CN118085016B - 一种d-苯甘氨酰-甘氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体合成技术领域，公开一种D‑苯甘氨酰‑甘氨酸的制备方法，所述方法如下：Cbz‑D‑苯甘氨酸和N,N'‑羰基二咪唑在四氢呋喃中生成活性脂，再滴入甘氨酸苄酯盐酸盐在四氢呋喃的体系中，反应生成Cbz‑D‑苯甘氨酰‑甘氨酸苄酯；Cbz‑D‑苯甘氨酰‑甘氨酸苄酯溶于乙醇中，加入钯碳氢化得到D‑苯甘氨酰‑甘氨酸。本发明方法由于采用Cbz‑D‑苯甘氨酸做为起始原料，从源头开始只对一端羧酸进行反应使得本路线没有昂贵的物料，且反应简单、容易操作、不引起消旋，使得此工艺更适合放大生产，成本更低，且所制备得到的D‑苯甘氨酰‑甘氨酸的收率高、纯度高。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体合成技术领域，尤其是一种D-苯甘氨酰-甘氨酸的制备方法。
背景技术
高血脂症为一种多发性代谢疾病，随着生活水平的提高，国内外的发病率呈现明显上升的趋势。
D-苯甘氨酰-甘氨酸作为该类药物的关键中间体，但是由于目前其存在制备工艺手性纯度差、纯度低和收率低等问题，极大限制其大规模生产。
通过检索，尚未发现与本发明专利申请相关的专利公开文献。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术中的不足之处，提供一种D-苯甘氨酰-甘氨酸的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种D-苯甘氨酰-甘氨酸的制备方法，所述方法的合成路线如下：
。
进一步地，所述方法包括如下步骤：
（1）取一四口瓶中加入四氢呋喃、甘氨酸苄酯盐酸盐，低温下加入N,N-二异丙基乙胺DIPEA后回温，室温搅拌2h为体系2，另取一四口瓶内加入Cbz-D-苯甘氨酸、四氢呋喃，搅拌，低温下加入N,N'-羰基二咪唑CDI后搅拌2h为体系1，将体系1加入体系2内搅拌反应，HPLC检测反应完毕，浓缩、纯化得到化合物b；
（2）将化合物b、浓盐酸和乙醇加入四口瓶内，室温下加入钯碳置换氢气反应，HPLC检测反应完毕，抽滤，滤液用氢氧化钠调节pH至7，抽滤得到化合物D-苯甘氨酰-甘氨酸。
进一步地，所述低温条件为-5-5℃。
进一步地，所述步骤（1）中Cbz-D-苯甘氨酸与CDI的摩尔比为1：1.0-1.1，Cbz-D-苯甘氨酸、甘氨酸苄酯盐酸盐、DIPEA的摩尔比为1：1.05：2.5-3.0，Cbz-D-苯甘氨酸与体系2中四氢呋喃的比例g：mL为1：5-10。
进一步地，所述步骤（1）中Cbz-D-苯甘氨酸与CDI的摩尔比为1：1.0-1.05，Cbz-D-苯甘氨酸、甘氨酸苄酯盐酸盐、DIPEA的摩尔比为1：1.05：3.0，Cbz-D-苯甘氨酸与体系1中四氢呋喃的比例g：mL为1：5-10；体系1中四氢呋喃和体系2中四氢呋喃的比例ml：ml为1：1。
进一步地，所述步骤（2）中化合物b与浓盐酸的摩尔比为1：0.9-1.0。
进一步地，所述步骤（2）中化合物b与乙醇的比例g：mL为1：4.9-10。
进一步地，所述步骤（2）中化合物b与钯碳的比例g：g为1：0.10-0.15。
进一步地，所述方法制得的D-苯甘氨酰-甘氨酸的产品纯度达到99.5%，单质＜0.2%，该产品符合API得要求。
本发明取得的优点和积极效果为：
1、本发明方法由于采用Cbz-D-苯甘氨酸做为起始原料，从源头开始只对一端羧酸进行反应使得本路线没有昂贵的物料，且反应简单、容易操作、不引起消旋，使得此工艺更适合放大生产，成本更低，且所制备得到的D-苯甘氨酰-甘氨酸的收率高、纯度高。
2、本发明方法由于D-苯甘氨酰-甘氨酸使用更接近最终药物，使得产品纯度规格要求高，由于现有报道文献路线存在严重的手性纯度问题，使得产品纯度很难达到API得要求，而本发明方法路线完全避免产品消旋问题，使得产品D-苯甘氨酰-甘氨酸的纯度达到99.5%，单质＜0.2%，使该产品更符合API得要求。
