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ES2905318T3 - Profármacos de riluzol y su uso - Google Patents

Profármacos de riluzol y su uso

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Publication number
ES2905318T3
ES2905318T3 ES16759303T ES16759303T ES2905318T3 ES 2905318 T3 ES2905318 T3 ES 2905318T3 ES 16759303 T ES16759303 T ES 16759303T ES 16759303 T ES16759303 T ES 16759303T ES 2905318 T3 ES2905318 T3 ES 2905318T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amino
aspects
trifluoromethoxy
benzo
thiazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16759303T
Other languages
English (en)
Inventor
Jay Edward Wrobel
Allen B Reitz
Jeffery Claude Pelletier
Garry Robert Smith
Haiyan Bian
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biohaven Therapeutics Ltd
Original Assignee
Biohaven Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biohaven Therapeutics Ltd filed Critical Biohaven Therapeutics Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2905318T3 publication Critical patent/ES2905318T3/es
Active legal-status Critical Current
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** incluyendo enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: R23 se selecciona del grupo que consiste en H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(ciclohexilo), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5-imidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2 y CH2CH2CONH2;

Description

DESCRIPCIÓN
Profármacos de riluzol y su uso
DECLARACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN CON FONDOS FEDERALES
El gobierno de Estado Unidos tiene una licencia pagada sobre la presente invención y el derecho, en circunstancias limitadas, de exigir al propietario de la patente que licencie a otros en términos razonables según lo dispuesto por los términos de la concesión número R43 CA156781-01 y R44 CA156781-02 otorgada por el Instituto Nacional del Cáncer.
Campo de la invención
La presente invención describe compuestos y métodos útiles como agentes profármaco, útiles para el tratamiento de cánceres, incluido melanoma, mediante la liberación de riluzol.
Antecedentes de la invención
Un ensayo clínico en seres humanos de Fase 0 recientemente realizado de riluzol (Rilutek™) demostró una eficacia espectacular en ciertos pacientes con melanoma después de solo 14 días de tratamiento. El riluzol, el único fármaco aprobado por la FDA para tratar la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), mostró evidencia clínica o radiológica de respuesta tumoral en cuatro de 12 pacientes con melanoma en estadio III y IV, cáncer con mal pronóstico y opciones de tratamiento severamente limitadas.
El uso de riluzol (RILUTEK®) para el cáncer u otras enfermedades está significativamente limitado debido a los altos niveles de variabilidad en el metabolismo hepático del fármaco, efectos dependientes de la dosis en el hígado, y un efecto alimentario negativo asociado al fármaco cuando se administra con las comidas. La USPI aprobada señala que los comprimidos de riluzol deben tomarse al menos 1 hora antes o 2 horas después, de una comida para evitar disminuciones relacionadas con los alimentos en la biodisponibilidad que pueden interferir con la capacidad de alcanzar o mantener concentraciones sanguíneas terapéuticas. Dichos requisitos de ayuno ascienden a seis horas de ayuno por día cuando se administran dos veces al día. A pesar de la aprobación del riluzol hace más de 20 años, estas múltiples limitaciones clínicas del riluzol han persistido y han limitado la aplicación clínica del riluzol a otras enfermedades. En el presente documento, los autores describen profármacos de riluzol para mejorar la eficacia clínica de la terapia basada en riluzol, aumentar el cumplimiento del paciente y aliviar el sufrimiento humano. El melanoma metastásico tiene pocas opciones de tratamiento y el patrón de asistencia terapéutico actual es dacarbazina, que es un fármaco altamente citotóxico con efectos secundarios graves que incluyen vómitos, dolor de cabeza y caída del cabello. El tratamiento con dacarbazina tiene una mejora de la mediana del tiempo de supervivencia libre de progresión de solo 1,5 meses. El riluzol (Rilutek™) es un fármaco generalmente no tóxico y actualmente es el único tratamiento aprobado por la FDA para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA o enfermedad de Lou Gehrig).
Recientemente se ha demostrado que el riluzol tiene una espectacular actividad antimelanoma en ensayos celulares in vitro, en ratones y en un ensayo clínico de Fase 0 en seres humanos. En la clínica, cuatro de doce pacientes con melanoma mostraron evidencia clínica o radiológica significativa de respuesta tumoral en estadio III y IV. Estos resultados, junto con el perfil de efectos secundarios leves que el riluzol ha mostrado entre los pacientes con ELA, sugiere que este fármaco tiene un potencial significativo para su uso como un tratamiento mejorado para el melanoma metastásico. Sin embargo, la utilidad terapéutica del riluzol en sí mismo en la ELA y eventualmente en el melanoma está muy restringida por el rápido metabolismo de primer paso en el hígado y un nivel excepcionalmente alto de variabilidad de paciente a paciente en la extensión del metabolismo oxidativo mediado por CyplA2 que se observa.
También se cree que el riluzol es clínicamente relevante en estados de enfermedad adicionales, incluidos diversos estados del sistema nervioso central ("SNC") y depresión/ansiedad. Estos incluyen, pero sin limitación, trastorno bipolar, resistente al tratamiento y depresión mayor, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, ansiedad social, trastornos del estado de ánimo, trastornos cognitivos, demencia, agitación, apatía, psicosis, trastornos de estrés postraumático, irritabilidad, desinhibición, trastornos del aprendizaje, pérdida de memoria, trastornos de la personalidad, trastornos bipolares, síndrome de Rett, trastornos de la conducta alimentaria, trastorno de conducta, trastornos neurodegenerativos, trastornos de dolor, parálisis supranuclear, demencia frontotemporal, degeneración lobular frontotemporal, delirios, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer, drogadicción, tinnitus, retraso mental, atrofia muscular medular, radioterapia, esclerosis múltiple, ataxia cerebelosa crónica, ataxia espinocerebelosa hereditaria, ataxia espinocerebelosa, ataxia esporádica, ataxia episódica, ataxia de Friedreich, atrofia multisistémica, ataxia asociada a anticuerpos anti-GAD diana y antígeno onconeural, temblor esencial, mielopatía cervical espondilótica, daño de la médula espinal, ataxia cerebelosa hereditaria, síndrome de Tourette, trastorno del espectro autista, esquizofrenia, síndrome del cromosoma X frágil, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, demencia con cuerpos de Lewy y enfermedad de Huntington. Sin embargo, el riluzol puede tener problemas en el metabolismo hepático. Los profármacos de riluzol proporcionarán propiedades farmacocinéticas y perfiles metabólicos más predecibles para el compuesto original, lo que conduce a un efecto terapéutico mejorado en cada uno de los estados de enfermedad antes mencionados. El riluzol ha sido aprobado durante 25 años sin soluciones a las limitaciones farmacocinéticas y metabólicas del fármaco. La propiedad intrínseca del fármaco en sí mismo se aleja de la administración sublingual de riluzol. El riluzol tiene una solubilidad muy baja en agua, mala palatabilidad oral, estabilidad química dependiente del pH y entumecimiento intenso o persistente o sensación de ardor en toda la cavidad oral. Las técnicas destinadas a reducir estos efectos indeseables, tales como el uso de agentes quelantes, solo facilitarían la deglución oral y la absorción gástrica en lugar de dar como resultado una absorción sublingual.
También se ha demostrado que el riluzol es clínicamente relevante para el trastorno de ansiedad generalizada (TAG) y es útil para la atenuación de la liberación presináptica de glutamato. El riluzol también es útil para la normalización, aumento o potenciación de la captación de glutamato por las células de la glía (Coric et al. US 8,778,979).
El documento WO 2013/138753 A1 describe profármacos de riluzol sustituidos útiles para el tratamiento de cánceres, incluidos melanoma, cáncer de mama, cáncer de cerebro y cáncer de próstata a través de la liberación de riluzol. El documento WO 2013/192610 A2 describe profármacos de riluzol sustituidos útiles para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y trastornos relacionados mediante la liberación de riluzol, especialmente para evitar la variabilidad de paciente a paciente en el metabolismo hepático de primer paso promovido por Cyp 1A2. Se dice que estos profármacos de riluzol tienen una mayor estabilidad en el metabolismo hepático y se liberan en la circulación sistémica mediante administración oral, y luego se escinden para liberar riluzol en el plasma a través de un proceso de liberación enzimático o biofísico general.
Desde hace tiempo existe la necesidad de nuevos tratamientos para el melanoma que modifiquen la enfermedad y sean efectivos en el tratamiento de pacientes que son refractarios a los tratamientos actuales. La presente invención aborda la necesidad de identificar nuevos tratamientos para el melanoma mediante la identificación de nuevos profármacos de riluzol que posean una mayor estabilidad en el metabolismo hepático y se liberen en la circulación sistémica mediante administración oral. La presente invención también puede tratar o prevenir diversos estados neurológicos o del SNC, así como estados de depresión/ansiedad. Los profármacos de riluzol se escinden para liberar riluzol en el plasma a través de un proceso de liberación enzimático o biofísico general.
Breve sumario de la invención
La presente invención se refiere a derivados de riluzol de fórmula (XVIII)
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incluyendo enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el que:
R23 se selecciona del grupo que consiste en H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(ciclohexilo), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5-imidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2 y CH2CH2CONH2.
La presente invención también desvela composiciones que comprenden:
una cantidad eficaz de uno o más compuestos según la presente invención y un excipiente.
La presente invención también desvela una cantidad eficaz de uno o más compuestos según la presente invención y un agente anticanceroso.
La presente invención también desvela un método para tratar o prevenir el cáncer, en particular melanoma, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención, posiblemente junto con un excipiente y/o un agente anticanceroso.
La presente invención también desvela un método para tratar o prevenir enfermedades o afecciones asociadas al cáncer, en particular melanoma. Dichos métodos comprenden administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención, posiblemente junto con un excipiente y/o un agente anticanceroso.
Los cánceres que pueden tratarse o prevenirse mediante la administración a un sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto o composición según la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, anómero, enantiómero o hidrato del mismo, posiblemente con un excipiente o un agente anticanceroso, incluyendo cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer de pulmón, cáncer renal, cáncer colorrectal, cáncer de piel, cáncer cerebral, incluyendo glioma y glioblastoma, y leucemia. La presente divulgación también desvela una formulación sublingual o de liberación sostenida que puede comprender una cantidad eficaz de riluzol o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, solvato, anómeros, enantiómeros, hidratos o profármacos del mismo para tratar cánceres en combinación con inmunoterapias (incluso solo o en combinación con vacunas, anti-PD1, anti-PDL1, anti-CTLA4 u otros objetivos de inmunoterapia o inhibidores del punto de control, incluyendo: CTLA4, antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos; Ig, inmunoglobulina; LAG3, gen 3 de activación de linfocitos; mAb, anticuerpos monoclonales; PD1, proteína 1 de muerte celular programada; PDL, ligando de PD1; TIM3, proteína 3 de la membrana de linfocitos T, CD40L, A2aR, receptor A2a de adenosina; B7RP1, proteína 1 relacionada con B7; BTLA, atenuador de linfocitos B y T; GAL9, galectina 9; HVEM, mediador de entrada del virus herpes; ICOS, coestimulador inducible de linfocitos T; iL, interleucina; KIR, receptor de tipo inmunoglobulina de linfocitos citolíticos; LAG3, gen 3 de activación de linfocitos; PD1, proteína 1 de muerte celular programada; PDL, ligando de PD1; TGFp, factor de crecimiento transformante p; TIM3, proteína 3 de la membrana de linfocitos T; CD27).
La presente invención también desvela un método para tratar o prevenir diversos estados neurológicos o del SNC, así como estados de depresión/ansiedad en los que el riluzol es clínicamente relevante, incluidos, pero sin limitación, trastorno bipolar, resistente al tratamiento y depresión mayor, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, ansiedad social, trastornos del estado de ánimo, trastornos cognitivos, demencia, agitación, apatía, psicosis, trastornos de estrés postraumático, irritabilidad, desinhibición, trastornos del aprendizaje, pérdida de memoria, trastornos de la personalidad, trastornos bipolares, síndrome de Rett, trastornos de la conducta alimentaria, trastorno de conducta, trastornos neurodegenerativos, trastornos de dolor, parálisis supranuclear, demencia frontotemporal, degeneración lobular frontotemporal, delirios, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer, drogadicción, tinnitus, retraso mental, trastorno obsesivo compulsivo, atrofia muscular medular, radioterapia, esclerosis múltiple, ataxia cerebelosa crónica, ataxia espinocerebelosa hereditaria, ataxia espinocerebelosa, ataxia esporádica, ataxia episódica, ataxia de Friedreich, atrofia multisistémica, ataxia asociada a anticuerpos anti-GAD diana y antígeno onconeural, temblor esencial, mielopatía cervical espondilótica, daño de la médula espinal, ataxia cerebelosa hereditaria, síndrome de Tourette, trastorno del espectro autista, esquizofrenia, síndrome del cromosoma X frágil, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, demencia con cuerpos de Lewy y enfermedad de Huntington, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención, posiblemente con un excipiente u otro fármaco del SNC, tal como un inhibidor de la recaptación de serotonina (IRS).
La presente invención también desvela un método para potenciar la actividad de un inhibidor de la recaptación de serotonina (IRS) en un individuo que lo necesite. Los métodos comprenden coadministrar al individuo una cantidad eficaz de un compuesto o composición según la presente invención y un IRS.
En determinadas realizaciones, el inhibidor de la recaptación de serotonina puede ser citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, trazodona, venlafaxina, mirtazepina, clomipramina, o combinaciones con otros medicamentos psicotrópicos, incluidos un antipsicótico, un anticonvulsivo, un antidepresivo tricíclico, un inhibidor de la monoamina oxidasa, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina-noradrenalina, un inhibidor de la recaptación de noradpinefrina-dopamina, un inhibidor de la recaptación antagonista de la serotonina-2, una benzodiazepina, un agente promotor de la vigilia, agente antimaníaco o una combinación de uno o más de los anteriores. La presente invención también desvela un proceso para preparar los profármacos de riluzol de la presente invención.
Estos y otros objetivos, características y ventajas serán evidentes para los expertos habituales en la materia a partir de una lectura de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones adjuntas. Todos los porcentajes, las relaciones y proporciones indicadas en el presente documento son en peso, a menos que se especifique lo contrario. Todas las temperaturas son en grados Celsius (°C), a menos que se especifique lo contrario. La cita de cualquier documento no debe interpretarse como una admisión de que es técnica anterior con respecto a la presente invención.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: Curva de concentración-tiempo para el ejemplo 125 y riluzol liberado mediante administración intravenosa y oral.
Figura 2: Estudio de xenoinjerto de melanoma (C8161) en ratones atímicos con el ejemplo 125 y riluzol administrado por vía oral (RIL = Riluzole).
Figura 3: Curvas de concentración-tiempo para 2-amino-N-{[metil({[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}acetamida (Ejemplo 204) y riluzol liberado tanto por vía intravenosa como por vía oral.
Figura 4: Estudio de xenoinjerto de melanoma (C8161) en ratones atímicos con el ejemplo 204 y riluzol administrado por vía oral (RIL = Riluzole).
Figura 5: FC en ratones macho en ayunas para el Ejemplo 204, administración i.v., 1 mg/kg y administración por vía oral 5 mg/kg. Controlar la desaparición del profármaco y la aparición de riluzol.
Figura 6 : FC en monos cynomolgus para el Ejemplo 204, administración i.v., 1 mg/kg y administración por vía oral 5 mg/kg. Controlar la aparición de riluzol.
Descripción detallada de la invención
Los profármacos de la presente invención son capaces de tratar y prevenir cánceres, tal como el melanoma, mediante la liberación de riluzol in vivo. Los profármacos de riluzol tienen una mayor estabilidad en el metabolismo hepático y se administran a la circulación sistémica mediante administración oral y luego se escinden para liberar riluzol en el plasma a través de un proceso de liberación enzimático o biofísico general. El riluzol tiene una espectacular actividad contra el melanoma in vitro, en ratones y en un ensayo clínico de Fase 0 en seres humanos. Los profármacos de la presente invención también son capaces de tratar y prevenir otros estados patológicos en los que el riluzol es clínicamente relevante, incluidos, pero sin limitación, trastorno bipolar de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), resistente al tratamiento y depresión mayor, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, ansiedad social, trastornos del estado de ánimo, trastornos cognitivos, demencia, agitación, apatía, psicosis, trastornos de estrés postraumático, irritabilidad, desinhibición, trastornos del aprendizaje, pérdida de memoria, trastornos de la personalidad, trastornos bipolares, síndrome de Rett, trastornos de la conducta alimentaria, trastorno de conducta, trastornos neurodegenerativos, trastornos de dolor, parálisis supranuclear, demencia frontotemporal, degeneración lobular frontotemporal, delirios, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer, drogadicción, tinnitus, retraso mental, trastorno obsesivo compulsivo, atrofia muscular medular, radioterapia, esclerosis múltiple, ataxia cerebelosa crónica, ataxia espinocerebelosa hereditaria, ataxia espinocerebelosa, ataxia esporádica, ataxia episódica, ataxia de Friedreich, atrofia multisistémica, ataxia asociada a anticuerpos anti-GAD diana y antígeno onconeural, temblor esencial, mielopatía cervical espondilótica, daño de la médula espinal, ataxia cerebelosa hereditaria, síndrome de Tourette, trastorno del espectro autista, esquizofrenia, síndrome del cromosoma X frágil, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, demencia con cuerpos de Lewy y enfermedad de Huntington.
A lo largo de la descripción, cuando se describe que las composiciones tienen, incluyen o comprenden componentes específicos, o cuando los procesos se describen como que tienen, incluyen o comprende etapas de procedimiento específicas, se contempla que las composiciones de las presentes enseñanzas también consisten esencialmente en, o consisten en, los componentes citados y que los procesos de las presentes enseñanzas también consisten esencialmente en, o consisten en, las etapas de procesamiento citadas.
En la solicitud, donde se dice que un elemento o componente está incluido y/o seleccionado de una lista de elementos o componentes enumerados, debe entenderse que el elemento o componente puede ser uno cualquiera de los elementos o componentes enumerados y puede seleccionarse del grupo que consiste en dos o más de los elementos o componentes enumerados.
El uso del singular en el presente documento incluye el plural (y viceversa) a menos que se indique específicamente lo contrario. Además, cuando el uso del término "aproximadamente" es antes de un valor cuantitativo, las presentes enseñanzas también incluyen el propio valor cuantitativo específico, a menos que se indique específicamente lo contrario.
Debe entenderse que el orden de las etapas o el orden para realizar ciertas acciones es inmaterial siempre que las presentes enseñanzas sigan siendo operables. Además, dos o más etapas o acciones se pueden realizar de forma simultánea. Como se usa en el presente documento, el término "halógeno" significará cloro, bromo, flúor y yodo.
