KR102370843B1

KR102370843B1 - 코엔자임 q10의 연속주입에 의한 암치료 방법

Info

Publication number: KR102370843B1
Application number: KR1020167008722A
Authority: KR
Inventors: 니븐 라진 나레인; 랑가프라사드 사란가라잔; 토마스 미첼 그레이; 존 패트릭 맥쿡; 호아킨 제이. 히메네스
Original assignee: 버그 엘엘씨
Priority date: 2013-09-04
Filing date: 2014-09-04
Publication date: 2022-03-04
Anticipated expiration: 2034-09-04
Also published as: AU2014315186B2; EA201690528A1; IL276423A; WO2015035094A8; JP6595478B2; EP3730131A1; EP3041496A1; HUE050060T2; EP3041496A4; IL276423B1; NZ717504A; AU2020203457A1; CA2923216A1; MX381399B; MX2019014986A; EP3041496B1; MX2016002873A; IL276423B2; CN105705162A; JP2016529313A

Abstract

본 발명은 코엔자임 Q10의 연속주입을 포함하는 암치료를 위한 처방 및 방법에 관한 것이다. 상기 코엔자임 Q10은 단독으로 또는 항암제, 화학요법 치료제, 또는 혈관생성 억제제와 같은 추가 약제들과 조합하여 투여될 수 있다. 상기 코엔자임 Q10은 두 가지 이상의 상이한 속도로 투여될 수 있다.

Description

코엔자임 Q10의 연속주입에 의한 암치료 방법{METHODS OF TREATMENT OF CANCER BY CONTINUOUS INFUSION OF COENZYME Q10}

관련 출원들

본 출원은 2013년 9월 04일자 미국임시특허출원 제61/873,510호, 2013년 11월 07일자 미국임시특허출원 제61/901,351호, 및 2013년 12월 06일자 미국임시특허출원 제61/912,770호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 미국임시특허출원의 각각의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함된다.

본 발명은 일반적으로 연속주입에 의한 코엔자임 Q10의 투여를 포함하는 종양성 질병들을 치료하는 방법들에 관한 것이다.

현재, 암은 선진국의 가장 주요한 사망원인 중 하나이다. 전통적으로, 암진단은 심각한 건강문제들을 수반한다. 암은 외모손상, 만성 또는 급성 통증, 병변, 또는 조직손상을 야기할 수 있으며, 심지어 사망으로 이어질 수 있다. 일반적으로 진단되는 암으로는 췌장암, 유방암, 폐암, 흑색종, 림프종, 상피성암, 육종, 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 백혈병, 자궁내막암, 결장 및 직장암, 전립선암, 및 방광암이 있다. 전통적으로, 많은 종류의 암들은(예, 유방암, 백혈병, 폐암, 등) 수술, 화학요법, 방사선 치료, 또는 이들의 조합들에 의해 치료된다. 암치료에 사용되는 화학치료제들은 환자들에게 몇몇 불쾌한 심각한 부작용들을 일으키는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 일부 화학치료제들은 신경장애, 신독성(예, 과지질혈증, 단백뇨, 저단백혈증, 또는 이들의 조합), 구내염, 점막염, 구토, 탈모증, 거식증, 식도염, 무월경증, 면역저하, 빈혈, 고음난청(high tone hearing loss), 심독성, 피로, 신경장애, 골수억제, 또는 이들을 동시에 초래한다. 종종, 화학요법은 효과를 보이지 않거나, 효능기간 후에 효과를 보이지 않거나, 치료기간 동안 효과를 보이지 않거나, 또는 처방 후 짧게 효과를 보인다(즉, 화학요법에 의한 치료가 이루어지지 않는다). 암을 포함하는 종양성 질병들의 치료를 위한 개선된 방법들, 이러한 질병들의 치료를 돕기 위한 생활성제들(bioactive agents)의 전달을 도울 수 있는 조성물들, 및 기타 조건들에 대한 요구가 있다.
관련 선행기술 : 국제공개공보 제WO 2008/116135호(PCT 국제특허출원 제PCT/US2008/116135호), 국제공개공보 제WO2010/132507호(PCT 국제특허출원 제PCT/US2010/034453호), 국제공개공보 제WO2011/11290호(PCT 국제특허출원 제PCT/US2011/028042호), 국제공개공보 제WO2012/174559호(PCT 국제특허출원 제PCT/US2012/043001호), 및 미국특허출원공보 제 2011/0027247호

본 발명은 암, 예를 들어, 고형 종양 또는 비고형성 종양(예, 백혈병)을 치료하는 방법들을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 코엔자임 Q10의 연속적인 정맥내 투여에 의한 암, 예를 들어, 고형 종양 또는 비고형성 종양(예, 백혈병)을 치료하는 방법들을 제공한다.

본 발명은 적어도 48 시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 코엔자임 Q10을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 암환자의 암을 치료하는 방법들을 제공한다.

또한, 본 발명은 연속적인 정맥주사에 의해 코엔자임 Q10을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하고 상기 코엔자임 Q10을 두 가지 이상의 상이한 속도로 투여하는 것을 특징으로 하는 암환자의 암을 치료하는 방법들을 제공한다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10는 제1 속도 및 제2 속도에서 연속적으로 투여되고, 상기 제1 속도는 상기 제2 속도보다 빠르다.

일부 구체예들에서, 상기 방법들은 상기 제2 속도 후에 제3 속도에서 코엔자임 Q10을 투여하는 단계를 더 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 제3 속도는 상기 제1 속도보다는 느리고 상기 제2 속도보다는 빠르다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 상기 제1 속도에서 약 0.5 시간 내지 약 3 시간 동안 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 상기 제1 속도에서 약 0.5 시간 내지 약 2 시간 동안 투여된다

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 상기 제1 속도에서 약 1 시간 동안 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 제1 속도에서의 상기 투여 및 상기 제2 속도에서의 상기 투여를 포함하는 총 시간은 약 24 시간이다.

일부 구체예들에서, 상기 제1 속도에서의 상기 투여 및 상기 제2 속도에서의 상기 투여를 포함하는 총 시간은 약 48 시간이다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 적어도 48 시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 적어도 72 시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 적어도 96 시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 적어도 120 시간 이하 동안 연속적인 정맥주사에 의해 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 연속적인 정맥주사는 1 주일에 1 회 투여된다.

일부 구체예들에서, 1 회 분 또는 그 이상의 용량으로 연속적인 정맥주사가 이루어진다.

일부 구체예들에서, 상기 연속적인 정맥주사는 2 주 이상의 연속되는 기간 동안, 3 주 이상의 연속되는 기간 동안, 4 주 이상의 연속되는 기간 동안, 5 주 이상의 연속되는 기간 동안, 6 주 이상의 연속되는 기간 동안, 7 주 이상의 연속되는 기간 동안, 또는 8 주 이상의 연속되는 기간 동안 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 연속적인 정맥주사에 의해 적어도 120 시간 동안, 적어도 144 시간 동안, 적어도 168 시간 동안, 적어도 192 시간 동안, 적어도 216 시간 동안, 적어도 240 시간 동안, 적어도 288 시간 동안, 적어도 312 시간 동안, 적어도 336 시간 동안, 적어도 360 시간 동안, 적어도 384 시간 동안, 적어도 408 시간 동안, 적어도 432 시간 동안, 적어도 456 시간 동안, 또는 적어도 480 시간 동안 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 480 시간 이하의 시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 456 시간 이하의 시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 정맥주사는 2 주 마다, 3 주 마다, 또는 4 주 마다 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 연속적인 정맥주사는 1 회 이상, 2 회 이상, 또는 3 회 이상 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 추가 약제와 함께 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제의 투여는 상기 코엔자임 Q10의 투여의 개시일과 동일자에 개시된다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제의 투여는 코엔자임 Q10의 투여 개시일로부터 1 주 또는 그 이후에, 코엔자임 Q10의 투여 개시일로부터 2 주 또는 그 이후에, 코엔자임 Q10의 투여 개시일로부터 3 주 또는 그 이후에, 코엔자임 Q10의 투여 개시일로부터 4 주 또는 그 이후에, 코엔자임 Q10의 투여 개시일로부터 5 주 또는 그 이후에, 코엔자임 Q10의 투여 개시일로부터 6 주 또는 그 이후에, 코엔자임 Q10의 투여 개시일로부터 7 주 또는 그 이후에, 또는 코엔자임 Q10의 투여 개시일로부터 8 주 또는 그 이후에 개시된다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제는 항암제이다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제는 화학요법 치료제이다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제는 젬시타빈(gemcitabine), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 류코보린(leucovorin), 및 도세탁셀(docetaxel) 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 추가 약제는 플루다라빈(fludarabine) 및 시타라빈(cytarabine)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 추가 약제는 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀, 부슬판(busulfan), 메토트렉세이트(methotrexate), 다우노마이신(daunomycin), 독소루비신(doxorubicin), 멜파란(melphalan), 클라드리빈(cladribine), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 클로람부실(chlorambucil), 타목시펜(tamoxifen), 택솔(taxol), 캠토테신(camptothecin), 악티노마이신 D(actinomycin-D), 마이토마이신 C(mitomycin C), 콤브레타스타틴(combretastatin), 시스플라틴(cisplatin), 에토포시드(etoposide), 베라파밀(verapamil), 포도필로톡신(podophyllotoxin), 및 5-플루오로우라실로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제는 혈관생성 억제제이다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제는 코엔자임 Q10으로 치료하는 동안 암의 진행시 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 추가 약제는 코엔자임 Q10으로 치료하는 동안 암이 안정적인 상태에 있거나 또는 암의 퇴화시 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제의 부작용은, 상기 추가 약제와 함께 코엔자임 Q10을 연속주입에 의해 투여받지 않은 환자들과 비교하여, 상기 추가 약제와 함께 코엔자임 Q10을 연속주입에 의해 투여받은 환자들에게서 제한되거나 감소된다.

일부 구체예들에서, 상기 부작용은 골수억제이다.

일부 구체예들에서, 상기 부작용은 심독성이다.

일부 구체예들에서, 상기 제1 속도는 4.2 mg/kg/hr 이하이다. 일부 구체예들에서, 상기 제1 속도는 5.5 mg/kg/hr 이하이다. 일부 구체예들에서, 상기 제1 속도는 7.4 mg/kg/hr 이하이다. 일부 구체예들에서, 상기 제1 속도는 8.3 mg/kg/hr 이하이다. 일부 구체예들에서, 상기 제1 속도는 9.2 mg/kg/hr 이하이다. 일부 구체예들에서, 상기 제1 속도는 11 mg/kg/hr 이하이다. 일부 구체예들에서, 상기 제1 속도는 14.5 mg/kg/hr 이하이다. 일부 구체예들에서, 상기 제1 속도는 18.4 mg/kg/hr 이하이다. 일부 구체예들에서, 상기 제1 속도는 19.6 mg/kg/hr 이하이다. 일부 구체예들에서, 상기 제1 속도는 22.9 mg/kg/hr 이하이다. 일부 구체예들에서, 상기 제1 속도는 26.0 mg/kg/hr 이하이다. 일부 구체예들에서, 상기 제1 속도는 28.7 mg/kg/hr 이하이다. 일부 구체예들에서, 상기 제1 속도는 35.8 mg/kg/hr 이하이다.

본 발명은 (a) 두 가지 이상의 상이한 속도로 코엔자임 Q10을 포함하는 조성물을 연속적인 정맥주사에 의해 투여하는 단계;

(b) 환자의 혈액응고 감소를 관찰하는 단계; 및

(c) 혈액응고가 감소된 것으로 확인된 환자에게 코엔자임 Q10의 투여를 중단하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 암환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다.

(b) 환자의 혈액응고 감소를 관찰하는 단계;

(c) 혈액응고가 감소된 것으로 확인된 환자에게 혈액응고를 높이기 위한 약제를 투여하는 단계;

(d) 상기 환자가 정상적인 혈액응고를 갖는 것을 확인하는 단계; 및

(e) 상기 코엔자임 Q10의 투여를 지속하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 암환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 구체예들에서, 혈액응고를 높이기 위한 상기 약제는 비타민 K를 포함한다.

(b) 환자의 혈액응고 감소를 관찰하는 단계; 및

(c) 정상적인 혈액응고를 갖는 것으로 확인된 환자에게 코엔자임 Q10의 투여를 지속하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 암환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 (a) 적어도 48 시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 코엔자임 Q10을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;

(b) 환자의 혈액응고 감소를 관찰하는 단계; 및

(b) 환자의 혈액응고 감소를 관찰하는 단계;

(b) 환자의 혈액응고 감소를 관찰하는 단계; 및

일부 구체예들에서, 상기 감소된 혈액응고에서의 INR은 2 보다 높고, 상기 정상적인 혈액응고에서의 INR은 2 이하이다.

일부 구체예들에서, 상기 감소된 혈액응고에서의 INR은 3 보다 높고, 상기 정상적인 혈액응고에서의 INR은 3 이하이다.

일부 구체예들에서, 상기 감소된 혈액응고에서의 혈소판 한계값(platelet threshold)은 50,000/uL 미만이다.

일부 구체예들에서, 상기 정상적인 혈액응고에서의 혈소판 한계값은 적어도 50,000/uL이다.

본 발명은 암환자에게 코엔자임 Q10을 포함하는 조성물을 적어도 48 시간 동안 연속적인 정맥주사로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자에서의 부작용의 심화는 상기 코엔자임 Q10 을 동량으로 6 시간 이하 동안 정맥주사하는 경우와 비교하여 감소되는 것을 특징으로 하는 정맥주사되는 코엔자임 Q10에 의한 암치료와 관련된 부작용을 예방하거나 상기 부작용의 심화를 방지하는 방법을 제공한다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10 적어도 72 시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 적어도 120 시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 연속적인 정맥주사는 1 주일에 2 회 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 연속적인 정맥주사는 1 회 이상 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 적어도 120 시간 동안, 적어도 144 시간, 적어도 168 시간, 적어도 192 시간, 적어도 216 시간, 적어도 240 시간, 적어도 264 시간, 적어도 288 시간, 적어도 312 시간, 적어도 336 시간, 적어도 360 시간, 적어도 384 시간, 적어도 408 시간, 적어도 432 시간, 적어도 456 시간, 또는 적어도 480 시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 456 시간 이하의 시간 동안 연속주입에 의해 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 480 시간 이하의 시간 동안 연속주입에 의해 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 연속적인 정맥주사는 2 주에 1 회, 3 주에 1 회, 또는 4 주에 1 회 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 부작용은 응혈이상을 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 응혈이상은 1 등급의 응혈이상을 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 응혈이상은 2 등급의 응혈이상을 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 응혈이상은 3 등급의 응혈이상을 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 응혈이상은 4 등급의 응혈이상을 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 부작용은 심각한 부작용을 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 부작용은 출혈을 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 부작용은 적어도 2의 INR을 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 부작용은 적어도 3의 INR을 포함한다.

본 발명은 약 96 시간 동안의 연속적인 정맥주사에 의한 코엔자임 Q10을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물은 제1 속도, 제2 속도, 및 제3 속도로 연속적으로 투여되고,

(a) 상기 제1 속도는 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여되는 최고 투여속도이고;

(b) 상기 제2 속도는 상기 연속적인 정맥주사의 2 내지 48 시간 동안 투여되는 최저 투여속도이고; 그리고

(c) 상기 제3 속도는 상기 제1 속도와 상기 제2 속도의 중간속도이고, 상기 연속적인 정맥주사의 49 내지 96 시간 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 암치료 방법을 제공한다.

바람직한 구체예들에서, 상기 연속적인 정맥주사의 1 내지 48 시간 동안 투여되는 코엔자임 Q10의 용량은 상기 연속적인 정맥주사의 49 내지 96 시간 동안 투여되는 코엔자임 Q10의 용량과 동일하다.

일부 구체예들에서, 상기 제1 속도는 4.2 mg/kg/hr 이하, 5.5 mg/kg/hr 이하, 7.4 mg/kg/hr 이하, 8.3 mg/kg/hr 이하, 9.2 mg/kg/hr 이하, 11.0 mg/kg/hr 이하, 14.5 mg/kg/hr 이하, 18.4 mg/kg/hr 이하, 19.6 mg/kg/hr 이하, 22.9 mg/kg/hr 이하, 26.0 mg/kg/hr 이하, 28.7 mg/kg/hr 이하, 및 35.8 mg/kg/hr 이하로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 50 mg/kg/96 hr의 용량, 약 4.2 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 0.98 mg/kg/hr 의 상기 제2 속도, 및 약 1.05 mg/kg/hr의 상기 제3 속도의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 66 mg/kg/96 hr의 용량, 약 5.5 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 1.29 mg/kg/hr 의 상기 제2 속도, 및 약 1.38 mg/kg/hr의 상기 제3 속도의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 88 mg/kg/96 hr의 용량, 약 7.4 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 1.71 mg/kg/hr 의 상기 제2 속도, 및 약 1.83 mg/kg/hr의 상기 제3 속도의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 110 mg/kg/96 hr의 용량, 약 9.2 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 2.14 mg/kg/hr 의 상기 제2 속도, 및 약 2.29 mg/kg/hr의 상기 제3 속도의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 137 mg/kg/96 hr의 용량, 약 11 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 2.68 mg/kg/hr 의 상기 제2 속도, 및 약 2.85 mg/kg/hr의 상기 제3 속도의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 171 mg/kg/96 hr의 용량, 약 14 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 3.34 mg/kg/hr 의 상기 제2 속도, 및 약 3.56 mg/kg/hr의 상기 제3 속도의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 215 mg/kg/96 hr의 용량, 약 18 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 4.19 mg/kg/hr 의 상기 제2 속도, 및 약 4.48 mg/kg/hr의 상기 제3 속도의 용량으로 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 40 mg/kg/96 hr 내지 약 250 mg/kg/96 hr의 용량, 약 3.4 mg/kg/hr 내지 약 21 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 0.8 mg/kg/hr 내지 약 4.8 mg/kg/hr의 상기 제2 속도, 및 약 0.84 mg/kg/hr 내지 약 5.25 mg/kg/hr의 상기 제3 속도의 용량으로 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 연속적인 정맥주사에 의해 96 시간 동안 투여된 전체 코엔자임 Q10의 3 내지 5%가 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여된다.

본 발명은 코엔자임 Q10을 포함하는 조성물을 연속적인 정맥주사에 의해 약 18 일시간 동안 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물은 제1 속도, 제2 속도, 및 제3 속도로 연속적으로 투여되고,

(a) 상기 제1 속도는 상기 연속적인 정맥주사의 1 일의 1 시간 동안 투여되는 최고 투여속도이고;

(b) 상기 제2 속도는 상기 연속적인 정맥주사의 1일의 2 내지 24 시간 동안 투여되는 최저 투여속도이고; 그리고

(c) 상기 제3 속도는 상기 제1 속도와 상기 제2 속도의 중간속도이고, 상기 연속적인 정맥주사의 2 내지 17일 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 암치료 방법을 제공한다.

바람직한 일부 구체예들에서, 상기 연속적인 정맥주사의 각각의 24 시간의 주기동안 투여되는 코엔자임 Q10의 용량은 동일하다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 33 mg/kg/24 hr의 용량, 약 8.3 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 1.07 mg/kg/hr 의 상기 제2 속도, 및 약 1.38 mg/kg/hr의 상기 제3 속도의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 44 mg/kg/24 hr의 용량, 약 11 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 1.43 mg/kg/hr 의 상기 제2 속도, 및 약 1.83 mg/kg/hr 의 상기 제3 속도의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 58.7 mg/kg/24 hr의 용량, 약 14.7 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 1.91 mg/kg/hr의 상기 제2 속도, 및 약 2.44 mg/kg/hr의 상기 제3 속도의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 73.4 mg/kg/24 hr의 용량, 약 18.4 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 2.39 mg/kg/hr의 상기 제2 속도, 및 약 3.06 mg/kg/hr의 상기 제3 속도의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 91.7 mg/kg/24 hr의 용량, 약 22.9 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 2.99 mg/kg/hr의 상기 제2 속도, 및 약 3.82 mg/kg/hr의 상기 제3 속도의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 114.6 mg/kg/24 hr의 용량, 약 28.7 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 3.73 mg/kg/hr 의 상기 제2 속도, 및 약 4.78 mg/kg/hr의 상기 제3 속도의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 143.3 mg/kg/24 hr의 용량, 약 35.8 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 4.67 mg/kg/hr의 상기 제2 속도, 및 약 5.97 mg/kg/hr의 상기 제3 속도의 용량으로 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 30 mg/kg/24 hr 내지 약 170 mg/kg/24 hr의 용량, 약 7.5 mg/kg/hr 내지 약 42.5 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 0.98 mg/kg/hr 내지 약 5.54 mg/kg/hr의 상기 제2 속도, 및 약 1.25 mg/kg/hr 내지 약 7.08의 상기 제3 속도의 용량으로 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 연속주입의 1 내지 48 시간 동안 투여되는 전체 코엔자임 Q10의 20 내지 30%는 상기 연속주입의 처음 1 시간 동안 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제의 투여는 코엔자임 Q10의 투여 전에 이루어진다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제의 투여는 코엔자임 Q10의 투여 전에 이루어지지 않는다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제의 투여는 코엔자임 Q10의 투여 개시일로부터 1 주 또는 그 이후에 개시된다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제의 투여는 코엔자임 Q10의 투여 개시일로부터 2 주 또는 그 이후에 개시된다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제의 투여는 코엔자임 Q10의 투여 개시일로부터 3 주 또는 그 이후에 개시된다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제의 투여는 코엔자임 Q10의 투여 개시일로부터 4 주 또는 그 이후에 개시된다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제의 투여는 코엔자임 Q10의 투여 개시일로부터 5 주 또는 그 이후에 개시된다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제의 투여는 코엔자임 Q10의 투여 개시일로부터 6 주 또는 그 이후에 개시된다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제의 투여는 코엔자임 Q10의 투여 개시일로부터 7 주 또는 그 이후에 개시된다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제의 투여는 코엔자임 Q10의 투여 개시일로부터 8 주 또는 그 이후에 개시된다.

일부 구체예들에서, 본 발명은 상기 환자의 골수억제를 관찰하는 단계를 더 포함한다.

일부 구체예들에서, 골수억제는 관찰되지 않는다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제는 항암제이다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제는 젬시타빈(gemcitabine), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 류코보린(leucovorin), 및 도세탁셀(docetaxel)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제는 플루다라빈(fludarabine) 및 시타라빈(cytarabine)으로 로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제는 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 파클리탁셀(paclitaxel), 부슬판(busulfan), 메토트렉세이트(methotrexate), 다우노마이신(daunomycin), 독소루비신(doxorubicin), 멜파란(melphalan), 클라드리빈(cladribine), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴vincristine, 클로람부실(chlorambucil), 타목시펜(tamoxifen), 택솔(taxol), 캠토테신(camptothecin), 악티노마이신 D(actinomycin-D), 마이토마이신 C(mitomycin C), 콤브레타스타틴(combretastatin), 시스플라틴(cisplatin), 에토포시드(etoposide), 베라파밀(verapamil), 포도필로톡신(podophyllotoxin), 및 5-플루오로우라실(5-fluorouracil) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제는 코엔자임 Q10으로 치료하는 동안 암의 진행시 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제 코엔자임 Q10으로 치료하는 동안 암이 진행되지 않을 때 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제의 부작용은, 상기 추가 약제와 함께 코엔자임 Q10을 연속주입에 의해 투여받지 않은 환자들과 비교하여, 상기 추가 약제와 함께 코엔자임 Q10을 연속주입에 의해 투여받은 환자들에게서 제한되거나 감소한다.

일부 구체예들에서, 상기 부작용은 골수억제이다.

일부 구체예들에서, 상기 부작용은 심독성이다.

일부 구체예들에서, 상기 암은 고형 종양을 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 고형 종양은 상피성암, 흑색종, 육종, 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구체예들에서, 상기 고형 종양은 유방암, 방광암, 결장암, 직장암, 자궁내막암, 신장암(신세포암), 폐암, 흑색종, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 피부암, 골암, 뇌종양, 자궁암, 간암, 위암, 구강암, 신경아세포종, 고환암, 자궁암, 갑상선암, 및 외음부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10 조성물은 다양한 종류의 고형 종양, 예를 들어 유방암, 방광암, 결장 및 직장암, 자궁내막암, 신장암(신세포암), 폐암, 흑색종, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 피부암, 골암, 뇌종양, 자궁암, 간암, 위암, 구강암, 신경아세포종, 고환암, 자궁암, 갑상선암, 및 외음부암을 치료하는데 사용된다. 일부 구체예들에서, 상기 고형 종양은 삼중음성 유방암(triple negative breast cancer)을 포함하는 유방암을 포함한다. 일부 구체예들에서, 피부암은 흑색종, 편평상피암, 피부T세포림프종(cutaneous T-cell lymphoma, CTCL)을 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 암은 백혈병을 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 백혈병은 급성 림프성(또는 림프구성) 백혈병(acute lymphocytic leukemia, ALL), 급성 골수성(또는 골수성 또는 비림프성) 백혈병(acute myelogenous leukemia, AML), 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL), 및 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia, CML)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 백혈병의 또 다른 종류의 예는 모양세포성 백혈병(hairy cell leukemia, HCL), T-세포 전림프구성 백혈병(T-cell prolymphocytic leukemia, T-PLL), 거대과립림프구성백혈병(large granular lymphocytic leukemia), 및 성인T세포백혈병(adult T-cell leukemia)을 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 백혈병은 급성 백혈병이다.

일부 구체예들에서, 상기 백혈병은 ALL 및 AML으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 12.5 mg/kg/1 일(24 시간)의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 16.5 mg/kg/1 일(24 시간) 의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 22 mg/kg/1 일(24 시간) 의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 27.5 mg/kg/1 일(24 시간) 의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 33 mg/kg/1 일(24 시간) 의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 34.2 mg/kg/1 일(24 시간)의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 42.8 mg/kg/1 일(24 시간)의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 44 mg/kg/1 일(24 시간)의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 53.8 mg/kg/1 일(24 시간)의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 58.7 mg/kg/1 일(24 시간)의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 73.4 mg/kg/1 일(24 시간)의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 91.7 mg/kg/1 일(24 시간)의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 114.6 mg/kg/1 일(24 시간)의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 143.3 mg/kg/1 일(24 시간)의 용량으로 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 33 mg/kg/1 일(24 시간) 내지 약 143.3 mg/kg/1 일(24 시간) 의 용량으로 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 50 mg/kg/1 주의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 66 mg/kg/1 주의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 88 mg/kg/1 주의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 110 mg/kg/1 주의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 137 mg/kg/1 주의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 171 mg/kg/1 주의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 215 mg/kg/1 주의 용량으로 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 50 mg/kg/1 주 내지 약 215 mg/kg/1 주의 용량으로 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 50 mg/kg/1 주의 용량으로 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10 연속적인 정맥주사는 상기 투여의 처음 1 시간 동안 최고 속도에서 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 연속주입의 처음 48 시간 동안 투여된 코엔자임 Q10의 전체 용량의 적어도 5%는 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 연속주입의 처음 48 시간 동안 투여된 코엔자임 Q10의 전체 용량의 적어도 6%는 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 연속주입의 처음 48 시간 동안 투여된 코엔자임 Q10의 전체 용량의 적어도 7%는 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 연속주입의 처음 48 시간 동안 투여된 코엔자임 Q10의 전체 용량의 적어도 8%는 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 연속주입의 처음 48 시간 동안 투여된 코엔자임 Q10의 전체 용량의 적어도 9%는 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 연속주입의 처음 48 시간 동안 투여된 코엔자임 Q10의 전체 용량의 적어도 10%는 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 연속주입의 처음 48 시간 동안 투여된 코엔자임 Q10의 전체 용량의 10% 이하는 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 연속주입의 처음 24 시간 동안 투여된 코엔자임 Q10의 전체 용량의 적어도 20%는 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 연속주입의 처음 24 시간 동안 투여된 코엔자임 Q10의 전체 용량의 적어도 21%는 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 연속주입의 처음 24 시간 동안 투여된 코엔자임 Q10의 전체 용량의 적어도 22%는 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 연속주입의 처음 24 시간 동안 투여된 코엔자임 Q10의 전체 용량의 적어도 23%는 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 연속주입의 처음 24 시간 동안 투여된 코엔자임 Q10의 전체 용량의 적어도 24%는 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 연속주입의 처음 24 시간 동안 투여된 코엔자임 Q10의 전체 용량의 적어도 25%는 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 연속주입의 처음 24 시간 동안 투여된 코엔자임 Q10의 전체 용량의 적어도 26%는 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 연속주입의 처음 24 시간 동안 투여된 코엔자임 Q10의 전체 용량의 적어도 27%는 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 연속주입의 처음 24 시간 동안 투여된 코엔자임 Q10의 전체 용량의 적어도 28%는 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 연속주입의 처음 24 시간 동안 투여된 코엔자임 Q10의 전체 용량의 28% 이하는 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10 연속적인 정맥주사는 일정한 속도로 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 조성물는 0.1% 내지 10% w/v의 코엔자임 Q10을 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 조성물은 1% 내지 10% w/v의 코엔자임 Q10을 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 조성물은 1% 내지 5% w/v의 코엔자임 Q10을 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 조성물은 2% 내지 6% w/v의 코엔자임 Q10의 코엔자임 Q10을 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 조성물은 3% 내지 5% w/v의 코엔자임 Q10의 코엔자임 Q10을 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 방법들은 코엔자임 Q10으로 치료되는 암환자를 선택하는 단계를 더 포함하고, 상기 환자는 적절한 혈액응고를 갖는다.

일부 구체예들에서, 상기 적절한 혈액응고는 50,000/mcL의 혈소판 한계값 및 정상 한계치 내의 프로트롬빈 시간(prothrombin time, PT), 부분 트롬보플라스틴 시간(partial thromboplastin time, PTT), 및 국제 정상화 비율(international normalized ratio, INR)을 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 방법들은 상기 코엔자임 Q10으로 치료하기 위한 암환자를 선택하는 단계를 더 포함하고, 상기 환자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 환자의 적어도 하나의 증상 또는 특징을 보이는 것을 특징으로 한다:

(a) HMG-CoA 환원효소 억제제들을 복용 중인 환자;

(b) 디곡신(digoxin), 디기톡신, 라나토시드 C(lanatoside C), 또는 모든 형태의 디기탈리스 알칼로이드(digitalis alkaloid)를 복용 중인 환자;

(c) 제어가 불가능하거나 심각한 응혈이상 또는 지난 6 개월 내에 임상적으로 유의미한 출혈 병력이 있는 환자;

(d) 객혈, 코피, 혈변배설, 혈뇨, 또는 위장관 출혈 중 적어도 하나의 증상을 가진 환자;

(e) 출혈에 대한 소인을 가진 환자;

(f) 항응혈제를 복용해 온 환자;

(g) 임상적으로 유의미한 출혈과 함께 3 등급 이상의 혈소판 감소증이 있는 환자;

(h) 4 등급 이상의 혈액학적 독성이 있는 환자;

(i) 임상적으로 유의미한 출혈과 함께 2 등급의 INR/PTT 상승을 보이는 환자; 및

(j) 3 등급의 INR/PTT 이상을 보이는 환자.

전술된 방법의 일부 구체예들에서, 출혈 소인은 빌러브란트씨 병(von Willebrand's disease)을 포함한다. 전술된 방법들의 일부 구체예들에서, 4 등급 이상의 혈액학적 독성은 사망, 4 등급의 빈혈증, 4 등급의 혈소판 감소증, 5 일을 초과하는 기간 동안 4 등급의 호중성 백혈구 감소증, 및 발열 또는 확인된 감염(documented infection)과 함께 어떠한 기간 동안의 4 등급의 호중성 백혈구 감소증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명은 적어도 6 시간 내지 적어도 48 시간 동안으로 연속적인 정맥주사 동안의 1 회 분량의 코엔자임 Q10의 주입 시간을 늘림으로써 정맥주사되는 코엔자임 Q10의 치료지수(therapeutic index)를 개선하는 방법들을 제공한다.

일부 구체예들에서, 환자의 코엔자임 Q10에 대한 반응은 4주 주기의 마지막에 검사된다. 일부 구체예들에서, 종양 진행이 RECIST 기준에 의해 관찰되지 않는다면, 환자에 대한 코엔자임 Q10 치료는 지속된다. 일부 구체예들에서, 종양 진행이 RECIST 기준에 의해 관찰되지 않는다면, 환자는 오직 코엔자임 Q10 만을 사용하여 지속적으로 치료된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10의 용량은 처음 28일의 치료 동안 투여된 코엔자임 Q10의 용량과 비교하여 증가된다. 일부 구체예들에서, 상기 증가된 용량은 21 일 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 증가된 용량은 매주 한 차례 96 시간의 연속주입에 의해 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 용량은 환자에 대한 최대 허용량이 확인될 때까지 연속적으로증가된다.

일부 구체예들에서, 종양 진행이 RECIST 기준에 의해 관찰된다면, 환자는 표준 화학요법(standard of care chemtherapy)을 보충하여 코엔자임 Q10으로 지속적으로 치료된다. 일부 구체예들에서, 상기 표준 화학요법은 젬시타빈, 류코보린과 함께 5-플루오로우라실, 및 도세탁셀로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 젬시타빈은 600 mg/m²의 시작용량(starting dose)으로 매주 1 회 정맥주사된다. 일부 구체예들에서, 100 mg/m²의 류코보린(LV)과 함께 350 mg/m²의 시작용량으로 매주 1 회 5-플루오로우라실(5-FU)을 정맥 주사한다. 일부 구체예들에서, 20 mg/m²의 시작용량으로 매주 1 회 정맥주사한다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 18 일동안 연속주입에 의해 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 백혈병이다. 일부 구체예들에서, 병의 진행이 표준기준에 의해 관찰되지 않는다면, 환자 코엔자임 Q10으로 지속적으로 치료된다. 일부 구체예들에서, 병의 진행이 표준 기준에 의해 관찰된다면, 환자는 단지 코엔자임 Q10만을 사용하여 지속적으로 치료된다. 일부 구체예들에서, 종양 진행이 표준기준에 의해 관찰된다면, 환자는 표준 화학요법을 보충하여 코엔자임 Q10으로 지속적으로 치료된다. 일부 구체예들에서, 상기 치료표준.

바람직한 코엔자임 Q10 조성물들 및 정맥내 투여량들이, 예를 들어, 국제공개공보 제국제공개공보 제WO2011112900호에서 제공된다.

본 발명의 일부 구체예들에서, 코엔자임 Q10 화합물은 나노현탁액(nanodispersion)으로 제형화된다.

본 발명의 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10 화합물은 하기를 포함하는 코엔자임 Q10 제제로서 정맥주사용으로 제공된다:

수용액;

입자들의 나노현탁액으로 분산된 코엔자임 Q10; 및

분산 안정화제 및 옵소닌화 환원제(opsonization reducer) 중 적어도 하나,

상기 코엔자임 Q10의 나노현탁액은 200 nm 미만의 평균입자크기를 갖는 나노입자들로 분산된다. 일부 구체예들에서, 상기 분산 안정화제는 페길화된(pegylated) 피마자유, Cremophor® EL, Cremophor® RH 40, 페길화된 비타민 E, 비타민 E TPGS, 및 다이미리스토일포스파티딜 클로라인(dimyristoylphosphatidyl choline, DMPC) 으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 분산 안정화제는 DMPC이다. 일부 구체예들에서, 상기 옵소닌화 환원제는 폴록사머(poloxamer) 및 폴록사민(poloxamine)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 옵소닌화 환원제는 폴록사머 188이다. 일부 구체예들에서, 상기 옵소닌화 환원제 는 폴록사머 188이고, 상기 분산 안정화제는 DMPC이다.

본 발명의 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10 제제는 무게/부피(w/v) 백분율로 4%의 코엔자임 Q10, 3%의 DMPC, 및 1.5%의 폴록사머 188을 포함한다.

본 발명의 일부 구체예들에서, 상기 CoQ10 화합물은 추가 약제와 함께 환자에게 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 추가 약제는 화학요법 치료제이다.

바람직한 본 발명의 일부 구체예들에서, 상기 CoQ10 화합물은 코엔자임 Q10이다.

본 발명은 본 발명에서 제공된 방법들 중 어떤 방법으로 사용하기 위한 정맥주사되는 코엔자임 Q10을 제공한다.

본 발명은 본 발명에서 제공된 방법들 중 어떤 방법으로 사용하기 위한 정맥주사되는 코엔자임 Q10의 용도를 제공한다.

본 발명은 본 발명에서 제공된 방법들 중 어떤 방법으로 사용하기 위한 코엔자임 Q10을 포함하는 약제 조성물들을 제공한다.

본 발명은 본 발명에서 제공되는 방법들 중 어떤 방법을 실시하기 위한 CoQ10 화합물을 포함하는 조성물들을 제공한다.

본 발명의 일부 구체예들에서, 상기 CoQ10 화합물은 매주 적어도 1 회 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 CoQ10 화합물은 매주 적어도 2 회 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 CoQ10 화합물은 매주 적어도 3 회 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 CoQ10 화합물은 매주 1 회 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 CoQ10 화합물은 매주 2 회 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 CoQ10 화합물은 매주 3 회 투여된다.

본 발명의 일부 구체예들에서, 상기 CoQ10 화합물은 적어도 5.6 mg/kg/1회 용량, 적어도 11.2 mg/kg/1회 용량, 적어도 22.5 mg/kg/1회 용량, 적어도 33 mg/kg/1회 용량, 적어도 44 mg/kg/1회 용량, 적어도 58.7 mg/kg/1회 용량, 적어도 73.4 mg/kg/1회 용량, 적어도 78.2 mg/kg/1회 용량, 적어도 91.7 mg/kg/1회 용량, 적어도 104.3 mg/kg/1회 용량, 적어도 114.6 mg/kg/1회 용량, 적어도 139 mg/kg/1회 용량, 및 적어도 78.2 mg/kg/1회 용량으로 이루어진 군으로부터 선택되는 24 시간 투여량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 CoQ10 화합물은 적어도 50 mg/kg/1회 용량, 적어도 75 mg/kg/1회 용량, 적어도 100 mg/kg/1회 용량, 또는 적어도 125 mg/kg/1회 용량, 적어도 150 mg/kg/1회 용량, 적어도 200 mg/kg/1회 용량의 24 시간 투여량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 용량은 네차례(4)의 연이은 24 시간 동안 (즉, 96 시간 동안 연속주입) 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 용량은 18 차례의 연이은 24 시간 동안(즉, 432 시간 동안 연속주입) 투여된다.

본 발명의 일부 구체예들에서, 상기 CoQ10 화합물은 500 mg/kg/1회 용량 이하, 400 mg/kg/1회 용량 이하, 300 mg/kg/1회 용량 이하, 250 mg/kg/1회 용량 이하, 200 mg/kg/1회 용량 이하, 150 mg/kg/1회 용량 이하, 또는 100 mg/kg/1회 용량 이하의 24 시간 투여량으로 투여된다.

본 발명의 일부 구체예들에서, 상기 CoQ10 화합물은 적어도 50 mg/kg/1회 용량, 적어도 66 mg/kg/1회 용량, 적어도 88 mg/kg/1회 용량, 적어도 110 mg/kg/1회 용량, 적어도 137 mg/kg/1회 용량, 적어도 171 mg/kg/1회 용량, 및 적어도 215 mg/kg/1회 용량으로 이루어진 군으로부터 선택되는 96 시간 투여량으로 투여된다. 본 발명의 일부 구체예들에서, 상기 CoQ10 화합물은 약 50 mg/kg/1회 용량, 약 66 mg/kg/1회 용량, 약 88 mg/kg/1회 용량, 약 110 mg/kg/1회 용량, 약 137 mg/kg/1회 용량, 약 171 mg/kg/1회 용량, 및 약 215 mg/kg/1회 용량으로 이루어진 군으로부터 선택되는 96 시간 투여량으로 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 CoQ10 화합물은 환자에게 Grade III의 독성을 초래하지 않는 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 CoQ10 화합물은 환자에게 Grade IV의 독성을 초래하지 않는 용량으로 투여된다.

본 발명의 일부 구체예들에서, 적어도 12 회분의 상기 CoQ10 화합물을 환자에게 투여한다. 즉, 일부 구체예들에서, 적어도 8 회분, 9 회분, 10 회분, 11 회분, 12 회분, 13 회분, 14 회분, 15 회분, 16 회분, 17 회분, 18 회분, 19 회분, 20 회분, 21 회분, 22 회분, 23 회분, 24 회분, 25 회분, 62 회분, 27 회분, 28 회분, 29 회분, 30 회분, 31 회분, 32 회분, 33 회분, 34 회분, 35 회분, 36 회분, 37 회분, 38 회분, 39 회분, 40 회분, 45 회분, 50 회분, 55 회분, 60 회분, 65 회분, 70 회분, 75 회분, 80 회분, 85 회분, 90 회분, 95 회분, 100 회분, 그 이상의 횟수로 환자에게 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 환자는 적어도 4 주 동안 CoQ10으로 치료된다. 일부 구체예들에서, 상기 환자는 적어도 8 주 동안 CoQ10으로 치료된다. 즉, 일부 구체예들에서, 상기 환자는 적어도 4 주 동안, 5 주 동안, 6 주 동안, 7 주 동안, 8 주 동안, 9 주 동안, 10 주 동안, 11 주 동안, 12 주 동안, 13 주 동안, 14 주 동안, 15 주 동안, 16 주 동안, 17 주 동안, 18 주 동안, 19 주 동안, 20 주 동안, 21 주 동안, 22 주 동안, 23 주 동안, 24 주 동안, 25 주 동안, 62 주 동안, 27 주 동안, 28 주 동안, 29 주 동안, 30 주 동안, 31 주 동안, 32 주 동안, 33 주 동안, 34 주 동안, 35 주 동안, 36 주 동안, 37 주 동안, 38 주 동안, 39 주 동안, 40 주 동안, 45 주 동안, 50 주 동안, 55 주 동안, 60 주 동안, 65 주 동안, 70 주 동안, 75 주 동안, 80 주 동안, 85 주 동안, 90 주 동안, 95 주 동안, 100 주 동안, 또는 그 이상의 기간 동안 CoQ10으로 치료된다.

바람직한 구체예에서, 상기 코엔자임 Q10은 투여 전에 약 3% 내지 약 5%의 코엔자임 Q10(예, 약 4%) 용액에서 제형화된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 적절한 담체를 사용하여 투여하기 전에 약 3% 내지 약 5%의 코엔자임 Q10 용액으로 제형화된다.

일부 구체예들에서, 환자의 치료상태는 하나 이상의 마커의 검출에 의해 검사되거나 관찰된다. 이러한 방법에 사용되는 마커들의 예는 단백질 마커들, 핵산 마커들, 및 지질 마커들을 포함한다. 마커들은 비제한적인 예인 혈액, 소변, 또는 조직을 포함하는 모든 환자 시료에서 검사되거나 관찰될 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 이상의 마커들은 적어도 하나 암 마커이다. 일부 구체예들에서, 하나 이상의 마커들은 적어도 하나의 신진대사와 관련된 마커이다.

또한, 본 발명은 적어도 48 시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 코엔자임 Q10을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 암환자의 암을 치료하는 방법들을 제공한다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 상기 제1 속도에서 약 0.5 시간 내지 약 3 시간 동안 또는 약 0.5 시간 내지 약 2 시간 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 상기 제1 속도에서 약 1 시간 동안 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 제1 속도에서의 상기 투여 및 상기 제2 속도에서의 상기 투여를 포함하는 총 시간은 약 24 시간, 약 48 시간, 또는 약 72 시간이다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은은 적어도 48 시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 적어도 72 시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 적어도 96 시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 적어도 144 시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 연속적인 정맥주사는 1 주일에 1 회 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 연속주입은 1 주일에 2 회 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 제1 속도는 3.1 mg/kg/hr 이하, 4.2 mg/kg/hr, 5.5 mg/kg/hr 이하, 7.4 mg/kg/hr 이하, 8.3 mg/kg/hr 이하, 9.2 mg/kg/hr 이하, 11.0 mg/kg/hr 이하, 11.2 mg/kg/hr 이하, 14 mg/kg/hr 이하, 14.5 mg/kg/hr 이하, 18.0 mg/kg/hr 이하, 18.4 mg/kg/hr 이하, 19.6 mg/kg/hr 이하, 22.9 mg/kg/hr 이하, 26.0 mg/kg/hr 이하, 28.7 mg/kg/hr 이하, 또는 35.8 mg/kg/hr 이하이다.

또한, 본 발명은 (a) 두 가지 이상의 상이한 속도로 코엔자임 Q10을 포함하는 조성물을 연속적인 정맥주사에 의해 투여하는 단계; (b) 환자의 혈액응고 감소를 관찰하는 단계; 및 (c) 혈액응고가 감소된 것으로 확인된 환자에게 코엔자임 Q10의 투여를 중단하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 암환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 (a) 두 가지 이상의 상이한 속도로 코엔자임 Q10을 포함하는 조성물을 연속적인 정맥주사에 의해 투여하는 단계; (b) 환자의 혈액응고 감소를 관찰하는 단계; (c) 혈액응고가 감소된 것으로 확인된 환자에게 혈액응고를 높이기 위한 약제를 투여하는 단계; (d) 상기 환자가 정상적인 혈액응고를 갖는 것을 확인하는 단계; 및 (e) 상기 코엔자임 Q10의 투여를 지속하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 암환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명 (a) 두 가지 이상의 상이한 속도로 코엔자임 Q10을 포함하는 조성물을 연속적인 정맥주사에 의해 투여하는 단계; (b) 환자의 혈액응고 감소를 관찰하는 단계; 및 (c) 정상적인 혈액응고를 갖는 것으로 확인된 환자에게 코엔자임 Q10의 투여를 지속하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 암환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다.

또한, (a) 적어도 48 시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 코엔자임 Q10을 포함하는 조성물을 투여하는 단계; (b) 환자의 혈액응고 감소를 관찰하는 단계; 및 (c) 혈액응고가 감소된 것으로 확인된 환자에게 코엔자임 Q10의 투여를 중단하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 암환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 (a) 적어도 48 시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 코엔자임 Q10을 포함하는 조성물을 투여하는 단계; (b) 환자의 혈액응고 감소를 관찰하는 단계; (c) 혈액응고가 감소된 것으로 확인된 환자에게 혈액응고를 높이기 위한 약제를 투여하는 단계; (d) 상기 환자가 정상적인 혈액응고를 갖는 것을 확인하는 단계; 및(e) 상기 코엔자임 Q10의 투여를 지속하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 암환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 (a) 적어도 48 시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 코엔자임 Q10을 포함하는 조성물을 투여하는 단계; (b) 환자의 혈액응고 감소를 관찰하는 단계; 및 (c) 정상적인 혈액응고를 갖는 것으로 확인된 환자에게 코엔자임 Q10의 투여를 지속하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 암환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 구체예들에서, 상기 감소된 혈액응고에서의 INR은 2 보다 높고, 상기 정상적인 혈액응고에서의 INR은 2 이하이다. 일부 구체예들에서, 상기 감소된 혈액응고에서의 INR은 3보다 높고, 상기 정상적인 혈액응고에서의 INR은 3 이하이다. 일부 구체예들에서, 상기 감소된 혈액응고에서의 혈소판 한계값(platelet threshold)은 50,000/uL 미만이다. 일부 구체예들에서, 상기 정상적인 혈액응고에서의 혈소판 한계값은 적어도 50,000/uL이다.

또한, 본 발명은 암환자에게 코엔자임 Q10을 포함하는 조성물을 적어도 48 시간 동안 연속적인 정맥주사로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자에서의 부작용의 심화는 상기 코엔자임 Q10을 동량으로 6 시간 이하 동안 정맥주사하는 경우와 비교하여 감소되는 것을 특징으로 하는 정맥주사되는 코엔자임 Q10에 의한 암치료와 관련된 부작용을 예방하거나 상기 부작용의 심화를 방지하는 방법을 제공한다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 적어도 72 시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 적어도 96 시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 적어도 144 시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 연속적인 정맥주사는 1 주일에 2 회 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 연속적인 정맥주사는 1 주일에 1 회 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 부작용은 응혈이상을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 부작용은 출혈을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 부작용은 적어도 2의 INR, 또는 적어도 3의 INR를 포함한다.

또한, 본 발명은 약 96 시간 동안의 연속적인 정맥주사에 의한 코엔자임 Q10을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물은 제1 속도, 제2 속도, 및 제3 속도로 연속적으로 투여되고, (a) 상기 제1 속도는 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여되는 최고 투여속도이고; (b) 상기 제2 속도는 상기 연속적인 정맥주사의 2 내지 48 동안 투여되는 최저 투여속도이고; 그리고 (c) 상기 제3 속도는 상기 제1 속도와 상기 제2 속도의 중간속도이고, 상기 연속적인 정맥주사의 49 내지 96 시간 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 암치료 방법을 제공한다.

일부 구체예들에서, 상기 연속적인 정맥주사의 1 내지 48 시간 동안 투여되는 코엔자임 Q10의 용량은 상기 연속적인 정맥주사의 49 내지 96 시간 동안 투여되는 코엔자임 Q10 의 용량과 동일하다.

또한, 본 발명은 코엔자임 Q10을 포함하는 조성물을 연속적인 정맥주사에 의해 약 144 시간 동안 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물은 제1 속도, 제2 속도, 및 제3 속도로 연속적으로 투여되고, (a) 상기 제1 속도는 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여되는 최고 투여속도이고; (b) 상기 제2 속도는 상기 연속적인 정맥주사의 2 내지 72 동안 투여되는 최저 투여속도이고; 그리고 (c) 상기 제3 속도는 상기 제1 속도와 상기 제2 속도의 중간속도이고, 상기 연속적인 정맥주사의 73 내지 144 시간 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 암치료 방법을 제공한다.

일부 구체예들에서, 상기 연속적인 정맥주사의 1 내지 72 시간 동안 투여되는 코엔자임 Q10의 용량은 상기 연속적인 정맥주사의 73 내지 144 시간 동안 투여되는 코엔자임 Q10 의 용량과 동일하다.

일부 구체예들에서, 상기 제1 속도는 3.1 mg/kg/hr 이하, 4.2 mg/kg/hr 이하, 5.5 mg/kg/hr 이하, 7.4 mg/kg/hr 이하, 8.3 mg/kg/hr 이하, 9.2 mg/kg/hr 이하, 11.0 mg/kg/hr 이하, 11.2 mg/kg/hr 이하, 14.0 mg/kg/hr 이하, 14.5 mg/kg/hr 이하, 18.0 mg/kg/hr 이하, 18.4 mg/kg/hr 이하, 19.6 mg/kg/hr 이하, 22.9 mg/kg/hr 이하, 26.0 mg/kg/hr 이하, 28.7 mg/kg/hr 이하, 및 35.8 mg/kg/hr 이하로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 50 mg/kg/48 hr의 용량 및 약 4.2 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 66 mg/kg/48 hr의 용량 및 약 5.5 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 88 mg/kg/48 hr의 용량 및 약 7.4 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 110 mg/kg/48 hr의 용량 및 약 9.2 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 137 mg/kg/48 hr의 용량 및 약 11 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 171 mg/kg/48 hr의 용량 및 약 14 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 215 mg/kg/48 hr의 용량 및 약 18 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 및 약 40 mg/kg/48 hr 내지 약 250 mg/kg/48 hr의 용량 및 약 3.4 mg/kg/hr 내지 약 21 mg/kg/hr의 상기 제1 속도로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 38 mg/kg/72 hr의 용량 및 약 3.1 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 50 mg/kg/72 hr의 용량 및 약 4.1 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 66 mg/kg/72 hr의 용량 및 약 5.4 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 88 mg/kg/72 hr의 용량 및 약 7.2 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 110 mg/kg/72 hr의 용량 및 약 9.0 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 137 mg/kg/72 hr의 용량 및 약 11.2 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 171 mg/kg/72 hr의 용량 및 약 14.0 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 215 mg/kg/72 hr의 용량 및 약 17.6 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 및 약 38 mg/kg/72 hr 내지 약 250 mg/kg/72 hr의 용량 및 약 3.1 mg/kg/hr 내지 약 21 mg/kg/hr의 상기 제1 속도로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 연속적인 정맥주사에 의해 96 시간 동안 투여된 전체 코엔자임 Q10의 3 내지 5%가 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 연속적인 정맥주사에 의해 144 시간 동안 투여된 전체 코엔자임 Q10의 3 내지 5%가 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여된다.

