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KR102528984B1 - 매크롤라이드 그리고 그의 제조방법 및 용도 - Google Patents

매크롤라이드 그리고 그의 제조방법 및 용도 Download PDF

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KR102528984B1
KR102528984B1 KR1020227004693A KR20227004693A KR102528984B1 KR 102528984 B1 KR102528984 B1 KR 102528984B1 KR 1020227004693 A KR1020227004693 A KR 1020227004693A KR 20227004693 A KR20227004693 A KR 20227004693A KR 102528984 B1 KR102528984 B1 KR 102528984B1
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앤드류 지. 마이어스
이안 바스 세이플
지양 장
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프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지
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Abstract

본 명세서에는, 공지의 매크롤라이드와 신규한 매크롤라이드 둘 다를 포함하는 매크롤라이드를 제공하기 위하여, 동쪽 절반부와 서쪽 절반부의 커플링에 이어서 거대고리화를 실시함으로써 매크롤라이드를 제조하는 방법이 제공된다. 동쪽 절반부와 서쪽 절반부를 포함하는 매크롤라이드의 합성에서의 중간체가 또한 제공된다. 약제학적 조성물 및 본 발명이 매크롤라이드를 이용하여 감염성 질환 및 염증성 병태를 치료하는 방법이 또한 제공된다. 서쪽 절반부의 합성에 이용되는 일반적인 부분입체선택적 알돌 방법이 추가로 제공된다.

Description

매크롤라이드 그리고 그의 제조방법 및 용도{MACROLIDES AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE}
관련 출원
본 출원은, 미국 가출원들인 U.S.S.N. 61/808,441(출원일: 2013년 4월 4일), U.S.S.N. 61/832,639(출원일: 2013년 6월 7일) 및 U.S.S.N. 61/946,604(출원일: 2014년 2월 28일)에 대한 35 U.S.C. §119(e) 하의 우선권을 주장하며, 이들 기초출원의 각각은 참고로 본 명세서에 포함된다.
기존의 항생제에 대한 내성의 출현은, 특히 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 피로게네스(Streptococcus pyogenes) 및 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia) 감염에 대해서 세계적인 규모의 위기로서 급속하게 발달하고 있다. 병원성 세균은 수직으로(그들의 자손으로) 그리고 수평으로(상이한 가계의 이웃 세균으로)의 양쪽 모두로 항생제 내성에 대해서 코딩된 유전자를 전달할 수 있고, 그 결과로서 항생제 내성은 신속하게 특히 원내(병원) 환경에서 전개될 수 있다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Wright, Chem. Commun. (2011) 47:4055-4061]을 참조하면 된다. 금년에, 교통 사고, HIV 및 유방암을 합한 모든 사상자보다 많은, 99,000명을 초과하는 사람들이 미국에서 의료-관련 감염으로부터 사망할 것이고 이는 미국 의료비에서 450억달러까지의 추산 부담을 발생할 것이다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Klevens et al., Public Health Rep (2007) 122:160-166]을 참조하면 된다. 현재의 위기는 대부분의 주된 제약회사가 새로운 항생제의 개발 연구를 본질적으로 포기하였다는 사실에 의해 악화되고 있다. 이에 대해서, 예컨대, 문헌[Projan Curr. Opin. Microbiol. (2003) 6: 427-430]을 참조하면 된다. 새로운 항생제의 도입의 현재 비율은 증가하고 있는 내성에 적절하게 대처하지 못하고, 국제 여행의 용이함과 인구 밀도의 증가로 인해, 이 분야에서의 혁신에 대한 요구가 결코 보다 높아지지 않고 있다.
매크롤라이드는, 단지 실제적인 접근이 16개의 단계라고 하는 긴 경로에 있어서 반-합성을 통해서 또는 구조적으로 복잡한 발효 생성물의 화학적 조작을 통해서 행해지는 항생제의 소수의 주된 임상적으로 중요한 사례들 중 하나이다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Paterson, Tetrahedron (1985) 41:3569-3624; Omura, Ed., Macrolide Antibiotics: Chemistry, Biology, and Practice, Second Edition; Academic Press, 2002]을 참조하면 된다. 항생제의 매크롤라이드 부류는 60여년 전에 에리트로마이신의 발견 이래로 병원성 세균에 대한 전쟁에서 안전하고도 효과적인 것으로 입증되었다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Wu et al., Curr. Med. Chem. (2001) 8, 1727-1758]을 참조하면 된다. 에리트로마이신은 페니실린의 항균 활성과 유사한 그람-양성균에 대한 광범위한 항균 활성을 나타내지만, 알러지성 상호작용을 유발하는 보다 적은 성향을 지니고, 상기도 및 하기도 감염 및 비뇨생식기 감염에 대해서 통상적으로 처방되어 왔다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Washington et al., Mayo. Clin. Proc. (1985) 60:189-203; Washington et al., Mayo. Clin. Proc. (1985) 60:271-278]을 참조하면 된다. 그러나, 에리트로마이신은 당업계에서 산-촉진 내부 케탈화(C9 케톤 상의 C6 및 C12 하이드록실기의 고리화)를 받아 부정적인 위장 이벤트를 초래하는 것으로 알려져 있다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Kurath et al., Experientia (1971) 27:362]을 참조하면 된다. 제2 세대 매크롤라이드 항생제인 클라리트로마이신 및 아지트로마이신은 산 불안정성의 쟁점에 대처하고 있었고, 대규모 발효를 통해서 용이하게 입수 가능한 에리트로마이신으로부터 4 내지 6단계로 반합성적으로 제조된다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Ma et al., Curr. Med. Chem. (2011) 18:1993-2015; Wu et al., Curr. Pharm. Des. (2000) 6:181-223; Ma et al., Mini-Rev. Med. Chem. (2010) 10:272-286; Asaka et al., Curr. Top. Med. Chem. (Sharjah, United Arab Emirates) (2003) 3:961-989; Morimoto et al., J. Antibiot. (1990) 43:286-294; Morimoto et al., J. Antibiot. (1984) 37:187-189; Watanabe et al., J. Antibiot. (1993) 46: 1163-1167; Watanabe et al., J. Antibiot. (1993) 46:647-660; Bright et al., J. Antibiot. (1988) 41: 1029-1047; Djokic et al., J. Antibiot. (1987) 40:1006-1015; Mutak et al., J. Antibiot. (2007) 60: 85-122; 및 Retsema et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1987) 31:1939-1947]을 참조하면 된다. 아지트로마이신은 그람-음성 유기체에 대해서 현저하게 개선된 효능을 발휘하는 것으로 판명되었고, 3차 아민을 함유하는 15-원 고리와의 상관 관계를 고려해서, 다른 매크롤라이드 항생제보다 긴 반감기와 더 높은 조직 분포를 가진다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Ferwerda et al., J. Antimicrob. Chemother. (2001) 47:441-446; Girard et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1987) 31:1948-1954]을 참조하면 된다. 수의학에서 이용되는 16-원 매크롤라이드인 천연물 타일로신은, X-선 결정학에 의해 에리트로마이신 및 아지트로마이신으로서 동일한 결합 포켓을 점유하는 것으로 판명되었으며, 이것은 거대고리의 고리 크기와 조성에 높은 변동 허용성이 있는 것을 시사한다.
세균 유기체에서 매크롤라이드에 대한 내성의 3가지 주된 원인은 erm 유전자에 의해 인코딩된 리보솜 메틸화, 리보솜 RNA 또는 펩타이드에서의 돌연변이와, mef 및 msr 유전자에 의해 매개된 세포 유출물이다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Leclercq et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1991) 35:1273-1276; Leclercq et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1991) 35:1267-1272; Weisblum, Antimicrob. Agents Chemother. (1995) 39:577-585; Vester et al., Antimicrob. Agents Chemother. (2001) 45:1-12; Prunier et al., Antimicrob. Agents Chemother. (2002) 46:3054-3056; Li et al., J. Antimicrob. Chemother. (2011) 66:1983-1986; Sutcliffe et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1996) 40:1817-1824; Wondrack et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1996) 40: 992-998]을 참조하면 된다. 텔리트로마이신(telithromycin) 및 솔리트로마이신(solithromycin) 등과 같은 케톨라이드는 C3 클라디노스 당의 카보닐기에 의한 대체(따라서 "케톨라이드"라 지칭됨)에 의해 내성의 유출 기준을 무력화시키고, 신규한 아릴-알킬 곁사슬과 리보솜 간의 바람직한 상호작용에 의해 크게 증가된 결합을 발휘하는 것으로 여겨진다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Ma et al., Curr. Med. Chem. (2011) 18:1993-2015; Ma et al., Mini-Rev. Med. Chem. (2010) 10:272-286]을 참조하면 된다. 크게 개선된 리보솜 결합에도 불구하고, 텔리트로마이신 및 솔리트로마이신 등과 같은 케톨라이드는 원내 환경에서 발생된 매크롤라이드 내성의 수개의 최신의 형태, 특히 리보솜 메틸화 및 RNA 점 돌연변이에 대처하지 못하였다
본 명세서에서는, 완전 합성 경로를 통한 실제 방식으로 매크롤라이드, 예컨대, 공지된 매크롤라이드뿐만 아니라, 신규한 개선된 매크롤라이드를 제조하기 위한 방법 및 중간체가 기재되어 있다. 이 실제 합성 방법은, 반응식 1에 표시된 바와 같이, 하기 화학식 (C-1)의 화합물 또는 그의 염을 제공하기 위하여 두 성분인 서쪽 절반부(western half)(A)와 동쪽 절반부(eastern half)(B)의 커플링을 포함한다
반응식 1.
Figure 112022015444769-pat00001
식 중, G1, R1a, R1b, R2a, R2b, R5a, R5b, R7, R8, R9, R11, z1 및 z2는 본 명세서에서 정의된 바와 같으며;
L3은 하기 화학식의 기:
Figure 112022015444769-pat00002
이되, 여기서
Figure 112022015444769-pat00003
, R3, R4, R18, R19, R20 및 R21은 본 명세서에서 정의된 바와 같으며;
G2는 하기 화학식의 기이다:
Figure 112022015444769-pat00004
Figure 112022015444769-pat00005
여기서, R6, R10, R15, R16a 및 XG2는 본 명세서에서 정의된 바와 같으며;
P1은 수소, 실릴, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 산소, 질소, 또는 티올 보호기이고;
G3은 -O-, -S- 또는 -N(RG1)-이되, 여기서 G1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이며; 그리고
Y1 및 Y2 중 하나는 -Z4H 또는 -CH2NO2이고, Y1 및 Y2 중 다른 하나는 이탈기(LG), -C(=O)RZ3, -C(=O)ORZ3, -C(=O)LG, -C(=O)-CH=P(RP1)(RP2)(RP3) 또는 -C(=O)-CH2-P(O)(ORP2)(ORP3)이되, 여기서 Z4는 -O-, -S- 또는 -NRZ2-이고, 이탈기(LG), RZ3, RZ4, RP1, RP2 및 RP3는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 Z의 각종 연결을 제공하기 위하여 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, Y1이 -C(=O)RZ3이고 RZ3이 수소이며(Y1이 -CHO인 경우로도 알려짐) Y2가 -C(=O)-CH=P(RP1)(RP2)(RP3) 또는 -C(=O)-CH2-P(O)(ORP2)(ORP3)인 경우, 위티그 반응(Wittig reaction) 또는 아너-에몬스 반응(Horner-Emmons reaction)을 통해서 동쪽 절반부와 서쪽 절반부의 커플링은 모이어티 -CH=CH-C(=O)-를 형성하고 하기 화학식 (C-1)의 화합물을 제공하되, 여기서 Z는 하기 화학식의 α,β-불포화 케톤이다:
Figure 112022015444769-pat00006
.
소정의 실시형태에 있어서, Y2가 -C(=O)RZ3이고 RZ3이 수소이며(Y1이 -CHO인 경우라고도 칭해짐), Y1이 -C(=O)-CH=P(RP1)(RP2)(RP3) 또는 -C(=O)-CH2-P(O)(ORP2)(ORP3)인 경우, 동쪽 절반부와 서쪽 절반부의 위티그 반응 또는 아너-에몬스 반응을 통한 커플링에 의해 모이어티 -C(=O)-CH=CH-를 형성하고, 화학식 (C-1)의 화합물을 제공하며, 여기서 Z는 하기 화학식의 α,β-불포화 케톤이다:
Figure 112022015444769-pat00007
.
모이어티 -CH=CH-C(=O)- 및 -C(=O)-CH=CH-의 임의선택적 합성 변형이 본 명세서에서 더욱 상정된다. 예를 들어, 이중 결합은 단일 결합으로 환원될 수 있고, 선택적으로 케톤에 대한 알파 탄소는 비-수소기 RZa에 의해 치환될 수 있다. 친핵체는 비-수소기 RZb의 1,4-부가를 통해서 이중 결합과 반응하고 나서 선택적으로 비-수소기 RZa를 통해 알파 치환이 수행될 수 있다. 본 명세서에서 상정되는 α,β-불포화 케톤 화학식의 각종 합성 변형은 따라서 하기 화학식으로 포괄된다:
Figure 112022015444769-pat00008
식 중,
Figure 112022015444769-pat00009
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고, RZa 및 RZb는 각각 독립적으로 수소 또는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 비-수소기이다.
소정의 실시형태에 있어서, Y1이 -Z4H이고 Y2가 이탈기(LG)인 경우, 또는 Y2가 -Z4H이고 Y1이 이탈기(LG)인 경우, 동쪽 절반부와 서쪽 절반부의, 선택적으로 염기의 존재 하에, 친핵성 치환에 의한 커플링은 화학식 (C-1)의 화합물을 제공하되, 식 중 Z는 하기 화학식의 에터, 티오에터 또는 아민이다:
Figure 112022015444769-pat00010
여기서 Z4는 -O-, -S- 또는 -NRZ2-이되, 여기서 RZ2는 수소 또는 비-수소기이다.
소정의 실시형태에 있어서, Y1이 -Z4H이고 Y2가 -C(=O)ORZ3 또는 -C(=O)LG인 경우, 동쪽 절반부와 서쪽 절반부의, 선택적으로 염기의 존재 하에, 1,2-친핵성 부가에 의한 커플링은 화학식 (C-1)의 화합물을 제공하되, 식 중 Z는 하기 화학식의 에터, 티오에터 또는 아민이다:
Figure 112022015444769-pat00011
여기서 Z4는 -O-, -S- 또는 -NRZ2-이되, 여기서 RZ2는 수소 또는 비-수소기이다.
대안적으로, 소정의 실시형태에 있어서, Y2가 -Z4H이고 Y1이 -C(=O)ORZ3 또는 -C(=O)LG인 경우, 동쪽 절반부와 서쪽 절반부의, 선택적으로 염기의 존재 하에, 1,2-친핵성 부가에 의한 커플링은 화학식 (C-1)의 화합물을 제공하되, 식 중 Z는 하기 화학식의 에터, 티오에터 또는 아민이다:
Figure 112022015444769-pat00012
여기서 Z4는 -O-, -S- 또는 -NRZ2-이되, 여기서 RZ2는 수소 또는 비-수소기이다.
소정의 실시형태에 있어서, Y1이 -NH2 또는 -NHRZ2이고, Y2가 -C(=O)RZ3인 경우, 동쪽 절반부와 서쪽 절반부의 환원성 아민화에 의한 커플링에 이어서, 선택적으로 아민기의 비-수소 RZ2에 의한 보호는, 화학식 (C-1)의 화합물을 제공하되, 식 중 Z는 하기 화학식의 아민이다:
Figure 112022015444769-pat00013
식 중, RZ2는 수소 또는 비-수소기이다.
소정의 실시형태에 있어서, Y1이 -NH2이고 Y2가 -C(=O)RZ3인 경우, 동쪽 절반부와 서쪽 절반부의 이민 형성에 의한 커플링에 이어서, 선택적으로 RZ4기의 이민 이중 결합에의 부가 그리고 선택적으로 아민기의 비-수소 RZ2에 의한 보호는, 화학식 (C-1)의 화합물을 제공하되, 식 중 Z는 하기 화학식의 이민 또는 아민이다:
Figure 112022015444769-pat00014
식 중, RZ2는 수소 또는 비-수소기이다.
대안적으로, 소정의 실시형태에 있어서, Y2가 -NH2 또는 -NHRZ2이고 Y1이 -C(=O)RZ3인 경우, 동쪽 절반부와 서쪽 절반부의 환원성 아민화에 의한 커플링에 이어서, 선택적으로 아민기의 비-수소 RZ2에 의한 보호는, 화학식 (C-1)의 화합물을 제공하되, 식 중 Z는 하기 화학식의 아민이다:
Figure 112022015444769-pat00015
식 중, RZ2는 수소 또는 비-수소기이다.
소정의 실시형태에 있어서, Y2가 -NH2이고 Y1이 -C(=O)RZ3인 경우, 동쪽 절반부와 서쪽 절반부의 이민 형성에 의한 커플링에 이어서, 선택적으로 RZ4기의 이민 이중 결합에의 부가에 이어서, 선택적으로 아민기의 비-수소 RZ2에 의한 보호는, 화학식 (C-1)의 화합물을 제공하되, 식 중 Z는 하기 화학식의 이민 또는 아민이다:
Figure 112022015444769-pat00016
식 중, RZ2는 수소 또는 비-수소기이다.
나이트로-알돌 반응 커플링 생성물, 그리고 이로부터 형성된 산화, 환원 및/또는 부가 생성물이 또한 상정된다.
예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, Y1이 -CH2NO2이고 Y2가 -C(=O)RZ3인 경우, 동쪽 절반부와 서쪽 절반부의 커플링은 화학식 (C-1)의 화합물을 제공하되, 식 중 Z는 하기 화학식을 지닌다:
Figure 112022015444769-pat00017
.
대안적으로, 소정의 실시형태에 있어서, Y2가 -CH2NO2이고 Y1이 -C(=O)RZ3인 경우, 동쪽 절반부와 서쪽 절반부의 커플링은 화학식 (C-1)의 화합물을 제공하되, 식 중 Z는 하기 화학식을 지닌다:
Figure 112022015444769-pat00018
.
당해 나이트로-알돌 커플링 생성물에 의하면, 나이트로(-NO2) 모이어티는 해당 합성의 임의의 단계, 예컨대, 커플링 후이지만 거대고리화 전, 또는 매크롤라이드가 형성된 후에 조작될 수 있다.
예를 들어, 화학식의 나이트로-알돌 생성물:
Figure 112022015444769-pat00019
의 이중 결합의 환원은 하기 화학식의 Z기를 제공한다:
Figure 112022015444769-pat00020
.
RZ4기의 하기 화학식의 나이트로-알돌 생성물:
Figure 112022015444769-pat00021
에의 부가는 하기 화학식의 Z기를 제공한다:
Figure 112022015444769-pat00022
.
임의로 모노- 또는 비스-보호될 수 있는 유리 아민으로 하기 화학식으로 제공되는 바와 같은 나이트로기:
Figure 112022015444769-pat00023
,
의 환원은 하기 화학식의 Z기를 제공한다:
Figure 112022015444769-pat00024
.
하기 화학식으로 제공되는 바와 같은 나이트로기:
Figure 112022015444769-pat00025
의 산화는 하기 화학식의 케토(옥소) 생성물을 제공한다:
Figure 112022015444769-pat00026
.
위에 묘사된 케토(옥소) 생성물을 제조하는 대안적인 방법이 본 명세서에서 더욱 상정된다.
또한, 각종 매크롤라이드는, 거대고리화 시, 예컨대, 열적 유도 거대고리화를 통해 G2기의 속성에 따라서 화학식 (C-1)의 커플링된 생성물로부터 접근될 수 있다. 예를 들어, 반응식 2에 표시된 바와 같이, G2가 하기 화학식의 기:
Figure 112022015444769-pat00027
이고, P1이 수소이며, 그리고 R6이 수소 또는 비-수소기인 경우, 화학식 (C-1)의 화합물의 거대고리화는 화학식 (C-2)의 매크롤라이드를 제공한다. 염기의 존재 하에서의 화학식 (C-2)의 매크롤라이드의 엔올화에 이어서 비-수소기 R10의 부가는 하기 화학식 (C-3)의 매크롤라이드를 제공한다.
반응식 2.
Figure 112022015444769-pat00028
대안적으로, 반응식 3에 표시된 바와 같이, G2가 하기 화학식의 기:
Figure 112022015444769-pat00029
,
이되, P1이 수소이고, 그리고, R6 및 R10의 각각이 독립적으로 수소 또는 비-수소기인 경우, 화학식 (C-1)의 화합물의 거대고리화는 화학식 (C-3)의 매크롤라이드를 제공한다.
반응식 3.
Figure 112022015444769-pat00030
매크롤라이드의 추가적인 작용화가 본 명세서에서 상정된다. 예를 들어, 반응식 4 및 5에 표시된 바와 같이, 매크롤라이드 (C-2) 및 (C-3)의 C3 케톤의 하이드록실기로의 환원에 이어서, 선택적으로 보호를 행하면, 매크롤라이드 (C-4) 및 (C-5)를 각각 제공하며, 여기서 R17은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 매크롤라이드 (C-2) 및 (C-3)의 C3 케톤의 다이할로겐화 또는 매크롤라이드 (C-4) 및 (C-5)의 모노할로겐화에 의해 생성물 (C6a/b) 및 (C7a/b)를 제공하는 것이 본 명세서에서 또한 상정되되, 여기서 X는 할로겐, 예컨대, 플루오로이다.
반응식 4.
Figure 112022015444769-pat00031
반응식 5.
Figure 112022015444769-pat00032
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (C-467) 및 그의 아속(subgenera)은 화학식 (C-2), (C-4), (C6a) 및 (C7a) 및 그의 아속의 화합물을 포함하도록 의도되며, 여기서 RY1이 -OR17이고 RY2가 수소이거나, 또는 RY1이 할로겐이고 RY2가 수소이거나, 또는 RY1이 할로겐이고 RY2가 할로겐이다. 마찬가지로, 화학식 (C-567) 및 그의 아속은 화학식 (C-3), (C-5), (C6b) 및 (C7b)의 화합물을 포함하도록 의도되며, 여기서 RY1이 -OR17이고 RY2가 수소이거나, 또는 RY1이 할로겐이고 RY2가 수소이거나, 또는 RY1이 할로겐이고 RY2가 할로겐이거나, 또는 RY1과 RY2는 연결되어 옥소(=O)기를 형성한다.
Figure 112022015444769-pat00033
예를 들어, 동쪽 및 서쪽 절반부의 구성과, 분자의 동쪽 또는 서쪽 부분에 대한 테더링된 모이어티의 부가 및 합성 조작에 의해 커플링된 생성물 (C-1) 및 매크롤라이드 (C-2), (C-3), (C-4), (C-5), (C-6) 및 (C-7)의 추가적인 작용화가 또한 본 명세서에서 기술된다.
일반적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 합성 방법은 도 1에 나타낸 것들과 같은 공지된 매크롤라이드의 합성에 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같은 신규한 매크롤라이드의 합성 및 개발의 양쪽 모두에 있어서 유용한 것을 알 수 있다. 본 발명의 방법을 이용해서 합성된 신규한 매크롤라이드 및 그의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 감염성 질환, 예컨대, 세균 및 기생충 감염의 치료 및 염증성 병태의 치료 등과 같은 각종 병태의 치료에서 유용한 것으로 상정된다.
본 발명의 추가의 양상이 여기에서 더욱 기술된다. 서쪽 절반부 (A)의 구성에 있어서, 슈도에판아민 글라이신아마이드에는 단일 단계에서 높은 부분입체선택성으로 생성물을 생성하기 위하여 알데하이드 및 케톤에 대해서 고도로 선택적인 부가가 실시되는 것이 발견되었다. 이에 대해서는, 예컨대, 반응식 7을 참조하면 된다. 이러한 반응은, 광범위한 알데하이드 및 케톤과 조합하여, 슈도에페드린 글라이신아마이드 등과 같은 기타 카이럴 보조제를 이용해서 광범위하게 적용 가능한 것으로 여겨진다.
반응식 7.
Figure 112022015444769-pat00034
본 발명의 소정의 실시형태의 상세는 이하에 기재되는 바와 같은 소정의 실시형태의 상세한 설명 부분에서 제공된다. 본 발명의 기타 특징, 목적 및 이점은 정의, 실시예, 도면 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은 미국에서 이용되는 예시적인 14-, 15- 및 16-원 매크롤라이드 항생제를 나타낸 도면;
도 2는 PDB #3ORB로부터 MacPyMol을 이용해서 생성된 12-Å 구체에서 E. 콜라이. 잔류물(E. coli. Residues)에 결합된 솔리트로마이신의 결정 구조를 나타낸 도면(예컨대, 문헌[Llano-Sotelo Antimicrob. Agents Chemother. (2010) 54:4961-4970] 참조);
도 3은 슈도에판아민 글라이신아마이드와 케톤 간의 알돌 반응의 짐머만 트랙슬러(Zimmerman Traxler) 및 펠킨-안(Felkin-Ahn) 모델을 도시한 도면.
정의
화학적 정의
구체적인 작용기 및 화학적 용어의 정의는 이하에 더욱 상세히 설명한다. 화학 원소는 원소의 주기율표, CAS 버전, 문헌[Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.] 커버 내부에 따라서 확인되며, 구체적인 작용기는 본 명세서에 기재된 바와 같이 일반적으로 정의된다. 부가적으로, 유기 화학의 일반적 원리뿐만 아니라 특정 작용 모이어티 및 반응성은 문헌들[Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 매크롤라이드는 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 각종 입체이성질체 형태, 예컨대, 거울상 이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물 및 매크롤라이드는 개별적인 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체의 형태일 수 있거나, 또는 하나 이상의 입체이성질체에 풍부한 혼합물 및 라세미 혼합물을 비롯하여 입체이성질체의 혼합물의 형태일 수 있다. 이성질체는 카이럴 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 카이럴 부위의 형성과 결정화를 비롯하여 당업자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 이에 대해서는, 예를 들어, 문헌들[Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조하면 된다. 본 발명은 부가적으로 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별의 이성질체로서, 그리고 대안적으로 각종 이성질체의 혼합물로서의 화합물과 매크롤라이드를 포괄한다.
소정 범위의 값들이 나열되는 경우, 그 범위 내의 각 값과 하위 범위를 포함하도록 의도된다. 예를 들어 "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 및 C5-6 알킬을 포함하도록 의도된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알킬"이란 1 내지 10개의 탄소 원자("C1-10 알킬")를 가진 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소의 라디칼을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 9개의 탄소 원자("C1-9 알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 8개의 탄소 원자("C1-8 알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 7개의 탄소 원자("C1-7 알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자("C1-6 알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자("C1-5 알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자("C1-4 알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 3개의 탄소 원자("C1-3 알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 2개의 탄소 원자("C1-2 알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1개의 탄소 원자("C1 알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 2 내지 6개의 탄소 원자("C2-6 알킬")를 갖는다. C1-6 알킬기의 예는 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 아이소프로필(C3), n-뷰틸(C4), tert-뷰틸(C4), sec-뷰틸(C4), 아이소-뷰틸(C4), n-펜틸(C5), 3-펜탄일(C5), 아밀(C5), 네오펜틸(C5), 3-메틸-2-부탄일(C5), 3차 아밀(C5) 및 n-헥실(C6)을 포함한다. 알킬기의 추가예는 n-헵틸(C7), n-옥틸(C8) 등을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 각 경우의 알킬기는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 알킬") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다("치환된 알킬"). 소정의 실시형태에 있어서, 알킬기는 비치환된 C1-10 알킬(예컨대, -CH3)이다. 소정의 실시형태에 있어서, 알킬기는 치환된 C1-10 알킬이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "할로알킬"은 수소 원자들 중 하나 이상이 할로겐, 예컨대, 플루오로, 브로모, 클로로 또는 아이오도로 대체된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치환된 알킬기이다. "퍼할로알킬"은 할로알킬의 하위부류이고, 수소 원자들 모두가 독립적으로 할로겐, 예컨대, 플루오로, 브로모, 클로로 또는 아이오도로 대체된 알킬기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 8개의 탄소 원자("C1-8 할로알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자("C1-6 할로알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 4개의 탄소 원자("C1-4 할로알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 3개의 탄소 원자("C1-3 할로알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 2개의 탄소 원자("C1-2 할로알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로알킬 수소 원자들은 모두 플루오로로 대체되어 퍼플루오로알킬기를 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로알킬 수소 원자들은 모두 클로로로 대체되어 "퍼클로로알킬"기를 제공한다. 할로알킬기의 예는 -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CCl3, -CFCl2, -CF2Cl 등을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로알킬"이란, 모 사슬의 하나 이상의 말단 위치(들)에 배치되고/되거나 모 사슬 내에 (즉, 그의 인접한 탄소 원자 사이에 삽입된) 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기란 모 사슬 내에 1 내지 10개의 탄소 원자와 1개 이상의 헤테로원자를 가진 포화 기("헤테로C1-10 알킬")를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 1 내지 9개의 탄소 원자와 1개 이상의 헤테로원자를 가진 포화 기("헤테로C1-9 알킬")를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 1 내지 8개의 탄소 원자와 1개 이상의 헤테로원자를 가진 포화 기("헤테로C1-8 알킬")를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 1 내지 7개의 탄소 원자와 1개 이상의 헤테로원자를 가진 포화 기("헤테로C1-7 알킬")를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 1 내지 6개의 탄소 원자와 1개 이상의 헤테로원자를 가진 포화 기("헤테로C1-6 알킬")를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 1 내지 5개의 탄소 원자와 1 또는 2개의 헤테로원자를 가진 포화 기("헤테로C1-5 알킬")를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자와 1 또는 2개의 헤테로원자를 가진 포화 기("헤테로C1-4 알킬")를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 1 내지 3개의 탄소 원자와 1개 이상의 헤테로원자를 가진 포화 기("헤테로C1-3 알킬")를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 1 내지 2개의 탄소 원자와 1개의 헤테로원자를 가진 포화 기("헤테로C1-2 알킬")를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 1개의 탄소 원자와 1개의 헤테로원자를 가진 포화 기("헤테로C1 알킬")를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 2 내지 6개의 탄소 원자와 1 또는 2개의 헤테로원자를 가진 포화 기("헤테로C2-6 알킬")를 지칭한다. 달리 특정되지 않는 한, 각 경우의 헤테로알킬기는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 헤테로알킬") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로알킬"). 소정의 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 비치환된 헤테로C1-10 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 치환된 헤테로C1-10 알킬이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알켄일"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의 이중 결합)을 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알켄일기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C2-9 알켄일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 알켄일기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C2-8 알켄일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 알켄일기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C2-7 알켄일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 알켄일기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C2-6 알켄일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 알켄일기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C2-5 알켄일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 알켄일기는 2 내지 4ㅍ 탄소 원자를 갖는다("C2-4 알켄일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 알켄일기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C2-3 알켄일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 알켄일기는 2개의 탄소 원자를 갖는다("C2 알켄일"). 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부(예컨대 2-뷰텐일) 또는 말단(예컨대 1-뷰텐일)일 수 있다. C2-4 알켄일기의 예는 에텐일(C2), 1-프로펜일(C3), 2-프로펜일(C3), 1-뷰텐일(C4), 2-뷰텐일(C4), 뷰타다이엔일(C4) 등을 포함한다. C2-6 알켄일기의 예는 상기 언급된 C2-4 알켄일기뿐만 아니라 펜텐일(C5), 펜타다이엔일(C5), 헥센일(C6) 등을 포함한다. 알켄일의 추가의 예는 헵텐일(C7), 옥텐일(C8), 옥타트라이엔일 (C8) 등을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 각 경우의 알켄일기는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 알켄일") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다("치환된 알켄일"). 소정의 실시형태에 있어서, 알켄일기는 비치환된 C2-10 알켄일이다. 소정의 실시형태에 있어서, 알켄일기는 치환된 C2-10 알켄일이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로알켄일"이란 모 사슬의 하나 이상의 말단 위치(들)에 배치되고/되거나 모 사슬 내에 (즉, 그의 인접한 탄소 원자 사이에 삽입된) 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알켄일기를 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, 헤테로알켄일기는 모 사슬 내에 2 내지 10개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 가진 기를 지칭한다("헤테로C2-10 알켄일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로알켄일기는 모 사슬 내에 2 내지 9개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-9 알켄일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로알켄일기는 모 사슬 내에 2 내지 8개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-8 알켄일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로알켄일기는 모 사슬 내에 2 내지 7개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-7 알켄일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로알켄일기는 모 사슬 내에 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-6 알켄일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로알켄일기는 모 사슬 내에 2 내지 5개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-5 알켄일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로알켄일기는 모 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-4 알켄일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로알켄일기는 모 사슬 내에 2 내지 3개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-3 알켄일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로알켄일기는 모 사슬 내에 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-6 알켄일"). 달리 특정되지 않는 한, 각 경우의 헤테로알켄일기는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 헤테로알켄일") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로알켄일"). 소정의 실시형태에 있어서, 헤테로알켄일기는 비치환된 헤테로C2-10 알켄일이다. 소정의 실시형태에 있어서, 헤테로알켄일기는 치환된 헤테로C2-10 알켄일이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알킨일"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의 삼중 결합)을 가진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기의 라디칼("C2-10 알킨일")을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킨일기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C2-9 알킨일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 알킨일기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C2-8 알킨일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 알킨일기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C2-7 알킨일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 알킨일기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C2-6 알킨일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 알킨일기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C2-5 알킨일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 알킨일기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C2-4 알킨일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 알킨일기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C2-3 알킨일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 알킨일기는 2개의 탄소 원자를 갖는다("C2 알킨일"). 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부(예컨대 2-뷰틴일) 또는 말단(예컨대 1-뷰틴일)일 수 있다. C2-4 알킨일기의 예는, 제한 없이, 에틴일(C2), 1-프로핀일(C3), 2-프로핀일(C3), 1-뷰틴일(C4), 2-뷰틴일(C4) 등을 포함한다. C2-6 알켄일기의 예는 상기 언급된 C2-4 알킨일기뿐만 아니라 프로펜일(C5), 헥신일(C6) 등도 포함한다. 알킨일의 추가의 예는 헵틴일(C7), 옥틴일(C8) 등을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 각 경우의 알킨일기는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 알킨일") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다("치환된 알킨일"). 소정의 실시형태에 있어서, 알킨일기는 비치환된 C2-10 알킨일이다. 소정의 실시형태에 있어서, 알킨일기는 치환된 C2-10 알킨일이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로알킨일"이란, 모 사슬의 하나 이상의 말단 위치(들)에 배치되고/되거나 모 사슬 내에 (즉, 그의 인접한 탄소 원자 사이에 삽입된) 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킨일기를 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, 헤테로알킨일기는 모 사슬 내에 2 내지 10개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 지닌 기("헤테로C2-10 알킨일")를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로알킨일기는 모 사슬 내에 2 내지 9개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-9 알킨일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로알킨일기는 모 사슬 내에 2 내지 8개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-8 알킨일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로알킨일기는 모 사슬 내에 2 내지 7개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-7 알킨일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로알킨일기는 모 사슬 내에 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-6 알킨일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로알킨일기는 모 사슬 내에 2 내지 5개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-5 알킨일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로알킨일기는 모 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-4 알킨일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로알킨일기는 모 사슬 내에 2 내지 3개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-3 알킨일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로알킨일기는 모 사슬 내에 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-6 알킨일"). 달리 특정되지 않는 한, 각 경우의 헤테로알킨일기는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 헤테로알킨일") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로알킨일"). 소정의 실시형태에 있어서, 헤테로알킨일기는 비치환된 헤테로C2-10 알킨일이다. 소정의 실시형태에 있어서, 헤테로알킨일기는 치환된 헤테로C2-10 알킨일이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "카보사이클릴" 또는 "카보사이클릭"(혹은 탄소환식)은 비방향족 고리계에 0개의 헤테로원자와 3 내지 14개의 고리 탄소 원자("C3-14 카보사이클릴")를 가진 비방향족 환식 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 카보사이클릴기는 3 내지 10개의 고리탄소 원자("C3-10 카보사이클릴")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 카보사이클릴기는 3 내지 9개의 고리 탄소 원자("C3-9 카보사이클릴")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 카보사이클릴기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자("C3-8 카보사이클릴")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 카보사이클릴기는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자("C3-7 카보사이클릴")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 카보사이클릴기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자("C3-6 카보사이클릴")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 카보사이클릴기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자("C4-6 카보사이클릴")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 카보사이클릴기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자("C5-6 카보사이클릴")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 카보사이클릴기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자("C5-10 카보사이클릴")를 갖는다. 예시적인 C3-6 카보사이클릴기는, 제한 없이, 사이클로프로필(C3), 사이클로프로펜일(C3), 사이클로뷰틸(C4), 사이클로뷰텐일(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로펜텐일(C5), 사이클로헥실(C6), 사이클로헥센일(C6), 사이클로헥사다이엔일(C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3-8 카보사이클릴기는, 제한 없이, 상기 언급된 C3-6 카보사이클릴기뿐만 아니라 사이클로헵틸(C7), 사이클로헵텐일(C7), 사이클로헵타다이엔일(C7), 사이클로헵타트라이엔일(C7), 사이클로옥틸(C8), 사이클로옥텐일(C8), 바이사이클로[2.2.1]헵탄일(C7), 바이사이클로[2.2.2]옥탄일(C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3-10 카보사이클릴기는, 제한 없이, 상기 언급된 C3-8 카보사이클릴기뿐만 아니라 사이클로노닐(C9), 사이클로노넨일(C9), 사이클로데실(C10), 사이클로데센일(C10), 옥타하이드로-1H-인덴일(C9), 데카하이드로나프탈렌일(C10), 스피로[4.5]데칸일(C10) 등을 포함한다. 상기 예들이 예시된 바와 같이, 소정의 실시형태에 있어서, 카보사이클릴기는 단환식("단환식 카보사이클릴") 또는 다환식(예컨대, 이환식계("이환식 카보사이클릴") 또는 삼환식계("삼환식 카보사이클릴") 등과 같은 축합, 브리지 또는 스피로 고리계를 함유함)이고, 포화될 수 있거나 또는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. "카보사이클릴"은, 또한 위에서 정의된 바와 같은 카보사이클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기와 축합된 고리계를 포함하며, 이때 부착점은 카보사이클릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에, 탄소수는 계속해서 탄소환 고리계 내 탄소수를 지칭한다. 달리 특정되지 않는 한, 각 경우의 카보사이클릴기는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 카보사이클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다("치환된 카보사이클릴"). 소정의 실시형태에 있어서, 카보사이클릴기는 비치환된 C3-14 카보사이클릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, 카보사이클릴기는 치환된 C3-14 카보사이클릴이다.
몇몇 실시형태에 있어서, "카보사이클릴"은 3 내지 14개의 고리 탄소 원자("C3-14 사이클로알킬")를 가진 단환식의 포화 카보사이클릴기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 3 내지 10개의 고리탄소 원자("C3-10 사이클로알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 3 내지 9개의 고리 탄소 원자("C3-9 사이클로알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자("C3-8 사이클로알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자("C3-6 사이클로알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자("C3-6 사이클로알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자("C4-6 사이클로알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자("C5-6 사이클로알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자("C5-10 사이클로알킬")를 갖는다. C5-6 사이클로알킬기의 예는 사이클로펜틸(C5) 및 사이클로헥실(C5)을 포함한다. C3-6 사이클로알킬기의 예는 상기 언급된 C5-6 사이클로알킬기뿐만 아니라 사이클로프로필(C3) 및 사이클로뷰틸(C4)을 포함한다. C3-8 사이클로알킬기의 예는 상기 언급된 C3-6 사이클로알킬기뿐만 아니라 사이클로헵틸(C7) 및 사이클로옥틸(C8)을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 각 경우의 사이클로알킬기는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 사이클로알킬") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다("치환된 사이클로알킬"). 소정의 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 비치환된 C3-14 사이클로알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 치환된 C3-14 사이클로알킬이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"이란 고리 탄소 원자들과 1 내지 4개의 고리 헤테로원자(여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 가진 3- 내지 14-원 비방향족 고리계의 라디칼("3 내지 14원 헤테로사이클릴")을 지칭한다. 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴기에서, 부착점은 원자가가 허용되는 대로 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클릴기는 단환식("단환식 헤테로사이클릴") 또는 다환식(예컨대, 이환식계("이환식 헤테로사이클릴") 또는 삼환식계("삼환식 헤테로사이클릴") 등과 같은 축합, 브리지 또는 스피로 고리계)일 수 있고, 포화될 수 있거나 또는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. 헤테로사이클릴 다환식 고리계는 한쪽 또는 양쪽 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로사이클릴"은 또한, 위에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리가 1개 이상의 카보사이클릴기와 축합되되 그 부착점이 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리 상에 있는 고리계, 또는 위에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기와 축합되되 그 부착점이 헤테로사이클릴 고리 상에 있는 고리계를 포함하며, 고리 구성원(ring member)의 수는 계속해서 헤테로사이클릴 고리계 내의 고리 구성원의 개수를 지칭한다. 달리 특정되지 않는 한, 각 경우의 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나("비치환된 헤테로사이클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로사이클릴"). 소정의 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 비치환된 3 내지 14원 헤테로사이클릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클릴이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자들과 1 내지 4개의 고리 헤테로원자(여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 가진 5 내지 10원 비방향족 고리계("5 내지 10원 헤테로사이클릴")이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자들과 1 내지 4개의 고리 헤테로원자(여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 가진 5 내지 8원 비방향족 고리계("5 내지 8원 헤테로사이클릴")이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자들과 1 내지 4개의 고리 헤테로원자(여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 가진 5 내지 6원 비방향족 고리계("5 내지 6원 헤테로사이클릴")이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 아지리딘일, 옥시란일 및 티이란일을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 아제티딘일, 옥세탄일 및 티에탄일을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 다이하이드로티오페닐, 피롤리딘일, 다이하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-다이온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 다이옥솔란일, 옥사티올란일 및 다이티올란일을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 트라이아졸린일, 옥사다이아졸린일 및 티아다이아졸린일을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피리딘일 및 티안일을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 피페라진일, 몰폴린일, 다이티안일, 다이옥산일을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 트라이지난일을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 아제판일, 옥세판일 및 티에판일을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8-원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 아조칸일, 옥세칸일 및 티오칸일을 포함한다. 예시적인 이환식 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 인돌린일, 아이소인돌린일, 다이하이드로벤조퓨란일, 다이하이드로벤조티엔일, 테트라-하이드로-벤조-티엔일, 테트라하이드로벤조퓨란일, 테트라하이드로인돌릴, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 데카하이드로퀴놀린일, 데카하이드로아이소퀴놀린일, 옥타하이드로크로멘일, 옥타하이드로아이소크로멘일, 데카하이드로나프티리딘일, 데카하이드로-1,8-나프티리딘일, 옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤, 인돌린일, 프탈이미딜, 나프탈이미딜, 크로만일, 크로멘일, 1H-벤조[e][1,4]다이아제핀일, 1,4,5,7-테트라-하이드로-피라노[3,4-b]피롤릴, 5,6-다이하이드로-4H-퓨로[3,2-b]피롤릴, 6,7-다이하이드로-5H-퓨로-[3,2-b]피란일, 5,7-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란일, 2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘일, 2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘일, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로-[2,3-b]피리딘일, 4,5,6,7-테트라-하이드로-퓨로[3,2-c]피리딘일, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-b]피리딘일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘일 등을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아릴"이란 방향족 고리계에 제공된 6 내지 14개의 고리 탄소 원자와 0개의 헤테로원자를 가진 단환식 또는 다환식(예컨대, 이환식 또는 삼환식) 4n+2 방향족 고리계(예컨대, 환식 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 π 전자를 지님)의 라디칼("C6-14 아릴")을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C6 아릴"; 예컨대, 페닐). 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C10 아릴"; 예컨대, 나프틸, 예를 들어, 1-나프틸 및 2-나프틸). 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 14 고리 탄소 원자를 갖는다("C14 아릴"; 예컨대, 안트라실). "아릴"은 또한 위에서 정의된 바와 같은 아릴 고리가 1개 이상의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴기와 축합되되 여기서 라디칼 또는 부착점이 아릴 고리 상에 있는 고리계를 포함하며, 이러한 경우에 탄소 원자수는 이어서 아릴 고리계 내의 탄소 원자수를 지칭한다. 달리 특정되지 않는 한, 각 경우의 아릴기는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다("치환된 아릴"). 소정의 실시형태에 있어서, 아릴기는 비치환된 C6-14 아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, 아릴기는 치환된 C6-14 아릴이다.
"아르알킬"은 "알킬"의 하위부류이며, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴기에 의해 치환된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하되, 여기서 부착점은 알킬 모이어티 상에 있다. 예시적인 아르알킬기는 -CH2-페닐(벤질, Bz)이며, 여기서 페닐 모이어티는 치환되거나 비치환되어 있을 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로아릴"이란, 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자들과 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 가진 5 내지 14원 단환식 또는 다환식(예컨대, 이환식, 삼환식) 4n+2 방향족 고리계(예컨대, 환식 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 π 전자를 지님)의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다("5 내지 14원 헤테로아릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기에 있어서, 부착점은 원자가가 허용되는 대로 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 다환식 고리계는 한쪽 또는 양쪽 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은, 위에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴기에 축합된 고리계를 포함하며, 이때 부착점은 헤테로아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에, 고리 구성원의 개수는 계속해서 헤테로아릴 고리계 내 고리 구성원의 개수를 지칭한다. "헤테로아릴"은 또한 위에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 아릴기에 축합된 고리계를 포함하며, 이때 부착점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에, 고리 구성원의 개수는 계속해서 다환식 (아릴/헤테로아릴) 고리계 내 고리 구성원의 개수를 지칭한다. 1개의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 다환식 헤테로아릴기(예컨대, 인돌릴, 퀴놀린일, 카바졸릴 등)에서 부착점은 고리, 즉, 헤테로원자를 함유하는 고리(예컨대, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리(예컨대, 5-인돌릴) 상에 있을 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자들과 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖되, 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 5 내지 10원 방향족 고리계이다("5 내지 10원 헤테로아릴"). 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자들 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖되, 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 5 내지 8원 방향족 고리계이다("5 내지 8원 헤테로아릴"). 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기는 고리 탄소 원자들 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖되, 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 5 내지 6원 방향족 고리계이다("5 내지 6원 헤테로아릴"). 몇몇 실시형태에 있어서, 5 내지 6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5 내지 6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5 내지 6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 특정되지 않는 한, 각 경우의 헤테로아릴기는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 헤테로아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로아릴"). 소정의 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기는 비치환된 5 내지 14원 헤테로아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기는 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴이다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 피롤릴, 퓨란일 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴 및 아이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴 및 티아다이아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 테트라졸릴을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 피리딘일을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 피리다진일, 피리미딘일 및 피라진일을 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 각각 트라이아진일 및 테트라진일을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 아제핀일, 옥세핀일 및 트라이에핀일을 포함한다. 예시적인 5,6-이환식 헤테로아릴기는, 제한 없이, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조티오페닐, 아이소벤조티오페닐, 벤조퓨란일, 벤조아이소퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈아이소티아졸릴, 벤즈티아다이아졸릴, 인돌리진일 및 퓨린일을 포함한다. 예시적인 6,6-이환식 헤테로아릴기는, 제한 없이, 나프티리딘일, 프테리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 신놀린일, 퀴녹살린일, 프탈아진일 및 퀴나졸린일을 포함한다. 예시적인 삼환식 헤테로아릴기는, 제한 없이, 페난트리딘일, 다이벤조퓨란일, 카바졸릴, 아크리딘일, 페노티아진일, 페녹사진일 및 페나진일을 포함한다.
"헤테로아르알킬"은 "알킬"의 하위부류이며, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴기에 의해 치환된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하되, 이때 부착점은 알킬 모이어티 상에 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "부분적으로 불포화된"이란 적어도 1개의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 모이어티를 지칭한다. 용어 "부분적으로 불포화된"은 다수 부위의 불포화를 가지는 고리를 포함하도록 의도되지만, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 방향족 기(예컨대, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티)를 포함하도록 의도되지 않는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "포화된"이란 이중 또는 삼중 결합을 포함하지 않는 고리 모이어티를 지칭하며, 즉, 고리가 모든 단일 결합을 함유한다.
접미사 "-엔"을 기에 붙이는 것은 그 기가 2가의 모이어티인 것을 나타내며, 예컨대, 알킬렌은 알킬의 2가 모이어티이고, 알켄일렌은 알켄일의 2가 모이어티이며, 알킨일렌은 알킨일의 2가 모이어티이고, 헤테로알킬렌은 헤테로알킬의 2가 모이어티이며, 헤테로알켄일렌은 헤테로알켄일의 2가 모이어티이고, 헤테로알킨일렌은 헤테로알킨일의 2가 모이어티이며, 카보사이클릴렌은 카보사이클릴의 2가 모이어티이고, 헤테로사이클릴렌은 헤테로사이클릴의 2가 모이어티이며, 아릴렌은 아릴의 2가 모이어티이고, 그리고 헤테로아릴렌은 헤테로아릴의 2가 모이어티이다.
이상으로부터 이해되는 바와 같이, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴기는, 소정의 실시형태에 있어서, 선택적으로 치환된다. 선택적으로 치환된이란 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 기를 지칭한다(예컨대, "치환된" 또는 "비치환된" 알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 알켄일, "치환된" 또는 "비치환된" 알킨일, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로알켄일, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로알킨일, "치환된" 또는 "비치환된" 카보사이클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로사이클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 아릴, 또는 "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로아릴기). 일반적으로, 용어 "치환된"은, 하나의 기 상에 존재하는 적어도 1개의 수소가 허용 가능한 치환기, 예컨대, 치환 시 안정적인 화합물을 유발하는 치환기, 예컨대, 재배열, 고리화, 제거, 또는 기타 반응에 의한 변환을 자발적으로 받지 않는 화합물로 대체된 것을 의미한다. 달리 표시되지 않는 한, "치환된" 기는 그 기의 1개 이상의 치환 가능한 위치에 치환기를 가지며, 임의의 주어진 구조 내 하나보다 많은 위치가 치환되는 경우, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 가능한 치환기를 가진 치환을 포함하도록 상정되고, 그리고 안정적인 화합물의 형성을 가져오는 본 명세서에 기재된 치환기들 중 어느 하나를 포함한다. 본 발명은 안정적인 화합물에 도달하기 위하여 임의의 그리고 이러한 모든 조합을 상정한다. 본 발명의 목적을 위하여, 질소 등과 같은 헤테로원자는 헤테로원자의 가전자를 충족시키고 안정적인 모이어티의 형성을 가져오는 본 명세서에 기재된 바와 같은 수소 치환기 및/또는 임의의 치환기를 지닐 수 있다.
예시적인 탄소 원자 치환기는, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알켄일, 헤테로C2-10 알킨일, C3-14 카보사이클릴, 3 내지 14원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니며, 여기서 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd기로 치환되거나;
또는 탄소 원자 상의 2개의 제미널(geminal) 수소는 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb 또는 =NORcc기로 대체되며;
각 경우의 Raa는, 독립적으로, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알켄일, 헤테로C2-10 알킨일, C3-10 카보사이클릴, 3 내지 14원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Raa기는 3 내지 14원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 고리를 형성하되, 여기서 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd기로 치환되고;
각 경우의 Rbb는, 독립적으로, 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알켄일, 헤테로C2-10 알킨일, C3-10 카보사이클릴, 3 내지 14원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rbb기가 연결되어 3 내지 14원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 고리를 형성하되, 여기서 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd기로 치환되며;
각 경우의 Rcc는, 독립적으로, 수소, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알켄일, 헤테로C2-10 알킨일, C3-10 카보사이클릴, 3 내지 14원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rcc기가 연결되어 3 내지 14원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 고리를 형성하되, 여기서 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd기로 치환되고;
각 경우의 Rdd는, 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 헤테로C1-6 알킬, 헤테로C2-6 알켄일, 헤테로C2-6 알킨일, C3-10 카보사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg기로 치환되거나, 또는 2개의 제미널 Rdd 치환기가 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있으며;
각 경우의 Ree는, 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 헤테로C1-6 알킬, 헤테로C2-6알켄일, 헤테로C2-6 알킨일, C3-10 카보사이클릴, C6-10 아릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴 및 3 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg기로 치환되고;
각 경우의 Rff는, 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 헤테로C1-6 알킬, 헤테로C2-6 알켄일, 헤테로C2-6 알킨일, C3-10 카보사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rff기가 연결되어 3 내지 14원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 고리를 형성하되, 여기서 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg기로 치환되며; 그리고
각 경우의 Rgg는, 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬) +X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)( C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)( C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬),-OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2,-SO2C1-6 알킬, -SO2OC1-6 알킬, -OSO2C1-6 알킬, -SOC1-6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3, -C(=S)N(C1-6 알킬)2, -C(=S)NH(C1-6 알킬), -C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)2(C1-6 알킬), -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 헤테로C1-6 알킬, 헤테로C2-6 알켄일, 헤테로C2-6알킨일, C3-10 카보사이클릴, C6-10 아릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 5 내지 10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 제미널 Rgg 치환기가 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있으며; 여기서 X-는 상대이온이다.
소정의 실시형태에 있어서, 탄소 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORaa, -N(Rbb)2, -SH, -SRaa, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 카보사이클릴, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd기로 치환된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"이란 플루오르(플루오로, -F), 염소(클로로, -Cl), 브로민(브로모, -Br) 또는 요오드(아이오도, -I)를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "상대이온"은 전자 중립성을 유지하기 위하여 양하전된 4차 아민과 회합되는 음하전된 기이다. 예시적인 상대이온은 할라이드 이온(예컨대, F-, Cl-, Br-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HSO4 -, 설포네이트 이온(예컨대, 메탄설포네이트, 트라이플루오로메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 10-캄퍼 설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트 등) 및 카복실레이트 이온(예컨대, 아세테이트, 에타노에이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글라이세레이트, 락테이트, 타트레이트, 글라이콜레이트 등)을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"란 -OH기를 지칭한다. 용어 "치환된 하이드록실" 또는 "치환된 하이드록시"란, 더 나아가, 모 분자(parent molecule)에 직접 부착된 산소 원자가 수소 이외의 다른 기로 치환된 하이드록실기를 지칭하며, -ORaa, -ON(Rbb)2, -OC(=O)SRaa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -OC(=O)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -OS(=O)Raa, -OSO2Raa, -OSi(Raa)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -OP(=O)2Raa, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -OP(=O)2N(Rbb)2 및 -OP(=O)(NRbb)2로부터 선택된 기를 포함하되, 여기서 Raa, Rbb 및 Rcc는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "티올" 또는 "티오"란 -SH기를 지칭한다. 용어 "치환된 티올" 또는 "치환된 티오"란, 더 나아가, 모 분자에 직접 부착된 황 원자가 수소 이외의 기로 치환된 티올기를 지칭하며, -SRaa, -S=SRcc, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa 및 -SC(=O)Raa로부터 선택된 기를 포함하되, 여기서 Raa 및 Rcc는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "아미노"는 -NH2기를 지칭한다. 용어 "치환된 아미노"란, 더 나아가, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 모노치환된 아미노, 다이치환된 아미노 또는 트라이치환된 아미노를 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, "치환된 아미노"는 모노치환된 아미노 또는 다이치환된 아미노기이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "모노치환된 아미노"란, 모 분자에 직접 부착된 질소 원자가 1개의 수소와 수소 이외의 1개의 기로 치환된 아미노기를 지칭하고, -NH(Rbb), -NHC(=O)Raa, -NHCO2Raa, -NHC(=O)N(Rbb)2, -NHC(=NRbb)N(Rbb)2, -NHSO2Raa, -NHP(=O)(ORcc)2 및 -NHP(=O)(NRbb)2로부터 선택된 기를 포함하되, 여기서 Raa, Rbb 및 Rcc는 본 명세서에서 정의된 바와 같고, 그리고 -NH(Rbb)기 중의 Rbb는 수소가 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "다이치환된 아미노"란 모 분자에 직접 부착된 질소 원자가 수소 이외의 2개의 기로 치환된 아미노기를 지칭하고 -N(Rbb)2, -NRbb C(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbSO2Raa, -NRbbP(=O)(ORcc)2 및 -NRbbP(=O)(NRbb)2로부터 선택된 기를 포함하되, 여기서 Raa, Rbb 및 Rcc는 본 명세서에서 정의된 바와 같으며, 단 모 분자에 직접 부착된 질소 원자는 수소로 치환되지 않는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "트라이치환된 아미노"란 모 분자에 직접 부착된 질소 원자가 3개의 기로 치환된 아미노기를 지칭하고, -N(Rbb)3 및 -N(Rbb)3 +X-(여기서 Rbb 및 X-는 본 명세서에서 정의된 바와 같음)로부터 선택된 기를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "알콕시알킬"이란 하기 화학식의 기 -ORaa로 치환된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하되, 여기서, Raa는 본 명세서에서 정의된 바와 같으며, 이때 부착점은 알킬기 상에 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "아미노알킬"이란, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 아미노 또는 치환된 아미노기로 치환된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하며, 이때 부착점은 알킬기 상에 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "설포닐"이란 -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa 및 -SO2ORaa기로부터 선택된 기를 지칭하되, 여기서 Raa 및 Rbb는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "설피닐"이란 -S(=O)Raa기를 지칭하되, 여기서 Raa는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "카보닐"란, 모 분자에 직접 부착된 탄소가 sp2 혼성화되고 산소, 질소 또는 황 원자로 치환된 기, 예컨대, 케톤(-C(=O)Raa), 카복실산(-CO2H), 알데하이드(-CHO), 에스터(-CO2Raa, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa), 아마이드(-C(=O)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -C(=S)N(Rbb)2) 및 이민(-C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa), -C(=NRbb)N(Rbb)2)으로부터 선택된 기를 지칭하되, 여기서 Raa 및 Rbb는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "실릴"이란 -Si(Raa)3기를 지칭하되, 여기서 Raa는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "옥소"란 =O기를 지칭하고, 용어 "티오옥소"란 =S기를 지칭한다.
질소 원자는 원자가가 허용되는 대로 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있고, 1차, 2차, 3차 및 4차 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환기는, 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알켄일, 헤테로C2-10 알킨일, C3-10 카보사이클릴, 3 내지 14원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니거나, 또는 N 원자에 부착되는 2개의 Rcc기가 연결되어 3 내지 14원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 고리를 형성하되, 여기서 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd기로 독립적으로 치환되고, 이때 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 위에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시형태에 있어서, 질소 원자 상에 존재하는 치환기는 질소 보호기(본 명세서에서 "아미노 보호기"라고도 지칭됨)이다. 질소 보호기는, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 알킬(예컨대, 아르알킬, 헤테로아르알킬), C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알켄일, 헤테로C2-10 알킨일, C3-10 카보사이클릴, 3 내지 14원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니되, 여기서 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd기로 치환되고, 그리고 여기서, Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 질소 보호기는 당업계에 충분히 공지되어 있으며, 참고로 본 명세서에 편입되는 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세히 기재된 것들을 포함한다.
예를 들어, 아마이드기 등과 같은 질소 보호기(예컨대, -C(=O)Raa)는, 폼아마이드, 아세트아마이드, 클로로아세트아마이드, 트라이클로로아세트아마이드, 트라이플루오로아세트아마이드, 페닐아세트아마이드, 3-페닐프로판아마이드, 피콜린아마이드, 3-피리딜카복스아마이드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아마이드, p-페닐벤즈아마이드, o-나이트로페닐아세트아마이드, o-나이트로페녹시아세트아마이드, 아세토아세트아마이드, (N'-다이티오벤질옥시아실아미노)아세트아마이드, 3-(p-하이드록시페닐)프로판아마이드, 3-(o-나이트로페닐)프로판아마이드, 2-메틸-2-(o-나이트로페녹시)프로판아마이드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아마이드, 4-클로로부탄아마이드, 3-메틸-3-나이트로부탄아마이드, o-나이트로신나마이드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-나이트로벤즈아마이드 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아마이드를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
카바메이트기(예컨대, -C(=O)ORaa) 등과 같은 질소 보호기는, 메틸 카바메이트, 에틸 카바메이트, 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc), 9-(2-설포)플루오렌일메틸 카바메이트, 9-(2,7-다이브로모)플루오렌일메틸 카바메이트, 2,7-다이-t-뷰틸-[9-(10,10-다이옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티오잔틸)]메틸 카바메이트(DBD-Tmoc), 4-메톡시페나실 카바메이트(Phenoc), 2,2,2-트라이클로로에틸 카바메이트(Troc), 2-트라이메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 2-페닐에틸 카바메이트(hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카바메이트(Adpoc), 1,1-다이메틸-2-할로에틸 카바메이트, 1,1-다이메틸-2,2-다이브로모에틸 카바메이트(DB-t-BOC), 1,1-다이메틸-2,2,2-트라이클로로에틸 카바메이트(TCBOC), 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸 카바메이트(Bpoc), 1-(3,5-다이-t-뷰틸페닐)-1-메틸에틸 카바메이트(t-Bumeoc), 2-(2' 및 4'-피리딜)에틸 카바메이트(Pyoc), 2-(N,N-다이사이클로헥실카복사미도)에틸 카바메이트, t-뷰틸 카바메이트(BOC), 1-아다만틸 카바메이트(Adoc), 비닐 카바메이트(Voc), 알릴 카바메이트(Alloc), 1-아이소프로필알릴 카바메이트(Ipaoc), 신나밀 카바메이트(Coc), 4-나이트로신나밀 카바메이트(Noc), 8-퀴놀릴 카바메이트, N-하이드록시피페리딘일 카바메이트, 알킬다이티오 카바메이트, 벤질 카바메이트(Cbz), p-메톡시벤질 카바메이트(Moz), p-나이트로벤질 카바메이트, p-브로모벤질 카바메이트, p-클로로벤질 카바메이트, 2,4-다이클로로벤질 카바메이트, 4-메틸설피닐벤질 카바메이트(Msz), 9-안트릴메틸 카바메이트, 다이페닐메틸 카바메이트, 2-메틸티오에틸 카바메이트, 2-메틸설포닐에틸 카바메이트, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 카바메이트, [2-(1,3-다이티안일)]메틸 카바메이트(Dmoc), 4-메틸티오페닐 카바메이트(Mtpc), 2,4-다이메틸티오페닐 카바메이트(Bmpc), 2-포스포니오에틸 카바메이트(Peoc), 2-트라이페닐포스포니오아이소프로필 카바메이트(Ppoc), 1,1-다이메틸-2-사이아노에틸 카바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카바메이트, p-(다이하이드록시보릴)벤질 카바메이트, 5-벤즈아이소옥사졸릴메틸 카바메이트, 2-(트라이플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카바메이트(Tcroc), m-나이트로페닐 카바메이트, 3,5-다이메톡시벤질 카바메이트, o-나이트로벤질 카바메이트, 3,4-다이메톡시-6-나이트로벤질 카바메이트, 페닐(o-나이트로페닐)메틸 카바메이트, t-아밀 카바메이트, S-벤질 티오카바메이트, p-사이아노벤질 카바메이트, 사이클로뷰틸 카바메이트, 사이클로헥실 카바메이트, 사이클로펜틸 카바메이트, 사이클로프로필메틸 카바메이트, p-데실옥시벤질 카바메이트, 2,2-다이메톡시아실비닐 카바메이트, o-(N,N-다이메틸카복사미도)벤질 카바메이트, 1,1-다이메틸-3-(N,N-다이메틸카복사미도)프로필 카바메이트, 1,1-다이메틸프로핀일 카바메이트, 다이(2-피리딜)메틸 카바메이트, 2-퓨란일메틸 카바메이트, 2-아이오도에틸 카바메이트, 아이소보린일 카바메이트, 아이소뷰틸 카바메이트, 아이소니코티닐 카바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카바메이트, 1-메틸사이클로뷰틸 카바메이트, 1-메틸사이클로헥실 카바메이트, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸 카바메이트, 1-메틸-1-(3,5-다이메톡시페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카바메이트, 페닐 카바메이트, p-(페닐아조)벤질 카바메이트, 2,4,6-트라이-t-뷰틸페닐 카바메이트, 4-(트라이메틸암모늄)벤질 카바메이트 및 2,4,6-트라이메틸벤질 카바메이트를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
설폰아마이드기(예컨대, -S(=O)2Raa) 등과 같은 질소 보호기는, p-톨루엔설폰아마이드(Ts), 벤젠설폰아마이드, 2,3,6,-트라이메틸-4-메톡시벤젠설폰아마이드(Mtr), 2,4,6-트라이메톡시벤젠설폰아마이드(Mtb), 2,6-다이메틸-4-메톡시벤젠설폰아마이드(Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아마이드(Mte), 4-메톡시벤젠설폰아마이드(Mbs), 2,4,6-트라이메틸벤젠설폰아마이드(Mts), 2,6-다이메톡시-4-메틸벤젠설폰아마이드(iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아마이드(Pmc), 메탄설폰아마이드(Ms), β-트라이메틸실릴에탄설폰아마이드(SES), 9-안트라센설폰아마이드, 4-(4',8'-다이메톡시나프틸메틸)벤젠설폰아마이드(DNMBS), 벤질설폰아마이드, 트라이플루오로메틸설폰아마이드 및 페나실설폰아마이드를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
기타 질소 보호기는, 페노티아진일-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-다이페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-다이티아숙신이미드(Dts), N-2,3-다이페닐말레이미드, N-2,5-다이메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸다이실릴아자사이클로펜탄 부가물(STABASE), 5-치환 1,3-다이메틸-1,3,5-트라이아자사이클로헥산-2-온, 5-치환 1,3-다이벤질-1,3,5-트라이아자사이클로헥산-2-온, 1-치환 3,5-다이나이트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸아민(SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-아이소프로필-4-나이트로-2-옥소-3-피롤린-3-일)아민, 4차 암모늄염, N-벤질아민, N-다이(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-다이벤조수베릴아민, N-트라이페닐메틸아민(Tr), N-[(4-메톡시페닐)다이페닐메틸]아민(MMTr), N-9-페닐플루오렌일아민(PhF), N-2,7-다이클로로-9-플루오렌일메틸렌아민, N-페로센일메틸아미노(Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥사이드, N-1,1-다이메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-다이페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-다이메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-아이소프로필리덴다이아민, N-p-나이트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-사이클로헥실리덴아민, N-(5,5-다이메틸-3-옥소-1-사이클로헥센일)아민, N-보란 유도체, N-다이페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타아실크롬- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-나이트로아민, N-나이트로소아민, 아민 N-옥사이드, 다이페닐포스핀아마이드(Dpp), 다이메틸티오포스핀아마이드(Mpt), 다이페닐티오포스핀아마이드(Ppt), 다이알킬 포스포라미데이트, 다이벤질 포스포라미데이트, 다이페닐 포스포라미데이트, 벤젠설펜아마이드, o-나이트로벤젠설펜아마이드(Nps), 2,4-다이나이트로벤젠설펜아마이드, 펜타클로로벤젠설펜아마이드, 2-나이트로-4-메톡시벤젠설펜아마이드, 트라이페닐메틸설펜아마이드 및 3-나이트로피리딘설펜아마이드(Npys)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
소정의 실시형태에 있어서, 산소 원자 상에 존재하는 치환기는 산소 보호기(여기서 "하이드록실 보호기"라고도 지칭됨)이다. 산소 보호기는, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 및 -P(=O)(NRbb)2를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니며, 여기서 Raa, Rbb 및 Rcc는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 산소 보호기는 당업계에 충분히 공지되어 있으며, 참고로 본 명세서에 편입되는 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세히 기재된 것들을 포함한다.
