제를 나타내는 광범위한 카테고리 및 하위진단을 포함하는 구조를 갖는다.
"신경정신 장애"는 알츠하이머병, 치매, 혈관성 치매, 혼합형 치매, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 가성연수 효과, 알츠하이머병에서의 초조, 치매, 소뇌 운동실조, 유전성 운동실조, 다발성 경화증, 진행성 핵상 마비, 통증 장애, 신경병증성 통증, 신경병증, 졸중, 발작, 유약 X 등을 포함한 신경변성 또는 신경계 장애를 또한 포함할 수 있다.
신경정신 증상은 불안, 우울증, 스트레스, 피로, 공황감, 공포, 걱정, 수면에서의 문제, 차가운 또는 땀이나는 손 및/또는 발, 숨가쁨, 심장 심계항진, 사회 공포증, 연설 공포증, 차분 및 침착해지는 것에 대한 불능, 구강 건조, 손 또는 발에서의 무감각 또는 자통, 오심, 근육 긴장, 어지럼증, 무감동, 들뜸, 탈억제, 과민성, 방황 등을 포함할 수 있다. 추가로, 신경정신 증상은 망상, 환각, 와해된 사고 또는 언어, 중심 주제의 탈선 또는 연상 해이, 지리멸렬, 심하게 와해된 또는 비정상적 운동 행동 (긴장증 포함), 음성 증상 - 감소된 감정 표현, 무욕증, 무언어증, 무쾌감증, 무사회성, 이상운동증 (지연성 이상운동증 포함), 무쾌감증 및 불쾌감, 분노 및 공격, 또는 해리의 증상, 또는 이들의 일부 조합을 포함할 수 있다.
치료되는 다른 장애는 암 (급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 부신피질 암종, 소아기 암, AIDS-관련 암, 카포시 육종, AIDS-관련 림프종, 원발성 CNS 림프종, 항문암, 성상세포종, 비정형 기형/횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 피부암 (비흑색종), 담관암, 방광암, 골암, 종양의 유잉 육종 패밀리, 골육종 및 악성 섬유성 조직구종, 뇌간 신경교종, 비정형 기형/횡문근양 종양, 배아성 종양, 배세포 종양, 두개인두종, 상의세포종, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 비-호지킨 림프종, 카르시노이드 종양, 위장 암종, 심 (심장) 종양, 원발성 림프종, 자궁경부암, 담관암종, 척삭종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML), 만성 골수증식성 신생물, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 균상 식육종 및 세자리 증후군, 관 상피내 암종 (DCIS), 배아성 종양, 자궁내막암, 상의세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 두개외 배세포 종양, 생식선외 배세포 종양, 안암, 안내 흑색종, 망막모세포종, 난관암, 골의 섬유성 조직구종, 악성, 및 골육종, 담낭암, 위 (위장) 암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양 (GIST), 배세포 종양, 난소, 고환, 임신성 영양막 질환, 신경교종, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 간세포 (간) 암, 조직구증, 랑게르한스 세포, 호지킨 림프종, 하인두암, 도세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 카포시 육종, 신장, 신세포, 윌름스 종양, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 급성 림프모구성 (ALL), 급성 골수성 (AML), 만성 림프구성 (CLL), 만성 골수 (CML), 모발상 세포, 구순암 및 구강암, 간암 (원발성), 폐암, 비-소세포, 소세포, 림프종, 호지킨, 비-호지킨, 마크로글로불린혈증, 발덴스트룀, 남성 유방암, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종,잠재성 원발성인 전이성 편평 경부암, NUT 유전자 수반 정중선 관 암종, 구강암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 골수 백혈병, 만성 (CML), 골수성 백혈병, 급성 (AML) 골수종, 다중, 골수증식성 신생물, 비강 및 부비동 암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강암, 구강암, 구순 및 구인두암, 골육종 및 골의 악성 섬유성 조직구종, 난소암, 낮은 악성 잠재 종양, 췌장암, 췌장 신경내분비 종양 (도세포 종양), 유두종증, 부신경절종, 부비동 및 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 크롬친화세포종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐 모세포종, 임신 및 유방암, 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 직장암, 신세포 (신장) 암, 신우 및 요관, 이행 세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 횡문근육종, 자궁, 소장암, 연부 조직 육종, 편평 세포 암종, 잠재성 원발성, 전이성, 위 (위장) 암 동반 편평 경부암, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행 세포암, 원인불명 원발성, 요관 및 신우, 이행 세포암, 요도암, 자궁암, 자궁내막, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, 윌름스 종양을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 대상체 또는 특히 인간에서의 병태 또는 질환의 임의의 치료를 포함하며, (i) 질환 또는 병태가 질환에 대한 소인이 있을 수 있지만 아직 질환을 갖는 것으로 진단되지는 않은 대상체에서 발생하는 것을 예방하는 것; (ii) 질환 또는 병태를 억제하는 것, 즉 그의 발생을 정지시키는 것; 질환 또는 병태를 완화시키는 것, 즉 병태의 퇴행을 유발하는 것; 또는 (iii) 질환으로 인한 병태, 즉 질환의 증상을 호전 또는 완화시키는 것을 포함할 수 있다. "치료"는 다른 표준 요법과 조합되거나 또는 단독일 수 있다.
본원에 사용된 "치료상 유효한" 및 "유효 용량"은 바람직한 생물학적 활성 또는 효과를 도출하는 물질 또는 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "릴루졸 전구약물"은 효소적 또는 일반 생물물리학적 방출 과정을 통해 혈장 내에서 절단되어 릴루졸을 방출하는 화합물을 의미할 것이다.
본원에 사용된 용어 "전구약물 작용제"는 효소적 또는 일반 생물물리학적 방출 과정을 통해 혈장 내에서 절단되어 릴루졸을 방출하는 화합물을 의미할 것이다.
본원에 사용된 용어 "항암제"는 흑색종, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 전립선암, 고환암, 폐암, 신암, 결장직장암, 피부암, 뇌암 및 백혈병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 암의 치료 또는 예방에 유용한 화합물을 의미할 것이다.
나타낸 경우를 제외하고는, 용어 "대상체" 또는 "환자"는 상호교환가능하게 사용되며, 포유동물 예컨대 인간 환자 및 비-인간 영장류, 뿐만 아니라 실험 동물 예컨대 토끼, 래트 및 마우스, 및 다른 동물을 지칭한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 임의의 포유동물 환자 또는 대상체를 의미한다. 본 발명의 예시적 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료하기 위한 대상 환자를 확인하기 위해, 허용된 스크리닝 방법을 사용하여 표적화되거나 또는 의심되는 질환 또는 병태와 연관된 위험 인자를 결정하거나 또는 대상체에서 기존 질환 상태 또는 병태를 결정한다. 이들 스크리닝 방법은, 예를 들어 표적화되거나 또는 의심되는 질환 또는 병태와 연관될 수 있는 위험 인자를 결정하기 위한 통상적인 정밀검사를 포함한다. 이들 및 다른 상용 방법은 임상의가 본 발명의 방법 및 화합물을 사용하여 요법을 필요로 하는 환자를 선택하는 것을 가능하게 한다.
전구약물 작용제:
본 발명의 전구약물 작용제는 N-치환된 릴루졸 유사체이며, 화학식 I을 갖는 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00027
여기서
R1은 C1-C6 플루오로알킬, OR2, (CR6aR6b)mNHR7, CR10aR10bNR11R12,
Figure 112017094981711-pct00028
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 CH2(CH2)nNR3aR3b,
Figure 112017094981711-pct00029
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 및 CO2R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 둘 다 C1-C6 알킬일 수는 없고;
R3a 및 R3b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 2 내지 5개의 탄소 원자 및 O, NR5, S, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 이루어진 임의로 치환된 3 내지 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은 1 또는 2이고;
R4는 C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a 및 R6b는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C7 분지형 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 및 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a 및 R6b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 6원 고리를 형성하고;
m은 1, 2, 또는 3이고;
R7은 COCR8aR8b(NHR9),
Figure 112017094981711-pct00030
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8a 및 R8b는 각 경우에 독립적으로 수소, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-인돌), CH2(5-이미다졸), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, 및 CH2CH2CONH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 각 경우에 독립적으로 H2 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a 및 R10b는 각 경우에 독립적으로 수소, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-인돌), CH2(5-이미다졸), CH2(CCH), CH2(시클로헥실), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, 및 CH2CH2CONH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a 및 R10b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원 포화 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R11은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a 및 R11은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1개의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6원 고리를 형성하고, R12는 수소가 아니고;
R10b 및 R11은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1개의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6원 고리를 형성하고, R12는 수소가 아니고;
R12는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, COCR13aR13bNR15aR15b, COCR13aR13bOR14, SO2CR13aR13bNR15aR15b, COCR13aR13bNHSO2R15a,
Figure 112017094981711-pct00031
, 및 (CR19aR19b)qNHR20으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R12가 수소인 경우에, R11은 수소일 수는 없고;
R11 및 R12는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 질소 원자를 함유하고 N 및 O로 이루어진 군으로부터의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13a 및 R13b는 각 경우에 독립적으로 수소, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(시클로헥실), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-인돌), CH2(5-이미다졸), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, 및 CH2CH2CONH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13a 및 R13b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원 포화 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R13a 및 R13b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 고리 내에 1개의 O 원자를 갖는 임의로 치환된 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13a 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1개의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6원 고리를 형성하고;
R13a 및 R15a는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1개의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6원 고리를 형성하고;
Y1은 각 경우에 독립적으로 H2, O, 및 -H/-OCH2Ph로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15a 및 R15b는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 플루오로알킬, COR21, CH2R21, SO2R22, NR24 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6원 포화 헤테로시클릭 고리, COCHR23NH2,
Figure 112017094981711-pct00032
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15a 및 R15b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 고리 내에 1개의 O 원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R16은 각 경우에 독립적으로 CH2, O, C=O, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17 및 R18은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 2개의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 5 또는 6원 고리를 형성하고;
R19a 및 R19b는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C7 분지형 알킬, 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 및 임의로 치환된 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19a 및 R19b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R20은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 1, 또는 2이고;
R21은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 플루오로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22는 각 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R23은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(시클로헥실), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-인돌), CH2(5-이미다졸), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, 및 CH2CH2CONH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, COR25, 및 SO2-C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, C1-C6알콕시, 및 C1-C6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 화학식 (II)를 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00033
본 발명의 화합물은 화학식 (III)을 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00034
본 발명의 화합물은 화학식 (IV)를 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00035
본 발명의 화합물은 화학식 (V)를 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00036
본 발명의 화합물은 화학식 (VI)을 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00037
본 발명의 화합물은 화학식 (VII)을 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00038
본 발명의 화합물은 화학식 (VIII)을 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00039
본 발명의 화합물은 화학식 (IX)를 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00040
본 발명의 화합물은 화학식 (X)을 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00041
본 발명의 화합물은 화학식 (XI)을 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00042
본 발명의 화합물은 화학식 (XII)를 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00043
본 발명의 화합물은 화학식 (XIII)을 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00044
본 발명의 화합물은 화학식 (XIV)를 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00045
본 발명의 화합물은 화학식 (XV)를 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00046
본 발명의 화합물은 화학식 (XVI)을 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00047
본 발명의 화합물은 화학식 (XVII)을 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00048
본 발명의 화합물은 화학식 (XVIII)을 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 착물을 포함한다.
Figure 112017094981711-pct00049
여기서
R23은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(시클로헥실), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-인돌), CH2(5-이미다졸), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, 및 CH2CH2CONH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 플루오로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 OR2이다.
일부 실시양태에서, R1은 (CR6aR6b)mNHR7이다.
일부 실시양태에서, R1은 CR10aR10bNR11R12이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017094981711-pct00050
이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017094981711-pct00051
이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017094981711-pct00052
이다.
일부 실시양태에서, R2는 CH2(CH2)nNR3aR3b이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure 112017094981711-pct00053
이다.
일부 실시양태에서, R3a는 수소이다.
일부 실시양태에서, R3a는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3a는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3a는 C3-C7 분지형 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3a는 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3a는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3a는 CO2R4이다.
일부 실시양태에서, R3b는 수소이다.
일부 실시양태에서, R3b는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3b는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3b는 C3-C7 분지형 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3b는 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3b는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3b는 CO2R4이다.
일부 실시양태에서, R3a 및 R3b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 2 내지 5개의 탄소 원자 및 O, NR5, S, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 이루어진 임의로 치환된 3 내지 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, n은 1이다.
일부 실시양태에서, n은 2이다.
일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 C3-C7 분지형 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 벤질이다.
일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 C3-C7 분지형 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6a는 수소이다.
일부 실시양태에서, R6a는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6a는 임의로 치환된 C3-C7 분지형 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6a는 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R6a는 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6a는 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6b는 수소이다.
일부 실시양태에서, R6b는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6b는 임의로 치환된 C3-C7 분지형 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6b는 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R6b는 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6b는 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6a 및 R6b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 6원 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, m은 1이다.
일부 실시양태에서, m은 2이다.
일부 실시양태에서, m은 3이다.
일부 실시양태에서, R7은 COCR8aR8b(NHR9)이다.
일부 실시양태에서, R7은
Figure 112017094981711-pct00054
이다.
일부 실시양태에서, R7은
Figure 112017094981711-pct00055
이다.
일부 실시양태에서, R8a는 수소이다.
일부 실시양태에서, R8a는 CH3이다.
일부 실시양태에서, R8a는 CH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R8a는 CH2CH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R8a는 CH(CH3)CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, R8a는 CH2OH이다.
일부 실시양태에서, R8a는 CH(OH)CH3이다.
일부 실시양태에서, R8a는 CH2Ph이다.
일부 실시양태에서, R8a는 CH2(4-OH-Ph)이다.
일부 실시양태에서, R8a는 (CH2)4NH2이다.
일부 실시양태에서, R8a는 (CH2)3NHC(NH2)NH이다.
일부 실시양태에서, R8a는 CH2(3-인돌)이다.
일부 실시양태에서, R8a는 CH2(5-이미다졸)이다.
일부 실시양태에서, R8a는 CH2CO2H이다.
일부 실시양태에서, R8a는 CH2CH2CO2H이다.
일부 실시양태에서, R8a는 CH2CONH2이다.
일부 실시양태에서, R8a는 CH2CH2CONH2이다.
일부 실시양태에서, R8b는 수소이다.
일부 실시양태에서, R8b는 CH3이다.
일부 실시양태에서, R8b는 CH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R8b는 CH2CH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R8b는 CH(CH3)CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, R8b는 CH2OH이다.
일부 실시양태에서, R8b는 CH(OH)CH3이다.
일부 실시양태에서, R8b는 CH2Ph이다.
일부 실시양태에서, R8b는 CH2(4-OH-Ph)이다.
일부 실시양태에서, R8b는 (CH2)4NH2이다.
일부 실시양태에서, R8b는 (CH2)3NHC(NH2)NH이다.
일부 실시양태에서, R8b는 CH2(3-인돌)이다.
일부 실시양태에서, R8b는 CH2(5-이미다졸)이다.
일부 실시양태에서, R8b는 CH2CO2H이다.
일부 실시양태에서, R8b는 CH2CH2CO2H이다.
일부 실시양태에서, R8b는 CH2CONH2이다.
일부 실시양태에서, R8b는 CH2CH2CONH2이다.
일부 실시양태에서, R9는 수소이다.
일부 실시양태에서, R9는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R9는 C3-C7 분지형 알킬이다.
일부 실시양태에서, R9는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R9는 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R9는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, Y는 H2이다.
일부 실시양태에서, Y는 O이다.
일부 실시양태에서, R10a는 수소이다.
일부 실시양태에서, R10a는 CH3이다.
일부 실시양태에서, R10a는 CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, R10a는 CH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R10a는 CH2CH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R10a는 CH(CH3)CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, R10a는 CH2OH이다.
일부 실시양태에서, R10a는 CH2OCH2Ph이다.
일부 실시양태에서, R10a는 CH(OH)CH3이다.
일부 실시양태에서, R10a는 CH2Ph이다.
일부 실시양태에서, R10a는 CH2(4-OH-Ph)이다.
일부 실시양태에서, R10a는 (CH2)4NH2이다.
일부 실시양태에서, R10a는 (CH2)3NHC(NH2)NH이다.
일부 실시양태에서, R10a는 CH2(3-인돌)이다.
일부 실시양태에서, R10a는 CH2(5-이미다졸)이다.
일부 실시양태에서, R10a는 CH2(CCH)이다.
일부 실시양태에서, R10a는 CH2(시클로헥실)이다.
일부 실시양태에서, R10a는 CH2CO2H이다.
일부 실시양태에서, R10a는 CH2CH2CO2H이다.
일부 실시양태에서, R10a는 CH2CONH2이다.
일부 실시양태에서, R10a는 CH2CH2CONH2이다.
일부 실시양태에서, R10b는 수소이다.
일부 실시양태에서, R10b는 CH3이다.
일부 실시양태에서, R10b는 CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, R10b는 CH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R10b는 CH2CH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R10b는 CH(CH3)CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, R10b는 CH2OH이다.
일부 실시양태에서, R10b는 CH2OCH2Ph이다.
일부 실시양태에서, R10b는 CH(OH)CH3이다.
일부 실시양태에서, R10b는 CH2Ph이다.
일부 실시양태에서, R10b는 CH2(4-OH-Ph)이다.
일부 실시양태에서, R10b는 (CH2)4NH2이다.
일부 실시양태에서, R10b는 (CH2)3NHC(NH2)NH이다.
일부 실시양태에서, R10b는 CH2(3-인돌)이다.
일부 실시양태에서, R10b는 CH2(5-이미다졸)이다.
일부 실시양태에서, R10b는 CH2(CCH)이다.
일부 실시양태에서, R10b는 CH2(시클로헥실)이다.
일부 실시양태에서, R10b는 CH2CO2H이다.
일부 실시양태에서, R10b는 CH2CH2CO2H이다.
일부 실시양태에서, R10b는 CH2CONH2이다.
일부 실시양태에서, R10b는 CH2CH2CONH2이다.
일부 실시양태에서, R10a 및 R10b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원 포화 카르보시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R11은 수소이다.
일부 실시양태에서, R11은 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R11은 C3-C7 분지형 알킬이다.
일부 실시양태에서, R11은 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R11은 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R11은 C1-C6 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, R11은 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R10a 및 R11은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1개의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6원 고리를 형성하고, R12는 수소가 아니다.
일부 실시양태에서, R10b 및 R11은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1개의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6원 고리를 형성하고, R12는 수소가 아니다.
일부 실시양태에서, R12는 수소이다.
일부 실시양태에서, R12는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R12는 COCR13aR13bNR15aR15b이다.
일부 실시양태에서, R12는 COCR13aR13bOR14이다.
일부 실시양태에서, R12는 SO2CR13aR13bNR15aR15b이다.
일부 실시양태에서, R12는 COCR13aR13bNHSO2R15a이다.
일부 실시양태에서, R12는
Figure 112017094981711-pct00056
이다.
일부 실시양태에서, R12는
Figure 112017094981711-pct00057
이다.
일부 실시양태에서, R12는
Figure 112017094981711-pct00058
이다.
일부 실시양태에서, R12는
Figure 112017094981711-pct00059
이다.
일부 실시양태에서, R12는
Figure 112017094981711-pct00060
이다.
일부 실시양태에서, R12는
Figure 112017094981711-pct00061
이다.
일부 실시양태에서, R12는
Figure 112017094981711-pct00062
이다.
일부 실시양태에서, R12는 (CR19aR19b)qNHR20이다.
일부 실시양태에서, R11 및 R12는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 질소 원자를 함유하고 N 및 O로 이루어진 군으로부터의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R13a는 수소이다.
일부 실시양태에서, R13a는 CH3이다.
일부 실시양태에서, R13a는 CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, R13a는 CH2CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, R13a는 CH2CCH이다.
일부 실시양태에서, R13a는 CH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R13a는 CH2CH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R13a는 CH(CH3)CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, R13a는 CH2OH이다.
일부 실시양태에서, R13a는 CH2OCH2Ph이다.
일부 실시양태에서, R13a는 CH2CH2OCH2Ph이다.
일부 실시양태에서, R13a는 CH(OH)CH3이다.
일부 실시양태에서, R13a는 CH2Ph이다.
일부 실시양태에서, R13a는 CH2(시클로헥실)이다.
일부 실시양태에서, R13a는 CH2(4-OH-Ph)이다.
일부 실시양태에서, R13a는 (CH2)4NH2이다.
일부 실시양태에서, R13a는 (CH2)3NHC(NH2)NH이다.
일부 실시양태에서, R13a는 CH2(3-인돌)이다.
일부 실시양태에서, R13a는 CH2(5-이미다졸)이다.
일부 실시양태에서, R13a는 CH2CO2H이다.
일부 실시양태에서, R13a는 CH2CH2CO2H이다.
일부 실시양태에서, R13a는 CH2CONH2이다.
일부 실시양태에서, R13a는 CH2CH2CONH2이다.
일부 실시양태에서, R13b는 수소이다.
일부 실시양태에서, R13b는 CH3이다.
일부 실시양태에서, R13b는 CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, R13b는 CH2CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, R13b는 CH2CCH이다.
일부 실시양태에서, R13b는 CH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R13b는 CH2CH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R13b는 CH(CH3)CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, R13b는 CH2OH이다.
일부 실시양태에서, R13b는 CH2OCH2Ph이다.
일부 실시양태에서, R13b는 CH2CH2OCH2Ph이다.
일부 실시양태에서, R13b는 CH(OH)CH3이다.
일부 실시양태에서, R13b는 CH2Ph이다.
일부 실시양태에서, R13b는 CH2(시클로헥실)이다.
일부 실시양태에서, R13b는 CH2(4-OH-Ph)이다.
일부 실시양태에서, R13b는 (CH2)4NH2이다.
일부 실시양태에서, R13b는 (CH2)3NHC(NH2)NH이다.
일부 실시양태에서, R13b는 CH2(3-인돌)이다.
일부 실시양태에서, R13b는 CH2(5-이미다졸)이다.
일부 실시양태에서, R13b는 CH2CO2H이다.
일부 실시양태에서, R13b는 CH2CH2CO2H이다.
일부 실시양태에서, R13b는 CH2CONH2이다.
일부 실시양태에서, R13b는 CH2CH2CONH2이다.
일부 실시양태에서, R13a 및 R13b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원 포화 카르보시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R13a 및 R13b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 고리 내에 1개의 O 원자를 갖는 임의로 치환된 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R13a 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1개의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6원 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R13a 및 R15a는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1개의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6원 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, Y1은 하기이다.
일부 실시양태에서, Y1은 H2이다.
일부 실시양태에서, Y1은 O이다.
일부 실시양태에서, Y1은 -H/-OCH2Ph이다.
일부 실시양태에서, R14는 수소이다.
일부 실시양태에서, R14는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R14는 C3-C7 분지형 알킬이다.
일부 실시양태에서, R14는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R14는 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R14는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R15a는 수소이다.
일부 실시양태에서, R15a는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R15a는 C3-C7 분지형 알킬이다.
일부 실시양태에서, R15a는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R15a는 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R15a는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R15a는 C1-C6 플루오로알킬이다.
일부 실시양태에서, R15a는 COR21이다.
일부 실시양태에서, R15a는 CH2R21이다.
일부 실시양태에서, R15a는 SO2R22이다.
일부 실시양태에서, R15a는 NR24 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6원 포화 헤테로시클릭 고리이다.
일부 실시양태에서, R15a는 COCHR23NH2이다.
일부 실시양태에서, R15a는
Figure 112017094981711-pct00063
이다.
일부 실시양태에서, R15a는
Figure 112017094981711-pct00064
이다.
일부 실시양태에서, R15a는
Figure 112017094981711-pct00065
이다.
일부 실시양태에서, R15a는
Figure 112017094981711-pct00066
이다.
일부 실시양태에서, R15a는
Figure 112017094981711-pct00067
이다.
일부 실시양태에서, R15a는
Figure 112017094981711-pct00068
이다.
일부 실시양태에서, R15a는
Figure 112017094981711-pct00069
이다.
일부 실시양태에서, R15a는
Figure 112017094981711-pct00070
이다.
일부 실시양태에서, R15a는
Figure 112017094981711-pct00071
이다.
일부 실시양태에서, R15b는 수소이다.
일부 실시양태에서, R15b는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R15b는 C3-C7 분지형 알킬이다.
일부 실시양태에서, R15b는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R15b는 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R15b는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R15b는 C1-C6 플루오로알킬이다.
일부 실시양태에서, R15b는 COR21이다.
일부 실시양태에서, R15b는 CH2R21이다.
일부 실시양태에서, R15b는 SO2R22이다.
일부 실시양태에서, R15b는 NR24 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6원 포화 헤테로시클릭 고리이다.
일부 실시양태에서, R15b는 COCHR23NH2이다.
일부 실시양태에서, R15b는
Figure 112017094981711-pct00072
이다.
일부 실시양태에서, R15b는
Figure 112017094981711-pct00073
이다.
일부 실시양태에서, R15b는
Figure 112017094981711-pct00074
이다.
일부 실시양태에서, R15b는
Figure 112017094981711-pct00075
이다.
일부 실시양태에서, R15b는
Figure 112017094981711-pct00076
이다.
일부 실시양태에서, R15b는
Figure 112017094981711-pct00077
이다.
일부 실시양태에서, R15b는
Figure 112017094981711-pct00078
이다.
일부 실시양태에서, R15b는
Figure 112017094981711-pct00079
이다.
일부 실시양태에서, R15b는
Figure 112017094981711-pct00080
이다.
일부 실시양태에서, R15a 및 R15b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 고리 내에 1개의 O 원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R16은 CH2이다.
일부 실시양태에서, R16은 O이다.
일부 실시양태에서, R16은 C=O이다.
일부 실시양태에서, R16은 NH이다.
일부 실시양태에서, R17은 수소이다.
일부 실시양태에서, R17은 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R17은 C3-C7 분지형 알킬이다.
일부 실시양태에서, R17은 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R17은 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R17은 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R18은 수소이다.
일부 실시양태에서, R18은 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R18은 C3-C7 분지형 알킬이다.
일부 실시양태에서, R18은 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R18은 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R18은 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R17 및 R18은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 2개의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 5 또는 6원 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R19a는 수소이다.
일부 실시양태에서, R19a는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R19a는 임의로 치환된 C3-C7 분지형 알킬이다.
일부 실시양태에서, R19a는 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R19a는 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R19a는 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R19b는 수소이다.
일부 실시양태에서, R19b는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R19b는 임의로 치환된 C3-C7 분지형 알킬이다.
일부 실시양태에서, R19b는 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R19b는 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R19b는 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R19a 및 R19b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 카르보시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R19a 및 R19b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 4원 카르보시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R19a 및 R19b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 5원 카르보시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R19a 및 R19b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 6원 카르보시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R20은 수소이다.
일부 실시양태에서, R20은 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R20은 C3-C7 분지형 알킬이다.
일부 실시양태에서, R20은 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R20은 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R20은 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, q는 1이다.
일부 실시양태에서, q는 2이다.
일부 실시양태에서, R21은 수소이다.
일부 실시양태에서, R21은 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R21은 C3-C7 분지형 알킬이다.
일부 실시양태에서, R21은 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R21은 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R21은 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R21은 C1-C6 플루오로알킬이다.
일부 실시양태에서, R21은 임의로 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, R21은 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R22는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R22는 C3-C7 분지형 알킬이다.
일부 실시양태에서, R22는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R22는 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R22는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R22는 임의로 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, R22는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R23은 수소이다.
일부 실시양태에서, R23은 CH3이다.
일부 실시양태에서, R23은 CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, R23은 CH2CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, R23은 CH2CCH이다.
일부 실시양태에서, R23은 CH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R23은 CH2CH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R23은 CH(CH3)CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, R23은 CH2OH이다.
일부 실시양태에서, R23은 CH2OCH2Ph이다.
일부 실시양태에서, R23은 CH2CH2OCH2Ph이다.
일부 실시양태에서, R23은 CH(OH)CH3이다.
일부 실시양태에서, R23은 CH2Ph이다.
일부 실시양태에서, R23은 CH2(시클로헥실)이다.
일부 실시양태에서, R23은 CH2(4-OH-Ph)이다.
일부 실시양태에서, R23은 (CH2)4NH2이다.
일부 실시양태에서, R23은 (CH2)3NHC(NH2)NH이다.
일부 실시양태에서, R23은 CH2(3-인돌)이다.
일부 실시양태에서, R23은 CH2(5-이미다졸)이다.
일부 실시양태에서, R23은 CH2CO2H이다.
일부 실시양태에서, R23은 CH2CH2CO2H이다.
일부 실시양태에서, R23은 CH2CONH2이다.
일부 실시양태에서, R23은 CH2CH2CONH2이다.
일부 실시양태에서, R24는 수소이다.
일부 실시양태에서, R24는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R24는 C3-C7 분지형 알킬이다.
일부 실시양태에서, R24는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R24는 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R24는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R24는 임의로 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, R24는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R24는 COR25이다.
일부 실시양태에서, R24는 SO2-C1- 6알킬이다.
일부 실시양태에서, R25는 수소이다.
일부 실시양태에서, R25는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R25는 C3-C7 분지형 알킬이다.
일부 실시양태에서, R25는 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R25는 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R25는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R25는 임의로 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, R25는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R25는 C1-C6 알콕시이다.
일부 실시양태에서, R25는 C1-C6 알킬아미노이다.