또한, 본 발명은 코엔자임 Q10을 포함하는 조성물을 약 18 일 동안 연속적인 정맥주사에 의해 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물은 제1 속도, 제2 속도, 및 제3 속도로 연속적으로 투여되고, (a) 상기 제1 속도는 상기 연속주입의 처음 1 시간 동안 투여되는 최고속도; (b)상기 제2 속도는 상기 연속주입의 2 내지 24 시간 동안 투여되는 최저속도이고; 및(c) 상기 제3 속도는 상기 제1 속도와 상기 제2 속도의 중간속도이고 상기 연속주입의 2 내지 17일 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 암치료 방법을 제공한다.

일부 구체예들에서, 상기 연속적인 정맥주사의 각각의 24 시간 동안 투여되는 코엔자임 Q10의 용량은 동일하다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 33 mg/kg/24 hr의 용량 및 약 8.3 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 44 mg/kg/24 hr의 용량 및 약 11 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 58.7 mg/kg/24 hr의 용량 및 약 14.7 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 73.4 mg/kg/24 hr의 용량 및 약 18.4 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 91.7 mg/kg/24 hr의 용량 및 약 22.9 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 114.6 mg/kg/24 hr의 용량 및 약 28.7 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 약 143.3 mg/kg/24 hr의 용량 및 약 35.8 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 및 약 30 mg/kg/24 hr 내지 약 170 mg/kg/24 hr의 용량 및 약 7.5 mg/kg/hr 내지 약 42.5 mg/kg/hr의 상기 제1 속도로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 추가 약제와 함께 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 추가 약제의 투여는 상기 코엔자임 Q10의 투여의 개시일과 동일자에 개시된다. 일부 구체예들에서, 상기 추가 약제의 투여는 코엔자임 Q10의 투여 개시일로부터 1 주 또는 그 이후, 코엔자임 Q10의 투여 개시일로부터 2 주 또는 그 이후, 코엔자임 Q10의 투여 개시일로부터 3 주 또는 그 이후, 코엔자임 Q10의 투여 개시일로부터 4 주 또는 그 이후, 코엔자임 Q10의 투여 개시일로부터 5 주 또는 그 이후, 코엔자임 Q10의 투여 개시일로부터 6 주 또는 그 이후, 코엔자임 Q10의 투여 개시일로부터 7 주 또는 그 이후, 또는 코엔자임 Q10의 투여 개시일로부터 8 주 또는 그 이후에 개시된다.

일부 구체예들에서, 상기 방법들은 상기 환자의 골수억제를 관찰하는 단계를 더 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제는 항암제이다. 일부 구체예들에서, 상기 추가 약제는 화학요법 치료제이다. 일부 구체예들에서, 상기 추가 약제는 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 류코보린, 도세탁셀, 플루다라빈, 시타라빈, 시클로포스파미드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 부슬판, 메토트렉세이트, 다우노마이신, 독소루비신, 멜파란, 클라드리빈, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 클로람부실, 타목시펜, 택솔, 캠토테신, 악티노마이신 D, 마이토마이신 C, 콤브레타스타틴, 시스플라틴, 에토포시드, 베라파밀, 포도필로톡신, 및 5-플루오로우라실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 추가 약제는 혈관생성 억제제이다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 약제는 코엔자임 Q10으로 치료하는 동안 암의 진행시 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 추가 약제는 코엔자임 Q10으로 치료하는 동안 암이 진행되지 않을 때 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 부작용은 골수억제이다. 일부 구체예들에서, 상기 부작용은 심독성이다.

일부 구체예들에서, 상기 암은 고형 종양을 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 고형 종양은 유방암, 방광암, 결장암, 직장암, 자궁내막암, 신장암(신세포암), 폐암, 흑색종, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 피부암, 골암, 뇌종양, 자궁암, 간암, 위암, 구강암, 신경아세포종, 고환암, 자궁암, 갑상선암, 및 외음부암으 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 고형 종양은 삼중음성 유방암을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 피부암은 흑색종, 편평상피암, 및 피부T세포림프종(CTCL)을 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 암은 백혈병을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 백혈병은 급성 림프성 백혈병(acute lymphocytic leukemia, ALL), 급성 골수 백혈병(acute myelogenous leukemia, AML), 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL), 및 만성 골수성 백혈병(CML), 모양세포성 백혈병(HCL), T-세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 거대과립림프구성백혈병, 및 성인T세포백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구체예들에서, 상기 백혈병은 급성 백혈병이다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 10 mg/kg/1 일(24 시간) 내지 약 150 mg/kg/1 일(24 시간)의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 11.8 mg/kg/1 일(24 시간), 약 12.5 mg/kg/1 일(24 시간), 약 14.4 mg/kg/1 일(24 시간), 약 15.6 mg/kg(24 시간), 약 16.5 mg/kg/1 일(24 시간), 약 19 mg/kg/1 일(24 시간), 약 20.4 mg/kg/1 일(24 시간), 약 22 mg/kg/1 일(24 시간), 약 25 mg/kg/1 일(24 시간), 약 27.5 mg/kg/1 일(24 시간), 약 29.3 mg/kg/1 일(24 시간), 약 33 mg/kg/1 일(24 시간), 약 34.2 mg/kg/1 일(24 시간), 약 36.7 mg/kg/1 일(24 시간), 약 41.7 mg/kg/1 일(24 시간), 42.8 mg/kg/1 일(24 시간), 약 44 mg/kg/1 일(24 시간), 약 45.7 mg/kg/1 일(24 시간), 약 51.9 mg/kg/1 일(24 시간), 약 53.8 mg/kg/1 일(24 시간), 약 55 mg/kg/1 일(24 시간), 약 57 mg/kg/1 일(24 시간), 약 58.7 mg/kg/1 일(24 시간), 약 64.8 mg/kg/1 일(24 시간), 약 66.7 mg/kg/1 일(24 시간), 약 68.5 mg/kg/1 일(24 시간), 약 71.7 mg/kg/1 일(24 시간), 약 73.4 mg/kg/1 일(24 시간), 약 81.5 mg/kg/1 일(24 시간), 약 85.5 mg/kg/1 일(24 시간), 약 91.7 mg/kg/1 일(24 시간), 약 107.5 mg/kg/1 일(24 시간), 약 114.6 mg/kg/1 일(24 시간), 및 약 143.3 mg/kg/1 일(24 시간)로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 약 38 mg/kg/1 주, 약 50 mg/kg/1 주, 약 66 mg/kg/1 주, 약 76 mg/kg/1 주, 약 88 mg/kg/1 주, 약 100 mg/kg/1 주, 약 110 mg/kg/1 주, 약 132 mg/kg/1 주, 약 137 mg/kg/1 주, 약 171 mg/kg/1 주, 약 176 mg/kg/1 주, 약 215 mg/kg/1 주, 약 220 mg/kg/1 주, 약 274 mg/kg/1 주, 약 342 mg/kg week, 및 약 430 mg/kg/1 주로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10의 연속적인 정맥주사는 상기 투여의 처음 1 시간 동안 최고 속도로 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 연속주입의 처음 48시간 동안 투여된 코엔자임 Q10의 전체 투여량의 적어도 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10%는 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 연속주입의 처음 24 시간 동안 투여되는 코엔자임 Q10의 전체 투여량의 적어도 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 또는 28%는 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 조성물은 0.1% 내지 20% w/v의 코엔자임 Q10을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 조성물은 1% 내지 10% w/v의 코엔자임 Q10을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 조성물은 1% 내지 5% w/v의 코엔자임 Q10을 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 적절한 혈액응고는 50,000/mcL의 혈소판 한계값 및 정상 한계치 내의 프로트롬빈 시간(prothrombin time, PT), 부분 트롬보플라스틴 시간(partial thromboplastin time, PTT), 및 국제 정상화 비율(international normalized ratio, INR)를 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 방법들은 상기 코엔자임 Q10으로 치료하기 위한 암환자를 선택하는 단계를 더 포함하고, 상기 환자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 환자의 적어도 하나의 증상 또는 특징을 보이는 것을 특징으로 한다: (a) HMG-CoA 환원효소 억제제들을 복용 중인 환자; (b) 디곡신(digoxin), 디기톡신, 라나토시드 C(lanatoside C), 또는 모든 형태의 디기탈리스 알칼로이드(digitalis alkaloid)를 복용 중인 환자; (c) 제어가 불가능하거나 심각한 응혈이상 또는지난 6 개월 내에 임상적으로 유의미한 출혈 병력이 있는 환자; (d) 객혈, 코피, 혈변배설, 혈뇨, 또는 위장관 출혈 중 적어도 하나의 증상을 가진 환자; (e) 출혈에 대한 소인을 가진 환자; (f) 항응혈제를 복용해 온 환자; (g) 임상적으로 유의미한 출혈과 함께 3 등급 이상의 혈소판 감소증이 있는 환자; (h) 4 등급 이상의 혈액학적 독성이 있는 환자; (i) 임상적으로 유의미한 출혈과 함께 2 등급의 INR/PTT 상승을 보이는 환자; 및 (j) 3 등급의 INR/PTT 이상을 보이는 환자.

일부 구체예들에서, 상기 방법들은 상기 코엔자임 Q10의 1회 투여량의 투여시간을 6 시간 이하 내지 연속적으로 정맥주사되는 적어도 48 시간으로 연장함으로써 정맥주사되는 코엔자임 Q10의 치료지수(therapeutic index)를 향상시키는 단계를 포함한다.

또한, 본 발명은 상기 코엔자임 Q10의 1회 투여량의 투여시간을 6 시간 이하 내지 연속적으로 정맥주사되는 적어도 48 시간으로 연장함으로써 정맥주사되는 코엔자임 Q10의 치료지수를 향상시키는 방법을 제공한다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 적어도 2 차례 투여된다.

또한, 본 발명은 전술된 방법들 중 어느 하나의 방법으로 사용되는 정맥주사되는 코엔자임 Q10을 제공한다.

또한, 본 발명은 전술된 방법들 중 어느 하나의 방법으로 정맥주사되는 코엔자임 Q10의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 전술된 방법들 중 어느 하나의 방법에 따른 코엔자임 Q10을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.

이 외의 구체들은 하기에서 설명된다.

본 발명에 따르면 암, 예를 들어, 고형 종양 또는 비고형성 종양(예, 백혈병)을 치료하는 방법들이 제공된다.

도 1은 코엔자임 Q10으로(선택적으로 다른 치료제들과 조합하여) 고형 종양이 있는 환자들을 치료하기 위한 임상시험의 치료 방법의 순서도를 도시한다.
도 2는 코엔자임 Q10으로(선택적으로 다른 치료제들과 조합하여) 백혈병 환자들을 치료하기 위한 임상시험의 치료 방법의 순서도를 도시한다.
도 3은 상기 임상시험 프로토콜들의 순서도를 도시한다.
도 4는 급성 골수성 백혈병이 있는 실험쥐들의 연구에 의한 생존 결과들을 도시한다. x 축은 치료 시작일로부터의 일자를 나타낸다. 여기에서, Day 1은 치료 시작일이다. Y 축은 생존 동물의 수를 나타낸다.
도 5는 급성 적백혈병이 있는 실험쥐들의 연구에 의한 생존 결과들을 도시한다. x 축은 치료 시작일로부터의 일자를 나타낸다. 여기에서, Day 1은 치료 시작일이다. Y 축은 생존 동물의 수를 나타낸다.
도 6은 암 세포주들의 생존력에 대한 코엔자임 Q10의 효과를 도시한다. 상기 세포주 각각을 고정된 용량(100 uM)의 코엔자임 Q10으로 처리한다. 도시된 데이터는 48 시간 또는 72 시간 동안 코엔자임 Q10의 부존재 또는 존재하에서의 세포 생존력을 나타낸다.
도 7은 췌장암 임상 전인 동물모델의 전체 생존률에 대한 코엔자임 Q10 단독의 효과 또는 젬시타빈과 코엔자임 Q10의 조합물의 효과를 평가하기 위하여 사용된 세가지의 처방들을 도시한다. 본 연구는 체중 1 kg 당 50 mg의 용량으로 코엔자임 Q10을 단독으로(처방 1 및 처방 2), 체중 1 kg 당 50 mg 또는 75 mg의 용량으로 코엔자임 Q10을 단독으로, (처방 3), 또는 상기 코엔자임 Q10과 젬시타빈의 조합물을 (1체중 1 kg 당 50 mg) 1일 1회, 1일 2회, 또는 1 일 3 회 투여하는 것을 포함한다.
도 8A 내지 8C는 췌장암 동물모델의 생존에 대한 젬시타빈, 코엔자임 Q10(체중 1 kg 당 50 mg의 용량), 및 젬시타빈 + 코엔자임 Q10의 조합물의 효과를 도시한다. 1일 1회 코엔자임 Q10으로 치료된 동물의 생존 프로필(도 8A), 1일 2회 코엔자임 Q10(도 8B) 및 1 일 3 회 코엔자임 Q10 단독치료 또는 젬시타빈과 조합하여 치료된 동물의 생존 프로필(도 8C)이 도시된다. x 축은 치료 시작일로부터의 일자를 나타내고, y 축은 생존 동물의 수를 나타낸다.
도 9는 췌장암 동물모델의 생존기간에 대한 다양한 농도로 연속주입되는 코엔자임 Q10의 효과를 도시한다. 매일 1 kg의 체중 당 25 mg, 50 mg, 또는 100 mg의 용량의 코엔자임 Q10를 용이하게 연속주입하기 위하여 주입펌프를 외과적으로 동물들에게 시술하였다. x 축은 치료 시작일로부터의 일자를 나타내고, y 축은 생존 동물의 수를 나타낸다.
도 10은 전립선암 동물모델의 생존에 대한 다양한 농도로 연속주입되는 코엔자임 Q10의 효과를 도시한다. 코엔자임 Q10은 두 가지의 상이한 투약 처방으로 투여되었다. 즉, 매일 1 kg의 체중 당 75 mg의 용량(8 시간 마다 1 kg의 체중 당 25 mg의 용량으로 투약됨)으로 투여하거나, 1 kg의 체중 당 75 mg의 용량으로 연속주입에 의해 코엔자임 Q10을 투여하였다. 치료는 본 연구의 전체 연구기간 동안 지속되었다. x 축은 치료 시작일로부터의 일자를 나타내고, y 축은 생존 동물의 수를 나타낸다.
도 11은 이미 많은 치료를 받은 재발된 위암 환자에서의 66 mg/kg/1 주 용량의 코엔자임 Q10 투여에 대한 초기 반응을 나타내는 PET 검사를 도시한다.
도 12는 폐 녹색종이 주입된 래트들에서 매일 3 차례 코엔자임 Q10 투여 및 코엔자임 Q10의 연속주입에 의한 효과를 도시한다. x 축은 치료 시작일로부터의 일자를 나타내고, y 축은 생존 동물의 수를 나타낸다.
도 13은 간 녹색종이 주입된 래트들에서 매일 3 차례 코엔자임 Q10 투여 및 코엔자임 Q10의 연속주입에 의한 효과를 도시한다. x 축은 치료 시작일로부터의 일자를 나타내고, y 축은 생존 동물의 수를 나타낸다.
도 14는 인간 폐암 세포가 주입된 래트들에서 코엔자임 Q10 단독, 화학요법 단독, 또는 화학요법 및 코엔자임 Q10의 조합물의 연속주입에 의한 효과를 도시한다. 상기 코엔자임 Q10의 용량은 50 mg/kg이고 농도는 4%이다. 상기 화학요법은 다음과 같이 2 주 사이클로 반복된다: 첫번째 주: I.V. 시클로포스파미드, 35 mg/kg, 1x/wk 및 I.V. 독소루비신 2.5 mg/kg, 3x/wk; 둘째 주 내지 셋째 주: 미처리. x 축은 치료 시작일로부터의 일자를 나타내고, y 축은 생존 동물의 수를 나타낸다.

I. 정의

용어 "암" 또는 "종양"은 당 분야에서 잘 알려진 것으로, 예를 들어, 환자에서의 제어되지 않은 증식, 불멸(immortality), 전이 능력, 급속한 성장 속도 및 증식 속도, 감소된 세포 사망율/세포 노화, 및 특정한 형태적 특징들과 같은 암 유발 세포들의 전형적인 특징들을 갖는 세포들의 존재를 의미한다.

본 발명에서 기재된 것처럼, "암"은 비제한적인 예로서 백혈병, 림프종, 흑색종, 상피성암, 및 육종을 포함하는 인간에게서 확인되는 모든 형태의 암 또는 신생물 또는 악성 종양을 의미한다. 본 발명에서 기재된 것처럼, 상기 용어, "암", "신생물", 및 "종양"은 혼용되고, 단수 또는 복수 형태로 사용되며, 숙주 생물체에게 질병을 유발하는 악성 변이를 격은 세포들을 의미한다. 원발성(primary)세포(즉, 악성으로 변이된 부분 근처에서 수득된 세포)는 잘 확립된 기술들(구체적으로, 조직학적 검사)에 의해 비-암세포와 용이하게 구별될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 암세포는 원발성 암세포뿐만 아니라 암 줄기세포를 포함하며, 게다가 암 간세포 또는 암세포 원종(ancestor) 유래의 모든 세포를 포함한다. 이러한 암세포는 전이된 암세포 및 암세포 유래의 체외 배양된 세포 및 세포주들을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 중추 신경계(central nervous system, CNS)의 암(즉, 척수, 뇌, 및 눈 중 적어도 하나에 존재하는 종양의 암)은 아니다. 일부 구체예들에서, 상기 원발성 암은 CNS 암이 아니다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 고형 종양. 일부 구체예들에서, 상기 암은 혈액 종양(즉, 비고형성 종양)이다.

"고형 종양(solid tumor)"는 종양 덩어리로 발견될 수 있는 종양이다. 예를 들어, 고형 종양은 CAT 조사, MR 영상, X선, 초음파 또는 촉진에 의해 발견될 수 있으며, 및/또는 환자 유래의 시료 내의 하나 이상의 암 특이적인 항원의 발현으로 인해 발견될 수 있다. 상기 측정 가능한 크기를 갖는 것을 필요로 하지는 않는다.

암의 단계에 대한 구체적인 기준은 종양 크기, 조직학적 특징들, 종양 마커들, 및 당업자들에게 알려진 기타 기준들에 기초한 구체적인 암의 종류에 따라 다르다. 일반적으로, 암 단계들은 다음과 같이 설명될 수 있다:

0 단계 - 원위치에 있는 상피성암

I 단계, 단계 II, 및 단계 III - 단계가 높을수록 병이 더 확산되어져 있다: 단계가 높을수록 종양이 크고, 림프절 및/또는 조직 근처 또는 원발성 종양 근처의 기관에서부터 시작하여 조직 멀리까지 암이 퍼진다.

단계 IV - 암이 멀리 떨어져 있는 조직 또는 기관까지 퍼진다.

본 발명에서 기재된 것처럼, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 바람직하게는, 비한정적인 예들로서, 하나 이상의 증상 또는 질병 또는 상태의 증상의 경감 또는 개선 (예, 부분적인 또는 완벽한 퇴화), 병의 범위 축소, 안정적인 상태(즉, 악화되지 않음, 안정적인 상태가 됨), 질병상태의 개선 또는 경감, 진행속도 또는 진행시간의 축소, 및 (부분적인 또는 전체적인)병의 차도를 포함하는 유익한 또는 원하는 임상결과를 얻기 위한 행위를 의미한다. 또한, 암의 "치료"는 치료되지 않을 때 기대되는 수명과 비교하여 수명이 연장되는 것을 의미한다. 치료는 치유력이 있을 것을 필요로 하는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, 치료는 통증 및 삶의 질(quality of life, QOL)의 평가하기 위한 승인된 평가 수단들을 사용하여 자격을 갖춘 사람(예, 의사)에 의해서 판단되는 통증 감소 또는 QOL 향상 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구체예들에서, 자격을 갖춘 사람(예, 의사)에 의해서 판단되는(예, 통증 및 QOL에 대한 승인된 평가수단들을 사용하여) 통증 감소 또는 삶의 질(QOL) 향상은 암의"치료"로 고려되지 않는다.

RECIST 기준은 고형 종양 측정에 대한 표준 접근법(standard approach)을 제공하고 임상시험에서의 사용을 위한 종양 크기 변화에 대한 객관적인 평가에 대한 정의들을 제공하기 위하여 사용되는 임상적으로 승인된 평가기준이다. 이러한 기준은 고형 종양 치료를 받고 있는 환자의 반응을 관찰하기 위해 사용될 수도 있다. 상기 RECIST 1.1 기준은 다음 문헌에서 상세히 논의된다(Eisenhauer 외, New response evaluation criteria in solid tumorss: 수정된 RECIST 지침(버젼 1.1) Eur. J. Cancer. 45:228-247, 2009), 본 문헌의 전체 내용이 본 발명에 참조로서 포함된다. 목적 병변들에 대한 반응기준은 다음을 포함한다:

완벽한 반응(complete response, CR): 모든 목적 병변들이 사라짐. 모든 (목적된 또는 목적되지 않은)병적(pathological) 림프절이 <10 mm의 단축 감소를 가져야 한다.

부분적인 반응(partial response, PR): 총 직경들을 기준으로 하여, 목적 병변의 총 직경이 적어도 30% 감소한다.

진행성 병변(progressive disease, PD): 본 연구의 최하 총 직경을 기준으로 하여, 목적 병변의 총 직경이 적어도 20% 증가한다(본 연구에서 상기 총 직경이 최하 직경이라면, 이의 총 직경 기준은 기준 총 직경(baseline sum)일 수 있다). 상기 상대적인 20% 증가뿐만 아니라, 상기 총 직경은 적어도 5 mm의 절대적인 증가를 나타내야 한다 (주의: 하나 이상의 새로운 병변의 출현 또한 진행성 병변으로 간주된다)

안정적인 병변(stable response, SD): 연구 시의 최하의 총 직경을 기준으로, PR로 판단될 수 있는 충분한 수축이 일어나지 않으며, PD로 판단될 수 있는 충분한 증가도 없음.

또한, RECIST 1.1은 측정될 수 있으나, 측정이 필수적인 것은 아니며, 원하는 시점에 단지 질적으로 평가되어야 하는 병변들로 정의되는 비-목적 병변들을 포함한다. 상기 비-목적 병변들에 대한 반응기준은 다음을 포함한다:

완벽한 반응(CR): 모든 비-목적 병변들이 사라지고 종양 마커 수치들이 정상화됨. 모든 림프절들은 비병리학적 상태이어야 한다(< 10 mm의 단축).

비-CR/ 비-PD: 하나 이상의 비-목적 병변(들)의 지속 및/또는 정상 한계치를 초과하는 종양 마커 수치의 유지.

진행성 병변(PD): 존재하는 비-목적 병변들의 분명한 진행(원문에서 강조됨). 하나 이상의 새로운 병변의 출현 또한 진행성 병변으로 간주된다. 미-목적 병변에 근거한 "분명한 진행"을 충족하기 위해서는, 목적 병변에서의 SD 또는 PR의 존재에도 불구하고 전체 종양의 양이 치료를 중단할 정도로 충분히 증가되었다는 것을 보여주는 미-목적 병변의 상당한 악화에 대한 전체적인 수치가 있어야 한다. 하나 이상의 비-목적 병변들의 크기의 보통의 "증가"가 분명한 진행 상태로 인정되기에는 항상 충분하지 않다. 따라서, 목적 병변의 SD 또는 PR에도 불구하고 단지 미-목적 병변에서의 변화를 기초로 종합적인 진행성 병변의 지정은 매우 드물 것이다.

급성 백혈병의 치료 반응에 대한 임상적으로 허용가능한 기준은 다음과 같다:

완벽한 병의 차도(complete remission, CR): 환자는 백혈병과 관련된 모든 증상에서 벗어나야 하며, > 1.0 x 10⁹/L의 절대 호중구 개수(absolute neutrophil count), > 100 x 10⁹/L의 혈소판 개수, < 5%의 아세포를 포함하는 정상 골수를 가져야 하며, 오이어 소체(Auer rod)를 가져서는 안된다.

불완전한 혈구수 회복(incomplete blood count recovery, Cri)과 함께 완벽한 병의 차도: CE에 따르며, 잔여 혈소판 감소증(< 100 x 10⁹/L의 혈소판 개수) 또는 잔여 호중성 백혈구 감소증(< 1.0 x 10⁹/L의 절대 호중구 개수)을 가짐.

부분적인 병의 차도(partial remission, PR): > 50%의 골수 아세포 감소 내지 골수 내 비정상적인 세포의 5 내지 25% 감소; 또는 오이어 소체가 존재할 경우, < 5%의 아세포를 갖는 CR.

치료 실패: 치료는 CR, Cri, 또는 PR를 보이지 않음. 재발.

확인된 CR 후 재발: 다른 원인들에 의해 기인하지 않은 말초 혈액 내 백혈병 아세포 또는 골수 내의 > 5%의 아세포의 재출현(예, 통합치료 후 골수 재생), 또는 새로운 형성이상의 출현.

"화학요법 치료제"는 암치료를 위해 사용되는 약물을 의미한다. 화학치료제는 작은 분자, 호르몬, 호르몬 유사물질, 및 생물학적 물질(예, 항체, 펩티드 약제, 핵산 약제)을 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, 상기 화학요법은 호르몬 및 호르몬 유사물질을 포함하지 않는다.

"화학요법 처방"은 구체적인 계획에서 구체적인 용량으로 하나 이상의 화학치료제들을 환자에 투여하는 것을 포함하는 암치료를 위한 임상적으로 허용 가능한 투약 프로토콜이다. 일부 구체예들에서, 상기 화학요법 치료제는 임상시험 중인 약제일 수 있다.

화학요법 처방들은 암치료용인 하나 이상의 약제들의 투여 및 미투여 간격을 포함하는 소정의 "주기"로 약물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 약제는 4 주를 주기로 하여, 매주 1회 이상으로 3 주 연속 투여한 후, 한 주 동안은 투약되지 않을 수 있다. 상기 주기는 환자가 3 주간 투여, 1 주간 미투여, 3 주간 투여, 1 주간 미투여, 등과 같이 원하는 주기만큼 치료되도록 반복될 수 있다. 일부 구체예들에서, 치료 효과 및 실험값들(예, 간효소, 혈구 수, 신장기능)은 각 주기의 마지막 또는 모든 주기마다 평가된다.

"화학요법치료가 실패한 환자"는 RECIST 1.1 기준(참조, Eisenhauer 외, 2009, 상기에서 논의됨)에 따라 화학요법에 의한 치료에 반응하지 않거나 반응을 멈춘 암환자이다. 즉, 상기 환자는 화학요법 단독으로 또는, 가능한 경우, 화합요법과 함께 종종 임상적으로 행해지는 수술 및/또는 방사선 치료와 병행하여, 화학요법 치료 동안 또는 화합요법 치료완료 후, 목적 병변에서 적어도 안정적인 병변(즉, 안정적인 병변, 부분적인 반응, 또는 완벽한 반응)를 보이지 않거나; 비-목적 병변들의 적어도 비-CR/비-PD(즉, 비-CR/비-PD 또는 완벽한 반응) 을 보이지 않는 환자이다. 실패한 화학요법 처방은, 예를 들어, 종양 성장, 종양의 양증가, 및/또는 종양 전이로 귀결된다. 일부 구체예들에서, 본 발명에서 사용되는 것으로써 상기 실패한 화학요법 처방은 투여 제한 독성(예, 독성을 야기한 화학요법 치료제 또는 처방으로 치료를 지속 또는 재개할 수 없는 III 등급 또는 IV 등급 독성)으로 인해 종료된 치료처방을 포함한다. 일부 구체예들에서, "실패한 화학요법 처방"은 연장된 기간 동안(예, 적어도 1 개월, 적어도 2 개월, 적어도 3 개월, 적어도 4 개월, 적어도 5 개월, 적어도 6 개월, 적어도 12 개월, 적어도 18 개월, 또는 임상적으로 정의된 치료 기간 미만의 모든 기간 동안) 모든 목적 병변들 및 비-목적 병변들에 대한 적어도 안정적인 병변으로 귀결되지 않는 치료처방을 포함한다. 일부 구체예들에서, 실패한 화학요법 처방은 화학요법 치료제로 치료하는 동안 적어도 하나의 목적 병변의 진행성 병변으로 귀결되는 치료처방, 또는 상기 치료처방의 종료 후 2 주 미만, 1 개월 미만, 2 개월 미만, 3 개월 미만, 4 개월 미만, 5 개월 미만, 6 개월 미만, 12 개월 미만, 또는 18 개월 미만, 또는 임상적으로 정의된 치료 기간 미만의 모든 기간 미만에 진행성 병변으로 귀결되는 치료처방을 포함한다.

실패한 화학요법 처방은 암치료를 받은 환자가 임상적으로 정의된 치료(예, 치료처방 종료 후 5 년 동안의 완벽한 반응)에 해당되는 치료처방, 및 상기 치료처방의 종료 후, 예를 들어, 5 년 초과, 6 년 초과, 7 년 초과, 8 년 초과, 9 년 초과, 10 년 초과, 11 년 초과, 12 년 초과, 13 년 초과, 14 년 초과, 또는 15 년 초과 이후에 환자가 별개의 암으로 진단받은 치료처방을 포함한다. 예를 들어, 소아암을 겪었던 환자는 소아암이 치료된 이후에 다른 암을 겪을 수 있다. 이러한 환자에서, 상기 소아암을 치료하기 위해 행해진 화학요법 처방은 성공적인 것으로 간주된다.

"난치성암"은 수술이 효과가 없고, 화학적 치료 또는 방사선 치료에 초기에 반응이 없거나, 시간이 지나면서 화학적 치료 또는 방사선 치료에 반응이 없는 악성 종양이다.

"치료적으로 유효한 용량"은 환자의 질병을 치료하는데 충분한 용량이다. 치료적으로 유효한 용량은 1회 이상의 투약에 의해 투여될 수 있다.

용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 환자의 전신계 또는 특정 신체 부위로 약제 조성물 또는 약제를 전달하는 방법을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 약제는 경구로 전달된다. 일부 구체예들에서, 상기 약제는 비경구적으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 약제는 경점막 투여를 포함하여 국소적으로 전달된다. 일부 구체예들에서, 상기 약제는 흡입에 의해 전달된다. 본 발명의 일부 구체예들에서, 약제는 정맥 내 주사, 근육 내 주사, 피하 주사, 골수 내 주사, 및 척추 내 주사, 직접적으로 심실 내 주사, 복강 내 주사, 비강 내 주사, 또는 안구 내 주사를 포함하여 비경구적 전달에 의해 투여된다. 하나의 구체예에서, 본 발명에서 제공되는 상기 조성물들은 종양에 직접적으로 주사함으로써 투여될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 상기 약제는 주사 또는 주입에 의해 투여된다.

바람직한 구체예에서, 본 발명의 제제들은 정맥 내 주사 또는 정맥 내의 주입에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 바람직한 구체예들에서, 본 발명의 제제는 연속주입에 의해 투여될 수 있다.

일부 구체예들에서, 투여는 경구투여가 아니다. 일부 구체예들에서, 투여는 전신계로 이루어진다. 일부 구체예들에서, 투여는 국소적으로 이루어진다. 일부 구체예들에서, 투여는 8 시간 미만, 6 시간 미만, 또는 4 시간 미만 동안의 정맥내 투여가 아니다. 일부 구체예들에서, 하나 이상의 투여 경로는, 예를 들어, 정맥 내 및 종양 내, 또는 정맥 내 및 경구, 또는 정맥 내 및 경구, 정맥 내 및 국부, 또는 정맥 내 및 경피 또는 경점막으로 조합될 수 있다. 약제 투여는 약제는 협업하는 많은 사람들에 의해 이루어질 수 있다. 약제 투여는, 예를 들어, 자가투여(예, 중심관(central line)를 통한 경구 전달, 피하 전달, 정맥 내 전달, 등), 또는 교육받은 전문가 등에 의한 투여(예, 정맥 내 전달, 근육 내 전달, 종양 내 전달, 등)에 의해 직접적으로 또는 다른 수단을 통해 특정 약제를 투여하기 위하여 환자에게 투여되는 약제를 처방하고 및/또는 처방을 제공하는 것을 포함한다.

본 발명에서 기재된 것처럼, "연속주입"은 적어도 24 시간 동안 연속적으로 1 회분의 제제를 투여하는 것을 의미한다. 연속적인 투여는 전형적으로 펌프(시술된 펌프 또는 외부의 펌프)의 사용에 의해 용이하게 된다. 제제는 연속으로 주입되는 투약 기간 동안 1 일 이상의 투약 정지와 함께 복수의 분리된 투약에 의해 투여될 수 있다.

연속주입은 (예를 들어, 투여 중인 코엔자임 Q10의 용기를 바꾸기 위하여)단시간의 투여 중단을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 투여 마지막 시점과 다음 투여의 처음 시점 사이에 제공되는 상당한 투여중단(4 시간 미만, 바람직하게는 2 시간 미만, 바람직하게는 1 시간 미만, 바람직하게는 약 30 분 동안) 없이 순차적으로 이루어지는 2 차례의 48 시간 연속주입 또는 4 차례의 48 시간 연속주입, 등은 1 차례의 96 시간 연속투여와 동일한 것으로 간주된다. 유사하게, 투여 마지막 시점과 다음 투여의 처음 시점 사이에 상당한 투여중단(예, 4 시간 미만, 바람직하게는 2 시간 미만, 바람직하게는 1 시간 미만, 바람직하게는 약 30 분) 없이 연속적으로 이루어지는 2 차례의 72 시간 연속주입은 한 차례의 144 시간(6 일) 연속주입과 동일한 것으로 간주된다. 일부 구체예들에서, 96 시간의 코엔자임 Q10 연속주입 또는 144 시간의 코엔자임 Q10의 연속주입으로 치료된 환자는 고형 종양을 가지고 있다. 일부 구체예들에서, 96 시간의 코엔자임 Q10 연속주입 또는 144 시간의 코엔자임 Q10의 연속주입에 의해 치료된 환자는 백혈병 환자이다.

유사하게, 18 일의 연속주입은 투약 동안의 단기간의 투약중단을 포함하고, 투여 마지막 시점과 다음 투여의 처음 시점 사이에 제공되는 상당한 투여중단(4 시간 미만, 바람직하게는 2 시간 미만, 바람직하게는 1 시간 미만, 바람직하게는 약 30 분) 없이 투여되는 한 연속주입으로 간주될 것이다. 일부 구체예들에서, 18 일의 코엔자임 Q10의 연속주입으로 치료되는 환자는 백혈병 환자이다. 일부 구체예들에서, 18 일의 코엔자임 Q10의 연속주입으로 치료되는 환자는 고형 종양을 가지고 있다. 복수 일의 연속주입 중 하루는, 필수적인 것은 아니지만, 상기 연속주입 동안의 순차적인 24시간들 중의 하루이거나, 전형적으로 역일에 해당하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 연속주입의 Day 1은 상기 연속주입의 1 내지 24 시간을 포함하고, 연속주입의 Day 2는 상기 연속주입의 25 내지 48 시간을 포함하고, 연속주입의 Day 3은 상기 연속주입의 49 내지 72 시간을 포함한다.

연속투여는 전형적으로 펌프를 사용함으로써 용이하게 이루어진다. 연속투여는 하나의 속도에서 이루어지는 투여를 포함할 수 있다. 하나 이상의 속도(예, 두 종류의 속도에서, 세 가지의 속도)에서 이루어지는 투여를 포함할 수 있다. 연속투여는 더 빠른 속도에서 이루어지는 투여시작과 이후의 더 느린 속도에서 이루어지는 나머지 투여를 포함할 수 있다. 연속주입은 계획된 상당한 투여 중단없이 이루어진다. 본 발명에서 기재된 것처럼, 중요한 증상들을 평가하고 및/또는 환자의 안전 및 허용 불가능한 부작용의 발생 여부를 확인하는 실험적 평가들을 프로토콜하기 위한 투여중단은 상당한 투여중단으로 간주되지 않는다. 장비고장(예, 펌프고장)에 의한 투여중단은 계획된 투여중단이, 아니다.

본 발명에서 기재된 것처럼, 연속투여는 첫번째 투여의 마지막 시점과 두번째 투여의 처음 시점이 계획적으로 적어도 4 시간, 바람직하게는 적어도 8 시간, 12 시간, 또는 24 시간 동안 분리되는 2 차례 이상의 투약에 의한 정맥내 투여를 포함하지 않는다. 두 차례의 정맥내 투여가 계획적으로 적어도 4 시간 분리될 때, 이는 분리된 투약이다.

일부 구체예들에서, 연속주입은 단일 속도에서의 투여로 계획된다. 일부 구체예들에서, 연속주입은 도입 투약량을 제공하기 위하여 투여 시작시 더 빠른 속도에 투여되도록 계획된다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 24 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 5%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 24시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 95%)이 나머지 23 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 연속주입의 처음 24 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 6%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 24시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 94%)이 나머지 23 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 24 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 7%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 24시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 95%)이 나머지 23 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 24 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 8%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 24시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 92%)이 나머지 23 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 24 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 9%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 24시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 91%)이 나머지 23 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 24 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 10%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 24시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 90%)이 나머지 23 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 24 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 11%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 24시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 89%)이 나머지 23 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 24 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 12%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 24시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 88%)이 나머지 23 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 24 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 13%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 24시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 87%)이 나머지 23 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 24 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 14%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 24시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 86%)이 나머지 23 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 24 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 15%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 24시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 85%)이 나머지 23 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 처음 1 시간 내에 적어도 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% 또는 25%의 투약량이 투여되고, 이후 23 시간 내에 나머지가 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 투약량의 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 8.1%, 약 8.2%, 약 8.3%, 약 8.4%, 약 8.5%, 약 8.6%, 약 8.7%, 약 8.8%, 약 8.9%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20% 약 21% 약 22%, 약 23%, 약 24%, 또는 약 25%가 상기 처음 1 시간 내에 투여되고, 상기 처음 24 시간에 대한 상기 투약량의 잔여량(예를 들어, 약 95%, 약 94%, 약 93%, 약 92%, 약 91%, 약 90%, 약 89%, 약 88%, 약 87%, 약 86%, 약 85%, 약 84%, 약 83%, 약 82%, 약 81%, 약 80%, 약 79%, 약 78%, 약 77%, 약 76%, 또는 약 75%)은 이후 23 시간 내에 투여된다. 이러한 수치들은 상기 처음 1 시간 내에 투여되는 투약량의 백분율과 나머지 23 시간 내에 투여되는 투약량의 백분율에 대한 범위를 정하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 처음 1 시간 내에 투여되는 투약량의 백분율의 범위는 5% 내지 25%, 5% 내지 20%, 5% 내지 15%, 5% 내지 10%, 10% 내지 25%, 10% 내지 20%, 10% 내지 15%, 15% 내지 25%, 15% 내지 20%, 20% 내지 25%, 8% 내지 25%, 8% 내지 15%, 6% 내지 9%, 또는 7% 내지 9%일 수 있다. 상기 잔여 투약량은 나머지 23 시간 내에 투여된다. 예를 들어, 상기 나머지 23 시간 내에 투여되는 투약량의 백분율의 범위는 75% 내지 95%, 75% 내지 90%, 75% 내지 85%, 75% 내지 80%, 80% 내지 95%, 80% 내지 90%, 80% 내지 85%, 85% 내지 95%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 91% 내지 94%, 91% 내지 93%, 75% 내지 92%, 또는 85% 내지 92%일 수 있다.

일부 구체예들에서, 상기 연속주입의 처음 48 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 5%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 48 시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 95%)이 나머지 47 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서에서 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 연속주입의 처음 48 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 6%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 48 시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 94%)이 나머지 47 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 48 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 7%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 48 시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 95%)이 나머지 47 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 48 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 8%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 48 시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 92%)이 나머지 47 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 48 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 9%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 48 시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 91%)이 나머지 47 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 48 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 10%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 48 시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 90%)이 나머지 47 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 48 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 11%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 48 시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 89%)이 나머지 47 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 48 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 12%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 48 시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 88%)이 나머지 47 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 48 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 13%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 48 시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 87%)이 나머지 47 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 48 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 14%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 48 시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 86%)이 나머지 47 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 48 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 15%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 48시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 85%)이 나머지 47 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 처음 1 시간 내에 적어도 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% 또는 25%의 투약량이 투여되고, 이후 47 시간 내에 나머지가 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 투약량의 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 8.1%, 약 8.2%, 약 8.3%, 약 8.4%, 약 8.5%, 약 8.6%, 약 8.7%, 약 8.8%, 약 8.9%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20% 약 21% 약 22%, 약 23%, 약 24%, 또는 약 25%가 상기 처음 1 시간 내에 투여되고, 상기 처음 48시간에 대한 상기 투약량의 잔여량(예를 들어, 약 95%, 약 94%, 약 93%, 약 92%, 약 91%, 약 90%, 약 89%, 약 88%, 약 87%, 약 86%, 약 85%, 약 84%, 약 83%, 약 82%, 약 81%, 약 80%, 약 79%, 약 78%, 약 77%, 약 76%, 또는 약 75%)은 이후 47 시간 내에 투여된다. 이러한 수치들은 상기 처음 1 시간 내에 투여되는 투약량의 백분율과 나머지 47 시간 내에 투여되는 투약량의 백분율에 대한 범위를 정하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 처음 1 시간 내에 투여되는 투약량의 백분율의 범위는 5% 내지 25%, 5% 내지 20%, 5% 내지 15%, 5% 내지 10%, 10% 내지 25%, 10% 내지 20%, 10% 내지 15%, 15% 내지 25%, 15% 내지 20%, 20% 내지 25%, 8% 내지 25%, 8% 내지 15%, 6% 내지 9%, 또는 7% 내지 9%일 수 있다. 상기 잔여 투약량은 나머지 47 시간 내에 투여된다. 예를 들어, 상기 나머지 47 시간 내에 투여되는 투약량의 백분율의 범위는 75% 내지 95%, 75% 내지 90%, 75% 내지 85%, 75% 내지 80%, 80% 내지 95%, 80% 내지 90%, 80% 내지 85%, 85% 내지 95%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 91% 내지 94%, 91% 내지 93%, 75% 내지 92%, 또는 85% 내지 92%일 수 있다.

일부 구체예들에서, 상기 연속주입의 처음 24 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 5%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 72시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 95%)이 나머지 71 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서에서 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 연속주입의 처음 72 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 6%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 72시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 94%)이 나머지 71 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 72 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 7%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 72시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 95%)이 나머지 71 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 72 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 8%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 72시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 92%)이 나머지 71 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 72 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 9%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 72시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 91%)이 나머지 71 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 72 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 10%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 72시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 90%)이 나머지 71 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 72 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 11%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 72시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 89%)이 나머지 71 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 72 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 12%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 72시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 88%)이 나머지 71 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 72 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 13%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 72시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 87%)이 나머지 71 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 72 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 14%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 72시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 86%)이 나머지 71 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 연속주입의 처음 72 시간 동안의 투약량은 상기 투약량의 적어도 15%가 처음 1 시간 동안 투여되고 상기 처음 72시간에 대한 투약량의 잔여량(상기 투약량의 85%)이 나머지 71 시간 내에 투여되도록 두 종류의 속도에서 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 처음 1 시간 내에 적어도 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% 또는 25%의 투약량이 투여되고, 이후 71 시간 내에 나머지가 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 투약량의 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 8.1%, 약 8.2%, 약 8.3%, 약 8.4%, 약 8.5%, 약 8.6%, 약 8.7%, 약 8.8%, 약 8.9%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20% 약 21% 약 22%, 약 23%, 약 24%, 또는 약 25%가 상기 처음 1 시간 내에 투여되고, 상기 처음 72시간에 대한 상기 투약량의 잔여량(예를 들어, 약 95%, 약 94%, 약 93%, 약 92%, 약 91%, 약 90%, 약 89%, 약 88%, 약 87%, 약 86%, 약 85%, 약 84%, 약 83%, 약 82%, 약 81%, 약 80%, 약 79%, 약 78%, 약 77%, 약 76%, 또는 약 75%)은 이후 71 시간 내에 투여된다. 이러한 수치들은 상기 처음 1 시간 내에 투여되는 투약량의 백분율과 나머지 71 시간 내에 투여되는 투약량의 백분율에 대한 범위를 정하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 처음 1 시간 내에 투여되는 투약량의 백분율의 범위는 5% 내지 25%, 5% 내지 20%, 5% 내지 15%, 5% 내지 10%, 10% 내지 25%, 10% 내지 20%, 10% 내지 15%, 15% 내지 25%, 15% 내지 20%, 20% 내지 25%, 8% 내지 25%, 8% 내지 15%, 6% 내지 9%, 또는 7% 내지 9%일 수 있다. 상기 잔여 투약량은 나머지 71 시간 내에 투여된다. 예를 들어, 상기 나머지 71 시간 내에 투여되는 투약량의 백분율의 범위는 75% 내지 95%, 75% 내지 90%, 75% 내지 85%, 75% 내지 80%, 80% 내지 95%, 80% 내지 90%, 80% 내지 85%, 85% 내지 95%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 91% 내지 94%, 91% 내지 93%, 75% 내지 92%, 또는 85% 내지 92%일 수 있다.

본 발명에서 기재된 것처럼, "약학적으로 허용 가능한" 성분은 합당한 이득/위험비와 비례하여 (독성, 염증, 및 알레르기 반응과 같은)과도하게 유해한 부작용 없이 인간 및/또는 동물에 사용하기에 적합한 것이다.

본 발명에서 기재된 것처럼, "제제"는 모든 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합되는 활성성분(예, CoQ10, CoQ10의 대사산물, CoQ10 생합성된 전구체, 또는 CoQ10와 관련된 화합물)으로 이해된다. 제제는 수용성 제제, 리포솜 제제, 현탁액, 에멀젼(emulsion), 마이크로에멀젼(microemulsion), 나노에멀젼(nanoemulsion), 나노서스펜션(nanosuspension), 주사 또는 주입을 위한 투여에 특이적인 제제를 포함하며, 본 발명이 이들 예로 한정되는 것은 아니다.

본 발명에서 기재된 것처럼, 용어 "안전하고 치료효과를 갖는 용량"은 본 기재의 방식으로 사용될 때 합당한 이득/위험비에 비례하여 (독성, 염증, 또는 알레르기 반응과 같은)과도한 유해한 부작용 없이 원하는 치료 반응을 얻기에 충분한 성분의 양을 의미한다. "치료적으로 유효한 용량"은 원하는 치료 반응을 얻기에 효과적인 본 기재의 화합물의 양을 의미한다. 구체적인 안전하고 치료효과를 갖는 용량 또는 치료적으로 유효한 용량은 치료 중인 구체적인 상태, 환자의 신체 상태, 치료되는 포유류 또는 동물의 종류, 치료기간, 동시에 진행되는 치료의 특성(다른 치료와 병행될 경우), 및 사용되는 구체적인 제형 및 화합물 또는 이들 유도체의 구조와 같은 요소들에 따라 상이할 것이다. 상기 "치료적으로 유효한 용량"은 사용되는 화합물, 치료되는 환자의 질병 종류, 질병의 심각도, 환자의 체중 드에 따라 상이할 것이다.

용어 "치료 효과"는 약학적으로 활성인 물질에 의한 동물, 구체적으로 포유동물, 더 구체적으로 인간에서의 국부적 효과 또는 전신 효과를 의미한다. 따라서, 상기 용어는 질병의 동물 또는 인간의 진단, 치료, 경감, 치료 또는 예방, 또는 바람직한 신체적 건강 또는 정신적 건강의 개선에 사용될 모든 물질을 의미한다. 구문 "치료적으로 유효한 용량"은 어떤 치료에 적용 가능한 합당한 이득/위험비에서 어떤 원하는 신체부위에서 또는 전신에서 효과를 나타내는 물질의 용량을 의미한다. 일부 구체예들에서, 화합물의 치료적으로 유효한 용량은 치료지수, 용해도, 등에 따라 상이할 것이다.

"부작용들" 또는 "AE"는 심각도에 따라 나눠지는 Grade에 의해 특징지어진다. 일부 AE의 경우(예, 메스꺼움, 낮은 혈구 수, 통증, 감소된 혈액응고), 특정 화학요법 처방이 지속되거나 재개될 수 있다. 일부 부작용들(예, 심장, 간, 또는 신장기능의 상실; 메스꺼움)은 치료될 수 없어 약물 치료가 중단되어야 한다. AE Grade의 결정 및 적절한 중재(intervention)는 당업자들에 의해 결정될 수 있다. 부작용공통용어기준 v4.0 (common terminology criteria for adverse events, CTCAE, 개재일: 2009 년 5 월 28 일)은 하기와 같은 부작용들에 대한 채점 등급을 매긴다:

1 등급 - 가벼움; 무증상 또는 가벼운 증상들; 단지 임상관찰 또는 진단관찰; 개입이 권고되지 않음(intervention not indicated).

2 등급 - 보통; 아주 적음, 국부적 또는 비외과적인 개입이 권고됨; 연령대에 맞게 중요한 일상생활활동(activities of daily life, ADL)을 제한함.

3 등급 - 심각하거나 의학적으로 분명함, 그러나 생명을 바로 위협하지는 않음; 입원 또는 입원기간의 연장이 권고됨; 장애를 야기, 자기관리 ADL을 제한함.

4 등급 - 생명에 위협할 수 있음; 긴급한 개입이 권고됨.

5 등급 - 부작용과 관련하여 사망함.

부작용은 "응혈이상" 또는 "감소된 혈액응고"를 포함한다. 응고시간을 결정짓는 방법들은 잘 알려져 있으며, 일반적으로 정상인의 프로트롬빈 시간(수초 내)을 기준으로 한 비율인 "국제 정상화 비율" 또는 "INR"의 결정을 기준으로 한다. 상기 프로트롬빈 시간은 조직 인자의 첨가 후 혈장이 응고하는데 소요되는 시간이다. INR은 사람들마다 다른 응고시간 결과 및 다른 제조업체에 생산된 분석에서 사용되는 조직인자들을 표준화하기 위하여 고안되었다. 모든 제조업자는 생산된 조직 인자의 각 배치에 있는 모든 조직 인자에 대하여 국제민감도지수(International Sensitivity Index, ISI)를 부여하여야 한다. ISI 지수는 조직 인자의 특정 배치가 국제표준조직과 어떻게 비교되는지를 알려준다. ISI 지수값은 항상 1.0 내지 2.0 사이이다. INR은 사용되는 분석 시스템에서의 ISI 지수의 중요성으로 인해 만들어진 것으로, 정상시료(대조군)에 대한 환자의 프로트롬빈 시간의 비율이다. 이러한 방법들은 당분야에서는 일반적으로 행해진다. INR은 일반적으로 항응혈제 치료(예, 와파린(warfarin) 치료), 또는 다른 치료제들(예, 코엔자임 Q10을 포함하는 암치료용 약제들)로 치료 중인 환자를 관찰하기 위하여 사용된다. 와파린을 사용하고 있지 않는 건강한 사람의 정상범위는 0.8 내지 1.2이고, 와파린 치료 중인 환자의 INR은 항상 2.0 내지 3.0이다. 그러므로, 건강한 사람들에게서 관찰되는 지수 이상으로 INR 지수의 상승(예, 최대로 1.5, 2.0. 2.5, 또는 3.0)은 간섭을 필요로 하는 부작용으로 간주되지 않는다. 이러한 상황은 당업자들에게 이해되는 것이다. 상기 INR 범위를 벗어나서, 높은 INR은 높은 출혈 위험성을 나타내는 반면, 낮은 INR은 높은 혈액응고 위험성을 나타낸다. 응고 시간을 평가하기 위한 다른 방법들이 당분야에 알려져 있다.