예시적인 산소 보호기는, 메틸, 메톡실메틸(MOM), 메틸티오메틸(MTM), t-뷰틸티오메틸, (페닐다이메틸실릴)메톡시메틸(SMOM), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸(p-AOM), 구아이아콜메틸(GUM), t-뷰톡시메틸, 4-펜텐일옥시메틸(POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 2,2,2-트라이클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸(SEMOR), 테트라하이드로피란일(THP), 3-브로모테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피란일(MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피란일, 4-메톡시테트라하이드로티오피란일 S,S-다이옥사이드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일(CTMP), 1,4-다이옥산-2-일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오퓨란일, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트라이메틸-4,7-메테노벤조퓨란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 2-트라이메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-뷰틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-다이나이트로페닐, 벤질(Bn), p-메톡시벤질, 3,4-다이메톡시벤질, o-나이트로벤질, p-나이트로벤질, p-할로벤질, 2,6-다이클로로벤질, p-사이아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 다이페닐메틸, p,p'-다이나이트로벤즈하이드릴, 5-다이벤조수베릴, 트라이페닐메틸, α-나프틸다이페닐메틸, p-메톡시페닐다이페닐메틸, 다이(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트라이(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)다이페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-다이클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4"-다이메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피렌일메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)잔텐일, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조다이티올란-2-일, 벤즈아이소티아졸릴 S,S-다이옥시도, 트라이메틸실릴(TMS), 트라이에틸실릴(TES), 트라이아이소프로필실릴(TIPS), 다이메틸아이소프로필실릴(IPDMS), 다이에틸아이소프로필실릴(DEIPS), 다이메틸t헥실실릴, t-뷰틸다이메틸실릴(TBDMS), t-뷰틸다이페닐실릴(TBDPS), 트라이벤질실릴, 트라이-p-자일릴실릴, 트라이페닐실릴, 다이페닐메틸실릴(DPMS), t-뷰틸메톡시페닐실릴(TBMPS), 폼에이트, 벤조일폼에이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 다이클로로아세테이트, 트라이클로로아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트라이페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트(레불리네이트), 4,4-(에틸렌다이티오)펜타노에이트(레불리노일다이티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트라이메틸벤조에이트(메시토에이트), 메틸 카보네이트, 9-플루오렌일메틸 카보네이트(Fmoc), 에틸 카보네이트, 2,2,2-트라이클로로에틸 카보네이트(Troc), 2-(트라이메틸실릴)에틸 카보네이트(TMSEC), 2-(페닐설포닐) 에틸 카보네이트(Psec), 2-(트라이페닐포스포니오) 에틸 카보네이트(Peoc), 아이소뷰틸 카보네이트, 비닐 카보네이트, 알릴 카보네이트, t-뷰틸 카보네이트(BOC), p-나이트로페닐 카보네이트, 벤질 카보네이트, p-메톡시벤질 카보네이트, 3,4-다이메톡시벤질 카보네이트, o-나이트로벤질 카보네이트, p-나이트로벤질 카보네이트, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카보네이트, 메틸 다이티오카보네이트, 2-아이오도벤조에이트, 4-아지도뷰티레이트, 4-나이트로-4-메틸펜타노에이트, o-(다이브로모메틸)벤조에이트, 2-폼일벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)뷰티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-다이클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-다이클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸뷰틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-다이메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로다이페닐아세테이트, 아이소뷰티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-뷰테노에이트, o-(메톡시아실)벤조에이트, α-나프토에이트, 나이트레이트, 알킬 N,N,N'N'-테트라메틸포스포로다이아미데이트, 알킬 N-페닐카바메이트, 보레이트, 다이메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-다이나이트로페닐설페네이트, 설페이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 벤질설포네이트 및 토실레이트(Ts)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
소정의 실시형태에 있어서, 황 원자 상에 존재하는 치환기는 황 보호기("티올 보호기"라고도 지칭됨)이다. 황 보호기는, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 및 -P(=O)(NRbb)2를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니며, 여기서 Raa, Rbb 및 Rcc는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 황 보호기는 당업계에 충분히 공지되어 있으며, 참고로 본 명세서에 편입되는 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세히 기재된 것들을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "이탈기"(LG)는 불균질 결합 절단에서 한쌍의 전자와 함께 떨어지는 분자 단편을 지칭하는 당업계에서 알려진 용어이며, 여기서 분자 단편은 음이온 또는 중성 분자이다. 이에 대해서는, 예를 들어, 문헌[Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)]을 참조하면 된다. 예시적인 이탈기는 할로(예컨대, 클로로, 브로모, 아이오도), -ORaa(카보닐기에 부착될 경우, 여기서 Raa는 본 명세서에서 정의된 바와 같음, -O(C=O)RLG 또는 -O(SO)2RLG(예컨대, 토실, 메실, 베실)(여기서 RLG는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "적어도 하나의 경우"란 어구의 사용은 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 경우를 지칭하지만, 또한 예컨대, 예를 들어, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 2 내지 4, 2 내지 3, 또는 3 내지 4개의 경우의 범위(언급된 숫자 모두)를 포함한다.
"비-수소기"는 수소가 아닌 특정 변종에 대해서 정의된 임의의 기를 지칭한다.
"탄수화물기" 또는 "탄수화물"은 단당류 또는 다당류(예컨대, 이당류 또는 올리고당)를 지칭한다. 예시적인 단당류는 천연당, 예컨대, 알로스, 알트로스, 글루코스, 만노스, 굴로스, 이도스, 갈락토스, 탈로스, 리보스, 아라비노스, 자일로스 및 릭소스를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 이당류는 2개의 연결된 단당류이다. 예시적인 이당류는 수크로스, 말토스, 셀로바이오스 및 락토스를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 전형적으로, 올리고당은 3 내지 10개의 단당류 단위(예컨대, 라피노스, 스타키오스)를 포함한다. 탄수화물기는 천연당 또는 변형당(modified sugar)일 수 있다. 예시적인 변형당은, 하이드록실기가 아미노기 및/또는 알킬기로 대체된 당(예컨대, 데소사민 등), 하이드록실기가 제거된 2'-데옥시리보스, 하이드록실기가 플루오르로 대체된 2'-플루오로리보스, 또는 N-아세틸글루코사민, 또는 글루코스의 질소-함유 형태(예컨대, 2'-플루오로리보스, 데옥시리보스 및 헥소스) 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 각종 탄수화물이 이하에 그리고 본 명세서에 더욱 기재되어 있다. 탄수화물은, 많은 상이한 형태, 예를 들어, 컨포머, 환식 형태, 비환식 형태, 입체이성질체, 호변이성질체, 아노머 및 이성질체로 존재할 수 있다.
이들 및 기타 예시적인 치환기는 상세한 설명, 실시예 및 청구범위에서 더욱 상세히 기재되어 있다. 본 발명은 치환기의 상기 예시적인 치환기의 나열에 의해 어떠한 방식으로든 제한되도록 의도된 것은 아니다.
기타 정의
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "염"이란 임의의 그리고 모든 염을 지칭하며, 약제학적으로 허용가능한 염을 포괄한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"이란, 건전한 의료적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 이용하기에 적합하고 그리고 합리적인 유익/유해비에 상응하는 염들을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계 잘 알려져 있다. 예를 들어, Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19]에서 약제학적으로 허용가능한 염을 상세히 기술하고 있다. 본 발명의 매크롤라이드의 약제학적으로 허용가능한 염은 적절한 무기 및 유기산과 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한, 비독성의 산 부가염의 예는 염화수소산, 하이드로브로민산, 인산, 황산 및 과염소산 등과 같은 무기산과 함께 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산 등과 같은 유기산과 함께, 또는 이온 교환 등과 같은 당업계에서 이용되는 기타 방법을 이용해서 형성되는 아미노기의 염이다. 기타 약제학적으로 허용가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 뷰티레이트, 캄퍼레이트, 캄퍼설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 폼에이트, 퓨마레이트, 글루코헵토네이트, 글라이세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타트레이트, 티오사이아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도되는 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토금속염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 또한 약제학적으로 허용가능한 염은, 적절한 경우, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트 등과 같은 상대 이온을 이용해서 형성된 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
투여가 상정되는 "대상체"는 인간(즉, 임의의 연령 그룹의 남성 혹은 여성, 예컨대, 소아 대상체(예컨대, 유아, 어린이, 청소년) 또는 성인 대상체(예컨대, ??은 성인, 중년 성인 또는 노년 성인)) 및/또는 기타 비-인간 동물, 예를 들어, 포유동물[예컨대, 영장류(예컨대, 시노몰구스 원숭이, 붉은털 원숭이); 상업적으로 연관된 포유동물, 예컨대, 소, 돼지, 말. 양, 염소, 고양이 및/또는 개, 조류(예컨대, 상업적으로 관련된 조류, 예컨대, 닭, 오리, 거위 및/또는 칠면조), 파충류, 양서류 및 어류를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 소정의 실시형태에 있어서, 비-인간 동물은 포유류이다. 비-인간 동물은 수컷 또는 암컷 그리고 임의의 발생 단계에 있는 것일 수 있다. 비-인간 동물은 트랜스제닉 동물일 수 있다.
"질환," "장애" 및 "병태"는 본 명세서에서 호환 가능하게 이용된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 그리고 달리 특정되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체가 특정 감염성 질환 또는 염증성 병태로 고통받고 있는 동안 일어나는 것으로, 감염성 질환 또는 염증성 병태의 중증도를 저감시키거나, 감염성 질환 또는 염증성 병태의 진행을 지연 혹은 늦추는 작용("치료적 처치")을 상정하고, 또한 대상체가 특정 감염성 질환 또는 염증성 병태로부터 고통받기 시작하기 전에 일어나는 작용을 상정한다.
일반적으로, 화합물의 "유효량"이란 목적으로 하는 생물학적 반응을 유도하는데 충분한 양을 지칭한다. 이 기술분야에서의 당업자가 알게 되는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 유효량은 목적으로 하는 생물학적 종말점, 화합물의 약동학, 치료 중인 질환, 투여 방식, 그리고 대상체의 연령, 건강 및 상태로서의 그러한 인자에 따라서 달라질 수 있다. 유효량은 치료적 처치 및 예방적 치료를 망라한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 그리고 달리 특정되지 않는 한, 화합물의 "치료적 유효량"은 감염성 질환 또는 염증성 병태의 치료에서 치료적 유익을 제공하거나 또는 감염성 질환 또는 염증성 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 지연 혹은 최소화시키는 데 충분한 양이다. 화합물의 치료적 유효량은, 감염성 질환 또는 염증성 병태의 치료에서 치료적 유익을 제공하는, 단독으로 또는 다른 요법과 병용하는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료적 유효량"은 전반적인 요법을 개선하고, 감염성 질환 또는 염증성 병태의 증상 혹은 원인을 저감?恣킬? 또는 피하거나, 또는 다른 치료제의 치료적 효능을 증대시키는 양을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 그리고 달리 특정되지 않는 한, 화합물의 "예방적 유효량"은 감염성 질환 또는 염증성 병태, 또는 감염성 질환 또는 염증성 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 예방하거나, 또는 그의 재발을 예방하는데 충분한 양이다. 화합물의 예방적 유효량은, 단독으로 또는 감염성 질환 또는 염증성 병태의 예방에서의 예방적 유익을 제공하는, 단독으로 또는 다른 제제와 조합한, 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방적 유효량"은 전반적인 예방을 개선하거나 또는 다른 예방제의 예방적 효능을 증대시키는 양을 포함할 수 있다.
본 발명의 소정의 실시형태들의 상세한 설명
본 개시내용으로부터 일반적으로 이해되는 바와 같이, 본 발명은, 부분적으로, 동쪽 절반부와 서쪽 절반부의 커플링에 이어서 거대고리화 그리고 추가의 합성 조작으로 구성되는, 이하의 화학식의 매크롤라이드 또는 그의 염에 관한 것이다:
Figure 112022015444769-pat00035
식 중,
Z는 하기와 같다:
[1] 하기 화학식의 에터, 티오에터 또는 아민:
Figure 112022015444769-pat00036
식 중, L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 -CH2-이고; z1 및 z2는, 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며, Z4는 -O-, -S- 또는 -NRZ2-이고, 예컨대, 하기 화학식의 13-, 14-, 15- 또는 16-원 고리계를 제공하기 위함이다:
Figure 112022015444769-pat00037
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여기서 매크롤라이드는 이하의 화학식들 중 하나의 커플링된 전구체의 거대고리화(예컨대, 열적 유도 거대고리화)에 이어서 선택적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 추가의 합성 조작에 의해 제조된다:
Figure 112022015444769-pat00042
Figure 112022015444769-pat00043
;
[2] 하기 화학식의 에스터, 티오에스터 또는 아마이드:
Figure 112022015444769-pat00044
,
식 중, L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 -CH2-이고; z1 및 z2는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며, Z4는 -O-, -S- 또는 -NRZ2-이고, 예컨대, 하기 화학식의 13-, 14-, 15- 또는 16-원 고리계를 제공하기 위함이다:
Figure 112022015444769-pat00045
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Figure 112022015444769-pat00049
;
여기서 소정의 실시형태에 있어서 매크롤라이드는 이하의 화학식의 커플링된 전구체 화합물의 거대고리화(예컨대, 열적 유도)에 이어서 선택적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 추가의 합성 조작에 의해 제조된다:
Figure 112022015444769-pat00050
;
[3] 하기 화학식의 에스터, 티오에스터 또는 아마이드:
Figure 112022015444769-pat00051
식 중, L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 -CH2-이고; z1 및 z2는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며, Z4는 -O-, -S- 또는 -NRZ2-이고, 예컨대, 하기 화학식의 13-, 14-, 15- 또는 16-원 고리계를 제공하기 위함이다:
Figure 112022015444769-pat00052
Figure 112022015444769-pat00053
Figure 112022015444769-pat00054
여기서 소정의 실시형태에 있어서 매크롤라이드는 이하의 화학식의 커플링된 전구체 화합물의 거대고리화(예컨대, 열적 유도)에 이어서 선택적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 추가의 합성 조작에 의해 제조된다:
Figure 112022015444769-pat00055
;
[4] 하기 화학식의 아민:
Figure 112022015444769-pat00056
식 중, L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 -CH2-이고; z1 및 z2는 0, 1 또는 2이며, 예컨대, 하기 화학식의 13-, 14-, 15- 또는 16-원 고리계를 제공하기 위함이다:
Figure 112022015444769-pat00057
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;
여기서 매크롤라이드는 이하의 화학식의 커플링된 전구체의 거대고리화(예컨대, 열적 유도 거대고리화)에 이어서 선택적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 추가의 합성 조작에 의해 제조된다:
Figure 112022015444769-pat00064
Figure 112022015444769-pat00065
;
[5] 하기 화학식의 아민:
Figure 112022015444769-pat00066
식 중, L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 -CH2-이고; z1 및 z2는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며, 예컨대 하기 화학식의 13-, 14-, 15- 또는 16-원 고리계를 제공하기 위함이다:
Figure 112022015444769-pat00067
Figure 112022015444769-pat00068
Figure 112022015444769-pat00069
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Figure 112022015444769-pat00071
Figure 112022015444769-pat00072
;
여기서 소정의 실시형태에 있어서 매크롤라이드는, 부분적으로는, 이하의 화학식의 커플링된 전구체 화합물의 거대고리화(예컨대, 열적 유도 거대고리화)에 이어서 선택적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 추가의 합성 조작에 의해 제조된다:
Figure 112022015444769-pat00073
Figure 112022015444769-pat00074
;
[6] 하기 화학식의 아민:
Figure 112022015444769-pat00075
식 중, L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합이고, z1 및 z2는 1 또는 2이며, 예컨대 하기 화학식의 고리계를 제공하기 위함이다:
Figure 112022015444769-pat00076
Figure 112022015444769-pat00077
Figure 112022015444769-pat00078
Figure 112022015444769-pat00079
;
여기서 매크롤라이드는 이하의 화학식의 커플링된 전구체의 거대고리화(예컨대, 열적 유도 거대고리화)에 이어서 선택적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 추가의 합성 조작에 의해 제조된다:
Figure 112022015444769-pat00080
;
[7] 하기 화학식의 아민:
Figure 112022015444769-pat00081
식 중, L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합이고, z1 및 z2는 각각 독립적으로 1 또는 2이며, 하기 화학식의 고리계를 제공하기 위함이다:
Figure 112022015444769-pat00082
Figure 112022015444769-pat00083
Figure 112022015444769-pat00084
Figure 112022015444769-pat00085
Figure 112022015444769-pat00086
여기서 소정의 실시형태에 있어서 매크롤라이드는, 부분적으로는, 이하의 화학식의 커플링된 전구체 화합물의 거대고리화(예컨대, 열적 유도 거대고리화)에 이어서 선택적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 추가의 합성 조작에 의해 제조된다:
Figure 112022015444769-pat00087
Figure 112022015444769-pat00088
;
[8] 하기 화학식의 아민:
Figure 112022015444769-pat00089
식 중, L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 -CH2-이고; z1 및 z2는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며 예컨대 하기 고리계를 제공하기 위함이다:
Figure 112022015444769-pat00090
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Figure 112022015444769-pat00092
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Figure 112022015444769-pat00096
Figure 112022015444769-pat00097
여기서 소정의 실시형태에 있어서 매크롤라이드는, 부분적으로는, 이하의 화학식의 커플링된 전구체 화합물의 거대고리화(예컨대, 열적 유도 거대고리화)에 이어서 선택적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 추가의 합성 조작에 의해 제조된다:
Figure 112022015444769-pat00098
Figure 112022015444769-pat00099
;
[9] 하기 화학식의 이민:
Figure 112022015444769-pat00100
식 중 L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 -CH2-이고; z1 및 z2는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며, 예컨대 하기 화학식의 13-, 14-, 15- 또는 16-원 고리계를 제공하기 위함이다:
Figure 112022015444769-pat00101
Figure 112022015444769-pat00102
Figure 112022015444769-pat00103
Figure 112022015444769-pat00104
Figure 112022015444769-pat00105
;
여기서 소정의 실시형태에 있어서 매크롤라이드는 이하의 화학식의 커플링된 전구체 화합물의 거대고리화(예컨대, 열적 유도 거대고리화)에 이어서 선택적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 추가의 합성 조작에 의해 제조된다:
Figure 112022015444769-pat00106
;
[10] 하기 화학식의 나이트로 알켄:
Figure 112022015444769-pat00107
식 중, L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 -CH2-이고; z1 및 z2는 0, 1 또는 2이며, 예컨대 하기 화학식의 13-, 14-, 15- 또는 16-원 고리계를 제공하기 위함이다:
Figure 112022015444769-pat00108
Figure 112022015444769-pat00109
Figure 112022015444769-pat00110
Figure 112022015444769-pat00111
Figure 112022015444769-pat00112
여기서 소정의 실시형태에 있어서 매크롤라이드는 이하의 화학식들 중 하나의 커플링된 전구체의 거대고리화(예컨대, 열적 유도 거대고리화)에 이어서 선택적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 추가의 합성 조작에 의해 제조된다:
Figure 112022015444769-pat00113
Figure 112022015444769-pat00114
;
[11] 하기 화학식의 나이트로 화합물:
Figure 112022015444769-pat00115
식 중, L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 -CH2-이고; z1 및 z2는 0, 1 또는 2이며, 예컨대 하기 화학식의 13-, 14-, 15- 또는 16-원 고리계를 제공하기 위함이다:
Figure 112022015444769-pat00116
Figure 112022015444769-pat00117
Figure 112022015444769-pat00118
Figure 112022015444769-pat00119
Figure 112022015444769-pat00120
;
여기서 소정의 실시형태에 있어서 매크롤라이드는, 부분적으로는, 이하의 화학식의 커플링된 전구체 화합물의 거대고리화(예컨대, 열적 유도)에 이어서 선택적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 추가의 합성 조작에 의해 제조된다:
Figure 112022015444769-pat00121
;
[12] 하기 화학식의 나이트로 화합물:
Figure 112022015444769-pat00122
식 중, L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 -CH2-이고; z1 및 z2는 0, 1 또는 2이며, 예컨대 하기 화학식의 13-, 14-, 15- 또는 16-원 고리계를 제공하기 위함이다:
Figure 112022015444769-pat00123
Figure 112022015444769-pat00124
Figure 112022015444769-pat00125
Figure 112022015444769-pat00126
Figure 112022015444769-pat00127
;
여기서 소정의 실시형태에 있어서 매크롤라이드는, 부분적으로는, 이하의 화학식의 커플링된 전구체 화합물의 거대고리화(예컨대, 열적 유도)에 이어서 선택적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 추가의 합성 조작에 의해 제조된다:
Figure 112022015444769-pat00128
Figure 112022015444769-pat00129
;
[13] 하기 화학식의 기:
Figure 112022015444769-pat00130
식 중, L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 -CH2-이고; z1 및 z2는 0, 1 또는 2이며, 예컨대 하기 화학식의 13-, 14-, 15- 또는 16-원 고리계를 제공하기 위함이다:
Figure 112022015444769-pat00131
Figure 112022015444769-pat00132
Figure 112022015444769-pat00133
Figure 112022015444769-pat00134
Figure 112022015444769-pat00135
;
여기서 소정의 실시형태에 있어서 매크롤라이드는, 부분적으로는, 이하의 화학식의 커플링된 전구체 화합물의 거대고리화(예컨대, 열적 유도)에 이어서 선택적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 추가의 합성 조작에 의해 제조된다:
Figure 112022015444769-pat00136
;
[14] 하기 화학식의 기:
Figure 112022015444769-pat00137
식 중, L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 -CH2-이고; z1 및 z2는 0, 1 또는 2이며, 예컨대 하기 화학식의 13-, 14-, 15- 또는 16-원 고리계를 제공하기 위함이다:
Figure 112022015444769-pat00138
Figure 112022015444769-pat00139
Figure 112022015444769-pat00140
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Figure 112022015444769-pat00142
Figure 112022015444769-pat00143
;
여기서 소정의 실시형태에 있어서 매크롤라이드는, 부분적으로는, 이하의 화학식의 커플링된 전구체 화합물의 거대고리화(예컨대, 열적 유도 거대고리화)에 이어서 선택적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 추가의 합성 조작에 의해 제조된다:
Figure 112022015444769-pat00144
;
[15] 하기 화학식의 아미노기:
Figure 112022015444769-pat00145
식 중, L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 -CH2-이고; z1 및 z2는 0, 1 또는 2이며, 예컨대 하기 화학식의 13-, 14-, 15- 또는 16-원 고리계를 제공하기 위함이다:
Figure 112022015444769-pat00146
Figure 112022015444769-pat00147
Figure 112022015444769-pat00148
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Figure 112022015444769-pat00151
;
여기서 소정의 실시형태에 있어서 매크롤라이드는, 부분적으로는, 이하의 화학식의 커플링된 전구체 화합물의 거대고리화(예컨대, 열적 유도)에 이어서 선택적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 추가의 합성 조작에 의해 제조된다:
Figure 112022015444769-pat00152
;
[16] 하기 화학식의 케토 화합물:
Figure 112022015444769-pat00153
식 중, L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 -CH2-이고; z1 및 z2는 0, 1 또는 2이고, 예컨대, 하기 화학식의 13-, 14-, 15- 또는 16-원 고리계를 제공하기 위함이다:
Figure 112022015444769-pat00154
Figure 112022015444769-pat00155
Figure 112022015444769-pat00156
Figure 112022015444769-pat00157
Figure 112022015444769-pat00158
;
여기서 소정의 실시형태에 있어서 매크롤라이드는, 부분적으로는, 이하의 화학식의 커플링된 전구체 화합물의 거대고리화(예컨대, 열적 유도)에 이어서 선택적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 추가의 합성 조작에 의해 제조된다:
Figure 112022015444769-pat00159
;
[17] 하기 화학식의 케토기:
Figure 112022015444769-pat00160
식 중, L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 -CH2-이고; z1 및 z2는 0, 1 또는 2이며, 예컨대 하기 화학식의 13-, 14-, 15- 또는 16-원 고리계를 제공하기 위함이다:
Figure 112022015444769-pat00161
Figure 112022015444769-pat00162
Figure 112022015444769-pat00163
Figure 112022015444769-pat00164
Figure 112022015444769-pat00165
Figure 112022015444769-pat00166
;
여기서 소정의 실시형태에 있어서 매크롤라이드는, 부분적으로는, 이하의 화학식의 커플링된 전구체 화합물의 거대고리화(예컨대, 열적 유도)에 이어서 선택적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 추가의 합성 조작에 의해 제조된다:
Figure 112022015444769-pat00167
;
[18] 하기 화학식의 케톤:
Figure 112022015444769-pat00168
식 중, L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 -CH2-이고; z1 및 z2는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며, 예컨대, 하기 화합물의 예컨대 14-, 15- 또는 16-원 고리계를 제공하기 위함이다:
Figure 112022015444769-pat00169
Figure 112022015444769-pat00170
Figure 112022015444769-pat00171
Figure 112022015444769-pat00172
Figure 112022015444769-pat00173
Figure 112022015444769-pat00174
;
여기서 매크롤라이드는 이하의 화학식들 중 하나의 커플링된 전구체의 거대고리화(예컨대, 열적 유도 거대고리화)에 이어서 선택적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 추가의 합성 조작에 의해 제조된다:
Figure 112022015444769-pat00175
Figure 112022015444769-pat00176
식 중,
RY1이 -OR17이고 RY2가 수소이거나 또는 RY1이 할로겐이고 RY2가 수소 또는 RY1이 할로겐이고 RY2가 할로겐이거나, 또는 RY1과 RY2는 연결되어 옥소(=O)기를 형성하고;
각 경우의 R1a, R1b, R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, 카보닐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R1a와 R1b 또는 R2a와 R2b는 합쳐져서
Figure 112022015444769-pat00177
를 형성할 수 있으며;
RZa 및 RZb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 아미노, 치환된 아미노, 티올, 치환된 티올, 카보닐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
각 경우의 RZ2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 아미노, 치환된 아미노, -C(=O)RZ8, -C(=O)ORZ8, -C(=O)N(RZ8)2, 또는 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RZ2기가 연결되어, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
RZ3은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
RZ4는 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 RZ3과 RZ4는 합쳐져서
Figure 112022015444769-pat00178
를 형성하며;
L3은 하기 화학식의 기:
Figure 112022015444769-pat00179
이되;
Figure 112022015444769-pat00180
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)RZ8, -C(=O)ORZ8, -C(=O)N(RZ8)2, 산소 보호기, 또는 하기 화학식의 기:
Figure 112022015444769-pat00181
이며;
R4는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
각 경우의 R18 및 R19는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
각 경우의 R20 및 R21은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 할로겐, 카보닐이거나, 또는 R20과 R21은 연결되어 선택적으로 치환된 사이클로프로필 또는 옥시란일 고리를 형성하고;
각 경우의 R5a 및 R5b는 독립적으로 수소, 할로겐, 실릴, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이며;
R6은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 카보닐, 실릴 또는 할로겐이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
R9 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)RZ8, -C(=O)ORZ8, -C(=O)N(RZ8)2, 산소 보호기 또는 탄수화물이고;
R10은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 카보닐, 실릴, 및 할로겐이며;
G3은 -O-, -S- 또는 -N(RG1)-이되, 여기서 RG1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이고;
P1은 수소, 실릴, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 산소, 질소, 또는 티올 보호기이며;
G1은 -OR12 또는 -NR13R14이고;
단, G1이 -OR12이면:
R11과 R12는 식 -C(=O)-의 기로서 연결되어 환식 카보네이트를 제공하거나, 또는
R11과 R12는 연결되지 않고, R11이 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 산소 보호기이고, R12가 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 산소 보호기 또는 하기 화학식의 기:
Figure 112022015444769-pat00182
이거나:
또는 단, G1이 -NR13R14이면:
R11과 R13은 식 -C(=O)-의 기로서 연결되어 환식 카바메이트를 제공하거나, 또는
R11과 R13은 연결되지 않고, R11이 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 산소 보호기이고, R13이 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 질소 보호기이며;
R14는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 질소 보호기, -C(=O)RZ8 또는 -C(=O)ORZ8, 또는 하기 화학식의 기:
Figure 112022015444769-pat00183
이거나 또는 R13과 R14는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
G2는 하기 화학식의 기:
Figure 112022015444769-pat00184
이되, 각 경우의 XG2는 -OR15, -SR15 또는 -N(R15)2이고;
각 경우의 R15는 독립적으로 실릴, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R15기는 합쳐져서 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
각 경우의 R16a는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
각 경우의 LC1 및 LC2는 독립적으로 결합이거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬렌, 선택적으로 치환된 알켄일렌, 선택적으로 치환된 알킨일렌; 선택적으로 치환된 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 헤테로알켄일렌, 선택적으로 치환된 헤테로알킨일렌, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 연결기이며;
이탈기(LG)는 -Br, -I, -Cl, -O(C=O)RLG 또는 -O(SO)2RLG이되, 여기서 RLG는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
각 경우의 A1 및 A2는 독립적으로 이탈기(LG), -SH, -OH, -NH2, -NH-NH2, -N3, -O-NH2,
Figure 112022015444769-pat00185
이며;
A는 -NH-, -NH-NH-, -NH-O-, -O-NH-, -S-, -O-,
Figure 112022015444769-pat00186
Figure 112022015444769-pat00187
이고;
Q는 -NH-, -NH-NH-, -O-NH-, -NH-O-, -S- 또는 -O-이며;
W는 O, S 또는 NRW1이고;
RW1은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 알켄일; 치환된 또는 비치환된 알킨일; 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 아릴; 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴; 또는 질소 보호기이며;
RW2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 알켄일; 선택적으로 치환된 알킨일; 선택적으로 치환된 카보사이클릴; 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴; 선택적으로 치환된 아릴; 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 RW2기가 연결되어 선택적으로 치환된 환식 모이어티를 형성하고;
RX1은 수소, 할로겐 또는 -ORX2이되, 여기서 RX2는 수소; 선택적으로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 알켄일; 선택적으로 치환된 알킨일; 선택적으로 치환된 카보사이클릴; 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴; 선택적으로 치환된 아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 산소 보호기이며;
R23은 선택적으로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 알켄일; 선택적으로 치환된 알킨일; 선택적으로 치환된 카보사이클릴; 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴; 선택적으로 치환된 아릴; 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 그리고
각 경우의 RZ8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 RZ8기가 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하거나;
또는 A는 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 환식 모이어티이다.
커플링 및 거대고리화
본 명세서에서 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 발명의 매크롤라이드는 반응식 8에 표시된 바와 같이 하기 화학식 (C-1)의 화합물 또는 그의 염을 제공하기 위하여 서쪽 절반부 (A)와 동쪽 절반부 (B)의 커플링에 의해서 제조된다:
반응식 8.
Figure 112022015444769-pat00188
식 중, L1, L2, L3, G1, G3, R1a, R1b, R2a, R2b, R5a, R5b, R7, R8, R9, R11, z1 및 z2는 본 명세서에서 정의된 바와 같으며;
P1는 수소, 실릴, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 산소, 질소, 또는 티올 보호기이고;
G2는 하기 화학식의 기:
Figure 112022015444769-pat00189
이되, 여기서 R6 및 R10은 본 명세서에서 정의된 바와 같으며;
각 경우의 XG2는 -OR15, -SR15 또는 -N(R15)2이고;
각 경우의 R15는 독립적으로 실릴, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R15기는 합쳐져서 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
각 경우의 R16a는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 그리고
Y1 및 Y2 중 하나는 -Z4H 또는 -CH2NO2이고, Y1 및 Y2 중 다른 하나는 이탈기(LG), -C(=O)RZ3, -C(=O)ORZ3, -C(=O)LG, -C(=O)-CH=P(RP1)(RP2)(RP3) 또는 -C(=O)-CH2-P(O)(ORP2)(ORP3)이되, 여기서 Z4는 -O-, -S- 또는 -NRZ2-이고, 이탈기(LG), RZ3, RZ4, RP1, RP2 및 RP3는 화학식 Z의 각종 연결을 제공하기 위하여 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, Y1이 -C(=O)RZ3이고 RZ3이 수소(Y1이 -CHO인 경우로도 알려짐)이며 Y2가 -C(=O)-CH=P(RP1)(RP2)(RP3) 또는 -C(=O)-CH2-P(O)(ORP2)(ORP3)인 경우, 위티그 반응 또는 아너-에몬스 반응을 통해서 동쪽 절반부와 서쪽 절반부의 커플링은 모이어티 -CH=CH-C(=O)-를 형성하고 하기 화학식 (C-1)의 화합물을 제공하되, 여기서 Z는 하기 화학식의 α,β-불포화 케톤이다:
Figure 112022015444769-pat00190
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 언급된 화학식의 이중 결합은 시스-입체형태로 제공된다. 소정의 실시형태에 있어서, 상기 언급된 화학식의 이중 결합은 트랜스-입체형태로 제공된다.
소정의 실시형태에 있어서, Y1이 -C(=O)RZ3이고 RZ3이 수소이며(Y1이 -CHO인 경우로도 알려짐) Y2가 -C(=O)-CH=P(RP1)(RP2)(RP3) 또는 -C(=O)-CH2-P(O)(ORP2)(ORP3)인 경우, 위티그 반응 또는 아너-에몬스 반응을 통해서 동쪽 절반부와 서쪽 절반부의 커플링은 모이어티 -CH=CH-C(=O)-를 형성하고 하기 화학식 (C-1)의 화합물을 제공하되, 여기서 Z는 하기 화학식의 α,β-불포화 케톤이다:
Figure 112022015444769-pat00191
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 언급된 화학식의 이중 결합은 시스-입체형태로 제공된다. 소정의 실시형태에 있어서, 상기 언급된 화학식의 이중 결합은 트랜스-입체형태로 제공된다.
모이어티 -CH=CH-C(=O)- 및 -C(=O)-CH=CH-의 임의선택적 합성 변형이 여기에서 더욱 상정된다. 예를 들어, 이중 결합은 단일 결합으로 환원될 수 있고, 선택적으로 케톤에 대한 알파 탄소는 비-수소기 RZa에 의해 치환될 수 있다. 친핵체는 비-수소기 RZb의 1,4-부가를 통해서 이중 결합과 반응하고 나서 선택적으로 비-수소기 RZa를 통해서 알파 치환될 수 있다. 여기에서 상정되는 α,β-불포화 케톤 화학식의 각종 합성 변형은 이와 같이 해서 하기 화학식에 의해 포괄된다:
Figure 112022015444769-pat00192
여기서
Figure 112022015444769-pat00193
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고, RZa 및 RZb는 각각 독립적으로 수소 또는 비-수소기(예컨대, 할로겐, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 아미노, 치환된 아미노, 티올, 치환된 티올, 카보닐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴)이다. 이와 같이 해서 상기 화학식은 초기 위티그 반응 또는 아너-에몬스 반응 연쇄(즉, 여기서
Figure 112022015444769-pat00194
은 이중 결합이고, RZa 및 RZb는 각각 수소임)뿐만 아니라, 연쇄의 추가의 합성 변형(예컨대,
Figure 112022015444769-pat00195
은 단일 결합을 나타내고, RZa 및 RZb는 각각 독립적으로 수소 또는 비-수소기이거나, 또는
Figure 112022015444769-pat00196
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, RZa 및 RZb는 각각 독립적으로 수소 또는 비-수소기이되, 단 RZa 및 RZb는 중 적어도 하나는 비-수소기임)을 포괄한다. 소정의 실시형태에 있어서,
Figure 112022015444769-pat00197
은 이중 결합이고, RZa 및 RZb는 시스-입체형태이다. 소정의 실시형태에 있어서,
Figure 112022015444769-pat00198
은 이중 결합이고, RZa 및 RZb는 트랜스-입체형태이다.
소정의 실시형태에 있어서, Y1이 -Z4H이고 Y2가 이탈기(LG)인 경우, 또는 Y2가 -Z4H이고 Y1이 이탈기(LG)인 경우, 동쪽 절반부와 서쪽 절반부의, 선택적으로 염기의 존재 하에, 친핵성 대체(친핵성 치환)에 의한 커플링은 화학식 (C-1)의 화합물을 제공하되, 식 중 Z는 하기 화학식의 에터, 티오에터 또는 아민이다:
Figure 112022015444769-pat00199
여기서 Z4는 -O-, -S- 또는 -NRZ2-이되, RZ2는 수소 또는 비-수소기이다. 예시적인 염기는 유기 염기(예컨대, 피리딘, DMAP, 후니그의 염기) 및 무기 염기(예컨대, 중탄산나트륨, 탄산나트륨)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 예시적인 이탈기는 브로민, 염소, 요오드, 토실레이트, 트라이플레이트, 메실레이트 및 베실레이트를 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, Y1이 -Z4H이고 Y2가 -C(=O)ORZ3 또는 -C(=O)LG인 경우, 동쪽 절반부와 서쪽 절반부의, 선택적으로 염기의 존재 하에, 1,2-친핵성 부가에 의한 커플링은 화학식 (C-1)의 화합물을 제공하되, 식 중 Z는 하기 화학식의 에터, 티오에터 또는 아민이다:
Figure 112022015444769-pat00200
여기서 Z4는 -O-, -S- 또는 -NRZ2-이되, RZ2는 수소 또는 비-수소기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3이 수소인 경우, 반응은 커플링제, 예컨대, 카보다이이미드 시약의 존재 하에 진행된다. 예시적인 염기는, 유기 염기(예컨대, 피리딘, DMAP, 후니그의 염기) 및 무기 염기(예컨대, 중탄산나트륨, 탄산나트륨)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 예시적인 이탈기는 브로민, 염소, 요오드, 토실레이트, 메실레이트, 트라이플레이트 및 베실레이트를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
대안적으로, 소정의 실시형태에 있어서, Y2가 -Z4H이고 Y1이 -C(=O)ORZ3 또는 -C(=O)LG인 경우, 동쪽 절반부와 서쪽 절반부의, 선택적으로 염기의 존재 하에, 1,2-친핵성 부가에 의한 커플링은 화학식 (C-1)의 화합물을 제공하되, 식 중 Z는 하기 화학식의 에터, 티오에터 또는 아민이다:
Figure 112022015444769-pat00201
여기서 Z4는 -O-, -S- 또는 -NRZ2-이되, 여기서 RZ2는 수소 또는 비-수소기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3이 수소인 경우, 반응은 커플링제, 예컨대, 카보다이이미드 시약의 존재 하에 진행된다. 예시적인 염기는, 유기 염기(예컨대, 피리딘, DMAP, 후니그의 염기) 및 무기 염기(예컨대, 중탄산나트륨, 탄산나트륨)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 예시적인 이탈기는 브로민, 염소, 요오드, 토실레이트, 메실레이트, 트라이플레이트 및 베실레이트를 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, Y1이 -NH2 또는 -NHRZ2이고, Y2가 -C(=O)RZ3인 경우, 동쪽 절반부와 서쪽 절반부의 환원성 아민화에 이어서, 선택적으로 아민기의 비-수소 RZ2에 의한 보호는, 화학식 (C-1)의 화합물을 제공하되, 식 중 Z는 하기 화학식의 아민이다:
Figure 112022015444769-pat00202
식 중, RZ2는 수소 또는 비-수소기이다. 예시적인 환원성 아민화 조건은, 선택적으로 산(예컨대, AcOH, TFA) 또는 양성자성 용매(예컨대, MeOH)의 존재 하에, B10H14, InCl3/Et3SiH, NaBH4, NaBH4/H3BO3, NaBH3CN 또는 NaBH(OAc)3의 사용을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 메틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 -C(=O)RZ8이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 -C(=O)Me이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 질소 보호기이다.
소정의 실시형태에 있어서, Y1이 -NH2이고 Y2가 -C(=O)RZ3인 경우, 동쪽 절반부와 서쪽 절반부의 이민 형성에 의한 커플링에 이어서, 선택적으로 RZ4기의 이민 이중 결합에의 부가 그리고 선택적으로 아민기의 비-수소 RZ2에 의한 보호는, 화학식 (C-1)의 화합물을 제공하되, 식 중 Z는 하기 화학식의 이민 또는 아민이다:
Figure 112022015444769-pat00203
식 중, RZ2는 수소 또는 비-수소기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 메틸, -C(=O)RZ8 또는 질소 보호기로서 보호된다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ4는 친핵성 시약 RZ4M을 통해서 이민 이중 결합에 부가되되, 여기서 M은 음이온, Li, K, CuX 또는 MgX이고, 이때 X는 할로겐이다.
대안적으로, 소정의 실시형태에 있어서, Y2가 -NH2 또는 -NHRZ2이고 Y1이 -C(=O)RZ3인 경우, 동쪽 절반부와 서쪽 절반부의 환원성 아민화에 의한 커플링에 이어서, 선택적으로 아민기의 비-수소 RZ2에 의한 보호는, 화학식 (C-1)의 화합물을 제공하되, 식 중 Z는 하기 화학식의 아민이다:
Figure 112022015444769-pat00204
식 중, RZ2는 수소 또는 비-수소기이다. 예시적인 환원성 아민화 조건은, 선택적으로 산(예컨대, AcOH, TFA) 또는 양성자성 용매(예컨대, MeOH)의 존재 하에, B10H14, InCl3/Et3SiH, NaBH4, NaBH4/H3BO3, NaBH3CN 또는 NaBH(OAc)3의 사용을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 메틸, -C(=O)RZ8 또는 질소 보호기로서 보호된다.
소정의 실시형태에 있어서, Y2가 -NH2이고 Y1이 -C(=O)RZ3인 경우, 동쪽 절반부와 서쪽 절반부의 이민 형성에 의한 커플링에 이어서, 선택적으로 RZ4기의 이민 이중 결합에의 부가에 이어서, 선택적으로 아민기의 비-수소 RZ2에 의한 보호는, 화학식 (C-1)의 화합물을 제공하되, 식 중 Z는 하기 화학식의 이민 또는 아민이다:
Figure 112022015444769-pat00205
식 중, RZ2는 수소 또는 비-수소기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 메틸, -C(=O)RZ8 또는 질소 보호기로서 보호된다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ4는 친핵성 시약인 RZ4M을 통해서 이민 이중 결합에 결합되며, 여기서 M은 음이온, Li, K, CuX 또는 MgX이고, 이때 X는 할로겐이다.
나이트로-알돌 반응(헨리 반응(Henry reaction)) 커플링 생성물, 및 이로부터 형성된 산화, 환원 및/또는 부가 생성물이 또한 상정된다. 나이트로 알돌 반응은 많은 상이한 조건의 세트, 예컨대, 유기 염기, 무기 염기, 4차 암모늄염 및/또는 촉매의 이용; 및 양성자 및 비양성자성 용매의 이용 및/또는 무용매 조건의 이용에 의해 촉매화 또는 촉진될 수 있다. 이에 대해서는, 예컨대, 나이트로 알돌 반응에서 이용되는 각종 조건의 검토에 대한 문헌[Luzzio Tetrahedron (2001) 915-945]을 참조하면 된다.
예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, Y1이 -CH2NO2이고 Y2가 -C(=O)RZ3인 경우, 동쪽 절반부와 서쪽 절반부의 커플링은 화학식 (C-1)의 화합물을 제공하되, 식 중 Z는 하기 화학식을 지닌다:
Figure 112022015444769-pat00206
대안적으로, 소정의 실시형태에 있어서, Y2가 -CH2NO2이고 Y1이 -C(=O)RZ3인 경우, 동쪽 절반부와 서쪽 절반부의 커플링은 화학식 (C-1)의 화합물을 제공하되, 식 중 Z는 하기 화학식을 지닌다:
Figure 112022015444769-pat00207
.
당해 나이트로-알돌 커플링 생성물에 의하면, 나이트로(-NO2) 모이어티는 합성에 있어서 임의의 단계에서 조작될 수 있다.
예를 들어, 화학식의 나이트로-알돌 생성물:
Figure 112022015444769-pat00208
의 이중 결합의 환원은 하기 화학식의 Z기를 제공한다:
Figure 112022015444769-pat00209
.
RZ4기의 하기 화학식의 나이트로-알돌 생성물:
Figure 112022015444769-pat00210
에의 부가는 하기 화학식의 Z기를 제공한다:
Figure 112022015444769-pat00211
.
하기 화학식으로 제공되는 바와 같은 나이트로기:
Figure 112022015444769-pat00212
Figure 112022015444769-pat00213
의 임의로 모노- 또는 비스-보호될 수 있는 유리 아민으로의 환원은 하기 화학식의 Z기를 제공한다:
Figure 112022015444769-pat00214
하기 화학식으로 제공되는 바와 같은 나이트로기:
Figure 112022015444769-pat00215
의 산화는 하기 화학식의 케토(옥소) 생성물을 제공한다:
Figure 112022015444769-pat00216
케토(옥소) 생성물을 형성하는 대안적인 방법이 본 명세서에서 더욱 상정된다.
각종 매크롤라이드는, 거대고리화 시 G2기의 속성에 따라서 화학식 (C-1)의 이들 커플링된 생성물로부터 접근될 수 있다. 예를 들어, 반응식 9에 표시된 바와 같이, G2가 하기 화학식의 기:
Figure 112022015444769-pat00217
이며, 그리고 R6이 수소 또는 비-수소기인 경우, 화학식 (C-1)의 화합물(예컨대, P1이 수소임)의 거대고리화는 화학식 (C-2)의 매크롤라이드를 제공한다. 화학식 (C-2)의 매크롤라이드의 엔올화에 이어서 비-수소기 R10의 부가(예컨대, 염기 및 R10 알킬화제, 예컨대, R10-LG를 이용하거나 또는 R10이 할로겐이면 할로겐화제를 이용함)는 하기 화학식 (C-3)의 매크롤라이드를 제공한다.
반응식 9.
Figure 112022015444769-pat00218
대안적으로, 반응식 10에 표시된 바와 같이, G2가 하기 화학식의 기:
Figure 112022015444769-pat00219
이되, 그리고, R6 및 R10의 각각이 수소 또는 비-수소기인 경우, 화학식 (C-1)의 화합물(예컨대, P1이 수소임)의 거대고리화는 화학식 (C-3)의 매크롤라이드를 제공한다.
반응식 10.
Figure 112022015444769-pat00220
매크롤라이드의 추가적인 작용화가 또한 본 명세서에서 상정된다. 예를 들어, 반응식 11 및 12에 표시된 바와 같이, 매크롤라이드 (C-2) 및 (C-3)의 C3 케톤의 하이드록실기로의 환원에 이어서, 선택적으로 보호를 행하면, 매크롤라이드 (C-4) 및 (C-5)를 각각 제공한다. 대안적으로, C3에서의 하이드록실기는 반응식 13A 내지 13B(여기서 LG는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 이탈기임)에 표시된 바와 같이 O-알킬화 또는 아실화를 통해서 변형될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, R17은 -C(=O)RZ8이되, RZ8은 선택적으로 치환된 알킬(예컨대, 선택적으로 치환된 아르알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬)이다.
C3에서 산소의 산화 상태를 용이하게 변경시키는 능력은 이 위치의 보호를 카보닐기로서 가능하게 하는 한편 다른 유리 하이드록시기가 변형된다(예컨대, O-알킬화). 따라서, 특정 합성 수순에 따라 각종 지점에서의 이 위치의 산화 혹은 환원이 여기에서 상정된다.
반응식 11.
Figure 112022015444769-pat00221
반응식 12.
Figure 112022015444769-pat00222
반응식 13A.
Figure 112022015444769-pat00223
반응식 13B.
Figure 112022015444769-pat00224
케톤 또는 환원된 매크롤라이드의 추가의 변형이 또한 여기에서 상정된다. 예를 들어, 반응식 14A 내지 14B 및 15A 내지 15B에 표시된 바와 같이, C3 케톤 C-2 또는 C-3 또는 C-4 또는 C-5(예컨대, C3에서의 하이드록실, 여기서 R17은 수소임)는, 친전자성 할로겐화제(예컨대, 데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor))로 할로겐화되어, 각각 C-6과 같은 제미널 다이할라이드 또는 C-7과 같은 모노할라이드를 제공할 수 있으며, 이때 X는 할로겐(예컨대, 플루오르, 브로민, 요오드)이다.
반응식 14A.
Figure 112022015444769-pat00225
반응식 14B.
Figure 112022015444769-pat00226
반응식 15A.
Figure 112022015444769-pat00227
반응식 15B.
Figure 112022015444769-pat00228
R3 또는 R4가 알릴인 경우는 반응식 16A-16B 및 17A-17B에서 입증된 바와 같이 신규한 매크롤라이드로의 신속한 유도체화를 가능하게 한다. 각종 기, 예컨대, 헤테로아릴 또는 아릴 모이어티는, 전이금속 촉매화 크로스 커플링(예컨대, 헤크(Heck) 반응)을 통해서 또는 올레핀 복분해 반응(예컨대, 그러브스 또는 슈록(Grubbs or Schrock) 금속 카벤 촉매를 이용하는 교차 복분해)을 통해서 도입되어 C-9 또는 C-15 등과 같은 유도체를 초래할 수 있다. 올레핀의 후속의 조작(예컨대, 수소화)은 추가의 구조적 다양성(예컨대, C-10a-b, C-16a-b)에 접근할 수 있다. 대안적으로, 올레핀 작용기는 환원, 친핵성 부가(C-13a-b 또는 C-19a-b) 또는 환원성 아민화(C-12a-b 또는 C-18a-b) 등과 같은 변환을 통해서 더욱 변형될 수 있는 카보닐 작용기(C-11a-b 또는 C-17a-b)를 생성하도록 산화적으로 절단될 수 있고, 여기서 각 경우의 R22는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이고 R24는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R22는 -CH2C(=O)OH이다. 소정의 실시형태에 있어서, R22는
Figure 112022015444769-pat00229
이다. 소정의 실시형태에 있어서, R22는
Figure 112022015444769-pat00230
이다. 여기에 표시된 바와 같은 변형은 수행된 거대고리의 맥락에서 입증되었지만, 조립 전 매크롤라이드 빌딩 블록에 대한 동일한 변환이 본 명세서에서 상정된다.
반응식 16A.
Figure 112022015444769-pat00231
반응식 16B.
Figure 112022015444769-pat00232
반응식 17A.
Figure 112022015444769-pat00233
반응식 17B.
Figure 112022015444769-pat00234
추가의 유도체화는 R1a, R1b, R2a, R2b 또는 RZ3 중 어느 하나가 알릴일 경우 거대고리화 전 또는 후에 본 명세서에 기재된 변환을 이용해서 수행될 수 있다. 반응식 18A 내지 18B에서 C-20a 내지 C-20b의 거대고리에 대해서 단지 표시하였지만, 이러한 변형은, R1a, R1b, R2a, R2b 또는 RZ3 중 적어도 하나가 알릴인 임의의 거대고리에 대해서 상정된다. 사슬 내 -CH2- 모이어티가 제거된 유도체화는 R1a, R1b, R2a, R2b 또는 RZ3 중 어느 하나가 비닐인 전구체를 이용해서 제조될 수 있다(반응식 19A 내지 19B). 소정의 실시형태에 있어서, R22는 -CH2C(=O)OH이다. 소정의 실시형태에 있어서, R22는
Figure 112022015444769-pat00235
이다. 소정의 실시형태에 있어서, R22는
Figure 112022015444769-pat00236
이다. 여기에 표시된 바와 같은 변형은 수행된 거대고리의 맥락에서 입증되었지만, 조립 전 매크롤라이드 빌딩 블록에 대한 동일한 변환이 본 명세서에서 상정된다.
반응식 18A.
Figure 112022015444769-pat00237
반응식 18B.
Figure 112022015444769-pat00238
반응식 19A.
Figure 112022015444769-pat00239
반응식 19B.
Figure 112022015444769-pat00240
추가의 유도체화는 R1a와 R1b 또는 R2a와 R2b가 합쳐져서 옥소(=O) 모이어티에 대해서 알파
Figure 112022015444769-pat00241
을 형성할 수 있을 경우 거대고리화 전 혹은 후에 본 명세서에 기재된 변환을 이용해서 수행될 수 있다. 친핵성 R23 종(예컨대 X-R23 또는 M-R23, 여기서 M은 음이온, Li, Na, K, CuX 또는 MgX이고 X는 할로겐임)을 이용하는 컨쥬게이트 부가 반응은 화학식 C-42a 내지 C-42b의 화합물을 제공한다. 반응식 20A 내지 20B에서는 C41a 내지 C-41b의 거대고리에 대해서 단지 표시하였지만, 이러한 변형은 R1a와 R1b 또는 R2a와 R2b가 옥소(=O) 모이어티에 대해서 알파
Figure 112022015444769-pat00242
인 임의의 거대고리가 예상된다. 여기에 표시된 바와 같은 변형은 수행된 거대고리의 맥락에서 입증되었지만, 조립 전 매크롤라이드 빌딩 블록에 대한 동일한 변환이 본 명세서에서 상정된다.
반응식 20A.
Figure 112022015444769-pat00243
반응식 20B.
Figure 112022015444769-pat00244
추가의 유도체화는 R1a, R1b, R2a, R2b 및 RZ3 중 어느 하나가 옥소(=O) 모이어티에 알파 부착된 수소인 경우 거대고리화 전 또는 후에 본 명세서에 기재된 변환을 이용해서 수행될 수 있다. 염기-매개 탈양성자화 및 엔올레이트의 R1a의 이탈기 컨쥬게이트(여기서 LG는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 이탈기임)로의 친핵성 부가는 화학식 C-44a 내지 C-44b의 알파-작용화된 케톨라이드를 제공한다. 반응식 21A 내지 21B에서 C-43a 내지 C-43b의 거대고리에 대해서 단지 묘사했지만, 이러한 변형은 임의의 거대고리(여기서 R1a, R1b, R2a, R2b 또는 RZ3 중 적어도 하나가 수소이고 Z는 케톤 모이어티임)가 예상된다. 여기에 표시된 바와 같은 변형은 수행된 거대고리의 맥락에서 입증되었지만, 조립 전 매크롤라이드 빌딩 블록에 대한 동일한 변환이 본 명세서에서 상정된다.
반응식 21A.
Figure 112022015444769-pat00245
반응식 21B.
Figure 112022015444769-pat00246
반응식 22A-2B에 표시된 바와 같이, 거대고리의 질소는 RZ2기로 더욱 작용화될 수 있다. 이중 결합 작용화의 비제한적인 예는 이하를 포함한다:
(i) RZ2의 이탈기 컨쥬게이트에 의한 아민 N-알킬화(즉, C32a 내지 C32b, RZ2-LG, 여기서 LG는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 이탈기임). 소정의 실시형태에 있어서, RZ2의 이탈기 컨쥬게이트는 유기할라이드이다. 소정의 실시형태에 있어서, 유기할라이드는 메틸 할라이드(예컨대, 요오드화메틸)이다.
(ii) 카복실산, 산 무수물 또는 기타 산 이탈기 컨쥬게이트 등과 같은 시약에 의한 아민 아실화(즉, C33a 내지 C33b, RZ2(C=O)OH, RZ2(C=O)O(C=O)RZ2 또는 RZ2(C=O)-LG, 여기서 LG는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 이탈기임). 소정의 실시형태에 있어서, 산 무수물은 무수 아세트산이다.
(iii) 알데하이드 또는 케톤 등과 같은 시약에 의한 환원성 아민화(즉, C34a 내지 C34b, RZ2(C=O)H 또는 RZ2(C=O)RZ2). 소정의 실시형태에 있어서, 알데하이드는 폼알데하이드이다. 반응식 21A 내지 21B에서의 C31a 내지 C31b의 거대고리에 대해서 단지 기재되었지만, 이러한 변형은 Z가 아민 모이어티를 함유하는 임의의 거대고리에 대해서 예상된다. 여기에 표시된 바와 같은 변형은 수행된 거대고리의 맥락에서 입증되었지만, 조립 전 매크롤라이드 빌딩 블록에 대한 동일한 변환이 본 명세서에서 상정된다.
반응식 22A.
Figure 112022015444769-pat00247
반응식 22B.
Figure 112022015444769-pat00248
또한, 반응식 23 내지 26(식 중, G1은 -NHR13임)에 표시된 바와 같이, 알코올과 화학식 LG-LC1-LG의 화합물의 반응에 이어서 제2 이탈기의 친핵성 기 A1로의 치환으로 화학식 (L C1- ii)의 기를 제공하고, 이어서 A1기와 화학식 A2-LC2-R23의 화합물의 반응에 의해 화학식의 (L C1 -iii)를 수립하는 것에 의한 화학식 (L C1 -i)의 기의 수립이 여기에서 상정된다.
Figure 112022015444769-pat00249
반응식 23.
Figure 112022015444769-pat00250
반응식 24.
Figure 112022015444769-pat00251
반응식 25.
Figure 112022015444769-pat00252
반응식 26.
Figure 112022015444769-pat00253
대안적으로, -LC1-A1기는 아민과 화학식 LG-LC1-A1의 화합물과의 반응에 의해 직접 수립될 수 있다. G1이 -OH인 이러한 반응이 또한 상정된다.
부가적으로, 반응식 27에 표시된 바와 같이, L3이 화학 (L 3 -i)의 기(여기서, R3이 수소임)((L 3 -ia)라고도 지칭됨)인 경우, 알코올과 화학식 LG-LC1-LG의 화합물의 반응에 이어서 제2 이탈기의 A1 기로의 전환에 의해 화학 (L C1- ii)의 기를 제공하고, 이어서 A1기와 화학식 A2-LC2-R23의 화합물의 반응에 의해 화학식 (L C1 -iii)의 기를 수립하는 것에 의한 식 (L C1 -i)의 기의 수립이 또한 여기에서 상정된다:
Figure 112022015444769-pat00254
반응식 27.
Figure 112022015444769-pat00255
대안적으로, -LC1-A1기는 하이드록실기와 화학 LG-LC1-A1의 화합물과의 반응에 의해 (L 3 -ic)를 제공하기 위하여 (L 3 -ia)로부터 직접 수립될 수 있다.
또한, A를 형성하기 위하여 A1과 A2의 반응을 포함하지 않으므로 A가 임의의 기, 예컨대, 예를 들어, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 환식 모이어티일 수 있는 화학식 (L C1 -iii)의 기를 첨가하는 많은 방식이 있다. 예를 들어, 화학식 (L C1 -iii)의 기는 -OR12, -NR13R14 및/또는 -OR3기(여기서 R12, R14 및/또는 R3은 수소임)와 화학식 (L C1 -vii)의 화합물과의 예컨대 친핵성 치환에 의한 반응에 의해 수립되어, R12, R14 및/또는 R3이 화학식 (L C1 -iii)을 가지는 기를 제공할 수 있다. 이에 대해서는, 예컨대, 반응식 28을 참조하면 된다.
반응식 28.
Figure 112022015444769-pat00256
또한, 반응식 28에 표시된 바와 같이, L3이 화학식 (L 3 -i)의 기인 경우, -OR3 기의 제거는, 반응식 29에 표시된 바와 같이, 알켄일 모이어티를 제공하며, 이것은 (예컨대, 수소화에 의해) 환원될 수 있거나, 또는 R20 및 R21기로 더욱 작용화될 수 있다. R20 및 R21기를 제공하도록 이중 결합의 작용화는 당업계에 공지되어 있다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]을 참조하면 된다. 이중 결합 작용화의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
(i) 이중 결합과 사이클로프로판화 시약의 반응으로 (L 3 -iii)기를 제공함(여기서, R20과 R21은 연결되어 선택적으로 치환된 사이클로프로필 고리를 형성함);
(ii) 이중 결합과 에폭시화 시약의 반응에 의해 (L 3 -iii)기를 제공함(여기서, R20과 R21은 연결되어 옥시란일 고리를 형성함);
(iii) 이중 결합과 다이하이드록실화 시약(예컨대, OsO4)의 반응에 이어서, 선택적으로 하이드록실기의 보호에 의해, (L 3 -iii)기를 제공함(식 중, R20 및 R21은 각각 독립적으로 하이드록실 또는 치환된 하이드록실임);
(iv) 이중 결합에의 HX 부가(여기서 X는 할로겐 또는 하이드록실 또는 치환된 하이드록실임)에 의해, (L 3 -iii)기를 제공함(여기서 R20 및 R21 중 하나는 할로겐 또는 하이드록실 또는 치환된 하이드록실이고, R20 및 R21 중 하나는 수소임);
(v) 이중 결합에의 X2 부가(여기서 X는 할로겐임)에 의해, (L 3 -iii)기를 제공함(여기서 R20 및 R21은 각각 독립적으로 할로겐임);
(vi) 이중 결합에의 X2/H2O 또는 X2/알코올 부가(여기서 X는 할로겐임)에 의해, (L 3 -iii)기를 제공함(여기서 R20 및 R21 중 하나는 하이드록실 또는 치환된 하이드록실이고, R20 및 R21 중 하나는 할로겐임); 및
(viii) 이중 결합의 산화적 하이드로보레이션에 의해 (L 3 -iii)기를 제공함(여기서 R20 및 R21 중 하나는 하이드록실 또는 치환된 하이드록실이고, R20 및 R21 중 하나는 수소임).
반응식 29.
Figure 112022015444769-pat00257
사전-형성된 거대고리의 작용에 관한 변환의 전부를 위하여, 고리 형성 전의 단계에서 이러한 일반적인 변환을 통한 이들 기의 편입이 본 명세서에서 상정된다. 특정 중간체 혹은 작용기를 수용하기 위하여 필요한 경우 단계들의 이러한 재정렬은 당업자에 의해 이해된다.
케톨라이드를 합성하는 대안적인 방법
본 명세서에서 일반적으로 기재된 바와 같이, 케토(옥소) 생성물(여기서 Z는 하기 화학식:
Figure 112022015444769-pat00258
을 지님)을 제조하는 대안적인 방법이 본 명세서에서 더욱 상정된다.
예를 들어, 상기 언급된 Z 연쇄는 알데하이드와 일라이드 또는 포스페이트 에스터 간의 위티그 또는 아너 에몬스 반응을 통해 형성되어 α,β-불포화 케토 연결된 중간체를 형성할 수 있다. 이에 대해서는, 예컨대, 반응식 30 및 31을 참조하면 된다. 소정의 실시형태에 있어서,
Figure 112022015444769-pat00259
이 이중 결합을 나타낼 경우, 케톤 모이어티와 β-치환기는 시스-입체형태이다. 소정의 실시형태에 있어서,
Figure 112022015444769-pat00260
이 이중 결합을 나타낼 경우, 케톤 모이어티와 β-치환기는 트랜스-입체형태이다.
거대고리화 전(예컨대, 반응식 30 참조) 또는 거대고리화 후(예컨대, 반응식 31 참조)에 수립된 환식 카바메이트는, α,β-불포화 케토 모이어티에 아민 NH2R14의 마이클 부가를 통하고 나서 부착된 아미노기 -NHR14 및 인접한 하이드록실기(즉, R11은 수소임)와 시약 LG-C(=O)-LG(여기서 각각의 LG는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 이탈기(예컨대, 클로로), 치환된 하이드록실(예컨대, 카보네이트 에스터를 제공), 치환된 티올, 치환된 아미노(예컨대, 이미다졸릴)임)와의 반응에 의해 형성될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 유리 하이드록실기가 먼저 시약 LG-C(=O)-LG에 의해 처리되고 나서, NH2R14의 어민이 첨가됨으로써, 중간체 -NHR14기의 불포화 케톤에의 컨쥬게이트 부가 전에 비환식 카바메이트의 초기 형성을 초래한다.
대안적으로, 거대고리화 전(예컨대, 반응식 30 참조) 또는 거대고리화 후(예컨대, 반응식 31 참조)에 수립된 환식 카바메이트는 유리 하이드록실기(즉, R11은 수소임)와 아이소사이아네이트 시약 O=C=N-R14와의 반응을 통하고 나서, 중간체 -NHR14기의 불포화 케톤에의 컨쥬게이트 부가에 의해 형성될 수도 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 아이소사이아네이트가 유리 하이드록실기와 반응하고, -NHR14가 단일 단계에서 컨쥬게이트 부가 반응을 겪는다. 소정의 실시형태에 있어서, 중간체 비환식 카바메이트는 단리된다. 소정의 실시형태에 있어서, 염기는 단리된 비환식 카바메이트에 첨가되어 컨쥬게이트 부가 반응을 촉진시킨다.
반응식 30.
Figure 112022015444769-pat00261
반응식 31.
Figure 112022015444769-pat00262
반응식 32은 본 명세서의 어디에선가 상정되고 더욱 상세히 설명되는 각종 합성 변형을 나타낸다. 예를 들어, 환식 카바메이트의 형성 후, 그와 같이 수립된 케톤 모이어티에 대한 알파 탄소는 모노치환(예컨대, 여기서 RZ3은 수소이고 RZ4는 비-수소임)될 수 있거나 또는 다이-치환(즉, RZ3과 RZ4 가 둘 다 비-수소기임)될 수 있다. 다이할로겐화(예컨대, 여기서 RY1 및 RY2의 각각이 할로겐(예컨대, 플루오로)임)에 의한 또는 알코올(여기서 RY1은 -OR17이고 RY2는 수소임)을 제공하기 위하여 환원에 의한 C3 케톤의 합성 변형에 이어서 생성물(여기서 RY1은 할로겐(예컨대, 플루오로)이고 RY2는 수소임)을 제공하기 위한 모노할로겐화가 또한 상정된다.
반응식 32.