본 발명의 예시적인 비제한적 실시양태는 하기를 포함한다:
2-(메틸아미노)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드;
(S)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(R)-2-아미노-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드;
3-아미노-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드;
1-아미노-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로프로판-1-카르복스아미드;
(S)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아제티딘-2-카르복스아미드;
2-아미노-2-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드;
(S)-2-(메틸아미노)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드;
(R)-2-(메틸아미노)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드;
(R)-2-아미노-3-히드록시-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드;
(R)-2-아미노-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)펜트-4-인아미드;
(S)-2-아미노-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)펜트-4-인아미드;
(R)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드;
1-아미노-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로부탄-1-카르복스아미드;
(S)-2-아미노-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)펜탄아미드;
(R)-2-아미노-3-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)부탄아미드;
(S)-4-옥소-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(S)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드;
(S)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)모르폴린-3-카르복스아미드;
(R)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)모르폴린-3-카르복스아미드;
(R)-2-아미노-4-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)펜탄아미드;
(R)-4-옥소-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드;
(R)-2-아미노-N1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)펜탄디아미드;
(R)-2-아미노-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)-3-페닐프로판아미드;
(R)-2-아미노-3-시클로헥실-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드;
(R)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드;
(S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드;
(R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드;
(2S,4R)-4-(벤질옥시)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(S)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피페라진-2-카르복스아미드;
(R)-2-아미노-4-(벤질옥시)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)부탄아미드;
(R)-1-(N,N-디메틸-L-발릴)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(R)-1-(L-발릴)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(R)-1-D-발릴-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(R)-1--글리시닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(R)-1-N-에틸글리시닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(R)-1-N-이소프로필글리시닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(R)-1-N-t-부틸글리시닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(R)-1-(3-아미노-2,2-디메틸프로파노일)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(R)-1-(1-(아미노메틸)시클로프로판-1-카르보닐)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(R)-1-(1-(아미노메틸)시클로펜탄-1-카르보닐)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(R)-1-(1-(아미노메틸)시클로헥산-1-카르보닐)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(S)-1-(3-아미노-2,2-디메틸프로파노일)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(S)-1-(1-(아미노메틸)시클로프로판-1-카르보닐)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(S)-1-(1-(아미노메틸)시클로펜탄-1-카르보닐)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(S)-1-(D-발릴)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(S)-1-(L-발릴)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(S)-1-글리실-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(S)-1-(D-알라닐)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(S)-1-(메틸글리실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(S)-1-(에틸글리실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(S)-1-(이소프로필글리실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(S)-1-(tert-부틸글리실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(S)-1-(D-류실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(S)-1-(3-아미노프로파노일)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(S)-1-글리실-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아제티딘-2-카르복스아미드;
(S)-1-(3-아미노프로파노일)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아제티딘-2-카르복스아미드;
(S)-1-(1-(아미노메틸)시클로프로판-1-카르보닐)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아제티딘-2-카르복스아미드;
(S)-1-(1-(아미노메틸)시클로펜탄-1-카르보닐)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아제티딘-2-카르복스아미드;
(S)-1-글리실-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드;
(S)-1-(3-아미노프로파노일)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드;
(S)-1-(3-아미노프로파노일)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드;
(R)-1-(메틸글리실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드;
1-(2-아미노아세트아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드;
1-(2-(메틸아미노)아세트아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드;
1-(2-아미노아세트아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드;
1-(2-(메틸아미노)아세트아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드;
1-(3-아미노-2,2-디메틸프로판아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드;
1-(아미노메틸)-N-(1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바모일)시클로부틸)시클로펜탄-1-카르복스아미드;
1-(2-(이소프로필아미노)아세트아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드;
1-(2-(이소프로필아미노)아세트아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드;
1-(아미노메틸)-N-(1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바모일)시클로부틸)시클로헥산-1-카르복스아미드;
(R)-1-(2-아미노프로판아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드;
(R)-1-(2-아미노-3-메틸부탄아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드;
(S)-2-(2-아미노아세트아미도)-3-페닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드;
(S)-2-(2-(메틸아미노)아세트아미도)-3-페닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드;
(S)-2-((R)-2-아미노프로판아미도)-3-페닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드;
(S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-3-페닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드;
(R)-2-아미노-3-메틸-N-((S)-1-옥소-3-페닐-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)부탄아미드;
(S)-2-아미노-2-메틸-N-(1-옥소-3-페닐-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)프로판아미드;
(S)-1-아미노-N-(1-옥소-3-페닐-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드;
(S)-1-아미노-N-(1-옥소-3-페닐-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드;
1-(3-아미노-2,2-디메틸프로판아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드;
(R)-2-(2-아미노프로판아미도)-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드;
(S)-2-(2-아미노프로판아미도)-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드;
2-(2-아미노아세트아미도)-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드;
(R)-2-아미노-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-3-페닐프로판아미드;
(S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)프로판아미드;
1-아미노-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드;
1-아미노-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드;
2-아미노-2-메틸-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)프로판아미드;
3-아미노-2,2-디메틸-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)프로판아미드;
1-(아미노메틸)-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드;
1-(아미노메틸)-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)시클로펜탄-1-카르복스아미드;
1-(아미노메틸)-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)시클로헥산-1-카르복스아미드;
2-메틸-2-(2-(메틸아미노)아세트아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드;
2-(2-(에틸아미노)아세트아미도)-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드;
2-(2-(이소프로필아미노)아세트아미도)-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드;
2-(2-(tert-부틸아미노)아세트아미도)-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드;
(S)-2-(2-아미노아세트아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드;
(S)-2-아미노-N-((S)-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)프로판아미드;
(R)-2-아미노-N-((S)-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)프로판아미드;
3-아미노-N,2,2-트리메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드;
1-(아미노메틸)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로프로판-1-카르복스아미드;
1-(아미노메틸)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로펜탄-1-카르복스아미드;
1-(아미노메틸)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥산-1-카르복스아미드;
N-메틸-2-(메틸아미노)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드;
2-(에틸아미노)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드;
2-(이소프로필아미노)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드;
2-(tert-부틸아미노)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드;
2-(디메틸아미노)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드;
2-아미노-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드;
(S)-2-아미노-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드;
(R)-2-아미노-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드;
3-아미노-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드;
2-아미노-N-에틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드;
2-아미노-N-이소프로필-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드;
2-(아미노메틸)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드;
tert-부틸 (4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)카르바메이트;
4-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드;
(S)-N-(4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(S)-2-아미노-4-메틸-N-(4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)펜탄아미드;
4-(2-아미노아세트아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드;
(S)-4-(2-아미노프로판아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드;
(S)-2-아미노-3-메틸-N-(4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)부탄아미드;
(S)-5-옥소-N-(4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2S,3S)-2-아미노-3-메틸-N-(4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)펜탄아미드;
(S)-4-아미노-5-옥소-5-((4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)아미노)펜탄산;
(S)-2-아미노-4-(메틸티오)-N-(4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)부탄아미드;
(S)-4-(2-아미노-3-페닐프로판아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드;
(S)-3-아미노-4-옥소-4-((4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)아미노)부탄산;
(S)-4-아미노-5-옥소-5-((4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)아미노)펜탄산;
(S)-4-(2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드;
(S)-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(S)-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(S)-2-아미노-4-메틸-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)펜탄아미드;
(S)-2-아미노-3-메틸-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)부탄아미드;
2-아미노-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)아세트아미드;
(S)-2-아미노-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)프로판아미드;
2-(메틸아미노)-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)아세트아미드;
(R)-2-아미노-3-메틸-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)부탄아미드;
(S)-5-옥소-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(S)-2-아미노-N1-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)펜탄디아미드;
(S)-2-아미노-4-(메틸티오)-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)부탄아미드;
(S)-2-아미노-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)-3-페닐프로판아미드;
(S)-3-아미노-4-옥소-4-(((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)아미노)부탄산;
(S)-4-아미노-5-옥소-5-(((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)아미노)펜탄산;
(S)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)프로판아미드;
(R)-2-아미노-3-메틸-N-(4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)부탄아미드;
(R)-N-(4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(R)-5-옥소-N-(4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(R)-2-아미노-3-메틸-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)부탄아미드;
(S)-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(R)-5-옥소-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드;
4-아미노-3,3-디메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드;
(S)-3-(벤질옥시)-2-모르폴리노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드;
(S)-3-(벤질옥시)-2-(디메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드;
(S)-1-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
2-(에틸아미노)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드;
2-(이소프로필아미노)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드;
(R)-1-(1-(아미노메틸)시클로헥산-1-카르보닐)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
N-메틸-2-(메틸술폰아미도)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드;
2-(tert-부톡시)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드;
N,4,4-트리메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)펜탄아미드;
tert-부틸 (2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트;
N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)-2-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)아미노)아세트아미드;
N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세트아미드 히드로클로라이드;
2-아세트아미도-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드;
N-(2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)프로피온아미드;
N-(2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)부티르아미드;
N-(2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)이소부티르아미드;
N-(2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)벤즈아미드;
2,2,2-트리플루오로-N-(2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)아세트아미드;
N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)-2-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)아세트아미드;
2-(2-옥소피페라진-1-일)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드;
(S)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피페라진-2-카르복스아미드;
(R)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피페라진-2-카르복스아미드;
벤질 (2-(((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바모일)옥시)에틸)카르바메이트;
2-아미노에틸 (6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바메이트;
벤질 에틸(2-(((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바모일)옥시)에틸)카르바메이트;
2-(에틸아미노)에틸 (6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바메이트;
벤질 메틸(2-(((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바모일)옥시)에틸)카르바메이트;
2-(메틸아미노)에틸 (6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바메이트;
벤질 이소프로필(2-(((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바모일)옥시)에틸)카르바메이트;
2-(이소프로필아미노)에틸 (6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바메이트;
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (5-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바메이트;
4-아미노-2,2-디메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드;
(S)-2-아미노-N1,N5-비스(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)펜탄디아미드;
2-(디메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드;
및 1,3-비스(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)우레아.
예시적 실시양태는 항암제와 조합된 화학식 (I) 내지 (XVI)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함한다. 항암제의 예시적 실시양태는 베무라페닙, 이필리무맙, 마시티닙, 소라페닙, 레날리도미드, 오블리메르센, 트라메티닙, 다브라페닙, RO5185426, 벨리파립, 보센탄, YM155, CNTO 95, CR011-vcMMAE, CY503, 렌바티닙, 아바스틴, 타시도틴, 라무시루맙, IPI-504, 타시술람, KW2871, MPC-6827, RAF265, 도비티닙, 에베롤리무스, MEK162, BKM120, 닐로티닙, 레올리신, 825A, 트레멜리무맙, PI-88, 엘레스클로몰, STA9090, 및 알로벡틴-7을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 목적을 위해, 라세미 화학식에 의해 도시된 화합물은 2종의 거울상이성질체들 중 어느 1종 또는 그의 혼합물, 또는 제2 키랄 중심이 존재하는 경우에는 모든 부분입체이성질체를 동등하게 잘 나타낼 것이다.
본 발명의 목적을 위해, 라세미 화학식에 의해 도시된 화합물은 2종의 거울상이성질체들 중 어느 1종 또는 그의 혼합물, 또는 제2 키랄 중심이 존재하는 경우에는 모든 부분입체이성질체를 동등하게 잘 나타낼 것이다.
본원에 제공된 모든 실시양태에서, 적합한 임의적인 치환기의 예는 청구된 발명의 범주를 제한하도록 의도된 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 본원에 제공된 임의의 치환기 또는 치환기의 조합을 함유할 수 있다.
공정
본 발명의 교시의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 합성 방법 또는 절차를 사용함으로써, 상업적으로 입수가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물 또는 용이하게 제조된 중간체로부터, 본원에 개략화된 절차에 따라 제조될 수 있다. 유기 분자의 제조 및 관능기 변환 및 조작을 위한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 관련 기술분야의 표준 교과서로부터 용이하게 수득될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우에, 다른 공정 조건이 또한 달리 언급되지 않는 한, 사용될 수 있음이 인지될 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 상용 최적화 절차에 의해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 제시된 합성 단계의 성질 및 순서가 본원에 기재된 화합물의 형성을 최적화하는 목적을 위해 달라질 수 있음을 인식할 것이다.
본원에 기재된 공정은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예컨대 핵 자기 공명 분광분석법 (예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광분석법, 분광광도측정법 (예를 들어, UV-가시광), 질량 분광측정법, 또는 크로마토그래피 예컨대 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC), 기체 크로마토그래피 (GC), 겔-투과 크로마토그래피 (GPC), 또는 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링될 수 있다.
화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요성 및 적절한 보호기의 선택은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들어 그 전체 개시내용이 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 기재된 반응 또는 공정은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 전형적으로 반응이 수행되는 온도, 즉 용매의 동결 온도 내지 용매의 비등 온도 범위일 수 있는 온도에서 반응물, 중간체 및/또는 생성물과 실질적으로 비반응성이다. 주어진 반응은 1종의 용매 또는 1종 초과의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계에 적합한 용매가 선택될 수 있다.
이들 교시의 화합물은 유기 화학 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 교시의 화합물의 제조에 사용되는 시약은 상업적으로 입수될 수 있거나, 또는 문헌에 기재된 표준 절차에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 일반적 합성 반응식에 예시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물의 제조를 위한 일반적 합성 반응식.
본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 시약은 상업적으로 입수될 수 있거나, 또는 문헌에 기재된 표준 절차에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따르면, 속 내의 화합물은 하기 반응식 중 1종에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 반응식 1-21에 개략화된 공정에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112017094981711-pct00081
공지된 화합물인 릴루졸 (1)을 커플링제 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 등의 존재 하에, 임의로 염기 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재 하에, 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로웨이브 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (2)의 화합물과 반응시켜 화학식 (3)의 화합물을 제공한다. 화학식 (3)의 화합물을 용매 예컨대 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등 중에서 산 예컨대 트리플루오로아세트산, 염산 등과 반응시켜 화학식 (4)의 화합물을 제공한다.
<반응식 2>
Figure 112017094981711-pct00082
화학식 (4)의 화합물을 커플링제 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 등의 존재 하에, 임의로 염기 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재 하에, 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로웨이브 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (5)의 화합물과 반응시켜 화학식 (6)의 화합물을 제공한다. 화학식 (6)의 화합물을 용매 예컨대 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등 중에서 산 예컨대 트리플루오로아세트산, 염산 등과 반응시켜 화학식 (7)의 화합물을 제공한다.
<반응식 3>
Figure 112017094981711-pct00083
화학식 (4)의 화합물을 커플링제 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 등의 존재 하에, 임의로 염기 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재 하에, 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로웨이브 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 (8)의 화합물과 반응시켜 화학식 (9)의 화합물을 제공한다.
<반응식 4>
Figure 112017094981711-pct00084
화학식 (4)의 화합물을 커플링제 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 등의 존재 하에, 임의로 염기 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재 하에, 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로웨이브 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 (10)의 화합물과 반응시켜 화학식 (11)의 화합물을 제공한다. 화학식 (11)의 화합물을 용매 예컨대 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등 중에서 산 예컨대 트리플루오로아세트산, 염산 등과 반응시켜 화학식 (12)의 화합물을 제공한다.
<반응식 5>
Figure 112017094981711-pct00085
화학식 (4)의 화합물을 커플링제 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 등의 존재 하에, 임의로 염기 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재 하에, 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로웨이브 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 (13)의 화합물과 반응시켜 화학식 (14)의 화합물을 제공한다.
<반응식 6>
Figure 112017094981711-pct00086
화학식 (4)의 화합물을 커플링제 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 등의 존재 하에, 임의로 염기 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재 하에, 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로웨이브 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 (15)의 화합물과 반응시켜 화학식 (16)의 화합물을 제공한다. 화학식 (16)의 화합물을 용매 예컨대 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등 중에서 산 예컨대 트리플루오로아세트산, 염산 등과 반응시켜 화학식 (17)의 화합물을 제공한다.
<반응식 7>
Figure 112017094981711-pct00087
공지된 화합물인 릴루졸 (1)을 커플링제 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 등의 존재 하에, 임의로 염기 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재 하에, 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로웨이브 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (18)의 화합물과 반응시켜 화학식 (19)의 화합물을 제공한다. 화학식 (19)의 화합물을 용매 예컨대 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등 중에서 산 예컨대 트리플루오로아세트산, 염산 등과 반응시켜 화학식 (20)의 화합물을 제공한다.
<반응식 8>
Figure 112017094981711-pct00088
화학식 (20)의 화합물을 커플링제 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 등, 임의로 염기 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재 하에, 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로웨이브 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 (21)의 화합물과 반응시켜 화학식 (22)의 화합물을 제공한다.
<반응식 9>
Figure 112017094981711-pct00089
화학식 (20)의 화합물을 커플링제 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 등의 존재 하에, 임의로 염기 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재 하에, 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로웨이브 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 (23)의 화합물과 반응시켜 화학식 (24)의 화합물을 제공한다. 화학식 (24)의 화합물을 용매 예컨대 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등 중에서 산 예컨대 트리플루오로아세트산, 염산 등과 반응시켜 화학식 (25)의 화합물을 제공한다.
<반응식 10>
Figure 112017094981711-pct00090
화학식 (20)의 화합물을 커플링제 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 등의 존재 하에, 임의로 염기 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재 하에, 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로웨이브 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 (26)의 화합물과 반응시켜 화학식 (27)의 화합물을 제공한다.
<반응식 11>
Figure 112017094981711-pct00091
화학식 (20)의 화합물을 커플링제 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 등의 존재 하에, 임의로 염기 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재 하에, 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로웨이브 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 (28)의 화합물과 반응시켜 화학식 (29)의 화합물을 제공한다. 화학식 (29)의 화합물을 용매 예컨대 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등 중에서 산 예컨대 트리플루오로아세트산, 염산 등과 반응시켜 화학식 (30)의 화합물을 제공한다.
<반응식 12>
Figure 112017094981711-pct00092
화학식 (20)의 화합물을 커플링제 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 등의 존재 하에, 임의로 염기 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재 하에, 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로웨이브 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 (31)의 화합물과 반응시켜 화학식 (32)의 화합물을 제공한다. 화학식 (32)의 화합물을 용매 예컨대 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등 중에서 산 예컨대 트리플루오로아세트산, 염산 등과 반응시켜 화학식 (33)의 화합물을 제공한다.
<반응식 13>
Figure 112017094981711-pct00093
화학식 (20)의 화합물을 커플링제 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 등의 존재 하에, 임의로 염기 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재 하에, 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로웨이브 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 (34)의 화합물과 반응시켜 화학식 (35)의 화합물을 제공한다. 화학식 (35)의 화합물을 용매 예컨대 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등 중에서 산 예컨대 트리플루오로아세트산, 염산 등과 반응시켜 화학식 (36)의 화합물을 제공한다.
<반응식 14>
Figure 112017094981711-pct00094
화학식 (20)의 화합물을 커플링제 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 등의 존재 하에, 임의로 염기 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재 하에, 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로웨이브 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 (37)의 화합물과 반응시켜 화학식 (38)의 화합물을 제공한다. 화학식 (38)의 화합물을 용매 예컨대 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등 중에서 산 예컨대 트리플루오로아세트산, 염산 등과 반응시켜 화학식 (39)의 화합물을 제공한다.
<반응식 15>
Figure 112017094981711-pct00095
화학식 (25)의 화합물을 염기 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재 하에, 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로웨이브 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 (40)의 화합물과 반응시켜 화학식 (41)의 화합물을 제공한다.
<반응식 16>
Figure 112017094981711-pct00096
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (42)의 화합물을 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등의 존재 하에 트리포스겐과 반응시킨다. 이어서, 생성된 생성물을 염기 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재 하에, 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등의 존재 하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로웨이브 조사하면서, 화학식 (1)의 화합물과 반응시켜 화학식 (43)의 화합물을 제공한다. 화학식 (43)의 화합물을 아세트산의 존재 하에, 임의로 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등의 존재 하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로웨이브 조사하면서, 브로민화수소와 반응시켜 화학식 (44)의 화합물을 제공한다.
<반응식 17>
Figure 112017094981711-pct00097
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (45)의 화합물을 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등의 존재 하에 트리포스겐과 반응시켜 화학식 (46)의 화합물을 제공한다. 화학식 (46)의 화합물을 염기 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재 하에, 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등의 존재 하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로웨이브 조사하면서, 화학식 (1)의 화합물과 반응시켜 화학식 (47)의 화합물을 제공한다.
<반응식 18>
Figure 112017094981711-pct00098
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (48)의 화합물을 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등의 존재 하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로웨이브 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법을 사용하여 제조된 화합물인 화학식 (49)의 화합물과 반응시켜 화학식 (50)의 화합물을 제공한다.
<반응식 19>
Figure 112017094981711-pct00099
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (51)의 화합물을 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등의 존재 하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로웨이브 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법을 사용하여 제조된 화합물인 화학식 (52)의 화합물과 반응시켜 화학식 (53)의 화합물을 제공한다.
<반응식 20>
공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (54)의 화합물을 염기 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재 하에, 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등의 존재 하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로웨이브 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법을 사용하여 제조된 화합물인 화학식 (55)의 화합물과 반응시켜 화학식 (56)의 화합물을 제공한다. 화학식 (56)의 화합물을 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등의 존재 하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로웨이브 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (57)의 화합물과 반응시켜 화학식 (58)의 화합물을 제공한다.
<반응식 21>
화학식 (56)의 화합물을 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등의 존재 하에, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로웨이브 조사하면서, M이 반대 이온 예컨대 나트륨, 칼륨, 테트라부틸 암모늄 등인 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (59)의 화합물과 반응시켜 화학식 (60)의 화합물을 제공한다. 화학식 (60)의 화합물을 촉매 예컨대 탄소 상 팔라듐, 황산바륨 상 팔라듐, 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 탄소 상 팔라듐, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II) 등의 존재 하에, 유기 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드 등 중에서 수소와 반응시켜 화학식 (61)의 화합물을 제공한다. 화학식 (61)의 화합물을 히드라이드 공급원 예컨대 소듐 보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드, 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 등의 존재 하에, 임의로 산 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등의 존재 하에, 유기 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로웨이브 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (62)의 화합물과 반응시켜 화학식 (63)의 화합물을 제공한다. 화학식 (63)의 화합물을 히드라이드 공급원 예컨대 소듐 보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드, 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 등의 존재 하에, 임의로 산 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등의 존재 하에, 유기 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드 등 중에서, 임의로 가열하면서, 임의로 마이크로웨이브 조사하면서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (62)의 화합물과 반응시켜 화학식 (64)의 화합물을 제공한다.
반응식 1-21은 키랄 중심을 함유하는 화합물의 제조를 기재한다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 반응식 1-21에 기재된 화학이 반대 입체화학을 함유하는 출발 물질을 사용하여 기재된 화합물의 거울상이성질체를 제조하기 위해 적용될 수 있음을 인식할 것이다. 다중 키랄 중심을 갖는 화합물의 경우에, 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 반응식 1-21에 기재된 화학이 원하는 키랄성 및 각각의 키랄 중심을 함유하는 출발 물질로부터 본 개시내용의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
실시예
실시예 1-267은 화학식 (I)의 대표적인 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 통상의 기술자는 본 발명의 추가의 화합물을 제조하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하는 방법을 알 것이다.
하기 절차를 사용하여 본 개시내용의 화합물을 정제 및 분석하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용의 화합물을 정제 및 분석하기 위해 대안적 방법을 사용할 수 있음을 이해할 것이다.
방법 A: LC/MS 데이터는 2996 다이오드 어레이 검출기를 갖춘 워터스 얼라이언스(Waters Alliance) 2695 HPLC/MS (워터스 시메트리(Symmetry) C18, 4.6 × 75 mm, 3.5 μm)를 사용하여 210-400 nm에서 결정하였으며; 용매계는 선형 구배를 사용하여 9분에 걸쳐 물 중 5-95% 아세토니트릴 (0.1% TFA 포함)이고, 체류 시간은 분 단위였다. 질량 분광측정법은 양성 모드에서 전기분무를 사용하여 워터스 ZQ 상에서 수행하였다.
방법 B: 정제용 역상 HPLC는 워터스 선파이어(Sunfire) 칼럼 (19 × 50 mm, C18, 5 μm) 상에서 완충제로서 0.1% TFA를 포함하는 10% 아세토니트릴/물에서 90% 아세토니트릴/물까지의 10분 이동상 구배로, 검출 파장으로서 214 및 254 nm를 사용하여 수행하였다. 주입 및 분획 수집은 트릴루션(Trilution) LC 소프트웨어를 사용하여 길슨(Gilson) 215 액체 취급 장치로 수행하였다.
방법 C: LC/MS 데이터는 페노메넥스(Phenomenex) 루나(Luna) C18 (3 μm) 50 X 3.0 mm 칼럼을 갖춘 시마즈(Shimadzu) LC 20AD 기기 상에서 결정하였다. 이동상은 0.1% 포름산 완충제를 포함하는 물 및 아세토니트릴로 이루어졌다. 구배는 3분에 걸쳐 10-90% 아세토니트릴이고, 90% 아세토니트릴에서 2분 동안 유지하였다. 검출은 다이오드 어레이 검출기 상에서 210-400 nm에서 수행하였으며, 체류 시간은 분 단위였다. 질량 스펙트럼은 전기분무 이온화를 사용하여 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) MDS 사이엑스(Sciex) API 2000 기기 상에서 결정하였다.
실시예 1
2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00102
디메틸포름아미드 (7 ml) 중 2-아미노-6-(트리플루오로메톡시)벤즈이미다졸 (0.50 g, 2.1 mmol), N-(t-부틸옥시카르보닐)글리신 (0.56 g, 3.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.41 g, 3.2 mmol, 0.57 ml)의 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 1.2 g, 3.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하고, 혼합물을 물 (2 X 75 ml), 1N HCl (75 ml), 물 (75 ml), 1M 탄산나트륨 용액 (75 ml) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 에틸 아세테이트 (50%에서 75%까지)의 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 생성물 (0.78g, 95%)을 백색 발포성 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 5.92분, (M+H)+ = 392. 생성물을 4N HCl/1,4-디옥산 중에 용해시키고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 HCl 상용성 진백(Genevac) 증발기에서 증발시켜 백색 고체 모노 HCl 생성물 (0.69 g, 100%, 95% 전체 수율)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.53분, (M+H)+ = 292.
실시예 2
2-(메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
Figure 112017094981711-pct00103
2-(메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드를 2-아미노-6-(트리플루오로메톡시)벤즈이미다졸 (0.50 g, 2.1 mmol) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)사르코신 (0.60 g, 3.2 mmol)으로부터 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다. 중간체에 대한 수율 = 0.96 g (100%). LC/MS 방법 A: Rt = 5.92분, (M+H)+ = 406. 최종 생성물에 대한 수율 (0.82 g, 100%, 100% 전체). LC/MS 방법 A: Rt = 3.60분, (M+H)+ = 306.
실시예 3
2-(에틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
Figure 112017094981711-pct00104
2-(에틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드를 2-아미노-6-(트리플루오로메톡시)벤즈이미다졸 (117 mg, 0.5 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-2-(에틸아미노)아세트산 (122 mg, 0.6 mmol)으로부터 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다. Boc 보호된 중간체에 대한 수율 182 mg (87%). LC/MS 방법 A: Rt = 6.20분, (M+H)+ = 420. 최종 생성물에 대한 수율 (142 mg, 87% 전체). LC/MS 방법 A: Rt = 3.67분, (M+H)+ = 320.
실시예 4
2-(이소프로필아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
Figure 112017094981711-pct00105
2-(이소프로필아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드를 2-아미노-6-(트리플루오로메톡시)벤즈이미다졸 (117 mg, 0.5 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-2-(이소프로필아미노)아세트산 (131 mg, 0.6 mmol)으로부터 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다. Boc 보호된 중간체에 대한 수율 146 mg (67%). LC/MS 방법 A: Rt = 6.39분, (M+H)+ = 434. 최종 생성물에 대한 수율 (110 mg, 67% 전체). LC/MS 방법 A: Rt = 3.76분, (M+H)+ = 334.
실시예 5
(S)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00106
N,N-디메틸 포름아미드 (0.35 ml) 중 2-아미노-6-(트리플루오로메톡시)벤즈이미다졸 (50 mg, 0.21 mmol), N-t-부틸옥시카르보닐-L-프롤린 (69 mg, 0.32 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (42 mg, 0.32 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (41 mg, 0.32 mmol, 57 μl)의 용액에 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드 (82 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고, 황색 용액을 72시간 동안 교반하였다. 물 (0.25 ml) 및 메탄올 (1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 역상 HPLC (방법 B)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 진백 증발기 상에서 제거하였다. 이로써 발포성 고체 59 mg (59%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 6.21분, (M+H)+ = 432. 생성물을 4N HCl/1,4-디옥산 중에 용해시키고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 HCl 상용성 진백 증발기에서 증발시켜 백색 고체 모노 HCl 생성물 (45 mg, 100%, 59% 전체 수율)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.72분, (M+H)+ = 332.
실시예 6
(R)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00107
(R)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 2-아미노-6-(트리플루오로메톡시)벤즈이미다졸 (50 mg, 0.21 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-D-프롤린 (69 mg, 0.32 mmol)으로부터 실시예 5의 절차에 따라 제조하였다. Boc 보호된 중간체에 대한 수율 64 mg (71%). LC/MS 방법 A: Rt = 6.21분, (M+H)+ = 432. 최종 생성물에 대한 수율 (46 mg, 60% 전체). LC/MS 방법 A: Rt = 3.72분, (M+H)+ = 332.