본 발명에서 기재된 것처럼, "공동투여" 또는 "병용치료"는 별개의 제제 또는 하나의 약학적 제제를 사용하여 두 개 이상의 활성약제의 투여, 또는 동일한 시간 동안 두 가지의(또는 모든) 활성약제가 자신들의 생물학적 활성을 동시에 나타내도록 어떠한 순서에 의한 연이은 투여로서 이해된다. 공동투여는 약제가 동일한 시간에, 동일한 빈도로, 또는 동일한 투여경로에 의해 투여되는 것을 요구하지 않는다. 본 발명에서 기재된 것처럼, "공동투여" 또는 "병용치료"는 하나 이상의 추가적인 항암제(예, 화학치료제들)와 함께 CoQ10 화합물의 투여, 또는 두 가지 이상의 CoQ10 화합물의 투여를 포함한다. 화학치료제를 포함하는 항암제의 예가 본 발명에서 제공된다.

본 발명에서 기재된 것처럼, 용어 "생존"은 질병 또는 건강상태(예, 암)로 인해 치료받아 온 환자의 ??의 지속을 의미한다. 생존 임상시험 시작시점, 치료완료 또는 실패 시점 또는 초기 치료처방 시점, 진단 이후의 시점, 등과 같이 임의적인 시점으로부터 정해질 수 있다.

본 발명에서 기재된 것처럼, 용어 "피험자"는 인간 및 가축을 포함하는 인간을 제외한 동물을 의미한다. 용어 "인간을 제외한 동물"은 모든 척추동물(예, 인간을 제외한 영장류, 실험쥐, 토끼, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 및 파충류와 같은 포유동물 또는 비-포유동물)을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 상기 피험자는 인간이고 환자로 언급될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 부정관사인 “하나” 및 “상기"는 명확하게 별도로 언급되지 않는 한, 지칭되는 객체가 하나 또는 그 이상(즉, 적어도 하나)인 것을 의미한다. 예를 들어, "하나의 요소"는 하나의 요소 또는 하나보다 많은 요소들을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "포함하는"은 "포함하지만 이들 예로 한정되지는 않는"을 의미하고, 두 용어는 혼용되어 사용된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "또는"은, 별도로 명확하게 언급되지 않는 한, "및/또는"을 의미하고, 두 용어는 혼용되어 사용된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "와 같은"은 "와 같은, 그러나 이들 예로 한정되지 않는”을 의미하고, 두 용어는 혼용되어 사용된다.

구체적으로 언급되거나 문맥으로부터 명확하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 당 분야의 일반적인 허용오차 범위 내(예, 평균표준편차 2)인 것으로 이해된다. “약”은 언급된 수치의 0%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1 %, 0.05%, 또는 0.01% 내인 것으로 이해될 수 있다. 문맥으로부터 명확하지 않는 한, 본 명세서에 제공되는 모든 수치는 용어 "약"으로 수정될 수 있다.

본 명세서에 기재된 모든 범위는 상기 범위 내의 모든 수치에 대한 약칭인 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 범위 1 내지 50은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50으로 이루어진 군 유래의 모든 숫자, 이들 숫자들의 조합, 또는 하위 범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본 명세서에서 변수로 정의되는 화학적 작용기(들)에 대한 설명은 어떤 단일 작용기 또는 나열된 작용기의 어떤 조합으로써 변수의 정의들을 포함한다. 본 명세서에서 변수 또는 양상에 대한 구체예의 설명은 어떤 하나의 구체예 또는 어떤 다른 구체예 또는 이들의 일부와의 조합으로써 구체예를 포함한다.

본 명세서에 제공되는 모든 조성물들 또는 방법들은 다른 조성물들 및, 비제한적인 예로서, 투약 속도, 투약 시간, 투약량, 치료 방법들, 관찰 방법들, 선택 방법들, 및 코엔자임 Q10 외의 다른 약제의 사용의 조합을 포함하는 본 발명에 기재된 방법들 중 하나 이상과 조합될 수 있다.

I. 코엔자임 Q10 화합물들

본 발명에서 제공되는 방법들은 하나 이상의 코엔자임 Q10 화합물 포함하는 조성물을 사용하여 실시하는 것이 고려됨을 이해하여야 할 것이다. 코엔자임 Q10 화합물들은 CoQ10 화합물류를 포함하도록 의도하였다. 본 발명에서 설명되는 방법들에 효과적인 코엔자임 Q10 화합물들은 코엔자임 Q10, 코엔자임 Q10의 대사산물, 코엔자임 Q10의 생합성된 전구체, 코엔자임 Q10의 유사물질, 코엔자임 Q10의 유도체, 및 코엔자임 Q10과 관련된 화합물들을 포함한다. 코엔자임 Q10의 유사물질은 이소프레닐(isoprenyl) 반복을 포함하지 않거나 적어도 하나 포함하는 유사물질을 포함한다. 코엔자임 Q10의 구조는 하기와 같다:

상기 식에서, x는 10이다. 본 발명에서, CoQ10 화합물은 코엔자임 Q10의 유도체들을 포함하고, 상기 유도체에서, x는 4 내지 10 개의 이소프레닐 유닛의 수, 6 내지 10 개의 이소프레닐 유닛의 수, 또는 8 내지 10 개의 이소프레닐 유닛의 수, 또는 9 내지 10개의 이소프레닐 유닛의 수이다. 코엔자임 Q10은 유비퀴논(ubiquinone)으로도 알려진 전체적으로 산화된 형태, 세미퀴논(semiquinone) 또는 유비세미퀴논(ubisemiquinone)으로도 알려진 부분적으로 산화된 형태, 또는 유비퀴놀(ubiquinol)로도 알려진 전체적으로 환원된 형태; 또는 이들의 모든 혼합물들 또는 이들의 조합들을 포함한다. 일부 구체예들에서, 암 치료용인 상기 CoQ10 화합물은 유비퀴논이다. 일부 구체예들에서, 상기 암 치료용 CoQ10 화합물은 유비퀴놀이다.

본 발명의 일부 구체예들에서, 상기 치료약제는 코엔자임 Q10(CoQ10)이다. 본 명세서에서 CoQ10으로도 언급되는 상기 코엔자임 Q10은 유비퀴논 또는 유비데카레논(ubidecarenone)으로도 알려진다. 코엔자임 Q10은 당업자에게 알려진 것으로 다음 문헌에서 설명된다: 국제공개공보 제WO2005/069916호(국제특허출원 제PCT/US2005/001581호), 국제공개공보 제WO2008/116135호(국제특허출원 제PCT/US08/57786호), 국제공개공보 제WO2010/132507호(국제특허출원 제PCT/US2010/034453호), 국제공개공보 제WO2011/112900호(국제특허출원 제PCT/US2011/028042호), 및 국제공개공보 제WO2012/174559호(국제특허출원 제PCT/US2012/043001호). 상기 문헌 각각의 전체 내용이 본 명세서의 참조로서 분명히 포함된다. 코엔자임 Q10 진핵세포의 미토콘드리아 전자전송 시스템에 존재하는 폴리프레닐 2,3-디메톡시-5-메틸벤조퀴논(polyprenyl 2,3-dimethoxy-5-methylbenzoquinone, 유비퀴논)계 물질 중 하나이다. 인간세포는 단지 코엔자임 Q10 만을 생산하고, 모든 인간 세포와 미토콘트리아 막에서 발견되며, 간과 심장과 같은 높은 에너지를 필요로 하는 기관에서 가장 많이 존재한다. 전신에 있는 코엔자임 Q10 약 2 그램인 것으로 추정되고, 이 중 50% 보다 많은 양이 내생적이다. 약 0.5 그램의 코엔자임 Q10이 매일의 식생활 또는 생합성에 의해 제공되어야 한다. 코엔자임 Q10은 세계적인 식품 보충제 시장에서 수 톤씩 생산되고, 파사데나, 텍사스, 일본의 타카사고시에 고장이 있는 Kaneka로부터 구입할 수 있다.

II. 조성물들

본 기재는 암치료 및 암예방용인 CoQ10 화합물을 함유하는 조성물들을 제공한다. 본 기재의 조성물들은 적절한 담체 또는 부형제(들)과 혼합된 약제 조성물의 형태로 환자들이 자가 투여할 수 있다. 대상질병(예, 암)을 갖는 환자를 치료하는데 있어서, 상기 CoQ10 화합물은 치료적으로 유효한 용량으로 투여된다. 치료적으로 유효한 용량은 적어도 안정적인 병변 또는 환자의 생명 연장으로 귀결되는 화합물의 양을 의미한다.

본 발명의 조성물들의 투여를 위한 적절한 경로는 정맥 내의 투여, 바람직하게는 연속주입을 포함하는 비경구 전달을 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서, IV 투여는 약 40 mg/mL(4% w/v) 농도의 상기 활성약제, 예, 코엔자임 Q10을 포함한다. 상기 조성물이 IV 투여에 의해 투약될 때, 인산완충식염수(phosphate buffered saline) 또는 생리식염수(normal saline)와 같은 약학적으로 허용 가능한 수용액에 희석될 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 이상의 투여 경로는, 예를 들어, 정맥 내 및 종양 내, 또는 정맥 내 및 경구, 또는 정맥 내 및 경구, 또는 정맥 내 및 국소, 경피, 또는 경점막과 같이 조합될 수 있다. 그러나, 본 발명에서 제공되는 방법들은 연속적인 정맥주사에 의한 코엔자임 Q10의 투여를 포함한다.

예를 들어, CoQ10 화합물은 비경구 전달(예, 정맥 내 주사)을 위해 제형화될 수 있다. 상기 조성물들은 일회 투여, 복수의 주사, 또는 연속주입(예를 들어, 정맥 내 또는 복막투석)으로 투여될 수 있다. 비경구적 투여를 위하여, 상기 조성물들은 멸균된 무-발열원 형태로 제형화될 수 있다.

본 발명을 실시하기 위하여 전신투여에 적절한 용량으로 본 명세서에 기재된 화합물을 제형화하기 위한 약학적으로 허용 가능한 담체의 사용은 본 발명의 범위에 포함된다. 적절한 담체의 선택 및 적절한 제조공정에 의해, 본 기재의 조성물들은, 구체적으로 용액의 형태로 제형화된 상기 조성물들은 정맥 내 주사와 같이 비경구적으로 투여된다.

이러한 화합물들의 독성 및 치료효과는, 예를 들어 LD50(총 개체 중 50%의 개체에게 치명적인 용량) 및 ED50(총 개체 중 50%의 개체에게 치료 효과를 보이는 용량)를 결정하기 위하여, 세포 배양 또는 실험 동물들에서의 표준 약학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 간의 비율이 치료지수이며 LD50/ED50의 비율에 의해 나타낼 수 있다. 높은 치료지수를 나타내는 화합물들이 바람직할 수 있다. 세포배양 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에게 사용되는 용량의 범위를 정하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물들의 용량은 거의 또는 전혀 독성이 없이 ED50를 포함하는 순환성 농도의 범위 내에 있을 수 있다. 상기 용량은 사용되는 투여형태 및 사용되는 투여경로에 따라 상기 범위 내에서 다양할 수 있다.

본 발명에서 사용하기에 적절한 약제 조성물들은 의도된 목적을 달성하기 위하여 활성성분들이 효과적인 용량으로 함유된 조성물들을 포함한다. 효과적인 용량의 결정은 특히 본 명세서에서 제공되는 상세한 기재를 고려하여 당업자의 역량에 의해 충분히 이루어진다. 상기 활성성분에 더하여, 이러한 약제 조성물들은 부형제 및 약학적으로 사용될 수 있는 조제용 물질로 상기 화합물의 가공을 용이하게 하는 조제를 포함하는 적절한 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유할 수 있다. 정맥내 투여를 위해 제형화된 조제용 물질들은 콜로이드 분산용액의 형태일 수 있다.

비경구적 투여용 약제 조성물들은 수용성인 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 상기 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유질의 주사 현탁액으로 제조될 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 매체는 참기름과 같은 지방유, 또는 올레산 에틸(ethyl oleate) 또는 트리글리세라이드(triglyceride)와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포솜(liposome)을 포함한다. 주사 현탁액 수용액 소듐 카르복시 메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose), 소르비톨(sorbitol), 또는 덱스트란(dextran)과 같은 현탁액의 점도를 높이는 물질을 포함할 수 있다. 선택적으로, 상기 현탁액은 적절한 안정제 또는 고농도의 용액 제조를 가능케 하기 위하여 화합물의 용해도를 높이는 약제를 포함할 수 있다.

III. 제제

상기 활성약제(예, CoQ10 화합물)는 원하는 경로의 투여를 위하여 약학적으로 허용 가능한 담체로 전달될 수 있다. 본 발명에서 기재된 것처럼, CoQ10 화합물을 포함하는 제제는 주사 또는 주입에 의한 투여를 위해 제형화된다. 일부 구체예들에서, 상기 CoQ10 화합물은 경구 투여되지 않는다.

본 발명의 방법들에서 사용하기 위한 바람직한 치료 제제들은 정맥 내 투여를 위하여 마이크로입자 형태로 상기 활성약제(예, CoQ10 화합물)를 포함한다. 이러한 정맥 내 투여용 제제는, 예를 들어 국제공개공보 제WO2011/112900호(국제특허출원 제PCT/US2011/028042호, 본 문헌의 전체 내용이 명백히 본 명세서에 참조로서 포함된다)에서 제공되며, 국제공개공보 제WO2011/112900호(국제특허출원 제PCT/US2011/028042호)에서 설명되는 대표적인 정맥 내로 투여되는 제제가 후술되는 실시예에서 사용된다. 고압력의 균질화에 의해, 활성약제(예, CoQ10 화합물) 입자들은 200 nm 멸균필터를 통과하기에 충분히 작은 입자들로 크기가 감소된다. 200 nm의 멸균필터를 통과하기에 충분히 작은 입자들이 정맥 내로 주사될 수 있다. 이러한 입자들은 혈구세포보다 훨씬 작아서 모세혈관 색전을 야기하지 않을 것이다. 적혈구 세포는 예를 들어 6 미크론 x 2 미크론의 원반형태이다. 상기 입자들은 안정제로 분산되고 안정제에 둘러싸이고 감싸진다. 어떠한 이론에 구속됨 없이, 상기 안정제는 이의 분산된 입자들이 현탁액 또는 에멀젼을 형성하는 안정제에 의해 둘러싸이도록 소수성 치료약제로 이끌린다. 상기 현탁액 또는 에멀젼 내의 분산된 입자들은 고체 미립자 형태(현탁액) 또는 비혼합성 액체 형태(에멀젼)로 상기 소수성 치료약제(예, CoQ10 화합물)로 이루어지는 안정제 표면 및 코어(core)를 포함한다. 상기 분산된 입자들은 리포솜의 친유성 부분에 위치할 수 있다.

분산된 콜로이드 시스템은 조용매를 사용하지 않고서 상기 제제 내에 많은 양의 약물 적용을 가능케 한다. 또한, 높은 비교적 재현 가능한 혈장수치는 내생의 저밀도 리포 단백질 담체에 의존함 없이 달성될 수 있다. 더 중요하게는, 상기 제제들은 상기 소수성 치료약제의 콜로이드 입자들의 소극적인 축적으로 인한 종양세포에서 유지되는 높은 약물 수치를 가능케 한다.

바람직한 정맥 내의 제제는 실질적으로 물 및 분산된 고체(현탁액) 또는 분산된 비혼합성 액체(에멀젼)의 연속상을 포함한다. 입자들이 대부분 상기 활성약제(약물) 자체로 이루어지는 분산된 콜로이드 시스템이 적절히 안정적으로 만들어질 수 있다면, 종종 연속적인 용해 시스템보다 단위부피당 더 많은 약물을 전달할 수 있다.

상기 제제 매질로서, 적절한 pH 및 삼투도를 갖는 비경구적으로 전달된 제제를 제공하기 위하여 상기 수용액은 Hank's 용액, Ringer's 용액, 인산완충식염수(PBS), 생리적 식염수(physiological saline buffer) 또는 기타 적절한 염 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 원하는 농도로 투여용 제제를 희석하기 위하여 수용액을 사용할 수 있다. 예를 들어, 수용액 저용량의 코엔자임 Q10의 투여를 용이하게 하기 위하여 약 4% w/v의 농도에서부터 정맥 내 투여용 제제를 희석하고자 사용될 수 있다. 상기 수용액은 소듐 카르복시 메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란과 같은 용액의 점도를 개선용 물질을 함유할 수 있다.

상기 활성약제(예, CoQ10 화합물)는 소수성 치료약제의 나노현탁액 입자들이 활성약제(예, CoQ10 화합물) 입자들의 나노현탁액을 형성하기 위하여 분산 안정화제에 의해 덮히거나, 감싸지거나, 둘러싸인 콜로이드 분산액이 형성되도록 상기 수용액에 분산된다. 상기 나노크기로 분산된 활성약제(예, CoQ10 화합물) 입자들은 상기 안정제에 의해 둘러싸인 소수성 치료약제로 형성된 코어를 가진다. 유사하게, 일부 양태들에서, 상기 안정제는 친수성 부분 및 친유성 부분 모두를 갖는 인지질이다. 상기 인지질은 균질화 시 리포솜 또는 기타 나노입자들을 형성한다. 일부 양태들에서, 이러한 리포솜은 2 층의 단일박막의 리포솜인 반면, 다른 구체예들에서, 상기 리포솜은 2 층의 다중막 리포솜이다. 상기 분산된 활성약제(예, CoQ10 화합물) 입자들은 상기 인지질로부터 형성된 리포솜의 2 층 구조물의 친유성 부분에 분산된다. 일부 다른 양태들에서 활성약제(예, CoQ10 화합물) 입자들의 나노현탁액의 코어와 같은 리포솜의 코어는 소수성 치료약제로 형성되고, 외부막은 2 층 구조의 인지질로 형성된다. 일부 구체예들에서, 상기 콜로이드 분산액은 동결건조되어 상기 나노입자 분산액은 건조분말로 된다.

일부 구체예들에서, 사용되는 상기 주사 또는 주입용 제제는 국제공개공보 제WO2011/112900호에 따라 제조된 나노서스펜션에 코엔자임 Q10을 함유하는 4% 멸균된 콜로이드 분산 수용액이다. 일부 구체예들에서, 상기 제제는 수용액; 소수성 활성약제(예, 입자들의 콜로이드 나노현탁액을 형성하기 위하여 분산된 코엔자임 Q10, 코엔자임 Q10의 전구체 또는 대사산물, 코엔자임 Q10과 관련된 화합물; 및 분산 안정화제 및 옵소닌화 환원제 중 적어도 하나)를 포함하고, 상기 활성약제의 콜로이드 나노현탁액은 200 nm 미만의 평균크기를 갖는 나노현탁액 입자들로 분산된다.

일부 구체예들에서, 상기 분산 안정화제는 페길화된 피마자유, Cremphor® EL, Cremophor® RH 40, 페길화된 비타민 E, 비타민 E TPGS, 및 다이미리스토일포스파티딜 클로라인(DMPC)를 포함하며, 본 발명이 이러한 예들로 한정되는 것은 아니다.

일부 구체예들에서, 상기 옵소닌화 환원제는 폴록사머 또는 폴록사민이다.

일부 구체예들에서, 상기 콜로이드 나노현탁액은 현탁액 또는 에멀젼이다. 선택적으로, 콜로이드 나노현탁액은 결정형태 또는 과냉된 액체형태(super-cooled melt form)이다.

일부 구체예들에서, 상기 주사 또는 주입용 제제는 비제한적인 예로서 젖당, 만노스(mannose), 엿당, 갈락토스(galactose), 과당, 소르보스(sorbose), 라피노스(raffinose), 노이라민산(neuraminic acid), 글루코사민(glucosamine), 갈락토사민(galactosamine), N-메틸글루코사민(N-methylglucosamine), 만니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol), 아르지닌(arginine), 글리신(glycine), 및 자당, 또는 이들의 모든 조합를 포함하는 자양당(nutritive sugar)과 같은 동결건조보호제(lyoprotectant)를 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 주사 또는 주입용 제제는 수용액; 입자들의 콜로이드 나노현탁액을 형성하기 위하여 분산된 소수성 활성약제; 및 분산 안정화제 및 옵소닌화 환원제 중 적어도 하나를 포함한다. 상기 활성약제의 콜로이드 나노현탁액은 200 nm 미만의 크기를 갖는 나노현탁액 입자들로 분산된다. 일부 구체예들에서, 상기 분산 안정화제는 천연 또는 반합성(semisynthetic) 인지질로부터 선택된다. 예를 들어, 적절한 안정제는 폴리에톡시화된(a/k/a 페길화된) 피마자유(Cremophor® EL), 폴리에톡시화되고 수소화된 피마자유(Cremophor® RH 40), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(Tocopherol polyethylene glycol succinate, 페길화된 비타민 E, 비타민 E TPGS), 소르비탄 지방산 에스테르(Sorbitan fatty acid esters, Spans®), 담즙산 및 담즙산염, 또는 다이미리스토일포스파티딜 콜린(dimyristoylphosphatidyl choline, DMPC)을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 안정제는 DMPC이다.

일부 구체예들에서, 상기 제제는 정맥내 주사, 복강내 주사, 정위적(orthotopical) 주사, 두개내 주사, 근육내 주사, 피하주사, 골수내 주사뿐만 아니라 척추내 주사, 직접적인 심실내 주사, 비강내 주사, 또는 안구내 주사를 포함하는 비경구적 투여에 적합하다. 일부 구체예들에서, 상기 제제는 상기 입자들의 나노서스펜션을 안정화하기 위하여 고안된 것으로 4:3:1.5의 비율로 코엔자임 Q10, 디미리스토일-포파디딜콜린(dimyristoyl-phophatidylcholine), 및 폴록사머 188을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제제는 주사용 인산수소이나트륨(sodium phosphate dibasic), 제일인산칼륨(potassium phosphate monobasic), 염화칼륨(potassium chloride), 염화 나트륨(sodium chloride), 및 물을 함유하는 인산완충식염수(phosphate buffer saline solution)를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 나노서스펜션 내의 코엔자임 Q10을 함유하는 4% 멸균된 콜로이드 분산 수용액은, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4. 1:5, 1:6, 1:7, 1:8. 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14. 1:15, 1:16, 1:17, 1:18. 1:19, 1:20, 또는 두 개 이상의 값으로 제공되는 기타 적절한 비율로 인산완충식염수 용액에 희석된다.

일부 구체예들에서, 본 발명에서 사용되는 투여용 제제는 약 0.001% 내지 약 20%(w/w)의 코엔자임 Q10, 약 0.01% 내지 약 20%(w/w)의 코엔자임 Q10, 약 0.1% 내지 약 20%(w/w)의 코엔자임 Q10, 더 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 15% 및 더욱 더 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 10%(w/w)의 코엔자임 Q10를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 발명에서 사용되는 모든 투여 경로에 대한 제제는 약 1% 내지 약 10%(w/w)의 코엔자임 Q10를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 발명에서 사용되는 모든 투여 경로에 대한 제제는 약 2% 내지 약 8%(w/w)의 코엔자임 Q10를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 발명에서 사용되는 모든 투여 경로에 대한 제제는 약 2% 내지 약 7%(w/w)의 코엔자임 Q10을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 발명에서 사용되는 모든 투여 경로에 대한 제제는 약 3% 내지 약 6%(w/w)의 코엔자임 Q10을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 발명에서 사용되는 모든 투여 경로에 대한 제제는 약 3% 내지 약 5%(w/w)의 코엔자임 Q10을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 발명에서 사용되는 모든 투여 경로에 대한 제제는 약 3.5% 내지 약 4.5%(w/w)의 코엔자임 Q10을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 발명에서 사용되는 모든 투여 경로에 대한 제제는 약 3.5% 내지 약 5%(w/w)의 코엔자임 Q10을 포함할 수 있다. 하나의 구체예에서, 제제는 약 4%(w/w)의 코엔자임 Q10을 포함한다. 하나의 구체예에서, 제제는 약 8%(w/w)의 코엔자임 Q10을 포함한다. 다양한 구체예들에서, 상기 제제는 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20%(w/w)의 코엔자임 Q10, 또는 언급된 모든 수치에 의해 제공되는 모든 범위의 코엔자임 Q10을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제제들은 중량/중량 % 보다는 중량/부피 %로 제조될 수 있다. 제제에 따라서, 코엔자임 Q10의 농도는 동일하거나 w/w 및 w/v % 제제들에서 거의 동일할 수 있다. 코엔자임 Q10은 분말형태인 Kaneka Q10(USP UBIDECARENONE)(미국, 텍사스, 파사데사 소재)로부터 수득될 수 있다. 본 발명에서 예시된 방법들에서 사용되는 코엔자임 Q10은 다음과 같은 특징들을 갖는다: 용매 잔여물을 USP 467 요구사항을 충족한다; 물 함량은 0.0% 미만, 0.05% 미만 또는 0.2% 미만이다; 강열잔분(residue on ignition)은 0.0%, 0.05% 미만 또는 0.2% 미만이다; 중금속 함량은 0.002% 미만 또는 0.001% 미만이다; 순도는 98 내지 100% 또는 99.9%, 또는 99.5%이다.

일부 구체예들에서, 상기 제제 내의 코엔자임 Q10 농도는 1 mg/mL 내지 150 mg/mL이다. 하나의 구체예에서, 상기 제제 내의 코엔자임 Q10 농도는 5 mg/mL 내지 125 mg/mL이다. 하나의 구체예에서, 상기 제제 내의 코엔자임 Q10 농도는 10 mg/mL 내지 100 mg/mL이다. 하나의 구체예에서, 상기 제제 내의 코엔자임 Q10 농도는 20 mg/mL 내지 90 mg/mL이다. 하나의 구체예에서, 상기 코엔자임 Q10의 농도는 30 mg/mL 내지 80 mg/mL이다. 하나의 구체예에서, 상기 코엔자임 Q10의 농도는 30 mg/mL 내지 70 mg/mL이다. 하나의 구체예에서, 상기 코엔자임 Q10의 농도는 30 mg/mL 내지 60 mg/mL이다. 하나의 구체예에서, 상기 코엔자임 Q10의 농도는 30 mg/mL 내지 50 mg/mL이다. 하나의 구체예에서, 상기 코엔자임 Q10의 농도는 35 mg/mL 내지 45 mg/mL이다. 전술된 수치 중 어느 하나를 포함하는 더 높은 또는 더 낮은 한계치를 갖는 추가적인 범위(예, 10 mg/mL 내지 50 mg/mL, 또는 20 mg/mL 내지 60 mg/mL)가 본 발명의 일부인 것으로 의도된 것임을 이해하여야 한다.

일부 구체예들에서, 상기 제제 내의 코엔자임 Q10 농도는 약 10, 15, 20, 25, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 95 mg/mL이다. 하나의 구체예에서, 상기 제제 내의 코엔자임 Q10 농도는 약 50 mg/mL이다. 하나의 구체예에서, 상기 제제 내의 코엔자임 Q10 농도는 약 60 mg/mL이다. 하나의 구체예에서, 상기 제제 내의 코엔자임 Q10 농도는 약 30 mg/mL이다. 바람직한 구체예에서, 상기 제제 내의 코엔자임 Q10 농도는 약 40 mg/mL이다. 전술된 수치 중 어느 하나를 포함하는 더 높은 또는 더 낮은 한계치를 갖는 추가적인 범위(예, 37 mg/mL 내지 47 mg/mL, 또는 31 mg/mL 내지 49 mg/mL)가 본 발명의 일부인 것으로 의도된 것임을 이해하여야 한다.

제제들은 코엔자임 Q10 전구체, 대사산물, 및 관련된 화합물을 함유하면서 유사하게 제조될 수 있음을 이해될 것이다.

IV. 암치료

본 발명은 코엔자임 Q10의 연속주입에 의한 암치료 방법들을 제공한다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 고형 종양을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 백혈병을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 단지 코엔자임 Q10을 사용하여 치료된다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 코엔자임 Q10 및 추가 약제로 치료된다. 일부 구체예들에서, 상기 추가 약제는 화학요법 치료제이다. 일부 구체예들에서, 화학요법 치료제에 의한 치료는 코엔자임 Q10에 의한 치료와 동시에 개시된다. 일부 구체예들에서, 상기 화학요법 치료제에 의한 치료는 상기 코엔자임 Q10에 의한 치료가 개시된 후에 개시된다. 일부 구체예들에서, 상기 추가 약제에 의한 치료는 암 코엔자임 Q10으로 치료하는 동안 암의 진행시 개시된다. 일부 구체예들에서, 상기 추가 약제에 의한 치료는 코엔자임 Q10으로 치료하는 동안 암이 진행되지 않을 때 개시된다. 일부 구체예들에서, 코엔자임 Q10에 의한 치료는 상기 추가약제 투여 개시 시 지속된다. 일부 구체예들에서, 코엔자임 Q10에 의한 치료는 상기 추가 약제에 의한 치료의 개시 시 중단된다.

일부 구체예에서, 본 발명의 제제들 및 방법들은 적어도 하나의 이전 화학요법 치료가 실패한 고형종양을 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 적어도 하나의 이전 화학요법 치료가 실패한 환자의 암을 치료하는 방법들을 제공하며, 상기 암을 치료하는데 충분한 용량으로 본 발명의 제제들을 환자에게 연속주입에 의해 투여하여 암을 치료하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명의 제제들은 적어도 하나의 이전 화학요법 치료가 실패한 환자의 종양세포 성장을 억제하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 적어도 하나의 이전 화학요법 치료가 실패한 환자에서의 종양세포 성장을 억제하는 방법들을 제공하고, 상기 종양세포 성장이 억제되도록 환자에게 본 발명의 제제들을 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 종양 성장 억제는 RECIST 1.1 기준에 의한 원발성(primary) 병변의 적어도 안정적인 병변을 달성하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 환자는 인간이다.

이러한 제제들은 약학적으로 허용 가능한 담체 내에 있는 소수성 치료약제, 예, 코엔자임 Q10, 이의 대사산물들, 또는 코엔자임 Q10 과 관련된 화합물들을 포함한다. 일부 구체예들에서, 이러한 제제는 약 0.001% 내지 약 20%(w/w)의 코엔자임 Q10, 더 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 15%, 더욱 더 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 10%(w/w)의 코엔자임 Q10를 포함할 수 있다. 하나의 구체예에서, 하나의 제제는 약 4%(w/w)의 코엔자임 Q10을 포함한다. 하나의 구체예에서, 하나의 제제는 약 8%(w/w)의 코엔자임 Q10을 포함한다. 다양한 구체예들에서, 상기 제제는 약 0.1%, 0.2%. 0.3%, 0.4%. 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%. 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20%(w/w)의 코엔자임 Q10, 또는 상기 수치에 의해 묶여지는 모든 범위들의 코엔자임 Q10을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제제들은 wt/wt % 보다는 wt/vol %로 제조될 수 있다. 제제에 따라서, 코엔자임 Q10의 농도는 동일하거나 w/w 및 w/v % 제제들에서 거의 동일할 수 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 것처럼, 본 기재의 조성물들은 당업자의 권한 내에서 어떤 수단 또는 투여 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있는 액체형태일 수 있다. 예를 들어, 조성물들은 정맥내 투여, 종양내 투여, 이들의 조합, 등을 포함하는 투여경로에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 일부 구체예들에서, 코엔자임 Q10, 코엔자임 Q10 전구체, 대사산물, 또는 관련된 제제를 인간에게 정맥 내 투여함으로써 인간의 암을 치료하거나 예방하는 방법들이 제공된다. 상기 암이 치료되거나 예방되도록, 연속주입(예, 적어도 24 시간 동안, 적어도 48 시간 동안, 적어도 72 시간 동안, 적어도 96 시간 동안 또는 적어도 144 시간 동안)에 의해 인간에게 코엔자임 Q10 화합물(예, 코엔자임 Q10)을 투여한다. 상기 코엔자임 Q10 화합물(예, 코엔자임 Q10)의 상기 24 시간 투여량(예, 평균적인 24 시간 투여량) 약 0.5 mg/kg/1회 용량 내지 약 10,000 mg/kg/1회 용량, 약 5 mg/kg/1회 용량 내지 약 5,000 mg/kg/1회 용량, 약 10 mg/kg/1회 용량 내지 약 3,000 mg/kg/1회 용량이다. 하나의 구체예에서, 상기 제제는, 바람직하게는 코엔자임 Q10이 약 10 mg/kg/1회 용량 내지 약 1,400 mg/kg/1회 용량의 24 시간 투여량으로 투여되도록 투약된다. 하나의 구체예에서, 상기 제제는, 바람직하게는 코엔자임 Q10이 약 10 mg/kg/1회 용량 내지 약 650 mg/kg/1회 용량의 24 시간 투여량으로 투여되도록 투약된다. 하나의 구체예에서, 상기 제제는, 바람직하게는 코엔자임 Q10이 약 10 mg/kg/1회 용량 내지 약 200 mg/kg/1회 용량의 24 시간 투여량으로 투여되도록 투약된다. 하나의 구체예에서, 상기 제제는, 바람직하게는 코엔자임 Q10이 약 10 mg/kg/1회 용량 내지 약 100 mg/kg/1회 용량의 24 시간 투여량으로 투여되도록 투약된다. 하나의 구체예에서, 상기 제제는, 바람직하게는 코엔자임 Q10이 약 10 mg/kg/1회 용량 내지 약 75 mg/kg/1회 용량의 24 시간 투여량으로 투여되도록 투약된다. 하나의 구체예에서, 상기 제제는, 바람직하게는 코엔자임 Q10이 약 10 mg/kg/1회 용량 내지 약 65 mg/kg/1회 용량의 24 시간 투여량으로 투여되도록 투약된다. 다양한 구체예들에서, 상기 제제는, 바람직하게는 코엔자임 Q10이 약 10 mg/kg/1회 용량 내지 약 15 mg/kg/1회 용량, 약 15 mg/kg/1회 용량 내지 약 20 mg/kg/1회 용량, 약 20 mg/kg/1회 용량 내지 약 25 mg/kg/1회 용량, 약 27 mg/kg/1회 용량 내지 약 35 mg/kg/1회 용량, 약 34 mg/kg/1회 용량 내지 약 42 mg/kg/1회 용량, 약 42 mg/kg/1회 용량 내지 약 52 mg/kg/1회 용량, 또는 약 53 mg/kg/1회 용량 내지 약 65 mg/kg/1회 용량의 24 시간 투여량으로 투여되도록 투약된다. 다양한 구체예들에서, 상기 제제는, 바람직하게는, 코엔자임 Q10이 약 2mg/kg/1회 용량, 5 mg/kg/1회 용량, 10 mg/kg/1회 용량, 15 mg/kg/1회 용량, 20 mg/kg/1회 용량, 25 mg/kg/1회 용량, 30 mg/kg/1회 용량, 35 mg/kg/1회 용량, 40 mg/kg/1회 용량, 45 mg/kg/1회 용량, 50 mg/kg/1회 용량, 55 mg/kg/1회 용량, 56 mg/kg/1회 용량, 57 mg/kg/1회 용량, 58 mg/kg/1회 용량, 59 mg/kg/1회 용량, 60 mg/kg/1회 용량, 65 mg/kg/1회 용량, 70 mg/kg/1회 용량, 75 mg/kg/1회 용량, 76 mg/kg/1회 용량, 77 mg/kg/1회 용량, 78 mg/kg/1회 용량, 79 mg/kg/1회 용량, 80 mg/kg/1회 용량, 85 mg/kg/1회 용량, 90 mg/kg/1회 용량, 95 mg/kg/1회 용량, 100 mg/kg/1회 용량, 101 mg/kg/1회 용량, 102 mg/kg/1회 용량, 103 mg/kg/1회 용량, 104 mg/kg/1회 용량, 105 mg/kg/1회 용량, 106 mg/kg/1회 용량, 107 mg/kg/1회 용량, 108 mg/kg/1회 용량, 109 mg/kg/1회 용량, 110 mg/kg/1회 용량, 120 mg/kg/1회 용량, 130 mg/kg/1회 용량, 140 mg/kg/1회 용량, 150 mg/kg/1회 용량, 160 mg/kg/1회 용량, 170 mg/kg/1회 용량, 180 mg/kg/1회 용량, 190 mg/kg/1회 용량, 또는 200 mg/kg/1회 용량의 24 시간 투여량으로 투여되도록 투약된다. 다양한 구체예들에서, 상기 제제는, 바람직하게는 코엔자임 Q10은 적어도 2mg/kg/1회 용량, 5 mg/kg/1회 용량, 10 mg/kg/1회 용량, 15 mg/kg/1회 용량, 20 mg/kg/1회 용량, 25 mg/kg/1회 용량, 30 mg/kg/1회 용량, 35 mg/kg/1회 용량, 40 mg/kg/1회 용량, 45 mg/kg/1회 용량, 50 mg/kg/1회 용량, 55 mg/kg/1회 용량, 56 mg/kg/1회 용량, 57 mg/kg/1회 용량, 58 mg/kg/1회 용량, 59 mg/kg/1회 용량, 60 mg/kg/1회 용량, 65 mg/kg/1회 용량, 70 mg/kg/1회 용량, 75 mg/kg/1회 용량, 76 mg/kg/1회 용량, 77 mg/kg/1회 용량, 78 mg/kg/1회 용량, 79 mg/kg/1회 용량, 80 mg/kg/1회 용량, 85 mg/kg/1회 용량, 90 mg/kg/1회 용량, 95 mg/kg/1회 용량, 100 mg/kg/1회 용량, 101 mg/kg/1회 용량, 102 mg/kg/1회 용량, 103 mg/kg/1회 용량, 104 mg/kg/1회 용량, 105 mg/kg/1회 용량, 106 mg/kg/1회 용량, 107 mg/kg/1회 용량, 108 mg/kg/1회 용량, 109 mg/kg/1회 용량, 110 mg/kg/1회 용량, 120 mg/kg/1회 용량, 130 mg/kg/1회 용량, 140 mg/kg/1회 용량, 150 mg/kg/1회 용량, 160 mg/kg/1회 용량, 170 mg/kg/1회 용량, 180 mg/kg/1회 용량, 190 mg/kg/1회 용량, 또는 200 mg/kg/1회 용량의 24 시간 투여량으로 투약되며, 상기 용량은 어떤 제한독성(limiting 독성)을 야기하지 않는다. 24 시간 투여량의 더 높은 한계치 또는 더 낮은 한계치로서 이러한 수치들을 포함하는 범위들은(예, 약 50 mg/kg/1회 용량 내지 약 200 mg/kg/1회 용량, 또는 약 650 mg/kg/1회 용량 내지 약 1400 mg/kg/1회 용량, 또는 약 55 mg/kg/1회 용량 내지 약 110 mg/kg/1회 용량) 본 발명의 일부인 것으로 의도하였음을 이해하여야 한다. 하나의 구체예에서, 상기 투여되는 24 시간 용량은 적어도 약 1 mg/kg/1회 용량, 적어도 약 5 mg/kg/1회 용량, 적어도 약 10 mg/kg/1회 용량, 적어도 약 12.5 mg/kg/1회 용량, 적어도 약 15 mg/kg/1회 용량, 적어도 약 20 mg/kg/1회 용량, 적어도 약 25 mg/kg/1회 용량, 적어도 약 30 mg/kg/1회 용량, 적어도 약 35 mg/kg/1회 용량, 적어도 약 40 mg/kg/1회 용량, 적어도 약 45 mg/kg/1회 용량, 적어도 약 50 mg/kg/1회 용량, 적어도 약 55 mg/kg/1회 용량, 적어도 약 60 mg/kg/1회 용량, 적어도 약 65 mg/kg/1회 용량, 적어도 약 75 mg/kg/1회 용량, 적어도 약 100 mg/kg/1회 용량, 적어도 약 125 mg/kg/1회 용량, 적어도 약 150 mg/kg/1회 용량, 적어도 약 175 mg/kg/1회 용량, 적어도 약 200 mg/kg/1회 용량, 적어도 약 300 mg/kg/1회 용량, 또는 적어도 약 400 mg/kg/1회 용량이다. 일부 구체예들에서, 상기 투여되는 24 시간 용량은 약 20 mg/kg/1회 용량 이하, 약 25 mg/kg/1회 용량 이하, 약 30 mg/kg/1회 용량 이하, 약 35 mg/kg/1회 용량 이하, 약 40 mg/kg/1회 용량 이하, 약 45 mg/kg/1회 용량 이하, 약 50 mg/kg/1회 용량 이하, 약 55 mg/kg/1회 용량 이하, 약 60 mg/kg/1회 용량 이하, 약 75 mg/kg/1회 용량 이하, 약 100 mg/kg/1회 용량 이하, 약 125 mg/kg/1회 용량 이하, 약 150 mg/kg/1회 용량 이하, 약 175 mg/kg/1회 용량 이하, 약 200 mg/kg/1회 용량 이하, 약 300 mg/kg/1회 용량 이하, 약 400 mg/kg/1회 용량 이하, 약 500 mg/kg/1회 용량 이하, 약 600 mg/kg/1회 용량 이하, 약 700 mg/kg/1회 용량 이하, 약 800 mg/kg/1회 용량 이하, 약 900 mg/kg/1회 용량 이하, 약 1000 mg/kg/1회 용량 이하, 약 1100 mg/kg/1회 용량 이하, 약 1200 mg/kg/1회 용량 이하, 또는 약 1300 mg/kg/1회 용량 이하이다. 범위를 만들기 위하여 더 낮은 한계치 및 더 높은 한계치가 조합될 수 있음을 이해하여야 한다.

일부 구체예들에서, 투약량은 전술된 용량 또는 제공되는 용량범위 중 어떤 용량으로 연속주입에 의해 투여되는 48 시간 용량(즉, 약 2 일)일 수 있다. 일부 구체예들에서, 연속주입에 의해 투여되는 총 48 시간 투여량은 상기 24 시간 투여량의 2 배이다. 일부 구체예들에서, 연속주입에 의한 상기 총 48 시간 투여량은 전술된 용량 또는 제공되는 용량범위 중 어떤 용량의 24 시간에 걸친 평균 용량으로 48 시간 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 연속주입에 의한 상기 총 48 시간 투여량은 전술된 24 시간 용량들 중 어느 용량과 동일하지만, 48 시간에 걸쳐 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 총 48 시간 투여량은 약 30 mg/kg 내지 약 350 mg/kg, 또는 약 30 mg/kg 내지 약 300 mg/kg이다. 일부 구체예들에서, 상기 총 48 시간 연속주입 투여량은 약 50 mg/kg 내지 약 250 mg/kg이다. 일부 구체예들에서, 상기 총 48 시간 연속주입 투여량은 약 38 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 66 mg/kg, 약 88 mg/kg, 약 110 mg/kg, 약 137 mg/kg, 약 171 mg/kg, 또는 약 215 mg/kg이다.

일부 구체예들에서, 1 회 투여량은 96 시간 투여량(즉, 약 4 일)은 전술된 용량 또는 제공되는 용량 범위 중 어느 용량으로 연속주입에 의해 투여되는 투여량일 수 있다. 일부 구체예들에서, 연속주입에 의해 투여되는 상기 총 96 시간 투여량은 24 시간 투여량으로 투여되는 용량의 4 배이다. 일부 구체예들에서, 연속주입에 의해 투여되는 상기 총 96 시간 투여량은 전술된 용량 또는 제공되는 용량범위 중 어떤 용량의 24 시간에 걸친 평균 용량으로 96 시간에 걸쳐 투여된다. 일부 구체예들에서, 연속주입에 의해 투여되는 상기 총 96 시간 투여량은 전술된 24 시간 투여량 중 어느 용량과 동일하지만 96 시간에 걸쳐 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 총 96 시간 투여량은 약 30 mg/kg 내지 약 450 mg/kg, 30 mg/kg 내지 약 400 mg/kg, 약 30 mg/kg 내지 약 350 mg/kg, 또는 약 30 mg/kg 내지 약 300 mg/kg이다. 일부 구체예들에서, 상기 총 96 시간 연속주입 투약량은 약 50 mg/kg 내지 약 250 mg/kg이다. 일부 구체예들에서, 상기 총 96 시간 투여량은 약 100 mg/kg 내지 약 430 mg/kg, 100 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 200 mg/kg 내지 약 350 mg/kg, 또는 약 300 mg/kg 내지 약 450 mg/kg이다. 일부 구체예들에서, 상기 총 96 시간 연속주입 투여량은 약 38 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 66 mg/kg, 약 88 mg/kg, 약 110 mg/kg, 약 137 mg/kg, 약 171 mg/kg, 약 215 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 132 mg/kg, 약 176 mg/kg, 약 220 mg/kg, 약 274 mg/kg, 약 342 mg/kg, 또는 약 430 mg/kg이다.

일부 구체예들에서, 1 회 투여량은 72 시간 투여량(즉, 약 3 일)은 전술된 용량 또는 제공되는 용량 범위 중 어느 용량으로 연속주입에 의해 투여되는 투여량일 수 있다. 일부 구체예들에서, 연속주입에 의해 투여되는 상기 총 72 시간 투여량은 24 시간 투여량으로 투여되는 용량의 3 배이다. 일부 구체예들에서, 연속주입에 의해 투여되는 상기 총 72 시간 투여량은 전술된 용량 또는 제공되는 용량범위 중 어떤 용량의 24 시간에 걸친 평균 용량으로 72 시간에 걸쳐 투여된다. 일부 구체예들에서, 연속주입에 의해 투여되는 상기 총 72 시간 투여량은 전술된 24 시간 투여량 중 어느 용량과 동일하지만 72 시간에 걸쳐 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 총 72 시간 투여량은 약 30 mg/kg 내지 약 350 mg/kg, 또는 약 30 mg/kg 내지 약 300 mg/kg이다. 일부 구체예들에서, 상기 총 72 시간 연속주입 투약량은 약 38 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 66 mg/kg, 약 88 mg/kg, 약 110 mg/kg, 약 137 mg/kg, 약 171 mg/kg, 또는 약 215 mg/kg이다.

일부 구체예들에서, 1 회 투여량은 144 시간 투여량(즉, 약 6 일)은 전술된 용량 또는 제공되는 용량 범위 중 어느 용량으로 연속주입에 의해 투여되는 투여량일 수 있다. 일부 구체예들에서, 연속주입에 의해 투여되는 상기 총 144 시간 투여량은 24 시간 투여량으로 투여되는 용량의 6 배이다. 일부 구체예들에서, 연속주입에 의해 투여되는 상기 총 144 시간 투여량은 전술된 용량 또는 제공되는 용량범위 중 어떤 용량의 24 시간에 걸친 평균 용량으로 144 시간에 걸쳐 투여된다. 일부 구체예들에서, 연속주입에 의해 투여되는 상기 총 144 시간 투여량은 전술된 24 시간 투여량 중 어느 용량과 동일하지만 144 시간에 걸쳐 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 총 144 시간 투여량은 약 30 mg/kg 내지 약 350 mg/kg, 또는 약 30 mg/kg 내지 약 300 mg/kg이다. 하나의 구체예에서, 상기 총 144 시간 투여량은 약 75 mg/kg 내지 약 350 mg/kg. 일부 구체예들에서, 상기 총 144 시간 연속주입 투약량은 약 38 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 66 mg/kg, 약 88 mg/kg, 약 110 mg/kg, 약 137 mg/kg, 약 171 mg/kg, 또는 약 215 mg/kg이다. 일부 구체예들에서, 상기 총 144 시간 연속주입 투여량은 약 76 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 132 mg/kg, 약 176 mg/kg, 약 220 mg/kg, 약 274 mg/kg, 또는 약 342 mg/kg이다. 하나의 구체예에서, 상기 코엔자임 Q10 제제는 매주 1 회 투여된다. 하나의 구체예에서, 상기 코엔자임 Q10 제제는 매주 2 회 투여된다. 하나의 구체예에서, 상기 코엔자임 Q10 제제는 매주 3 회 투여된다. 하나의 구체예에서, 상기 코엔자임 Q10 제제는 매주 4 회 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 코엔자임 Q10 제제는 매주 5 회 투여된다. 하나의 구체예에서, 상기 코엔자임 Q10 제제는 매일 1 회 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 제제는 4 시간 초과의 시간 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 제제는 4 시간 이상 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 제제는 12 시간 이상 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 제제는 18 시간 이상 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 제제는 24 시간 이상 동안 투여된다(즉, 연속주입으로 투여된다). 일부 구체예들에서, 상기 제제는 24 시간 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 제제 적어도 약 48 시간, 72 시간, 96 시간, 120 시간, 144 시간, 168 시간, 192 시간, 216 시간, 240 시간, 264 시간, 288 시간, 312 시간, 336 시간, 360 시간, 384 시간, 408 시간, 432 시간, 456 시간, 또는 480 시간 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 제제는 약 48 시간, 72 시간, 96 시간, 120 시간, 144 시간, 168 시간, 192 시간, 216 시간, 240 시간, 264 시간, 288 시간, 312 시간, 336 시간, 360 시간, 384 시간, 408 시간, 432 시간, 456 시간, 또는 480 시간 동안 투여된다. 이러한 모든 수치들은 약물이 투여되는 시간에 대한 범위를 정의하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 제제는 약 48 시간 내지 약 480 시간, 약 48 시간 내지 약 144 시간 동안, 또는 약 48 시간 내지 약 96 시간 동안 투여될 수 있다.

일부 구체예들에서, 투여되는 상기 코엔자임 Q10의 용량은 상기 연속주입의 각 24 시간 주기 동안 투여속도(들)와는 무관하게 각 24 시간 기간의 용량과 동일하다. 일부 구체예들에서, 투여되는 상기 코엔자임 Q10의 용량은 상기 연속주입의 하나 이상의 24 시간 동안 다양하다. 일부 구체예들에서, 첫 번째 24 시간 동안 투여되는 상기 코엔자임 Q10의 용량은 상기 연속주입의 나머지 24 시간 동안 투여되는 코엔자임 Q10 의 용량과 상이하다. 일부 구체예들에서, 투여되는 상기 코엔자임 Q10의 용량은 모든 24 시간 기간의 용량과 동일하지만, 코엔자임 Q10의 투여속도(들)와 관련해서는, 상기 첫 번째 24 시간 주기의 투여속도는 상기 연속주입의 나머지 24 시간 주기의 투여속도와 상이하다.