3、查询现有文献报道，国外文献标题为“Penicillin acylase-catalyzedpeptide synthesis in aqueous medium: A chemo-enzymatic route to stereoi”（Tetrahedron Asymmetry,2003, vol. 14, # 20, p. 3123 - 3128）报导，需要使用高成本的酶进行合成，反应条件控制较为苛刻，导致文献报道收率在61%。国外文献标题为“Isolation and structure elucidation of the major degradation products ofcefaclor formed under aqueo”（Journal of Pharmaceutical Sciences, 1997, vol.86, # 5, p. 526 - 538）报导，用Boc-D-苯甘氨酸和甘氨酸叔丁酯盐酸盐进行合成，得到产品的收率为37%较低。本发明采用经典的酸胺缩合反应，Cbz-D-苯甘氨酸和甘氨酸苄酯盐酸盐作为原料经过缩合、氢化合成D-苯甘氨酰-甘氨酸总收率达到75%以上。
附图说明
图1为本发明实施例1中制备得到的D-苯甘氨酰-甘氨酸的液相图谱；
图2为本发明实施例1中制备得到的D-苯甘氨酰-甘氨酸的核磁氢谱；
图3为本发明实施例1中制备得到的D-苯甘氨酰-甘氨酸的手性图谱。
具体实施方式
下面详细叙述本发明的实施例，需要说明的是，本实施例是叙述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。
本发明中所使用的原料，如无特殊说明，均为常规的市售产品；本发明中所使用的方法，如无特殊说明，均为本领域的常规方法。
一种D-苯甘氨酰-甘氨酸的制备方法，所述方法的合成路线如下：
。
较优地，所述方法包括如下步骤：
（1）取一四口瓶中加入四氢呋喃、甘氨酸苄酯盐酸盐，低温下加入N,N-二异丙基乙胺DIPEA后回温，室温搅拌2h为体系2，另取一四口瓶内加入Cbz-D-苯甘氨酸、四氢呋喃，搅拌，低温下加入N,N'-羰基二咪唑CDI后搅拌2h为体系1，将体系1加入体系2内搅拌反应，HPLC检测反应完毕，浓缩、纯化得到化合物b；
（2）将化合物b、浓盐酸和乙醇加入四口瓶内，室温下加入钯碳置换氢气反应，HPLC检测反应完毕，抽滤，滤液用氢氧化钠调节pH至7，抽滤得到化合物D-苯甘氨酰-甘氨酸。
较优地，所述低温条件为-5-5℃。
较优地，所述步骤（1）中Cbz-D-苯甘氨酸与CDI的摩尔比为1：1.0-1.1，Cbz-D-苯甘氨酸、甘氨酸苄酯盐酸盐、DIPEA的摩尔比为1：1.05：2.5-3.0，Cbz-D-苯甘氨酸与体系2中四氢呋喃的比例g：mL为1：5-10。
较优地，所述步骤（1）中Cbz-D-苯甘氨酸与CDI的摩尔比为1：1.0-1.05，Cbz-D-苯甘氨酸、甘氨酸苄酯盐酸盐、DIPEA的摩尔比为1：1.05：3.0，Cbz-D-苯甘氨酸与体系1中四氢呋喃的比例g：mL为1：5-10；体系1中四氢呋喃和体系2中四氢呋喃的比例ml：ml为1：1。
较优地，所述步骤（2）中化合物b与浓盐酸的摩尔比为1：0.9-1.0。
较优地，所述步骤（2）中化合物b与乙醇的比例g：mL为1：4.9-10。
较优地，所述步骤（2）中化合物b与钯碳的比例g：g为1：0.10-0.15。
较优地，所述方法制得的D-苯甘氨酰-甘氨酸的产品纯度达到99.5%，单质＜0.2%，该产品符合API得要求。
具体地，相关制备及检测实施例如下：
实施例1
一种D-苯甘氨酰-甘氨酸的制备方法，包括如下步骤：
（1）将化合物Cbz-D-苯甘氨酸 50g，四氢呋喃 250ml加入四口瓶内，加入CDI29.8g，室温搅拌2h反应完毕，为体系1。同时另取一四口瓶，向瓶内加入甘氨酸苄酯盐酸盐37.1g，四氢呋喃 250ml，低温下滴加DIPEA 67.8克，室温搅拌2h反应完毕后为体系2，低温下将体系1滴加入体系2中，搅拌反应，HPLC检测确定反应完毕后，1N HCl调pH=3-4，分液，饱和食盐水洗涤，浓缩，纯化得化合物b 64.4g，纯度98%，收率86%。