실시예 7
(R)-2-아미노-3-페닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00108
(R)-2-아미노-3-페닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드를 2-아미노-6-(트리플루오로메톡시)벤즈이미다졸 (100 mg, 0.42 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-D-페닐알라닌 (170 mg, 0.64 mmol)으로부터 실시예 5의 절차에 따라 제조하였다. Boc 보호된 중간체에 대한 수율 91 mg (44%). LC/MS 방법 A: Rt = 6.67분, (M+H)+ = 482. 최종 생성물에 대한 수율 (70 mg, 89%, 39% 전체). LC/MS 방법 A: Rt = 3.99분, (M+H)+ = 382.
실시예 8
(S)-2-아미노-3-페닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 히드로클로라이드의 합성
Figure 112017094981711-pct00109
(S)-2-아미노-3-페닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 히드로클로라이드를 2-아미노-6-(트리플루오로메톡시)벤즈이미다졸 (100 mg, 0.42 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-L-페닐알라닌 (170 mg, 0.64 mmol)으로부터 실시예 5의 절차에 따라 제조하였다. Boc 보호된 중간체에 대한 수율 70 mg (34%). LC/MS 방법 A: Rt = 6.66분, (M+H)+ = 482. 최종 생성물에 대한 수율 (50 mg, 82%, 28% 전체). LC/MS 방법 A: Rt = 3.99분, (M+H)+ = 382.
실시예 9
(S)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아제티딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00110
(S)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아제티딘-2-카르복스아미드를 2-아미노-6-(트리플루오로메톡시)벤즈이미다졸 (0.50 g, 2.1 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-L-아제티딘-2-카르복실산 (0.64 g, 3.2 mmol)으로부터 실시예 5의 절차에 따라 제조하였다. Boc 보호된 중간체에 대한 수율 0.62 g (71%). LC/MS 방법 A: Rt = 6.13분, 순도 > 95%, (M+H)+ = 418. 최종 생성물에 대한 수율 (0.52 g, 100%, 71% 전체). LC/MS 방법 A: Rt = 3.66분, 순도 > 90%, (M+H)+ = 318.
실시예 10
(R)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아제티딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00111
(R)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아제티딘-2-카르복스아미드를 2-아미노-6-(트리플루오로메톡시)벤즈이미다졸 (0.50 g, 2.1 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-D-아제티딘-2-카르복실산 (0.64 g, 3.2 mmol)으로부터 실시예 5의 절차에 따라 제조하였다. Boc 보호된 중간체에 대한 수율 0.60 g (69%). LC/MS 방법 A: Rt = 6.13분, (M+H)+ = 418. 최종 생성물에 대한 수율 (0.51 g, 100%, 69% 전체). LC/MS 방법 A: Rt = 3.66분, (M+H)+ = 318.
실시예 11
(R)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00112
(R)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드를 2-아미노-6-(트리플루오로메톡시)벤즈이미다졸 (234 mg, 1.0 mmol) 및 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (300 mg, 1.3 mmol)으로부터 실시예 5의 절차에 따라 제조하였다. Boc 보호된 중간체에 대한 수율 78 mg (17%). LC/MS 방법 A: Rt = 6.72분, (M+H)+ = 446. 최종 생성물에 대한 수율 (61 mg, 100%, 17% 전체). LC/MS 방법 A: Rt = 3.78분, (M+H)+ = 346.
실시예 12
(S)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드의 합성:
Figure 112017094981711-pct00113
(S)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드를 2-아미노-6-(트리플루오로메톡시)벤즈이미다졸 (234 mg, 1.0 mmol) 및 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (300 mg, 1.3 mmol)으로부터 실시예 5의 절차에 따라 제조하였다. Boc 보호된 중간체에 대한 수율 78 mg (17%). LC/MS 방법 A: Rt = 6.72분, (M+H)+ = 446. 최종 생성물에 대한 수율 (61 mg, 100%, 17% 전체). LC/MS 방법 A: Rt = 3.78분, (M+H)+ = 346.
실시예 13
2-아미노-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00114
2-아미노-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드를 2-아미노-6-(트리플루오로메톡시)벤즈이미다졸 (234 mg, 1.0 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-2-아미노-2-메틸프로판아미드 (305 mg, 1.5 mmol)로부터 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다. Boc 보호된 중간체에 대한 수율 280 mg (67%). LC/MS 방법 A: Rt = 6.22분, (M+H)+ = 420. 최종 생성물에 대한 수율 (205 mg, 100%, 67% 전체). LC/MS 방법 A: Rt = 3.68분, (M+H)+ = 320.
실시예 14
1-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00115
1-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드를 2-아미노-6-(트리플루오로메톡시)벤즈이미다졸 (234 mg, 1.0 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-1-아미노시클로프로판카르복실산 (261 mg, 1.3 mmol)으로부터 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다. Boc 보호된 중간체에 대한 수율 281 mg (67%). LC/MS 방법 A: Rt = 6.08분, (M+H)+ = 418. 최종 생성물에 대한 수율 (227 mg, 100%, 67% 전체). LC/MS 방법 A: Rt = 3.65분, (M+H)+ = 318.
실시예 15
1-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00116
1-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드를 2-아미노-6-(트리플루오로메톡시)벤즈이미다졸 (234 mg, 1.0 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-1-아미노시클로부탄카르복실산 (280 mg, 1.3 mmol)으로부터 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다. Boc 보호된 중간체에 대한 수율 281 mg (65%). LC/MS 방법 A: Rt = 6.34분, (M+H)+ = 432. 최종 생성물에 대한 수율 (248 mg, 100%, 65% 전체). LC/MS 방법 A: Rt = 3.75분, (M+H)+ = 332.
실시예 16
2-(메틸아미노)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00117
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.40 g, 1.2 mmol), N-(t-부틸옥시카르보닐)사르코신 (0.28 g, 1.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.39 g, 3.0 mmol, 0.54 ml)의 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.57 g, 1.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하고, 혼합물을 물 (2 X 50 ml), 1N HCl (50 ml), 포화 중탄산나트륨 용액 (50 ml) 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 담황색 발포성 고체를 수득하였으며, 이를 1,4-디옥산 중 4N HCl 중에 용해시켰다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 백색 침전물을 유리 프릿 (매질) 상에서 여과하고, 1,4-디옥산 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 백색 결정질 생성물 344 mg (76%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.62분, (M+H)+ = 363.
실시예 17
(S)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00118
(S)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드를 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (60 mg, 0.25 mmol) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)프롤린 (89 mg, 0.32 mmol)으로부터 실시예 16의 절차에 따라 제조하였다. Boc 보호된 중간체에 대한 수율 62 mg (51%). LC/MS 방법 A: Rt = 6.34분, (M+H)+ = 432. 최종 생성물에 대한 수율 (64 mg, 100%, 51% 전체). LC/MS 방법 A: Rt = 3.74분, (M+H)+ = 389.
실시예 18
(R)-2-아미노-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00119
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol), N-(t-부틸옥시카르보닐)-D-알라닌 (15 mg, 79 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (20 mg, 0.16 mmol, 28 μl)의 용액을 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (30 mg, 79 μmol)로 처리하고, 18시간 동안 진탕시켰다. 생성물을, 직접 주입 역상 HPLC (방법 B) 및 진백 증발기 상에서의 생성물 분획의 증발 후에 단리하였다. 생성물은 23 mg (82%)으로 칭량되었다. 화합물을 4N HCl/1,4-디옥산 중에 용해시키고, 2시간 동안 진탕한 다음, 진백 증발기 상에서 증발시켜 생성물을 백색 고체 (20 mg, 82%) 모노 HCl 염으로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.59분, (M+H)+ = 363.
하기 화합물을 실시예 18과 동일한 방법 및 규모를 사용하여 제조하였다.
실시예 19
3-아미노-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00120
3-아미노-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-β-알라닌 (15 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 5.5 mg (23%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.57분, (M+H)+ = 363.
실시예 20
1-아미노-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00121
1-아미노-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로프로판-1-카르복스아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 N-1-(t-부틸옥시카르보닐)아미노시클로프로판-1-카르복실산 (16 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 20 mg (80%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.60분, (M+H)+ = 375.
실시예 21
(S)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아제티딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00122
(S)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아제티딘-2-카르복스아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 (S)-N-(t-부틸옥시카르보닐)아제티딘-2-카르복실산 (16 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 20 mg (80%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.62분, (M+H)+ = 375.
실시예 22
2-아미노-2-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00123
2-아미노-2-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)아미노이소부티르산 (16 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 20 mg (80%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.63분, (M+H)+ = 377.
실시예 23
(S)-2-(메틸아미노)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00124
(S)-2-(메틸아미노)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-N-메틸-L-알라닌 (16 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 20 mg (80%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.64분, (M+H)+ = 377.
실시예 24
(R)-2-(메틸아미노)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00125
(R)-2-(메틸아미노)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-N-메틸-D-알라닌 (16 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 18 mg (72%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.64분, (M+H)+ = 377.
실시예 25
(R)-2-아미노-3-히드록시-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00126
(R)-2-아미노-3-히드록시-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-D-세린 (16 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 16 mg (63%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.50분, (M+H)+ = 379.
실시예 26
(R)-2-아미노-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)펜트-4-인아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00127
(R)-2-아미노-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)펜트-4-인아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-(R)-2-아미노-4-펜티닐 카르복실산 (17 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 22 mg (85%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.71분, (M+H)+ = 387.
실시예 27
(S)-2-아미노-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)펜트-4-인아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00128
(S)-2-아미노-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)펜트-4-인아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-(S)-2-아미노-4-펜티닐 카르복실산 (17 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 22 mg (85%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.71분, (M+H)+ = 387.
실시예 28
(R)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00129
(R)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-D-프롤린 (17 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 21 mg (81%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.70분, (M+H)+ = 389.
실시예 29
1-아미노-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로부탄-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00130
1-아미노-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로부탄-1-카르복스아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 1-(N-(t-부틸옥시카르보닐)아미노)시클로부탄카르복실산 (17 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 1.5 mg (5.8%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.69분, (M+H)+ = 389.
실시예 30
(S)-2-아미노-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)펜탄아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00131
(S)-2-아미노-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)펜탄아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 (S)-2-(N-(t-부틸옥시카르보닐)아미노)펜탄산 (17 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 19 mg (73%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.88분, (M+H)+ = 391.
실시예 31
(R)-2-아미노-3-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)부탄아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00132
(R)-2-아미노-3-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)부탄아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 (R)-2-(N-(t-부틸옥시카르보닐)발린 (17 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 21 mg (81%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.83분, (M+H)+ = 391.
실시예 32
(S)-4-옥소-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00133
(S)-4-옥소-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 (S)-N-t-부틸옥시카르보닐-4-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (18 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 16 mg (60%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.64분, (M+H)+ = 403.
실시예 33
(S)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure 112017094981711-pct00134
(S)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 (S)-N-t-부틸옥시카르보닐피페리딘-2-카르복실산 (18 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 20 mg (75%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.73분, (M+H)+ = 403.
실시예 34
(S)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)모르폴린-3-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00135
(S)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)모르폴린-3-카르복스아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 (S)-N-t-부틸옥시카르보닐모르폴린-2-카르복실산 (18 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 24 mg (89%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.64분, (M+H)+ = 405.
실시예 35
(R)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)모르폴린-3-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00136
(R)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)모르폴린-3-카르복스아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 (R)-N-t-부틸옥시카르보닐모르폴린-2-카르복실산 (18 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 25 mg (93%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.64분, (M+H)+ = 405.
실시예 36
(R)-2-아미노-4-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)펜탄아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00137
(R)-2-아미노-4-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)펜탄아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-D-류신 (18 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 21 mg (78%). LC/MS 방법 A: Rt = 4.01분, (M+H)+ = 405.
실시예 37
(R)-4-옥소-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00138
(R)-4-옥소-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 (R)-N-t-부틸옥시카르보닐-4-옥소피페리딘-2-카르복실산 (19 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 15 mg (54%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.68분, (M+H)+ = 417.
실시예 38
4-아미노-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00139
4-아미노-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 4-N-t-부틸옥시카르보닐아미노-2,3,5,6-테트라히드로피란-4H-4-카르복실산 (19 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 24 mg (87%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.63분, (M+H)+ = 419.
실시예 39
(R)-2-아미노-N1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)펜탄디아미드
Figure 112017094981711-pct00140
(R)-2-아미노-N1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)펜탄디아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-D-글루타민 (20 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 24 mg (72%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.47분, (M+H)+ = 420.
실시예 40
(R)-2-아미노-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)-3-페닐프로판아미드
Figure 112017094981711-pct00141
(R)-2-아미노-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)-3-페닐프로판아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-D-페닐알라닌 (21 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 22 mg (76%). LC/MS 방법 A: Rt = 4.11분, (M+H)+ = 439.
실시예 41
(R)-2-아미노-3-시클로헥실-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드
Figure 112017094981711-pct00142
(R)-2-아미노-3-시클로헥실-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-D-시클로헥실알라닌 (21 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 15 mg (51%). LC/MS 방법 A: Rt = 4.43분, (M+H)+ = 445.
실시예 42
(R)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00143
(R)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-O-벤질-D-세린 (23 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 25 mg (81%). LC/MS 방법 A: Rt = 4.30분, (M+H)+ = 469.
실시예 43
(S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00144
(S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-O-벤질-L-세린 (23 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 26 mg (84%). LC/MS 방법 A: Rt = 4.30분, (M+H)+ = 469.
실시예 44
(R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00145
(R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-L-트립토판 (24 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 22 mg (70%).
실시예 45
(2S,4R)-4-(벤질옥시)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00146
(2S,4R)-4-(벤질옥시)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 tert-부틸 (2S,4R)-4-(벤질옥시)-2-카르바모일피롤리딘-1-카르복실레이트 (25 mg, 79 μmol)로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 24 mg (74%). LC/MS 방법 A: Rt = 4.13분, (M+H)+ = 495.
실시예 46
(S)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피페라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00147
(S)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피페라진-2-카르복스아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 (S)-N,N'-디-(tert-부틸옥시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산 (26 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 23 mg (70%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.23분, (M+H)+ = 404.
실시예 47
(R)-2-아미노-4-(벤질옥시)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)부탄아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00148
(R)-2-아미노-4-(벤질옥시)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)부탄아미드를 상기 실시예 1로부터의 2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 61 μmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-O-벤질-D-호모세린 (27 mg, 79 μmol)으로부터 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 26 mg (77%). LC/MS 방법 A: Rt = 4.39분 (M+H)+ = 482.
실시예 48
(R)-1-(N,N-디메틸-L-발릴)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00149
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 상기 실시예 6으로부터의 (R)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (0.11 g, 0.30 mmol), N,N-디메틸-L-발린 (52 mg, 0.36 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (46 mg, 0.36 mmol, 65 μl)의 용액을 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (137 mg, 0.36 mmol)로 처리하고, 72시간 동안 교반하였다. 생성물을 역상 HPLC (반응 혼합물의 방법 B, 직접 주입)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 백색 분말로서의 진백 증발기 상에서 증발시켜 모노 TFA 염 생성물 (31 mg, 18%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.06분, (M+H)+ = 459.
실시예 49
(R)-1-(L-발릴)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00150
N,N-디메틸포름아미드 (0.3 ml) 중 상기 실시예 6으로부터의 (R)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (25 mg, 0.68 μmol), N-t-부틸옥시카르보닐-L-발린 (18 mg, 81 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (10 μmol, 18 μl)의 용액을 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (39 mg, 10 μmol)로 처리하고, 72시간 동안 교반하였다. 생성물을 역상 HPLC (반응 혼합물의 방법 B, 직접 주입)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진백 증발기 상에서 증발시켜 생성물을 백색 분말로서 수득하고, 이를 4N HCl/1,4-디옥산 (2 ml) 중에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 생성물 (27 mg, 85% 2 단계)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.23분, (M+H)+ = 431.02.
실시예 50
(R)-1-D-발릴-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00151
(R)-1-D-발릴-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 (R)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (37 mg, 0.1mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-D-발린 (26 mg, 0.13 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 35 mg, 75% 2 단계. LC/MS 방법 A: Rt = 4.24분, (M+H)+ = 431.02.
실시예 51
(R)-1--글리시닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00152
(R)-1--글리시닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 (R)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (37 mg, 0.1mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐글리신 (25 mg, 0.13 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 42 mg, 100% 2 단계. LC/MS 방법 A: Rt = 3.78분, (M+H)+ = 388.94.
실시예 52
(R)-1-N-에틸글리시닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112017094981711-pct00153
(R)-1-N-에틸글리시닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 (R)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (74 mg, 0.2 mmol) 및 N-Boc-N-에틸 글리신 (61 mg, 0.30 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 88 mg, 97% 2 단계. LC/MS 방법 A: Rt = 3.94분, (M+H)+ = 417.02.
실시예 53
(R)-1-N-이소프로필글리시닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00154
(R)-1-N-이소프로필글리시닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 (R)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (74 mg, 0.2 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-N-이소프로필 글리신 (65 mg, 0.30 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 98 mg, 100% 2 단계. LC/MS 방법 A: Rt = 4.03분, (M+H)+ = 431.09.
실시예 54
(R)-1-N-t-부틸글리시닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00155
(R)-1-N-t-부틸글리시닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 (R)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (74 mg, 0.2 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-N-터부틸 글리신 (69 mg, 0.30 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 86 mg, 89% 2 단계. LC/MS 방법 A: Rt = 4.13분, (M+H)+ = 445.10.
실시예 55
(R)-1-(3-아미노-2,2-디메틸프로파노일)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00156
(R)-1-(3-아미노-2,2-디메틸프로파노일)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 (R)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (37 mg, 0.1 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-3-아미노-2,2-디메틸프로판산 (29 mg, 0.13 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 53 mg, 100% 2 단계. LC/MS 방법 A: Rt = 4.01분, (M+H)+ = 431.02.
실시예 56
(R)-1-(1-(아미노메틸)시클로프로판-1-카르보닐)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00157
(R)-1-(1-(아미노메틸)시클로프로판-1-카르보닐)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 (R)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (74 mg, 0.2 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-1-(아미노메틸)시클로프로판 카르복실산 (56 mg, 0.26 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 93 mg, 100% 2 단계. LC/MS 방법 A: Rt = 3.92분, (M+H)+ = 429.05.
실시예 57
(R)-1-(1-(아미노메틸)시클로펜탄-1-카르보닐)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00158
(R)-1-(1-(아미노메틸)시클로펜탄-1-카르보닐)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 (R)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (74 mg, 0.2 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-1-(아미노메틸)시클로펜탄 카르복실산 (63 mg, 0.26 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 91 mg, 92% 2 단계. LC/MS 방법 A: Rt = 4.21분, (M+H)+ = 457.13.
실시예 58
(R)-1-(1-(아미노메틸)시클로헥산-1-카르보닐)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00159
(R)-1-(1-(아미노메틸)시클로헥산-1-카르보닐)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 (R)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (37 mg, 0.1 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-1-(아미노메틸)시클로헥산 카르복실산 (33 mg, 0.13 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 28 mg, 55% 2 단계. LC/MS 방법 A: Rt = 4.54분, (M+H)+ = 471.08.
실시예 59
(S)-1-(3-아미노-2,2-디메틸프로파노일)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00160
(S)-1-(3-아미노-2,2-디메틸프로파노일)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 (S)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (37 mg, 0.1 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-2-아미노-2,2-디메틸프로판 카르복실산 (29 mg, 0.13 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 45 mg, 96% 2 단계. LC/MS 방법 A: Rt = 4.03분, (M+H)+ = 431.02.
실시예 60
(S)-1-(1-(아미노메틸)시클로프로판-1-카르보닐)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00161
(S)-1-(1-(아미노메틸)시클로프로판-1-카르보닐)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 (S)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (37 mg, 0.1 μmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-1-(아미노메틸)시클로프로판 카르복실산 (29 mg, 0.13 μmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 42 mg, 90% 2 단계. LC/MS 방법 A: Rt = 3.94분, (M+H)+ = 428.98.
실시예 61
(S)-1-(1-(아미노메틸)시클로펜탄-1-카르보닐)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00162
(S)-1-(1-(아미노메틸)시클로펜탄-1-카르보닐)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 (S)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (37 mg, 0.1 μmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-1-(아미노메틸)시클로펜탄 카르복실산 (29 mg, 0.13 μmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 33 mg, 67% 2 단계. LC/MS 방법 A: Rt = 4.21분, (M+H)+ = 457.07.
실시예 62
(S)-1-(D-발릴)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드]
Figure 112017094981711-pct00163
(S)-1-(D-발릴)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 (S)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (25 mg, 68 μmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-D-발린 (18 mg, 82 μmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 33 mg (48%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.23분, (M+H)+ = 431.13.
실시예 63
(S)-1-(L-발릴)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00164
(S)-1-(L-발릴)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 (S)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (37 mg, 0.1 μmol) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)발린 (24 mg, 0.12 μmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 35 mg (75%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.23분, (M+H)+ = 431.02.
실시예 64
(S)-1-글리실-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00165
(S)-1-글리실-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 (S)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (37 mg, 0.1 μmol) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)글리신 (21 mg, 0.12 μmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 45 mg (100%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 3.78분, (M+H)+ = 388.94.
실시예 65
(S)-1-(D-알라닐)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00166
(S)-1-(D-알라닐)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 (S)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (37 mg, 0.1 μmol) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-D-알라닌 (23 mg, 0.12 μmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 55 mg (100%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 3.82분, (M+H)+ = 403.01.
실시예 66
(S)-1-(메틸글리실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00167
(S)-1-(메틸글리실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 (S)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (37 mg, 0.1 mmol) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)사르코신 (23 mg, 0.12 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 31 mg (71%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 3.85분, (M+H)+ = 403.01.
실시예 67
(S)-1-(에틸글리실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00168
(S)-1-(에틸글리실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 (S)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (37 mg, 0.1 mmol) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-N-에틸글리신 (24 mg, 0.12 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 35 mg (65%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 3.94분, (M+H)+ = 416.95.
실시예 68
(S)-1-(이소프로필글리실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00169
(S)-1-(이소프로필글리실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 (S)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (37 mg, 0.1 mmol) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-N-이소프로필글리신 (26 mg, 0.12 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 43 mg (79%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.06분, (M+H)+ = 431.02.
실시예 69
(S)-1-(tert-부틸글리실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00170
(S)-1-(tert-부틸글리실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 (S)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (65 mg, 0.18 mmol) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-N-t-부틸글리신 (61 mg, 0.26 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 62 mg (73%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.16분, (M+H)+ = 445.10.
실시예 70
(S)-1-(D-류실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00171
(S)-1-(D-류실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 (S)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (37 mg, 0.1 mmol) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-D-류신 (26 mg, 0.12 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 33 mg (69%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.18분, (M+H)+ = 445.03.
실시예 71
(S)-1-(3-아미노프로파노일)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00172
(S)-1-(3-아미노프로파노일)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 (S)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (37 mg, 0.1 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-베타-알라닌 (23 mg, 0.12 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 46 mg (100%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 3.64분, (M+H)+ = 403.01.
실시예 72
(S)-1-글리실-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아제티딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00173
(S)-1-글리실-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아제티딘-2-카르복스아미드를 (S)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아제티딘-2-카르복스아미드 (37 mg, 0.1 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐글리신 (26 mg, 0.13 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 21 mg (43%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 3.69분, (M+H)+ = 374.94.
실시예 73
(S)-1-(3-아미노프로파노일)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아제티딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00174
(S)-1-(3-아미노프로파노일)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아제티딘-2-카르복스아미드를 (S)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아제티딘-2-카르복스아미드 (37 mg, 0.1 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-베타-알라닌 (29 mg, 0.13 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 18 mg (36%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 3.76분, (M+H)+ = 388.94.
실시예 74
(S)-1-(1-(아미노메틸)시클로프로판-1-카르보닐)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아제티딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00175
(S)-1-(1-(아미노메틸)시클로프로판-1-카르보닐)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아제티딘-2-카르복스아미드를 (S)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아제티딘-2-카르복스아미드 TFA 염 (46 mg, 0.1 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-1-(아미노메틸)시클로프로판 카르복실산 (29 mg, 0.13 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 49 mg (93%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 3.90분, (M+H)+ = 414.98.
실시예 75
(S)-1-(1-(아미노메틸)시클로펜탄-1-카르보닐)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아제티딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00176
(S)-1-(1-(아미노메틸)시클로펜탄-1-카르보닐)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아제티딘-2-카르복스아미드를 (S)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아제티딘-2-카르복스아미드 TFA 염 (46 mg, 0.1 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-1-(아미노메틸)시클로펜탄 카르복실산 (29 mg, 0.13 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 49 mg (88%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.16분, (M+H)+ = 443.06.
실시예 76
(S)-1-글리실-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00177
(S)-1-글리실-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드를 (S)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로헥산-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (41 mg, 0.10 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐글리신 (26 mg, 0.13 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 43 mg (98%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.08분, (M+H)+ = 402.94.
실시예 77
(S)-1-(3-아미노프로파노일)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00178
(S)-1-(3-아미노프로파노일)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드를 (S)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로헥산-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (41 mg, 0.10 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-베타-알라닌 (29 mg, 0.13 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 42 mg (98%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.15분, (M+H)+ = 416.95.
실시예 78
(S)-1-(3-아미노프로파노일)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00179
(R)-1-글리실-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드를 (R)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로헥산-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (30 mg, 0.073 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐글리신 (17 mg, 0.098 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 18 mg (55%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.17분, (M+H)+ = 402.94.
실시예 79
(R)-1-(메틸글리실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00180
(R)-1-(메틸글리실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드를 (R)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로헥산-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (30 mg, 0.073 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐글리신 (18 mg, 0.098 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 28 mg (82%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.25분, (M+H)+ = 416.95.
실시예 80
1-(2-아미노아세트아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00181
1-(2-아미노아세트아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드를 1-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 히드로클로라이드 (36 mg, 0.10 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐글리신 (23 mg, 0.13 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 35 mg (85%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 3.90분, (M+H)+ = 375.01.
실시예 81
1-(2-(메틸아미노)아세트아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00182
1-(2-(메틸아미노)아세트아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드를 1-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 히드로클로라이드 (36 mg, 0.10 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-N-메틸 글리신 (25 mg, 0.13 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 28 mg (66%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 3.94분, (M+H)+ = 389.01.
실시예 82
1-(2-아미노아세트아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00183
1-(2-아미노아세트아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드를 1-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드 (33 mg, 0.10 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐글리신 (23 mg, 0.13 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 36 mg (85%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.06분, (M+H)+ = 388.94.
실시예 83
1-(2-(메틸아미노)아세트아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00184
1-(2-(메틸아미노)아세트아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드를 1-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드 (33 mg, 0.10 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-N-메틸글리신 (25 mg, 0.13 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 22 mg (50%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.13분, (M+H)+ = 403.01.
실시예 84
1-(3-아미노-2,2-디메틸프로판아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00185
1-(3-아미노-2,2-디메틸프로판아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드를 1-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드 (37 mg, 0.10 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-2,2-디메틸-베타-알라닌 (30 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 30 mg (55%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.20분, (M+H)+ = 431.16.
실시예 85
1-(아미노메틸)-N-(1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바모일)시클로부틸)시클로펜탄-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00186
1-(아미노메틸)-N-(1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바모일)시클로부틸)시클로펜탄-1-카르복스아미드를 1-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드 (37 mg, 0.10 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-1-(아미노메틸)시클로펜탄 카르복실산 (33 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 23 mg (47%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.40분, (M+H)+ = 457.13.
실시예 86
1-(2-(이소프로필아미노)아세트아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00187
1-(2-(이소프로필아미노)아세트아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드를 1-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드 (37 mg, 0.10 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-N-이소프로필글리신 (30 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 30 mg (64%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.31분, (M+H)+ = 431.16.
실시예 87
1-(2-(이소프로필아미노)아세트아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00188
1-(1-(아미노메틸)시클로프로판-1-카르복스아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드를 1-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드 (55 mg, 0.15 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-1-(아미노메틸)시클로프로판 카르복실산 (48 mg, 0.22 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 48 mg (69%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.19분, (M+H)+ = 429.19.
실시예 88
1-(아미노메틸)-N-(1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바모일)시클로부틸)시클로헥산-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00189
1-(아미노메틸)-N-(1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바모일)시클로부틸)시클로헥산-1-카르복스아미드를 1-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드 (55 mg, 0.15 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-1-(아미노메틸)시클로헥산 카르복실산 (58 mg, 0.22 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 43 mg (57%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.50분, (M+H)+ = 471.21.
실시예 89
(R)-1-(2-아미노프로판아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00190
(R)-1-(2-아미노프로판아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드를 1-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드 (55 mg, 0.15 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-D-알라닌 (42 mg, 0.22 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 27 mg (41%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.10분, (M+H)+ = 403.15.
실시예 90
(R)-1-(2-아미노-3-메틸부탄아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00191
(R)-1-(2-아미노-3-메틸부탄아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드를 1-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드 (55 mg, 0.15 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-D-발린 (49 mg, 0.22 mmol)으로부터 실시예 49의 방법에 따라 제조하였다. 수율 = 57 mg (81%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.32분, (M+H)+ = 431.16.
실시예 91
(S)-2-(2-아미노아세트아미도)-3-페닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00192
(S)-2-(2-아미노아세트아미도)-3-페닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드를 (S)-2-아미노-3-페닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (19 mg, 0.05 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐글리신 (13 mg, 0.065 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 20 mg (84%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.36분, (M+H)+ = 438.98.