일부 구체예들에서, 상기 연속주입은 코엔자임 Q10의 도입 투약량으로 개시된다. 바람직한 구체예에서, 24, 48, 또는 72 시간에 투여되는 용량은 처음에는 상기 24, 48, 또는 72 시간의 나머지의 속도보다 더 높은 속도에서 투여된다. 일부 구체예들에서, 처음 24, 48, 또는 72 시간의 투약량의 적어도 5%는 처음 1 시간의 투여 동안 더 빠른 속도에서 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 처음 24, 48, 또는 72 시간 투여량의 적어도 6%는 처음 1 시간의 투여 동안 더 빠른 속도에서 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 처음 24, 48, 또는 72 시간 투여량의 적어도 7%는 처음 1 시간의 투여 동안 더 빠른 속도에서 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 처음 24, 48, 또는 72 시간 투여량의 적어도 8%는 처음 1 시간의 투여 동안 더 빠른 속도에서 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 처음 24, 48, 또는 72 시간 투여량의 적어도 9%는 처음 1 시간의 투여 동안 더 빠른 속도에서 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 처음 24, 48, 또는 72 시간 투여량의 적어도 10%는 처음 1 시간의 투여 동안 더 빠른 속도에서 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 처음 24, 48, 또는 72 시간 투여량의 적어도 8%는 처음 1 시간의 투여 동안 더 빠른 속도에서 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 처음 24, 48, 또는 72 시간 투여량의 적어도 15%는 처음 1 시간의 투여 동안 더 빠른 속도에서 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 처음 24, 48, 또는 72 시간 투여량의 적어도 17.5%는 처음 1 시간의 투여 동안 더 빠른 속도에서 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 처음 24, 48, 또는 72 시간 투여량의 적어도 20%는 처음 1 시간의 투여 동안 더 빠른 속도에서 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 처음 24, 48, 또는 72 시간 투여량의 적어도 22.5%는 처음 1 시간의 투여 동안 더 빠른 속도에서 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 처음 24, 48, 또는 72 시간 투여량의 적어도 25%는 처음 1 시간의 투여 동안 더 빠른 속도에서 투여된다. 상기 24, 48, 또는 72 시간의 처음 동안 더 높은 속도에서 투여량의 일부를 투여한 후에, 상기 투약량의 잔여량은 나머지 23, 47, 또는 73 시간 동안 제 2 속도인 더 느린 속도에서 투여된다. 전형적으로, 상기 연속주입은 적어도 96 시간의 연속주입 (즉, 투여 도중 단 기간의 투여중단과 함께 두 차례의 48 시간 투여) 또는 적어도 144 시간의 연속주입 (즉, 투여 도중 단 기간의 투요 중단과 함께 두 차례의 72 시간)을 제공하기 위하여 연속된다. 이러한 투여지속은 48 시간 마다(96 시간 투여의 경우) 또는 72 시간 마다(144 시간 투여의 경우) 투여되는 코엔자임 Q10의 용량이 동일하도록 앞서 사용된 두 개의 투여속도의 중간인 제3 투여속도에서 이루어질 수 있다. 투여 시작 시 도입 투약량을 제공하기 위하여 투여속도를 조절하는 방법들은 투여 당업자들의 역량으로 충분히 프로토콜될 수 있다.

일부 구체예들에서, 상기 연속투여의 처음 1 시간 동안의 도입 투약량의 투여속도는 약 0.1 ml/min 내지 약 1.5 ml/min이다. 예를 들어, 상기 투여의 처음 1 시간의 도입 투약량은 약 0.1 ml/min, 0.15 ml/min, 0.2 ml/min, 0.25 ml/min, 0.3 ml/min, 0.35 ml/min, 0.4 ml/min, 0.45 ml/min, 0.50 ml/min, 0.55 ml/min, 0.6 ml/min, 0.65 ml/min, 0.7 ml/min, 0.75 ml/min, 0.8 ml/min, 0.85 ml/min, 0.9 ml/min, 0.95 ml/min, 1.0 ml/min, 1.1 ml/min, 1.2 ml/min, 1.3 ml/min, 1.4 ml/min, 1.5 ml/min, 또는 그 이상이거나, 제공된 수치들 중 어떤 두 개의 수치에 의해 묶어질 수 있는 모든 범위 내일 수 있다.

일부 구체예들에서(예, 96 시간의 연속주입 동안), 코엔자임 Q10 투여를 위한 상기 도입 투약속도(상기 제1 속도)는 적어도 1 mg/kg/hr, 적어도 2 mg/kg/hr, 적어도 3 mg/kg/hr, 적어도 4 mg/kg/hr, 적어도 5 mg/kg/hr, 적어도 6 mg/kg/hr, 적어도 7 mg/kg/hr, 적어도 8 mg/kg/hr, 적어도 9 mg/kg/hr, 적어도 10 mg/kg/hr, 적어도 11 mg/kg/hr, 적어도 12 mg/kg/hr, 적어도 13 mg/kg/hr, 적어도 14 mg/kg/hr, 적어도 15 mg/kg/hr, 적어도 16 mg/kg/hr, 적어도 17 mg/kg/hr, 적어도 18 mg/kg/hr, 적어도 19 mg/kg/hr, 적어도 20 mg/kg/hr, 적어도 25 mg/kg/hr, 적어도 30 mg/kg/hr, 적어도 35 mg/kg/hr, 적어도 40 mg/kg/hr, 적어도 45 mg/kg/hr, 또는 적어도 50 mg/kg/hr이다. 여기에서, "kg"은 치료되는 환자의 체중이다. 특정 구체예들에서, 코엔자임 Q10 투여를 위한 상기 도입 투약속도는 약 3.1 mg/kg/hr, 약 4.2 mg/kg/hr, 약 5.5 mg/kg/hr, 약 7.4 mg/kg/hr, 약 9.2 mg/kg/hr, 약 11 mg/kg/hr, 약 14 mg/kg/hr, 또는 약 18 mg/kg/hr이다. 특정 구체예들에서(예, 144 hr 연속주입의 경우), 코엔자임 Q10 투여를 위한 상기 도입 투약속도는 약 3.1 mg/kg/hr, 약 4.1 mg/kg/hr, 약 5.4 mg/kg/hr, 약 7.2 mg/kg/hr, 약 9.0 mg/kg/hr, 약 11.2 mg/kg/hr, 약 14.0 mg/kg/hr, 또는 약 17.6 mg/kg/hr. 이러한 모든 수치들은 코엔자임 Q10 투여를 위한 상기 도입 투약속도의 범위를 정하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 도입 투약속도(제1 속도)는 약 1 mg/kg/hr 내지 약 50 mg/kg/hr, 약 1 mg/kg/hr 내지 약 20 mg/kg/hr, 약 3 mg/kg/hr 내지 약 15 mg/kg/hr, 약 5 mg/kg/hr 내지 약 20 mg/kg/hr, 또는 약 3.1 mg/kg/hr 내지 약 18 mg/kg/hr이다.

바람직한 구체예에서, 상기 도입 투약량의 투여속도(제1 속도)는 26.0 mg/kg/hr를 초과하지 않는다. 바람직한 구체예에서, 상기 투여속도는 19.6 mg/kg/hr를 초과하지 않는다. 바람직한 구체예에서, 상기 투여속도는 14.5 mg/kg/hr를 초과하지 않는다.

일부 구체예들에서, 상기 투약량의 첫 번째 24 시간의 나머지 23 시간, 상기 투약량의 첫 번째 48 시간의 나머지 47 시간, 또는 상기 투약량의 첫 번째 72 시간의 나머지 71 시간의 투여 속도는 약 0.02 ml/min 내지 약 0.4 ml/min이다. 일부 구체예들에서, 상기 투여 속도는 약 0.02 ml/min, 0.03 ml/min, 0.04 ml/min, 0.05 ml/min, 0.06 ml/min, 0.07 ml/min, 0.08 ml/min, 0.09 ml/min, 0.1 ml/min, 0.11 ml/min, 0.12 ml/min, 0.13 ml/min, 0.14 ml/min, 0.15 ml/min, 0.16 ml/min, 0.17 ml/min, 0.18 ml/min, 0.19 ml/min, 0.20 ml/min, 0.21 ml/min, 0.22 ml/min, 0.23 ml/min, 0.24 ml/min, 0.25 ml/min, 0.30 ml/min, 0.35 ml/min, 또는 그 이상이거나, 제공된 수치들 중 어떤 두 개의 수치에 의해 묶어질 수 있는 모든 범위 내이다.

일부 구체예들에서, 상기 투약량의 첫 번째 24 시간의 나머지 23 시간, 상기 투약량의 첫 번째 48 시간의 나머지 47 시간, 또는 상기 투약량의 첫 번째 72 시간의 나머지 71 시간의 투여 속도는(즉, 제2 투여속도) 적어도 0.1 mg/kg/hr, 적어도 0.2 mg/kg/hr, 적어도 0.3 mg/kg/hr, 적어도 0.4 mg/kg/hr, 적어도 0.5 mg/kg/hr, 적어도 0.6 mg/kg/hr, 적어도 0.7 mg/kg/hr, 적어도 0.8 mg/kg/hr, 적어도 0.9 mg/kg/hr, 적어도 1.0 mg/kg/hr, 적어도 1.5 mg/kg/hr, 적어도 2.0 mg/kg/hr, 적어도 2.5 mg/kg/hr, 적어도 3.0 mg/kg/hr, 적어도 3.5 mg/kg/hr, 적어도 4.0 mg/kg/hr, 적어도 4.5 mg/kg/hr, 적어도 5.0 mg/kg/hr, 적어도 6.0 mg/kg/hr, 적어도 7.0 mg/kg/her, 적어도 8.0 mg/kg/hr, 적어도 9.0 mg/kg/hr 또는 적어도 10.0 mg/kg/hr이다. 특정 구체예들에서, 상기 제2 속도(예, 코엔자임 Q10의 48 시간 투여 동안)는 약 3.1 mg/kg/hr, 약 4.2 mg/kg/hr, 약 5.5 mg/kg/hr, 약 7.4 mg/kg/hr, 약 9.2 mg/kg/hr, 약 11 mg/kg/hr, 약 14 mg/kg/hr, 또는 약 18 mg/kg/hr이다. 특정 구체예들에서, 상기 제2 속도(예, 코엔자임 Q10의 72 시간 투여 동안)는 약 0.49 mg/kg/hr, 약 0.65 mg/kg/hr, 약 0.85 mg/kg/hr, 약 1.14 mg/kg/hr, 약 1.42 mg/kg/hr, 약 1.77 mg/kg/hr, 약 2.21 mg/kg/hr, 또는 약 2.78 mg/kg/hr이다. 이러한 모든 수치들은 코엔자임 Q10 투여를 위한 상기 제2 투여속도의 범위를 정하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 제2 투여속도의 범위는 약 0.1 mg/kg/hr 내지 약 10 mg/kg/hr, 약 3.1 mg/kg/hr 내지 약 18 mg/kg/hr, 약 0.49 mg/kg/hr 내지 약 2.78 mg/kg/hr, 약 0.5 mg/kg/hr 내지 약 2.5 mg/kg/hr, 약 0.1 mg/kg/hr 내지 약 5 mg/kg/hr, 약 0.1 mg/kg/hr 내지 약 3 mg/kg/hr, 또는 약 0.5 mg/kg/hr 내지 약 2.2 mg/kg/hr일 수 있다.

일부 구체예들에서, 상기 제2 투여속도는 35.8 mg/kg/hr를 초과하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 제2 투여속도는 28.7 mg/kg/hr를 초과하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 제2 투여속도는 26 mg/kg/hr를 초과하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 제2 투여속도는 22.9 mg/kg/hr를 초과하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 제2 투여속도는 19.6 mg/kg/hr를 초과하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 제2 투여속도는 18.4 mg/kg/hr를 초과하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 제2 투여속도는 14.5 mg/kg/hr를 초과하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 제2 투여속도는 11 mg/kg/hr를 초과하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 제2 투여속도는 9.2 mg/kg/hr를 초과하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 제2 투여속도는 8.3 mg/kg/hr를 초과하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 제2 투여속도는 7.4 mg/kg/hr를 초과하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 제2 투여속도는 5.5 mg/kg/hr를 초과하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 제2 투여속도는 4.2 mg/kg/hr를 초과하지 않는다.

또한, 코엔자임 Q10은 제3 속도, 즉, 단기간의 투여중단이 이어지는 두 번째 투여의 속도(예, 48 시간 투여 중 두 번째 24 시간 투여, 96 시간 연속주입 중 두 번째 48 시간 투여, 또는 144 시간 연속주입 중 두 번째 72 시간 투여)로 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 투여의 상기 제3 속도는 약 0.03 ml/min 내지 약 0.4 ml/min이다. 일부 구체예들에서, 투여의 상기 제3 속도는 약 0.03 ml/min, 0.04 ml/min, 0.05 ml/min, 0.06 ml/min, 0.07 ml/min, 0.08 ml/min, 0.09 ml/min, 0.1 ml/min, 0.11 ml/min, 0.12 ml/min, 0.13 ml/min, 0.14 ml/min, 0.15 ml/min, 0.16 ml/min, 0.17 ml/min, 0.18 ml/min, 0.19 ml/min, 0.20 ml/min, 0.21 ml/min, 0.22 ml/min, 0.23 ml/min, 0.24 ml/min, 0.25 ml/min, 0.30 ml/min, 0.35 ml/min, 또는 그 이상이거나, 제공된 수치들 중 어떤 두 개의 수치에 의해 묶어질 수 있는 모든 범위 내이다.

일부 구체예들에서, 상기 제3 투여속도는 적어도 0.1 mg/kg/hr, 적어도 0.2 mg/kg/hr, 적어도 0.3 mg/kg/hr, 적어도 0.4 mg/kg/hr, 적어도 0.5 mg/kg/hr, 적어도 0.6 mg/kg/hr, 적어도 0.7 mg/kg/hr, 적어도 0.8 mg/kg/hr, 적어도 0.9 mg/kg/hr, 적어도 1.0 mg/kg/hr, 적어도 1.5 mg/kg/hr, 적어도 2.0 mg/kg/hr, 적어도 2.5 mg/kg/hr, 적어도 3.0 mg/kg/hr, 적어도 3.5 mg/kg/hr, 적어도 4.0 mg/kg/hr, 적어도 4.5 mg/kg/hr, 적어도 5.0 mg/kg/hr, 적어도 6.0 mg/kg/hr, 적어도 7.0 mg/kg/her, 적어도 8.0 mg/kg/hr, 적어도 9.0 mg/kg/hr, 또는 적어도 10.0 mg/kg/hr이다. 특정 구체예들에서, 상기 제3 투여속도는(예, 96 시간 연속주입 중 두 번째 48 시간 투약량) 약 0.80 mg/kg/hr, 약 1.05 mg/kg/hr, 약 1.38 mg/kg/hr, 약 1.83 mg/kg/hr, 약 2.29 mg/kg/hr, 약 2.85 mg/kg/hr, 약 3.56 mg/kg/hr, 또는 약 4.48 mg/kg/hr이다. 특정 구체예들에서, 상기 제3 투여속도는(예, 144 시간 연속주입의 두 번째 72 시간 투약량에 대한 투여속도)는 약 0.53, 약 0.69 mg/kg/hr, 약 0.92 mg/kg/hr, 약 1.22 mg/kg/hr, 약 1.53 mg/kg/hr, 약 1.90 mg/kg/hr, 약 2.38 mg/kg/hr, 또는 약 2.99 mg/kg/hr이다. 이러한 모든 수치들은 상기 제3 투여속도에 대한 범위를 정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 제3 투여속도는 약 0.1 mg/kg/hr 내지 약 10 mg/kg/hr, 약 0.80 mg/kg/hr 내지 약 4.48 mg/kg/hr, 또는 약 0.53 mg/kg/hr 내지 약 2.99 mg/kg/hr일 수 있다.

일부 구체예들에서, 상기 제3 투여속도는 35.8 mg/kg/hr를 초과하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 제3 투여속도는 28.7 mg/kg/hr를 초과하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 제3 투여속도는 26 mg/kg/hr를 초과하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 제3 투여속도는 22.9 mg/kg/hr를 초과하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 제3 투여속도는 19.6 mg/kg/hr를 초과하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 제3 투여속도는 18.4 mg/kg/hr를 초과하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 제3 투여속도는 14.5 mg/kg/hr를 초과하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 제3 투여속도는 11 mg/kg/hr를 초과하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 제3 투여속도는 9.2 mg/kg/hr를 초과하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 제3 투여속도는 8.3 mg/kg/hr를 초과하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 제3 투여속도는 7.4 mg/kg/hr를 초과하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 제3 투여속도는 5.5 mg/kg/hr를 초과하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 제3 투여속도는 4.2 mg/kg/hr를 초과하지 않는다.

코엔자임 Q10은 투약처방에 따라 매일 상이한 투약량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예들에서, 투여 첫 날에 대한 코엔자임 Q10의 하루 투여량은(즉, 첫 번째 24 시간 투여), 도입 투약량이 사용되는 경우, 투여 두번째 날의 하루 투여량보다(즉, 두 번째 24 시간 투여) 많을 수 있다. 일부 구체예들에서, 투여 셋째 날에 대한 코엔자임 Q10의 하루 투여량은(예, 72 시간의 투여 중 49 내지 72 시간) 상기 투여 첫째날의 하루 투여량보다 적고 투여 둘째날의 하루 투여량보다 많다. 일부 구체예들에서, 코엔자임 Q10은 적어도 1 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 5 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 10 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 15 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 20 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 25 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 30 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 35 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 40 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 45 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 50 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 55 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 60 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 65 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 70 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 75 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 80 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 85 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 90 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 95 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 100 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 110 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 120 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 130 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 140 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 150 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 200 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 250 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 300 mg/kg/1 일(24 시간), 적어도 400 mg/kg/1 일(24 시간), 또는 적어도 500 mg/kg/1 일(24 시간)의 용량으로 투여된다. 특정 구체예들에서, 코엔자임 Q10은 약 11.8 mg/kg/1 일(24 시간), 약 12.5 mg/kg/1 일(24 시간), 약 14.4 mg/kg/1 일(24 시간), 약 15.6 mg/kg(24 시간), 약 16.5 mg/kg/1 일(24 시간), 약 19 mg/kg/1 일(24 시간), 약 20.4 mg/kg/1 일(24 시간), 약 22 mg/kg/1 일(24 시간), 약 25 mg/kg/1 일(24 시간), 약 27.5 mg/kg/1 일(24 시간), 약 29.3 mg/kg/1 일(24 시간), 약 33 mg/kg/1 일(24 시간), 약 34.2 mg/kg/1 일(24 시간), 약 36.7 mg/kg/1 일(24 시간), 약 41.7 mg/kg/1 일(24 시간), 42.8 mg/kg/1 일(24 시간), 약 44 mg/kg/1 일(24 시간), 약 45.7 mg/kg/1 일(24 시간), 약 51.9 mg/kg/1 일(24 시간), 약 53.8 mg/kg/1 일(24 시간), 약 55 mg/kg/1 일(24 시간), 약 57 mg/kg/1 일(24 시간), 약 58.7 mg/kg/1 일(24 시간), 약 64.8 mg/kg/1 일(24 시간), 약 66.7 mg/kg/1 일(24 시간), 약 68.5 mg/kg/1 일(24 시간), 약 71.7 mg/kg/1 일(24 시간), 약 73.4 mg/kg/1 일(24 시간), 약 81.5 mg/kg/1 일(24 시간), 약 85.5 mg/kg/1 일(24 시간), 약 91.7 mg/kg/1 일(24 시간), 약 107.5 mg/kg/1 일(24 시간), 약 114.6 mg/kg/1 일(24 시간), 및 약 143.3 mg/kg/1 일(24 시간)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 용량으로 투여된다. 이러한 모든 수치들은 코엔자임 Q10의 하루 투약량의 범위를 정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 코엔자임 Q10의 하루 투약량은 1 mg/kg/1 일(24 시간) 내지 500 mg/kg/1 일(24 시간), 10 mg/kg/1 일(24 시간) 내지 150 mg/kg/1 일(24 시간), 또는 11.8 mg/kg/1 일(24 시간) 내지 143.2 mg/kg/1 일(24 시간)일 수 있다.

하나의 구체예에서, 본 발명의 연속주입 처방을(예, 48 시간, 72 시간, 96 시간 또는 144 시간의 연속주입) 위한 코엔자임 Q10의 하루 투약량은(예, 평균적인 하루 투약량) 매일 10 내지 65 mg/kg(24 시간), 매일 10 내지 15 mg/kg(24 시간), 매일 15 내지 20 mg/kg(24 시간), 매일 20 내지 25 mg/kg(24 시간), 매일 25 내지 35 mg/kg(24 시간), 매일 35 내지 42 mg/kg(24 시간), 매일 42 내지 52 mg/kg(24 시간), 또는 매일 52 내지 65 mg/kg (24 시간)이다.

일부 구체예들에서, 상기 제제, 바람직하게는 코엔자임 Q10 제제는 하나 이상의 주기로 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 코엔자임 Q10은 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 또는 그 이상 동안 연이어 투여된 후, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 또는 그 이상 동안 투여되지 않을 수 있으며, 이로 인해 투여 주기가 이루어진다. 일부 구체예들에서, 상기 주기들은 주기들 사이에 투약중단 없이 투여된다. 일부 구체예들에서, 하나 이상의 주기의 마지막에, 환자에 대한 치료 효능, 독성을 결정하기 위하여 평가가 이루어지고 상기 치료를 지속할지, 수정할지, 또는 종료할지를 평가한다. 일부 구체예들에서, 코엔자임 Q10 치료의 하나 이상의 주기는 적어도 하나의 항암제를 사용하는 하나 이상의 주기를 포함한다. 일부 구체예들에서, 추가적인 항암제에 의한 치료는 코엔자임 Q10에 의한 치료의 첫 번째 주기 후 개시된다. 일부 구체예들에서, 추가적인 항암제에 의한 치료는 코엔자임 Q10에 의한 치료의 적어도 하나 주기 이후에 개시된다. 일부 구체예들에서, 추가적인 항암제에 의한 치료는 코엔자임 Q10에 의한 치료 후, 환자에서 암이 진행한 후에 개시된다. 일부 구체예들에서, 추가적인 항암제에 의한 치료는 코엔자임 Q10에 의한 치료 이후, 환자에서 암이 진행되지 않을 때 개시된다.

투여 주기의 개수는, 예를 들어 환자의 반응, 병의 심각도, 환자에게 행해지는 기타 다른 치료적 중재, 또는 환자에서 관찰되는 모든 부작용들에 따라 다르다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10 제제는 환자가 심각한 부작용들(예, 약물제한독성, Grade IV 독성, 또는 다른 중재의 사용으로 인해 완화될 수 없는 반복되는 Grade III 독성) 없이 치료에 대한 적어도 안정적인 반응을 보이는 한 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 주기로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 주기 이하로 투여된다. 이러한 모든 수치들은 주기 개수의 범위를 정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 주기 개수는 1 내지 20, 2 내지 10, 또는 4 내지 8일 수 있다.

또 다른 구체예에서, 상기 제제는, 바람직하게는 코엔자임 Q10 제제는 코엔자임 Q10 IV 제제의 형태로 약 10 mg/kg/1회 용량 내지 약 10,000 mg/kg/1회 용량, 약 20 mg/kg/1회 용량 내지 약 5000 mg/kg/1회 용량, 약 50 mg/kg/1회 용량 내지 약 3000 mg/kg/1회 용량, 약 100 mg/kg/1회 용량 내지 약 2000 mg/kg/1회 용량, 약 200 mg/kg/1회 용량 내지 약 1000 mg/kg/1회 용량, 약 300 mg/kg/1회 용량 내지 약 500 mg/kg/1회 용량, 또는 약 55 mg/kg/1회 용량 내지 약 110 mg/kg/1회의 용량으로 투여된다. 여기에서, 상기 코엔자임 Q10 제제는 약 1% 및 10%의 코엔자임 Q10(w/v)을 포함한다. 하나의 구체예에서, 상기 코엔자임 Q10 제제는 약 4% of 코엔자임 Q10(w/v)를 포함한다. 하나의 구체예에서, 상기 코엔자임 Q10 IV 제제는 약 8%의 코엔자임 Q10(w/v)을 포함한다. 다른 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10 IV 제제는 약 0.1%, 0.2%. 0.3%, 0.4%. 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%. 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5% 또는 10%의 코엔자임 Q10(w/v)을 포함한다. 전술된 수치 중 어느 하나를 포함하는 더 높은 또는 더 낮은 한계치를 갖는 추가적인 범위가 본 발명의 일부인 것으로 의도된 것임을 이해하여야 한다.

암치료에서, 상기 제제들은 환자에게 치료적으로 유효한 용량으로 투여되는 약학적으로 허용 가능한 담체에 존재할 수 있으며, 단일치료, 증상에 따라 적어도 하나의 다른 항암제(예, 화학요법 치료제)와 조합, 방사선 치료와 조합, 이후의 근본적으로 종양을 제거하기 위한 수술중재, 암치료를 위한 다른 대안방법 및/또는 상호 보완적인 수용 가능한 치료의 조합, 등으로 적용될 수 있다.

일반적으로, 본 명세서에서 설명되는 상기 코엔자임 Q10 제제들 및 방법들은 모든 신생물을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 제제 및 방법들은 환자의 고형 종양을 치료하는데 사용된다. 일부 구체예에서, 상기 제제들 및 방법들 환자의 비고형성 종양(예, 백혈병)을 치료하는데 사용된다. 일부 구체예들에서, 상기 환자는 코엔자임 Q10에 의한 치료 전에 적어도 하나 화학요법 치료에 실패하였다.

기작에 구속됨 없이, 일부 구체예들에서, 암세포에 대한 상기 코엔자임 Q10의 효과는, 부분적으로, 암세포에서 전시되는 물질대사 및 산화력 변화의 다양한 상태에 따라 상이하다. 코엔자임 Q10은 암세포에 의존되게 되게 변하는 해당반응(glycolysis) 및 증가된 유산염(lactate) 유동을 방해 및/또는 간섭하기 위해 사용된다. 암 상태와 관련하여, 당분해 및 산화 유동의 방해는 암세포의 생존력 또는 증식력을 감소시키는 방식으로 노화 및 혈관형성에 영향을 준다. 일부 구체예들에서, 당분해 및 산화 유동 인자들과 코엔자임 Q10의 상호작용은 암에서 복수성 노화효과를 가하는 코엔자임 Q 10의 능력을 향상시킨다. 본 기재가 코엔자임 Q10 및 이의 대사산물들에 초점을 맞추는 반면, 코엔자임 Q10 대신에 또는 코엔자임 Q10과 조합하여 투여될 수 있는 코엔자임 Q10과 관련된 다른 화합물들은 벤조퀴논(benzoquinone), 이소프레노이드(isoprenoid), 파르네솔(farnesol), 파르네실 아세테이트(farnesyl acetate), 파르네실 피로포스페이트(farnesyl pyrophosphate), 1-페닐아라닌(1-phenylalanine), d-페닐아라닌(d-phenylalanine), dl-페닐아라닌(dl-phenylalanine), 1-타이로신(1-tyrosine), d-타이로신(d-tyrosine), dl-타이로신(dl-tyrosine), 4-하이드록시-페닐피루베이트(4-hydroxy-phenylpyruvate), 4-하이드록시-페닐락테이트(4-hydroxy-phenyllactate), 4-하이드록시-신남에이트(4-hydroxy-cinnamate), 타이로신 또는 페닐알라닌의 디펩티드(di펩티드) 및 트리펩티드(tripeptide), 3,4-디하이드록시만델레이트(3,4-dihydroxymandelate), 3-메톡시-하이드로페닐글리콜(3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol), 3-메톡시-하이드로만델레이트(3-methoxy-4-hydroxymandelate), 바닐산(vanillic acid), 페닐아세테이트(phenylacetate), 피리독신(pyridoxine), S-아데노실 메티오닌(S-adenosyl methionine), 판테놀(panthenol), 메발론산(mevalonic acid), 이소펜틸 피로포스페이트(isopentyl pyrophosphate), 페닐부티레이트(phenylbutyrate), 4-하이도록시-벤조에이트(4-hydroxy-benzoate), 데카프레닐 피로포스페이트(decaprenyl pyrophosphate), 베타-하이드록시부티레이트(beta-hydroxybutyrate), 3-하이드록시-3-메틸-글루타레이트(3-hydroxy-3-methyl-glutarate), 아세틸카르니틴(acetylcarnitine), (acetoacetylcarnitine), 아세틸글리신(acetylglycine), 아세토아세틸글리신(acetoacetylglycine), 카르니틴(carnitine), 아세트산(acetic acid), 피부르산(pyruvic acid), 3-하이드록시-3-메틸글루타릴카르니티네(3-hydroxy-3-methylglutarylcarnitine), 세린(serine)의 모든 이성체, 알라닌(alanine), 시스테인(cysteine), 글리신(glycine), 트레오닌(threonine), 하이드록시프로린(hydroxyproline), 리신(lysine), 이소류신(isoleucine), 및 류신(leucine), 탄소수가 짝수인C4 내지 C8 지방산들(부티르산(butyric acid), 카프로산(caproic acid), 카프릴산(caprylic acid), 카프르산(capric acid), 라우르산(lauric acid), 미리스트산(myristic acid), 팔미트산(palmitic acid), 및 스테아르산(stearic acid)), 카르니틴(carnitine) 및 글리신(glycine)의 염들(예, 팔미토일카르니틴(palmitoylcarnitine) 및 팔미토일글리신(palmitoylglycine), 및 4-하이드록시-벤조에이트 폴리프레닐트랜스퍼라제(4-hydroxy-benzoate polyprenyltransferase), 이들 화합물들의 모든 염들, 뿐만 아니라 이들의 조합들, 등을 포함하며, 본 발명이 이들 예로 한정되는 것은 아니다.

하나의 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 것처럼 코엔자임 Q10 투여는 적어도 안정적인 병변을 달성하고, 종양 크기를 줄이고, 종양 성장을 억제하고, 및/또는, 적절한 대조군과 비교하여 종양이 있는 환자의 생존시간을 연장한다. 따라서, 본 발명은 또한 적어도 하나의 이전 화학요법 치료에 실패한 피험자를 포함하는 인간 또는 다른 동물의 종양을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이러한 인간 또는 동물에게 효과적인 무독성인 용량의 코엔자임 Q10를 투여함으로써(예를 들어, IV 투여, 바람직하게는 연속적인 IV 투여에 의해 효과적인 투약량을 투여함으로써) 실시된다. 당업자는 적어도 하나의 이전 화학요법 치료에 실패한 환자의 악성종양을 치료하기 위한 목적으로 본 명세서에서 제공되는 안내에 따라 통상적인 실험에 의해 연속적인 IV 투여용 코엔자임 Q10의 효과적이고 무독성인 용량을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 코엔자임 Q10의 치료적으로 활성인 용량은 환자의 질병 단계(예, 단계 I 대 단계 IV), 나이, 성별, 의학적 합병증들(예, 면역억제 상태 또는 질병, 응혈이상), 및 체중, 및 환자에서 원하는 반응을 얻기 위한 상기 코엔자임 Q10 의 능력과 같은 요인들에 따라 다양할 수 있다. 상기 용량 처방은 최적의 치료 반응을 제공하기 위하여 조절될 수 있다. 예를 들어, 몇 번의 분리된 투약은 매일 이루어지거나, 상기 투약량은 연속주입에 의해 투여되거나, 또는 상기 투약량은 긴급한 치료상황에 의해 알려진 것처럼 비례해서 감소될 수 있다.

본 발명의 일부 구체예들에서, 상기 방법들은 수술, 방사선 치료, 화학요법, 예, 호르몬 치료, 항체 치료, 성장인자 및 사이토카인에 의한 치료, 및 항-혈관형성 치료 중 어느 하나 또는 이들의 조합을 포함하는 치료 처방을 더 포함한다.

이러한 치료 방법들은 유사하게 코엔자임 Q10 전구체, 대사산물, 및 관련된 화합물의 투여에 의해 유사하게 수행될 수 있을 것으로 생각된다.

본 발명의 일부 구체예들에서, 상기 방법들은 환자의 감소된 혈액응고를 관찰하는 단계를 더 포함한다. 일부 구체예들에서, 코엔자임 Q10 투여 전에, 상기 환자의 혈액응고 감소를 관찰한다. 일부 구체예들에서, 코엔자임 Q10 후, 상기 환자의 혈액응고 감소를 관찰한다. 일부 구체예들에서, 코엔자임 Q10 투여 전과 투여 후에, 상기 환자의 혈액응고 감소를 관찰한다. 일부 구체예들에서, 감소된 혈액응고를 관찰하는 단계는 PT/PTT, INR 및/또는 혈소판 수를 평가하는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에서, 감소된 혈액응고에서의 INR은 2 보다 높고, 정상 혈액응고는 2 이하의 INR을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 감소된 혈액응고에서의 INR은 3보다 높고 정상적인 혈액응고는 3 이하의 INR을 포함한다. 일부 구체예들에서, 감소된 혈액응고는 50,000/㎕ 미만의 혈소판 한계값을 포함한다. 일부 구체예들에서, 정상 혈액응고는 적어도 50,000/㎕의 혈소판 한계값을 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 방법들은 감소된 혈액응고를 갖는 것으로 확인된 환자의 혈액응고를 향상시키기 위하여 약제를 투하는 단계를 더 포함한다. 일부 구체예들에서, 혈액응고를 높이기 위한 상기 약제는 환자에게 코엔자임 Q10을 투여하기 전에 투여된다. 일부 구체예들에서, 혈액응고를 높이기 위한 상기 약제는 환자에게 코엔자임 Q10을 투여한 후에 투여된다. 특정 구체예에서, 혈액응고를 높이기 위한 상기 약제는 비타민 K를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 비타민 K는 경구 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 또는 피하투여에 의해 투여된다. 특정 구체예에서, 혈액응고를 높이기 위한 상기 약제는 한랭형침강물(cryoprecipitate) 또는 신선동결혈장(fresh frozen plasma)을 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 방법들은 감소된 혈액응고를 갖는 것으로 확인된 환자의 코엔자임 Q10에 의한 치료를 중단하는 단계를 더 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 방법들은 환자의 혈액응고가 정상인지를 확인하고 코엔자임 Q10에 의한 치료를 시작하는 단계를 더 포함한다. 일부 구체예들에서, 코엔자임 Q10은 INR, PT, 및 PTT가 정상수치의 상한치의 1.5 배 이하이고 혈소판 개수가 50,000/㎕일 때 환자에게 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법들은 환자가 정상적인 혈액응고를 가지고 있는지 확인하고 코엔자임 Q10에 의한 치료를 지속하는 단계를 더 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 2, 3, 4, 또는 5 개의 상이한 속도로 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 2 가지 이상의 상이한 속도, 3 가지 이상의 상이한 속도, 4 가지 이상의 상이한 속도, 또는 5 가지 이상의 상이한 속도에서 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10은 적어도 24 시간, 적어도 48 시간, 적어도 72 시간, 적어도 96 시간, 적어도 120 시간, 적어도 144 시간, 적어도 168 시간, 적어도 192 시간, 적어도 216 시간, 적어도 240 시간, 적어도 264 시간, 적어도 288 시간, 적어도 312 시간, 적어도 336 시간, 적어도 360 시간, 적어도 384 시간, 적어도 408 시간, 적어도 432 시간, 적어도 456 시간, 또는 적어도 480 시간 동안 투여된다. 본 발명의 방법들을 사용하여 치료되는 암은, 예를 들어 포유동물에서 발견되는 백혈병, 림프종, 흑색종, 상피성암, 및 육종을 포함하는 모든 종류의 암 또는 신생물 또는 악성 종양을 포함하며, 본 발명이 이러한 예들로 한정되는 것은 아니다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 방법들을 사용하여 치료되는 암은 흑색종, 상피성암 및 육종을 포함한다. 바람직한 일부 구체예들에서, 상기 코엔자임 Q10 조성물들은 다양한 종류의 고형 종양들(예, 유방암, 방광암, 결장 및 직장암, 자궁내막암, 신장암(신세포암), 폐암, 흑색종, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 피부암, 골암, 뇌종양, 자궁암, 간암, 위암, 구강암, 신경아세포종, 고환암, 자궁암, 갑상선암, 두경부종양, 신장암, 폐암, 비소세포폐암(non-small cell lung cancer), 흑색종, 중피종, 난소암, 육종, 위암, 자궁암, 숙질모세포종, 외음부암)을 치료하는데 사용된다. 일부 구체예들에서, 고형 종양은 삼중음성 유방암을 포함하는 유방암을 포함한다. 일부 구체예들에서, 피부암은 흑색종, 편평상피암, 피부T세포림프종(CTCL)을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 백혈병을 포함한다. 일부 구체예들에서, 백혈병은 급성 백혈병을 포함한다. 일부 구체예들에서, 백혈병은 만성적인 백혈병을 포함한다. 일부 구체예들에서, 백혈병은 급성 림프성(림프구성) 백혈병(ALL), 급성 골수성(또는 골수성 또는 비-림프성) 백혈병(AML), 만성 림프성 백혈병(CLL), 및 만성 골수성 백혈병(CML)을 포함한다. 백혈병의 또 다른 종류는 모양세포성 백혈병(HCL), T-세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 거대과립림프구성백혈병, 및 성인T세포백혈병을 포함한다. 그러나, 상기 코엔자임 Q10 조성물들을 사용하는 치료가 이러한 종류의 암으로 한정되는 것은 아니다.

본 발명에서 기재된 것처럼, 용어 "암," "신생물," 및 "종양"은 혼용되고 단수 또는 복수 형태로 사용되며, 숙주 생물체에 질병을 야기하는 세포를 의미한다. 원발성 암세포(즉, 악성으로 변이된 부분 근처에서 수득된 세포)는 잘 확립된 기술들, 구체적으로 조직학적 검사에 의해 비-암세포와 용이하게 구별될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 암세포의 정의는 원발성 암세포뿐만 아니라 암세포 원종 유래의 모든 세포를 포함한다. 암세포는 전이된 암세포, 체외배양된 암세포, 암세포 유래의 세포주를 포함한다. 일반적으로 고형 종양을 보이는 암의 종류를 언급할 때, "임상적으로 탐지 가능한" 종양은 종양 덩어리에 근거하여, 예를 들어 CAT 조사, MR 영상, X선, 초음파 또는 촉진, 및/또는 환자 유래의 시료의 하나 이상의 암특이적인 항원의 발현으로 인해 탐지될 수 있는 방법들에 의해 탐지 가능한 것을 의미한다. 백혈병은 전체혈구계산, 피부 창백, 혈액도말표본, 및 골수도말표본 중 하나 이상을 사용하여 임상적으로 탐지 가능하다. 일부 환자에서의 진행백혈병은 고형 종양을 나타낼 수 있다.

비고형성 종양(예, 영상화 또는 촉진에 의해 탐지될 수 없는 백혈병)의 예는, 예를 들어 호중구 수, 혈소판 수, 및 골수 내의 비정상적인 세포들의 탐지(예, 아세포의 존재(존재하지 않는다고 설명되어지지 않는 한 존재하는 것으로 간주함, 예, 강화요법 후 골수 재생), 오이어 소체의 존재, 또는 새로운 이형성 변화의 출현)에 의해 탐지될 수 있다.

용어 "육종" 일반적으로 배아 연결조직과 같은 물질로 구성된 종양을 의미하는 것으로 일반적으로 미소섬유물질 또는 균질물질에 박힌 가깝게 밀집된 세포들로 이루어진다. 본 발명의 조성물들 및, 선택적으로 추가적인 항암제(예, 화학요법 치료제)로 치료될 수 있는 육종의 예는 연골육종(chondrosarcoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 림프육종(lymphosarcoma), 흑색육종(melanosarcoma), 점액육종(myxosarcoma), 골육종(osteosarcoma), 아베메시즈육종(Abemethy's sarcoma), 지방육종(adipose sarcoma), 지방육종(liposarcoma), 포상연부육종(alveolar soft part sarcoma), 법랑아육종(ameloblastic sarcoma), 포도육종(botryoid sarcoma), 녹색종육종(chloroma sarcoma), 융모암종(chorio carcinoma), 배아육종(embryonal sarcoma), 빌름스종(Wilms' tumor sarcoma), 자궁내막육종(endometrial sarcoma), 간질육종(stromal sarcoma), 유잉육종(Ewing's sarcoma), 근막육종(fascial sarcoma), 섬유모세포육종(fibroblastic sarcoma), 거대세포육종(giant cell sarcoma), 과립육종(granulocytic sarcoma), 호지킨육종(Hodgkin's sarcoma), 특발성 다색소 출혈성 육종(idiopathic multiple pigmented hemorrhagic sarcoma), B 세포의 면역아세포 육종(immunoblastic sarcoma of B 세포), 림프종(lymphoma), T 세포의 면역아세포 육종(immunoblastic sarcoma of T-cells), 젠슨육종(Jensen's sarcoma), 카포시육종(Kaposi's sarcoma), 쿠퍼세포육종(Kupffer cell sarcoma), 혈관육종(angiosarcoma), 백혈육종(leukosarcoma), 악성 간엽 육종(악성 mesenchymoma sarcoma), 골수주위육종(parosteal sarcoma), 망적혈구육종(reticulocytic sarcoma), 라우스육종(Rous sarcoma), 장액낭종(serocystic sarcoma), 윤활막육종(synovial sarcoma), 및 모세혈관확장성종(telangiectaltic sarcoma)을 포함하며, 본 발명이 이러한 예들로 한정되는 것은 아니다.

용어 "흑색종"은 피부 기타 기관의 멜라닌세포계에서 발생하는 종양을 의미한다. 본 발명의 조성물들 및, 선택적으로 추가적인 항암제(예, 화학요법 치료제)로 치료될 수 있는 흑색종은, 예를 들어, 말단흑자흑색종(acral-lentiginous melanoma), 멜라닌결핍흑색종(amelanotic melanoma), 양성소아흑색종(benign juvenile melanoma), 클라우드만스흑색종(Cloudman's melanoma), S91 흑색종(S91 melanoma), 하딩-파세이흑색종(Harding-Passey melanoma), 양성소아흑색종(juvenile melanoma), 악성흑자흑색증(lentigo maligna melanoma), 악성흑색종(악성 melanoma), 결절성흑색종(nodular melanoma), 손톱밑흑색종(subungal melanoma), 및 얕은확산흑색종(superficial spreading melanoma)을 포함하며, 본 발명의 이러한 예들로 한정되는 것은 아니다.

용어 "상피성암(carcinoma)"은 주변 조직에 침투하고 전이를 야기하는 경향이 있는 상피세포로 이루어진 악성의 새로운 성장 종양을 의미한다. 본 발명의 조성물들 및, 선택적으로 추가적인 항암제(예, 화학요법 치료제)로 치료될 수 있는 상피성암은, 예를 들어, 소엽암종(acinar carcinoma), 선방상암종(acinous carcinoma), 샘낭암종(adenocystic carcinoma), 선양낭성암종(adenoid cystic carcinoma), 선암종(carcinoma adenomatosum), 부신피질암종(carcinoma of adrenal cortex), 폐포암종(alveolar carcinoma), 폐포세포암종(alveolar cell carcinoma), 기저세포암종(basal cell carcinoma), 카시노마바소셀루라레(carcinoma basocellulare), 기저암종(basaloid carcinoma), 바닥편평세포암종(basosquamous cell carcinoma), 기관지폐포암종(bronchioalveolar carcinoma), 세기관지성암종(bronchiolar carcinoma), 기관지원성암종(bronchogenic carcinoma), 대뇌양암종(cerebriform carcinoma), 담관세포암종(cholangiocellular carcinoma), 융모막암종(chorionic carcinoma), 콜로이드암종(colloid carcinoma), 여드름암종(comedo carcinoma), 음경암종(corpus carcinoma), 소공질암종(cribriform carcinoma), 갑옷암종(carcinoma en cuirasse), 피각암종(carcinoma cutaneum), 원통형암종(cylindrical carcinoma), 원통형세포암종(cylindrical cell carcinoma), 도관암종 (duct carcinoma), 경성암종(carcinoma durum), 배아암종(embryonal carcinoma), 뇌종양(encephaloid carcinoma), 표피모양암종(epiermoid carcinoma), 상피성선양암종(carcinoma epitheliale adenoides), 외장성암종(exophytic carcinoma), 전궤양암종(carcinoma ex ulcere), 섬유암종(carcinoma fibrosum), 아교형암종(gelatiniform carcinoma), 젤리유사암종(gelatinous carcinoma), 거대세포암종(giant cell carcinoma), 거대세포암종(carcinoma gigantocellulare), 샘암종(glandular carcinoma), 과립세포암종(granulosa cell carcinoma), 털바탕질암종(hair-matrix carcinoma), 헤마토이드암종(hematoid carcinoma), (hepatocellular carcinoma), 휘르틀세포암종(Hurthle cell carcinoma), 유리질암종(hyaline carcinoma), 히페메프로이드카시노마(hypemephroid carcinoma), 인파티레엠브료날카시노마(infantile embryonal carcinoma), 상피내암종(carcinoma in situ), 표피내암종(intraepidermal carcinoma), 상피내암종(intraepithelial carcinoma), 크롬페체르스카시노마(Krompecher's carcinoma), 쿨피스키세포암종(Kulchitzky-cell carcinoma), 대세포암종(large-cell carcinoma), 수정체암종(lenticular carcinoma), 수정체암종(carcinoma lenticulare), 지방종성암종(lipomatous carcinoma), 림프상피암종(lymphoepithelial carcinoma), 수질성암종(carcinoma medullare), 속질암종(medullary carcinoma), 멜라닌암종(melanotic carcinoma), 연성암종(carcinoma molle), 점액암종(mucinous carcinoma), 점액분비암종(carcinoma muciparum), 무코셀룰로오스암종(carcinoma mucocellulare), 점액표피양암종(mucoepidermoid carcinoma), 점액암종(carcinoma mucosum), 점액암종(mucous carcinoma), 카시노마미소마토드(carcinoma myxomatode), 비인두암종(nasopharyngeal carcinoma), 귀리세포암종(oat cell carcinoma), 화골성암종(carcinoma ossificans), 유골암종(osteoid carcinoma), 유두모양암종(papillary carcinoma), 문맥주위암종(periportal carcinoma), 자궁경부상피내암(preinvasive carcinoma), 유극세포암종(prickle cell carcinoma), 풀타세오우스카시노마(pultaceous carcinoma), 신장세포암종(renal cell carcinoma of kidney), 예비세포암종 (reserve cell carcinoma), 육종성암종(carcinoma sarcomatodes), 스크네이데리안카시노마(schneiderian carcinoma), 경성암(scirrhous carcinoma), 음낭암종(carcinoma scroti), 반지세포암종(signet-ring cell carcinoma), 단순암(carcinoma simplex), 소세포암(small-cell carcinoma), 솔라노이드카시노마(solanoid carcinoma), 회전타원체세포암종(spheroidal cell carcinoma), 방추세포암종(spindle cell carcinoma), 해면체암종(carcinoma spongiosum), 편평세포암종(squamous carcinoma), 편평상피암(squamous cell carcinoma), 스트링암종(string carcinoma), 모세혈관확장성암종(carcinoma telangiectaticum), 모세혈관확장암종(carcinoma telangiectodes), 이행세포암종(transitional cell carcinoma), 결절성암종(carcinoma tuberosum), 결절성암종(tuberous carcinoma), 사마귀모양암종(verrucous carcinoma), 및 유모암종(carcinoma villosum)을 포함하며, 본 발명이 이러한 예들로 한정되는 것은 아니다.

용어 "백혈병"은 "아세포"로 불리는 미성숙 백혈구 세포의 비정상적인 증가로 특징지어지는 혈액암 또는 골수암의 일종이다. 결국, 혈액학적 신생물로 알려진 혈액, 골수 및 림프계에 영향을 주는 훨씬 더 넓은 범위의 그룹의 일부이다. 백혈병은 4 가지의 주요 분류군, 즉, 급성 림프성(또는 림프구성) 백혈병(ALL), 급성 골수성(또는 골수 또는 비-림프성) 백혈병(AML), 만성 림프성 백혈병(CLL), 및 만성 골수성 백혈병(CML)으로 분류될 수 있다. 또 다른 백혈병 종류의 예는 모양세포성 백혈병(HCL), T-세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 거대과립림프구성백혈병, 및 성인T세포백혈병을 포함한다.

"급성 백혈병"은 미성숙 혈액세포 수의 급속한 증가로 특징지어진다. 이러한 세포의 집단은 골수가 건강한 혈액세포를 생산할 수 없도록 만든다. 급성 백혈병은 빠르게 진행되고 악성 세포가 축적되어 혈류로 퍼져 신체의 다른 기관으로 퍼지므로 신속한 치료가 필요하다. 급성 백혈병은 소아 백혈병 중 가장 일반적인 형태이다.

"만성적인 백혈병"은 비교적 성숙되어 있긴 하지만 여전히 비정상적인 백혈구의 과도한 생성으로 특징지어진다. 전형적으로 진행속도가 수 개월 또는 수 년이며, 상기 세포들은 정상세포보다 훨씬 빠른 속도로 생성되어 결국 많은 비정상적인 백혈구가 생성되게 된다. 급성 백혈병이 즉시 치료되어야 하는 반면, 만성적인 백혈병은 종종 최대효과의 치료를 보장하기 위하여 치료 전 얼마간의 기간 동안 관찰된다.

림프구성 또는 림프성 백혈병은 림프구(백혈구), 전형적으로 B 세포를 생산하는 골수세포의 과다증식에 기인한다.

골수 또는 골수성 백혈병은 적혈구, 일부 다른 형태의 백혈구, 및 혈소판을 생산하는 골수의 과다증식에 기인한다.

본 발명의 조성물들로 치료될 수 있는 추가적인 암은, 예를 들어, 호지킨병(Hodgkin's disease), N비호지킨 림프종(Non-Hodgkin's lymphoma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 신경아세포종, 유방암, 난소암, 폐암, 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 원발성혈소판증가증(primary thrombocytosis), 원발성고분자글로불린혈증(primary macroglobulinemia), 소세포폐암(small-cell lung tumor), 원발성뇌종양(primary brain tumor), 위암, 결장암, 악성췌장인슐린종(malignant pancreatic insulanoma), 악성카르시노이드종양(malignant carcinoid), 비뇨기방광암(urinary bladder cancer), 전암성피부병변(premalignant skin lesion), 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경아세포종, 식도암(esophageal cancer), 요생식로암(genitourinary tract cancer), 악성고칼슘혈증(malignanthypercalcemia), 자궁암, 자궁내막암, 부신피질암(adrenal cortical cancer), 전립선암, 췌장암, 자궁육종(uterine sarcoma), 점액성지방육종(myxoid liposarcoma), 평할근육종(leiomyosarcoma), 연골육종, 골육종, 결장선암(colon adenocarcinoma of colon), 경부편평세포암(경부 squamous cell carcinoma), 편도선편형상피암(tonsil squamous cell carcinoma), 유두상갑상선암(papillary thyroid cancer), 샘낭암종(adenoid cystic cancer), 윤활세포육종(synovial cell sarcoma), 악성섬유조직구종(malignant fibrous histiocytoma), 섬유조직육종(desmoplastic sarcoma), 간세포암종(hepatocellular carcinoma), 방추세포육종(spindle cell sarcoma), 쓸개관암종(cholangiocarcinoma), 및 삼중음성유방암(triple negative breast cancer)을 포함한다. 하나의 구체예에서, 자외선각화증(actinic keratosis)의 암으로 진행은 본 발명의 방법들에 따라서 치료되거나 예방될 수 있다.

V. 병용 치료

일부 구체예들에서, 본 발명의 제제들 및 방법들은 적어도 하나 추가적인 항암제(예, 화학요법 치료제)와 병용치료될 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학요법 치료제에 의한 치료는 코엔자임 Q10에 의한 치료와 동시에 개시된다. 일부 구체예들에서, 상기 화학요법 치료제에 의한 치료는 상기 코엔자임 Q10에 의한 치료가 개시된 후에 개시된다. 일부 구체예들에서, 상기 추가 약제에 의한 치료는 암 코엔자임 Q10으로 치료하는 동안 암의 진행시 개시된다. 일부 구체예들에서, 상기 추가 약제에 의한 치료는 코엔자임 Q10으로 치료하는 동안 암이 진행되지 않을 때 개시된다. 일부 구체예들에서, 코엔자임 Q10에 의한 치료는 상기 추가약제 투여 개시 시 지속된다. 일부 구체예들에서, 코엔자임 Q10에 의한 치료는 상기 추가 약제에 의한 치료의 개시 시 중단된다.