（2）将化合物b 64g，乙醇640ml加入四口瓶内，低温下分批次加入浓盐酸12.3ml，回至室温，加入6.4克10%质量分数的钯碳，置换三次氢气，氢气下反应。HPLC检测反应完毕后，抽滤，滤液用氢氧化钠固体调pH=6-7，抽滤体系得白色固体化合物c（即D-苯甘氨酰-甘氨酸） 29.2g，纯度99.5%，收率95%。
化合物c的液相图谱如图1所示，液相纯度达到了99.62%，纯度较高，满足药用中间体需求，波长为210 nm时，液相图谱的积分结果如下：
化合物c的核磁氢谱如图2所示，核磁干净无杂峰，特征峰结构正确。
化合物C的手性图谱如图3所示，手性纯度达到了99.94%，手性纯度较高，能够满足药用中间体的需求，波长为210 nm时，手性图谱结果如下：
其中，所述低温条件为-5-5℃。
其中，液相检测的相关条件如下：
1、仪器设备：
液相仪器：ThermoFisher UltiMate 3000
分析天平：OHAUS AR224CN
色谱柱：CORTECS C18 +2.7μm 4.6*100mm
软件名称：Chromeleon 7
2、使用试剂：
3、流动相组成：
流动相A：质量浓度0.05%磷酸水溶液。
流动相B：乙腈。
4、色谱条件：
检测波长：210 nm 流速：1.5 mL/min
柱温箱温度：40℃ 进样量：10μL
运转时间：27min 洗脱方式：梯度洗脱
梯度方法：
5、样品制备：
稀释液：流动相A和B以约9:1的体积比例混匀，即可。
供试品溶液的配制：取本品适量，精密称定，加稀释液乙腈溶解并稀释制成每1ml中约0.15mg的溶液，作为供试品溶液。
6、定量方法：色谱峰计算采用面积归一法。
手性图谱的手性方法如下：
1、仪器：
分析仪器：液相色谱Agilent 1260 分析天平：AR224CN
2、试剂：
正己烷：色谱纯，≥99%
乙醇：色谱纯，≥99%
三氟乙酸：色谱纯，≥99%
二乙胺：色谱纯，≥99%
3、色谱条件：
4、流动相配制：
移取850ml正己烷和150ml乙醇至1L流动相瓶中，加入1.5ml三氟乙酸和1.5ml二乙胺，混合超声脱气备用。
5、溶液配制：
供试品溶液配制：（2.0mg/ml）
称取供试品约20mg至10ml容量瓶中，三氟乙酸溶解后乙醇定容混匀。
对比例1
（1）将化合物Cbz-D-苯甘氨酸50g，四氢呋喃 250ml加入四口瓶内，加入CDI29.8g，室温搅拌2h反应完毕，为体系1。同时另取一四口瓶，向瓶内加入甘氨酸13.2g，四氢呋喃 250ml，低温下滴加DIPEA 67.8克，室温搅拌2h反应完毕后为体系2，低温下将体系1滴加入体系2中，搅拌反应，HPLC检测确定反应完毕后，1N HCl调pH=3-4，分液，饱和食盐水洗涤，浓缩，纯化得化合物b 25.4g，纯度98%，收率34%。
通过对比实施例1与对比例1，可以看出，使用甘氨酸代替甘氨酸苄酯盐酸盐反应，得到化合物b收率较低。
对比例2
（1）将化合物 D-苯甘氨酸盐酸盐 32.9g，四氢呋喃 250ml加入四口瓶内，加入CDI29.8g，室温搅拌2h反应完毕，为体系1。同时另取一四口瓶，向瓶内加入甘氨酸苄酯盐酸盐37.1g，四氢呋喃 250ml，低温下滴加DIPEA 67.8克，室温搅拌2h反应完毕后为体系2，低温下将体系1滴加入体系2中，搅拌反应，HPLC检测确定反应完毕后，将体系浓缩干，加入乙醇640ml，低温下分批次加入浓盐酸12.3ml，回至室温，加入6克10%钯碳，置换三次氢气，氢气下反应。HPLC检测反应完毕后，抽滤，滤液用氢氧化钠固体调pH=6-7，抽滤体系得白色固体化合物c（即D-苯甘氨酰-甘氨酸） 9.3g，纯度98.2%，收率32%。
通过对比实施例1与对比例2，可以看出，使用D-苯甘氨酸盐酸盐代替Cbz-D-苯甘氨酸反应，得到化合物c收率较低。
同时，通过对比实施例1与对比例1、对比例2，可以看出，本发明中使用的甘氨酸苄酯盐酸盐、Cbz-D-苯甘氨酸之间具有协同作用，能够协同提高所制备得到的化合物b的纯度和收率，从而进一步能够提到制备得到的D-苯甘氨酰-甘氨酸的纯度和收率。