Figure 112022015444769-pat00263
반응식 33은 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 케톨라이드의 엔올레이트 또는 포획된 엔올레이트를 통한 부가적인 작용화를 묘사하되, 여기서 PG는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 산소 보호기이다. 소정의 실시형태에 있어서, 포획된 엔올레이트는 화학식 LG-PG(여기서 LG는 이탈기이고, 그리고 PG는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 보호기임)의 시약을 이용해서 보호된 엔올 에터로서 포획된다. 소정의 실시형태에 있어서, 보호된 엔올 에터 또는 엔올레이트는 화학식 R23-CHO의 알데하이드와 알돌 축합 반응을 수행하기 위하여 이용될 수 있다. 대안적으로, 보호된 엔올 에터는 아미노 치환된 생성물을 제공하기 위하여 적절한 조건 하에 이미늄염과 접촉될 수 있다. 이 방법을 통해서 생성된 아민은 제거되어 환외 알켄을 제공한다.
반응식 33.
Figure 112022015444769-pat00264
G 1 및 R 11 기
본 명세서에서 일반적으로 정의된 바와 같이, G1은 -OR12 또는 -NR13R14이다.
소정의 실시형태에 있어서, G1이 -OR12이면, R11과 R12는 식 -C(=O)-의 기로서 연결되어 환식 카보네이트를 제공한다.
소정의 실시형태에 있어서, G1은 -OR12이고, R11과 R12는 연결되지 않고 환식 카보네이트를 형성한다. 그 경우에, 소정의 실시형태에 있어서, R11은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 산소 보호기이고, R12는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 산소 보호기, 또는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 하기 화학식의 기:
Figure 112022015444769-pat00265
이다.
소정의 실시형태에 있어서, R12는 수소가 아니며, R12는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 R23의 비-수소기로 선택적으로 치환된다.
소정의 실시형태에 있어서, G1은 -NR13R14이고, R11과 R13은 식 -C(=O)-의 기로서 연결되어 환식 카바메이트를 제공한다.
소정의 실시형태에 있어서, G1은 -NR13R14이고, R11과 R13은 연결되지 않고 환식 카바메이트를 형성한다. 그 경우에, 소정의 실시형태에 있어서, R11은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 산소 보호기이고, R13은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 질소 보호기이다.
소정의 실시형태에 있어서, R13은 수소가 아니며, R13은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 R23의 비-수소기로 선택적으로 치환된다.
소정의 실시형태에 있어서, G1은 -NR13R14이되, R14는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 질소 보호기, -C(=O)RZ8, 또는 -C(=O)ORZ8, 또는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 하기 화학식의 기:
Figure 112022015444769-pat00266
이다.
소정의 실시형태에 있어서, R14는 수소가 아니고, R14는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 R23의 비-수소기로 선택적으로 치환된다.
소정의 실시형태에 있어서, G1는 -NR13R14이되, R13과 R14는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성한다. 소정의 실시형태에 있어서, R13과 R14의 연결로부터 형성된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리계는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 R23의 비-수소기로 선택적으로 치환된다.
R 1a , R 1b , R 2a 및 R 2b 기
본 명세서에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각 경우의 R1a, R1b, R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, 카보닐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R1a와 R1b 또는 R2a와 R2b는 합쳐져서
Figure 112022015444769-pat00267
를 형성할 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b가 부착되는 탄소는 (R)-입체형태의 입체중심이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b가 부착되는 탄소는 (S)-입체형태의 입체중심이다.
소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 둘 다는 수소이다.
소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나는 할로겐; 예컨대, -F, -Cl, -Br 또는 I이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 둘 다는 할로겐; 예컨대, -F, -Cl, -Br 또는 I이다.
소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나는 카보닐이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나는 카복실산이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나는 케톤이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나는 알데하이드(-CHO)이다.
소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C1-2알킬, 선택적으로 치환된 C2-3알킬, 선택적으로 치환된 C3-4알킬, 선택적으로 치환된 C4-5알킬 또는 선택적으로 치환된 C5-6알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나의 경우는 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 두 경우 모두 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나의 경우는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 예컨대, 선택적으로 치환된 할로알킬; 예컨대, -CF3, -CF2CF3 또는 -CF2H이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나는 -CH2CHO이다.
소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 알켄일, 예컨대, 선택적으로 치환된 C2-6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-3알켄일, 선택적으로 치환된 C3-4알켄일, 선택적으로 치환된 C4-5알켄일, 또는 선택적으로 치환된 C5-6알켄일이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나의 경우는 비닐, 알릴 또는 프레닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 알킨일, 예컨대, 선택적으로 치환된 C2-6알킨일, 선택적으로 치환된 C2-3알킨일, 선택적으로 치환된 C3-4알킨일, 선택적으로 치환된 C4-5알킨일, 또는 선택적으로 치환된 C5-6알킨일이다.
소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 C3-6카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-4카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C4-5 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C5-6 카보사이클릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 사이클로프로필이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나의 경우는 비치환된 사이클로프로필이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 사이클로뷰틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나의 경우는 비치환된 사이클로뷰틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 사이클로펜틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나의 경우는 비치환된 사이클로펜틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 사이클로헥실이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나의 경우는 비치환된 사이클로헥실이다.
소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 예컨대, 예컨대, 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 3 내지 4원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 4 내지 5원 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 아릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 페닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R1a와 R1b는 합쳐져서
Figure 112022015444769-pat00268
을 형성한다.
소정의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b가 부착되는 탄소는 (R)-입체형태의 입체중심이다. 소정의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b가 부착되는 탄소는 (S)-입체형태의 입체중심이다.
소정의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b 중 적어도 하나의 경우는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b 둘 다는 수소이다.
소정의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b 중 적어도 하나는 할로겐이고; 예컨대, -F, -Cl, -Br 또는 I이다. 소정의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b 둘 다는 할로겐이고; 예컨대, -F, -Cl, -Br 또는 I이다.
소정의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b 중 적어도 하나는 카보닐이다. 소정의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b 중 적어도 하나는 카복실산이다. 소정의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b 중 적어도 하나는 케톤이다. 소정의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b 중 적어도 하나는 알데하이드(-CHO)이다.
소정의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C1-2알킬, 선택적으로 치환된 C2-3알킬, 선택적으로 치환된 C3-4알킬, 선택적으로 치환된 C4-5알킬 또는 선택적으로 치환된 C5-6알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b 중 적어도 하나의 경우는 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b 두 경우 모두 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b 중 적어도 하나의 경우는 1개 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대, 선택적으로 치환된 할로알킬; 예컨대, -CF3, -CF2CF3 또는 -CF2H이다. 소정의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b 중 적어도 하나의 경우는 -CH2CHO이다.
소정의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 알켄일, 예컨대, 선택적으로 치환된 C2-6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-3알켄일, 선택적으로 치환된 C3-4알켄일, 선택적으로 치환된 C4-5알켄일, 또는 선택적으로 치환된 C5-6알켄일이다. 소정의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b 중 적어도 하나의 경우는 비닐, 알릴 또는 프레닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 알킨일, 예컨대, 선택적으로 치환된 C2-6알킨일, 선택적으로 치환된 C2-3알킨일, 선택적으로 치환된 C3-4알킨일, 선택적으로 치환된 C4-5알킨일, 또는 선택적으로 치환된 C5-6알킨일이다.
소정의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 C3-6카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-4카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C4-5 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C5-6 카보사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 3 내지 4원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 4 내지 5원 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 아릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 페닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R2a와 R2b는 합쳐져서
Figure 112022015444769-pat00269
을 형성한다.
L 3 기 그리고 R 3 , R 4 , R 18 , R 19 , R 20 및 R 21 기
본 명세서에서 일반적으로 정의된 바와 같이, L3은 하기 화학식의 기:
Figure 112022015444769-pat00270
이고;
Figure 112022015444769-pat00271
은 단일 또는 이중 결합을 나타내며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)RZ8, -C(=O)ORZ8, -C(=O)N(RZ8)2, 산소 보호기, 또는 하기 화학식의 기:
Figure 112022015444769-pat00272
이고;
R4는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
각 경우의 R18 및 R19는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 그리고
각 경우의 R20 및 R21은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 할로겐, 카보닐이거나, 또는 R20과 R21은 연결되어 선택적으로 치환된 사이클로프로필 또는 옥시란일 고리를 형성한다.
소정의 실시형태에 있어서, R3이 부착되는 탄소는 (R)-입체형태의 입체중심이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3이 부착되는 탄소는 (S)-입체형태의 입체중심이다.
소정의 실시형태에 있어서, R3은 수소이다.
소정의 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 알킬; 예컨대, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C1-2알킬, 선택적으로 치환된 C2-3알킬, 선택적으로 치환된 C3-4알킬, 선택적으로 치환된 C4-5알킬 또는 선택적으로 치환된 C5-6알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 -CH2CHO이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 -CH2N(R22)2이되, 여기서 각 경우의 R22는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 -CH2NH(R22)이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 -CH2NH2이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 -CH2CH(OH)R24이되, 여기서 R24는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 -CH2CH2OH이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 -CH2CH2R23 이되, 여기서 R23은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 알켄일; 예컨대, 선택적으로 치환된 C2-6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-3알켄일, 선택적으로 치환된 C3-4알켄일, 선택적으로 치환된 C4-5알켄일, 또는 선택적으로 치환된 C5-6알켄일이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 비닐, 알릴 또는 프레닐이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 알릴, 예컨대, 치환된 알릴, 예컨대,
Figure 112022015444769-pat00273
(여기서 R23은 본 명세서에서 정의된 바와 같음) 또는 비치환된 알릴
Figure 112022015444769-pat00274
이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 비닐, 예컨대, 치환된 비닐, 예컨대,
Figure 112022015444769-pat00275
(여기서 R23은 본 명세서에서 정의된 바와 같음) 또는 비치환된 비닐
Figure 112022015444769-pat00276
이다.
소정의 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 알킨일, 예컨대, 선택적으로 치환된 C2-6알킨일, 선택적으로 치환된 C2-3알킨일, 선택적으로 치환된 C3-4알킨일, 선택적으로 치환된 C4-5알킨일, 또는 선택적으로 치환된 C5-6알킨일이다.
소정의 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 카보사이클릴; 예컨대, 선택적으로 치환된 C3-6카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-4카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C4-5 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C5-6 카보사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 3 내지 4원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 4 내지 5원 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 아릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 페닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R3은 -C(=O)RZ8, -C(=O)ORZ8, -C(=O)N(RZ8)2 또는 산소 보호기이다.
소정의 실시형태에 있어서, R3은 또는 하기 화학식의 기이다:
Figure 112022015444769-pat00277
,
식 중, LC1, LG, A1, A, LC2 및 R23은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시형태에 있어서, R4가 부착되는 탄소는 (R)-입체형태의 입체중심이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4가 부착되는 탄소는 (S)-입체형태의 입체중심이다.
소정의 실시형태에 있어서, R4는 수소이다.
소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C1-2알킬, 선택적으로 치환된 C2-3알킬, 선택적으로 치환된 C3-4알킬, 선택적으로 치환된 C4-5알킬 또는 선택적으로 치환된 C5-6알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CH2CHO이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CH2N(R22)2이되, 여기서 각 경우의 R22는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CH2NH(R22)이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CH2NH2이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CH2CH(OH)R24이되, 여기서 R24는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CH2CH2OH이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CH2CH2R23이되, 여기서 R23은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 알켄일, 예컨대, 선택적으로 치환된 C2-6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-3알켄일, 선택적으로 치환된 C3-4알켄일, 선택적으로 치환된 C4-5알켄일, 또는 선택적으로 치환된 C5-6알켄일이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 알릴, 예컨대, 치환된 알릴, 예컨대,
Figure 112022015444769-pat00278
(여기서 R23은 본 명세서에서 정의된 바와 같음), 또는 비치환된 알릴
Figure 112022015444769-pat00279
이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 비닐, 예컨대, 치환된 비닐, 예컨대,
Figure 112022015444769-pat00280
식(여기서 R23은 본 명세서에서 정의된 바와 같음), 또는 비치환된 비닐
Figure 112022015444769-pat00281
이다.
R4 및 R21의 각종 조합이 여기에서 상정된다. 예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 C1-3알킬이고 그리고 R21은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 -CH2CHO, -CH2N(R22)2, -CH2CH(OH)R24 또는 -CH2CH2R23이고 그리고 R21은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 C2-3알켄일이고, 그리고 R21은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는
Figure 112022015444769-pat00282
또는
Figure 112022015444769-pat00283
이고 그리고 R21은 수소이다.
소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 알킨일, 예컨대, 선택적으로 치환된 C2-6알킨일, 선택적으로 치환된 C2-3알킨일, 선택적으로 치환된 C3-4알킨일, 선택적으로 치환된 C4-5알킨일, 또는 선택적으로 치환된 C5-6알킨일이다.
소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 C3-6카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-4카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C4-5 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C5-6 카보사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 3 내지 4원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 4 내지 5원 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 아릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 페닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, 각 경우의 R18 및 R19는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대, 수소 또는 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R18 및 R19가 부착되는 탄소는 (R) 입체형태의 입체중심이다. 소정의 실시형태에 있어서, R18 및 R19가 부착되는 탄소는 (S) 입체형태의 입체중심이다.
소정의 실시형태에 있어서, 각 경우의 R20 및 R21은 독립적으로 수소, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 할로겐이거나, 또는 R20과 R21은 연결되어 선택적으로 치환된 사이클로프로필 또는 옥시란일 고리를 형성한다. 소정의 실시형태에 있어서, R20 및 R21은 서로에 대해서 신(syn) 관계이다. 소정의 실시형태에 있어서, R20 및 R21은 서로에 대해서 안티(anti) 관계이다.
소정의 실시형태에 있어서, L3은
Figure 112022015444769-pat00284
이다.
소정의 실시형태에 있어서, L3은
Figure 112022015444769-pat00285
이되, 여기서 LC1 및 A1은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시형태에 있어서, L3은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00286
식 중, LC1, A, LC2 및 R23은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
R 5a 및 R 5b 기
본 명세서에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각 경우의 R5a 및 R5b는 독립적으로 수소, 할로겐, 실릴, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R5a 및 R5b 중 하나의 경우는 수소이고, R5a 및 R5b 중 다른 하나는 비-수소기이다. 소정의 실시형태에 있어서, 각 경우의 R5a 및 R5b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, 각 경우의 R5a 및 R5b는 비-수소기, 예컨대, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R5a 및 R5b가 부착되는 탄소는 (R)-입체형태의 입체중심이다. 소정의 실시형태에 있어서, R5a 및 R5b가 부착되는 탄소는 (S)-입체형태의 입체중심이다.
소정의 실시형태에 있어서, R5a 및 R5b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C1-2알킬, 선택적으로 치환된 C2-3알킬 선택적으로 치환된 C3-4알킬, 선택적으로 치환된 C4-5알킬 또는 선택적으로 치환된 C5-6알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R5a 및 R5b 중 적어도 하나의 경우는 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R5a 및 R5b 중 두 경우 모두 -CH3이다.
소정의 실시형태에 있어서, R5a 및 R5b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 C3-6카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-4카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C4-5 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C5-6 카보사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R5a 및 R5b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 3 내지 4원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 4 내지 5원 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R5a 및 R5b 중 적어도 하나의 경우는 할로겐, 예컨대, 브로모, 아이오도, 클로로 또는 플루오로이다. 소정의 실시형태에 있어서, R5a 및 R5b 중 적어도 하나의 경우는 플루오로이다. 소정의 실시형태에 있어서, R5a 및 R5b의 두 경우 모두 플루오로이다. 소정의 실시형태에 있어서, R5a 및 R5b 중 하나는 수소이고, R5a 및 R5b 중 다른 하나는 플루오로이다.
소정의 실시형태에 있어서, R5a 및 R5b 중 적어도 하나의 경우는 실릴이다.
R 6 및 R 10 기
본 명세서에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R6 및/또는 R10은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 카보닐, 실릴 또는 할로겐이다.
소정의 실시형태에 있어서, R6 및/또는 R10은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R10은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 수소이고, 그리고 R10은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6과 R10은 둘 다 비-수소기이다.
소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10이 부착되는 탄소는 (R)-입체형태의 입체중심이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10이 부착되는 탄소는 (S)-입체형태의 입체중심이다.
소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 알킬; 예컨대, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C1-2알킬, 선택적으로 치환된 C2-3알킬, 선택적으로 치환된 C3-4알킬, 선택적으로 치환된 C4-5알킬 또는 선택적으로 치환된 C5-6알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는-CH2CN이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 -CH2C(=O)OR23이되, 여기서 R32는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R32는 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대, C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R32는 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R32는 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 소정의 실시형태에 있어서, R32는 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R32는 수소이다.
소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 알켄일, 예컨대, 선택적으로 치환된 C2-6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-3알켄일, 선택적으로 치환된 C3-4알켄일, 선택적으로 치환된 C4-5알켄일, 또는 선택적으로 치환된 C5-6알켄일이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 치환된 또는 비치환된 알릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 치환된 또는 비치환된 비닐이다. 이러한 기들은, 예를 들어, R6 및/또는 R10이 수소인 매크롤라이드의 엔올레이트로부터 전환되는, 거대고리화 단계 후에 상정된다.
소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 알킨일, 예컨대, 선택적으로 치환된 C2-6알킨일, 선택적으로 치환된 C2-3알킨일, 선택적으로 치환된 C3-4알킨일, 선택적으로 치환된 C4-5알킨일, 또는 선택적으로 치환된 C5-6알킨일이다. 이러한 기들은, 예를 들어, R6 및/또는 R10이 수소인 매크롤라이드의 엔올레이트로부터 전환되는, 거대고리화 단계 후에 상정된다.
소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 C3-6카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-4카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C4-5 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C5-6 카보사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 3 내지 4원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 4 내지 5원 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 아릴; 예컨대, 선택적으로 치환된 페닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 아르알킬; 예컨대, 선택적으로 치환된 벤질이다.
소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬; 예컨대, 선택적으로 치환된 피라졸릴알킬, 이미다졸릴알킬, 티아졸릴알킬, 옥사졸릴알킬, 피리딘일알킬, 피리미딘일알킬 또는 피라진일알킬이다.
소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노 또는 치환된 아미노이다. 이러한 기들은, 예를 들어, R6 및/또는 R10이 할로겐인 것으로부터 전환되는, 거대고리화 단계 후에 상정된다.
소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 카보닐, 예컨대, 아세틸이다.
소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 실릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 거대고리화 전에 실릴이지만, 매크롤라이드가 형성된 후 제거되며, 예를 들어, 수소로 대체된다.
소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 할로겐, 예컨대, 플루오로, 브로모, 클로로 또는 아이오도이다.
R 7 및 R 8 기
본 명세서에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R7은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R7은 수소이다. 그러나, 소정의 실시형태에 있어서, R7이 비-수소기이고, R7이 부착되는 탄소는 (R)-입체형태의 입체중심이다. 소정의 실시형태에 있어서, R7은 비-수소기이고, R7이 부착되는 탄소는 (S)-입체형태의 입체중심이다.
소정의 실시형태에 있어서, R7은 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C1-2알킬, 선택적으로 치환된 C2-3알킬, 선택적으로 치환된 C3-4알킬, 선택적으로 치환된 C4-5알킬 또는 선택적으로 치환된 C5-6알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R7은 -CH3 또는 -CH2CH3이다.
소정의 실시형태에 있어서, R7은 선택적으로 치환된 알켄일, 예컨대, 선택적으로 치환된 C2-6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-3알켄일, 선택적으로 치환된 C3-4알켄일, 선택적으로 치환된 C4-5알켄일, 또는 선택적으로 치환된 C5-6알켄일이다. 소정의 실시형태에 있어서, R7은 비닐, 알릴 또는 프레닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, R7은 선택적으로 치환된 알킨일, 예컨대, 선택적으로 치환된 C2-6알킨일, 선택적으로 치환된 C2-3알킨일, 선택적으로 치환된 C3-4알킨일, 선택적으로 치환된 C4-5알킨일, 또는 선택적으로 치환된 C5-6알킨일이다.
소정의 실시형태에 있어서, R7은 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 C3-6카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-4카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C4-5 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C5-6 카보사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R7은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 3 내지 4원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 4 내지 5원 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R7은 선택적으로 치환된 아릴; 예컨대, 선택적으로 치환된 페닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, R7은 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다.
본 명세서에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R8은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R8은 수소이다.
소정의 실시형태에 있어서, R8은 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C1-2알킬, 선택적으로 치환된 C2-3알킬, 선택적으로 치환된 C3-4알킬, 선택적으로 치환된 C4-5알킬 또는 선택적으로 치환된 C5-6알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R8은 -CH3 또는 -CH2CH3이다.
소정의 실시형태에 있어서, R8은 선택적으로 치환된 알켄일, 예컨대, 선택적으로 치환된 C2-6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-3알켄일, 선택적으로 치환된 C3-4알켄일, 선택적으로 치환된 C4-5알켄일, 또는 선택적으로 치환된 C5-6알켄일이다. 소정의 실시형태에 있어서, R8은 비닐, 알릴 또는 프레닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, R8은 선택적으로 치환된 알킨일, 예컨대, 선택적으로 치환된 C2-6알킨일, 선택적으로 치환된 C2-3알킨일, 선택적으로 치환된 C3-4알킨일, 선택적으로 치환된 C4-5알킨일, 또는 선택적으로 치환된 C5-6알킨일이다.
소정의 실시형태에 있어서, R8은 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 C3-6카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-4카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C4-5 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C5-6 카보사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R8은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 3 내지 4원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 4 내지 5원 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R8은 선택적으로 치환된 아릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 페닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, R8은 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다.
R Za 및 R Zb 기
본 명세서에서 일반적으로 정의된 바와 같이, RZa 및 RZb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 아미노, 치환된 아미노, 티올, 치환된 티올, 카보닐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZa 및 RZb가 부착되는 두 탄소 사이의 결합
Figure 112022015444769-pat00287
은 이중 결합을 나타내고, RZa 및 RZb는 각각 독립적으로 수소이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZa 및 RZb가 부착되는 두 탄소 사이의 결합
Figure 112022015444769-pat00288
은 단일 결합(예컨대, 이중 결합의 수소화에 의해 제공됨)을 나타내고, RZa 및 RZb는 각각 독립적으로 수소이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZa 및 RZb 중 적어도 하나는 수소이고 RZa 및 RZb 중 적어도 하나는 비-수소기, 예컨대, 할로겐, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 아미노, 치환된 아미노, 티올, 치환된 티올, 카보닐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZa는 수소이고 그리고 RZb는 비-수소기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZa는 비-수소기이고 그리고 RZb는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZa 및 RZb 둘 다는 비-수소기이다. 상기 경우의 어느 하나에 있어서, 소정의 실시형태에 있어서, RZa 및 RZb가 부착되는 두 탄소 사이의 결합
Figure 112022015444769-pat00289
은 단일 결합을 나타낸다. 대안적으로, 상기 경우의 어느 하나에 있어서, 소정의 실시형태에 있어서, RZa 및 RZb가 부착되는 두 탄소 사이의 결합
Figure 112022015444769-pat00290
은 이중 결합을 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, RZa는 수소이고, RZb는 수소이며, 그리고 RZa 및 RZb가 부착되는 두 탄소 사이의 결합
Figure 112022015444769-pat00291
은 이중 결합을 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, RZa는 할로겐(예컨대, 플루오로) 또는 선택적으로 치환된 알킬(예컨대, 메틸)이고, RZb는 수소이고, RZa 및 RZb가 부착되는 두 탄소 사이의 결합
Figure 112022015444769-pat00292
은 단일 결합을 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, RZa 및 RZb가 부착되는 두 탄소 사이의 결합
Figure 112022015444769-pat00293
은 이중 결합을 나타내고, RZa와 RZb는 시스-입체형태이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZa 및 RZb가 부착되는 두 탄소 사이의 결합
Figure 112022015444769-pat00294
은 이중 결합을 나타내고 RZa와 RZb는 트랜스-입체형태이다.
R Z2 , R Z3 및 R Z4 기
본 명세서에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각 경우의 RZ2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 아미노, 치환된 아미노, -C(=O)RZ8, -C(=O)ORZ8, -C(=O)N(RZ8)2, 또는 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RZ2기가 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 수소이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 선택적으로 치환된 알킬; 예컨대, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C1-2알킬, 선택적으로 치환된 C2-3알킬, 선택적으로 치환된 C3-4알킬, 선택적으로 치환된 C4-5알킬 또는 선택적으로 치환된 C5-6알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 -CH3이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 선택적으로 치환된 알켄일, 예컨대, 선택적으로 치환된 C2-6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-3알켄일, 선택적으로 치환된 C3-4알켄일, 선택적으로 치환된 C4-5알켄일, 또는 선택적으로 치환된 C5-6알켄일이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 선택적으로 치환된 알킨일, 예컨대, 선택적으로 치환된 C2-6알킨일, 선택적으로 치환된 C2-3알킨일, 선택적으로 치환된 C3-4알킨일, 선택적으로 치환된 C4-5알킨일, 또는 선택적으로 치환된 C5-6알킨일이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 C3-6카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-4카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C4-5 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C5-6 카보사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 3 내지 4원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 4 내지 5원 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 선택적으로 치환된 아릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 페닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 하이드록실, 치환된 하이드록실, 아미노 또는 치환된 아미노이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 -C(=O)RZ8, -C(=O)ORZ8, -C(=O)N(RZ8)2이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 질소 보호기이다.
소정의 실시형태에 있어서, 2개의 RZ2기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
본 명세서에서 일반적으로 정의된 바와 같이, RZ3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 수소이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 선택적으로 치환된 알킬; 예컨대, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C1-2알킬, 선택적으로 치환된 C2-3알킬, 선택적으로 치환된 C3-4알킬, 선택적으로 치환된 C4-5알킬 또는 선택적으로 치환된 C5-6알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 -CH2CHO이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 -CH2CH2OH이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 -CH2CH2N(R22)2이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 -CH2CH2N(CH3)2이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 -CH2CH(OH)R24이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대, 선택적으로 치환된 할로알킬; 예컨대, -CF3, -CF2CF3 또는 -CF2H이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 -CF3이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 선택적으로 치환된 알켄일, 예컨대, 선택적으로 치환된 C2-6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-3알켄일, 선택적으로 치환된 C3-4알켄일, 선택적으로 치환된 C4-5알켄일, 또는 선택적으로 치환된 C5-6알켄일이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 선택적으로 치환된 비닐이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 비치환된 비닐이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 선택적으로 치환된 알릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 비치환된 알릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 선택적으로 치환된 알킨일, 예컨대, 선택적으로 치환된 C2-6알킨일, 선택적으로 치환된 C2-3알킨일, 선택적으로 치환된 C3-4알킨일, 선택적으로 치환된 C4-5알킨일, 또는 선택적으로 치환된 C5-6알킨일이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 C3-6카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-4카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C4-5 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C5-6 카보사이클릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 선택적으로 치환된 사이클로프로필이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 비치환된 사이클로프로필이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 선택적으로 치환된 사이클로뷰틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 비치환된 사이클로뷰틸이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 3 내지 4원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 4 내지 5원 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 선택적으로 치환된 아릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 페닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 선택적으로 치환된 아르알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 비치환된 아르알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 선택적으로 치환된 벤질이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은
Figure 112022015444769-pat00295
이되, 여기서 X는 할로겐이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 비치환된 벤질이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 비치환된 헤테로아르알킬이다.
본 명세서에서 일반적으로 정의된 바와 같이, RZ4는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ4는 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C1-2알킬, 선택적으로 치환된 C2-3알킬, 선택적으로 치환된 C3-4알킬, 선택적으로 치환된 C4-5알킬 또는 선택적으로 치환된 C5-6알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ4는 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ4는 1개 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대, 선택적으로 치환된 할로알킬; 예컨대, -CF3, -CF2CF3 또는 -CF2H이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ4는 선택적으로 치환된 알켄일, 예컨대, 선택적으로 치환된 C2-6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-3알켄일, 선택적으로 치환된 C3-4알켄일, 선택적으로 치환된 C4-5알켄일, 또는 선택적으로 치환된 C5-6알켄일이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ4는 선택적으로 치환된 알킨일, 예컨대, 선택적으로 치환된 C2-6알킨일, 선택적으로 치환된 C2-3알킨일, 선택적으로 치환된 C3-4알킨일, 선택적으로 치환된 C4-5알킨일, 또는 선택적으로 치환된 C5-6알킨일이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ4는 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 C3-6카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-4카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C4-5 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C5-6 카보사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ4는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 3 내지 4원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 4 내지 5원 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ4는 선택적으로 치환된 아릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 페닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ4는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ3과 RZ4는 합쳐져서
Figure 112022015444769-pat00296
을 형성한다.
R 9 및 R 17 , R Y1 , R Y2 기
본 명세서에서 일반적으로 정의된 바와 같이, RY1이 -OR17이고 RY2가 수소이거나, 또는 RY1이 할로겐이고 RY2가 수소이거나, 또는 RY1이 할로겐이고 RY2가 할로겐이거나, 또는 RY1과 RY2는 연결되어 옥소(=O)기를 형성한다.
소정의 실시형태에 있어서, RY1과 RY2는 연결되어 옥소(=O)기를 형성한다.
소정의 실시형태에 있어서, RY1은 -OR17이고, 그리고 RY2는 수소이다.
소정의 실시형태에 있어서, RY1은 할로겐(예컨대, 플루오로)이고 그리고 RY2는 수소이다.
소정의 실시형태에 있어서, RY1은 할로겐(예컨대, 플루오로)이고 그리고 RY2는 할로겐(예컨대, 플루오로)이다.
본 명세서에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R9 및/또는 R17은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)RZ8, -C(=O)ORZ8, -C(=O)N(RZ8)2, 산소 보호기 또는 탄수화물이되, 여기서 각 경우의 RZ8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 RZ8기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
소정의 실시형태에 있어서, R9가 부착되는 탄소는 (R)-입체형태의 것이다. 소정의 실시형태에 있어서, R9가 부착되는 탄소는 (S)-입체형태의 것이다.
소정의 실시형태에 있어서, R17이 부착되는 탄소는 (R)-입체형태의 것이다. 소정의 실시형태에 있어서, R17이 부착되는 탄소는 (S)-입체형태의 것이다.
소정의 실시형태에 있어서, R9는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R17은 수소이다.
소정의 실시형태에 있어서, R9 및/또는 R17는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C1-2알킬, 선택적으로 치환된 C2-3알킬, 선택적으로 치환된 C3-4알킬, 선택적으로 치환된 C4-5알킬 또는 선택적으로 치환된 C5-6알킬, 예컨대, -CH3이다.
소정의 실시형태에 있어서, R9는
Figure 112022015444769-pat00297
이되, 여기서 RS1, RS2a, RS2b, RS3a 및 RS3b는 본 명세서에 정의되어 있다. 소정의 실시형태에 있어서, R9는
Figure 112022015444769-pat00298
이다. 소정의 실시형태에 있어서, R9는
Figure 112022015444769-pat00299
이다. 소정의 실시형태에 있어서, R9는
Figure 112022015444769-pat00300
이다.
소정의 실시형태에 있어서, R9 및/또는 R17은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 알켄일, 예컨대, 치환된 또는 비치환된 C2-6알켄일, 치환된 또는 비치환된 C2-3알켄일, 치환된 또는 비치환된 C3-4알켄일, 치환된 또는 비치환된 C4-5알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 C5-6알켄일이다.
소정의 실시형태에 있어서, R9 및/또는 R17은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 알킨일, 예컨대, 치환된 또는 비치환된 C2-6알킨일, 치환된 또는 비치환된 C2-3알킨일, 치환된 또는 비치환된 C3-4알킨일, 치환된 또는 비치환된 C4-5알킨일, 또는 치환된 또는 비치환된 C5-6알킨일이다.
소정의 실시형태에 있어서, R9 및/또는 R17은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 예컨대, 치환된 또는 비치환된 C3-6카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 C3-4카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 C4-5 카보사이클릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C5-6 카보사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R9 및/또는 R17은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 3 내지 4원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 4 내지 5원 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R9 및/또는 R17은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 페닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, R9 및/또는 R17은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R9 및/또는 R17은 각각 독립적으로 -C(=O)RZ8, -C(=O)ORZ8 또는 -C(=O)N(RZ8)2이다. 예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, R17은 -C(=O)RZ8이되, 여기서 RZ8은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R17은 -C(=O)RZ8이되, 여기서 RZ8은 선택적으로 치환된 아르알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬이다.
소정의 실시형태에 있어서, R9 및/또는 R17은 각각 독립적으로 산소 보호기이다.
소정의 실시형태에 있어서, R9 및/또는 R17은 각각 독립적으로 탄수화물이다.
소정의 실시형태에 있어서, R9 및/또는 R17은 하기 화학식 (s-1)의 기이되, 이는 탄수화물을 포함하지만, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴도 포함한다:
Figure 112022015444769-pat00301
식 중,
RS1, RS2a, RS2b, RS3a, RS3b, RS4a, RS4b, RS5a 및 RS5b의 각각은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, -ORSO, -N(RSN)2이거나 또는 RS2a 또는 RS2b는 RS3a 또는 RS3b와 합쳐져서 선택적으로 치환된 축합된 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
각 경우의 RSO는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 산소 보호기이며; 그리고
각 경우의 RSN은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이거나; 또는 선택적으로 2개의 RSN은 개재 원자(intervening atom)와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
본 명세서에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각 경우의 RS1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, -ORSO, 또는 -N(RSN)2이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS1은 수소이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS1은 선택적으로 치환된 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 펜틸 또는 헥실이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 아이소프로필, 아이소뷰틸 또는 아이소아밀이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 아이소뷰틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 tert-뷰틸이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -ORSO이되, 여기서 RSO는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 산소 보호기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -OH이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -ORSO이되, 여기서 RSO는 선택적으로 치환된 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -O-메틸, -O-에틸 또는 -O-프로필이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 선택적으로 치환된 -O-알킬-아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -O-Bz이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 선택적으로 치환된 -O-알킬-헤테로아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 선택적으로 치환된 -O-알켄일-아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 선택적으로 치환된 -O-알켄일-헤테로아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -ORSO이되, 여기서 RSO는
Figure 112022015444769-pat00302
이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -ORSO이되, 여기서 RSO는
Figure 112022015444769-pat00303
이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -ORSO이되, 여기서 RSO는
Figure 112022015444769-pat00304
이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -ORSO이되, 여기서 RSO는 산소 보호기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -ORSO이되, 여기서 RSO는 카보닐이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -ORSO이되, 여기서 RSO는 아세틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -ORSO이되, 여기서 RSO는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -N(RSN)2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, RS1은 -N(RSN)2이되, 여기서 각각의 RSN은 동일하다. 몇몇 실시형태에 있어서, RS1은 -N(RSN)2이되, 여기서 각각의 RSN은 상이하다.
소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -NH2이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -NHRSN이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -NHRSN이되, 여기서 RSN은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -NHRSN이되, 여기서 RSN은 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -NHRSN이되, 여기서 RSN은 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -NH-벤질이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -NHRSN이되, 여기서 RSN은 질소 보호기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -NHFmoc이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -NHBoc이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -N(RSN)2이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -N(RSN)2이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -N(CH3)RSN이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -N(CH3)RSN이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -N(CH2CH3)RSN이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -N(CH2CH3)RSN이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 -N(RSN)2이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 메틸, 에틸, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 아이소아밀 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, RS1은 -N(RSN)2이되, 여기서 2개의 RSN기는 개재 원자와 합쳐져서 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, RS1은 화학식을 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00305
식 중, Rsq는 본 명세서에서 정의된 바와 같고, sn은 0, 1, 2 또는 3이다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각 경우의 RS2a 및 RS2b는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, -ORSO 또는 -N(RSN)2이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 수소이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 펜틸 또는 헥실이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 아이소프로필, 아이소뷰틸 또는 아이소아밀이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 아이소뷰틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 tert-뷰틸이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 산소 보호기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -OH이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는 선택적으로 치환된 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -O-메틸, -O-에틸 또는 -O-프로필이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 -O-알킬-아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -O-Bz이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -O-알킬-헤테로아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 -O-알켄일-아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 -O-알켄일-헤테로아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는
Figure 112022015444769-pat00306
이며, 이때 아릴은 선택적으로 치환된 아릴기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO이고
Figure 112022015444769-pat00307
, 이때 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 헤테로아릴기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이도, 여기서 RSO는
Figure 112022015444769-pat00308
이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는 산소 보호기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는 카보닐이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는 아세틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이되, 여기서 각각의 RSN은 동일하다. 몇몇 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이되, 여기서 각각의 RSN은 상이하다.
소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -NH2이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -NHRSN이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -NHRSN이되, 여기서 RSN은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -NHRSN이되, 여기서 RSN은 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -NHRSN이되, 여기서 RSN은 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -NH-벤질이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -NHRSN이되, 여기서 RSN은 질소 보호기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -NHFmoc이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -NHBoc이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -N(CH3)RSN이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -N(CH3)RSN이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -N(CH2CH3)RSN이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -N(CH2CH3)RSN이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 메틸, 에틸, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 아이소아밀 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이되, 여기서 2개의 RSN기가 개재 원자와 함께 합쳐져서 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS2b 중 적어도 하나의 경우는 하기 화학식을 지닌다:
Figure 112022015444769-pat00309
식 중, Rsq는 본 명세서에서 정의된 바와 같고, 그리고 sn은 0, 1, 2 또는 3이다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각 경우의 RS3a 및 RS3b는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, -ORSO, 또는 -N(RSN)2이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 수소이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 펜틸 또는 헥실이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 아이소프로필, 아이소뷰틸 또는 아이소아밀이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 아이소뷰틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 tert-뷰틸이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 산소 보호기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -OH이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는 선택적으로 치환된 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -O-메틸, -O-에틸 또는 -O-프로필이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 -O-알킬-아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -O-Bz이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -O-알킬-헤테로아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 -O-알켄일-아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 -O-알켄일-헤테로아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는
Figure 112022015444769-pat00310
이고, 이때 아릴은 선택적으로 치환된 아릴기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는
Figure 112022015444769-pat00311
이고, 이때 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 헤테로아릴기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는
Figure 112022015444769-pat00312
이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는 산소 보호기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는 카보닐이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는 아세틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이되, 여기서 각각의 RSN은 동일하다. 몇몇 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이되, 여기서 각각의 RSN은 상이하다.
소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -NH2이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -NHRSN이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -NHRSN이되, 여기서 RSN은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -NHRSN이되, 여기서 RSN은 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -NHRSN이되, 여기서 RSN은 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -NH-벤질이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -NHRSN이되, 여기서 RSN은 질소 보호기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -NHFmoc이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -NHBoc이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -N(CH3)RSN이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -N(CH3)RSN이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -N(CH2CH3)RSN이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -N(CH2CH3)RSN이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 메틸, 에틸, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 아이소아밀 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이되, 여기서 2개의 RSN기는 개재 원자와 합쳐져서 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, RS3a 및 RS3b 중 적어도 하나의 경우는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00313
식 중, Rsq는 본 명세서에서 정의된 바와 같고, sn은 0, 1, 2 또는 3이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS2a 또는 RS2b는 RS3a 또는 RS3b와 합쳐져서 선택적으로 치환된 축합된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a는 RS3a와 합쳐져서 선택적으로 치환된 축합된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2b는 RS3b와 합쳐져서 선택적으로 치환된 축합된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a는 RS3b와 합쳐져서 선택적으로 치환된 축합된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2b는 RS3a와 합쳐져서 선택적으로 치환된 축합된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
소정의 실시형태에 있어서, RS2a 또는 RS2b는 RS3a 또는 RS3b와 합쳐져서 선택적으로 치환된 축합 피롤리딘을 형성한다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 또는 RS2b는 RS3a 또는 RS3b와 합쳐져서 선택적으로 치환된 축합 피페리딘을 형성한다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 또는 RS2b는 RS3a 또는 RS3b와 합쳐져서 선택적으로 치환된 축합 피페리디논을 형성한다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 또는 RS2b는 RS3a 또는 RS3b와 합쳐져서 선택적으로 치환된 축합 피페라진을 형성한다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 또는 RS2b는 RS3a 또는 RS3b와 합쳐져서 선택적으로 치환된 축합 피페라지논을 형성한다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 또는 RS2b는 RS3a 또는 RS3b와 합쳐져서 선택적으로 치환된 축합 몰폴린을 형성한다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 또는 RS2b는 RS3a 또는 RS3b와 합쳐져서 선택적으로 치환된 축합 몰폴리논을 형성한다.
소정의 실시형태에 있어서, RS2a 또는 RS2b는 RS3a 또는 RS3b와 합쳐져서 선택적으로 치환된 축합 피롤리딘을 형성하고; 그리고 RSN은 메틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 또는 RS2b는 RS3a 또는 RS3b와 합쳐져서 선택적으로 치환된 축합 피페리딘을 형성하고; 그리고 RSN은 메틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 또는 RS2b는 RS3a 또는 RS3b와 합쳐져서 선택적으로 치환된 축합 피페리디논을 형성하고; 그리고 RSN은 메틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 또는 RS2b는 RS3a 또는 RS3b와 합쳐져서 선택적으로 치환된 축합 피페라진을 형성하고; 그리고 RSN은 메틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 또는 RS2b는 RS3a 또는 RS3b와 합쳐져서 선택적으로 치환된 축합 피페라지논을 형성하고; 그리고 RSN은 메틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 또는 RS2b는 RS3a 또는 RS3b와 합쳐져서 선택적으로 치환된 축합 몰폴린을 형성하고; 그리고 RSN은 메틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS2a 또는 RS2b는 RS3a 또는 RS3b와 합쳐져서 선택적으로 치환된 축합 몰폴리논을 형성하고; 그리고 RSN은 메틸이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS2a는 RS3a와 합쳐져서
Figure 112022015444769-pat00314
을 형성한다.
소정의 실시형태에 있어서, RS2a는 RS3a와 합쳐져서
Figure 112022015444769-pat00315
을 형성한다.
소정의 실시형태에 있어서, RS2a는 RS3a와 합쳐져서
Figure 112022015444769-pat00316
을 형성한다.
소정의 실시형태에 있어서, RS2a는 RS3a와 합쳐져서
Figure 112022015444769-pat00317
을 형성한다.
소정의 실시형태에 있어서, RS2a는 RS3a와 합쳐져서
Figure 112022015444769-pat00318
을 형성하고; 그리고 RSN은 메틸이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS2a는 RS3a와 합쳐져서
Figure 112022015444769-pat00319
을 형성하고; 그리고 RSN은 메틸이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS2a는 RS3a와 합쳐져서
Figure 112022015444769-pat00320
을 형성하고; 그리고 RSN은 메틸이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS2a는 RS3a와 합쳐져서
Figure 112022015444769-pat00321
을 형성하고; 그리고 RSN은 메틸이다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각 경우의 RS4a 및 RS4b는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, -ORSO 또는 -N(RSN)2이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 수소이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 펜틸 또는 헥실이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 아이소프로필, 아이소뷰틸 또는 아이소아밀이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 아이소뷰틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 tert-뷰틸이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 산소 보호기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -OH이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는 선택적으로 치환된 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -O-메틸, -O-에틸 또는 -O-프로필이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 -O-알킬-아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -O-Bz이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는
Figure 112022015444769-pat00322
이고, 이때 아릴은 선택적으로 치환된 아릴기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는
Figure 112022015444769-pat00323
이고, 이때 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 헤테로아릴기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는
Figure 112022015444769-pat00324
이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는 산소 보호기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는 카보닐이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는 아세틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이되, 여기서 각각의 RSN은 동일하다. 몇몇 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이되, 여기서 각각의 RSN은 상이하다.
소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -NH2이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -NHRSN이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -NHRSN이되, 여기서 RSN은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -NHRSN이되, 여기서 RSN은 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -NHRSN이되, 여기서 RSN은 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -NH-벤질이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -NHRSN이되, 여기서 RSN은 질소 보호기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -NHFmoc이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -NHBoc이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -N(CH3)RSN이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -N(CH3)RSN이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -N(CH2CH3)RSN이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -N(CH2CH3)RSN이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 메틸, 에틸, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 아이소아밀 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이되, 여기서 2개의 RSN기가 개재 원자와 합쳐져서 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00325
식 중, Rsq는 본 명세서에서 정의된 바와 같고, sn은 0, 1, 2 또는 3이다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각 경우의 RS5a 및 RS5b는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, -ORSO 또는 -N(RSN)2이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 수소이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 펜틸 또는 헥실이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 아이소프로필, 아이소뷰틸 또는 아이소아밀이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 아이소뷰틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 tert-뷰틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 알콕시알킬, 예컨대, -CH2OMe, -CH2OEt 또는 -CH2OBn이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -CH2OH이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -CH2OBz이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -CH2OPG이되, 여기서 PG는 산소 보호기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 아미노알킬, 예컨대, -CH2NHMe, -CH2NMe2 또는 -CH2NHBn이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -CH2NH2이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -CH2NHPG이되, 여기서 PG는 질소 보호기이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 산소 보호기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -OH이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는 선택적으로 치환된 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -O-메틸, -O-에틸 또는 -O-프로필이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 -O-알킬-아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -O-Bz이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는
Figure 112022015444769-pat00326
이고, 이때 아릴은 선택적으로 치환된 아릴기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는
Figure 112022015444769-pat00327
이고, 이때 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 헤테로아릴기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는
Figure 112022015444769-pat00328
이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는 산소 보호기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는 카보닐이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는 아세틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -ORSO이되, 여기서 RSO는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이되, 여기서 각각의 RSN은 동일하다. 몇몇 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이되, 여기서 각각의 RSN은 상이하다.
소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -NH2이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -NHRSN이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -NHRSN이되, 여기서 RSN은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -NHRSN이되, 여기서 RSN은 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 경우 RS5a 및 RS5b는 -NHRSN이되, 여기서 RSN은 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -NH-벤질이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -NHRSN이되, 여기서 RSN은 질소 보호기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4a 및 RS4b 중 적어도 하나의 경우는 -NHFmoc이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -NHBoc이다.
소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -N(CH3)RSN이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -N(CH3)RSN이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -N(CH2CH3)RSN이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -N(CH2CH3)RSN이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이되, 여기서 각각의 RSN은 독립적으로 메틸, 에틸, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 아이소아밀 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 -N(RSN)2이되, 여기서 2개의 RSN기는 개재 원자와 합쳐저서 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, RS5a 및 RS5b 중 적어도 하나의 경우는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00329
식 중, Rsq는 본 명세서에서 정의된 바와 같고, sn은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 각 경우의 Rsq는 독립적으로 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, -ORSO1 또는 -N(RSN1)2이되, 여기서 RSO1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 산소 보호기이고; 그리고 RSN1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이거나; 또는 선택적으로 2개의 RSN1은 개재 원자와 합쳐져서 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
본 명세서에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각 경우의 RSO는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 카보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 산소 보호기이다.
소정의 실시형태에 있어서, RSO는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, RSO는 선택적으로 치환된 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RSO는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RSO는 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 소정의 실시형태에 있어서, RSO는 선택적으로 치환된 아르알킬, 예컨대, 선택적으로 치환된 벤질(Bn)이다. 소정의 실시형태에 있어서, RSO는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, RSO는 카보닐이다. 소정의 실시형태에 있어서, RSO는 -C(=O)CH3(아세틸, Ac)이다. 소정의 실시형태에 있어서, RSO는 -C(=O)Ph(벤조일, Bz)이다. 소정의 실시형태에 있어서, RSO는
Figure 112022015444769-pat00330
이되, 여기서 아릴은 선택적으로 치환된 아릴기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RSO는
Figure 112022015444769-pat00331
이되, 여기서 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 헤테로아릴기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RSO는
Figure 112022015444769-pat00332
이다. 소정의 실시형태에 있어서, RSO는 산소 보호기이다.
본 명세서에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각 경우의 RSN은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 질소 보호기이거나; 또는 선택적으로 2개의 RSN은 개재 원자와 합쳐져서 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 소정의 실시형태에 있어서, RSN은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, RSN은 선택적으로 치환된 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RSN은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RSN은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 소정의 실시형태에 있어서, RSN은 치환된 아르알킬, 예컨대, 선택적으로 치환된 벤질(Bn)이다. 소정의 실시형태에 있어서, RSN은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, RSN은 카보닐이다. 소정의 실시형태에 있어서, RSN은 카보닐이다. 소정의 실시형태에 있어서, RSN은 -C(=O)CH3(아세틸, Ac)이다. 소정의 실시형태에 있어서, RSN은 -C(=O)Ph(벤조일, Bz)이다. 소정의 실시형태에 있어서, RSN은 질소 보호기이다.
소정의 실시형태에 있어서, R9 및/또는 R17은 하기 화학식 (s-2)를 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00333
.
소정의 실시형태에 있어서, R9 및/또는 R17은 하기 화학식 (s-2a)를 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00334
.
소정의 실시형태에 있어서, R9 및/또는 R17은 이하의 화학식들 중 하나를 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00335
Figure 112022015444769-pat00336
.
소정의 실시형태에 있어서, R9 및/또는 R17은 하기 화학식 (s-2b)를 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00337
.
소정의 실시형태에 있어서, R9 및/또는 R17은 이하의 화학식들 중 하나를 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00338
Figure 112022015444769-pat00339
.
소정의 실시형태에 있어서, R9 및/또는 R17은 하기 화학식 (s-3)를 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00340
.
소정의 실시형태에 있어서, R9 및/또는 R17은 하기 화학식 (s-3a)를 갖는다::
Figure 112022015444769-pat00341
.
소정의 실시형태에 있어서, R9 및/또는 R17은 이하의 화학식들 중 하나를 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00342
.
소정의 실시형태에 있어서, RSO는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, RSO는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00343
.
소정의 실시형태에 있어서, RSO는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00344
.
소정의 실시형태에 있어서, RSO는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00345
.
소정의 실시형태에 있어서, RSO는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00346
.
소정의 실시형태에 있어서, R9 및/또는 R17은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00347
.
소정의 실시형태에 있어서, R9 및/또는 R17은 이하의 화학식들 중 하나를 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00348
.
A 1 , A 2 및 A기
이상의 개시내용으로부터 일반적으로 이해되는 바와 같이, 소정의 실시형태에 있어서, R12, R14 및/또는 R3은 화학식 (L C1 -i)의 기이되, 여기서 LG는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 이탈기이다. 소정의 실시형태에 있어서, 이탈기의 친핵성 치환은 화학식 (L C1 -ii)의 기를 제공한다. 이에 대해서는 반응식 A1을 참조하면 된다. A1은 화학식 A2-LC2-R23의 화합물 중 A2와 반응성인 기이고, 두 절반부 간의 반응은 화학식(L C1 -iii)의 기를 제공하는 것이 일반적으로 이해된다. 이에 대해서는 반응식 A1을 참조하면 된다. (L C1 -i)에서 (L C1 -ii)로, 그리고 (L C1 -ii)에서 (L C1 -iii)로의 이들 반응은, 예를 들어, 동쪽 또는 서쪽 절반부의 구성 동안, 동쪽 또는 서쪽 절반부의 커플링 후, 또는 거대고리화 단계 후에, 합성의 임의의 단계에서 일어날 것으로 상정된다.
반응식 A1.
Figure 112022015444769-pat00349
소정의 실시형태에 있어서, (L C1 -ii)에서 (L C1 -iii)로의 커플링 반응은 전형적으로 "클릭 화학"(click chemistry)이라고도 반응을 포함한다. 클릭 화학은 2001년에 샤플레스(Sharpless)에 의해 도입된 화학적 접근법이며, 소단위들을 함께 접합시킴으로써 신속하고도 신뢰성 있게 물질을 생성하도록 맞춤화된 화학을 기술한다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Kolb, Finn and Sharpless Angewandte Chemie International Edition (2001) 40: 2004-2021; Evans, Australian Journal of Chemistry (2007) 60: 384-395)]을 참조하면 된다. 예시적인 커플링 반응(그 중 일부는 "클릭 화학"으로 분류될 수 있음)은, 활성화 산 또는 아실 할라이드로부터의 에스터, 티오에스터, 아마이드의 형성(예컨대, 펩타이드 커플링 등); 친핵성 치환반응(예컨대, 할라이드의 친핵성 치환 또는 변형된 고리계의 개환 등); 아자이드-알킨 후이스곤(Huisgon) 사이클로부가; 티올-인(thiol-yne) 부가; 이민 형성; 및 마이클 부가(예컨대, 말레이미드 부가)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
일반적으로, (L C1 -ii)기에 대해서, A1은 (L C1 -iii)기를 형성하기 위하여 A2와 상보적이면서 반응성이어야 한다. 예를 들어, A2-LC2-R23 중 A2기가 친핵성 기이면, A1기는 친전자성 기이어만 한다. 마찬가지로, A2-LC2-R23 중 A2기가 친전자성 기이면, A1기는 친핵성 기이어만 한다. A1과 A2는 본 발명에서 동일한 것으로 정의되었지만, 따라서 이러한 기들은 쌍을 이룬 보체인 것이 이해된다.
본 명세서에서 일반적으로 정의된 바와 같이, A1 및 A2는 이탈기(LG), -SH, -OH, -NH2, -NH-NH2, -N3, -O-NH2, -C(=O)RX1,
Figure 112022015444769-pat00350
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되,
식 중,
RX1은 수소, 이탈기 또는 -ORX2이되, 여기서 RX2는 수소; 선택적으로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 알켄일; 선택적으로 치환된 알킨일; 선택적으로 치환된 카보사이클릴; 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴; 선택적으로 치환된 아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 산소 보호기이고;
이탈기(LG)는 -Br, -I, -Cl, -O(C=O)RLG 또는 -O(SO)2RLG이되, 여기서 RLG는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
W는 O, S 또는 NRW1이고;
RW1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 알켄일; 선택적으로 치환된 알킨일; 선택적으로 치환된 카보사이클릴; 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴; 선택적으로 치환된 아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 질소 보호기이며; 그리고
RW2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 알켄일; 선택적으로 치환된 알킨일; 선택적으로 치환된 카보사이클릴; 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴; 선택적으로 치환된 아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 RW2기는 연결되어 선택적으로 치환된 환식 모이어티를 형성한다.
소정의 실시형태에 있어서, A2는 -SH이다. 소정의 실시형태에 있어서, A1은 -SH이다.
소정의 실시형태에 있어서, A2는 -OH이다. 소정의 실시형태에 있어서, A1은 -OH이다.
소정의 실시형태에 있어서, A2는 -NH2이다. 소정의 실시형태에 있어서, A1은 -NH2이다.
소정의 실시형태에 있어서, A2는 -NH-NH2이다. 소정의 실시형태에 있어서, A1은 -NH-NH2이다.
소정의 실시형태에 있어서, A2는 -O-NH2이다. 소정의 실시형태에 있어서, A1은 -O-NH2이다.
소정의 실시형태에 있어서, A2는 -N3이다. 소정의 실시형태에 있어서, A1은 -N3이다.
소정의 실시형태에 있어서, A2는 이탈기, 예컨대, -Cl, -Br 또는 -I이다. 소정의 실시형태에 있어서, A1은 이탈기, 예컨대, -Cl, -Br 또는 -I이다.
소정의 실시형태에 있어서, A2는 -C(=O)RX1이되, 여기서 RX1은 수소이고, 즉, 알데하이드 -CHO로서 A2를 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, A1은 -C(=O)RX1이되, 여기서 RX1은 수소이고, 즉, 알데하이드 -CHO로서 A1을 제공한다.
소정의 실시형태에 있어서, A2는 -C(=O)RX1이되, 여기서 RX1은 이탈기(LG)이다.
소정의 실시형태에 있어서, A1은 -C(=O)RX1이되, 여기서 RX1은 이탈기(LG)이다.
소정의 실시형태에 있어서, A2는 -C(=O)RX1이되, 여기서 RX1은 -ORX2이고, 그리고 RX2는 수소이며, 즉, A2를 카복실산 -C(=O)OH로서 제공한다.
소정의 실시형태에 있어서, A1은 -C(=O)RX1이되, 여기서 RX1은 -ORX2이고, 그리고 RX2는 수소이며, 즉, A1을 카복실산 -C(=O)OH로서 제공한다.
소정의 실시형태에 있어서, A2는 -C(=O)RX1이되, 여기서 RX1은 -ORX2이고, 그리고 RX2는 비-수소기이며, 즉, A2를 에스터 -C(=O)ORX2로서 제공한다.
소정의 실시형태에 있어서, A1은 -C(=O)RX1이되, 여기서 RX1은 -ORX2이고, 그리고 RX2는 비-수소기이며, 즉, A1을 에스터 -C(=O)ORX2로서 제공한다.
소정의 실시형태에 있어서, A2는 하기 화학식의 옥시란일, 티오렌일 또는 아지리딘일기이다:
Figure 112022015444769-pat00351
식 중, W는 O, S 또는 NRW1이다. 소정의 실시형태에 있어서, W는 O이다. 소정의 실시형태에 있어서, W는 S이다. 소정의 실시형태에 있어서, W는 NRW1이다.
소정의 실시형태에 있어서, A1은 하기 화학식의 옥시란일, 티오렌일 또는 아지리딘일기이다:
Figure 112022015444769-pat00352
식 중, W는 O, S 또는 NRW1이다. 소정의 실시형태에 있어서, W는 O이다. 소정의 실시형태에 있어서, W는 S이다. 소정의 실시형태에 있어서, W는 NRW1이다.
소정의 실시형태에 있어서, A1 또는 A2는 에틴일이다:
Figure 112022015444769-pat00353
.
소정의 실시형태에 있어서, A1 또는 A2는 하기 에텐일 또는 프로펜일이다:
Figure 112022015444769-pat00354
.
소정의 실시형태에 있어서, A1 또는 A2는 하기 α,β-불포화 카보닐이다:
Figure 112022015444769-pat00355
.
소정의 실시형태에 있어서, A1 또는 A2는 하기 말레이미드기이다:
Figure 112022015444769-pat00356
.
소정의 실시형태에 있어서, A1 또는 A2는 하기 기이다:
Figure 112022015444769-pat00357
식 중, RW2는 알킬, 예컨대, 메틸이다.
소정의 실시형태에 있어서, A1 또는 A2는 하기 기이다:
Figure 112022015444769-pat00358
.
또한, 본 명세서에서 일반적으로 정의된 바와 같이, A1 또는 A2는 함께 반응하여 A기를 형성하되, 여기서 A는 하기 화학식의 기이다:
Figure 112022015444769-pat00359
식 중,
Q는 -NH-, -NH-NH-, -O-NH-, -NH-O-, -S- 또는 -O-이고;
W는 O, S 또는 NRW1이며;
RW1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 알켄일; 선택적으로 치환된 알킨일; 선택적으로 치환된 카보사이클릴; 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴; 선택적으로 치환된 아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 질소 보호기이고; 그리고
RW2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 알켄일; 선택적으로 치환된 알킨일; 선택적으로 치환된 카보사이클릴; 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴; 선택적으로 치환된 아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 RW2기가 연결되어 선택적으로 치환된 환식 모이어티를 형성한다.
소정의 실시형태에 있어서, A는 -NH-이다.
소정의 실시형태에 있어서, A는 -NH-NH-이다.
소정의 실시형태에 있어서, A는 -S-이다.
소정의 실시형태에 있어서, A는 -O-이다.
소정의 실시형태에 있어서, A는 다이설파이드기
Figure 112022015444769-pat00360
이다.
소정의 실시형태에 있어서, A는
Figure 112022015444769-pat00361
이되, 여기서 Q는 -NH-, -NH-NH-, -O-NH-, -NH-O-, -S-, -O-이다.
예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, Q는 -NH-이고, A는 하기 화학식의 아마이드기이다:
Figure 112022015444769-pat00362
.
소정의 실시형태에 있어서, Q는 -NH-NH-이고, A는 하기 화학식의 아마이드 하이드라자이드기이다:
Figure 112022015444769-pat00363
.
소정의 실시형태에 있어서, Q는 -S-이고, A는 하기 화학식의 티오에스터기이다:
Figure 112022015444769-pat00364
.
소정의 실시형태에 있어서, Q는 -O-이고, A는 하기 화학식의 에스터기이다:
Figure 112022015444769-pat00365
.
소정의 실시형태에 있어서, A는
Figure 112022015444769-pat00366
이다. 소정의 실시형태에 있어서, RW2는 알킬, 예컨대, 메틸이다.
소정의 실시형태에 있어서, A는
Figure 112022015444769-pat00367
이다. 소정의 실시형태에 있어서, RW2는 알킬, 예컨대, 메틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, RW1은 수소이다.
소정의 실시형태에 있어서, A는
Figure 112022015444769-pat00368
이다. 소정의 실시형태에 있어서, RW2는 알킬, 예컨대, 메틸이다.
소정의 실시형태에 있어서, A는,
Figure 112022015444769-pat00369
이다.
소정의 실시형태에 있어서, A는
Figure 112022015444769-pat00370
이되, 여기서, W는 O, S 또는 NRW1이고, RW1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 아미노 보호기이며; 그리고 Q는 -NH-, -NH-NH-, -O-NH-, -NH-O-, -S- 또는 -O-이다. 소정의 실시형태에 있어서, W는 O이다. 소정의 실시형태에 있어서, W는 S이다. 소정의 실시형태에 있어서, W는 NRW1이다. 소정의 실시형태에 있어서, Q는 -NH-이다. 소정의 실시형태에 있어서, Q는 -NH-NH-이다. 소정의 실시형태에 있어서, Q는 -S-이다. 소정의 실시형태에 있어서, Q는 -O-이다.
소정의 실시형태에 있어서, A는
Figure 112022015444769-pat00371
이되, 식 중, Q는 -NH-, -NH-NH-, -O-NH-, -NH-O-, -S- 또는 -O-이다. 소정의 실시형태에 있어서, Q는 -NH-이다. 소정의 실시형태에 있어서, Q는 -NH-NH-이다. 소정의 실시형태에 있어서, Q는 -S-이다. 소정의 실시형태에 있어서, Q는 -O-이다.
소정의 실시형태에 있어서, A는
Figure 112022015444769-pat00372
이되, 식 중, Q는 -NH-, -NH-NH-, -O-NH-, -NH-O-, -S- 또는 -O-이다. 소정의 실시형태에 있어서, Q는 -NH-이다. 소정의 실시형태에 있어서, Q는 -NH-NH-이다. 소정의 실시형태에 있어서, Q는 -S-이다. 소정의 실시형태에 있어서, Q는 -O-이다.
소정의 실시형태에 있어서, A는
Figure 112022015444769-pat00373
이되, 식 중, Q는 -NH-, -NH-NH-, -O-NH-, -NH-O-, -S- 또는 -O-이다. 소정의 실시형태에 있어서, Q는 -NH-이다. 소정의 실시형태에 있어서, Q는 -NH-NH-이다. 소정의 실시형태에 있어서, Q는 -S-이다. 소정의 실시형태에 있어서, Q는 -O-이다.
소정의 실시형태에 있어서, 방법은, 화학식(L C1 -ii)의 기를 화학식 A2-LC2-R23의 화합물(여기서 A1 및 A2 중 하나는 -C(=O)RX1(이때 RX1은 이탈기(LG)임) 또는 -ORX2이고 그리고 A1 및 A2 중 다른 하나는 -SH, -OH, -NH2, 또는 -NH-NH2임)과 커플링시켜 모이어티 A(여기서 A는 아마이드, 티오에스터 또는 에스터기임)를 제공하는 단계를 포함한다. 이에 대해서는, 예를 들어, 반응식 A2 및 표 A1을 참조하면 된다.
반응식 A2. 아마이드, 티오에스터 및 에스터 형성을 통한 제조
Figure 112022015444769-pat00374
Figure 112022015444769-pat00375
소정의 실시형태에 있어서, 방법은 화학식 (L C1 -ii)의 기를 화학식 A2-LC2-R23의 화합물(여기서 A1 및 A2 중 하나는 이탈기(LG)이고, 그리고 A1 및 A2 중 다른 하나는 -SH, -OH, -NH2 또는 -NH-NH2임)과 커플링하여 화학식 (L C1 -iii)의 기(여기서 A는 각각, -S-, -O-, -NH- 또는 -NH-NH-임)를 제공하는 단계를 포함한다. 이에 대해서는, 예를 들어, 반응식 A3 및 표 A2를 참조하면 된다.
반응식 A3. 할라이드 또는 다른 이탈기의 친핵성 치환
Figure 112022015444769-pat00376
Figure 112022015444769-pat00377
소정의 실시형태에 있어서, 방법은 화학식 (L C1 -ii)의 기를 화학식 A2-LC2-R23의 화합물(여기서 A1 및 A2 중 하나는
Figure 112022015444769-pat00378
이고, 그리고 A1 및 A2 중 다른 하나는 -SH, -OH, -NH2 또는 -NH-NH2임)과 커플링시켜 화학식 (L C1 -iii)의 기를 제공하는 단계를 포함한다. 이에 대해서는, 예를 들어, 반응식 A4 및 표 A3을 참조하면 된다.
반응식 A4. 변형된 고리계의 친핵성 부가
Figure 112022015444769-pat00379
Figure 112022015444769-pat00380
소정의 실시형태에 있어서, 방법은 화학식 (L C1 -ii)의 기를 화학식 A2-LC2-R23의 화합물(여기서 A1 및 A2 중 하나는
Figure 112022015444769-pat00381
이고, 그리고 A1 및 A2 중 다른 하나는 -N3임)과 커플링시켜 화학식 (L C1 -iii)의 기를 제공하는 단계를 포함한다. 이에 대해서는, 예를 들어, 반응식 A5 및 표 A4를 참조하면 된다.
반응식 A5. 아자이드-알킨 후이스겐 사이클로부가
Figure 112022015444769-pat00382
Figure 112022015444769-pat00383
소정의 실시형태에 있어서, 방법은 화학식 (L C1 -ii)의 기를 화학식 A2-LC2-R23의 화합물(여기서 A1 및 A2 중 하나는
Figure 112022015444769-pat00384
이고, 그리고 A1 및 A2 중 다른 하나는 -SH임)과 커플링시켜 화학식 (L C1 -iii)의 기를 제공하는 단계를 포함한다. 이에 대해서는, 예를 들어, 반응식 A6 및 표 A5를 참조하면 된다.
반응식 A6. 티올-인 부가
Figure 112022015444769-pat00385
Figure 112022015444769-pat00386
소정의 실시형태에 있어서, 방법은 화학식 (L C1 -ii)의 기를 화학식 A2-LC2-R23의 화합물(여기서 A1 및 A2 중 하나는 알데하이드 -CHO 또는 케톤이고, 그리고 A1 및 A2 중 다른 하나는 -NH2, -NH-NH2 또는 -O-NH2임)과 커플링시켜 화학식 (L C1 -iii)의 기를 제공하는 단계를 포함한다. 이에 대해서는, 예를 들어, 반응식 A7 및 표 A6을 참조하면 된다.