본 발명에서 제공되는 상기 코엔자임 Q10의 연속주입에 의한 암치료 방법들은 추가적인 항암제 또는 중재(예, 방사선 치료, 수술, 골수이식)와의 병용치료를 포함한다. 일부 구체예들에서, "병용치료"는 종양의 양를 줄이고 및/또는 임상적 반응을 개선하기 위한 코엔자임 Q10에 의한 치료를 포함한다. 약물 부작용들을 완화하기 위한 일시적인 치료 또는 치료 (예, 메스꺼움, 통증, 불안, 또는 염증을 줄이고, 혈액응고를 정상화하기 위한 치료)와 함께 코엔자임 Q10의 투여는 암에 대한 병용치료로 간주되지 않는다.

바람직한 구체예에서, 연속주입에 의한 코엔자임 Q10에 의한 치료는 치료되는 특정암의 치료를 위한 표준치료와 조합된다. 특정암에 대한 표준치료는, 예를 들어 암종류, 심각정도, 환자의 나이, 체중, 성별, 및/또는 병력, 및 이전 치료의 성공 또는 실패를 바탕으로 당업자에 의해 결정될 수 있다.

일부 구체예들에서, 백혈병, 구체적으로 ALL 또는 AML 환자를 치료하는데 있어서, 코엔자임 Q10의 연속주입은 하기 치료 중 하나의 치료, 또는 바람직하게는 하기 치료 중 두 개의 치료와 병용된다.

1. 플루다라빈, 바람직하게는 5 일 동안(또는 65 세 이상의 환자 또는 ECOG 활동도(ECOG Performance Status)가 3인 환자에서는 4 일 동안) 12 시간마다 15 내지 30 분 + 15 분에 걸쳐 15 mg/m² 의 용량으로 정맥 내로 투여됨.

2. 시타라빈, 바람직하게는 5 일 동안(또는 65 세 이상의 환자 또는 ECOG 활동도(ECOG Performance Status)가 3인 환자에서는 4 일 동안) 12 시간 + 2 시간마다 2 시간 + 20 분에 걸쳐 250 ml의 생리식염수 내에 포함된 0.5 g/m²의 용량으로 정맥 내로 투여됨.

일부 구체예들에서, 상기 플루다라빈 및/또는 시타라빈은 18 일의 코엔자임 Q10의 연속주입 중 1 내지 5일 동안 투여될 것이다. 바람직한 구체예에서, 플루다라빈 및/또는 시타라빈에 의한 치료는 코엔자임 Q10을 단독으로 18 일의 연속주입을 완료한 후에 개시될 것이다. 일부 구체예들에서, 1, 2, 3, 4, 또는 5 주기의 병용치료를 환자에게 프로토콜할 수 있다. 상기 환자는 각 주기의 마지막에 빈응기준 평가를 받는다. 또한, 상기 치료 처방이 충분히 수용되고 있는지를 확실히 확인하기 위하여 매 주기마다 환자에 대한 부작용들(예, 응고, 빈혈증, 간, 신장기능, 등)을 관찰한다.

일부 구체예들에서, 코엔자임 Q10의 연속주입에 이한 고형 종양이 있는 환자의 치료는 하기 치료들 중 하나 이상과 조합된다.

1. 젬시타빈, 바람직하게는 600 mg/m²부터 시작되는 일주일 투여량으로 정맥내 투여됨. 상기 투여량은 상기 약물에 대한 환자의 내성에 따라서 조절됨.

2. 5-플루오로우라실(5-FU), 바람직하게는 350 mg/m²부터 시작되는 일주일 투여량으로 정맥내 투여됨. 상기 투여량은 상기 투여량은 100 mg/m²의 류코보린과 조합하여 환자의 내성에 따라서 조절됨.

3. 도세탁셀, 바람직하게는 20 mg/m²의 시작용량으로 매주 1회 정맥 내로 투여됨. 상기 투여량은 상기 약물에 대한 환자의 내성에 따라서 조절됨.

일부 구체예들에서, 상기 젬시타빈, 5-FU 및 류코보린, 및/또는 도세탁셀은 96 시간의 코엔자임 Q10 연속주입 중 1 내지 5일에 투여된다. 바람직한 구체예에서, 젬시타빈, 5-FU 및 류코보린, 및/또는 도세탁셀에 의한 치료는 18 일간의 코엔자임 Q10단독의 연속주입을 완료한 후에 개시된다. 일부 구체예들에서, 1, 2, 3, 4, 또는 5 주기의 상기 병용치료가 환자에게 이루어진다. 상기 치료 처방이 충분히 수용되고 있는지를 확실히 확인하기 위하여 매 주기마다 환자에 대한 부작용들(예, 응고, 빈혈증, 간, 신장기능, 등)을 관찰한다.

일부 구체예들에서, 코엔자임 Q10이 단독으로 투여될 때, 코엔자임 Q10은 치료적으로 효과적인 용량으로 투여된다. 즉, 코엔자임 Q10은 치료약제로서 투여되고 및/또는 치료약제로서 작용하는 것으로, 다른 화학요법 또는 다른 항암제의 부작용을 경감시키는 것이 주된 기능이 아니다. 코엔자임 Q10 및/또는 이의 약학적 제제들 및 다른 치료약제들은 추가적인 작용, 더 바람직하게는 시너지 작용을 할 수 있다. 하나의 구체예에서, 코엔자임 Q10 및/또는 이의 제제는 추가적인 항암약제(예, 화학요법, 혈관형성억제)의 투여와 동시에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 이의 화합물 및/또는 약학적 제제는 또 다른 항암제의 투여 전 또는 이후에 투여된다. 여기에서, 상기 두 가지의 약제는 동시에 환자 신체에 존재하거나 동시에 치료효과를 가진다. 하나의 구체예에서, 상기 코엔자임 Q10 및 추가적인 항암제는 시너지효과를 가진다. 하나의 구체예에서, 상기 코엔자임 Q10 및 추가적인 항암제는 추가적인 기능을 한다.

하나의 구체예에서, 본 발명의 치료 방법들은 하나 이상의 추가적인 치료약제(예, 하나 이상의 항암제(예, 혈관생성 억제제, 화학치료제들(예, 작은 분자의 항암제), 단백질계 치료약 및 핵산계 치료약 모두를 포함하는 생물학적 항암제)의 투여를 더 포함한다. 예를 들어, 하나의 구체예에서, 본 발명의 방법들에서 사용되는 추가적인 항암제는 화학요법 치료제이다.

작은 분자 화학치료제들은 일반적으로 하기의 예들을 포함하는 다양한 군에 속한다: 예를 들어, 1. 안트라사이클린(anthracycline)/안트라센디온(anthracenedione)(예, 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin) 및 네모부비신(nemorubicin)), 안트라퀴논(anthraquinone)(예, 미톡산트론(mitoxantrone) 및 이오소잔트론(losoxantrone)), 및 포도필로톡신(podophillotoxine)(예, 에토포시드 및 테니포시드)과 같은 토포이소머라아제 II 억제제들(topoisomerase II inhibitors, 세포독성 항생물질); 2. 식물체알칼로이드(예, 생물학적으로 활성이고 세포독성인 식물들로부터 유래된 알칼리성인 질소함유 분자들의 군에 속하는 화합물)(예, 탁산(예, 파클리탁셀(paclitaxel) 및 도세탁셀(docetaxel)), 및 빈카 알카로이드(vinka alkaloid)(예, 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 및 비노렐빈(vinorelbine))), 및 포도필로톡신의 유도체들과 같은 미세소관 형성(유사분열 억제제들)에 영향을 주는 약제; 3. 질소머스터드(nitrogen mustard) 에틸렌이민 화합물(ethyleneimine compound), 알킬술포네이트(alkyl sulphonate)과 같은 알킬화제 및 니트로소요소(nitrosourea), 다카르바진(dacarbazine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스프아미드(ifosfamide) 및 멜파란(melphalan)과 같은 알킬화작용을 하는 기타 화합물들; 4. 대사저해제(뉴클레오시드(nucleoside) 억제제들), 예를 들어, 엽산(folate)(예, 엽산(folic acid), 피우로피리미딘(fiuropyrimidines), 퓨린(purine) 또는 5-플루오로우라실(5-fluorouracil)과 같은 피리미딘 유사물질들, 카페시티빈(capecitabine), 젬시타빈(gemcitabine), 메토트렉세이트(methotrexate), 및 에다트레자테(edatrexate)); 5. 토포테칸(topotecan), 이리노테칸(irinotecan), 및 9-니트로캠토테신(9-nitrocamptothecin)과 같은 토포이소머라아제 I 억제제들, 캠토테신 유도체들, 및 레티노산(retinoic acid); 및 6. 시스플라틴(cisplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 및 카보플라틴(carboplatin)과 같은 플라티눔(platinum) 화합물들/복합체들. 본 발명의 발명들에서 사용되는 대표적인 화학치료제들은 특정 종양 또는 암에 대한 적절한 표준치료를 기반으로 하여 당업자에 의해 용이하게 자명한 것으로서 아미포스핀(amifostine(에티올(ethyol)), 시스플라틴(cisplatin), 다카르바진(dacarbazine, DTIC), 닥티노마이신(dactinomycin), 메클로레타민(mechlorethamine((질소머스타드(nitrogen mustard)), 스트렙토조신(streptozocin), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 칼르누스틴(carrnustine(BCNU)), 로무스틴(lomustine(CCNU)), 독소루비신(doxorubicin (아드리아마이신(adriamycin)), 독소루비신리포(doxorubicin lipo(독실(doxil))), 젬시타빈(gemcitabine(겜자르(gemzar)), 다우노마이신(daunorubicin), 다우노마이신리포(daunorubicin lipo(다우노좀(daunoxome)), 프로카르바진(procarbazine), 미토마이신(mitomycin), 시타라빈(cytarabine), 에토포시드(etoposide), 메토트렉세이트(methotrexate), 5- 플루오로우라실(5-fluorouracil, 5-FU), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 브레오미신(bleomycin), 파클리탁셀(paclitaxel(택솔(taxol)), 도세탁셀(docetaxel(탁소테레(taxotere)), 알데스류킨(aldesleukin), 아스파라기나아제(asparaginase), 부슬판(busulfan), 카보플라틴(carboplatin), 클라드리빈(cladribine), 캠토테신(camptothecin), CPT-I l, lO-히드록시-7-에틸-캠토테신(lO-hydroxy-7-ethyl-camptothecin, SN38), 다카르바진(dacarbazine), S-I 카페시티빈(S-I capecitabine), 프토라푸르(ftorafur), 5' 데옥시플루로우리딘(5'deoxyflurouridine), UFT, 에니루라실(eniluracil), 데옥시시티딘(deoxycytidine), 5-아자시토신(5-azacytosine), 5-아자데옥시시토신(5-azadeoxycytosine), 알로푸리놀(allopurinol), 2-크로로 아데노신(2-chloro adenosine), 트리메트레자테(trimetrexate), 아미노프테린(aminopterin), 메틸렌-10-데아자아미노프테린(methylene-10-deazaaminopterin, MDAM), 옥사프라틴(oxaplatin), 피코프라틴(picoplatin), 테트라프라틴(tetraplatin), 사트라프라틴(satraplatin), 플라티눔-DACH(platinum-DACH), 오르마플라틴(ormaplatin), CI-973, JM-216, 및 이들의 유사물질들, 에피루비신(epirubicin), 에토포시드 포스페이트(etoposide phosphate), 9-아미노캠토테신(9-aminocamptothecin), 10, 11-메틸렌디옥시캠토테신(10, 11-methylenedioxycamptothecin), 카레니테신(karenitecin), 9-니트로캠토테신(9-nitrocamptothecin), TAS 103, 빈데신(vindesine), L-페닐알라닌 머스타드(L-phenylalanine mustard), 이포스파미데메포스파미드(ifosphamidemefosphamide), 페르포스파미드(perfosfamide), 트로포스파미드 카르무스틴(trophosphamide carmustine), 세무스틴(semustine), 에포티로네스 A-E(epothilones A-E), 토무덱스(tomudex), 6-메르캅토퓨린(6-mercaptopurine), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 암사크린(amsacrine), 에토포시드 포스페이트(etoposide phosphate), 카레니테신(karenitecin), 아시크로비르(acyclovir), 발아시크로비르(valacyclovir), 간시크로비르(ganciclovir), 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine), 라미부딘(lamivudine), 지도부딘(zidovudine), 베바시주마브(bevacizumab), 트라스투주마브(trastuzumab), 리투시마브(rituximab), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 카페시티빈(capecitabine), 펜토스타틴(펜토스타틴), 트리메트레자테(trimetrexate), 클라드리빈(cladribine), 프로주리딘(floxuridine), 플루다라빈(fludarabine), 히드록시우레아(hydroxyurea), 이포스프아미드(ifosfamide), 이다루비신(idarubicin), 메스나(mesna), 이리노테칸(irinotecan), 미톡산트론(mitoxantrone), 토포테칸(topotecan), 류프로리드(leuprolide), 메게스트롤(megestrol), 멜파란(melphalan), 메르캅토퓨린(mercaptopurine), 프리카미신(plicamycin), 미토탄(mitotane), 페가스파르가세(pegaspargase), 펜토스타틴(pentostatin), 피포브로만(pipobroman), 프리카미신(plicamycin), 스트렙토조신(streptozocin), 타목시펜(tamoxifen), 테니포시드(teniposide), 테스토락톤(testolactone), 티오구아닌(thioguanine), 티오테파(thiotepa), 우라실머스타드(uracil mustard), 비노렐빈(vinorelbine), 클로람부실(chlorambucil), 시스플라틴(cisplatin), 독소루비신(doxorubicin), 파클리탁셀(paclitaxel(택솔(taxol)), 브레오미신(bleomycin), mTor, 상피성장인자수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR), 및 섬유아세포성장인자(fibroblast growth factor, FGF) 및 이들의 조합들을 포함하며, 본 발명이 이러한 예들로 한정되는 것은 아니다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 병용치료에 사용되는 추가적인 화학요법 치료제는 생물학적 약제이다.

생물학적 약제(생물학적 물질로도 명명됨)는 생물학적 시스템(예, 유기체, 세포, 또는 재조합 시스템)의 산물이다. 이러한 생물학적 약제의 예는 핵산 분자(예, 안티센스 핵산분자(antisense nucleic acid molecules), 인터페론, 인터루킨, 집락자극인자(colony-stimulating factor), 항체, 예, 단클론(monoclonal) 항체, 혈관생성 억제제, 및 사이토카인을 포함한다. 대표적인 생물학적 약제들은 하기에서 상세히 설명되며 일반적으로 예로서 다음을 포함하는 다양한 군에 속한다: 1. 호르몬, 호르몬 유사물질, 및 호르몬 복합체(예, 에스트로겐(estrogen) 및 에스트로겐 유사물질, 프로게스테론(progesterone), 프로게스테론 유사물질 및 프로게스틴(progestin), 안드로겐(androgen), 부신피질스테로이드(adrenocorticosteroid), 안티에스트로겐(antiestrogen), 안티안드로겐(antiandrogen), 안티테스토스테론(antitestosterones), 부신스테로이드 억제제들(adrenal steroid inhibitors), 및 항-황체호르몬(anti-leuteinizing hormone); 및 2. 효소, 단백질, 펩티드, 인터루킨(interleukin), 인터페론(interferon), 집락자극인자와 같은 다클론 및/또는 단클론항체, 등.

하나의 구체예에서, 상기 생물학적 약제는 인터페론이다. 인터페론(interferon, IFN)은 신체에서 자연적으로 생성되는 일종의 생물학적 약제이다. 또한, 인터페론은 실험실에서 생산되어 생물학적 치료 대상인 암 환자에게 사용된다. 인터페론은 암세포에 대한 암환자의 면역계의 반응을 개선하는 것으로 알려졌다.

인터페론은 암세포의 성장이 느려지도록 간접적으로 작용하거나 암세포가 정상적인 기능을 하는 세포로 변하게 할 수 있다. 또한, 일부 인터페론들은 암세포와의 싸움을 돕은 혈류 내의 백혈구의 일종인 자연살해세포(natural killer cell, NK cell), T 세포, 및 대식세포를 자극한다.

하나의 구체예에서, 상기 생물학적 약제는 인터루킨이다. 인터루킨(interleukin, IL)은 수많은 면역세포의 성장 및 활성을 자극한다. 인터루킨은 신체에서 자연적으로 생성되거나 실험실에서 생산될 수도 있는 단백질 (사이토카인(cytokine) 및 케모카인(chemokine)) 이다. 일부 인터루킨들은 암세포를 파괴하는 작용을 하는 림프구와 같은 면역세포의 성장 및 활성을 자극한다.

또 다른 구체예에서, 상기 생물학적 약제는 집락자극인자이다. 집락자극인자(colony-stimulating factors, CSFs)는 더 많은 혈구세포를 생성하도록 골수 내의 줄기세포를 자극하기 위하여 환자에게 제공되는 단백질이다. 신체는, 특별히 암이 존재할 때, 끊임없이 새로운 백혈구, 적혈구, 및 혈소판을 필요로 한다. CSFs는 면역계의 활성을 돕고자 화학요법과 함께 제공된다. 암환자가 화학요법에 의한 치료를 받을 때, 새로운 혈액세포를 생산하는 골수의 능력은 억제되어 환자는 감염에 취약하게 된다. 일부 면역계들은 혈액세포 없이는 기능을 할 수가 없어서, 집락자극인자는 골수줄기세포가 백혈구, 혈소판, 및 적혈구를 생산하도록 자극한다.

적절한 세포 생성과 함께, 환자가 안정하게 고 농도의 화학요법을 안정하게 받을 수 있도록 기타 암치료들을 지속할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 상기 생물학적 약제는 항체이다. 항체(예, 단클론항체)는 실험실에서 생산되는 암세포에 결합하는 약제이다.

단클론항체 약제는 건강한 세포를 파괴하지 않는다. 단클론항체는 다양한 기작으로 이들의 치료효과를 달성할 수 있다. 단클론항체는 노화 또는 프로그램된 세포사멸(programmed cell death)에 직접적인 효과를 가질 수 있다. 단클론항체는 성장인자 수용체를 차단하여 종양세포의 증식을 효과적으로 억제한다. 단클론항체를 발현하는 세포에서, 항유전형항체(anti-idiotype antibody)가 형성될 수 있다.

본 발명의 상기 병용치료에서 사용될 수 있는 항체의 예들은 세툭시맙(cetuximab), 토시투모맙, 리투시마브(tositumomab), 및 이브리투모맙(ibritumomab)과 같은 항-CD20 항체를 포함하며, 본 발명이 이러한 예들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 항-HER2 항체는 암치료를 위하여 코엔자임 Q10과 병용될 수 있다. 하나의 구체예에서, 항-HER2 항체는 트라스투주마브(헤르셉틴(Herceptin))다. 암치료를 위해 코엔자임 Q10과 병용될 수 있는 항체의 다른 예들은 항-CD52 항체(예, 아렘투주마브(alemtuzumab)), 항-CD-22 항체(예, 에프라투주마브(epratuzumab)), 및 항-CD33 항체(예, 젬투주마브 오조자미신(Gemtuzumab ozogamicin))를 포함한다. 또한, 항-VEGF 항체는 암치료를 위해 코엔자임 Q10과 병용될 수 있다. 하나의 구체예에서, 상기 항-VEGF 항체는 베바시주마브이다. 다른 구체예들에서, 상기 생물학적 약제는 항-EGFR 항체(예, 세툭시맙). 또 다른 예는 항-당단백질 17-1A 항체 에드레코로마브(edrecolomab)이다. 수많은 다른 항-종양 항체들이 당 분야에 알려져 있으며, 이러한 항체들이 본 발명에 포함됨을 당업자들이 이해할 것이다.

또 다른 구체예에서, 상기 생물학적 약제는 사이토카인이다. 사이토카인 치료는 환자의 면역계 암세포를 인식하고 파괴하는 것을 돕는 단백질 (사이토카인)을 사용한다. 사이토카인은 면역계에 의해 신체에서 자연적으로 생산되지만 실험실에서도 생산될 수 있다. 이러한 치료는 발전적 흑색종에서 사용되고 보조치료(원발성 암 치료 이후에 이루어지거나 추가적으로 이루어지는 치료)와 함께 이루어진다. 사이토카인 치료는 암세포를 죽이기 위해 모든 신체부위에 적용되고 종양의 성장을 억제한다.

또 다른 구체예에서, 상기 생물학적 약제는 융합 단백질이다. 예를 들어, 재조합 인간 Apo2L/TRAIL(GENETECH)는 병용치료에서 사용될 수 있다. Apo2/TRAIL는 노화(프로그램된 세포사멸) 조절에 관여하는 세포사멸유발 수용체(pro-apoptotic receptor) 인 DR4 및 DR5 모두에 의해 활성되도록 설계된 제1 이중 세포사멸유발 수용체 작용물질이다.

하나의 구체예에서, 상기 생물학적 약제는 치료성 핵산분자이다. 핵산치료는 당 분야에서 잘 알려져 있다. 핵산 치료는 세포 내의 목적 서열에 상보적인 단일가닥 핵산 및 이중가닥 핵산(즉, 적어도 15개의 뉴클레오티드의 상보적인 영역을 갖는 핵산치료) 모두를 포함한다. 치료핵산은 세포 내의 모든 목적 핵산 서열에 필수적으로 상보적일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 핵산치료는 혈관형성 자극인자(예, VEGF, FGF), 또는 종양성장 자극인자(예, EGFR)를 인코딩(encoding)하는 핵산서열을 적중한다.

안티센스 핵산 치료약제들은 단일가닥 핵산 치료약제로 전형적으로 약 16 내지 30 뉴클레오티드 길이를 가지며, 배양 중인 세포 또는 유기체 내의 목적 세포 내에 있는 목적 핵산 서열에 상보적이다.

또 다른 양태로, 상기 약제는 단일가닥 안티센스 RNA 분자이다. 안티센스 RNA 분자는 목적 mRNA 내의 서열에 상보적이다. 안티센스 RNA는 mRNA와의 염기대합(base pairing)하고 번역 시스템을 물리적으로 방해함으로써 화학량론적 방식으로 번역을 억제할 수 있다. 참고. Dias, N., 외, (2002년) Mol Cancer Ther 1:347-355. 상기 안티센스 RNA 분자는 목적 mRNA에 상보적인 약 15 내지 30개의 뉴클레오티드를 갖는다. 안티센스 핵산, 화학적인 개질, 및 치료에서의 사용과 관련된 특허문헌들은 다음과 같다: 예를 들어, 미국특허 제 5,898,031호는 화학적으로 개질된 RNA-함유 치료 화합물들에 관한 것이고, 미국특허 제 6,107,094호는 치료약제로서 이러한 화합물들을 사용하는 방법들에 관한 것이다. 미국특허 제 7,432,250호는 단일가닥 화학적으로 개질된 RNA-유사 화합물들을 투여함으로써 환자를 치료하는 방법들에 관한 것이고; 미국특허 제 7,432,249호는 단일가닥 화학적으로 개질된 RNA-유사 화합물들을 함유하는 약제 조성물들에 관한 것이다. 미국특허 제 7,629,321호는 복수개의 RNA 뉴클레오시드 및 적어도 하나 화학적 개질을 갖는 단일가닥 올리고뉴클레오티드를 사용하여 목적 mRNA를 절단하는 방법들에 관한 것이다. 본 문단에서 나열된 상기 특허문헌 각각의 전체내용이 본 발명에 참조로서 포함된다.

본 발명의 방법들에서 사용하기 위한 핵산 치료약제는 이중가닥 핵산 치료도 포함한다. 본 명세서에서 호환되어 사용되는 "dsRNA 물질", "dsRNA", "siRNA", "iRNA 물질"로도 언급되는 "RNAi 물질", "이중가닥 RNAi 물질", "이중가닥 RNA(dsRNA) 분자"는, 하기에서 정의되는 것처럼, 두 개의 역평행이고 실질적으로 상보적인 핵산가닥을 포함하는 이중구조를 갖는 리보핵산(ribonucleic acid) 분자의 복합체로도 언급된다. 본 발명에서 기재된 것처럼, RNAi 물질은 dsiRNA(참조, 예, 미국특허공개공보 제 20070104688호, 본 명세서에 참조로 포함됨)도 포함할 수 있다. 일반적으로, 각 가닥의 뉴클레오티드의 대부분은 리보뉴클레오티드이지만, 하기에서 설명되는 것처럼, 각각의 가닥 또는 두 개의 가닥은 하나 이상의 비-리보뉴클레오티드(예, 디옥시리보뉴클레오티드(deoxyribonucleotide) 및/또는 개질된 뉴클레오티드)를 포함할 수도 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 것처럼, "RNAi 물질"은 화학적인 개질을 가진 리보뉴클레오티드를 포함할 수 있고; RNAi 물질은 복수의 뉴클레오티드에서의 실질적인 개질을 포함할 수 있다. 이러한 개질은 본 명세서에 기재되거나 당 분야에서 알려진 모든 종류의 개질을 포함할 수 있다. siRNA 형태의 분자에서 사용되는 이러한 모든 개질들은 본 명세서 및 청구범위의 목적을 위하여 "RNAi 물질"에 포함된다. 본 발명의 방법들에서 사용되는 RNAi 물질들은 예를 들어 다음과 같은 특허문헌에 기재된 화학적인 개질을 가진 물질들을 포함한다: 예를 들어, 2011년 11월 18일자 출원된 미국임시특허출원 제61/561,710, 2010년 9월 15일자에 출원된 국제특허출원 제PCT/US2011/051597호, 및 국제공개공보 제WO 2009/073809호. 이러한 각 문헌의 전체내용이 본 발명에 참조로서 포함된다.

본 발명의 방법들에서 사용하기 위한 추가적인 대표적인 생물학적 약제는 제피티닙(gefitinib(이레사(Iressa)), 아나스트라졸(anastrazole), 디에틸스틸베스테롤(diethylstilbesterol), 에스트라디올(estradiol), 프레마린(premarin), 라록시페네(raloxifene), 프로게스테론(progesterone), 노레티노드렐(norethynodrel), 에스티스테론(esthisterone), 디메스티스테론(dimesthisterone), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 메드록시프로게스테론 아세테이트(medroxyprogesterone acetate), 히드록시프로게스테론카프로에이트(hydroxyprogesterone caproate), 노레티스테론(norethisterone), 메틸테스토스테론(methyltestosterone), 테스토스테론(testosterone), 덱사메타손(dexamthasone), 프레드니손(prednisone), 코르티솔(cortisol), 소루메드롤(solumedrol), 타목시펜(tamoxifen), 풀베스트란트(fulvestrant), 토레미펜(toremifene), 아미노그루테티미드(aminoglutethimide), 테스토락톤(testolactone), 드로로지펜(droloxifene), 아나스트로졸(anastrozole), 비카루카니드(bicalutamide), 프루타미드(flutamide), 니루타미드(nilutamide), 고세레린(goserelin), 프루타미드(flutamide), 류프로리드(leuprolide), 트리프토레린(triptorelin), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 미토탄(mitotane), 고세레린(goserelin), 세툭시맙(cetuximab), 에르로티니브(erlotinib), 이마티니브(imatinib), 토시투모맙(tositumomab), 아렘투주마브(alemtuzumab), 트라스투주마브(trastuzumab), 겜투주마브(gemtuzumab), 리투지마브(Rituximab), 이브리투모맙 티우제탄(Ibritumomab tiuxetan), 베바시주마즈(bevacizumab), 데니류킨 디프티톡스(denileukin diftitox), 다크리주마브(daclizumab), 인터페론 알파(interferon alpha), 인터페론 베타(interferon beta), 항-4-lBB, 항-4-lBBL, 항-CD40, 항-CD 154, 항-OX40, 항-OX40L, 항-CD28, 항-CD80, 항-CD86, 항-CD70, 항-CD27, 항- HVEM, 항-LIGHT, 항-GITR, 항-GITRL, 항-CTLA-4, 가용성 OX40L, 가용성 4-IBBL, 가용성 CD154, 가용성 GITRL, 가용성 LIGHT, 가용성 CD70, 가용성 CD80, 가용성 CD86, 가용성 CTLA4-Ig, GVAX®, 및 특정 종양 또는 암에 대한 적절한 표준치료를 기준으로 당업자에게 용이하게 명백한 이들의 조합들을 포함하며, 본 발명이 이러한 예들로 한정되는 것은 아니다. 상기 물질들의 가용성 형태들은 상기 물질을, 예를 들어 Ig-Fc 영역을 갖는 물질과 작용하도록 연결함으로써, 예를 들어, 융합 단백질로 제조될 수 있다.

하나 이상의 추가적인 항암제(예, 2 개의, 3 개의, 4 개의, 5 개의, 또는 그 이상의 추가적인 항암제)가 본 발명에서 제공되는 상기 코엔자임 Q10 제제와 조합하여 투여될 수 있음을 주목하여야 한다. 예를 들어, 하나의 구체예에서, 두 개의 추가적인 화학치료제들이 코엔자임 Q10과 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명에서 제공되는 화학치료제들의 적정한 투여량 및 투여경로는 당분야에서 알려져 있다.

VI. 골수억제의 감소

억제 화학치료제들에서의 부작용이다. 억제에 의해 유도된 질병들은 피로 약물제한독성의 부작용들을 야기할 수 있다. 페그필그라스팀(pegfilgrastim)과 같은 약제들이 고형 종양이 있는 환자들에서의 화학요법에 의해 유도된 호중성 백혈구 감소증으로 인한 감염위험을 줄이기 위하여 혈액세포 생성을 자극하기 위하여 사용될 수는 있지만, 이러한 들은 백혈병 환자에게서는 사용될 수 없고 이들 자체의 유해한 부작용이 있다. 상기 코엔자임 Q10의 연속주입을 포함하는 본 명세서에서 제공되는 병용치료들은 골수억제를 유도하는 화학요법 치료제로 치료되는 환자에서의 골수억제에 의해 유도되는 질병위험을 줄이거나 예방할 수 있다.

본 발명에서 기재된 것처럼, "골수억제에 의해 유도된 질병들"은 화학요법에 의해 유도된 골수억제 결과로써 발생하는 질병들 및 이러한 질병들의 증상들을 포함한다. 골수억제에 의해 유도된 질병들의 예는 골수억제에 의해 유도된 빈혈증(예를 들어, 무력함, 피로, 불안, 집중력 감소, 숨가쁨, 심계항진, 협심증, 피부 창백, 심계항진, 및 심장비대와 같은 증상들을 포함함), 골수억제에 의해 유도된 호중성 백혈구 감소증(예를 들어, 심각한 감염 또는 폐혈증 위험증가, 발열, 구강궤양, 설사 및 인후염과 같은 증상들을 포함함) 또는 골수억제에 의해 유도된 혈소판 감소증(예를 들어, 출혈위험증가, 자반병, 코피, 및 출혈성 치은과 같은 증상들을 포함함을 포함한다.

하나의 구체예에서, 상기 골수억제에 의해 유도된 질병은 골수억제에 의해 유도된 호중성 백혈구 감소증이다. 또 다른 바람직한 구체예들에서, 상기 골수억제에 의해 유도된 질병은 골수억제에 의해 유도된 감염, 골수억제에 의해 유도된 발열, 골수억제에 의해 유도된 구강궤양, 골수억제에 의해 유도된 설사, 및 골수억제에 의해 유도된 인후염이다. 용어 “골수억제에 의해 유도된 감염"은 화학요법에 의해 유도된 골수억제 및/또는 화학요법에 의해 유도된 호중성 백혈구 감소증의 결과로써 야기되는 감염(예, 폐혈증)을 포함한다.

일부 구체예들에서, 본 발명에서 제공되는 연속주입 방법들에 의한 코엔자임 Q10의 공동투여는 화학요법 치료제로 치료되는 환자에서의 호중성과립의 결핍을 예방하고 개선할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "호중성과립의 결핍을 예방하는 것"은 화학요법 치료제로 환자를 치료한 결과로써 야기되는 환자에서의 호중성과립의 손실을 저지하거나 예방하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 본 발명의 방법들은 호중성과립의 결핍을 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100% 예방한다.

이하, 본 발명의 바람직한 구체예들에 대한 참조문헌들이 상세히 설명될 것이다. 본 발명은 바람직한 구체예들을 참조하여 상세히 설명될 것이나, 본 발명이 이러한 바람직한 구체들로 한정되는 것이 의도된 것이 아님을 이해할 것이다. 오히려 본 발명은 청구항들에 의해 정의된 본 발명의 사상 및 범위에 포함되는 모든 수정，대용, 및 균등을 포함한다

본 명세서에서 언급되는 특허, 공보, 참조문헌들 각각의 전체 내용이 본 발명에 참조로서 포함된다. 또한, 국제공개공보 제WO 2008/116135호(PCT 국제특허출원 제PCT/US2008/116135호), 국제공개공보 제WO2010/132507호(PCT 국제특허출원 제PCT/US2010/034453호), 국제공개공보 제WO2011/11290호(PCT 국제특허출원 제PCT/US2011/028042호), 국제공개공보 제WO2012/174559호(PCT 국제특허출원 제PCT/US2012/043001호), 및 미국특허출원공보 제 2011/0027247호의 전체 내용이 본 명세서에 참조로서 포함된다.

실시예 1 - 비경구용 코엔자임 Q10 제제는 뇌 전이로 인한 대마비 (paraplegia) 치료를 포함하는 백혈병 동물모델의 생존을 유의적으로 개선한다.

백혈병 세포들은 다른 암세포들과 유사하게 중간대사에서 변화를 보인다. 즉, ATP 공급이 암세포의 증식요구를 충족하기 위하여 미토콘드리아 옥스포스(mitochondrial oxphos)에서부터 당분해 위주로 이루어진다(바르부르크 효과(Warburg effect)). 이러한 물질대사 변화의 결과는 동시에 야기되는 프로그램된 세포사 경로의 단절이고, 백혈병을 포함하는 암의 세포에 불멸화 프로그램 생성을 초래한다. 지질 나노현탁액 혼합물 내의 높은 양의 코엔자임 Q10의 전달은 in vitro 및 in vivo 모델에서의 다양한 암에서 우선적으로 물질대사 네트워크를 해당반응에서부터 미토콘드리아 중심의 옥스포스 및 자멸경로(apoptotic pathway)의 반복쪽으로 전환을 야기하는 것이 확인되었다. 백혈병의 원인과 관련하여 Bcl-2의 중요성을 고려하면서, 본 연구는 적혈구 및 골수 백혈병 동물모델들에서 코엔자임 Q10의 효과를 확인하는데 초점을 두었다.

인간 급성 적혈구-백혈병(K562) 및 급성 골수성 백혈병(KG1) 세포들(1 x 10⁶)을 면역 억제된 실험쥐들의 복강 내로 주사하였다. 접종은 전체혈구계산, 빈혈증 존재, 및 동물 행동의 임상적 평가에 의해 확인하였다.

상기 실험쥐들을(각 모델에서 총 마리 수는 120마리임) 네 개의 치료군 (n=30/그룹)으로 무작위로 나누었다. 각 치료처방은 4 주 주기로 하여 3 주의 치료와 1 주의 치료 중단으로 투여되었다:

1. 치료되지 않음(대조군)

2. 코엔자임 Q10(4%, 75 mg/kg 투여, 연속주입에 의해 하루에 한차례)

3. 화학요법(25mg/kg의 시타라빈/AraC, 5x/week; 및 5 mg/kg의 마드리아마이신/다우노마이신 ; 1x /wk)

4. 코엔자임 Q10(4%, 75 mg/kg 투여, 연속주입에 의해 하루에 한차례) + 화학요법(25 mg/kg of 시타라빈/AraC, 5x/week; 및 5 mg/kg의 마드리아마이신/다우노마이신; 1x /wk)

모든 투약은 정맥 내로 투여되었으며 3 주 치료후 1 주 치료중단의 프로토콜로 이루어졌다. 백혈병은 피부 창백으로 관찰되었으며, 혈액도말표본 및 골수도말표본은 라이트염색액(Wright's stain)을 이용하여 검시되었다. 급성 골수성 백혈병이 있는 실험쥐들의 생존결과는 도 4에 도시된다. 급성 적백혈병이 있는 실험쥐들의 생존결과는 도 5에 도시된다. Day 1은 코엔자임 Q10 및/또는 화학요법에 의한 치료 시작일이다.

두 개의 백혈병 모델에서, 화학요법과 코엔자임 Q10의 병용은 단지 상기 화학요법만을 사용한 실험군들과 비교하여 유의적인 생존증가와 관련되었다 (p < 0.00001). 코엔자임 Q10단독 투여의 경우 골수 백혈병에서 화학요법과 비교하여 생존을 증가시켰으나, 적백혈병 모델에서는 생존증가를 보이지 않았다. 상기 적백혈병 모델에서, 코엔자임 Q10 단독투여의 경우 화학요법 단독인 경우와 비교적 유사한 생존을 보였다.

이러한 결과는 코엔자임 Q10 단독 또는 표준 화학치료제들과 조합된 코엔자임 Q10은 백혈병, 구체적으로 급성 백혈병을 치료하는데 효과적임을 보여준다.

별도의 연구에서, CNS 백혈병의 녹색백혈병(MIA C51) 래트 동물모델(Fisher 344) 모델은 뇌 전이 결과로서 대마비 및 노폐가 진행되었다. 코엔자임 Q10(50 mg/kg/1 일, IP)의 투여는 사지 마비의 완벽한 치료와 관련이 있었으며, 이로써 CNS로 침투하는 코엔자임 Q10의 능력을 보여주었다. 게다가, 코엔자임 Q10(50 mg/kg/1 일, IP) 투여는 폐 및 간에 암이 전이된 동물의 생존을 상당히 연장시키는 것과 관련이 있었다. 이러한 데이터는 백혈병을 치료하는데 있어서 코엔자임 Q10의 잠재적인 유용을 장려하는 증거를 제공한다. 본 연구에 의한 이러한 결과들은 국제공개공보 제WO2012/138765호에 상세히 논의되며, 상기 특허문헌의 전체내용이 본 발명에 참조로서 포함된다.

실시예 2 - 코엔자임 Q10 치료는 in vitro 에 있는 다양한 암세포의 생존력을 감소시킨다

암세포 생존력에 대한 코엔자임 Q10의 효과를 확인하기 위하여, 다양한 암 세포주들을 100 uM의 코엔자임 Q10로 처리하였다. 상기 시험된 암 세포주들은 HT-29(결장), A549(폐), Hep3B(간), MDA-MB231(유방), SkBr-3(유방), MCF7(유방), MiaPaCa-2(췌장), SKOV-3(난소), 및 PC-3(전립선). 세포 생존력은 24 시간 내지 72 시간에 측정되었다. 시험된 모든 암세포주들에서, 코엔자임 Q10에 대한 반응에서 세포 생존력 감소가 24 시간과 같은 초기 시간에 분명히 관찰되었으며 48 내지 72 시간에 점진적으로 증가하였다. 예를 들어, 도 6은 코엔자임 Q10이 적용되지 않을 때 세포 생존력과 48 시간 동안(사용된 세포주들: HT-29, A549, Hep3B, MDA-MB231, SkBr-3 및 BT549) 또는 72 시간 동안(사용된 세포주들: MCF7, MiaPaca-2, SKOV-3, 및 PC-3) 코엔자임 Q10에 노출되었을 때의 세포 생존력을 도시한다. 도 6의 그래프 하단에 있는 내용은 각 세포주의 ?느活? 변이 및 변이 속도를 보여준다. 예를 들어, HT-29 세포주는 126의 변이속도를 가진 APC 변이를 포함한다.

변이 상태와는 무관하게 시험된 암세포주들의 세포 생존력은 일정하게 감소하였다. 각 세포주들에서, 세포 생존력에서 코엔자임 Q10의 효과 범위는 노출기관과 관련이 있었다. 이와 관련하여, 일부 암 세포주들은 48 시간에서 가장 높은 민감도를 보였으며, 다른 암 세포주들은 72 시간에서 세포 생존력 감소를 보였다. 이러한 데이터는 약물-세포 접촉에 대한 간접적인 측정치인 노출 시간이 계통이 상이한 암세포들의 생존력에 대한 코엔자임 Q10의 효과와 관련된 중요한 요소임을 제시한다.

실시예 3 - 코엔자임 Q10의 연속주입은 췌장암, 전립선암, 및 폐암 동물모델의 생존을 향상시킨다.

일부 연구들은 다양한 암을 가진 동물모델에서 동물 생존에 대한 상이한 용량의 코엔자임 Q10 나노서스펜션 제제 처방의 효과를 확인하기 위하여 프로토콜되었다.

예를 들어, 도 7은 췌장암 동물모델에서의 3 가지의 상이한 코엔자임 Q10 투약량의 처방들을 조사하는 연구의 개략적인 설명이다. 췌장암 증상 발현정의 실험쥐 모델의 총 생존률에서의 코엔자임 Q10 단독 또는 젬시타빈과 조합된 코엔자임 Q10의 효과를 평가하였다.

동일한 수의 MIAPaCa-2 인간 췌장의 종양 세포들을 MATRIGEL®에 부유하여 NOD scid gamma(NSG) 실험쥐들에게 주사하였다. 상기 NSG 실험쥐 모델은 선천적으로 적응성 면역계가 없으며, 이들의 체내는 인간 종양 성장에 적절한 생물학적 환경이다. MIAPaCa-2는 면역 억제된 동물들에서 췌장 종양을 만들기 위하여 사용될 수 있는 잘 구축된 인간 유래의 췌장 상피성 암세포주이다. MIAPaca-2 종양은 치료 시작 전 평균적으로 적어도 3 주 동안 실험쥐들에서 증식하도록 한다. 촉진될 수 있는 종양을 가진 동물들을 치료군으로 무작위로 분류하였다.

본 연구에서 사용되는 3 개의 치료 처방들은 체중 1 kg 당 50 mg(처방 1 & 처방 2) 또는 체중 1 kg 당 50 mg 또는 75 mg(처방 3)의 코엔자임 Q10을 단독으로 또는 고정된 투여량의 젬시타빈(1체중 1 kg 당 50 mg)과 조합하여 1일 1회, 1일 2회 또는 1 일 3 회 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 1일 2회 치료된 실험쥐들은 50 mg/kg의 코엔자임 Q10을 두 차례, 즉, 총 100 mg/kg/1 일의 코엔자임 Q10을 투여 받았고, 1 일 3 회 치료된 실험쥐들은 50 mg/kg의 코엔자임 Q10을 세 차례, 즉, 총 150 mg/kg/1 일의 코엔자임 Q10을 투여받았다. 각각의 실험 동물군은 최소 3 주기 동안 화학요법 치료를 받았고, 투여결과를 확인하기 위하여 유지되었다. 시험된 각 동물 실험군에서, 코엔자임 Q10 단독으로 치료된 동물들은 치료되지 않은 동물들 및 단지 화학요법으로만 치료된 동물들과 비교하여 생존증가를 나타내었다. 참조. 도 8A 내지 8C. 코엔자임 Q10 및 젬시타빈의 병용치료는 코엔자임 Q10 단독 치료 또는 젬시타빈 단독 치료와 비교하여 높은 생존률을 보여줌으로써, 상기 코엔자임 Q10 및 젬시타빈의 병용 치료는 추가적인 효과를 가진다는 것을 알려준다. 또한, 도 8A 내지 8C는 1일 1회에서 1 일 3 회로 코엔자임 Q10 투여량의 증가가 동물생존의 유의적인 증가와 관련된다는 증거를 보여준다. 따라서, 수차례에 걸쳐 50 mg/kg의 많은 양의 코엔자임 Q10이 투여된 동물의 생존률 증가는 단 하루의 단일 투여의 경우보다 더 오랜 기간 동안 코엔자임 Q10가 비교적 일정하게 유지되기 때문일 수 있다.

이후, 췌장암 동물모델 생존에 대한 일정한 코엔자임 Q10 투여 효과를 확인하기 위하여 연속주입 프로토콜을 수행하였다. 매일 25 mg/체중1 kg, 50 mg/ 체중1 kg 또는 100 mg/ 체중1 kg의 용량의 코엔자임 Q10의 연속주입을 용이하게 하기 위하여 주입펌프를 시술하였다. 치료는 연구의 전 기간 동안 지속되었다. 도 9는 췌장암 동물모델의 생존기간 동안 코엔자임 Q10의 농도를 높이는 연속주입의 효과를 보여준다. 매일 25 mg/체중 1 kg의 용량에서 코엔자임 Q10의 연속주입으로 치료된 동물들은(도 9)은 체중 1 kg 당 50 mg의 용량을 1 일 3 회 투여한 동물들보다(도 8C) 더 높은 생존률을 보였다. 따라서, 24 시간 기간 동안 25 mg/체중 1 kg의 용량의 코엔자임 Q10의 연속주입은 더 많은 용량의 코엔자임 Q10(즉, 체중 1 kg 당 50 mg)을 1 일 3 회로 나누어 투여하는 것보다 더 높은 생존률을 나타낸다.

게다가, 췌장암 동물모델에서의 전체적인 생존은 연속주입을 사용하여 코엔자임 Q10의 용량을 늘림으로써 유의적으로 향상되었다. 예를 들어, 총 100 mg/kg의 코엔자임 Q10을 연속주입하여 치료한 동물들은 50 mg/kg 또는 25 mg/kg의 코엔자임 Q10을 연속주입하여 치료한 동물들보다 더 높은 생존률을 보였다. 참조. 도 9. 따라서, 동물 생존에 대한 코엔자임 Q10의 효과는 코엔자임 Q10 투여량과 관련이 있다.

코엔자임 Q10 연속주입에 의해 관찰되는 동물집단의 개선은 다른 암 동물모델에서도 반복된다. 예를 들어, 도 10은 전립선암 동물모델의 생존기간에 대한 코엔자임 Q10의 연속주입의 효과를 도시한다. LnCaP 인간 전립선 선암 세포들을 면역 억제된 실험쥐들로 주사하였다. 코엔자임 Q10을 두 가지의 상이한 투약 처방을 사용하여 투여하였다. 첫 번째 코호트는 8 시간 마다 1 kg의 체중 당 25 mg의 용량으로 투여함으로써 총 매일 1 kg의 체중 당 75 mg의 용량을 투여하였다 (복수회의 대용량으로 처방). 두 번째 코호트는, 매일 1 kg의 체중 당 75 mg의 용량인 총 용량으로 코엔자임 Q10의 연속주입을 용이하게 하기 위하여 동물들에게 주입펌프가 외과적으로 시술되었다. 치료는 연구의 전 기간에 걸쳐 지속되었다. 8 시간 마다 75 mg/체중 1 kg의 코엔자임 Q10이 투여된 코호트들은 치료가 이루어지지 않은 대조군보다 더 높은 생존률을 보였다. 참조. 도 10. 그러나, 연속주입에 의해 동일한 용량의 코엔자임 Q10 투여받은 동물코호트들은 복수회로 나누어 대용량 투여받은 동물코호트보다 훨씬 높은 생존률을 나타내었다.

도 10의 데이터는 주어진 용량(예, 매일 1 kg의 체중 당 75 mg의 용량)에서 코엔자임 Q10 투여처방은 동물생존에 상당한 영향을 주는 중효한 요소임을 보여준다. 상기 코엔자임 Q10의 연속주입(24 시간 동안 75 mg/체중 1 kg)은 동일한 총 투여량으로 동일한 시간 동안 3 회로 나뉘어 대용량으로 투여되는 치료보다 우수한 효과를 보인다. 이러한 결과는 혈액 내에서 일정한 수치로 코엔자임 Q10를 유지하는 것은 연속주입 프로토콜 사용에 의해 잠재적으로 구현될 수 있음을 제시한다.

또한, 코엔자임 Q10 투여일정의 효과를 간 또는 폐 녹색종이 있는 래트들에서 확인하였다. 래트들에게 안정적인 골수성 백혈병(녹색백혈병) 세포주인 MIA C51(참조, 예, Jimenez 및 Yunis(1987) Science 238:1278-1280) 유래인 악성 녹색종의 간 또는 폐 클론(clone)을 이식하였다. 이러한 클론들은 간 또는 폐에 각각 종양을 제공하고 형성하기 위해 선택되었다. 래트들은 미투여되거나, 각 처방에 대하여 매일 총 체중 1 kg 당 50 mg의 용량을 투여하기 위하여 40 mg/mL(4%)의 코엔자임 Q10을 1 일 3 회 주사되거나, 이식된 펌프를 통해 40 mg/mL(4%)의 코엔자임 Q10을 연속주입되었다. 간 녹색종을 가진 래트들의 경우에서, 대조군과 비교하여, 40 mg/mL의 코엔자임 Q10이 연속주입 펌프에 의해 투약된 실험군과 1 일 3 회의 주사로 투여된 실험군에서 상당히 연장된 생존을 나타내었다. 그러나, 폐(도 12) 및 간(도 13) 녹색종 실험군 모두에서, 연속주입 처방은 주사 처방보다 훨씬 더 효과적이었다. 예를 들어, 189 일자에, 간 녹색종 동물모델에서, 연속주입 치료군에 속한 50 마리의 래트들 중 45 마리가 생존한 반면, 주사치료군의 경우 50 마리의 래트들 중 26 마리가 생존하였다. 모든 대조군 동물들은 30 일자에 사망하였다. 참조. 도 13.

코엔자임 Q10 투여 처방들의 효과를 H522 인간 폐암 세포가 이식된 래트들에서 더 확인하였다. 래트들은 코엔자임 Q10, 화학요법, 또는 코엔자임 Q10 및 화학요법의 조합으로 미투여(대조군) 또는 연속주입 투여를 받기 위해 무작위로 분류되었다. 코엔자임 Q10의 용량은 매일 24 시간 동안 50 mg/kg이었고, 이의 농도는 4%였다. 상기 화학요법은 다음과 같이 3 주 주기로 반복되었다: 첫째 주: I.V. 35 mg/kg의 시클로포스파미드, 1x/wk 및 I.V. 2.5 mg/kg의 독소루비신, 3x/wk; 둘째 주 내지 셋째 주: 미투여. 도 14에 도시된 것처럼, 동물 생존을 연장시키는 데 있어서, CoQ10 단독의 연속주입은 화학요법 단독투여보다 더 효과적이었다. 게다가, 코엔자임 Q10 및 화학요법을 병용한 연속주입은 단독치료보다 더 효과적이었다.

요약하면, 이러한 데이터들은 투약량 및 투약처방 모두 임상전 암 동물모델의 생존결과와 관련된 중요한 변수임을 나타낸다. 첫 번째, 코엔자임 Q10 의 용량증가는 암 동물모델의 생존기간의 유의적인 증가와 관련된다. 게다가, 이러한 데이터들은 코엔자임 Q10의 연속주입이 암 동물모델의 생존의 유의적인 증가와 관련된다는 증거를 보여준다. 따라서, 연속주입 프로토콜을 사용하여 비교적 일정하게 코엔자임 Q10의 혈액 내 농도를 유지하는 것은 암 동물모델의 전체적인 생존을 연장하는데 중요한 능력은 기준인 것으로 보인다.

실시예 4 - 정맥 내 주사의 약동학적, 약력학적 , 및 안정성 연구를 위한 코엔자임 Q10 나노현탁액

코엔자임 Q10 나노서스펜션(40 mg/ml)을 사용하여 첫 번째 1 단계 연구를 진행성 고형 종양 환자 50명에 대하여 수행하였다. 본 연구의 목적은 28 일 주기로 매주 3 회 4 시간 IV 주사로 투여된 코엔자임 Q10, 구체적으로 4% 코엔자임 Q10(국제공개공보 제WO 2011/112900호에 설명되었으며, 상기 문헌의 전체 내용이 본 명세서에 참조로서 분명히 포함된다) 나노서스펜션 제제의 안전성, 최대 허용량, PK, 및 PD를 평가하는 것이다. 5.62 내지 139 mg/kg의 9 가지의 투약량을 분석하였다. 투약 전 그리고 투약 후 48 시간 간격으로 채집된 혈액 시료들의 혈장농도 프로필 및 PK 변수들을 확인하였다.

