[go: up one dir, main page]

KR102575964B1 - 알코올레이트 염기의 존재 하에서의 에틸 니코티네이트와 n-비닐피롤리돈의 반응 및 후속 공정 단계에 의한 라세미 니코틴의 제법 - Google Patents

알코올레이트 염기의 존재 하에서의 에틸 니코티네이트와 n-비닐피롤리돈의 반응 및 후속 공정 단계에 의한 라세미 니코틴의 제법 Download PDF

Info

Publication number
KR102575964B1
KR102575964B1 KR1020207020579A KR20207020579A KR102575964B1 KR 102575964 B1 KR102575964 B1 KR 102575964B1 KR 1020207020579 A KR1020207020579 A KR 1020207020579A KR 20207020579 A KR20207020579 A KR 20207020579A KR 102575964 B1 KR102575964 B1 KR 102575964B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
nicotine
tartaric acid
mixture
acid
dibenzoyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
KR1020207020579A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200103033A (ko
Inventor
베아트 베버
크리스티안 로트슈에츠
벤 판
Original Assignee
지그프리드 아게
콘트라프-니코텍스-토바코 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 지그프리드 아게, 콘트라프-니코텍스-토바코 게엠베하 filed Critical 지그프리드 아게
Publication of KR20200103033A publication Critical patent/KR20200103033A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102575964B1 publication Critical patent/KR102575964B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Manufacture Of Tobacco Products (AREA)

Abstract

본 발명은 (i) 알코올레이트 염기의 존재 하에서 에틸 니코티네이트와 N-비닐피롤리돈을 반응시켜 3-니코티노일-1-비닐피롤리딘-2-온을 얻는 단계; (ii) 3-니코티노일-1-비닐피롤리딘-2-온과 산을 반응시켜 미오스민을 얻는 단계; (iii) 환원제를 사용하여 미오스민을 노르니코틴으로 환원시키는 단계; 및 (iv) 노르니코틴을 메틸화하여 라세미 니코틴을 얻는 단계를 포함하는 라세미 니코틴의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