실시예 92
(S)-2-(2-(메틸아미노)아세트아미도)-3-페닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00193
(S)-2-(2-(메틸아미노)아세트아미도)-3-페닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드를 (S)-2-아미노-3-페닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (19 mg, 0.05 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-N-메틸글리신 (14 mg, 0.065 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 13 mg (53%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.41분, (M+H)+ = 453.05.
실시예 92
(S)-2-((R)-2-아미노프로판아미도)-3-페닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00194
(S)-2-((R)-2-아미노프로판아미도)-3-페닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드를 (S)-2-아미노-3-페닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (42 mg, 0.10 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-D-알라닌 (28 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 43 mg (88%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.32분, (M-14+H)+ = 438.98.
실시예 93
(S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-3-페닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00195
(S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-3-페닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드를 (S)-2-아미노-3-페닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (42 mg, 0.10 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-L-알라닌 (28 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 43 mg (88%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.32분, (M-14+H)+ = 438.98.
실시예 94
(R)-2-아미노-3-메틸-N-((S)-1-옥소-3-페닐-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)부탄아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00196
(R)-2-아미노-3-메틸-N-((S)-1-옥소-3-페닐-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)부탄아미드를 (S)-2-아미노-3-페닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (42 mg, 0.10 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-D-발린 (33 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 46 mg (89%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 3.62분, (M-14+H)+ = 467.06.
실시예 95
(S)-2-아미노-2-메틸-N-(1-옥소-3-페닐-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00197
(S)-2-아미노-2-메틸-N-(1-옥소-3-페닐-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)프로판아미드를 (S)-2-아미노-3-페닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (42 mg, 0.10 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐사르코신 (33 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 52 mg (100%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.38분, (M-14+H)+ = 452.99.
실시예 96
(S)-1-아미노-N-(1-옥소-3-페닐-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00198
(S)-1-아미노-N-(1-옥소-3-페닐-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드를 (S)-2-아미노-3-페닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (42 mg, 0.10 mmol) 및 1-N-t-부틸옥시카르보닐아미노시클로프로판 카르복실산 (30 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 41 mg (82%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.33분, (M-14+H)+ = 451.01.
실시예 97
(S)-1-아미노-N-(1-옥소-3-페닐-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00199
(S)-1-아미노-N-(1-옥소-3-페닐-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드를 (S)-2-아미노-3-페닐-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (42 mg, 0.10 mmol) 및 1-(N-t-부틸옥시카르보닐아미노)시클로부탄카르복실산 (32 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 41 mg (80%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.43분, (M-14+H)+ = 465.16.
실시예 98
1-(3-아미노-2,2-디메틸프로판아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00200
1-(3-아미노-2,2-디메틸프로판아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드를 1-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드 (42 mg, 0.10 mmol) 및 3-((N-t-부틸옥시카르보닐)아미노)-2,2-디메틸프로판산 (32 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 41 mg (80%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.43분, (M-14+H)+ = 465.16.
실시예 99
(R)-2-(2-아미노프로판아미도)-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00201
(R)-2-(2-아미노프로판아미도)-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드를 2-아미노-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (50 mg, 0.14 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-D-아닐린 (40 mg, 0.21 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 35 mg (59%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 3.99분, (M+H)+ = 390.98.
실시예 100
(S)-2-(2-아미노프로판아미도)-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00202
(S)-2-(2-아미노프로판아미도)-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드를 2-아미노-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (50 mg, 0.14 mmol) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)알라닌 (40 mg, 0.21 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 36 mg (60%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.00분, (M+H)+ = 390.98.
실시예 101
2-(2-아미노아세트아미도)-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00203
2-(2-아미노아세트아미도)-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드를 2-아미노-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (50 mg, 0.14 mmol) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)글리신 (37 mg, 0.21 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 40 mg (69%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 3.93분, (M+H)+ = 376.91.
실시예 102
(R)-2-아미노-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-3-페닐프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00204
(R)-2-아미노-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-3-페닐프로판아미드를 2-아미노-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (36 mg, 0.10 mmol) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-D-페닐알라닌 (34 mg, 0.13 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 24 mg (49%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.62분, (M+H)+ = 467.13.
실시예 103
(S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00205
(S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)프로판아미드를 2-아미노-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (36 mg, 0.10 mmol) 및 (S)-2-(N-t-부틸옥시카르보닐)아미노-3-(벤질옥시)프로판산 (38 mg, 0.13 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 51 mg (95%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.76분, (M+H)+ = 497.13.
실시예 104
1-아미노-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00206
1-아미노-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드를 2-아미노-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (53 mg, 0.15 mmol) 및 1-N-(t-부틸옥시카르보닐)아미노시클로프로판카르복실산 (40 mg, 0.19 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 41 mg (62%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.03분, (M+H)+ = 403.01.
실시예 105
1-아미노-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00207
1-아미노-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드를 2-아미노-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (53 mg, 0.15 mmol) 및 1-N-(t-부틸옥시카르보닐)아미노시클로부탄카르복실산 (41 mg, 0.19 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 37 mg (54%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.13분, (M+H)+ = 417.15.
실시예 106
2-아미노-2-메틸-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00208
2-아미노-2-메틸-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)프로판아미드를 2-아미노-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (53 mg, 0.15 mmol) 및 2-N-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로판산 (40 mg, 0.19 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 10 mg (15%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.02분, (M+H)+ = 405.05.
실시예 107
3-아미노-2,2-디메틸-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00209
3-아미노-2,2-디메틸-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)프로판아미드를 2-아미노-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (53mg, 0.15 mmol) 및 3-N-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-2,2-디메틸프로판산 (40 mg, 0.18 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 5.8 mg (8.5%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.06분, (M+H)+ = 419.12.
실시예 108
1-(아미노메틸)-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00210
1-(아미노메틸)-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드를 2-아미노-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (53mg, 0.15 mmol) 및 1-((N-t-부틸옥시카르보닐아미노)메틸)시클로프로판카르복실산 (39 mg, 0.18 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 20 mg (29%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.05분, (M+H)+ = 417.09.
실시예 109
1-(아미노메틸)-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)시클로펜탄-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00211
1-(아미노메틸)-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)시클로펜탄-1-카르복스아미드를 2-아미노-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (53mg, 0.15 mmol) 및 1-((N-t-부틸옥시카르보닐아미노)메틸)시클로펜탄카르복실산 (44 mg, 0.18 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 8.0 mg (11%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.24분, (M+H)+ = 445.17.
실시예 110
1-(아미노메틸)-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)시클로헥산-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00212
1-(아미노메틸)-N-(2-메틸-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)시클로헥산-1-카르복스아미드를 2-아미노-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (53mg, 0.15 mmol) 및 1-((N-t-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)시클로헥산카르복실산 (44 mg, 0.18 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 8.0 mg (11%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 3.26분, (M+H)+ = 459.24.
실시예 111
2-메틸-2-(2-(메틸아미노)아세트아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00213
2-메틸-2-(2-(메틸아미노)아세트아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드를 2-아미노-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (53mg, 0.15 mmol) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-N-메틸글리신 (34 mg, 0.18 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 25 mg (39%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 3.99분, (M+H)+ = 391.05.
실시예 112
2-(2-(에틸아미노)아세트아미도)-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00214
2-(2-(에틸아미노)아세트아미도)-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드를 2-아미노-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (53mg, 0.15 mmol) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-N-에틸글리신 (37 mg, 0.18 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 29 mg (44%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.07분, (M+H)+ = 405.12.
실시예 113
2-(2-(이소프로필아미노)아세트아미도)-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00215
2-(2-(이소프로필아미노)아세트아미도)-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드를 2-아미노-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (53mg, 0.15 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-N-이소프로필글리신 (39 mg, 0.18 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 29 mg (42%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.17분, (M+H)+ = 419.12.
실시예 114
2-(2-(tert-부틸아미노)아세트아미도)-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00216
2-(2-(tert-부틸아미노)아세트아미도)-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드를 2-아미노-2-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (53mg, 0.15 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-N-t-부틸 글리신 (39 mg, 0.18 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 18 mg (22%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 4.26분, (M+H)+ = 433.13
실시예 115
(S)-2-(2-아미노아세트아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00217
(S)-2-(2-아미노아세트아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드를 (S)-2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (50 mg, 0.146 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐글리신 (33 mg, 0.19 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 35 mg (50%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 3.73분, (M+H)+ = 362.98.
실시예 116
(S)-2-아미노-N-((S)-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00218
(S)-2-아미노-N-((S)-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)프로판아미드를 (S)-2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (50 mg, 0.146 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐알라닌 (41 mg, 0.22 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 38 mg (53%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 3.76분, (M+Na)+ = 398.93.
실시예 117
(R)-2-아미노-N-((S)-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00219
(R)-2-아미노-N-((S)-1-옥소-1-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)프로판아미드를 (S)-2-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드 (50 mg, 0.146 mmol) 및 N-t-부틸옥시카르보닐-D-알라닌 (41 mg, 0.22 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 23 mg (32%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 3.76분, (M+H)+ = 376.98.
실시예 118
3-아미노-N,2,2-트리메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00220
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 2-(메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (25 mg, 73 μmol), 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,2-디메틸프로판산 (19 mg, 88 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (24 mg, 180 μmol, 33 μl)의 용액을 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (33 mg, 88 μmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 생성물을 역상 HPLC (방법 B, 직접 주입)에 의해 정제하였다. 생성물을 진백 증발기 상에서 증발시켜 36 mg (81%)을 수득하였다. 정제된 생성물을 4N HCl/1,4-디옥산 (0.5 ml) 중에 용해시키고, 2시간 동안 교반하였다. HCl/1,4-디옥산을 증발시켜 생성물을 백색 고체, 모노 HCl 염으로서 수득하였다. 수율 = 33 mg (100%, 2 단계 동안 81%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.88분, (M+H)+ = 405.
실시예 119-125를 상기 실시예 118과 동일한 규모 및 방법 하에 제조하였다.
실시예 119
1-(아미노메틸)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00221
1-(아미노메틸)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로프로판-1-카르복스아미드를 1-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)시클로프로판-1-카르복실산 (19 mg, 88 μmol)으로부터 실시예 118의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 31 mg (98%, 2 단계 동안 80%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.81분, (M+H)+ = 403.
실시예 120
1-(아미노메틸)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로펜탄-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00222
1-(아미노메틸)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로펜탄-1-카르복스아미드를 1-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)시클로펜탄-1-카르복실산 (21 mg, 88 μmol)으로부터 실시예 118의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 33 mg (100%, 2 단계 동안 77%). LC/MS 방법 A: Rt = 4.07분, (M+H)+ = 431.
실시예 121
1-(아미노메틸)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥산-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00223
1-(아미노메틸)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥산-1-카르복스아미드를 1-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)시클로헥산-1-카르복실산 (23 mg, 88 μmol)으로부터 실시예 118의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 23 mg (100%, 2 단계 동안 48%). LC/MS 방법 A: Rt = 4.21분, (M+H)+ = 445.
실시예 122
N-메틸-2-(메틸아미노)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00224
N-메틸-2-(메틸아미노)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드를 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리신 (17 mg, 88 μmol)으로부터 실시예 118의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 30 mg (100%, 2 단계 동안 86%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.70분, (M+H)+ = 377.
실시예 123
2-(에틸아미노)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00225
2-(에틸아미노)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드를 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-에틸글리신 (18 mg, 88 μmol)으로부터 실시예 118의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 32 mg (100%, 2 단계 동안 86%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.78분, (M+H)+ = 391.
실시예 124
2-(이소프로필아미노)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00226
2-(이소프로필아미노)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드를 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-이소프로필글리신 (19 mg, 88 μmol)으로부터 실시예 118의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 34 mg (100%, 2 단계 동안 81%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.88분, (M+H)+ = 405.
실시예 125
2-(tert-부틸아미노)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00227
2-(tert-부틸아미노)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드를 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-tert-부틸글리신 (20 mg, 88 μmol)으로부터 실시예 118의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 29 mg (100%, 2 단계 동안 68%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.99분, (M+H)+ = 419.
실시예 126
2-(디메틸아미노)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00228
2-(디메틸아미노)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드를 2-(메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (50 mg, 0.16 mmol) 및 N,N-디메틸글리신 히드로클로라이드 (25 mg, 0.18 mmol)로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 모노 TFA 염으로서 수득하였다. 수율 = 64 mg (79%). LC/MS 방법 B: Rt = 1.41분, (M+H)+ = 391.
실시예 127
2-아미노-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00229
2-아미노-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드를 2-(메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (50 mg, 0.16 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 (36 mg, 0.21 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 38mg (65%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 3.64분, (M+H)+ = 362.98.
실시예 128
(S)-2-아미노-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00230
(S)-2-아미노-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드를 2-(메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (50 mg, 0.16 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)알라닌 (41 mg, 0.22 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 45 mg (75%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 3.76분, (M+Na)+ = 398.93.
실시예 129
(R)-2-아미노-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00231
(R)-2-아미노-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드를 2-(메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (50 mg, 0.16 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-D-알라닌 (41 mg, 0.22 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 45 mg (75%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 3.76분, (M+Na)+ = 398.93.
실시예 130
3-아미노-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00232
3-아미노-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)프로판아미드를 2-(메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (34 mg, 0.10 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-베타-알라닌 (33 mg, 0.17 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 35 mg (58%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 3.69분, (M+H)+ = 376.91.
실시예 131
2-아미노-N-에틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00233
2-아미노-N-에틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드를 2-(에틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (35 mg, 0.10 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 (23 mg, 0.13 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 32mg (77%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 3.76분, (M+H)+ = 376.98.
실시예 132
2-아미노-N-이소프로필-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00234
2-아미노-N-이소프로필-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드를 2-(이소프로필아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (37 mg, 0.10 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 (23 mg, 0.13 mmol)으로부터 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 32mg (75%, 2 단계). LC/MS 방법 A: Rt = 3.88분, (M+H)+ = 390.91.
실시예 133
2-(아미노메틸)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00235
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 2-아미노-6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸 (100 mg, 0.43 mmol), 2-N-((tert-부톡시카르보닐)아미노메틸)벤조산 (161 mg, 0.64 mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (83 mg, 0.64 mmol, 115 μl)의 용액을 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (243 mg, 0.64 mmol)로 처리하고, 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 물 (2 X 25 ml) 및 1N HCl (25 ml)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트에서 헥산 중 50% 에틸 아세테이트까지의 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 생성물 (87 mg, 43%)을 4N HCl/1,4-디옥산 중에 용해시키고, 2시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 백색 분말상 모노 히드로클로라이드 생성물은 77 mg (100%, 2 단계 동안 43%)으로 칭량되었다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.97분, (M+H)+ = 368.
실시예 134
tert-부틸 (4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017094981711-pct00236
N,N-디메틸포름아미드 (40 ml) 중 2-아미노-6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸 (2.0 g, 8.5 mmol), N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-아미노부티르산 (2.6 g, 12.8 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.7 g, 12.8 mmol, 2.3 ml)의 용액을 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (4.9 g, 12.8 mmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (200 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 물 (2 X 150 ml), 1N HCl (2 X 100 ml), 포화 수성 중탄산나트륨 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 담황색 결정질 고체 (2.9 g, 81%)를 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 5.88분, (M+H)+ = 420.42.
4-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00237
1,4-디옥산 (35 ml) 및 4N HCl/1,4-디옥산 (35 ml) 중 tert-부틸 (4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)카르바메이트 (2.8 g, 6.7 mmol)의 용액을 18시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 매질 유리 프릿 상에서 여과하고, 1,4-디옥산 및 에테르로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 2.55 g (97%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.68분, (M+H)+ = 320.30.
(S)-N-(4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00238
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 4-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드 (25 mg, 65 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (17 mg, 0.13 mmol, 23 μl)의 용액을 1-(tert-부틸) 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (22 mg, 70 μmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 생성물을 직접 주입 역상 HPLC (방법 B)에 의해 정제하고, 생성물 분획을 진백 증발기 상에서 증발시켜 생성물 (29 mg)을 검으로서 수득하고, 이를 1,4-디옥산 (1 ml) 및 4N HCl/1,4-디옥산 (1 ml) 중에 용해시켰다. 4시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 생성물 (26 mg, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.85분, (M+H)+ = 417.
실시예 135
(S)-2-아미노-4-메틸-N-(4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)펜탄아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00239
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 4-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드 (25 mg, 65 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (17 mg, 0.13 mmol, 23 μl)의 용액을 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 (tert-부톡시카르보닐)-L-류시네이트 (23 mg, 70 μmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 생성물을 직접 주입 역상 HPLC (방법 B)에 의해 정제하고, 생성물 분획을 진백 증발기 상에서 증발시켜 생성물 (29 mg)을 검으로서 수득하고, 이를 1,4-디옥산 (1 ml) 및 4N HCl/1,4-디옥산 (1 ml) 중에 용해시켰다. 4시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 생성물 (28 mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.14분, (M+H)+ = 433.
실시예 136
4-(2-아미노아세트아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00240
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 4-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드 (25 mg, 65 μmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-L-글리신 (13 mg, 76 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (18 mg, 0.14 mmol, 25 μl)의 용액을 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (27 mg, 70 μmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 생성물을 직접 주입 역상 HPLC (방법 B)에 의해 정제하고, 생성물 분획을 진백 증발기 상에서 증발시켜 생성물 (17 mg, 54%)을 검으로서 수득하고, 이를 1,4-디옥산 (1 ml) 및 4N HCl/1,4-디옥산 (1 ml) 중에 용해시켰다. 4시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 생성물 (12 mg, 2 단계 동안 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.71분, (M+H)+ = 377.
실시예 137-146을 상기 실시예 136과 동일한 규모 및 방법으로 제조하였다.
실시예 137
(S)-4-(2-아미노프로판아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00241
(S)-4-(2-아미노프로판아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드를 4-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드 (25 mg, 65 μmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닌으로부터 실시예 136의 절차에 따라 제조하여 16 mg (2 단계 동안 59%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.75분, (M+H)+ = 391.
실시예 138
(S)-2-아미노-3-메틸-N-(4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)부탄아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00242
(S)-2-아미노-3-메틸-N-(4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)부탄아미드를 4-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드 (25 mg, 65 μmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발린으로부터 실시예 136의 절차에 따라 제조하여 16 mg (2 단계 동안 59%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.95분, (M+H)+ = 419.
실시예 139
(S)-5-옥소-N-(4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00243
(S)-5-옥소-N-(4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)피롤리딘-2-카르복스아미드를 4-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드 (25 mg, 65 μmol) 및 L-피로글루타메이트로부터 실시예 136의 절차에 따라 제조하여 14 mg (2 단계 동안 47%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.22분, (M+H)+ = 431.
실시예 140
(2S,3S)-2-아미노-3-메틸-N-(4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)펜탄아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00244
(2S,3S)-2-아미노-3-메틸-N-(4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)펜탄아미드를 4-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드 (25 mg, 65 μmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-이소류신으로부터 실시예 136의 절차에 따라 제조하여 14 mg (2 단계 동안 47%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.11분, (M+H)+ = 433.
실시예 141
(S)-4-아미노-5-옥소-5-((4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)아미노)펜탄산의 합성.
Figure 112017094981711-pct00245
(S)-4-아미노-5-옥소-5-((4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)아미노)펜탄산을 4-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드 (25 mg, 65 μmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐) -L-글루타민으로부터 실시예 136의 절차에 따라 제조하여 16 mg (2 단계 동안 52%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.62분, (M+H)+ = 448.
실시예 142
(S)-2-아미노-4-(메틸티오)-N-(4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)부탄아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00246
(S)-2-아미노-4-(메틸티오)-N-(4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)부탄아미드를 4-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드 (25 mg, 65 μmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-메티오닌으로부터 실시예 136의 절차에 따라 제조하여 16 mg (2 단계 동안 51%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.02분, (M+H)+ = 451.
실시예 143
(S)-4-(2-아미노-3-페닐프로판아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드
Figure 112017094981711-pct00247
(S)-4-(2-아미노-3-페닐프로판아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드를 4-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드 (25 mg, 65 μmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌으로부터 실시예 136의 절차에 따라 제조하여 16 mg (2 단계 동안 50%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.20분, (M+H)+ = 467.
실시예 144
(S)-3-아미노-4-옥소-4-((4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)아미노)부탄산의 합성
Figure 112017094981711-pct00248
(S)-3-아미노-4-옥소-4-((4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)아미노)부탄산을 4-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드 (25 mg, 65 μmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-아스파르트산 베타 tert-부틸 에스테르로부터 실시예 136의 절차에 따라 제조하여 18 mg (2 단계 동안 60%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.72분, (M+H)+ = 435.
실시예 145
(S)-4-아미노-5-옥소-5-((4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)아미노)펜탄산의 합성
Figure 112017094981711-pct00249
(S)-4-아미노-5-옥소-5-((4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)아미노)펜탄산을 4-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드 (25 mg, 65 μmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-글루타민 감마 tert-부틸 에스테르로부터 실시예 136의 절차에 따라 제조하여 16 mg (2 단계 동안 52%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.72분, (M+H)+ = 449.
실시예 146
(S)-4-(2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00250
(S)-4-(2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드를 4-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드 (25 mg, 65 μmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-트립토판으로부터 실시예 136의 절차에 따라 제조하여 20 mg (2 단계 동안 71%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.24분, (M+H)+ = 506.
실시예 147
(S)-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성.
tert-부틸 ((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017094981711-pct00251
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 2-아미노-6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸 (0.50 g, 2.1 mmol), 2-(1-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)시클로헥실)아세트산 (0.74 g, 2.7 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.35 g, 2.7 mmol, 2.30.48 ml)의 용액을 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (1.0 g, 2.7 mmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 물 (2 X 50 ml), 1N HCl (100 ml), 포화 수성 중탄산나트륨 (100 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 20%에서 25%까지의 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 생성물 (0.44 g, 43%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 7.36분, (M+H)+ = 488.
2-(1-(아미노메틸)시클로헥실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00252
1,4-디옥산 (10 ml) 및 4N HCl/1,4-디옥산 (10 ml) 중 tert-부틸 ((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (0.42 g, 0.86 mmol)의 용액을 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 생성물 (0.38 g, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.27분, 순도 > 95%, (M+H)+ = 388.
(S)-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00253
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 2-(1-(아미노메틸)시클로헥실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 (20 mg, 47 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (15 mg, 0.12 mmol, 21 μl)의 용액을 1-(tert-부틸) 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (18 mg, 56 μmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 생성물을 직접 주입 역상 HPLC (방법 B)에 의해 정제하고, 생성물 분획을 진백 증발기 상에서 증발시켜 생성물을 수득하고, 이를 1,4-디옥산 (1 ml) 및 4N HCl/1,4-디옥산 (1 ml) 중에 용해시켰다. 4시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 생성물 (21 mg, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.75분, (M+H)+ = 485.
실시예 148-149를 상기 실시예 147과 동일한 규모 및 방법으로 제조하였다.
실시예 148
(S)-2-아미노-4-메틸-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)펜탄아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00254
(S)-2-아미노-4-메틸-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)펜탄아미드를 2-(1-(아미노메틸)시클로헥실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 (20 mg, 47 μmol) 및 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 L-류시네이트로부터 실시예 147의 절차에 따라 제조하여 23 mg (2 단계 동안 94%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 5.04분, (M+H)+ = 501.
실시예 149
(S)-2-아미노-3-메틸-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)부탄아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00255
(S)-2-아미노-3-메틸-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)부탄아미드를 2-(1-(아미노메틸)시클로헥실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 (20 mg, 47 μmol) 및 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 L-발리네이트로부터 실시예 147의 절차에 따라 제조하여 15 mg (2 단계 동안 66%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.87분, (M+H)+ = 487.
실시예 150
2-아미노-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)아세트아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00256
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 2-(1-(아미노메틸)시클로헥실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 (20 mg, 47 μmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-L-글리신 (10 mg, 57 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (15 mg, 0.12 mmol, 22 μl)의 용액을 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (22 mg, 57 μmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 생성물을 직접 주입 역상 HPLC (방법 B)에 의해 정제하고, 생성물 분획을 진백 증발기 상에서 증발시켜 생성물 (13 mg, 51%)을 검으로서 수득하고, 이를 1,4-디옥산 (1 ml) 및 4N HCl/1,4-디옥산 (1 ml) 중에 용해시켰다. 4시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 생성물 (10 mg, 2 단계 동안 47%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.53분, (M+H)+ = 445.
실시예 151-160을 상기 실시예 150과 동일한 규모 및 방법으로 제조하였다.
실시예 151
(S)-2-아미노-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00257
(S)-2-아미노-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)프로판아미드를 2-(1-(아미노메틸)시클로헥실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 (20 mg, 47 μmol) 및 (tert-부톡시카르보닐)-L-알라닌으로부터 실시예 150의 절차에 따라 제조하여 9 mg (2 단계 동안 39%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.61분, (M+H)+ = 459.
실시예 152
2-(메틸아미노)-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)아세트아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00258
2-(메틸아미노)-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)아세트아미드를 2-(1-(아미노메틸)시클로헥실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 (20 mg, 47 μmol) 및 (tert-부톡시카르보닐)-사르코신으로부터 실시예 150의 절차에 따라 제조하여 15 mg (2 단계 동안 65%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.60분, (M+H)+ = 459.
실시예 153
(R)-2-아미노-3-메틸-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)부탄아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00259
(R)-2-아미노-3-메틸-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)부탄아미드를 2-(1-(아미노메틸)시클로헥실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 (20 mg, 47 μmol) 및 (tert-부톡시카르보닐)-D-발린으로부터 실시예 150의 절차에 따라 제조하여 11 mg (2 단계 동안 45%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.86분, (M+H)+ = 487.
실시예 154
(S)-5-옥소-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00260
(S)-5-옥소-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드를 2-(1-(아미노메틸)시클로헥실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 (20 mg, 47 μmol) 및 L-피로글루타메이트로부터 실시예 150의 절차에 따라 제조하여 12 mg (2 단계 동안 45%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.41분, (M+H)+ = 499.
실시예 155
(S)-2-아미노-N1-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)펜탄디아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00261
(S)-2-아미노-N1-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)펜탄디아미드를 2-(1-(아미노메틸)시클로헥실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 (20 mg, 47 μmol) 및 (tert-부톡시카르보닐)-L-글루타민으로부터 실시예 150의 절차에 따라 제조하여 5 mg (2 단계 동안 19%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.42분, (M+H)+ = 516.
실시예 156
(S)-2-아미노-4-(메틸티오)-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)부탄아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00262
(S)-2-아미노-4-(메틸티오)-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)부탄아미드를 2-(1-(아미노메틸)시클로헥실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 (20 mg, 47 μmol) 및 (tert-부톡시카르보닐)-L-메티오닌으로부터 실시예 150의 절차에 따라 제조하여 12 mg (2 단계 동안 46%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.90분, (M+H)+ = 519.
실시예 157
(S)-2-아미노-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)-3-페닐프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00263
(S)-2-아미노-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)-3-페닐프로판아미드를 2-(1-(아미노메틸)시클로헥실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 (20 mg, 47 μmol) 및 (tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌으로부터 실시예 150의 절차에 따라 제조하여 13 mg (2 단계 동안 49%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 5.10분, (M+H)+ = 535.
실시예 158
(S)-3-아미노-4-옥소-4-(((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)아미노)부탄산의 합성
Figure 112017094981711-pct00264
(S)-3-아미노-4-옥소-4-(((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)아미노)부탄산을 2-(1-(아미노메틸)시클로헥실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 (20 mg, 47 μmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-아스파르틸-베타-tert-부틸 에스테르로부터 실시예 150의 절차에 따라 제조하여 13 mg (2 단계 동안 51%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.51분, (M+H)+ = 503.
실시예 159
(S)-4-아미노-5-옥소-5-(((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)아미노)펜탄산의 합성
Figure 112017094981711-pct00265
(S)-4-아미노-5-옥소-5-(((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)아미노)펜탄산을 2-(1-(아미노메틸)시클로헥실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 (20 mg, 47 μmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-글루타밀-감마-tert-부틸 에스테르로부터 실시예 150의 절차에 따라 제조하여 14 mg (2 단계 동안 54%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.52분, (M+H)+ = 517.
실시예 160
(S)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00266
(S)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)프로판아미드를 2-(1-(아미노메틸)시클로헥실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 (20 mg, 47 μmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-트립토판으로부터 실시예 150의 절차에 따라 제조하여 11 mg (2 단계 동안 38%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 5.06분, (M+H)+ = 574.
실시예 161
(R)-2-아미노-3-메틸-N-(4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)부탄아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00267
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 4-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드 (20 mg, 56 μmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-D-발린 (16 mg, 73 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (22 mg, 0.17 mmol, 30 μl)의 용액을 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (28 mg, 73 μmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 생성물을 직접 주입 역상 HPLC (방법 B)에 의해 정제하고, 생성물 분획을 진백 증발기 상에서 증발시켜 생성물 (21 mg, 72%)을 검으로서 수득하고, 이를 1,4-디옥산 (1 ml) 및 4N HCl/1,4-디옥산 (1 ml) 중에 용해시켰다. 4시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 생성물 (19 mg, 2 단계 동안 72%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.01분, (M+H)+ = 419.
실시예 162-163을 상기 실시예 161과 동일한 규모 및 방법으로 제조하였다.
실시예 162
(R)-N-(4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00268
(R)-N-(4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)피롤리딘-2-카르복스아미드를 4-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드 (20 mg, 56 μmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-D-프롤린으로부터 실시예 161의 절차에 따라 제조하여 25 mg (2 단계 동안 76%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.91분, (M+H)+ = 417.