상기 PK 변수 평가결과는 4 시간의 투여일정에서 선형의 용량비례성(dose-proportionality) 또는 선형에 가까운 용량비례성을 나타냈다. PK 변수 곡선들은 모든 투약량에 대하여 유사하다. 최저 투약량에서 비선형에 대한 몇몇 증거가 있었다. 그러나, 22.5 mg/kg 이상의 투약량에서는, 투약량 비례성은 선형으로 나타났다.

T_max 및 C_max는 일반적으로 투여의 마지막과 관련된다. 투약시 t_1/2의 의존이 거의 또는 전혀 없이, t_1/2 는 2.18 내지 18.0 시간 범위였다. 모든 투약량 군들을 고려할 때, 투여기간이 증가할수록 분명한 축척이 없었다.

상기 연구 동안 부작용들(adverse events, AEs)의 대부분은 피로; 메스꺼움; 호흡곤란; 복부통증, 발열, 심계항진, 구토, 거식증, 및 설사와 같은 가장 일반적인 비실험실 AE들(이러한 부작용들의 모든 조합들)과 함께 이상반응표준용어기준(Common Terminology Criterial of Adverse Events, CTCAE) 등급이 1 또는 2였다. 이러한 부작용들 중, 코엔자임 Q10과 관련된 AE들은 피로(24%), 두통(10%), 메스꺼움(8%), 발열(8%), 오한(6%) 및 관절염(4%)을 포함했다.

가장 일반적인 실험실 AE들(이러한 부작용들의 모든 조합들)은 다음과 같았다: 빈혈증(98%), 과혈당증(88%), PTT 연장(82%), INR 증가(76%); 알부민과소혈증(hypoalbuminemia)(70%), AST 증가(66%), 알칼리 포스파타제(alkaline phosphatase) 증가(62%), 혈소판 개수감소(58%), 및 저칼슐혈증(hypocalcemia)(42%). 이러한 실험실 AE들 중에서, 코엔자임 Q10과 관련된 것으로 판단되는 AE들의 예는 PTT 연장(80%), 혈소판 개수 감소(14%), AST 증가(8%), 및 알칼리 포스파타제 증가(2%)를 포함한다. 또한, 38 명의 환자들이 비정상적인 INR 수치들을 경험하였고, 이러한 환자들 중 34 명의 환자들에서의(68%) INR 증가는 코엔자임 Q10과 관련된 것으로 고려된다. INR 증가는 14의 환자들에서 임상적으로 유의적이었으며, 3 등급으로 발전하거나 출혈을 야기하였다. 비타민 K를 투여하였을 때, 모든 INR은 1 등급으로 감소하거나 해소되었다. 임상적으로 유의성있게 증가된 INR를 갖는 14 명의 환자 중 7 명의 환자가 본 연구 이전에 출혈 병력이 있거나 증가된 응혈이상을 가졌다.

비록 어떤 약물제한독성들(dose limiting toxicities, DLTs)이 4 시간의 투여 일정에서 확인되지는 않았지만, 2 명의 환자가 104.3 mg/kg의 투여량에서 INR 증가와 관련된 심각한 출혈을 가졌다. 이러한 심각한 부작용들(serious adverse events, SAEs) 중 하나는 혈휼증으로 인한 환자 사망을 초래하였다.

20 명의 환자들이 본 연구 동안 병의 진행 또는 병발성 질병으로 인해 사망하였다. 4 명의 환자들에 대한 치료는 치료와 관련된 것으로 보고된 다음과 같은 AE들로 인해 중단되었다: 2 등급, 종양 위치에의 감염 (1), 3 등급, 혈소판 감소증(2), 및 4 등급, AST 증가(1). 3 명의 환자들은 연구기간 동안 적극적으로 치료되었다: 2 명의 환자에서의 투여량은 104.3 mg/kg이었고, 나머지 1 명의 환자는 139 mg/kg의 용량으로 2 번 투여받았다.

두 가지의 SAE들이 코엔자임 Q10과 관련 가능성이 있는 것으로 보고되었다: 3 등급 PTT 연장 및 3 등급 혈뇨. 중요한 증상들 또는 신체검사 결과들에서 어떠한 임상적으로 유의적인 변화가 관찰되지 않았다. 코엔자임 Q10에 대한 최고의 반응은 안정적인 병변이었다(50 명의 환자 중 23 명, 46%). 1 명의 육종 환자는 부분적인 반응을 보였으며, 15 명의 환자들은(30%) 진행성 병변을 가졌다. 이러한 결과들은, 우선적인 목적이 치료가 아니며, 매주 3회 4 시간에 걸쳐 정맥주사에 의해 코엔자임 Q10 이 투여된 일부 환자들에서의 1 단계 투약량 증가 실험에서의 임상적 반응을 나타낸다. 부작용들 및 약물제한독성은 출혈 및 더 많은 투여량에서 증가되는 INR을 포함한다.

실시예 5―고형 종량 환자에게 정맥 주사되는 코엔자임 Q10 나노현탁액 고형 종양 환자의 정맥 내로 주사투여된 멸균된 코엔자임 Q10(Ubidecarenone, USP) 나노현탁액의 안전성, 약동학, 및 약력학과 관련하여 a/b단계의 비-무작위인(비-무작위), 투여 선량 증가량 연구.

코엔자임 Q10 단독치료 및 화학요법과 병용된 코엔자임 Q10 치료를 이용하는 전이성 암 또는 난치성 고형종양 치료에 대한 1 단계 임상시험이 진행중이다. 상기 코엔자임 Q10은 국제공개공보 제WO 2011/112900호에 설명된 것처럼 4% 코엔자임 Q10 나노서스펜션 제제로서 제공되며, 상기 문헌의 전체 내용이 본 명세서에 참조로서 분명히 포함된다. 본 연구는 개방표지(open label)인, 교차배정(crossover assignment)을 갖는 비-무작위 안전성 연구이다. 본 연구를 위해 집계된 등록 환자 수는 단일치료의 경우 최대 45 명이었고, 병용치료의 경우 최대 120 명이었다.

본 연구는 상기 이전 실험(4 시간 투여)에서 설명된 연구와 비교하여 더 오랜 투여일정 (예, 24 시간 투여, 48 시간 투여, 또는 96 시간 연속주입)으로 계획되었다. 이러한 연장된 투여 일정은 코엔자임 Q10 C_max 수치를 낮추고 정상적인 수치를 유지하기 위해 의도되었다. 어떠한 기작에 구속됨 없이, 상기 연장된 투여 일정 및/또는 감소된 투여속도는 높은 C_max 수치와 관련된 것으로 추정되는 잠재적인 독성을 회피함으로써 더 짧은 투여기간 동안 및/또는 더 높은 투여 속도에서 투여되는 코엔자임 Q10의 치료범위를 증가시키기 위하여 제안된다.

매주 3 차례의 4 시간 투여의 준수사항들을 개선하고 약물과 관련된 혈액응고 AE들을 줄이기 위하여, 도입 투약량(1 시간 동안)과 이후 47 시간에 걸쳐 투여되는 상기 투약량의 잔여량으로 이루어지는 48 시간 투약일정이 사용된다. 이러한 외래환자를 위한 투약 계획과 관련하여, 상기 환자는 각 48 시간의 치료의 마지막에 병원을 방문하여, 투약을 중단하고, 재평가를 받는다. 만약 환자가 코엔자임 Q10 치료의 요구사항들을 계속적으로 충족한다면, 환자가 집에서 투여를 계속하도록 주입펌프를 2 번째 48 시간 용량으로 채운다. 이러한 투약 처방은 단 시간의 투여 중단에도 불구하고 효과적인 96 시간 연속주입으로 간주된다.

이러한 일정과 관련하여, 환자의 편의 및 이행, 구체적으로 병원에서의 시간을 최소화하고자 하는 외래환자를 위하여, 투여는 모든 28 일 주기에서 1 일, 3 일, 8 일, 10 일, 15 일, 17 일, 22 일, 및 24 일자에 개시된다.

2 차례의 48 시간 투여 일정과 농도

상기 제안된 코엔자임 Q10 투여 일정은 매주 3 회 4 시간 투여에 의해 제공된 58.7, 78.2, 및 104.3 mg/kg의 투약량에 대하여 상기 실시예에서 논의된 CTL0510 연구로부터 이용 가능한 데이터를 활용하였고, 4 주 동안 월요일 및 수요일에 이루어지는 2 차례의 48 시간 투여 일정으로 개선하였다. 총 일 주일 투여량은 각각 176, 235, 및 313 mg/kg였다(24 시간 주기마다 약 44 mg/kg, 약 58.75 mg/kg, 및 약 78.35 mg/kg임). 투여는 총 일주일 투여량으로 176(3 x 58.7), 235(3 x 78.2) 및 313(3 x 104.3) mg/kg을 사용하여 하기와 같이 월요일-수요일 연속주입으로 이루어졌다:

· 2 차례의 48 시간 투여, 월요일 및 수요일(96 시간의 매주 1 회 투여와 동일함)에 투여를 시작하고, 펌프를 교환하고 주입액이 담긴 두번째 주머니를 부착하기 위한 단시간인 30 분의 중단을 포함함. 이러한 투여처방은 투여 중 단시간의 투여중단에도 불구하고 96시간의 연속주입으로 간주된다.

· 상기 일주일 투여량의 일부는 상기 주기의 월요일마다 도입 투약량으로 사용된다.

· 상기 도입 투여량은 투여기간 중 약 1 시간이며, 이의 투여속도는 상기58.7, 78.2, 및 104.3 mg/kg 용량의 상기 4 시간 투여를 위해 사용된 투여속도보다 빠르지 않다.

· 58.7, 78.2, 및 104.3 mg/kg 용량을 예를 들어, 이들의 최대 1 시간의 속도는 각각 14.5, 19.6, 및 26.0 mg/kg/hr이다.

모든 경우에서, 일요일에서의 코엔자임 Q10의 농도는 무시해도 될 것이다. 하기 표 1은 월요일 및 수요일에서의 2 차례의 48 시간 투여 및 월요일, 수요일, 및 금요일(월요일의 경우 CTL0510 연구에서의 평균 데이터를 사용함)에서의 3 차례의 4 시간 투여에 대한 1 주일의 C_max 및 AUC 수치들을 보여준다. 모든 경우에서, 총 일주일 투여량은 동일하였다. 기대되었던 것처럼, C_max 수치들은 더 빠른 투여속도로 인해 상기 4 시간 투여에서 더 높았다. 또한, AUC 수치들은 4시간 투여에서 더 높았는데, 이는 예상되었던 것이 아니다. 이론적으로, AUC 수치들은 투약량이 동일하기 때문에 동일할 것으로 기대될 것이다.

결론적으로, 매주 2 회의 48 시간 투여는 매주 3 회의 4 시간 투여에 대한 실행가능한 대안으로, 상기 일주일 동안 혈장농도가 더 지속되게 된다.

평가된 1 주일의 C _max 및 AUC 수치들

일정	일주일 투여량(mg/kg)	C _max (㎍/mL	AUC ₀ _-168 *(㎍hr/mL)**
월요일 및 수요일에 48 시간 주입	176	435	45,119
	235	582	60,398
	313	774	80,240
월요일, 수요일 및 금요일에 4 시간 주입	176	1,558	68,787
	235	1,592	74,640
	313	2,198	125,953

최대내성용량 (Maximum Tolerated Dose, MTD ) 평가

초기 결과 측정은 치료군 1에서 최대 4 주이고 치료군 2에서 최대 6 주인 1 주기의 기간 동안 매주의 치료에서 정맥 내로 투여되는 코엔자임 Q10 제제의 최대내성용량(MTD)의 결정을 포함한다.

약물제한독성은 본 연구의 1 주기(치료군 1에 대한 첫 4 주 및 치료군 2에 대한 첫 6 주) 동안 평가되었다. 약동학적 및 약력학적 분석을 위한 혈액시료들은 단일치료 및 병용치료의 각 주기 동안 채집되었다. 코엔자임 Q10 신장청정(renal clearance) 확인을 위한 소변 시료들은 단지 단일치료 및 병용치료의 1 주기 동안 채집되었다. PET 검사는 치료시작 전, 코엔자임 Q10 치료 시작 2 주 후, 및 8 주 후, 치료군 1에서는 8 주의 치료 후, 또는 치료군 2에서는 10 주의 치료 후에 이루어졌다. 핵심생체검사(core biopsy)(2 내지 3 가지의 검사)는 이러한 시험적 연구에 사전 동의한 환자들에 대하여 기준시점과 2 주 PET 검사 시점에 수행하였다.

두번째의 결과 측정은 최대 1 년 동안 각 주기(4 주 마다)에서 코엔자임 Q10의 혈장 약동성(plasma pharmacokinetics, PK)을 평가하는 것을 포함한다. 고형종양 환자에게 96 시간 IV 투여를 적용할 때 코엔자임 Q10 단일치료 및 화학요법과 병용된 코엔자임 Q10 치료의 혈장 약동성(PK)을 평가하기 위하여, 코엔자임 Q10 신장청정의 결정을 위한 소변 시료들을 상기 단일치료 및 병용치료의 단지 1 주기 동안 채집하였다. PET 검사는 치료시작 전 2 주 내에 및 코엔자임 Q10 치료 2 주 후, 및 치료군 1의 8 주 치료 또는 치료군 2의 10 주 치료 후에 수행되었다. 핵심생체검사(2 내지 3가지 종류) 는 이러한 시험적 연구에 사전 동의한 환자들에 대하여 기준시점과 2 주 PET 검사 시점에 수행하였다.

상기 치료군들은 다음과 같다:

치료군들

치료군들	제공된 중재(간섭))
실험: 코엔자임 Q10 단일치료 자격요건을 충족하는 환자들에게 월요일 및 수요일(즉, 1 일, 3 일, 8 일, 10 일, 15 일, 17 일, 22 일, 및 24 일) 매주 2 회 코엔자임 Q10을 두 차례 연이어 48 시간 투여하여, 각 28 일 주기의 매주마다 96 시간 동안 반드시 코엔자임 Q10 치료를 받도록 하였다.	약물: 코엔자임 Q10 단일치료
고성능 비교측정기: 화학요법과 병용하여 코엔자임 Q10으로 치료되는 치료군 2는 3 가지의 화학요법 중 하나와 조합하여 평가되고 확인된 용량의 코엔자임 Q10으로 환자를 치료할 것이다: ·- 600 mg/m²의 시작용량으로 매주 1 회 젬시타빈 IV; ·- 100 mg/m²의 류코보린(LV)과 함께 350 mg/m²의 시작용량으로 매주 1 회 5-플루오로우라실(5-FU) IV; ·- 20 mg/m² 의 시작용량으로 매주 1 회 도세탁셀 IV	약물: 화학요법과 병용되는 코엔자임 Q10

연구 목적

본 연구의 첫 번째 목적은 고형 종양환자에게 96 시간 정맥 내(IV) 투여로 투약시 단독 투여되는 코엔자임 Q10 및 화학요법과 병용되는 코엔자임 Q10의 최대 허용량(MTD)을 확인하고 안전성 및 내성을 평가하는 것이다.

본 발명의 두 번째 목적은 고형 종양환자에게 96 시간 정맥 내(IV) 투여로 투약시 단독 투여되는 코엔자임 Q10 및 화학요법과 병용되는 코엔자임 Q10의 혈장 약동성(PK)을 평가하고 신장청정을 추정하는 것이다.

본 연구의 목적들은 다음과 같다:

· 단일치료 및 화학요법과 조합된 치료로서 혈장 내에서 코엔자임 Q10의 약력학적(PD) 연관성을 평가하기 위함.

· ΠΕΥ 영상화에 의해 종양들을 산소호흡으로 전환할 때 코엔자임 Q10의 효과를 평가하기 위함.

· 투약 전 및 투약 후 24 시간 내에 MTD에서 코엔자임 Q10을 투여받은 적어도 6 명의 환자에서 (DCE-MRI를 사용하여)종양 혈관분포를 평가하기 위함.

· 코엔자임 Q10의 반복된 투여 후에 종양 반응(예비적인 항-종양 활성)을 평가하기 위함.

· 각 치료군에 대한 무진행 생존(progression-free survival, PFS) 및 진행시간(time to progression, TTP) 을 평가하기 위함.

· 병용치료군을 위해 기록된 골수억제를 각 치료에 대한 과거 데이터와 비교하기 위함.

· 코엔자임 Q10의 장기간 안전성 및 내성을 단일치료 및 화합요법과의 병용치료로 코엔자임 Q10의 투여를 반복한 후에 평가하기 위함.

연구 적격 기준

연구 대상자는 임상적으로 진단된 고형 종양을 가진 적어도 18세인 남성 및 여성이었다.

포함대상의 기준:

· 전이성이거나 절제 불가능한 조직학적으로 확인된 고형종양을 가진 환자로, 상기 환자에 대한 표준기준들이 존재하지 않으며 더 이상 효과가 없음(1 차 뇌종양 또는 림프종이 있는 환자는 허용됨. 뇌전이가 있는 환자는 전뇌(whole brain) 방사선 치료가 수행되고 ≥ 6 주 동안 안정된 것으로 입증된 경우 허용됨).

· ECOG 활동도가 ≤ 2인 환자

· 기대수명이 > 3 개월인 환자.

· 연구기간 동안 허용된 피임방법을 사용하는 것을 동의한 성욕이 왕성한 환자 및 그의 파트너

· 치료연구를 시작하기 1 주 내에 임신테스트에서 음성인 가임 가능성이 있는 여성환자.

· 다음과 같은 적절한 기관 및 골수 기능이 있는 환자:

· ΑNC ≥ 1500 mm³, 혈소판 ≥ 100,000/mm³, 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL,

· 혈청 크레아티닌(serum creatinine) ≤1.8 mg/dL 또는 크레아티닌 청소율(creatinine clearance) > 50 mL/min;

· 빌리루빈(bilirubin) ≤ 1.5 mg/dL; 알라닌 아미노트랜스퍼라아제(alanine aminotransferase, ALT), 아스파르테이트 트랜스아미나아제(아스파르테이트, AST) ≤ 간 관여(liver involvement)가 없다면 정상인 상한치의 2.5 배, 또는 ≤ 간 관여가 있다면 정상인 상한치의 5 배.

· 정상 한계치(정상 전해질을 유지하기 위한 보충이 허락됨) 범위 내의 혈청 전해질(serum electrolyte)(칼슘, 마그네슘, 인, 나트륨 및 칼륨을 포함함)을 가진 환자.

· 적절한 혈액응고(정상 한계치 내의 프로트롬빈 시간(PT), 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT), 및 국제 정상화 비율)를 갖는 환자.

· 프로토콜을 이해하고 따를 수 있으며 확인동의서류에 서명한 환자.

배제기준:

· 비제한적인 예로 연구 규정 준수를 제약하지 않을 비조절성 감염, 증상성 울혈성 심부전(symptomatic congestive heart failure, NYHA III 및 IV 등급), 비조절성 심장부정맥, 또는 정신질병/사회적인 상황을 포함하는 비조절성 병발성 질병(uncontrolled intercurrent illness)이 있는 환자.

· 이전 3 개월 내의 심근경색, 증상성 관상동맥질환(symptomatic coronary artery disease), 약물치료로 조절되지 않는 부정맥, 불안정 협심증, 또는 비조절성 울혈성 심부전(NYHA III 및 IV 등급)을 포함하는 활동성 심장병(active heart disease)이 있는 환자.

· 연구 약물의 첫 투여 전 4 주 내에 화학요법 또는 방사선 치료 또는 연구 약물의 첫 투여 전 6 주 내에 니트로소요소 또는 마이토마이신 C 치료를 받은 환자.

· 연구 약물의 첫 투여의 4 주 내에 골수의 ≥ 25%로 방사선 치료를 받은 환자.

· 연구 약물의 첫 투여 30 일 내에 시험용 약물을 투여받은 환자.

· 연구 약물의 첫 투여 전 4 주 초과 전에 투여된 시험용 약물 또는 다른 약물 치료로 인해 부작용들(AEs)로부터 등급 ≤ 1을 회복하지 않은 환자.

· 임신 또는 수유 중인 환자.

· 인체 면역 결핍 바이러스(human immunodeficiency virus, HIV)에 대하여 양성인 것으로 알려진 환자. HIV 약물치료에 대한 코엔자임 Q10 의 효과는 알려지지 않음. 주의: HIV 테스트는 별도의 자격의 요구하지는 않지만, 이전에 테스트되고 양성이었다면, 환자는 본 연구의 대상으로 부적합하다.

· 연구 프로토클을 준수하고 연구원 또는 피지명인에게 충분히 협조하는 것이 불가능하거나 비자발적인 환자.

· HMG-CoA 환원효소 억제제들(statin drugs)을 투여 중인 환자.

· 디곡신, 디기톡신, 라나토시드 C, 또는 모든 형태의 디기탈리스 알칼로이드를 투여 중인 환자.

· 약물제한독성(dose-limiting toxicities, DLT) 관찰기간 동안 유지될 수 없는 집락자극인자(colony stimulating factors, CSFs)를 투여 중인 환자.

· 제어가 불가능 하거나 심각한 응혈이상 또는 객혈, 코피, 혈변배설, 혈뇨, 또는 위장관 출혈과 같은 지난 6 개월 내에 임상적으로 유의미한 출혈병력이 있는 환자.

· 빌러브란트씨 병 또는 이러한 기타 질병과 같은 알려진 출혈소인이 있는 환자.

· 저분자 헤파린(low molecular weight heparin, LMWH)을 포함하는 어떤 항응혈제의 치료용량(therapeutic dose) 투여를 필요로 하는 환자. 수반되는 예방용량(prophylactic dose)의 와파린 투여도 금지됨.

자격을 결정하기 위한 측정가능한 병변들의 평가는 하기 기준을 기반으로 한다.

기준자격

측정 가능한 질병:	종양 병변들: 하기의 최소 크기를 갖는 적어도 하나의 크기(평면 측정에 의해 가장 긴 직경이 기록됨)가 정확히 측정되어야 함: * CT 검사에 의해 10 mm(CT 검사 조각 두께는 5 mm를 초과해서는 안됨). * 임상시험을 통해 캘리퍼스 측정으로 10 mm (caliper measurement)(캘리퍼스로 정확히 측정될 수 없는 병변들은 측정 불가능한 것으로 기록되어야 함). * 흉부 X선에 의해 20 mm. 피부 병변들: 병변의 크기를 추정하기 위한 자를 포함하는 색채사진술(color photography)에 의한 기록이 추천됨. 악성 림프절들: 병리학적으로 확장되고 측정가능한 것으로 고려되기 위해서, 림프절은 CT 검사로 평가될 때 단축으로 >15 mm이어야 한다. 기준 및 후속검사에서, 오직 단축이 측정되고 유심히 관찰될 것이다.
측정 불가능한 질병:	작은 병변들(가장 긴 직경이 <10 mm이거나 병적 림프절들의 단축이 >10 mm 내지 <15 mm)을 포함하는 모든 기타 병변들뿐만 아니라 사실상 측정 불가능한 병변들. 사실상 측정 불가능한 병변들의 예는 다음을 포함한다: 연수막 질병(leptomeningeal disease), 복수(ascites), 능막 또는 심막 삼출(pleural or pericardial effusion), 염증성 유방질환, 및 재현가능한 영상화 요구사항들에 의해 측정 불가능한 신체검사에 의해 확인되는 피부 또는 폐, 복부 종괴, 비정상적으로 확대된 복부의 림프관성 병발(lymphangitic involvement).
목적 병변들:	대부분의 재현가능한 측정가능한 병변들(각 기간 마다 최대 2 개의 병변, 모든 관련된 기간을 대표하는 총 5 개의 병변)이 목적 병변인 것으로 확인되어야 하고, 기준에서 기록되어야 하며, 측정되어야 한다. 목적 병변들은 병변크기를 기준(긴 직경을 가진 병변)으로 선택되어야 하며, 모든 관련 기간을 대표하는 것이어야 하며, 또한 재현가능한 반복된 측정의 대상이 되어야 한다. 측정 가능하고 목적 병변으로 확인될 수 있는 병리학적 결절은 CT 검사에 의해 >15 mm의 기준 또는 단축을 충족해야 한다. 모든 목적 병변들의 총 직경이(비-결절 병변들의 가장 긴 직경, 결절 병변들의 단축) 계산되고 기준 직경 합계로 기록된다. 만약 림프절이 총합에 포함된다면, 전술된 것처럼, 단지 이들의 단축이 총합에 포함된다. 기준 직경 합계는 어떤 객관적인 종양 반응의 특성을 더 설명하기 위하여 참조로서 사용된다.
비-목적 병변들:	모든 기타 병변들은 기준에서 비-목적 병변들인 것으로 확인되어야 한다. 이러한 병변들의 측정이 요구되지는 않지만, 이들 각각의 존재 또는 부재는 추적검사 동안 언급되어야 한다.

측정 가능한 질병의 평가를 위한 지침들.

임상적인 병변들:	임상적인 병변들은 이들이 표재성(superficial)(예, 피부 결절 및 촉진될 수 있는 림프절)일 때만 측정 가능한 것으로 간주된다. 피부 병변의 경우, 병변 크기를 추정하기 위한 자를 포함하는 색채사진술에 의한 기록이 추천된다.
흉부 X선:	흉부 X선 상의 병변은 이들이 명확히 정의되고 통기성 폐에 의해 둘러싸일 때 측정가능한 병변으로서 수용될 수 있다. 그러나, CT가 바람직하다.
종래의 CT 및 MRI:	CT 및 MRI는 반응 평가를 위해 선택된 목적 병변들을 측정하기 위한 현재 이용 가능하고 재현 가능한 최적의 방법들이다. 종래의 CT 및 MRI는 10 mm 이하의 두께인 조각들을 근접하게 사용하여 수행된다. 나선식 CT 검사는 5 mm의 인접한 재구성 연산을 사용하여 수행된다. 이러한 방법은 흉부, 복부, 및 골반의 종양에 적용된다. 두경부종양 및 사지종양은 항상 특정 프로토콜을 필요로 한다.
초음파:	일차 시험 종점이 객관적인 반응일때, 종양 병변을 특정하는데 초음파가 사용되어서는 안된다. 그러나, 초음파는 촉진될 수 있는 표재성 림프절, 피하의 병변, 및 갑상선 결절의 임상측정을 대체할 수 있다. 또한, 초음파는 항상 임상시험에 의해 평가되는 표재성 병변의 완벽한 소실을 확인하는데 사용될 수 있다.
내시경술 및 복강경검사법(laparoscopy) :	객관적인 종양 평가를 위한 내시경술 및 복강경검사법의 사용은 아직 완벽하고 광범위하게 입증되지 않았다. 그러므로, 객관적인 종양 반응을 위한 이러한 기술의 사용은 전문화된 센터에서 목적이 확인이 경우로 한정되어야 한다. 이러한 기술들은 생체검사가 이루어졌을 때 완벽한 병리학적 반응을 확인하는데 사용될 수 있다.
종양 마커들 :	종양 마커들의 단독사용이 반응을 평가하는데 사용될 수 없다. 만약 마커들이 애초에 정상 경우의 상한치보다 높을 때, 모든 병변들이 소실되었을 때 환자가 완벽한 임상적 반응인 것으로 간주되도록, 마커들은 정상화되어야 한다.
세포학 및 조직학:	세포학 및 조직학은 드문 사례로 PR과 CR을 구별하기 위해 사용될 수 있다 (예, 생식세포종과 같은 종양에서 잔여하는 양성 병변과 잔여하는 악성 병변을 구별하기 위한 치료 후에).

시험계획

본 연구는 고형종양 환자들에서 단일치료(치료군 1) 및 화학요법과 병용된 치료(치료군 2)로서 96 시간 연속적인 정맥 내의(IV) 투여에 의해 투약되는 코엔자임 Q10의 약물제한독성(DLT)을 조사하기 위한 1a/b 단계 다중심(multicenter), 개방표지(open-label), 비-무작위(non-randomized), 선량증가(dose-escalation) 연구이다. 본 시험의 일부인 1 단계에서, 자격요건을 충족하는 환자들은 매 주 2 회 월요일 및 수요일(즉, 1 일, 3 일, 8 일, 10 일, 15 일, 17 일, 22 일, 및 24 일)에 코엔자임 Q10을 두 차례 연이어 48 시간 투여 받음으로써, 반드시 각 28 일 주기의 일주일 마다 96 시간 동안 코엔자임 Q10을 투여받는다. 치료군 1 및 치료군 2의 각각의 투여량에서, 1 주기의 첫 번째 투여의 외래환자의 경우 최소 시간으로 8 시간 동안 관찰하고, 입원환자의 경우 24 시간 동안 관찰하면서 투여된다. 이외의 모든 다른 치료들은 외래환자 기준으로 적용된다. 약물제한독성은 1 주기 동안 평가된다.

본 연구는 3 내지 6 명의 환자 각각의 연속적 코호트(successive cohorts)에서 증가되는 용량을 가진 표준 3 + 3 선량 증가 계획(3 + 3 dose escalation design)이다. 각 투여량의 독성은 국립암연구소 부작용공통용어기준(common terminology criteria for adverse events, CTCAE v4.02)에 따라 등급화되었다. 안전감독은 코호트심의위원회(Cohort Review Committee, CRC)에 의해 이루어졌다. 상기 CRC는 모든 DLT를 검토하고 확인하며, 전 연구기간에 걸쳐(치료군 2를 포함) 안전성을 관찰한다.

코엔자임 Q10의 항-종양 활성평가는 2 주기의 마지막과 매 2 주기마다 수행되었으며, 이후 측정 가능한 질병이 있는 환자들에 대하여 컴퓨터단층촬영법(computerized tomography, CT) 또는 자기공명화상법(magnetic resonance imaging, MRI)과 같은 표준기술이 사용되었다. 반응은 고형종양 반응 평가기준(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST) v1.1을 사용하여 평가하였다. 수용 불가능한 독성 또는 병의 진행이 없는 환자들은 치료군 1 또는 치료군 2에 대하여 최대 1 년 동안 추가적인 28 일 주기들을 받을 수 있다. 진전이 있는 치료군 1의 환자들은 치료 중인 의사의 재량하에 젬시타빈, 5-FU, 또는 도세탁셀과 병용된 코엔자임 Q10 치료의 지속을 선택할 수 있다. 코엔자임 Q10 단일치료의 투여량이 평가되고 CRC가 다음 투여량을 증가하는 것이 안정한 것으로 결정하는 즉시, 화학요법과 코엔자임 Q10을 병용하는 치료군 2의 코호트 1은 투여량 증가가 가능할 것이다. 치료군 2의 환자들의 코호트 1은 3 가지의 화학치료들(젬시타빈, 5-FU, 또는 도세탁셀) 중 하나에 등록된다. 병용치료(치료군 2)의 1 주기 의 기간은 6 주이며, 이 기간 동안 환자들에게 코엔자임 Q10은 매 주 2 회 월요일과 수요일에 투여되고, 화학요법 투여는 금요일(19 일, 26 일 및 33 일)에 이루어진다. 2 주기 내지 12 주기의 기간은 4 주이며, 이 기간 동안 코엔자임 Q10 투여는 매 주 2 회 월요일과 수요일에 이루어지며, 화학요법 투여는 금요일(5 일, 12 일, 및 19 일)에 이루어진다. 약물제한독성은 1 주기 동안 평가된다. 반응은 2 주기(10 주) 후에 평가되고, 2 주기 내지 12 주기 동안 지속적으로 치료된 환자들은 2 주(8 주) 마다 평가된다. 환자들은 진행성 질병 및 참을 수 없는 독성이 없을 때 최대 12 주기 동안 화학요법과 병용되는 코엔자임 Q10의 투여를 지속할 수 있다. 하나의 화학요법이 진행 중인 치료군 2의 환자들은 코엔자임 Q10과 병용되는 다른 화학요법 약제들 중 하나로 교체 투여하지 않을 수 있다. 그러나, 병용치료에 사용되는 상기 화학요법 성분(즉, 5-FU, 젬시타빈, 또는 도세탁셀)이 화학요법과 관련된 독성으로 인해 투여가 중단될 때, 환자들은 코엔자임 Q10단독치료를 지속할 수 있다.

단일치료 및 화학요법과 병용되는 코엔자임 Q10의 최대 허용량(MTD) 이 확립되는 즉시, 확장 코호트(expansion cohort)가 등록된다(단일치료의 경우 총 12 내지 15 명의 환자 및 병용치료의 경우 총 10 명의 환자)

PK/PD 평가

약동학적 및 약력학적 분석을 위한 혈액시료들은 단일치료 및 병용치료의 각 주기 동안 채집되었다. 코엔자임 Q10 신장청정(renal clearance) 확인을 위한 소변 시료들은 단지 단일치료 및 병용치료의 1 주기 동안 채집되었다. PET 검사는 치료시작 전, 코엔자임 Q10 치료 시작 2 주 후, 및 8 주 후, 치료군 1에서는 8 주의 치료 후, 또는 치료군 2에서는 10 주의 치료 후에 이루어졌다. 핵심생체검사(core biopsy)(2 내지 3 가지의 검사)는 이러한 시험적 연구에 사전 동의한 환자들에 대하여 기준시점과 2 주 PET 검사 시점에 수행하였다.

환자 수

최대 45 명의 환자들이 치료군 1(단지 코엔자임 Q10 의 용량이 증가되고 확대됨)에 등록되고, 최대 120 명의 환자들이 치료군 2(화학요법과 병용되는 코엔자임 Q10의 용량이 증가되고 확대됨)에 등록되다. 정확한 환자 수는 MTD가 도달할 때까지의 투약량 증가 단계의 개수에 의해 결정될 것이다. 따라서, 최대 165명의 환자가 등록할 수 있다.

시험 약물들, 용량, 및 투여방법

주사용 코엔자임 Q10 나노현탁액이(40 mg/mL) 96 시간 투여량 마다 66 mg/kg의 시작용량으로 96 시간 동안 정맥 주사된다. 각 환자는 각 28 일 주기동안 매주 2 차례의 연이은 48 시간 투여(월요일-수요일 및 수요일-금요일)를 받는다. 상기 투여량은 MTD가 도달할 때까지 다음 코호트들에서 25% 증가될 수 있다.

단일치료로서 코엔자임 Q10 투여량의 안전한 완료시, 치료군 2가 등록될 것이고, 3 가지의 화학치료요법 중 하나와 조합하여 상기 평가되고 확인된 안전한 투약량의 코엔자임 Q10으로 환자들을 치료할 것이다:

· 600 mg/m²의 시작용량으로 매주 1 회 젬시타빈 IV;

· 100 mg/m²의 류코보린(LV)과 함께 350 mg/m²의 시작용량으로 매주 1 회 5-플루오로우라실(5-FU) IV;

· 20 mg/m² 의 시작용량으로 매주 1 회 도세탁셀 IV.

치료기간

최소치료기간은 치료군 1 의 경우 8 주(2 주기)이고 치료군 2의 경우 10 주이다.

약제 코엔자임 Q10 단독치료 시 2 주기(8 주) 후 진척이 없는 환자들에 대하여, 치료는 최대 12 주기 동안 또는 어떤 치료중단기준이 충족될 때까지 지속될 수 있다. 2 주기(8 주) 후 진척이 있고 수용 불가능한 독성이 없는 환자들은 젬시타빈, 5-FU, 또는 도세탁셀과 병용하여 코엔자임 Q10투여를 계속할 수 있다.

화학요법과 함께 코엔자임 Q10 이 병용된 환자들에 대하여, 치료는 진행성 병변, 수용 불가능한 독성의 부재시, 또는 어떤 치료중단기준이 충족될 때까지 최대 12 주기 동안 지속될 수 있다. 코호트심의위원회(CRC)의 재량으로, 적합한 환자들은 분리된 프로토콜로 1 년의 이상의 기간 동안 코엔자임 Q10 치료를 지속할 수 있다.

투약량제한독성

부작용들은 CTCAE v4.02에 따라 등급화된다. 이러한 채점된 등급은 URL ctep.cancer.gov.에 입력될 수 있다.

약물제한독성(DLT)은 하기 기준들 중 어떤 것을 충족하는 1 주기 동안 발생하는 코엔자임 Q10과 적어도 가능성 있게 관련된 임상적으로 상당한 부작용 또는 비정상적인 실험값으로 정의된다:

· CRC 의견에 따라, 추가적인 투약량 증가가 높은 투약량의 코호트에 있는 환자들이 비가역적인 의료피해 위험으로 노출되게끔 하거나 비가역적인 의료피해를 피하기 위하여 의료치료를 요구하게끔 할 수 있는 잠재적으로 임상적으로 중요한 치료와 관련된 AE.

· 탈모증 및 보조치료기관에서 48 시간 내에 2 등급 이하로 내려갈 수 있는 3 등급의 설사, 메스꺼움, 및 구토를 제외한 연구약물과 적어도 관련 가능성이 있는 ≥ 3 등급의 모든 비-혈액학적 독성.

· 임상적으로 유의미한 출혈이 있는 3 등급 혈소판 감소증.

· 비제한적인 예로 사망을 포함하는 ≥ 4 등급의 혈액학적 독성, 모든 형태의 4 등급 빈혈증, 4 등급의 혈소판 감소증, >5 일 기간의 4 등급의 호중성 백혈구 감소증, 또는 발열 또는 확인된 감염을 가진 어떤 기간의 4 등급의 호중성 백혈구 감소증은 모두 DLT로 간주될 것이다.

· 임상적으로 유의미한 출혈이 동반한 2 등급 INR/PTT 상승.

· 3 등급 INR/PTT 이상(출혈 동반 또는 비동반)

· 히스로(Hy's Law) 기준을 충족하는 아미노전이효소들 및 빌리루빈의 수반된 상승

· ≥ 3 등급의 전해질 이상.

· 표준기준이 7 일 이하의 기간 내에 2 등급 또는 그 이하로 감소되지 않을 경우 모든 3 등급 저칼륨혈증(hypokalemia) 또는 저마그네슘혈증(hypomagnesemia).

· 어떤 기간 동안의 ≥ 4 등급(life threatening)의 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증.

· 어떤 기간 동안의 3 등급으로 감소된 신장 및 간 기능.

하기 표에서 표준 실험적 평가들이 제공되며, 본 발명이 이들로 한정되는 것은 아니다.

실험실 패널(panel).

혈액학치	일반혈액검사(CBC with differential), 혈소판
혈액응고	PT/PTT/INR
혈청 화학치	알부민(albumin), 알칼리 포스파타제(alkaline phosphatase), ALT, AST, 혈액요소질소(blood urea nitrogen, BUN), 칼슘, 이산화탄소, 염화물(chloride), 크레아티닌(creatinine), 감마-글루카밀 전이효소(gamma-glutamyl transferase, GGT), 글루코스(glucose), 락트산탈수소효소(lactate dehydrogenase), 인(phosphorus), 칼륨, 나트륨, 총 빌리루빈(total bilirubin), 총 단백질(total protein), 혈청 마그네슘(serum magnesium), 콜레스테롤(cholesterol), 트리글리세라이드(triglyceride)
소변검사	출현, 색상, pH, 비중, 케톤(ketones), 단백질, 글루코스, 빌리루빈, 아질산염(nitrite), 유로빌리노젠(urobilinogen), 및 잠혈(침전물의 현미경 검사는 소변검사 딥스틱(dipstick) 평가의 결과가 양성일 때만 수행한다)
모든 > 2 등급의 INR에 대한 실험실의 정밀검사	LFTs, 혈액응고인자(II, VII, IX, X)에 의존하는 비타민-K 수치, 단백질 C, 및 단백질 S. > 2 등급의 INR이 하기의 비타민 K, 한랭형침강물 또는 신선동결혈장의 투여에 의해 정상화되지 개선되지 않는다면, 혼합연구, 피브리노겐(fibrinogen) 수치, D-다이머(dimer) 및 피브린분해산물(fibrin split products)과 같은 추가적인 시험들을 수행한다.

DLT의 결정

DLT 결정을 위해 사용된 환자 코호트는 본 시험의 최소안전평가 요구사항을 충족하는 환자들로 이루어진다. 1 주기의 치료동안 DLT 평가에 적합한지를 고려하여, 환자들은 DLT(투여받은 투약량의 수는 무시함)를 갖거나, 상기 첫 주기를 완료하고 치료군 1에서의 상기 계획된 코엔자임 Q10 용량 및 치료군 2에서의 상기 계획된 코엔자임 Q10 + 화학요법의 적어도 80% 투여받았어야 한다.

병의 진행 또는 탈퇴로 인해 초기에 치료를 중단했던 환자들은 치료 종료시 모든 안전평가를 받는 것이 요구된다. 환자가 DLT 외의 다른 이유로 인해 1 주기 동안 치료를 중단하고 전술된 상기 최소 안정평가 요구사항들을 충족하지 않는다면, 상기 환자는 대체된다.

최대내성용량

MTD는 코엔자임 Q10 치료의 1 주기(치료군 1에 대하여 28 일 또는 치료군 2에 대하여 6 주) 동안 6 명의 환자 중 1 명 이하가 DLT를 경험하는 최고 투약량이다. 만약 투약 그룹 내의 2 명 이상의 환자가 DLT를 경험한다면, MTD는 초과되었다.

MTD 결정 후 확장

총 12 내지 15 명의 환자가 코엔자임 Q10 단일치료를 위해 MTD에서 평가되고, 최대 10 명의 환자가 각 화학요법 중 하나와 조합된 코엔자임 Q10 병용치료를 위해 MTD에서 평가하여 상기 용량의 코엔자임 Q10의 안전성 및 내성, PK 및 PD를 확인한다.

화학요법이 병용되는 코호트의 개시

코엔자임 Q10 단일치료의 투여량이 평가되고 CRC가 다음 투여량을 증가하는 것이 안정한 것으로 결정하는 즉시, 화학요법과 코엔자임 Q10을 병용하는 치료군 2는 감소된 투약량에서 증가가 가능할 것이다. 치료군 2의 환자들은 본 발명에서 제시되는 투여 용량에 따라 3 가지의 화학치료들(젬시타빈, 5-FU, 또는 도세탁셀) 중 하나에 등록된다. 1 주기의 기간은 6 주이며, 이 기간 동안 치료군 2의 환자들에게 코엔자임 Q10은 매주 2 회 월요일과 수요일에 투여되고, 화학요법 투여는 금요일(19 일, 26 일 및 33 일)에 이루어진다. 2 주기 내지 12 주기의 기간은 4 주이며, 이 기간 동안 코엔자임 Q10 투여는 매주 2 회 월요일과 수요일에 이루어지며, 화학요법 투여는 금요일(5 일, 12 일, 및 19 일)에 이루어진다. 약물제한독성은 1 주기 동안 평가된다. 반응은 2 주기(10 주) 후에 평가되고, 2 주기 내지 12 주기 동안 지속적으로 치료된 환자들은 2 주(8 주) 마다 평가된다. 환자들은 진행성 질병 및 참을 수 없는 독성이 없을 때 최대 12 주기 동안 화학요법과 병용되는 코엔자임 Q10의 투여를 지속한다.

투약량 코호트

약제 코엔자임 Q10 단독투여(치료군 1)

코엔자임 Q10의 출발 투여량은 각 28 일 주기의 매주마다 2 회 48 시간동안 IV 투여에 의해 투여되는 96 시간 투여량으로 66 mg/kg이다. (표 3). 상기 2 회의 투약량은 연속되는 4 일 동안 투여된다. 즉, 매주 마다 첫 번째 투여는 월요일-수요일에 이루어지고 두 번째 투여는 수요일-금요일에 이루어진다. 상기 연구약물은 중심정맥접근장치(central venous access device)를 경유하여 희석되어 투여되고, 투여속도는 CADD Prizm VIP(model 6101) 이동식 펌프와 같은 프로그램 변경식 이동식 주입펌프(programmable ambulatory infusion pump)에 의해 조절된다.

매주의 첫 번째 투약량을 위하여(즉, 상기 주기의 1 일, 8 일, 15 일, 및 22 일), CADD 펌프를 사용하는 도입 투약량은 하기 표 6(주사 투약량 코호트를 위한 코엔자임 Q10 나노현탁액(치료군 1; 단일치료))에 나타낸 것처럼 동일한 CADD 펌프를 사용하여 47 시간동안 주입되는 투약부피의 나머지로 1 시간 동안 주입된다. 치료군 1 및 치료군 2의 각 투여량에서, 입원환자들은 주기 1의 첫 번째 주입의 24 시간 동안 관찰되고 외래환자는 최소한으로 8 시간 동안 관찰하면서 치료된다. 환자들은 약물제한독성(DLT) 또는 입원기간 연장이 요구되는 AE에 대하여 관찰된다. 코엔자임 Q10에 대한 반응이 개선되지 않는다면, 상기 환자는 대체될 것이다.

매주의 두번째 투약량을 위하여(즉, 상기 주기의 3 일, 10 일, 17 일, 및 24 일), 총 투약부피는 하기 표 6(주사 투약량 코호트를 위한 코엔자임 Q10 나노현탁액(치료군 1; 단일치료))에 나타낸 것처럼 도입 투약량 없이 48 시간 동안 제공된다.

환자들은 치료기간 동안 이들에게 부가된 투여량 코호트로 투여되었다. 동일환자에서의 투여량 증가는 허용되지 않는다. 만약, 66 mg/kg의 시작용량이 코엔자임 Q10의 MTD를 초과한다면, 상기 투약량은 코호트 1에 대하여 50 mg/kg으로 감소된다. 본 연구동안2 회를 초과하는 투약량 감소는 허용되지 않는다. 최소 투약량은 투약량 레벨 -1이다.

치료군 2 화학요법 병용

코엔자임 Q10 단일치료의 투여량이 평가되고 CRC가 상기 투여량을 다음 투여량으로 증가하는 것이 안전하다고 결정하는 즉시, 화합요법과 코엔자임 Q10 이 병용되는 치료군 2는 감소된 투여량에서 투여량 증가가 가능할 것이다(참조, 표 7(주사 투약량 코호트를 위한 코엔자임 Q10 나노현탁액(치료군 2; 병용치료)). 표준 3+3 계획은 본 연구의 치료군 2를 위해 사용되고, DLT의 정의는 치료군 1에서 사용된 것과 동일하다. 코엔자임 Q10는 상기 시험의 단일치료에서 안전한 것으로 연구되고 결정된 용량보다 적은 하나의 용량으로 투여가 시작된다. 치료군 2 환자들은 하기의 투여량 및 일정에 따라서 3 가지의 화학치료제들 중 하나(젬시타빈, 5-FU, 또는 도세탁셀로 등록된다(참조. 화학요법이 병용된 치료군 2에 대한 용량을 나타내는 표 7 내지 10).

· 600 mg/m²의 시작용량으로 매주 1 회 젬시타빈 IV;

· 100 mg/m²의 류코보린(LV)과 함께 350 mg/m²의 시작용량으로 매주 1 회 5-플루오로우라실(5-FU) IV; OR

· 20 mg/m² 의 시작용량으로 매주 1 회 도세탁셀 IV.

· 주의: 단지 이전 코호트들에서 DLTs 가 관찰되지 않았을 때에만, 코엔자임 Q10 및 상기 화학요법 약제 모두 코호트 3 및 4에서 동시에 용량이 증가될 수 있다. 하나 이상의 DLTs가 관찰된다면, 하나의 약제가 증가되는 때에 중간 투여량들이 부가되어야 한다.

배정이 되면, 환자들은 다른 코호트로 변경할 수 없다. 치료군 2는 안전성을 보장하기 위한 각각의 화합요법 조합과 추가적인 PK 모델링(modeling)을 위하여 10 명의 환자에 대하여 MTD 투약량에서 확장된다(총 30 명의 추가환자). 주의: 하나의 화학요법이 진행 중인 치료군 2의 환자들은 코엔자임 Q10과 병용되는 다른 화학요법 성분 중 하나로 교체될 수 없다. 그러나, 병용치료에 사용되는 상기 화학요법 성분(즉, 5-FU, 젬시타빈, 또는 도세탁셀)의 사용이 화학요법과 관련된 독성으로 인해 중단된다면, 환자들은 코엔자임 Q10 단일치료를 지속할 수 있을 것이다.

1 주기의 기간은 치료군 2에 대한 기간으로 6 주이다. 코엔자임 Q10은 매주 2 회 월요일과 수요일에 투여되고, 화학요법 투여는 금요일(19 일, 26 일 및 33 일)에 이루어진다. 화학요법은 병원에서 30 분 동안 IV 투여에 의해 투여된다. 약물제한독성은 1 주기 동안 평가된다. 반응은 2 주기(10 주) 후에 평가되고, 2 주기 내지 12 주기 동안 지속적으로 치료된 환자들은 2 주(8 주) 마다 평가된다. 2 주기 내지 12 주기의 기간은 4 주이며, 이 기간 동안 코엔자임 Q10 투여는 매 주 2 회 월요일과 수요일에 이루어지며, 화학요법 투여는 금요일(5 일, 12 일, 및 19 일)에 이루어진다.

코엔자임 Q10 단일치료(치료군 1) & 병용치료(치료군 2)에서의 투약량 증가

본 연구는 3 명의 환자의 연속적인 투약량 코호트 각각에서 증가된 코엔자임 Q10의 용량을 사용하는 표준 3 + 3 계획이다. 최대 3 내지 6 명의 환자가 각각의 투약량으로 투여되고, 모든 경우에서 코호트는 6 명을 초과하는 환자를 포함하지는 않을 것이다. 코호트에 있는 3 명의 환자들 중 아무도 1 주기 동안에 DLT를 경험하지 않으며, 이후 3 명의 새로운 환자들은 이후의 더 높은 투약량으로 투여될 수 있으며, 더 낮은 용량의 코호트의 안전성 및 PK 데이터에 대한 CRC 리뷰가 후속될 수 있다.

하나의 코호트는 CRC가 승인하거나 3 명의 환자들 중 1 명의 환자가 DLT를 경험할 경우 정상적인 3 명의 환자에서 최대 6 명의 환자로 확장될 수 있다. 만약 3 명의 환자들 중 1 명의 환자가 1 주기에서 DLT를 경험한다면, 상기 코호트는 최대 6 명까지 확장된다. 만약, 추가된 환자들 중 아무도 동일한 투약량에서 DLT를 경험하지 않는다면, 다음 코호트는 증가가 가능하고 투약량은 증가된다. 만약 하나의 코호트에 있는 2 명 또는 그 이상의 환자들이 1 주기 동안 DLT를 시작한다면, 추가되는 환자들 중 아무로 동일한 용량의 투여로 시작되지는 않는다.

후속되는 코호트에 대한 투약량은 이전 투약량의 안정성이 확립된 경우에만 증가된다.

투약량 증가는 이전 투약량에서 DLT가 없었던 바로 전단계의 투약량에서부터 25% 증가된다.

연속주입 투여 방법들 및 장치들

화학치료제들은 당 분야에서 잘 알려진 일반적인 방법들을 사용하여 투여된다. 하기의 대표적인 장치들 및 방법들이 코엔자임 Q10의 연속주입을 위해 사용된다. 이외의 다른 장치들 및 방법들이 하기 표에 기재된 결과들과 동일한 결과를 제공할 수 있음이 이해된다. 하기에 기재된 대표적인 장치들로 본 발명이 한정되는 것은 아니다.