Como se usa en el presente documento, salvo que se indique lo contrario, "alquilo" y "alifático", ya sea que se usen solos o como parte de un grupo sustituyente, se refieren a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen de 1 a 20 átomos de carbono o cualquier número dentro de este intervalo, por ejemplo, de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono. Los números designados de átomos de carbono (por ejemplo, C1-C6) se referirán independientemente al número de átomos de carbono en un resto alquilo o a la porción alquilo de un sustituyente mayor que contiene alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, y similares. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo sustituido incluyen hidroximetilo, clorometilo, trifluorometilo, aminometilo, 1-cloroetilo, 2-hidroxietilo, 1,2-difluoroetilo, 3-carboxipropilo y similares. En grupos sustituyentes con múltiples grupos alquilo como (alquilo C1-C6)2amino, los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en el presente documento, "cicloalquilo", ya se use solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo que contiene carbono no aromático que incluye grupos alquilo ciclado, alquenilo y alquinilo, por ejemplo, que tiene de 3 a 14 átomos de carbono en el anillo, preferentemente de 3 a 7 o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo, o incluso de 3 a 4 átomos de carbono en el anillo, y que contiene opcionalmente uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) enlaces dobles o triples. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos (por ejemplo, ciclohexilo) o policíclicos (por ejemplo, que contienen sistemas de anillo condensado, en puente y/o espiro), en los que los átomos de carbono están ubicados dentro o fuera del sistema de anillos. Cualquier posición adecuada del anillo del grupo cicloalquilo puede unirse covalentemente a la estructura química definida. Los anillos de cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos representativos no limitantes de grupos cicloalquilo incluyen: ciclopropilo, 2-metil-ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, 2,3-dihidroxicidobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctanilo, decalinilo, 2,5-dimetilciclopentilo, 3,5-diclorociclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 3,3,5-trimetilciclohex-1-ilo, octahidropentalenilo, octahidro-IH-indenilo, 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3H-inden-4-ilo, decahidroazulenilo; biciclo[6.2.0]decanilo, decahidronaftalenilo y dodecahidro-IH-fluorenilo. El término "cicloalquilo" también incluye anillos carbocíclicos que son anillos hidrocarbonados bicíclicos, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen, biciclo[2.1.1]hexanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.1.1]heptanilo, 1,3-dimetil[2.2.1]heptan-2-ilo, biciclo[2.2.2]octanilo y biciclo [3.3.3]undecanilo.
"Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos. Los grupos haloalquilo incluyen grupos perhaloalquilo, en los que todos los hidrógenos de un grupo alquilo han sido reemplazados con halógenos (por ejemplo, -CF3, CF2CF3). Los grupos haloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes además del halógeno. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero sin limitación, grupos fluorometilo, dicloroetilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.
El término "alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, en el que el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. Los grupos alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos. El término v alcoxi cíclico se refiere a un anillo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono y al menos un átomo de oxígeno (por ejemplo, tetrahidrofurano, tetrahidro-2H-pirano). Los grupos alcoxi C3-C6 cíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "arilo", en el que se usa solo o como parte de otro grupo, se define en el presente documento como un anillo monocíclico aromático insaturado de 6 miembros de carbono o un anillo policíclico aromático insaturado de 10 a 14 miembros de carbono. Los anillos de arilo pueden ser, por ejemplo, anillo de fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos capaces de reemplazar uno o más átomos de hidrógeno. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen: fenilo, naftilen-1-ilo, naftilen-2-ilo, 4-fluorofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-metilfenilo, 2-amino-4-fluorofenilo, 2-(N,N-dietilamino)fenilo, 2-cianofenilo, 2,6-di-terc-butilfenilo, 3-metoxifenilo, 8-hidroxinaftilen-2-ilo, 4,5-dimetoxinaftilen-1-ilo y 6-ciano-naftilen-1-ilo. Los grupos arilo también incluyen, por ejemplo, anillos de fenilo o naftilo condensados con uno o más anillos de carbono saturados o parcialmente saturados (por ejemplo, biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienilo, indanilo), que pueden estar sustituidos en uno o más átomos de carbono de los anillos aromáticos y/o saturados o parcialmente saturados. El término "arilalquilo" o "aralquilo" se refiere al grupo -alquil-arilo, donde los grupos alquilo y arilo son como se definen en el presente documento. Los grupos aralquilo de la presente invención están opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de grupos arilalquilo incluyen, por ejemplo, bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, fluorenilmetilo y similares.
Los términos "heterocíclico" y/o "heterociclo" y/o "heterocililo", ya se usen solos o como parte de otro grupo, se definen en el presente documento como uno o más anillos que tienen de 3 a 20 átomos en los que al menos un átomo en al menos un anillo es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S), y en los que además el anillo que incluye el heteroátomo no es aromático. En grupos de heterociclos que incluyen 2 o más anillos condensados, el anillo que no porta heteroátomos puede ser arilo (por ejemplo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, cromanilo). Los grupos heterociclo de ejemplo tienen de 3 a 14 átomos en el anillo, de los cuales 1 a 5 son heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S). Uno o más átomos de N o S en un grupo heterociclo pueden estar oxidados. Los grupos heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos.
Los ejemplos no limitantes de unidades heterocíclicas que tienen un solo anillo incluyen: diazirinilo, aziridinilo, urazolilo, azetidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolinil oxatiazolidinonilo, oxazolidinonilo, hidantoinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidin-2-onilo (valerolactama), 2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepinilo, 2,3-dihidro-1H-indol y 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina. Los ejemplos no limitantes de unidades heterocíclicas que tienen 2 o más anillos incluyen: hexahidro-1H-pirrolizinilo, 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzo[d]imidazolilo, 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-indolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, cromanilo, isocromanilo, indolinilo, isoindolinilo, and decahidro-1H-cicloocta[b]pirrolilo.
El término "heteroarilo", ya se use solo o como parte de otro grupo, se definen en el presente documento como uno o más anillos que tienen de 5 a 20 átomos en los que al menos un átomo en al menos un anillo es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S), y en los que además al menos uno de los anillos que incluye un heteroátomo es aromático. En los grupos heteroarilo que incluyen 2 o más anillos condensados, el anillo no portador de heteroátomo puede ser un carbociclo (por ejemplo, 6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidina) o arilo (por ejemplo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo). Los grupos heteroarilo de ejemplo tienen de 5 a 14 átomos en el anillo y contienen de 1 a 5 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S). Uno o más átomos de N o S en un grupo heteroarilo pueden estar oxidados. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos. Los ejemplos no limitantes de anillos heteroarilo que contienen un solo anillo incluyen: 1,2,3,4-tetrazolilo, [1,2,3]triazolilo, [1,2,4]triazolilo, triazinilo, tiazolilo, 1H-imidazolilo, oxazolilo, furanilo, tiofeneilo, pirimidinilo, 2-fenilpirimidinilo, piridinilo, 3-metilpiridinilo y 4-dimetilaminopiridinilo. Los ejemplos no limitantes de anillos heteroarilo que contienen 2 o más anillos condensados incluyen: benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, cinolinilo, naftiridinilo, fenantridinilo, 7H-purinilo, 9H-purinilo, 6-amino-9H-purinilo, 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidinilo, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, benzo[d]tiazolilo, 1H-indolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1-Hindolilo, quinoxalinilo, 5-metilquinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 8-hidroxi-quinolinilo e isoquinolinilo.
A menos que se indique de otro modo, cuando dos sustituyentes se toman juntos para formar un anillo que tiene un número específico de átomos en el anillo (por ejemplo, R2 y R3 se toman junto con el nitrógeno (N) al que están unidos para formar un anillo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo), el anillo puede tener átomos de carbono y, opcionalmente, uno o más (por ejemplo, 1 a 3) heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S). El anillo puede ser saturado o parcialmente saturado, y puede estar opcionalmente sustituido. Para los fines de la presente invención, las unidades de anillos condensados, así como anillos espirocíclicos, anillos bicíclicos y similares, que comprenden un único heteroátomo se considerará que pertenecen a la familia cíclica correspondiente al anillo que contiene el heteroátomo. Por ejemplo, la 1,2 ,3,4-tetrahidroquinolina que tiene la fórmula:
Figure imgf000007_0001
es, a efectos de la presente invención, considerada una unidad heterocíclica. La 6 ,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidina que tiene la fórmula:
Figure imgf000007_0002
es, a efectos de la presente invención, considerada una unidad de heteroarilo. Cuando una unidad de anillo condensado contiene heteroátomos tanto en un anillo saturado como en un anillo arilo, el anillo arilo predominará y determinará el tipo de categoría a la que se asigna el anillo. Por ejemplo, la 1,2 ,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridina que tiene la fórmula:
Figure imgf000007_0003
es, a efectos de la presente invención, considerada una unidad de heteroarilo.
Siempre que un término o cualquiera de sus raíces de prefijo aparezcan en el nombre de un sustituyente, se interpretará que el nombre incluye las limitaciones establecidas en el presente documento. Por ejemplo, siempre que el término "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus raíces de prefijo aparezcan en el nombre de un sustituyente (por ejemplo, arilalquilo, alquilamino) el nombre debe interpretarse como que incluye las limitaciones dadas anteriormente para "alquilo" y "arilo". El término "sustituido" se usa en toda la memoria descriptiva. El término "sustituido" se define en el presente documento como un resto, ya sea acíclico o cíclico, que tiene uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por un sustituyente o varios (por ejemplo, de 1 a 10) sustituyentes como se define más adelante en el presente documento. Los sustituyentes pueden reemplazar uno o dos átomos de hidrógeno de un solo resto a la vez. Además, estos sustituyentes pueden reemplazar dos átomos de hidrógeno en dos carbonos adyacentes para formar dicho sustituyente, nuevo resto o unidad. Por ejemplo, una unidad sustituida que requiere el reemplazo de un solo átomo de hidrógeno incluye halógeno, hidroxilo y similares. Un reemplazo de dos átomos de hidrógeno incluye carbonilo, oximino y similares. Un reemplazo de dos átomos de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes incluye epoxi y similares. El término "sustituido" se usa a lo largo de la presente memoria descriptiva para indicar que un resto puede tener uno o más de los átomos de hidrógeno reemplazados por un sustituyente. Cuando un resto se describe como "sustituido", se puede reemplazar cualquier número de átomos de hidrógeno. Por ejemplo, difluorometilo es un alquilo C1 sustituido; trifluorometilo es un alquilo C1 sustituido; 4-hidroxifenilo es un anillo aromático sustituido; (N,N-dimetil-5-amino)octanilo es un alquilo Ce sustituido; 3-guanidinopropilo es un alquilo C3 sustituido; y 2-carboxipiridinili es un heteroarilo sustituido.
Los grupos de variables definidos en el presente documento, por ejemplo, los grupos alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, arilo, heterociclo y heteroarilo definidos en el presente documento, ya se usen solos o como parte de otro grupo, pueden estar opcionalmente sustituidos. Así se indicarán los grupos opcionalmente sustituidos.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de sustituyentes que pueden sustituir átomos de hidrógeno en un resto: halógeno (cloro (Cl), bromo (Br), flúor (F) y yodo (I)), -CN, -NO2, oxo (=O), -O R 26, -S R 26, -N(R26)2, -N R26C(O)R26, -SO2R26, -SO2OR26, -SO2N(R26)2, -C(O)R26, -C(O)OR26, -C(O)N(R26)2, alquilo C-,.6, haloalquilo C-,.6, alcoxi C-,.6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-14, arilo, heterociclo o heteroarilo, en los que cada uno de los grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-10 (por ejemplo, 1-6 o 1-4) grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, -NO2, oxo y R26; en el que R26, en cada caso, independientemente es hidrógeno, -OR27, -SR27, -C(O)R27, -C(O)OR27, -C(O)N(R27)2, -SO2R27, -S(O)2OR27, -N(R27)2, -NR27C(O)R27, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo C3-6), arilo, heterociclo, o heteroarilo, o dos unidades R26 tomadas junto con el o los átomos a los que están unidos forman un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido en el que dicho carbociclo o heterociclo tiene de 3 a 7 átomos en el anillo; en el que R27, en cada caso, independientemente es hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo C3-6), arilo, heterociclo, o heteroarilo, o dos unidades R27 tomadas junto con el o los átomos a los que están unidos forman un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido en el que dicho carbociclo o heterociclo tiene, preferentemente, de 3 a 7 átomos en el anillo.
En algunas realizaciones, los sustituyentes se seleccionan entre
i) OR28; por ejemplo, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3;
ii) -C(O)R28; por ejemplo, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3;
iii) -C(O)OR28; por ejemplo, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3;
iv) -C(O)N(R28)2; por ejemplo, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2;
v) -N(R28)2; por ejemplo, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3);
vi) halógeno: -F, -Cl, -Br y -I;
vii) -CHeXg; en la que X es halógeno, m es de 0 a 2, e+g =3; por ejemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCh o -CBr3; viii) -SO2R28; por ejemplo, -SO2H; -SO2CH3; -SO2C6H5;
ix) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico;
x) ciano
xi) nitro;
xii) N(R28)C(O)R28;
xiii) oxo (=O);
xiv) heterociclo; y
xv) heteroarilo.
en el que cada R28 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido) o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C4 opcionalmente sustituido); o dos unidades R28 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende 3-7 átomos en el anillo. En determinados aspectos, cada R28 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con halógeno o cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilo C3-C6.
En diversos lugares en la presente memoria descriptiva, los sustituyentes de compuestos se desvelan en grupo o en intervalos. Se pretende específicamente que la descripción incluya todas y cada una de las subcombinaciones de los miembros de tales grupos e intervalos. Por ejemplo, la expresión "alquilo C1-C6" está destinada específicamente a desvelar individualmente alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C4, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 y C5-C6.
Para los propósitos de la presente invención, los términos "compuesto", "análogo", y "composición de la materia" representan igualmente bien al agente profármaco descrito en el presente documento, incluyendo todas las formas enantioméricas, formas diastereoméricas, sales, y similares, y los términos "compuesto", "análogo", y "composición de la materia" se usan indistintamente a lo largo de la presente memoria descriptiva.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener un átomo asimétrico (también denominado centro quiral) y algunos de los compuestos pueden contener uno o más átomos o centros asimétricos, que pueden dar lugar así a isómeros ópticos (enantiómeros) y diastereómeros. Las presentes enseñanzas y los compuestos desvelados en el presente documento incluyen tales enantiómeros y diastereómeros, así como los estereoisómeros R y S racémicos y resueltos, enantioméricamente puros, así como otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los isómeros ópticos se pueden obtener en forma pura mediante procedimientos estándar conocidos por los expertos en la materia, que incluyen, pero sin limitación, formación de sales diastereoisómeras, resolución cinética y síntesis asimétrica. Las presentes enseñanzas también abarcan isómeros cis y trans de compuestos que contienen restos alquenilo (por ejemplo, alquenos e iminas). También se entiende que las presentes enseñanzas abarcan todos los posibles regioisómeros y mezclas de los mismos, que se pueden obtener en forma pura mediante procedimientos de separación estándar conocidos por los expertos en la materia, e incluyen, pero sin limitación, cromatografía en columna, cromatografía en capa fina y cromatografía líquida de alta resolución.
Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de las presentes enseñanzas, que puede tener un resto ácido, pueden formarse sales utilizando bases orgánicas e inorgánicas y orgánicas. Se contemplan sales mono y polianiónicas, dependiendo del número de hidrógenos ácidos disponibles para desprotonación. Las bases adecuadas formadas con bases incluyen sales de metales, tales como, sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreos, por ejemplo peroxodisulfato de sodio, sales de potasio o magnesio; sales de amoniaco y sales de aminas orgánicas, tales como las formadas con morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o trialquilamina inferior (por ejemplo, etil-ferc-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- o dimetilpropilamina) o una mono-, di- o trihidroxialquilamina inferior (por ejemplo, mono-, di-o trietanolamina). Los ejemplos específicos no limitantes de bases inorgánicas incluyen NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, Cs2CO3, LiOH, NaOH, KOH, NaH2PO4, Na2HPO4 y Na3PO4. Pueden formarse también sales internas. Asimismo, cuando un compuesto desvelado en el presente documento contiene un resto básico, pueden formarse sales utilizando ácidos orgánicos o inorgánicos. Por ejemplo, pueden formarse sales a partir de los siguientes ácidos: acético, propiónico, láctico, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, tartárico, succínico, dicloroacético, etenosulfónico, fórmicos, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, metanosulfónico, múcico, naftalenosulfónico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, Itálico, propiónico, succínico, sulfúrico, tartárico, toluenosulfónico y canforsulfónico, así como otros ácidos farmacéuticamente aceptables conocidos.
Cuando aparece cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso (por ejemplo, en N(R13)2, cada R13 puede ser igual o diferente al otro). Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
El término "trastorno neuropsiquiátrico", tal como se usa en el presente documento, es un trastorno mental o neurológico asociado al sistema nervioso. Por ejemplo, el trastorno neuropsiquiátrico puede incluir trastornos de ansiedad, trastornos del estado de ánimo, trastornos neurodegenerativos, trastornos del neurodesarrollo, autismo, trastorno profundo del desarrollo, trastornos de dolor, dolor neuropático, ELA, trastornos cognitivos, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear, demencia temporal frontal, esquizofrenia, delirios, enfermedad de Alzheimer, depresión, manía, trastornos por déficit de atención, drogadicción, demencia, agitación, apatía, ansiedad, psicosis, trastornos de estrés postraumático, irritabilidad y desinhibición, trastornos del aprendizaje, pérdida de memoria, retraso mental, demencia, trastornos de la personalidad, trastornos bipolares, depresión bipolar, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, tricotilomanía, trastornos alimenticios y similares. Más específicamente, los trastornos neuropsiquiátricos incluyen los enumerados en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (American Psychiatric Association, 5a edición): Trastornos del neurodesarrollo, Discapacidades intelectuales, Discapacidad intelectual (trastorno del desarrollo intelectual), Retraso global del desarrollo, Discapacidad intelectual no especificada (trastorno del desarrollo intelectual), Trastornos de la comunicación, Trastorno del lenguaje, Trastorno del sonido del habla, Trastorno de fluidez de inicio en la infancia (tartamudeo), Trastorno de comunicación social (pragmática), Trastorno de comunicación sin especificar, trastorno del espectro autista, síndrome de Rett, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), Trastorno de déficit de atención/hiperactividad sin especificar, Trastorno de aprendizaje específico, Trastornos motores, Trastorno del desarrollo de la coordinación, Trastorno del movimiento estereotípico, Trastornos de tic, Trastorno de Tourette, Trastorno persistente (crónico) del tic motor o vocal, Trastorno de tics provisionales, Otro trastorno de tic especificado, Trastorno de tic sin especificar, Otros trastornos del neurodesarrollo, Trastorno del neurodesarrollo sin especificar, Trastornos del espectro de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, Trastorno de delirio, Trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, Trastorno depresivo o maníaco mayor concurrente con síntomas primarios de esquizofrenia, Trastorno psicótico inducido por sustancias/medicación, Trastorno psicótico debido a otra afección médica, Catatonia, Otro trastorno del espectro de esquizofrenia especificado y otro trastorno psicótico, Espectro de esquizofrenia sin especificar y otros trastornos psicóticos, Trastornos bipolares y relacionados, Trastornos de ansiedad, Trastornos obsesivo compulsivos y relacionados, Trastornos relacionados con el estrés y el trauma, Trastorno de vinculación reactiva, Trastorno de relación social desinhibida, Trastorno de estrés postraumático, Trastorno de estrés agudo, Trastorno de adaptación, Otro trastorno específico relacionado con el trauma y el estrés, Trastorno sin especificar relacionado con el trauma y el estrés, Trastornos disociativos, Trastorno de identidad disociativo, Amnesia disociativa, Trastorno de despersonalización/desrealización, Trastornos de síntomas somáticos, Encopresis, otro trastorno de eliminación, trastornos de la conducta alterada y del control de impulsos en el DSM-5, trastorno negativisita desafiante, trastorno explosivo intermitente, trastorno de la conducta, Otros trastornos de conducta, trastorno disruptivo sin especificar y trastorno de la conducta, trastornos relacionados con sustancias y trastornos adictivos, trastornos relacionados con sustancias, trastornos relacionados con el alcohol, trastornos por abuso de alcohol, abstinencia de alcohol, trastornos relacionados con el cannabis, trastorno por consumo de cannabis, trastorno de juego, trastornos de la personalidad del grupo A, trastorno de la personalidad paranoide, trastorno de la personalidad esquizoide, trastorno esquizotípico de la personalidad, trastornos de la personalidad del grupo B, trastorno de la personalidad antisocial, trastorno límite de la personalidad, trastorno de la personalidad histriónica, trastorno de la personalidad narcisista, trastornos de la personalidad del grupo C, trastorno de la personalidad evitativa, trastorno de la personalidad dependiente, trastorno obsesivo compulsivo de la personalidad, trastornos parafílicos.