실시예 163
(R)-5-옥소-N-(4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00269
(R)-5-옥소-N-(4-옥소-4-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)부틸)피롤리딘-2-카르복스아미드를 4-아미노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드 (20 mg, 56 μmol) 및 D-피로글루타메이트로부터 실시예 161의 절차에 따라 제조하여 9 mg (2 단계 동안 37%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.28분, (M+H)+ = 431.
실시예 164
(R)-2-아미노-3-메틸-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)부탄아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00270
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 2-(1-(아미노메틸)시클로헥실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 (25 mg, 56 μmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-D-발린 (16 mg, 73 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (22 mg, 0.17 mmol, 30 μl)의 용액을 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로 포스페이트 (28 mg, 73 μmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 생성물을 직접 주입 역상 HPLC (방법 B)에 의해 정제하고, 생성물 분획을 진백 증발기 상에서 증발시켜 생성물 (10 mg, 30%)을 검으로서 수득하고, 이를 1,4-디옥산 (1 ml) 및 4N HCl/1,4-디옥산 (1 ml) 중에 용해시켰다. 4시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 생성물 (8 mg, 2 단계 동안 27%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.86분, (M+H)+ = 487.
실시예 165-166을 상기 실시예 164와 동일한 규모 및 방법으로 제조하였다.
실시예 165
(S)-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00271
(S)-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드를 2-(1-(아미노메틸)시클로헥실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 (25 mg, 56 μmol) 및 (tert-부톡시카르보닐)-D-프롤린으로부터 실시예 164의 절차에 따라 제조하여 10 mg (2 단계 동안 34%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.91분, (M+H)+ = 417.
실시예 166
(R)-5-옥소-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00272
(R)-5-옥소-N-((1-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)시클로헥실)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드를 2-(1-(아미노메틸)시클로헥실)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 (25 mg, 56 μmol) 및 D-피로글루타메이트로부터 실시예 164의 절차에 따라 제조하여 12 mg (2 단계 동안 43%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 5.52분, (M+H)+ = 499.
실시예 167
4-아미노-3,3-디메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00273
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-아민 (37 mg, 0.16 mmol), 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부탄산 (55 mg, 0.24 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (33 mg, 0.24 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (31 mg, 0.24 mmol, 43 μl)의 용액을 1-메틸-2-클로로피리디늄 아이오다이드 (61 mg, 0.24 mmol)로 처리하고, 4일 동안 교반하였다. 생성물을 직접 주입 역상 HPLC (방법 B)에 의해 정제하고, 생성물 분획을 진백 증발기 상에서 증발시켜 생성물 (38 mg, 53%)을 고체로서 수득하고, 이를 4N HCl/1,4-디옥산 (1 ml) 중에 용해시켰다. 4시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 생성물 (34 mg, 100%, 2 단계 동안 53%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.95분, (M+H)+ = 348.
실시예 168
(S)-3-(벤질옥시)-2-모르폴리노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드의 합성.
(R)-3-(벤질옥시)-2-브로모프로판산의 합성
Figure 112017094981711-pct00274
빙조 내 2.5 N 황산 (35 ml) 중 O-벤질-D-세린 (1.0 g, 5.1 mmol) 및 브로민화칼륨 (3.6 g, 30.6 mmol)의 용액을 교반하고, 아질산나트륨 (0.95 g, 14 mmol)으로 여러 부분으로 30분에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 추가로 60분 동안 교반한 다음, 에테르 (50 ml)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (25 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 생성물 (1.3 g, 98%)을 무색 오일로서 수득하였다.
메틸 (R)-3-(벤질옥시)-2-브로모프로파노에이트의 합성
Figure 112017094981711-pct00275
빙조 내 무수 테트라히드로푸란 (30 ml) 중 (R)-3-(벤질옥시)-2-브로모프로판산 (1.2 g, 4.6 mmol) 및 메탄올 (5 ml)의 용액을 트리메틸실릴디아조메탄 (3.5 ml, 7.0 mmol)의 에테르성 용액으로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 아세트산 (1 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 용매의 대략 절반을 진공 하에 증발시키고, 에틸 아세테이트 (50 ml)를 첨가하고, 용액을 포화 중탄산나트륨 용액 (25 ml) 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 투명한 무색 오일 (0.90 g, 72%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 5.57분.
메틸 (R)-3-(벤질옥시)-2-모르폴리노프로파노에이트의 합성
Figure 112017094981711-pct00276
N,N-디메틸포름아미드 (2ml) 중 메틸 (R)-3-(벤질옥시)-2-브로모프로파노에이트 (100 mg, 0.36 mmol) 및 모르폴린 (0.16 g, 1.8 mmol, 0.16 ml)의 용액을 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 ml)로 희석하고, 물 (25 ml), 포화 중탄산나트륨 용액 (25 ml) 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 생성물 (0.10 g, 100%)을 오일로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 2.95분, (M+H)+ = 280.
(S)-3-(벤질옥시)-2-모르폴리노프로판산의 합성
Figure 112017094981711-pct00277
테트라히드로푸란 (2ml) 및 물 (3 ml) 중 메틸 (R)-3-(벤질옥시)-2-모르폴리노프로파노에이트 (95 mg, 0.34 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (57 mg, 1.4 mmol)의 용액을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC (방법 B)에 의해 정제하고, 생성물 분획을 진백 증발기 상에서 증발시켜 순수한 생성물 (62 mg, 48%)을 TFA 염으로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 2.5분, (M+H)+ = 266.
(S)-3-(벤질옥시)-2-모르폴리노-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00278
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 (S)-3-(벤질옥시)-2-모르폴리노프로판산 TFA 염 (55 mg, 0.15 mmol), 6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-아민 (68 mg, 0.30 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (23 mg, 0.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (58 mg, 0.45 mmol, 81 μl)의 용액을 1-메틸-2-클로로피리디늄 아이오다이드 (43 mg, 0.17 mmol)로 처리하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴을 생성물 분획으로부터 증발시키고, 수성 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (25 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (25 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 (2 ml) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 4N HCl (1 ml)로 처리하였다. 혼합물을 증발시켜 생성물의 모노 히드로클로라이드 염 (60 mg, 77%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.82분, (M+H)+ = 482.
실시예 169
(S)-3-(벤질옥시)-2-(디메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드의 합성.
메틸 O-벤질-N,N-디메틸-L-세리네이트의 합성
Figure 112017094981711-pct00279
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 메틸 (R)-3-(벤질옥시)-2-브로모프로파노에이트 (100 mg, 0.36 mmol) 및 디메틸아민 (에탄올 중 5.6 M, 1.9 mmol, 0.34 ml)의 용액을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 ml)로 희석하고, 물 (25 ml) 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 생성물 (83 mg, 95%)을 오일로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 2.94분, (M+H)+ = 238.
O-벤질-N,N-디메틸-L-세린의 합성
Figure 112017094981711-pct00280
테트라히드로푸란 (2 ml) 및 물 (3 ml) 중 메틸 O-벤질-N,N-디메틸-L-세리네이트 (75 mg, 0.32 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (53 mg, 1.3 mmol)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC (방법 B)에 의해 정제하고, 생성물 분획을 진백 증발기 상에서 증발시켜 순수한 생성물 (110 mg, 100%)을 TFA 염으로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 2.53분.
(S)-3-(벤질옥시)-2-(디메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)프로판아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00281
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 O-벤질-N,N-디메틸-L-세린 TFA 염 (52 mg, 0.22 mmol), 6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-아민 (50 mg, 0.15 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (29 mg, 0.22 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (58 mg, 0.45 mmol, 81 μl)의 용액을 1-메틸-2-클로로피리디늄 아이오다이드 (56 mg, 0.22 mmol)로 처리하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴을 생성물 분획으로부터 증발시키고, 수성 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (25 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (25 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 (2 ml) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 4N HCl (1 ml)로 처리하였다. 혼합물을 증발시켜 생성물의 모노 히드로클로라이드 염 (21 mg, 29%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 2.70분, (M+H)+ = 440.
실시예 170
(S)-1-메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00282
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 N-메틸-L-프롤린 (55 mg, 0.42 mmol), 6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-아민 (50 mg, 0.21 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (56 mg, 0.42 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (54 mg, 0.42 mmol, 75 μl)의 용액을 1-메틸-2-클로로피리디늄 아이오다이드 (107 mg, 0.42 mmol)로 처리하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 포화 중탄산나트륨 (25 ml)으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 X 25 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (25 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 (2 ml) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 4N HCl (1 ml)로 처리하였다. 혼합물을 증발시켜 생성물의 모노 히드로클로라이드 염 (67 mg, 84%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.77분, (M+H)+ = 346.
실시예 171
2-(에틸아미노)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00283
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 2-(메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 (50 mg, 0.16 mmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-N-에틸글리신 (37 mg, 0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (46 mg, 0.36 mmol, 65 μl)의 용액을 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (68 mg, 0.18 mmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 생성물을 직접 주입 역상 HPLC (방법 B)에 의해 정제하고, 생성물 분획을 진백 증발기 상에서 증발시켜 생성물 (56 mg, 71%)을 검으로서 수득하고, 이를 4N HCl/1,4-디옥산 (2 ml) 중에 용해시켰다. 2시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 생성물 (43 mg, 2 단계 동안 63%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 C: Rt = 1.41분, (M+H)+ = 391.
실시예 172를 상기 실시예 171과 동일한 규모 및 조건 하에 제조하였다.
실시예 172
2-(이소프로필아미노)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00284
2-(이소프로필아미노)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드를 2-(메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 (50 mg, 0.16 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-이소프로필글리신으로부터 실시예 171의 절차에 따라 제조하여 43 mg (2 단계 동안 63%)을 수득하였다. LC/MS 방법 C: Rt = 1.44분, (M+H)+ = 405.
실시예 173
(R)-1-(1-(아미노메틸)시클로헥산-1-카르보닐)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00285
N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 (R)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (200 mg, 0.54 mmol), 1-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)시클로헥산-1-카르복실산 (168 mg, 0.65 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (168 mg, 1.3 mmol, 233 μl)의 용액을 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (247 mg, 0.65 mmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 물 (50 ml), 1N HCl (50 ml), 물 (50 ml), 포화 중탄산나트륨 용액 (50 ml) 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 (10-40%)의 구배로 용리시키면서 정제하여 순수한 생성물 (220 mg, 71%)을 발포성 고체로서 수득하였다. 상기 생성물을 4N HCl/1,4-디옥산 (2 ml) 중에 용해시켰다. 2시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 생성물 (188 mg, 2 단계 동안 69%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.40분, (M+H)+ = 471.
실시예 174
N-메틸-2-(메틸술폰아미도)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00286
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 2-(메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 (25 mg, 73 μmol), (메틸술포닐)글리신 (12 mg, 88 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (24 mg, 183 μmol, 33 μl)의 용액을 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (33 mg, 88 μmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 ml)로 희석하고, 물 (25 ml), 1N HCl (25 ml) 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 생성물을 역상 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 순수한 생성물 (11 mg, 34%)을 결정질 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 C: Rt = 2.06분, (M+H)+ = 441.
실시예 175
2-(tert-부톡시)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00287
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 2-(메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 모노히드로클로라이드 (50 mg, 0.15 mmol), 2-(tert-부톡시)아세트산 (22 mg, 0.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (45 mg, 0.35 mmol, 63 μl)의 용액을 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로 포스페이트 (57 mg, 0.15 mmol)로 처리하고, 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 역상 HPLC (방법 B)에 의해 정제하고, 합한 생성물 분획을 증발시켜 순수한 생성물 (59 mg, 93%)을 점착성 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 C: Rt = 2.26분, (M+H)+ = 420.
실시예 176
N,4,4-트리메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)펜탄아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00288
N,4,4-트리메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)펜탄아미드를 2-(메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 모노히드로클로라이드 (50 mg, 0.15 mmol) 및 4,4-디메틸펜탄산으로부터 실시예 175의 절차에 따라 실시예 175와 동일한 규모로 제조하여 생성물 50 mg (80%)을 수득하였다. LC/MS 방법 C: Rt = 2.50분, (M+H)+ = 418.
실시예 177
tert-부틸 (2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트의 합성.
벤질 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트의 합성
Figure 112017094981711-pct00289
디클로로메탄 (5 ml) 중 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 (0.15 g, 0.93 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.28 g, 2.2 mmol, 0.39 ml)의 용액을 빙조 내에서 냉각시키고, 벤질 클로로포르메이트 (0.17 g, 1.0 mmol, 0.143 ml)로 처리하였다. 혼합물을 20℃로 2시간에 걸쳐 가온되도록 하고, 추가로 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 1N HCl (25 ml) 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 생성물 (135 mg, 56%)을 고체로서 수득하였다.
tert-부틸 N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필) 글리시네이트의 합성
Figure 112017094981711-pct00290
빙조 내에서 질소 분위기 하에 무수 테트라히드로푸란 (4 ml) 중 벤질 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트 (130 mg, 0.50 mmol)의 용액을 리튬 헥사메틸디실릴아미드의 용액 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 0.60 ml, 0.60 mmol)으로 5분에 걸쳐 적가 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 1-브로모 tert-부틸아세테이트를 첨가하고, 교반을 추가로 18시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (1 ml)으로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 ml)를 첨가하고, 혼합물을 물 (25 ml) 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 (0-30%)의 구배로 용리시키면서 정제하여 생성물 (143 mg, 77%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS 방법 C: Rt = 2.69분.
N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)글리신의 합성
Figure 112017094981711-pct00291
TFA (1.5 ml) 및 디클로로메탄 (1.5 ml) 중 tert-부틸 N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필) 글리시네이트 (140 mg, 0.37 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 117 mg (100%)을 수득하였다. LC/MS 방법 C: Rt = 2.13분.
tert-부틸 (2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트의 합성
Figure 112017094981711-pct00292
N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 2-(메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 모노히드로클로라이드 (120 mg, 0.35 mmol), N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)글리신 (111 mg, 0.35 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (181 mg, 1.4 mmol, 251 μl)의 용액을 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (133 mg, 0.35 mmol)로 처리하고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 물 (25 ml), 1N HCl (25 ml) 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 (20%-100%)의 구배로 용리시키면서 정제하여 순수한 생성물 (193 mg, 91%)을 검으로서 수득하였다. LC/MS 방법 C: Rt = 2.60분, (M+H)+ = 605.
N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)-2-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)아미노)아세트아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00293
아세트산 중 진한 브로민화수소산 (2 ml) 중 tert-부틸 (2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트 (50 mg, 83 μmol)의 용액을 18시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 물 (2 ml) 중에 용해시키고, 역상 HPLC (방법 B)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 증발시켜 순수한 생성물 (25 mg, 52%)을 TFA 염으로서 수득하였다. LC/MS 방법 C: Rt = 2.40분, (M+H)+ = 471.
실시예 178
N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세트아미드 히드로클로라이드의 합성.
tert-부틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017094981711-pct00294
1,4-디옥산 (15 ml) 및 물 (15 ml) 중 2,2,2-트리플루오로에틸아민 히드로클로라이드 (1.0 g, 7.4 mmol)의 용액을 탄산나트륨 (0.78 g, 7.4 ml)으로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 디-tert-부틸디카르보네이트 (1.4 g, 6.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (50 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 포화 중탄산나트륨 용액 (50 ml)으로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (50 ml)으로 역추출하고, 합한 디클로로메탄 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 백색 고체 (964 mg, 65%)를 수득하였다.
벤질 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리시네이트의 합성
Figure 112017094981711-pct00295
빙조 내에서 질소 분위기 하에 무수 테트라히드로푸란 (15 ml) 중 tert-부틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트 (300 mg, 1.50 mmol)의 용액을 리튬 헥사메틸디실릴아미드의 용액 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 1.8 ml, 1.8 mmol)으로 5분에 걸쳐 적가 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 1-브로모 벤질아세테이트 (518 mg, 2.25 mmol, 0.357 ml)를 첨가하고, 교반을 추가로 18시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (3 ml)으로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 ml)를 첨가하고, 혼합물을 물 (25 ml) 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 (0-30%)의 구배로 용리시키면서 정제하여 생성물 (335 mg, 65%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS 방법 C: Rt = 2.62분.
N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신의 합성
Figure 112017094981711-pct00296
메탄올 (4 ml) 중 벤질 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리시네이트 (170 mg, 0.49 mmol)를 10% Pd/C (30 mg) 상에서 수소화시켰다 (45 psi 초기 압력). 18시간 후, 촉매를 셀라이트 (메탄올 세척액)를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켜 생성물 (126 mg, 100%)을 결정질 고체로서 수득하였다.
N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
Figure 112017094981711-pct00297
N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 2-(메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 모노히드로클로라이드 (160 mg, 0.47 mmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신 (120 mg, 0.47 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (152 mg, 1.2 mmol, 211 μl)의 용액을 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (179 mg, 0.47 mmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 물 (25 ml), 1N HCl (25 ml) 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시키고, 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 중탄산나트륨 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 X 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 생성물을 4N HCl/1,4-디옥산 중에 용해시키고, 2시간 동안 교반하였다. 고체 침전물을 유리 프릿 상에서 여과하고, 1,4-디옥산 및 DCM으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 150 mg (66%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.13분, (M+H)+ = 445.
실시예 179
2-아세트아미도-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00298
N,N-디메틸포름아미드 (0.4 ml) 중 2-아미노-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드 히드로클로라이드 (15 mg, 38 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (17 mg, 132 μmol, 24 μl)의 용액을 아세트산 무수물 (8.0 mg, 76 μmol, 7.5 μl)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (반응 혼합물의 직접 주입)에 의해 정제하고, 생성물 분획을 증발시켜 순수한 생성물 (12 mg, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 B: Rt = 1.82분, (M+H)+ = 405.
실시예 180-184를 상기 실시예 179와 동일한 규모 및 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 180
N-(2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)프로피온아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00299
N-(2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)프로피온아미드를 2-아미노-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드 히드로클로라이드 (15 mg, 38 μmol) 및 프로피온산 무수물로부터 실시예 179의 절차에 따라 제조하여 12 mg (76%)을 제조하였다. LC/MS 방법 B: Rt = 1.90분, (M+H)+ = 419.
실시예 181
N-(2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)부티르아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00300
N-(2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)부티르아미드를 2-아미노-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드 히드로클로라이드 (15 mg, 38 μmol) 및 부티르산 무수물로부터 실시예 179의 절차에 따라 제조하여 12 mg (73%)을 수득하였다. LC/MS 방법 B: Rt = 1.99분, (M+H)+ = 433.
실시예 182
N-(2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)이소부티르아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00301
N-(2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)이소부티르아미드를 2-아미노-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드 히드로클로라이드 (15 mg, 38 μmol) 및 이소부티르산 무수물로부터 실시예 179의 절차에 따라 제조하여 12 mg (73%)을 수득하였다. LC/MS 방법 B: Rt = 1.98분, 순도 > 95%, (M+H)+ = 433.
실시예 183
N-(2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)벤즈아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00302
N-(2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)벤즈아미드를 2-아미노-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드 히드로클로라이드 (15 mg, 38 μmol) 및 벤조산 무수물로부터 실시예 179의 절차에 따라 제조하여 14 mg (79%)을 수득하였다. LC/MS 방법 B: Rt = 2.10분, (M+H)+ = 467.
실시예 184
2,2,2-트리플루오로-N-(2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00303
2,2,2-트리플루오로-N-(2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)아세트아미드를 2-아미노-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드 히드로클로라이드 (15 mg, 38 μmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물로부터 실시예 179의 절차에 따라 제조하여 13 mg (75%)을 수득하였다. LC/MS 방법 B: Rt = 2.12분, (M+H)+ = 459.
실시예 185
N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)-2-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)아세트아미드의 합성:
벤질 (1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트의 합성
Figure 112017094981711-pct00304
디클로로메탄 (40 ml) 중 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-아민 (1.0 g, 7.9 mmol, 0.90 ml), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.5 g, 12 mmol, 1.7 ml) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (50 mg)의 용액을 빙조 내에서 냉각시키고, 디클로로메탄 (10 ml) 중 벤질 클로로포르메이트 (2.0 g, 12 mmol, 1.7 ml)의 용액으로 10분에 걸쳐 적가 처리하였다. 혼합물을 20℃로 2시간에 걸쳐 가온되도록 하고, 추가로 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl (25 ml) 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 (5-10-20%)의 구배로 용리시키면서 정제하여 생성물 (1.12 g, 56%)을 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 C: Rt = 2.32분.
tert-부틸 N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)글리시네이트의 합성
Figure 112017094981711-pct00305
빙조 내에서 질소 분위기 하에 무수 테트라히드로푸란 (40 ml) 중 벤질 (1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트 (1.1 g, 4.2 mmol)의 용액을 리튬 헥사메틸디실릴아미드의 용액 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 5.0 ml, 5.0 mmol)으로 15분에 걸쳐 적가 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 1-브로모 tert-부틸아세테이트 (1.2 g, 6.3 mmol, 0.95 ml)를 첨가하고, 혼합물을 20℃로 2시간에 걸쳐 가온하였다. 교반을 추가로 72시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (5 ml)으로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 용매의 대략 75%를 증발시키고, 나머지를 에틸 아세테이트 (50 ml)로 처리하였다. 혼합물을 물 (25 ml) 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 (0-30%)의 구배로 용리시키면서 정제하여 생성물 (600 mg)을 불순한 혼합물로서 수득하였으며, 이를 추가로 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 (165 mg, 10.5%)을 오일로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 6.57분.
N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)글리신의 합성
Figure 112017094981711-pct00306
TFA (2 ml) 및 DCM (2 ml) 중 tert-부틸 N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)글리시네이트 (160 mg, 0.43 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (5 ml) 중에 용해시키고, 증발 (2X 반복)시켜 132 mg (97%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.87분.
벤질 (2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트의 합성
Figure 112017094981711-pct00307
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 2-(메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 모노히드로클로라이드 (150 mg, 0.45 mmol), N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)글리신 (130 mg, 0.41 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 mg, 0.90 mmol, 160 μl)의 용액을 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (170 mg, 0.45 mmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 물 (25 ml), 1N HCl (25 ml) 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 (20%-70%)의 구배로 용리시키면서 정제하여 순수한 생성물 (188 mg, 76%)을 검으로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 6.28분, (M+H)+ = 608.
N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)-2-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)아세트아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00308
아세트산 중 진한 브로민화수소산 (4 ml) 중 벤질 (2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트 (180 mg, 0.30 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반하였으며, 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨 용액 (200 ml)으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 고체가 되도록 증발시켰다. 1,4-디옥산 (4 ml) 중에 용해시키고, 4N HCl/1,4-디옥산으로 처리하였다. 생성물 히드로클로라이드 염이 침전하였으며, 이를 매질 유리 프릿 상에서 수집하고, 디옥산 및 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 (130 mg, 85%)을 백색 분말로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.45분, (M+H)+ = 473.
실시예 186
2-(2-옥소피페라진-1-일)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)의 합성
Figure 112017094981711-pct00309
N,N-디메틸포름아미드 (0.75 ml) 중 6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-아민 (150 mg, 0.64 mmol), 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)-2-옥소피페라진-1-일)아세트산 (232 mg, 0.90 mmol) 및 N-히드록시벤조트리아졸 (122 mg, 0.90 mmol)의 용액을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (173 mg, 0.90 mmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 ml)로 희석하고, 0.5N HCl (25 ml) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (25 ml)으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 (0-100%)의 구배로 용리시키면서 정제하여 순수한 생성물을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (4 ml) 및 4N HCl/1,4-디옥산 (6 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 3시간 동안 정치시키고, 침전물을 여과하고, 세척 (에틸 아세테이트)하고, 건조시켜 생성물 (98 mg, 37%)을 백색 분말로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.60분, (M+H)+ = 375.
실시예 187
(S)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피페라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00310
N,N-디메틸포름아미드 (0.50 ml) 중 2-(메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 모노히드로클로라이드 (100 mg, 0.293 mmol), (S)-1,4-비스(tert-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산 (135 mg, 0.41 mmol), N-히드록시벤조트리아졸 (55 mg, 0.41 mmol) 및 트리에틸아민 (33 mg, 0.32 mmol)의 용액을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (79 mg, 0.41 mmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 ml)로 희석하고, 0.5N HCl (25 ml) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (25 ml)으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 (20-80%)의 구배로 용리시키면서 정제하여 순수한 생성물 (120 mg)을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (3 ml) 및 4N HCl/1,4-디옥산 (4 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 3시간 동안 정치시키고, 침전물을 여과하고, 세척 (에틸 아세테이트)하고, 건조시켜 생성물 (65 mg, 45%)을 백색 분말로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.39분, (M+H)+ = 418.
실시예 188
(R)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피페라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00311
(R)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피페라진-2-카르복스아미드를 2-(메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 모노히드로클로라이드 (100 mg, 0.293 mmol) 및 (R)-1,4-비스(tert-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산으로부터 실시예 187의 절차에 따라 실시예 187과 동일한 규모로 제조하여 60 mg (42%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.39분, (M+H)+ = 418.
실시예 189
벤질 (2-(((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바모일)옥시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017094981711-pct00312
클로로포름 (1.0 mL) 중 벤질 2-히드록시에틸카르바메이트 (98 mg, 0.5 mmol)의 용액에 트리포스겐 (60 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 클로로포름 (1.0 mL) 중에 용해시키고, 클로로포름 (2 mL) 중 6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-아민 (117 mg, 0.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 수율 = 54mg (24%). LC/MS 방법 A: Rt = 5.87분, (M+Na)+ = 478.
실시예 190
2-아미노에틸 (6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바메이트의 합성
Figure 112017094981711-pct00313
이소프로판올 (3 mL) 중 벤질 (2-(((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바모일)옥시)에틸)카르바메이트 (32.7 mg, 0.072 mmol)에 아세트산 중 HBr의 용액 (33%, 0.3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 수율 = 28.8 mg (92%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.74분, (M+H)+ = 322.
실시예 191
벤질 에틸(2-(((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바모일)옥시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017094981711-pct00314
벤질 에틸(2-(((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바모일)옥시)에틸)카르바메이트를 6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-아민 및 벤질 에틸 2-히드록시에틸카르바메이트로부터 실시예 189의 절차에 따라 동일한 규모로 제조하였다. 수율 = 23 mg (9.5%). LC/MS 방법 A: Rt = 5.99분, (M+H)+= 484.
실시예 192
2-(에틸아미노)에틸 (6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바메이트의 합성
Figure 112017094981711-pct00315
2-(에틸아미노)에틸 (6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바메이트를 벤질 에틸(2-(((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바모일)옥시)에틸)카르바메이트 (18 mg, 0.037 mmol)로부터 실시예 190의 절차에 따라 동일한 규모로 제조하였다. 수율 = 9.5 mg (58%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.89분, (M+H)+ = 350.
실시예 193
벤질 메틸(2-(((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바모일)옥시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017094981711-pct00316
벤질 메틸(2-(((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바모일)옥시)에틸)카르바메이트를 6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-아민 및 벤질 메틸 2-히드록시에틸카르바메이트로부터 실시예 189의 절차에 따라 동일한 규모로 제조하였다. 수율 = 36 mg (15%). LC/MS 방법 A: Rt = 5.98분, (M+H)+= 470.26.
실시예 194
2-(메틸아미노)에틸 (6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바메이트의 합성
Figure 112017094981711-pct00317
2-(메틸아미노)에틸 (6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바메이트를 벤질 메틸(2-(((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바모일)옥시)에틸)카르바메이트 (18 mg, 0.037 mmol)로부터 실시예 190의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 19 mg (69%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.80분, (M+H)+ = 336.06.
실시예 195
벤질 이소프로필(2-(((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바모일)옥시)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112017094981711-pct00318
벤질 이소프로필(2-(((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바모일)옥시)에틸)카르바메이트를 6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-아민 및 벤질 이소프로필 2-히드록시에틸카르바메이트로부터 실시예 189의 절차에 따라 동일한 규모로 제조하였다. 수율 = 51 mg (21%). LC/MS 방법 A: Rt = 6.79분, (M+Na)+= 520.12.
실시예 196
2-(이소프로필아미노)에틸 (6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바메이트의 합성
Figure 112017094981711-pct00319
2-(이소프로필아미노)에틸 (6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바메이트를 벤질 이소프로필(2-(((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바모일)옥시)에틸)카르바메이트로부터 실시예 190의 절차에 따라 동일한 규모로 제조하였다. 수율 = 26 mg (62%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.96분, (M+H)+ = 364.
실시예 197
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (5-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바메이트의 합성
Figure 112017094981711-pct00320
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (5-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르바메이트를 6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-아민 및 4-(히드록시메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온으로부터 실시예 189의 절차에 따라 동일한 규모로 제조하였다. 수율 = 10 mg (5%). LC/MS 방법 A: Rt = 5.67분.
실시예 198
4-아미노-2,2-디메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00321
4-아미노-2,2-디메틸-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드를 2-아미노-6-(트리플루오로메톡시)벤즈이미다졸 (0.10 g, 0.43 mmol) 및 N-Boc 4-아미노-2,2-디메틸부탄산 (0.15 g, 0.64 mmol)으로부터 실시예 147의 절차에 따라 제조하였다. Boc 보호된 중간체에 대한 수율 138 mg (72%). LC/MS 방법 A: Rt = 6.43분, 순도 > 90%, (M+H)+ = 448. 최종 생성물에 대한 수율 (111 mg, 100%, 72% 전체). LC/MS 방법 A: Rt = 4.03분, (M+H)+ = 348.