혈액학적 독성

기준실험요구조건들은 다음과 같다: ANC ≥ 1500 mm³, 혈소판s ≥ 100,000/mm³, 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL, 및 정상 한계치 내의 INR, PT 및 PTT. 혈액학치 및 화학치는 바람직하게는 매주(월요일) 평가되고, 혈액응고는 각각의 투여량의 개시 전 24 내지 72 시간 내에 반복되어야 한다. 코엔자임 Q10의 투여는 적어도 약물과 관련 가능성 있는 모든 3 등급 또는 4 혈액학적 독성 동안 유지되어야 한다. 모든 3 등급 또는 4 혈액학적 독성은 1 등급 독성으로 내려가거나, 2 내지 12 주기에서 코엔자임 Q10의 투여 전에 정상 한계치 내에 있어야 하는 INR, PT 및 PTT를 제외하고 해소되어야 한다.

코엔자임 Q10과 관련된 응혈이상을 관찰하고 완화하기 위하여, PT, PTT, INR 및 혈소판 개수는 코엔자임 Q10의 각각의 투약량의 투여전에 평가되어야 한다. ≥ 2 등급의 INR 수치는 임상적으로 알려진 것처럼 비타민 K, 한랭형침강물 또는 신선동결혈장에 의한 즉시 치료를 필요로 한다. 모든 AE는 1 등급 이하로 감소되어야 하며, INR은 코엔자임 Q10 치료를 재개하기 전에 정상이어야 한다.

만약, ≥ 3 등급의 INR 또는 PTT 증가의 두번째 부작용이 발생한다면, 코엔자임 Q10 투여는 영구적으로 중단된다.

INR 또는 PTT의 ≥ 2 등급의 증가와 함께 임상적으로 유의미한 출혈이 있는 환자들의 경우 코엔자임 Q10 투여는 영구적으로 중단됨.

비-혈액학적 독성

적어도 약물과 관련 가능성이 있는 3 또는 4 등급의 비-혈액학적 독성은 1 등급으로 돌아가거나, 2 내지 12 주기에서 코엔자임 Q10의 투여 전에 해결되어야 한다. 코엔자임 Q10의 투여는 감소된 용량으로 재개될 수 있다.

지지요법(supportive therapy)으로 관리가 가능한 독성을 가진 환자들은 투약량 감소가 필요하지 않을 수 있다. 코엔자임 Q10 투약량 감소가 2 차례를 초과하여 필요한 환자 등은 본 연구로부터 탈퇴되어야 한다.

본 연구 마지막에, 환자들의 코엔자임 Q10 단일치료 또는 화학치료제들과 병용된 코엔자임 Q10 치료에 대한 반응은 RECIST 기준에 의해 평가된다. 상기 치료처방에 대한 피험자의 이득을 평가하기 위하여, 반응의 빈도, 기간, 및 범위는 모집단 또는 과거 대조군(historical control)과 비교된다. 피험자들의 결과는 본 명세서에서 설명되는 RECIST 기준을 기초로 하여 임상적으로 적절한 결과를 보여주기 위한 증거가 된다. 또한, 피험자들은 본 임상시험에서 사용되는 더 빠른 투여속도에서 4 시간 동안 정맥주사되는 코엔자임 Q10으로 치료되는 피험자들과 비교되는 부작용과 관련하여 평가된다. 증가된 투여기간은 피험자들의 부작용을 감소시켜, 코엔자임 Q10의 치료범위를 증가시키고, 피험자들이 더 많은 용량의 코엔자임 Q10의 투여 및/또는 상당한 부작용들(예, 치료중단 및/또는 본 연구로부터 탈퇴를 필요로 하는 부작용들) 없이 더 많은 용량의 코엔자임 Q10을 투여하도록 한다. 또한, 피험자들은 골수억제(구체적으로, 병용치료 코호트들에서의 골수억제) 평가를 받는다. 본 연구에서, 코엔자임 Q10을 병용한 처방들에서의 골수억제 감소를 확인하기 위하여, 피험자들의 골수억제 수치가 과거 대조군들과 비교된다.

실시예 6 ― 고형종양 환자들에 대한 정맥 내 주사용 코엔자임 Q10 나노현탁액의 진행 중인 1a/b 단계 연구에 대한 안정성 및 효능 결과들

실시예 5에 설명된 고형종양 환자들에게 정맥내 투여되는 코엔자임 Q10 나노서스펜션 주사의 안전성, 약동성, 및 약력성에 대한 1a/b 단계의 비-무작위, 투여 선량 증가량 연구의 중간 결과가 하기에 제공된다.

42 명의 환자가 등록하였고 치료하였고 치료 받았으며, 현재까지 17 명의 환자가 단일치료 중이며 25 명의 환자가 병용치료 중이다:

단일치료군

투약량 1(66 mg/kg): 9 명의 환자가 등록함, 1 명의 환자는 활발히 연구진행 중이며, 8 명의 환자는 진행이 취소됨. 1 명의 환자가 약물제한독성(DLT)이고 3 등급의 GGT임. 투여량 승인됨.

투약량 2(88 mg/kg): 4 명의 환자가 등록함, 활발히 연구진행 중인 환자가 없음(1 명의 환자는 젬시타빈을 교차투여(crossover)). DLT 환자는 없음. 투여량 승인됨.

투약량 3(110 mg/kg): 4 명의 환자가 등록함, 10 명의 환자가 활발히 연구진행 중임. DLT 환자는 없음. 2 명의 환자가 교체됨, 1 명의 환자 자리가 있음. 평가 진행 중.

3 가지의 추가적인 투여량이 평가될 것이다.

병용치료군

25 명의 환자가 등록함, 12 명의 환자가 활발히 연구진행 중임, 1 명의 환자가 교체됨, 13 명의 환자가 연구참여를 취소함.

젬시타빈 코호트

투여량 1(50 mg/kg)은 종료됨. 경미하거나 보통의 혈소판 감소증(젬시타빈-related 부작용)이 관찰되었으나, DLT는 없음. 투여량 승인됨.

투여량 2(66 mg/kg)는 진행중, 3 명의 환자가 등록됨.

4 가지의 추가적인 투여량이 평가될 것이다.

5-플루오로우라실(5FU) 코호트

투여량 1(50 mg/kg)은 완전히 축적됨(fully accrued). 5FU 관련 문제가 발생하지 않음. 투여량 승인됨.

투여량 2(66 mg/kg)는 완전히 축적됨. 투여량 승인됨.

투여량 3(88 mg/kg)은 지속됨, 모든 환자 자리가 채워짐. 평가 진행 중.

3 가지의 추가적인 투여량이 평가될 것이다.

도세탁셀 코호트

투여량 1(50 mg/kg) 완전히 축적됨. 도세탁셀 관련 문제가 발생하지 않음. 투여량 승인됨.

투여량 2(66 mg/kg) 완전히 축적됨. 어떤 문제 또는 DLTs가 없음. 투여량 승인됨.

투여량 3(88 mg/kg) 완전히 축적됨. 어떤 문제 또는 DLTs가 없음. 평가 진행 중인.

3 가지의 추가적인 투여량이 평가될 것이다.

약물은 현 용량들에서의 안정성 확인을 위해 관찰되었다. 구체적으로, 연속주입 프로토콜에서, 지나친 선행투여(pre-loading) 또는 비타민 K에 의한 치료로 인해 극미한 혈액응고이상이 있었다. 출혈은 기록되지 않았다. 트리글리세라이드의 일시적 상승이 관찰되었으나, 임상적으로 중요한 것을 아니다(내부의 리피돔(lipidomic) 평가에서 확인됨). 경미하거나 보통의 혈소판감소증은 초기 투약량에서 어떤 DLT 없이 젬시타빈 치료 후에 관찰되었다. 상기 테스트된 초기의 용량들에 대한 약동학적 연구들은 선형 분포를 나타내었다.

코엔자임 Q10은 위암, 췌장암, 결장암, 두경부종양, 비소세포폐암(NSCLC), 중피종(mesothelioma) 및 삼중음성(triple-negative, TN) 유방암을 포함하는 다양한 고형 종양에서 적은 용량에서 초기 활성을 나타내었다. 투여량 2 후에 효능 평가가 이루어졌던12 명의 환자 중 8 명의 환자가(75%) 다음을 포함하는 다양한 반응을 보였다: 종양감소, FDG 감소, 종양진행 저지, 안정적인 병변, 종양 마커들에서의 감소, 삶의 질(quality of life, QOL)에 반영되는 임상적인 개선사항들(즉 통증감소, 에너지 증가, 심각한 배액의 감소, 등). 대표적으로 2 명의 환자가 하기에 설명된다.

1 번 환자

간 및 림프절 전이와 함께 위선암이 있는 53 세의 아시아계 남성은 투여량 1(66 mg/kg/1 주)로 코엔자임 Q10을 투여받았다. 그는 이전에 에피루비신, 카페시티빈, 옥살리플라틴, 도세탁셀, 시스플라틴 및 이리노테칸으로 많은 치료가 이루어졌다. 방사선 PET 반응은 목적병변 크기에서의 극미한 변화 및 경부림프절 전이의 소멸, PET-SUV의 40% 감소와 함께(참조. 도 11) 2 개의 주기의 마지막에 확인되었다. 이러한 PET 반응은 조기 포만감 증상의 임상적 개선과 관련되었다. 복합오믹스(multiomics) 조직 분석은 혐기성으로 유도된 마커들을 산화성 인산화 반응(oxidative phosphorylation)으로 전화하는 것을 나타내었다. 또한, 코엔자임 Q10의 종양내 농도의 15 배 증가가 관찰되었다. 이후, 상기 환자는 추가된 4 주 후에 병의 진행을 보였으며, 매주 도세탁셀을 추가하는 병용치료로 전환되었으며, 또 다시 PET/CT에 의한 물질대사 반응을 나타내었다. 상기 환자는 병용치료를 2 주기 동안 수행하였으며, 6.5 개월 후에 본 연구를 탈퇴하였다.

2 번 환자

복부/복막, 폐 및 뼈에 전이성 방광암이 있는 70 세 여성은 66 mg/kg의 코엔자임 Q10를 사용하여 젬시타빈/코엔자임 Q10 콤보 코호트(combo cohort)로 치료받았다. 이 환자는 피부전환(cutaneous diversion), 근접치료(brachytherapy), 및 화학요법(페메트렉스(pemetrex), MTX, 도세탁셀)과 함께 근본적 방광전립샘절제술을 포함하는 여러 가지의 치료를 이전에 받았었다. 이 환자는 치료의 3 번째 주기 동안 치료를 잘 받고 있으며, 건강상태가 좋아졌다.

표준화된 섭취 값(standardized uptake value, SUV)은 치료 전 및 2 주 조사에서 증가하고 있었다. 10 주 PET 검사에서 장막(Omentum) 병변 1이 주목할 만한 플루오로데옥시글루코스(fluorodeoxyglucose, FDG) 섭취 없이 덜 밀집된 것으로 나타났다. 맥스(Max) SUV는 이전 값 1.7 에서 0.8로 감소하였다. 장막 병변 2의 경우, 맥스 SUV는 3.5에서 2.8로 감소함으로써 정상적인 창자 섭취를 나타내었다. 우측 장골 병변의 경우, 맥스 SUV는 2.3에서 1.9로 감소하였다. 복부의 비-목적 병변들 중 하나에서 완벽한 반응이 있었다. 현재 확인되는 복막 질병의 확실히 인식 가능한 FDG 밀집 위치 없이 복막 질병 정도의 연속적인 감소가 있었다.

전술된 초기 결과들은 코엔자임 Q10이 단일치료 및 병용치료에서 안전하고 잘 용인된다는 것을 나타낸다. 단일치료 및 병용치료의 낮은 용량에서의 초기 임상 및 방사선 반응은 재발되고/난치성이며, 이전 치료가 많이 이루어진 다양한 고형종양 환자들에서 보여졌다. 복합오믹스 조직 분석은 혐기성으로 유도된 마커들로부터 산화성 인산화 반응(즉, 바르부르크 효과의 반전(reversal of the Warburg effect))으로의 전환을 나타내었다.

실시예 7 - 고형종양 환자들에게 144 시간(6 day) 연속주입으로 정맥 내 주사된 멸균된 코엔자임 Q10 나노현탁액의 안전성, 약동성 및 약력성의 1a/b 단계의 비-무작위, 투여 선량 증가량 연구

고형종양 치료를 위한 144 시간(6 일) 코엔자임 Q10의 연속주입을 평가하는 1 단계 임상시험이 수행된다. 코엔자임 Q10은 단일치료(치료군 1) 또는 화학요법과의 병용치료(치료군 2)로서 투여된다. 상기 코엔자임 Q10은 국제공개공보 제WO 2011/112900호에 설명된 것처럼 4% 코엔자임 Q10 나노서스펜션 제제로서 제공되며, 상기 문헌의 전체 내용이 본 명세서에 참조로서 분명히 포함된다. 본 연구는 개방표지인, 비-무작위 선량증가 연구이다. 추정되는 등록 환자 수는 단일치료(치료군 1)에 대하여 45 명이고, 병용치료(치료군 2)에 대하여 최대 120명 이다.

본 연구는 실시 5 및 6(96 시간 투여)에서 설명된 연구에 비해서 더 오랜 기간의 투여일정(144 시간 투여)으로 계획된다. 이러한 연장된 투여일정은 코엔자임 Q10 C_max 수치를 더 낮추고 더 오랜 기간 동안 코엔자임 Q10의 정상 상태 수치를 유지하기 위하여 계획된다. 어떠한 기작에 구속됨 없이, 상기 연장된 투여 일정 및/또는 감소된 투여속도는 높은 C_max 수치와 관련된 것으로 추정되는 잠재적인 독성을 회피함으로써 더 짧은 투여기간 동안 및/또는 더 높은 투여 속도에서 투여되는 코엔자임 Q10의 치료범위를 증가시키기 위하여 제안된다.

2 회의 72 시간 투약량의 투여일정이 사용된다. 첫 번째 72 시간 투약량의 경우, 1 시간 동안의 도입 투약량과 이후 더 느린 속도에서 71 시간에 걸쳐 투여되는 나머지 투약량으로 이루어진다. 환자는 첫 번째 72 시간 치료의 마지막에 병원으로 돌아와서 재평가된다. 만약, 상기 환자가 코엔자임 Q10 치료에 대한 요구사항들을 계속적으로 충족한다면, 주입펌프를 2 번째의 72 시간 투약량으로 채우고 집에서 일정한 속도로 투여받도록 한다.

상기 치료군들은 다음과 같다:

치료군 1(코엔자임 Q10 단일치료) 자격요건을 충족하는 환자들은 매주 2 회 화요일 및 금요일(즉, 1 일, 4 일, 8 일, 11 일, 15 일, 18 일, 22 일, 및 25 일) 2 회의 연이은 72 시간 투여를 받음으로써, 반드시 각 28 일 주기의 매주 마다 144 시간 동안 코엔자임 Q10 치료를 받는다.

치료군 2(화학요법과 병용되는 코엔자임 Q10)

단일치료로서 코엔자임 Q10 투여량의 안전한 완료시, 치료군 2가 등록되고 3 가지의 화학치료들 중 하나와 조합하여 상기 평가되고 확인된 안전한 투약량의 코엔자임 Q10으로 치료된다:

· 600 mg/m²의 시작용량으로 매주 1 회 젬시타빈 IV;

· 20 mg/m² 의 시작용량으로 매주 1 회 도세탁셀 IV

병용치료(치료군 2)의 1 주기는 6 주이며, 이 기간 동안 환자는 6 주 동안 화요일 및 금요일에 매주 2 회 코엔자임 Q10으로 투여되고 화학요법은 월요일(21 일, 28 일 및 35 일)에 투여된다. 2 내지 12 주기는 4 주 기간이며, 이 기간 동안 환자는 4 주 동안 매주 2 회(화요일 및 금요일) 코엔자임 Q10으로 투여되고 화학요법은 월요일(7 일, 14 일 및 21 일)에 투여된다.

연구 목적

본 연구의 첫 번째 목적은 고형 종양환자에게 144 시간 정맥 내(IV) 투여로 투약시 단독 투여되는 코엔자임 Q10 및 화학요법과 병용되는 코엔자임 Q10의 최대 허용량(MTD)을 확인하고 안전성 및 내성을 평가하는 것이다.

본 발명의 두 번째 목적은 고형 종양환자에게 144 시간 정맥 내(IV) 투여로 투약시 단독 투여되는 코엔자임 Q10 및 화학요법과 병용되는 코엔자임 Q10의 혈장 약동성(PK)을 평가하고 신장청정을 추정하는 것이다.

본 연구의 목적들은 다음과 같다:

· PET 영상화에 의해 종양들을 산소호흡으로 전환할 때 코엔자임 Q10의 효과를 평가하기 위함.

· 각 치료군에 대하여 무진행 생존(progression-free survival, PFS) 및 진행시간(time to progression, TTP) 을 평가하기 위함.

연구 적격 기준

포함대상의 기준:

환자들은 본 임상시험에 합류하기 위해서는 하기 기준을 충족하여야 한다:

1. 전이성이거나 절제 불가능한 조직학적으로 확인된 고형종양을 가진 환자로, 상기 환자에 대한 표준기준들이 존재하지 않으며 더 이상 효과가 없음(1 차 뇌종양 또는 림프종이 있는 환자는 허용됨. 뇌전이가 있는 환자는 전뇌(whole brain) 방사선 치료가 수행되고 ≥ 6 주 동안 안정된 것으로 입증된 경우 허용됨).

2. 적어도 18 세인 환자.

3. 동부종양학협력그룹(eastern cooperative oncology group, ECOG) 활동도가 ≤ 2인 환자

4. 기대수명이 > 3 개월인 환자.

5. 연구기간 동안 허용된 피임방법을 사용하는 것을 동의한 성욕이 왕성한 환자 및 그의 파트너.

7. 치료연구를 시작하기 1 주 내에 임신테스트에서 음성인 가임 가능성이 있는 여성환자.

8. 다음과 같은 적절한 기관 및 골수 기능이 있는 환자:

ANC ≥ 1500 mm³, 혈소판 ≥ 100,000/mm³, 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL,

혈청 크레아티닌(serum creatinine) ≤1.8 mg/dL 또는 크레아티닌 청소율(creatinine clearance) > 50 mL/min;

빌리루빈(bilirubin) ≤ 1.5 mg/dL; 알라닌 아미노트랜스퍼라아제(alanine aminotransferase, ALT), 아스파르테이트 트랜스아미나아제(아스파르테이트, AST) ≤ 간 관여(liver involvement)가 없다면 정상인 상한치의 2.5 배, 또는 ≤ 간 관여가 있다면 정상인 상한치의 5 배.

9. 정상 한계치(정상 전해질을 유지하기 위한 보충이 허락됨) 범위 내의 혈청 전해질(serum electrolyte)(칼슘, 마그네슘, 인, 나트륨 및 칼륨을 포함함)을 갖는 환자.

11. 적절한 혈액응고(정상 상한치의 ≤ 1.5 배인 프로트롬빈 시간(PT) 및 국제 정상화 부분 트롬보플라스틴 시간(international normalized and partial thromboplastin time, PTT))를 갖는 환자

12. 프로토콜을 이해하고 따를 수 있으며 확인동의서류에 서명한 환자.

배제기준:

환자가 하기 기준 중 어느 것에 충족된다면, 상기 환자는 연구로부터 배제된다:

1. 비제한적인 예로 연구 규정 준수를 제약하지 않을 비조절성 감염, 증상성 울혈성 심부전(symptomatic congestive heart failure, NYHA III 및 IV 등급), 비조절성 심장부정맥, 또는 정신질병/사회적인 상황을 포함하는 비조절성 병발성 질병(uncontrolled intercurrent illness)이 있는 환자.

2. 이전 3 개월 내의 심근경색, 증상성 관상동맥질환(symptomatic coronary artery disease), 약물치료로 조절되지 않는 부정맥, 불안정 협심증, 또는 비조절성 울혈성 심부전(NYHA III 및 IV 등급)을 포함하는 활동성 심장병(active heart disease)이 있는 환자.

3. 연구 약물의 첫 투여 전 4 주 내에 화학요법 또는 방사선 치료를 받은 환자.

4. 연구 약물의 첫 투여의 4 주 내에 골수의 ≥ 25%로 방사선 치료를 받은 환자.

5. 연구 약물의 첫 투여 30 일 내에 시험용 약물을 투여받은 환자.

6. 연구개시 전에 반드시 < 2로 회복되어야 하는 옥살리플라틴 또는 탁산으로 인한 신경독성을 제외하고, 연구 약물의 첫 투여 전 2 주 초과 전에 투여된 시험용 약물 또는 다른 약물 치료로 인해 부작용들(AEs)로부터 등급 ≤ 1을 회복하지 않은 환자.

7. 임신 또는 수유 중인 환자.

8. 인체 면역 결핍 바이러스(human immunodeficiency virus, HIV)에 대하여 양성인 것으로 알려진 환자. HIV 약물치료에 대한 코엔자임 Q10의 효과는 알려지지 않음. 주의: HIV 테스트는 별도의 자격의 요구하지는 않지만, 이전에 테스트되고 양성이었다면, 환자는 본 연구의 대상으로 부적합하다.

9. 연구 프로토클을 준수하고 연구원 또는 피지명인에게 충분히 협조하는 것이 불가능하거나 비자발적인 환자

10. 디곡신, 디기톡신, 라나토시드 C, 또는 모든 형태의 디기탈리스 알칼로이드를 투여 중인 환자.

11. 약물제한독성(dose-limiting toxicities, DLT) 관찰기간 동안 유지될 수 없는 집락자극인자(colony stimulating factors, CSFs)를 투여 중인 환자.

12. 제어가 불가능 하거나 심각한 응혈이상 또는 객혈, 코피, 혈변배설, 혈뇨, 또는 위장관 출혈과 같은 지난 6 개월 내에 임상적으로 유의미한 출혈병력이 있는 환자.

13. 빌러브란트씨 병 또는 이러한 기타 질병과 같은 알려진 출혈소인이 있는 환자.

14. 저분자 헤파린(low molecular weight heparin, LMWH)을 포함하는 어떤 항응혈제의 치료용량(therapeutic dose) 투여를 필요로 하는 환자. 수반되는 예방용량(prophylactic dose)의 와파린 투여도 금지됨.

자격을 결정하기 위한 측정가능한 병변들의 평가는 실시예 4, 표 3 및 4에 설명된 기준을 기반으로 한다

시험계획

단독 투여되는 코엔자임 Q10 및 화학요법과 병용되는 코엔자임 Q10을 사용하는 고형종양 치료를 위한 1 단계 임상시험이 수행된다. 본 연구는 고형종양 환자들에서 단일치료(치료군 1) 및 화학요법과 병용된 치료(치료군 2)로서 144 시간 연속적인 정맥 내의(IV) 투여에 의해 투약되는 코엔자임 Q10의 약물제한독성(DLT)을 조사하기 위한 1a/b 단계 다중심(multicenter), 개방표지(open-label), 비-무작위(non-randomized), 선량증가(dose-escalation) 연구이다. 본 시험의 일부인 1 단계에서, 자격요건을 충족하는 환자들은 매주 2 회 화요일 및 금요일(즉, 1 일, 4 일, 8 일, 11 일, 15 일, 18 일, 22 일, 및 25 일)에 코엔자임 Q10을 두 차례 연이어 72 시간 투여 받음으로써, 반드시 각 28 일 주기의 일주일 마다 144 시간 동안 코엔자임 Q10을 투여 받는다. 치료군 1 및 치료군 2의 각각의 투여량에서, 1 주기의 첫 번째 투여에서 외래환자의 경우 최소 시간으로 8 시간 동안 관찰하고, 입원환자의 경우 24 시간 동안 관찰하면서 투여된다. 이외의 모든 다른 치료들은 외래환자 기준으로 적용된다. 약물제한독성은 1 주기 동안 평가된다.

본 연구는 3 내지 6 명의 환자 각각의 연속적 코호트(successive cohorts)에서 증가되는 용량을 가진 표준 3 + 3 선량 증가 계획(3 + 3 dose escalation design)이다. 각 투여량의 독성은 국립암연구소 부작용공통용어기준(common terminology criteria for adverse events, CTCAE v4.02)에 따라 등급화되었다. 안전감독은 코호트심의위원회(Cohort Review Committee, CRC)에 의해 이루어졌다. 상기 CRC는 모든 DLT를 검토하고 확인하며, 전 연구기간에 걸쳐(치료군 2를 포함) 지속적으로 안전성을 관찰한다.

코엔자임 Q10의 항-종양 활성평가는 2 주기의 마지막과 매 2 주기마다 수행되었으며, 이후 측정 가능한 질병이 있는 환자들에 대하여 컴퓨터단층촬영법(computerized tomography, CT) 또는 자기공명화상법(magnetic resonance imaging, MRI)과 같은 표준기술이 사용되었다. 반응은 고형종양 반응 평가기준(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST) v1.1을 사용하여 평가하였다. 수용 불가능한 독성 또는 병의 진행이 없는 환자들은 치료군 1 또는 치료군 2에 대하여 최대 1 년 동안 추가적인 28 일 주기들을 받을 수 있다. 진전이 있는 치료군 1의 환자들은 치료 중인 의사의 재량하에 젬시타빈, 5-FU, 또는 도세탁셀과 병용된 코엔자임 Q10 치료의 지속을 선택할 수 있다. 코엔자임 Q10 단일치료의 투여량이 평가되고 CRC가 다음 투여량을 증가하는 것이 안정한 것으로 결정하는 즉시, 화학요법과 코엔자임 Q10을 병용하는 치료군 2의 코호트 1은 투여량 증가가 가능하다. 치료군 2의 환자들의 코호트 1은 3 가지의 화학치료들(젬시타빈, 5-FU, 또는 도세탁셀) 중 하나에 등록된다. 병용치료(치료군 2)의 1 주기의 기간은 6 주이며, 이 기간 동안 환자들에게 코엔자임 Q10은 매주 2 회 화요일과 금요일에 투여되고, 화학요법 투여는 월요일(21 일, 28 일 및 35 일)에 이루어진다. 2 주기 내지 12 주기의 기간은 4 주이며, 이 기간 동안 코엔자임 Q10 투여는 매 주 2 회 화요일과 금요일에 이루어지며, 화학요법 투여는 월요일(7 일, 14 일, 및 21 일)에 이루어진다. 약물제한독성은 1 주기 동안 평가된다. 반응은 2 주기(10 주) 후에 평가되고, 2 주기 내지 12 주기 동안 지속적으로 치료된 환자들은 2 주(8 주) 마다 평가된다. 치료군 2로 진행되거나 교차된 환자들은 재승인되고 코엔자임 Q10 투여 개시 전에 자격을 총족해야 한다. 교차 환자들은 치료군 2 에서 DLTs 에 대하여 평가되지 않으며, 병용치료의 모든 주기의 기간은 4 주이다(1 내지 12 주기). 치료군 2의 모든 교차 환자들에 대하여, 코엔자임 Q10은 4 주 동안 매주 2 회 화요일과 금요일에 투여되고, 화학요법 투여는 월요일(7 일, 14 일, 및 21 일)에 수행된다. 환자들은 진행성 질병 및 참을 수 없는 독성이 없을 때 최대 12 주기 동안 화학요법과 병용되는 코엔자임 Q10의 투여를 지속할 수 있다. 하나의 화학요법이 진행 중인 치료군 2의 환자들은 코엔자임 Q10과 병용되는 다른 화학요법 약제들 중 하나로 교체 투여하지 않을 수 있다. 그러나, 병용치료에 사용되는 상기 화학요법 성분(즉, 5-FU, 젬시타빈, 또는 도세탁셀)이 화학요법과 관련된 독성으로 인해 투여가 중단될 때, 환자들은 코엔자임 Q10단독치료를 지속할 수 있다.

단일치료 및 화학요법과 병용되는 코엔자임 Q10의 최대 허용량(MTD) 이 확립되는 즉시, 확장 코호트(expansion cohort)가 등록된다(단일치료의 경우 총 12 내지 15 명의 환자 및 병용치료의 경우 총 10 명의 환자).

PK/PD 평가

연구약물 노출, 부작용들, 실험실 데이타(혈액학치, 혈액응고, 혈청 화학치, 소변검사), 중요한 증상들, ECOG 활동도, 및 수반되는 약물치료를 포함하는 안정성 관찰 및 측정치들이 평가된다.

약동학적(PK) 및 약력학적(PD) 분석을 위한 혈액 시료들은 코엔자임 Q10 단일치료 및 병용치료 동안 채집된다. 1 주기 시료들은 코엔자임 Q10의 혈장 농도 및 PK 변수들 분석을 위해 사용된다; 2 내지 12 주기에 채집된 시료들은 코엔자임 Q10 축적을 확인하기 위하여 분석된다. 코엔자임 Q10 신장청정(renal clearance) 분석을 위한 소변 시료들은 단일치료 및 병용치료의 1 주기 동안 채집되었다. PET 검사는 치료시작 전, 코엔자임 Q10 치료 시작 2 주 후, 및 8 주 후, 치료군 1에서는 8 주의 치료 후, 또는 치료군 2에서는 10 주의 치료 후에 이루어졌다. 핵심생체검사(core biopsy)(5 가지의 검사)는 이러한 시험적 연구에 사전 동의한 환자들에 대하여 기준시점과 2 번째 주의 마지막에 수행하였다. 치료군 1로 진행 중이고 치료군 2에 교차되는 환자들은 PET 검사를 받고, 이들이 동의할 경우, 코엔자임 Q10 재투여를 시작한지 2 주 내와 3 주째에 5 가지의 핵심생체검사가 이루어진다. 핵심생체검사는 혈관이 많고, 주혈관 근처 또는 중요 기관 쪽으로 위치한 종양을 가진 환자에 대해서는 제한된다.

혈장 및 소변 시료들은 비제한적인 예로 유전체 분석(예, 마이크로어레이(microarray), SAGE, 노던 블로팅법(northern blotting), 유전자 발현), 단백체 분석(예, LC/MS 기반 분석, 2DE-MS, MALDI TOF, 항체 어레이, ELISA, 면역화학조직검사법(immunohistochemistry), 마이크로어레이, 유동세포계측(flow cytometry), 웨스턴 블로팅법(western blotting)), 대사 물질체(metabolomic) (생물학적 시료 내의 대사산물에 대한 전반적 분석; 에너지 대사와 관련된 특정 마커(피루빈산염(pyruvate), 염(lactate))의 확인, 지질체(lipidomic) (이들에 대한 전반적 분석; 특정 지질(팔미트산염(palmitate), 리놀레산(linoleic acid), 아라키돈산(arachidonic acid)의 유도체들)의 확인)을 포함하는 코엔자임 Q10 활성 마커들의 수치 확인을 위해 검사된다. 이러한 적 데이터는 PFS 및 TTP를 포함하는 추가적인 시험적 종점과 연관된다. 마지막으로, 병용치료에서의 코엔자임 Q10이 화학요법에 의해 야기된 골수억제를 감소시키거나 예방하는지를 평가하기 위하여 각 화학요법 처방에 대한 과거 데이터와 비교된다.

반응은 스크리닝(screening)/기준에서 CT, PET/CT 또는 MRI와 같은 표준 방법들에 의해 평가되고, 진행성 질병 및 참을 수 없는 독성의 부재 하에 치료군 1의 환자들 또는 치료군 2를 교차하는 환자들에 대하여 2 주기 마다(8 주) 평가된다. 치료군 2의 환자들은 2 번째 주기(10 주) 후에 평가되고, 반응자들은 진행성 질병 및 참을 수 없는 독성의 부재 하에 이 후 2 주기 마다(8 주) 지속적으로 평가된다. 항-종양 활성은 본 명세서에 설명된 것처럼 고형종양에 대한 RECIST 반응기준를 사용하여 평가한다.

종양 물질대사 활성 평가는(FDG-PET/CT) 코엔자임 Q10에 의한 치료 시작 2 주 내에 이루어지고 2 주의 치료 후, 및 치료군 1의 8 주 치료 또는 치료군 2의 10 주 치료 후에 반복된다. 핵심생체검사 시료는 참석을 희망한 환자들에서 기준시점과 2 주의 마지막 시점에 채집된다. 치료군 1에서 진행 중이고 치료군 2로 교차하는 환자들은 PET 검사를 받을 것이고, 이들 환자들의 동의 하에, 코엔자임 Q10 재투여 시작 2 주 내 및 3 주 시점에 5 가지의 핵심생체검사가 수행될 것이다. 핵심생체검사는 혈관이 많고, 주혈관 근처 또는 중요 기관 쪽으로 위치한 종양을 가진 환자에 대해서는 제한된다.

환자 수:

최대 45 명의 환자들이 치료군 1(단지 코엔자임 Q10 의 용량이 증가되고 확대됨)에 등록되고, 최대 120 명의 환자들이 치료군 2(화학요법과 병용되는 코엔자임 Q10의 용량이 증가되고 확대됨)에 등록된다. 정확한 환자 수는 MTD가 도달할 때까지의 투약량 증가 단계의 개수에 의해 결정된다. 따라서, 최대 165명의 환자가 등록할 수 있다.

시험용 약물 제품

임상시험에서 사용하기 위한 시험용 약물 제품은 4%(w/v)의 멸균된 수용성 코엔자임 Q10 나노서스펜션이다. 이는 단일로 느리게 72 시간 IV 주사로서 투여될 때 희석되는 높은 용량의 활성 약물인 코엔자임 Q10(유비데카레논: 800 mg [20 mL] 내지 4000 mg [100 mL])을 투여하기 위해 의도된다. 이러한 약물 제품은 30 내지 80 nm의 평균입자크기를 갖는 안정된 나노서스펜션을 생산하는 미세유동화(microfluidization process) 공정을 사용하여 생산된다. 상기 나노서스펜션 제제는 40 mg/mL의 (36.0 내지 44.0 mg/mL) 코엔자임 Q10으로 이루어진다.

시험 약물들, 용량, 및 투여방법:

주사용 코엔자임 Q10 나노현탁액이(40 mg/mL) 66 mg/kg의 시작용량으로 144 시간 동안 정맥 내로 주사된다. 각 환자는 매주 2회, 화요일 및 금요일(즉, 1 일, 4 일, 8 일, 11 일, 15 일, 18 일, 22 일, 및 25 일)에 코엔자임 Q10을 2 차례 연이어 72 시간 투여받음으로써, 반드시 각 28 일 주기의 매주마다 144 시간 동안 코엔자임 Q10 치료를 받는다. 상기 투여량은 MTD가 도달할 때까지 다음 코호트들에서 25% 증가될 수 있다.

단일치료로서 코엔자임 Q10 투여량의 안전한 완료시, 치료군 2가 등록되고, 3 가지의 화학치료요법 중 하나와 조합하여 상기 평가되고 확인된 안전한 투약량의 코엔자임 Q10으로 환자들은 치료된다:

· 600 mg/m²의 시작용량으로 매주 1 회 젬시타빈 IV;

· 20 mg/m² 의 시작용량으로 매주 1 회 도세탁셀 IV.

연속주입 투여 방법들 및 장치들

화학치료제들은 당 분야에서 잘 알려진 일반적인 방법들을 사용하여 투여된다. 코엔자임 Q10의 연속주입을 위한 대표적인 장치들 및 방법들이 상기의 실시예 5 및 표 11에서 제공된다. 이외의 장치들 및 방법들이 표 11에 기재된 결과들과 동일한 결과를 제공할 수 있으며, 이러한 대표적인 장치들로 본 발명이 한정되는 것은 아니다.

치료기간

약제 코엔자임 Q10 단독치료 시 2 주기(8 주) 후 진척이 없는 환자들에 대하여, 치료는 최대 12 주기 동안 또는 어떤 치료중단기준이 충족될 때까지 지속될 수 있다. 2 주기(8 주) 후 진척이 있고 수용 불가능한 독성이 없는 환자들은 진행성 질병 및 참을 수 없는 독성의 부재하에서 최대 12 주기 동안 젬시타빈, 5-FU, 또는 도세탁셀과 병용하여 코엔자임 Q10투여를 계속할 수 있다.

화학요법과 함께 코엔자임 Q10이 병용된 환자들에 대하여, 치료는 진행성 병변, 수용 불가능한 독성의 부재시, 또는 어떤 치료중단기준이 충족될 때까지 최대 12 주기 동안 지속될 수 있다. 코호트심의위원회(CRC)의 재량으로, 적합한 환자들은 분리된 프로토콜로 1 년의 이상의 기간 동안 코엔자임 Q10 치료를 지속할 수 있다.

투약량제한독성

· 임상적으로 유의미한 출혈이 있는 3 등급 혈소판 감소증.

· 비제한적인 예로 사망을 포함하는 ≥ 4 등급의 혈액학적 독성, 모든 형태의4 등급 빈혈증, 4 등급의 혈소판 감소증, >5 일 기간의 4 등급의 호중성 백혈구 감소증, 또는 발열 또는 확인된 감염을 가진 어떤 기간의 4 등급의 호중성 백혈구 감소증은 모두 DLT로 간주될 것이다.

· 임상적으로 유의미한 출혈이 동반한 2 등급 INR/PTT 상승.

· 3 등급 INR/PTT 이상(출혈 동반 또는 비동반)

· ≥ 3 등급의 전해질 이상.

· 어떤 기간 동안의 3 등급으로 감소된 신장 및 간 기능.

집락자극인자의 사용은 DLT 평가에 영향을 주지 않도록 DLT 관찰기간 동안은 허용되지 않을 것이다.

하기 표에서 표준 실험적 평가들이 제공되며, 본 발명이 이들로 한정되는 것은 아니다:

DLT 결정

DLT 결정을 위해 사용된 환자 코호트는 본 시험의 최소안전평가 요구사항을 충족하는 환자들로 이루어진다. 1 주기의 치료 동안 DLT 평가에 적합한지를 고려하여, 환자들은 DLT(투여받은 투약량의 수는 무시함)를 갖거나, 상기 첫 주기를 완료하고 치료군 1및 치료군 2에서의 상기 계획된 코엔자임 Q10 용량의 적어도 75% 투여받았어야 한다.

병의 진행 또는 탈퇴로 인해 초기에 치료를 중단했던 환자들은 치료 종료시 모든 안전평가를 받는 것이 요구된다. 환자가 DLT 외의 다른 이유로 인해 1 주기 동안 치료를 중단하고 전술된 상기 최소 안정평가 요구사항들을 충족하지 않는다면, 상기 환자는 대체된다. 치료군 1을 진행 중인 환자들은 치료군 2에 교차할 수 있으나, 이들은 DLTs에 대하여 평가되지 않는다.

최대내성용량

MTD 결정 후 확장

본 연구의 1/b 부분에서, 총 12 내지 15 명의 환자가 코엔자임 Q10 단일치료를 위해 MTD에서 평가되고, 최대 10 명의 환자가 각 화학요법 중 하나와 조합된 코엔자임 Q10 병용치료를 위해 MTD에서 평가하여 상기 용량의 코엔자임 Q10의 안전성 및 내성, PK 및 PD를 확인한다.

화학요법이 병용되는 코호트의 개시

코엔자임 Q10 단일치료의 투여량이 평가되고 CRC가 다음 투여량을 증가하는 것이 안정한 것으로 결정하는 즉시, 화학요법과 코엔자임 Q10을 병용하는 치료군 2는 감소된 투약량에서 증가가 가능하다. 치료군 2의 환자들은 본 발명에서 제시되는 투여 용량에 따라 3 가지의 화학치료들(젬시타빈, 5-FU, 또는 도세탁셀) 중 하나에 등록된다. 1 주기의 기간은 6 주이며, 이 기간 동안 치료군 2의 환자들에게 코엔자임 Q10은 매주 2 회 화요일과 금요일에 투여되고, 화학요법 투여는 월요일(21 일, 28 일 및 35 일)에 이루어진다. 2 주기 내지 12 주기의 기간은 4 주이며, 이 기간 동안 코엔자임 Q10 투여는 매주 2 회 화요일과 금요일에 이루어지며, 화학요법 투여는 월요일(7 일, 14 일, 및 21 일)에 이루어진다. 약물제한독성은 1 주기 동안 평가된다. 반응은 2 주기(10 주) 후에 평가되고, 2 주기 내지 12 주기 동안 지속적으로 치료된 환자들은 2 주(8 주) 마다 평가된다. 환자들은 진행성 질병 및 참을 수 없는 독성이 없을 때 최대 12 주기 동안 화학요법과 병용되는 코엔자임 Q10의 투여를 지속한다.

첫 번째 치료군 2 투여량이 평가되는 즉시, 치료 진행 중인 치료군 1의 환자들은 담당 의사의 재량에서 젬시타빈, 5-FU, 또는 도세탁셀과 병용하여 코엔자임 Q10 치료를 지속할지 선택할 수 있다. 반응은 2 주기(10 주) 후에 평가되고, 2 주기 내지 12 주기 동안 지속적으로 치료된 환자들은 2 주(8 주) 마다 평가된다. 치료군 2로 진행되거나 교차된 환자들은 재승인되고 코엔자임 Q10 투여 개시 전에 자격을 총족해야 한다. 교차 환자들은 치료군 2 에서 DLTs 에 대하여 평가되지 않으며, 병용치료의 모든 주기의 기간은 4 주이다(1 내지 12 주기). 치료군 2의 모든 교차 환자들에 대하여, 코엔자임 Q10은 4 주 동안 매주 2 회 화요일과 금요일에 투여되고, 화학요법 투여는 금요일(7 일, 14 일, 및 21 일)에 수행된다. 반응은 2 주기 마다(8 주) 평가된다. 환자들은 진행성 질병 및 참을 수 없는 독성이 없을 때 최대 12 주기 동안 화학요법과 병용되는 코엔자임 Q10의 투여를 지속할 수 있다.

투약량 코호트

약제 코엔자임 Q10 단독투여(치료군 1)

코엔자임 Q10의 출발 투여량은 각 28 일 주기의 매주마다 2 회 72 시간 동안 IV 주입에 의해 투여되는 66 mg/kg이다. (표 2). 상기 2 회의 투약량은 연속되는 6 일 동안 투여된다. 상기 연구약물은 중심정맥접근장치(central venous access device)를 경유하여 희석되어 투여되고, 투여속도는 CADD Prizm VIP(model 6101) 이동식 펌프와 같은 프로그램 변경식 이동식 주입펌프(programmable ambulatory infusion pump)에 의해 조절된다.

매주의 첫 번째 투약량을 위하여(즉, 상기 주기의 1 일, 8 일, 15 일, 및 22 일), 도입 투약량은(총 부피의 약 8.2%) 하기 표 13 내지 표 15에 나타낸 것처럼 71 시간동안 주입되는 투약부피의 나머지로 1 시간 동안 주입된다. 치료군 1 및 치료군 2의 각 투여량에서, 입원환자들은 주기 1의 첫 번째 주입의 24 시간 동안 관찰되고 외래환자는 최소한으로 8 시간 동안 관찰하면서 치료된다. 환자들은 약물제한독성(DLT) 또는 입원기간 연장이 요구되는 AE에 대하여 관찰된다. 코엔자임 Q10에 대한 반응이 개선되지 않는다면, 상기 환자는 대체된다.

매주의 두번째 투약량을 위하여(즉, 상기 주기의 4 일, 11 일, 18 일, 및 25 일), 총 투약부피는 도입 투약량 없이 72 시간 동안 제공된다. 만약, 동일한 주의 첫번째 투약을 놓치거나 유지하고 있다면, 상기 두번째 투약량은 도입 투약량 없이 여전히 72 시간에 걸쳐 투여된다.

환자들은 치료기간 동안 이들에게 부가된 투여량 코호트로 투여되었다. 동일환자에서의 투여량 증가는 허용되지 않는다. 만약, 66 mg/kg의 시작용량이 코엔자임 Q10의 MTD를 초과한다면, 상기 투약량은 코호트 1에 대하여 50 mg/kg으로 감소된다. 본 연구 동안 2 회를 초과하는 투약량 감소는 허용되지 않는다. 최소 투약량은 투약량 레벨 -1이다.

치료군 2 화학요법 병용

코엔자임 Q10 단일치료의 투여량이 평가되고 CRC가 상기 투여량을 다음 투여량으로 증가하는 것이 안전하다고 결정하는 즉시, 화합요법과 코엔자임 Q10이 병용되는 치료군 2는 감소된 투여량에서 투여량 증가가 가능하다(참조, 표 16). 표준 3+3 계획은 본 연구의 치료군 2를 위해 사용되고, DLT의 정의는 치료군 1에서 사용된 것과 동일하다. 코엔자임 Q10는 상기 시험의 단일치료에서 안전한 것으로 연구되고 결정된 용량보다 적은 하나의 용량으로 투여가 시작된다. 치료군 2 환자들은 하기의 투여량 및 일정에 따라서 3 가지의 화학치료제들 중 하나(젬시타빈, 5-FU, 또는 도세탁셀로 등록된다(참조. 표 16 내지 21).

· 600 mg/m²의 시작용량으로 매주 1 회 젬시타빈 IV;

· 20 mg/m² 의 시작용량으로 매주 1 회 도세탁셀 IV.

1 주기의 기간은 치료군 2에 대한 기간으로 6 주이다. 코엔자임 Q10은 매 주 2 회 화요일과 금요일에 투여되고, 화학요법 투여는 월요일(21 일, 28 일 및 35 일)에 이루어진다. 화학요법은 병원에서 30 분 동안 IV 투여에 의해 투여된다. 약물제한독성은 1 주기 동안 평가된다. 반응은 2 주기(10 주) 후에 평가되고, 2 주기 내지 12 주기 동안 지속적으로 치료된 환자들은 2 주(8 주) 마다 평가된다. 2 주기 내지 12 주기의 기간은 4 주이며, 이 기간 동안 코엔자임 Q10 투여는 매주 2 회 화요일과 금요일에 이루어지며, 화학요법 투여는 월요일(7 일, 14 일, 및 21 일)에 이루어진다. 교대 투여에 있는 환자들의 경우, 상기 화학요법 치료는 6 번째 투여를 완료한 후에 제공된다.

젬시타빈으로 병용치료되는 환자들에 대하여, 현재 투여량(600 mg/m², 800 mg/m², 및 1000 mg/m²⁾이 하기 표 19에 나열된다. 젬시타빈 투여 중인 환자는 예상된 독성으로서 75,000/mm³ 아래로 혈소판 개수 감소를 겪을 수 있다. 젬시타빈은 혈소판 개수가 > 75,000/mm³로 증가할 때까지 보유되어야 하며, 상기 혈소판 개수에서 젬시타빈 용량을 줄일 수 있다. 코엔자임 Q10 투여는, 반드시 정상이어야 하는 INR을 제외하고, 3 등급 또는 4 등급 혈액학적 독성이 없는 한 지속될 수 있다. CTCAE v4.는 <50,000-25,000/mm³의 3 등급 혈소판 개수 감소를 정의한다. 따라서, 1 등급 또는 2 등급 혈소판 개수 감소가 있는 환자들은 코엔자임 Q10 투여를 지속할 수 있으나, 유심히 관찰되어야 한다. 혈소판 개수 감소를 겪고 있는 600 mg/m² 의 용량을 투여 중인 환자들의 투여량은500 mg/m²로 감소될 수 있으며, 코엔자임 Q10 투여는 투여량의 감소없이 지속된다. 만약 환자의 혈소판이 500 mg/m²에서 75,000/mm³ 아래로 감소한다면, 상기 환자는 젬시타빈 치료를 중단할 것이다. 상기 환자는 참을 수 없는 독성 및 병의 진행의 부재 하에 코엔자임 Q10 단일치료를 계속할 수 있다.

코엔자임 Q10 단일치료(치료군 1) & 병용치료(치료군 2)의 투약량 증가

하나의 코호트는 CRC가 승인하거나 3 명의 환자들 중 1 명의 환자가 DLT를 경험할 경우 정상적인 3 명의 환자에서 최대 6 명의 환자로 확장될 수 있다. 만약 3 명의 환자들 중 1 명의 환자가 1 주기에서 DLT를 경험한다면, 상기 코호트는 최대 6 명까지 확장된다. 만약, 추가된 환자들 중 아무도 동일한 투약량에서 DLT를 경험하지 않는다면, 다음 코호트는 증가가 가능할 것이고 투약량은 증가된다. 만약 하나의 코호트에 있는 2 명 또는 그 이상의 환자들이 1 주기 동안 DLT를 시작한다면, 추가되는 환자들 중 아무로 동일한 용량의 투여로 시작되지는 않는다.

각각의 코엔자임 Q10 투약량의 투여 전에 혈액응고 평가에 대한 지침

· 각각의 코엔자임 Q10 용량을 투여하기 전에, PT/PTT, INR 및 혈소판 개수가 측정되고 임상적으로 상당한 비정상적인 결과들이 기록된다.

· 예방을 위한 비타민 K는 연구자에 의해 금지되지 않는 한 치료가 이뤄지는 매주 전에 모든 환자들에게 투여된다.

· 코엔자임 Q10은 INR, PT, 및 PTT가 정상치의 상한치의 ≤ 1.5 배이고, 혈소판 개수가 ≥ 50,000/mm³이라면 투여될 수 있다.

· ≥ 2 등급의 모든 PTT 또는 INR 수치는 임상적으로 확인된 비타민 K(경구, IV, IM, 또는 SC), 한랭형침강물 또는 신선동결혈장에 의한 즉시 치료를 필요로 하며, 코엔자임 Q10 투여는 비정상적으로 상승된 수치가 정상 한계치로 회복될 때까지 보유된다.

· 본 연구동안 INR이 항상 ≥ 2 등급인 환자들은 근본원인을 확인하기 위하여 실험실 검사를 받아야 한다. 실험실 정밀검사는 다음 인자들에 대한 검사를 포함한다: LFTs, 비타민 K와 관련된 혈액응고인자들(II, VII, IX, X)의 수치, 단백질 C, 및 단백질 S. 만약 ≥ 2 등급의 INR이 비타민 K의 투여 후에도 개선되지 않는다면, 전술된 한랭형침강물 또는 신선동결혈장, 혼합 연구와 같은 추가적인 테스트, 피브리노겐 수치, D-다이머 및 피브린분해산물이 적용되어야 한다.

혈액학적 독성

기준실험요구조건들은 다음과 같다: ANC ≥ 1500 mm³, 혈소판s ≥ 100,000/mm³, 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL, 및 INR < 1.5 X UNL. 혈액학치 및 화학치는 바람직하게는 매주 평가되고, 혈액응고는 각각의 투여량의 개시 전 24 내지 72 시간 내에 반복되어야 한다. 코엔자임 Q10의 투여는 적어도 약물과 관련 가능성 있는 모든 3 등급 또는 4 혈액학적 독성 동안 보류되어야 한다. 모든 3 등급 또는 4 혈액학적 독성은 1 등급 독성으로 내려가거나, 2 내지 12 주기에서 코엔자임 Q10의 투여 전에 < 1.5 X UNL이어야 하는 INR을 제외하고 해소되어야 한다(참조. 절 7.4.1 및 7.4.2 및 표 2 내지 6의 지침들)

코엔자임 Q10과 관련된 응혈이상을 관찰하고 완화하기 위하여, PT, PTT, INR 및 혈소판 개수는 코엔자임 Q10의 각각의 투약량의 투여 전에 평가되어야 한다. 예방을 위한 비타민 K는 연구자에 의해 금지되지 않는다면 매주 치료 전에 모든 환자에게 제공될 것이다. ≥ 2 등급의 INR 수치는 임상적으로 알려진 것처럼 비타민 K, 한랭형침강물 또는 신선동결혈장에 의한 즉시 치료를 필요호 한다. 모든 AE는 1 등급 이하로 감소되어야 하며, INR은 코엔자임 Q10 치료를 재개하기 전헤 < 1.5 X UNL이어야 한다.

만약, ≥ 3 등급 INR 증가의 두번째 부작용이 발생한다면, 코엔자임 Q10 투여는 영구적으로 중단된다.