El término "DSM" se refiere a un Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, según lo dispuesto por la herramienta de clasificación y diagnóstico de la Asociación Americana de Psiquiatría (APA). El Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, quinta edición (DSM-5 o DSM-V) se actualizó en 2013 y los trastornos de ejemplo en el DSM-V se enumeran en el Apéndice A. Además, el DSM-V tiene una estructura que incluye categorías amplias y subdiagnósticos que indican trastornos, afecciones y problemas.
Los "trastornos neuropsiquiátricos" también podrían incluir trastornos neurodegenerativos o neurológicos, que incluyen: enfermedad de Alzheimer, demencia, demencia vascular, demencia mixta, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), afecto pseudobulbar, agitación en la enfermedad de Alzheimer, demencia, ataxia cerebelar, ataxias hereditarias, esclerosis múltiple, parálisis supranuclear progresiva, trastornos de dolor, dolor neuropático, neuropatías, ictus, convulsiones, X frágil, etc. Los síntomas neuropsiquiátricos pueden incluir ansiedad, depresión, estrés, fatiga, sentimientos de pánico, miedo, inquietud, problemas para dormir, manos y/o pies fríos o sudorosos, dificultad para respirar, palpitaciones del corazón, fobia social, miedo a hablar en público, incapacidad para estar quieto y tranquilo, boca seca, entumecimiento u hormigueo en las manos o los pies, náuseas, tensión muscular, mareos apatía, elación, desinhibición, irritabilidad, deambulación errante, y similares. Además, los síntomas neuropsiquiátricos pueden incluir: delirio, alucinaciones, pensamiento o discurso desorganizado, descarrilamiento del tema focal o asociaciones laxas, incoherencia, comportamiento motor excesivamente desorganizado o anormal (incluida la catatonia), síntomas negativos, expresión emocional reducida, abulia, alogia, anhedonia, asocialidad, discinesias (incluyendo discinesia tardía), anhedonia y disforia, ira y agresión, o síntomas de disociación, o alguna combinación de estos.
Otros trastornos tratados pueden incluir cáncer (incluida la leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), carcinoma adrenocortical, cánceres de la infancia, cánceres relacionados con SIDA, sarcoma de Kaposi, linfoma relacionado con SIDA, linfoma primario del SNC, cáncer de ano, astrocitomas, tumor teratoideo/rabdoide atípico, carcinoma de células basales, cáncer de piel (no melanoma), cáncer de conductos biliares, cáncer de vejiga, cáncer óseo, familia de tumores del sarcoma de Ewing, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno, glioma del tronco encefálico, tumor teratoideo/rabdoide atípico, tumores embrionarios, tumores de células germinales, craneofaringioma, ependimoma, cáncer de mama, tumores bronquiales, linfoma de Burkitt, linfoma no de Hodgkin, tumor carcinoide, carcinoma gastrointestinal, tumores cardíacos (del corazón), linfoma primario, cáncer de cuello uterino, colangiocarcinoma, cordoma, leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), neoplasias mieloproliferativas crónicas, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, linfoma cutáneo de linfocitos T, micosis fungoide y síndrome de Sezary, carcinoma ductal in situ (DCIS), tumores embrionarios, cáncer de endometrio, ependimoma, cáncer de esófago, estesioneuroblastoma, tumor extracraneal de células germinales, tumor de células germinales extragonadales, cáncer ocular, melanoma intraocular, retinoblastoma, cáncer de las trompas de Falopio, histiocitoma fibroso del hueso, maligno y osteosarcoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), tumor de células germinales, Ovárico, testicular, enfermedad trofoblástica gestacional, glioma, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular (hígado), histiocitosis, células de Langerhans, linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, tumores de las células de los islotes, tumores neuroendocrinos pancreáticos, sarcoma de Kaposi, de riñón, de célula renal, tumor de Wilms, histiocitosis de las células de Langerhans, cáncer de laringe, leucemia, linfoblástica aguda (LLA), mieloide aguda (LMA), linfocítica crónica (LLC), mielógena crónica (LMC), DE células pilosas, cáncer de labio y de la cavidad oral, cáncer de hígado (primario), cáncer de pulmón, no microcítico, microcítico, linfoma, Hodgkin, no Hodgkin, macroglobulinemia, Waldenstrom, cáncer de mama masculino, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, cáncer de cuello escamoso metastásico con tumor primario oculto, carcinoma del tracto de línea media que implica el gen NUT, cáncer de boca, síndromes de neoplasia endocrina múltiple, mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas, micosis fungoides, síndromes mielodisplásicos, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, leucemia mielógena, crónica (LMC), leucemia mieloide, mieloma agudo (LMA), neoplasias mieloproliferativas múltiples, cáncer de la cavidad paranasal y del seno paranasal, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma no de Hodgkin, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer oral, cáncer de la cavidad oral, cáncer de labio y orofaringe, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno de hueso, cáncer de ovarios, tumor de bajo potencial maligno, cáncer de páncreas, tumores neuroendocrinos pancreáticos (tumores de células de islotes), papilomatosis, paraganglioma, cáncer de seno paranasal y de cavidad nasal, cáncer paratiroideo, cáncer de pene, cáncer de faringe, feocromocitoma, tumor de la pituitaria, neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple, blastoma pleuropulmonar, embarazo y cáncer de mama, linfoma primario del sistema nervioso central (SNC), cáncer peritoneal primario, cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de células renales (riñón), pelvis renal y uréter, cáncer de células transicionales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de las glándulas salivales, rabdomiosarcoma, uterino, cáncer del intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma de células escamosas, Cáncer escamoso de cuello con primario oculto, metastásico, cáncer de estómago (gástrico), linfoma de linfocitos T, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células transicionales de la pelvis renal y el uréter, cáncer de células transicionales de uréter y pelvis renal, primario desconocido, cáncer de uretra, cáncer de útero, endometrial, sarcoma uterino, cáncer de vagina, cáncer de vulva, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Wilms.
El término "tratamiento", como se usa en el presente documento, incluye cualquier tratamiento de una afección o enfermedad en un sujeto, o particularmente un ser humano, y puede incluir: (i) prevenir la aparición de la enfermedad o afección en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad o afección, pero aún no se ha diagnosticado que la padece; (ii) inhibir la enfermedad o afección, es decir, detener su desarrollo; alivio de la enfermedad o afección, es decir, causando la regresión de la afección; o (iii) mejorar o aliviar las afecciones causadas por la enfermedad, es decir, síntomas de la enfermedad. "Tratamiento" podría usarse en combinación con otras terapias estándar o solo.
Como se usa en el presente documento, "terapéuticamente eficaz" y "dosis eficaz" se refieren a una sustancia o una cantidad que provoca una actividad o efecto biológico deseable.
Como se usa en el presente documento, la expresión "profármaco de riluzol" significará un compuesto que se escinde para liberar riluzol en el plasma a través de un proceso de liberación enzimático o biofísico general.
Como se usa en el presente documento, la expresión "agente profármaco" significará un compuesto que se escinde para liberar riluzol en el plasma a través de un proceso de liberación enzimático o biofísico general.
Como se usa en el presente documento, la expresión "agente anticanceroso" significará un compuesto que es útil para el tratamiento o prevención del cáncer, incluyendo, pero sin limitación, melanoma, cáncer de ovarios, cáncer de cuello uterino, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer de pulmón, cáncer renal, cáncer colorrectal, cáncer de piel, cáncer cerebral y leucemia.
A menos que se indique otra cosa, los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente y hacen referencia a mamíferos, tales como pacientes humanos y primates no humanos, así como a animales experimentales, tales como conejos, ratas y ratones y otros animales. Por consiguiente, el término "sujeto" o "paciente", como se usa en el presente documento, significa cualquier paciente o sujeto mamífero al que se pueden administrar los compuestos de la invención. En una realización de ejemplo de la presente invención, para identificar pacientes sujetos a tratamiento de acuerdo con los métodos de la invención, los métodos de cribado aceptados se emplean para determinar los factores de riesgo asociados a una enfermedad o afección diana o sospechosa, o para determinar el estado de una enfermedad o afección existente en un sujeto. Estos métodos de detección incluyen, por ejemplo, exámenes médicos convencionales para determinar los factores de riesgo asociados a la enfermedad o afección diana o sospechosa. Estos y otros métodos rutinarios permiten al médico seleccionar pacientes que necesiten terapia usando los métodos y compuestos de la presente invención.
Los agentes profármaco:
Los agentes profármaco de la presente invención son derivados de riluzol de fórmula (XVIII)
Figure imgf000011_0001
incluyendo enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables, en el que: R23 se selecciona del grupo que consiste en H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(ciclohexilo), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5-imidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2 y CH2CH2CONH2.
Estos pertenecen al grupo más grande de análogos de riluzol sustituidos en N, cuyo grupo no forma parte enteramente de la presente invención - sólo los compuestos específicos de fórmula general (XVIII) como se define en las reivindicaciones.
Este grupo más grande incluye todas las formas enantioméricas y diastereoisómeras y sus sales farmacéuticamente aceptadas que tienen la fórmula (I): 19
Figure imgf000011_0002
incluyendo hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en fluoroalquilamino C1-C6, OR2, (CR6aR6b)mNHR7, CR10aR10bNR11R12
Figure imgf000011_0003
y
Figure imgf000012_0001
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en CH2(CH2)nNR3aR3b,
Figure imgf000012_0002
R3a y R3b se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y CO2R4;
R3a y R3b no pueden ser ambos alquilo C1-C6;
R3a y R3b se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico saturado de tres a seis miembros opcionalmente sustituido que consiste en de dos a cinco átomos de carbono y un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en O, NR5, S y SO2;
n es 1 o 2 ;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fenilo opcionalmente sustituido y bencilo opcionalmente sustituido; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-Ca;
R6a y R6b se seleccionan cada vez independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilo C3-C7 ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido;
R6a y R6b se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 6 miembros opcionalmente sustituido;
m es 1, 2 o 3;
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en C O C R8aR8b(NHR9),
Figure imgf000012_0003
R8a y R8b se seleccionan cada vez independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5-imidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2 y CH2CH2CONH2;
R9, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6;
Y se selecciona cada vez independientemente entre el grupo que consiste en H2 u O; R10a y R10b se seleccionan cada vez independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2O CH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5-imidazol), CH2(CCH), CH2(ciclohexilo), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2 y CH2CH2CONH2;
R10a y R10b se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico saturado de tres a seis miembros opcionalmente sustituido;
R11, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6 y alquinilo C2-C6; R10a y R11 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido que contiene un átomo de nitrógeno y R12 no es hidrógeno; En R10b y R11 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido que contiene un átomo de nitrógeno y R12 no es hidrógeno; R12, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, C o C R 13aR13bNR15aR1b5, C O C R 13aR13bO R14, SO 2C R 13aR13bNR15aR15b, C O C R 13aR13bNHSO2R15a,
Figure imgf000013_0001
y (CR19aR19b)qNHR20, y cuando R12 es hidrógeno, R11 no puede ser hidrógeno;
R11 y R12 se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido que contiene un átomo de nitrógeno y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional entre el grupo que consiste en N y O;
R13a y R13b se seleccionan cada vez que aparecen independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, CHa, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(ciclohexilo), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5-imidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2 y CH2CH2CONH2;
R13a y R13b se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico saturado de tres a seis miembros opcionalmente sustituido;
R13a y R13b se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico saturado de seis miembros opcionalmente sustituido con un átomo de O en el anillo;
R13a y R14 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido que contienen un átomo de nitrógeno;
R13a y R15a se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido que contiene un átomo de nitrógeno;
Y1 se selecciona cada vez independientemente entre el grupo que consiste en H2, O y -H/OCH2Ph;
R14, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6;
R15a y R15b se seleccionan cada vez que aparecen independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fluoroalquilo C1-C6, COR21, CH2R21, SO2R22, un anillo heterocíclico saturado de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en NR24 y O, COCHR23NH2,
Figure imgf000013_0002
R15a y R15b se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico saturado de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo de O en el anillo;
R16 cada vez que aparece se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en CH2, O, C=O y NH; R17, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6;
R18, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo Ci -Ca, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6;
R 17 y R18 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a seis miembros opcionalmente sustituido que contienen dos átomos de nitrógeno;
R19a y R19b se seleccionan cada vez independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilo C3-C7 ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido;
R19a y R19b se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R20, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6; q es 1 o 2;
R21, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fluoroalquilo C1-C6, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R22 cada vez que aparece se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3-C7, , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido;
R23 se selecciona del grupo que consiste en H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(ciclohexilo), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5-imidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2 y CH2CH2CONH2;
R24, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, COR25 y SO2-alquilo C1.6;
R25, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 y alquilamino C1-C6.
Los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos que tienen formula (II):
Figure imgf000014_0001
incluyendo enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos que tienen formula (III):
Figure imgf000014_0002
incluyendo enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos que tienen formula (IV):
Figure imgf000014_0003
incluyendo enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos que tienen formula (V):
incluyendo enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos que tienen formula (VI):
Figure imgf000015_0001
incluyendo enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos que tienen formula (VII):
Figure imgf000015_0002
incluyendo enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos que tienen formula (VIII):
Figure imgf000015_0003
incluyendo enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos que tienen formula (IX):
Figure imgf000015_0004
incluyendo enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos que tienen formula (X):
Figure imgf000015_0005
incluyendo enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos que tienen formula (XI):
Figure imgf000015_0006
incluyendo enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos que tienen formula (XII):
Figure imgf000016_0001
incluyendo enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos que tienen formula (XIII):
Figure imgf000016_0002
incluyendo enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos que tienen formula (XIV):
Figure imgf000016_0003
incluyendo enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos que tienen formula (XV):
Figure imgf000016_0004
incluyendo enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos que tienen formula (XVI):
Figure imgf000016_0005
incluyendo enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos que tienen formula (XVII):
Figure imgf000016_0006
incluyendo enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En algunos aspectos, R1 es fluoroalquilo C1-C6.
En algunos aspectos, R1 es OR2
En algunos aspectos R1 es (CR6aR6b)mNHR7.
En algunos aspectos, R1 es C R 10aR10bNR11R12.
En algunos aspectos R1 es,
/yA
H2N^l^
En algunos aspectos R1 es
Figure imgf000017_0001
En algunos aspectos R1 es
Figure imgf000017_0002
En algunos aspectos, R2 es CH2(CH2)nNR3aR3b.
En algunos aspectos R2 es
Figure imgf000017_0003
En algunas aspectos, R3a es hidrógeno.
En algunos aspectos, R3a es alquilo C1-C6.
En algunos aspectos, R3a es cicloalquilo C3-C7.
En algunos aspectos, R3a es alquilo C3-C7 ramificado.
En algunos aspectos, R3a es alquenilo C2-C6.
En algunos aspectos, R3a es alquinilo C2-C6.
En algunos aspectos, R3a es CO2R4.
En algunos aspectos, R3b es hidrógeno.
En algunos aspectos, R3b es alquilo C1-C6.
En algunos aspectos, R3b es cicloalquilo C3-C7.
En algunos aspectos, R3b es alquilo C3-C7 ramificado.
En algunos aspectos, R3b es alquenilo C2-C6.
En algunos aspectos, R3b es alquinilo C2-C6.
En algunos aspectos R3b es CO2R4
En algunos aspectos R3a y R3b se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico saturado de tres a seis miembros opcionalmente sustituido que consiste en de dos a cinco átomos de carbono y un miembro seleccionado del grupo que consiste en O, NR5, S y SO2;
En algunos aspectos, n es 1.
En algunos aspectos, n es 2.
En algunos aspectos, R4 es alquilo C1-C6.
En algunos aspectos, R4 es alquilo C3-C7 ramificado.
En algunos aspectos, R4 es cicloalquilo C3-C7.
En algunos aspectos, R4 es alquenilo C2-C6.
En algunos aspectos, R4 es alquinilo C2-C6.
En algunos aspectos, R4 es fenilo opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos, R4 es bencilo.
En algunos aspectos, R5 es alquilo C1-C6
En algunos aspectos, R5 es alquilo C3-C7 ramificado
En algunos aspectos, R5 es cicloalquilo C3-C7.
En algunos aspectos, R5 es alquenilo C2-C6.
En algunos aspectos, R5 es alquinilo C2-C6.
En algunos aspectos, R6a es hidrógeno.
En algunos aspectos, R6a es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos, R6a es alquilo C3-C7 ramificado opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos, R6a es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos, R6a es alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos, R6a es alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos, R6b es hidrógeno.
En algunos aspectos, R 6b es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos, R 6b es alquilo C3-C7 ramificado opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos, R 6b es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos, R 6b es alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos, R 6b es alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos R6a y R6b se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 6 miembros opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos, m es 1.
En algunos aspectos, m es 2.
En algunos aspectos, m es 3.
En algunos aspectos, R7 es C O C R8aR8b(NHR9).
En algunos aspectos R7 es
Figure imgf000019_0001
En algunos aspectos R7 es
Figure imgf000019_0002
En algunas aspectos, R8a es hidrógeno.
En algunos aspectos, R8a es CH3.
En algunos aspectos, R8a es CH(CH3)2.
En algunos aspectos, R8a es CH2CH(CH3)2.
En algunos aspectos, R8a es CH(CH3)CH2CH3.
En algunos aspectos, R8a es CH2OH.
En algunos aspectos, R8a es CH(OH)CH3.
En algunos aspectos, R8a es CH2Ph.
En algunos aspectos, R8a es CH2(4-OH-Ph).
En algunos aspectos R8a es (CH2)4NH2.
En algunos aspectos R8a es (CH2)3NHC(NH2)NH.
En algunos aspectos, R8a es CH2(3-indol).
En algunos aspectos, R8a es CH2(5-imidazol).