반응식 A7. 이민 형성
Figure 112022015444769-pat00387
Figure 112022015444769-pat00388
소정의 실시형태에 있어서, 방법은 하기 화학식(L C1 -ii)의 기를 화학식 A2-LC2-R23의 화합물(여기서 A1 및 A2 중 하나는 α,β-불포화 카보닐이고, 그리고 A1 및 A2 중 다른 하나는 -OH, -SH, -NH2, -NHNH2 또는 -O-NH2임)과 커플링시켜 하기 화학식의(L C1 -iii)의 기를 제공하는 단계를 포함한다. 이에 대해서는, 예를 들어, 반응식 A8 및 표 A7을 참조하면 된다.
반응식 A8. 마이클 부가
Figure 112022015444769-pat00389
Figure 112022015444769-pat00390
소정의 실시형태에 있어서, 방법은 화학식 (L C1 -ii)의 기를 화학식 A2-LC2-R23의 화합물(여기서 A1 및 A2 중 하나는 말레이미드기이고, 그리고 A1 및 A2 중 다른 하나는 -OH, -SH, -NH2, -NHNH2 또는 -O-NH2 임)과 커플링시켜 화학식 (L C1 -iii)의 기를 제공하는 단계를 포함한다. 이에 대해서는, 예를 들어, 반응식 A9 및 표 A8을 참조하면 된다.
반응식 A9. 말레이미드 부가
Figure 112022015444769-pat00391
Figure 112022015444769-pat00392
소정의 실시형태에 있어서, 방법은 화학식 (L C1 -ii)의 기를 화학식 A2-LC2-R23의 화합물(여기서 A1 및 A2 중 하나는 프로펜일기이고, 그리고 A1 및 A2 중 하나는 이탈기임)과 커플링(예컨대, 팔라듐 촉매화 커플링)시켜, 팔라듐 촉매를 이용한 처리 시, 화학식 (L C1 -iii)의 기를 제공하는 단계를 포함한다. 이에 대해서는, 예를 들어, 표 A9를 참조하면 된다.
Figure 112022015444769-pat00393
소정의 실시형태에 있어서, 방법은 화학식 (L C1 -ii)의 기를 화학식 A2-LC2-R23의 화합물(여기서 A1 및 A2 중 하나는 -SH임)과 커플링시켜, 산화제를 이용한 처리 시, 화학식 (L C1 -iii)의 기(여기서 A는 다이설파이드 결합임)를 제공하는 단계를 포함한다. 이에 대해서는, 예를 들어, 반응식 A8을 참조하면 된다.
반응식 A8. 다이설파이드 형성
Figure 112022015444769-pat00394
소정의 바람직한 실시형태에 있어서, A1이 -N3이고 A2가
Figure 112022015444769-pat00395
이므로, 화학식 A2-LC2-R23의 화합물은 하기 화학식:
Figure 112022015444769-pat00396
을 지니고 A1과 A2-LC2-R23은 함께 반응하여 하기 화학식의 기를 제공한다:
Figure 112022015444769-pat00397
.
소정의 바람직한 실시형태에 있어서, A1이
Figure 112022015444769-pat00398
이고 A2가 이탈기이고, 그리고 A1과 A2-LC2-R23은 (예컨대, 팔라듐 촉매작용을 통해서) 함께 반응하여 하기 화학식의 기를 제공한다:
Figure 112022015444769-pat00399
.
또한, 본 명세서에 기재된 바와 같이, A를 형성하기 위하여 A1과 A2의 반응을 수반하지 않는 하기 화학식(L C1 -iii)의 기를 부가하는 많은 방식이 있다. 예를 들어, 하기 화학식(L C1 -iii)의 기는, R12, R14 및/또는 R3이 화학식 (L C1 -iii)을 가지는 기를 제공하기 위하여, -OR12, -NR13R14 및/또는 -OR3기(여기서, R12, R14 및/또는 R3은 수소임)와, 화학식 (L C1 -vii)의 화합물의 반응에 의해, 예컨대, 친핵성 치환에 의해 수립될 수 있다. 이에 대해서는, 예컨대, 반응식 A9을 참조하면 된다.
반응식 A9.
Figure 112022015444769-pat00400
따라서, 소정의 실시형태에 있어서, A는 위에서 정의된 바와 같은 임의의 기일 수 있고, 또한 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 환식 모이어티일 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, A는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예컨대, 5- 내지 6-원 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, A가 5-원 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 경우, 화학식 (L C1 -iii)의 기는 하기 화학식 (L C1 -v)를 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00401
식 중, 각 경우의 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 독립적으로 CRY, O, S, N 또는 NRY이되, 여기서 RY는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이다.
A가 5-원 헤테로아릴인 소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (L C1 -iii)의 기는 하기로부터 선택된다:
Figure 112022015444769-pat00402
.
L C1 , L C2 및 R 23 기
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각 경우의 LC1 및 LC2는 독립적으로 결합이거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬렌, 선택적으로 치환된 알켄일렌, 선택적으로 치환된 알킨일렌; 선택적으로 치환된 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 헤테로알켄일렌, 선택적으로 치환된 헤테로알킨일렌, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 연결기이다.
소정의 실시형태에 있어서, LC1은 결합이다. 일반적으로 LC1이 결합이면, 본 명세서에 기재된 바와 같은, -LG, -A1, 또는 -A-LC2-R23기는 모 모이어티, 예컨대, 매크롤라이드 또는 중간체 화합물에 직접 부착되는 것을 알 수 있다. 또한, 소정의 실시형태에 있어서, LC2는 결합이다. 일반적으로, LC2 가 결합이면, R23기는 직접 본 명세서에 기재된 바와 같은 A에 부착되는 것을 알 수 있다.
대안적으로, 소정의 실시형태에 있어서, LC1은 연결기이다. 소정의 실시형태에 있어서, LC2는 연결기이다.
소정의 실시형태에 있어서, LC1 및 LC2는 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬렌, 예컨대, 치환된 또는 비치환된 C1-6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C4-6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C5-6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-5알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-4알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-3알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C4알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C5알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C6알킬렌 중 적어도 하나의 경우를 포함하는 연결기이다. 소정의 실시형태에 있어서, LC1 및 LC2는 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 화학식 -(CH2)n-의 알킬렌 연결기이되, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
소정의 실시형태에 있어서, LC1 및 LC2는 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알켄일렌, 예컨대, 치환된 또는 비치환된 C2-6알켄일렌, 치환된 또는 비치환된 C3-6알켄일렌, 치환된 또는 비치환된 C4-6알켄일렌, 치환된 또는 비치환된 C5-6알켄일렌, 치환된 또는 비치환된 C2-5알켄일렌, 치환된 또는 비치환된 C2-4알켄일렌, 치환된 또는 비치환된 C2-3알켄일렌, 치환된 또는 비치환된 C2알켄일렌, 치환된 또는 비치환된 C3알켄일렌, 치환된 또는 비치환된 C4알켄일렌, 치환된 또는 비치환된 C5알켄일렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C6알켄일렌 중 적어도 하나의 경우를 포함하는 연결기이다.
소정의 실시형태에 있어서, LC1 및 LC2는 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킨일렌, 예컨대, 치환된 또는 비치환된 C2-6알킨일렌, 치환된 또는 비치환된 C3-6알킨일렌, 치환된 또는 비치환된 C4-6알킨일렌, 치환된 또는 비치환된 C5-6알킨일렌, 치환된 또는 비치환된 C2-5알킨일렌, 치환된 또는 비치환된 C2-4알킨일렌, 치환된 또는 비치환된 C2-3알킨일렌, 치환된 또는 비치환된 C2알킨일렌, 치환된 또는 비치환된 C3알킨일렌, 치환된 또는 비치환된 C4알킨일렌, 치환된 또는 비치환된 C5알킨일렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C6알킨일렌 중 적어도 하나의 경우를 포함하는 연결기이다.
소정의 실시형태에 있어서, LC1 및 LC2는 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 예컨대, 치환된 또는 비치환된 헤테로C1-6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C2-6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C3-6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C4-6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C5-6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C2-5알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C2-4알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C2-3알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C1알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C2알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C3알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C4알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C5알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로C6알킬렌 중 적어도 하나의 경우를 포함하는 연결기이다.
소정의 실시형태에 있어서, LC1 및 LC2는 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일렌, 예컨대, 치환된 또는 비치환된 헤테로C2-6알켄일렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C3-6알켄일렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C4-6알켄일렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C5-6알켄일렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C2-5알켄일렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C2-4알켄일렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C2-3알켄일렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C2알켄일렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C3알켄일렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C4알켄일렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C5알켄일렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로C6알켄일렌 중 적어도 하나의 경우를 포함하는 연결기이다.
소정의 실시형태에 있어서, LC1 및 LC2는 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일렌, 예컨대, 치환된 또는 비치환된 헤테로C2-6알킨일렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C3-6알킨일렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C4-6알킨일렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C5-6알킨일렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C2-5알킨일렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C2-4알킨일렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C2-3알킨일렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C2알킨일렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C3알킨일렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C4알킨일렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로C5알킨일렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로C6알킨일렌 중 적어도 하나의 경우를 포함하는 연결기이다.
소정의 실시형태에 있어서, LC1은 선택적으로 치환된 알킬렌이고, LC2는 결합이며, 예컨대, LC1은 화학식 -(CH2)n-의 선택적으로 치환된 알킬렌(여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10임)이고, 그리고 LC2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (L C1 -v) 또는 (L C1 -viii)의 기 중의 결합이다.
Figure 112022015444769-pat00403
다른 실시형태에 있어서, LC1 및 LC2는 둘 다 결합이고, 예컨대, LC1 및 LC2는 둘 다 본 명세서에 기재된 바와 같은 하기 화학식 (L C1 -vi)의 기 중의 결합이다.
Figure 112022015444769-pat00404
또한 R23이 선택적으로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 알켄일; 선택적으로 치환된 알킨일; 선택적으로 치환된 카보사이클릴; 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴; 선택적으로 치환된 아릴; 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 비환식 모이어티 또는 환식 모이어티일 수 있는 것을 일반적으로 알 수 있다.
예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, R23은 선택적으로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 알켄일; 및 선택적으로 치환된 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택된 비환식 모이어티이다.
소정의 실시형태에 있어서, R23은 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-2알킬, 선택적으로 치환된 C2-3알킬, 선택적으로 치환된 C3-4알킬, 선택적으로 치환된 C4-5알킬 또는 선택적으로 치환된 C5-6알킬이다. 예시적인 R23 C1-6 알킬기는 선택적으로 치환된 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 아이소프로필(C3), n-뷰틸(C4), tert-뷰틸(C4), sec-뷰틸(C4), 아이소-뷰틸(C4), n-펜틸(C5), 3-펜탄일(C5), 아밀(C5), 네오펜틸(C5), 3-메틸-2-부탄일(C5), 3차 아밀(C5) 및 n-헥실(C6)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
소정의 실시형태에 있어서, R23은 선택적으로 치환된 알켄일, 예컨대, 선택적으로 치환된 C2-6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-3알켄일, 선택적으로 치환된 C3-4알켄일, 선택적으로 치환된 C4-5알켄일, 또는 선택적으로 치환된 C5-6알켄일이다.
소정의 실시형태에 있어서, R23은 선택적으로 치환된 알킨일, 예컨대, 선택적으로 치환된 C2-6알킨일, 선택적으로 치환된 C2-3알킨일, 선택적으로 치환된 C3-4알킨일, 선택적으로 치환된 C4-5알킨일 또는 선택적으로 치환된 C5-6알킨일이다.
소정의 실시형태에 있어서, R23은 선택적으로 치환된 카보사이클릴; 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴; 선택적으로 치환된 아릴; 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 환식 모이어티이다.
소정의 실시형태에 있어서, R23은 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 C3-6카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-4카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C4-5 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C5-6 카보사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R23은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 3 내지 4원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 4 내지 5원 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, R23은 선택적으로 치환된 아릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 단환식 아릴, 선택적으로 치환된 5,6-축합 이환식 아릴 또는 선택적으로 치환된 6,6-축합 아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R23은 선택적으로 치환된 페닐이다. 소정의 실시형태에 있어서, R23은 선택적으로 치환된 나프틸이다.
소정의 실시형태에 있어서, R23은 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 단환식 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 이환식 헤테로아릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 5,6 축합-이환식 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 6,6 축합-이환식 헤테로아릴이다.
구체적인 아릴 및 헤테로아릴 R23기는 본 명세서에서 더욱 상정된다. 예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, R23은 하기 화학식의 아릴 또는 헤테로아릴 고리계이다:
Figure 112022015444769-pat00405
식 중,
각 경우의 V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 및 V9는 원자가가 허용되는 대로 독립적으로 O, S, N, NR23N, C 또는 CR23C일 수 있고;
R23N은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 질소 보호기이며; 그리고
R23C는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 아미노, 치환된 아미노, 티올, 치환된 티올, 또는 카보닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, V1은 O, S, N 또는 NR23N이다. 소정의 실시형태에 있어서, V1은 N 또는 NR23N이다. 소정의 실시형태에 있어서, V1은 O이다. 소정의 실시형태에 있어서, V1은 S이다.
소정의 실시형태에 있어서, V2는 O, S, N 또는 NR23N이다. 소정의 실시형태에 있어서, V2는 N 또는 NR23N이다. 소정의 실시형태에 있어서, V2는 O이다. 소정의 실시형태에 있어서, V2는 S이다.
소정의 실시형태에 있어서, V3은 O, S, N 또는 NR23N이다. 소정의 실시형태에 있어서, V3은 N 또는 NR23N이다. 소정의 실시형태에 있어서, V3은 O이다. 소정의 실시형태에 있어서, V3은 S이다.
소정의 실시형태에 있어서, V4는 O, S, N 또는 NR23N이다. 소정의 실시형태에 있어서, V4는 N 또는 NR23N이다. 소정의 실시형태에 있어서, V4는 O이다. 소정의 실시형태에 있어서, V4는 S이다.
소정의 실시형태에 있어서, V5는 O, S, N 또는 NR23N이다. 소정의 실시형태에 있어서, V5는 N 또는 NR23N이다. 소정의 실시형태에 있어서, V5는 O이다. 소정의 실시형태에 있어서, V5는 S이다.
소정의 실시형태에 있어서, V6은 O, S, N 또는 NR23N이다. 소정의 실시형태에 있어서, V6은 N 또는 NR23N이다. 소정의 실시형태에 있어서, V6은 O이다. 소정의 실시형태에 있어서, V6은 S이다.
소정의 실시형태에 있어서, V7은 O, S, N 또는 NR23N이다. 소정의 실시형태에 있어서, V7은 N 또는 NR23N이다. 소정의 실시형태에 있어서, V7은 O이다. 소정의 실시형태에 있어서, V7은 S이다.
소정의 실시형태에 있어서, V8은 O, S, N 또는 NR23N이다. 소정의 실시형태에 있어서, V8은 N 또는 NR23N이다. 소정의 실시형태에 있어서, V8은 O이다. 소정의 실시형태에 있어서, V8은 S이다.
소정의 실시형태에 있어서, V9는 O, S, N 또는 NR23N이다. 소정의 실시형태에 있어서, V9는 N 또는 NR23N이다. 소정의 실시형태에 있어서, V9는 O이다. 소정의 실시형태에 있어서, V9는 S이다.
소정의 실시형태에 있어서, V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 및 V9 중 단지 하나는 N 및 NR23N으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 소정의 실시형태에 있어서, V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 및 V9 중 단지 하나는 O이다. 소정의 실시형태에 있어서, V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 및 V9 중 단지 하나는 S이다. 상기 경우들 중 어느 하나에 있어서, 소정의 실시형태에 있어서, V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 및 V9 중 나머지는 원자가가 허용되는 대로 독립적으로 C 또는 CR23C이다.
소정의 실시형태에 있어서, V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 및 V9 중 단지 두 개는 각각 독립적으로 N 및 NR23N으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 소정의 실시형태에 있어서, V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 및 V9 중 단지 두 개는 각각 독립적으로 O, N 및 NR23N으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 소정의 실시형태에 있어서, V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 및 V9 중 단지 두 개는 각각 독립적으로 S, N 및 NR23N으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 경우들 중 어느 하나에 있어서, 소정의 실시형태에 있어서, V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 및 V9 중 나머지는 원자가가 허용되는 대로 독립적으로 C 또는 CR23C이다.
소정의 실시형태에 있어서, 모든 V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 및 V9는 원자가가 허용되는 대로 독립적으로 C 또는 CR23C이다.
소정의 실시형태에 있어서, R23C는 수소, 할로겐, -CN, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 아미노 또는 치환된 아미노이다.
소정의 실시형태에 있어서, R23N은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬(예컨대, -CH3)이다.
소정의 실시형태에 있어서, R23은 아릴 또는 헤테로아릴 고리계 중 어느 하나로부터 선택된다:
Figure 112022015444769-pat00406
식 중, R23C는 본 명세서에서 정의된 바와 같으며, 그리고 x는 0, 1 또는 2이다.
소정의 실시형태에 있어서, R23은 이하의 아릴 또는 헤테로아릴 고리계 중 어느 하나로부터 선택된다:
Figure 112022015444769-pat00407
Figure 112022015444769-pat00408
.
본 발명의 추가의 실시형태
위에서 기재된 실시형태의 각종 조합이 본 명세서에서 더욱 상정된다. 예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 매크롤라이드 또는 그의 염을 제공하기 위하여 G1은 -NR13NR14이다:
Figure 112022015444769-pat00409
소정의 실시형태에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 매크롤라이드 또는 그의 염을 제공하기 위하여 G1은 -NR13NR14이고, 그리고 R13과 R11이 연결되어 카바메이트기를 형성한다:
Figure 112022015444769-pat00410
소정의 실시형태에 있어서, 이하의 입체화학을 가진 화합물 또는 매크롤라이드 또는 그의 염을 제공하기 위하여 G1은 -NR13NR14이고, 그리고 R13과 R11이 연결되어 카바메이트기를 형성한다:
Figure 112022015444769-pat00411
Figure 112022015444769-pat00412
.
각종 실시형태가 본 명세서에 표시된 임의의 화학식, 예컨대, 예를 들어, 위에서 표시된 화학식 (C-1-A) 내지 (C-567-C') 중 어느 하나와 조합하여 더욱 상정된다.
예를 들어, 상기 화학식들 중 어느 하나의 소정의 실시형태에 있어서, Z는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00413
식 중, z1 및 z2는 1이고, L1 및 L2는 둘 다 결합이며, R7은 -CH2CH3이고, R8은 -CH3이며, G3은 -O-이고, L3은 하기 화학식의 기
Figure 112022015444769-pat00414
이며, 그리고 R18과 R19는 둘 다 수소이다;
상기 화학식들 중 어느 하나의 소정의 실시형태에 있어서, Z는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00415
식 중, z1은 1이고, z2는 0이며, L1과 L2는 둘 다 결합이고, R7은 -CH2CH3이며, R8은 -CH3이고, G3은 -O-이며, L3은 하기 화학식의 기
Figure 112022015444769-pat00416
이고, R18은 수소이다.
상기 화학식들 중 어느 하나의 소정의 실시형태에 있어서, Z는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00417
식 중, z1은 1이고, z2는 2이며, L1과 L2는 둘 다 결합이고, R7은 -CH2CH3이고, R8은 -CH3이며, G3은 -O-이고, L3은 하기 화학식의 기
Figure 112022015444769-pat00418
이며, 그리고 R18과 R19는 수소이다.
상기 화학식들 중 어느 하나의 소정의 실시형태에 있어서, Z는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00419
식 중, z1 및 z2는 1이고, L1과 L2는 둘 다 결합이며, Z4는 -O- 또는 -NH-이고, R7은 -CH2CH3이며, R8은 -CH3이고, G3은 -O-이며, L3은 화학식
Figure 112022015444769-pat00420
의 기이고 그리고 R18은 수소이다.
상기 화학식들 중 어느 하나의 소정의 실시형태에 있어서, Z는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00421
식 중, z1은 0이고, z2는 1이며, L1은 결합이며, L2는 -CH2-이고, Z4는 -O- 또는 -NH-이며, R7은 -CH2CH3이고, R8은 -CH3이며, G3은 -O-이고, L3은 화학식
Figure 112022015444769-pat00422
의 기이며, 그리고 R18은 수소이다.
상기 화학식들 중 어느 하나의 소정의 실시형태에 있어서, Z는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00423
식 중, z1 및 z2는 1이고, L1과 L2는 둘 다 결합이며, R7은 -CH2CH3이고, R8은 -CH3이며, G3은 -O-이고, L3은 화학식
Figure 112022015444769-pat00424
의 기이며, 그리고 R18은 수소이다.
상기 화학식들 중 어느 하나의 소정의 실시형태에 있어서, Z는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00425
식 중, z1은 0이고, z2는 1이며, L1과 L2는 둘 다 결합이고, R7은 -CH2CH3이며, R8은 -CH3이고, G3은 -O-이며, 그리고 L3은 화학식
Figure 112022015444769-pat00426
의 기이고, 그리고 R18은 수소이다.
본 명세서에 묘사된 화학식들, 예컨대, 예를 들어, 상기 묘사된 화학식 (C-1-A) 내지 (C-567-C') 중 어느 하나의 소정의 양상에 있어서, 이하에 제공되는 바와 같이 더욱 구체적인 조합이 상정된다.
예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 수소가 아니다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3이 부착되는 탄소는 (R)-입체형태의 입체중심이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3이 부착되는 탄소는 (S)-입체형태의 입체중심이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 선택적으로 치환된 C1-2알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 선택적으로 치환된 할로알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 -CF3이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 -CH2CH2OH이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 -CH2CH2N(R22)2이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 -CH2CH2N(R22)2이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 -CH2CH2NHR22이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 -CH2CH2NHR22이고; R22는 -CH2C(=O)OH이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 -CH2CH2NHR22이고; 그리고 R22는
Figure 112022015444769-pat00427
이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 -CH2CH2NHR22이고; 그리고 R22는
Figure 112022015444769-pat00428
이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 선택적으로 치환된 아르알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 선택적으로 치환된 벤질이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 비치환된 벤질이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 치환된 벤질이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 모노치환된 벤질이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 하나의 경우의 할로겐으로 치환된 벤질이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 선택적으로 치환된 C2-6알켄일이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 선택적으로 치환된 비닐이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 비치환된 비닐이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 선택적으로 치환된 알릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 비치환된 알릴이다. 소정의 실시형태에 있어서 RZ3은 선택적으로 치환된 카보사이클릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 선택적으로 치환된 C3-6카보사이클릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 선택적으로 치환된 사이클로프로필이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ3은 비치환된 사이클로프로필이다.
소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 선택적으로 치환된 C1-2알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 -C(=O)RZ8이고; 그리고 RZ8은 선택적으로 치환된 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 아세틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, RZ2는 질소 보호기이다.
소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 둘 다는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a나 R1b의 어느 것도 수소가 아니다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b가 부착되는 탄소는 (R)-입체형태의 입체중심이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b가 부착되는 탄소는 (S)-입체형태의 입체중심이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a는 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고; 그리고 R1b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a는 선택적으로 치환된 C1-2알킬이고; 그리고 R1b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a는 -CH3이고; 그리고 R1b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b 둘 다는 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a는 선택적으로 치환된 할로알킬이고; 그리고 R1b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a는 -CF3이고; 그리고 R1b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a는 -CH2CH2OH이고; 그리고 R1b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a는 -CH2CH2N(R22)2이고; 그리고 R1b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a는 -CH2CH2N(R22)2이고; R22는 -CH3이며; 그리고 R1b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a는 -CH2CH2NHR22이고; 그리고 R1b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a는 -CH2CH2NHR22이고; R22는 -CH2C(=O)OH이며; 그리고 R1b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a는 -CH2CH2NHR22이고; R22는
Figure 112022015444769-pat00429
이며; 그리고 R1b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a는 -CH2CH2NHR22이고; R22는
Figure 112022015444769-pat00430
이며; 그리고 R1b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a는 선택적으로 치환된 아르알킬이고; 그리고 R1b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a는 선택적으로 치환된 벤질이고; 그리고 R1b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a는 비치환된 벤질이고; 그리고 R1b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a는 치환된 벤질이고; 그리고 R1b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a는 모노치환된 벤질이고; 그리고 R1b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a는 하나의 경우의 할로겐으로 치환된 벤질이고; 그리고 R1b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a는 선택적으로 치환된 C2-6알켄일이고; 그리고 R1b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a는 선택적으로 치환된 비닐이고; 그리고 R1b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a는 비치환된 비닐이고; 그리고 R1b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a는 선택적으로 치환된 알릴이고; 그리고 R1b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a는 비치환된 알릴이고; 그리고 R1b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서 R1a는 선택적으로 치환된 카보사이클릴이고; 그리고 R1b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a는 선택적으로 치환된 C3-6카보사이클릴이고; 그리고 R1b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a는 선택적으로 치환된 사이클로프로필이고; 그리고 R1b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R1a는 비치환된 사이클로프로필이고; 그리고 R1b는 수소이다.
소정의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b 중 적어도 하나는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b 둘 다는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R2a나 R2b의 어느 것도 수소가 아니다. 소정의 실시형태에 있어서, R2a는 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고; 그리고 R2b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R2a는 선택적으로 치환된 C1-2알킬이고; 그리고 R2b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R2a는 -CH3이고; 그리고 R2b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b 둘 다는 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R2a는 선택적으로 치환된 할로알킬이고; 그리고 R2b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R2a는 -CF3이고; 그리고 R2b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R2a는 할로겐이고; 그리고 R2b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R2a는 -F이고; 그리고 R2b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R2a는 할로겐이고; 그리고 R2b는 C1-6알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R2a는 -F이고; 그리고 R2b는 C1-6알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R2a는 할로겐이고; 그리고 R2b는 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R2a는 -F이고; 그리고 R2b는 -CH3이다.
소정의 실시형태에 있어서, R4가 부착되는 탄소는 (R)-입체형태의 입체중심이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4가 부착되는 탄소는 (S)-입체형태의 입체중심이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 수소이고; 그리고 R4는 수소가 아니다. 소정의 실시형태에 있어서, R3나 R4의 어느 것도 수소가 아니다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 C1-2알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 C2-6알켄일이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 알릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 비치환된 알릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 1개의 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리로 치환된 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 1개의 선택적으로 치환된 퀴놀린 고리로 치환된 알릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 수소이고; 그리고 R4는 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고; 그리고 R4는 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 C1-2알킬이고; 그리고 R4는 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 -CH3이고; 그리고 R4는 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 C2-6알켄일이고; 그리고 R4는 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 알릴이고; 그리고 R4는 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 비치환된 알릴이고; 그리고 R4는 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 1개의 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리로 치환된 알릴이고; 그리고 R4는 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R3은 1개의 선택적으로 치환된 퀴놀린 고리로 치환된 알릴이고; 그리고 R4는 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 C1-2알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 C2-6알켄일이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 알릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 비치환된 알릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 1개의 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리로 치환된 알릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 1개의 선택적으로 치환된 퀴놀린 고리로 치환된 알릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CH2CH2OH이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CH2CH2N(R22)2이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CH2CH2N(R22)2이고; 그리고 R22는 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CH2CHO이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고; 그리고 R3은 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 C1-2알킬이고; 그리고 R3은 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 C2-6알켄일이고; 그리고 R3은 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 알릴이고; 그리고 R3은 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 비치환된 알릴이고; 그리고 R3은 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 1개의 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리로 치환된 알릴이고; 그리고 R3은 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 1개의 선택적으로 치환된 퀴놀린 고리로 치환된 알릴이고; 그리고 R3은 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CH2CH2OH이고; 그리고 R3은 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CH2CH2N(R22)2이고; 그리고 R3은 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CH2CH2N(R22)2이고; R22는 -CH3이며; 그리고 R3은 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CH2CHO이고; 그리고 R3은 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고; 그리고 R3은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 C1-2알킬이고; 그리고 R3은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 C2-6알켄일이고; 그리고 R3은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 알릴이고; 그리고 R3은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 비치환된 알릴이고; 그리고 R3은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 1개의 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리로 치환된 알릴이고; 그리고 R3은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 1개의 선택적으로 치환된 퀴놀린 고리로 치환된 알릴이고; 그리고 R3은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CH2CH2OH이고; 그리고 R3은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CH2CH2N(R22)2이고; 그리고 R3은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CH2CH2N(R22)2이고; R22는 -CH3이며; 그리고 R3은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CH2CHO이고; 그리고 R3은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고; 그리고 R21은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 C1-2알킬이고; 그리고 R21은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 C2-6알켄일이고; 그리고 R21은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 알릴이고; 그리고 R21은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 비치환된 알릴이고; 그리고 R21은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 1개의 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리로 치환된 알릴이고; 그리고 R21은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 1개의 선택적으로 치환된 퀴놀린 고리로 치환된 알릴이고; 그리고 R21은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CH2CH2OH이고; 그리고 R21은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CH2CH2N(R22)2이고; 그리고 R21은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CH2CH2N(R22)2이고; R22는 -CH3이며; 그리고 R21은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R4는 -CH2CHO이고; 그리고 R21은 수소이다.
소정의 실시형태에 있어서, R9는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R9는 수소가 아니다. 소정의 실시형태에 있어서, R9는 산소 보호기이다. 소정의 실시형태에 있어서, R9는
Figure 112022015444769-pat00431
이다. 소정의 실시형태에 있어서, RSO는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, RSO는 산소 보호기이다. 소정의 실시형태에 있어서, R9는 메틸 카보네이트이다. 소정의 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 RSN은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 RSN은 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, 하나의 RSN은 -CH3이고; 그리고 두 번째 RSN은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, RSN 기 둘 다는 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4b는 수소가 아니다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4b는 -ORSO이고; 그리고 RSO는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS4b는 -ORSO이고; 그리고 RSO는 산소 보호기이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a는 선택적으로 치환된 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a는 알콕시알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a는 -CH2OH이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a는 -CH2OBz이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a는 아미노알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, RS5a는 -CH2NH2이다. 소정의 실시형태에 있어서, R9는
Figure 112022015444769-pat00432
이다. 소정의 실시형태에 있어서, R9는
Figure 112022015444769-pat00433
이다. 소정의 실시형태에 있어서, R9는
Figure 112022015444769-pat00434
이다. 소정의 실시형태에 있어서, R9는
Figure 112022015444769-pat00435
이다. 소정의 실시형태에 있어서, R9는
Figure 112022015444769-pat00436
이다.
소정의 실시형태에 있어서, R5a 및 R5b가 부착되는 탄소는 (R)-입체형태의 입체중심이다. 소정의 실시형태에 있어서, R5a 및 R5b가 부착되는 탄소는 (S)-입체형태의 입체중심이다. 소정의 실시형태에 있어서, R5a 및 R5b 중 적어도 하나는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R5a 및 R5b 둘 다는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R5a 또는 R5b의 어느 것도 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R5a 및 R5b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R5a 및 R5b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R5a 및 R5b 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 C1-2알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R5a 및 R5b 중 적어도 하나의 경우는 비치환된 C1-2알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R5a 및 R5b 중 적어도 하나의 경우는 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R5a는 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고 R5b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R5a는 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고; 그리고 R5b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R5a는 선택적으로 치환된 C1-2알킬이고; 그리고 R5b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R5a는 비치환된 C1-2알킬이고; 그리고 R5b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R5a는 -CH3이고; 그리고 R5b는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R5a 및 R5b의 두 경우 모두 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R5a 또는 R5b의 어느 것도 -CH3가 아니다.
소정의 실시형태에 있어서, R17은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R17은 수소가 아니다. 소정의 실시형태에 있어서, R17은 산소 보호기이다. 소정의 실시형태에 있어서, R17은 -C(=O)RZ8이다.
소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10이 부착되는 탄소는 (R)-입체형태의 입체중심이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10이 부착되는 탄소는 (S)-입체형태의 입체중심이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 둘 다는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6나 R10의 어느 것도 수소가 아니다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 C1-2알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 -CH3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 -CH2CN이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 -CH2C(=O)OR32이고; R32는 선택적으로 치환된 알킬 또는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 피라졸릴알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 이미다졸릴알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 티아졸릴알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 옥사졸릴알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 피리딘일알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 피리미딘일알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 피라진일알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 알켄일이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 알릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 비치환된 알릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 아르알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 선택적으로 치환된 벤질이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 비치환된 벤질이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고 R10은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고; 그리고 R10은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 선택적으로 치환된 C1-2알킬이고; 그리고 R10은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 -CH3이고; 그리고 R10은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 -CH2CN이고; 그리고 R10은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 -CH2C(=O)OR32이고; R32는 선택적으로 치환된 알킬 또는 수소이며; 그리고 R10은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬이고; 그리고 R10은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 선택적으로 치환된 피라졸릴알킬이고; 그리고 R10은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 이미다졸릴알킬이고; 그리고 R10은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 티아졸릴알킬이고; 그리고 R10은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 옥사졸릴알킬이고; 그리고 R10은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 피리딘일알킬이고; 그리고 R10은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 피리미딘일알킬이고; 그리고 R10은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 피라진일알킬이고; 그리고 R10은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 선택적으로 치환된 알켄일이고; 그리고 R10은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 선택적으로 치환된 알릴이고; 그리고 R10은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 비치환된 알릴이고; 그리고 R10은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 선택적으로 치환된 아르알킬이고; 그리고 R10은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 선택적으로 치환된 벤질이고; 그리고 R10은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 비치환된 벤질이고; 그리고 R10은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 할로겐이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 중 적어도 하나의 경우는 플루오르이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 둘 다는 할로겐이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R10 둘 다는 플루오르이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고 R10은 할로겐이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고; 그리고 R10은 할로겐이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 선택적으로 치환된 C1-2알킬이고; 그리고 R10은 할로겐이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 -CH3이고; 그리고 R10은 할로겐이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고 R10은 플루오르이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고; 그리고 R10은 플루오르이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 선택적으로 치환된 C1-2알킬이고; 그리고 R10은 플루오르이다. 소정의 실시형태에 있어서, R6은 -CH3이고; 그리고 R10은 플루오르이다.
소정의 실시형태에 있어서, R14는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R14는 수소가 아니다. 소정의 실시형태에 있어서, R14는
Figure 112022015444769-pat00437
이고; 그리고 A1은 -N3이다. 소정의 실시형태에 있어서, R14는
Figure 112022015444769-pat00438
이며; 그리고 LC2는 결합이다. 소정의 실시형태에 있어서, LC1은 선택적으로 치환된 알킬렌의 적어도 하나의 경우를 포함하는 연결기이다. 소정의 실시형태에 있어서, LC1은 치환된 또는 비치환된 C3-6알킬렌의 적어도 하나의 경우를 포함하는 연결기이다. 소정의 실시형태에 있어서, LC1은 화학식 -(CH2)n-의 알킬렌 연결기이되, 여기서 n은 3, 4 또는 5이다. 소정의 실시형태에 있어서, LC1은 선택적으로 치환된 알켄일렌의 적어도 하나의 경우를 포함하는 연결기이다. 소정의 실시형태에 있어서, LC1은 치환된 또는 비치환된 C3-6알켄일렌의 적어도 하나의 경우를 포함하는 연결기이다. 소정의 실시형태에 있어서, LC1은 선택적으로 치환된 알킨일렌의 적어도 하나의 경우를 포함하는 연결기이다. 소정의 실시형태에 있어서, LC1은 치환된 또는 비치환된 C3-6알킨일렌의 적어도 하나의 경우를 포함하는 연결기이다. 소정의 실시형태에 있어서, R23은 선택적으로 치환된 아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R23은 선택적으로 치환된 페닐이다. 소정의 실시형태에 있어서, R23은 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R23은 선택적으로 치환된 아닐린이다. 소정의 실시형태에 있어서, R23은 선택적으로 치환된 피리디진이다. 소정의 실시형태에 있어서, R23은 선택적으로 치환된 피리딘이다. 소정의 실시형태에 있어서, R23은 선택적으로 치환된 아미노피리딘이다. 소정의 실시형태에 있어서, R23은 선택적으로 치환된 티아졸이다. 소정의 실시형태에 있어서, R23은 선택적으로 치환된 아미노티아졸이다. 소정의 실시형태에 있어서, R23은 선택적으로 치환된 티아다이아졸이다. 소정의 실시형태에 있어서, R23은 선택적으로 치환된 아미노티아다이아졸이다. 소정의 실시형태에 있어서, R23은 선택적으로 치환된 5,6 축합-이환식 헤테로아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R23은 선택적으로 치환된 벤조티아졸이다.
소정의 실시형태에 있어서, 공지된 매크롤라이드, 예컨대, 도 1에 개시된 매크롤라이드는 구체적으로 배제된다. 본 발명의 예시적인 신규한 매크롤라이드는, 이하의 표 A 내지 L에 제공된 매크롤라이드들 및 그의 염 중 어느 하나를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
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Figure 112022015444769-pat00441
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약제학적 조성물 및 투여
본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 매크롤라이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적으로 조성물을 제공한다.
약제학적으로 허용가능한 부형제는, 원하는 특정 투약 형태(즉, 제형)에 적합하도록, 임의의 및 모든 용매, 희석제, 또는 기타 액체 비히클, 분산제, 현탁 조제, 표면활성제, 등장성 제제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 제형 및/또는 약제학적 조성물 제제의 제조에서의 일반적인 고려사항은, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)]에서 확인할 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 약리학 분야에서 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 본 발명의 매크롤라이드를 담체 및/또는 1종 이상의 다른 보조 성분과 회합시키는 단계, 및 이어서, 필요하다면 그리고/또는 원한다면, 생성물을 목적으로 하는 단일- 또는 다회-용량 단위로 정형화 및/또는 포장하는 단계를 포함한다.
약제학적 조성물은, 벌크로, 단일 단위 용량으로서 및/또는 복수의 단일 단위 용량으로서 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "단위 용량"은 미리 결정된 양의 본 발명의 매크롤라이드를 포함하는 약제학적 조성물의 개별적인 양이다. 매크롤라이드의 양은 일반적으로 대상체에 투여되는 매크롤라이드의 용량 및/또는 해당 용량의 1/2 또는 1/3 등과 같은 이러한 용량의 편리한 분획과 동등하다.
본 발명의 약제학적 조성물 중의 매크롤라이드, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 임의의 추가적인 성분의 상대적인 양은 치료 중인 대상체의 신원, 크기 및/또는 병태에 따라서, 그리고 추가로 조성물이 투여되는 경로에 따라서 다양할 것이다. 예로서, 조성물은 0.1% 내지 100% (w/w)의 매크롤라이드를 포함할 수 있다.
제공된 약제학적 조성물의 제조에서 이용되는 약제학적으로 허용가능한 부형제는 비활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 표면활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제, 및/또는 오일을 포함한다. 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌제 왁스, 착색제, 코팅제, 감미제, 착향료 및 향수제가 또한 조성물 중에 존재할 수 있다.
예시적인 희석제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 인산수소칼슘, 인산나트륨 락토스, 수크로스, 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 솔비톨, 이노시톨, 염화나트륨, 건조 전분, 옥수수전분, 분말 당 및 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적인 과립화제 및/또는 분산제는 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 점토, 알긴산, 구아검, 시트러스 펄프, 한천, 벤토나이트, 셀룰로스 및 목재 산물, 천연 스펀지, 양이온-교환 수지, 탄산칼슘, 규산염, 탄산나트륨, 가교 폴리(비닐-피롤리돈)(크로스포비돈), 나트륨 카복시메틸 전분(나트륨 전분 글라이콜레이트), 카복시메틸 셀룰로스, 가교 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(크로스카멜로스), 메틸셀룰로스, 전호화 전분(전분 1500), 미세결정성 전분, 수 불용성 전분, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트(비검(Veegum)), 라우릴황산나트륨, 4차 암모늄 화합물, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적인 표면활성제 및/또는 유화제는 천연 유화제(예컨대, 아카시아, 한천, 알긴산, 알긴산나트륨, 트래거캔트, 콘드럭스(chondrux), 콜레스테롤, 잔탄, 펙틴, 젤라틴, 난황, 카제인, 울, 지방, 콜레스테롤, 왁스 및 레시틴), 콜로이드성 점토(예컨대, 벤토나이트[규산알루미늄] 및 비검[규산 알루미늄 마그네슘]), 장쇄 아미노산 유도체, 고분자량 알코올(예컨대, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 올레일 알코올, 트라이아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글라이콜 다이스테아레이트, 글라이세릴 모노스테아레이트, 및 프로필렌 글라이콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알코올), 카보머(예컨대, 카복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 중합체 및 카복시비닐 중합체), 카라기난, 셀룰로스 유도체(예컨대, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 분말 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스), 솔비탄 지방산 에스터(예컨대, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트[트윈(Tween) 20], 폴리옥시에틸렌 솔비탄[트윈 60], 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트[트윈 80], 솔비탄 모노팔미테이트[스판(Span) 40], 솔비탄 모노스테아레이트[스판 60], 솔비탄 트라이스테아레이트[스판 65], 글라이세릴 모노올레에이트, 솔비탄 모노올레에이트[스판 80]), 폴리옥시에틸렌 에스터(예컨대, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트[Myrj 45], 폴리옥시에틸렌 수첨 피마자유, 폴리에톡실화 피마자유, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트 및 솔루톨(Solutol)), 수크로스 지방산 에스터폴리에틸렌 글라이콜 지방산 에스터(예컨대, 크레모퍼(Cremophor)), 폴리옥시에틸렌 에터(예컨대, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에터[Brij 30]), 폴리(비닐-피롤리돈), 다이에틸렌 글라이콜 모노라우레이트, 트라이에탄올아민 올레에이트, 올레산나트륨, 올레산칼륨, 올레산에틸, 올레산, 라우르산에틸, 라우릴황산나트륨, 플루로닉(Pluronic) F68, 폴록사머(Poloxamer) 188, 세트리모늄 브로마이드, 염화 세틸피리디늄, 염화벤잘코늄, 도큐세이트 나트륨, 및/또는 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적인 결합제는 전분(예컨대, 옥수수전분 및 전분 페이스트), 젤라틴, 당(예컨대, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 덱스트린, 당밀, 락토스, 락티톨, 만니톨 등), 천연 및 합성 고무(예컨대, 아카시아, 알긴산나트륨, 아이리시 모스(Irish moss)의 추출물, 판워 검(panwar gum), 가티 고무, 이사폴 껍질의 점액(mucilage of isapol husk), 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리(비닐-피롤리돈), 규산 알루미늄 마그네슘(비검(Veegum)), 및 라치 아라보갈락탄(larch arabogalactan)), 알긴산염, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글라이콜, 무기 칼슘염, 규산, 폴리메타크릴레이트, 왁스, 물, 알코올, 및/또는 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적인 보존제는 항산화제, 킬레이트제, 항미생물성 보존제, 항진균성 보존제, 알코올 보존제, 산성 보존제, 및 기타 보존제를 포함한다.
예시적인 항산화제는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 팔미트산 아스코빌, 뷰틸화 하이드록시아니솔, 뷰틸화 하이드록시톨루엔, 모노티오글라이세롤, 메타중아황산 칼륨, 프로피온산, 갈산 프로필, 아스코르브산 나트륨, 중아황산 나트륨, 메타중아황산 나트륨 및 아황산 나트륨을 포함한다.
예시적인 킬레이트제는 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA) 및 그의 염 및 수화물(예컨대, 에테트산 나트륨, 에테트산 이나트륨, 에테트산 삼나트륨, 에테트산 이나트륨 칼슘, 에테트산 이칼륨 등), 시트르산 및 그의 염 및 수화물(예컨대, 시트르산 1수화물), 푸마르산 및 그의 염 및 수화물, 말산 및 그의 염 및 수화물, 인산 및 그의 염 및 수화물, 및 타르타르산 및 그의 염 및 수화물을 포함한다. 예시적인 항미생물성 보존제는 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레솔, 클로록실렌올, 크레솔, 에틸 알코올, 글라이세린, 헥세티딘, 이미드유레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐머큐릭 나이트레이트, 프로필렌 글라이콜 및 티메로살을 포함한다.
예시적인 항진균성 보존제는 뷰틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 하이드록시벤조산, 벤조산칼륨, 소르브산칼륨, 나트륨 벤조에이트, 프로피온산 나트륨 및 소르브산을 포함한다.
예시적인 알코올 보존제는 에탄올, 폴리에틸렌 글라이콜, 페놀, 페놀 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 하이드록시벤조에이트 및 페닐에틸 알코올을 포함한다.
예시적인 산성 보존제는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로텐, 시트르산, 아세트산, 데하이드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산 및 피트산을 포함한다.
기타 보존제는 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테록심 메실레이트, 세트리미드, 뷰틸화 하이드록시아니솔(BHA), 뷰틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 에틸렌다이아민, 나트륨 라우릴 설페이트(SLS), 나트륨 라우릴 에터 설페이트(SLES), 중아황산 나트륨, 메타중아황산 나트륨, 아황산 칼륨, 메타중아황산칼륨, 글라이던트 플러스(Glydant Plus), 페노닙(Phenonip), 메틸파라벤, 게르말(Germall) 115, 게르마벤(Germaben) II, 네올론(Neolone), 카톤(Kathon) 및 육실(Euxyl)을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 보존제는 항산화제이다. 다른 실시형태에 있어서, 보존제는 킬레이트제이다.
예시적인 완충제는 시트르산염 완충 용액, 아세트산염 완충 용액, 인산염 완충 용액, 염화암모늄, 탄산칼슘, 염화칼슘, 시트르산 칼슘, 칼슘 글루비오네이트, 칼슘 글루셉테이트, 글루콘산 칼슘, D-글루콘산, 칼슘 글라이세로포스페이트, 락트산 칼슘, 프로판산, 레불린산 칼슘, 펜탄산, 이염기성 인산 칼슘, 인산, 삼염기성 인산칼슘, 수산화칼슘 포스페이트, 아세트산 칼륨, 염화칼륨, 글루콘산 칼륨, 칼륨 혼합물, 이염기성 인산 칼륨, 일염기성 인산 칼륨, 인산 칼륨 혼합물, 나트륨 아세테이트, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 시트르산 나트륨, 락트산 나트륨, 이염기성 인산 나트륨, 일염기성 인산 나트륨, 인산 나트륨 혼합물, 트로메타민, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 알긴산, 발열원-무함유 수, 등장 식염수, 링거액, 에틸 알코올, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적인 윤활제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산, 실리카, 탤크, 맥아, 베헨산 글라이세릴, 수첨 식물성 오일, 폴리에틸렌 글라이콜, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화나트륨, 류신, 라우릴황산 마그네슘, 라우릴황산 나트륨, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적인 천연 오일은 아몬드유, 아프리코트 케넬 오일, 아보카도유, 바바수유, 베르가모트유, 블랙 커런트 종자유, 보리지 오일, 케이드유, 카모마일유, 카놀라유, 캐러웨이유, 카르나우바 오일, 피마자유, 시나몬유, 코코아 버터유, 코코넛유, 대구간유, 커피 오일, 옥수수유, 면실유, emu 오일, 유칼리유, 달맛이꽃 오일, 어유, 아마인유, 게라니올유, 박(gourd) 오일, 포도씨유, 헤이즐넛 오일, 히숍 오일, 아이소프로필 미리스테이트, 호호바유, 쿠쿠이넛(kukui nut) 오일, 라반딘유, 레몬유, 리치사 쿠베바(litsea cubeba) 오일, 마카데미아 너트유, 아욱(mallow) 오일, 망고씨 오일, 매도우폼 씨(meadowfoam seed) 오일, 밍크 오일, 넛메그(nutmeg) 오일, 올리브유, 오렌지 오일, 오렌지 라피유, 팜유, 팜핵유, 도핵유, 땅콩유, 양귀비씨 오일, 호박씨유, 채종유, 미강유, 로즈마리유, 홍화유, 샌달우드 오일, 사스쿠아나(sasquana) 오일, 세이보리(savoury) 오일, 씨벅손(sea buckthorn) 오일, 참깨유, 쉬어 버터(shea butter) 오일, 실리콘 오일, 대두유, 해바라기유, 티 트리유, 씨슬(thistle) 오일, 동백 기름, 베티버유, 월넛 오일 및 밀배아유를 포함한다. 예시적인 합성 오일은, 뷰틸 스테아레이트, 카프릴릭 트라이글라이세라이드, 카프릭 트라이글라이세라이드, 사이클로메티콘, 다이에틸 세바케이트, 디메티콘 360, 아이소프로필 미리스테이트, 광유, 옥틸도데칸올, 올레일 알코올, 실리콘 오일 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
경구 및 비경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀전, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 매크롤라이드에 부가해서, 액체 투약 형태는, 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 아세트산에틸, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글라이콜, 1,3-뷰틸렌 글라이콜, 다이메틸폼아마이드, 오일(예컨대, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 캐스터유 및 참깨유), 글라이세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글라이콜 및 솔비탄의 지방산 에스터, 및 이들의 혼합물 등과 같은 당업계에서 통상 이용되는 비활성 희석제를 포함할 수 있다. 비활성 희석제 외에, 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 착향료 및 향수제 등과 같은 조절제를 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 소정의 실시형태에 있어서, 본 발명의 컨쥬게이트는 크레모퍼, 알코올, 오일, 변성 오일, 글라이콜, 폴리솔베이트, 사이클로덱스트린, 중합체, 및 이들의 혼합물 등과 같은 가용화제와 혼합된다.
주사 가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사 수성 혹은 유성 현탁액은 적절한 분산제 혹은 습윤제 및 현탁제를 이용해서 공지된 기술에 따라서 조제될 수 있다. 멸균 주사 제제는, 비독성 경구 허용 가능한 희석제 혹은 용매 중에, 예를 들어, 1,3-부탄다이올 중 용액으로서 멸균 주사 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에, 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상 이용된다. 이 목적을 위하여 합성 모노- 및 다이글라이세라이드를 비롯하여 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있다. 또한, 올레산 등과 같은 지방산이 주사 가능한 제제에 이용된다.
주사 제형은, 예를 들어, 세균-보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사 매체에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직할 경우가 종종 있다. 이것은 불량한 수 가용성을 가진 결정성 혹은 비정질 재료의 액체 현탁액의 이용에 의해 달성될 수 있다. 이어서 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라서 좌우되고, 이것은 이어서 결정 크기 및 결정성 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
직장 또는 질 투여용의 조성물은 전형적으로 분위기 온도에서 고체이지만 체온에서 액체이며 따라서 직장 혹은 질강에서 용해되는 코코아 버터유, 폴리에틸렌 글라이콜 또는 좌제 왁스 등과 같은 적절한 비자극 부형제 혹은 담체와 본 발명의 컨쥬게이트를 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여용의 고체 투약 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투약 형태에서, 매크롤라이드는 적어도 1종의 비활성의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예컨대, 시트르산 나트륨 또는 인산 이칼슘 및/또는 a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산 등과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아 등과 같은 결합제, c) 글라이세롤 등과 같은 보습제, d) 한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 규산염 및 탄산나트륨 등과 같은 붕해제, e) 파라핀 등과 같은 용액 지연제, f) 4차 암모늄 화합물 등과 같은 흡수 추진제, g) 예를 들어, 세틸 알코올 및 글라이세롤 모노스테아레이트 등과 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토 등과 같은 흡수제, 및 i) 탤크, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글라이콜, 라우릴황산 나트륨, 및 이들의 혼합물 등과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투약 형태는 완충제를 포함할 수 있다.
마찬가지 유형의 고체 조성물은 고분자량 폴리에틸렌 글라이콜 등뿐만 아니라 락토스 또는 유당으로서의 이러한 부형제를 이용해서 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에 충전제로서 이용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투약 형태는 약제학적 조제 분야에서 잘 알려진 장용 코팅 및 기타 코팅 등과 같은 코팅 및 셸로 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 포함할 수 있고, 이들이 매크롤라이드(들)를 단독으로 또는 우선적으로 장관의 소정 부분에서, 선택적으로 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 고분자량 폴리에틸렌 글라이콜 등뿐만 아니라 락토스 혹은 유당으로서 이러한 부형제를 이용해서 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에 충전제로서 이용될 수 있다.
매크롤라이드는 위에서 언급된 바와 같은 1종 이상의 부형제와 함께 미세-캡슐화 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투약 형태는 약제학적 조제 분야에서 잘 알려진 장용 코팅 및 기타 코팅 등과 같은 코팅 및 셸로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투약 형태에서, 매크롤라이드는 수크로스, 락토스 또는 전분 등과 같은 적어도 1종의 비활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투약 형태는, 통상의 관례와 같이, 비활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예컨대, 스테아르산 마그네슘 및 미세결정성 셀룰로스 등과 같은 정제용 윤활제 및 기타 정제용 조제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투약 형태는 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 포함할 수 있고, 이들이 매크롤라이드(들)를 단독으로 또는 우선적으로 장관의 소정 부분에서, 선택적으로 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 매크롤라이드의 국소 및/또는 경피 투여용의 투약 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입기 및/또는 패취를 포함할 수 있다. 일반적으로, 매크롤라이드는 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 요구될 수 있는 바와 같은 임의의 필요한 보존제 및/또는 완충제와 함께 멸균 조건 하에 혼합된다. 부가적으로, 본 발명은 경피 패취의 사용을 상정하며, 이것은 매크롤라이드의 신체에의 제어된 전달을 제공하는 부가된 이점을 종종 가진다. 이러한 투약 형태는, 예를 들어, 적절한 매체 중에 매크롤라이드를 용해 및/또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 속도는 속도 제어 막을 제공함으로써 그리고/또는 중합체 매트릭스 및/또는 겔 중에 매크롤라이드를 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
본 명세서에 기재된 피내(intradermal) 약제학적 조성물을 전달하는데 이용하기 위한 적절한 기구는 미국 특허 제4,886,499호; 제5,190,521호; 제5,328,483호; 제5,527,288호; 제4,270,537호; 제5,015,235호; 제5,141,496호; 및 제5,417,662호에 기재된 것들과 같은 짧은 바늘(needle) 기구를 포함한다. 피내 조성물은 PCT 공개 WO 99/34850에 기재된 것들 및 그의 기능적 등가물 등과 같이, 피부에 바늘의 효과적인 침투 길이를 제한하는 기구에 의해 투여될 수 있다. 액체 백신을 액체 제트 주입기를 통해 그리고/또는 각질층을 피어싱하여 피부에 도달하는 제트를 생성하는 바늘을 통하여 진피에 전달하는 제트 주입 기구가 적합하다. 제트 주입 기구는, 예를 들어, 미국 특허 제5,480,381호; 제5,599,302호; 제5,334,144호; 제5,993,412호; 제5,649,912호; 제5,569,189호; 제5,704,911호; 제5,383,851호; 제5,893,397호; 제5,466,220호; 제5,339,163호; 제5,312,335호; 제5,503,627호; 제5,064,413호; 제5,520,639호; 제4,596,556호; 제4,790,824호; 제4,941,880호; 제4,940,460호; 및 PCT 공개 WO 97/37705 및 WO 97/13537에 기재되어 있다. 분말 형태의 백신을 피부의 외층을 통해 진피로 가속시키기 위하여 압축 가스를 이용하는 탄소 분말/입자 전달 기구가 적합하다. 대안적으로 또는 부가적으로, 통상의 주사기가 피내 투여의 고전적인 망투 방법에서 이용될 수 있다.
국소 투여에 적합한 제형은 액체 및/또는 반액체 제제, 예컨대, 연고, 로션, 수중유 및/또는 유중수 에멀전, 예컨대, 크림, 연고 및/또는 페이스트, 및/또는 용액 및/또는 현탁액을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 국소-투여 가능한 제형은, 예를 들어, 매크롤라이드의 농도가 용매 중 매크롤라이드의 용해도 한계만큼 높을 수 있더라도, 약 1% 내지 약 10% (w/w)의 매크롤라이드를 포함할 수 있다. 국소 투여용 제형은 본 명세서에 기재된 1종 이상의 추가의 성분을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 구강을 통하여 폐 투여에 적합한 제형으로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제형은 매크롤라이드를 포함하고 약 0.5 내지 약 7 나노미터 또는 약 1 내지 약 6 나노미터 범위의 직경을 가진 건조 입자를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 통상 추진제의 스트림이 지향되어 분말을 분산시키는 건조 분말 저장소를 포함하는 기구 및/또는 자체 추진 용매/분말 분배 용기, 예컨대, 밀봉된 용기 내에서 저비점 추진제에 용해 및/또는 현탁된 매크롤라이드를 포함하는 기구를 이용한 투여용의 건조 분말의 형태이다. 이러한 분말은 입자들을 포함하되, 여기서 입자의 적어도 98 중량%가 0.5 나노미터 초과의 직경을 갖고, 입자의 적어도 95 개수%가 7 나노미터 미만의 직경을 갖는다. 대안적으로, 입자의 적어도 95 중량%가 1 나노미터 초과의 직경을 갖고, 입자의 적어도 90 개수%가 6 나노미터 미만의 직경을 갖는다. 건조 분말 조성물은 당 등과 같은 고체 미세 분말 희석제를 포함할 수 있고, 통상 단위 용량 형태로 제공된다.
저비점 추진제는 일반적으로 대기압에서 65℉ 이하의 비점을 가진 액체 추진제를 포함한다. 일반적으로 추진제는 조성물의 50 내지 99.9% (w/w)를 구성할 수 있고, 매크롤라이드는 조성물의 0.1 내지 20% (w/w)를 구성할 수 있다. 추진제는 액체 비이온성 및/또는 고체 음이온성 계면활성제 및/또는 고체 희석제(매크롤라이드를 포함하는 입자와 같은 차수의 입자 크기를 지닐 수 있음) 등과 같은 추가의 성분을 더 포함할 수 있다.
폐 전달을 위하여 제형화된 본 발명의 약제학적 조성물은 용액 및/또는 현탁액의 액적 형태로 매크롤라이드를 제공할 수 있다. 이러한 제형은, 매크롤라이드를 포함하는, 선택적으로 멸균성인 수성 및/또는 희석 알코올 용액 및/또는 현탁액으로서 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있고, 임의의 분무 및/또는 원자화 기구를 이용해서 편리하게 투여될 수 있다. 이러한 제형은, 착향제, 예컨대, 사카린 나트륨, 휘발성 오일, 완충제, 표면활성제 및/또는 보존제, 예컨대, 메틸하이드록시벤조에이트를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 1종 이상의 추가의 성분을 더 포함할 수 있다. 이 투여 경로에 의해 제공되는 액적은 약 0.1 내지 약 200 나노미터 범위의 평균 직경을 지닐 수 있다.
폐 전달을 위하여 유용한 본 명세서에 기재된 제형은 본 발명의 약제학적 조성물의 비강내 전달에 유용하다. 비강내 투여에 적합한 다른 제형은 매크롤라이드를 포함하고 평균 입자가 약 0.2 내지 500 마이크로미터인 조분말(coarse powder)이다. 이러한 제형은 콧구멍에 가깝게 유지된 분말의 용기로부터 비강 경로를 통해서 신속한 흡입에 의해 투여된다.
비강 투여를 위한 제형은, 예를 들어, 0.1% (w/w)만큼 대략 적은 양에서부터 100% (w/w)만큼 많은 양의 매크롤라이드를 포함할 수 있고, 본 명세서에 기재된 1종 이상의 추가의 성분을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 협측 투여를 위한 제형으로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제형은, 예를 들어, 통상의 방법을 이용해서 제조된 정제 및/또는 로젠지의 형태일 수 있고, 예를 들어, 0.1 내지 20% (w/w) 매크롤라이드, 경구 용해 가능한 그리고/또는 분해 가능한 조성물을 포함하는 잔량, 그리고 선택적으로 본 명세서에 기재된 1종 이상의 추가의 성분을 함유할 수 있다. 대안적으로, 협측 투여용의 제형은 매크롤라이드를 포함하는 분말 및/또는 에어로졸화 및/또는 미세화 용액 및/또는 현탁액을 포함할 수 있다. 이러한 분말화, 에어로졸화 및/또는 미세화 제형은, 분산될 경우, 약 0.1 내지 약 200 나노미터 범위의 평균 입자 및/또는 액적 크기를 지닐 수 있고, 본 명세서에 기재된 1종 이상의 추가의 성분을 더 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 안과 투여용 제형으로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제형은, 예를 들어, 수성 또는 유성 액체 담체 중에 매크롤라이드의 0.1/1.0% (w/w) 용액 및/또는 현탁액을 포함하는, 예를 들어 점안액의 형태일 수 있다. 이러한 점안액은 완충제, 염 및/또는 본 명세서에 기재된 1종 이상의 추가의 성분을 더 포함할 수 있다. 유용한 기타 안과적으로-투여 가능한 제형은 미세결정성 형태로 그리고/또는 리포솜 제제에 매크롤라이드를 포함하는 것들을 포함한다. 점이액 및/또는 점안액은 본 발명의 범위 내인 것으로 상정된다.
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 설명은 주로 인간에게 투여하는데 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이지만, 당업자라면 이러한 조성물이 일반적으로 모든 종류의 덩물에게 투여하는데 적합하다는 것을 이해할 것이다. 각종 동물에게 투여하는데 적합한 조성물을 부여하기 위하여 인간에게 투여하는데 적합한 약제학적 조성물의 변형은 잘 이해되며, 통상의 기술을 가진 수의과 약리학자라면 통상의 실험을 이용해서 이러한 변형을 설계 및/또는 수행할 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 매크롤라이드는 투여의 용이함 및 용량의 균일성을 위하여 용량 단위 형태로 전형적으로 제형화된다. 그러나, 매크롤라이드의 1일 총량은 건전한 의료적 판단의 범위 내에서 담당 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 대상체에 대한 특정 치료적 유효 용량 수준은 치료 중인 질환, 장애 또는 병태 및 장애의 중증도; 이용되는 특정 매크롤라이드의 활성; 이용되는 특정 조성물; 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 이용되는 특정 매크롤라이드의 배출 속도; 치료 기간; 이용되는 특정 매크롤라이드와 병용 또는 동시 이용되는 약물; 및 의료 분야에서 잘 알려진 기타 인자들을 비롯한 각종 인자에 따라 좌우될 것이다.
본 명세서에서 제공되는 매크롤라이드 및 조성물은 장(예컨대, 경구), 비경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 척수강내, 피하, 심실내, 경피, 피내, 직장, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고, 크림 및/또는 점적에 의해), 점막, 비강, 협측, 설하 등을 포함하는 임의의 경로에 의해; 기관내 점적, 기관지 점적 및/또는 흡입에 의해; 및/또는 경구 스프레이, 비강 스프레이 및/또는 에어로졸로서 투여될 수 있다. 일반적으로, 가장 적절한 투여 경로는 제제의 속성, 치료 용법 및/또는 대상체의 상태를 포함하는 각종 인자에 좌우될 것이다. 경구 투여는 바람직한 투여 형태이다. 그러나, 소정의 실시형태에 있어서, 대상체는 경구 투여를 용인하는 상태에 있지 않을 수 있으며, 따라서 정맥내, 근육내 및/또는 직장 투여가 또한 바람직한 대안적인 투여 형태이다.
유효량을 얻는데 필요로 되는 매크롤라이드의 정확한 양은, 예를 들어, 대상체의 종, 연령 및 일반적인 상태, 부작용 혹은 장애의 중증도, 특정 매크롤라이드(들)의 동질성, 투여 형태 등에 따라서 대상체마다 다를 것이다. 목적으로 하는 용량은 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 매 2일마다 매 3일마다, 매주, 매 2주마다, 매 3주마다, 또는 매 4주마다 전달될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 목적으로 하는 용량은 다회 투여(예컨대, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회 또는 그 이상의 투여)를 이용해서 전달될 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 70㎏ 성인 인간에게 1일 1회 이상 투여하기 위한 매크롤라이드의 유효량은 단위 투약 형태 당 약 0.1㎎ 내지 약 3000㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 2000㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 1000㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎, 약 1㎎ 내지 약 100㎎, 또는 약 10㎎ 내지 약 100㎎의 매크롤라이드를 포함할 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명의 매크롤라이드는, 목적으로 하는 치료 효과를 얻기 위하여, 1일 당 대상체의 체중의 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 10 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 20 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏ 및 약 25 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏을 1일 1회 이상 전달하는데 충분한 용량 수준에서 투여될 수 있다.
또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 매크롤라이드 또는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료적 활성제와 조합(즉, 병용)하여 투여될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 매크롤라이드 또는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료적 활성제와 동시에, 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 일반적으로, 각 제제는 그 제제에 대해서 결정된 용량에서 및/또는 시간 스케줄에서 투여될 것이다. 이 병용에서 이용되는 추가의 치료적 활성제는 단일 조성물에서 함께 투여될 수 있거나 또는 상이한 조성물에서 개별적으로 투여될 수 있다는 것이 또한 이해될 것이다. 용법에서 이용되는 특정 조합은 본 발명의 매크롤라이드의 추가의 치료적 활성제와의 상용성 및/또는 달성하고자 하는 바람직한 치료 효과를 고려할 것이다. 일반적으로, 병용하여 이용되는 추가의 치료적 활성제들은 이들이 개별적으로 이용되는 수준을 초과하는 수준에서 이용될 것이 예상된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 병용하여 이용되는 수준은 개별적으로 이용되는 것보다 낮을 것이다.
위에서 기재된 방법의 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제(또한 "제제"로도 지칭됨)는 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 매크롤라이드와 동시에, 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 제제는 본 발명의 매크롤라이드와 동시에(동시 투여), 본 발명의 매크롤라이드의 투여 전후에(순차적 투여) 또는 이들의 임의의 조합으로 첨가될 수 있다. 예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, 제제가 먼저 투여되고 나서 제제와 본 발명의 매크롤라이드의 동시 투여가 시행된다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 발명의 매크롤라이드가 먼저 투여되고 나서 제제와 본 발명의 매크롤라이드의 동시 투여가 시행된다. 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 제제 또는 본 발명의 매크롤라이드는 동시 투여 후에만 더욱 투여될 수 있다.