코엔자임 Q10 투여는 INR의 ≥ 2 등급 상승과 함께 임상적으로 유의미한 출혈이 있는 환자들에서 영구적으로 중단된다.

비-혈액학적 독성

적어도 약물과 관련 가능성이 있는 3 또는 4 등급의 비-혈액학적 독성은 1 등급으로 돌아가거나, 2 내지 12 주기에서 코엔자임 Q10의 투여 전에 해결되어야 한다. 코엔자임 Q10의 투여는 감소된 용량으로 재개될 수 있다. 코엔자임 Q10는 감소된 용량으로 재투여될 수 있다. 3 등급의 급속한 지질 이상은 임상적인 증상 또는 증상의 부재 하에서 하나의 예외이다. 코엔자임 Q10은 거짓된 긍정적인 급속한 지질 상승을 초래한다. 비정상적인 급속한 지질 프로필은 유심히 관찰되어야 하지만, 코엔자임 Q10 투여는 임상적인 증상 또는 징후의 부재 하에 지속될 수 있다.

지지요법으로 관리가 가능한 독성을 가진 환자들은 투약량 감소가 필요하지 않을 수 있다. 코엔자임 Q10 투약량 감소가 2 차례를 초과하여 필요한 환자 등은 본 연구로부터 탈퇴되어야 한다.

전술된 6 일의 연속주입 투약량 처방에 따라 투여되는 코엔자임 Q10은 안전한 것으로 보여지며, 단일치료 및 병용치료에서 잘 용인된다. 임상적 및/또는 방사선 반응들이 단일치료 및 병용치료에 있는 적어도 일부 환자들에서 보여진다.

실시예 8 - 재발된 또는 난치성 급성 골수백혈병 (acute myelogenous leukemia, AML) 또는 급성 림프모구백혈병 (acute lymphobastic leukemia, ALL) 환자에서 코엔자임 Q10 단독투여 또는 플루다라빈 및 시타라빈와 병용투여의 1a/b 단계 연구

재발되고 난치성인 AML 또는 ALL 환자에 대한 치료 선택은 제한된다. 초기의 유도(induction)/통합(consolidation) 처방에 의한 치료는 오랜 기간 병세가 차도가 있다가 재발된 환자에 대한 표준처방으로 고려된다. 단기간의 병세의 차도 후에 재발되거나 원발성 난치성 질병이 있는 환자들에 대하여, 진정한 표준처방은 없으며 임상치료(investigational therapy)가 적절한 것으로 고려된다.

비교적 오랜 기간 동안 첫 번째 병이 차도가 있다가 급성 골수 백혈병(AML)이 재발된 환자에서, 플루다라빈 및 시타라빈의 병용치료가 시타라빈 단독치료보다 우수한 것으로 나타났다. 이러한 플루다라빈 및 시타라빈 조합물의 효과는 시타라빈의 약리학적 거동(pharmacologic behavior)을 조절하는 플루다라빈의 능력에 기인한 것일 수 있다. 상기 두가지의 약물 모두 급성 림프구성 백혈병(ALL)에 대한 효과가 있다.

AML 치료에서, 안트라사이클린 및 시타라빈 처방 및 이후의 고용량의 시타라빈(HDAC)계 약물의 통합처방으로 이루어지는 유도처방은 새롭게 진단된 AML(급성 전골수구성 백혈병(acute promyelocytic leukemia)는 미포함) 환자에 대한 표준치료이다. 첫 번째 병의 차도에서 동종이계(allogeneic) 줄기세포 이식(stem cell transplantation, SCT)은 중위험성 또는 고위험성 세포유전적 특징 또는 고위험성 분자적 특징을 가진 환자들에 대하여 고려되어야 한다. 1 년에 걸친 초기 병세의 차도 후에 재발된 환자에 대하여, 동일한 처방 또는 HDMC에 의한 재유도가 통상적으로 이루어진다. 병세 차도의 1 년 이내의 기간에 재발된 환자에 대하여서는 어떠한 표준치료 옵션도 없다. 유사하게, 강한 유도치료에 적합하지 않은 60 세를 초과하는 환자들에 대하여, 저메틸화 작용제(hypomethylating agents)가 이러한 환자들에서 한정된 치료효과를 보이면서 사용되지만, 이 경우에도 어떠한 표준치료 옵션도 없다. 안트라사이클린 및/또는 G-CSF(예, FLAG+Ida) 와 함께 플루다라빈 및 시타라빈, 또는 단지 플루다라빈 및 시타라빈이 구조치료(salvage therapy)로서 사용되고 재발된/난치성 AML 내지 SCT 환자에게 사용된다.

ALL 치료에서, 유도 및 통합치료를 위한 다중약제(multiagent) 화학요법 조합 및 이후 유지되는 저강도 치료는 모든 ALL 환자에 대하여 우수한 표준치료요법이다. 유도치료에서 사용되는 것과 유사한 처방에서의 재유도는 오랜 기간 병세 차도가 있는 환자에 대하여 구조치료로서 사용될 수 있다. 단기간의 병세 차도가 있는 환자에 대한 표준 구조치료법은 존재하지 않는다. 최근에, 항체독소들이 조짐이 좋은 효과를 보였으나, 병세 차도는 대부분의 경우에서 짧게 지속된다. 두 번째의 병세 차도에서 줄기세포이식(stem cell transplant, SCT)은 가장 효과적인 치료인 것으로 고려되나, 많은 성인 환자들은 다양한 이류로 SCT에 참여하지 않는다. 플루다라빈은 림프성 질병들에서 효과가 있으며 시타라빈은 ALL에 대한 유도 /강화요법에서 사용된다.

본 연구는 재발된/난치성 AML 또는 ALL에 대한 약제 코엔자임 Q10 단독투여 및 플루다라빈 및 시타라빈과 약제 코엔자임 Q10의 병용투여의 안전성 및 내성을 확인하는 것을 목적으로 한다. 또한, 이러한 1 단계 연구는 개선된 독성가능구간(toxicity probability interval, TPI) 투약량 조사법(dose-finding approach)을 사용하여 이러한 환자 집단에서 코엔자임 Q10 단일치료 및 플루다라빈 및 시타라빈과 코엔자임 Q10의 병용치료의 MTD를 확립하는 것을 목적으로 한다.

인간 임상시험은 백혈병, 구체적으로 재발된 또는 난치성 백혈병 급성 백혈병을 치료하는데 있어서 연속주입되는 코엔자임 Q10 단독치료 또는 화학요법과의 병용치료의 효능을 평가하기 위해 수행된다.

본 연구의 목적은 재발된/난치성 AML 또는 ALL 환자에서 연속주입되는 코엔자임 Q10 단독치료 또는 플루다라빈 및 시타라빈과 코엔자임 Q10 병용치료에 대한 안전성, 독성, 및 약동성을 평가하는 것이다.

첫 번째 목적은 AML 또는 ALL 환자에서 연속주입되는 코엔자임 Q10 단독치료 또는 플루다라빈 및 시타라빈과 코엔자임 Q10 병용치료의 임상적 반응을 결정하는 것을 포함한다.

두 번째 목적은 AML 또는 ALL 환자에서 연속주입되는 코엔자임 Q10 단독치료 또는 플루다라빈 및 시타라빈과 코엔자임 Q10 병용치료의 약력학적 효과를 분석하는 것을 포함한다.

시험적 목적은 각 치료군에 대한 무진행 생존(progression-free survival, PFS) 및 진행시간(time to progression, TTP)을 평가하는 것을 포함한다. 또한, 골수억제는 병용치료군에서 기록되고, 플루다라빈 및 시타라민만으로 이루어진 치료에 대한 과거 데이터와 비교된다.

시험계획

본 연구는 AML 또는 ALL 환자에서 단일치료 또는 병용치료(플루다라빈 및 시타라빈과 함께)로서 투여되는 코엔자임 Q10의 약물제한독성을 조사하기 위한 1a/b 단계의 단일중심(single-center), 개방표지(open-label), 비-무작위(non-randomized), 선량증가(dose-escalation) 연구이다. 본 연구는 치료가 이루어지는 첫 번째 주기 전체(21 일) 및 치료 후 적어도 30 일의 후속조치 동안에 혈액응고 프로필을 자세히 관찰하고, 경험을 얻고, 안전 데이터를 얻기 위하여 단일치료에 등록된 첫 번째 10 명의 환자를 입원하도록 하여 수행한다. 혈소판 개수 및 혈액응고 변수들은 상기 입원환자들에서 매일 확인한다. 혈액응고 데이터 및 비타민 K의 사용과 관련된 정보, 혈장 또는 이외의 중재들은 FDA에 대한 보고서에 요약된다. 만약 혈액응고 이상이 관찰되지만, 메우기(packing) 또는 소작(cauterization)들을 필요로 하는 주요 객혈, 코피와 같은 임상적으로 상당한 출혈이 발생하지 않는다면, 이후 관련 데이터는 FDA로 보낸다. 만약 첫 번째 10 명의 환자의 데이터에 의해 코엔자임 Q10이 안전한 것으로 확인되고 FDA가 승인한다면, 1 주기의 치료 세팅(setting)은 바람직하게는 외래환자로 변경된다. 치료는 본 연구에 등록되는 이후 환자들에 대하여 입원환자 및/또는 외래환자 세팅으로 지속될 수 있다. 혈소판 개수 및 혈액응고는 외래환자 세팅에서 적어도 매주 3 회 관찰되며, 입원환자 세팅에서는 매일 관찰된다.

모든 환자는 1 주기(21 일) 동안 코엔자임 Q10 단일치료를 받은 후, 반응평가를 받는다. 1 주기에 어떤 DLT도 반응하지 않거나 경험하지 않은 환자들은 참을 수 없는 독성의 부재 하에 최대 12 주기 동안의 치료가 진행될 때까지 코엔자임 Q10 단일치료를 지속한다. 단일치료의 각 주기는 21 일이다. 단일치료 1 주기 동안 반응이 없고 어떤 DLT도 경험하지 않은 환자는 등록이 가능한 투여량으로 1 주기의 병용치료를 시작한다. 병용치료의 각 주기는 28 일이다. 1 주기의 병용치료에서 반응이 있고 DLT를 경험하지 않는 환자는 참을 수 없는 독성의 부재 하에 최대 5 주기 동안 통합치료로서 병용치료를 지속할 수 있다. 단일치료 1 주기 또는 병용치료 1 주기 동안 DLT를 경험하는 환자의 치료는 중단된다.

병용치료 중인 환자가 DLT에 대해 평가되는 동안, 단일치료에 대한 투여량 증가는 1 주기 동안의 증가결정규칙(scalation decision rule)를 기반으로 계속될 수 있다. 코엔자임 Q10의 용량은(단일치료 및 병용치료 동안) 현 투약량에서 환자의 DLT 경험을 바탕으로 증가되거나 감소된다. 단일치료시 코엔자임 Q10 투여량에서 보여지는 DLT는 상기 동일한 코엔자임 Q10 투여량으로의 병용치료에도 보여지는 DLT로 고려된다. 만약 24 시간마다 58.7 mg/kg인 첫 번째 투여량이 코엔자임 Q10의 MTD를 초과한다면, 상기 용량은 투약량 레벨 -1(24 시간마다 44 mg/kg)로 감소될 것이다. 본 연구 동안 2 회를 초과하는 투약량 감소는 허용되지 않는다. 최소 투약량은 -2이다(24 시간마다 33 mg/kg).

약동학적(pharmacokinetic, PK) 혈액 및 소변 시료들은 1 주기 뿐만 아니라 이후 주기들에서 코엔자임 Q10 단일치료 또는 병용치료를 받고 있는 모든 환자로부터 채집되었다. 상기 시험으로부터 채집된 혈액 및 골수 시료들은 코엔자임 Q10 활성 마커들 및 이외의 시험적 PD 변수들; PFS, TTP 및 골수억제에 대하여 분석되었다.

환자들의 DLT 경험을 평가하기 위해, 환자들은 2 주기마다 관찰되었다. 각 투여량에서의 독성은 국립암연구소 부작용공통용어기준(CTCAE v4.02)에 따라 등급화된다. 안전감독은 혈액학치, 백혈병, 및 응혈이상에 전문지식을 가진 독립적인 고문으로 구성된 데이타안전검토위원회(Data Safety Monitoring Board, DSMB)에 이루어진다. DSMB는 모든 DLT를 검토하고 확인하며, 안전 및 이전의 투약량 코호트 유래의 PK를 기반으로 적절한 투약량 증가, 감소, 및 수정을 결정한다.

최대 60 명의 환자가 계획된다. 최대 40 명의 환자가 투약량 증가 단계에 등록될 수 있다. 추천되는 확대 단계 투약량의 결정 후에, 상기 코호트는 단일치료 또는 병용치료로 치료되는 환자들을 포함하여 총 20 명의 환자로 확대될 것이다.

주사용 코엔자임 Q10 나노서스펜션은(40 mg/mL) 58.7 mg/kg의 시작용량에서 24 시간 동안 정맥 내로(IV) 투여된다. 코엔자임 Q10의 각각의 투약량은 연속되는 18 일 주입량이다. 연속주입을 위한 대표적인 장치들 및 방법들은 이전 실시예에서 설명된다.

15 mg/m²의 플루다라빈이 12 시간 ± 2 시간마다 30 분 ± 15 분 동안 정맥 주사(IV)된다.

250 mL의 NS에 있는 0.5 g/m²의 시타라빈이 12 시간 ± 2 시간마다 2 시간 ± 20 분동안 정맥 주사(IV)된다.

1 주기에서 코엔자임 Q10 단일치료에 반응하는 환자들에 대하여, 단일치료는 최대 12 주기 동안 또는 어떤 치료중단기준이 충족될 때까지 지속될 수 있다(호중성과립/혈소판 개수변수들은 각 주기 전에 충족되어야 함).

병용치료 중인 환자들에 대하여, 만약 어떤 환자가 CR 또는 Cri를 가진다면, 상기 환자는 병용치료와 함께 추가적인 통합치료를 받을 수 있다(총 5 가지의 추가적인 통합치료). CR/Cri 미만의 반응 또는 어떤 반응도 없는 환자들의 경우, 책임 연구원(primary investigator, PI), 의료감시요원(medical monitor), 및 DSMB 의장에 의해 환자의 매우 큰 관심이 있는 것으로 고려된다면, 상기 환자들은 또 다른 병용치료의 주기를 지속할 수 있다. 만약 이러한 환자가 CR/Cri를 갖는다면, 상기 환자는 병용치료와 함께 추가적인 통합치료(총 4 주기의 추가적인 통합치료)를 받을 수 있다.

환자 기준

환자는 상기 임상시험에 소속되기 위해서는 하기의 기준을 충족해야 한다:

1. 투약량 증가 단계: 어떤 표준치료도 장기간의 병세 차도로 이어질 것으로 기대되지 않는 재발된/난치성 AML 또는 ALL 환자.

확장단계:

2. 0 내지 3의 ECOG 활동도. ECOG 평가는 단일치료 및 병용치료의 1 주기 전에 수행되어야 한다. 1 주기 단일치료 후에 >3의 ECOG 활동도를 가진 환자는 1 주기의 병용치료(참조. 본 연구의 단계 1b로의 등록은 AML 또는 ALL 환자에게 제한될 것이다)를 받기에 적합하지 않을 것이고 최대 2 회의 종래치료(구제치료 1 또는 2) 후에 실패하거나 재발할 것이다. 반응 프로필을 기초로 하여, 확장 코호트는 상기 진단군 중 하위군의 환자들로 제한될 수 있다.

3. 적어도 18 세인 환자.

4. > 3 개월의 기대수명을 가진 환자.

5. 가임 가능성이 있는 여성은(즉, 폐경 전 또는 피임수술 받지 않은 여성) 수용 가능한 피임 방법들(금욕, 자궁내피임기구(intrauterine device, IUD), 경구용 피임약 또는 이중장벽장치(double barrier device))을 사용해야 하고, 연구 치료 시작 전 1 주일 내에 음성의 혈청 또는 소변 임신 테스트를 받아야 한다. 가임 가능성이 있는 성적 파트너가 있는 성적으로 왕성한 남성 또한 치료기간 동안 수용 가능한 피임 방법들을 사용하여야 한다.

6. 급속히 진행되고 있는 질병의 부재 하에, 이전 치료와 연구약물 투여시간 사이의 시간간격은 화학요법에 대해서는 적어도 2 주이거나 시험약제의 경우는 적어도 5 반감기(5 half-lives) 이어야 한다.

7. 이전 화학요법으로 인한 반복되는 독성은, 크레아티닌을 제외하고, > 1 등급이면 안된다 (참조. 포함대상의 기준 8).

8. 등록 전에 정상 한계치 내의 혈청 전해질(칼슘, 마그네슘, 인, 나트륨 및 칼륨을 포함함) (정상 전해질을 유지하기 위한 보충이 허용됨) 및 하기의 임상적 실험값을 가진 환자.

· ≤1.8 mg/dL의 혈청 크레아티닌 또는 > 50 mL/min(Appendix G)의 크레아티닌 청소율.

· ≤ 1.5 mg/dL의 총 빌리루빈

· 정상수치의 상한치(upper limit of normal, ULN)의 2 배 이하의 알라닌 아미노트랜스퍼라아제(ALT) 및 아스파라긴산 아미노전이효소(aspartate aminotransferase, AST).

9. 적절한 혈액응고를 가진 환자: 50,000/mcL의 혈소판 한계값, 및 정상 한계치 내의 프로트롬빈 시간(PT), 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT), 및 국제 정상화 비율(INR).

10. 알려진 중추 신경계(CNS) 질병이 있는 환자는 활성 CNS 질환의 증거가 없는 한 허락된다. 척추 내 화학요법은 환자가 큰 관심을 가진다면 허용된다.

11. 서명된 확인동의서에 제출하거나 제출할 수 있어야 한다.

배제기준은 다음 환자들 포함한다:

1. 제어가 불가능하거나 심각한 응혈이상 또는 객혈, 코피, 혈변배설, 혈뇨, 또는 위장관 출혈과 같은 지난 6 개월 내에 임상적으로 유의미한 출혈병력이 있는 환자.

2. 빌러브란트씨 병 또는 이러한 기타 질병과 같은 알려진 출혈소인이 있는 환자.

3. 저분자 헤파린(low molecular weight heparin, LMWH)을 포함하는 어떤 항응혈제의 치료용량(therapeutic dose) 투여를 필요로 하는 환자. 수반되는 예방용량(prophylactic dose)의 와파린 투여도 금지됨.

4. 비제한적인 예로 연구 규정 준수를 제약하지 않을 비조절성 감염, 증상성 울혈성 심부전(symptomatic congestive heart failure, NYHA III 및 IV 등급), 비조절성 심장부정맥, 또는 정신질병/사회적인 상황을 포함하는 비조절성 병발성 질병(uncontrolled intercurrent illness)이 있는 환자.

5. 이전 3 개월 내의 심근경색, 증상성 관상동맥질환(symptomatic coronary artery disease), 약물치료로 조절되지 않는 부정맥, 또는 비조절성 울혈성 심부전(NYHA III 및 IV 등급)을 포함하는 활동성 심장병(active heart disease)이 있는 환자.

6. 지난 2 주 내 또는 시험용 약물에 대한 5 반감기(half-lives) 내에 화학요법을 받는 환자.

7. 시험용 약물 또는 다른 약물 치료로 인해 부작용들(AEs)로부터 등급 ≤ 1을 회복하지 않은 환자.

8. 임신 또는 수유 중인 환자.

9. 인체 면역 결핍 바이러스(human immunodeficiency virus, HIV)에 대하여 양성인 것으로 알려진 환자. HIV 약물치료에 대한 코엔자임 Q10의 효과는 알려지지 않음. 주의: HIV 테스트는 별도의 자격의 요구하지는 않지만, 이전에 테스트되고 양성이었다면, 환자는 본 연구의 대상으로 부적합하다.

10. 연구 프로토콜을 준수하고 연구원 또는 피지명인에게 충분히 협조하는 것이 불가능하거나 비자발적인 환자

11. HMG-CoA 환원효소 억제제들(statin drugs)을 투여 중인 환자.

12. 디곡신, 디기톡신, 라나토시드 C, 또는 모든 형태의 디기탈리스 알칼로이드를 투여 중인 환자.

13. 약물제한독성(dose-limiting toxicities, DLT) 관찰기간 동안 유지될 수 없는 집락자극인자(colony stimulating factors, CSFs)를 투여 중인 환자.

통계적 방법들

1a/b 단계 시험은 AML 또는 ALL 환자에 대한 잠재적 치료제로서 제공되는 코엔자임 Q10의 단일치료 또는 병용치료(플루다라빈 및 시타라빈과 함께)의 약물제한독성을 조사할 것이다. 모든 환자는 1 주기의 코엔자임 Q10 단일치료를 받고 반응을 평가받는다. 1 주기에서 DLT에 반응하거나 경험하지 않는 환자들에 대하여, 단일치료는 참을 수 없는 독성의 부재 하에 최대 12 주기 동안 진행된다. 반응이 없고 DLT를 경험하지 않는 환자들은 1 주기의 병용치료를 진행할 수 있다. 1 주기의 병용치료에서 반응이 있고 DLT를 경험하지 않는 환자들은 참을 수 없는 독성의 부재 하에 최대 5 주기 동안 통합치료로서 병용치료를 지속할 수 있다. 단일치료 1 주기 또는 병용치료 1 주기 동안 DLT를 경험하는 환자들에 대한 투여는 중단된다.

데이터는 연속적인 변수에 대하여 기술통계학(환자 수, 평균, 중간값, 표준편차, 최소값, 및 최대값)을 사용하고, 이산변수(discrete variables)에 대하여 빈도 및 백분율을 사용하여 요약된다.

1 차 종점은 코엔자임 Q10과 적어도 관련 가능성이 있는 임상적으로 상당한 부작용 또는 비정상적인 실험값으로 정의되고 하기의 어떤 기준을 충족하는 1 주기의 단일치료 또는 1 주기의 병용치료 동안에 발생하는 어떤 투여 제한 독성(DLT)의 존재이다:

· > 7 일 동안의 CTCAE 3 등급 AST(SGOT) 또는 ALT(SGPT)

· 모든 기간의 CTCAE 4 등급 AST(SGOT) 또는 ALT(SGPT)

· 모든 3 등급 또는 3 등급을 초과하는 PT/PTT 이상(abnormality).

· 2 등급 또는 임상적으로 유의미한 출혈이 있는 2 등급을 초과하는 PT/PTT 상승. "임상적으로 유의미한”은 원인요소의 교체, 입원, 또는 수술중재를 요구하는 것으로서 정의된다.

· CTCAE 등급 3 또는 4인 모든 다른 NCI CTCAE 기준.

· 치료가 긴급한 독성으로 인하여 완벽한 1 주기로 회복되는 것이 불가능한 환자(아트리부션(attribution)과는 무관함).

· 백혈병에 대한 증거 없이 치료 시작일부터 42 일 또는 그 이후(6 주)에 백혈병, 즉, < 5%의 골수 세포질에 대한 NCI 기준에 의해 정의되는 것으로서 연장된 골수억제.

· 단일치료 또는 병용치료 동안 연장된 골수억제(즉, >6 주)와 관련된 혈구감소증.

· 1 주기 동안 발생하는 코엔자임 Q10 또는 플루다라빈 및 시타라빈과 병용되는 코엔자임 Q10과 적어도 관련 가능성이 있는 모든 SAE.

< 3 등급의 메스꺼움 및 구토, 탈모증, 연구약물과 관련된 발열, ≥ 3 등급의 전해질 이상(K, Na, Cl, HCO₃, Mg, Ca, 빌리루빈을 포함함)은 DLT로 고려되지 않는다. 백혈병의 증거없이 치료 시작일로부터 42 일 또는 이후(6 주)에 백혈병, 즉, < 5%의 골수 세포질에 대한 NCI 기준에 의해 정의되는 연장된 골수억제 만이 DLT 를 정의하고 MTD를 성립하는 것으로 고려된다. 이외의 혈구감소증들은 본 명세서에서 정의되는 DLT를 구성하지 않는다.

연구약물 노출, 부작용들, 실험실 데이타, 중요한 증상들, ECG, 및 ECOG 활동도를 포함하는 안정성 관찰 및 측정은 본 명세서의 표들과 목록들에서 요약되고 나타낸다. 각 투여량에서의 독성은 국립암연구소 부작용공통용어기준(CTCAE v4.02)에 따라 등급화된다. 코엔자임 Q10 투약량은 현 투약량에서 환자들의 DLT 경험을 기준으로 증가하거나 감소한다. 만약 DLT가 단일치료의 투여량에서 발생한다면, 상기 투여량은 병용치료 환자들에게 적용되지 않을 것이다.

2 차 종점인 반응은 일반적인 분석 방법들에 의해 평가된다. 코엔자임 Q10의 혈장 PK는 단일치료 또는 병용치료의 1 주기 뿐만 아니라 후속되는 주기들에서 코엔자임 Q10 투여를 받은 모든 환자들로부터 채집된 혈액의 혈장농도로부터 계산된다. PK 변수들은 비구획(noncompartmental) 모델들을 사용하여 계산되고, PK 변수들이(C_ave, C_max T_max, AUC₀ _-12, AUC₀ _-23.5, t_1/2, ke, Clp, Clr) 요약되고 제시된다. PK 변수들에 대한 기술통계학(개수, 평균, 중간값, 표준편차, 및 범위)은 투여량에 의해 표로 만들어진다.

시험적 목적은 다음을 포함한다: 시험을 통해 채집된 PD 혈액 및 골수 시료들은 코엔자임 Q10 활성 마커들 및 이외의 시험적 PD 변수들에 대하여 분석된다.

투약량 처방

1 주기 단일치료

코엔자임 Q10의 출발 투여량은 24 시간에 걸쳐 투여되는 58.7mg/kg이고 연속적인 18 일 동안 매일 반복된다. 각 주기의 1 일의(즉, 월요일) 투약량은 총 투약량 부피의 25%인 1 시간 동안 가속된 속도로 투여량과 23 시간에 걸쳐 주입되는 나머지 75% 투약량으로 이루어진다. 이후의 하루 투약량은(1 일부터 18 일까지) 균일하게 24 시간 동안 주입된다(첫 번째 시간에서 투약속도 증가가 없음). 후속되는 코호트들에 대한 투약량은 상기 표 22 "주사용 코엔자임 Q10 나노현탁액의 코호트 투약량"에 나타낸 것처럼 약 25% 증가한다. 책임 연구원은 각 환자에 대한 적절한 투여량을 결정하기 위하여 의료감시요원 및 DSMB과 상의할 것이다.

단일치료의 이후 주기들

만약 환자가 1 주기의 단일치료 후에 CR 또는 Cri를 갖고 DLT를 갖지 않는다면, 상기 환자는 상기 표 22“주사용 코엔자임 Q10 나노현탁액의 코호트 투약량”에 나타낸 것처럼 동일한 투여량에서 추가적인 통합치료(최대 총 12 주기의 단일치료)를 받을 수 있다.

1 주기 병용치료

병용치료 동안의 코엔자임 Q10 투여량은 단일치료에서와 동일할 것이다 (참조. 표 22 “주사용 코엔자임 Q10 나노현탁액의 코호트 투약량”). 플루다라빈 및 시타라빈의 투약량은 하기와 같을 것이다.

· 15mg/m²의 플루다라빈이 5 일 동안(65 세 이상의 환자 또는 ECOG가 3 일때는 4 일 동안) 12 시간 ± 2 시간마다 15 분 내지 30 분 ± 15 분에 걸쳐 정맥 주사된다.

· 250 mL의 NS에 있는 0.5 g/m² 의 시타라빈은 5 일 동안(65 세 이상의 환자 또는 ECOG가 3 일때는 4 일 동안) 12 시간 ± 2 시간 마다 2 시간 ± 20 분에 걸쳐 정맥 주사된다.

· 코엔자임 Q10은 1 일 내지 18 일에 연속주입에 의해 투여된다.

당 분야에서 알려진 방법들을 사용하여, 플루다라빈 및 시타라빈의 투약량은, 기관들의 기능을 기준으로 투약량을 조절하는 것을 제외하곤, 고정된다.

병용치료의 이후 주기들

환자가 병용치료 동안 CR 또는 Cri를 갖는다면, 상기 환자는 병용치료와 함께 추가적인 통합치료(추가적인 총 5 주기의 통합치료)를 받을 수 있다. CR/Cri 보다 적은 반응 또는 반응이 없는 환자들은, 연구책임자(PI), 의료감시요원, 및 DSMB의 의장에 의해 환자의 관심이 큰 것으로 고려된다면, 또 다른 주기의 병용치료를 받을 수 있다. 이러한 환자가 CR/Cri를 갖는다면, 상기 환자는 추가적인 통합치료(추가적인 총 4 주기의 통합치료)를 받을 수 있다.

반응이 있는 환자들에 대하여, 병의 차도 후 주기는 이전 주기 후 호중성과립수가 > 1000 × 10⁹/L로 회복되고 혈소판 개수가 > 100,000 × 10⁹/L로 회복되는 즉시 시작하여야 한다. 반응기준(CR 또는 CRi) 및 이러한 호중성과립/혈소판 변수들을 충족하지 않는 환자는 이러한 변수들이 충족될 때까지 병의 차도 후 치료를 지속할 수 없다.

CR 또는 PR 기준을 충족하지 않지만 기록된 임상적 이득(즉, 안정적인 병변, 수혈 필요성 감소, 삶의 질 개선)을 얻은 환자들은 의료감시요원 및 DSMB 의장과 논의한 후에 최대 4 주기의 병용치료를 지속할 수 있다. 환자들은 유심히 관찰되고 표준 프로토콜로 투여된다. 안전 데이터가 첫 번째 10 명의 입원환자에서 적용 가능하고 FDA 승인이 있을 때까지 어떤 환자도 이 범주의 병용치료에 허용되지 않는다.

치료기간

코엔자임 Q10 단일치료에 대한 반응이 있는 환자들에 대하여, 치료는 최대 12 주기 동안 또는 어떤 치료중단기준이 충족될 때까지 지속될 수 있다.

병용치료로 치료되는 환자들의 경우, 만약 환자가 CR 또는 Cri를 가진다면, 상기 환자는, 호중성과립/혈소판 안전 변수들이 충족되었다면, 화학요법(플루다라빈 및 시타라빈)과 함께 코엔자임 Q10의 추가적인 통합치료를 받을 수 있다(총 추가적인 5 주기의 통합치료).

CR/CRi 미만의 반응이 있거나 어떤 반응이 없는 환자들은, (PI, 의료감시요원, 및 DSMB 의장의 논의 후에)연구자가 환자의 관심이 매우 큰 것으로 본다면, 또 다른 주기의 코엔자임 Q10 병용치료를 받을 수 있다.

본 연구 마지막에, 환자들의 코엔자임 Q10 단일치료 또는 화학치료제들과 병용된 코엔자임 Q10 치료에 대한 반응은 표준기준에 의해 평가된다. 상기 치료처방에 대한 피험자의 이득을 평가하기 위하여, 반응의 빈도, 기간, 및 범위는 모집단 또는 과거 대조군(historical control)과 비교된다. 피험자들의 결과는 본 명세서에서 설명되는 기준을 기초로 하여 임상적으로 적절한 결과(예, 감소된 종양의 양)를 보여주기 위한 증거가 된다. 또한, 피험자들은 본 임상시험에서 사용되는 더 빠른 투여속도에서 4 시간 동안 정맥주사되는 코엔자임 Q10으로 치료되는 피험자들과 비교되는 부작용과 관련하여 평가된다. 증가된 투여기간은 피험자들의 부작용을 감소시켜, 코엔자임 Q10의 치료범위를 증가시키고, 피험자들이 더 많은 용량의 코엔자임 Q10의 투여 및/또는 상당한 부작용들(예, 치료중단 및/또는 본 연구로부터 탈퇴를 필요로 하는 부작용들) 없이 더 많은 용량의 코엔자임 Q10을 투여하도록 한다. 또한, 피험자들은 골수억제(구체적으로, 병용치료 코호트들에서의 골수억제) 평가를 받는다. 본 연구에서, 코엔자임 Q10을 병용한 처방들에서의 골수억제 감소를 확인하기 위하여, 피험자들의 골수억제 수치가 과거 대조군들과 비교된다.

Claims

환자의 암을 치료하기 위한 조성물에 있어서,
상기 조성물은 코엔자임 Q10을 포함하며, 상기 조성물은 적어도 48 시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 상기 환자에게 투여되는 조성물.
환자의 암을 치료하기 위한 조성물에 있어서,
상기 조성물은 코엔자임 Q10을 포함하며, 상기 조성물은 연속적인 정맥주사에 의해 투여되며, 상기 코엔자임 Q10은 두 가지 이상의 상이한 속도로 투여되는 조성물.
제2항에 있어서, 상기 코엔자임 Q10은 제1 속도 및 제2 속도에서 연속적으로 투여되고, 상기 제1 속도는 상기 제2 속도보다 빠른 것을 특징으로 하는 조성물
제3항에 있어서, 코엔자임 Q10은 상기 제2 속도 후에 제3 속도에서 더 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제4항에 있어서, 상기 제3 속도는 상기 제1 속도보다는 느리고 상기 제2 속도보다는 빠른 것을 특징으로 하는 조성물.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코엔자임 Q10은 상기 제1 속도에서 1시간 동안, 0.5 시간 내지 3 시간 동안, 또는 0.5 시간 내지 2 시간 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 속도에서의 상기 투여 및 상기 제2 속도에서의 상기 투여를 포함하는 총 시간은 24 시간, 48 시간, 또는 72 시간인 것을 특징으로 하는 조성물.
제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코엔자임 Q10은 적어도 48 시간 동안, 적어도 72시간 동안, 적어도 96시간 동안 또는 적어도 144시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연속적인 정맥주사는 1 주일에 1 회 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연속주입은 1 주일에 2 회 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제3항에 있어서, 상기 제1 속도는 3.1 mg/kg/hr 이하, 4.2 mg/kg/hr, 5.5 mg/kg/hr 이하, 7.4 mg/kg/hr 이하, 8.3 mg/kg/hr 이하, 9.2 mg/kg/hr 이하, 11.0 mg/kg/hr 이하, 11.2 mg/kg/hr 이하, 14 mg/kg/hr 이하, 14.5 mg/kg/hr 이하, 18.0 mg/kg/hr 이하, 18.4 mg/kg/hr 이하, 19.6 mg/kg/hr 이하, 22.9 mg/kg/hr 이하, 26.0 mg/kg/hr 이하, 28.7 mg/kg/hr 이하, 또는 35.8 mg/kg/hr 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
환자의 암을 치료하기 위한 조성물에 있어서,
상기 조성물은 코엔자임 Q10을 포함하며,
(a) 상기 조성물은 두 가지 이상의 상이한 속도로 연속적인 정맥주사에 의해 상기 환자에게 투여되며;
(b) 상기 환자의 혈액응고 감소가 관찰되며; 및
(c) 혈액응고가 감소된 것으로 확인된 환자에게 코엔자임 Q10의 치료를 중단하는 조성물.
환자의 암을 치료하기 위한 조성물에 있어서,
상기 조성물은 코엔자임 Q10을 포함하며,
(a) 상기 조성물은 두 가지 이상의 상이한 속도로 연속적인 정맥주사에 의해 상기 환자에게 투여되고;
(b) 환자의 혈액응고 감소가 관찰되며;
(c) 혈액응고가 감소된 것으로 확인된 환자에게 혈액응고를 높이기 위한 약제를 투여하며;
(d) 상기 환자가 정상적인 혈액응고를 갖는 것을 확인되며; 및
(e) 상기 코엔자임 Q10 치료가 지속되는 조성물.
환자의 암을 치료하기 위한 조성물에 있어서,
상기 조성물은 코엔자임 Q10을 포함하며,
(a) 상기 조성물은 두 가지 이상의 상이한 속도로 연속적인 정맥주사에 의해 상기 환자에 투여되며;
(b) 상기 환자의 혈액응고 감소가 관찰되며; 및
(c) 정상적인 혈액응고를 갖는 것으로 확인된 환자에게 코엔자임 Q10 치료가 지속되는 조성물.
환자의 암을 치료하기 위한 조성물에 있어서,
상기 조성물은 코엔자임 Q10을 포함하며,
(a) 상기 조성물은 적어도 48 시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 상기 환자에게 투여되며;
(b) 상기 환자의 혈액응고 감소가 관찰되며; 및
(c) 혈액응고가 감소된 것으로 확인된 환자에게 코엔자임 Q10의 치료가 중단되는 조성물.
환자의 암을 치료하기 위한 조성물에 있어서,
상기 조성물은 코엔자임 Q10을 포함하며,
(a) 상기 조성물은 적어도 48 시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 상기 환자에게 투여되며;
(b) 상기 환자의 혈액응고 감소가 관찰되며;
(c) 혈액응고가 감소된 것으로 확인된 환자에게 혈액응고를 높이기 위한 약제가 투여되며;
(d) 상기 환자가 정상적인 혈액응고를 갖는 것으로 확인되며; 및
(e) 상기 코엔자임 Q10의 치료가 지속되는 조성물.
제13항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액응고를 높이기 위한 상기 약제는 비타민 K를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
환자의 암을 치료하기 위한 조성물에 있어서,
상기 조성물은 코엔자임 Q10을 포함하며,
(a) 상기 조성물은 적어도 48 시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 상기 환자에게 투여되며;
(b) 상기 환자의 혈액응고 감소가 관찰되며; 및
(c) 정상적인 혈액응고를 갖는 것으로 확인된 환자에게 코엔자임 Q10의 치료가 지속되는 조성물.
제12항 내지 제16항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감소된 혈액응고에서의 INR은 2 보다 높고 혈소판 한계값은 50,000/uL보다 작으며, 상기 정상적인 혈액응고에서의 INR은 2 이하이고 혈소판 한계값은 적어도 50,000/uL인 것을 특징으로 하는 조성물.
제12항 내지 제16항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감소된 혈액응고에서의 INR은 3보다 높고, 상기 정상적인 혈액응고에서의 INR은 3 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
제12항 내지 제16항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코엔자임 Q10은 적어도 72 시간 동안, 적어도 96시간 동안 또는 적어도 144시간 동안 연속적인 정맥주사에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제12항 내지 제16항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연속적인 정맥주사는 1 주일에 1회 또는 2 회 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
환자의 암을 치료하기 위한 조성물에 있어서,
상기 조성물은 코엔자임 Q10을 포함하며,
(a) 상기 조성물은 96 시간 동안의 연속적인 정맥주사에 의해 상기 환자에게 투여되고,
(b) 상기 조성물은 제1 속도, 제2 속도, 및 제3 속도로 연속적으로 투여되고,
(c) 상기 제1 속도는 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여되는 최고 투여속도이고;
(d) 상기 제2 속도는 상기 연속적인 정맥주사의 2 내지 48 동안 투여되는 최저 투여속도이고; 그리고
(e) 상기 제3 속도는 상기 제1 속도와 상기 제2 속도의 중간속도이고, 상기 연속적인 정맥주사의 49 내지 96 시간 동안 투여되는 조성물.
환자의 암을 치료하기 위한 조성물에 있어서,
상기 조성물은 코엔자임 Q10을 포함하며,
(a) 상기 조성물은 연속적인 정맥주사에 의해 144 시간 동안 투여되고,
(b) 상기 조성물은 제1 속도, 제2 속도, 및 제3 속도로 연속적으로 투여되고,
(c) 상기 제1 속도는 상기 연속적인 정맥주사의 처음 1 시간 동안 투여되는 최고 투여속도이고;
(d) 상기 제2 속도는 상기 연속적인 정맥주사의 2 내지 72 동안 투여되는 최저 투여속도이고; 그리고
(e) 상기 제3 속도는 상기 제1 속도와 상기 제2 속도의 중간속도이고, 상기 연속적인 정맥주사의 73 내지 144 시간 동안 투여되는 조성물.
제23항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 속도는 3.1 mg/kg/hr 이하, 4.2 mg/kg/hr 이하, 5.5 mg/kg/hr 이하, 7.4 mg/kg/hr 이하, 8.3 mg/kg/hr 이하, 9.2 mg/kg/hr 이하, 11.0 mg/kg/hr 이하, 11.2 mg/kg/hr 이하, 14.0 mg/kg/hr 이하, 14.5 mg/kg/hr 이하, 18.0 mg/kg/hr 이하, 18.4 mg/kg/hr 이하, 19.6 mg/kg/hr 이하, 22.9 mg/kg/hr 이하, 26.0 mg/kg/hr 이하, 28.7 mg/kg/hr 이하, 및 35.8 mg/kg/hr 이하로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제23항에 있어서, 상기 코엔자임 Q10은 50 mg/kg/48 hr의 용량 및 4.2 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 66 mg/kg/48 hr의 용량 및 5.5 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 88 mg/kg/48 hr의 용량 및 7.4 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 110 mg/kg/48 hr의 용량 및 9.2 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 137 mg/kg/48 hr의 용량 및 11 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 171 mg/kg/48 hr의 용량 및 14 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 215 mg/kg/48 hr의 용량 및 18 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 및 40 mg/kg/48 hr 내지 250 mg/kg/48 hr의 용량 및 3.4 mg/kg/hr 내지 21 mg/kg/hr 의 상기 제1 속도로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제24항에 있어서, 상기 코엔자임 Q10은 38 mg/kg/72 hr의 용량 및 3.1 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 50 mg/kg/72 hr의 용량 및 4.1 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 66 mg/kg/72 hr의 용량 및 5.4 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 88 mg/kg/72 hr의 용량 및 7.2 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 110 mg/kg/72 hr의 용량 및 9.0 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 137 mg/kg/72 hr의 용량 및 11.2 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 171 mg/kg/72 hr의 용량 및 14.0 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 215 mg/kg/72 hr의 용량 및 17.6 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 및 38 mg/kg/72 hr 내지 250 mg/kg/72 hr의 용량 및 3.1 mg/kg/hr 내지 21 mg/kg/hr 의 상기 제1 속도로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
환자의 암을 치료하기 위한 조성물에 있어서,
상기 조성물은 코엔자임 Q10을 포함하며,
(a) 상기 조성물을 연속적인 정맥주사에 의해 18 일 동안 상기 환자에게 투여하며,
(b) 상기 조성물은 제1 속도, 제2 속도, 및 제3 속도로 연속적으로 투여되고,
(c) 상기 제1 속도는 상기 연속적인 정맥주사의 1 일의 1 시간 동안 투여되는 최고 투여속도이고;
(d) 상기 제2 속도는 상기 연속적인 정맥주사의 1일의 2 내지 24 시간 동안 투여되는 최저 투여속도이고; 그리고
(e) 상기 제3 속도는 상기 제1 속도와 상기 제2 속도의 중간속도이고, 상기 연속적인 정맥주사의 2 내지 17일 동안 투여되는 조성물.
제25항에 있어서, 상기 제1 속도는 4.2 mg/kg/hr 이하, 5.5 mg/kg/hr 이하, 7.4 mg/kg/hr 이하, 8.3 mg/kg/hr 이하, 9.2 mg/kg/hr 이하, 11.0 mg/kg/hr 이하, 14.5 mg/kg/hr 이하, 18.4 mg/kg/hr 이하, 19.6 mg/kg/hr 이하, 22.9 mg/kg/hr 이하, 26.0 mg/kg/hr 이하, 28.7 mg/kg/hr 이하, 및 35.8 mg/kg/hr 이하로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제28항에 있어서, 상기 코엔자임 Q10은 33 mg/kg/24 hr의 용량 및 8.3 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 44 mg/kg/24 hr의 용량 및 11 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 58.7 mg/kg/24 hr의 용량 및 14.7 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 73.4 mg/kg/24 hr의 용량 및 18.4 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 91.7 mg/kg/24 hr의 용량 및 22.9 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 114.6 mg/kg/24 hr의 용량 및 28.7 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 143.3 mg/kg/24 hr의 용량 및 35.8 mg/kg/hr의 상기 제1 속도, 및 30 mg/kg/24 hr 내지 170 mg/kg/24 hr의 용량 및 7.5 mg/kg/hr 내지 42.5 mg/kg/hr의 상기 제1 속도로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제28항에 있어서, 상기 연속주입의 1 내지 48 시간 동안 투여되는 전체 코엔자임 Q10의 20 내지 30%는 상기 연속주입의 처음 1 시간 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제5항, 제11항 내지 제16항, 제18항, 제23항, 제24항 및 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코엔자임 Q10은 추가 약제와 함께 투여되며,
상기 추가 약제는 젬시타빈(gemcitabine), 류코보린(leucovorin), 도세탁셀(docetaxel), 플루다라빈(fludarabine), 시타라빈(cytarabine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 파클리탁셀(paclitaxel), 부슬판(busulfan), 메토트렉세이트(methotrexate), 다우노마이신(daunomycin), 독소루비신(doxorubicin), 멜파란(melphalan), 클라드리빈(cladribine), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴vincristine, 클로람부실(chlorambucil), 타목시펜(tamoxifen), 택솔(taxol), 캠토테신(camptothecin), 악티노마이신 D(actinomycin-D), 마이토마이신 C(mitomycin C), 콤브레타스타틴(combretastatin), 시스플라틴(cisplatin), 에토포시드(etoposide), 베라파밀(verapamil), 포도필로톡신(podophyllotoxin), 및 5-플루오로우라실(5-fluorouracil) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제32항에 있어서, 상기 추가 약제의 부작용은, 상기 추가 약제와 함께 코엔자임 Q10을 연속주입에 의해 투여받지 않은 환자들과 비교하여, 상기 추가 약제와 함께 코엔자임 Q10을 연속주입에 의해 투여받은 환자들에게서 제한되거나 감소하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제33항에 있어서, 상기 부작용은 골수억제인 것을 특징으로 하는 조성물.
제33항에 있어서, 상기 부작용은 심독성인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제5항, 제11항 내지 제16항, 제18항, 제23항, 제24항 및 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 고형 종양을 포함하는 조성물.
제36항에 있어서, 상기 고형 종양은 상피성암, 흑색종, 육종, 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제36항에 있어서, 상기 고형 종양은 유방암, 방광암, 결장암, 직장암, 자궁내막암, 신장암, 폐암, 흑색종, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 피부암, 골암, 뇌종양, 자궁암, 간암, 위암, 구강암, 신경아세포종, 고환암, 자궁암, 갑상선암, 및 외음부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제36항에 있어서, 상기 고형 종양은 삼중음성 유방암(triple negative breast cancer) 을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제38항에 있어서, 상기 피부암은 흑색종, 편평상피암, 및 피부T세포림프종(cutaneous T-cell lymphoma, CTCL) 을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제5항, 제11항 내지 제16항, 제18항, 제23항, 제24항 및 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 백혈병을 포함하는 조성물.
제41항에 있어서, 상기 백혈병은 급성 림프성 백혈병(acute lymphocytic leukemia, ALL), 급성 골수 백혈병(acute myelogenous leukemia, AML), 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL), 및 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia, CML), 모양세포성 백혈병(hairy cell leukemia, HCL), T-세포 전림프구성 백혈병(T-cell prolymphocytic leukemia, T-PLL), 거대과립림프구성백혈병(large granular lymphocytic leukemia), 및 성인T세포백혈병(adult T-cell leukemia) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제41항에 있어서, 상기 백혈병은 급성 백혈병인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항, 제2항, 제12항 내지 제18항, 제23항, 제24항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코엔자임 Q10은 10 mg/kg/1 일(24 시간) 내지 150 mg/kg/1 일(24 시간)의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항, 제2항, 제12항 내지 제18항, 제23항, 제24항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코엔자임 Q10은 11.8 mg/kg/1 일(24 시간), 12.5 mg/kg/1 일(24 시간), 14.4 mg/kg/1 일(24 시간), 15.6 mg/kg(24 시간), 16.5 mg/kg/1 일(24 시간), 19 mg/kg/1 일(24 시간), 20.4 mg/kg/1 일(24 시간), 22 mg/kg/1 일(24 시간), 25 mg/kg/1 일(24 시간), 27.5 mg/kg/1 일(24 시간), 29.3 mg/kg/1 일(24 시간), 33 mg/kg/1 일(24 시간), 34.2 mg/kg/1 일(24 시간), 36.7 mg/kg/1 일(24 시간), 41.7 mg/kg/1 일(24 시간), 42.8 mg/kg/1 일(24 시간), 44 mg/kg/1 일(24 시간), 45.7 mg/kg/1 일(24 시간), 51.9 mg/kg/1 일(24 시간), 53.8 mg/kg/1 일(24 시간), 55 mg/kg/1 일(24 시간), 57 mg/kg/1 일(24 시간), 58.7 mg/kg/1 일(24 시간), 64.8 mg/kg/1 일(24 시간), 66.7 mg/kg/1 일(24 시간), 68.5 mg/kg/1 일(24 시간), 71.7 mg/kg/1 일(24 시간), 73.4 mg/kg/1 일(24 시간), 81.5 mg/kg/1 일(24 시간), 85.5 mg/kg/1 일(24 시간), 91.7 mg/kg/1 일(24 시간), 107.5 mg/kg/1 일(24 시간), 114.6 mg/kg/1 일(24 시간), 및 143.3 mg/kg/1 일(24 시간)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항, 제2항, 제12항 내지 제18항, 제23항, 제24항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코엔자임 Q10은 38 mg/kg/1 주, 50 mg/kg/1 주, 66 mg/kg/1 주, 76 mg/kg/1 주, 88 mg/kg/1 주, 100 mg/kg/1 주, 110 mg/kg/1 주, 132 mg/kg/1 주, 137 mg/kg/1 주, 171 mg/kg/1 주, 176 mg/kg/1 주, 215 mg/kg/1 주, 220 mg/kg/1 주, 274 mg/kg/1 주, 342 mg/kg/1 주, 및 430 mg/kg/1 주로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항, 제2항 및 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코엔자임 Q10의 연속적인 정맥주사는 상기 투여의 처음 1 시간 동안 더 빠른 속도로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제5항, 제11항 내지 제16항, 제18항, 제23항, 제24항 및 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 0.1% 내지 20% w/v의 코엔자임 Q10을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제5항, 제11항 내지 제16항, 제18항, 제23항, 제24항 및 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 적절한 혈액응고를 갖는 것으로 선택되는 조성물.
제49항에 있어서, 상기 적절한 혈액응고는 50,000/mcL의 혈소판 한계값 및 정상 한계치 내의 프로트롬빈 시간(prothrombin time, PT), 부분 트롬보플라스틴 시간(partial thromboplastin time, PTT), 및 국제 정상화 비율(international normalized ratio, INR)을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제5항, 제11항 내지 제16항, 제18항, 제23항, 제24항 및 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 증상 또는 특징을 보이지 않는 것을 특징으로 하는 조성물:
(a) HMG-CoA 환원효소 억제제들을 복용 중인 환자;
(b) 디곡신(digoxin), 디기톡신, 라나토시드 C(lanatoside C), 또는 모든 형태의 디기탈리스 알칼로이드(digitalis alkaloid)를 복용 중인 환자;
(c) 제어가 불가능 하거나 심각한 응혈이상 또는지난 6 개월 내에 임상적으로 유의미한 출혈 병력이 있는 환자;
(d) 객혈, 코피, 혈변배설, 혈뇨, 또는 위장관 출혈 중 적어도 하나의 증상을 가진 환자;
(e) 출혈에 대한 소인을 가진 환자;
(f) 항응혈제를 복용해 온 환자;
(g) 임상적으로 유의미한 출혈과 함께 3 등급 이상의 혈소판 감소증이 있는 환자;
(h) 4 등급 이상의 혈액학적 독성이 있는 환자;
(i) 임상적으로 유의미한 출혈과 함께 2 등급의 INR/PTT 상승을 보이는 환자; 및
(j) 3 등급의 INR/PTT 이상을 보이는 환자.
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