실시예 199
(S)-2-아미노-N1,N5-비스(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)펜탄디아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00322
(S)-2-아미노-N1,N5-비스(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)펜탄디아미드를 2-아미노-6-(트리플루오로메톡시)벤즈이미다졸 (117 mg, 0.5 mmol) 및 N-Boc (S)-2-아미노펜탄디오산 (62 mg, 0.25 mmol)으로부터 실시예 147의 절차에 따라 제조하였다. Boc 보호된 중간체에 대한 수율 42 mg (25%). LC/MS 방법 A: Rt = 5.72분, 순도 > 90%, (M+H)+ = 679. 최종 생성물에 대한 수율 (17 mg, 40%, 10% 전체). LC/MS 방법 A: Rt = 4.99분, (M+H)+ = 580.
실시예 200
2-(디메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드의 합성
Figure 112017094981711-pct00323
2-(디메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)을 2-아미노-6-(트리플루오로메톡시)벤즈이미다졸 (117 mg, 0.5 mmol) 및 2-(디메틸아미노)아세트산 (58 mg, 0.75 mmol)으로부터 실시예 147의 절차에 따라 제조하였다. 수율 = 200 mg (93%). LC/MS 방법 A: Rt = 3.35분, 순도 > 90%, (M+H)+ = 320.
실시예 201
1,3-비스(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)우레아의 합성
Figure 112017094981711-pct00324
클로로포름 (10 mL) 중 2-아미노-6-(트리플루오로메톡시)벤즈이미다졸 (936 mg, 4.0 mmol) 및 트리포스겐 (593 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 60℃로 18시간 동안 가열하였다. 고체를 여과하고 (미반응 릴루졸), 여과물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 1N HCl (25 ml), 포화 수성 NaHCO3 (25 ml) 및 염수 (25 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 이소시아나이드 중간체를 수득하였다. 수율 = 375 mg (36%). LC/MS 방법 A: Rt = 6.41분, 순도 > 90%, (M+H)+ = 261.19. 2-부타논 (0.5 mL) 중 이소시아나이드 (26 mg, 0.1 mmol) 및 2-아미노-6-(트리플루오로메톡시)벤즈이미다졸 (23 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 60℃에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에서 20분 동안 교반하고, 고체를 수집하고, 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 수율 = 23 mg (46%). LC/MS 방법 A: Rt = 6.90분, (M+H)+ = 496.
실시예 202
벤질 2-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}아세트아미도)아세테이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00325
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 (tert-부틸옥시카르보닐)글리신 (0.39 g, 2.3 mmol), 글리신 벤질 에스테르 히드로클로라이드 (0.50 g, 2.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.51 g, 5.0 mmol, 0.70 ml)의 용액을 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (0.95 g, 2.5 mmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 ml)로 희석하고, 1N HCl (50 ml), 물 (50 ml), 1M 탄산나트륨 용액 (50 ml), 물 (50 ml) 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 벤질 2-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}아세트아미도)아세테이트 (800 mg, 99%)를 왁스상 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.30분, (M+H)+ = 323.
1H NMR (CDCl3): δ = 7.36 (s, 5H), 6.55 (bs, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.09 (bs, 1H), 4.11 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.86 (d, J=5.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
실시예 203
2-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}아세트아미도)아세트산의 합성.
Figure 112017094981711-pct00326
메탄올 (25 ml) 중 벤질 2-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}아세트아미도)아세테이트 (790 mg, 2.4 mmol)를 10% Pd/C (100 mg) 상에서 1 기압 수소 압력에서 18시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트로 여과하고, 메탄올 (2 X 5 ml)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 2-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}아세트아미도)아세트산 (555 mg, 100%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CD3OD): δ = 3.92 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
실시예 204
2-아미노-N-{[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조 티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}아세트아미드의 합성.
Figure 112017094981711-pct00327
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 2-(메틸아미노)-N-[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드 디히드로클로라이드 (40 mg, 0.11 mmol), (tert-부틸옥시카르보닐)글리실글리신 (28 mg, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (33 mg, 0.33 mmol, 46 μl)의 용액을 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (44 mg, 0.12 mmol)로 처리하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 후처리 절차 없이 RPHPLC (방법 B)에 의해 정제하고, 생성물 분획을 합하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (50 ml)으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 X 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 X 25 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 증발시켜 고체 (34 mg, 60%)를 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.86분, (M+H)+ = 520.
고체를 메틸렌 클로라이드 (1 ml) 및 트리플루오로아세트산 (1 ml) 중에 용해시키고, 2시간 동안 정치시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (25 ml) 중에 용해시키고, 동결건조시켜 2-아미노-N-{[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}아세트아미드 (40 mg, 2 단계에 걸쳐 60%)를 담황색 분말 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.69분, (M+H)+ = 420.
1H NMR (CD3OD): δ = 7.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.78 및 7.80에서의 3:1 이형태체 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.8 Hz, J=1.8 Hz, 1H), 4.45 및 4.38에서의 3:1 이형태체 (s, 2 H), 4.28 및 4.15에서의 3:1 이형태체 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.20 및 3.02에서의 3:1 이형태체 (s, 3H).
실시예 205
벤질 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](옥산-4-일)아미노}아세테이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00328
테트라히드로푸란 (10 ml) 중 4-아미노테트라히드로피란 (0.46 g, 4.6 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.59 g, 5.8 mmol, 0.80 ml) 및 브로모벤질아세테이트 (1.3 g, 5.8 mmol, 0.91 ml)로 처리하고, 24시간 동안 교반하였다. tert-부틸옥시카르보닐 무수물 (1.0 g, 4.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 1N HCl (50 ml)로 희석하고, 분리하였다. 유기 층을 물 (30 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 벤질 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](옥산-4-일)아미노}아세테이트 (0.80 g, 50%)를 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 5.43분, (M+H)+ = 250 (M+H+ - 100, (t-부틸옥시카르보닐)).
1H NMR (CDCl3): δ = 7.35 (s, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.25-4.40 (m, 1H), 3.90-4.01 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.44 (t, 2H, J=11.7 Hz), 1.33-1.73 (m, 13H).
실시예 206
2-{[(tert-부톡시)카르보닐](옥산-4-일)아미노}아세트산의 합성.
Figure 112017094981711-pct00329
메탄올 (25 ml) 중 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](옥산-4-일)아미노}아세테이트 (0.80 g, 2.3 mmol)의 용액을 5% Pd/C (100 mg) 상에서 1 기압 수소 압력에서 2시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 메탄올 (2 X 5 ml)로 세척하고, 농축시켜 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](옥산-4-일)아미노}아세트산 (0.61 g, 100%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ = 4.25-4.40 및 3.60-3.80에서의 이형태체 (m, 1H), 3.80-4.05 (m, 4H), 3.45 (t, J=14.3 Hz, 2H), 1.50-1.95 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
실시예 207
tert-부틸 N-{[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}-N-(옥산-4-일)카르바메이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00330
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](옥산-4-일)아미노}아세트산 (52 mg, 0.15 mmol), 2-(메틸아미노)-N-[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드 디히드로클로라이드 (50 mg, 0.13 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (50 mg, 0.39 mmol, 70 μl)의 용액을 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (57 mg, 0.15 mmol)로 처리하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 생성물 혼합물을 후처리 없이 역상 HPLC (RPHPLC, 방법 B)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-{[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}-N-(옥산-4-일)카르바메이트 66 mg (93%)을 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 5.46분, (M+H)+ = 547.
실시예 208
N-메틸-2-[(옥산-4-일)아미노]-N-({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)아세트아미드의 합성.
Figure 112017094981711-pct00331
1,4-디옥산 (2 ml) 중 tert-부틸 N-{[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}-N-(옥산-4-일)카르바메이트 (66 mg)의 용액을 1,4-디옥산 중 4N HCl (2 ml)로 처리하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 생성물이 미세한 백색 분말로서 침전되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 디옥산 및 에테르로 세척하고, 건조시켜 N-메틸-2-[(옥산-4-일)아미노]-N-({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)아세트아미드 디히드로클로라이드 염 56 mg (83%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.89분, (M+H)+ = 447.
1H NMR (CD3OD): δ = 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 및 7.80에서의 3:1 이형태체 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=9.1 Hz 및 J=1.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.24 및 4.10에서의 3:1 이형태체 (s, 2H), 4.02 (dd, J=12.0 Hz, J=6.5 Hz, 2H), 3.35-3.50 (m, 3H), 3.18 및 3.04에서의 3:1 이형태체 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.70 (ddd, J=17.0, J=12.4 Hz, J=5.0 Hz, 2H).
실시예 209
tert-부틸 3-{[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸][(tert-부톡시)카르보닐]아미노}아제티딘-1-카르복실레이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00332
tert-부틸 3-{[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸][(tert-부톡시)카르보닐]아미노}아제티딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트로부터 실시예 205에 대한 절차에 따라 제조하였다 (0.82 g, 42%). LC/MS 방법 A: Rt = 6.08분, (M+Na)+ = 423.
1H NMR (CDCl3): δ = 7.36 (s, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.90-4.50 및 4.35-4.50에서의 이형태체 (m, 1H), 3.80-4.20 (m, 6H), 3.84 (s, 2H), 1.33-1.53 (m, 18H).
실시예 210
2-{[(tert-부톡시)카르보닐]({1-[(tert-부톡시)카르보닐]아제티딘-3-일})아미노}아세트산의 합성.
Figure 112017094981711-pct00333
2-{[(tert-부톡시)카르보닐]({1-[(tert-부톡시)카르보닐]아제티딘-3-일})아미노}아세트산을 tert-부틸 3-{[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸][(tert-부톡시)카르보닐]아미노}아제티딘-1-카르복실레이트 0.82 g (2.0 mmol)으로부터 실시예 206에 대한 절차에 따라 제조하였다 (0.64 g, 97%).
1H NMR (CDCl3): δ = 4.93-5.02 및 4.45-4.53에서의 이형태체 (m, 1H), 3.83-4.22 (m, 6H), 1.44 (s, 18H).
실시예 211
tert-부틸 3-{[(tert-부톡시)카르보닐]({[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸})아미노}아제티딘-1-카르복실레이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00334
tert-부틸 3-{[(tert-부톡시)카르보닐]({[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸})아미노}아제티딘-1-카르복실레이트를 2-{[(tert-부톡시)카르보닐]({1-[(tert-부톡시)카르보닐]아제티딘-3-일})아미노}아세트산 및 2-(메틸아미노)-N-[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드 디히드로클로라이드로부터 실시예 207에 대한 절차에 따라 제조하였다 (75 mg 94%). LC/MS 방법 A: Rt = 6.01분, (M+H)+ = 618. NMR??
실시예 212
2-[(아제티딘-3-일)아미노]-N-메틸-N-({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)아세트아미드의 합성.
Figure 112017094981711-pct00335
2-[(아제티딘-3-일)아미노]-N-메틸-N-({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)아세트아미드를 tert-부틸 3-{[(tert-부톡시)카르보닐]({[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸})아미노}아제티딘-1-카르복실레이트 (75 mg)로부터 실시예 208에 대한 절차에 따라 제조하여 2-[(아제티딘-3-일)아미노]-N-메틸-N-({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)아세트아미드 43 mg (63%)을 백색 분말로서 수득하였다. LC/MS 방법 A:
1H NMR (CD3OD): δ = 7.85 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.81 및 7.80에서의 3:1 이형태체 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.8 Hz 및 J=1.5 Hz, 1H), 4.20-4.60 (m, 9H), 3.21 및 3.18에서의 3:1 이형태체 (s, 3H).
실시예 213
tert-부틸 4-{[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸][(tert-부톡시)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00336
tert-부틸 4-{[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸][(tert-부톡시)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트로부터 실시예 205에 대한 절차에 따라 제조하였다. tert-부틸 4-{[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸][(tert-부톡시)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (1.3 g, 63%)를 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 5.43분, (M+Na)+ = 471.
1H NMR (CDCl3): δ = 7.36 (s, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.10-4.30 (m, 3H), 3.94 및 3.80에서의 이형태체 (s, 2H), 2.65-2.80 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.35-1.45에서의 이형태체 (s, 18H).
실시예 214
2-{[(tert-부톡시)카르보닐]({1-[(tert-부톡시)카르보닐]피페리딘-4-일})아미노}아세트산의 합성.
Figure 112017094981711-pct00337
2-{[(tert-부톡시)카르보닐]({1-[(tert-부톡시)카르보닐]피페리딘-4-일})아미노}아세트산을 tert-부틸 4-{[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸][(tert-부톡시)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (1.3 g, 2.9 mmol)로부터 실시예 206에 대한 절차에 따라 제조하여 2-{[(tert-부톡시)카르보닐]({1-[(tert-부톡시)카르보닐]피페리딘-4-일})아미노}아세트산 (1.0 g, 96%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ = 4.10-4.32 (m, 3H), 3.78-3.95 (m, 2H), 2.65-2.81 (m, 2H), 1.75 (d, J=10.3 Hz, 2H), 1.52 (bs, 20H).
실시예 215
tert-부틸 4-{[(tert-부톡시)카르보닐]({[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸})아미노}피페리딘-1-카르복실레이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00338
tert-부틸 4-{[(tert-부톡시)카르보닐]({[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸})아미노}피페리딘-1-카르복실레이트를 2-{[(tert-부톡시)카르보닐]({1-[(tert-부톡시)카르보닐]피페리딘-4-일})아미노}아세트산 및 2-(메틸아미노)-N-[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드 디히드로클로라이드로부터 실시예 207에 대한 절차에 따라 제조하여 tert-부틸 4-{[(tert-부톡시)카르보닐]({[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸})아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 82 mg (98%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 6.20분, (M+H)+ = 646.
실시예 216
N-메틸-2-[(피페리딘-4-일)아미노]-N-({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)아세트아미드의 합성.
Figure 112017094981711-pct00339
N-메틸-2-[(피페리딘-4-일)아미노]-N-({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)아세트아미드를 tert-부틸 4-{[(tert-부톡시)카르보닐]({[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸})아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (82 mg)로부터 실시예 208에 대한 절차에 따라 제조하여 N-메틸-2-[(피페리딘-4-일)아미노]-N-({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)아세트아미드 57 mg (79%)을 백색 분말로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.47분, (M+H)+ = 447.
1H NMR (CD3OD): δ = 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81 및 7.80에서의 3:1 이형태체 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.8 Hz 및 J=2.0 Hz, 1H), 4.45 및 4.47에서의 3:1 이형태체 (s, 2H), 4.32 및 4.18에서의 3:1 이형태체 (s, 2H), 3.50-3.61 (m, 3H), 3.20 및 3.05에서의 3:1 이형태체 (s, 3H), 3.12 (ddd, J=13.2 Hz, J=13.2 Hz, J=3.0 Hz, 2H), 2.42 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.95 (ddd, J=20.1 Hz, J=13.2 Hz, J=4.1 Hz, 2H).
실시예 217
2-[N-메틸-2-(모르폴린-4-일)아세트아미도]-N-[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드의 합성.
Figure 112017094981711-pct00340
N,N-디메틸 포름아미드 (2 ml) 중 2-(모르폴린-4-일)아세트산 (50 mg, 0.34 mmol), 2-(메틸아미노)-N-[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드 디히드로클로라이드 (106 mg, 0.31 mmol) 및 DIPEA (88 mg, 0.64 mmol, 122 μl)의 용액을 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (129 mg, 0.34 mmol)로 처리하고, 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 RPHPLC (방법 B)에 의해 정제하고, 생성물 분획을 합하고, 동결건조시켜 2-[N-메틸-2-(모르폴린-4-일)아세트아미도]-N-[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드 (92 mg, 54%)를 백색 분말로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.87분, (M+H)+ = 433.
1H NMR (CD3OD): δ = 7.85 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.81 및 7.99에서의 3:1 이형태체 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=9.0 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 4.44 및 4.41에서의 3:1 이형태체 (s, 2H), 4.43 및 4.25에서의 3:1 이형태체 (s, 2H), 3.80-4.10 (m, 4H), 3.20-3.60 (m, 4H), 3.16 및 3.05에서의 3:1 이형태체 (s, 3H).
실시예 218
2-[N-메틸-2-(피페라진-1-일)아세트아미도]-N-[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드의 합성.
Figure 112017094981711-pct00341
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 2-{4-[(tert-부톡시)카르보닐]피페라진-1-일}아세트산 (41 mg, 0.17 mmol), 2-(메틸아미노)-N-[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드 디히드로클로라이드 (50 mg, 0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (22 mg, 0.17 mmol, 30 μl)의 용액을 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (65 mg, 0.17 mmol)로 처리하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 ml)로 희석하고, 물 (25 ml) 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 RPHPLC (방법 B)에 의해 정제하고, 생성물 분획을 합하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 X 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (25 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 용매를 증발시켜 무색 유리질 고체를 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산 (1:1, 3 ml) 중에 용해시키고, 2시간 동안 정치시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (10 ml) 중에 용해시키고, 동결건조시켜 2-[N-메틸-2-(피페라진-1-일)아세트아미도]-N-[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드 (74 mg, 75%)를 백색 분말로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.54분, (M+H)+ = 432.
1H NMR (CD3OD): δ = 7.86 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.81 및 7.99에서의 1:1 이형태체 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 4.43 및 4.38에서의 1:1 이형태체 (s, 2H), 3.71 및 3.40에서의 1:1 이형태체 (s, 2H), 3.35-3.39 (m, 2H), 3.20 및 3.08에서의 1:1 이형태체 (s, 3H), 3.00-3.10 (m, 4H), 2.68-2.75 (m, 2H).
실시예 219
벤질 2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로판아미도]아세테이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00342
벤질 2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로판아미도]아세테이트를(tert-부틸옥시카르보닐)알라닌으로부터 벤질 2-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}아세트아미도)아세테이트에 대한 절차에 따라 제조하여 벤질 2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로판아미도]아세테이트를 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 5.38분, (M+H)+ = 337.
1H NMR (CDCl3): δ = 7.36 (s, 5H), 6.63 (bs, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.94 (bs, 1H), 4.21 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 4.09 (ABq, J=5.3 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 220
2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로판아미도]아세트산의 합성.
Figure 112017094981711-pct00343
벤질 2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로판아미도]아세테이트를 벤질 2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로판아미도]아세테이트로부터 벤질 2-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}아세트아미도)아세테이트에 대한 절차에 따라 제조하여 2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로판아미도]아세트산을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ = 4.10 (q, J= 7.3 Hz, 1H), 3.90 (ABq, J=17.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.32 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 221
(2S)-2-아미노-N-{[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}프로판아미드의 합성.
Figure 112017094981711-pct00344
(2S)-2-아미노-N-{[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}프로판아미드를 (tert-부틸옥시카르보닐)알라닐글리신으로부터 2-아미노-N-{[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}아세트아미드에 대한 절차에 따라 제조하여 (2S)-2-아미노-N-{[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}프로판아미드를 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.72분, (M+H)+ = 434.
1H NMR (CD3OD): δ = 7.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.78 및 7.80에서의 3:1 이형태체 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.7 Hz, J=1.8 Hz, 1H), 4.46 및 4.38에서의 3:1 이형태체 (s, 2 H), 4.26 (ABq, J=17.3 Hz, 2H), 4.00 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.20 및 3.02에서의 3:1 이형태체 (s, 3H), 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 222
벤질 2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-페닐프로판아미도]아세테이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00345
벤질 2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-페닐프로판아미도]아세테이트를 (tert-부틸옥시카르보닐)페닐알라닌으로부터 벤질 2-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}아세트아미도)아세테이트에 대한 절차에 따라 제조하여 벤질 2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-페닐프로판아미도]아세테이트를 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 5.38분, (M+Na)+ = 435.
1H NMR (CDCl3): δ = 7.18-7.40 (m, 10H), 6.37 (bs, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.92 (bs, 1H), 4.03 (ABq, J=18.5 Hz, J=5.6 Hz, 1H), (ABq, J=18.4 Hz, J=5.0 Hz, 1H), 3.10 (ABq의 이중선, J = 14.0 Hz, J = 6.7 Hz, J = 4.7 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
실시예 223
2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-페닐프로판아미도]아세트산의 합성.
Figure 112017094981711-pct00346
2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-페닐프로판아미도]아세트산을 벤질 2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-페닐프로판아미도]아세테이트로부터 2-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}아세트아미도)아세트산에 대한 절차에 따라 제조하여 2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-페닐프로판아미도]아세트산을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CD3OD): δ = 7.18-7.30 (m, 5H), 4.34 (dd, J=9.7 Hz, J=5.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.17 (dd, J=13.7 Hz, J=4.7 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=13.7 Hz, J=9.7 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H).
실시예 224
(2S)-2-아미노-N-{[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}-3-페닐프로판아미드의 합성.
Figure 112017094981711-pct00347
(2S)-2-아미노-N-{[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}-3-페닐프로판아미드를 (tert-부틸옥시카르보닐)페닐알라닐글리신으로부터 2-아미노-N-{[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}아세트아미드에 대한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.19분, (M+H)+ = 510.
1H NMR (CD3OD): δ = 7.85 (bs, 1H), 7.81 및 7.79에서의 3:1 이형태체 (d, J=7.4 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 7.27-7.40 (m, 6H), 4.45 및 4.38에서의 3:1 이형태체 (s, 2 H), 4.22 및 4.10에서의 3:1 이형태체 (ABq, J=17.3 Hz, J=15.0 Hz, 2H), 4.15 (모호한 dd, 1H), 3.12 (모호한 dd, 1H), 3.20 및 3.02에서의 3:1 이형태체 (s, 3H), 3.04 (모호한 dd, 1H).
실시예 225
벤질 2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-메틸 부탄아미도]아세테이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00348
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 (tert-부틸옥시카르보닐)발린 숙시네이트 에스테르 (0.71 g, 2.3 mmol) 및 글리신 벤질 에스테르 히드로클로라이드 (0.50 g, 2.5 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.51 g, 5.0 mmol, 0.70 ml)으로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 ml)로 희석하고, 1N HCl (50 ml), 물 (50 ml) 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 벤질 2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-메틸부탄아미도]아세테이트 (829 mg, 100%)를 왁스상 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 5.03분, (M+Na)+ = 387.
1H NMR (CDCl3): δ = 7.36 (s, 5H), 6.45 (bs, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.00 (bs, 1H), 4.10 (dd, J=5.3 Hz, J=2.6 Hz, 2H), 3.00 (dd, J=7.2 Hz, J=5.6 Hz, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J=7.1 Hz, 3H).
실시예 226
2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-메틸 부탄아미도]아세트산의 합성.
Figure 112017094981711-pct00349
메탄올 (25 ml) 중 2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-메틸부탄아미도]아세테이트 (0.82 g, 2.2 mmol)를 5% Pd/C (100 mg) 상에서 18시간 동안 수소화 (1 기압 수소 압력)시켰다. 촉매를 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 메탄올 (2 X 5 ml)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-메틸부탄아미도]아세트산 (636 mg, 100%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CD3OD): δ = 8.20 (bs, 1H), 3.80-4.03 (m, 3H), 2.00-2.15 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.97 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 227
(2S)-2-아미노-3-메틸-N-{[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}부탄아미드의 합성.
Figure 112017094981711-pct00350
(2S)-2-아미노-3-메틸-N-{[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}부탄아미드를 (tert-부틸옥시카르보닐)발릴글리신으로부터 2-아미노-N-{[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}아세트아미드에 대한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.91분, (M+H)+ = 462.
1H NMR (CD3OD): δ = 7.84 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.79 및 7.80에서의 3:1 이형태체 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.8 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 4.46 및 4.39에서의 3:1 이형태체 (s, 2 H), 4.28 및 4.15에서의 3:1 이형태체 (ABq, J=10.0 Hz, J=4.7 Hz, 2H), 4.15 및 3.71에서의 3:1 이형태체 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.20 및 3.02에서의 3:1 이형태체 (s, 3H), 2.15-2.25 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 228
벤질 2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-4-메틸펜탄아미도]아세테이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00351
벤질 2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-4-메틸펜탄아미도]아세테이트를 (tert-부틸옥시카르보닐)류신 숙시네이트 에스테르로부터 벤질 2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-메틸부탄아미도]아세테이트에 대한 절차에 따라 제조하여 벤질 2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-4-메틸펜탄아미도]아세테이트를 오일로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 5.32분, (M+Na)+ = 401.
1H NMR (CDCl3): δ = 7.36 (s, 5H), 6.61 (bs, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.84 (bd, J=8.5 Hz, 1H), 4.15 (bs, 1H), 4.08 (d, J=5.2 Hz, 2H), 1.65-1.75 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.95 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.1 Hz, 3H).
실시예 229
2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-4-메틸펜탄아미도]아세트산의 합성.
Figure 112017094981711-pct00352
2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-4-메틸펜탄아미도]아세트산을 벤질 2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-4-메틸펜탄아미도]아세테이트로부터 2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-메틸부탄아미도]아세트산에 대한 절차에 따라 제조하여 2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-4-메틸펜탄아미도]아세트산을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CD3OD): δ = 4.11 (dd, J=10.4 Hz, J=5.0 Hz, 1H), 3.90 (ABq, J=17.9 Hz, 2H), 1.50-1.80 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.2 Hz, 3H).
실시예 230
(2S)-2-아미노-4-메틸-N-{[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}펜탄아미드의 합성.
Figure 112017094981711-pct00353
(2S)-2-아미노-4-메틸-N-{[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}펜탄아미드를 (tert-부틸옥시카르보닐)류실글리신으로부터 2-아미노-N-{[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}아세트아미드에 대한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.09분, (M+H)+ = 476.
1H NMR (CD3OD): δ = 7.84 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.79 및 7.77에서의 3:1 이형태체 (d, J=8.8 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.35 (dm, J=7.8 Hz, 1H), 4.46 및 4.38에서의 3:1 이형태체 (s, 2 H), 4.26 및 4.13에서의 3:1 이형태체 (ABq, J=15.2 Hz, J=9.1 Hz, 2H), 3.93 (dd, J=7.6 Hz, J=6.2 Hz, 1H), 3.20 및 3.02에서의 3:1 이형태체 (s, 3H), 1.65-1.80 (m, 3H), 1.01 (d, J=5.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J=5.0 Hz, 3H).
실시예 231
벤질 2-[(옥세탄-3-일)아미노]아세테이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00354
아세토니트릴 (10 ml) 중 4-아미노옥세탄 (300 mg, 4.1 mmol) 및 벤질 2-브로모아세테이트 (1.3 g, 5.8 mmol, 0.91 ml)의 용액을 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl (50 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 수성 층을 고체 탄산나트륨으로 중화시키고 (pH = 9), 에틸 아세테이트 (2 X 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 증발시켜 벤질 2-[(옥세탄-3-일)아미노]아세테이트 (160 mg, 17%)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ = 7.36 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.76 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.48 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.92-4.01 (m, 1H), 3.45 (s, 2H).
실시예 232
벤질 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](옥세탄-3-일)아미노}아세테이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00355
메틸렌 클로라이드 (5 ml) 중 2-[(옥세탄-3-일)아미노]아세테이트 (155 mg, 0.66 mmol)의 용액을 tert-부틸옥시카르보닐 무수물 (168 mg, 0.79 mmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 (10%에서 20%에서 40%까지)의 구배로 용리시키면서 정제하여 벤질 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](옥세탄-3-일)아미노}아세테이트 (200 mg, 90%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 5.13분.
1H NMR (CDCl3): δ = 7.36 (bs, 5H), 5.22-5.35 및 4.90-5.00에서의 1:1 이형태체 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.58-4.85 (m, 4H), 4.12 (s, 2H), 1.45 및 1.37에서의 1:1 이형태체 (s, 9H).
실시예 233
2-{[(tert-부톡시)카르보닐](옥세탄-3-일)아미노}아세트산의 합성.
Figure 112017094981711-pct00356
메탄올 (5 ml) 중 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](옥세탄-3-일)아미노}아세테이트 (195 mg, 0.58 mmol)를 10% Pd/C (30 mg) 상에서 18시간 동안 수소화 (1 기압 수소 압력)시켰다. 촉매를 여과하고, 메탄올 (2 X 5 ml)로 세척하고, 여과물을 증발시켜 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](옥세탄-3-일)아미노}아세트산 (135 mg, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ = 5.22-5.35 및 4.90-5.05에서의 1:1 이형태체 (m, 1H), 4.60-4.90 (m, 4H), 4.12 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
실시예 234
N-메틸-2-[(옥세탄-3-일)아미노]-N-({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)아세트아미드의 합성.
Figure 112017094981711-pct00357
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](옥세탄-3-일)아미노}아세트산 (30 mg, 0.13 mmol), 2-(메틸아미노)-N-[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드 디히드로클로라이드 (40 mg, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (26 mg, 0.26 mmol, 36 μl)의 용액을 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (49 mg, 0.13 mmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 생성물을 역상 HPLC (방법 B)에 의해 정제하고, 생성물 분획을 합하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (50 ml)으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 X 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (25 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 농후한 검 (47 mg, 76%)을 수득하였다. 이를 1,4-디옥산 중 4N HCl (3 ml) 중에 용해시키고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (8 ml) 및 아세토니트릴 (2 ml) 중에 용해시키고, 동결건조시켜 백색 분말 (36 mg, 2 단계에 걸쳐 56%)을 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.23분, (M+H)+ = 419.
1H NMR (CD3OD): δ = 7.85 (bs, 1H), 7.81 및 7.79에서의 3:1 이형태체 (d, J=7.9 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 7.35 (dm, J=7.9 Hz, 1H), 4.00-4.50 (m, 7 H), 3.20 및 3.02에서의 3:1 이형태체 (s, 3H).
실시예 235
(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-아세트산 에틸 에스테르의 합성.