알코올레이트 염기의 존재 하에서의 에틸 니코티네이트와 N-비닐피롤리돈의 반응 및 후속 공정 단계에 의한 라세미 니코틴의 제법
본 발명은 식 I-a로 표시되는 거울상 이성질체의 혼합물을 식 I-b 및 식 I-c로 표시되는 거울상 이성질체적으로 순수한 물질로 분리하는 방법을 포함하는 식 I-a의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112020073746429-pct00001
본 발명은 특히 식 I-a의 니코틴을 제조하는 환경 친화적이고 효율적인 방법에 관한 것이다. 니코틴은 합성 중에 유해한 화학 물질을 사용하지 않으면서 순수한 형태로 얻어진다.
본 발명은 또한 (R/S)-니코틴의 라세미 혼합물, 거울상 이성질체적으로 순수한 (R)-니코틴 및 거울상 이성질체적으로 순수한 (S)-니코틴의 제조 방법에 관한 것으로, 여기서 거울상 이성질체는 일반적으로 분리하기 어렵다.
니코틴은 다양한 적용예에서 사용되는 자연 발생 알칼로이드이다. 특히 (S)-니코틴은 니코틴 남용 및 니코틴 의존성을 치료하기 위한 활성 약학 성분으로 사용된다. 투렛 증후군, 알츠하이머병, 조현병 및 신경계 장애와 관련된 다른 질병을 치료할 때 추가로 성공이 보고되었다. 일반적인 투여 방법은 검, 크림, 경피 패치, 정제, 코 스프레이 및 전기 담배이다.
진딧물에 대한 식물 보호제 또는 살충제로서 상당한 양의 니코틴이 농업에서 또한 사용된다.
천연 니코틴은 타바코 식물에서 추출되며, 그 공정은 원치 않는 유해한 불순물을 제거하는 효율적인 정제 단계가 필요하다. 니코틴의 수요가 증가함에 따라 합성 니코틴을 매우 순수한 형태로 제조하기 위한 생태학적 및 경제적인 방법을 제공할 필요성이 있다.
최신 기술
니코틴 ((S)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘) 및 이의 거울상 이성질체는 수년간 다양하지만, 만족스럽지 않은 방법에 의해 제조되어 왔다. 알려진 합성은 통상 비싸고 환경에 문제가 되거나 심지어 독성이 있는 작용제를 사용한다.
Pictet A.는 1904년에 이미 거울상 이성질체를 분리하기 위해 타르타르산을 사용하는 것을 포함하는 니코틴에 대한 합성을 보고했다(Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, vol. 37, 1904, pages 1225-1235). 그리고나서, 그 이후로 타르타르산이 수십년 동안 사용되었다(예를 들어, Aceto M. D., et al. (J. Med. Chem., 1979, vol. 22, 17 4-177) 참조).
보다 최근에는 Chavdarian C. G. 등이 광학 활성 니코티노이드의 합성에 관한 보다 현대적인 아이디어를 개시하였다(J. Org. Chem.,1982, vol. 41, 1069-1073).
Katsuyama A. 등은 거울상 이성질체의 추가 분리를 위한 출발 물질을 제조하기 위해 니코틴의 라세미화에 칼륨 tert-부탄올레이트를 사용하여 니코틴을 합성하는 방법을 보고하였다(Bull. Spec. CORESTA Symposium, Winston-Salem, 1982, p. 15, S05, ISSN 0525-6240).
또한, EP　4　487　172는 37.7%의 순 수율을 제공하는 5개의 상이한 단계에 걸친 합성 경로를 개시한다.
WO 2017/117575는 니코티노일-1-비닐피롤리딘-2-온을 얻기 위해 용매로서 테트라히드로푸란(THF) 중 강염기로서 수소화칼륨(KH) 또는 수소화나트륨(NaH)을 사용하는 니코틴의 합성을 개시하고 있다. (R/S)-니코틴의 수율은 약 31%이다. 니코틴의 거울상 이성질체 분리 절차뿐만 아니라 유사한 절차가 Wang J. 등(Wang J. et al., E. J Med. Chem., 2017, vol. 130, 15-25)에 의해, Desai D. 등(Desai D. et al., J. Labeled Compd. Radiopharm, 2008, vol. 51, 226-230), Aceto M.D. 등(Aceto M.D. et al., J. Med. Chem., 1979, vol. 2, 174-177)에 의해, 또는 Bowman E. R. 등(Bowman E.R. et al., Synthetic Comm., 1982, vol. 12, 11, 871-879)에 의해 개시되었다.
US 2016/0326134에서, 환류에서 (K tert-부톡시드로서) 강염기의 존재 하에 1-메틸피롤리딘-2-온 및 메틸 니코티네이트를 축합하여 중간체 칼륨 1-메틸-3-니코티노일-4,5-디히드로-1H-피롤-2-올레이트가 되는 것을 포함하는 합성이 기술되고, 이는 이어서 R/S 니코틴의 라세미 혼합물로 전환될 수 있다. 디-파라-톨루오일-L-타르타르산은 분해제로서 작용한다.
EP 2 484 673(US 8,378,111)은 잘 알려진 합성 경로에 의존하고, 거울상 이성질체를 분리시키는 작용제로서 D-DBTA(타르타르산의 D-디벤조일 에스테르)를 개시한다.
WO 2016/065209(EP 3 209 653, US 9,556,142)는 금속 수소화물의 존재 하에 N-비닐위치-피롤리디논 및 니코티네이트 에스테르의 축합을 포함하는 중간체 미오스민이 되는 3단계를 포함하는 제조 방법을 개시하고 있다.
지난 몇 년 동안 개발은 주로 광학 활성 거울상 이성질체의 정제 및 분해 단계의 최적화에 중점을 두었다. 그러나, 니코틴의 보다 효율적이고 보다 생태학적인 합성 및 환경 친화적 작용제 및 용매의 사용을 향한 개선이 필요하다.
본 발명은 제조된 거울상 이성질체를 분리하기 위한 특정 공정을 포함하는 니코틴의 신규한 제조 방법을 제공한다. 발명자들은 문헌에 개시된 것과 비교하여 쉽게 접근 가능한 출발 물질에 기초한 합성 단계가 적고 독성 작용제가 적은 방법을 발견하였다. 전체 합성은 특히 상이한 단계에서 용매를 변화시키지 않으면서 1-포트 합성으로서 실행될 수 있다. 동시에 최종 리포트에서 수율 증가와 높은 순도가 밝혀졌다. 전체적으로 신규한 방법은 당업계에 공지된 방법에 비해 경제적으로 그리고 생태학적으로 우수하다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 식 I-a의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112020073746429-pct00002
(i) 알코올레이트 염기의 존재 하에 에틸 니코티네이트와 N-비닐피롤리돈을 반응시켜 3-니코티노일-1-비닐피롤리딘-2-온을 얻는 단계;
(ii) 3-니코티노일-1-비닐피롤리딘-2-온과 산을 반응시켜 미오스민을 얻는 단계;
(iii) 환원제를 사용하여 미오스민을 노르니코틴으로 환원시키는 단계; 및
(iv) 노르니코틴을 메틸화하여 식 I-a의 화합물을 얻는 단계.
추가의 실시양태는 종속항에 개시되어 있으며, 이에 한정되지 않고 다음의 설명 및 실시예로부터 취해질 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 기술적 및 과학적 용어는 본 발명의 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에 개시된 모든 범위는 반대로 명확하게 정의되어 있지 않거나 문맥상 명확하지 않은 한 "약"이라는 용어로 보충되는 것으로 간주된다.
본 출원 내에서 물질의 양과 관련된 모든 수 또는 백분율은 반대로 명확하게 정의되어 있지 않거나 문맥상 명확하지 않은 한 중량%로 제공된다.
본 발명은 편리한 방식으로 니코틴을 제조하는 신규한 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 추가의 측면에서 본 발명에 따른 방법에 의해 얻은 식 I-a, 식 I-b 또는 식 I-c로 표시되는 화합물의 약학 제제에서의 용도에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 식 I-a의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112020073746429-pct00003
(i) 알코올레이트 염기의 존재 하에 에틸 니코티네이트와 N-비닐피롤리돈(NVP)을 반응시켜 3-니코티노일-1-비닐피롤리딘-2-온을 얻는 단계;
(ii) 3-니코티노일-1-비닐피롤리딘-2-온과 산을 반응시켜 미오스민을 얻는 단계;
(iii) 환원제를 사용하여 미오스민을 노르니코틴으로 환원시키는 단계; 및
(iv) 노르니코틴을 메틸화하여 식 Ia의 화합물을 얻는 단계.
단계 (i)은 여기서 다음과 같다:
Figure 112020073746429-pct00004