En algunos aspectos, R8a es CH2CO2H.
En algunos aspectos, R8a es CH2CH2CO2H.
En algunos aspectos, R8a es CH2CONH2.
En algunos aspectos, R8a es CH2CH2CONH2.
En algunos aspectos, R8b es hidrógeno.
En algunos aspectos, R8b es CH3.
En algunos aspectos, R8b es CH(CH3)2.
En algunos aspectos, R8b es CH2CH(CH3)2.
En algunos aspectos, R8b es CH(CH3)CH2CH3.
En algunos aspectos, R8b es CH2OH.
En algunos aspectos, R8b es CH(OH)CH3.
En algunos aspectos, R8b es CH2Ph.
En algunos aspectos, R8b es CH2(4-OH-Ph).
En algunos aspectos R8b es (CH2)4NH2.
En algunos aspectos R8b es (CH2)3NHC(NH2)NH. En algunos aspectos, R8b es CH2(3-indol).
En algunos aspectos, R8b es CH2(5-imidazol).
En algunos aspectos, R8b es CH2CO2H.
En algunos aspectos, R8b es CH2CH2CO2H.
En algunos aspectos, R8b es CH2CONH2.
En algunos aspectos, R8b es CH2CH2CONH2.
En algunos aspectos, R9 es hidrógeno.
En algunos aspectos, R9 es alquilo C1-C6.
En algunos aspectos, R9 es alquilo C3-C7 ramificado. En algunos aspectos, R9 es cicloalquilo C3-C7.
En algunos aspectos, R9 es alquenilo C2-C6.
En algunos aspectos, R9 es alquinilo C2-C6.
En algunos aspectos, Y es H2.
En algunos aspectos, Y es O.
En algunas aspectos, R10a es hidrógeno.
En algunos aspectos, R10a es CH3.
En algunos aspectos, R10a es CH2CH3.
En algunos aspectos, R10a es CH(CH3)2.
En algunos aspectos, R10a es CH2CH(CH3)2.
En algunos aspectos, R10a es CH(CH3)CH2CH3.
En algunos aspectos, R10a es CH2OH.
En algunos aspectos, R10a es SO2R2.
En algunos aspectos, R10a es CH(OH)CH3.
En algunos aspectos, R10a es CH2Ph.
En algunos aspectos, R10a es CH2(4-OH-Ph).
En algunos aspectos R10a es (CH2)4NH2.
En algunos aspectos R10a es (CH2)3NHC(NH2)NH. En algunos aspectos, R10a es CH2(3-indol).
En algunos aspectos, R10a es CH2(5-imidazol).
En algunos aspectos, R10a es CH2(CCH).
En algunos aspectos, R10a es CH2(ciclohexilo).
En algunos aspectos, R10a es CH2CO2H.
En algunos aspectos, R10a es CH2CH2CO2H.
En algunos aspectos, R10a es CH2CONH2.
En algunos aspectos, R10a es CH2CH2CONH2.
En algunos aspectos, R10b es hidrógeno.
En algunos aspectos, R10b es CH3.
En algunos aspectos, R10b es CH2CH3.
En algunos aspectos, R10b es CH(CH3)2.
En algunos aspectos, R10b es CH2CH(CH3)2.
En algunos aspectos, R10b es CH(CH3)CH2CH3.
En algunos aspectos, R10b es CH2OH.
En algunos aspectos, R10b es CH2OCH2Ph.
En algunos aspectos, R10b es CH(OH)CH3.
En algunos aspectos, R10b es CH2Ph.
En algunos aspectos, R10b es CH2(4-OH-Ph).
En algunos aspectos R10b es (CH2)4NH2.
En algunos aspectos R10b es (CH2)3NHC(NH2)NH.
En algunos aspectos, R10b es CH2(3-indol).
En algunos aspectos, R10b es CH2(5-imidazol).
En algunos aspectos, R10b es CH2(CCH).
En algunos aspectos, R10b es CH2(ciclohexilo).
En algunos aspectos, R10b es CH2CO2H.
En algunos aspectos, R10b es CH2CH2CO2H.
En algunos aspectos, R10b es CH2CONH2.
En algunos aspectos, R10b es CH2CH2CONH2.
En algunos aspectos, R10a y R10b se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico saturado de tres a seis miembros opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos, R11 es hidrógeno.
En algunos aspectos, R11 es alquilo C1-C6.
En algunos aspectos, R11 es alquilo C3-C7 ramificado.
En algunos aspectos, R11 es cicloalquilo C3-C7.
En algunos aspectos, R11 es alquenilo C2-C6.
En algunos aspectos, R11 es haloalquilo C1-C6.
En algunos aspectos, R11 es alquinilo C2-C6.
En algunos aspectos, R10a y R11 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido que contiene un átomo de nitrógeno; y R12 no es hidrógeno.
En algunos aspectos R 10b y R11 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido que contiene un átomo de nitrógeno y R12 no es hidrógeno.
En algunos aspectos, R12 es hidrógeno.
En algunos aspectos, R12 es alquilo C1-C6.
En algunos aspectos, R12 es C O C R 13aR13bNR15aR1b5.
En algunos aspectos, R12 es C O C R 13aR13bO R14
En algunos aspectos R12 es SO 2CR13aR13bNR15aR15b.
En algunos aspectos, R12 es C O C R 13aR13bNHSO2R15a.
En algunos aspectos R12 es
Figure imgf000022_0001
En algunos aspectos R12 es
Figure imgf000022_0002
En algunos aspectos R12 es
Figure imgf000022_0003
En algunos aspectos R12 es
Figure imgf000022_0004
En algunos aspectos R12 es
Figure imgf000023_0001
En algunos aspectos R12 es
Figure imgf000023_0002
En algunos aspectos R12 es
Figure imgf000023_0003
En algunos aspectos R12 es (CR19aR19b)qNHR20.
En algunos aspectos, R 11 y R12 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido que contiene un átomo de nitrógeno y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional de entre el grupo que consiste en N y O. En algunos aspectos, R13a es hidrógeno.
En algunos aspectos, R13a es CH3.
En algunos aspectos, R13a es CH2CH3.
En algunos aspectos, R13a es CH2CH2CH3.
En algunos aspectos, R13a es CH2CCH.
En algunos aspectos, R13a es CH(CH3)2.
En algunos aspectos, R13a es CH2CH(CH3)2.
En algunos aspectos, R13a es CH(CH3)CH2CH3.
En algunos aspectos, R13a es CH2OH.
En algunos aspectos, R13a es SO2R2.
En algunos aspectos, R13a es CH2CH2OCH2 Ph.
En algunos aspectos, R13a es CH(OH)CH3.
En algunos aspectos, R13a es CH2Ph.
En algunos aspectos, R13a es CH2(ciclohexilo).
En algunos aspectos, R13a es CH2(4-OH-Ph).
En algunos aspectos R13a es (CH2)4NH2.
En algunos aspectos R13a es (CH2)3NHC(NH2)NH.
En algunos aspectos, R13a es CH2(3-indol).
En algunos aspectos, R13a es CH2(5-imidazol).
En algunos aspectos, R13a es CH2CO2H.
En algunos aspectos, R13a es CH2CH2CO2H.
En algunos aspectos, R13a es CH2CONH2.
En algunos aspectos, R13a es CH2CH2CONH2.
En algunos aspectos, R13b es hidrógeno.
En algunos aspectos, R13b es CH3.
En algunos aspectos, R13b es CH2CH3.
En algunos aspectos, R13b es CH2CH2CH3.
En algunos aspectos, R13b es CH2CCH.
En algunos aspectos, R13b es CH(CH3)2.
En algunos aspectos, R13b es CH2CH(CH3)2.
En algunos aspectos, R13b es CH(CH3)CH2CH3.
En algunos aspectos, R13b es CH2OH.
En algunos aspectos, R13b es CH2OCH2Ph.
En algunos aspectos, R13b es CH2CH2OCH2 Ph.
En algunos aspectos, R13b es CH(OH)CH3.
En algunos aspectos, R13b es CH2Ph.
En algunos aspectos, R13b es CH2(ciclohexilo).
En algunos aspectos, R13b es CH2(4-OH-Ph).
En algunos aspectos R13b es (CH2)4NH2.
En algunos aspectos R13b es (CH2)3NHC(NH2)NH.
En algunos aspectos, R13b es CH2(3-indol).
En algunos aspectos, R13b es CH2(5-imidazol).
En algunos aspectos, R13b es CH2CO2H.
En algunos aspectos, R13b es CH2CH2CO2H.
En algunos aspectos, R13b es CH2CONH2.
En algunos aspectos, R13b es CH2CH2CONH2.
En algunos aspectos, R13a y R13b se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico saturado de tres a seis miembros opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos R13a y R13b se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico saturado de seis miembros opcionalmente sustituido con un átomo de O en el anillo. En algunos aspectos R13a y R14 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido que contienen un átomo de nitrógeno.
En algunos aspectos R13a y R15a se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido que contiene un átomo de nitrógeno.
En algunos aspectos, Y1 es H2.
En algunos aspectos, Y 1 es O.
En algunos aspectos, Y 1 es -H/-OCH2Ph.
En algunos aspectos, R14 es hidrógeno.
En algunos aspectos, R14 es alquilo C1-C6.
En algunos aspectos, R14 es alquilo C3-C7 ramificado.
En algunos aspectos, R14 es cicloalquilo C3-C7.
En algunos aspectos, R14 es alquenilo C2-C6.
En algunos aspectos, R14 es alquinilo C2-C6.
En algunas aspectos, R15a es hidrógeno.
En algunos aspectos, R15a es alquilo C1-C6.
En algunos aspectos, R15a es alquilo C3-C7 ramificado.
En algunos aspectos, R15a es cicloalquilo C3-C7.
En algunos aspectos, R15a es alquenilo C2-C6.
En algunos aspectos, R15a es alquinilo C2-C6.
En algunos aspectos, R15a es fluoroalquilo C1-C6.
En algunos aspectos, R15a es CO R21.
En algunos aspectos R15a es CH2R21.
En algunos aspectos R15a es SO2R22.
En alguno aspectos, R15a es un anillo heterocíclico saturado de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo seleccionado de entre el grupo que consiste en NR24 y O, En algunos aspectos, R15a es C O CH R23NH2.
En algunos aspectos R15a es
Figure imgf000025_0001
En algunos aspectos R15a es
Figure imgf000025_0002
En algunos aspectos R15a es
Figure imgf000025_0003
En algunos aspectos R15a es
En algunos aspectos R15a es
Figure imgf000026_0001
En algunos aspectos R15a es
Figure imgf000026_0002
En algunos aspectos R15a es
Figure imgf000026_0003
En algunos aspectos R15a es
Figure imgf000026_0004
En algunos aspectos R15a es
Figure imgf000026_0005
En algunos aspectos, R15b es hidrógeno.
En algunos aspectos, R15b es alquilo C1-C6.
En algunos aspectos, R15b es alquilo C3-C7 ramificado.
En algunos aspectos, R15b es cicloalquilo C3-C7.
En algunos aspectos, R15b es alquenilo C2-C6.
En algunos aspectos, R15b es alquinilo C2-C6.
En algunos aspectos, R15b es fluoroalquilo C1-C6.
En algunos aspectos, R15b es CO R21.
En algunos aspectos, R15b es CH2R21.
En algunos aspectos R15b es SO2R22.
En alguno aspectos, R15b es un anillo heterocíclico saturado de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo seleccionado de entre el grupo que consiste en NR24 y O, En algunos aspectos, R15b es C O CH R23NH2.
En algunos aspectos R15b es
Figure imgf000027_0001
En algunos aspectos R15b es
Figure imgf000027_0002
En algunos aspectos R15b es
Figure imgf000027_0003
En algunos aspectos R15b es
Figure imgf000027_0004
En algunos aspectos R15b es
Figure imgf000027_0005
En algunos aspectos R15b es
Figure imgf000027_0006
En algunos aspectos R15b es
Figure imgf000027_0007
En algunos aspectos R15b es
Figure imgf000027_0008
En algunos aspectos R15b es
Figure imgf000027_0009
En algunos aspectos R15a y R15b se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico saturado de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo de O en el anillo. En algunos aspectos, R16 es CH2.
En algunos aspectos, R16 es O.
En algunos aspectos, R16 es C=O.
En algunos aspectos, R16 es NH.
En algunos aspectos, R17 es hidrógeno.
En algunos aspectos, R17 es alquilo C1-C6.
En algunos aspectos, R17 es alquilo C3-C7 ramificado.
En algunos aspectos, R17 es cicloalquilo C3-C7.
En algunos aspectos, R17 es alquenilo C2-C6.
En algunos aspectos, R17 es alquinilo C2-C6.
En algunos aspectos, R18 es hidrógeno.
En algunos aspectos, R18 es alquilo C1-C6.
En algunos aspectos, R18 es alquilo C3-C7 ramificado.
En algunos aspectos, R18 es cicloalquilo C3-C7.
En algunos aspectos, R18 es alquenilo C2-C6.
En algunos aspectos, R18 es alquinilo C2-C6.
En algunos aspectos R 17 y R18 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a seis miembros opcionalmente sustituido que contienen dos átomos de nitrógeno.
En algunas aspectos, R19a es hidrógeno.
En algunos aspectos, R19a es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos, R19a es alquilo C3-C7 ramificado opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos, R19a es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos, R19a es alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos, R19a es alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos, R19b es hidrógeno.
En algunos aspectos, R 19b es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos, R 19b es alquilo C3-C7 ramificado opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos, R 19b es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos, R 19b es alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos, R 19b es alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos R19a y R19b se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3 miembros opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos R19a y R19b se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 4 miembros opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos R19a y R19b se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos R19a y R19b se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos, R20 es hidrógeno.
En algunos aspectos, R20 es alquilo C1-C6.
En algunos aspectos, R20 es alquilo C3-C7 ramificado.
En algunos aspectos, R20 es cicloalquilo C3-C7.
En algunos aspectos, R20 es alquenilo C2-C6.
En algunos aspectos, R20 es alquinilo C2-C6.
En algunos aspectos q es 1.
En algunos aspectos q es 2.
En algunos aspectos, R21 es hidrógeno.
En algunos aspectos, R21 es alquilo C1-C6.
En algunos aspectos, R21 es alquilo C3-C7 ramificado.
En algunos aspectos, R21 es cicloalquilo C3-C7.
En algunos aspectos, R21 es alquenilo C2-C6.
En algunos aspectos, R21 es alquinilo C2-C6.
En algunos aspectos, R21 es fluoroalquilo C1-C6.
En algunos aspectos, R21 es arilo opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos, R21 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunos aspectos, R22 es alquilo C1-C6.
En algunos aspectos, R22 es alquilo C3-C7 ramificado.
En algunos aspectos, R22 es cicloalquilo C3-C7.
En algunos aspectos, R22 es alquenilo C2-C6.
En algunos aspectos, R22 es alquinilo C2-C6.
En algunos aspectos, R22 es arilo opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos, R22 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunos aspectos, R23 es hidrógeno.
En algunos aspectos, R23 es CH3.
En algunos aspectos, R23 es CH2CH3.
En algunos aspectos, R23 es CH2CH2CH3.
En algunos aspectos, R23 es CH2CCH.
En algunos aspectos, R23 es CH(CH3)2.
En algunos aspectos, R 23 es CH2CH(CH3)2.
En algunos aspectos, R23 es CH(CH3)CH2CH3.
En algunos aspectos, R23 es CH2OH.
En algunos aspectos, R23 es CH2OCH2Ph.
En algunos aspectos, R 23 es CH2CH2OCH2 Ph.
En algunos aspectos, R 23 es CH(OH)CH3.
En algunos aspectos, R23 es CH2Ph.
En algunos aspectos, R23 es CH2(ciclohexilo).
En algunos aspectos, R23 es CH2(4-OH-Ph).
En algunos aspectos R23 es (CH2)4NH2.
En algunos aspectos R23 es (CH2)3NHC(NH2)NH.
En algunos aspectos, R23 es CH2(3-indol).
En algunos aspectos, R23 es CH2(5-imidazol).
En algunos aspectos, R23 es CH2CO2H.
En algunos aspectos, R23 es CH2CH2CO2H.
En algunos aspectos, R23 es CH2CONH2.
En algunos aspectos, R23 es CH2CH2CONH2.
En algunos aspectos, R24 es hidrógeno.
En algunos aspectos, R24 es alquilo C1-C6.
En algunos aspectos, R24 es alquilo C3-C7 ramificado.
En algunos aspectos, R24 es cicloalquilo C3-C7.
En algunos aspectos, R24 es alquenilo C2-C6.
En algunos aspectos, R24 es alquinilo C2-C6.
En algunos aspectos, R24 es arilo opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos, R24 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunos aspectos, R24 es COR25.
En algunos aspectos, R24 es SO2-alquilo C1.6.
En algunos aspectos, R25 es hidrógeno.
En algunos aspectos, R25 es alquilo C1-C6.
En algunos aspectos, R25 es alquilo C3-C7 ramificado.
En algunos aspectos, R25 es cicloalquilo C3-C7.
En algunos aspectos, R25 es alquenilo C2-C6.
En algunos aspectos, R25 es alquinilo C2-C6.
En algunos aspectos, R25 es arilo opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos, R25 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunos aspectos, R25 es alcoxi C1-C6.
En algunos aspectos, R25 es alquilamino C1-C6.