Figure 112017094981711-pct00358
플라스크에 2,2,2-트리플루오로에틸아민 히드로클로라이드 (2.81 g, 20.7 mmol) 및 아이오딘화칼륨 (340 mg, 2.07 mmol)을 채웠다. DIEA (14.5 mL)를 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 에틸 브로모아세테이트 (3.46 g, 20.7 mmol, 2.3 mL)를 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. 슬러리를 디에틸 에테르 (75 mL)로 희석하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중에 용해시키고, 1N HCl (2 x 30 mL)로 추출하였다. 수성 층을 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, 생성물을 메틸렌 클로라이드 (3x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-아세트산 에틸 에스테르를 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 4.27 - 4.14 (m, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3H)
실시예 236
[(2-클로로-아세틸)-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르의 합성.
Figure 112017094981711-pct00359
클로로아세틸 클로라이드 (358 mg, 3.17 mmol, 252 μL)를 0℃에서 디클로로메탄 (13 mL) 중 (2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (489 mg, 2.64 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (751 mg, 5.81 mmol, 1.01 mL)의 용액에 적가하면서 첨가 동안 온도를 <5℃로 유지하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 1N HCl (13 mL)로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (2 x 13 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 에틸 [(2-클로로-아세틸)-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-아세테이트 672 mg (97%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 4.45 - 3.99 (m, 8H), 1.37 - 1.24 (m, 3H)
실시예 237
[(2-tert-부틸아미노-아세틸)-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르의 합성.
Figure 112017094981711-pct00360
tert-부틸아민 (296 mg, 4.05 mmol, 426 μL)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 [(2-클로로-아세틸)-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르 (265 mg, 1.01 mmol,) 및 디이소프로필에틸아민 (131 mg, 1.01 mmol, 176 μL)의 용액에 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 생성물을 1N HCl (2 x 10 mL)로 추출하였다. 수성 층을 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, 생성물을 메틸렌 클로라이드 (3x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 [(2-tert-부틸아미노-아세틸)-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르 130 mg (43%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 4.22 (d, J=17.6 Hz, 4H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 3.56 - 3.35 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 3H), 1.10 (d, J=5.0 Hz, 9H)
실시예 238
2-tert-부틸아미노-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-N-[(6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸-2-일카르바모일)-메틸]-아세트아미드의 합성.
Figure 112017094981711-pct00361
소듐 에톡시드 (45 mg, 0.65 mmol)를 실온에서 에탄올 (2.5 mL) 중 2-아미노-6-(트리플루오로메톡시)벤조티아졸 (102 mg, 0.44 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 에탄올 (1 mL) 중 [(2-tert-부틸아미노-아세틸)-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르 (130 mg, 0.44 mmol,)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (500 μL)로 켄칭한 다음, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 디옥산으로부터 동결건조시켜 2-tert-부틸아미노-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-N-[(6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸-2-일카르바모일)-메틸]-아세트아미드의 트리플루오로아세트산 염 97 mg (37%)을 백색 분말로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.42분, (M+H)+ = 487.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 12.91 - 12.56 (m, 1H), 9.08 - 8.63 (m, 2H), 8.32 - 7.97 (m, 1H), 7.93 - 7.75 (m, 1H), 7.54 - 7.25 (m, 1H), 4.69 -4.52 (m, 2H), 4.49 - 4.32 (m, 2H), 4.13 - 3.95 (m, 2H), 1.38 - 1.19 (m, 9H).
실시예 239
벤질 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](시클로헥실)아미노}아세테이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00362
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 벤질 2-브로모아세테이트 (1.3 g, 5.8 mmol), 시클로헥실아민 (456.5 mg, 4.6 mmol) 및 트리에틸아민 (0.59 g, 5.8 mmol)의 용액을 18시간 동안 교반하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1 g, 4.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하고, 혼합물을 물 (2 X 50 ml), 1N HCl (50 ml), 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](시클로헥실)아미노}아세테이트 (1.03 g, 65%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 6.44분, (M+H)+ -100 (t-부톡시카르보닐) = 248.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.24 (m, 5 H), 5.15 (s, 2 H), 4.03-3.95 (m, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 1.77-1.74 (m, 4 H), 1.47-1.44 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.31-1.17 (m, 4 H).
실시예 240
2-{[(tert-부톡시)카르보닐](시클로헥실)아미노}아세트산의 합성.
Figure 112017094981711-pct00363
메탄올 (20 mL) 중 벤질 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](시클로헥실)아미노}아세테이트 (1.035 g, 2.98 mmol)를 Pd/C (100 mg) 상에서 18시간 동안 수소화 (1 기압 H2 압력)시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켜 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](시클로헥실)아미노}아세트산 (0.75 g, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 5.20분, (M+Na)+ = 280.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.03-3.84 (m, 3 H), 1.81-1.61 (m, 4 H), 1.44 (s, 9H), 1.43-1.07 (m, 6 H).
실시예 241
2-(시클로헥실아미노)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드의 합성.
Figure 112017094981711-pct00364
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 2-(메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 디히드로클로라이드 (50 mg, 0.13 mmol), 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](시클로헥실)아미노}아세트산 (38.6 mg, 0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (50 mg, 0.39 mmol, 70 ul)의 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 57 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 조 물질을 RPHPLC (방법 B)에 의해 정제하여 황색 발포성 고체를 수득하였다 (LC/MS 방법 A; Rt = 6.07분, (M+Na)+ = 566.6). 고체를 1,4-디옥산 중 4N HCl 중에 용해시켰다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 백색 침전물을 유리 프릿 (매질) 상에서 여과하고, 1,4-디옥산 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-(시클로헥실아미노)-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드 (49.1 mg, 70%)를 백색 결정질 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.00분, (M+H)+ = 445.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.96 - 7.73 (m, 2 H), 7.36 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 4.20 (s, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 3.04 (m, 1 H), 2.13 (m, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 1.72 (d, J=11.73 Hz, 1 H), 1.49 - 1.20 (m, 5 H).
실시예 242
벤질 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](1-메탄술포닐피페리딘 -4-일)아미노}아세테이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00365
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 벤질 2-브로모아세테이트 (1.3 g, 5.8 mmol), 4-아미노-1-메탄술포닐피페리딘 (820 mg, 4.6 mmol) 및 트리에틸아민 (0.59 g, 5.8 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1 g, 4.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 20시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하고, 혼합물을 물 (2 X 50 ml), 1N HCl (50 ml), 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](1-메탄술포닐피페리딘-4-일)아미노}아세테이트 (1.56 g, 79.5%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 5.24분, (M+H)+ -100 (t-부틸옥시카르보닐) = 327.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36 (s, 5 H), 5.16 (s, 2 H), 3.97-3.87 (m, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.77-2.68 (m, 2 H), 1.89-1,85 (m, 2 H), 1.71-1.61 (m, 2 H), 1.48-1.45 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H).
실시예 243
2-{[(tert-부톡시)카르보닐](1-메탄술포닐피페리딘-4-일)아미노}아세트산의 합성.
Figure 112017094981711-pct00366
메탄올 (20 mL) 중 벤질 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](1-메탄술포닐피페리딘-4-일)아미노}아세테이트 (1.56 g, 3.66 mmol)를 Pd/C (100 mg) 상에서 20시간 동안 수소화 (1 기압 수소 압력)시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켜 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](1-메탄술포닐피페리딘-4-일)아미노}아세트산 (0.97 g, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.37분, (M+Na)+ = 359.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.88-3.84 (m, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.76-2.71 (m, 2 H), 1.90-1.87 (m, 2 H), 1.64-1.60 (m, 2 H), 1.59-1.45 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H).
실시예 244
2-[(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)아미노]-N-메틸-N-({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)아세트아미드의 합성.
Figure 112017094981711-pct00367
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 2-(메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 디히드로클로라이드 (50 mg, 0.13 mmol), 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](1-메탄술포닐피페리딘-4-일)아미노}아세트산 (50.46 mg, 0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (50 mg, 0.39 mmol, 70 ul)의 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 57 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 RPHPLC (방법 B)에 의해 정제하고, 생성물 분획을 증발시켜 담황색 발포성 고체를 수득하였다 (LC/MS, 방법 A; Rt = 5.12분, (M+Na)+ = 646). 고체를 1,4-디옥산 중 4N HCl 중에 용해시켰다. 혼합물을 밤새 교반하고, 백색 침전물을 유리 프릿 (매질) 상에서 여과하고, 1,4-디옥산 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-[(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)아미노]-N-메틸-N-({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)아세트아미드 61.1 mg (59%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.72분, (M+H)+ = 524.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.95 - 7.70 (m, 2 H), 7.36 (d, J=8.21 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.34 - 4.06 (m, 2 H), 3.87 (d, J=12.31 Hz, 2 H), 3.36 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 2.87 (s, 3 H), 2.81 ( m, 2 H), 2.25 (d, J=9.97 Hz, 2 H), 1.88 - 1.55 (m, 2 H)
실시예 245
tert-부틸 N-(2-아미노-2-메틸프로필)카르바메이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00368
디클로로메탄 (10 mL) 중 2-메틸프로판-1,2-디아민 (1.1 g, 12.5 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.7 g, 12.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 tert-부틸 N-(2-아미노-2-메틸프로필)카르바메이트 (2.4 g, 100%)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 특징화 없이 사용하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.70분, (M+H)+ = 327.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.27 (m, 5 H), 5.17 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 3.01-2.99 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.24 (s, 6H).
실시예 246
벤질 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](1-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-2-메틸프로판-2-일)아미노}아세테이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00369
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 벤질 2-브로모아세테이트 (3.04 g, 13 mmol), tert-부틸 N-(2-아미노-2-메틸프로필)카르바메이트 (2.5 g, 13 mmol), 트리에틸아민 (1.7 g, 16 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 디-tert-부틸디카르보네이트 (2.8 g, 13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하고, 혼합물을 물 (2 X 50 ml), 1N HCl (50 ml), 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하여 아민 출발 물질 (0.74 g, 17%)과 함께 벤질 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](1-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-2-메틸프로판-2-일)아미노}아세테이트 (1.27g, 23%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 6.26분, (M+Na)+ = 459.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.40-7.31 (m, 5 H), 5.19 (s, 2 H), 4.07 (s, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 1.42 (s, 9 H), 1.35 (s, 6 H), 1.32 (s, 9 H).
실시예 247
2-{[(tert-부톡시)카르보닐](1-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-2-메틸프로판-2-일)아미노}아세트산의 합성.
Figure 112017094981711-pct00370
메탄올 (20 mL) 중 벤질 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](1-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-2-메틸프로판-2-일)아미노}아세테이트 (178 mg, 0.41 mmol)를 Pd/C (50 mg) 상에서 20시간 동안 수소화 (1 기압 수소 압력)시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켜 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](1-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-2-메틸프로판-2-일)아미노}아세트산 (161 mg, 100%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.7분, (M+Na)+ = 369.
실시예 248
2-[(1-아미노-2-메틸프로판-2-일)아미노]-N-메틸-N-({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)아세트아미드의 합성.
Figure 112017094981711-pct00371
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 2-(메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 디히드로클로라이드 (51.68 mg, 0.14 mmol), 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](1-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-2-메틸프로판-2-일)아미노}아세트산 (52 mg, 0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (53 mg, 0.41 mmol, 70 ul)의 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 57 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 RPHPLC (방법 B)에 의해 정제하여 담황색 발포성 고체를 수득하였다 (LC/MS 방법 A, Rt = 6.0분, (M+H)+ = 634.33). 이를 1,4-디옥산 중 4N HCl 중에 용해시켰다. 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 백색 침전물을 유리 프릿 (매질) 상에서 여과하고, 1,4-디옥산 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-[(1-아미노-2-메틸프로판-2-일)아미노]-N-메틸-N-({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)아세트아미드 49 mg (72%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.27분, (M+H)+ = 434.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.93 - 7.73 (m, 2 H), 7.36 (d, J=8.21 Hz, 1 H), 4.55 - 4.42 (m, 2 H), 4.36 - 4.16 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 1.60 - 1.49 (m, 6 H).
실시예 249
tert-부틸 4-{[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸](메틸)아미노}피페리딘-1-카르복실레이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00372
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 벤질 2-브로모아세테이트 (1.3 g, 5.8 mmol), 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-(메틸아미노)피페리딘 (1.24 g, 5.8 mmol) 및 트리에틸아민 (0.59 g, 5.8 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 물 (50 ml)을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 추출 2 X 100 ml)을 첨가하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-{[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸](메틸)아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (1.87 g, 84%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.76분, (M+Na)+ = 385.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34 (m, 5 H), 5.14 (s, 2 H), 4.11-4.09 (m, 2 H), 3.37 (s, 2 H), 2.68-2.60 (m, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 1.79-1.74 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.36-1.31 (m, 2 H).
실시예 250
2-({1-[(tert-부톡시)카르보닐]피페리딘-4-일}(메틸)아미노)아세트산의 합성.
Figure 112017094981711-pct00373
메탄올 (20 mL) 중 tert-부틸 4-{[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸](메틸)아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (1.87 g, 5.17 mmol)를 Pd/C (150 mg) 상에서 18시간 동안 수소화시켰다 (1 기압 수소 압력). 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켜 2-({1-[(tert-부톡시)카르보닐]피페리딘-4-일}(메틸)아미노)아세트산 (1.365 g, 97%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 2.62분, (M+H)+ = 273.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.25 (m, 2 H), 3.45 (s, 2 H), 3.38-3.30 (m, 1 H), 2.74 (m, 5 H), 2.04-2.00 (m, 2 H), 1.57-1.52 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H).
실시예 251
2-{N-메틸-2-[메틸(피페리딘-4-일)아미노]아세트아미도}-N-[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드의 합성.
Figure 112017094981711-pct00374
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 2-(메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 디히드로클로라이드 (55.5 mg, 0.15 mmol), 2-({1-[(tert-부톡시)카르보닐]피페리딘-4-일}(메틸)아미노)아세트산 (44 mg, 0.16 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (57 mg, 0.44 mmol, 73 ul)의 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 61.6 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 조 물질을 RPHPLC (방법 B)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[메틸({[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸})아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 발포성 고체로서 수득하였다 (Rt = 4.19분, (M+H)+ = 560.20).
tert-부틸 4-[메틸({[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸})아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 1,4-디옥산 중 4N HCl 중에 용해시켰다. 혼합물을 밤새 교반하고, 백색 침전물을 유리 프릿 (매질) 상에서 여과하고, 1,4-디옥산 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-{N-메틸-2-[메틸(피페리딘-4-일)아미노]아세트아미도}-N-[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드 (61 mg, 73%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.45분, (M+H)+ = 460.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.93 - 7.71 (m, 2 H), 7.37 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 4.47 (m, 2 H), 4.09 (m, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 3.06 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.02 (m, 6 H), 1.33 - 1.16 (m, 4 H).
실시예 252
벤질 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](1-메틸피페리딘-4-일)아미노}아세테이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00375
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 벤질 2-브로모아세테이트 (1.3 g, 5.8 mmol), 4-아미노-1-메틸피페리딘 (2.5 g, 13 mmol) 및 트리에틸아민 (0.59 g, 5.8 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1 g, 4.6 mmol)를 첨가하고, 교반을 20시간 동안 계속하였다. 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하고, 혼합물을 물 (2 X 50 ml), 1N HCl (50 ml), 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 벤질 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](1-메틸피페리딘-4-일)아미노}아세테이트 (0.116 g, 7%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.74분, (M+H)+ = 363.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34 (m, 5 H), 5.14 (s, 2 H), 4.10-3.96 (m, 1 H), 3.83 (s, 1 H), 2.88-2.84 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.06-1.99 (m, 2 H), 1.74-1.71 (m, 2 H), 1.59-1.55 (m, 1 H), 1.47 (s, 3 H), 1.36 (s, 6 H).
실시예 253
2-{[(tert-부톡시)카르보닐](1-메틸피페리딘-4-일)아미노}아세트산의 합성.
Figure 112017094981711-pct00376
메탄올 (20 mL) 중 벤질 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](1-메틸피페리딘-4-일)아미노}아세테이트 (116.2 mg, 0.32 mmol)의 용액을 10% Pd/C (100 mg) 상에서 20시간 동안 수소화 (1 기압 수소 압력)시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켜 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](1-메틸피페리딘-4-일)아미노}아세트산 (89 mg, 100%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 2.36분, (M+H)+ = 273.
실시예 254
N-메틸-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-N-({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)아세트아미드의 합성.
Figure 112017094981711-pct00377
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 2-(메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 디히드로클로라이드 (71.8 mg, 0.19 mmol), 2-{[(tert-부톡시)카르보닐](1-메틸피페리딘-4-일)아미노}아세트산 (56.9 mg, 0.21 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (73.6 mg, 0.57 mmol, 94 ul)의 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 79.5 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 조 물질을 RPHPLC (방법 B)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-{[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}-N-(1-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (138 mg)를 담황색 발포성 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 A); Rt = 4.02분, (M+H)+ = 560.
tert-부틸 N-{[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}-N-(1-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트를 1,4-디옥산 중 4N HCl 중에 용해시켰다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 백색 침전물을 유리 프릿 (매질) 상에서 여과하고, 1,4-디옥산 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N-메틸-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-N-({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)아세트아미드 (55 mg, 51%)를 백색 분말로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.26분, (M+H)+ = 460.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.72 -7.94 (m, 2 H), 7.36 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 4.47 (m, 2 H), 4.31-4.16 (m, 2 H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 3.19 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H), 2.46-2.41 (m, 2 H), 2.06-2.02 (m, 2 H), 1.30 - 1.44 (m, 4 H).
실시예 255
tert-부틸 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00378
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 tert-부틸피페리딘-4-일카르바메이트 (3.69 g, 18.4 mmol) 및 트리에틸아민 (5.57 g, 55 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 아세트산 무수물 (2.25 g, 22 mmol)을 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하고, 혼합물을 물 (2 X 50 ml), 1N HCl (50 ml), 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 tert-부틸 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (4.7 g, 100%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.39분, (M+H)+ = 243.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.47 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 3.77-3.75 (m, 2 H), 3.15-3.06 (m, 1 H), 2.80-2.66 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 1.99-1.89 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H).
실시예 256
N-(1-아세틸피페리딘-4-일)아민의 합성.
Figure 112017094981711-pct00379
tert-부틸 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (4.0 g, 17 mmol)의 용액을 1:1 트리플루오로아세트산-메틸렌 클로라이드 (50 ml) 중에서 2시간 동안 정치시킨 다음, 증발 건조시켜 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)아민 (4.4 g, 100%)을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 특징화 없이 사용하였다.
실시예 257
벤질 2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]아세테이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00380
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 벤질 2-브로모아세테이트 (1.3 g, 5.8 mmol), 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온 (1.8 g, 10 mmol), 및 트리에틸아민 (3 g, 30 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 (50 ml)을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (50 ml)를 첨가하였다. 유기 층을 물 (2 X 50 ml) 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 벤질 2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]아세테이트 (1.56 g, 54%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 2.76분, (M+H)+ = 291.
실시예 258
벤질 2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]아세테이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00381
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 벤질 2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]아세테이트 (1.56 g, 5.4 mmol) 및 트리에틸아민 (1.09 g, 10.8 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.17 g, 5.4 mmol)를 첨가하고, 20시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하고, 혼합물을 물 (2 X 50 ml), 1N HCl (50 ml), 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하여 벤질 2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]아세테이트 (0.8 g, 38%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.73분, (M+H)+ = 391.
실시예 259
2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]아세트산의 합성.
Figure 112017094981711-pct00382
메탄올 (50 mL) 중 벤질 2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]아세테이트 (0.8 g, 2 mmol)의 용액을 10% Pd/C (100 mg) 상에서 20시간 동안 수소화 (1 기압 수소 압력)시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켜 2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]아세트산 (550 mg, 92%)을 오일로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.15분, (M+H)+ = 301.
실시예 260
2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]-N-메틸-N-({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)아세트아미드의 합성.
Figure 112017094981711-pct00383
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 2-(메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 디히드로클로라이드 (66.8 mg, 0.18 mmol), 2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]아세트산 (58.4 mg, 0.19 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (69 mg, 0.53 mmol, 88 ul)의 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 73.8 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 조 물질을 RPHPLC (방법 B)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-N-{[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}카르바메이트를 담황색 발포성 고체로서 수득하였다 (LC/MS 방법 A: Rt = 4.74분, (M+H)+ = 588). tert-부틸 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-N-{[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}카르바메이트를 1,4-디옥산 중 4N HCl 중에 용해시켰다. 혼합물을 밤새 교반하고, 백색 침전물을 유리 프릿 (매질) 상에서 여과하고, 1,4-디옥산 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]-N-메틸-N-({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)아세트아미드 (68 mg, 68.5%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.52분, (M+H)+ = 488.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.88-7.78 (m, 2 H), 7.38-7.35 (m, 1 H), 4.68-4.65 (m, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.27-4.12 (m, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 2.71-2.63 (m, 1 H), 2.23-2.20 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 1.65-1.51 (m, 2 H), 1.39-1.34 (m, 4 H).
실시예 261
tert-부틸 4-{[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸]아미노}-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00384
디클로로메탄 (20 mL) 중 4-메틸피페리딘-4-아민 (1 g, 8.76 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.9 g, 8.76 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이에 테트라히드로푸란 (20 mL)을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (3 mL, 22 mmol) 및 벤질 2-브로모아세테이트 (2 g, 8.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하고, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (50 ml), 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 RPHPLC (방법 B)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸]아미노}-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.55 g, 17.3%)를 담황색빛 오일로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.71분, (M+H)+ = 363.
실시예 262
tert-부틸 4-{[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸][(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00385
0℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 4-{[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸]아미노}-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.51 g, 1.4 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.7 mL, 4.2 mmol)에 이어서 벤질 클로로포르메이트 (0.29 g, 1.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 자연적으로 실온으로 밤새 가온하였다. 추가의 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.7 mL, 4.2 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (0.29 g, 1.69 mmol)를 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 ml)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (50 ml) 용액 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 RPHPLC (방법 B)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸][(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (256 mg, 37%)를 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 6.34분, (M+Na)+ = 519.
실시예 263
2-{[(벤질옥시)카르보닐]({1-[(tert-부톡시)카르보닐]-4-메틸피페리딘-4-일})아미노}아세트산의 합성.
Figure 112017094981711-pct00386
디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-{[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸][(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (256 mg, 0.50 mmol)의 용액에 2N LiOH (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 1N HCl을 pH가 7이 될 때까지 천천히 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하고, 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 2-{[(벤질옥시)카르보닐]({1-[(tert-부톡시)카르보닐]-4-메틸피페리딘-4-일})아미노}아세트산 (226 mg, 100%)을 무색 오일로서 수득하였다. 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 5.02분, (M+Na)+ = 429.
실시예 264
tert-부틸 4-{[(벤질옥시)카르보닐]({[(2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)카르바모일]메틸})아미노}-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00387
N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 중 사르코신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (94 mg, 0.61 mmol), 2-{[(벤질옥시)카르보닐]({1-[(tert-부톡시)카르보닐]-4-메틸피페리딘-4-일})아미노}아세트산 (226 mg, 0.56 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (217 mg, 1.68 mmol, 300 ul)의 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 233 mg, 0.61 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 조 물질을 RPHPLC (방법 B)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{[(벤질옥시)카르보닐]({[(2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)카르바모일]메틸})아미노}-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (218 mg, 77%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 5.5분, (M+H)+ = 506.
실시예 265
2-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]({1-[(tert-부톡시)카르보닐]-4-메틸피페리딘-4-일})아미노}-N-메틸아세트아미도)아세트산의 합성.
Figure 112017094981711-pct00388
디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 4-{[(벤질옥시)카르보닐]({[(2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)카르바모일]메틸})아미노}-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (142 mg, 0.28 mmol)의 용액에 2N NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 1N HCl을 pH가 7에 도달할 때까지 천천히 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하고, 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]({1-[(tert-부톡시)카르보닐]-4-메틸피페리딘-4-일})아미노}-N-메틸아세트아미도)아세트산 (100 mg, 75%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.72분, (M+Na)+ = 500.
실시예 266
tert-부틸 4-{[(벤질옥시)카르보닐]({[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸})아미노}-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00389
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 2-(메틸아미노)-N-(6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드 디히드로클로라이드 (59 mg, 0.252 mmol), 2-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]({1-[(tert-부톡시)카르보닐]-4-메틸피페리딘-4-일})아미노}-N-메틸아세트아미도)아세트산 (100 mg, 0.21 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (81.4 mg, 0.63 mmol, 104 ul)의 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로 포스페이트 (HATU, 95.8 mg, 0.252 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 조 물질을 RPHPLC (방법 B)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{[(벤질옥시)카르보닐]({[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸})아미노}-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (114 mg, 78%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 6.13분, (M+H)+ = 694.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.84-7.77 (m, 2 H), 7.35-7.27 (m, 6 H), 5.06 (s, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.32-4.28 (m, 2 H), 3.71-3.65 (m, 2 H), 3.24-3.18 (m, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 2.15-2.12 (m, 2 H), 1.93-1.89 (m, 2 H), 1.48 (s, 3 H), 1.41 (s, 9 H).
실시예 267
tert-부틸 4-메틸-4-({[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성.
Figure 112017094981711-pct00390
메탄올 (20 mL) 중 tert-부틸 4-{[(벤질옥시)카르보닐]({[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸})아미노}-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (114 mg, 2 mmol)의 용액을 10% Pd/C (100 mg) 상에서 20시간 동안 수소화 (1 기압 수소 압력)시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켜 tert-부틸 4-메틸-4-({[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 100%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 4.22분, (M+H)+ = 560.
실시예 268
N-메틸-2-[(4-메틸피페리딘-4-일)아미노]-N-({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)아세트아미드의 합성.
Figure 112017094981711-pct00391
디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 4-메틸-4-({[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.179 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 백색 침전물을 여과하고, 1,4-디옥산 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N-메틸-2-[(4-메틸피페리딘-4-일)아미노]-N-({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바모일}메틸)아세트아미드 22 mg (22%)을 백색 분말로서 수득하였다. LC/MS 방법 A: Rt = 3.28분, (M+H)+ = 460.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.73 - 7.91 (m, 2 H), 7.36 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 4.45-4.51 (m, 2 H), 3.48-3.52 (m. 2 H), 3.23 (s, 3 H), 2.07 - 2.38 (m, 6 H), 1.45 - 1.64 (m, 5 H).
표 1: 본 개시내용의 비제한적인 예시적 화합물.
Figure 112017094981711-pct00392
Figure 112017094981711-pct00393
표 2: 본 개시내용의 추가의 비제한적인 예시적 화합물.
Figure 112017094981711-pct00394
Figure 112017094981711-pct00395
Figure 112017094981711-pct00396
Figure 112017094981711-pct00397
제제
본 발명은 또한 본 발명에 따른 릴루졸 전구약물 작용제를 포함하는 조성물 또는 제제에 관한 것이다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 효과적인 유효량의 본 발명에 따른 1종 이상의 릴루졸 전구약물 작용제 및 그의 염 및 1종 이상의 부형제를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "부형제" 및 "담체"는 본 발명의 설명 전반에 걸쳐 상호교환가능하게 사용되며, 상기 용어는 본원에서 "안전하고 효과적인 제약 조성물을 제제화하는 실시에 사용되는 성분"으로서 정의된다.
제제화자는 부형제가 주로 안전하고 안정하고 기능적인 제약의 전달에 기능하여, 전달을 위한 전체 비히클의 일부로서 뿐만 아니라 활성 성분의 수용자에 의한 효과적인 흡수를 달성하기 위한 수단으로서 기능하도록 사용됨을 이해할 것이다. 부형제는 불활성 충전제와 같이 단순하고 직접적인 역할을 할 수 있으며, 본원에 사용된 부형제는 성분이 위로 안전하게 전달되는 것을 보장하기 위한 pH 안정화 시스템 또는 코팅의 일부일 수 있다. 제제화자는 또한 본 발명의 화합물이 개선된 세포 효력, 약동학적 특성, 뿐만 아니라 개선된 경구 생체이용률을 갖는다는 사실의 이점을 취할 수 있다. 제제는 1일에 1회 또는 1일에 다수회 투여에 사용될 수 있다.
본 발명의 교시는 본원에 기재된 적어도 1종의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 또한 제공한다. 이러한 담체의 예는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 허용되는 제약 절차, 예컨대 예를 들어 그 전체 개시내용이 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)]에 따라 제조될 수 있다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는"은 독물학적 관점에서 제약 용도로 사용하도록 허용되고 활성 성분과 유해하게 상호작용하지 않는 물질을 지칭한다. 따라서, 제약상 허용되는 담체는 제제 중 다른 성분과 상용성이고 생물학적으로 허용되는 것들이다. 보충 활성 성분이 또한 제약 조성물에 혼입될 수 있다.
본 발명의 교시의 화합물은 경구로, 비경구로 또는 경구로, 용해성 정제 ("ODT") 또는 설하 제제, 순물질로서, 또는 통상적인 제약 담체와 조합되어 투여될 수 있다. 적용가능한 고체 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 충전제, 활택제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 또한 작용할 수 있는 1종 이상의 물질을 포함할 수 있다. 화합물은 통상적인 방식으로, 예를 들어 공지된 전구약물 작용제에 사용되는 것과 유사한 방식으로 제제화될 수 있다. 본원에 개시된 화합물을 함유하는 경구 제제는 정제, 캡슐, 협측 형태, ODT 또는 다른 설하 제제, 트로키, 로젠지 및 경구 액체, 현탁액 또는 용액을 포함한 임의의 통상적으로 사용되는 경구 형태를 포함할 수 있다. 분말에서, 담체는 미분된 화합물과 혼합되어 있는 미분된 고체일 수 있다. 정제에서, 본원에 개시된 화합물은 필수적인 압축 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 원하는 형상 및 크기로 압축될 수 있다. 분말 및 정제는 최대 99%의 화합물을 함유할 수 있다.