예시적인 추가의 치료적 활성제는 항생제, 항바이러스제, 마취제, 항응혈제, 효소의 저해제, 스테로이드제, 스테로이드 또는 비스테로이드성 항염증제, 항히스타민, 면역억제제, 항원, 백신, 항체, 충혈 완화제, 진정제, 오피오이드, 통증 완화제, 진통제, 해열제, 호르몬 및 프로스타글란딘을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 치료적 활성제는 작은 유기 분자, 예컨대, 약물 화합물(예컨대, 미연방규정집(CFR)에서 제공되는 바와 같은 미식약청에서 승인된 화합물), 펩타이드, 단백질, 탄수화물, 단당류, 올리고당, 다당류, 핵단백질, 점액단백질, 지질단백질, 합성 폴리펩타이드 또는 단백질, 단백질에 연결된 소분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오타이드, 뉴클레오사이드, 올리고뉴클레오타이드, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 지질, 호르몬, 비타민 및 세포를 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 항생제이다. 예시적인 항생제는, 페니실린(예컨대, 페니실린, 아목시실린), 세팔로스포린(예컨대, 세팔렉신), 매크롤라이드(예컨대, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 아지트로마이신, 트로레안도마이신), 플루오로퀴놀론(예컨대, 시프로플록사신, 레보플록사신, 오플록사신), 설폰아마이드(예컨대, 코-트라이메톡사졸, 트라이메토프림), 테트라사이클린(예컨대, 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 데메클로사이클린, 메타사이클린, 산사이클린, 독시클린, 아우레오마이신, 테라마이신, 미노사이클린, 6-데옥시테트라사이클린, 리메사이클린, 메클로사이클린, 메타사이클린, 롤리테트라사이클린, 및 글라이실사이클린 항생제(예컨대, 티게사이클린)), 아미노글라이코사이드(예컨대, 젠타마이신, 토브라마이신, 파로모마이신), 아미노사이클리톨(예컨대, 스펙티노마이신), 클로람페니콜, 스파소마이신 및 퀴누프리스틴/달포프리신(신더시드(Syndercid)(상표명))을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
또한, 키트(예컨대, 약제학적 팩)가 본 발명에 의해 포함된다. 제공된 키트는 발명의 약제학적 조성물 또는 매크롤라이드 및 용기(예컨대, 바이알, 앰플, 병, 주사기 및/또는 디스펜서 패키지 또는 기타 적절한 용기)를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제공된 키트는 선택적으로 본 발명의 약제학적 조성물 또는 매크롤라이드의 희석 또는 현탁액용의 약제학적 부형제를 포함하는 제2 용기를 더 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 용기 및 제2 용기에 제공되는 본 발명의 약제학적 조성물 또는 매크롤라이드는 조합되어 1 단위 투약 형태를 형성한다.
치료 방법
본 발명은 감염성 질환, 예를 들어, 진균, 세균, 바이러스 또는 기생충 감염의 치료를 위하여 그리고 염증성 병태의 치료를 위하여 본 발명의 매크롤라이드를 이용하는 것을 상정한다. 매크롤라이드는 항기생충 활성뿐만 아니라 항세균 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이에 대해서는, 예를 들어, 문헌[Clark et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2000) 10:815-819 (항세균 활성); 및 Lee et al., J. Med. Chem. (2011) 54:2792-2804 (항세균 및 항기생충 활성)]을 참고하면 된다. 매크롤라이드는 또한 항염증성 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 이에 대해서는, 예를 들어, 문헌[Amsden, Journal of Antimicrobial Chemotherap (2005) 55:10-21 (만성 폐 염증성 증후군)]을 참고하면 된다.
따라서, 본 명세서에서 일반적으로 기재된 바와 같이, 유효량의 본 발명의 매크롤라이드, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 생체내(즉, 대상체에게 투여에 의해) 또는 시험관내(예컨대, 병원균, 조직 또는 세포 배양액과 접촉하여)에서 수행될 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 치료는 치료적 처치와 예방적 치료를 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, 유효량은 치료적 유효량이다. 예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, 방법은 대상체에서 감염성 질환의 진행을 늦춘다. 소정의 실시형태에 있어서, 방법은 감염성 질환을 앓고 있는 대상체의 병태를 개선시킨다. 소정의 실시형태에 있어서, 대상체는 의심되거나 확인된 감염성 질환을 지닌다.
소정의 실시형태에 있어서, 유효량은 예방적 유효량이다. 예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, 방법은 예컨대 감염성 질환의 가능성을 예방 또는 저감시키며, 예컨대, 소정의 실시형태에 있어서, 방법은 감염성 질환의 가능성을 예방 또는 저감시키는데 충분한 양으로 이를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 매크롤라이드를 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 대상체는 감염성 질환의 위험이 있다(예컨대, 의심되는 또는 확인된 감염성 질환을 가진 다른 대상체에게 노출되었거나 또는 병원균에 노출되었거나 또는 병원균에 노출된 것으로 여겨진다).
다른 양상에 있어서, 유효량의 본 발명의 매크롤라이드를 세포 배양액 중 병원균(예컨대, 세균, 바이러스, 진균 또는 기생충)과 접촉시키는 단계를 포함하는, 병원균 성장을 저해하는 시험관내 방법이 제공된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "감염성 질환" 및 "미생물 감염"은 호환 가능하게 이용되며, 병원균, 예컨대, 진균, 세균, 바이러스 또는 기생층에 의한 감염을 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, 감염성 질환은 기타 치료에 대해서 내성이 있는 병원균에 의해 유발된다. 소정의 실시형태에 있어서, 감염성 질환은, 예컨대, 다제 내성 또는 저항성인 병원균에 의해 유발되고, 감염성 질환은 기타 치료의 존재에서 또는 기타 치료의 결과로서 성장도 사망도 없는 병원균에 의해 유발된다.
소정의 실시형태에 있어서, 감염성 질환은 세균 감염이다. 예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, 유효량의 본 발명의 매크롤라이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 세균 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
소정의 실시형태에 있어서, 매크롤라이드는 특정 세균에 관하여 50 ㎍/㎖ 미만, 25 ㎍/㎖ 미만, 20 ㎍/㎖ 미만, 10 ㎍/㎖ 미만, 5 ㎍/㎖ 미만 또는 1 ㎍/㎖ 미만의 평균 저해 농도(MIC)를 지닌다.
소정의 실시형태에 있어서, 세균은 공지된 상업적 매크롤라이드, 예컨대, 아지트로마이신, 클린다마이신, 텔리트로마이신, 에리트로마이신, 스피라마이신 등에 민감(예컨대 반응)하거나 또는 내성이 있다. 또한 공지된 매크롤라이드의 목록에 대해서 도 1을 참조하면 된다. 소정의 실시형태에 있어서, 세균은 공지된 매크롤라이드에 대해 내성이 있다. 예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, 세균은 에리트로마이신 내성(ER)이다.
소정의 실시형태에 있어서, 세균 감염은 다른 항생제(예컨대, 비-매크롤라이드) 요법에 대해 내성이 있다. 예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, 병원균은 반코마이신 내성(VR)이다. 소정의 실시형태에 있어서, 병원균은 메타실린-내성(MR)이고, 예컨대, 소정의 실시형태에 있어서, 세균 감염은 메타실린-내성 S. 아우레우스 감염(MRSA 감염)이다.
소정의 실시형태에 있어서, 세균은 유출물(예컨대, mef, msr) 유전형을 갖는다. 소정의 실시형태에 있어서, 세균은 메틸라제(예컨대, erm) 유전형을 갖는다. 소정의 실시형태에 있어서, 세균은 구성적 유전형을 갖는다. 소정의 실시형태에 있어서, 세균은 유도성 유전형을 갖는다.
예시적인 세균 감염은 그람 양성균(예컨대, 악티노박테리아(Actinobacteria) 문, 퍼미쿠테스(Firmicutes) 문 또는 테네리쿠테스(Tenericutes) 문); 그람 음성균(예컨대, 아쿠이피카에(Aquificae) 문, 데이노코커스-써무스(Deinococcus-Thermus) 문, 피브로박테레스/클로로비/박테로이데테스(Fibrobacteres/Chlorobi/Bacteroidetes)(FCB) 문, 푸소박테리아(Fusobacteria) 문, 젬마티모나데스트(Gemmatimonadest) 문, 니트로스피라애(Ntrospirae) 문, 플랑크토마이세테스/베루코미크로비아/클라미디애(Planctomycetes/Verrucomicrobia/Chlamydiae)(PVC) 문, 프로테오박테리아(Proteobacteria) 문, 스피로헤테스(Spirochaetes) 문 또는 시너지스테테스(Synergistetes) 문); 또는 기타 세균(예컨대, 아시도박테리아(Acidobacteria) 문, 클로플렉시(Chlroflexi) 문, 크리스티오제네테스(Chrystiogenetes) 문, 사이아노박테리아(Cyanobacteria) 문, 데페루박테레스(Deferrubacteres) 문, 딕티오글로미(Dictyoglomi) 문, 써모데설포박테리아(Thermodesulfobacteria) 문 또는 써모토개(Thermotogae) 문)에 의한 감염을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
소정의 실시형태에 있어서, 세균 감염은 그람 양성균에 의한 감염이다.
소정의 실시형태에 있어서, 그람 양성균은 퍼미쿠테스(Firmicutes) 문의 세균이다.
소정의 실시형태에 있어서, 세균은 퍼미쿠테스 문 및 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 구성원이고, 즉, 세균 감염은 엔테로코커스 감염이다. 예시적인 엔테로코키(Enterococci) 세균은 E. 아비움(E. avium), E. 두란스(E. durans), E. 패칼리스(E. faecalis), E. 패시움(E. faecium), E. 갈리나룸(E. gallinarum), E. 솔리타리우스(E. solitarius), E. 카셀리플라부스(E. casseliflavus) 및 E. 라피노수스(E. raffinosus)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
소정의 실시형태에 있어서, 세균은 퍼미쿠테스 문 및 스타필로코커스 속의 구성원이며, 즉, 세균 감염은 스타필로코커스 감염이다. 예시적인 스타필로코시(Staphylococci) 세균은, S. 알레타애(S. arlettae), S. 아우레우스(S. aureus), S. 아우리쿨라리스(S. auricularis), S. 카피티스(S. capitis), S. 카프라애(S. caprae), S. 카노우스(S. carnous), S. 크로모게네스(S. chromogenes), S. 코히이(S. cohii), S. 콘디멘티(S. condimenti), S. 크로세올라이티쿠스(S. croceolyticus), S. 델피니(S. delphini), S. 데브리에세이(S. devriesei), S. 에피더미스(S. epidermis), S. 에쿠오룸(S. equorum), S. 펠리스(S. felis), S. 플루로에티이(S. fluroettii), S. 갈리나룸(S. gallinarum), S. 헤몰라이티쿠스(S. haemolyticus), S. 호미니스(S. hominis), S. 하이쿠스(S. hyicus), S. 인터메디우스(S. intermedius), S. 클루시이(S. kloosii), S. 레에이(S. leei), S. 레누스(S. lenus), S. 러그두네시스(S. lugdunesis), S. 루트라애(S. lutrae), S. 라이티칸스(S. lyticans), S. 마실리엔시스(S. massiliensis), S. 미크로티(S. microti), S. 무스카애(S. muscae), S. 네팔렌시스(S. nepalensis), S. 파스튜리(S. pasteuri), S. 펜텐코페리(S. penttenkoferi), S. 피시퍼멘탄스(S. piscifermentans), S. 슈도인터메디우스(S. psuedointermedius), S. 슈도러그덴시스(S. psudolugdensis), S. 풀베레리(S. pulvereri), S. 로스트리(S. rostri), S. 사카롤라이티쿠스(S. saccharolyticus), S. 사프로피티쿠스(S. saprophyticus), S. 슈레이페리(S. schleiferi), S. 스키우리(S. sciuri), S. 시마애(S. simiae), S. 시물란스(S. simulans), S. 스테파노비시이(S. Stepanovicii), S. 숙시너스(S. succinus), S. 비툴리너스(S. vitulinus), S. 와네리(S. warneri) 및 S. 질로서스(S. xylosus)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 소정의 실시형태에 있어서, 스타필로코커스 감염은 S. 아우레우스 감염이다. 소정의 실시형태에 있어서, S. 아우레우스는 유출물(예컨대, mef, msr) 유전형을 갖는다. 소정의 실시형태에 있어서, S. 아우레우스는 메틸라제(예컨대, erm) 유전형을 갖는다.
소정의 실시형태에 있어서, 세균은 퍼미쿠테스 문 및 바실러스(Bacillus) 속의 구성이며, 즉, 세균 감염은 바실러스 감염이다. 예시적인 바실러스 세균은, B. 알칼로필루스(B. alcalophilus), B. 알베이(B. alvei), B. 아미노보란스(B. aminovorans), B. 아밀로리쿠에파시엔스(B. amyloliquefaciens), B. 아뉴리놀리티쿠스(B. aneurinolyticus), B. 안트라시스(B. anthracis), B. 아쿠아에마리스(B. aquaemaris), B. 아트로파에우스(B. atrophaeus), B. 보로니필루스(B. boroniphilus), B. 브레비스(B. brevis), B. 칼돌라이티쿠스(B. caldolyticus), B. 센트로스포루스(B. centrosporus), B. 세레우스(B. cereus), B. 서쿨란스(B. circulans), B. 코아굴란스(B. coagulans), B. 퍼무스(B. firmus), B. 플라보써무스(B. flavothermus), B. 푸시포미스(B. fusiformis), B. 글로비기이(B. globigii), B. 인퍼누스(B. infernus), B. 라바에(B. larvae), B. 라테로스포루스(B. laterosporus), B. 렌투스(B. lentus), B. 리체니포미스(B. licheniformis), B. 메가테리움(B. megaterium), B. 메센테리쿠스(B. mesentericus), B. 무실라기노수스(B. mucilaginosus), B. 마이코이데스(B. mycoides), B. 나토(B. natto), B. 판토텐티쿠스(B. pantothenticus), B. 폴리믹사(B. polymyxa), B. 슈도안트라시스(B. pseudoanthracis), B. 푸밀루스(B. pumilus), B. 쉬레겔리이(B. schlegelii), B. 스파에리쿠스(B. sphaericus), B. 스포로써모두란스(B. sporothermodurans), B. 스테아써모필루스(B. stearothermophilus), B. 서브틸리스(B. subtilis), B. 써모글루코시다시우스(B. thermoglucosidasius), B. 투린기엔시스(B. thuringiensis), B. 불가티스(B. vulgatis) 및 B. 웨이헨스테파넨시스(B. weihenstephanensis)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 소정의 실시형태에 있어서, 바실러스 감염은 B. 서브틸리스 감염이다. 소정의 실시형태에 있어서, B. 서브틸리스 유출물(예컨대, mef, msr) 유전형을 갖는다. 소정의 실시형태에 있어서, B. 서브틸리스 메틸라제(예컨대, erm) 유전형을 갖는다.
소정의 실시형태에 있어서, 세균은 퍼미쿠테스 문 및 스트렙토코커스(Strepococcus) 속의 구성원이며, 즉, 세균 감염은 스트렙토코커스 감염이다. 예시적인 스트렙토코커스 세균은, S. 아갈락티애(S. agalactiae), S. 안지노수스(S. anginosus), S. 보비스(S. bovis), S. 카니스(S. canis), S. 콘스텔라투스(S. constellatus), S. 디스갈락티애(S. dysgalactiae), S. 에퀴누스(S. equinus), S. 이니애(S. iniae), S. 인터메디우스(S. intermedius), S. 미티스(S. mitis), S. 뮤탄스(S. mutans), S. 오랄리스(S. oralis), S. 파라산구이니스(S. parasanguinis), S. 페로리스(S. peroris), S. 뉴모니애(S. pneumoniae), S. 피오게네스(S. pyogenes), S. 라티(S. ratti), S. 살리바리우스(S. salivarius), S. 써모필루스(S. thermophilus), S. 산구이니스(S. sanguinis), S. 소브리누스(S. sobrinus), S. 수이스(S. suis), S. 우베리스(S. uberis), S. 베스티불라리스(S. vestibularis), S. 비리단스(S. viridans) 및 S. 주에피더미쿠스(S. zooepidemicus)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 소정의 실시형태에 있어서, 스트렙토코커스 감염은 S. 파이오게네스(S. pyogenes) 감염이다. 소정의 실시형태에 있어서, 스트렙토코커스 감염은 S. 뉴모니애감염이다. 소정의 실시형태에 있어서, S. 뉴모니애유출물(예컨대, mef, msr) 유전형을 갖는다. 소정의 실시형태에 있어서, S. 뉴모니애메틸라제(예컨대, erm) 유전형을 갖는다.
소정의 실시형태에 있어서, 세균 감염은 그람 음성균에 의한 감염이다.
소정의 실시형태에 있어서, 그람 음성균은 프로테오박테리아 문 및 에셰리키아(Escherichia) 속의 세균이다. 즉, 세균 감염은 에셰리키아 감염이다. 예시적인 에셰리키아 세균은, E. 알버티이(E. albertii), E. 블라타에(E. blattae), E. 콜라이(E. coli), E. 퍼구소니이(E. fergusonii), E. 허만니이(E. hermannii) 및 E. 불네리스(E. vulneris)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 소정의 실시형태에 있어서, 에셰리키아 감염은 E. 콜라이 감염이다.
소정의 실시형태에 있어서, 그람 음성균은 프로테오박테리아 문 및 헤모필루스(Haemophilus) 속의 세균이다. 즉, 세균 감염은 헤모필루스 감염이다. 예시적인 헤모필루스 세균은, H. 에집티우스(H. aegyptius), H. 아프로필루스(H. aphrophilus), H. 아비움(H. avium), H. 두크레이(H. ducreyi), H. 펠리스(H. felis), H. 해몰라이티쿠스(H. haemolyticus), H. 인플루엔자(H. influenzae), H. 파라인플루엔자(H. parainfluenzae), H. 파라쿠니쿨루스(H. paracuniculus), H. 파라헤몰라이티쿠스(H. parahaemolyticus), H. 피트마니애(H. pittmaniae), 헤모필루스 세그니스(Haemophilus segnis) 및 H. 솜누스(H. somnus)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 소정의 실시형태에 있어서, 에셰리키아 감염은 H. 인플루엔자 감염이다.
소정의 실시형태에 있어서, 감염성 질환은 기생충 감염에 의한 감염이다. 이와 같이 해서, 소정의 실시형태에 있어서, 유효량의 본 발명의 매크롤라이드, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 기생충 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
소정의 실시형태에 있어서, 매크롤라이드는 특정 기생충에 관하여 50μM 미만, 25μM 미만, 20μM 미만, 10μM 미만, 5μM 미만, 또는 1μM 미만의 IC50(μM)을 갖는다.
예시적인 기생충은, 트리파노소마종(Trypanosoma spp.)(예컨대, 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 트리파노소마 브루세이(Trypansosoma brucei), 레이쉬마니아종(Leishmania spp.), 기아디아종(Giardia spp.), 트리코모나스종(Trichomonas spp.), 엔타모에바종(Entamoeba spp.), 네글레리아종(Naegleria spp.), 아칸타모에바종(Acanthamoeba spp.), 쉬스토소마종(Schistosoma spp.), 플라스모듐종(Plasmodium spp.)(예컨대, P. 플라시파룸(P. flaciparum)), 크리토스포리듐종(Crytosporidium spp.), 이소스포라종(Isospora spp.), 발란티듐종(Balantidium spp.), 로아 로아(Loa Loa), 아스카리스 룸브리코이데스(Ascaris lumbricoides), 디로필라리아 이미티스(Dirofilaria immitis) 및 톡소플라스마종(Toxoplasma ssp.)(예컨대, T. 곤디이(T. gondii))을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 발명은 유효량의 본 발명의 매크롤라이드, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 병태를 치료하는 방법을 더 포함한다. 이러한 방법은 생체내에서(즉, 대상체에게 투여에 의해) 또는 시험관내에서(예컨대, 병원균, 조직 또는 세포 배양액과 접촉 시) 행해질 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 치료는 치료적 처리와 예방적 치료를 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, 유효량은 치료적 유효량이다. 예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 염증성 병태의 진행을 늦춘다. 소정의 실시형태에 있어서, 상기 방법은 염증성 병태를 앓고 있는 대상체의 병태를 개선시킨다. 소정의 실시형태에 있어서, 대상체는 의심되는 또는 확인된 염증성 병태를 지닌다.
소정의 실시형태에 있어서, 유효량은 예방적 유효량이다. 예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, 상기 방법은 염증성 병태의 가능성을 예방 또는 저감시키며, 예컨대, 소정의 실시형태에 있어서, 방법은 염증성 질환의 가능성을 예방 또는 저감시키는데 충분한 양으로 이를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 매크롤라이드를 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 대상체는 염증성 병태의 위험이 있다.
다른 양상에 있어서, 유효량의 본 발명의 매크롤라이드를 염증성 세포 배양액과 접촉시키는 단계를 포함하는, 염증성 병태르 치료하는 시험관내 방법이 제공된다.
용어 "염증성 병태"란 통증(유해 물질의 발생 및 신경 자극으로부터의 동통(dolor)), 열(heat)(혈관확장으로부터의 열(calor)), 발적(redness)(혈관확장 및 혈류증가로부터의 발적(rubor)), 종창(체액의 과도한 유입 또는 제한된 유출로부터의 종양), 및/또는 기능 상실(loss of function)(부분적 혹은 완전, 일시적 또는 영구적일 수 있는 기능 상실(functio laesa))의 징후를 특징으로 하는 질환, 장애 또는 병태를 지칭한다. 염증은 많은 형태를 취하며, 급성, 부착성, 위축성, 카타르르성(catarrhal), 만성, 경변성(cirrhotic), 미만성, 파종성, 삼출성, 섬유소성, 섬유화, 초점성(국소)(focal), 육아종, 과다형성성, 비대성, 간질성, 전이성, 괴사성, 폐색성, 실질성(parenchymatous), 플라스틱성, 습성, 증식성, 위막성, 화농성(purulent), 경화성(sclerosing), 장액섬유소성(seroplastic), 장액성, 단순성, 특이성, 아급성, 고름성(suppurative), 독성, 외상성 및/또는 궤양성 염증을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
예시적인 염증성 병태는, 여드름 관련 염증, 빈혈(예컨대, 재생불량성 빈혈, 용혈성 자가면역 빈혈), 만성 폐 염증성 증후군(예컨대, 미만성 범세기관지염, 낭성 섬유증, 천식, 기관지확장증, 만성 폐쇄성 폐질환), 동맥염(예컨대, 다발동맥염, 측두동맥염, 결정성 동맥주위염, 타카야스의 동맥염), 관절염(예컨대, 결정성 관절염, 골관절염, 건선 관절염, 통풍 관절염, 반응성 관절염, 류마티스 관절염 및 라이터 관절염(Reiter's arthritis)), 강직성 척추염, 곡분증, 근위축측삭경화증, 자가면역 질환, 알러지 혹은 알러지성 반응, 죽상경화증, 기관지염, 윤활낭염, 만성 전립선염, 결막염, 샤가스병, 피부근육염, 계실염(diverticulitis), 당뇨병(예컨대, 제1형 진성 당뇨병, 제2형 진성 당뇨병), 피부 병태(예컨대, 건선, 습진, 화상, 피부염, 소양증(가려움증)), 자궁내막염, 길랭-바래 증후군, 감염, 허혈성 심장병, 카와사키병, 사구체신염, 치은염, 과민증, 두통(예컨대, 편두통, 긴장성 두통), 장폐색증(예컨대, 수술후 장폐색증 및 패혈증 동안의 장폐색증), 특발성 혈소판 감소성 자반병, 간질성 방광염(통증성 방광 증후군), 위장 장애(예컨대, 소화성 궤양, 국소성 장염, 게실염, 위장 출혈, 호산구성 위장 장애(예컨대, 호산구성 식도염, 호산구성 위염, 호산구성 위창자염, 호산구성 결장염), 위염, 설사, 위식도 역류성 질환(GORD 또는 그의 유의성 GERD), 염증성 장질환(IBD)(예컨대, 크론병, 궤양성 결장염, 교원성 결장염, 림프구성 결장염, 허혈성 결장염, 전환 결장염, 베체트 증후군, 불확정 결장염) 및 염증성 장 중후군(IBS)), 루푸스, 다발성 경화증, 국소피부경화증, 중증 근육무력증, 심근허혈, 콩팥 증후군, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 소화성 궤양, 다발성 근염, 원발성 담증성 간경변, 뇌 장애 관련 신경염증(예컨대, 파킨슨병, 헌팅톤병 및 알츠하이머병), 전립선염, 뇌 방사선 손상 관련 만성 염증, 골반 염증 질환, 재관류 손상, 국소성 장염, 류마티스열, 전신성 홍반 루푸스, 피부경화증, 시에로도마(scierodoma), 유육종증, 척추동맥병증(spondyloarthopathy), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 갑상선염, 이식 거부, 건염, 외상 또는 손상(예를 들어, 동상, 화학 물질 자극(chemical irritant), 독소, 흉터, 화상, 물리적 손상), 맥관염, 백반증 및 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
소정의 실시형태에 있어서, 염증성 병태는 급성 염증성 병태(예컨대, 예를 들어, 감염에 기인하는 염증)이다. 소정의 실시형태에 있어서, 염증성 병태는 만성 염증성 병태이다. 소정의 실시형태에 있어서, 염증성 병태는 암과 관련된 염증이다.
부분입체선택적 알돌 방법
서쪽 절반부 (A)의 구성 동안, 슈도에판아민 글라이신아마이드는 알데하이드 및 케톤에 대한 고도로 선택적인 부가가 시행되어 단일 단계에서 높은 부분입체선택성을 가진 생성물을 생성하는 것이 발견되었다. 이에 대해서는, 예컨대, 반응식 W1을 참조하면 된다. 이러한 반응은, 광범위한 알데하이드 및 케톤과 조합하여, 슈도에페드린 글라이신아마이드 등과 같은 다른 카이럴 보조제를 이용해서 광범위하게 적용 가능한 것으로 여겨진다.
반응식 W1.
Figure 112022015444769-pat00477
식 중,
R25는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 질소 보호기이고;
R26 및 R27은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
P2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 산소 보호기이고; 그리고
R29는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
R8은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 식 중, R8 및 R29는 합쳐져서 선택적으로 치환된 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있고;
G1은 -OR12 또는 -NR13R14이며;
R12는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 산소 보호기이고; 그리고
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 질소 보호기이거나, 또는 R13과 R14는 연결되어 환식 모이어티를 형성한다.
소정의 실시형태에 있어서, R25는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R25는 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R25는 메틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, R25는 에틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, R25는 질소 보호기이다.
소정의 실시형태에 있어서, R26 및 R27은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R26 및 R27 중 적어도 하나는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R26 및 R27 중 적어도 하나는 비치환된 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R26 및 R27 중 적어도 하나는 메틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, R26 및 R27 중 적어도 하나는 에틸이다.
소정의 실시형태에 있어서, R26 및 R27은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R26 및 R27 중 적어도 하나는 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R26 및 R27 중 적어도 하나는 독립적으로 선택적으로 치환된 페닐이다. 소정의 실시형태에 있어서, R26 및 R27 중 적어도 하나는 독립적으로 비치환된 페닐이다. 소정의 실시형태에 있어서, R26 및 R27은 둘 다 선택적으로 치환된 페닐이다. 소정의 실시형태에 있어서, R26 및 R27은 둘 다 비치환된 페닐이다. 소정의 실시형태에 있어서, R26은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고 그리고 R27은 선택적으로 치환된 아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R26은 비치환된 C1-6 알킬이고 그리고 R27은 선택적으로 치환된 페닐이다. 소정의 실시형태에 있어서, R26은 메틸이고 R27은 페닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, R26 및 R27은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예컨대, 피리딘일이다. 소정의 실시형태에 있어서, R26 및 R27 중 적어도 하나는 독립적으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R26 및 R27은 둘 다 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R26은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고 그리고 R27은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, G1은 -OR12 또는 -NR14R13이되, 여기서 R12, R13 및 R14는 위에서 정의된 바와 같다. 소정의 실시형태에 있어서, G1은 -NH2이다. 소정의 실시형태에 있어서, G1은 -OH이다.
소정의 실시형태에 있어서, P2는 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, P2는 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대, C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, P2는 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, P2는 산소 보호기이다.
소정의 실시형태에 있어서, R8과 R29는 상이하다. 소정의 실시형태에 있어서, R29는 R8보다 (입체적으로) 큰 기이다.
소정의 실시형태에 있어서, R8 및 R29 중 적어도 하나는 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대, C1-10 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R8 및 R29 중 적어도 하나는 비치환된 C1-10 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R8 및 R29 중 적어도 하나는 치환된 C1-10 알킬이다.
소정의 실시형태에 있어서, R8은 수소이다. 소정의 실시형태에 있어서, R8은 수소이고 그리고 R29는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R8은 수소이고 그리고 R29는 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대, C1-10 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R8은 수소이고 그리고 R29는 선택적으로 치환된 아릴, 예컨대, 페닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, R8은 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대, 메틸이다. 소정의 실시형태에 있어서, R8은 선택적으로 치환된 알킬이고 그리고 R29는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R8은 선택적으로 치환된 알킬이고 그리고 R29는 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대, C1-10 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R8은 선택적으로 치환된 알킬이고 그리고 R29는 선택적으로 치환된 아릴, 예컨대, 페닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, R8과 R29는 합쳐져서 선택적으로 치환된 카보사이클릴 고리, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성한다. 소정의 실시형태에 있어서, R8과 R29는 합쳐져서 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리, 예컨대, 옥세탄, 아제티딘, 테트라하이드로퓨란, 피롤리딘, 피란, 다이옥솔란, 피페리딘, 피페리진 또는 몰폴린을 형성한다.
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (A-1)의 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112022015444769-pat00478
Figure 112022015444769-pat00479
소정의 실시형태에 있어서, 유기 염기는 반응식 W1의 알돌 반응에서 존재한다. 소정의 실시형태에 있어서, 유기 염기는 제IA족 또는 제IIA족 수산화물 또는 알콕사이드, 유기 리튬, 유기 나트륨, 또는 유기 마그네슘이다. 소정의 실시형태에 있어서, 염기는 유기 리튬이다. 소정의 실시형태에 있어서, 염기는 LDA이다. 소정의 실시형태에 있어서, 염기는 LiHMDS이다. 소정의 실시형태에 있어서, 염기는 NaHMDS이다. 소정의 실시형태에 있어서, 제IA족 또는 제IIA족 할라이드 염은 반응식 W1의 알돌 반응에서 존재한다. 소정의 실시형태에 있어서, 제IA족 또는 제IIA족 할라이드 염은 반응식 W1의 알돌 반응에서 유기 염기와 함께 존재한다. 소정의 실시형태에 있어서, 할라이드 염은 리튬 할라이드이다. 소정의 실시형태에 있어서, 할라이드 염은 LiCl이다.
반응식 W1에 표시된 바와 같이, 부분입체선택적 알돌 반응은 2개의 새로운 입체생성 중심의 형성 시 4개 이하의 부분입체이성질체 생성물을 제공할 수 있다. 이들 생성물은 모든 다른 입체이성질체에 비해서 화학식 A-20에 대해서 묘사된 입체이성질체에 있어서 전형적으로 풍부하다. 소정의 실시형태에 있어서, 반응식 W1의 알돌 반응은 약 1:1 내지 약 100:1의 모든 다른 입체이성질체에 대한 화학식 A-20의 입체이성질체의 비를 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 반응식 W1의 알돌 반응은 약 1:1 내지 약 10:1의 모든 다른 입체이성질체에 대한 화학식 A-20의 입체이성질체의 비를 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 반응식 W1의 알돌 반응은 약 5:1 내지 약 10:1의 모든 다른 입체이성질체에 대한 화학식 A-20의 입체이성질체의 비를 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 반응식 W1의 알돌 반응은 약 10:1 내지 약 100:1의 모든 다른 입체이성질체에 대한 화학식 A-20의 입체이성질체의 비를 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 반응식 W1의 알돌 반응은 약 30:1 내지 약 100:1의 모든 다른 입체이성질체에 대한 화학식 A-20의 입체이성질체의 비를 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 반응식 W1의 알돌 반응은 약 50:1 내지 약 100:1의 모든 다른 입체이성질체에 대한 화학식 A-20의 입체이성질체의 비를 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 반응식 W1의 알돌 반응은 약 80:1 내지 약 100:1의 모든 다른 입체이성질체에 대한 화학식 A-20의 입체이성질체의 비를 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 반응식 W1의 알돌 반응은 약 90:1 내지 약 100:1의 모든 다른 입체이성질체에 대한 화학식 A-20의 입체이성질체의 비를 제공한다.
알돌 반응 생성물 화학식 (A-20)은, 반응식 W2에 나타낸 바와 같이, 더욱 변환되어 상이한 작용기를 편입시킬 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, R30은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노 또는 치환된 아미노이다. 소정의 실시형태에 있어서, R30은 선택적으로 치환된 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R30은 하이드록실이다. 소정의 실시형태에 있어서, R30은 치환된 하이드록실이다. 소정의 실시형태에 있어서, R30은 아미노이다. 소정의 실시형태에 있어서, R30은 치환된 아미노이다. 소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (A-20)의 화합물을 탄소-금속 결합을 가진 유기금속 복합체로 처리함으로써, 화학식 (A-21)의 화합물을 케톤으로서 제공하며, 이때 금속은 Li, Na, K, Mg 또는 Zn이다. 소정의 실시형태에 있어서, 유기금속 복합체는 유기리튬이다. 소정의 실시형태에 있어서, 유기금속 복합체는 알킬 리튬(예컨대, 메틸 리튬, 에틸 리튬). 소정의 실시형태에 있어서, 유기금속 복합체는 그리냐르 시약(예컨대, MeMgCl, EtMgCl, MeMgBr)이다.
반응식 W2.
Figure 112022015444769-pat00480
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (A-20)의 화합물을 양성자-풍부 조건 하에 가열시킴으로써 W3에 나타낸 바와 같이 화학식 (A-22)의 화합물을 카복실산 또는 에스터로서 제공한다.
반응식 W3.
Figure 112022015444769-pat00481
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "양성자-풍부 조건"이란, 양성자성 용매, 또는 비양성자성 용매와 양성자 공급원의 혼합물을 지칭한다. 예시적인 양성자성 용매는, H2O, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 양성자 공급원은 무기산 또는 유기산일 수 있다. 예시적인 무기산은, 하이드로브로민산, 염화수소산, 플루오르화수소산, 요오드화수소산, 질산, 과염소산, 황산 및 인산을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 예시적인 유기산은 설폰산(메탄설폰산, 트라이플루오로메탄 설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산), 아세트산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 점액산, 파모산, 판토텐산, 옥살산 및 말레산을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 소정의 실시형태에 있어서, 양성자-풍부 조건은 비양성자성 용매와 황산의 혼합물이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, R31은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 소정의 실시형태에 있어서, R31은 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대, C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R31은 비치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R31은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 소정의 실시형태에 있어서, R31은 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에 있어서, R31은 수소이다.
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (A-20)의 화합물은 W4에 나타낸 바와 같이 환원제로 처리되어 화학식 (A-23)의 화합물을 알데하이드로서 제공한다. 반응식 W4에서 이용되는 환원제의 예는 금속 수소화물을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 환원제는 리튬 알루미늄 수소화물, 리튬 붕수소화물, 나트륨 붕수소화물, 다이아이소뷰틸 알루미늄 수소화물 또는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물이다. 이용되는 환원제의 양은, 적절하게는, 화학식 (A-20)의 화합물에 대해서 등가량 내지 초과량 범위에서 선택될 수 있다.
반응식 W4.
Figure 112022015444769-pat00482
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (A-20)의 화합물은 W5에 나타낸 바와 같이 환원제로 처리되어 화학식 (A-24)의 화합물을 알코올로서 제공한다. 반응식 W5에서 이용되는 환원제의 예는 금속 수소화물을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 환원제는 리튬 아미노 보론수소화물, 리튬 알루미늄 수소화물, 리튬 붕수소화물, 나트륨 붕수소화물, 다이아이소뷰틸 알루미늄 수소화물, 또는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물이다. 이용되는 환원제의 양은, 적절하게는, 화학식 (A-20)의 화합물에 대해서 등가량 내지 초과량 범위에서 선택될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 반응식 W4의 반응은 질소 또는 아르곤 등과 같은 비활성 가스 하에 행해진다.
반응식 W5.
Figure 112022015444769-pat00483
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (A-20)의 화합물은 W6에 나타낸 바와 같이 환원제로 처리되어 화학식 (A-25)의 화합물을 아민으로서 제공한다. 반응식 W6에서 이용되는 환원제의 예는 금속 수소화물을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 환원제는 리튬 아미노 보론수소화물, 리튬 알루미늄 수소화물, 리튬 붕수소화물, 나트륨 붕수소화물, 다이아이소뷰틸 알루미늄 수소화물, 또는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물이다. 이용되는 환원제의 양은, 적절하게는, 화학식 (A-20)의 화합물에 대해서 등가량 내지 초과량 범위에서 선택될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 반응식 W4의 반응은 질소 또는 아르곤 등과 같은 비활성 기체 하에서 수행된다.
반응식 W6.
Figure 112022015444769-pat00484
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (A-21) 또는 화학식 (A-26)의 화합물은 반응식 W7에 나타낸 바와 같이 포스핀으로 처리되어 화학식 (A-27) 또는 화학식 (A-28)의 화합물을 각각 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 유기 아민이 반응식 W7의 반응에서 존재한다. 소정의 실시형태에 있어서, 유기 아민은 3차 아민이다. 소정의 실시형태에 있어서, 3차 아민은 Et2 i PrN이다.
반응식 W7.
Figure 112022015444769-pat00485
서쪽 절반부의 구성
본 발명의 매크롤라이드의 제조에서 이용되는 서쪽 절반부 (A)(두 상이한 방식으로 이하에 표시됨)의 구성은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 부분입체선택적 알돌 방법을 이용해서 상정된다. 그러나, 이 알돌 방법을 이용해서 서쪽 절반부를 합성하는 이하의 설명은 서쪽 절반부를 제조하는 많은 방법 중 하나이고, 본 발명을 전제로서 제한해서는 안 된다.
Figure 112022015444769-pat00486
소정의 실시형태에 있어서, 서쪽 절반부의 합성은, 반응식 W-8에 표시된 바와 같이, (A-1) 또는 그의 염을 염기로 처리하고 나서, 화학식 (A-2)의 화합물 또는 그의 염과 접촉시킴으로써 진행되어, 화학식 (A-3)의 알돌 생성물 또는 그의 염을 제공한다.
반응식 W-8.
Figure 112022015444769-pat00487
식 중, R8, R7, R25, R26, R27, G1, G3 및 P3은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시형태에 있어서, 염기는 LiHMDS이다. 소정의 실시형태에 있어서, 염기는 LDA이다. 소정의 실시형태에 있어서, 반응은 LiCl과 같은 첨가제를 더 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, G1이 -NH2인 경우, 반응식 W-9에 표시된 바와 같이 반응이 진행되어 알돌 생성물 또는 그의 염을 제공한다.
반응식 W-9.
Figure 112022015444769-pat00488
소정의 실시형태에 있어서, G1이 -NH2이고 G3이 -O-인 경우, 반응식 W-10에 표시된 바와 같이 반응이 진행되어 알돌 생성물, 또는 그의 염, 또는 그의 염을 제공한다.
반응식 W-10.
Figure 112022015444769-pat00489
소정의 실시형태에 있어서, G1이 -OH인 경우, 반응식 W-11에 표시된 바와 같이 반응이 진행되어 알돌 생성물, 또는 그의 염, 또는 그의 염을 제공한다.
반응식 W-11.
Figure 112022015444769-pat00490
소정의 실시형태에 있어서, G1이 -OH이고, G3이 -O-인 경우, 반응식 W-12에 표시된 바와 같이 반응이 진행되어 알돌 생성물, 또는 그의 염, 또는 그의 염을 제공한다.
반응식 W-12.
Figure 112022015444769-pat00491
소정의 실시형태에 있어서, G1이 -OR12, -NHR13, -NHR14 또는 -NR13R14이고, R12, R13 및 R14가 본 명세서에 기재된 바와 같은 비-수소기인 경우, 화학식 (A-3)의 유리 하이드록실, 또는 그의 염의 보호는 반응식 W-13에 표시된 바와 같이 화학식 (A-4)의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서, R11은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
반응식 W-13.
Figure 112022015444769-pat00492
대안적으로, G1이 -NH2, -NHR13 또는 -NHR14인 경우, 아미노기는 먼저 보호되고 나서 알코올의 보호를 수행하여 화학식 (A-4)의 화합물 또는 그의 염을 제공되며, 여기서 G1은 반응식 W-14에 표시된 바와 같이 -NHR13, -NHR14 또는 -NR13R14이다.
반응식 W-14.
Figure 112022015444769-pat00493
대안적으로, 소정의 실시형태에 있어서, G1이 -NH2, -NHR13, -NHR14 또는 -OH인 경우, 아미노 및 하이드록실기는, 반응식 W-15에 표시된 바와 같이, 예컨대, 포스겐, 또는 그의 염에 의한 처리 시, 환식 카바메이트 또는 환식 카보네이트로서 동시에 보호된다.
반응식 W-15.
Figure 112022015444769-pat00494
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (A-4)의 화합물(여기서 R11 및 G1은 본 명세서에서 정의된 바와 같고 카보네이트 또는 카바메이트로서 연결될 수 있거나 또는 연결되지 않을 수 있음)을 친핵성 R1a 시약, 예컨대, R1aM(여기서 M은 음이온, Li, Na, K 또는 MgX(여기서 X은 할로겐임)임)으로 처리하는 것은, 반응식 W-16에 표시된 바와 같이, 화학식 (A-5)의 절단 생성물, 또는 그의 염을 제공한다. 얻어지는 화합물은, 3차 알코올 또는 아민을 제공하기 위하여, 예컨대, 케톤 모이어티의 알코올로의 환원에 이어서, 이탈기(LG)로의 전환, 그 후, 선택적으로 나이트로 모이어티로의 전환, 아민 또는 이민으로의 아민화, 또는 친핵성 R1b 시약, 예컨대, R1bM(여기서 M은 음이온, Li, Na, K 또는 MgX(여기서 X은 할로겐임)임)을 이용한 케톤 또는 이민 모이어티의 부가적인 친핵성 공격 등과 같은 추가의 다양화를 위한 적절한 구실이며, 여기서 R1a, R1b, R8, R7, R25, R26, R27, R13, R14, G3, P2 및 P3은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
반응식 W-16.
Figure 112022015444769-pat00495
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (A-4)의 화합물(여기서 R11 및 G1은 본 명세서에서 정의된 바와 같으며, 카보네이트 또는 카바메이트로서 연결될 수 있거나 또는 연결되지 않을 수 있음)의 환원은, 반응식 W-17에 표시된 바와 같이, 알코올, 또는 그의 염을 제공한다. 얻어진 화합물은 알데하이드로의 산화 또는 이탈기로의 전환(이것은 선택적으로 나이트로 화합물 또는 아민으로 전환됨) 등과 같은 추가의 다양화를 위한 적절한 구실이며, 여기서 LG, R1a, R1b, R8, R7, R25, R26, R27, G1, G3, P2 및 P3은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
반응식 W-17.
Figure 112022015444769-pat00496
소정의 실시형태에 있어서, 반응식 W-16에 표시된 알데하이드 또는 케톤은 반응식 W-18에 표시된 경로를 이용해서 치환된 아민으로 전환될 수 있다. 엘만 설핀이미드의 형성에 이어서 R1b로부터 유도된 친핵체 시약(예컨대, 그리냐르 또는 유기리튬 시약)의 부가 및 후속의 보조제의 후속의 탈보호는 상대적 입체화학을 가진 목적으로 하는 치환된 아민을 생성한다.
반응식 W-18.
Figure 112022015444769-pat00497
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (A-4)의 화합물(여기서 R11 및 G1은 본 명세서에서 정의된 바와 같음) 또는 그의 염은, 반응식 W-18에 표시된 바와 같이 산, 에스터, 활성화 산 또는 아실 할라이드, 케톤, 요오드화비닐, 에폭사이드, 또는 1-탄소 동족체화 케톤 또는 알데하이드로 전환될 수 있으며, 여기서 X, R1a, RZ3, LG, R8, R7, R25, R26, R27, G1, G3, P2 및 P3은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
반응식 W-19.
Figure 112022015444769-pat00498
소정의 실시형태에 있어서, 서쪽 분획의 포스페이트 에스터 또는 인 일라이드는 불포화 케톤 연쇄를 통해서 동쪽 절반부 카보닐 모이어티에 연쇄가 가능하도록 제조될 수 있다(반응식 W-20 참조). 에스터기는 반응성 인 모이어티를 함유하는 탄소 친핵체의 부가를 가능하게 하는 중간체 내로 동족체화될 수 있다.
반응식 W-20
Figure 112022015444769-pat00499
동쪽 절반부의 구성
본 발명의 매크롤라이드의 제조에서 이용되는 동쪽 절반부 (B)의 구성은 본 명세서에서 더욱 설명된다. 그러나, 동쪽 절반부를 합성하는 이하의 설명은 동쪽 절반부를 제조하는 많은 방법 중 하나이고, 본 발명을 전체로서 제한해서는 안 된다.
Figure 112022015444769-pat00500
동쪽 절반부 (B)는 일반적으로 여기에 기재되고, 화학식의 L3기:
Figure 112022015444769-pat00501
를 포함하여, 각각 하기 화학식의 화합물을 제공한다:
Figure 112022015444769-pat00502
식 중,
Figure 112022015444769-pat00503
, z2, Y2, L2, R2a, R2b, R18, R19, R20, R21, R5a, R5b, G2 및 R9는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
일반적으로 동쪽 절반부가 화학식 (L 3 -i), (L 3 -ii) 및 (L 3 -iii)의 이러한 작용기를 포괄하고, 이 작용기가 출발 물질에 존재할 수 있거나 또는 동쪽 절반부 성분의 합성의 임의의 단계에서 조작될 수 있음을 알 수 있다. 예를 들어, 위에서 그리고 여기에 기재된 바와 같이, (L 3 -i)기는 -OR3기의 제거 및 이중 결합의 환원 혹은 작용화에 의해 (L 3 -ii) 및 (L 3 -iii)으로 전환될 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 동쪽 절반부의 제조는, 반응식 E-1에 표시된 바와 같이, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 G2 시약을 이용해서, 선택적으로 염기의 존재 하에, 알데하이드 (A-1) 또는 그의 염으로부터의 G2기를 수립시켜 화학식 (A-2)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
반응식 E-1.
Figure 112022015444769-pat00504
여기서 L3, R2a, R2b 및 z2는 본 명세서에서 정의된 바와 같으며,
G2 시약은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112022015444769-pat00505
식 중, R6, R10, R5a 및 R5b는 본 명세서에서 정의된 바와 같으며;
각 경우의 XG2는 -OR15, -SR15 또는 -N(R15)2이고;
각 경우의 R15는 독립적으로 실릴, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R15기는 합쳐져서 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
각 경우의 P3 및 P6은 독립적으로 실릴, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 산소 보호기이거나;
또는 2개의 R15기는 화학식의 기 -C(R16a)2-로서 연결되어 하기 화학식의 G2기를 제공하거나:
Figure 112022015444769-pat00506
;
또는 P6과 R15가 화학식의 기 -Si(R16b)2-로서 연결되어 하기 화학식의 G2기를 제공한다:
Figure 112022015444769-pat00507
;
식 중, 각 경우의 R16a는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 그리고
각 경우의 R16b는 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
따라서 하기 화학식의 G2 시약:
Figure 112022015444769-pat00508
과의 반응이 하기 화학식의 G2 기:
Figure 112022015444769-pat00509
를 제공하거나;
하기 화학식의 G2 시약:
Figure 112022015444769-pat00510
과의 반응이 하기 화학식의 G2 기:
Figure 112022015444769-pat00511
를 제공하거나;
하기 화학식의 G2 시약:
Figure 112022015444769-pat00512
과의 반응이 하기 화학식의 G2 기:
Figure 112022015444769-pat00513
를 제공하거나;
하기 화학식의 G2 시약:
Figure 112022015444769-pat00514
과의 반응이 하기 화학식의 G2 기:
Figure 112022015444769-pat00515
를 제공한다.
화학식 R9-LG의 화합물(여기서 LG는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 이탈기임)을 이용하거나, 또는 티오글라이코사이드 화합물 R9-SAr(R9가 본 명세서에서 정의된 바와 같은 탄수화물인 경우 그리고 Ar이 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)을 이용해서 R9기(여기서 R9는 본 명세서에서 정의된 바와 같음)에 의한 알코올의 보호는, 반응식 E-2에 표시된 바와 같이, 화학식 (A-3)의 알코올을 제공하되, 여기서 G2, L3, R2a, R2b, R5a, R5b 및 z2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
반응식 E-2.
Figure 112022015444769-pat00516
(A-3)의 P3의 탈보호는 알코올 (A-4)를 제공하되, 이는 추가의 합성 조작을 위한 구실이다. 이에 대해서는, 예컨대, 반응식 E-3을 참조하면 된다. 예를 들어, 알코올은 알데하이드 또는 산으로 산화될 수 있고, 산은 에스터 또는 활성화 산 또는 아실 할라이드로 더욱 전환될 수 있다. 알데하이드는 환원성 아민화에 의해 아민으로, 또는 친핵성 RZ4 시약, 예컨대, RZ4M(여기서 M은 음이온, Li, Na, K 또는 MgX(여기서 X은 할로겐임)임)을 이용한 부가 시 케톤으로 전환되고 이어서 산화가 수행될 수 있다. 알코올은 또한 본 명세서에서 정의된 바와 같이 이탈기로 전환될 수 있고, 이것은 이어서 나이트로 화합물 또는 아민으로 전환될 수 있다.
반응식 E-3.
Figure 112022015444769-pat00517
알데하이드 (A-1)에 대한 대안예로서, 선행하는 반응식에 기재된 바와 같은 합성 조작과 유사하게 각종 화합물로 전환될 수 있는 화학식 (A-5)의 알데하이드 또는 그의 염이 또한 상정된다. 이에 대해서는, 예컨대, 반응식 E-4를 참조하면 된다.
반응식 E-4.
Figure 112022015444769-pat00518
또한, 알데하이드 (A-1) 및 (A-5)에 대한 대안예로서, 선행하는 반응식에서 기재된 바와 같은 합성 조작과 마찬가지로 각종 화합물로 전환될 수 있는, 화학식 (A-9)의 알켄일 화합물 또는 그의 염이 더욱 상정된다. 이에 대해서는, 예컨대, 반응식 E-5를 참조하면 된다.
반응식 E-5.
Figure 112022015444769-pat00519
반응식 E-5에 기재된 것들과 같은 알데하이드 또는 케톤이 변형되어 반응식 E-6에 기재된 것들과 같은 치환된 아민을 생성하도록 변형될 수 있다. 카이럴 t-뷰틸 설핀이미드의 형성에 이은 RZ4의 친핵성 부가(예컨대, 그리냐르 또는 유기리튬 시약)는 입체화학적 배치의 C-37 또는 C-38 등과 같은 중간체를 생성한다. 카이럴 보조제의 탈보호는 목적으로 하는 아민 C-39 및 C-40을 초래하고, 이는 후속의 거대고리화 반응에 이용된다.
반응식 E-6.
Figure 112022015444769-pat00520
반응식 E-5에 기재된 바와 같은 알데하이드는 유도체화 또는 거대고리화를 위하여 기타 유용한 중간체에 도달하도록 반응식 E-7에 기재된 조건 하에서 더욱 변형될 수 있다. 화학식 C-42의 것들(여기서 RP1, RP2 및 RP3은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임) 등과 같은 포스포늄염 또는 포스페이트 에스터 유도체는 대응하는 카보닐 함유 유기 화합물과의 알켄 형성을 통해서 동족체화하는데 이용될 수 있다.
반응식 E-7.
Figure 112022015444769-pat00521
보다 큰 고리 크기(예컨대, 16-원 고리)에 접근하기 위하여 거대고리의 동쪽 절반부의 연장은 본 명세서에 표시된 바와 같이 달성될 수 있다(반응식 E-8). 알콕시 포스포늄 염 또는 포스페이트 에스터 시약에 의한 알데하이드의 처리는 비닐 에터 C-12 또는 C-13을 제공한다. 산성 조건 하의 가수분해는 동족체화 알데하이드 전구체 C-14 또는 C-15를 제공한다.
반응식 E-8.
Figure 112022015444769-pat00522
소정의 실시형태에 있어서 L2는 CH2이고, 동쪽 절반부 알데하이드 중간체의 할로겐화는 반응식 E-9에 개요된 2-단계 수순을 이용해서 달성될 수 있다. 엔올 에터 C-16 또는 C-17(여기서 PG는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 산소 보호기임)은, 염기 및 산소 보호기 시약(예컨대, 트라이메틸실릴 트라이플레이트 또는 트라이메틸실릴 클로라이드)을 이용해서 제조될 수 있다. 중간체 실릴 엔올 에터는 친전자성 할로겐 공급원을 이용해서 할로겐화될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 친전자성 할로겐은 플루오르이다. 소정의 실시형태에 있어서, 할로겐화 시약은 셀렉트플루오르(SelectFluor)이다.
반응식 E-9.
Figure 112022015444769-pat00523
실증례
본 발명의 이들 및 기타 양상은 이하의 실시예를 고려해서 더욱 이해될 것이고, 이러한 실시예는 본 발명의 소정의 특정 실시형태를 예시하도록 의도되지만 청구범위에 의해 규정된 바와 같은 그의 범위를 제한하도록 의도된 것은 아니다.
매크롤라이드 결합 및 내성
도 1에 도시된 매크롤라이드에 의해 예시되는 바와 같은 매크롤라이드 항생제는, 세균성 리보솜에서 출구 터널을 통해 발생기의 펩타이드의 통과를 방해함으로써 펩타이드 합성을 저해한다. 모든 13- 내지 16-원 매크롤라이드 항생제는 분자의 소수성 면(수개의 메틸기와 하나의 에틸기를 포함함)이 펩티딜 출구 터널의 벽과 연결되고, 분자의 친수성 면(4개의 C-O기 및 C=O기를 포함함)이 터널의 소수성 내부에 노출되는 거의 동일한 매크로락톤(또는 아자락톤) 입체배치로 결합된다(도 2, 솔리트로마이신 둘레에 12Å 구체가 도시됨). 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Bulkley et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2010, 107, 17158-17163; Tu et al., Cell (Cambridge, MA, U. S.) 2005, 121, 257-270; Hansen et al., J. Mol. Biol. 2003, 330, 1061-1075; Llano-Sotelo et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 4961-4970]을 참조하면 된다. 임계적인 수소-결합 상호작용이 데소사민 당과 리보솜 간에 일어나며, 이것은 인간 사용을 위하여 FDA에 의해 승인된 모든 매크롤라이드에 존재하는 이 잔기(그러나 타일로신으로 변형됨, 수의과적 항생제)가 결합에 중요한 것이 도면과 일치한다. 텔리트로마이신 및 솔리트로마이신의 곁사슬이 A752-U2609 염기쌍과 파이-스태킹 상호작용으로 결합되어 리보솜에 대한 결합을 증대시키는 것으로 여겨진다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Mankin, Curr. Opin. Microbiol. 2008, 11, 414-421; Douthwaite et al., Mol. Microbiol. 2000, 36, 183-192; Hansen et al., Mol. Microbiol. 1999, 31, 623-631]을 참조하면 된다. 솔리트로마이신의 3-아미노페닐 치환기는 수소 결합을 통해서 A752 및 G748과 접촉하는 것으로 X-선 결정학에 의해 판명되었으며, 이는 부분적으로 텔리트로마이신에 대해서 솔리트로마이신의 보다 높은 결합 친화성을 설명한다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Llano-Sotelo et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 4961-4970]을 참조하면 된다. 솔리트로마이신의 C2 위치에서의 플루오르 원자는 C2611와 소수성 접촉을 하여, 그람-양성균의 패널에 대항하여 비-플루오르화 분자에 대해서 4- 내지 16-배 활성 증가를 설명하는 것으로 여겨진다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Llano-Sotelo et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 4961-4970]을 참조하면 된다.
매크롤라이드 결합 포켓의 변형은 병원성 세균 간의 내성의 주된 형태들 중 하나이다. 이것은 염기 변형(예컨대, erm 유전자에 의한 A2058 다이메틸화), 염기 돌연변이(예컨대, A2058G, A2059G, C2611G), 또는 리보솜의 원위 돌연변이에 의해 초래된 결합 포켓의 더욱 미묘한 변경(예컨대, L4 리보솜 펩타이드 변형)의 형태를 취할 수 있다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Leclercq et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 35, 1273-1276; Leclercq et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 35, 1267-1272; Weisblum, Antimicrob. Agents Chemother. 1995, 39, 577-585; Vester et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2001, 45, 1-12; Tu et al., Cell (Cambridge, MA, U. S.) 2005, 121, 257-270]을 참조하면 된다. 단지 소수의 위치로 제한된 매크롤라이드의 반-합성 변형은, 결합 부위에 대한 추가적인 접촉을 통해서 크게 증가된 결합을 초래하였다. 본 발명자들은 아직 탐구되지 않은 다른 위치에서의 변형이 추가의 항생제 개발을 위한 커다란 기회를 제공할 것으로 믿고 있다.
혁신적인 수렴성(Convergent) 합성 방법
지난 십년은 구조와 기능의 면에서 본 발명자들의 리보솜의 이해에서 현저한 진보를 보였다. 매크롤라이드 항생제의 고-해상도 X-선 결정 구조는 수종의 고세균류의 리보솜에 결합되고, 최근, 병원성 세균은 매크롤라이드 결합의 속성으로 임계적인 식견을 제공하였다. 에리트로마이신 및 기타 매크롤라이드 항생제의 고도로 상세한 모델이 세균성 리보솜에 결합되고, 특히, E. 콜라이 등과 같은 병원균 유기체의 리보솜이 단지 지난 3년 내에 결정학자들에 의해 달성되었다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Dunkle et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. (2010) 107:17152-17157; Llano-Sotelo et al., Antimicrob. Agents Chemother. (2010) 54:4961-4970]을 참조하면 된다. 반세기의 생화학적 및 임상적 데이터와 조합하여, 매크롤라이드 스캐폴드에 대한 합리적인 약물 설계에 대한 기초는 이제 극히 잘 알려져 있어, 이 부류 내의 신규한 항생제 후보의 설계와 합성을 특히 적시에 행하게 하며, 본 발명자들은 커다란 기회로 여기고 있다.
매크롤라이드 결합에 기여하는 구조적 특징의 본 발명자들의 이해가 결코 더욱 크지 않았지만, 매크롤라이드 스캐폴드의 대부분의 위치가 결코 변형되지 않았기 때문에 반-합성의 고유한 제한의 결과를 습득하도록 여전히 많이 남아 있다. 매크롤라이드 스캐폴드에 대한 본 발명의 합성 경로는 반합성 접근법을 이용해서 실현 가능하지 않은 많은 위치의 변형을 허용한다. 본 발명자들은 소수성 결합 포켓과의 상호작용이 매크로락톤의 알킬 치환기의 변형에 의해 증대될 수 있는 것으로 믿고 있으며; 알킬, 플루오로 및/또는 플루오로알킬 등과 같은 소수성 기가 여기에서 상정된다. 매크롤라이드의 C4-위치의 변형은 내성 균주의 변형된 리보솜에 대한 증대된 결합을 초래할 수도 있었으며, 본 발명의 합성 방법은 이 위치의 손쉬운 변형뿐만 아니라 다른 것도 가능하게 한다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Tu et al., Cell (Cambridge, MA, U. S.) (2005) 121:257-270; Hansen et al., Mol. Cell (2002) 10:117-128]을 참조하면 된다. 본 발명의 합성 방법은 거대고리의 크기 및 헤테로원자 조성물의 용이한 변화를 허용한다. 데소사민 잔기의 변화는 또한 본 발명의 합성 방법을 이용해서 달성되어, 트윈 당과 다이메틸화 A2058 간의 바람직하지 않은 상호작용을 특징으로 하는 erm 메틸라제와 관련된 내성을 잠재적으로 극복할 수 있는 수개의 유사체의 개발을 허용한다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Romero et al., Tetrahedron Lett (2005) 46:1483-1487; Liang et al., Medicinal Chemistry Letters (2005) 15:1307-1310]을 참조하면 된다.
매크롤라이드 항생제에 대한 완전 합성 경로의 본 발명의 설계에서 수개의 가이드라인을 따랐다. 첫 번째로, 이 접근법은 설계 성분-기반 및 수렴성에 의한 것이므로, 유사체의 증식성 연신이 각 성분의 화학적 변화로 가능하다. 두 번째로, 화학 변환은 크기 조절 가능하도록 선택되었으므로, 충분한 양의 임의의 후보 항생제는 MIC 선별, 동물 시험 및 궁극적으로 심지어 제조를 위하여 입수 가능할 수 있다.
복잡한 보호기 또는 커플링 시약에 대한 필요성 없이 아실케텐 중간체를 통한 진행, 매크롤라이드의 전달 등 다이옥솔레논 또는 베타-케토 에스터의 일반적인 열-유도 매크로락톤화가 상정된다. 다이옥솔레논 방법은 중간-크기 매크로락톤에 대하여 Boeckman 등에 의해 제창되었다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Boeckman, et al., J. Am. Chem. Soc. (1989) 111:8286-8288]을 참조하면 된다. 베타-케토 에스터 방법은 Witzeman에 의해 상세히 분석되었다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Witzeman, et al., J. Org. Chem. (1991) 56:1713-1718]을 참조하면 된다.
본 명세서에서 논의된 결과는 다이옥솔레논 또는 베타-케토 에스터를 이용한 매크로락톤화가 다양한 골격 치환으로 잘 기능하는 것을 입증하고 있다. 거대고리화 전구체는 대략 동등한 복합체의 두 절반부(서쪽 및 동쪽 절반부)로부터 생성되고, 이어서 다양화 가능한 빌딩 블록으로부터 유도된다. 본 발명자들의 수렴성 빌딩-블록 전략은 각 성분의 독립적인 발생(합성 경로, 구조적 조성물)을 가능하게 한다.
본 발명자들은 매크롤라이드 스캐폴드의 5가지 동쪽 절반부와 6가지 서쪽 절반부의 각종 조합으로부터 50가지 이상의 신규한 15-원 아잘라이드 항생제 후보를 합성하였다. 이들은 모두 신규한 화학적 실체이며, 어느 것도 반-합성에 의해 제조될 수 없었다. 이들 후보의 몇몇은 다수의 매크롤라이드-내성 균주 중 S. 아우레우스, S. 뉴모니애, E. 콜라이 및 H. 인플루엔자 등과 같은 각종 병원균에 대해서 선별되었다. 신규한 매크롤라이드의 몇몇은 매크롤라이드-감수성 세균과 매크롤라이드-내성 세균 양쪽 모두에 대항하여 아지트로마이신보다 더 큰 활성을 가진 것으로 판명되었다.
I. 동쪽 절반부의 합성
실시예 I-1. 알릴 엔올 에터 출발 물질의 합성
Figure 112022015444769-pat00524
문헌[Boeckman et al., J. Am. Chem. Soc. (1989) 111:8286-8288] 참조.
실시예 I-2. 알코올 C4 데스메틸로부터 Y 2 알데하이드의 형성
본 발명자들이 성공적으로 합성한 다이옥솔레논 아실-케텐 전구체를 가진 동쪽 절반부의 대표적인 샘플이 여기에 기술되어 있다. 각각은 알킬 아이오다이드(25 또는 39)의 메틸 케톤 26과의 용이하게 크기 조정된 커플링으로부터 7개의 선형 단계로 진행한다. O-메틸화는 28을 우수한 수율로 제공하였다. 산화적 절단은 알데하이드 29를 노출시켜, 마그네슘 브로마이드 에터레이트의 존재 하에 실릴 엔올 에터 30과의 고도로 부분입체선택적 무카이야마(Mukaiyama) 알돌 축합을 실시하여, 2차 카비놀 31을 우수한 수율로 제공하였다. 만족스럽게, 은(I) 트라이플레이트의 존재 하에 피오피리미딜 데소사민 32를 이용한 우드워드 조건(Woodward condition) 하의 글라이코실화가 양호한 수율로 진행되어 33을 단일 아노머로서 전달하였다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Woodward et al., J. Am. Chem. Soc. (1981) 103:3213-3215; Woodward et al., J. Am. Chem. Soc. (1981) 103:3210-3213; Woodward et al., J. Am. Chem. Soc. (1981) 103:3215-3217]을 참조하면 된다. 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)을 이용한 실릴 탈보호 및 산화는 25 및 26으로부터 7 단계에서 그램 양으로 그리고 55% 전체 수율로 완전한 C4-데스메틸 동쪽 절반부 알데하이드 34를 제공하였다. 금속-할로겐 교환 후, 루체 조건(Luche condition)(CeCl3)의 이용은 케톤 기질에의 첨가 후 C6 3차 카비놀에서 에피머를 제공한다.
실시예 I-3. C4 데스메틸을 가진 알코올로부터 Y 2 알데하이드의 형성, 두 C6 에피머
Figure 112022015444769-pat00525
Figure 112022015444769-pat00526
실시예 I-4. 에피머 C4 메틸을 가진 알코올로부터 Y 2 알데하이드의 형성
이하에 묘사되는 바와 같이, 에리트로마이신에 존재하는 C4 메틸기를 혼입하는 동쪽 절반부는 메틸화 다이옥솔레논 빌딩 블록을 이용해서 접근되어 C4에서 천연 및 에피머 입체화학 배치의 둘 다를 제공할 수 있다.