단계 (i)에서의 알코올레이트 염기는 특별히 제한되지 않는다. 이는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 알코올레이트(알콕시드로도 알려짐)일 수 있고, 1차, 2차 또는 3차 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 알코올 및/또는 방향족 알코올로부터 유래될 수 있다. N-비닐피롤리돈으로서의 출발 물질이 중간 강염기(통상, 20 내지 26, 일부 경우, 최대 35의 pKa 값)인 것을 주목하면서, 본 발명자들은 놀랍게도 비교적 온화한 염기성 알코올레이트(통상 15 내지 17의 pKa 값)가 예를 들어 NaH 또는 KH와 같은 더 공격적인 염기(약 35의 pKa 값)와 동일한 선택적 화학 반응을 허용한다는 것을 발견했다. 특정 실시양태에 따르면, 알코올레이트 염기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 알코올로부터 유도되며, 여기서 알킬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 예를 들어, 이는 메탄올레이트, 에탄올레이트, n-프로판올레이트, 이소-프로판올레이트, n-부탄올레이트, 이소-부탄올레이트, sec-부탄올레이트, tert-부탄올레이트 등, 바람직하게는 메탄올레이트 및 에탄올레이트, 더욱 바람직하게는 에탄올레이트(에톡시드로도 알려짐)일 수 있다. 알코올레이트는 특별히 제한되지 않는 적당한 양이온을 가질 수 있고, 예를 들어 1가 및 2가 양이온으로부터 선택될 수 있고, 예를 들어 알칼리 및 알칼리 토금속 양이온, 바람직하게는 알칼리 금속 양이온, 더욱 바람직하게는 Li+, Na+, K+ 및 이의 혼합물의 것일 수 있다. 적합한 바람직한 알코올레이트는 바람직하게는 알칼리 금속 알코올레이트, 바람직하게는 알칼리 금속 에탄올레이트이다. 바람직하게는 알칼리 금속 알코올레이트는 나트륨 에탄올레이트, 칼륨 에탄올레이트 및 이의 혼합물로부터 선택된다. 일 측면에서, 나트륨 에탄올레이트가 특히 바람직한 적합한 염기인 것으로 밝혀졌다.
단계 (i)은 특별히 제한되지 않는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 특정 실시양태에 따르면, 단계 (i)은 방향족 용매의 존재 하에 수행된다. 바람직한 방향족 용매는 벤젠, 톨루엔 또는 이의 혼합물이다. 본 발명의 바람직한 측면에서 톨루엔은 용매로 선택된다. 또한 방향족 용매와 비방향족 용매의 혼합물이 사용가능하다. 예를 들어, 방향족 용매와, 15 중량% 이하의 적어도 알코올, 예를 들어 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1가 알코올, 예를 들어 에탄올, n-프로판올 및/또는 i-프로판올 등의 혼합물이 사용될 수 있다.
특정 실시양태에 따르면, 단계 (i)에서 사용된 방향족 용매는 본 방법의 모든 단계 (i), (ii), (iii) 및 (iv)에서 적어도 어느 정도 존재한다.
특정 실시양태에 따르면, 단계 (i)은 무수 조건, 즉 물이 없는 상태에서 수행된다.
특정 실시양태에 따르면, 단계 (i)은 50 내지 150℃, 바람직하게는 80 내지 120℃, 더욱 바람직하게는 90 내지 110℃, 예를 들어 약 100℃의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에 따르면, 알코올레이트 염기는 단계 (i)에서 에틸 니코티네이트 1 당량을 기준으로 에틸 니코티네이트에 비해 과량으로, 바람직하게는 1.4 내지 2 당량, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 17 당량, 특히 바람직하게는 1.6 당량의 양으로 첨가된다. 특정 실시양태에 따르면, 대안적으로 또는 추가적으로 NVP는 단계 (i)에서 에틸 니코티네이트 1 당량 기준으로 에틸 니코티네이트에 비해 과량으로, 바람직하게는 1.05 내지 1.4 당량, 더욱 바람직하게는 1.1 내지 1.3 당량, 특히 바람직하게는 1.2 당량의 양으로 첨가된다.
단계 (ii)는 다음과 같다:
Figure 112020073746429-pct00005
단계 (ii)에서, 1-피롤린 고리가 형성되고, 아미드가 탈보호되고, 니코티노일-1-비닐피롤리딘-2-온이 탈카르복실화된다.
특정 실시양태에 따르면, 단계 (ii)는 산, 바람직하게는 강산의 존재 하에 증가된 온도에서 수행된다. 일부 측면에서, 온도는 90 내지 115℃, 바람직하게는 100℃ 내지 105℃이다. 승온에서 단계 (i)의 용매의 일부, 예를 들어 유기 용매 및 예를 들어 산이 첨가된 물의 일부는 증류에 의해 제거될 수 있고 회수 및 재사용될 수 있다. 또한, 아세트알데히드, 에탄올 및 기체 CO2와 같은 저비등 성분을 제거할 수 있다.
이 단계에서 산은 특별히 제한되지 않는다. 특정 실시양태에 따르면, 산은 무기산, 바람직하게는 광산, 더욱 바람직하게는 HCl 및/또는 H2SO4, 특히 바람직하게는 HCl이다. 산은 물에 희석될 수 있고, 예를 들어 HClaq로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에 따르면, 산은 단계 (i)에서 얻어진 냉각된 용액에 적가되고, 예를 들어 20 내지 40℃, 예를 들어 30℃의 온도로 냉각된다. 특정 실시양태에 따르면, 단계 (i)에서 얻어진 혼합물 또는 (임의로 상기와 같은 적합한 용매 중의) 니코티노일-1-비닐피롤리딘-2-온을 산, 바람직하게는 무기산, 더욱 바람직하게는 광산, 더욱 더 바람직하게는 HCl 및/또는 H2SO4, 특히 바람직하게는 HCl, 예를 들어 HClaq에 적가하고, 이는 수율을 증가시킬 수 있다.
특정 실시양태에 따르면, 단계 (ii)는 90 내지 115℃, 바람직하게는 100 내지 105℃의 온도에서 무기산, 특히 바람직하게는 HClaq를 사용하여 수행된다.
단계 (ii)에서의 반응이 완료된 후, 특정 실시양태에 따라 증류에 의해 용매의 적어도 일부가 제거될 수 있다.
단계 (iii)은 다음과 같다:
Figure 112020073746429-pct00006
단계 (iii)에서, 미오스민의 1-피롤린 고리는 특별히 제한되지 않는 적합한 환원제에 의해 환원된다. 특정 실시양태에 따르면, 1-피롤린 고리의 환원은 표준 방법을 사용하여 이루어진다. 특정 실시양태에 따르면, 단계 (iii)은 환원제로서 NaBH4를 사용하여 수행된다. 상이한 방법이 존재함에 따라, 발명자들은 본 발명의 일부 측면에 따라, 특히 이소-프로판올에서의 NaBH4가 1-포트 반응 개념을 따를 기회를 제공한다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 방법이 중간체의 임의의 정제 단계없이 1-포트 공정으로 수행되는 경우, 상기 환원제의 사용이 특히 바람직하다. 특정 실시양태에 따르면, 반응은 18℃ 내지 30℃의 온도, 바람직하게는 20℃ 내지 25℃의 온도에서 수행된다.
단계 (iv)는 다음과 같다:
Figure 112020073746429-pct00007
단계 (iv)에서 피롤리딘 고리는 특별히 제한되지 않는 적합한 메틸화제에 의해 N-원자에서 메틸화된다. 이 단계에서 니코틴은 이의 (R)- 및 (S)-거울상 이성질체의 혼합물로서 형성될 수 있다.
특정 실시양태에 따르면, 단계 (iv)는 포름산 및 파라포름알데히드, 또는 포름산 및 포름알데히드를 사용하여, 바람직하게는 40 내지 95℃, 더욱 바람직하게는 60 내지 85℃, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 70℃, 더욱 더 바람직하게는 65 ± 2℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 일 측면은 이 단계에서 반응 혼합물에 추가의 용매를 첨가할 필요가 없고, 혼합물에 이미 존재하는 용매의 양을 증가시키지 않고/않거나 다른 용매를 첨가하지 않아도 된다는 것이다.
특정 실시양태에 따르면, 반응은 바람직하게는 증가된 온도, 실온 초과의 온도에서 수행된다. 온도는 바람직하게는 40 내지 95℃, 더욱 바람직하게는 60℃ 내지 85℃, 더욱 더 바람직하게는 60℃ 내지 70℃이고, 가장 바람직하게는 바람직한 결과를 얻는 온도는 65℃ ± 2℃인 것으로 밝혀졌다.
특정 실시양태에 따르면, 본 방법은 1-포트 공정으로 수행될 수 있다. 이것은 물론 추가 분리 단계, 용매, 에너지 및 시간을 절약한다. 특히, 1-포트 공정은 상기 주어진 바람직한 단계로 달성될 수 있다. 놀랍게도 이러한 실시양태에서 중간체의 임의의 정제 단계없이 전체 합성이 1-포트 공정으로 이루어질 수 있음이 밝혀졌다. 본 발명의 하나의 특정한 추가 장점은 일직선 반응 순서를 허용하고 최소량 및 최소 유형의 용매를 사용하는 1-포트 합성이다. 특정 실시양태에 따르면, 이러한 1-포트 공정에서는 용매 변경이 필요하지 않다.
특정 실시양태에 따르면, 식 Ia의 화합물 또는 식 Ic의 화합물, 즉 니코틴 거울상 이성질체의 혼합물 또는 순수 거울상 이성질체 (R) 형태의 니코틴은 140 내지 160℃의 온도에서 유기 염기와 추가로 반응한다. 이러한 방식으로, 얻어진 혼합물의 "라세미화"가 일어날 수 있으며, 즉 라세미 혼합물의 방향으로 이동될 수 있다. 특정 실시양태에 따르면, 이 단계에서 (R)-니코틴은 (S)-니코틴으로 이동될 수 있다. 이 반응은 형성된 혼합물, 즉 식 I-a의 화합물에 의해 일어날 수 있지만, 또한 예를 들어 하기 기재된 바와 같이, 니코틴의 거울상 이성질체의 혼합물로부터 (S)-니코틴을 분리한 후 얻어질 수 있는, 예를 들어 실질적으로 순수한 (R)-니코틴에 의해 일어날 수 있다.
유기 염기는 특별히 제한되지 않는다. 이는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 알코올레이트일 수 있고, 1차, 2차 또는 3차 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 알코올 및/또는 방향족 알코올로부터 유래될 수 있다. 특정 실시양태에 따르면, 이는 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 알코올로부터 유도되며, 여기서 알킬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 예를 들어, 이는 메탄올레이트, 에탄올레이트, n-프로판올레이트, 이소-프로판올레이트, n-부탄올레이트, 이소-부탄올레이트, sec-부탄올레이트, tert-부탄올레이트 등, 바람직하게는 부탄올레이트, 더욱 바람직하게는 tert-부탄올레이트일 수 있다. 알코올레이트는 특별히 제한되지 않는 적합한 양이온을 가질 수 있고, 예를 들어 1가 및 2가 양이온으로부터 선택될 수 있고, 예를 들어 알칼리 및 알칼리 토금속 양이온, 바람직하게는 알칼리 금속 양이온, 더욱 바람직하게는 Li+, Na+, K+ 및 이의 혼합물의 것일 수 있다. 적합한 바람직한 알코올레이트는 바람직하게는 알칼리 금속 알코올레이트, 바람직하게는 알칼리 금속 tert-부탄올레이트이다. 바람직하게는 알칼리 금속 알코올레이트는 나트륨 tert-부탄올레이트, 칼륨 tert-부탄올레이트 및 이의 혼합물로부터 선택된다. 일 측면에서, 칼륨 tert-부탄올레이트가 이 단계에서 적합한 염기이고 특히 바람직한 것으로 밝혀졌다.