对比例3
（1）将化合物Cbz-D-苯甘氨酸 50g，四氢呋喃 250ml加入四口瓶内，加入CDI29.8g，室温搅拌2h反应完毕，为体系1。同时另取一四口瓶，向瓶内加入甘氨酸苄酯盐酸盐37.1g，四氢呋喃 250ml，低温下滴加NMM 53.1克，室温搅拌2h反应完毕后为体系2，低温下将体系1滴加入体系2中，搅拌反应，HPLC检测确定反应完毕后，1N HCl调pH=3-4，EA萃取，洗涤，浓缩，纯化得化合物b 57.4g，纯度98%，收率76%。
其中，所述低温条件为-5-5℃。
通过对比实施例1与对比例3，可以看出，使用NMM代替DIPEA反应，得到化合物b收率较低。
同时，通过对比实施例1与对比例1、对比例3，可以看出，本发明中使用的甘氨酸苄酯盐酸盐、DIPEA之间具有协同作用，能够协同提高所制备得到的化合物b的纯度和收率，从而进一步能够提到制备得到的D-苯甘氨酰-甘氨酸的纯度和收率。
对比例4
（1）将化合物Cbz-D-苯甘氨酸50g，四氢呋喃 250ml加入四口瓶内，加入CDI29.8g，室温搅拌2h反应完毕，为体系1。同时另取一四口瓶，向瓶内加入甘氨酸苄酯盐酸盐37.1g，四氢呋喃 250ml，低温下滴加TEA 53.2克，室温搅拌2h反应完毕后为体系2，低温下将体系1滴加入体系2中，搅拌反应，HPLC检测确定反应完毕后，1N HCl调pH=3-4，EA萃取，洗涤，浓缩，纯化得化合物b 61.1g，纯度98.1%，收率81%。
其中，所述低温条件为-5-5℃。
通过对比实施例1与对比例4，可以看出，使用TEA代替DIPEA反应，得到化合物b收率较低。
同时，通过对比实施例1与对比例1、对比例4，可以看出，本发明中使用的甘氨酸苄酯盐酸盐、DIPEA之间具有协同作用，能够协同提高所制备得到的化合物b的纯度和收率，从而进一步能够提到制备得到的D-苯甘氨酰-甘氨酸的纯度和收率。
本发明的相关检测如下：
1、实验过程中发现步骤（1）中DIPEA的当量对反应结果有显著影响，遂对其进行探索
将化合物Cbz-D-苯甘氨酸 50g，四氢呋喃 250ml加入四口瓶内，加入CDI 29.8g，室温搅拌2h反应完毕，为体系1。同时另取一四口瓶，向瓶内加入甘氨酸苄酯盐酸盐37.1g，四氢呋喃 250ml，低温下滴加DIPEA （1.5eq-3.3eq），室温搅拌2h反应完毕后为体系2，低温下将体系1滴加入体系2中，搅拌反应，HPLC检测确定反应完毕后，1N HCl调pH=3-4，分液，饱和食盐水洗涤，浓缩，纯化得化合物b 。
对DIPEA的当量进行调整，实验数据如下：
通过上述实验结果表明，当DIPEA当量小于3.0eq时，体系中有原料剩余，并且随着当量增加原料剩余量有所减少，而DIPEA当量大于3.0eq时，体系原料反应完毕，会有大量杂质生成从而反应收率降低，综上原料Cbz-D-苯甘氨酸与DIPEA的摩尔比为1：3.0，体系收率达到最高值86%。
2、实验过程中发现步骤（1）中CDI的当量对反应结果有显著影响，遂对其进行探索
将化合物Cbz-D-苯甘氨酸 50g，四氢呋喃 250ml加入四口瓶内，加入CDI（0.9-1.2eq），室温搅拌2h反应完毕，为体系1。同时另取一四口瓶，向瓶内加入甘氨酸苄酯盐酸盐37.1g，四氢呋喃 250ml，低温下滴加DIPEA 67.8克，室温搅拌2h反应完毕后为体系2，低温下将体系1滴加入体系2中，搅拌反应，HPLC检测确定反应完毕后，1N HCl调pH=3-4，分液，饱和食盐水洗涤，浓缩，纯化得化合物b 。
对CDI的当量进行调整，实验数据如下：
上述实验表明，CDI当量在1.0-1.1eq时体系纯度达到最好。
3、实验过程中对步骤(1)反应机理分析，CDI与Cbz-D-苯甘氨酸进行反应生成Cbz-D-苯甘氨酸活性脂后再参与反应，遂对其进行探索。