(A)
Figure 112022015444769-pat00527
(B)
Figure 112022015444769-pat00528
실시예 I-5. C6 데스메톡시 및 C4 메틸을 가진 Y 2 알데하이드의 형성
Figure 112022015444769-pat00529
Figure 112022015444769-pat00530
실시예 I-6. C6 알릴 및 C4 메틸을 가진 알코올로부터 Y 2 알데하이드의 형성
Figure 112022015444769-pat00531
실시예 I-7. C6 데스메톡시 알릴을 가진 알코올로부터 Y 2 알데하이드의 형성
Figure 112022015444769-pat00532
실시예 I-8. 3차 알코올로부터 C6 O-알릴을 가진 Y 2 알데하이드의 형성
Figure 112022015444769-pat00533
Figure 112022015444769-pat00534
실시예 I-9. C6 O-알릴 C2 데스메틸을 가진 Y 2 알데하이드의 형성
Figure 112022015444769-pat00535
실시예 I-10. 알코올로부터 Y 2 알데하이드의 형성
Figure 112022015444769-pat00536
실시예 I-11. 알코올 C4 다이메틸로부터 Y 2 알데하이드의 형성
Figure 112022015444769-pat00537
실시예 I-12. 알코올 C2 데스메틸로부터 Y 2 알데하이드의 형성
Figure 112022015444769-pat00538
실시예 I-13. 제거를 이용한 Y 2 절두된 알데하이드의 형성
Figure 112022015444769-pat00539
실시예 I-14. 알켄의 산화적 절단으로부터 Y 2 알데하이드의 형성
Figure 112022015444769-pat00540
실시예 I-15. 알켄의 산화적 절단으로부터 Y 2 알데하이드의 형성
Figure 112022015444769-pat00541
실시예 I-16. 알켄의 산화적 절단으로부터 Y 2 알데하이드의 형성
(A) 산화적 절단
Figure 112022015444769-pat00542
(B) OR 3 의 산화적 절단 및 제거
Figure 112022015444769-pat00543
(C) 다이올의 산화적 절단
Figure 112022015444769-pat00544
실시예 I-17. 비닐기 산화를 이용한 Y 2 절두된 알데하이드의 형성
Figure 112022015444769-pat00545
실시예 I-18. 아이오도 중간체로부터의 Y 2 -CH 2 NO 2 의 형성
(A)
Figure 112022015444769-pat00546
(B)
Figure 112022015444769-pat00547
실시예 I-19. Y 2 동족체화 알데하이드의 형성
Figure 112022015444769-pat00548
실시예 I-20. Y 2 카복실산에 대한 산화
(A)
Figure 112022015444769-pat00549
(B)
Figure 112022015444769-pat00550
(C)
Figure 112022015444769-pat00551
실시예 I-21. Y 2 아민의 형성
Figure 112022015444769-pat00552
실시예 I-22. Y 2 알데하이드에 대한 부가
(A)
Figure 112022015444769-pat00553
(B)
Figure 112022015444769-pat00554
실시예 I-23. Y 2 알데하이드의 플루오르화
Figure 112022015444769-pat00555
실시예 I-24. Y 2 알데하이드의 변형을 위한 교차 복분해
Figure 112022015444769-pat00556
예시적인 동쪽 절반부 합성 절차
다이옥솔레논을 통한 C2 메틸을 가진 동쪽 절반부
단계 1:
Figure 112022015444769-pat00557
에터(512㎖) 중 (S)-tert-뷰틸(3-아이오도-2-메틸프로폭시)다이페닐실란(74.1g, 169 m㏖)의 용액에 t-BuLi(1.52M, 222㎖, 338 m㏖)를 -78℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 얻어진 약간 흐린 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 이 시점에서, TLC(100% 헥산)은 완전한 할로겐-리튬 교환을 나타내었다. 3:1 에터:벤젠 중 MgBr2의 1.5M 용액(123㎖, 184 m㏖)(Nakatsuka, M.; Ragan, J. A.; Sammakia, T.; Smith, D. B.; Uehling, D. E.; Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5583-5601)을 적가방식으로 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 0℃(5분)로 잠시 가온시켜 맑은 용액을 얻었다. -78℃로 도로 냉각 후, 에터(50㎖) 중 (R)-1-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)에탄온(22.15g, 154 m㏖)(Leyes, A. E.; Poulter, C. D. Org. Lett. 1999, 1, 1067-1070)의 용액을 캐뉼라를 통해서 위에서 그리냐르 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 얻어진 백색 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. TLC(30% 아세트산에틸-헥산)는 완전한 전환을 나타내었다. 이 반응물은 반-포화 NH4Cl 용액(300㎖)을 이용해서 반응중지시켰다. 층들을 분액시키고, 수층을 에터(3 x 300㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(500㎖)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 10-15% 에터)에 의해 정제시켜 생성물을 무색 오일로서 제공하였다(63.0g, 90%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.66 (m, 4H), 7.48 - 7.36 (m, 6H), 4.03 - 3.86 (m, 3H), 3.55 (dd, J = 9.8, 5.3 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.86 (dd, J = 14.5, 6.3 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.33 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 135.66, 135.61, 133.31, 133.27, 129.68, 127.68, 127.65, 109.17, 82.02, 71.46, 70.08, 65.12, 43.02, 30.83, 26.87, 26.36, 25.39, 22.49, 19.45, 19.16. FTIR (순수(neat)), cm-1: 3450 (br), 2957(m), 1369 (s), 1211 (s), 1111 (s), 1066 (s), 823 (s), 738 (s), 702 (s); HRMS (ESI): (C27H40O4Si + H)+에 대한 계산치: 457.2769; 확인치: 457.2775.
단계 2:
Figure 112022015444769-pat00558
에터(83㎖) 중 KH의 현탁액(광유 중 35% 분산액, 6.67g, 49.9 m㏖)에 (2R,4R)-5-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)-2-((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)-4-메틸펜탄-2-올(19g, 41.6 m㏖)의 에터 용액(83㎖)을 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 이동은 에터(2 x 5㎖)로 정량화되었다. 얻어진 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 요오드화메틸(염기성 알루미나를 바로 통과함, 26.0㎖, 416 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 2시간 후에, TLC는 완결된 반응을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 반-포화 NH4Cl 용액 100㎖에 서서히 붓고, 에터 100㎖로 희석시켰다. 층들을 분액시키고, 수층을 에터(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 12% 내지 20% 에터)에 의해 정제시켜 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(19.5g, 99%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.64 (m, 4H), 7.45 - 7.34 (m, 6H), 4.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.2, 6.9 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 14.9, 4.0 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.23 (dd, J = 15.0, 7.8 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (d, J = 2.8 Hz, 9H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 135.63, 135.59, 133.87, 129.56, 129.54, 127.59, 109.21, 80.14, 77.12, 69.60, 65.51, 49.92, 36.84, 31.28, 26.90, 26.23, 25.02, 19.26, 18.92, 18.50. FTIR (순수), cm-1: 2957(m), 1471 (s), 1369 (s), 1211 (s), 1155 (s), 1107 (s), 1066 (s), 823 (s), 738 (s), 700 (s); HRMS (ESI): (C28H43O4Si + H)+에 대한 계산치: 471.2925; 확인치: 471.2944.
단계 3:
Figure 112022015444769-pat00559
tert-뷰틸(((2R,4R)-4-((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)-4-메톡시-2-메틸펜틸)옥시)다이페닐실란(19.5g, 41.4 m㏖)을 아세트산에틸(138㎖)에 용해시키고 나서, 과요오드산(18.89g, 83 m㏖)을 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이 반응물을 헥산(138㎖)으로 희석시켰다. 이 현탁액을 50% 아세트산에틸/헥산(300㎖)으로 용리시키는 실리카의 짧은 패드를 통과시켰다. 여과액을 농축시켜 생성물을 무색 오일로서 얻었다(16.8g, 99%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 6H), 3.48 (dd, J = 9.9, 5.7 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.42 (dd, J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 204.68, 135.62, 135.60, 133.80, 133.79, 129.55, 127.59, 82.41, 68.97, 51.51, 37.91, 31.31, 26.88, 19.28, 18.58, 17.69. FTIR (순수), cm-1: 2958(m), 1735 (s), 1427 (s), 1105 (s), 1080 (s), 823 (s), 738 (s), 700 (s); HRMS (ESI): (C24H34O3Si + H)+에 대한 계산치: 399.2350; 확인치: 399.2360.
단계 4:
Figure 112022015444769-pat00560
CH2Cl2(105㎖) 중 (2R, 4R)-5-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)-2-메톡시-2,4-다이메틸펜탄알(10.5g, 26.3 m㏖)의 용액을 -10℃로 냉각시키고, 마그네슘 브로마이드 다이에틸 에터레이트(20.41g, 79 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. (Z)-((4-에틸리덴-2,2,5-트라이메틸-4H-1,3-다이옥신-6-일)옥시)트라이메틸실란(13.44㎖, 52.7 m㏖)을 위에서 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 12시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 TLC 분석(30% 아세트산에틸/헥산)은 완전한 전환을 나타내었다. 이 반응물은 에터(200㎖) 및 1N HCl(100㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 층들을 분액시키고, 수층을 Et2O(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(2 x 100㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 두 칼럼이 순수한 신(syn) 부분입체이성질체를 얻기 위하여 필요하였다. 15:15:70 에터/아세트산에틸/헥산으로 용리시키는 제1 칼럼은 생성물을 8:1 부분입체이성질체 혼합물로서 제공하였다. 다이클로로메탄 중 1-3% 아세톤으로 용리시키는 제2 칼럼은 신(syn) 부분입체이성질체(11.5g, 77%)에 이어서, 안티(anti) 부분입체이성질체(1.2g, 8%)를 제공하였다. 주된 이성질체(신(syn)): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.62 (m, 4H), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 9.8, 6.3 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 1H), 2.96 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.83 - 1.77 (m, 1H), 1.74 (dd, J = 14.3, 3.7 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.33 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.22, 162.87, 135.59, 135.55, 133.76, 133.72, 129.60, 129.58, 127.61, 104.80, 99.04, 79.57, 73.86, 69.44, 49.08, 36.89, 35.98, 31.44, 26.87, 26.41, 23.62, 19.33, 19.26, 18.90, 14.14, 9.88. FTIR (순수), cm-1: 3500 (br), 2931 (m), 1722 (s), 1637 (s), 1388 (s), 1356 (s), 1111 (s), 1072 (s), 702 (s), 613 (s); HRMS (ESI): (C33H45O6Si + H)+에 대한 계산치: 569.3293; 확인치: 569.3304. 부수적인(즉, 미량) 이성질체(안티(anti)): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 7.50 - 7.35 (m, 6H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 9.8, 6.6 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.67 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.44 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.23, 162.88, 135.60, 135.57, 133.78, 133.74, 129.62, 129.59, 127.62, 104.82, 99.06, 79.58, 73.88, 69.45, 49.09, 36.90, 35.99, 31.46, 26.88, 26.43, 23.63, 19.34, 19.28, 18.91, 14.15, 9.89. FTIR (순수), cm-1: 3483 (br), 2955 (m), 1720 (s), 1639 (s), 1466 (s), 1388 (s), 1359 (s), 1111 (s), 1074 (s), 702 (s), 615 (s); HRMS (ESI): (C33H45O6Si + H)+에 대한 계산치: 569.3293; 확인치: 569.3292.
단계 5:
Figure 112022015444769-pat00561
건조 200-㎖ 플라스크에 분말화된 건조 4Å 분자체(10.0g), 톨루엔(41.8㎖) 및 CH2Cl2(41.8㎖)를 주입하였다. 개별의 플라스크에서, 6-((2R,3R,4R,6R)-7-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)-3-하이드록시-4-메톡시-4,6-다이메틸헵탄-2-일)-2,2,5-트라이메틸-4H-1,3-다이옥신-4-온(9.5g, 16.70 m㏖)과 (2S,3R,4S,6R)-4-(다이메틸아미노)-6-메틸-2-(피리미딘-2-일티오)테트라하이드로-2H-피란-3-일 메틸 카보네이트(16.40g, 50.1 m㏖)(Velvadapu, V.; Andrade, R. B.; Carbohydr. Res. 2008, 343, 145-150)의 혼합물을 벤젠으로부터 3회 공비 건조시켰다. 이어서 잔사를 CH2Cl2(30㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 캐뉼라를 통해서 위에서 분자체 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 은(I) 트라이플루오로메탄설포네이트(21.46g, 84 m㏖)를 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, TLC 분석(헥산 중 50% 아세트산에틸)은 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 이 반응물은 포화 수성 NH4Cl(10.0㎖)로 반응중지시키고, 5분 동안 교반하고 나서 포화 수성 NaHCO3(10㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, CH2Cl2(100㎖)로 헹구고 나서, 여과액을 포화 수성 NaHCO3(20㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 70% 아세트산에틸)에 의해 정제시켜 생성물을 백색 발포물로서 제공하였다(9.0g, 70%). 1H NMR (500 MHz, 벤젠) δ 7.86 - 7.79 (m, 4H), 7.26 - 7.17 (m, 6H), 4.70 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 10.5, 5.3 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.52 (td, J = 12.1, 4.5 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 12.9 Hz, 6H), 2.03 (s, 3H), 1.85 (dd, J = 14.3, 7.0 Hz, 1H), 1.62 (dt, J = 18.6, 6.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.22 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.18 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.94, 163.00, 155.17, 135.62, 134.26, 134.21, 129.38, 129.36, 127.47, 104.40, 99.83, 99.61, 79.02, 75.52, 69.16, 69.12, 63.11, 54.64, 49.40, 40.70, 36.40, 33.94, 31.12, 30.86, 26.87, 25.68, 24.38, 20.98, 20.20, 19.79, 19.34, 12.86, 9.77. FTIR (순수), cm-1: 2935(m), 1755 (s), 1724 (s), 1641 (s), 1456 (s), 1377 (s), 1265 (s), 1106 (s), 1053 (s), 704 (s), 613 (s); HRMS (ESI): (C43H65NO10Si + H)+에 대한 계산치: 784.4451; 확인치: 784.4467.
단계 6:
Figure 112022015444769-pat00562
플라스틱 바이알에서, TBDPS-OCH3-EH(9.0g, 11.48 m㏖)를 CH3CN(57.4㎖)에 용해시키고, 하이드로플루오르산(48% 수성, 9.90㎖, 574 m㏖)을 플라스틱 주사기로 첨가하였다. 이 혼합물을 이어서 실온에서 12시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 TLC 분석(아세트산에틸 중 10% 메탄올)은 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 이 반응 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액(300㎖)을 수용하고 있는 엘렌메이어 플라스크에 서서히 첨가하였다. 기체 발생이 진정된 후에, 이 혼합물을 에터(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 합하여, 1N HCl(3 x 25㎖)로 추출하였다. 에터층을 폐기하였다. 산 층들을 합하고, 여기서 고체 NaHCO3를 서서히 첨가하여 pH를 8로 조절하였다. 이 수성 용액을 CH2Cl2(3 x 100㎖)로 추출하였다. CH2Cl2 층을 합해서 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켜 생성물을 백색 발포물로서 제공하였다(5.58g, 89%). 1H NMR (500 MHz, 벤젠) δ 4.85 (dd, J = 10.5, 7.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J = 11.3, 7.2, 4.4 Hz, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.56 (td, J = 12.0, 4.3 Hz, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.87 (s, 3H), 1.86 - 1.81 (m, 1H), 1.74 (dd, J = 14.5, 3.1 Hz, 1H), 1.57 (dd, J = 14.4, 9.1 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.11 - 1.04 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.34, 162.79, 155.25, 104.54, 99.84, 79.79, 76.37, 75.48, 69.27, 68.42, 63.05, 54.71, 49.56, 40.69, 38.69, 33.83, 31.07, 30.83, 25.89, 24.19, 20.99, 19.92, 19.86, 13.00, 9.89. FTIR (순수), cm-1: 3437 (br), 2939 (m), 1753 (s), 1724 (s), 1641 (s), 1454 (s), 1379 (s), 1267 (s), 1109 (s), 1053 (s), 732 (s); HRMS (ESI): (C27H47NO10 + H)+에 대한 계산치: 546.3272; 확인치: 546.3280.
단계 7:
Figure 112022015444769-pat00563
CH2Cl2(3.85㎖) 중 알코올(2.1g, 3.85 m㏖)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(2.448g, 5.77 m㏖) 및 물(7.7㎕, 2㎕/㎖ CH2Cl2)을 첨가하였다. 얻어진 유백색 현탁액을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응물을 에터(50㎖), 포화 수성 Na2S2O3(20㎖), 포화 수성 NaHCO3(20㎖) 및 염수(20㎖)로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반하고, 층들을 분액시켰다. 수층을 에터(3 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(10㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켜 생성물을 백색 발포물로서 제공하였다(2.1g, 100%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.36 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 2H), 3.86 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.37 (qd, J = 7.3, 3.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.47 (ddd, J = 10.9, 7.7, 3.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.86 (s, 3H), 1.81 (dd, J = 14.0, 11.1 Hz, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (dd, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.07 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 2.6 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, 벤젠) δ 202.57, 166.45, 161.71, 155.83, 104.17, 100.60, 100.46, 78.64, 78.26, 75.43, 69.23, 63.64, 54.18, 49.19, 42.02, 40.51, 37.52, 34.08, 30.22, 25.66, 24.02, 20.84, 20.33, 15.42, 13.14, 10.03. FTIR (순수), cm-1: 2937 (m), 1753 (s), 1724 (s), 1643 (s), 1442 (s), 1377 (s), 1265 (s), 1109 (s), 1053 (s); HRMS (ESI): (C27H45NO10 + H)+에 대한 계산치: 544.3116; 확인치: 544.3139.
단계 8:
Figure 112022015444769-pat00564
리튬 다이아이소프로필아마이드(THF 중 1.0M 용액, 다이아이소프로필아민 및 nBuLi로부터 새롭게 제조됨, 2.415㎖, 2.415 m㏖)를 화염-건조된 플라스크에 주입하였다. 부피를 9.3㎖로 보충하기 위하여 THF(6.9㎖)를 첨가하고, 이 용액을 -78℃로 냉각시켰다. THF(1㎖) 중 다이메틸 메틸포스페이트(0.262㎖, 2.415 m㏖)의 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. THF(9.3㎖) 중 알데하이드(1.01g, 1.858 m㏖)의 용액을 캐뉼라를 통해서 적가방식으로 첨가하고, 이 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 시점에서, TLC(아세트산에틸 중 10% 메탄올)는 알데하이드의 완전한 소비를 나타내었다. 이 반응물을 -78℃에서 포화 수성 NH4Cl 용액(10㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 아세트산에틸(10㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 층들을 분액시켰다. 수층을 아세트산에틸(2 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 농축시켰다. 조질의 물질을 CH2Cl2(5㎖)에 용해시키고, 데스-마틴 페리오디난(1.18g, 2.79 m㏖)을 1회분(즉, 배취)으로 첨가하고 나서 물(10㎕, 2㎕/㎖ CH2Cl2)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, TLC(아세트산에틸 중 10% 메탄올)는 덜 극성인 화합물로의 완전한 전환을 나타내었다. 이 반응 혼합물에 Et2O(20㎖), 포화 수성 NaHCO3(10㎖) 및 포화 수성 Na2S2O3(10㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 층들을 분액시키고, 수층을 Et2O(2 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중 2-3% 메탄올 + 0.2% 포화 NH4OH)에 의해 정제시켜 생성물을 백색 발포물로서 제공하였다(0.90g, 73%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.57 - 4.46 (m, 2H), 3.84 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 3.7 Hz, 3H), 3.74 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.42 (dtd, J = 11.9, 5.9, 4.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 22.0, 14.7 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 21.0, 14.7 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.92 (dd, J = 14.1, 10.5 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.64 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 205.81 (d, J = 6.2 Hz), 167.20, 162.75, 155.17, 104.39, 99.91, 99.84, 78.41, 76.52, 75.40, 69.23, 62.97, 54.66, 52.75, 52.74, 49.47, 42.19, 42.17, 40.62, 40.37, 39.31, 33.92, 30.75, 25.79, 24.17, 20.92, 19.78, 18.43, 13.04, 9.64. FTIR (순수), cm-1: 2937 (m), 1753 (s), 1716 (s), 1643 (s), 1456 (s), 1377 (s), 1265 (s), 1109 (s), 1053 (s), 731 (s); HRMS (ESI): (C30H52NO13P + H)+에 대한 계산치: 666.3249; 확인치: 666.3266.
단계 8a: 대안적인 포스페이트 제조:
Figure 112022015444769-pat00565
알데하이드(100㎎, 0.184 m㏖)를 CH2Cl2(2.62㎖)에 용해시키고, 염화주석(II)(6.98㎎, 0.037 m㏖)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 5분 동안 교반하고 나서, 다이메틸(다이아조메틸)포스페이트(55.2㎎, 0.368 m㏖)를 주사기를 통해서 첨가하였다. 그 후, 이 반응물을 40℃로 가온시켰다. 12시간 후, TLC(아세트산에틸 중 10% 메탄올)는 알데하이드의 완전한 소비를 나타내었다. 이 반응물을 아세트산에틸(10㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(10㎖)로 희석시키고, 격렬하게 교반하였다. 층들을 분액시키고, 수층을 아세트산에틸(3 x 10㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중 2-3% 메탄올 + 0.2% 포화 NH4OH)에 의해 정제시켜 생성물을 백색 발포물로서 제공하였다(75㎎, 63%).
β-케토-t-뷰틸 에스터를 통하여 C2 메틸 없는 동쪽 절반부
단계 1:
Figure 112022015444769-pat00566
알데하이드(575㎎, 1.443 m㏖, 1당량)를 공비 증류(벤젠)에 의해 건조시키고, 이어서 다이클로로메탄(11㎖)에 용해시켰다. 마그네슘 브로마이드 에틸 에터레이트(1.86g, 7.21 m㏖, 5.0당량)를 이 용액에 한번에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 다이클로로메탄(1.5㎖) 중 1,3-비스트라이메틸실릴 다이엔올 에터(1.37g, 4.33 m㏖, 3.0당량, 제조에 대해서 문헌[Takai, K.; Nawate, Y.; Okabayashi, T.; Nakatsuji, H.; Iida, A.; Tanabe, Y. Tetrahedron 2009, 65, 5596-5607] 참조)의 용액을 -78℃에서 알데하이드 혼합물에 5분에 걸쳐서 주사기를 통해서 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 교반하고 나서, 포화 수성 염화암모늄 용액(12㎖)을 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고, 이 반응 플라스크를 23℃로 가온시켰다. 물(40㎖) 및 다이클로로메탄(50㎖)을 첨가하고, 상들을 분액시켰다. 수성 상을 다이클로로메탄(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 합한 용액을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 이 조질의 알돌 혼합물을 이어서 메탄올(12㎖)에 용해시키고, 얻어진 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 조질의 생성물 용액에 탄산칼륨(20㎎, 0.1당량)을 한번에 첨가하였다. 0℃에서 6분 동안 교반 후, 수성 칼륨 포스페이트 완충 용액(pH 7.0, 0.2M, 25㎖)을 이 반응 용액에 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고 나서, 이 반응 플라스크를 23℃로 가온시켰다. 물(25㎖) 및 다이클로로메탄(60㎖)을 첨가하고, 상들을 분액시켰다. 수성 상을 다이클로로메탄(2 x 60㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 합한 용액을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 생성물을 플래시-칼럼 크로마토그래피(10% 아세트산에틸-헥산, 12%까지의 구배)에 의해 정제시켜, 부분입체이성질체적으로 순수한 형태의 알돌 생성물(490㎎, 60%)을 제공하였다. 부수적인 알돌 부분입체이성질체는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태로 개별적으로 단리되었다(97㎎, 12%). NB - 알돌 생성물의 엔올 호변이성질체에 대응하는 명백하게 식별 가능한 피크(<10%)는 비-정수 적분으로 보고된다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, 4H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.42-7.36 (m, 6H), 4.96 (s, 0.07H), 3.86 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 3.53 (dd, 1H, J = 9.8, 5.9 Hz), 3.41 (AB quartet, 2H), 3.40 (dd, 1H, J = 9.8, 5.9 Hz), 3.12 (s, 0.21H), 3.00 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.24 (brs, 1H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.63 (dd, 1H, J = 14.2, 4.9 Hz), 1.45 (s, 9H), 1.36 (dd, 1H, J = 14.2, 6.3 Hz), 1.17 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.09 (s, 3H), 1.06 (s, 9H), 1.02 (d, 3H, J = 6.3 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 205.6, 166.6, 135.6, 135.6, 133.9, 129.5, 127.6, 81.5, 79.1, 75.1, 69.4, 49.9, 49.1, 47.0, 36.9, 31.5, 27.9, 26.9, 19.9, 19.2, 19.0, 12.9; FTIR (순수 막), 3487 (w), 2932 (w), 1732 (m), 1707 (m), 1107 (s), 1071 (s), 700 (s) cm-1; HRMS-ESI (m/z): C33H50O6SiNa에 대한 [M+Na]+ 계산치, 593.3269; 확인치, 593.3278.
단계 2:
Figure 112022015444769-pat00567
알돌 생성물(1.55g, 2.72 m㏖, 1당량)과 2-피리미딘일티오 글라이코사이드(1.78g, 5.43 m㏖, 2.0당량)의 혼합물을 공비 증류(벤젠, 2 x 20㎖)에 의해 건조시켰다. 건조된 혼합물을 다이클로로메탄(4.0㎖)에 용해시키고, 톨루엔(6.5㎖), 다이클로로메탄(3.0㎖) 및 활성화 4Å 분자체(1.5g)의 혼합물을 수용하고 있는 플라스크로 주사기를 통해서 옮겼다. 다이클로로메탄(1.0㎖)의 추가의 부분은 반응 플라스크 내로 완전한 이송을 확인하기 위하여 이용되었다. 얻어진 혼합물을 23℃에서 15분 동안 교반하고 나서, 0℃로 냉각시켰다. 은(I) 트라이플루오로메탄설포네이트(4.19g, 16.3 m㏖, 6.0당량)를, 이 반응 혼합물을 교반하면서, 이 빙랭물에 한번에 첨가하였다. 0℃에서 90분 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄(10㎖)으로 희석시키고 나서 포화 수성 염화암모늄 용액(1.5㎖) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액(2.5㎖)이 순차적 적가 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 23℃로 가온시키고 나서 두꺼운 셀라이트 패드를 통해서 여과시켰다. 셀라이트 패드를 다이클로로메탄(100㎖)으로 세척하고, 얻어진 용액을 농축시켜, 등갈색 발포물을 제공하였다. 조질의 생성물을 플래시-칼럼 크로마토그래피(40% 아세트산에틸-헥산, 70%까지의 구배)에 의해 정제시켜, 글라이코실화 생성물 **를 백색 발포물로서 제공하였다(1.09g, 51%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, 4H, J = 6.3 Hz), 7.42-7.34 (m, 6H), 4.52 (dd, 1H, J = 10.2, 7.8 Hz), 4.40 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.67 (dd, 1H, J = 9.8, 4.4 Hz), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.34 (AB quartet, 2H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.74 (brd, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 1H), 1.22 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.14 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.06 (s, 9H), 1.04 (d, 3H, J = 7.8 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 204.6, 166.7, 155.1, 135.6, 134.2, 134.2, 129.4, 127.5, 101.2, 81.3, 80.8, 78.8, 75.5, 69.3, 69.0, 63.1, 54.7, 50.6, 49.4, 46.2, 40.7, 37.4, 31.4, 30.6, 28.0, 26.9, 20.9, 20.0, 19.6, 19.3, 13.7; FTIR (순수 막), 2932 (w), 1755 (m), 1709 (w), 1263 (s), 1055 (s), 702 (s) cm-1; HRMS-ESI (m/z): C43H68NO10Si에 대한 [M+Na]+ 계산치, 786.4607; 확인치, 786.4619.
단계 3:
Figure 112022015444769-pat00568
농축된 수성 하이드로플루오르산 용액(48%, 2.00㎖, 50.9 m㏖, 40당량)을 23℃에서 폴리프로필렌 반응 용기에서 아세토나이트릴(12㎖) 중 글라이코실화 생성물(1.00g, 1.27 m㏖, 1당량)의 용액에 주사기를 통해서 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 용액을 23℃에서 15시간 동안 격렬하게 교반하고 나서, 포화 수성 중탄산나트륨의 빙랭 용액(60㎖)에 플라스틱 피펫을 통해서 적가방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산 에틸(3 x 60㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 합한 용액을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(65% 아세트산에틸-헥산, 75%까지의 구배)에 의해 정제시켜, 탈보호 생성물을 백색 발포물로서 제공하였다(435㎎, 62%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.52 (dd, 1H, J = 10.7, 7.8 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.09 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.85-1.80 (brm, 1H), 1.73 (dd, 1H, J = 12.7, 2.4 Hz), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35-1.28 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 204.5, 166.5, 155.2, 101.2, 81.6, 79.7, 79.5, 75.5, 69.1, 68.2, 62.9, 54.7, 50.4, 49.7, 46.1, 40.6, 38.7, 31.1, 30.6, 27.9, 20.9, 20.0, 19.7, 13.8; FTIR (순수 막), 2936 (w), 1751 (m), 1709 (m), 1263 (s), 1051 (s) cm-1; HRMS-ESI (m/z): C27H50NO10에 대한 [M+Na]+ 계산치, 548.3429; 확인치, 548.3435.
단계 4:
Figure 112022015444769-pat00569
중탄산나트륨(557㎎, 6.63 m㏖, 10당량) 및 데스-마틴 페리오디난(618㎎, 1.46 m㏖, 2.2당량)을 0℃에서 다이클로로메탄(10㎖) 및 물(20㎕) 중 알코올의 교반 용액(363㎎, 0.663 m㏖, 1당량)에 순차 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 23℃로 가온시켰다. 이 온도에서 1시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 다이에틸 에터(30㎖)로 희석시켰다. 포화 수성 티오황산나트륨 용액(15㎖), 포화 수성 중탄산나트륨 용액(7㎖) 및 포화 수성 염화나트륨 용액(7㎖)을 순차 첨가하고, 얻어진 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서 상들을 분액시키고 수성 상을 다이에틸 에틸(3 x 30㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 합한 용액을 포화 수성 티오황산나트륨 용액(2 x 20㎖) 및 포화 수성 염화나트륨 용액(20㎖)으로 순차 세척하였다. 얻어진 유기 용액을 이어서 무수 황산 나트륨 위에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 얻어진 황색 고체를 추가의 정제 없이 다음 단계(환원성 아민화)에서 직접 사용하였다(1H NMR 분석에 의해 조질의 알데하이드 90% 초과의 순도). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 4.52 (dd, 1H, J = 10.7, 7.8 Hz), 4.43 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.01 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.41 (AB quartet, 2H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.91 (dd, 1H, J = 14.6, 11.2 Hz), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.60 (dd, 1H, J = 14.6, 3.4 Hz), 1.47 (s, 9H), 1.37-1.28 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.06 (d, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 204.4, 204.1, 166.6, 155.2, 101.3, 81.5, 81.1, 78.3, 75.4, 69.1, 63.0, 54.7, 50.6, 49.5, 46.0, 41.9, 40.5, 38.0, 30.5, 27.9, 20.8, 19.9, 15.5, 13.8; FTIR (순수 막), 2974 (w), 1753 (m), 1724 (m), 1711 (m), 1263 (s), 1053 (m) cm-1; HRMS-ESI (m/z): C27H47NNaO10에 대한 [M+Na]+ 계산치, 568.3092; 확인치, 568.3094.
C6 알릴 유도체의 합성
단계 1:
Figure 112022015444769-pat00570
빙랭욕에서 냉각된 DMF(22㎖) 중 후니그의 염기(10.48㎖, 60.0 m㏖)의 용액에 펜트-4-엔산(2.041㎖, 20.00 m㏖), HOBT(3.06g, 20.00 m㏖) 및 EDC(4.22g, 22.00 m㏖)를 순차 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 이때 전체적으로 밝은 오렌지색 슬러리가 남았다. (R,R)-슈도에펜아민(5g, 22.00 m㏖)(새롭게 분쇄됨)을 한번에 첨가하고, 이 용기를 23℃로 가온시켰다. 5분 후에, 일부 생성물은 TLC(10% MeOH/DCM, +1% NH4OH)에 의해 볼 수 있었다. 20분 후에, 이 용액은 완전히 균질화되었다. 1시간 후, 전환율은 50% 초과였다. 19시간 후, 진행은 변하지 않았다. 이 혼합물을 물(200㎖)로 희석시키고, 아세트산에틸(3 x 75㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 합하여 얻어진 연황색 용액을 물(2 x 100㎖), 포화 수성 NaCl(1 x 75㎖)로 세척하고, 황산 나트륨의 패드를 통해 건조시키고 나서, 농축시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(30% 내지 50% 아세트산에틸 대 헥산)에 의해 정제시켜 N-((1R,2R)-2-하이드록시-1,2-다이페닐에틸)-N-메틸펜트-4-엔아마이드(5.32g, 17.19 m㏖, 수율 86%)를 제공하였다.
단계 2:
Figure 112022015444769-pat00571
염화리튬(3.29g, 78 m㏖)을 교반봉을 구비한 200-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 그 전체를 진공(0.1 mmHg) 하에 2분 동안 온화한 화염에 노출시켰다. 용기 및 그의 내용물을 23℃로 냉각시키고, THF(25㎖) 및 다이아이소프로필아민(4.16㎖, 29.2 m㏖)을 첨가하였다. 이 용기를 -78℃로 냉각시키고, BuLi(12.06㎖, 28.6 m㏖)를 적가방식으로 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 가온시키고, 5분 동안 이 온도에서 교반하고 나서, -78℃로 재냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란(20㎖ + 5㎖ 세척) 중 (R,R)-슈도에펜아민 펜트-4-엔아마이드(4g, 12.93 m㏖)의 용액을 캐뉼라를 통해서 적가방식으로 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반시키고 나서, 23℃로 가온시키고, 5분 동안 이 온도에서 교반하였다. THF(10㎖) 중 (S)-tert-뷰틸(3-아이오도-2-메틸프로폭시)다이페닐실란(6.80g, 15.51 m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 이동은 THF(2 x 2.5㎖)로 정량화시켰다. 3시간 후에, 전환율은 50% 미만이었다. 41시간 후에, 절반-포화 수성 염화암모늄(200㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 아세트산에틸(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(100㎖)로 세척하고, 황산 나트륨의 패드를 통해 건조시키고 나서, 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(20% 내지 25% 아세트산에틸 대 헥산)에 의해 정제시켜 (S)-2-((R)-3-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-1,2-다이페닐에틸)-N-메틸펜트-4-엔아마이드(5.86g, 9.45 m㏖, 수율 73.1%)를 제공하였다.
단계 3:
Figure 112022015444769-pat00572
BuLi(12.61㎖, 29.9 m㏖)를 -78℃에서 THF(32㎖) 중 다이아이소프로필아민(4.59㎖, 32.2 m㏖)의 교반 용액에 주사기에 의해서 첨가하였다. 이 용기를 빙수욕으로 옮기고, 0℃까지 가온시켰다. 보란-암모니아 복합체(1.051g, 30.6 m㏖)를 단일 부분으로서 첨가한 바, 기체의 격렬한 발생이 관찰되었다. 이 혼합물을 0℃에서 3분 동안 교반하고 나서, 23℃로 가온시키고, 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이 용기를 0℃로 재냉각시키고, THF(32㎖ + 5㎖ 세척) 중 (S)-2-((R)-3-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-1,2-다이페닐에틸)-N-메틸펜트-4-엔아마이드(4.75g, 7.66 m㏖)의 용액을 캐눌러에 의해 첨가하였다. 이 반응 용기를 이어서 23℃(11:50 AM)로 가온시켰다. 3시간 후에, 출발 물질은 완전히 소비되었다. 이 용기를 빙수욕에서 냉각시키고, 3M 염화수소산(90㎖)을 격렬하게 교반하면서 주의해서 첨가하였다. 이 혼합물을 0 내지 10℃에서 30분 동안 교반하고 나서, 에터(4 x 100㎖)로 추출하였다. 에터 추출물을 합하여 3M HCl(100㎖), 2M NaOH(100㎖), 포화 수성 NaCl(100㎖)로 세척하였다. 세척된 유기 용액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과 후 여과액을 농축시켰다. 제1의 산성 수성층을 pH 14가 될 때까지 2M NaOH(~200㎖)로 처리하고, 얻어진 현탁액을 다이클로로메탄(2 x 150㎖)으로 추출하여 슈도에펜아민((1R,2R)-2-(메틸아미노)-1,2-다이페닐에탄올(1.61g, 7.08 m㏖, 수율 92%)을 회수하였다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(25% 에터 대 헥산)에 의해 정제시켜 (S)-2-((R)-3-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)펜트-4-엔-1-올(2.99g, 7.54 m㏖, 수율 98%)을 제공하였다.
다이클로로메탄(25㎖, 0.1M) 중 (S)-2-((R)-3-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)펜트-4-엔-1-올(1g, 2.52 m㏖)의 용액에 물(0.045㎖, 2.52 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 이 용기를 23℃ 수욕에 침지시키고 DMP(2.139g, 5.04 m㏖)를 첨가하였다. 10분 후에, 포화 수성 중탄산나트륨(15㎖) 및 포화 수성티오황산나트륨(15㎖)을 이 반응 혼합물에 첨가하고, 얻어진 2상의 흐린 용액을 각 층이 균질해질 때까지(~30분) 신속하게 교반하였다. 층들을 분액시키고, 수층을 다이클로로메탄(2 x 20㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨을 통해 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(5% 에터 대 헥산)에 의해 정제시켜 생성물(~850㎎)을 제공하였다.
단계 4:
Figure 112022015444769-pat00573
다이클로로메탄(3.5㎖, 케토-이미드 0.2M의 출발 농도, 최종 농도 0.1M)을 자석 교반봉을 장착한 화염-건조된 25-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 이 용기를 0℃로 냉각시키고, TiCl4(535㎕, 0.535 m㏖)(DCM 용액)를 첨가하고 나서, 티타늄(IV) 테트라아이소프록사이드(52.1㎕, 0.178 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반하고, 이때 DCM(1.2㎖ + 0.6㎖ 세척) 중 (R)-1-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-메틸펜탄-1,3-다이온(200mg, 0.691 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 황색 용액에 트라이에틸아민(103㎕, 0.737 m㏖)을 첨가하여, 암적색 용액을 얻었다. 0℃에서 1시간 동안 계속 교반하고, 이 시점에서 용기를 드라이아이스/아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시키고, DCM(1.2㎖ + 0.6㎖ 세척) 중 (S)-2-((R)-3-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)펜트-4-엔알(182㎎, 0.461 m㏖)의 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 2시간 후에, 포화 수성염화암모늄(10㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 격렬하게 교반하면서 주위 온도로 가온시켰다. 층들을 분액시키고, 수층을 DCM(2 x 10㎖)으로 추출하였다. 유기 층들을 합하여 얻어진 용액을 황산 나트륨의 패드를 통해 여과시키고, 크림색 여과액을 농축시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(33% 내지 40% 에터 대 헥산 제1 칼럼, DCM 이어서 5% 에터 대 DCM 제2 칼럼)에 의해 정제시켜 생성물 (2R,4R,5S,6S)-1-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-6-((R)-3-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-5-하이드록시-2,4-다이메틸논-8-엔-1,3-다이온(229mg, >10:1 dr, 0.335 m㏖, 수율 72.7%)을 제공하였다.
단계 5:
Figure 112022015444769-pat00574
벤젠(2.5㎖) 중 (2R,4R,5S,6S)-1-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-6-((R)-3-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-5-하이드록시-2,4-다이메틸논-8-엔-1,3-다이온(50mg, 0.073 m㏖)의 용액을 활성화 데소사민(47.9㎎, 0.146 m㏖)을 수용하는 10-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 얻어진 용액을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 고진공(0.1 Torr)에 10분 동안 노출시키고, 용기를 아르곤으로 도로 채우고, 교반봉과 격막을 장착하였다. 4Å 분자체를 첨가하고 나서, 톨루엔(244㎕) 및 CH2Cl2(244㎕)를 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 은(I) 트라이플루오로메탄설포네이트(65.7㎎, 0.256 m㏖)을 단일 부분으로서 첨가하였다. 얻어진 현탁액은 처음 5분 이내에 시각적으로 입상 석출물로부터 미세 분말 석출물까지 변하였다. 1.5시간 후에, 다이클로로메탄(2㎖)을 첨가하고 나서 포화 수성 NH4Cl(2㎖)을 첨가하였다. 층들을 5분 동안 격렬하게 혼합하고, 포화 수성 중탄산나트륨(5㎖)을 첨가하고 나서 층들을 격렬하게 혼합하였다. 얻어진 에멀전을 소결-유리 깔때기를 통해 여과시키고, 얻어진 2상 혼합물을 격렬하게 혼합하고 분액시켰다. 수층을 다이클로로메탄(5㎖)으로 추출하고, 유기 상들을 합하여 얻어진 용액을 황산 나트륨의 패드를 통해 건조시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(100% 아세트산에틸)에 의해 정제시켜 생성물 (2S,3R,4S,6R)-2-(((4S,5S,6R,8R)-9-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-4-((R)-3-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-6,8-다이메틸-7,9-다이옥소논-1-엔-5-일)옥시)-4-(다이메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 메틸 카보네이트(43mg, 0.048 m㏖, 수율 65.4%)를 제공하였다.
단계 6:
Figure 112022015444769-pat00575
HF(80㎕, 2.224 m㏖)(48% 수성)를 실온에서 테플론 관에서 아세토나이트릴(445㎕) 중 (2S,3R,4S,6R)-2-(((4S,5S,6R,8R)-9-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-4-((R)-3-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-6,8-다이메틸-7,9-다이옥소논-1-엔-5-일)옥시)-4-(다이메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 메틸 카보네이트(40mg, 0.044 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 20시간 후, 이 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(3㎖)으로 주의해서 반응 중지시키고, 모든 기포가 사라질 때까지 격렬하게 교반하였다. 이 현탁액을 에터(3 x 2㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 합하여, 얻어진 오렌지색 용액을 1M HCl(2 x 1㎖)로 추출하였다. 산성 수성 층을 포화 수성 중탄산나트륨(~5㎖)로 염기성화시키고, 얻어진 현탁액을 다이클로로메탄(3 x 2㎖)으로 추출하였다. 다이클로로메탄 추출물들을 합하여 얻어진 맑은 무색 용액을 황산 나트륨의 패드를 통하여 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 생성물 (2S,3R,4S,6R)-2-(((4S,5S,6R,8R)-9-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-4-((R)-3-하이드록시-2-메틸프로필)-6,8-다이메틸-7,9-다이옥소논-1-엔-5-일)옥시)-4-(다이메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 메틸 카보네이트를 무색 오일로서 제공하였다(24mg, 0.036 m㏖, 수율 82%).
단계 7:
Figure 112022015444769-pat00576
DMP(32.1㎎, 0.076 m㏖)를 실온 수욕에 침지된 5-㎖ 둥근 바닥 플라스크 중에 물-포화 다이클로로메탄(0.5㎖) 중 (2S,3R,4S,6R)-2-(((4S,5S,6R,8R)-9-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-4-((R)-3-하이드록시-2-메틸프로필)-6,8-다이메틸-7,9-다이옥소논-1-엔-5-일)옥시)-4-(다이메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 메틸 카보네이트(25㎎, 0.038 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 15분 후에, DCM(1㎖), 포화 수성 중탄산나트륨(1㎖) 및 포화 티오황산나트륨(1㎖)을 첨가하고, 이 용액을 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 층들을 분액시키고, 수층을 다이클로로메탄(2 x 1㎖)으로 추출하였다. 유기 층들을 합하여 얻어진 용액을 황산 나트륨의 패드를 통해 여과시켰다. 이 여과액을 농축시켰다.
-15℃에서 9:1 메탄올:아세트산(0.3㎖) 중 서쪽 절반부 아민(10.45㎎, 0.035 m㏖) 및 나트륨 사이아노붕수소화물(5.49㎎, 0.087 m㏖)의 용액에 9:1 메탄올아세트산(0.2㎖ + 0.1㎖ 세척) 중 조질의 알데하이드(23㎎, 0.035 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 15분 후에, 두 번째 부분의 나트륨 사이아노붕수소화물(5.49㎎, 0.087 m㏖)을 첨가하였다. 1시간 후, 이 혼합물을 0℃ 빙욕으로 옮겼다. 4시간 후에, 이 혼합물을 하룻밤에 걸쳐서 주위 온도로 서서히 가온시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(0.2% 내지 0.5% NH4OH 첨가제를 가진 2% 내지 3% 내지 4% 내지 5% MeOH 내지 DCM)에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물(20mg, 0.021 m㏖, 수율 60.8%)을 제공하였다.
동쪽 절반부 빌딩 블록의 합성
( Z )-((4-에틸리덴-2,2,5-트라이메틸-4 H -1,3-다이옥신-6-일)옥시)트라이메틸실란:
Figure 112022015444769-pat00577
단계 1: 페닐 프로피오네이트
페놀(25g, 266 m㏖) 및 염화프로피온일(70㎖, 797 m㏖)을 0℃에서 아세토나이트릴(1ℓ) 중 트라이플루오로메탄설폰산(5.88㎖, 66.4 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 빙수(1ℓ) 및 다이에틸 에터(500㎖)를 이 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분액시키고, 유기 층을 1M 염화수소(1ℓ), 포화 중탄산나트륨 수성 용액(1ℓ), 염수(1ℓ)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 나서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 칼럼(n-펜탄/다이에틸 에터, 10:1)을 통과시켜 페닐 프로피오네이트(35.9g, 90%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ = 7.38 (t, 2H, J = 7.8 Hz, Ph의 CH), 7.22 (t, 1H, J = 7.8 Hz, Ph의 CH), 7.08 (d, 2H, J = 7.8 Hz, Ph의 CH), 2.60 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 1.27 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3).
단계 2: tert -뷰틸 2-메틸-3-옥소펜타노에이트
헥산 중 n-뷰틸리튬의 2.58M 용액(71.0㎖, 183 m㏖) 및 헥산 중 n-뷰틸리튬의 2.41M 용액(33.2㎖, 80 m㏖)을 THF(160㎖) 중 헥사메틸다이실라잔(58.4㎖, 275 m㏖)의 용액에 0℃에서 적가 방식으로 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하여 리튬 헥사메틸다이실라자이드를 (헥산 및 THF 용액으로서) 제조하였다. 헥산 중 n-뷰틸리튬의 2.42M 용액(69.0㎖, 167 m㏖) 및 헥산 중 n-뷰틸리튬의 2.41M 용액(37.8㎖, 91 m㏖)을 -78℃에서 THF(160㎖) 중 다이아이소프로필아민(36.3㎖, 258 m㏖)의 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃로 가온시키고, 10분 동안 교반하고 나서 -78℃로 재냉각시켰다. THF(90㎖ + 35㎖ × 2회 세척) 중 tert-뷰틸 프로피오네이트(32.5g, 250 m㏖)의 용액을 상기 리튬다이아이소프로필아마이드 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 리튬 헥사메틸다이실라자이드를 헥산 및 THF(323㎖, THF 30㎖ × 2회 세척) 중 새롭게 제조된 용액에 첨가하고, 이어서 5분 후에 THF(50㎖ + 25㎖ ×2회 세척) 중 페닐 프로피오네이트(39.4g, 263 m㏖)의 용액을 -78℃에서 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 1시간 후, 포화 염화암모늄 수성 용액(150㎖) -78℃에서. 다이에틸 에터(300㎖) 및 물(600㎖)을 이 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 유기 층을 분액시키고, 포화 중탄산나트륨 수성 용액(2 × 300㎖), 염수(300㎖)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 수층을 다이에틸 에터(2 × 300㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 NaHCO3 수성 용액(2 × 300㎖), 염수(300㎖)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 칼럼(n-펜탄/다이에틸 에터, 40:1 ~ 2:1)을 통과시켜 페닐 프로피오네이트, tert-뷰틸 2-메틸-3-옥소펜타노에이트 및 페놀의 혼합물을 제공하였다. 1M 수산화나트륨수성 용액(500㎖)을 다이에틸 에터(250㎖) 중 상기 혼합물의 용액에 첨가하고, 얻어진 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기 층을 분액시키고, 1M 수산화나트륨수성 용액(250㎖), 물(250㎖), 염수(250㎖)로 세척하고 나서, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 감압 하에 농축시켜 tert-뷰틸 2-메틸-3-옥소펜타노에이트(40.4g, 87%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ = 3.42 (q, 2H, J = 7.3 Hz, Et의 CH2), 2.64-2.46 (m, 1H, CH), 1.45 (s, 9H, (CH3)3), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, Me의 CH3), 1.08 (t, 3H, J = 7.3 Hz, Et의 CH3).
단계 3: 6-에틸-2,2,5-트라이메틸-4H-1,3-다이옥신-4-온
무수 아세트산(55.3㎖, 586 m㏖) 및 황산(10.4㎖, 195 m㏖)을 0℃에서 tert-뷰틸 2-메틸-3-옥소펜타노에이트(36.4g, 195 m㏖) 및 아세톤(28.7㎖, 391 m㏖)의 혼합물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 다이에틸 에터(1ℓ) 및 포화 중탄산나트륨 수성 용액(1.6ℓ)으로 희석시켰다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분액시키고, 포화 중탄산나트륨 수성 용액(1ℓ × 2), 염수(1ℓ)로 세척하고 나서, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 6-에틸-2,2,5-트라이메틸-4H-1,3-다이옥신-4-온(32.8g, 99%)을 무색 오일로서 제공하였다. 생성물을 감압(70℃, 520 mTorr) 하에 증류에 의해 정제시켰다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ = 2.30 (q, 2H, J = 7.6 Hz, Et의 CH2), 1.82 (s, 3H, 5-Me의 CH3), 1.65 (s, 6H, 2-Me의 (CH3)2), 1.12 (t, 3H, J = 7.6 Hz, Et의 CH3).
( Z )-((4-에틸리덴-2,2,5-트라이메틸-4 H -1,3-다이옥신-6-일)옥시)트라이메틸실란:
-78℃에서 THF(210㎖) 중 다이아이소프로필아민(25.1㎖, 176 m㏖)의 용액에 nBuLi(76㎖, 헥산 중 2.32M, 176 m㏖)를 적가방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃로 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF(50㎖ + 6㎖-헹굼) 중 6-에틸-2,2,5-트라이메틸-4H-1,3-다이옥신-4-온의 용액을 캐뉼라를 통해서 적가방식으로 첨가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반 후, 새롭게 증류된 TMSCl을 적가방식으로 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 건조 펜탄(100㎖)으로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 조질의 물질을 진공 증류(~200mTorr, 63-67℃)에 의해 정제시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.40 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 0.24 (s, 9H).
(S)- tert -뷰틸다이페닐실록시-3-아이오도-2-메틸프로판:
Figure 112022015444769-pat00578
단계 1: ( R )-3- tert -뷰틸다이페닐실록시-2-메틸프로판-1-올
비닐 아세테이트(286㎖, 3.11 mol) 및 리파제-AK "아미노"(17.1g)를 클로로폼(1.5ℓ) 중 2-메틸-1,3-프로판다이올(70g, 777 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 리파제를 여과에 의해 제거하고 아세트산에틸로 세척하였다. 이어서, 여과액을 농축시켜 (S)-3-하이드록시-2-메틸프로필 아세테이트(>99% ee)와 1,3-다이아세톡시-2-메틸프로판의 혼합물을 제공하였다. 이 혼합물은 분리 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다. tert-뷰틸다이페닐실릴클로라이드(79㎖, 303 m㏖)를 THF(620㎖) 중 (S)-3-하이드록시-2-메틸프로필 아세테이트 및 1,3-다이아세톡시-2-메틸프로판(140g, 조질물) 및 이미다졸(41.3g)의 혼합물에 적가방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 다이에틸 에터(1ℓ)로 희석시키고, 물(2 × 1ℓ) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 메탄올(61㎖) 중 나트륨 메톡사이드의 25% 용액을 0℃에서 메탄올(1ℓ) 중 (R)-3-tert-뷰틸다이페닐실록시-2-메틸프로필 아세테이트 및 1,3-다이아세톡시-2-메틸프로판(194㎎, 조질물)의 혼합물의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 다이에틸 에터(1ℓ) 및 n-펜탄(1ℓ)으로 희석시키고, 포화 염화암모늄 수성 용액(1ℓ), 물(2 × 1ℓ) 및 염수(1ℓ)로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 칼럼(n-헥산/다이에틸 에터, 40:1 ~ 20:1 ~ 4:1)을 통과시켜 (R)-3-tert-뷰틸다이페닐실록시-2-메틸프로판-1-올(60.9g)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.69-7.67 (m, 4H, Ph의 CH), 7.46-7.38 (m, 6H, Ph의 CH), 3.75-3.57 (m, 4H, CH2OTBDPS, CH2OH), 2.03-1.96 (m, 1H, CH2CH(CH3)CH2), 1.06 (s, 9H, (CH3)3), 0.83 (d, 3H, J = 10.8 Hz, CH2CH(CH3)CH2)
단계 2: (S)- tert -뷰틸다이페닐실록시-3-아이오도-2-메틸프로판
이미다졸(12.4g, 183 m㏖, 2당량) 및 요오드(23.2g, 91 m㏖, 1당량)를 다이클로로메탄(180㎖) 중 트라이페닐포스핀(24.0g, 91 m㏖, 1당량)의 교반 옹액에 첨가하였다. 다이클로로메탄(60㎖) 중 (R)-3-tert-뷰틸다이페닐실록시-2-메틸프로판-1-올(30.0g, 91 m㏖)의 용액을 이 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 소량의 요오드를 첨가하여 반응 혼합물의 색이 약간 황색이 될 때까지 트라이페닐포스핀을 '적정한다'. 용매를 감압 하에 제거하였다. 실리카겔(75g) 및 헥산(300㎖)을 이 잔사에 첨가하였다. 이 현탁액을 20분 동안 교반하여 실리카 상에 트라이페닐포스핀 옥사이드와 염을 흡착시켰다. 이어서, 이 혼합물을 실리카의 짧은 패드(n-헥산/다이에틸 에터, 95:5)를 통해 여과시켜 (S)-tert-뷰틸다이페닐실록시-3-아이오도-2-메틸프로판(35.9g, 90%)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.69-7.65 (m, 4H, Ph의 CH), 7.46-7.36 (m, 6H, Ph의 CH), 3.61-3.31 (m, 4H, CH2O, CH2I), 1.78-1.68 (m, 1H, CH2CH(CH3)CH2), 1.06 (s, 9H, (CH3)3), 0.96 (d, 3H, J = 10.2 Hz, CH2CH(CH3)CH2).
II. 서쪽 절반부의 합성
실시예 II-1. Y 1 아미노의 형성
하이브리드 "아자케톨라이드"의 서쪽 절반부에 대한 본 발명의 현재 경로는 슈도에펜아민 글라이신아마이드(7)와 α-실록시케톤 18의 현저한(그리고 신규한) 알돌 커플링으로부터 단지 7개의 선형 단계에서 진행되어 α-아미노-β-하이드록시아마이드 19를 단일 부분입체이성질체로서 거의 정량적 수율로 제공한다. 이 생성물은 아잘라이드의 C10 내지 O14 위치에 완전히 매핑된다. 이 방법은, 알킬 곁사슬(트레오닌 내 메틸)의 넓은 변형에 대한 잠재성에도 불구하고, 트레오닌에 대해서 입체화학 동족성을 가진 1,2-아미노 알코올 유도체의 강력한 구성을 제공한다.
후이그의 염기의 존재 하에 알돌 생성물 19의 포스겐에의 노출은 환식 카바메이트 20을 제공하였다. 메틸리튬-유도 보조 절단은 보조 절단 완료된 메틸 케톤 21을 유도하였다(보조제는 이 단계에서 회수될 수 있다). 신규한 C10 치환에의 접근은 각종 유기리튬 친핵체를 사용(예컨대, 아릴 유기리튬, 분지된 알킬 유기리튬 및 헤테로아릴 유기리튬 친핵체를 이용)함으로써 입수 가능하는 것이 중요한 것에 유의해야 한다. 이 위치는 에리트로마이신 (1) 내의 메틸기를 보유하고, 반합성 방법에 의해 용이하게 변경될 수 없다. 아지도-알킬 곁사슬(3 내지 5개의 메틸렌 단위로 구성됨)의 도입은 환원성 아민화 조건(아세트산 암모늄, 나트륨 사이아노붕수소화물)이 적용된 다양화 가능한 중간체 23a 내지 23c를 부수적인 부분입체이성질체(도시 생략)의 ~15%와 함께 72 내지 73%의 수율로 제공하기 위하여 2단계에서 원활하게 진행되었다. 실릴 에터의 절단은 서쪽 절반부 24a 내지 24c를 제공하였고, 이것은 총 7단계에서 7 및 18로부터 31 내지 43% 수율(멀티그램 규모)로 매크롤라이드 골격의 4개의 인접한 입체중심으로 포함한다.
Figure 112022015444769-pat00579
실시예 II-2. 보조 절단 전의 알킬화; Y 1 알코올 및 케톤의 형성
Figure 112022015444769-pat00580
실시예 II-3. Y 1 아미노 및 케톤의 형성
Figure 112022015444769-pat00581
실시예 II-4. Y 1 산의 형성
Figure 112022015444769-pat00582
실시예 II-5. Y 1 케톤의 형성
Figure 112022015444769-pat00583
실시예 II-6. Y 1 이탈기(LG)의 형성
Figure 112022015444769-pat00584
실시예 II-7. 알돌 생성물의 알킬화 전에 이어서 카바메이트 형성
Figure 112022015444769-pat00585
실시예 II-8. 보조 절단 전의 알킬화
Figure 112022015444769-pat00586
실시예 II-9. 아자이드에 대한 알켄 링커를 형성하기 위한 다이알릴브로마이드 알킬화
Figure 112022015444769-pat00587
실시예 II-10. C10 알릴을 가진 Y 1 아민의 형성
Figure 112022015444769-pat00588
Figure 112022015444769-pat00589
실시예 II-11. C10 벤질을 가진 Y 1 아민의 형성
Figure 112022015444769-pat00590
실시예 II-12. C10 사이클로프로필을 가진 Y 1 아민의 형성
Figure 112022015444769-pat00591
실시예 II-13. C10 비닐을 가진 Y 1 아민의 형성
Figure 112022015444769-pat00592
실시예 II-14. C10 CH기를 가진 Y 1 아민의 형성
Figure 112022015444769-pat00593
실시예 II-15. Y 1 동족체화 알데하이드 전구체의 형성
Figure 112022015444769-pat00594
실시예 II-16. HWE 또는 위티그 반응에 대한 Y 1 알데하이드 전구체의 형성
Figure 112022015444769-pat00595
실시예 II-17. Y 1 요오드화비닐 전구체의 형성
Figure 112022015444769-pat00596
예시적인 서쪽 절반부 합성 절차
단계 1:
Figure 112022015444769-pat00597
빙수욕에서 냉각된 아르곤 하에 1-ℓ 둥근 바닥 플라스크에 n-헥산(100㎖) 중 (1R,2S)-1-사이클로헥실-2-몰폴리노-2-페닐에탄올(2.065g, 7.13 m㏖, 문헌[W. A. Nugent: Org. Lett. 2002, 4, 2133-2136]에 공개된 절차에 따라서 제조됨)의 현탁액에 입수용 프라스크에 온화한 진공을 가함으로써 캐뉼라를 통해서 다이에틸아연(285㎖, 285 m㏖, 헥산 중 알드리치 1.0M 용액)을 첨가하였다. 다량의 백색 연기가 이 이송 동안 입수용 플라스크에 존재하였다. 이 용액을 이 온도에서 30분 동안 교반하고 나서, 메타클로레인(11.81㎖, 143 m㏖, 중합체 및 안정제를 제거하기 위하여 사용 전에 신선하게 증류됨)을 15분에 걸쳐서 적가방식으로 첨가하여 담황색 균질 용액을 얻었다. TLC(20% EA/H, KMnO4로 염색하여 생성물과 비교)는 첨가 5분 후에 단지 목적으로 하는 생성물과 촉매를 나타내었다 - 그러나, 메타클로레인은 69℃에서 끓어, 그의 소실을 위한 모니터링은 매우 어려운 것에 유의해야 한다. 15분 후에, 색이 희미해져서, 용액은 맑은 무색이었다. 3시간 후에, 2M HCl을 주의해서 첨가하고, 백색 석출물이 침강되었지만, 용액이 pH 1(~500㎖ HCl)에 도달함에 따라서 재용해되었다. 2상 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 층들을 분액시켰다. 수층을 다이에틸 에터(2 x 250㎖)로 더욱 추출하고, 유기 층들을 합하여 염수(300㎖)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압(~40 Torr) 하에 0℃에서 농축시켰다. 얻어진 맑은 오일을 100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 이 이동은 에터(2 x 5㎖)로 정량화되었다. 용매를 90℃ 오일욕을 이용하는 단로 증류 헤드를 통해서 대기압헤서 증류시켰다. 용기를 냉각시키고, 압력을 ~40 Torr로 감압시켰다. 일단 발포가 중지되면, 이 계를 공기로 도로 충전시키고, 입수용 플라스크를 새로운 것으로 교환하고, 압력을 재차 다시 40 Torr로 감압시켰다. 입수용 플라스크를 0℃ 빙욕에 침지시키고, 90℃ 오일욕을 이용해서 증류를 재개시켰다. 생성물을 ~40 Torr에서 67℃의 정상 비점을 가진 맑은 용액으로서 증류시켰다. 수율: 10.04g(70%). ee는 이 단계에서 결정되지 않았지만, 나중 중간체에 대해서 측정되었다. 1H-NMR 및 13C-NMR 데이터는 문헌 값들[Paterson, I.; Perkins, M. V. Tetrahedron 1996, 52, 1811-1834; Cossy, J.; Bauer, D.; Bellosta, V. Tetrahedron 2002, 58, 5909-5922]과 일치하였다. 추출로부터의 산성 수성 층을 합하여 얻어진 용액을 pH가 14가 될 때까지 2M NaOH로 염기성화하자, 백색 고체가 석출되었다. 얻어진 현탁액을 다이클로로메탄(3 x 100㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 헥산으로부터 재결저오하시켜 (1R,2S)-1-사이클로헥실-2-몰폴리노-2-페닐에탄올(1.44g, 4.98 m㏖, 회수율 69.7%)을 제공하였다.
단계 2:
Figure 112022015444769-pat00598
DMF(160㎖) 중 (R)-2-메틸펜트-1-엔-3-올(8g, 80 m㏖)의 용액에 이미다졸(10.88g, 160 m㏖)에 이어서 TBDPS-Cl(26.7㎖, 104 m㏖)을 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 용액을 23℃에서 18시간 동안 교반하고, 그 후 TLC(20% EA/H)는 출발 물질이 소비된 것을 나타내었다. 반응 용액을 헥산(200㎖)과 물(750㎖) 간에 분배시키고, 그 후 격렬하게 혼합하여, 층들을 분액시켰다. 수층을 헥산(2 x 200㎖)으로 더욱 추출하고, 유기 층들을 합하여 물(2 x 300㎖)로 세척하였다. 세척된 용액을 헥산으로 슬러리-충전된 실리카겔 패드(4" 직경, 5" 길이) 상에 장입하였다. 이 패드를 헥산(총 4000㎖)을 이용해서 500㎖ 분획으로 용리시키고, 생성물 함유 분획(5-8)을 합하여 감압 하에 농축시켜, (R)-tert-뷰틸((2-메틸펜트-1-엔-3-일)옥시)다이페닐실란(25.33g, 74.8 m㏖, 수율 94%)을 무색 오일로서 제공하였다. TLC(헥산): R f = 0.24 (UV, KMnO4), 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.73 - 7.65 (m, 4H), 7.46 - 7.33 (m, 6H), 4.78 - 4.74 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 6.8, 5.6 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 0.68 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 146.0, 136.0, 135.9, 134.8, 134.2, 129.4, 129.4, 127.4, 127.3, 111.6, 78.4, 28.0, 27.0, 19.4, 17.2, 9.0. FTIR (순수), cm-1: 2963, 2932, 1728, 1427, 1109, 1063, 714. HRMS는 ESI-TOF에 대한 불량한 이온화로 인해 획득될 수 없었다.
단계 3:
Figure 112022015444769-pat00599
(R)-tert-뷰틸((2-메틸펜트-1-엔-3-일)옥시)다이페닐실란(13.65g, 40.3 m㏖)을 THF(112㎖) 및 물(56㎖)에 현탁시켜 백색 슬러리를 얻었다. 2,6-루티딘(9.39㎖, 81 m㏖)을 첨가하고 나서 과요오드산 나트륨(34.5g, 161 m㏖) 및 칼륨 오스메이트 2수화물(0.149g, 0.403 m㏖)을 첨가하고, 이 용액을 격렬하게 교반하였다. 26시간 후, 걸죽한 백색 슬러리를 물(400㎖)로 희석시키고, 헥산(3 x 125㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 티오황산나트륨(2 x 250㎖) 및 포화 황산구리(2 x 250㎖)로 세척하고, 세척된 용액을 황산 나트륨의 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 (R)-3-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)펜탄-2-온을 무색 오일로서 제공하였다(13.75g, 100%). TLC(헥산 중 5% 에터): R f = 0.16 (UV, KMnO4). 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.67 - 7.60 (m, 4H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 4H), 4.09 (dd, J = 6.5, 5.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.71 - 1.52 (m, 2H), 1.13 (s, 9H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 211.3, 135.8, 135.8, 133.5, 133.1, 129.9, 129.9, 127.7, 127.6, 80.2, 27.7, 27.00, 25.8, 19.3, 8.7. FTIR (순수), cm-1: 2965, 2934, 2859, 1717, 1427, 1111, 1018, 713. HRMS (ESI): (C21H28O2Si + Na)+에 대한 계산치: 363.1751; 확인치: 363.1763. 생성물의 ee는 1.0 ㎖/분의 유량에서 168 내지 218㎚의 검출로 용리액으로서 순수한 핵산을 이용해서 카이럴 정지상 OD-H 칼럼에 대한 분석에 의해 99%인 것으로 결정되었다.