캡슐은 본원에 개시된 1종 이상의 화합물(들)과, 불활성 충전제(들) 및/또는 희석제(들) 예컨대 제약상 허용되는 전분 (예를 들어, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미제, 분말화 셀룰로스 (예를 들어, 결정질 및 미세결정질 셀룰로스), 밀가루, 젤라틴, 검 등의 혼합물을 함유할 수 있다.
유용한 정제 제제는 통상적인 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조될 수 있으며, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 소듐 라우릴 술페이트, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 폴리비닐피롤리딘, 알긴산, 아카시아 검, 크산탄 검, 시트르산나트륨, 복합 실리케이트, 탄산칼슘, 글리신, 수크로스, 소르비톨, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 제약상 허용되는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 표면 개질제 (계면활성제 포함), 현탁화제 또는 안정화제를 이용한다. 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 표면 개질제를 포함한다. 표면 개질제의 대표적인 예는 폴록사머 188, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르산칼슘, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드성 이산화규소, 포스페이트, 소듐 도데실술페이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 및 트리에탄올아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원의 경구 제제는 화합물(들)의 흡수를 변경하기 위해 표준 지연 또는 시간-방출 제제를 이용할 수 있다. 경구 제제는 또한 필요에 따라 적절한 가용화제 또는 유화제를 함유하는, 물 또는 과일 주스 중 본원에 개시된 화합물을 투여하는 것으로 이루어질 수 있다.
액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르의 제조, 및 흡입 전달에 사용될 수 있다. 본 발명의 교시의 화합물은 제약상 허용되는 액체 담체 예컨대 물, 유기 용매 또는 이들 둘 다의 혼합물, 또는 제약상 허용되는 오일 또는 지방 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 액체 담체는 다른 적합한 제약 첨가제 예컨대 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁화제, 증점제, 색제, 점도 조절제, 안정화제 및 삼투-조절제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 액체 담체의 예는 물 (특히 본원에 기재된 바와 같은 첨가제, 예를 들어 셀룰로스 유도체 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 용액 함유), 알콜 (1가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들어 글리콜 포함) 및 그의 유도체, 및 오일 (예를 들어, 분별된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비경구 투여를 위해, 담체는 유성 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여를 위해 멸균 액체 형태 조성물에 사용된다. 가압된 조성물을 위한 액체 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 다른 제약상 허용되는 추진제일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 액체 제약 조성물은, 예를 들어 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 의해 이용될 수 있다. 멸균 용액은 또한 정맥내로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 조성물은 액체 또는 고체 형태일 수 있다.
바람직하게는 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 에멀젼, 과립 또는 좌제로서의 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제약 조성물은 적절한 양의 화합물을 함유하는 단위 용량(들)으로 세분될 수 있다. 단위 투여 형태는 포장된 조성물, 예를 들어 패킷된 분말, 바이알, 앰플, 사전충전된 시린지 또는 액체를 함유하는 사쉐일 수 있다. 대안적으로, 단위 투여 형태는 캡슐 또는 정제 그 자체일 수 있거나, 또는 적절한 수의 패키지 형태의 임의의 이러한 조성물일 수 있다. 이러한 단위 투여 형태는 약 1 mg/kg의 화합물 내지 약 500 mg/kg의 화합물을 함유할 수 있으며, 단일 용량으로 또는 2회 이상의 용량으로 주어질 수 있다. 이러한 용량은 경구로, 임플란트를 통해, 비경구로 (정맥내, 복강내 및 피하 주사 포함), 직장으로, 질로 및 경피로의 것을 포함한, 화합물(들)을 수용자의 혈류로 유도하기에 유용한 임의의 방식으로 투여될 수 있다.
특정한 질환 상태 또는 장애의 치료 또는 억제를 위해 투여되는 경우에, 유효 투여량은 이용되는 특정한 화합물, 투여 방식, 및 치료될 상태의 중증도, 뿐만 아니라 치료될 개체와 관련된 다양한 물리적 인자에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 치료 용도에서, 본 발명의 교시의 화합물은 질환을 이미 앓고 있는 환자에게 질환의 증상 및 그의 합병증을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 호전시키기에 충분한 양으로 제공될 수 있다. 특정한 개체의 치료에 사용되는 투여량은 전형적으로 담당 의사에 의해 주관적으로 결정되어야 한다. 수반되는 변수는 특정한 조건 및 그의 상태 뿐만 아니라 환자의 크기, 연령 및 반응 패턴을 포함한다.
일부 경우에, 장치 예컨대 비제한적으로 계량 용량 흡입기, 호흡-작동식 흡입기, 다중용량 건조-분말 흡입기, 펌프, 압착-작동식 연무화 스프레이 분배기, 에어로졸 분배기 및 에어로졸 네뷸라이저를 사용하여, 화합물을 환자의 기도에 직접 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 비강내 또는 기관지내 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 교시의 화합물은 액체 조성물, 고체 조성물 또는 에어로졸 조성물로 제제화될 수 있다. 액체 조성물은, 예시로서 1종 이상의 제약상 허용되는 용매 중에 용해, 부분 용해 또는 현탁된 본 발명의 교시의 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있으며, 예를 들어 펌프 또는 압착-작동식 연무화 스프레이 분배기에 의해 투여될 수 있다. 용매는, 예를 들어 등장성 염수 또는 정박테리아수일 수 있다. 고체 조성물은, 예시로서 락토스 또는 기관지내 사용에 허용되는 다른 불활성 분말과 상호혼합된 본 발명의 교시의 1종 이상의 화합물을 포함하는 분말 제제일 수 있으며, 예를 들어 에어로졸 분배기, 또는 고체 조성물이 담긴 캡슐을 파괴 또는 천공하고 흡입을 위한 고체 조성물을 전달하는 장치에 의해 투여될 수 있다. 에어로졸 조성물은, 예시로서 본 발명의 교시의 1종 이상의 화합물, 추진제, 계면활성제, 및 공-용매를 포함할 수 있으며, 계량된 장치에 의해 투여될 수 있다. 추진제는 클로로플루오로카본 (CFC), 히드로플루오로알칸 (HFA), 또는 생리학상 또는 환경적으로 허용되는 다른 추진제일 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 비경구로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 이들 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르의 용액 또는 현탁액은 적합하게는 계면활성제 예컨대 히드록시-프로필셀룰로스와 혼합된 물 중에 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 그의 오일 중 혼합물 중에 제조될 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건 하에, 이들 제제는 전형적으로 미생물의 성장을 억제하기 위한 보존제를 함유한다.
주사에 적합한 제약 형태는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 형태는 멸균성일 수 있으며, 그의 점도는 시린지를 통해 유동하는 것을 허용한다. 형태는 바람직하게는 제조 및 저장 조건 하에 안정하며, 미생물 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존될 수 있다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 경피로 투여될 수 있으며, 즉 신체의 표면, 및 상피 및 점막 조직을 포함한 신체 통로의 내부 내층을 가로질러 투여될 수 있다. 이러한 투여는 본 발명의 교시의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르를 로션, 크림, 발포체, 패치, 현탁액, 용액 및 좌제 (직장 및 질)로 사용하여 수행될 수 있다.
경피 투여는 화합물, 예컨대 본원에 개시된 화합물, 및 상기 화합물에 불활성일 수 있고 피부에 비-독성일 수 있고 피부를 통한 혈류 내로의 전신 흡수를 위한 화합물의 전달을 가능하게 할 수 있는 담체를 함유하는 경피 패치의 사용을 통해 달성될 수 있다. 담체는 크림 및 연고, 페이스트, 겔, 및 폐쇄 장치와 같은 임의의 수의 형태를 취할 수 있다. 크림 및 연고는 수중유 또는 유중수 유형의 점성 액체 또는 반고체 에멀젼일 수 있다. 화합물을 함유하는 석유 또는 친수성 석유 중에 분산된 흡수성 분말로 구성된 페이스트가 또한 적합할 수 있다. 다양한 폐쇄 장치, 예컨대 담체와 함께 또는 담체 없이 화합물을 함유하는 저장소를 피복하는 반-투과성 막, 또는 화합물을 함유하는 매트릭스가 화합물을 혈류 내로 방출하기 위해 사용될 수 있다. 다른 폐쇄 장치는 문헌에 공지되어 있다.
본원에 기재된 화합물은 통상적인 좌제의 형태로 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 좌제 제제는 좌제의 융점을 변경하기 위해 왁스를 첨가하거나 첨가하지 않은 코코아 버터, 및 글리세린을 포함한 전통적인 물질로부터 제조될 수 있다. 수용성 좌제 베이스, 예컨대 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 또한 사용될 수 있다.
지질 제제 또는 나노캡슐은 시험관내 또는 생체내에서 본 발명의 교시의 화합물을 숙주 세포에 도입하기 위해 사용될 수 있다. 지질 제제 및 나노캡슐은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 교시의 화합물의 유효성을 증가시키기 위해, 화합물을 표적 질환의 치료에 효과적인 다른 작용제와 조합하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 표적 질환의 치료에 효과적인 다른 활성 화합물 (즉, 다른 활성 성분 또는 작용제)은 본 발명의 교시의 화합물과 함게 투여될 수 있다. 다른 작용제는 본원에 개시된 화합물에 비해 동시에 또는 다양한 시간에 투여될 수 있다.
본 발명의 교시의 화합물은 포유동물, 예를 들어 인간 대상체에서 병리학적 상태 또는 장애의 치료 또는 억제에 유용할 수 있다. 본 발명의 교시는 따라서 포유동물에게 본 발명의 교시의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본 발명의 교시의 1종 이상의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 조합 또는 회합하여 포함하는 제약 조성물을 제공함으로써 병리학적 상태 또는 장애를 치료 또는 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명의 교시의 화합물은 단독으로, 또는 병리학적 상태 또는 장애의 치료 또는 억제를 위한 다른 치료상 유효한 화합물 또는 요법과 조합되어 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 비제한적 예는 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg의 본 발명에 따른 1종 이상의 릴루졸 전구약물 및 1종 이상의 부형제; 약 0.01 mg 내지 약 100 mg의 본 발명에 따른 1종 이상의 릴루졸 전구약물 및 1종 이상의 부형제; 및 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 본 발명에 따른 1종 이상의 릴루졸 전구약물; 및 1종 이상의 부형제를 포함한다.
절차
하기 절차가 릴루졸 전구약물로서의 화합물을 평가 및 선택하기 위해 이용될 수 있다.
인공 위액 (SGF) 및 인공 장액 (SIF) 중 안정성. 문헌 [Baudy et al. (J.Med.Chem. 2009, 52, 771-778)]으로부터의 절차를 사용하였다. 전구약물의 생리학적 안정성은 화합물의 안정성을 SGF 및 SIF 중에서 37℃에서 검사함으로써 결정하였다. 화합물을 적절한 시험 성분 (SGF, SIF) 및 아세토니트릴의 9:1 혼합물 중에서 0.01 mg/mL의 최종 농도로 제조하였다. 샘플을 철저히 혼합하고, 37℃에서 유지하였다. 각각의 샘플을 3시간 기간 후에 애질런트(Agilent) 1100 시스템 (루나 C18, 3 μm, 50 mm × 3 mm; 1 mL/분; 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산의 이동상) 상에 연속적으로 주입하였다. 전구약물의 잔류 퍼센트를 전구약물 화합물 대비 발생된 릴루졸의 면적을 비교함으로써 계산하였다. 모 화합물 및 전환 생성물의 동일성을 LC/MS에 의해 확인하였다.
혈장 안정성: 혈장 안정성의 평가는 새로운 마우스 또는 인간 대조군 혈장 중 1 uM 농도의 약물 후보의 37℃에서 1시간 동안의 개별 인큐베이션에 의해 수행하였다. 그 후에, 샘플을 2 부피의 0.1% 포름산 및 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴의 첨가에 의해 탈단백질시키고, 2분 동안 볼텍스 혼합하고, 4000 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 침전된 단백질을 펠릿화하였다. 약물 후보를 함유하는 생성된 상청액을 0.1% 포름산을 함유하는 물로 5배 희석하고, LC-MS/MS 분석에 적용하였다. 모든 결정은 삼중으로 수행하였다. 혈장 안정성은 잔류하는 대조군의 퍼센트로서 표현하였다.
대사 안정성: 시험관내 대사 안정성은 반응 완충제 (100 mM KH2PO4, pH 7.4 및 12 mM MgCl2) 중 0.5 mg/mL의 단백질 농도로 풀링된 마우스 또는 인간 간 마이크로솜 (BD 겐테스트(BD Gentest))에서 결정하였다. 각각의 약물 후보를 1 uM의 최종 농도로 첨가하였다. 이러한 혼합물을 37℃에서 10분 동안 미리 가온한 후, 환원된 β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 2'-포스페이트 (NADPH)를 1 mM의 최종 농도로 첨가하여 반응을 시작하였다. NADPH가 결핍된 병행 인큐베이션은 대조군으로서 기능하였다. 37℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 반응을 0.1% 포름산 및 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴의 첨가에 의해 켄칭하고, 2분 동안 볼텍스 혼합하고, 4000 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 침전된 단백질을 펠릿화하였다. 약물 후보 및 그의 잠재적 대사물을 함유하는 생성된 상청액을 0.1% 포름산을 함유하는 물로 5배 희석하고, LC-MS/MS 분석에 적용하였다. 대사 안정성을 잔류하는 대조군의 퍼센트로서 표현하였다.
LC-MS/MS 분석: 각각의 인큐베이션으로부터의 분취물을 ABS사이엑스(ABSciex) 터보 V 이온스프레이 소스 (ESI)를 통해 엑시전트 익스프레스HT(Eksigent ExpressHT) LC 시스템으로 인터페이스된 ABS사이엑스 API 5500 Q트랩(QTrap) 질량 분광계를 사용하여 양성 이온화 모드에서 SRM 검출을 사용하여 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 간섭 매트릭스 종으로부터의 가장 우수한 피크 형상 및 분리는 엑시전트 3C18-CL-300, 3μ, 50 x 1 mm 칼럼에 의해 제공되었다. 2.5분 내에 15에서 85% 유기까지의 급속 구배와 5.0분의 실행 시간, 및 50 uL/분의 유량을 이용하였다. 피크 면적을 ABS사이엑스로부터의 멀티퀀트(MultiQuant) v2.0 소프트웨어를 사용하여 적분하였다.
본 개시내용의 화합물의 래트 약동학적 연구: 본 개시내용의 화합물 및 방출된 릴루졸의 약동학은 공복 수컷 스프라그-돌리 래트에게 전구약물을 제안된 용량 수준 (mg/Kg 체중)으로 단일 정맥내 또는 경구 투여한 후에 평가하였다. 혈액 샘플은 0시간 시점을 포함한 미리 결정된 시점, 및 통상적으로 24시간 기간을 초과하지 않는 7 내지 8개의 추가의 시점에 수집하였다. 전구약물 및 릴루졸의 혈장 농도를 LC-MS/MS에 의해 결정하고, 약동학적 파라미터를 윈논린(WinNonlin) (v6.3)을 사용하여 결정하였다.
혈장 샘플을 혈장 샘플 추출 및 분석에 기재된 방법을 사용하여 추출 및 분석하였다. 선택된 실시예에 대한 평균 혈장 농도 및 혈장 약동학적 파라미터는 표 2에 제시되어 있다. 모든 데이터를 유리 염기의 ng/mL로서 표현하였다. 정량 한계 (0.5 ng/mL) 미만인 샘플은 평균의 계산에 사용되지 않았다.
약동학적 파라미터를 혈장 농도의 시간 경과로부터 계산하였다. 약동학적 파라미터는 비-구획화 모델을 사용하여 포에닉스(Phoenix) 윈논린 (v6.3) 소프트웨어로 결정하였다. 본 개시내용의 화합물의 최대 혈장 농도 (Cmax) 및 최대 혈장 농도까지의 시간 (Tmax)을 데이터로부터 관찰되었다. 본 개시내용의 화합물의 농도-시간 곡선하 면적 (AUC)을 최종 정량화가능한 데이터 포인트 및 적용가능한 경우에는 무한대에 대한 계산과 함께 사다리꼴 공식을 사용하여 계산하였다. 혈장 반감기 (t1/2)를 0.693/말단 제거기의 기울기로부터 계산하였다. 평균 체류 시간, MRT를 모멘트 곡선하 면적 (AUMC)을 AUC로 나눔으로써 계산하였다. 임의의 정량 한계 (0.5ng/mL) 미만의 임의의 샘플은 약동학적 데이터 분석 동안 0으로서 처리되었다.
혈장 샘플 추출 및 분석: 분석 원액 (1.00 mg/mL의 본 개시내용의 유리 화합물)을 DMSO 중에 제조하였다. 표준을 10% 포름산 1부 및 항응고제로서 나트륨 헤파린 (0.5M 시트르산 1부 및 전혈 9부로 사전-희석됨)을 함유하는 스프라그-돌리 래트 혈장 9부를 함유하는 희석된 매트릭스 중에 제조하였다. 작업 용액을 50:50 아세토니트릴:물 중에 제조하였다. 이어서, 작업 용액을 혈장에 첨가하여 보정 표준을 1000, 500, 100, 50, 10, 5, 1 및 0.5 ng/mL의 최종 농도로 제조하였다. 표준은 시험 물품 및 릴루졸 둘 다를 함유하였다. 표준을 연구 샘플과 동일하게 처리하였다.
샘플 추출: 혈장 샘플을 96-웰 플레이트 포맷으로 톰텍(Tomtec) 쿼드라(Quadra) 96-모델 320 액체 취급 시스템 상에서 아세토니트릴 침전을 통해 추출하였다.
단계 1
1) 표준: 10 μL의 적절한 작업 용액을 96-웰 플레이트 내의 50 μL의 블랭크 매트릭스에 첨가한다.
2) 블랭크: 10 μL 50:50 아세토니트릴:물을 96-웰 플레이트 내의 50 μL의 블랭크 매트릭스에 첨가한다.
3) 샘플: 10 μL 50:50 아세토니트릴:물을 96-웰 플레이트 내의 50 μL의 연구 샘플에 첨가한다.
4) 마개를 막고, 혼합한다.
단계 2: 톰텍을 사용하여, 50 μL의 샘플을 시로코(Sirocco) 단백질 침전 플레이트 (워터스 코포레이션(Waters Corp.)) 상에 사전-로딩된 150 μL의 아세토니트릴 (내부 표준으로서 100 ng/mL 프로프라놀롤 함유)에 첨가한다.
단계 3: 톰텍을 사용하여, 공기 흡인을 통해 샘플을 혼합한다.
단계 4: 진공을 적용하고, 여과물을 깨끗한 폴리프로필렌 96-웰 플레이트 내로 수집한다. 분석을 위해 마개를 막는다.
HPLC 조건:
기기: 워터스 액퀴티(Acquity) UPLC
칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 100 x 2.1 mm id, 1.7 μm
이동상 완충제: 40 mM 포름산암모늄, pH 3.5
수성 저장소 (A): 10% 완충제, 90% 물
유기 저장소 (B): 10% 완충제, 90% 아세토니트릴
구배 프로그램:
Figure 112017094981711-pct00398
유량: 400 μL/분
주입 부피: 5 μL
실행 시간: 5.0분
칼럼 온도: 40℃
샘플 온도: 8℃
강한 오토샘플러 세척: 1:1:1(v:v:v) 물:메탄올:이소프로판올, 0.2% 포름산 포함
약한 오토샘플러 세척: 4 mM 포름산암모늄
질량 분광계 조건
기기: PE 사이엑스 API4000
인터페이스: 전기분무 ("터보 이온 스프레이")
모드: 다중 반응 모니터링 (MRM)
기체: CUR 30, CAD 10, GS1 50, GS2 50
소스 온도: 550℃
극성: 양성
정맥내 투여를 통한 다양한 실시예에 대한 약동학적 데이터는 표 3에 제시되어 있다. 표 4는 경구 투여를 통한 실시예 125에 대한 약동학적 데이터를 제시한다. 도 1은 정맥내 및 경구 투여 둘 다를 통한 실시예 125 및 방출된 릴루졸에 대한 시간-농도 곡선을 제시한다. 이들 데이터는 정맥내로 주어진 경우에 표 3에서의 본 개시내용의 화합물이 릴루졸로 전환됨을 증명한다. 이들 데이터는 정맥내 투여 동안 전구약물 실시예 125가 중간 내지 긴 반감기로 릴루졸로 전환되고, 경구 투여 동안 전구약물 실시예 125가 긴 반감기, 높은 경구 생체이용률로 릴루졸로 전환됨을 추가로 증명한다. 표 5는 경구 투여를 통한 실시예 204에 대한 약동학적 데이터를 제시한다. 도 3은 정맥내 및 경구 투여 둘 다를 통한 실시예 204 및 방출된 릴루졸에 대한 시간-농도 곡선을 제시한다. 표 6은 경구 투여를 통한 실시예 216에 대한 약동학적 데이터를 제시한다. 표 7, 8 및 9 및 도 5 및 6은 마우스 및 시노몰구스 원숭이에서의 실시예 204에 대한 PK 데이터를 제시한다.
표 3. 공복 수컷 스프라그 돌리 래트, IV 투여에서의 PK. 전구약물의 소멸 및 릴루졸의 출현을 모니터링함.a
Figure 112017094981711-pct00399
1.8 mg/Kg인 실시예 83 및 1.4 mg/Kg 용량인 실시예 212를 제외하고는, 2.8 mg/Kg 용량의 전구약물의 IV 투여
ND = 결정되지 않음
CL = 클리어런스
t1/2 = 말단 반감기
Vss = 분포의 부피
Tmax = 최대 농도에서의 시간
Cmax = 최대 농도
표 4. 실시예 125, 14mg/kg으로의 PO 투여에 대한 공복 수컷 스프라그 돌리 래트에서의 PK. 전구약물의 소멸 및 릴루졸의 출현을 모니터링함.
Figure 112017094981711-pct00400
%F = 생체이용률
표 5: 실시예 204, 5 mg/kg으로의 PO 투여에 대한 공복 수컷 스프라그 돌리 래트에서의 PK. 전구약물의 소멸 및 릴루졸의 출현을 모니터링함.
Figure 112017094981711-pct00401
표 6: 실시예 216, 5mg/kg으로의 PO 투여에 대한 공복 수컷 스프라그 돌리 래트에서의 PK. 전구약물의 소멸 및 릴루졸의 출현을 모니터링함.
Figure 112017094981711-pct00402
표 7: 실시예 204, IV 투여 1 mg/kg에 대한 공복 수컷 마우스에서의 PK. 전구약물의 소멸 및 릴루졸의 출현을 모니터링함.
Figure 112017094981711-pct00403
표 8: 실시예 204, PO 투여 5 mg/kg에 대한 공복 수컷 마우스에서의 PK. 전구약물의 소멸 및 릴루졸의 출현을 모니터링함.
Figure 112017094981711-pct00404
표 9: 실시예 204, IV 투여 1 mg/kg 및 PO 투여 3 mg/kg에 대한 시노몰구스 원숭이에서의 PK. 릴루졸의 출현을 모니터링함.
Figure 112017094981711-pct00405
릴루졸에 의한 인간 흑색종 세포 이종이식편 성장의 억제: 흑색종 C8161 세포를 누드 마우스에게 부위당 10회 s.c. 접종하였다. 마우스를 종양 부피가 6 mm3에 도달하였을 때에 p.o. 위관영양에 의해, 7.5 mg/kg 릴루졸 (대조군), 등몰량의 전구약물 (실시예 125, 14.6 mg/kg) 및 몰 면에서 릴루졸의 용량보다 3배 더 낮은 용량의 전구약물 실시예 125 (4.9 mg/kg)로 처리하였다. 마우스르 21일 동안 매일 처리하고, 종양 크기를 버니어 캘리퍼로 1주에 2회 측정하였다. 결과는 도 2에 제시되어 있다. 이들 데이터는 비처리 또는 비히클-처리 대조군에 비해 릴루졸 및 둘 다의 용량의 전구약물 실시예 125로 처리된 마우스에서의 종양 부피의 유의한 감소를 증명한다. 막대는 SD를 나타내며; 비처리 및 DMSO 처리에 비해 *, P<0.01이다 (t 검정). 추가의 연구를, 실시예 204를 사용하여 5.0 mg/kg, 1.7 mg/kg 및 0.56 mg/kg의 용량을 사용하여 수행하였다. 실시예 204를 사용한 연구의 결과는 도 4에 제시되어 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 또는 착물.
    Figure 112021010138617-pct00406

    여기서
    R23은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(시클로헥실), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-인돌), CH2(5-이미다졸), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, 및 CH2CH2CONH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    (S)-2-아미노-N-(2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)프로판아미드;
    (R)-2-아미노-N-(2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)프로판아미드;
    (S)-2-아미노-3-메틸-N-(2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)부탄아미드;
    (R)-2-아미노-3-메틸-N-(2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)부탄아미드;
    (S)-2-아미노-N-(2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)-3-페닐프로판아미드;
    (R)-2-아미노-N-(2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)-3-페닐프로판아미드;
    (S)-2-아미노-4-메틸-N-(2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)펜탄아미드;
    (R)-2-아미노-4-메틸-N-(2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)펜탄아미드;
    (S)-2-아미노-3-히드록시-N-(2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)프로판아미드;
    (R)-2-아미노-3-히드록시-N-(2-(메틸(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)프로판아미드;
    2-(2-아미노아세트아미도)-N-메틸-N-(2-옥소-2-((6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)아세트아미드;
    또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 염 또는 착물.
  3. 유효량의 제1항에 따른 적어도 1종의 화합물을 포함하는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 적어도 1종의 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 항암제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 항암제가 베무라페닙, 이필리무맙, 마시티닙, 소라페닙, 레날리도미드, 오블리메르센, 트라메티닙, 다브라페닙, RO5185426, 벨리파립, 보센탄, YM155, CNTO 95, CR011-vcMMAE, CY503, 렌바티닙, 아바스틴, 타시도틴, 라무시루맙, IPI-504, 타시술람, KW2871, MPC-6827, RAF265, 도비티닙, 에베롤리무스, MEK162, BKM120, 닐로티닙, 레올리신, 트레멜리무맙, PI-88, 엘레스클로몰, STA9090 및 알로벡틴-7로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 암이 흑색종, 비흑색종 피부암, 피부암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 전립선암, 고환암, 폐암, 신암, 결장직장암, 신경교종 및 교모세포종을 포함한 뇌암, 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  8. 유효량의 제1항에 따른 적어도 1종의 화합물을 포함하는, 비-암성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 비-암성 질환은 근위축성 측삭 경화증, 양극성 장애, 치료 저항성 및 주요 우울증, 범불안 장애, 공황 장애, 사회 불안, 기분 장애, 인지 장애, 치매, 초조, 무감동, 정신병, 외상후 스트레스 장애, 과민성, 탈억제, 학습 장애, 기억 상실, 인격 장애, 레트 증후군, 섭식 장애, 행동 장애, 신경변성 장애, 통증 장애, 핵상 마비, 전두측두엽 치매, 전두측두엽 변성, 섬망, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 알츠하이머병으로 인한 경도 인지 장애, 약물 중독, 이명, 정신 지체, 강박 장애, 척수성 근육 위축, 방사선 요법, 다발성 경화증, 만성 소뇌 운동실조, 유전성 척수소뇌성 운동실조, 척수소뇌성 운동실조, 산발성 운동실조, 간헐성 운동실조, 프리드라이히 운동실조, 다계통 위축, 항-GAD 항체 표적 및 종양신경 항원과 연관된 운동실조, 본태성 진전, 경부 척추증성 척수병증, 척수 손상, 유전성 소뇌 운동실조, 투렛 증후군, 자폐증 스펙트럼 장애, 정신분열증, 유약 X 증후군, 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 루이 소체 치매 및 헌팅톤병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 적어도 1종의 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  10. 유효량의 제1항에 따른 적어도 1종의 화합물 및 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하는, 질환을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 질환은 근위축성 측삭 경화증, 양극성 장애, 치료 저항성 및 주요 우울증, 범불안 장애, 공황 장애, 사회 불안, 기분 장애, 인지 장애, 치매, 초조, 무감동, 정신병, 외상후 스트레스 장애, 과민성, 탈억제, 학습 장애, 기억 상실, 인격 장애, 레트 증후군, 섭식 장애, 행동 장애, 신경변성 장애, 통증 장애, 핵상 마비, 전두측두엽 치매, 전두측두엽 변성, 섬망, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 알츠하이머병으로 인한 경도 인지 장애, 약물 중독, 이명, 정신 지체, 강박 장애, 척수성 근육 위축, 방사선 요법, 다발성 경화증, 만성 소뇌 운동실조, 유전성 척수소뇌성 운동실조, 척수소뇌성 운동실조, 산발성 운동실조, 간헐성 운동실조, 프리드라이히 운동실조, 다계통 위축, 항-GAD 항체 표적 및 종양신경 항원과 연관된 운동실조, 본태성 진전, 경부 척추증성 척수병증, 척수 손상, 유전성 소뇌 운동실조, 투렛 증후군, 자폐증 스펙트럼 장애, 정신분열증, 유약 X 증후군, 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 루이 소체 치매 및 헌팅톤병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
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