将化合物Cbz-D-苯甘氨酸 50g，四氢呋喃 250ml加入四口瓶内，加入DCC 37.9g，室温搅拌2h反应完毕，为体系1。同时另取一四口瓶，向瓶内加入甘氨酸苄酯盐酸盐37.1g，四氢呋喃 250ml，低温下滴加DIPEA 67.8克，室温搅拌2h反应完毕后为体系2，低温下将体系1滴加入体系2中，搅拌反应，HPLC检测确定反应完毕后，1N HCl调pH=3-4，分液，饱和食盐水洗涤，浓缩，纯化得化合物b 39.7g，纯度98.3%，收率59.3%。
实施例1 （1）中直接使用DCC替换CDI经行反应，实验数据如下：
实验表明，使用DCC可以进行反应，但反应体系远不如使用CDI反应体系，故使用DIPEA，CDI反应时体系纯度达到最好。
同时也可以看出，DIPEA、CDI之间具有协同作用，能够协同提高所制备的产物的纯度和收率。
目前，国外文献标题为“Isolation and structure elucidation of the majordegradation products of cefaclor formed under aqueo”（Journal ofPharmaceutical Sciences,1997, vol. 86, # 5, p. 526 - 538）报导，用Boc-D-苯甘氨酸和甘氨酸叔丁酯盐酸盐进行合成，得到产品的收率为37%较低。根据实施例1，Cbz-D-苯甘氨酸和甘氨酸苄酯盐酸盐作为原料经过缩合、氢化合成D-苯甘氨酰-甘氨酸总收率达到75%以上。且液相纯度达到了99.62%，手性纯度达到了99.94%。
尽管为说明目的公开了本发明的实施例，但是本领域的技术人员可以理解：在不脱离本发明及所附权利要求的精神和范围内，各种替换、变化和修改都是可能的，因此，本发明的范围不局限于实施例所公开的内容。
Claims (7)
1.一种D-苯甘氨酰-甘氨酸的制备方法，其特征在于：所述方法的合成路线如下：
；
所述方法包括如下步骤：
（1）取一四口瓶中加入四氢呋喃、甘氨酸苄酯盐酸盐，低温下加入N,N-二异丙基乙胺DIPEA后回温，室温搅拌2h为体系2，另取一四口瓶内加入Cbz-D-苯甘氨酸、四氢呋喃，搅拌，低温下加入N,N'-羰基二咪唑CDI后搅拌2h为体系1，将体系1加入体系2内搅拌反应，HPLC检测反应完毕，浓缩、纯化得到化合物b；
（2）将化合物b、浓盐酸和乙醇加入四口瓶内，室温下加入钯碳置换氢气反应，HPLC检测反应完毕，抽滤，滤液用氢氧化钠调节pH至7，抽滤得到化合物D-苯甘氨酰-甘氨酸；
所述步骤（1）中Cbz-D-苯甘氨酸与CDI的摩尔比为1：1.0-1.1，Cbz-D-苯甘氨酸、甘氨酸苄酯盐酸盐、DIPEA的摩尔比为1：1.05：2.5-3.0，Cbz-D-苯甘氨酸与体系2中四氢呋喃的比例g：mL为1：5-10。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述低温的条件为-5-5℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中Cbz-D-苯甘氨酸与CDI的摩尔比为1：1.0-1.05，Cbz-D-苯甘氨酸、甘氨酸苄酯盐酸盐、DIPEA的摩尔比为1：1.05：3.0，Cbz-D-苯甘氨酸与体系1中四氢呋喃的比例g：mL为1：5-10；体系1中四氢呋喃和体系2中四氢呋喃的比例ml：ml为1：1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中化合物b与浓盐酸的摩尔比为1：0.9-1.0。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中化合物b与乙醇的比例g：mL为1：4.9-10。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中化合物b与钯碳的比例g：g为1：0.10-0.15。
7.根据权利要求1至6任一项所述的制备方法，其特征在于：所述方法制得的D-苯甘氨酰-甘氨酸的产品纯度达到99.5%，单质＜0.2%，该产品符合API的要求。
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