유기 염기는 단독으로, 즉 추가 용매없이(특히 이미 1-포트 공정으로부터의 용매가 여전히 함유된 경우), 또는 특별히 제한되지 않는 적합한 용매로 공급될 수 있다. 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 용매가 바람직하고, 용매로서 톨루엔이 특히 바람직하다. 또한 비방향족 용매를 함유하는 방향족 용매가 적합하다.
본 발명의 특정 측면에 따르면, "라세미화"는 중간 정도의 온도에서, 즉 니코틴의 환류로 가열하는 일 없이 일어날 수 있는 것으로 밝혀졌다. 발명자들은, 톨루엔 중 tert-부톡시드를 사용하여, (R)-니코틴에서 (S)- 및 (R)-니코틴의 45:55 내지 55:45 혼합물로 라세미화되는 것은 130 내지 180℃, 바람직하게는 140 내지 170℃, 더욱 바람직하게는 140 내지 160℃의 온도에서 수행될 수 있음을 밝혀냈다.
특정 실시양태에 따르면, 니코틴 거울상 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미 니코틴은 경제적 및 생태학적으로 유리한 작용제를 사용하여 본 발명의 방법에 의해 분리될 수 있다.
특정 실시양태에 따르면, 본 발명의 방법은 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산, 바람직하게는 디벤조일 타르타르산 또는 디톨루오일 타르타르산 또는 이의 혼합물의 첨가에 의해 식 I-a의 화합물의 거울상 이성질체를 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
식 I-a의 니코틴은 특별히 제한되지 않으며 상기 방법에 의해 얻을 수 있다. 니코틴의 (R)- 및 (S)-거울상 이성질체의 혼합물은 특별히 제한되지 않으며, 두 거울상 이성질체가 함유되는 한, 두 거울상 이성질체를 임의의 비율로 포함할 수 있다. 이는 라세미 혼합물, 즉 몰비가 50:50인 혼합물일 수 있지만, 예를 들어 1:99 내지 99:1, 예를 들어 10:90 내지 90:10, 예를 들어 20:80 내지 80:20, 예를 들어 30:70 내지 70:30, 예를 들어 40:60 내지 60:40, 예를 들어 45:55 내지 55:45, 또는 이들 비 사이의 다른 임의의 비의 범위에서 (S)-거울상 이성질체 대 (R)-거울상 이성질체의 비를 갖는 혼합물일 수도 있다. 본 방법은 이 혼합물로부터 (S)-거울상 이성질체의 분리를 허용한다.
키랄 O,O'-이치환된 타르타르산은 키랄, 즉 광학 활성인 한, 특별히 제한되지 않으며, 순수 거울상 이성질체일 필요는 없다. 히드록시기의 산소 상의 2개의 치환기는 특별히 제한되지 않으며 동일하거나 상이할 수 있다. 특정 실시양태에 따르면, 이들은 1 내지 20개의 C 원자를 갖는 알킬기, 2 내지 20개의 C 원자를 갖는 알케닐기 및/또는 알키닐기, 6 내지 20개의 C 원자를 갖는 아릴기; 및/또는 모두 할로겐기, 니트로기, 아민기, 에스테르기, 아미드기 등과 같은 작용기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있고, 바람직하게는 모두 비치환되는, 7 내지 20개의 C 원자를 갖는 알킬 아릴기 및/또는 아릴 알킬기로부터 선택된다. 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산에서 바람직한 치환기는 6 내지 20개의 C 원자를 갖는 아릴기; 및/또는 치환되지 않은 7 내지 20개의 C 원자를 갖는 알킬 아릴기 및/또는 아릴 알킬기이다.
특정 실시양태에 따르면, 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산은 O,O'-디벤조일 타르타르산 및 O,O'-디톨루오일 타르타르산, 예를 들어 O,O'-디-o-톨루오일 타르타르산, O,O'-디-m-톨루오일 타르타르산 및/또는 O,O'-디-p-톨루오일 타르타르산 및/또는 이의 혼합물, 바람직하게는 O,O'-디벤조일 타르타르산에서 선택된다. 특정 실시양태에 따르면, 이는 용매로서 에탄올에 첨가된다.
본 방법에서 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산은 바람직하게는 L-거울상 이성질체를 포함한다. 이 경우에 O,O'-이치환된 타르타르산은 L-거울상 이성질체로 구성되거나 L-거울상 이성질체 및 D-거울상 이성질체를 혼합물로 포함할 수 있다. 후자의 경우에, L-거울상 이성질체는 D-거울상 이성질체를 초과하여, 예를 들어 적어도 80:20, 바람직하게는 적어도 90:10의 L-거울상 이성질체 대 D-거울상 이성질체의 몰비에서 함유되는 것이 바람직하고, 이 비는 또한 적어도 60%, 바람직하게는 적어도 80%의 거울상 이성질체 과잉(ee)으로 기술될 수 있다.
특정 실시양태에 따르면, 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산은 O,O'-디벤조일-L-타르타르산이며, 즉 100%의 ee를 갖는다. 특정 실시양태에 따르면, 이는 용매로서 에탄올에 첨가된다.
(R)- 및 (S)-니코틴의 분리는, 순수한 거울상 이성질체, 즉 (S)-니코틴을 얻는 경우 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산의 L-거울상 이성질체인 분리제로 달성할 수 있음이 밝혀졌지만, 또한 놀랍게도 분해제로도 불리는 순수한 분리제가 아닌 것이 사용되는 경우에도 동일하게 달성되고, 또한 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산의 거울상 이성질체의 혼합물을 사용하는 경우에도 놀랍게도 분리 효과가 달성된다는 것이 밝혀졌다. 순수한 분리제/분해제가 이용될 수 있지만, 경제적 및 생태학적으로 더 쉽게 접근가능한 작용제를, 하나의 과량의 거울상 이성질체, 예를 들어 (S)-니코틴(식 I-b의 화합물)을 얻는 경우, L-거울상 이성질체와의 혼합물로서 사용하는 것이 유리하다.
특정 실시양태에 따르면, O,O'-이치환된 타르타르산은 L-거울상 이성질체 및 D-거울상 이성질체의 혼합물이며, 여기서 L-거울상 이성질체는 D-거울상 이성질체에 비해 과량으로 함유되며, 바람직하게는 L-거울상 이성질체 대 D-거울상 이성질체의 몰비는 80:20 이상, 바람직하게는 90:10 이상이다. 특정 실시양태에 따르면, 이는 용매로서 에탄올에 첨가된다.
특정 실시양태에 따르면, O,O'-이치환된 타르타르산은 O,O'-디벤조일-L-타르타르산(L-DBTA) 및 O,O'-디벤조일-D-타르타르산(D-DBTA)의 혼합물이고, L-DBTA 대 D-DBTA의 몰비는 80:20 이상, 바람직하게는 90:10 이상이다. 특정 실시양태에 따르면, 이는 용매로서 에탄올에 첨가된다.
본 방법에서, O,O'-이치환된 타르타르산을 첨가하는데 사용되는 용매는 특별히 제한되지 않으며, O,O'-이치환된 타르타르산이 용해될 수 있는 임의의 적합한 용매일 수 있다. 특정 실시양태에 따르면, 용매는 에탄올이다. 분리를 위해, O,O'-이치환된 타르타르산을 식 I-a의 화합물에 첨가함으로써 얻어진 혼합물은 예를 들어 특정 시간에 걸쳐 환류시켜 혼합물을 반응시킬 수 있다.
이 단계 후에, 이 반응된 혼합물로부터 식 I-b의 화합물을 얻을 수 있다. 식 I-b의 화합물의 수득은 특별히 제한되지 않으며, 적합한 방법, 예를 들어 얻어진 (S)-니코틴의 염을 알칼리 매질 중 물로 분리제로 가수 분해하고, 톨루엔과 같은 유기 용매로 추출하고, 용매를 증류하는 단계에 의해 수행될 수 있다. 분리제로 (S)-니코틴의 염을 얻기 위해, 이를 미리 침전시키고, 여과하고, 예를 들어 에탄올을 사용하여 임의로 세척할 수 있다. 침전, 여과 및 세척 단계는 반복적으로, 예를 들어 2회, 3회, 4회 이상 수행될 수 있다.
본 방법에 대한 예시적인 반응식이 아래에 제시된다:
Figure 112020073746429-pct00008
이 반응식에 따르면, 니코틴의 거울상 이성질체의 혼합물은 염기, 예를 들어 EtONa(단계 1a)의 존재 하에 에틸 니코티네이트 및 1-비닐-2-피롤리돈의 축합으로 출발하는 1-포트 공정(단계 1a-d)에서 합성될 수 있다. HCl과 같은 강산, 예를 들어 HClaq의 존재 하에, 아미드 질소가 탈보호되고 탈카르복실화가 일어난다(단계 1b). 피롤린 고리의 피롤리딘 고리로의 환원은 예를 들어 이소-프로판올에서 NaBH4를 사용하여 수행되고(단계 1c), 이어서 예를 들어 포름산 및 파라포름알데히드(단계 1d), 또는 포름산 및 포름알데히드에 의해 니코틴으로의 메틸화가 이루어진다. 니코틴 거울상 이성질체의 라세미 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물은 L-DBTA와 같은 분해제로 분해되어 표적 생성물 (S)-니코틴을 얻을 수 있다(단계 2). 얻어진 (R)-니코틴은 염기를 사용하여 라세미화(단계 3)되고 추가의 분해 단계를 거쳐 재순환될 수 있다.