Los ejemplos no limitantes de realizaciones de compuestos de fórmula (I) incluyen
2- (metilamino)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluarometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida;
(S)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pirrolidin-2-carboxamida;
(R) -2-amino-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo [d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida;
3- amino-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida;
1- amino-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclopropano-1-carboxamida;
(S) -N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)azetidin-2-carboxamida;
2- amino-2-metilo-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida;
(S)-2-(metilamino)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida;
(R)-2-(metilamino)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida;
(R)-2-amino-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2 -3--il)amino)etil)propanamida;
(R) -2-amino-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pent-4-inamida;
(S) -2-amino-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pent-4-inamida;
(R) -N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pirrolidin-2-carboxamida;
1-amino-N-(2-oxo-2-((6-(tdfluorometoxi)benzo [d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclobutano-1-carboxamida;
(S) -2-amino-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pentanamida;
(R) -2-amino-3-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluoro metoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)butanamida;
(S) -4-oxo-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)piperidin-2-carboxamida;
(S)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)morfolin-3-carboxamida;
(R)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)morfolin-3-carboxamida;
(R)-2-amino-4-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluoro metoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pentanamida;
(R)-4-oxo-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)piperidin-2-carboxamida;
4- amino-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; (R)-2-amino-N1-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pentanodiamida;
(R)-2-amino-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)-3-fenilpropanamida;
(R)-2-amino-3-ciclohexil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida;
(R) -2-amino-3-(benciloxi)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluoro metoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida;
(S) -2-amino-3-(benciloxi)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida;
(R) -2-amino-3-(1H-indol-3-il)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluoro metoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida; (2S,4R)-4-(benciloxi)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pirrolidin-2-carboxamida; (S) -N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)piperazin-2-carboxamida;
(R)-2-amino-4-(benciloxi)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)butanamida;
(R)-1-(W,A/-dimetil-L-valil)-N-(6-(trifluoroiTietoxi)benzo [d]tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida;
(R)-1-(L-valil)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-i])pirrolidin-2-carboxamida;
(R)-1-D-valil-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il) pirrolidin-2-carboxamida;
(R)-1--glicinil-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazo1-2-il)pirrolidin-2-carboxamida;
(R)-1-N-etilglicinil-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il) pirrolidin-2-carboxamida;
(R)-1-N-isopropilglicinil-N-(6-(trifluorometoxi) benzo[d]tiazol-2-il) pirrolidin-2-carboxamida;
(R)-1-N-t-butilglicinil-N-(6-(trifluorometoxi) benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida;
(R)-1-(3-amino-2,2-dimetilpropanoil)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida;
(R)-1-(1-(aminometil)ciclopropano-1-carbonil)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida; (R)-1-(1-(aminometil)ciclopentano-1-carbonil)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida; (R) -1-(1-(aminometil)ciclohexano-1-carbonil)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida; (S) -1-(3-amino-2,2-dimetilpropanoil)-N-(6-(trifluoro metoxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(1-(aminometil)ciclopropano-1-carbonil)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida; (S)-1-(1-(aminometil)ciclopentano-1-carbonil)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida; (S)-1-(D-valil)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(L-vail)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxaimde;
(S)-1-glicil-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(D-alanil)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(metilglicil)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo [d]tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(etilglicil)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(isopropilglicil)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(ferc-butilglicil)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(D-leucil)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(3-aminopropanoil)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo [d]tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-glicil-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)azetidin-2-carboxamida;
(S)-1-(3-aminopropanoil)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)azetidin-2-carboxamida;
(S)-1-(1-(aminometil)ciclopropano-1-carbonil)-N-(6-(trilluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)azetidin-2-carboxamida; (S)-1-(1-(aminometil)ciclopentano-1-carbonil)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)azetidin-2-carboxamida; (S)-1-glicil-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)piperidin-2-carboxamida;
(S)-1-(3-aminopropanoil)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)piperidin-2-carboxamida;
(S)-1-(3-aminopropanoil)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)piperidin-2-carboxamida;
(R)-1-(metilglicil)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-y])piperidin-2-carboxamida;
1-(2-aminoacetamido)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)cidopropano-1-carboxamida;
1-(2-(metilamino)acetamido)-N-(6-(trifluorometoxi) benzo[d]tiazol-2-il)cidopropano-1-carboxamida;
1-(2-aminoacetamido)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)cidobutano-1-carboxamida;
1-(2-(metilamino)acetamido)-N-(6-(trifluorometoxi) benzo[d]tiazol-2-il)cidobutano-1-carboxamida;
1-(3-amino-2,2-dimetilpropanamido)-N-(6-(trifluoro metoxi)benzo[d]tiazol-2-N)ddobutano-1-carboxairiida;
1-(aminometil)-N-(1-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)carbamoil)cidobutil) ciclopentano-1-carboxamida; 1-(2-(isopropilamino)acetamido)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)cidobutano-1-carboxamida;
1-(2-(isopropilamino)acetamido)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)cidobutano-1-carboxamida;
1-(aminometil)-N-(1-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)carbamoil)cidobutil) ciclohexano-1-carboxamida;
(R)-1-(2-aminopropanamido)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo [d]tiazol-2-il)cidobutano-1-carboxamida;
(R) -1-(2-amino-3-metilbutanamido)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)cidobutano-1-carboxamida;
(S) -2-(2-aminoacetamido)-3-fenil-N-(6-(trifluoro metoxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida;
(S)-2-(2-(metilamino)acetamido)-3-fenil-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida;
(S)-2-((R)-2-aminopropanamido)-3-ph£ny1-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida;
(S)-2-((S)-2-aminopropanamido)-3-fenil-N-(6-(trifluoro metoxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida;
(R) -2-amino-3-metil-N-((S)-1-oxo-3-fenil-1-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)butanamida; (S) -2-amino-2-metil-N-(1-oxo-3-fenil-1-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)propanamida; (S)-1-amino-N-(1-oxo-3-fenil-1-((6-(trifluorometoxi) benzo[d]tiazol-2-il)airimo)propan-2-il)ddopropano-1-carboxamida;
(S)-1-amino-N-(1-oxo-3-fenil-1-((6-(trifluorometoxi) benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)cidobutano-1-carboxamida;
1- (3-amino-2,2-dimetilpropanamido)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)cidobutano-1-carboxamida;
(R) -2-(2-aminopropanamido)-2-metil-N-(6-(trifluoro metoxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida;
(S) -2-(2-aminopropanairiido)-2-iTietil-N-(6-(trifluoroiTietoxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanaiTiida;
2- (2-aminoacetamido)-2-metil-N-(6-(trifluoro metoxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida;
(R) -2-amino-N-(2-metil-1-oxo-1-((6-(trifluorometoxi) benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)-3-fenilpropanamida; (S) -2-amino-3-(benciloxi)-N-(2-metil-1-oxo-1-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)propanamida;
1-amino-N-(2-metil-1-oxo-1-((6-(trifluorometoxi) benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)cidopropano-1-carboxamida; 1- amino-N-(2-metil-1-oxo-1-((6-(trifluorometoxi) benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)cidobutano-1-carboxamida; 2- amino-2-metil-N-(2-metil-1-oxo-1-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)propanamida; 3- amino-2,2-dimetil-N-(2-metil-1-oxo-1-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazo1-2-il)amino)propan-2-il)propanamida; )-(aminometil)-N-(2-metil-1-oxo-1-((6-(triftuorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)cidopropano-1-carboxamida;
)-(aminometil)-N-(2-metil-1-oxo-1-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)cidopentano-1-carboxamida;
1- (aminometil)-N-(2-metil-1-oxo-1-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)cidohexano-1-carboxamida;
2- metil-2-(2-(metilamino)acetamido)-N-(6-(trifluoro metoxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida;
2-(2-(etilamino)acetamido)-2-metil-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida;
2-(2-(isopropilamio)acetamido)-2-metil-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida;
2- (2-(ferc-butilamino)acetamido)-2-metil-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida;
(S)-2-(2-aminoacetamido)-N-(6-(trifluorometoxi) benzo[d]tiazol-2-il)propanamida; (S)-2-amino-N-((S)-1-oxo-1-((6-(trifluorometoxi)benzo) [d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)propanamida;
(R) -2-amino-N-((S)-1-oxo-1-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)propanamida;
3- Amino-N,2,2-trimetil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida;
1-(aminometil)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)cidopropano-1-carboxamida; 1-(aminometil)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluoro metoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)cidopentano-1-carboxamida; 1- (aminometil)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluoro metoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)cidohexano-1-carboxamida; N-metil-2-(metilamino)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluoro metoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida;
2- (etilamino)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluoro metoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida;
2-(isopropilamino)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluarometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida;
2-(ferc-butilamino)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida;
2-(dimetilamino)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluarometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida;
2- amino-N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida;
(S) -2-amino-N-metil-N-(2-oxo- 2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida;
(R)-2-amino-N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo [d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida;
3- amino-N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida;
2-amino-N-etil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida;
2-amino-N- isopropil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida;
2-(aminoacetamido)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)benzamida;
(4-oxo-4-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)carbamato de ferc-butilo;
4- amino-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida;
(S)-N-(4-oxo-4-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-2-amino-4-metil-N-(4-oxo- 4-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)pentanamida;
4-(2-aminoacetamido)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida;
(S)-4-(2-aminopropanamido)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida; (S)-2-amino-3-metil-N-(4-oxo-4-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino) butil)butanamida;
(S)-5-oxo-N-(4-oxo-4-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)pirrolidin-2-carboxamida; (2S,3S)-2-amino-3- metil-N-(4-oxo-4-((6-(trifluoroiTietoxi)benzo[d]tiazol-2-N)aiTiino)butN)pentanaiTiida;
ácido (S)-4-amino-5-oxo-5-((4-oxo-4-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)amino)pentanoico;
(S)-2-amino-4-(metiltio)-N-(4-oxo-4-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)butanamida;
(S)-4-(2-amino-3-fenilpropanamido)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida;
ácido (S)-3-amino-4-oxo-4-((4-oxo-4-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)amino)butanoico; ácido (S)-4-amino-5-oxo-5-((4-oxo-4-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)amino)pentanoico;
(S)-4-(2-amino-3-(1H-indol-3-il)propanamido)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida;
(S)-N-((1-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclohexil) metil)pirrolidin-2-carboxamida; (S)-N-((1-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclohexil) metil)pirrolidin-2-carboxamida; (S)-2-amino-4-metil-N-((1-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclohexil)metil)pentanamida; (S)-2-amino-3-metil-N-((1-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclohexil)metil)butanamida; 2-amino-N-((1-(2-oxo-2-((6-(trifluarometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino) etil)ciclohexil)metil)acetamida;
(S)-2-amino-N-((1-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclohexil)metil)propanamida;
2-(metilamino)-N-((1-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil) ciclohexil)metil)acetamida;
(R) -2-amino-3-metil-N-((1-(2-oxo-2-((6-(trifluoro metoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclohexil)metil)butanamida; (S) -5-oxo-N-((1-(2-oxo-2-((6-(trifuorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ediil)ciclohexil)metil)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-2-amino-N1-((1-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclohexil)metil)pentanodiamida; (s)-2-amino-4-(metiltio)-N-((1-(2-oxo-2-((6-(trifluoro metoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclohexil)metil)butanamida;
(S)-2-amino-N-((1-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclohexil)metil)-3-fenilpropanamida; ácido (S)-3-amino-4-oxo-4-(((1-(2-oxo-2-((6-(trifluoroirietoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclohexil)metil)amino)butanoico;
ácido (S)-4-amino-5-oxo-5-(((1-(2-oxo-2-((6-(trifluoroirietoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclohexil)metil)amino)pentanoico;
(S)-2-amino-3-(1H-indol-3-N)-N-((1-(2-oxo-2-((6-(trifluoroirietoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclohexil)metil)propanamida;
(R)-2-amino-3-metil-N-(4-oxo-4-((6-(trifluorometboxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino) butil)butanamida;
(R)-N-(4-oxo-4-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)pirrolidin-2-carboxamida;
(R)-5-oxo-N-(4-oxo-4-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol -2-il)amino)butil) pirrolidin-2-carboxamida;
(R) -2-amino-3-metil-N-((l-(2-oxo-2-((6-(trifluoro metoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclohexil)metil)bu tanamida;
(S) -N-((1-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclohexil) metil)pirrolidin-2-carboxamida; (R) -5-oxo-N-((1-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclohexil) metil)pirrolidin-2-carboxamida;
4- amino-3,3-dimetil-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida;
(S) -3-(benciloxi)-2-morfolin-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida;
(S)-3-(benciloxi)-2-(dimetilamino)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida; (S)-1-methy1-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida;
2-(etilamino)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida;
2-(isopropilamino)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida;
(R)-1-(1-(aminometil)ciclohexano-1-carbonil)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida; N-metil-2-(metilsulfonamido)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida; 2-( tercbutoxi)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida;
N,4,4-trimetil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil) pentanamida;
(2-metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil(1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato de terc-butilo;
N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)-2-((1-(trifluorometil)ciclopropil)amino)acetamida;
clorhidrato N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)acetamida;
2-acetamido-N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida;
N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)propionamida;
N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol -2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)butiramida;
N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol -2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)isobutiramida;
N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol -2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)benzamida;
2,2,2-trifluoro-N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)acetamida; N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino)acetamida;
2-(2-oxopiperazin-1-il)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida;
(S)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)piperazin-2-carboxamida;
(R) -N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)piperazin-2-carboxamida;
(2-(((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)carbamoil)oxi)etil)carbamato de bencilo;
(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)carbamato de 2-aminoetilo;
etil(2-(((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)carbamoil)oxi) etil)carbamato de bencilo;
(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)carbamato de 2-(etilamino)etilo;
metil(2-(((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)carbamoil)oxi) etil)carbamato de bencilo;
(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)carbamato de 2-(metilamino)etilo;
isopropil(2-(((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)carbamoil)oxi)etil)carbamato de bencilo;
(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)carbamato de 2-(Isopropilamino)etilo;
(5-(trifluoro metoxi)benzo[d]tiazol-2-il)carbamato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo;
4-amino-2,2-dimetil-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida;
(S) -2-amino-N1,N5-bis(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)pentanodiamida;
2-(dimetilamino)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida;
y 1,3-bis(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)urea.
Los aspectos de ejemplo incluyen compuestos que tienen la fórmula (I) a (XVI) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con un agente antineoplásico. Las realizaciones de ejemplo de agentes anticancerosos incluyen, entre otros, vemurafenib, ipilimumab, masitinib, sorafenib, Lenalidomida, oblimersen, trametinib, dabrafenib,
RO5185426, veliparib, bosentán, YM155, CNTO 95, CR011-vcMMAE, CY503, lenvatinib, Avastina, tasidotina, ramucirumab, IPI-504, tasisulam, KW2871, MPC-6827, RAF265, dovitinib, everolimus, MEK162, BKM120, nilotinib, reolisina, 825A, tremelimumab, PI-88, elesclomol, STA9090 y alovectina-7.
Para los fines de la presente invención, un compuesto representado por la fórmula racémica representará igualmente bien cualquiera de los dos enantiómeros o mezclas de los mismos, o en el caso de que esté presente un segundo centro quiral, todos los diastereómeros.
Para los fines de la presente invención, un compuesto representado por la fórmula racémica representará igualmente bien cualquiera de los dos enantiómeros o mezclas de los mismos, o en el caso de que esté presente un segundo centro quiral, todos los diastereómeros.
En todas las realizaciones proporcionadas en el presente documento, los ejemplos de sustituyentes opcionales adecuados no pretenden limitar el alcance de la invención reivindicada. Los compuestos de la invención pueden contener cualquiera de los sustituyentes, o combinaciones de sustituyentes, proporcionados en el presente documento.
PROCESO
Los compuestos de las presentes enseñanzas se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles, compuestos conocidos en la literatura, o intermedios fácilmente preparados, empleando métodos y procedimientos sintéticos estándar conocidos por los expertos en la técnica. Pueden obtenerse métodos y procedimientos sintéticos estándar para la preparación de moléculas orgánicas y transformaciones y manipulaciones de grupos funcionales a partir de la bibliografía científica pertinente o de libros de texto de referencia estándar en el campo. Se apreciará que cuando se proporcionan las condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.) se dan, también pueden usarse otras condiciones de proceso a menos que se indique otra cosa. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o disolventes particulares utilizados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia mediante procedimientos de optimización rutinarios. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica reconocerán que la naturaleza y el orden de los pasos sintéticos presentados pueden variar con el fin de optimizar la formación de los compuestos descritos en el presente documento.
Los procesos descritos en el presente documento pueden controlarse de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto puede controlarse por medios espectroscópicos, tal como la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopia de infrarrojos, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible), espectrometría de masas o por cromatografía, tal como cromatografía líquida de alta presión (HPLC), cromatografía de gases (GC), cromatografía de permeación en gel (GPC) o cromatografía en capa fina (TLC).
La preparación de compuestos puede implicar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica. La química de grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2a. Ed. (Wiley & Sons, 1991). Las reacciones de los procesos descritos en el presente documento pueden realizarse en disolventes adecuados que pueden ser seleccionadas fácilmente por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los disolventes adecuados normalmente son sustancialmente no reactivos con los reactivos, intermedios y/o productos a las temperaturas a las que se realizan las reacciones, es decir, temperaturas que pueden ir desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un disolvente o en una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, se pueden seleccionar disolventes adecuados para una etapa de reacción particular.
Los compuestos de estas enseñanzas pueden prepararse por métodos bien conocidos en la técnica de química orgánica. Los reactivos usadosen la preparación de los compuestos de estas enseñanzas pueden obtenerse comercialmente o pueden prepararse mediante procedimientos estándar descritos en la literatura. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el método ilustrado en los Esquemas de Síntesis Generales:
ESQUEMAS GENERALES DE SÍNTESIS PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS.
Los reactivos usados en la preparación de los compuestos de la presente invención pueden obtenerse comercialmente o pueden prepararse mediante procedimientos estándar descritos en la literatura. De acuerdo con la presente invención, los compuestos del género pueden producirse mediante uno de los siguientes esquemas de reacción. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con el proceso resumido en los esquemas 1-21.
Figure imgf000035_0001
Riluzol (1), un compuesto conocido, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (2), un compuesto conocido o un compuesto elaborado mediante métodos conocidos, en presencia de un agente de acoplamiento tal como O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol y similares, opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares, en un disolvente, tal como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, opcionalmente con calentamiento, opcionalmente con radiación de microondas para proporcionar un compuesto de la fórmula (3). Un compuesto de la fórmula (3) se hace reaccionar con un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico y similares en un disolvente tal como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y similares para proporcionar un compuesto de la fórmula (4).
Figure imgf000035_0002
Un compuesto de la fórmula (4) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (5), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en presencia de un agente de acoplamiento tal como O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol y similares, opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletMamina, N-metilmorfolina y similares, en un disolvente, tal como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, opcionalmente con calentamiento, opcionalmente con radiación de microondas para proporcionar un compuesto de la fórmula (6). Un compuesto de la fórmula (6) se hace reaccionar con un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico y similares en un disolvente tal como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y similares para proporcionar un compuesto de la fórmula (7).
Figure imgf000036_0001
Un compuesto de la fórmula (4) se hace reaccionar con un compuesto de (8), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en presencia de un agente de acoplamiento tal como O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio, 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol y similares, opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares, en un disolvente, tal como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, opcionalmente con calentamiento, opcionalmente con radiación de microondas para proporcionar un compuesto de la fórmula (9).
Figure imgf000036_0002
Un compuesto de la fórmula (4) se hace reaccionar con un compuesto de (10), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en presencia de un agente de acoplamiento tal como O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio, 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol y similares, opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares, en un disolvente, tal como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, opcionalmente con calentamiento, opcionalmente con radiación de microondas para proporcionar un compuesto de la fórmula (11). Un compuesto de la fórmula (11) se hace reaccionar con un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico y similares en un disolvente tal como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y similares para proporcionar un compuesto de la fórmula (12).
Figure imgf000036_0003
Un compuesto de la fórmula (4) se hace reaccionar con un compuesto de (13), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en presencia de un agente de acoplamiento tal como O-(benzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato, N,N'-dicidohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio, 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol y similares, opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares, en un disolvente, tal como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, opcionalmente con calentamiento, opcionalmente con radiación de microondas para proporcionar un compuesto de la fórmula (14).
Figure imgf000037_0001
Un compuesto de la fórmula (4) se hace reaccionar con un compuesto de (15), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en presencia de un agente de acoplamiento tal como O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio, 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol y similares, opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares, en un disolvente, tal como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, opcionalmente con calentamiento, opcionalmente con radiación de microondas para proporcionar un compuesto de la fórmula (16). Un compuesto de la fórmula (16) se hace reaccionar con un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico y similares en un disolvente tal como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y similares para proporcionar un compuesto de la fórmula (17).