단계 4:
Figure 112022015444769-pat00600
0℃에서 THF(54㎖) 중 헥사메틸다이실라진(30.2㎖, 144 m㏖)의 용액에 뷰틸리튬(헥산 중 2.62M 용액, 52.3㎖, 137 m㏖)을 10분에 걸쳐서 적가방식으로 첨가하였다. 리튬 헥사메틸다이실라잔의 얻어진 용액을 사용 직전에 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 염화리튬(29.8g, 703 m㏖)을 2분 동안 고진공 하에 화염 건조되고 매우 커다란 풋볼 교반봉을 구비한 2-ℓ 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 이 플라스크를 실온까지 냉각시킨 후, (R,R)-슈도에펜아민 글라이신아마이드(20g, 70.3 m㏖)를 첨가하고, 이 플라스크를 배기시키고 나서 아르곤으로 도로 충전시켰다. 건조 THF(833㎖)를 첨가하고, 얻어진 현탁액을 5분 동안 교반하고(글라이신아마이드는 용해되지만, 일부 염화리튬은 그렇지 않음), 이어서 플라스크를 0℃로 냉각시켰다. 그 후 리튬 헥사메틸다이실라자이드의 용액을 캐뉼라를 통해서 10분에 걸쳐서 첨가하여, 연황색 용액을 얻었다. 이 용액을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. THF(80㎖ + 20㎖ 헹굼) 중 (R)-3-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)펜탄-2-온(18.42g, 54.1 m㏖)의 용액을 이어서 글라이신아마이드 엔올레이트의 교반 용액에 캐뉼러로 10분에 걸쳐서 옮겼다. 옮긴 후. 이 용액은 다소 농후화되었다. 30분 후, 황색 용액을 물(750㎖)로 희석시키고, 이 혼합물을 분별 깔때기에 옮겼다. 층들을 분액시키고, 수층을 아세트산에틸(2 x 500㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(500㎖) 및 염수(500㎖)로 세척하고, 세척 용액을 황산 나트륨으로 건조시키고, 프릿 유리 깔때기를 통해서 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(2% MeOH/다이클로로메탄, 0.2% 수산화암모늄) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물을 백색 발포물로서 제공하였다(32.97g, 98%). Mp = 56-60℃. TLC(5% 메탄올-다이클로로메탄 + 0.5% 포화 수성 수산화암모늄 용액): R f = 0.30 (UV, PMA). 1H NMR (회전이성질체들의 15:1비; 주된 회전이성질체가 보고됨, 500 MHz, CDCl3), δ: 7.77 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.42-7.35 (m, 8H), 7.27-7.18 (m, 8H), 6.03 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.31 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.91 (br s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.84 (dd, 1H, J = 5.9, 4.9 Hz), 2.94 (s, 3H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 1H), 1.10 (s, 3 H), 0.98 (s, 9H). 0.58 (t, 3H, J = 7.8 Hz). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 177.8, 141.1, 136.6, 135.9, 135.7, 134.4, 133.1, 129.8, 129.5, 128.5, 128.5, 128.4, 127.8, 127.7, 127.7, 127.4, 127.1, 76.4, 76.1, 72.7, 62.5, 52.6, 32.6, 27.0, 25.0, 19.5, 19.3, 12.1. FTIR (순수), cm-1: 3372 (br), 3071 (m), 2934 (s), 2857 (s), 1608 (s), 1105 (m), 909 (s), 698 (s); HRMS (ESI): (C38H48N2O4Si + Na)+에 대한 계산치: 647.3276; 확인치: 647.3278.
단계 5:
Figure 112022015444769-pat00601
다이아이소프로필에틸아민(23.7㎖, 136 m㏖, 3당량)을 2-ℓ 둥근 바닥 플라스크에서 다이클로로메탄(850㎖) 중 출발 알돌 부가물(28.3g, 45.3 m㏖, 1당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 드라이아이스-아세톤 냉각 욕에서 -78℃로 냉각시키고, 톨루엔 중 포스겐의 용액(15% w/w, 37.2㎖, 52.1 m㏖, 1.15당량)을 적가방식으로 첨가하였다. 반응 진행은 TLC(다이클로로메탄 중 5% 메탄올 + 1% 포화 수성 수산화암모늄 용액)에 의해 출발 물질의 소비가 모니터링되었다. 30분 후에, 반-포화 염화암모늄 용액(800㎖)을 첨가하고, 이 반응 용기를 격렬하게 교반하면서 23℃로 가온시켰다. 층들을 분액시키고, 수층을 다이클로로메탄(2 x 250㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 1M 수성 염화수소산 용액(2 x 500㎖) 및 염수(500㎖)로 순차 세척하였다. 세척된 유기 상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 건조된 유기 상을 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 카바메이트 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(29.5g, 100%). M.p.: 128-130℃. TLC(5% 메탄올-다이클로로메탄): R f = 0.28 (UV, PMA). 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.71-7.66 (m, 4H), 7.43-7.32 (m, 8H), 7.23-7.14 (m, 8H), 6.13 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 6.02 (br s, 1H), 5.25 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 4.74 (s, 1H), 4.16 (br s, 1 H), 3.81 (dd, 1H, J = 6.4, 4.1 Hz), 2.83 (s, 3H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.15 (s, 3 H), 1.03 (s, 9H). 0.60 (t, 3H, J = 7.3 Hz). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 171.1, 159.4, 141.0, 136.1, 135.8, 135.7, 133.8, 132.4, 129.9, 129.7, 129.1, 128.3, 127.8, 127.7, 127.5, 87.2, 78.3, 71.9, 63.0, 57.7, 30.7, 27.0, 25.7, 19.6, 16.9, 11.3. FTIR (순수), cm-1: 3341 (br), 3070, 2940, 2859, 1759, 1633, 1103, 700; HRMS (ESI): (C39H46N2O5Si + H)+에 대한 계산치: 651.3249; 확인치: 651.3244.
단계 6:
Figure 112022015444769-pat00602
알돌 카바메이트(29.5g, 45.3 m㏖)를 1,4-다이옥산(100㎖)으로부터 이어서 다이클로로메탄/헥산(1:1, 400㎖)으로부터 공비혼합시켜, 부품 백색 고체를 생성하였으며, 이것을 고진공에 14시간 동안 노출시켰다. 이 용기를 아르곤으로 도로 채우고, 교반봉을 첨가하고 나서 테트라하이드로퓨란(280㎖, 최종 농도 0.1M)을 첨가하고, 이 용액을 완전히 용해될 때까지 교반하고 나서 -78℃로 냉각시켰다.. 반응 혼합물로 아이소프로필마그네슘 클로라이드(56.6㎖, 113 m㏖)를 캐뉼라를 통해서 5분에 걸쳐서 옮겨, 황색/회색 용액을 얻었다. 5분 후에, 메틸리튬(57.5㎖, 90.5 m㏖)(57.5㎖)을 첨가하고, 욕으로부터 이 반응 용기를 제거하고 0℃까지 (~20분) 가온시키고, 이 시점에서 두 번째 부분의 메틸리튬(57.5㎖, 90.5 m㏖, 1.57M)을 첨가하고 나서, 이 용액을 23℃로 가온시켰다. 5분 후 TLC(5% MeOH/DCM, 0.5% NH4OH)는 목적으로 하는 생성물로의 매우 낮은 전환율을 나타내었다. 2시간 후에, 백색 석출물이 보였고, TLC는 50% 초과의 전환율을 나타내었다. 총 24시간 후에, 이 반응 용액을 염화수소산의 격렬하게 교반된 1M 용액(750㎖)으로 캐뉼라에 의해 옮겼다. 층들을 분액시키고, 수층을 다이에틸 에터(2 x 250㎖)로 추출하였다. 유기 추출물들을 합하여 물(500㎖) 및 염수(250㎖)로 세척하였다. 세척된 용액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과 후, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 25% 내지 33% 아세트산에틸)에 의해 정제시켜 메틸 케톤 백색 발포물로서 제공하였다(15.1g, 76%). TLC(헥산 중 33% 아세트산에틸): R f = 0.22 (UV, PMA), 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.77 - 7.68 (m, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 6H), 7.20 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.62 (ddd, J = 14.9, 7.5, 5.7 Hz, 1H), 1.45 (ddd, J = 14.8, 7.5, 4.8 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.05 (s, 9H), 0.52 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 207.6, 159.1, 136.0, 135.7, 133.9, 132.3, 129.9, 129.7, 127.7, 127.5, 87.6, 79.0, 64.4, 28.8, 26.9, 25.4, 19.5, 18.3, 11.3. FTIR (순수), cm-1: 3308 (br), 2963, 2934, 2859, 1757, 1720, 1109, 714. HRMS (ESI): (C25H33NO4Si + H)+에 대한 계산치: 440.2252; 확인치: 440.2253.
( R , R )-슈도에펜아민의 회수. 추출로부터 수층과 염화수소산층을 합하여 3M NaOH(500㎖)로 pH 14로 조절하고, 얻어진 슬러리를 아세트산에틸(3 x 250㎖)로 추출하였다. 유기 추출물들을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 얻어진 결정성 고체는 약간 황색이고, NMR에 의해 ~90% 순도이며, 문헌 데이터(Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 4568-4571)와 일치하였다.
단계 7:
Figure 112022015444769-pat00603
(4S,5S)-4-아세틸-5-((R)-1-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(11.55g, 26.3 m㏖)을 벤젠(200㎖)으로부터 공비혼합시키고, 500-㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 고진공(~0.1 Torr)에 1시간 동안 노출시켰다. 이 플라스크를 아르곤으로 도로 채우고, 테트라하이드로퓨란(125㎖)을 첨가하였다. 고체가 완전히 용해된 후에, 이 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. NaHMDS(26.3㎖, 26.3 m㏖)(1.0M 용액)를 적가방식으로 첨가하여, 황색 용액을 얻었으며, 이것을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 4-브로모뷰틸 트라이플루오로메탄설포네이트(11.23g, 39.4 m㏖)을 다이에틸 에터(20㎖) 중 용액으로서 첨가하였다. 5분 후, 용기를 15분에 걸쳐서 0℃로 가온시켰다. 0℃에서 추가로 15분 후에, 출발 물질은 TLC(헥산 중 33% EtOAc)에 의해 완전히 소비되었으며, 이 반응 용액을 반-포화 염화암모늄(500㎖)에 부었다. 이 혼합물을 에터(3 x 150㎖)로 추출하고, 이 유기 추출물들을 염수(150㎖)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔(헥산 중 15% 내지 25% 아세트산에틸) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 점성 무색 오일을 제공하였으며, 이것을 더욱 교반 하에 36시간에 걸쳐서 고진공(~0.1 Torr) 하에 건조시켰다. 수득량: 13.83g(92%). TLC(헥산 중 33% EtOAc): R f = 0.46 (UV, PMA), 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.73 (dt, J = 6.7, 1.5 Hz, 2H), 7.67 (dt, J = 6.7, 1.5 Hz, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 6H), 4.41 (s, 1H), 3.61 (dd, J = 6.2, 4.6 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 14.1, 9.4, 6.7 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.81 (ddd, J = 14.3, 9.3, 5.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.77 (dq, J = 8.8, 6.1 Hz, 2H), 1.68 (ddd, J = 14.0, 7.5, 6.2 Hz, 1H), 1.58 - 1.41 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.55 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 205.9, 156.9, 136.1, 135.7, 133.8, 132.3, 130.2, 129.9, 127.9, 127.6, 83.5, 78.5, 68.6, 42.7, 32.7, 29.5, 28.8, 27.0, 26.0, 25.7, 19.5, 16.7, 11.4. FTIR (순수), cm-1: 2936, 2861, 2359, 1759, 1720, 1427, 1111, 705. HRMS (ESI): (C29H40BrNO4Si + H)+에 대한 계산치: 574.1983; 확인치: 574.1989.
수개의 다른 친전자체가 4-브로모뷰틸 트라이플루오로메탄설포네이트 대신에 이전에 절차에서 이용될 수 있다. 예를 들어, 이하의 친전자체들이 성공적으로 수행되었다: 5-브로모펜틸 트라이플루오로메탄설포네이트, 2-브로모프로필 트라이플루오로메탄설포네이트, (E)-4-브로모뷰트-2-엔-1-일 트라이플루오로메탄설포네이트 및 4-브로모뷰트-2-인-1-일 트라이플루오로메탄설포네이트.
단계 8:
Figure 112022015444769-pat00604
아자이드화나트륨(1.721g, 26.5 m㏖)을 다이메틸폼아마이드(73㎖) 중 (4S,5S)-4-아세틸-3-(4-브로모뷰틸)-5-((R)-1-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(13.83g, 24.07 m㏖)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 공기 하에 신속하에 교반하였다. 이 반응 진행은 박층 크로마토그래피로 모니터링하였다(용리액으로서 다이클로로메탄 중 5% 아세트산에틸, 각 TLC 판의 고진공에의 잠깐의 노출은 용리 전에 DMF 스트레이크를 저감시킴). 2.5시간 후, 출발 물질은 완전히 소비되었다. 이 반응 용액을 물(750㎖) 및 염수(75㎖)로 희석시키고, 얻어진 슬러리를 다이에틸 에터(3 x 200㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 합하여, 물(2 x 300㎖), 염수(1 x 300㎖)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 25% 아세트산에틸)에 의해 정제시켜 생성물을 무색의 점성 오일로서 제공하였다(12.4g, 96%). TLC(헥산 중 33% EtOAc): R f = 0.44 (UV, PMA), 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 4H), 4.38 (s, 1H), 3.61 (dd, J = 6.2, 4.6 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J = 13.9, 9.1, 6.6 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.81 (ddd, J = 14.1, 9.1, 5.3 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.54 - 1.35 (m, 4H), 1.34 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.55 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 205.9, 156.9, 136.0, 135.7, 133.8, 132.3, 130.1, 129.9, 127.9, 127.6, 83.5, 78.5, 68.7, 50.7, 43.1, 28.7, 26.9, 26.0, 25.7, 24.7, 19.5, 16.7, 11.4. FTIR (순수), cm-1: 3707, 2938, 2864, 2097, 1761, 1720, 1111, 1056, 1040, 704. HRMS (ESI): (C29H40N4O4Si + H)+에 대한 계산치: 537.2892; 확인치: 537.2898.
단계 9:
Figure 112022015444769-pat00605
(4S,5S)-4-아세틸-3-(4-아지도뷰틸)-5-((R)-1-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(10.5g, 19.56 m㏖)에 아세트산 암모늄(15.08g, 196 m㏖) 및 4Å 분자체(1:1 내지 출발 물질, w/w)를 첨가하고 나서 메탄올(100㎖, 0.2M)을 첨가하였다. 사이아노붕수소화나트륨(2.459g, 39.1 m㏖)을 고체로서 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤 하에 200-㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 50℃에서 교반하였다. 48시간 후에, 교반봉을 제거하고, 이 혼합물을 증발시켜 슬러리를 얻었다. 이 슬러리를 아세트산에틸(200㎖)로 희석시키고 소결 유리 깔때기를 통해 여과시켰다. 여과액을 1M 수산화나트륨(200㎖)으로 세척하고, 수층을 아세트산에틸(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(200㎖)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 2% 메탄올 + 0.2% NH4OH)에 의해 정제시켜, 두 생성물을 개별의 분획으로 생성하였다. (4R,5S)-4-((R)-1-아미노에틸)-3-(4-아지도뷰틸)-5-((R)-1-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(주된 부분입체이성질체, 6.9g, 66%). 외관: 무색 오일이다. TLC(다이클로로메탄 중 10% MeOH, +1% NH4OH): R f = 0.66 (UV, PMA). 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.35 (m, 6H), 3.50 (s, 1H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 3H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.55 - 1.32 (m, 4H), 1.33 - 1.22 (m, 1H), 1.08 - 1.03 (m, 12H), 0.93 (br s, 2H), 0.68 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 157.1, 135.9, 135.8, 133.5, 133.1, 130.0, 129.9, 127.8, 127.6, 83.5, 78.8, 65.4, 50.7, 47.7, 43.3, 27.0, 26.0, 25.3, 24.2, 19.5, 17.3, 14.0, 11.7. FTIR (순수), cm-1: 2279, 3318, 2934, 2860, 2095, 1748, 1427, 1240, 1109, 1057, 702. HRMS (ESI): (C29H43N5O3Si + H)+에 대한 계산치: 538.3208; 확인치: 538.3215. (4R,5S)-4-((S)-1-아미노에틸)-3-(4-아지도뷰틸)-5-((R)-1-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(부수적인 부분입체이성질체, 1.75g, 17%). 외관: 무색 오일이다. TLC(다이클로로메탄 중 10% MeOH +1% NH4OH): R f = 0.63 (UV, PMA). 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 6H), 3.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 3H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.53 - 1.38 (m, 4H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.66 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 157.39, 135.93, 135.73, 133.74, 132.76, 130.01, 129.81, 127.82, 127.46, 84.63, 78.58, 65.09, 50.62, 46.91, 44.01, 26.94, 25.96, 25.37, 24.27, 23.54, 19.38, 14.12, 11.74. FTIR (순수), cm-1: 3696, 2936, 2862, 2097, 1748, 1427, 1267, 1111, 1055, 1034, 704. HRMS (ESI): (C29H43N5O3Si + H)+에 대한 계산치: 538.3208; 확인치: 538.3221.
단계 10:
Figure 112022015444769-pat00606
테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 용액(테트라하이드로퓨란 중 1M, 15.4㎖, 15.4 m㏖)을 23℃에서 테트라하이드로퓨란(64㎖) 중 (4R,5S)-4-((R)-1-아미노에틸)-3-(4-아지도뷰틸)-5-((R)-1-하이드록시프로필)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(6.9g, 12.83 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 16시간 후, 출발 물질은 TLC(5% MeOH/DCM, + 0.5% NH4OH)에 의해 완전히 소비되었다. 교반봉을 제거하고 용액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 5% 내지 7.5% 메탄올 +0.5% NH4OH)에 의해 정제시켜 생성물을 투명한 점성 오일로서 제공하였다(3.53g, 92%). TLC(다이클로로메탄 중 10% MeOH +1% NH4OH): R f = 0.49 (PMA). 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 3.63 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 14.1, 8.8, 6.7 Hz, 1H), 3.36 - 3.21 (m, 5H), 2.26 (br s, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 157.94, 83.83, 77.77, 63.92, 50.87, 47.02, 43.26, 25.94, 23.90, 23.34, 19.10, 15.99, 10.88. FTIR (순수), cm-1: 3680, 3370 (br), 2967, 2938, 2874, 2097, 1720, 1454, 1263, 1053, 1034. HRMS (ESI): (C13H25N5O3 + Na)+에 대한 계산치: 322.1850; 확인치: 322.1863.
단계 6a:
Figure 112022015444769-pat00607
-78℃에서 THF(90㎖) 중 다이아이소프로필아민(10.51㎖, 73.7 m㏖)의 용액에 BuLi(헥산 중 2.50M 용액, 28.8㎖, 71.9 m㏖)를 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 용액을 빙수욕으로 용기를 옮김으로써 0℃로 가온시키고, 암모니아-보란 복합체(2.276g, 73.7 m㏖)를 단일 부분으로 첨가하였다. 기포가 진정된 후에, 이 용액을 23℃로 가온시키고, 이 온도에서 15분 동안 교반하고 나서 0℃로 재냉각시켰다. THF(30㎖) 중 (4S,5S)-5-((R)-1-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-1,2-다이페닐에틸)-N,5-다이메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아마이드(6g, 9.22 m㏖)의 용액을 캐뉼러에 의해 첨가하고, 이 전이물을 THF의 2 x 3.0㎖ 헹굼으로 정량화시켰다. 0℃에서 10분 후에, 용기에 23℃로 가온시켰다. 1.5시간 후에, TLC(10% MeOH/DCM, 1% NH4OH, 필요한 경우 2회 실시)는 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 이 혼합물을 빙수욕에서 냉각시키고, 4M HCl(100㎖)을 매우 주의해서(주의: 기체 방출!) 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 30분 동안 격렬하게 교반하고(기체 방출이 10 내지 20분 동안 계속됨), 다이에틸 에터(3 x 75㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 2M HCl(20㎖), 중탄산나트륨(100㎖), 포화 수성 NaCl(100㎖)로 세척하고, 황산 나트륨의 패드를 통해 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 50% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제시켜 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(2.88g, 73%). TLC(헥산 중 50% EtOAc): R f = 0.1 (UV, PMA). 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.77 - 7.70 (m, 4H), 7.47 - 7.37 (m, 6H), 6.82 (s, 1H), 4.07 (dd, J = 6.6, 4.1 Hz, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 3H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.59 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 159.4, 135.9, 135.7, 133.9, 132.5, 129.8, 129.6, 127.6, 127.4, 86.8, 78.9, 62.0, 58.3, 26.9, 25.3, 19.5, 15.8, 11.2. FTIR (순수), cm-1: 3333 (br), 2936, 2959, 1744, 1427, 1109, 702. HRMS (ESI): (C24H33NO4Si + H)+에 대한 계산치: 428.2252; 확인치: 428.2250.
슈도에펜아민의 회수: 추출로부터의 수성 층은 6M NaOH로 (pH 14로) 염기성화시키고, DCM(3 x 50㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과 후, 여과액을 농축시켰다. 얻어진 결정성 고체는 다소 황색이었고, NMR에 의해 ~90% 슈도에펜아민(1.88g, 90%)이었다. 1H NMR 스펙트럼은 문헌 데이터(Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 4568-4571)와 일치하였다.
단계 7a:
Figure 112022015444769-pat00608
다이클로로메탄(12㎖) 중 (4R,5S)-5-((R)-1-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(2.85g, 6.66 m㏖)의 용액에 HMDS(4.19㎖, 19.99 m㏖)를 첨가하였다. 이 현탁액을 주위 온도에서 교반하였다. 1시간에 걸쳐서, 백색 석출물이 점차로 용해되어 무색 균질 용액이 얻어졌다. 3시간 후, 용매를 증발시키고, 맑은 무색 오일을 고진공에 노출시켰다. 1시간 내에, 잔사가 고형화되었고, 이 고체를 스패츌러로 분말화하고, 18시간 동안 고진공에 노출시켰다. 건조된 고체를 이어서 테트라하이드로퓨란(25㎖)에 용해시키고, 얻어진 용액을 -78℃로 냉각시켰다. NaHMDS(THF 중 1M 용액, 5.25㎖, 5.25 m㏖)를 적가방식으로 첨가하였다. 이 용액을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 다이에틸 에터(5㎖) 중 4-브로모뷰틸 트라이플루오로메탄설포네이트(2.139g, 7.50 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 용기를 빙수욕으로 옮겼다. 3분 후 0℃에 도달하였으며, TLC는 덜 극성인 스팟(20% EA/H)으로의 완전한 전환을 나타내었다. 포화 수성 염화암모늄(50㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 층들을 분액시키고, 수층을 다이에틸 에터(2 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 황산 나트륨의 패드를 통해서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 DMF(15㎖)에 용해시키고, 나트륨 아자이드(0.975g, 15.00 m㏖)를 단일 부분으로 첨가하였다. 2.5시간 후에, 이 혼합물을 물(200㎖)로 희석시키고, 얻어진 현탁액을 다이에틸 에터(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, 황산 나트륨의 패드를 통해 건조시키고 나서 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 50% EtOAc)에 의해 정제시켜 (4R,5S)-3-(4-아지도뷰틸)-5-((R)-1-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온을 백색 고체로서 제공하였다(2.5g, 95%). TLC(헥산 중 50% EtOAc): R f = 0.41 (UV, PMA). 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.72 - 7.64 (m, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 6H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.59 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.36 (dt, J = 14.4, 7.5 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.57 - 1.35 (m, 5H), 1.46 (s, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.59 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 157.5, 135.9, 135.6, 133.8, 132.5, 129.8, 129.6, 127.6, 127.3, 83.7, 78.9, 60.9, 59.8, 50.7, 41.9, 26.8, 25.9, 25.3, 24.6, 19.3, 15.3, 11.4. FTIR (순수), cm-1: 3425 (br), 2936, 2877, 2097, 1726, 1111, 1057, 702. HRMS (ESI): (C28H40N4O4Si + H)+에 대한 계산치: 525.2892; 확인치: 525.2896.
단계 8a:
Figure 112022015444769-pat00609
23℃ 수욕에서 물(9㎖)로 포화된 다이클로로메탄 중 (4R,5S)-3-(4-아지도뷰틸)-5-((R)-1-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(510㎎, 0.972 m㏖)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(824㎎, 1.944 m㏖)을 첨가하였다. 45분 후에, TLC는 덜 극성인 스팟(헥산 중 50% EtOAc)으로의 완전한 전환을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 다이에틸 에터(30㎖)로 희석시키고, 얻어진 슬러리를 10% 수성 중탄산나트륨 및 포화 티오설페이트(1:1 체적, 30㎖)로 세척하였다. 수층을 다이에틸 에터(2 x 15㎖)로 추출하고, 유기 층들을 합하여 중탄산나트륨(2 x 10㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨의 패드를 통해 건조시키고 나서, 농축시켜 조질의 알데하이드를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 조질의 알데하이드를 THF(5.0㎖)에 용해시키고, 이 용기를 실온 수욕에 배치하였다. 테트라에톡시티타늄(0.509㎖, 1.944 m㏖)을 2분에 걸쳐서 적가방식으로 첨가하고 나서 고체 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(0.118g, 0.972 m㏖)를 첨가하였다. 17시간 후, 이 혼합물을 포화 수성 염화나트륨(5㎖)을 함유하는 50㎖ 반응 용기로 옮겨, 걸쭉한 백색 슬러리를 얻었다. 이 전이물을 아세트산에틸(2 x 5㎖)로 정량화하고, 이 슬러리를 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 층들을 분액시키고, 유기 층을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 이 케이크를 아세트산에틸(2 x 5㎖)로 세척하고, 여과액을 포화 수성 NaCl(10㎖)로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨의 패드를 통해 건조시키고 농축시켰다. 대강의 NMR은 목적으로 하는 설핀이민으로의 ~95% 전환율을 나타내었으며, 이것은 추가의 정제 없이 조질물에 대해서 수행되었다. 이 중간체는 수종의 그리냐르 시약 또는 유사한 친핵체에 대해서 친전자체로서 이용될 수 있다. 대안적으로, (S)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드는 반대쪽 (R)-설핀이민을 제조하는데 이용될 수 있고, 이것은 트라이플루오로메틸화될 수 있다.
단계 9a: 알릴마그네슘 브로마이드의 부가 및 보조제의 절단
Figure 112022015444769-pat00610
다이클로로메탄(16㎖) 중 (S,E)-N-(((4R,5S)-3-(4-아지도뷰틸)-5-((R)-1-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(1.0g, 1.60 m㏖)의 용액을 아세톤/드라이아이스욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 알릴마그네슘 브로마이드(에터 중 1.0M 용액, 3.20㎖, 3.20 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 절반-포화된 수성 염화암모늄(30㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 격렬하게 교반하고, 주위 온도로 가온시켰다. 아세트산에틸(30㎖)을 첨가하고, 층들을 격렬하게 혼합하고 분액시켰다. 수층을 아세트산에틸(2 x 20㎖)로 추출하고, 유기 층들을 합하여 염수(40㎖)로 세척하고 나서, 황산 나트륨의 패드를 통해 건조시키고 나서, 농축시켰다. 맑은 유성 잔사를 메탄올(8㎖)에 용해시키고, 염화수소산(다이옥산 중 4.0M 용액, 1.6㎖, 6.39 m㏖)을 첨가하였다. 45분 후, 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 아세트산에틸(20㎖)에 용해시키고 2M 수산화나트륨(20㎖)으로 세척하였다. 수층을 아세트산에틸(1 x 20㎖)로 추출하고, 유기 층들을 합하여 포화 수성 NaCl(20㎖)로 세척하고,황산 나트륨의 패드를 통과시키고 나서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 2% MeOH + 0.2% NH4OH)에 의해 정제시켜 (4R,5S)-4-((R)-1-아미노뷰트-3-엔-1-일)-3-(4-아지도뷰틸)-5-((R)-1-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-5-메틸옥사졸리딘-2-온을 무색 오일로서 제공하였다(843㎎, 94%). TLC(EtOAc): R f = 0.55 (UV, PMA). 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.69 - 7.66 (m, 2H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 7H), 5.71 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.50 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.37 (ddd, J = 14.0, 9.8, 6.0 Hz, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 10.0, 4.2 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J = 14.2, 10.1, 4.5 Hz, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.53 - 1.37 (m, 4H), 1.35 - 1.29 (m, 1H), 1.16 (br s, 2H), 1.04 (s, 9H), 0.66 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 157.4, 135.9, 135.7, 135.2, 133.7, 132.8, 130.0, 129.8, 127.8, 127.5, 118.0, 84.7, 78.8, 64.1, 51.3, 50.6, 43.9, 42.3, 27.0, 26.0, 25.5, 24.4, 19.4, 14.2, 11.8. FTIR (순수), cm-1: 3364, 2938, 2877, 2097, 1724, 1267, 1111, 1059. HRMS (ESI): (C31H45N5O3 + Na)+에 대한 계산치: 586.3184; 확인치: 586.3179. 성공적으로 수행된 기타 그리냐르 시약은 벤질마그네슘 브로마이드, 3-브로모벤질마그네슘 브로마이드, 비닐마그네슘 브로마이드 및 사이클로프로필마그네슘 클로라이드를 포함한다.
단계 10a:
Figure 112022015444769-pat00611
THF(7.5㎖) 중 (4R,5S)-4-((R)-1-아미노뷰트-3-엔-1-일)-3-(4-아지도뷰틸)-5-((R)-1-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(843mg, 1.495 m㏖)의 용액에 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(2.24㎖, 2.243 m㏖)를 첨가하였다. 18시간 후에, 이 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 2 내지 4% MeOH + 0.2% NH4OH)에 의해 정제시켜 생성물을 연황색 오일로서 제공하였다. TLC(EtOAc): R f = 0.20 (PMA). 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 5.82 - 5.69 (m, 1H), 5.18 - 5.10 (m, 2H), 3.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.39 (dt, J = 10.5, 1.8 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.35 - 1.22 (m, 1H), 1.05 - 0.96 (m, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 158.1, 135.1, 118.3, 84.6, 78.1, 61.6, 50.9, 50.6, 43.6, 41.5, 26.0, 24.0, 23.4, 16.4, 10.9. FTIR (순수), cm-1: 3412 (br), 2972, 2942, 2876, 2098, 1724, 1456, 1261, 1047, 918. HRMS (ESI): (C15H27N5O3 + Na)+에 대한 계산치: 348.2006; 확인치: 348.2019.
단계 9b: ( R )-설핀이민의 트라이플루오로메틸화
Figure 112022015444769-pat00612
화염 건조된, 25-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (R,E)-N-(((4R,5S)-3-(4-아지도뷰틸)-5-((R)-1-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(100㎎, 0.160 m㏖, 1당량), 테트라뷰틸암모늄 다이플루오로트라이페닐규산염(95㎎, 0.176 m㏖, 1.1당량) 및 THF 3㎖를 첨가하였다. 맑은 다소 황색의 용액을 드라이아이스로 냉각된 아세톤 욕 속에서 -50℃로 냉각시켰다. 이 시점에서, 백색 석출물이 형성되었다. 이 현탁액에 이어서 THF 1㎖ 중 용액으로서 트라이플루오로메틸트라이메틸실란(28.4㎖, 0.192 m㏖, 1.2당량)을 첨가하였다. 1시간 후, 이 용액은 재차 맑게 되었으며; 그러나, TLC(30% EtOAc/헥산)는 단지 50% 전환율을 나타내었다. 이 반응물을 실온으로 가온시키고, 다른 부분의 테트라뷰틸암모늄 다이플루오로트라이페닐규산염(95㎎, 0.176 m㏖, 1.1당량)을 첨가하였다. 이 용액을 이어서 -50℃로 재냉각시키고, THF 1㎖ 중 용액으로서의 트라이플루오로메틸트라이메틸실란(28.4㎕, 0.192 m㏖, 1.2당량)의 또 다른 부분을 첨가하였다. 더욱 30분 후에, 포화 수성 NH4Cl(7㎖)을 첨가하였다. 이 슬러리를 격렬하게 교반하면서 23℃로 가온시키고, 아세트산에틸(10㎖)을 첨가하고, 층들을 분액시켰다. 수층을 아세트산에틸(2 x 10㎖)로 더욱 추출하고 유기 층을 황산 나트륨의 패드를 통해서 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(8 내지 10 내지 30% 아세톤/헥산 구배 용리)에 의해 정제시켜, (R)-N-((S)-1-((4R,5S)-3-(4-아지도뷰틸)-5-((R)-1-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 백색 발포물로서 제공하였다(99㎎, 0.142 m㏖, 단일 부분입체이성질체, 89%). TLC(헥산 중 30% EtOAc): Rf = 0.1 (UV, CAM). 1H NMR (399 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (d, J=6.63 Hz, 2H), 7.61 (d, J=6.63 Hz, 2H), 7.53 - 7.34 (m, 6H), 4.09 (s, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 3.21 (t, J=6.63 Hz, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.52 - 1.47 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 3H), 1.31 (d, J=5.85 Hz, 1H), 1.24 (s, 9H), 1.03 (s, 9H), 0.61 (t, J=7.61 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 157.01, 135.88 (2C), 135.68 (2C), 133.62, 132.10, 130.31, 129.94, 128.00 (2C), 127.55 (2C), 124.44 (d, J=285.25 Hz), 84.86, 78.24, 59.23, 58.25 (d, J=29.91 Hz), 57.85, 50.54, 43.33, 26.81 (3C), 25.91, 25.62, 24.39, 22.55 (3C), 19.26, 14.13, 11.79. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: -70.13 (d, J=7.89 Hz, 3F); FTIR (순수) 2934, 2860, 2097, 1759, 1463, 1113, 704, 449 cm-1; HRMS (ESI): (C33H-48F-3N5O4SSi + H)+에 대한 계산치: 696.3221; 확인치: 696.3226.
단계 10b: 절반부-C10-트라이플루오로메틸화의 커플링
Figure 112022015444769-pat00613
화염 건조된, 5-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (4R,5S)-4-((S)-1-아미노-2,2,2-트라이플루오로에틸)-3-(4-아지도뷰틸)-5-((R)-1-하이드록시프로필)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(32㎎, 0.091 m㏖, 1당량) 및 500㎕ 무수 메탄올을 첨가하였다. 빙초산(25.9㎕, 0.453 m㏖, 5당량)을 첨가하고 나서 (2S,3R,4S,6R)-4-(다이메틸아미노)-2-(((2R,3R,4R,6R)-4-메톡시-4,6-다이메틸-7-옥소-2-(2,2,5-트라이메틸-4-옥소-4H-1,3-다이옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 메틸 카보네이트(49.2㎎, 0.091 m㏖, 1당량)를 고체로서 첨가하였다. 이 용액을 아르곤 하에 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 사이아노붕수소화나트륨(17.07㎎, 0.272 m㏖, 3당량)을 이 용액에 첨가하였다. 30분 후에, 포화 수성 중탄산나트륨(1㎖)을 첨가하였다. 다이클로로메탄(2㎖)을 첨가하고, 층들을 격렬하게 교반하였다. 층들을 이어서 분액시키고, 수층을 다이클로로메탄(2 x 3㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 수성 NaCl(5㎖)로 세척하고 나서 황산 나트륨의 패드를 통해 건조시키고, 여과 후, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(90% 아세트산에틸/헥산/1% 트라이에틸아민 첨가제)에 의해 정제시켜, (2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((S)-1-((4R,5S)-3-(4-아지도뷰틸)-5-((R)-1-하이드록시프로필)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-메톡시-4,6-다이메틸-2-(2,2,5-트라이메틸-4-옥소-4H-1,3-다이옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-4-(다이메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 메틸 카보네이트를 맑은 무색 오일로서 제공하였다(42㎎, 0.048 m㏖, 단일 부분입체이성질체, 53%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 4.61 - 4.53 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.85 (d, J=2.93 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.34 (qd, J=7.63, 2.93 Hz, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 3.12 (quin, J=8.20 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.02 (dd, J=8.80, 5.28 Hz, 1H), 2.88 (dt, J=10.42, 5.06 Hz, 1H), 2.73 (t, J=10.56 Hz, 1H), 2.45 (ddd, J=10.56, 8.22, 6.46 Hz, 1H), 2.30 (s, 6 H), 2.18 (d, J=4.11 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.63 - 1.52 (m, 6H), 1.43 (s, 3H), 1.39 - 1.28 (m, 4H), 1.25 (d, J=5.87 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.03 (t, J=7.60 Hz, 3H), 1.02 (d, J=7.60 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.46 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 167.84, 162.97, 157.93, 155.25, 126.69 (d, J=286.3), 104.51, 99.85, 99.53, 83.86, 79.16, 77.95, 76.71, 75.52, 69.19, 63.03, 59.63 (q, J=25.9 Hz), 56.13, 55.21, 54.70, 50.93, 49.50, 43.10, 40.68 (2C), 39.08, 33.76, 30.83, 29.41, 25.97, 25.75, 24.28, 23.64, 23.28, 21.21, 20.98, 20.20, 16.27, 12.81, 10.82, 9.86; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: -70.36 (d, J=7.89 Hz, 3F); FTIR (순수): 2959, 2864, 2361, 2342, 2099, 1751, 1269 cm-1; HRMS (ESI): (C40H-67F3N-6O12 + H)+에 대한 계산치: 881.4842; 확인치: 881.4872.
III. 동쪽 절반부와 서쪽 절반부의 커플링 및 거대고리화
환원성 아민화
반응식 III-A.
Figure 112022015444769-pat00614
실시예 III-1A. 환원성 아민화에 의한 커플링
확보된 3개의 서쪽 절반부 (24a-c)와 4개의 동쪽 절반부 (34, 37, 38, 42)에 대한 효과적인 경로에 의해, 두 절반부의 커플링 및 거대고리화는 다음으로 흔히 중요한 해소해야 할 도전으로 되었다. 환원성 아민화 조건은 일반적으로 강건하면서도 의존적일 수 있지만, 거대고리화 반응은 변덕스러우면서도 고도로 기질 의존적인 것으로 알려져 있다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Paterson et al., Tetrahedron (1985) 41:3569-3624; Nakata, T; Masamune, S, et al., J. Am. Chem Soc. (1981) 103:1568]을 참조하면 된다. 아실케텐 접근법의 매력은 높았으며; 이것은 부산물이 없는(아세톤을 제외하고) 시약-무함유, 열 조건 하에서 안정적인 전구체로부터 매크로락톤을 제공한다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Boeckman et al., J. Am. Chem. Soc. (1989) 111:8286-8288; Reber et al., Chem. Soc. Rev. (2009) 38:3022-3034]을 참조하면 된다.
확보된 3개의 서쪽 절반부 (24a-c)와 4개의 동쪽 절반부 (34, 37, 38, 42)에 대한 효과적인 경로에 의해, 두 절반부의 커플링 및 거대고리화는 다음으로 흔히 중요한 해소해야 할 도전으로 되었다. 환원성 아민화 조건은 일반적으로 강건하면서도 의존적일 수 있지만, 거대고리화 반응은 변덕스러우면서도 고도로 기질 의존적인 것으로 알려져 있다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Paterson et al., Tetrahedron (1985) 41:3569-3624; Nakata, T; Masamune, S, et al., J. Am. Chem Soc. (1981) 103:1568]을 참조하면 된다. 아실케텐 접근법의 매력은 높았으며; 이것은 부산물이 없는(아세톤을 제외하고) 시약-무함유, 열 조건 하에서 안정적인 전구체로부터 매크로락톤을 제공한다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Boeckman et al., J. Am. Chem. Soc. (1989) 111:8286-8288; Reber et al., Chem. Soc. Rev. (2009) 38:3022-3034]을 참조하면 된다.
이 새로운 전략에 의한 첫 번째 완전 합성 아자-케톨라이드 항생제의 제조는 완전 합성 동쪽 및 서쪽 절반부의 수개의 상이한 가능한 조합 중 단지 하나로서 서쪽 절반부 24b와 C4-천연 동쪽 절반부 37을 이용해서 이하에 개요되어 있다. 24b 및 37을 커플링시키는 환원성 아민화는 원활하게 진행되어 43을 제공한다. 매우 기쁘게도, 43이 톨루엔 중에서 가열될 경우, 거대고리화가 일어나 단일 C2-입체이성질체로서 80% 수율로 44를 전달하였다. 당해 거대고리에 의하면, 메탄올에 의한 메틸 카보네이트 보호기에 이은 구리-촉매화된 아자이드-알킨 커플링은 일련의 아릴 유사체 45를 제공하였다. 대안적으로, 거대고리 44는 N-플루오로설폰아마이드에 의해 C2에서 플루오르화되고/되거나 폼산 및 폼알데하이드에 의해 N-메틸화되어 C2-H/F와 N9a-H/CH3의 임의의 조합(46 내지 49)을 전달할 수 있다. 이들 중간체의 각각은 구리(I)-촉매화된 커플링에 의해 더욱 다양화되어 각종 아릴 알킨 50 내지 52를 얻었다.
Figure 112022015444769-pat00615
Figure 112022015444769-pat00616
실시예 III-2A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00617
실시예 III-3A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00618
실시예 III-4A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00619
실시예 III-5A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00620
실시예 III-6A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00621
실시예 III-7A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00622
실시예 III-8A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00623
실시예 III-9A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00624
Figure 112022015444769-pat00625
실시예 III-10A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00626
실시예 III-11A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00627
실시예 III-12A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00628
실시예 III-13A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00629
실시예 III-14A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00630
실시예 III-15A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00631
실시예 III-16A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00632
실시예 III-17A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00633
실시예 III-18A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00634
실시예 III-19A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00635
실시예 III-20A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00636
실시예 III-21A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00637
실시예 III-22A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00638
실시예 III-23A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00639
실시예 III-24A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00640
실시예 III-25A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00641
실시예 III-26A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00642
실시예 III-27A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00643
실시예 III-28A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00644
실시예 III-29A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00645
실시예 III-30A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00646
실시예 III-31A. 환원성 아민화에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00647
이민 형성
반응식 III-B.
Figure 112022015444769-pat00648
실시예 III-1B. 이민 형성에 의한 커플링에 이은, 이민의 알킬화
Figure 112022015444769-pat00649
친핵성 치환
반응식 III-C.
Figure 112022015444769-pat00650
실시예 III-1C. 친핵성 치환에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00651
실시예 III-2C. 친핵성 치환에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00652
실시예 III-3C. 친핵성 치환에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00653
Figure 112022015444769-pat00654
친핵성 1,2-부가
반응식 III-D.
Figure 112022015444769-pat00655
실시예 III-1D. 에스터 형성에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00656
실시예 III-2D. 에스터 형성에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00657
실시예 III-3D. 아마이드 형성에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00658
실시예 III-4D. 아마이드 형성에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00659
실시예 III-5D. 아마이드 형성에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00660
실시예 III-6D. 아마이드 형성에 의한 커플링
Figure 112022015444769-pat00661
나이트로 알돌
반응식 III-E.
Figure 112022015444769-pat00662
실시예 III-1E.
Figure 112022015444769-pat00663
Figure 112022015444769-pat00664
위티그 또는 아너-워즈워드-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons)
실시예 III-1F.
Figure 112022015444769-pat00665
Figure 112022015444769-pat00666
실시예 III-2F.
Figure 112022015444769-pat00667
IV. 거대고리화 후의 변형
본 발명자들의 경로의 말기에 3가지 다양성-발생 변환(C2 플루오르화/알킬화, N-알킬화, 아자이드-알킨 커플링)을 전략적으로 배치함으로써 동쪽 및 서쪽 절반부에 혼입된 변형을 넘어 플랫폼을 용이하게 확장시키는 것이 가능하다.
실시예 IV-1. C11에서 아미노 테더에 대한 알킬화/커플링
(A)
Figure 112022015444769-pat00668
(B)
Figure 112022015444769-pat00669
(C)
Figure 112022015444769-pat00670
(D)
Figure 112022015444769-pat00671
(E)
Figure 112022015444769-pat00672
(F)
Figure 112022015444769-pat00673
(G)
Figure 112022015444769-pat00674
(H)
Figure 112022015444769-pat00675
(I)
Figure 112022015444769-pat00676
(J)
Figure 112022015444769-pat00677
(K)
Figure 112022015444769-pat00678
(L)
Figure 112022015444769-pat00679
(M)
Figure 112022015444769-pat00680
(N)
Figure 112022015444769-pat00681
(O)
Figure 112022015444769-pat00682
(P)
Figure 112022015444769-pat00683
(Q)
Figure 112022015444769-pat00684
(R)
Figure 112022015444769-pat00685
(S)
Figure 112022015444769-pat00686
(T)
Figure 112022015444769-pat00687
(U)
Figure 112022015444769-pat00688
(V)
Figure 112022015444769-pat00689
(W)
Figure 112022015444769-pat00690
(X)
Figure 112022015444769-pat00691
(Y)
Figure 112022015444769-pat00692
(Z)
Figure 112022015444769-pat00693
(AA)
Figure 112022015444769-pat00694
(BB)
Figure 112022015444769-pat00695
(CC)
Figure 112022015444769-pat00696
(DD)
Figure 112022015444769-pat00697
(EE)
Figure 112022015444769-pat00698
(FF)
Figure 112022015444769-pat00699
(GG)
Figure 112022015444769-pat00700
(HH)
Figure 112022015444769-pat00701
(II)
Figure 112022015444769-pat00702
(JJ)
Figure 112022015444769-pat00703
(KK)
Figure 112022015444769-pat00704
(LL)
Figure 112022015444769-pat00705
(MM)
Figure 112022015444769-pat00706
(NN)
Figure 112022015444769-pat00707
(OO)
Figure 112022015444769-pat00708
(PP)
Figure 112022015444769-pat00709
(QQ)
Figure 112022015444769-pat00710
(RR)
Figure 112022015444769-pat00711
(SS)
Figure 112022015444769-pat00712
(TT)
Figure 112022015444769-pat00713
(UU)
Figure 112022015444769-pat00714
실시예 IV-2. 2차 아민의 보호
(A) CHO 보호
Figure 112022015444769-pat00715
(B) Boc-보호
Figure 112022015444769-pat00716
(C) Me-보호
(c-1)
Figure 112022015444769-pat00717
(c-2)
Figure 112022015444769-pat00718
(c-3)
Figure 112022015444769-pat00719
Figure 112022015444769-pat00720
(c-4)
Figure 112022015444769-pat00721
(c-5)
Figure 112022015444769-pat00722
(c-6)
Figure 112022015444769-pat00723
(D) N -아세틸화
(d-1)
Figure 112022015444769-pat00724
(d-2)
Figure 112022015444769-pat00725
(d-3)
Figure 112022015444769-pat00726
(E) 아미날로서의 폼일 보호
Figure 112022015444769-pat00727
실시예 IV-3. C6 OR 3 치환기에 대한 알킬화/커플링, 및 탈보호
(A)
Figure 112022015444769-pat00728
(B)
Figure 112022015444769-pat00729
(C)
Figure 112022015444769-pat00730
(D)
Figure 112022015444769-pat00731
(E)
Figure 112022015444769-pat00732
실시예 IV-4. 이중 결합 작용화
Figure 112022015444769-pat00733
실시예 IV-5. C2 음이온 형성을 통한 작용화
(A)
Figure 112022015444769-pat00734
(B)
Figure 112022015444769-pat00735
(C)
Figure 112022015444769-pat00736
(D)
Figure 112022015444769-pat00737
Figure 112022015444769-pat00738
(E)
Figure 112022015444769-pat00739
(F)
Figure 112022015444769-pat00740
(G)
Figure 112022015444769-pat00741
실시예 IV-6. C10에서의 변형
Figure 112022015444769-pat00742
실시예 IV-7. C3에서의 변형
(A)
Figure 112022015444769-pat00743
(B)
Figure 112022015444769-pat00744
실시예 IV-8. C6에서의 변형
(A)
Figure 112022015444769-pat00745
(B)
Figure 112022015444769-pat00746
커플링 및 매크롤라이드 형성을 위한 예시적인 합성 절차
파트 3: 수렴성 커플링, 거대고리화, 및 완전 합성 매크롤라이드의 합성
파트 3a: C2 메틸기를 가진 아자케톨라이드
단계 1:
Figure 112022015444769-pat00747
아민(264㎎, 0.883 m㏖)을 9:1 메탄올:아세트산(3.0㎖)에 용해시키고, 이 용액을 -15℃(얼음/염)로 냉각시켰다. 사이아노붕수소화나트륨(111㎎, 1.766 m㏖)을 첨가하였다. 알데하이드(480㎎, 0.883 m㏖)를 9:1 메탄올:아세트산 1.0㎖ 중 용액으로서 첨가하였다. 이 이동물을 동일 용매의 2 x 0.5㎖로 정량화하였다. 반응 진행은 TLC(아세트산에틸 중 10% 메탄올)에 의해 모니터링되었다. 알데하이드의 완전한 소비 시(~1시간), 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 다이클로로메탄(10㎖)으로 희석시키고 나서 포화 수성 NaHCO3 용액(5㎖)으로 세척하였다. 층들을 분액시키고, 수성 상을 다이클로로메탄(2 x 5㎖)으로 추출하였다. 유기 상들을 합하여 물(5㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고, 황산 나트륨의 패드를 통해 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중 3-5% 메탄올)에 의해 정제시켜 생성물을 백색 발포물로서 제공하였다(630㎎, 86%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.59 - 4.46 (m, 2H), 3.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 3H), 3.36 (dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.26 (dd, J = 7.2, 4.7 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.50 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.84 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 3H), 1.70 - 1.66 (m, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.63 - 1.53 (m, 5H), 1.41 - 1.32 (m, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.83, 163.15, 157.94, 155.14, 104.50, 100.30, 98.95, 83.32, 79.30, 78.01, 77.45, 75.47, 69.18, 63.06, 61.85, 54.66, 54.46, 54.29, 50.96, 49.67, 43.34, 40.62, 40.42, 37.78, 34.41, 30.65, 28.70, 26.08, 26.03, 24.04, 23.74, 23.53, 23.17, 21.13, 20.91, 19.87, 16.60, 15.64, 13.34, 10.97, 9.83. FTIR (순수), cm-1: 3430 (br), 2937 (m), 2096 (s), 1749(s), 1724 (s), 1641 (s), 1442 (s), 1265 (s), 1109 (s), 1051 (s), 995 (s), 734 (s); HRMS (ESI): (C40H70N6O12 + H)+에 대한 계산치: 827.5124; 확인치: 827.5107.
단계 2:
Figure 112022015444769-pat00748
커플링 없는 알코올(102㎎, 0.123 m㏖)을 100-㎖ 플라스크에서 벤젠으로부터 공비혼합시켰다. 이 플라스크에 이어서 건조 환류 응축기를 장착하였다. 이 응축기를 통해서 톨루엔(31㎖)을 첨가하였다. 이 용액을 22-게이지 바늘을 통해서 5분 동안 아르곤을 발포시킴으로써 탈기시켰다. 그 후 응축기의 상부에 격막을 장착하고, 아르곤 라인을 부착하였다. 용액을 40시간 동안 가열 환류시켰다. TLC 분석(아세트산에틸 중 10% 메탄올)은 완전한 전환을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 2-3% 메탄올)에 의해 정제시켜 생성물을 백색 발포물로서 제공하였다(87㎎, 92%). 생성물은 C2-에피머들의 7:1 혼합물로서 존재한다. 거대고리화는 또한 클로로벤젠을 환류시킴에 있어서 수행될 수 있고, 이 경우에 반응은 일반적으로 16시간 내에 완료된다. 1H NMR (C2-에피머들의 7:1비, 주된 에피머가 보고됨, 500 MHz, CDCl3) δ 4.94 (dd, J = 10.9, 2.1 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 10.5, 7.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.83 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.68 - 3.55 (m, 3H), 3.40 (s, 1H), 3.37 - 3.24 (m, 2H), 3.03 (dd, J = 7.9, 3.0 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.84 - 2.70 (m, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.02 (br, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.52 (m, 9H), 1.45 (dd, J = 14.5, 3.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.18 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.08 (dd, J = 14.7, 8.8 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 205.59, 171.56, 156.82, 155.07, 100.29, 80.95, 78.36, 75.45, 74.60, 68.98, 65.37, 63.22, 59.10, 58.10, 54.68, 50.90, 49.92, 49.80, 44.94, 43.01, 40.73, 40.60, 30.44, 27.60, 26.18, 24.13, 21.78, 21.63, 21.01, 18.85, 14.20, 14.08, 14.02, 13.82, 10.31. FTIR (순수), cm-1: 3300 (s), 2937 (m), 2096(s), 1724 (s), 1643 (s), 1440 (s), 1377 (s), 1263 (s), 1109 (s), 1051 (s); HRMS (ESI): (C37H64N6O11 + H)+에 대한 계산치: 769.4706; 확인치: 769.4721.
단계 3:
Figure 112022015444769-pat00749
매크롤라이드(40㎎, 0.052 m㏖)를 메탄올(10㎖)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 24시간 동안 실온에서 정치시키고, 이 시점에서 TLC(CH2Cl2 중 10% 메탄올 + 1% 포화 NH4OH)는 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 이 용액을 농축시켜 생성물을 순수한 형태(37㎎, ~정량적)로 제공하였다. 1H NMR (C2-에피머들의 11:1 비, 주된 에피머가 보고됨, 600 MHz, CDCl3) δ 4.92 (dd, J = 10.9, 2.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.84 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 3H), 3.39 (s, 1H), 3.36 - 3.22 (m, 3H), 3.19 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J = 15.2, 7.6, 3.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.48 (ddd, J = 12.3, 10.2, 3.9 Hz, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 6H), 1.94 (tdd, J = 15.0, 7.5, 2.2 Hz, 1H), 1.75 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.71 - 1.52 (m, 8H), 1.40 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.26 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.22 - 1.15 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 205.83, 171.43, 156.85, 102.83, 81.00, 78.49, 78.34, 75.43, 70.17, 69.38, 65.94, 65.25, 59.17, 57.91, 50.93, 50.04, 49.88, 45.75, 43.04, 41.00, 40.26, 28.50, 27.79, 26.20, 24.13, 21.76, 21.67, 21.26, 18.98, 14.55, 14.42, 14.34, 14.12, 10.37.
FTIR (순수), cm-1: 3470(br), 3300 (s), 2941 (m), 2096(s), 1739 (s), 1716(s), 1070 (s), 729 (s);
HRMS (ESI): (C35H62N6O9 + H)+에 대한 계산치: 711.4651; 확인치: 711.4630.
단계 4:
Figure 112022015444769-pat00750
매크롤라이드(10㎎, 0.014 m㏖)를 CDCl3(0.2㎖)에 용해시켰다. 파라폼알데하이드(2.53㎎, 0.084 m㏖) 및 폼산(5.40㎕, 0.141 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃ 욕에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이 시점에서, TLC(CH2Cl2 중 10% 메탄올 + 1% 포화 NH4OH)는 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 이 반응물을 CH2Cl2(2㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(1㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 격렬하게 교반하고, 층들을 분액시켰다. 수층을 CH2Cl2(3 x 1㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중 3-4% 메탄올 + 0.3% 포화 NH4OH 용액)에 의해 정제시켜 생성물을 순수한 형태(10㎎, 98%)로 제공하였다. 생성물은 C2-에피머들의 3:1 혼합물로서 존재한다. 1H NMR (C2-에피머들의 3:1비, 주된 에피머가 보고됨, 500 MHz, 벤젠) δ 4.92 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.36 (m, 1H), 4.08 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.62 (ddd, J = 14.4, 8.7, 7.2 Hz, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.84 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.81 - 2.62 (m, 3H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.74 (s, 6H), 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.55 - 1.40 (m, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.33 - 1.25 (m, 1H), 1.23 - 1.08 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.03 - 0.94 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H). FTIR (순수), cm-1: 3470 (br), 2939 (m), 2096(s), 1755 (s), 1716(s), 1070 (s), 991 (s); HRMS (ESI): (C36H64N6O9 + H)+: 725.4813; 확인치: 725.4799.
단계 3a:
Figure 112022015444769-pat00751
매크롤라이드(31㎎, 0.040 m㏖)를 THF(1.0㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, KOtBu(THF 중 1.0M 용액, 40.3㎕, 0.040 m㏖)를 적가방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 15분 동안, 0℃에서 1분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. THF(0.5㎖) 중 N-플루오로벤젠설폰아마이드(12.71㎎, 0.040 m㏖)의 용액을 이 반응 혼합물에 주사기를 통해서, THF 0.1㎖로 정량화시켰다. 이 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 시점에서, TLC 분석(아세트산에틸 중 10% 메탄올)은 완전한 전환을 나타내었다. 이 반응물을 포화 수성 NaHCO3(1㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, CH2Cl2(10㎖)로 희석시키고 나서, 격렬하게 교반하였다. 층들을 분액시키고, 수층을 CH2Cl2(2 x 5㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(5㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 2-3% 메탄올)에 의해 정제시켜 생성물을 백색 발포물로서 제공하였다(25㎎, 79%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.99 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 10.2, 7.7 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.09 (br, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.78 (td, J = 12.1, 4.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.85 (d, J = 21.5 Hz, 3H), 1.81 - 1.51 (m, 8H), 1.47 (br s, 3H), 1.45 - 1.39 (m, 3H), 1.40 - 1.32 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HRMS (ESI): (C37H63FN6O11 + H)+에 대한 계산치: 787.4617; 확인치: 787.4625.
단계 4a:
Figure 112022015444769-pat00752
매크롤라이드(25㎎, 0.032 m㏖)를 메탄올(10㎖)에 용해시켰다. 얻어진 용액 을 24시간 동안 실온에서 정지시키고, 이 시점에서 TLC(CH2Cl2 중 10% 메탄올 + 1% 포화 NH4OH)는 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 이 용액을 농축시켜 생성물을 순수한 형태로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.95 (dd, J = 10.9, 1.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 4H), 3.38 - 3.30 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.49 (ddd, J = 12.3, 10.4, 3.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.85 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.73 - 1.57 (m, 9H), 1.55 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.24 - 1.21 (m, 1H), 0.95 - 0.85 (m, 9H).
HRMS (ESI): (C35H61FN6O9 + H)+에 대한 계산치: 729.4557; 확인치: 729.4548.
단계 4b:
Figure 112022015444769-pat00753
매크롤라이드(20㎎, 0.028 m㏖)를 tBuOH/H2O(1:1, 0.2㎖)에 용해시켰다. 3-에틴일아닐린(9.89㎎, 0.084 m㏖)을 첨가하고 나서, 아스코르브산 나트륨(수 중 0.1M, 56.3㎕, 5.63 μ㏖) 및 CuSO4(수 중 0.1M, 11.25㎕, 1.125 μ㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 16시간 후, LC-MS는 완전한 전환을 나타내었다. 포화 수성 NaHCO3 1㎖를 첨가하고, 얻어진 용액을 CH2Cl2(3 x 5㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 2-3% 메탄올 + 0.2% 포화 NH4OH)에 의해 정제시켜 생성물을 약간 황색 고체로서 제공하였다(15㎎, 64%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 3H), 6.68 - 6.62 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 2H), 4.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 4H), 3.42 (s, 1H), 3.24 (dd, J = 10.0, 7.5 Hz, 1H), 3.05 (dt, J = 11.0, 6.3 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.09 - 1.92 (m, 3H), 1.82 - 1.48 (m, 7H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 205.74, 171.70, 157.00, 147.81, 146.87, 131.63, 129.65, 119.60, 116.03, 114.73, 112.21, 102.85, 81.12, 78.49, 78.41, 75.29, 70.17, 69.43, 65.88, 65.49, 59.10, 57.89, 50.10, 49.88, 49.67, 45.73, 42.74, 40.91, 40.23, 28.40, 27.73, 27.52, 24.11, 21.73, 21.66, 21.25, 18.95, 14.54, 14.39, 14.32, 14.08, 10.44. FTIR (순수), cm-1: 3452 (m), 2939 (m), 2096 (w), 1739 (s), 1456 (s), 1070 (s), 991 (s), 729 (s); HRMS (ESI): (C43H69N7O9 + H)+에 대한 계산치: 828.5230; 확인치: 828.5216.
파트 3b: C2 메틸기 없는 아자케톨라이드: 거대고리화 및 C2 작용화
단계 1:
Figure 112022015444769-pat00754
거대고리 전구체 알코올(301㎎, 0.363 m㏖, 1당량)을 공비 증류(벤젠, 20㎖)에 의해 건조시켰다. 건조된 기질을 벤젠(40㎖)에 용해시키고 얻어진 용액을 길고 커다란 구멍의 금속 바늘을 이용해서 건조 아르곤을 통해서 20분 동안 발포시킴으로써 탈기시켰다. 이 바늘을 제거하고, 반응 플라스크에 환류 응축기를 장착하였다. 이 반응 용액을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 얻어진 용액을 냉각시키고 나서, 진공 중 농축시켜 담황색 발포물물을 제공하였다. 조질의 생성물을 플래시-칼럼 크로마토그래피(30% 아세톤-헥산)에 의해 정제시켜, C2-데스메틸 거대고리를 백색 발포물로서 제공하였다(230㎎, 84%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 4.93 (dd, 1H, J = 10.7, 2.4 Hz), 4.54-4.49 (m, 2H), 4.15 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.39-3.29 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H, J = 11.2, 4.9 Hz), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.61 (dd, 1H, J = 10.3, 3.9 Hz), 2.29 (s, 6H), 1.96 (app t, 1H, J = 10.2, 10.2 Hz), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 7H), 1.48 (s, 3H), 1.38-1.32 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.28 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.23 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 0.96 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.91 (t, 3H, J = 7.3 Hz); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 204.0, 169.1, 159.0, 156.9, 103.0, 83.4, 80.5, 80.2, 79.1, 76.7, 70.3, 65.9, 63.9, 59.9, 57.6, 55.4, 52.0, 51.4, 44.0, 42.4, 40.7, 31.4, 29.3, 27.3, 25.2, 22.5, 22.5, 21.2, 20.0, 14.7, 14.4, 14.2; FTIR (순수 막), 2938 (w), 2097 (w), 1751 (s), 1715 (m), 1263 (s), 1055 (s) cm-1; HRMS-ESI (m/z): C36H62N6NaO11에 대한 [M+Na]+ 계산치, 777.4369; 확인치, 777.4351.
단계 2:
Figure 112022015444769-pat00755
나트륨 tert-뷰톡사이드(테트라하이드로퓨란 2.0M, 21.9㎕, 0.044 m㏖, 1.1당량)의 용액을 -40℃에서 테트라하이드로퓨란(0.25㎖) 중 C2-데스메틸 거대고리(30.0㎎, 0.040 m㏖, 1당량)의 용액에 주사기를 통해서 적가방식으로 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반 후, 알릴 아이오다이드(4.0㎕, 0.044 m㏖, 1.1당량)를 이 반응 용액에 -40℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 1.5시간에 걸쳐서 23℃로 서서히 가온시키고 나서, 23℃에서 더욱 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액(0.5㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 다이클로로메탄(10㎖) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액(5㎖)을 순차로 첨가하고, 상들을 분액시켰다. 수성 상을 다이클로로메탄(2 x 10㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 합한 용액을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시-칼럼 크로마토그래피(20% 아세톤-헥산, 25%까지의 구배)에 의해 정제시켜, C2-알릴 거대고리를 C2 에피머들의 5:1 혼합물로서 제공하였다(19.5㎎, 62%). NB - 부수적인 C2 에피머에 대응하는 명백하게 식별 가능한 피크가 비-정수 적분치로 보고되고; 다른 모든 다중항 피크에 대한 적분치는 가장 가까운 정수로 반올림되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.78-5.70 (m, 1H), 5.14 (dd, 1H, J = 17.1, 1.5 Hz), 5.08-5.06 (m, 1H), 4.93 (dd, 1H, J = 9.8, 2.4 Hz), 4.56-4.52 (m, 2H), 4.41 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.18 (d, 0.2H, J = 7.3 Hz), 3.91 (d, 0.2H, J = 2.4 Hz), 3.81 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 3.78 (s, 0.6 H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (dd, 0.2 H, J = 8.8, 5.9 Hz), 3.66-3.56 (m, 4H), 3.41-3.25 (m, 5H), 3.00 (s, 3H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.82-2.70 (m, 5H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.29 (s, 1.2H), 2.28 (s, 6H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.78-1.61 (m, 9H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.46 (dd, 1H, J = 14.6, 3.9 Hz), 1.41 (s, 3H), 1.35 (app t, 1H, J = 12.7, 11.2 Hz), 1.29-1.25 (m, 11H), 1.18 (d, 3H, J = 7.8 Hz), 1.12-1.07 (m, 2H), 0.96 (app t, 6H, J = 7.3, 5.9 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 0.84 (t, 0.6H, J = 7.3 Hz); HRMS-ESI (m/z): C39H67N6O11에 대한 [M+Na]+ 계산치, 795.4862; 확인치, 795.4840.
파트 3c: 케톨라이드
단계 1:
Figure 112022015444769-pat00756
교반봉을 구비한 25-㎖ 플라스크에 무수 LiCl(0.153g, 3.61 m㏖)을 주입하였다. 이 용기를 온화한 화염 진공(0.1 mmHg) 하에 2분 동안 가열하였다. 포스페이트(2.0g, 3.00 m㏖)를 아세토나이트릴(15.02㎖) 중 용액으로서 첨가하고 나서, 다이아이소프로필에틸아민(0.630㎖, 3.61 m㏖)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. (2R,3R)-3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-하이드록시-2-메틸펜탄알(0.740g, 3.00 m㏖)을 순수에 적가방식으로 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 이어서 30℃에서 교반하였다. 12시간 후, TLC(아세트산에틸 중 10% 메탄올)는 포스페이트의 완전한 소비를 나타내었다. 이 반응 혼합물을 CH2Cl2(30㎖), 포화 수성 NaHCO3(15㎖)로 희석시키고, 격렬하게 교반하였다. 층들을 분액시키고, 수층을 CH2Cl2(3 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 2-3% 메탄올 + 0.2% 포화 NH4OH)에 의해 정제시켜 생성물을 백색 발포물로서 제공하였다(1.80g, 76%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 2H), 3.82 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 5.8, 4.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.12 (dd, J = 14.1, 10.2 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.07 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.90 (t, J = 2.8 Hz, 3H), 0.10 (d, J = 1.9 Hz, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 203.61, 167.58, 162.99, 155.24, 147.02, 125.97, 104.34, 99.94, 99.78, 79.32, 78.24, 77.40, 75.63, 75.49, 69.22, 63.04, 54.69, 49.40, 40.67, 39.82, 37.99, 34.12, 30.85, 26.16, 25.95, 25.89, 25.73, 24.32, 20.95, 20.09, 18.93, 18.20, 13.00, 10.75, 9.69, -3.88, -4.43. FTIR (순수), cm-1: 3470(br), 2937 (m), 1751 (s), 1716(s), 1639 (s), 1267 (s), 1055 (s), 910 (s); HRMS (ESI): (C40H71NO12Si + H)+에 대한 계산치: 786.4818; 확인치: 786.4824.