상기 실시양태는 적절한 경우 임의로 조합될 수 있다. 본 발명의 추가 실시양태 및 실시는 또한 본 발명의 실시예와 관련하여 이전에 또는 이후에 언급된 특징의 명시적으로 인용하지 않은 조합을 포함한다. 특히, 당업자는 또한 본 발명의 각각의 기본 형태에 대한 개선 또는 보충으로서의 단일 측면을 추가할 것이다.
실시예
이하, 본 발명을 몇 가지 실시예를 참조하여 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1:
라세미 니코틴을 제조하기 위한 일반 절차 1
1.0 당량 에틸 니코티네이트, 톨루엔(50.0 g 또는 에틸 니코티네이트와 관련하여 4.4 중량부) 및 임의로 에탄올(1 g, 에틸 니코티네이트와 관련하여 0.09 중량부) 및 1.3 당량의 나트륨 에톡시드를 80 내지 85℃로 교반 하에 가열하였다. 1.2 당량 1-비닐-2-피롤리돈(NVP)을 무수 조건 하에서 1.5 내지 2.0시간 동안 80℃ 내지 85℃에서 반응 혼합물에 투입하였다. 반응을 95℃ 내지 100℃에서 3시간 동안 수행하였다. 이어서, 반응이 완료되고, 반응 혼합물을 2시간 동안 증류시켜 일부 용매(68 중량% 에탄올 및 32 중량% 톨루엔을 함유하는 공비)를 제거하였다. 남은 반응 혼합물을 HCl(aq., 수중 30%; 58.0 g 또는 4.4 당량)에 부었다. 아세트알데히드("비닐" 성분 유래), 에탄올 및 기체 CO2와 같은 저비등 성분은 증류에 의해 제거되었다. 반응 온도가 105℃에 도달하면, 증류를 중단하고 반응 혼합물을 90℃ 내지 94℃의 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, NaOH(수중 30 중량%)를 사용하여 pH를 9.5 내지 10.0의 값으로 조정하였다. 이소-프로판올(29.0 g, 표 1a에 제공된 바와 같음) 및 1.0 당량의 NaBH4(에틸 니코티네이트와 관련하여)을 반응 용기에 1 시간 동안 분할 투입하였다. 반응을 약 10℃에서 3시간 초과 동안 수행하였다(이 시점에서 미오스민 함량은 3.0 중량% 미만이었다). 포름산(HCOOH)을 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하고 포름알데히드(H2CHO)를 천천히 첨가하고 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 반응이 완료된 후(이 시점에서, 미오스민의 함량은 0.5 중량% 미만이었다), 혼합물의 pH를 NaOH(수중 30 중량%)를 사용하여 10.5 내지 11.0의 값으로 천천히 조정하고 상 분리가 관찰될 때까지 55℃에서 30분 동안 교반을 수행하였다. 혼합물을 톨루엔으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 증류시킴으로써, 라세미 니코틴을 표 1a에 나타낸 바와 같이 무색 오일로서 얻었다.
라세미 니코틴을 제조하기 위한 일반 절차 2
1.0 당량의 에틸 니코티네이트, 톨루엔, 1.6 당량의 나트륨 에톡시드, 및 1.2 당량의 1-비닐-2-피롤리돈(NVP)을 무수 조건 하에 약 20℃의 실온에서 플라스크에 투입하였다. 이어서, 반응을 100℃에서 3시간 동안 수행하였다. 반응을 완료하고, 혼합물을 30℃로 냉각시킨 후, HCl(수중 36 중량%)을 적가하였다. 아세트알데히드("비닐" 유래), 에탄올 및 기체 CO2와 같은 저비등 성분은 톨루엔 및 물의 부분과 함께 증류에 의해 제거되었다. 반응 온도가 105℃에 도달하면, 증류를 중단하고 반응 혼합물을 100℃ 내지 105℃의 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, NaOH(수중 30 중량%)를 사용하여 pH를 9.5 내지 10.5의 값으로 조정하였다. 이소-프로판올 및 1.0 당량의 NaBH4(에틸 니코티네이트와 관련하여)를 반응 용기에 투입하였다. 반응을 실온(약 20℃)에서 3시간 초과 동안 수행하였다(이 시점에서 미오스민의 함량은 3.0 중량% 미만이었다). 포름산(HCOOH) 및 파라포름알데히드((HCHO)n)를 첨가하고 혼합물을 65℃에서 3시간 이상 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(이 시점에서, 미오스민의 함량은 0.5 중량% 미만이었다), 혼합물의 pH는 NaOH(수중 30 중량%)를 사용하여 13 내지 14의 값으로 조정되었다. 모든 무기 고형물이 용해될 때까지 물을 첨가하였다. 혼합물을 톨루엔으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 증류시킴으로써, 라세미 니코틴을 표 1b에 나타낸 바와 같이 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112020073746429-pct00009
Figure 112020073746429-pct00010
모든 경우에, 에틸 니코티네이트와 관련하여 정확히 1.2 당량 NVP, 에틸 니코티네이트와 관련하여 정확히 1.6 당량 EtONa 및 11.4 g의 에틸 니코티네이트당 60.0 g의 톨루엔이 사용되었다.
표 1b에 나타낸 66.0%의 수율을 갖는 일반 절차 2의 7번째 샘플에서, 톨루엔 및 나트륨 에톡시드 중의 에틸 니코티네이트와 NVP를 반응시켜 얻어진 혼합물을 상기에 나타낸 바와 달리 수성 HCl에 적가한 것에 주목해야 한다.
실시예 2: 분해 단계
이전 실시예에 의해 얻어진 1.0 g 라세미 니코틴을 실온에서 에탄올 (1) 및 2.2 g 타르타르산(DBTA)(1 당량)과 혼합하였다. 혼합물을 몇 분 동안 환류시키고 실온(약 20℃)으로 냉각시켰다. 침전이 시작되고, 혼합물을 20℃에서 밤새(10 내지 12시간) 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 에탄올 (2)를 사용하여 세척하였다. 미정제 생성물을 에탄올 (3)에 용해시켰다. 혼합물을 몇 분 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 침전이 시작되고, 혼합물을 20℃에서 밤새(10 내지 12시간) 교반하였다. 침전물을 여과하고 에탄올 (4)를 사용하여 세척하였다. 생성물을 건조시켜 순수한 생성물을 얻었다.
실시예 1b에서 제조된 3.2 g 니코틴-L-DBTA, 샘플 1을 7.2 g 물 및 7.2 g 톨루엔에 현탁시켰다. pH가 9.8 내지 10.4가 될 때까지 수성 암모니아(25 중량%)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 2.4 g 톨루엔으로 2회 추출하였다. 톨루엔 상을 합하고, 톨루엔을 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 진공 하에서 증류시켜 0.93 g의 순수한 (S)-니코틴을 얻었다. 거울상 이성질체 순도는 키랄 HPLC에 의해 결정되었다.
표 2에 주어진 바와 같이 상이한 양을 사용하여 유사한 분해/분리 실험을 수행하였다.
Figure 112020073746429-pct00011
몰 당량의 분해제 및 라세미 니코틴이 사용되었다. 에탄올의 양은 라세미 니코틴의 중량 배수로 선택된다.
또한, 40℃에서의 시딩에 의해 증가된 수율 및 순도를 얻을 수 있다는 것이 밝혀졌다.
실시예 3
동등한 양의 디벤조일-D-타르타르산(23.2 g) 및 라세미 니코틴(10.0 g)을 에탄올에 용해시키고 1시간 동안 교반하고, 15분 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 추가 1시간 동안 교반하였다. (R)-니코틴 디벤조일-D-타르트레이트를 얻었다. 이소-프로판올-메탄올 혼합물(1.0:0.3)에서 재결정화한 후, (R)-니코틴을 얻었다. 결과는 하기 표 3에 제공된다.
실시예 4: 라세미화 단계
(S)-니코틴의 분리 후 실시예 2에서 얻어진 바와 같이 모액으로부터 재순환된 니코틴은 (R)-니코틴이 풍부하고 통상 70:30(R:S)의 몰비를 나타내었고, 이에 따라 하기 설명된 바와 같이 "라세미화"되었다.
그러나, 다음 단락에 기술된 라세미화 절차는 (R)-니코틴 및 (S)-니코틴(R:S 니코틴)의 임의의 혼합물에 적용 가능하다. 니코틴의 양은 전술한 바와 같이 분석 방법(예를 들어, 정량적 HPLC)에 의해 결정되거나 라세미 분해 실험에서 순수한 (S)-니코틴 대 니코틴 투입량의 질량 균형에 의해 추정될 수 있다.
분해 실험으로부터 모든 모액을 수집하고, 용매를 진공 증류에 의해 제거하였다. 잔류물은 수성 NaOH(30 중량%)의 첨가에 의해 알칼리성(pH는 통상 > 12)이 된다.
혼합물을 톨루엔으로 추출하였다(니코틴 투입량에 대해 7 부피로 2 회). 톨루엔 상을 합하고, 주위 압력 하에서 증류에 의해 용매를 제거하였다.
이어서 5 중량%의 KO-tBu를 첨가하고(니코틴 투입량과 관련하여) 혼합물을 1시간 동안 160℃로 가열하였다. 이 열처리 후, 진공 증류에 의해 니코틴을 증류하였다. 회수된 니코틴은 거울상 이성질체 초과 > 90%를 나타내며, 즉 (R)-니코틴 대 (S)-니코틴의 몰비 55:45 내지 45:55를 갖는다.
(R)- 및 (S)-니코틴의 혼합물은 상응하는 실시예에 개시된 바와 같은 방법을 사용하여 다시 분해될 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 단계를 포함하는 식 I-a의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure 112023025620712-pct00013