Figure imgf000037_0002
Riluzol (1), un compuesto conocido, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (18), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un agente de acoplamiento tal como O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol y similares, opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares, en un disolvente, tal como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, opcionalmente con calentamiento, opcionalmente con radiación de microondas para proporcionar un compuesto de la fórmula (19). Un compuesto de la fórmula (19) se hace reaccionar con un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico y similares en un disolvente tal como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y similares para proporcionar un compuesto de la fórmula (20).
Figure imgf000038_0001
Un compuesto de la fórmula (20) se hace reaccionar con un compuesto de (21), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en presencia de un agente de acoplamiento tal como O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol y similares, opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares, en un disolvente, tal como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, opcionalmente con calentamiento, opcionalmente con radiación de microondas para proporcionar un compuesto de la fórmula (22).
Figure imgf000038_0002
Un compuesto de la fórmula (20) se hace reaccionar con un compuesto de (23), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en presencia de un agente de acoplamiento tal como O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol y similares, opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares, en un disolvente, tal como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, opcionalmente con calentamiento, opcionalmente con radiación de microondas para proporcionar un compuesto de la fórmula (24). Un compuesto de la fórmula (24) se hace reaccionar con un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico y similares en un disolvente tal como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y similares para proporcionar un compuesto de la fórmula (25).
Figure imgf000038_0003
Un compuesto de la fórmula (20) se hace reaccionar con un compuesto de (26), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en presencia de un agente de acoplamiento tal como O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol y similares, opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, opcionalmente con calentamiento, opcionalmente con radiación de microondas para proporcionar un compuesto de la fórmula (27).
Figure imgf000039_0001
Un compuesto de la fórmula (20) se hace reaccionar con un compuesto de (28), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en presencia de un agente de acoplamiento tal como O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol y similares, opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, opcionalmente con calentamiento, opcionalmente con radiación de microondas para proporcionar un compuesto de la fórmula (29). Un compuesto de la fórmula (29) se hace reaccionar con un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico y similares en un disolvente tal como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y similares para proporcionar un compuesto de la fórmula (30).
Figure imgf000039_0002
Un compuesto de la fórmula (20) se hace reaccionar con un compuesto de (31), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en presencia de un agente de acoplamiento tal como O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol y similares, opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares, en un disolvente, tal como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, opcionalmente con calentamiento, opcionalmente con radiación de microondas para proporcionar un compuesto de la fórmula (32). Un compuesto de la fórmula (32) se hace reaccionar con un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico y similares en un disolvente tal como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y similares para proporcionar un compuesto de la fórmula (33).
Figure imgf000039_0003
Un compuesto de la fórmula (20) se hace reaccionar con un compuesto de (34), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en presencia de un agente de acoplamiento tal como O (benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato, N,N'-dicidohexilcarbodiimida, 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetNamino)metNen]-1H-)2,3-triazolo[4,5-b]piridinio, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol y similares, opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares, en un disolvente, tal como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, opcionalmente con calentamiento, opcionalmente con radiación de microondas para proporcionar un compuesto de la fórmula (35). Un compuesto de la fórmula (35) se hace reaccionar con un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico y similares en un disolvente tal como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y similares para proporcionar un compuesto de la fórmula (36).
Figure imgf000040_0001
Un compuesto de la fórmula (20) se hace reaccionar con un compuesto de (37), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en presencia de un agente de acoplamiento tal como O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio, 1-hidroxi-7-azabenzotrazol y similares, opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares, en un disolvente, tal como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, opcionalmente con calentamiento, opcionalmente con radiación de microondas para proporcionar un compuesto de la fórmula (38). Un compuesto de la fórmula (38) se hace reaccionar con un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico y similares en un disolvente tal como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y similares para proporcionar un compuesto de la fórmula (39).
Figure imgf000040_0002
Un compuesto de la fórmula (25) se hace reaccionar con un compuesto de (40), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares, en un disolvente tal como N, N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, opcionalmente con calentamiento, opcionalmente con radiación de microondas para proporcionar un compuesto de la fórmula (41).
Figure imgf000040_0003
Un compuesto de la fórmula (42), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con trifosgeno en presencia de un disolvente tal como N, N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo y similares. El producto resultante se hace reaccionar después con un compuesto de la fórmula (1) en presencia de una base tal como trietilamina, dMsopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares, en presencia de un disolvente tal como N, N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, opcionalmente con calentamiento, opcionalmente con radiación de microondas para proporcionar un compuesto de la fórmula (43). Un compuesto de la fórmula (44) se hace reaccionar con bromuro de hidrógeno en presencia de ácido acético, opcionalmente en presencia de un disolvente, tal como N, N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, opcionalmente con calentamiento, opcionalmente con radiación de microondas para proporcionar un compuesto de la fórmula (44).
Figure imgf000041_0001
Un compuesto de la fórmula (45), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con trifosgeno en presencia de un disolvente tal como N, N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo, y similares para proporcionar un compuesto de la fórmula (46). Un compuesto de la fórmula (46) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (1) en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares, en presencia de un disolvente tal como N, N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, opcionalmente con calentamiento, opcionalmente con radiación de microondas para proporcionar un compuesto de la fórmula (43).
Figure imgf000041_0002
Un compuesto de la fórmula (48), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (49), un compuesto conocido o un compuesto preparado usando métodos conocidos, en presencia de un disolvente, tal como N, N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, opcionalmente con calentamiento, opcionalmente con radiación de microondas para proporcionar un compuesto de la fórmula (50).
Figure imgf000041_0003
Un compuesto de la fórmula (51), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (52), un compuesto conocido o un compuesto preparado usando métodos conocidos, en presencia de un disolvente, tal como N, N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, opcionalmente con calentamiento, opcionalmente con radiación de microondas para proporcionar un compuesto de la fórmula (53).
Figure imgf000042_0001
Un compuesto de la fórmula (54), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (55), un compuesto conocido o un compuesto preparado usando métodos conocidos, en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares, en presencia de un disolvente, tal como N, N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, opcionalmente con calentamiento, opcionalmente con radiación de microondas para proporcionar un compuesto de la fórmula (56). Un compuesto de la fórmula (56) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (57), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en presencia de un disolvente tal como N, N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, opcionalmente con calentamiento, opcionalmente con radiación de microondas para proporcionar un compuesto de la fórmula (58).
Figure imgf000042_0002
Un compuesto de la fórmula (56) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (59), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en los que M es un contraion tal como sodio, potasio, tetrabutilamonio y similares, en presencia de un disolvente tal como N, N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, opcionalmente con calentamiento, opcionalmente con radiación de microondas para proporcionar un compuesto de la fórmula (60). Un compuesto de la fórmula (60) se hace reaccionar con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio con carbono, paladio en sulfato de bario, acetato de paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), paladio sobre carbono, bis(acetonitrilo)dicloropaladio (II) y similares, en un disolvente, tal como metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida y similares, para proporcionar un compuesto de la fórmula (61). Un compuesto de la fórmula (61) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (62), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en presencia de una fuente de hidruro, tal como borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, triacetoxi borohidruro de sodio y similares, opcionalmente en presencia de un ácido, tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fórmico y similares, en un disolvente, tal como metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida y similares, opcionalmente con calentamiento, opcionalmente con radiación de microondas para proporcionar un compuesto de la fórmula (63). Un compuesto de la fórmula (63) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (62), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en presencia de una fuente de hidruro, tal como borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, triacetoxi borohidruro de sodio y similares, opcionalmente en presencia de un ácido, tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fórmico y similares, en un disolvente, tal como metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida y similares, opcionalmente con calentamiento, opcionalmente con radiación de microondas para proporcionar un compuesto de la fórmula (64).
Los esquemas 1-21 describen la preparación de compuestos que contienen centros quirales. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica reconocerán que la química descrita en los esquemas 1-21 se puede aplicar para preparar el enantiómero de los compuestos descritos empleando material de partida que contiene la estereoquímica opuesta. En el caso de compuestos con múltiples centros quirales, los expertos en la técnica de la síntesis orgánica reconocerán que la química descrita en los esquemas 1-21 puede emplearse para preparar los compuestos de la divulgación a partir de materiales de partida que contienen la quiralidad deseada y cada centro quiral.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos proporcionan métodos para preparar compuestos representativos de fórmula (I). Los compuestos preparados en los ejemplos 204, 221, 224, 227 y 230 son compuestos de la invención reivindicada. El profesional experto sabrá cómo sustituir los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por los expertos en la materia, para preparar compuestos adicionales de la presente invención.
Se emplearon los siguientes procedimientos para purificar y analizar los compuestos de la divulgación. Los expertos en la técnica comprenderán que se podrían emplear métodos alternativos para analizar y purificar los compuestos de la divulgación.
Método A: Los datos de LC/MS se determinaron con un HPLC/MS Waters Alliance 2695 (Waters Symmetry C18, 4,6 x 75 mm, 3,5 pm) con un detector de matriz de diodos 2996 de 210-400 nm; el sistema disolvente es 5-95 % de acetonitrilo en agua (con 0,1 % de TFA) durante nueve minutos usando un gradiente lineal, y los tiempos de retención son en minutos. La espectrometría de masas se realizó en un Waters ZQ usando electropulverización en modo positivo.
Método B: La HPLC preparativa de fase inversa se realizó en una columna Waters Sunfire (19 x 50 mm, C18,5 pm) con un gradiente de fase móvil de 10 minutos de 10 % de acetonitrilo/agua a 90 % de acetonitrilo/agua con 0,1 % de TFA como tampón usando 214 y 254 nm como longitudes de onda de detección. La inyección y la recolección de fracciones se realizaron con un aparato de manejo de líquidos Gilson 215 usando el software Trilution LC.
Método C: Los datos de LC/MS se determinaron en un instrumento Shimadzu LC 20AD con una columna Phenomenex Luna C18 (3 pm) de 50 x 3,0 mm. La fase móvil consistió en agua y acetonitrilo con tampón de ácido fórmico al 0,1 %. El gradiente fue de acetonitrilo al 10-90 % durante tres minutos y se mantuvo en acetonitrilo al 90 % durante dos minutos. La detección se realizó en un detector de matriz de diodos de 210 a 400 nm y los tiempos de retención son en minutos. Los espectros de masas se determinaron en un instrumento Applied Biosystems MDS Sciex API 2000 usando ionización por electropulverización.
Ejemplo 1: Síntesis de 2-amino-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000043_0001
A una solución de ácido 2-amino-6-(trifluorometoxi)bencimidazol (0,50 g, 2,1 mmol), N-(t-butiloxicarbonil)glicina (0,56 g, 3,2 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,41 g, 3,2 mmol, 0,57 ml) en dimetilformamida (7 ml) se añadió 3-óxido hexafluorofosfato 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU, (1,2 g, 3,2 mmol) y la mezcla se agitó a 20 °C durante 18 horas. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se lavó con agua (2 x 75 ml), HCl 1N (75 ml), agua (75 ml), solución de carbonato sódico 1M (75 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos (50 % a 75 %) para obtener el producto en forma de un sólido espumoso de color blanco (0,78 g, 95 %). Método A de LC/MS: Tr = 5,92 min., (M+H)+ = 392. El producto se disolvió en HCl 4N/1,4-dioxano y se agitó durante 2 h. Los disolventes se evaporaron en un evaporador de HCl compatible Genevac para dar un monoproducto de HCl sólido de color blanco (0,69 g, 100 %, rendimiento general 95 %). Método A de Lc /m S: Tr = 3,53 min., (M+H)+ = 292.
Ejemplo 2: Síntesis de Clorhidrato de 2-(Metilamino)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il) acetamida
Figure imgf000043_0002
El clorhidrato de 2-(Metilamino)-N-(6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il) acetamida se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 a partir de 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzoimidazol (0,50 g, 2,1 mmol) y N-(tbutiloxicarbonil)sarcosina (0,60 g, 3,2 mmol). Rendimiento del intermedio = 0,96 g (100 %). Método A de LC/MS: T = 5,92 min., (M+H)+ = 406. Rendimiento del producto final (0,82 g, 100 %, general 100 %). Método A de LC/MS: Tr = 3,60 min., (M+H)+ = 306.
Ejemplo 118: Síntesis de 3-Ammo-N,2,2-trimetN-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida
Figure imgf000044_0001
Una solución de clorhidrato de 2-(metilamino)-N-(6-(trifluarometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (25 mg, 73 jmol), ácido 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2,2-dimetilpropanoico (19 mg, 88 jm ol) y N,N-diisopropiletilamina (24 mg, 180 |jmol, 33 j l ) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se trató con 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (33 mg, 88 jm ol) y se agitó durante 18 horas. El producto se purificó mediante HPLC en fase inversa (método B, inyección directa). El producto se evaporó en un evaporador Genevac para dejar 36 mg (81 %). El producto purificado se disolvió en HCl 4N/1,4-dioxano (0,5 ml) y se agitó durante 2 horas. El HCl/1,4-dioxano se evaporó para dejar el producto como la sal mono HCl sólida de color blanco. Rendimiento = 33 mg (100 %, 81 % para dos etapas). Método A de LC/MS: Tr = 3,88 min., (M+H)+ = 405.
El ejemplo 125 se preparó con la misma escala y método que el ejemplo 118 anterior:
Ejemplo 125: Síntesis de 2-(terc-butilamino)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida
Figure imgf000044_0002
Se preparó 2-(ferc-butilamino)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida de acuerdo con el procedimiento de ejemplo 118 a partir de N-(ferc-butoxicarbonil)-N-ferc-butilglicina (20 mg, 88 jmol). Rendimiento = 29 mg (100 %, 68 % para dos etapas). Método A de LC/MS: Tr = 3,99 min., (M+H)+ = 419.
Ejemplo 202: Síntesis de 2-(2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}acetamido) de bencilo.
Figure imgf000044_0003
Una solución de (ferc-butiloxicarbonil)glicina (0,39 g, 2,3 mmol), clorhidrato de éster bencílico de glicina (0,50 g, 2,5 mmol) y trietilamina (0,51 g, 5,0 mmol, 0,70 ml) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se trató con hexafluorofosfato de N-óxido de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminio (0,95 g, 2,5 mmol) y se agitó 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (75 ml) y se lavó con HCl 1N (50 ml), agua (50 ml), solución de carbonato de sodio 1M (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (25 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para dejar 2-(2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}acetamido)acetato de bencilo como un sólido ceroso (800 mg, 99 %). Método A de LC/MS: Tr = 4,30 min., (M+H)+ = 323. RMN 1H (CDCla): 8 = 7,36 (s, 5H), 6,55 (s a, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,09 (s a, 1H), 4,11 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,86 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H).
Ejemplo 203: Síntesis de ácido 2-(2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}acetamido)acético.
Figure imgf000044_0004
Se hidrogenó 2-(2-{[(ferc-butoxi)carbonil]amino}acetamido)acetato de bencilo (790 mg, 2,4 mmol) a una atmósfera de presión de hidrógeno sobre Pd al 10 %/C (100 mg) en metanol (25 ml) durante 18 horas. El catalizador se filtró sobre celite, se lavó con metanol (2 x 5 ml) y el filtrado se evaporó a presión reducida para dejar ácido 2-(2-{[(fercbutoxi)carbonil]amino}acetamido)acético como un sólido (555 mg, 100 %). RMN 1H (CD3OD): 8 = 3,92 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
Ejemplo 204: Síntesis de 2-ammo-N-{[metil({[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}acetamida.
Figure imgf000045_0001
Una solución de diclorhidrato de 2-(metilamino)-N-[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]acetamida (40 mg, 0,11 mmol), (ferc-butiloxicarbonil)glicilglicina (28 mg, 0 ,l2 mmol) y trietilamina (33 mg, 0,33 mmol, 46 j l ) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se trató con N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-bjpiridin-1-ilmetilenl-N-metilmetanaminio (44 mg, 0,12 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas. A continuación, la mezcla se purificó mediante RPHPLC sin un procedimiento de elaboración (método B) y las fracciones del producto se combinaron, se trataron con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y se extrajeron con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 25 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron a presión reducida para dejar un sólido (34 mg, 60 %). Método A de LC/MS: Tr = 4,86 min., (M+H)+ = 520.
El sólido se disolvió en cloruro de metileno (1 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml) y se dejó reposar durante 2 horas. Los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvió en agua (25 ml) y se liofilizó para dejar 2-amino-N-{[metil({[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metilo ) carbamoil]metil}acetamida como un polvo de color amarillo claro, sal de ácido trifluoroacético (40 mg, 60 % en dos etapas). Método A de LC/MS: Tr = 3,69 min., (M+H)+ = 420. RMN 1H (CD3OD): 8= 7,84 (d, J=1,8 Hz, 1H), Confórmeros 3:1 a 7,78 y 7,80 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), Confórmeros 3:1 a 4,45 y 4,38 (s, 2H), Confórmeros 3:1 a 4.28 y 4.15 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), Confórmeros 3:1 a 3,20 y 3,02 (s, 3H).
Ejemplo 219: Síntesis de 2-[(2S)-2-{[(ferc-butoxi)carboml]ammo}propanamido]acetato de bencilo.
Figure imgf000045_0002
Se preparó 2-[(2S)-2-{[(ferc-butoxi)carboniljamino}propanamidojacetato de bencilo de acuerdo con el procedimiento para 2-(2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}acetamido)acetato de bencilo a partir de (terc-butiloxicarbonil)alanina para dejar 2-[(2S)-2-{[(terc-butoxi)carboniljamino}propanamido]acetato de bencilo como un sólido. Método A de LC/MS: Tr = 5,38 min., (M+H)+ = 337. RMN 1H (CDCla): 8 = 7,36 (s, 5H), 6,63 (s a, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,94 (s a, 1H), 4,21 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 4,09 (ABc, J = 5,3 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 220: Síntesis de ácido 2-[(2S)-2-{[(ferc-butoxi)carboniljamino}propanamidojacético.
Figure imgf000045_0003
Se preparó 2-[(2S)-2-{[(ferc-butoxi)carboniljamino}propanamidojacetato de bencilo de acuerdo con el procedimiento para 2-(2-{[(ferc-butoxi)carboniljamino}acetamido)acetato de bencilo a partir de 2-[(2S)-2-{[(ferc-butoxi)carbonilj amino}propanamido]acetato de bencilo para proporcionar ácido 2-[(2S)-2-{[(fercbutoxi)carbonil]amino}propanamido]acético como un sólido. RMN 1H (CDCh): 8 = 4,10 (c, J = 7,3 Hz, 1 H), 3,90 (ABc, J = 17,9 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 221: Síntesis de (2S)-2-amino-N-{[metil({[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}propanamida.
(2S)-2-amino-N-{[metil({[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}propanamida se preparó de acuerdo con el procedimiento para 2- amino-N-{[metil({[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}acetamida a partir de (terc-butiloxicarbonil)alanilglicina para proporcionar (2S)-2-amino -N-{[metil({[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}propanamida. Método A de LC/MS: Tr = 3,72 min., (M+H)+ = 434. RMN 1H (CD3OD): 8= 7,84 (d, J=1,8 Hz, 1H), Confórmeros 3:1 a 7,78 y 7,80 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,7 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), Confórmeros 3:1 a 4,46 y 4,38 (s, 2H), 4,26 (ABc, J = 17,3 Hz, 2H), 4,00 (c, J = 7,0 Hz, 1H), Confórmeros 3:1 a 3.20 y 3.02 (s, 3H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 222: Síntesis de 2-[(2S)-2-{[(ferc-butoxi)carboml]ammo}-3-femlpropanamido]acetato de bencilo.
Figure imgf000046_0001
Se preparó 2-[(2S)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-fenilpropanamido]acetato de bencilo de acuerdo con el procedimiento para 2-(2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}acetamido)acetato de bencilo a partir de (terc-butiloxicarbonil)fenilalanina para proporcionar 2-[(2S)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-fenilpropanamido]acetato de bencilo. Método A de LC/MS: Tr = 5,38 min., (M+Na)+ = 435. RMN 1H (CDCh): 8 = 7,18-7,40 (m, 10H), 6,37 (s a, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,92 (s a, 1H), 4,03 (ABc, J = 18,5 Hz, J = 5,6 Hz, 1H), (ABc, J = 18,4 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 3,10 (doblete de ABc, J = 14.0 Hz, J = 6,7 Hz, J = 4,7 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 223: Síntesis de ácido 2-[(2S)-2-{[(ferc-butoxi)carboml]ammo}-3-femlpropanamido]acético.
Figure imgf000046_0002
Se preparó ácido 2-[(2S)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-fenilpropanamido]acético de acuerdo con el procedimiento para ácido 2-(2-([(terc-butoxi)carbonil]amino)acetamido)acético a partir de 2-[(2S)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-fenilpropanamidojacetato de bencilo para proporcionar ácido 2-[(2S)-2-{[(terc-butoxi) carboniljamino}-3-fenilpropanamido]acético como un sólido. Rm N 1H (CD3OD): 8 = 7,18-7,30 (m, 5H), 4,34 (dd, J = 9,7 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,17 (dd, J = 13,7 Hz, J = 4,7 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 13,7 Hz, J = 9,7 Hz, 1H), 1,34 (s, 9H).
Ejemplo 224: Síntesis de (2S)-2-amino-N-{[metil({[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}-3-fenilpropanamida.
Figure imgf000046_0003
Se preparó (2S)-2-amino-N-{[metil({[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}-3-fenilpropanamida de acuerdo con el procedimiento para 2 -amino-N-{[metil({[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}acetamida a partir de (terc-butiloxicarbonil)fenilalanilglicina. Método A de LC/MS: Tr = 4,19 min., (M+H)+ = 510. RMN 1H (CD3OD): 8= 7,85 (s a, 1H), Confórmeros 3:1 a 7,81 y 7,79 (d, J= 7,4 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27-7,40 (m, 6H), Confórmeros 3:1 a 4,45 y 4,38 (s, 2H), Confórmeros 3:1 a 4,22 y 4,10 (ABc, J= 17,3 Hz, J = 15,0 Hz, 2H), 4,15 (dd oscurecido, 1H), 3,12 (dd oscurecido, 1H), Confórmeros 3:1 a 3.20 y 3.02 (s, 3H), 3,04 (dd oscurecido, 1H),
Ejemplo 225: Síntesis de 2-[(2S)-2-[[(ferc-butoxi)carboml]ammol-3-metilbutanamido]acetato de bencilo.
Figure imgf000047_0001
Una solución de éster succinato de (terc-butiloxicarbonil)valina (0,71 g, 2,3 mmol) y clorhidrato de éster bencílico de glicina (0,50 g, 2,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se trató con trietilamina (0,51 g, 5,0 mmol, 0,70 ml) y se agitó 18 horas. Se formó un precipitado de color blanco. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (75 ml) y se lavó con HCl 1N (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (25 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para dejar 2-[(2S)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-metilbutanamido]acetato de bencilo como un sólido ceroso (829 mg, 100 %). Método A de LC/MS: T = 5,03 min., (M+Na)+ = 387. RMN 1H (CDCh): 8 = 7,36 (s, 5H), 6,45 (s a, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,00 (s a, 1H), 4,10 (dd, J = 5,3 Hz, J = 2,6 Hz, 2H), 3,00 (dd, J = 7,2 Hz, J = 5,6 Hz, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 226: Síntesis de ácido 2-[(2S)-2-{[(ferc-butoxi)carboml]ammo}-3-metilbutanamido]acético.
Figure imgf000047_0002
Se hidrogenolizó 2-[(2S)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-metilbutanamido]acetato (0,82 g, 2,2 mmol) (1 atmósfera de presión de hidrógeno) en metanol (25 ml) a una concentración de Pd al 5 %/C (100 mg) durante 18 horas. El catalizador se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con metanol (2 x 5 ml) y el filtrado se evaporó a presión reducida para producir ácido 2-[(2S)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-metilbutanamido]acético como sólido (636 mg, 100 %). RMN 1H (CD3OD): 8= 8,20 (s a, 1H), 3,80-4,03 (m, 3H), 2,00-2,15 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 227: Síntesis de (2S)-2-amino-3-metil-N-{[metil({[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}butanamida.
Figure imgf000047_0003
(2S)-2-amino-3-metil-N-{[metil({[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}butanamida se preparó de acuerdo con el procedimiento para 2-amino-N-{[metil({[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}acetamida a partir de (terc-butiloxicarbonil)valilglicina. Método A de LC/MS: Tr = 3,91 min., (M+H)+ = 462. RMN 1H (CD3OD): 8= 7,84 (d, J=1,2 Hz, 1H), Confórmeros 3:1 a 7,79 y 7,80 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), Confórmeros 3:1 a 4,46 y 4,39 (s, 2H), Confórmeros 3:1 a 4,28 y 4,15 (ABc, J= 10,0 Hz, J = 4,7 Hz, 2H), Confórmeros 3:1 a 4,15 y 3,71 (d, J= 5,9 Hz, 1H), Confórmeros 3:1 a 3.20 y 3.02 (s, 3H), 2,15-2,25 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 228: Síntesis de 2-[(2S)-2-{[(ferc-butoxi)carboml]ammo}-4-metilpentanamido]acetato de bencilo.
Figure imgf000047_0004
Se preparó 2-[(2S)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-4-metilpentanamido]acetato de bencilo de acuerdo con el procedimiento para 2-[(2S)-2-{[(terc-butoxi )carbonil]amino}-3-metilbutanamido]acetato a partir de éster succinato de (terc-butiloxicarbonil)leucina para proporcionar 2-[(2S)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-4-metilpentanamido]acetato de bencilo como un aceite. Método A de LC/MS: T = 5,32 min., (M+Na)+ = 401. RMN 1H (CDCla): 8 = 7,36 (s, 5H), 6,61 (s a, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,84 (d a, J = 8,5 Hz, 1H), 4,15 (s a, 1H), 4,08 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 1,65-1,75 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 0,95 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
Ejemplo 229: Síntesis de ácido 2-[(2S)-2-{[(ferc-butoxi)carboml]ammo}-4-metilpentanamido]acético.
Figure imgf000048_0001
Se preparó ácido 2-[(2S)-2-{[(ferc-butoxi)carbonil]amino}-4-metilpentanamido]acético de acuerdo con el procedimiento para 2-[(2S)-2-{[(ferc-butoxi )carbonil]amino}-3-metilbutanamido]acético a partir de 2-[(2S)-2-{[(fercbutoxi)carbonil]amino}-4-metilpentanamido]acetato de bencilo para proporcionar ácido 2-[(2S)-2-{[(fercbutoxi)carbonil]amino}-4-metilpentanamidoíacético como un sólido. RMN 1H (CD3OD): 8= 4,11 (dd, J = 10,4 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 3,90 (ABc, J = 17,9 Hz, 2H), 1,50-1,80 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Ejemplo 230: Síntesis de (2S)-2-amino-4-metil-N-{[metil({[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}pentanamida.
Figure imgf000048_0002
(2S)-2-amino-4-metil-N-{[metil({[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}pentanamida se preparó de acuerdo con el procedimiento para 2-amino-N-{[metil({[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}acetamida a partir de (ferc-butiloxicarbonil)leucilglicina. Método A de LC/MS: Tr = 4,09 min., (M+H)+ = 476. RMN 1H (CD3OD): 8= 7,84 (d, J=2,1 Hz, 1H), Confórmeros 3:1 a 7,79 y 7,77 (d, J= 8,8 Hz, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (dm, J = 7,8 Hz, 1H), Confórmeros 3:1 a 4,46 y 4,38 (s, 2H), Confórmeros 3:1 a 4,26 y 4,13 (ABc, J= 15,2 Hz, J = 9,1 Hz, 2H), 3,93 (dd, J = 7,6 Hz, J = 6,2 Hz, 1H), Confórmeros 3:1 a 3.20 y 3.02 (s, 3H), 1,65-1,80 (m, 3H), 1,01 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 5,0 Hz, 3H).
T l 1 m m l n limi n l i l i n
Figure imgf000048_0003
continuación
Figure imgf000049_0002
T l 2 r m m l n limi n l i l i n
Figure imgf000049_0001
FORMULACIONES
La presente invención también desvela composiciones o formulaciones que comprenden los agentes profármaco de riluzol según la presente invención. En general, las composiciones de la presente invención comprenden una cantidad eficaz de uno o más agentes profármaco de riluzol y sus sales según la presente invención que son eficaces y uno o más excipientes.
A los efectos de la presente invención, los términos "excipiente" y "vehículo" se utilizan indistintamente a lo largo de la descripción de la presente invención y dichos términos se definen en el presente documento como, "ingredientes que se utilizan en la práctica de formular una composición farmacéutica segura y eficaz".
El formulador comprenderá que los excipientes se utilizan principalmente para servir en la liberación de un producto farmacéutico seguro, estable y funcional, sirviendo no solo como parte del vehículo general para la liberación sino también como un medio para lograr una absorción efectiva por parte del receptor del principio activo. Un excipiente puede desempeñar un papel tan simple y directo como ser un relleno inerte, o un excipiente como se usa en el presente documento puede ser parte de un sistema o recubrimiento estabilizador del pH para asegurar la liberación segura de los ingredientes al estómago. El formulador también puede aprovechar el hecho de que los compuestos de la presente invención tienen una potencia celular mejorada, propiedades farmacocinéticas, así como una biodisponibilidad oral mejorada. La formulación se puede usar para una dosificación de una vez al día o varias veces al día. Las presentes enseñanzas también proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto descrito en el presente documento y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Los expertos en la técnica conocen bien los ejemplos de dichos vehículos y se pueden preparar de acuerdo con procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como, por ejemplo, los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17.a edición, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985). Como se usa en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que es aceptable para su uso en aplicaciones farmacéuticas desde una perspectiva toxicológica y no interactúa negativamente con el principio activo. Por consiguiente, los vehículos farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con los demás ingredientes de la formulación y son biológicamente aceptables. Además, en las composiciones farmacéuticas también pueden incorporarse principios activos complementarios.
Los compuestos de las presentes enseñanzas pueden administrarse por vía oral, por vía parenteral o como comprimidos solubles por vía oral ("ODT") o preparaciones sublinguales, solos o junto con vehículos farmacéuticos convencionales. Los vehículos sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, cargas, fluidificantes, adyuvantes de la compresión, aglutinantes o agentes disgregantes de comprimidos o materiales encapsulantes. Los compuestos pueden formularse de forma convencional, por ejemplo, de una manera similar a la utilizada para agentes profármaco conocidos. Las formulaciones orales que contienen un compuesto desvelado en el presente documento pueden comprender cualquier forma oral utilizada convencionalmente, incluyendo comprimidos, cápsulas, formas bucales, ODT u otras formulaciones sublinguales, trociscos, pastillas y líquidos orales, suspensiones o soluciones. En los polvos, el vehículo es un sólido dividido finamente, que es una mezcla con un compuesto finamente dividido. En los comprimidos, un componente desvelado en el presente documento puede mezclarse con un vehículo que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactarse en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos pueden contener hasta un 99 % del compuesto.
Las cápsulas pueden contener mezclas de uno o más compuestos desvelados en el presente documento con carga o cargas inertes y/o diluyente o diluyentes, tales como almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, almidón de maíz, de patata o tapioca), azúcares, agentes edulcorantes artificiales, celulosas en polvo (por ejemplo, celulosas cristalinas y microcristalinas), harinas, gelatinas, gomas y similares.
Se pueden hacer formulaciones de comprimidos útiles mediante compresión convencional, métodos de granulación húmeda o granulación seca y utilizar diluyentes farmacéuticamente aceptables, agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes, agentes modificadores de superficies (incluidos los tensioactivos), agentes de suspensión o estabilización, incluyendo, pero sin limitación, estearato de magnesio, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, polivinilpirrolidina, ácido algínico, goma arábiga, goma xantana, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, sacarosa, sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro sódico, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico. Los agentes modificadores de superficies incluyen agentes modificadores de superficies no iónicos y aniónicos. Ejemplos representativos de agentes modificadores de la superficie incluyen, pero sin limitación, poloxámero 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, silicato de aluminio y magnesio y trietanolamina. Las formulaciones orales del presente documento pueden utilizar formulaciones estándar de liberación prolongada o retardada para alterar la absorción del compuesto o compuestos. La formulación oral también puede consistir en administrar un compuesto desvelado en el presente documento en agua o zumo de frutas, que contiene solubilizantes o emulsionantes apropiados según sea necesario.
Los vehículos líquidos se pueden usar en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y para administración por inhalación. Un compuesto de las presentes enseñanzas puede disolverse o suspenderse en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico, o una mezcla de ambos, o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados, tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizadores y osmorreguladores. Los ejemplos de vehículos líquidos para administración oral y parenteral incluyen, pero sin limitación, agua (en particular, que contiene aditivos como se describe en el presente documento, por ejemplo, derivados de la celulosa, tal como una solución de carboximetilcelulosa sódica), alcoholes (incluyendo los alcoholes monohídricos y los alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuete). Para administración parenteral, el vehículo también puede ser un éster oleoso, tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los vehículos líquidos estériles se usan en composiciones en forma líquida estéril para administración parenteral. El vehículo líquido para composiciones presurizadas puede ser un hidrocarburo halogenado u otros propelentes farmacéuticamente aceptables.
Composiciones farmacéuticas líquidas, que son soluciones o suspensiones estériles, puede ser utilizado mediante, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles pueden también administrarse por vía intravenosa. Las composiciones para administración oral pueden estar en forma líquida o sólida.
Preferentemente, la composición farmacéutica está en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o supositorios. En dicha forma, la composición farmacéutica se puede subdividir en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del compuesto. Las formas farmacéuticas unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos empaquetados, viales, ampollas, jeringas precargadas o sobres que contengan líquidos. Como alternativa, la forma farmacéutica unitaria puede ser una cápsula, o comprimido, o puede ser el número adecuado de cualquiera de estas composiciones en forma envasada. Tal forma de dosificación unitaria puede contener desde aproximadamente 1 mg/kg de compuesto hasta aproximadamente 500 mg/kg de compuesto, y puede administrarse en una sola dosis o en dos o más dosis. Dichas dosis se pueden administrar de cualquier manera útil para dirigir los compuestos al torrente sanguíneo del receptor, incluyendo las vías oral, a través de implantes, parenteral (incluyendo inyecciones intravenosas, intraperitoneales y subcutáneas), vía rectal, vía vaginal y transdérmica.
Cuando se administra para el tratamiento o la inhibición de un estado patológico o trastorno determinado, se entiende que una dosificación efectiva puede variar dependiendo del compuesto particular utilizado, el modo de administración y la gravedad de la afección que se esté tratando, así como los diversos factores físicos relacionados con el individuo que se esté tratando. En aplicaciones terapéuticas, un compuesto de las presentes enseñanzas se puede proporcionar a un paciente que ya sufre una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos mejorar parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. La dosis que se usará en el tratamiento de un individuo específico debe ser determinada subjetivamente por el médico tratante. Las variables implicadas incluyen la afección específica y su estado, así como el tamaño, la edad y el patrón de respuesta del paciente.
En algunos casos puede ser deseable administrar un compuesto directamente a las vías respiratorias del paciente, utilizando dispositivos como, pero sin limitación, inhaladores de dosis medida, inhaladores accionados por el aliento, inhaladores de polvo seco multidosis, bombas, dispensadores de spray nebulizados accionados por presión, dispensadores de aerosol y nebulizadores de aerosol. Para la administración por inhalación intranasal o intrabronquial, los compuestos de las presentes enseñanzas se pueden formular en una composición líquida, una composición sólida o una composición de aerosol. La composición líquida puede incluir, a modo de ilustración, uno o más compuestos de las presentes enseñanzas disueltos, parcialmente disueltos o suspendidos en uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables y puede ser administrado por, por ejemplo, una bomba o un dispensador de rociador nebulizado accionado por compresión. Los disolventes pueden ser, por ejemplo, solución salina isotónica o agua bacteriostática. La composición sólida puede ser, a modo de ilustración, una preparación en polvo que incluye uno o más compuestos de las presentes enseñanzas entremezclados con lactosa u otros polvos inertes que son aceptables para uso intrabronquial y pueden administrarse mediante, por ejemplo, un dispensador de aerosol o un dispositivo que rompe o perfora una cápsula que encierra la composición sólida y libera la composición sólida para inhalación. La composición de aerosol puede incluir, a modo de ilustración, uno o más compuestos de las presentes enseñanzas, propulsores, tensioactivos y codisolventes, y pueden ser administrados por, por ejemplo, un dispositivo medido. Los propulsores pueden ser un clorofluorocarbono (CFC), un hidrofluoroalcano (HFA), u otros propelentes que sean fisiológica y ambientalmente aceptables.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar por vía parenteral o intraperitoneal. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o ésteres de los mismos se pueden preparar en agua mezclada adecuadamente con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen normalmente un conservante para inhibir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para inyección pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En algunas realizaciones, la forma puede ser estéril y su viscosidad le permite fluir a través de una jeringa. La forma es, preferentemente, estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y pueden conservarse contra la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar por vía transdérmica, es decir, administrarse a través de la superficie del cuerpo y de los revestimientos interiores de los pasos corporales, incluyendo tejidos epiteliales y mucosos. Tal administración puede llevarse a cabo usando los compuestos de las presentes enseñanzas que incluyen sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o ésteres de los mismos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones y supositorios (rectales y vaginales).
La administración transdérmica se puede lograr mediante el uso de un parche transdérmico que contiene un compuesto, tal como un compuesto desvelado en el presente documento, y un vehículo que puede ser inerte al compuesto, puede ser no tóxico para la piel y puede permitir la liberación del compuesto para la absorción sistémica en el torrente sanguíneo a través de la piel. El vehículo puede adoptar multitud de formas, tales como cremas y pomadas, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y pomadas pueden ser un líquido viscoso o emulsiones semisólidas del tipo de aceite en agua o agua en aceite. También pueden ser adecuadas las pastas compuestas por polvos absorbentes dispersos en petróleo o petróleo hidrófilo que contienen el compuesto. Se pueden usar varios dispositivos oclusivos para liberar el compuesto en el torrente sanguíneo, tal como una membrana semipermeable que cubre un depósito que contiene el compuesto con o sin vehículo, o una matriz que contiene el compuesto. En la literatura se conocen otros dispositivos oclusivos. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar por vía rectal o vaginal en forma de un supositorio convencional. Las formulaciones de supositorio pueden fabricarse a partir de materiales tradicionales, incluyendo manteca de cacao, con o sin la adición de ceras para alterar el punto de fusión del supositorio, y glicerina. bases de supositorio hidrosolubles, tales como polietilenglicoles de diversos pesos moleculares, también se pueden utilizar.
Pueden usarse formulaciones de lípidos o nanocápsulas para introducir compuestos de las presentes enseñanzas en células huésped in vitro o in vivo. Las formulaciones lipídicas y nanocápsulas pueden prepararse por métodos conocidos en la materia.
Para aumentar la eficacia de los compuestos de las presentes enseñanzas, puede ser deseable combinar un compuesto con otros agentes efectivos en el tratamiento de la enfermedad diana. Por ejemplo, otros compuestos activos (es decir, otros ingredientes o agentes activos) eficaces en el tratamiento de la enfermedad diana pueden administrarse con compuestos de las presentes enseñanzas. Los otros agentes pueden administrarse al mismo tiempo o en momentos diferentes a los compuestos descritos en el presente documento.
Los compuestos de las presentes enseñanzas pueden ser útiles para el tratamiento o inhibición de una condición o trastorno patológico en un mamífero, por ejemplo, un sujeto humano. En consecuencia, las presentes enseñanzas proporcionan métodos para tratar o inhibir una condición o trastorno patológico al proporcionar a un mamífero un compuesto de las presentes enseñanzas que incluye su sal farmacéuticamente aceptable) o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de las presentes enseñanzas en combinación o asociación con vehículos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de las presentes enseñanzas se pueden administrar solos o en combinación con otros compuestos o terapias terapéuticamente eficaces para el tratamiento o inhibición de la afección o trastorno patológico.
Los ejemplos no limitativos de composiciones según la presente invención incluyen desde aproximadamente 0,001 mg hasta aproximadamente 1000 mg de uno o más profármacos de riluzol según la presente invención y uno o más excipientes; de aproximadamente 0 ,01 mg a aproximadamente 100 mg de uno o más profármacos de riluzol según la presente invención y uno o más excipientes; y de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg de uno o más profármacos de riluzol según la presente invención; y uno o más excipientes.
PROCEDIMIENTOS
Los siguientes procedimientos se pueden utilizar para evaluar y seleccionar compuestos como profármacos de riluzol.
Estabilidad en flu ido gástrico simulado (FGS) y flu ido intestinal simulado (FIS). Procedimiento de Baudy et. al. (J.Med.Chem. 2009, 52, 771-778) utilizado. La estabilidad fisiológica de los profármacos se determinó examinando la estabilidad del compuesto en FGS y FIS a 37 °C. Los compuestos se prepararon en una mezcla 9:1 del componente de ensayo apropiado (FGS, FIS) y acetonitrilo hasta una concentración final de 0,01 mg/ml. Las muestras se mezclaron completamente y se mantuvieron a 37 °C. Cada muestra se inyectó consecutivamente en un sistema Agilent 1100 (Luna C18, 3 pm, 50 mm x 3 mm; 1 ml/min; fase móvil de ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua/ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo) después de un período de 3 horas. El porcentaje restante de profármaco se calculó comparando el área del compuesto profármaco frente al riluzol generado. Las identidades de los compuestos originales y los productos de conversión se confirmaron mediante LC/MS.
Estabilidad en plasma: La evaluación de la estabilidad del plasma se llevó a cabo mediante incubaciones individuales de fármacos candidatos en plasma fresco de control humano o de ratón a una concentración de 1 uM durante 1 hora a 37 °C. Después de lo cual, las muestras se desproteinizaron mediante la adición de 2 volúmenes de acetonitrilo que contenía 0,1 % de ácido fórmico y patrón interno, se mezclaron en vórtex durante 2 minutos y se centrifugaron a 4000 rpm durante 10 minutos para sedimentar la proteína precipitada. El sobrenadante resultante que contenía los fármacos candidatos se diluyó 5 veces con agua que contenía ácido fórmico al 0,1 % y se sometió a análisis LC-MS/MS. Todas las determinaciones se realizaron por triplicado. La estabilidad del plasma se expresó como porcentaje del control restante.
Estabilidad metabólica: La estabilidad metabólica in vitro se determinó en microsomas de hígado humano o de ratón agrupados (BD Gentest) a una concentración de proteína de 0,5 mg/ml en tampón de reacción (KH2PO4100 mM, pH 7,4 y MgCh 12 mM). Cada candidato a fármaco se añadió a una concentración final de 1 uM. Esta mezcla se precalentó a 37 °C durante 10 minutos antes de comenzar la reacción con la adición de p-nicotinamida adenina dinucleótido 2'-fosfato reducido (NADPH) hasta una concentración final de 1 mM. Una incubación paralela sin NADPH sirvió como control. Después de la incubación durante 30 minutos a 37 °C, las reacciones se inactivaron mediante la adición de acetonitrilo que contenía ácido fórmico al 0,1 % y patrón interno, se mezcló en vórtex durante 2 minutos y se centrifugó a 4000 rpm durante 10 minutos para sedimentar la proteína precipitada. El sobrenadante resultante que contenía el candidato a fármaco y sus metabolitos potenciales se diluyó 5 veces con agua que contenía ácido fórmico al 0,1 % y se sometió a análisis LC-MS/MS. La estabilidad metabólica se expresó como porcentaje del control restante.
Análisis LC-MS/MS: Se analizó una alícuota de cada incubación mediante LC-MS/MS con detección SRM en el modo de ionización positiva utilizando un espectrómetro de masas ABSciex API 5500 QTrap conectado a través de la fuente ABSciex Turbo V IonSpray (ESI) a un sistema Eksigent ExpressHT LC. La mejor forma de pico y separación de las especies de matriz que interfieren se logró con un Eksigent 3C18-CL-300, 3 |j, Columna de 50 x 1 mm. Se usó un gradiente rápido, de 15 a 85 % de orgánicos en 2,5 minutos, un tiempo de ejecución de 5,0 minutos y un caudal de 50 ul/min. Las áreas de pico se integraron utilizando el software MultiQuant v2.0 de ABSciex.
Estudios farmacocinéticos en ratas de los compuestos de la divulgación: La farmacocinética de los compuestos de la divulgación y el riluzol liberado se evaluaron después de una única administración intravenosa u oral del profármaco a ratas macho Sprague-Dawley en ayunas a los niveles de dosis sugeridos (mg/kg de peso corporal). Las muestras de sangre se recogieron en puntos de tiempo predeterminados, incluido un punto de tiempo de 0 h y normalmente entre 7 y 8 puntos de tiempo adicionales sin exceder un período de 24 horas. Las concentraciones plasmáticas del profármaco y el riluzol se determinaron mediante LC-MS/MS y los parámetros farmacocinéticos se determinaron utilizando WinNonlin (v6.3).
Las muestras de plasma se extrajeron y analizaron utilizando los métodos descritos en Extracción y análisis de muestras de plasma. Las concentraciones plasmáticas promedio para los ejemplos seleccionados y los parámetros farmacocinéticos plasmáticos se muestran en las Tablas 2. Todos los datos se expresan como ng/ml de la base libre. Las muestras que estaban por debajo del límite de cuantificación (0,5 ng/ml) no se utilizaron en el cálculo de promedios.
Los parámetros farmacocinéticos se calcularon a partir del transcurso del tiempo de las concentraciones plasmáticas. Los parámetros farmacocinéticos se determinaron con el software Phoenix Winnonlin (v6.3) usando un modelo no compartimental. La concentración plasmática máxima (Cmáx) y el tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx) del compuesto de la divulgación se observaron a partir de los datos. El área bajo la curva de concentracióntiempo (AUC) del compuesto de la divulgación se calculó usando la fórmula trapezoidal con cálculo hasta el último punto de datos cuantificable y hasta el infinito si corresponde. La semivida plasmática (M/2) se calculó a partir de 0,693/pendiente de la fase de eliminación terminal. Tiempo medio de residencia, El TMR, se calculó dividiendo el área bajo la curva de momento (AUMC) por el AUC. Cualquier muestra por debajo del límite de cuantificación (0,5 ng/ml) se trató como cero para el análisis de datos farmacocinéticos.
Extracción y análisis de muestras de plasma: Se prepararon soluciones madre analíticas (1,00mg/ml del compuesto libre de la divulgación) en DMSO. Los patrones se prepararon en una matriz diluida que contenía 1 parte de ácido fórmico al 10 % y 9 partes de plasma de rata Sprague-Dawley que contenía heparina sódica como anticoagulante (prediluido con 1 parte de ácido cítrico 0,5M y 9 partes de sangre completa). Las soluciones de trabajo se prepararon en acetonitrilo:agua 50:50. Luego se añadieron soluciones de trabajo al plasma para hacer estándares de calibración a concentraciones finales de 1000, 500, 100, 50, 10, 5, 1 y 0,5 ng/ml. Los patrones contenían tanto el artículo de prueba como el riluzol. Los patrones se trataron de forma idéntica a las muestras del estudio.
Extracción de muestra: Las muestras de plasma se extrajeron mediante precipitación con acetonitrilo en un sistema de manipulación de líquidos Tomtec Quadra 96-Modelo 320 en un formato de placa de 96 pocillos.
Etapa 1
1) Patrones: Añadir 10 j l de la solución de trabajo adecuada a 50 j l de matriz en blanco en una placa de 96 pocillos.
2) Blancos: Añadir 10 j l de acetonitrilo:agua 50:50 a 50 j l de matriz en blanco en una placa de 96 pocillos.
3) Muestras: Añadir 10 j l de acetonitrilo:agua 50:50 a 50 j l de muestra de estudio en una placa de 96 pocillos.
4) Tapar y mezclar.
Etapa 2: Utilizando el Tomtec, añadir 50 j l de muestra a 150 j l de acetonitrilo (que contiene 100 ng/ml de propranolol como patrón interno) que se ha cargado previamente en una placa de precipitación de proteínas Sirocco (Waters Corp.)
Etapa 3: Utilizando el Tomtec, mezclar las muestras mediante aspiración de aire
Etapa 4: Aplicar vacío y recoger los filtrados en placas de 96 pocillos de polipropileno limpio. Tapa para análisis.
Condiciones de HPLC:
Instrumento: Waters Acquity UPLC
Columna: Waters Acquity BEH C18, 100 x 2,1 mm id, 1,7 jm
Tampón de fase móvil: Formiato de amonio 40 mM, pH 3,5
Depósito acuoso (A): 10 % de tampón, 90 % de agua
Depósito orgánico (B): 10 % de tampón, acetonitrilo al 90 %
Figure imgf000054_0002
Caudal: 400 pl/min
Volumen de inyección: 5 pl
Tiempo de ejecución: 5,0 min
Temperatura de la columna: 40 °C
Temperatura de la muestra: 8 °C
Lavado fuerte del muestreador automático: 1:1:1(v:v:v) agua:metanol:isopropanol con 0,2 % de ácido fórmico Lavado suave del muestreador automático: Formiato de amonio 4 mM
Condiciones de espectrometría de masas
Instrumento: PE Sciex API4000
Interfaz: Electropulverización ("pulverización de iones turbo")
Modo: Monitorización de reacciones múltiples (MRM)
Gases: CUR 30, CAD 10, GS1 50, GS250
Temperatura de la fuente: 550 °C
Polaridad: positiva
Los datos farmacocinéticos para varios ejemplos mediante administración intravenosa se muestran en la Tabla 3. La Tabla 4 muestra los datos farmacocinéticos del Ejemplo 125 mediante administración oral. La Figura 1 muestra las curvas de tiempo-concentración para el Ejemplo 125 y el riluzol liberado mediante administración intravenosa y oral. Estos datos demuestran que los compuestos de la divulgación en la Tabla 3 se convierten en riluzol cuando se administran por vía intravenosa. Estos datos demuestran además que el profármaco del Ejemplo 125 se convierte en Riluzol con una vida media de moderada a larga durante la administración intravenosa y el profármaco del Ejemplo 125 se convierte en riluzol con una vida media larga, alta biodisponibilidad oral durante la administración oral. La Tabla 5 muestra los datos farmacocinéticos del Ejemplo 204 mediante administración oral. La Figura 3 muestra las curvas de tiempo-concentración para el Ejemplo 204 y el riluzol liberado mediante administración intravenosa y oral. La Tabla 6 muestra los datos farmacocinéticos del Ejemplo 216 mediante administración oral. Las tablas 7, 8 y 9 y las figuras 5 y 6 muestran datos farmacocinéticos para el ejemplo 204 en ratones y monos cynomolgus
Tabla 3. FC en ratas macho Sprague Dawley en ayunas, administración i.v. Controlar la desaparición del profármaco la a arición de riluzol.3
Figure imgf000054_0001
continuación
Figure imgf000055_0023
Tabla 4. FC en ratas Sprague-Dawley macho en ayunas para el Ejemplo 125, administración v.o. a 14 mg/kg.
n r l r l ri i n l r f rm l ri i n ril z l
Figure imgf000055_0024
Tabla 5: FC en ratas Sprague-Dawley macho en ayunas para el Ejemplo 204, administración v.o. a 5 mg/kg. ________________Controlar la desaparición del profármaco y la aparición de riluzol.________________
Ejemplo 204 Riluzol
Media DT Media DT Cmáx (ng/ ml) 1,84 0,27 Cmáx (ng/ ml) 442 104,0
Figure imgf000055_0001
tmáx (h) 0,28 0,21 tmáx (h) 5,33 2,31
t-,/2 (h) ND ND t-,/2 (h) ND ND AUCúltimo (h ng/ml
Figure imgf000055_0007
0,90
Figure imgf000055_0002
ND
Figure imgf000055_0003
UCúltimo (h ng/ml
Figure imgf000055_0004
2332
Figure imgf000055_0005
791
Figure imgf000055_0006
Tabla 6: FC en ratas Sprague-Dawley macho en ayunas para el Ejemplo 216, administración v.o. a 5mg/kg. _______________ Controlar la desaparición del profármaco y la aparición de riluzol._______________
Figure imgf000055_0008
Tabla 7: FC en ratones macho en ayunas para el Ejemplo 204, administración i.v., 1 mg/kg. Controlar la desaparición ___________________________del profármaco y la aparición de riluzol.___________________________
Ejemplo 204 Riluzol
Media DT Media DT Tt/2 (h) 0,29 0,06 Cmáx (ng/ ml) 45 13
Figure imgf000055_0009
CL (l/h/kg) 1,94 0,44 Tmáx (h) 083 0
Vss (l/kg) 0,46 0,14 Tt/2 (h) 2,3 0,20 AUCúltimo (h.ng/ 532,0 109,0 AUCúltimo (h.ng/ml) 118 6 AUCinf (h.ng/ml
Figure imgf000055_0015
533
Figure imgf000055_0010
109,0
Figure imgf000055_0011
AUCinf (h.ng/ml)
Figure imgf000055_0014
130
Figure imgf000055_0012
5
Figure imgf000055_0013
Tabla 8: FC en ratones macho en ayunas para el Ejemplo 204, Administración v.o., 5 mg/kg. Controlar la _____________________desaparición del profármaco y la aparición de riluzol._____________________
Ejemplo 204 Riluzol
Media DT Media DT Cmáx (ng/ ml) 4,71 1,52 Cmáx (ng/ ml) 79 26,1
Figure imgf000055_0016
Tmáx (h) 0,33 0,14 Tmáx (h) 2,0 0 ,0
T1/2 (h) ND ND T1/2 (h) ND ND AUCúltimo (h.ng/ml 3,85 2,36 UCúltimo (h.ng/ml 332 52
AUCinf (h.ng/ml)
Figure imgf000055_0022
ND
Figure imgf000055_0021
ND
Figure imgf000055_0017
AUCinf (h.ng/ml)
Figure imgf000055_0018
ND
Figure imgf000055_0019
ND
Figure imgf000055_0020
Tabla 9: FC en monos cynomolgus para el Ejemplo 204, administración i.v. 1 mg/kg y administración v.o., 3 mg/kg. ___________________________________ Controlar la aparición de riluzol.___________________________________ Riluzol del ejemplo 204 (i.v., 1 mg/kg) Riluzol del ejemplo 204 (v.o., 3 mg/kg)
Media DT Media DT Cmáx (ng/ ml) 60 5,7 máx (ng/ ml) 200 89,2 m^áx (h) 0,75 0,3 tmáx (h) 2,33 0,82 t-,/2 (h) 6,2 1,3 t-,/2 (h) 5,9 2,11 AUCúltimo (h ng/ml
Figure imgf000056_0002
293
Figure imgf000056_0003
97,9
Figure imgf000056_0001
último (h ng/ml
Figure imgf000056_0004
2110
Figure imgf000056_0005
920
Inhibición del crecim iento de xenoinjertos de células de melanoma humano por riluzol: Se inocularon células de melanoma C8161 s.c. en ratones atímicos a razón de 10 por sitio. Los ratones fueron tratados con 7,5 mg/kg de riluzol (control), una cantidad equimolar de profármaco (Ejemplo 125, 14,6 mg/kg), y una dosis del profármaco Ejemplo 125 tres veces menor en términos molares (4,9 mg/kg) que la dosis de riluzol, por sonda p.o. cuando el volumen del tumor había alcanzado los 6 mm3. Los ratones se trataron todos los días durante 21 días y los tamaños de los tumores se midieron dos veces por semana con un calibrador Vernier. Los resultados se muestran en la figura 2. Estos datos demuestran una reducción significativa en el volumen del tumor en ratones tratados con riluzol y ambas dosis del profármaco del Ejemplo 125 en comparación con controles no tratados o tratados con vehículo. Las barras representan SD; *, P <0,01, en comparación con no tratado y tratado con DMSO (prueba t). Se realizó un estudio adicional usando el ejemplo 204 usando dosis de 5,0 mg/kg, 1,7 mg/kg y 0,56 mg/kg. Los resultados de los estudios que utilizan el ejemplo 204 se muestran en la figura 4.

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la fórmula:
Figure imgf000057_0001
incluyendo enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: R23 se selecciona del grupo que consiste en H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(ciclohexilo), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5-imidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2 y CH2CH2CONH2;
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo compuesto por:
(S)-2-amino-N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)propanamida; (R) -2-amino-N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)propanamida; (S) -2-amino-3-metil-N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)butanamida;
(R) -2-amino-3-metil-N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)butanamida;
(S) -2-amino-N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)-3-fenilpropanamida;
(R) -2-amino-N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)-3-fenilpropanamida;
(S) -2-amino-4-metil-N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)pentanamida;
(R) -2-amino-4-metil-N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)pentanamida;
(S) -2-amino-3-hidroxi-N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)propanamida;
(R)-2-amino-3-hidroxi-N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)propanamida;
2-(2-aminoacetamido-N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R23 es H.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 que es 2-(2-aminoacetamido)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida.
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