단계 2:
Figure 112022015444769-pat00757
불포화 케톤(198㎎, 0.252 m㏖)을 CH2Cl2(2.5㎖)에 용해시켰다. 1-아지도-4-아이소사이아나토부탄(176㎎, 1.259 m㏖)를 첨가하고 나서 다이뷰틸주석 다이라우레이트(150㎕, 0.252 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 80℃에서 교반하였다. 6시간 후에, LC-MS는 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 용매를 제거하고 잔사를 DMF(2㎖) 중에 용해시켰다. DBU(0.038㎖, 0.252 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 LC-MS는 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 이 반응 혼합물을 에터(10㎖) 및 물(5㎖)로 희석시키고, 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 층들을 분액시키고, 수층을 에터(2 x 5㎖)로 추출하였다. 합한 에터층들을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켜 C11에서 ~10:1(1H NMR에 의해 결정된 비)을 가진 고리화된 카바메이트를 제공하였다. 조질의 생성물을 THF(2㎖)에 용해시키고, TBAF(THF 중 1.0M 용액, 0.378㎖, 0.378 m㏖)를 첨가하였다. 20분에, TLC(아세트산에틸 중 10% 메탄올)는 약간 더 극성인 화합물의 완전한 전환을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 직접 농축시키고 플래시 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 2-3% 메탄올 + 0.2% 포화 NH4OH)에 의해 정제시켜 생성물을 백색 발포물로서 제공하였다(120㎎, 59%). 1H NMR (C11 에피머들의 10:1비인 주 에피머가 보고됨, 500 MHz, CDCl3) δ 4.60 - 4.50 (m, 2H), 4.27 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.51 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.25 (qd, J = 7.2, 3.4 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.91 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.71(m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.02 (dd, J = 14.1, 10.7 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.63 - 1.51 (m, 5H), 1.45 (dd, J = 14.2, 1.9 Hz, 1H), 1.42 - 1.33 (m, 3H), 1.33 - 1.27 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 212.38, 167.16, 162.69, 156.89, 155.22, 104.51, 100.00, 99.58, 83.44, 78.67, 78.25, 75.41, 69.27, 62.94, 54.67, 54.45, 50.89, 49.62, 41.48, 41.29, 40.68, 40.61, 38.35, 34.02, 30.75, 25.94, 24.12, 23.99, 23.44, 20.92, 20.01, 19.06, 16.50, 13.08, 10.79, 9.72. FTIR (순수), cm-1: 3443(br), 2939 (m), 2096 (s), 1747 (s), 1720 (s), 1641 (s), 1265 (s), 1053 (s), 731 (s); HRMS (ESI): (C39H65N5O13 + H)+에 대한 계산치: 812.4652; 확인치: 812.4666.
단계 3:
Figure 112022015444769-pat00758
환식 카바메이트(110㎎, 0.135 m㏖)를 벤젠으로부터 공비혼합 건조시키고, 50-㎖ 플라스크에서 클로로벤젠(13.5㎖)에 용해시켰다. 이 플라스크에 건조 환류 응축기를 장착하고, 이 장비를 동결-펌프-해동 사이클에 의해 탈기시켰다. 이어서 이 용액을 가열 환류시켰다. 16시간 후에, 이 반응물을 냉각시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 2-3% 메탄올 + 0.2% 포화 NH4OH)에 의해 정제시켜 생성물을 백색 발포물로서 제공하였다(78㎎, 76%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.94 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.81 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.37 - 3.25 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 18.0, 9.3 Hz, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 4H), 1.66 - 1.47 (m, 5H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.28 - 1.24 (m, 1H), 1.22 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 209.98, 203.32, 168.76, 156.80, 155.18, 101.78, 81.62, 81.09, 79.65, 78.57, 75.56, 69.18, 63.24, 59.95, 54.80, 51.52, 51.02, 49.70, 48.45, 43.69, 42.92, 40.72, 40.61, 36.60, 30.17, 26.09, 25.22, 23.52, 20.85, 19.15, 18.20, 18.00, 15.35, 14.83, 10.47.
FTIR (순수), cm-1: 2939 (m), 2096 (s), 1751 (s), 1712 (s), 1265 (s), 1053 (s), 993 (s), 731 (s);
HRMS (ESI): (C36H59N5O12 + H)+에 대한 계산치: 754.4233; 확인치: 754.4257.
단계 4:
Figure 112022015444769-pat00759
거대고리(30㎎, 0.040 m㏖)를 벤젠으로부터 공비혼합 건조시키고, THF(0.5㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, KOtBu(THF 중 1.0M 용액, 0.044㎖, 0.044 m㏖)를 적가방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액 -78℃에서 30분 동안 교반하고, -20℃로 5분 동안 가온시키고 나서, -78℃로 도로 냉각시켰다. THF(0.5㎖) 중 N-플루오로벤젠설폰아마이드(12.55㎎, 0.040 m㏖)의 용액을 주사기를 통해서 위에서 엔올레이트 용액에 첨가하였다. 20분 후, LC-MS는 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 반응물은, 포화 수성 NaHCO3(1㎖) 및 아세트산에틸(5㎖)을 첨가함으로써 -78℃에서 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 격렬하게 교반하고, 층들을 분액시켰다. 수층을 아세트산에틸(2 x 5㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 2-3% 메탄올 + 0.2% 포화 NH4OH)에 의해 정제시켜 생성물(22㎎, 72%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.94 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 10.5, 7.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 2H), 3.36 - 3.24 (m, 2H), 3.06 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.06 - 1.90 (m, 2H), 1.75 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.70 - 1.48 (m, 7H), 1.38 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.27 - 1.24 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
HRMS (ESI): (C36H58FN5O12 + H)+에 대한 계산치: 772.4139; 확인치: 772.4155.
단계 5:
Figure 112022015444769-pat00760
데스메틸-C2-플루오로-거대고리(8㎎, 10.36 μ㏖)를 메탄올(1㎖)에 용해시키고, 24시간 동안 정치시켰다. 이 시점에서, LC-MS는 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 그대로 농축시켜 생성물(7㎎, ~정량적)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.94 (dd, J = 8.1, 3.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.37 - 3.23 (m, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.09 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 12.6, 4.1 Hz, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 18.7, 9.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.75 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.72 - 1.46 (m, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HRMS (ESI): (C34H56FN5O10 + H)+에 대한 계산치: 714.4084; 확인치: 714.4101.
단계 6:
Figure 112022015444769-pat00761
C10-데스메틸-C2-플루오로-케톨라이드(7㎎, 9.81 μ㏖)를 tBuOH/H2O(1:1, 0.2㎖)에 용해시켰다. 3-에틴일아닐린(3.45㎎, 0.029 m㏖)을 첨가하고 나서 아스코르브산 나트륨(수 중 0.1M, 19.61㎕, 1.961 μ㏖) 및 CuSO4(수 중 0.1M, 4.90㎕, 0.490 μ㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 16시간 후, LC-MS는 완전한 전환을 나타내었으며, 포화 수성 NaHCO3 1㎖를 첨가하고, 얻어진 용액을 CH2Cl2(3 x 5㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 2-3% 메탄올 + 0.2% 포화 NH4OH)에 의해 정제시켜 생성물을 약간 황색 고체로서 제공하였다(4.3㎎, 53%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 8.1, 3.8 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 7.4, 6.2 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (dd, J = 18.7, 9.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.09 - 1.81 (m, 5H), 1.77 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.74 - 1.54 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.28 - 1.26 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 210.78, 202.42 (d, J = 29.1 Hz), 165.28 (d, J = 23.4 Hz), 157.08, 147.79, 146.83, 131.61, 129.66, 119.72, 116.03, 114.78, 112.21, 104.30, 96.39 (d, J = 207.0 Hz),83.06, 81.30, 81.18, 79.02, 70.29, 69.55, 65.81, 60.66, 49.75, 48.90, 43.63, 42.68, 40.64, 40.22, 39.20, 36.22, 28.24, 27.48, 25.96 (d, J = 23.2 Hz), 25.04, 23.87, 21.12, 18.79, 17.87, 16.10, 15.25, 10.67. FTIR (순수), cm-1: 3381(br), 2974 (s), 2098 (s), 1753 (s), 1712 (s), 1267 (s), 1053 (s), 731 (s); HRMS (ESI): (C42H63FN6O10 + H)+에 대한 계산치: 831.4662; 확인치: 831.4668.
완전 합성 매크롤라이드에 대한 특성 규명 데이터
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V. 당 변형
변형된 데소사민 잔기를 가진 몇몇 매크롤라이드는 수개의 주된 에리트로마이신-내성 병원균에 대항하여 강력한 활성을 나타낸다. 그러나, 데소사민 잔기의 변형은 반합성 접근법으로 실행 불가능하다. 매크롤라이드 스캐폴드로의 완전 합성 접근법은 어떠한 당에 대해서도 선형 단계 횟수의 변화 없이 부가하는 것을 허용한다. 신규한 매크롤라이드 항생제 후보의 실제 합성에 적용 가능한 동쪽 절반부의 합성에 대한 주된 중간체 및 변형된 데소사민 글라이코실 공여체의 합성에 대한 노력이 수행되었다.
실시예 V-1. 6-알릴옥시카보닐아미노-D-데소사민 공여체 1v의 합성
Figure 112022015444769-pat00794
실시예 V-2. 4,6-다이하이드록시-D-데소사민 공여체 2v의 합성
Figure 112022015444769-pat00795
당에 대한 예시적인 합성 방법
D-데소사민 공여체 1v의 합성
단계 1: 메틸 4,6-다이데옥시-4,6-다이클로로-α-D-갈락토피라노사이드 2
Figure 112022015444769-pat00796
염화설퍼릴(16.7㎖, 206 m㏖, 8.0당량)을 -78℃에서 피리딘(30㎖) 및 클로로폼(30㎖) 중 메틸 α-D-글루코피라노사이드(5.0g, 25.7 m㏖)의 용액에 1시간에 걸쳐서 적가방식으로 첨가하였다. 황색 현탁액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온까지 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 40시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 용액을 메탄올(15㎖) 및 물(15㎖)로 희석시키고, 이어서 고체 탄산나트륨을 서서히 첨가하여 중화시켰다. 물(5㎖) 및 메탄올(5㎖) 중 나트륨 아이오다이드(1.9g, 12.7 m㏖)이 용액을 이 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과시키고, 불용성 물질을 제거하고, 클로로폼(50㎖)으로 세척하였다. 이 여과액을 2층으로 분액시키고, 수층을 5개의 25-㎖ 부분의 클로로폼으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 클로로폼으로부터 재결정시켜 메틸 4,6-다이데옥시-4,6-다이클로로-α-D-갈락토피라노사이드(3.55g, 60%)를 무색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 4.85 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 4.53 (d, 1H, J = 3.1 Hz, H-4), 4.14 (t, 1H, J = 6.5 Hz, H-5), 3.99 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 3.1 Hz, H-3), 3.85 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 3.8 Hz, H-2), 3.67 (d, 2H, J = 6.5 Hz, H-6), 3.48 (s, 3H, OCH3); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ = 99.4, 70.0, 69.8, 69.4, 62.6, 55.9, 42.8; HRMS (ESI) C7H12Cl2NaO4 [M+Na]+에 대한 계산치: 253.0010. 확인치: 253.0020.
단계 2: 메틸 4,6-다이데옥시-α-D-글루코피라노사이드 2, 메틸 6-클로로-4,6-다이데옥시-α-D-글루코피라노사이드
Figure 112022015444769-pat00797
트라이뷰틸주석 수소화물(98.0㎖, 364 m㏖, 4.8당량)을 톨루엔(613㎖) 중 메틸 4,6-다이데옥시-4,6-다이클로로-α-D-글루코피라노사이드(17.5g, 76 m㏖) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오나이트릴)(373㎎, 2.27 m㏖, 0.03당량)의 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각 후, 이 용액을 아세토나이트릴로 희석시키고 5개의 250-㎖ 부분의 n-헥산으로 세척하였다. 유기 층을 합하여 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 물에 용해시키고, 5개의 250-㎖ 부분의 다이에틸 에터로 세척하였다. 유기 층을 합하여 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 칼럼(다이클로로메탄/아세톤, 10:1 ~ 3:1)을 통과시켜 메틸 4,6-다이데옥시-α-D-글루코피라노사이드 및 메틸 6-클로로-4,6-다이데옥시-α-D-글루코피라노사이드(13.2g, 정량적, 30:70)의 혼합물을 무색 고체로서 제공하였다. 이 혼합물을 분리 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다. 메틸 4,6-다이데옥시-α-D-글루코피라노사이드: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 4.72 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1), 3.91-3.78 (m, 2H, H-3, H-5), 3.38 (s, 3H, OCH3), 3.42-3.35 (m, 1H, H-2), 1.96 (ddd, J = 12.3 Hz, 4.8 Hz, 1.6 Hz, H-4α), 1.34 (q, 1H, J = 12.3 Hz, H-4β), 1.19 (d, 3H, J = 6.8 Hz, H-6); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ = 99.9, 74.4, 68.7, 64.1, 55.1, 39.9, 20.8; HRMS (ESI) C7H14NaO4 [M+Na]+에 대한 계산치: 185.0790. 확인치: 185.0767. 메틸 6-클로로-4,6-다이데옥시-α-D-글루코피라노사이드: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 4.80 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1), 3.97-3.83 (m, 2H, H-3, H-5), 3.53 (d, 2H, J = 5.2 Hz, H-6), 3.40 (s, 3H, OCH3), 3.42-3.39 (m, 1H, H-2), 2.05 (dd, J = 12.1 Hz, 3.6 Hz, H-4α), 1.47 (q, 1H, J = 12.1 Hz, H-4β); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ = 99.8, 74.1, 68.2, 67.9, 55.3, 46.5, 35.7; HRMS (ESI) C7H13ClNaO4 [M+Na]+에 대한 계산치: 219.0400. 확인치: 219.0397.
단계 3: 메틸 6-알릴옥시카보닐옥시아미노-4,6-다이데옥시-α-D-글루코피라노사이드
Figure 112022015444769-pat00798
아자이드화나트륨(26.0g, 400 m㏖, 5.0 당량의 메틸 6-클로로-4,6-다이데옥시-α-D-글루코피라노사이드) 및 테트라메틸유레아(3.95㎖, 33.6 m㏖)를 DMF(750㎖) 중 메틸 4,6-다이데옥시-α-D-글루코피라노사이드 및 메틸 6-클로로-4,6-다이데옥시-α-D-글루코피라노사이드(22.2g, 1:2)의 혼합물의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 현탁액을 여과시키고, 이 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 칼럼(n-헥산/아세트산에틸, 1:1 ~ 0:1, 다이클로로메탄/아세톤, 3:1)을 통과시켜 메틸 4,6-다이데옥시-α-D-글루코피라노사이드 및 메틸 6-아지도-4,6-다이데옥시-α-D-글루코피라노사이드(22.8g, 정량적)의 혼합물을 제공하였다. tert-뷰틸다이메틸실릴클로라이드(71.9g, 477 m㏖, 4.0당량)를 DMF(186㎖) 중 메틸 4,6-다이데옥시-α-D-글루코피라노사이드 및 메틸 6-아지도-4,6-다이데옥시-α-D-글루코피라노사이드(22.8g) 및 이미다졸(64.9g, 954 m㏖, 8.0당량)의 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 용액을 아세트산에틸로 희석시키고, 5개의 200-㎖ 부분의 물로 세척하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 칼럼(n-헥산/아세트산에틸, 200:1 ~ 80:1)을 통과시켜 메틸 2,3-다이(O-tert-뷰틸다이메틸실릴)-4,6-다이데옥시-α-D-루코피라노사이드 및 메틸 6-아지도-2,3-다이(O-tert-뷰틸다이메틸실릴)-4,6-다이데옥시-α-D-글루코피라노사이드(49.9g, 정량적)의 혼합물을 제공하였다.
교반봉을 구비한 2ℓ-둥근 바닥 플라스크에 메틸 2,3-다이(O-tert-뷰틸다이메틸실릴)-4,6-다이데옥시-α-D-글루코피라노사이드와 메틸 6-아지도-2,3-다이(O-tert-뷰틸다이메틸실릴)-4,6-다이데옥시-α-D-글루코피라노사이드(49.9g)의 혼합물, 10% Pd/C(6.9g, 20 중량%의 메틸 6-아지도-4,6-다이데옥시-α-D-글루코피라노사이드) 및 THF(470㎖)을 첨가하고, 이 계를 격막으로 밀봉하였다. 내부 공기를 5회의 진공/아르곤 사이클에 의해 수소(풍선)로 치환하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, THF로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 칼럼(n-헥산/아세트산에틸, 40:1 ~ 2:1, 아세트산에틸/메탄올, 2:1)을 통과시켜 메틸 2,3-다이(O-tert-뷰틸다이메틸실릴)-4,6-다이데옥시-α-D-글루코피라노사이드(15.5g, 정량적) 및 메틸 6-아미노-2,3-다이(O-tert-뷰틸다이메틸실릴)-4,6-다이데옥시-α-D-글루코피라노사이드(28.2g, 88%)를 제공하였다.
알릴 클로로폼에이트(11.1㎖, 104 m㏖, 1.5당량)를 0℃에서 아세토나이트릴(250㎖) 및 메탄올(250㎖) 중 메틸 6-아미노-2,3-다이(O-tert-뷰틸다이메틸실릴)-4,6-다이데옥시-α-D-글루코피라노사이드(28.2g, 69.5 m㏖) 및 트라이에틸아민(14.5㎖, 104 m㏖, 1.5당량)의 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 트라이에틸아민(4.8㎖, 35 m㏖, 0.5당량) 및 알릴 클로로폼에이트(3.7㎖, 35 m㏖, 0.5당량)를 0℃에서 이 반응 혼합물에 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔사를 다이클로로메탄 및 물로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 두 층으로 분액시키고 수층을 3개의 50-㎖ 부분의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 칼럼(n-헥산/아세트산에틸, 25:1 ~ 5:1)을 통과시켜 메틸 6-알릴옥시카보닐아미노-2,3-다이(O-tert-뷰틸다이메틸실릴)-4,6-다이데옥시-α-D-글루코피라노사이드(34.0g, 정량적)를 무색 오일로서 제공하였다.
교반봉을 구비한 1ℓ-둥근 바닥 플라스크에 메틸 6-알릴옥시카보닐아미노-2,3-비스-(O-tert-뷰틸다이메틸실릴)-4,6-다이데옥시-α-D-글루코피라노사이드(34.0g) 및 THF 중 테트라뷰틸암모늄플루오라이드의 1.0M 용액(200㎖, 200 m㏖, 2.9당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 칼슘 카보네이트(45.0g), DOWEX 50WX8-400(135g, 정제 및 활성화 없이) 및 메탄올(324㎖)을 이 반응 혼합물에 첨가하고, 이 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 메탄올로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 칼럼(다이클로로메탄/아세톤, 5:1 ~ 2:1)을 통과시켜 메틸 6-알릴옥시카보닐아미노-4,6-다이데옥시-α-D-글루코피라노사이드(17.1g, 94%)를 무색 고체로서 제공하였다.
mp: 115-117℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 5.95-5.85 (m, 1H, OCH2CH=CH2), 5.29 (d, 1H, J = 17.2 Hz, OCH2CH=CH2α), 5.20 (d, 1H, J = 10.4 Hz, OCH2CH=CH2β), 4.75 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H-1), 4.56 (d, 2H, J = 4.8 Hz, OCH2CH=CH2), 3.87-3.80 (m, 2H, H-2, H-5), 3.43-3.32 (m, 2H, H-3, H-6α), 3.37 (s, 3H, OCH3), 3.19-3.12 (m, 1H, H-6β), 1.97-1.93 (m, 1H, H-4α), 1.38 (q, 1H, J = 12.0 Hz, H-4β); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ = 156.3, 132.7, 117.7, 99.7, 74.3, 68.4, 67.1, 65.6, 55.2, 44.7, 35.1; HRMS (ESI) C11H19NNaO6 [M+Na]+에 대한 계산치: 284.1110. 확인치: 284.1146.
단계 4: 메틸 6-알릴옥시카보닐아미노-α-D-데도사미나이드
Figure 112022015444769-pat00799
톨루엔 중 다이에틸 아조다이카복실레이트의 40% 용액(42.3㎖, 98 m㏖, 1.5당량)을 벤젠(650㎖) 중 메틸 6-알릴옥시카보닐아미노-4,6-다이데옥시-α-D-글루코피라노사이드(17.1g, 65.6 m㏖), 트라이페닐포스핀(25.8g, 98 m㏖, 1.5당량), MS4A(17.3g)의 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각 후, 이 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 칼럼(n-헥산/다이에틸 에터, 5:1 ~ 0:1)을 통과시켜 메틸 2,3-안하이드로-4,6-다이데옥시-α-D-알로피라노사이드(35.0g, 조질물)를 제공하였다.
물 중 다이메틸아민의 40% 용액(270㎖, 2.41 ㏖, 36.7당량)을 에탄올(310㎖) 중 메틸 2,3-안하이드로-4,6-다이데옥시-α-D-알로피라노사이드(35.0g, 조질물)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔사를 에탄올(310㎖)에 용해시키고, 이 반응 혼합물에 물 중 다이메틸아민의 40% 용액(270㎖, 2.41 ㏖, 36.7당량)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔사를 실리카의 칼럼(다이클로로메탄/아세톤, 20:1, 다이클로로메탄/메탄올, 20:1 ~ 5:1)을 통과시켜 메틸 6-알릴옥시카보닐아미노-a-D-데도사미나이드(10.2g, 54%)를 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 5.95-5.88 (m, 1H, OCH2CH=CH2), 5.30 (d, 1H, J = 17.2 Hz, OCH2CH=CH2α), 5.22 (d, 1H, J = 10.4 Hz, OCH2CH=CH2β), 4.86 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H-1), 4.58 (d, 2H, J = 3.6 Hz, OCH2CH=CH2), 3.88-3.85 (m, 1H, H-5), 3.61 (dd, 1H, J = 7.0 Hz, 2.2 Hz, H-2), 3.44-3.34 (m, 4H, H-6α, OCH3), 3.20-3.11 (m, 2H, H-3, H-6β), 2.42 (s, 6H, N(CH3)2), 1.84 (d, 1H, J = 8.2 Hz, H-4α), 1.36 (q, 1H, J = 8.2 Hz, H-4β); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ = 156.2, 132.6, 117.4, 99.3, 68.3, 67.7, 65.3, 59.8, 54.8, 44.8, 39.6, 24.3; HRMS (ESI) C13H25N2O5 [M+H]+에 대한 계산치: 289.1763. 확인치: 289.1764.
단계 5: 메틸 2- O -아세틸-6-알릴옥시카보닐아미노-α-D-데도사미나이드
Figure 112022015444769-pat00800
염화아세틸(192㎕, 2.71 m㏖, 5.0당량)을 피리딘(1.2㎖) 중 메틸 6-알릴옥시카보닐아미노-a-d-데도사미나이드(156㎎, 541 μ㏖)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3(12㎖) 및 아세트산에틸(6㎖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 2층으로 분액시키고 수층을 3개의 10-㎖ 부분의 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 칼럼(다이클로로메탄/메탄올, 1:0 ~ 20:1 ~ 10:1)을 통과시켜 메틸 2-O-아세틸-6-알릴옥시카보닐아미노-a-d-데도사미나이드(171㎎, 96%)를 담황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (아세톤-d 6, 600 MHz) δ = 5.95-5.89 (m, 1H, OCH2CH=CH2), 5.28 (dd, 1H, J = 17.7 Hz, 1.4 Hz, OCH2CH=CH2α), 5.14 (dd, 1H, J = 10.8 Hz, 1.4 Hz, OCH2CH=CH2β), 4.80 (dd, 1H, J = 10.5 Hz, 3.8 Hz, H-2), 4.73 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 4.51 (d, 2H, J = 2.4 Hz, OCH2CH=CH2), 3.87-3.83 (m, 1H, H-5), 3.31 (s, 3H, OCH3), 3.28-3.08 (m, 3H, H-3, H-6α, H-6β), 2.23 (s, 6H, N(CH3)2), 2.00 (s, 3H, COCH3), 1.82 (ddd, 1H, J = 12.7 Hz, 4.2 Hz, 2.4 Hz, H-4α), 1.40 (q, 1H, J = 12.7 Hz, H-4β); 13C NMR (아세톤-d 6, 100 MHz) δ = 170.5, 157.1, 134.7, 116.9, 98.6, 71.3, 68.0, 65.4, 58.3, 54.9, 45.8, 40.7, 28.4, 21.0; HRMS (ESI) C15H27N2O6 [M+H]+에 대한 계산치: 331.1869. 확인치: 331.1864.
단계 6: 6-알릴옥시카보닐아미노-1,2- O -다이아세틸-D-데소사민
Figure 112022015444769-pat00801
메틸 2-O-아세틸-6-알릴옥시카보닐아미노-α-D-데도사미나이드(736㎎, 2.23 m㏖)를 0℃에서 무수 아세트산, 아세트산 및 황산의 용액(8:2:0.1, 전날에 제조됨)(37㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 나서 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 나트륨 아세테이트(296㎎) 및 물(37㎖)의 첨가 후, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하여 과잉의 무수 아세트산을 분해시켰다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔사를 아세트산에틸로 희석시켰다. 이 혼합물에 포화 중탄산나트륨 수성 용액(40㎖)을 첨가하고 유기 층을 분액시켰다. 수층을 아세트산에틸(3 × 40㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(40㎖)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 6-알릴옥시카보닐아미노-1,2-O-다이아세틸-D-데소사민(α:β= 5:1, 787㎎, 99%)을 담황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (아세톤-d 6, 600 MHz) 주(major)(α): δ = 6.14 (d, 1H, J = 4.2 Hz, H-1), 6.04-5.98 (m, 1H, OCH2CH=CH2), 5.42-5.39 (m, 1H, OCH2CH=CH2α, 5.28-5.26 (m, 1H, OCH2CH=CH2β, 4.94 (dd, 1H, J = 10.8 Hz, 3.6 Hz, H-2), 4.72-4.71 (m, 2H, OCH2CH=CH2), 4.16-4.11 (m, 1H, H-5), 3.93-3.78 (m, 2H, H-6α, H-6β), 3.11 (dt, 1H, J = 11.8 Hz, 4.0 Hz, H-3), 2.42 (s, 6H, N(CH3)2), 2.26 (s, 3H, COCH3), 2.06 (s, 3H, COCH3), 1.89-1.86 (m, 1H, H-4α), 1.47 (q, 1H, J = 12.4 Hz, H-4β); 부(minor)(β): δ = 6.04-5.98 (m, 1H, OCH2CH=CH2), 5.50 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H-1), 5.42-5.39 (m, 1H, OCH2CH=CH2α), 5.28-5.26 (m, 1H, OCH2CH=CH2β), 4.82 (dd, 1H, J = 10.8 Hz, 8.4 Hz, H-2), 4.70-4.68 (m, 2H, OCH2CH=CH2), 4.16-4.11 (m, 1H, H-5), 3.98-3.82 (m, 2H, H-6α, H-6β), 2.91-2.87 (m, 1H, H-3), 2.41 (s, 6H, N(CH3)2), 2.24 (s, 3H, COCH3), 1.97 (s, 3H, COCH3), 1.86-1.83 (m, 1H, H-4α) 1.42 (q, 1H, J = 12.4 Hz, H-4β); 13C NMR (아세톤-d 6, 100 MHz) 주(α): δ = 170.3, 169.7, 155.0, 133.0, 118.5, 90.9, 69.9, 69.6, 67.8, 58.4, 47.8, 40.7, 28.4, 26.5, 20.8; HRMS (ESI) C16H27N2O7 [M+H]+에 대한 계산치: 359.1818. 확인치: 359.1824.
단계 7: 6-알릴옥시카보닐아미노-D-데소사민
Figure 112022015444769-pat00802
탄산칼륨(46.1㎎, 334 μ㏖, 1.2당량)을 0℃에서 메탄올(4.7㎖) 중 6-알릴옥시카보닐아미노-1,2-O-다이아세틸-D-데소사민(99.7㎎, 278 μ㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 28시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1M HCl로 산성화시키고(pH = 대략 6), 감압 하에 농축시켰다. 이 잔사에 포화 NaHCO3 수성 용액을 첨가하고 염기성화시켰다(pH = 대략 9). 이 혼합물을 농축시키고, 얻어진 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 에탄올로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 에탄올로 수회 그리고 다이클로로메탄으로 수회 공비혼합하였다. 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고 나서, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 6-알릴옥시카보닐아미노-D-데소사민(75.8㎎, 정량적)을 담적색 발포물로서 제공하였다. HRMS (ESI) C12H23N2O5 [M+H]+에 대한 계산치: 275.1607. 확인치: 275.1609
단계 8: 6-알릴옥시카보닐아미노-1-(2-피리미딘티오)-D-데소사민
Figure 112022015444769-pat00803
톨루엔 중 다이에틸 아조다이카복실레이트의 40% 용액(2.50㎖, 5.73 m㏖, 1.2당량)을 -15℃에서 10분에 걸쳐서 톨루엔(43㎖) 중 트라이뷰틸포스핀의 용액(1.41㎖, 5.73 m㏖, 1.2당량)에 적가방식으로 첨가하였다. 20분 동안 교반 후, 다이클로로메탄(7.2㎖ + 3.6㎖ × 2회 세척) 중 6-알릴옥시카보닐아미노-D-데소사민(1.31g, 4.78 m㏖)의 현탁액을 이 혼합물에 동일 온도에서 첨가하였다. 45분 동안 교반 후, 2-머캅토피리미딘(643㎎, 5.73 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 칼럼(다이클로로메탄/메탄올, 20:1 ~ 5:1)을 통과시켜 6-알릴옥시카보닐아미노-1-(2-피리미딘티오)-D-데소사민(α:β = 1:7, 905㎎, 51%)을 담황색 발포물로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) 주(β): δ = 8.51 (d, 2H, J = 4.8 Hz, Pym의 CH), 6.99 (t, 1H, J = 4.8 Hz, Pym의 CH), 5.92-5.85 (m, 1H, OCH2CH=CH2), 5.52 (d, 1H, J = 9.5 Hz, H-1), 5.26 (d, 1H, J = 17.4 Hz, OCH2CH=CH2α), 5.18 (d, 1H, J = 10.2 Hz, OCH2CH=CH2β), 4.56-4.51 (m, 2H, OCH2CH=CH2), 3.72-3.69 (m, 1H, H-5), 3.53-3.45 (m, 2H, H-6α, H-2), 3.12-3.08 (m, 1H, H-6β), 2.73-2.67 (m, 1H, H-3), 2.31 (s, 6H, N(CH3)2), 1.81-1.78 (m, 1H, H-4α), 1.41 (q, 1H, J = 12.2 Hz, H-4β); 부(α): δ = 8.54 (d, 2H, J = 4.8 Hz, Pym의 CH), 7.00 (t, 1H, J = 4.8 Hz, Pym의 CH), 6.68 (d, 1H, J = 5.4 Hz, H-1), 5.92-5.85 (m, 1H, OCH2CH=CH2), 5.26 (d, 1H, J = 17.4 Hz, OCH2CH=CH2α), 5.18 (d, 1H, J = 10.2 Hz, OCH2CH=CH2β), 4.48 (d, 2H, J = 3.6 Hz, OCH2CH=CH2), 3.91 (dd, 1H, J = 5.4 Hz, 4.5 Hz, H-2), 3.40-3.36 (m, 1H, H-6α), 3.22-3.17 (m, 1H, H-6β), 2.77-2.73 (m, 1H, H-3), 2.30 (s, 6H, N(CH3)2), 1.81-1.78 (m, 1H, H-4α), 1.45-1.36 (m, 1H, H-4β); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) 주(β): δ = 170.5, 157.4, 156.3, 132.8, 117.4, 117.2, 84.9, 76.9, 67.9, 67.4, 65.5, 45.1, 40.3, 24.0; HRMS (ESI) C16H25N4O4S [M+H]+에 대한 계산치: 369.1597. 확인치: 369.1552
단계 9: 6-알릴옥시카보닐아미노-2- O -메톡시카보닐-1-(2-피리미딘티오)-D-데소사민
Figure 112022015444769-pat00804
클로로폼산 메틸(92㎕, 1.19 m㏖, 3.0당량)을 THF(1.1㎖) 및 포화 탄산나트륨 수성 용액(1.1㎖) 중 1-(2-피리미딘티오)-6-알릴옥시카보닐아미노-D-데소사민(146㎎, 396 μ㏖)의 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 아세톤으로 희석시키고, 감압 하에 농축시켜 혼합물 중 물을 저감시켰다. 잔사를 실리카의 칼럼(n-헥산/아세트산에틸/트라이에틸아민, 5:4:1)을 통과시켜 6-알릴옥시카보닐아미노-2-O-메톡시카보닐-1-(2-피리미딘티오)-D-데소사민(149㎎, 88%)을 무색 발포물로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) 주(β): δ = 8.52 (d, 2H, J = 5.0 Hz, Pym의 CH), 7.01 (t, 1H, J = 5.0 Hz, Pym의 CH), 5.94-5.86 (m, 1H, OCH2CH=CH2), 5.60 (d, 1H, J = 5.3 Hz, H-1), 5.28 (d, 1H, J = 17.0 Hz, OCH2CH=CH2α), 5.20 (d, 1H, J = 10.0 Hz, OCH2CH=CH2β), 4.84 (t, J = 5.3 Hz, H-2), 4.59-4.52 (m, 2H, OCH2CH=CH2), 3.79 (s, 3H, OCOCH3), 3.73-3.69 (m, 1H, H-5), 3.52-3.47 (m, 1H, H-6α), 3.14-3.09 (m, 1H, H-6β), 2.97-2.92 (m, 1H, H-3), 2.32 (s, 6H, N(CH3)2), 1.89-1.85 (m, 1H, H-4α), 1.53 (q, 1H, J = 12.3 Hz, H-4β); 부(α): δ = 8.54 (d, 2H, J = 5.0 Hz, Pym의 CH), 7.01 (t, 1H, J = 5.0 Hz, Pym의 CH), 6.72 (d, 1H, J = 5.2 Hz, H-1), 5.94-5.86 (m, 1H, OCH2CH=CH2), 5.28 (d, 1H, J = 17.0 Hz, OCH2CH=CH2α), 5.19-5.17 (m, 1H, OCH2CH=CH2β), 5.05 (dd, 1H, J = 10.8 Hz, 5.2 Hz, H-2), 4.51-4.49 (m, 2H, OCH2CH=CH2), 3.81-3.76 (m, 1H, H-5), 3.75 (s, 3H, OCOCH3), 3.47-3.39 (m, 1H, H-6α), 3.23-3.18 (m, 1H, H-6β), 3.06-3.00 (m, 1H, H-3), 2.32 (s, 6H, N(CH3)2), 1.89-1.85 (m, 1H, H-4α), 1.53 (q, 1H, J = 12.3 Hz, H-4β); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) 주(β): δ = 170.1, 157.4, 156.3, 155.0, 132.9, 117.4, 117.3, 83.1, 76.6, 72.0, 65.5, 64.7, 55.1, 44.9, 40.6, 26.1; HRMS (ESI) C18H27N4O6S [M+H]+에 대한 계산치: 427.1651. 확인치: 427.1645
D-데소사민 공여체 2v의 합성
단계 1: 메틸 4,6- O -(4-메톡시)벤질리덴-α-D-글루코피라노사이드
Figure 112022015444769-pat00805
p-아니스알데하이드 다이메틸아세탈(50㎖, 294 m㏖, 1.14당량)을 DMF(250㎖) 중 메틸 α-D-글루코피라노사이드(50g, 257 m㏖)와 D-캄퍼설폰산(1.79g, 7.72 m㏖, 0.03당량)의 혼합물의 현탁액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 21시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 용액을 감압 하에 농축시켰다. 이 잔사에 포화 중탄산나트륨 수성 용액(500㎖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과하고, 냉 수성 포화 중탄산나트륨 용액(500㎖)으로 세척하여 메틸 4,6-O-(4-메톡시)벤질리덴-α-D-갈락토피라노사이드(78.5g, 98%)를 무색 고체로서 제공하였다.
mp: 192-194℃; 1H NMR (CD3OD, 600 MHz) δ = 7.40 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar의 CH), 6.88 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar의 CH), 5.51 (s, 1H, ArCH), 4.71 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 4.18 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 3.3 Hz, H-6α), 3.81-3.78 (m, 1H, H-4), 3.78 (s, 3H, An의 OCH3), 3.74-3.68 (m, 2H, H-3, H-6β), 3.50 (dd, 1H, J = 9.3 Hz, 3.8 Hz, H-2), 3.43-3.40 (m, 1H, H-5), 3.42 (s, 3H, OCH3); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ = 161.6, 131.5, 128.8, 114.3, 103.0, 102.0, 82.9, 74.1, 72.0, 70.0, 63.9, 55.8, 55.7; HRMS (ESI) C15H21O7 [M+H]+에 대한 계산치: 313.1287. 확인치: 313.1308.
단계 2: 메틸 2,3-안하이드로-4,6- O -(4-메톡시)벤질리덴-α-D-알로피라노사이드
Figure 112022015444769-pat00806
염화 메탄설포닐(2.23㎖, 28.8 m㏖, 3.0당량)을 피리딘(20㎖) 중 메틸 4,6-O-(4-메톡시)벤질리덴-α-D-글루코피라노사이드(3.0g, 9.61 m㏖)의 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 100-㎖ 부분의 물로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사는 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다. 메탄올(48㎖) 및 THF(32㎖) 중 잔사의 현탁액에 수산화칼륨(1.62g, 28.8 m㏖, 3.0당량)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 45시간 동안 환류시켰다. 이어서 물믈 첨가하고, 이 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 20㎖-부분의 물로 세척하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 아세트산에틸로부터 재결정화시켜 메틸 2,3-안하이드로-4,6-O-(4-메톡시)벤질리덴-α-D-로피라노사이드(1.50g, 53%)를 무색 고체로서 제공하였다.
mp: 193-195℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.42 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar의 CH), 6.91 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar의 CH), 5.53 (s, 1H, ArCH), 4.90 (s, 1H, H-1), 4.24 (dd, 1H, J = 16.0 Hz, 10.4 Hz, H-4), 3.81 (s, 3H, Ar의 OCH3), 3.75-3.64 (m, 3H, H-5, H-6), 3.52 (s, 3H, OCH3), 3.47 (d, 1H, J = 3.0 Hz, H-2), 3.17 (d, 1H, J = 3.0 Hz, H-3); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ = 160.2, 129.6, 127.6, 113.7, 102.7, 95.3, 77.8, 68.9, 60.0, 55.9, 55.3, 53.1, 50.8; HRMS (ESI) C15H19O6 [M+H]+에 대한 계산치: 295.1182. 확인치: 295.1184.
단계 3: 메틸 2,3-안하이드로-α-D-알로피라노사이드 8
Figure 112022015444769-pat00807
교반봉을 구비한 25㎖-둥근 바닥 플라스크에 메틸 2,3-안하이드로-4,6-O-(4-메톡시)-벤질리덴-α-D-알로피라노사이드(4.0g, 13.6 m㏖), 5% Pd/C(1.6g, 40중량%의 메틸 6-아지도-4,6-다이데옥시-α-D-글루코피라노사이드), 에탄올(30㎖) 및 THF(90㎖)를 첨가하였다. 이 계를 격막으로 밀봉하였다. 내부 공기를 5회의 진공/아르곤 사이클에 의해 수소(풍선)로 치환하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 THF 및 에탄올로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 아세톤에 용해시키고, 석출물을 여과에 의해 수집하여 메틸-α-D-글루코피라노사이드(563㎎, 21%)를 제공하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 칼럼(다이클로로메탄/아세톤, 20:1 ~ 3:1)을 통과시켜 메틸 2,3-안하이드로-α-D-알로피라노사이드(1.67g, 70%)를 무색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 4.91 (s, 1H, H-1), 3.88 (s, 1H, H-4), 3.84-3.74 (m, 2H, H-6), 3.58-3.52 (m, 1H, H-5), 3.46 (s, 3H, OCH3), 3.31 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-2), 3.13 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-3); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ = 96.0, 68.9, 62.6, 62.2, 55.7, 55.5, 49.9; HRMS (ESI) C7H12NaO5 [M+Na]+에 대한 계산치: 199.0582. 확인치: 199.0580.
단계 4: 메틸 6-하이드록시-2,4,6-트라이- O -벤조일-α-D-마이카미노사이드
Figure 112022015444769-pat00808
물 중 다이메틸아민의 40% 용액(32.9㎖, 292 m㏖, 36.7당량)을 에탄올(37.4㎖) 중 메틸 2,3-안하이드로-α-D-알로피라노사이드(1.40g, 7.95 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 310시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 벤젠으로 3회 공비혼합시켜, 메틸 6-하이드록시-α-D-마이카미노사이드(1.76g, 조질물)를 제공하였다.
염화벤조일(4.62㎖, 39.8 m㏖)을 피리딘(17㎖) 중 메틸 6-하이드록시-α-D-마이카미노사이드(1.76g, 조질물)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 38시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수성 용액(170㎖) 및 아세트산에틸(85㎖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 두 층으로 분액시키고, 수층을 3개의 10-㎖ 부분의 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 칼럼(다이클로로메탄/메탄올, 1:0 ~ 50:1)을 통과시켜 메틸 6-하이드록시-2,4,6-트라이-O-벤조일-α-D-마이카미노사이드(3.92g, 92%)를 담적색 발포물로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ = 8.12-8.09 (m, 6H, Ph의 CH), 7.62-7.57 (m, 3H, Ph의 CH), 7.50-7.45 (m, 6H, Ph의 CH), 5.73 (d, 1H, J = 2.7 Hz, H-2), 5.71 (dd, J = 6.6 Hz, 3.0 Hz, H-4), 4.90 (d, 1H, J = 2.7 Hz, H-1), 4.75 (dd, 1H, J = 11.6 Hz, 5.7 Hz, H-6α), 4.65 (dd, 1H, J = 11.6 Hz, 4.2 Hz, H-6β), 4.33-4.31 (m, 1H, H-5), 3.41 (s, 3H, OCH3), 3.38 (dd, 1H, J = 9.3 Hz, 3.0 Hz, H-3), 2.45 (s, 6H, N(CH3)2); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ = 166.2, 165.9, 165.6, 133.4, 133.2, 133.2, 129.9, 129.8, 129.7, 129.7, 129.7, 128.6, 128.5, 128.4, 102.8, 72.9, 71.2, 69.8, 64.3, 61.1, 55.9, 42.6; HRMS (ESI) C30H32NO8 [M+H]+에 대한 계산치: 532.2128. 확인치: 532.2146.
단계 5: 1- O -아세틸-6-하이드록시-2,4,6-트라이- O -벤조일-D-마이카미노스
Figure 112022015444769-pat00809
메틸 6-하이드록시-2,4,6-트라이-O-벤조일-α-D-마이카미노사이드(1.31g, 2.46 m㏖)를 무수 아세트산, 아세트산 및 황산의 용액(8:2:0.1, 전날 제조됨)(41㎖)에 0℃에서 용해시켰다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 나트륨 아세테이트(327㎎) 및 물(41㎖)의 첨가 후, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켜 과량의 무수 아세트산을 분해시켰다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔사를 아세트산에틸로 희석시켰다. 포화 NaHCO3 수성 용액(50㎖)을 이 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 분액시켰다. 수층을 아세트산에틸(3 × 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(50㎖)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 1-O-아세틸-6-하이드록시-2,4,6-트라이-O- 벤조일-D-마이카미노스(α:β = 2:3, 1.17g, 85%)를 담적색 발포물로서 제공하였다. HRMS (ESI) C31H32NO9 [M+H]+에 대한 계산치: 562.2077. 확인치: 562.2083.
단계 6: 6-하이드록시-1-(2-피리미딘티오)-2,4,6-트라이- O -벤조일-β-D-마이카미노스
Figure 112022015444769-pat00810
벤젠(0.4㎖ + 0.5㎖ × 2회 세척) 중 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(145㎕, 800 μ㏖) 및 트라이에틸아민(112㎕, 800 μ㏖)의 용액을 벤젠(5㎖) 중 2-머캅토피리미딘(72㎎, 640 μ㏖)의 현탁액에 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 50℃에서 가열하였다. 50℃에서 24시간 동안 교반 후, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사에 MS4A(200㎎) 및 다이클로로메탄(1.2㎖)을 첨가하였다. 1-O-아세틸-6-하이드록시-2,4,6-트라이-O-벤조일-D-마이카미노스(36㎎, 64 μ㏖)를 이 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(58㎕, 320 μ㏖)을 이 혼합물에 -78℃에서 적가방식으로 첨가하고, 얻어진 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 30분 후, 이 반응 혼합물을 가온시키고 0℃에서 교반하였다. 30분 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수성 용액(5㎖)을 이 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 목면이 끼워맞춤된 MONSTR-PETTE를 통해 여과시키고 아세트산에틸(10㎖)로 세척하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 수성 용액(2 × 5㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카의 칼럼(n-헥산/아세트산에틸, 3:1 ~ 2:1)을 통과시켜 6-하이드록시-1-(2-피리미딘티오)-2,4,6-트라이-O- 벤조일-β-D-마이카미노스(23㎎, 59%)를 담황색 발포물로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ = 8.51 (d, 2H, J = 4.8 Hz, Pym의 CH), 8.15 (dd, 2H, J = 7.9 Hz, 1.3 Hz, Ph의 CH), 8.05 (dd, 2H, J = 7.9 Hz, 1.3 Hz, Ph의 CH), 8.02 (dd, 2H, J = 7.9 Hz, 1.3 Hz, Ph의 CH), 7.62-7.58 (m, 2H, Ph의 CH), 7.57-7.53 (m, 1H, Ph의 CH), 7.46 (dt, 4H, J = 7.9 Hz, 3.0 Hz, Ph의 CH), 7.39 (t, 2H, J = 7.9 Hz, Ph의 CH), 6.96 (t, 1H, J = 4.8 Hz, Pym의 CH), 6.70 (d, 1H, J = 2.8 Hz, H-1), 6.01 (dd, J = 6.8 Hz, 2.8 Hz, H-4), 5.91 (dd, 1H, J = 6.3 Hz, 2.8 Hz, H-2), 4.86-4.83 (m, 1H, H-5), 4.65 (t, 2H, J = 3.8 Hz, H-6), 3.36-3.35 (m, 1H, H-3), 2.54 (s, 6H, N(CH3)2); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ = 166.1, 165.5, 165.3, 157.5, 133.5, 133.4, 133.0, 130.0, 129.8, 129.8, 129.7, 128.7, 128.5, 128.3, 117.2, 81.6, 71.7, 69.9, 63.8, 62.3, 43.9; HRMS (ESI) C33H32N3O7S [M+H]+에 대한 계산치: 614.1961. 확인치: 614.2010
당 합성에 대한 참고문헌:
Figure 112022015444769-pat00811
일반적인 알돌 방법
본 명세서에서 일반적으로 기재된 바와 같이, 서쪽 절반부의 구성에 있어서, 슈도에판아민 글라이신아마이드는 알데하이드 및 케톤에 대한 고도로 선택적인 부가가 시행되어 단일 단계에서 높은 부분입체선택성을 가진 생성물(여기서, R29는 R8보다 입체적으로 보다 큰 기임)을 생성하는 것이 발견되었다. 도 3은 이하의 표 Z1에서 제공된 버호 5에 대한 이 관찰된 부분입체선택성의 짐머만 트랙슬러 및 펠킨-안 모델을 도시한다. 표 Z2는 부분입체선택적 알돌 방법의 추가의 예들을 나타내며, 이때 부분입체이성질체 비는 모든 다른 부수적인 부분입체이성질체의 합계에 대한 주된 이성질체(도시됨)의 비로서 표현된다.
Figure 112022015444769-pat00812
Figure 112022015444769-pat00813
Figure 112022015444769-pat00814
Figure 112022015444769-pat00815
반응식 EX-1은 중간체 알돌 생성물로부터 카이럴 보조제의 가수분해의 예들을 나타낸다. 반응식 EX-2는 카이럴 보조제의 가수분해에 대한 대안적인 경로의 일례를 나타낸다. 반응식 EX-3은 카이럴 보조제의 가수분해 후의 질소기 보호의 일례를 나타낸다.
반응식 EX-1
Figure 112022015444769-pat00816
반응식 EX-2
Figure 112022015444769-pat00817
반응식 EX-3
Figure 112022015444769-pat00818
생물학적 선별
본 발명자들은 이 플랫폼이, 매크롤라이드 내성 기전(상기 참조)에 특별히 초점을 맞추어, 수종의 다제-내성 균주를 비롯하여 B. 서브틸리스, E. 콜라이, S. 아우레우스, S. 뉴모니애 및 H. 인플루엔자의 21가지 독특한 균주에 대항하여 생성된 총 50가지 신규한 매크롤라이드에 대한 MIC 데이터를 수집하였다. 아지트로마이신은 대조군 매크롤라이드로서 포함되었다. 배양액 희석 MIC 결정을 위한 CLSI 표준 절차가 이용되었다. 본 발명자들이 오늘까지 생산한 더욱 흥미로운 유사체들의 일부의 샘플링은 표 M1 내지 M8에 표시되어 있다. 어떤 유사체들은, 모든 균주의 세균에서, 특히 미국 및 유럽에서의 매크롤라이드에 대한 내성의 두 가장 만연한 형태(ermA/B = 리보솜 메틸화, mefA, msrA = 매크롤라이드 유출물)인 유출물(mef, msr) 및 메틸라제(erm) 유전형을 가진 S. 아우레우스 및 S. 뉴모니애에 대항하여, 아지트로마이신보다 더 큰 활성을 나타낸다. 이들 유전형은 구성성이거나 유도성일 수 있다. "아자케톨라이드" 매크롤라이드 부류의 C4-epi(비천연) 이성질체가 C4 천연 이성질체에 비해서 증대된 활성을 가진다는 지견은 매우 흥미진진하다.
장래에, 모든 완전 합성 매크롤라이드는 매크롤라이드 감수성 균주인 S. 아우레우스 및 S. 뉴모니애에 대한 초기 사내 선별을 내포한 2-단 시스템(two-tier system)에서 평가될 것이다. 이들 세균성 균주에 대한 임계치 활성(4 ㎍/㎖ 이하의 MIC)을 가진 것으로 확인된 매크롤라이드는 이어서 전체 패널(16 균주, 매크롤라이드-내성 균주를 포함하는 그람-양성 및 그람-음성 유기체)에 대한 2차-단 분석(second-tier 분석)이 시행될 것이다. 추가 회의 최적화(합성, MIC 결정) 후에, 특히 내성 균주에 대한 고도로 유망한 항미생물성 활성을 나타내는 매크롤라이드는 감염의 설치류 모델에서의 추가의 평가가 시행될 수 있다.
Figure 112022015444769-pat00819
Figure 112022015444769-pat00820
Figure 112022015444769-pat00821
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Figure 112022015444769-pat00823
Figure 112022015444769-pat00824
Figure 112022015444769-pat00825
Figure 112022015444769-pat00826
Figure 112022015444769-pat00827
Figure 112022015444769-pat00828
Figure 112022015444769-pat00829
Figure 112022015444769-pat00830
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Figure 112022015444769-pat00832
Figure 112022015444769-pat00833
Figure 112022015444769-pat00834
Figure 112022015444769-pat00835
Figure 112022015444769-pat00836
Figure 112022015444769-pat00837
Figure 112022015444769-pat00838
Figure 112022015444769-pat00839
Figure 112022015444769-pat00840
기타 실시형태
청구범위에 있어서, 단수 형태는, 문맥으로부터 반대되거나 또는 달리 명백한 것으로 표시되지 않는 한 하나보다 많은 것을 의미할 수 있다. 하나의 군의 하나 이상의 구성원 간에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은, 군의 구성원 중 하나, 하나 초과 또는 모두가 문맥으로부터 반대되거나 또는 달리 명백한 것으로 표시되지 않는 한 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나 이용되거나 또는 달리 관련된다면 충족되는 것으로 간주된다. 본 발명은 정확하게 군의 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나 이용되거나 또는 달리 관련되는 실시형태를 포함한다. 본 발명은 군의 구성원의 하나 이상 또는 모두가 생성물 또는 공정에 존재하거나 이용되거나 또는 달리 관련되는 실시형태를 포함한다.
또한, 본 발명은 열거된 청구항 중 하나 이상으로부터 하나 이상의 제한, 요소, 조항 및 기술적 용어가 다른 청구항에 도입되는 모든 변형, 조합 및 치환을 포함한다. 예를 들어, 다른 청구항에 종속하는 임의의 청구항은 동일한 베이스 청구항에 종속하는 임의의 다른 청구항에 발견되는 하나 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소들이 예컨대 마쿠시 군 형식에서 목록으로서 제시된 경우, 요소들의 각 하위군이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)가 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 양상이 특정 요소 및/또는 특징을 포함하는 것으로 언급될 경우, 본 발명의 소정의 실시형태 또는 본 발명의 양상이 이러한 요소 및/또는 특징으로 이루어지거나 본질적으로 이루어지는 것으로 이해되어야 한다.　간략화를 위하여, 이들 실시형태는 본 명세서에서 이들 단어로 구체적으로 제시되지 않았다. 또한 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 추가의 요소 또는 단계의 내포를 허용하는 개방적인 것으로 의도되는 것임에 유의해야 한다. 범위가 주어진다면, 종말점들이 포함된다. 게다가 달리 표시되지 않거나 또는 달리 당업자의 이해 및 본문으로부터 명백하지 않는 한, 범위로서 표현된 값들은, 본 발명의 상이한 실시형태의 기술된 범위 내의 임의의 특정 값 또는 하위 범위를, 문맥이 달리 명백하게 기술하지 않는 한, 그 범위의 하한의 단위의 1/10까지 가정할 수 있다.
본 출원은 각종 발행된 특허, 간행된 특허 출원, 저널 논문 및 기타 간행물을 언급하고 있으며, 이들은 모두 참고로 본 명세서에 편입된다. 편입된 문헌들 중 어느 하나와 본 명세서 간에 상충이 있다면, 본 명세서가 지배해야 한다. 또한, 종래 기술 내에 들어가는 본 발명의 임의의 특정 실시형태는 청구항들 중 임의의 하나 이상으로부터 명확하게 배제될 수 있다. 이러한 실시형태는 당업자에게 공지된 것으로 간주되며, 이들은 배제가 본 명세서에 명백하게 제시되지 않는다고 해서 배제될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정 실시형태는, 종래 기술의 존재와 관련되든 관련되지 않든지 간에 여하한 이유로서든지 임의의 청구항으로부터 배제될 수 있다.
당업자라면 불과 통상의 실험을 이용해서 본 명세서에 기재된 특정 실시형태에 대해서 많은 등가물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 본 명세서에 기재된 본 발명의 실시형태의 범위는 상기 설명으로 제한되도록 의도되지 않고, 오히려 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다. 당업자라면 각종 변화와 변형이 이하의 청구범위에 규정된 바와 같은 본 발명의 정신 또는 범위로부터 벗어나는 일 없이 행해질 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염;
    Figure 112023008346763-pat00845

    식 중:
    Y2는 -Z4H, -CH2NO2, -C(=O)RZ3, -C(=O)ORZ3, 또는 -C(=O)-CH2-P(O)(ORP2)(ORP3)이고;
    Z4는 -O-, -S-, 또는 -NRZ2-이고,
    RP2 및 RP3는 각각 독립적으로 비치환된 C1-4 알킬이고;
    L2는 결합, 또는 -CH2-이고;
    z2는 0, 1, 또는 2이고;
    각 경우의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    RZ2는 수소이고;
    RZ3은 수소, 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    L3은 하기 화학식의 기이고:
    Figure 112023008346763-pat00847

    Figure 112023008346763-pat00848
    은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    R3은 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C2-4 알켄일, 또는 하기 화학식의 기:
    Figure 112023008346763-pat00918
    이고;
    각 경우의 LC1 및 LC2는 결합이고;
    A는
    Figure 112023008346763-pat00926
    이고;
    RW2는 수소이고;
    R23은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 가진 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
    R4는 수소, 비치환된 C1-4 알킬, 또는 비치환된 C2-4 알켄일이고;
    각 경우의 R18 및 R19는 수소이고;
    각 경우의 R20 및 R21은 수소이고;
    각 경우의 R5a 및 R5b는 독립적으로 수소, 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    R9는
    Figure 112023008346763-pat00927
    (s-2a-i)이고;
    RS4b는 수소이고;
    RSO는 산소 보호기이고;
    G2는 하기 화학식의 기이고:
    Figure 112023008346763-pat00851
    , 또는
    Figure 112023008346763-pat00853
    ;
    R6은 수소, 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    각 경우의 XG2는 -OR15, 또는 -N(R15)2이고;
    XG2가 -OR15인 경우, R15는 비치환된 C1-4 알킬이고, XG2가 -N(R15)2인 경우, 2개의 R15기는 합쳐져서 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 가진 5 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 고리는 =O 및/또는 벤질로 선택적으로 치환되고;
    각 경우의 R16a는 독립적으로 비치환된 C1-4 알킬이고;
    산소 보호기는 메틸, 메톡실메틸(MOM), 메틸티오메틸(MTM), t-뷰틸티오메틸, (페닐다이메틸실릴)메톡시메틸(SMOM), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸(p-AOM), 구아이아콜메틸(GUM), t-뷰톡시메틸, 4-펜텐일옥시메틸(POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 2,2,2-트라이클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸(SEMOR), 테트라하이드로피란일(THP), 3-브로모테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피란일(MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피란일, 4-메톡시테트라하이드로티오피란일 S,S-다이옥사이드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일(CTMP), 1,4-다이옥산-2-일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오퓨란일, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트라이메틸-4,7-메테노벤조퓨란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 2-트라이메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-뷰틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-다이나이트로페닐, 벤질(Bn), p-메톡시벤질, 3,4-다이메톡시벤질, o-나이트로벤질, p-나이트로벤질, p-할로벤질, 2,6-다이클로로벤질, p-사이아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 다이페닐메틸, p,p'-다이나이트로벤즈하이드릴, 5-다이벤조수베릴, 트라이페닐메틸, α-나프틸다이페닐메틸, p-메톡시페닐다이페닐메틸, 다이(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트라이(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)다이페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-다이클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4"-다이메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피렌일메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)잔텐일, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조다이티올란-2-일, 벤즈아이소티아졸릴 S,S-다이옥시도, 트라이메틸실릴(TMS), 트라이에틸실릴(TES), 트라이아이소프로필실릴(TIPS), 다이메틸아이소프로필실릴(IPDMS), 다이에틸아이소프로필실릴(DEIPS), 다이메틸t헥실실릴, t-뷰틸다이메틸실릴(TBDMS), t-뷰틸다이페닐실릴(TBDPS), 트라이벤질실릴, 트라이-p-자일릴실릴, 트라이페닐실릴, 다이페닐메틸실릴(DPMS), t-뷰틸메톡시페닐실릴(TBMPS), 폼에이트, 벤조일폼에이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 다이클로로아세테이트, 트라이클로로아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트라이페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트(레불리네이트), 4,4-(에틸렌다이티오)펜타노에이트(레불리노일다이티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트라이메틸벤조에이트(메시토에이트), 메틸 카보네이트, 9-플루오렌일메틸 카보네이트(Fmoc), 에틸 카보네이트, 2,2,2-트라이클로로에틸 카보네이트(Troc), 2-(트라이메틸실릴)에틸 카보네이트(TMSEC), 2-(페닐설포닐) 에틸 카보네이트(Psec), 2-(트라이페닐포스포니오) 에틸 카보네이트(Peoc), 아이소뷰틸 카보네이트, 비닐 카보네이트, 알릴 카보네이트, t-뷰틸 카보네이트(BOC), p-나이트로페닐 카보네이트, 벤질 카보네이트, p-메톡시벤질 카보네이트, 3,4-다이메톡시벤질 카보네이트, o-나이트로벤질 카보네이트, p-나이트로벤질 카보네이트, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카보네이트, 메틸 다이티오카보네이트, 2-아이오도벤조에이트, 4-아지도뷰티레이트, 4-나이트로-4-메틸펜타노에이트, o-(다이브로모메틸)벤조에이트, 2-폼일벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)뷰티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-다이클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-다이클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸뷰틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-다이메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로다이페닐아세테이트, 아이소뷰티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-뷰테노에이트, o-(메톡시아실)벤조에이트, α-나프토에이트, 나이트레이트, 알킬 N,N,N'N'-테트라메틸포스포로다이아미데이트, 알킬 N-페닐카바메이트, 보레이트, 다이메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-다이나이트로페닐설페네이트, 설페이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 벤질설포네이트, 또는 토실레이트(Ts)이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염인 화합물:
    Figure 112022074867392-pat00888
    .
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염인 화합물:
    Figure 112022074867392-pat00920
    .
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염인 화합물:
    Figure 112022074867392-pat00921
    .
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염인 화합물:
    Figure 112022074867392-pat00891
    .
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염인 화합물:
    Figure 112022074867392-pat00892
    .
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염인 화합물:
    Figure 112022074867392-pat00893
    .
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 -C(=O)RZ3, -C(=O)ORZ3, 또는 -C(=O)-CH2-P(O)(ORP2)(ORP3)인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 -C(=O)-CH2-P(O)(ORP2)(ORP3)인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 -C(=O)RZ3인 화합물 또는 그의 염.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 -C(=O)RZ3이고, RZ3은 수소인 화합물 또는 그의 염.
  12. 제1항에 있어서, L3은 하기 화학식의 기:
    Figure 112022074867392-pat00894
    이고; R21은 수소인 화합물 또는 그의 염.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G2는 하기 화학식의 기인 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112023008346763-pat00900
    .
  14. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염으로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112023008346763-pat00901

    Figure 112023008346763-pat00928

    Figure 112023008346763-pat00929


    Figure 112023008346763-pat00904

    식 중, P는 산소 보호기이고;
    Mc는 -C(=O)OCH3임.
  15. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염인 화합물:
    Figure 112023008346763-pat00905
    ;
    식 중, R은 비치환된 C1-4 알킬이고;
    Mc는 -C(=O)OCH3임.
  16. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염인 화합물:
    Figure 112023008346763-pat00906
    ;
    식 중, Mc는 -C(=O)OCH3임.
  17. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112023008346763-pat00907
    또는
    Figure 112023008346763-pat00908
    ;
    식 중, P는 산소 보호기이고;
    Mc는 -C(=O)OCH3임.
  18. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염인 화합물:
    Figure 112023008346763-pat00923
    ;
    식 중, P는 산소 보호기임.
  19. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112023008346763-pat00910
    ;
    Figure 112023008346763-pat00911
    ; 또는
    Figure 112023008346763-pat00912
    ;
    식 중, P는 산소 보호기임.
  20. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112023008346763-pat00913
    ;
    Figure 112023008346763-pat00924
    ;
    Figure 112023008346763-pat00930
    ;
    Figure 112023008346763-pat00916
    ;
    Figure 112023008346763-pat00925
    ; 또는
    Figure 112023008346763-pat00931
    ;
    식 중, P는 산소 보호기이고;
    Mc는 -C(=O)OCH3임.
  21. 제14항, 및 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, P는 메틸, 메톡실메틸(MOM), 메틸티오메틸(MTM), t-뷰틸티오메틸, (페닐다이메틸실릴)메톡시메틸(SMOM), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸(p-AOM), 구아이아콜메틸(GUM), t-뷰톡시메틸, 4-펜텐일옥시메틸(POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 2,2,2-트라이클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸(SEMOR), 테트라하이드로피란일(THP), 3-브로모테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피란일(MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피란일, 4-메톡시테트라하이드로티오피란일 S,S-다이옥사이드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일(CTMP), 1,4-다이옥산-2-일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오퓨란일, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트라이메틸-4,7-메테노벤조퓨란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 2-트라이메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-뷰틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-다이나이트로페닐, 벤질(Bn), p-메톡시벤질, 3,4-다이메톡시벤질, o-나이트로벤질, p-나이트로벤질, p-할로벤질, 2,6-다이클로로벤질, p-사이아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 다이페닐메틸, p,p'-다이나이트로벤즈하이드릴, 5-다이벤조수베릴, 트라이페닐메틸, α-나프틸다이페닐메틸, p-메톡시페닐다이페닐메틸, 다이(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트라이(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)다이페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-다이클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4"-다이메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피렌일메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)잔텐일, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조다이티올란-2-일, 벤즈아이소티아졸릴 S,S-다이옥시도, 트라이메틸실릴(TMS), 트라이에틸실릴(TES), 트라이아이소프로필실릴(TIPS), 다이메틸아이소프로필실릴(IPDMS), 다이에틸아이소프로필실릴(DEIPS), 다이메틸t헥실실릴, t-뷰틸다이메틸실릴(TBDMS), t-뷰틸다이페닐실릴(TBDPS), 트라이벤질실릴, 트라이-p-자일릴실릴, 트라이페닐실릴, 다이페닐메틸실릴(DPMS), t-뷰틸메톡시페닐실릴(TBMPS), 폼에이트, 벤조일폼에이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 다이클로로아세테이트, 트라이클로로아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트라이페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트(레불리네이트), 4,4-(에틸렌다이티오)펜타노에이트(레불리노일다이티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트라이메틸벤조에이트(메시토에이트), 메틸 카보네이트, 9-플루오렌일메틸 카보네이트(Fmoc), 에틸 카보네이트, 2,2,2-트라이클로로에틸 카보네이트(Troc), 2-(트라이메틸실릴)에틸 카보네이트(TMSEC), 2-(페닐설포닐) 에틸 카보네이트(Psec), 2-(트라이페닐포스포니오) 에틸 카보네이트(Peoc), 아이소뷰틸 카보네이트, 비닐 카보네이트, 알릴 카보네이트, t-뷰틸 카보네이트(BOC), p-나이트로페닐 카보네이트, 벤질 카보네이트, p-메톡시벤질 카보네이트, 3,4-다이메톡시벤질 카보네이트, o-나이트로벤질 카보네이트, p-나이트로벤질 카보네이트, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카보네이트, 메틸 다이티오카보네이트, 2-아이오도벤조에이트, 4-아지도뷰티레이트, 4-나이트로-4-메틸펜타노에이트, o-(다이브로모메틸)벤조에이트, 2-폼일벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)뷰티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-다이클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-다이클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸뷰틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-다이메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로다이페닐아세테이트, 아이소뷰티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-뷰테노에이트, o-(메톡시아실)벤조에이트, α-나프토에이트, 나이트레이트, 알킬 N,N,N'N'-테트라메틸포스포로다이아미데이트, 알킬 N-페닐카바메이트, 보레이트, 다이메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-다이나이트로페닐설페네이트, 설페이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 벤질설포네이트, 또는 토실레이트(Ts)인 화합물 또는 그의 염.
  22. 제14항, 및 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, P는 -C(=O)OCH3인 화합물 또는 그의 염.
  23. 삭제
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