    (i) 알코올레이트 염기의 존재 하에 에틸 니코티네이트와 N-비닐피롤리돈을 반응시켜 3-니코티노일-1-비닐피롤리딘-2-온을 얻는 단계;
    (ii) 3-니코티노일-1-비닐피롤리딘-2-온을 산과 반응시켜 미오스민을 얻는 단계;
    (iii) 환원제를 사용하여 미오스민을 노르니코틴으로 환원시키는 단계; 및
    (iv) 노르니코틴을 메틸화하여 식 Ia의 화합물을 얻는 단계,
    상기 단계 (i)에서의 알코올레이트 염기는 나트륨 에탄올레이트, 칼륨 에탄올레이트 및 이의 혼합물로부터 선택되는 알칼리 금속 알코올레이트이고,
    1-포트 공정으로 수행하는 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (i)을 방향족 용매의 존재 하에 수행하는 것인 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 방향족 용매가 벤젠, 톨루엔 또는 이의 혼합물인 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)에서 1 당량의 에틸 니코티네이트를 기준으로 알코올레이트 염기를 1.4 내지 2.0 당량의 양으로 첨가하는 것인 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)를, 90 내지 115℃의 온도에서 무기산을 사용하여 수행하는 것인 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 무기산이 HCl인 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iv)를 포름산 및 파라포름알데히드, 또는 포름산 및 포름알데히드를 사용하여 수행하는 것인 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 단계 (iv)를 40 내지 95℃의 온도에서 수행하는 것인 제조 방법.
  9. 제1항에 있어서, 단계 (iii)을, 환원제로서 NaBH4를 사용하여 수행하는 것인 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 140 내지 160℃의 온도에서 식 I-a의 화합물을 유기 염기와 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산의 첨가에 의해 식 I-a의 화합물의 거울상 이성질체를 분리하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, O,O'-이치환된 타르타르산은 디벤조일 타르타르산인 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 디벤조일 타르타르산이 O,O'-디벤조일-L-타르타르산인 제조 방법.
  14. 제12항에 있어서, 디벤조일 타르타르산은 O,O'-디벤조일-L-타르타르산(L-DBTA) 대 O,O'-디벤조일-D-타르타르산(D-DBTA)의 몰비가 80:20 이상인 L-DBTA와 D-DBTA의 혼합물인 제조 방법.
  15. 삭제
KR1020207020579A 2017-12-22 2018-12-18 알코올레이트 염기의 존재 하에서의 에틸 니코티네이트와 n-비닐피롤리돈의 반응 및 후속 공정 단계에 의한 라세미 니코틴의 제법 Active KR102575964B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17210187.5 2017-12-22
EP17210187 2017-12-22
PCT/EP2018/085437 WO2019121644A1 (en) 2017-12-22 2018-12-18 Preparation of racemic nicotine by reaction of ethyl nicotinate with n-vinylpyrrolidone in the presence of an alcoholate base and subsequent process steps

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200103033A KR20200103033A (ko) 2020-09-01
KR102575964B1 true KR102575964B1 (ko) 2023-09-06

Family

ID=60782090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207020579A Active KR102575964B1 (ko) 2017-12-22 2018-12-18 알코올레이트 염기의 존재 하에서의 에틸 니코티네이트와 n-비닐피롤리돈의 반응 및 후속 공정 단계에 의한 라세미 니코틴의 제법

Country Status (24)

Country Link
US (1) US11407730B2 (ko)
EP (1) EP3728215B1 (ko)
JP (1) JP7085641B2 (ko)
KR (1) KR102575964B1 (ko)
CN (1) CN111511726A (ko)
AU (1) AU2018391652B2 (ko)
BR (1) BR112020012457A2 (ko)
CA (1) CA3085245C (ko)
CL (1) CL2020001657A1 (ko)
CY (1) CY1124741T1 (ko)
DK (1) DK3728215T3 (ko)
ES (1) ES2898315T3 (ko)
HR (1) HRP20211777T1 (ko)
HU (1) HUE057748T2 (ko)
IL (1) IL275584B2 (ko)
LT (1) LT3728215T (ko)
PE (1) PE20211237A1 (ko)
PL (1) PL3728215T3 (ko)
PT (1) PT3728215T (ko)
RS (1) RS62759B1 (ko)
RU (1) RU2753548C1 (ko)
SG (1) SG11202005639UA (ko)
SI (1) SI3728215T1 (ko)
WO (1) WO2019121644A1 (ko)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112020012458A2 (pt) 2017-12-22 2020-11-24 Siegfried Ag preparação de nicotina racêmica por reação de nicotinato de etila com n-vinilpirrolidona na presença de uma base de alcoolato e subsequentes etapas de processo
CN110256403B (zh) * 2019-07-02 2020-06-19 深圳市馨艺坊生物科技有限公司 一种人工合成尼古丁的制备方法
WO2021127986A1 (zh) * 2019-12-24 2021-07-01 深圳雾芯科技有限公司 一种制备尼古丁的方法
CN112125883A (zh) * 2020-10-22 2020-12-25 东莞市鸿馥生物科技有限公司 一种消旋烟碱的合成方法
CN114437025B (zh) * 2020-11-05 2023-08-25 上海零诺生物科技有限公司 消旋6-甲基烟碱及其制备方法、以及应用
CN112409327A (zh) * 2020-11-18 2021-02-26 山东金城医药化工有限公司 一种高光学纯度烟碱的制备方法
CN112795603B (zh) * 2020-12-14 2022-06-24 山东金城医药化工有限公司 一种制备(s)-2-(3-吡啶)-吡咯烷的方法
CN113087697A (zh) * 2021-04-12 2021-07-09 深圳市优绿信生物科技有限公司 一种尼古丁的合成方法
CN114702474B (zh) * 2021-04-21 2023-03-28 黄冈中有生物科技有限公司 一种左旋烟碱的制备方法
CN114644614B (zh) * 2021-04-21 2023-03-28 黄冈中有生物科技有限公司 一种左旋烟碱的制备方法
CN115260088A (zh) * 2021-04-30 2022-11-01 武汉中有药业有限公司 烟碱及其中间体的制备方法
CN113475739B (zh) * 2021-07-10 2022-11-11 深圳市真味生物科技有限公司 一种s-尼古丁的制备方法
CN113475740B (zh) * 2021-07-10 2022-10-21 深圳市真味生物科技有限公司 一种手性合成尼古丁的制备方法
CN113416180A (zh) * 2021-08-09 2021-09-21 东莞市鸿馥生物科技有限公司 一种(s)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷的拆分方法
CN114195759B (zh) * 2021-08-26 2023-10-20 上海零诺生物科技有限公司 一种2-甲基-5-（1-甲基吡咯烷-2-基）吡啶制备方法
CN113788815A (zh) * 2021-09-27 2021-12-14 成昌梅 一种烟碱中间体的合成制备方法
CN113999201B (zh) * 2021-11-03 2023-11-03 成昌梅 一种烟碱的合成制备方法
EP4432862A1 (en) 2021-11-15 2024-09-25 Nicoventures Trading Limited Oral products with nicotine-polymer complex
CN114989135A (zh) * 2022-01-19 2022-09-02 广州天然科技有限公司 一种2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶的有机酸盐及其制备方法
CN114671852A (zh) * 2022-04-24 2022-06-28 仙居两山生物科技有限公司 一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法
CN115093394B (zh) * 2022-07-20 2024-10-18 北京世桥生物制药有限公司 S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-l-酒石酸盐晶型、制备方法及应用
EP4332098A1 (en) 2022-08-31 2024-03-06 Siegfried AG Chiral synthesis of nornicotine and nicotine
WO2024079722A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Nicoventures Trading Limited Capsule-containing pouched products
CN115594662A (zh) * 2022-10-19 2023-01-13 昆明理工大学（Cn） 一种(s)-烟碱的制备方法
WO2024095163A1 (en) 2022-11-01 2024-05-10 Nicoventures Trading Limited Oral composition comprising encapsulated ph adjusting agent
GB202319624D0 (en) 2023-12-20 2024-01-31 Nicoventures Trading Ltd Functionalized fleece for oral products
GB202319623D0 (en) 2023-12-20 2024-01-31 Nicoventures Trading Ltd Biodegradable fleece for oral product
GB202319617D0 (en) 2023-12-20 2024-01-31 Nicoventures Trading Ltd Elastic fleece for oral products

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120197022A1 (en) * 2011-02-02 2012-08-02 Divi's Laboratories Limited Process for the resolution of (r,s)-nicotine
US20160326134A1 (en) * 2014-12-09 2016-11-10 Njoy, Inc. Synthesis and resolution of nicotine
JP2017532672A (ja) 2014-09-29 2017-11-02 株式会社ソニー・インタラクティブエンタテインメント 拡張現実及び物体認識を用いた実世界物体でのコンテンツ項目の検索及び関連付けスキーム

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3219946B2 (ja) * 1994-09-22 2001-10-15 大鵬薬品工業株式会社 新規製造中間体及びピリジン誘導体の製造方法
JP2003342259A (ja) 2001-12-21 2003-12-03 Toray Ind Inc 光学活性シスピペリジン誘導体の製造法
EP1534680B1 (en) 2002-08-14 2012-02-22 Pharmaco Investments, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
JP2006335639A (ja) 2003-01-23 2006-12-14 Nagase & Co Ltd 光学活性なフルルビプロフェンの製造方法
CN102617547B (zh) 2011-01-27 2016-02-10 上海特化医药科技有限公司 一种制备消旋尼古丁的方法
US8367837B2 (en) * 2011-02-14 2013-02-05 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of (R,S)-nicotine
KR101855611B1 (ko) * 2014-10-22 2018-05-04 넥스트 제너레이션 랩스, 엘엘씨 (r,s)-니코틴의 제조 방법
WO2016061751A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Ethyl n-boc piperidinyl pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
AU2016381372B2 (en) 2015-12-30 2021-07-22 Next Generation Labs, LLC Nicotine replacement therapy products comprising synthetic nicotine
US10421739B2 (en) 2016-01-08 2019-09-24 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the preparation of nicotine
BR112020012458A2 (pt) 2017-12-22 2020-11-24 Siegfried Ag preparação de nicotina racêmica por reação de nicotinato de etila com n-vinilpirrolidona na presença de uma base de alcoolato e subsequentes etapas de processo

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120197022A1 (en) * 2011-02-02 2012-08-02 Divi's Laboratories Limited Process for the resolution of (r,s)-nicotine
JP2017532672A (ja) 2014-09-29 2017-11-02 株式会社ソニー・インタラクティブエンタテインメント 拡張現実及び物体認識を用いた実世界物体でのコンテンツ項目の検索及び関連付けスキーム
US20160326134A1 (en) * 2014-12-09 2016-11-10 Njoy, Inc. Synthesis and resolution of nicotine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Russian Chemical Bulletin, International Edition. Vol. 52, No. 11.

Also Published As

Publication number Publication date
IL275584B2 (en) 2023-08-01
JP2021517901A (ja) 2021-07-29
PE20211237A1 (es) 2021-07-09
IL275584B1 (en) 2023-04-01
CY1124741T1 (el) 2022-07-22
AU2018391652A1 (en) 2020-07-02
ES2898315T3 (es) 2022-03-07
HUE057748T2 (hu) 2022-06-28
AU2018391652B2 (en) 2022-03-10
US20200331884A1 (en) 2020-10-22
SG11202005639UA (en) 2020-07-29
CA3085245C (en) 2023-06-13
RU2753548C1 (ru) 2021-08-17
CL2020001657A1 (es) 2020-11-13
LT3728215T (lt) 2021-12-10
RS62759B1 (sr) 2022-01-31
PT3728215T (pt) 2021-11-22
BR112020012457A2 (pt) 2020-11-24
EP3728215B1 (en) 2021-10-13
HRP20211777T1 (hr) 2022-03-04
CA3085245A1 (en) 2019-06-27
PL3728215T3 (pl) 2022-05-16
EP3728215A1 (en) 2020-10-28
US11407730B2 (en) 2022-08-09
CN111511726A (zh) 2020-08-07
SI3728215T1 (sl) 2022-01-31
JP7085641B2 (ja) 2022-06-16
WO2019121644A1 (en) 2019-06-27
KR20200103033A (ko) 2020-09-01
IL275584A (en) 2020-08-31
DK3728215T3 (da) 2021-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102575964B1 (ko) 알코올레이트 염기의 존재 하에서의 에틸 니코티네이트와 n-비닐피롤리돈의 반응 및 후속 공정 단계에 의한 라세미 니코틴의 제법
JP7030208B2 (ja) Ｏ，ｏ’－二置換酒石酸エナンチオマーの添加によるラセミ体ニコチンのエナンチオマー分離
KR101855611B1 (ko) (r,s)-니코틴의 제조 방법
EP2484673B1 (en) A process for the resolution of (R,S)-nicotine
US8389733B2 (en) Process for the preparation of (R,S)-nicotine
JP2022553230A (ja) ジアステレオマー酒石酸エステルによるラセミ体の分割により２－シアノエチル（４ｓ）－４－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－エトキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキシレートを調製する方法
WO2020161743A1 (en) Process for the preparation of bedaquiline fumarate
RU2167868C2 (ru) Способ получения норбензоморфана
EP3230258B1 (en) Process for the preparation of (1s,2r)-milnacipran
SK6412000A3 (en) Biphenyl derivatives as pharmaceuticals
JP2000504684A (ja) 第４級キラル中心のラセミ化
KR101478597B1 (ko) 질소 치환 아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨의 공업화 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20200715

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20201214

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20230106

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20230704

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20230904

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20230904

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration