KR102352637B1 - 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 또는 그 용매화물의 결정 - Google Patents
피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 또는 그 용매화물의 결정 Download PDFInfo
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Abstract
우수한 CDK4/6 저해 활성을 갖는 신규의 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체의 결정을 제공한다.
식 (I) 로 나타내는 화합물의 결정.
식 중, R1 은 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내고, R2 는 수소 원자 또는 옥소기를 나타내고, L 은 단결합 또는 C1-3 알킬렌기를 나타내고, X 는 CH 또는 N 을 나타낸다.
식 (I) 로 나타내는 화합물의 결정.
식 중, R1 은 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내고, R2 는 수소 원자 또는 옥소기를 나타내고, L 은 단결합 또는 C1-3 알킬렌기를 나타내고, X 는 CH 또는 N 을 나타낸다.
Description
본 발명은, 사이클린 의존성 키나아제 4 및/또는 사이클린 의존성 키나아제 6 (이하, 「CDK4/6」이라고도 한다.) 에 대한 저해 활성을 가져, 예를 들어 관절 류머티즘, 동맥경화증, 폐섬유증, 뇌경색증 및/혹은 암의 예방 또는 치료에 유용한 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 또는 그 용매화물의 결정에 관한 것이다.
CDK4/6 저해제는, 암, 심혈관장애, 신장병, 특정 감염증 및 자기면역질환을 포함하는 이상 세포 증식이 원인인 여러 가지 질환을 치료하기 위해서 사용할 수 있다. 예를 들어 관절 류머티즘, 동맥경화증, 폐섬유증, 뇌경색증, 암의 치료에 유효한 것이 기대된다. 이와 같은 증례에 있어서, CDK 저해를 통한 세포 주기, 세포 증식 억제가 유효한 것은 이하와 같은 기술적 지견에 근거한다.
관절 류머티즘에 있어서는 활막 세포의 과증식에 의한 판누스의 형성이 알려져 있고, CDK4/6 저해제를 동물에 투여함으로써, 개선되는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 1). 또, 관절 류머티즘 환자 유래 활막 세포에 있어서는 CDK4-사이클린 D 복합체에 의해, MMP3 산생도 제어되고 있고, CDK4/6 의 활성을 부 (負) 로 제어함으로써, 증식뿐만 아니라, MMP3 산생이 억제되는 것도 보고되어 있다 (비특허문헌 2).
이상의 점으로부터, CDK4/6 저해제는, 관절 류머티즘에 대해 활막 세포 증식 억제 효과와 함께 연골 보호 효과도 기대할 수 있다.
마우스의 폐섬유증의 모델에 있어서는, 아데노바이러스 벡터에 의한 세포 주기 저해 단백질 p21 의 발현 유도가 유효한 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 3).
래트의 뇌경색 모델에 있어서는, 국소의 허혈에 의한 신경세포사에 수반하여 사이클린 D1/CDK4 레벨이 향상되는 것이 알려져 있고, 비선택적 CDK 저해제인 플라보피리돌의 투여에 의해 신경세포사가 억제되는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 4).
사이클린 D-CDK4/6-INK4a-Rb 경로는, 암의 세포 증식에 유리해지도록 어느 인자의 이상, 예를 들어 기능적 p16INK4a 의 결실이나 사이클린 D1 고발현, CDK4 고발현, 기능적 Rb 의 결실 등이 인간의 암에 있어서 고빈도로 검출되고 있다 (비특허문헌 5). 이들은, 모두 G1 기로부터 S 기로의 진행을 촉진하는 방향으로의 이상이고, 이 경로가 암화 또는 암세포의 이상 증식에 있어서 중요한 역할을 담당하고 있는 것은 분명하다.
CDK4/6 저해제는, 특히 CDK4/6 키나아제 활성을 활성화하는 유전자에 이상이 있는 종양, 예를 들어 사이클린 D 의 전좌가 있는 암, 사이클린 D 의 증폭이 있는 암, CDK4 나 CDK6 의 증폭 또는 과잉 발현이 있는 암, p16 불활성화가 있는 암에 대해 유효해질 수 있다. 또, 그 결함이 사이클린 D 의 존재량의 증가를 가져오는 사이클린 D 의 상류 조절 인자에 있어서 유전자 이상이 있는 암의 치료에 유용해질 수 있어, 치료 효과를 기대할 수도 있다.
실제, CDK4/6 활성을 저해하는 화합물을 합성하는 시도가 이루어져, 당분야에서 많은 화합물이 개시되어 있고, 유암을 비롯한 복수의 암에 있어서 임상시험이 실시되고 있다 (비특허문헌 6).
대부분의 급성 및 중증의 방사선 요법이나 화학 요법의 독성은, 간세포 및 전구세포에의 효과를 통해서이다. CDK4/6 저해제에 의해 휴지 상태가 된 조혈간세포 및 전구세포는, 방사선 요법이나 화학 요법에 의한 세포 독성으로부터 방호된다. 저해제 처리가 정지된 후, 조혈간세포 및 전구세포 (HSPC) 는, 일시적 휴지 기간으로부터 회복하고, 그 후 정상적으로 기능하기 때문에, CDK4/6 저해제를 사용한 화학 요법 저항성은, 현저한 골수 방호를 제공한다고 기대된다 (비특허문헌 7).
이상으로부터, CDK4/6 저해제는, 예를 들어 관절 류머티즘, 동맥경화증, 폐섬유증, 뇌경색증, 암의 치료, 골수 방호에 유용하고, 특히 관절 류머티즘, 암의 치료, 골수 방호에 유효한 것이 기대된다.
CDK4/6 을 포함하는 CDK 저해제로는 특허문헌 1 및 2 가 알려져 있다.
Taniguchi, K 등, Nature Medicine, 1999년, 제5권, 760 - 767 페이지
Nonomura, Y 등, Arthritis & Rheumatology, 2006년 7월, 제54권, 제7호, 2074 - 83 페이지
Inoshima, I 등, American Journal Physiology : Lung Cellular and Molecular Physiology, 2004년, 제286권, L727 - L733 페이지
Osuga, H 등, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2000년, 제97권, 10254 - 10259 페이지
Weinberg, R, Science, 1991년, 제254권, 1138 - 1146 페이지
Guha, M, Nature Biotechnology, 2013년 3월, 제31권, 제3호, 187 페이지
Johnson, S 등, Journal of Clinical Investigation, 2010년, 제120권, 제7호, 2528 - 2536 페이지
본 발명의 목적은, 우수한 CDK4/6 저해 활성을 갖는 신규의 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 또는 그 용매화물의 결정을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 목적으로 예의 연구한 결과, 특정 구조의 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체가, 특히 우수한 CDK4/6 저해 활성을 갖는 것을 알아냈다.
또한 본 발명자들은, 그들 화합물의 일부에, 화학적으로 안정적이고, 또한 의약 원약으로서 적합한 구조의 결정이 존재하는 것을 알아냈다.
즉 본 발명은, 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 용매화물의 결정이다.
[화학식 1]
식 중, R1 은 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내고, R2 는 수소 원자 또는 옥소기를 나타내고 (옥소기의 경우, R2 는 이중 결합으로 피페라진 고리에 결합하고 있다.), L 은 단결합 또는 C1-3 알킬렌기를 나타내고, X 는 CH 또는 N 을 나타낸다.
본 발명에 의해, 우수한 CDK4/6 저해 활성을 갖고, 예를 들어 관절 류머티즘, 동맥경화증, 폐섬유증, 뇌경색증 및/혹은 암의 예방약 또는 치료약으로서 유용한 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 또는 그 용매화물의 결정이 제공된다.
본 발명의 결정은, 의약품 제조용 원체로서 사용할 수 있다.
[도 1] 도 1 은, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 D 정 (晶) 의 분말 X 선 회절 스펙트럼이다.
[도 2] 도 2 는, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 A 정의 분말 X 선 회절 스펙트럼이다.
[도 3] 도 3 은, 1-(6-((6-((1R)-1-메톡시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리다질)피페라진의 A 정의 분말 X 선 회절 스펙트럼이다.
[도 4] 도 4 는, 1-(6-((6-((1R)-1-메톡시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리다질)피페라진의 B 정의 분말 X 선 회절 스펙트럼이다.
[도 5] 도 5 는, (R)-N8-이소프로필-6-(1-메톡시에틸)-N2-(5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민의 A 정의 분말 X 선 회절 스펙트럼이다.
[도 6] 도 6 은, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 B 정의 분말 X 선 회절 스펙트럼이다.
[도 7] 도 7 은, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 디메틸술폭사이드화물의 결정 (C 정) 의 분말 X 선 회절 스펙트럼이다.
[도 8] 도 8 은, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 I 정의 분말 X 선 회절 스펙트럼이다.
[도 9] 도 9 는, 1-(6-((6-((1R)-1-메톡시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리다질)피페라진의 C 정의 분말 X 선 회절 스펙트럼이다.
[도 10] 도 10 은, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 D 정의 적외 흡수 스펙트럼이다.
[도 11] 도 11 은, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 A 정의 적외 흡수 스펙트럼이다.
[도 12] 도 12 는, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 디메틸술폭사이드화물의 결정 (C 정) 의 적외 흡수 스펙트럼이다.
[도 13] 도 13 은, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 I 정의 적외 흡수 스펙트럼이다.
[도 14] 도 14 는, 1-(6-((6-((1R)-1-메톡시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리다질)피페라진의 A 정의 적외 흡수 스펙트럼이다.
[도 15] 도 15 는, 1-(6-((6-((1R)-1-메톡시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리다질)피페라진의 C 정의 적외 흡수 스펙트럼이다.
[도 16] 도 16 은, (R)-N8-이소프로필-6-(1-메톡시에틸)-N2-(5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민의 A 정의 적외 흡수 스펙트럼이다.
[도 17-1] 도 17 은, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 D 정의 고체 NMR 스펙트럼 (13C) 이고, 도 17-1 은 6500 Hz 모드, 도 17-2 는 14000 Hz 모드를 나타낸다.
[도 17-2] 상기와 동일.
[도 18] 도 18 은, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 D 정의 고체 NMR 스펙트럼 (15N) 이다.
[도 19-1] 도 19 는, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 A 정의 고체 NMR 스펙트럼 (13C) 이고, 도 19-1 은 6500 Hz 모드, 도 19-2 는 14000 Hz 모드를 나타낸다.
[도 19-2] 상기와 동일.
[도 20] 도 20 은, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 A 정의 고체 NMR 스펙트럼 (15N) 이다.
[도 21-1] 도 21 은, 1-(6-((6-((1R)-1-메톡시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리다질)피페라진의 A 정의 고체 NMR 스펙트럼 (13C) 이고, 도 21-1 은 6500 Hz 모드, 도 21-2 는 14000 Hz 모드를 나타낸다.
[도 21-2] 상기와 동일.
[도 22] 도 22 는, 1-(6-((6-((1R)-1-메톡시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리다질)피페라진의 A 정의 고체 NMR 스펙트럼 (15N) 이다.
[도 23-1] 도 23 은, (R)-N8-이소프로필-6-(1-메톡시에틸)-N2-(5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민의 A 정의 고체 NMR 스펙트럼 (13C) 이고, 도 23-1 은 6500 Hz 모드, 도 23-2 는 14000 Hz 모드를 나타낸다.
[도 23-2] 상기와 동일.
[도 24] 도 24 는, (R)-N8-이소프로필-6-(1-메톡시에틸)-N2-(5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민의 A 정의 고체 NMR 스펙트럼 (15N) 이다.
[도 2] 도 2 는, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 A 정의 분말 X 선 회절 스펙트럼이다.
[도 3] 도 3 은, 1-(6-((6-((1R)-1-메톡시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리다질)피페라진의 A 정의 분말 X 선 회절 스펙트럼이다.
[도 4] 도 4 는, 1-(6-((6-((1R)-1-메톡시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리다질)피페라진의 B 정의 분말 X 선 회절 스펙트럼이다.
[도 5] 도 5 는, (R)-N8-이소프로필-6-(1-메톡시에틸)-N2-(5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민의 A 정의 분말 X 선 회절 스펙트럼이다.
[도 6] 도 6 은, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 B 정의 분말 X 선 회절 스펙트럼이다.
[도 7] 도 7 은, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 디메틸술폭사이드화물의 결정 (C 정) 의 분말 X 선 회절 스펙트럼이다.
[도 8] 도 8 은, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 I 정의 분말 X 선 회절 스펙트럼이다.
[도 9] 도 9 는, 1-(6-((6-((1R)-1-메톡시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리다질)피페라진의 C 정의 분말 X 선 회절 스펙트럼이다.
[도 10] 도 10 은, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 D 정의 적외 흡수 스펙트럼이다.
[도 11] 도 11 은, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 A 정의 적외 흡수 스펙트럼이다.
[도 12] 도 12 는, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 디메틸술폭사이드화물의 결정 (C 정) 의 적외 흡수 스펙트럼이다.
[도 13] 도 13 은, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 I 정의 적외 흡수 스펙트럼이다.
[도 14] 도 14 는, 1-(6-((6-((1R)-1-메톡시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리다질)피페라진의 A 정의 적외 흡수 스펙트럼이다.
[도 15] 도 15 는, 1-(6-((6-((1R)-1-메톡시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리다질)피페라진의 C 정의 적외 흡수 스펙트럼이다.
[도 16] 도 16 은, (R)-N8-이소프로필-6-(1-메톡시에틸)-N2-(5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민의 A 정의 적외 흡수 스펙트럼이다.
[도 17-1] 도 17 은, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 D 정의 고체 NMR 스펙트럼 (13C) 이고, 도 17-1 은 6500 Hz 모드, 도 17-2 는 14000 Hz 모드를 나타낸다.
[도 17-2] 상기와 동일.
[도 18] 도 18 은, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 D 정의 고체 NMR 스펙트럼 (15N) 이다.
[도 19-1] 도 19 는, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 A 정의 고체 NMR 스펙트럼 (13C) 이고, 도 19-1 은 6500 Hz 모드, 도 19-2 는 14000 Hz 모드를 나타낸다.
[도 19-2] 상기와 동일.
[도 20] 도 20 은, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 A 정의 고체 NMR 스펙트럼 (15N) 이다.
[도 21-1] 도 21 은, 1-(6-((6-((1R)-1-메톡시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리다질)피페라진의 A 정의 고체 NMR 스펙트럼 (13C) 이고, 도 21-1 은 6500 Hz 모드, 도 21-2 는 14000 Hz 모드를 나타낸다.
[도 21-2] 상기와 동일.
[도 22] 도 22 는, 1-(6-((6-((1R)-1-메톡시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리다질)피페라진의 A 정의 고체 NMR 스펙트럼 (15N) 이다.
[도 23-1] 도 23 은, (R)-N8-이소프로필-6-(1-메톡시에틸)-N2-(5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민의 A 정의 고체 NMR 스펙트럼 (13C) 이고, 도 23-1 은 6500 Hz 모드, 도 23-2 는 14000 Hz 모드를 나타낸다.
[도 23-2] 상기와 동일.
[도 24] 도 24 는, (R)-N8-이소프로필-6-(1-메톡시에틸)-N2-(5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민의 A 정의 고체 NMR 스펙트럼 (15N) 이다.
본 발명의 결정은, 분말 X 선 회절 스펙트럼 (XRD), 시차주사 열량 분석 (DSC), 푸리에 변환 적외 흡수 스펙트럼 (이하 「적외 흡수 스펙트럼」이라고 한다.) 및/또는 고체 NMR 스펙트럼 등에 의해 특징지어진다. 이들 결정의 분말 X 선 회절 (XRD) 스펙트럼은 특징적인 패턴을 나타내고, 각각의 결정은 특이적인 회절각 2θ 의 값을 갖는다. 이들 결정은 시차주사 열량 분석 (DSC) 에 있어서도, 각각에 특징적인 열거동을 나타낸다. 이들 결정의 적외 흡수 스펙트럼은, 특징적인 패턴을 나타내고, 각각의 결정은 특이적인 파수의 적외 흡수 스펙트럼을 나타낸다. 이들 결정의 13C 고체 NMR 스펙트럼은 특징적인 패턴을 나타내고, 각각의 결정은 특이적인 화학 시프트 (ppm) 를 갖는다. 또, 이들 결정의 15N 고체 NMR 스펙트럼은 특징적인 패턴을 나타내고, 각각의 결정은 특이적인 화학 시프트 (ppm) 를 갖는다.
본 발명은, 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물의 결정이지만, 이하 그 바람직한 실시형태로서, 다음의 3 화합물의 9 결정에 대해 기재한다.
1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온 (이하, 「화합물 (a)」로 나타내는 경우도 있다.)
1-(6-((6-((1R)-1-메톡시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리다질)피페라진- (이하, 「화합물 (b)」로 나타내는 경우도 있다.)
(R)-N8-이소프로필-6-(1-메톡시에틸)-N2-(5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민 (이하, 「화합물 (c)」로 나타내는 경우도 있다.)
화합물 (a) 의 D 정은, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ = 6.3°, 6.6°, 11.6°, 16.9°및 20.0°에 특징적인 피크를 갖는다. 또, 화합물 (a) 의 D 정은, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 도 1 에 나타내는 패턴을 갖는다.
화합물 (a) 의 D 정은, 시차주사 열량 분석 (DSC) 에 있어서, 보외 개시점 온도가 277 ℃ 의 흡열 피크를 갖는다.
화합물 (a) 의 D 정은, KBr 정제법에 의한 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 703 cm-1, 896 cm-1 및 3418 cm-1 의 파수에서 특징적인 흡수 피크를 갖는다. 또, 화합물 (a) 의 D 정은, 도 10 에 나타내는 적외 흡수 스펙트럼 차트를 나타낸다.
화합물 (a) 의 D 정은, 13C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 136.0 ppm, 111.2 ppm, 105.1 ppm, 101.8 ppm, 52.7 ppm, 49.6 ppm, 42.9 ppm, 23.8 ppm, 및 18.5 ppm 의 화학 시프트를 갖는다. 또, 화합물 (a) 의 D 정은, 도 17-1 (6500 Hz) 및 도 17-2 (14000 Hz) 에 나타내는 13C 고체 NMR 스펙트럼 차트를 나타낸다.
화합물 (a) 의 D 정은, 15N 고체 NMR 스펙트럼에 있어서 248.6 ppm, 245.7 ppm, 229.2 ppm, 214.5 ppm, 174.3 ppm, 86.5 ppm, 54.7 ppm 및 -12.4 ppm 의 화학 시프트를 갖는다. 또, 화합물 (a) 의 D 정은, 도 18 에 나타내는 15N 고체 NMR 스펙트럼 차트를 나타낸다.
화합물 (a) 의 A 정은, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 2θ = 5.3°, 7.3°, 10.3°, 15.1°및 17.4°에 특징적인 피크를 갖는다. 또, 화합물 (a) 의 A 정은, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 도 2 에 나타내는 패턴을 갖는다.
화합물 (a) 의 A 정은, 시차주사 열량 분석 (DSC) 에 있어서, 보외 개시점 온도가 277 ℃ 의 흡열 피크를 갖는다.
화합물 (a) 의 A 정은, KBr 정제법에 의한 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 874 cm-1, 1330 cm-1, 및 3314 cm-1 의 파수에서 흡수 피크를 갖는다. 또, 화합물 (a) 의 A 정은, 도 11 에 나타내는 적외 흡수 스펙트럼 차트를 나타낸다.
화합물 (a) 의 A 정은, 13C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 154.7 ppm, 138.8 ppm, 133.6 ppm, 113.2 ppm, 101.6 ppm, 100.4 ppm, 67.4 ppm, 51.8 ppm, 26.6 ppm 및 23.3 ppm 의 화학 시프트를 갖는다. 또, 화합물 (a) 의 A 정은, 도 19-1 (6500 Hz) 및 도 19-2 (14000 Hz) 에 나타내는 13C 고체 NMR 스펙트럼 차트를 나타낸다.
화합물 (a) 의 A 정은, 15N 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 243.6 ppm, 86.7 ppm, 56.7 ppm 및 -12.4 ppm 의 화학 시프트를 갖는다. 또, 화합물 (a) 의 A 정은, 도 20 에 나타내는 15N 고체 NMR 스펙트럼 차트를 나타낸다.
화합물 (a) 의 B 정은, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 2θ = 5.3°, 6.0°, 6.7°, 10.4°및 20.8°에 특징적인 피크를 갖는다. 또, 화합물 (a) 의 B 정은, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 도 6 에 나타내는 패턴을 갖는다.
화합물 (a) 의 B 정은, 시차주사 열량 분석 (DSC) 에 있어서, 보외 개시점 온도가 271 ℃ 의 흡열 피크를 갖는다.
화합물 (a) 의 C 정은, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 2θ = 6.0°, 10.0°, 13.7°, 20.3°및 23.0°에 특징적인 피크를 갖는다. 또, 화합물 (a) 의 C 정은, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 도 7 에 나타내는 패턴을 갖는다.
화합물 (a) 의 C 정은, 시차주사 열량 분석 (DSC) 에 있어서, 보외 개시점 온도가 100 ℃ 및 278 ℃ 의 흡열 피크를 갖는다.
화합물 (a) 의 C 정은, KBr 정제법에 의한 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 840 cm-1, 904 cm-1, 955 cm-1, 1490 cm-1, 및 3281 cm-1 의 파수에서 흡수 피크를 갖는다. 또, 화합물 (a) 의 C 정은, 도 12 에 나타내는 적외 흡수 스펙트럼 차트를 나타낸다.
화합물 (a) 의 I 정은, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 2θ = 5.2°, 7.2°, 9.5°, 14.5°, 16.5°, 20.9°, 25.0°및 27.9°에 특징적인 피크를 갖는다. 또, 화합물 (a) 의 I 정은, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 도 8 에 나타내는 패턴을 갖는다.
화합물 (a) 의 I 정은, 시차주사 열량 분석 (DSC) 에 있어서, 보외 개시점 온도가 272 ℃ 의 흡열 피크를 갖는다.
화합물 (a) 의 I 정은, KBr 정제법에 의한 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1081 cm-1 및 1260 cm-1 의 파수에서 흡수 피크를 갖는다. 또, 화합물 (a) 의 I 정은, 도 13 에 나타내는 적외 흡수 스펙트럼 차트를 나타낸다.
화합물 (b) 의 A 정은, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 2θ = 5.2°, 7.6°, 8.4°, 10.5°, 15.2°, 16.9°, 20.1°, 21.0°, 23.3°및 26.6°에 특징적인 피크를 갖는다. 또, 화합물 (b) 의 A 정은, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 도 3 에 나타내는 패턴을 갖는다.
화합물 (b) 의 A 정은, 시차주사 열량 분석 (DSC) 에 있어서, 보외 개시점 온도가 225 ℃ 의 흡열 피크를 갖는다.
화합물 (b) 의 A 정은, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1369 cm-1, 1424 cm-1, 1508 cm-1, 1545 cm-1 및 1566 cm-1 의 파수에서 흡수 피크를 갖는다. 또, 화합물 (b) 의 A 정은, 도 14 에 나타내는 적외 흡수 스펙트럼 차트를 나타낸다.
화합물 (b) 의 A 정은, 13C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 163.4 ppm, 157.6 ppm, 155.5 ppm, 117.8 ppm, 82.2 ppm, 56.1 ppm 및 42.3 ppm 의 화학 시프트를 갖는다. 또, 화합물 (b) 의 A 정은, 도 21-1 (6500 Hz) 및 도 21-2 (14000 Hz) 에 나타내는 13C 고체 NMR 스펙트럼 차트를 나타낸다.
화합물 (b) 의 A 정은, 15N 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 311.7 ppm, 232.4 ppm, 168.5 ppm, 79.5 ppm, 53.3 ppm, 32.9 ppm 및 -4.3 ppm 의 화학 시프트를 갖는다. 또, 화합물 (b) 의 A 정은, 도 22 에 나타내는 15N 고체 NMR 스펙트럼 차트를 나타낸다.
화합물 (b) 의 B 정은, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 2θ = 5.2°, 6.6°, 8.1°, 15.2°, 15.9°, 16.2°, 18.8°, 20.5°, 20.8°및 21.7°에 특징적인 피크를 갖는다. 또, 화합물 (b) 의 B 정은, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 도 4 에 나타내는 패턴을 갖는다.
화합물 (b) 의 B 정은, 시차주사 열량 분석 (DSC) 에 있어서, 보외 개시점 온도가 221 ℃ 의 흡열 피크를 갖는다.
화합물 (b) 의 C 정은, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 2θ = 5.2°, 7.6°, 8.4°, 10.0°, 10.5°, 11.9°, 15.2°, 17.0°, 20.9°및 21.2°에 특징적인 피크를 갖는다. 또, 화합물 (b) 의 C 정은, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 도 9 에 나타내는 패턴을 갖는다.
화합물 (b) 의 C 정은, 시차주사 열량 분석 (DSC) 에 있어서, 보외 개시점 온도가 223 ℃ 의 흡열 피크를 갖는다.
화합물 (b) 의 C 정은, KBr 정제법에 의한 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1369 cm-1, 1424 cm-1, 1507 cm-1, 1546 cm-1 및 1566 cm-1 의 파수에서 흡수 피크를 갖는다. 또, 화합물 (b) 의 C 정은, 도 15 에 나타내는 적외 흡수 스펙트럼 차트를 나타낸다.
화합물 (c) 의 A 정은, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ = 4.8, 7.6, 8.2, 9.7, 15.3, 16.6, 19.1, 19.8, 22.4 및 26.2°에 특징적인 피크를 갖는다. 또, 화합물 (c) 의 A 정은, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 도 5 에 나타내는 패턴을 갖는다.
화합물 (c) 의 A 정은, 시차주사 열량 분석 (DSC) 에 있어서, 보외 개시점 온도가 182 ℃ 의 흡열 피크를 갖는다.
화합물 (c) 의 A 정은, KBr 정제법에 의한 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1115 cm-1, 1446 cm-1, 1508 cm-1, 1560 cm-1 및 1601 cm-1 의 파수에서 흡수 피크를 갖는다. 또, 화합물 (c) 의 A 정은, 도 16 에 나타내는 적외 흡수 스펙트럼 차트를 나타낸다.
화합물 (c) 의 A 정은, 13C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 161.3 ppm, 150.8 ppm, 138.9 ppm, 128.1 ppm, 109.8 ppm, 82.7 ppm, 47.6 ppm, 42.5 ppm, 41.5 ppm, 24.5 ppm, 및 21.7 ppm 의 화학 시프트를 갖는다. 또, 화합물 (c) 의 A 정은, 도 23-1 (6500 Hz) 및 도 23-2 (14000 Hz) 에 나타내는 13C 고체 NMR 스펙트럼 차트를 나타낸다.
화합물 (c) 의 A 정은, 15N 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 242.8 ppm, 233.8 ppm, 219.0 ppm, 171.7 ppm, 86.9 ppm, 54.9 ppm, 11.3 ppm 및 -5.5 ppm 의 화학 시프트를 갖는다. 또, 화합물 (c) 의 A 정은, 도 24 에 나타내는 15N 고체 NMR 스펙트럼 차트를 나타낸다.
여기서 「특징적인 피크」란 각각의 결정 다형의 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서 주로 인정되는 피크 및 고유의 피크를 의미한다. 본 발명의 회절각으로 특정되는 결정에는, 상기 특징적인 피크 이외의 피크를 인정하는 것도 포함된다.
분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 2θ 의 위치 및 상대 강도는 측정 조건에 따라 다소 변동될 수 있는 것이기 때문에, 2θ 가 조금 상이한 경우여도, 적절히 스펙트럼 전체의 패턴을 참조하여 결정형의 동일성은 인정되어야 하고, 이러한 오차의 범위의 결정도 본 발명에 포함된다. 2θ 의 오차로는, 예를 들어 ±0.5°,±0.2°가 생각된다. 즉, 상기 회절각으로 특정되는 결정에는, ±0.2°내지 ±0.5°의 범위에서 일치하는 것도 포함된다.
또, 분말 X 선 회절 스펙트럼의 측정 조건 (예를 들어, 장치) 에서 유래하는 오차의 범위의 결정도 본 발명에 포함된다.
시차주사 열분석 (DSC) 에 있어서, 피크의 보외 개시점 온도란, 발열 또는 흡열 피크의 개시점의 온도이고, 외삽에 의해 구한 발열 또는 흡열 개시 온도를 말한다. 시차주사 열분석 (DSC) 에 있어서의 발열 및 흡열 피크도 측정 조건에 따라 다소 변동될 수 있다. 오차로는, 예를 들어 ±5 ℃, ±2 ℃ 의 범위가 생각된다. 즉, 상기 피크로 특정되는 결정은, ±2 ℃ 내지 ±5 ℃ 의 범위에서 일치하는 것도 포함된다.
일반적으로, 고체 NMR 스펙트럼에 있어서의 화학 시프트도, 오차가 생길 수 있는 것이다. 이러한 오차로는, 예를 들어 ±0.25 ppm, 전형적으로는 ±0.5 ppm 의 범위이다. 즉, 상기 화학 시프트로 특정되는 결정형은, ±0.25 ppm 내지 ±0.5 ppm 의 범위에서 일치하는 것도 포함된다. 또, 회전 주파수나 측정 기기의 상위에 의해, 피크 강도가 변화하거나, 피크가 출현 또는 소멸하는 경우가 있다.
일반적으로, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서의 흡수 피크도, 오차가 생길 수 있는 것이다. 이러한 오차로는, 예를 들어 ±2 cm-1, 전형적으로는 ±5 cm-1 의 범위이다. 즉, 상기 파수로 특정되는 결정형은, ±2 cm-1 내지 ±5 cm-1 의 범위에서 일치하는 것도 포함된다.
또한, 분말 X 선 회절 스펙트럼, 시차주사 열분석 (DSC), 적외 흡수 스펙트럼, 13C 고체 NMR 스펙트럼 및 15N 고체 NMR 스펙트럼의 어느 것에 대해서도, 결정의 표준품, 예를 들어 본원 실시예 기재의 방법에 의해 얻어진 각 결정의 실측값과, 본원 기재의 수치의 차도, 측정 오차로서 허용될 수 있다. 즉, 이러한 방법에 의해 산출된 오차 범위 내에서, 회절각, 흡열 및 발열 피크, 적외 흡수 스펙트럼 또는 13C 고체 NMR 스펙트럼 및 15N 고체 NMR 스펙트럼이 일치하는 결정도 본 발명의 결정에 포함된다.
실시예
이하, 본 개시에 관련된 실시예를 들어 구체적으로 설명한다. 단, 이하의 실시예는 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 예를 들어, 이하의 실시예에서 예시하는 화합물의 합성 방법, 정제 방법 및 결정화 방법은, 본 발명의 결정을 얻기 위한 방법의 예시이고, 본 발명의 결정이 이하에 개시하는 합성 방법, 정제 방법 및 결정화 방법에 의해서만 얻어진 결정으로 한정되는 것은 아니다.
실시예의 결정에 관련된 화합물 및 합성 시에 단리된 신규 화합물의 구조는, 1H-NMR 또는 LC/MS (액체 크로마토그래프/질량 분석계) 를 사용하는 질량 분석법에 의해 확인하였다.
1H-NMR 에 대해서는, JEOL JNM-ECZ400S (400 MHz) 를 사용하였다. 용매가 CDCl3 인 경우에는 테트라메틸실란 (0.0 ppm) 을, DMSO-d6 인 경우에는 디메틸술폭사이드의 피크 (2.49 ppm) 를 표준 피크로서 사용하였다. 1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6, CD3OD, 또는 CDCl3) 에 대해서는, 그 화학 시프트 (δ : ppm) 및 커플링 정수 (J : Hz) 를 나타낸다. 또한, 이하의 약호는 각각 다음의 것을 나타낸다. s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, brs = 폭넓은 단일선, m = 다중선.
LC/MS 의 결과에 대해서는, 각 화합물의 [M＋H]＋ 의 값 (분자량 실측값 (Obs. MS) : 즉 화합물의 분자 질량 [M] 에 프로톤 [H]＋ 이 부가된 실측값) 을 나타낸다.
실시예에 관련된 결정의 분말 X 선 회절 스펙트럼은, 이하의 조건으로 측정하였다.
장치 : 불커·에이엑스에스 제조 D8 DISCOVER With GADDS CS, 선원 : Cu·Kα, 파장 : 1.541838 (10-10 m), 관전압-관전류 : 40 kv-40 mA, 입사측 평판 그라파이트 모노크로메이터, 콜리메이터 φ300 ㎛, 2 차원 PSPC 검출기, 스캔 3 ∼ 40°
실시예에 관련된 시차 주사 열량은, 이하의 조건으로 측정하였다.
장치 : 퍼킨 엘머 제조 DSC8000, 승온 속도 : 매분 10 ℃, 분위기 : 질소, 샘플 팬 : 알루미늄, 샘플링 : 0.1 초, 측정 온도 범위 : 25 ∼ 300 ℃
실시예에 관련된 적외 흡수 스펙트럼 (KBr 법) 은, 일본 약국방의 일반 시험법에 기재된 적외 흡수 스펙트럼 측정법의 브롬화칼륨 정제법에 따라, 이하의 조건으로 측정하였다.
장치 : 서모 피셔 사이언티픽 제조 AVATAR320 Nicolet iS5, 측정 범위 : 4000 ∼ 400 cm-1, 분해능 : 4 cm-1, 적산 횟수 : 16
실시예에 관련된 고체 NMR 스펙트럼은, 이하의 조건으로 측정하였다.
장치 : 불커 제조 DSX300WB, 측정핵 : 13C 및 15N, 펄스 반복 시간 : 5 초, 펄스 모드 : CP/MAS 측정
[실시예 1]
본 실시예에서는, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온 (화합물 (a)) 의 D 정에 대해 설명한다.
먼저, 화합물 (a) 의 합성 방법에 대해 설명한다.
＜화합물 (a)-1 의 합성＞
이하의 화합물 (a)-1 로 나타내는 메틸 5-브로모-2-메틸티오피리미딘-4-카르복실레이트의 합성을 실시하였다.
[화학식 2]
5-브로모-2-(메틸티오)피리미딘-4-카르복실산 (110 g, 0.44 mol) 의 메탄올 용액 (1.1 L) 을 교반하면서 0 ℃ 로 냉각하고, 염화티오닐 (50 mL, 0.66 mol) 을 적하하였다. 반응 용액을 천천히 가열하고, 가열 환류하에서 4 시간 반응시켰다. 반응의 완결을 LC/MS 와 TLC 로 확인하고, 반응 용액을 실온에서 냉각하였다. 휘발 성분을 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸 (1 L) 에 용해시키고, 10 ％ 탄산나트륨 수용액 (200 mL) 으로 3 회, 포화 식염수 (200 mL) 로 2 회 세정하고, 얻어진 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조체 (粗體) 를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (88 g, 75 ％) 을 얻었다.
＜화합물 (a)-2 의 합성＞
이하의 화합물 (a)-2 로 나타내는 5-브로모-2-메틸티오피리미딘-4-카르발데히드의 합성을 실시하였다.
[화학식 3]
화합물 (a)-1 (25 g, 95 mmol) 의 THF (테트라하이드로푸란) 용액 (375 mL) 을 질소 분위기하에서 -78 ℃ 로 냉각하고, 교반하였다. 이 용액에 수소화디이소부틸알루미늄 (84 mL, 143 mmol, 1.7 M 톨루엔 용액) 을 적하하고, -78 ℃ 에서 4 시간 교반하고, 반응의 완결을 TLC 로 확인 후, -78 ℃ 에서 메탄올을 적하하여 반응을 정지시키고, 반응 용액을 천천히 0 ℃ 까지 승온시켰다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 셀라이트를 통과시켜 흡인 여과하였다. 여과액을 포화 식염수 (200 mL) 로 2 회 세정하고, 얻어진 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 고체를 여과 분리하였다. 여과액을 농축함으로써, 표제 화합물 (25 g, 조체) 을 얻었다. 이 조체는 추가로 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
＜화합물 (a)-3 의 합성＞
이하의 화합물 (a)-3 으로 나타내는 (R)-3-(4-포르밀-2-메틸티오피리미딘-5-일)-1-메틸-2-프로피닐 벤조에이트의 합성을 실시하였다.
[화학식 4]
PdCl2(PPh3)2Cl2 (7.832 g, 11.2 mmol), 요오드화구리 (2.12 g, 11.2 mmol) 와의 1,4-디옥산 용액 (60 ml) 을 탈기 및 아르곤 치환하고, 디이소프로필에틸아민 (25.29 mL, 145.1 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 이 반응 용액을 실온에서 5 분간 교반하고, 화합물 (a)-2 와 (5-브로모-2-메틸티오피리미딘-4-일)메톡시메탄올의 혼합물 (26.0 g, 조체) 의 1,4-디옥산 용액 (50 mL) 을 실온에서 첨가한 후, (R)-1-메틸프로파르길벤조에이트 (23.3 g, 133.9 mmol) 의 1,4-디옥산 용액 (55 mL) 을 천천히 적하하고, 반응 용액을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응이 완결되면, 반응 혼합물을 아세트산에틸 (400 mL) 로 희석하고, 셀라이트를 통과시켜 흡인 여과하고, 셀라이트를 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 여과액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
또한, 화합물 (a)-2 와 (5-브로모-2-메틸티오피리미딘-4-일)메톡시메탄올의 혼합물의 합성에 대해서는, 참고예 1 에 기재한다.
(참고예 1)
화합물 (a)-2 와 (5-브로모-2-메틸티오피리미딘-4-일)메톡시메탄올의 혼합물의 합성
[화학식 5]
화합물 (a)-2 (25 g, 95 mmol) 의 THF 용액 (375 mL) 을 질소 분위기하에서 -78 ℃ 로 냉각하고, 교반하였다. 이 용액에 디이소부틸알루미늄하이드리드 (84 mL, 143 mmol, 1.7 M 톨루엔 용액) 를 적하하고, -78 ℃ 에서 4 시간 교반하고, 반응의 완결을 TLC 로 확인 후, -78 ℃ 에서 메탄올을 적하하여 반응을 정지시키고, 반응 용액을 천천히 0 ℃ 까지 승온시켰다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 셀라이트를 통과시켜 흡인 여과하였다. 여과액을 포화 식염수 (200 mL) 로 2 회 세정하고, 얻어진 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 고체를 여과 분리하였다. 여과액을 농축함으로써, 표제 화합물의 혼합물 (25 g, 조체) 을 얻었다. 이 조체는 추가로 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
＜화합물 (a)-4 의 합성＞
이하의 화합물 (a)-4 로 나타내는 (R)-6-(1-(벤조일옥시)에틸)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-7-옥사이드의 합성을 실시하였다.
[화학식 6]
화합물 (a)-3 (26.0 g, 79.8 mmol) 의 에탄올 용액 (260 ml) 에 하이드록시아민·일염산염 (8.31 g, 119.6 mmol) 및 아세트산나트륨 (9.81 g, 119.6 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 이 반응 용액에 에탄올 (250 ml) 을 첨가하고, 또한 실온에서 탄산칼륨 (27.5 g, 199.4 mmol) 을 실온에서 첨가한 후, 50 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응이 완결되면, 반응 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 흡인 여과하고, 셀라이트를 아세트산에틸 (1.0 L) 및 소량의 메탄올로 세정하였다. 얻어진 여과액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 고체를 여과 분리하였다. 얻어진 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물 (a)-4 (13.0 g, 48 ％) 를 얻었다.
화합물 (a)-4 의 1H-NMR 스펙트럼은 다음과 같았다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 9.04 (1H, s), 8.79 (1H, s), 8.14 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.77-7.40 (4H, m), 6.66 (1H, q, J = 6.3 Hz), 2.65 (3H, s), 1.79 (3H, d, J = 6.6 Hz)
＜화합물 (a)-5 의 합성＞
이하의 화합물 (a)-5 로 나타내는 (R)-1-(8-클로로-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트의 합성을 실시하였다.
[화학식 7]
화합물 (a)-4 (8.0 g, 23.5 mmol) 의 디클로로메탄 용액 (130 ml) 에 염화티오닐 (51 ml, 704 mmol) 을 질소 분위기하에서 0 ℃ 에서 적하하고, 반응 용액을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (박층 크로마토그래피) 로 추적하고, 반응이 완결되면 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 유기상을 알루미나 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (a)-5 (3.2 g, 37 ％) 를 얻었다.
화합물 (a)-5 의 1H-NMR 의 결과는 다음과 같았다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 9.19 (1H, s), 8.16-8.12 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.64-7.58 (1H, m), 7.53-7.46 (2H, m), 6.27 (1H, q, J = 6.8 Hz), 2.74 (3H, s), 1.81 (3H, d, J = 6.4 Hz)
＜화합물 (a)-6＞
이하의 화합물 (a)-6 으로 나타내는 (R)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트의 합성
[화학식 8]
화합물 (a)-5 (3.06 g, 8.5 mmol) 와 이소프로필아민 (18 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 반응 용액을 실온까지 냉각하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기상을 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물 (a)-6 (1.78 g, 수율 55 ％) 을 얻었다.
얻어진 화합물 (a)-6 의 1H-NMR 의 결과는 다음과 같았다.
1H-NMR (DMSO-d6)δ : 9.28 (1H, s), 8.08 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.57 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.99 (1H, s), 5.34 (2H, s), 4.32 (1H, m), 2.66 (3H, s), 1.25 (6H, d, J = 6.5 Hz)
＜화합물 (a)-7 의 합성＞
이하의 화합물 (a)-7 로 나타내는 (R)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트의 합성을 실시하였다.
[화학식 9]
화합물 (a)-6 (1.78 g, 4.7 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (47 ml) 과 물 (47 ml) 의 혼합 용액에 0 ℃ 에서 옥손(퍼옥시일황산칼륨) (5.72 g, 9.3 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기상을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물 (a)-7 (1.61 g, 수율 87 ％) 을 얻었다.
LC/MS : (M＋H)＋ = 415.0
＜화합물 (a)-8 의 합성＞
이하의 화합물 (a)-8 로 나타내는 tert-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성을 실시하였다.
[화학식 10]
2-니트로-5-브로모피리딘 (1.01 g, 5.0 mmol), tert-부틸 2-옥소-4-피페라진-카르복실레이트 (1.00 g, 5.0 mmol) 와 탄산세슘 (3.26 g, 10.0 mmol) 을 1,4-디옥산에 현탁시키고, 30 분간 질소 가스를 버블링시켰다. 이 현탁액에, Xantphos (4,5'-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸잔텐) (246 mg, 0.43 mmol) 과 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (229 mg, 0.25 mmol) 을 첨가하고, 가열 환류하에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온에서 냉각한 후, 물과 아세트산에틸을 첨가하고, 셀라이트를 통과시켜 여과하였다. 여과액의 유기상을 분리하고, 수상을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기상을 혼합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 고체를 여과 분리하고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물 (a)-8 (1.08 g, 67 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 8.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 4.33 (2H, s), 3.93-3.83 (4H, m), 1.51 (9H, s)
＜화합물 (a)-9 의 합성＞
이하의 화합물 (a)-9 로 나타내는 tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성을 실시하였다.
[화학식 11]
화합물 (a)-8 (1.08 g, 3.34 mmol) 을 에탄올 (45 mL) 과 THF (22 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에 팔라듐탄소 (108 mg) 를 첨가하고, 수소 분위기하에서 24 시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (a)-9 (0.928 g, 95 ％) 를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.50 (2H, brs), 4.24 (2H, s), 3.78 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.67 (2H, t, J = 5.4 Hz), 1.50 (9H, s)
＜화합물 (a)-10 의 합성＞
이하의 화합물 (a)-10 으로 나타내는 tert-부틸 (R)-4-(6-((6-(1-(벤조일옥시)에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성을 실시하였다.
[화학식 12]
화합물 (a)-7 (62 mg, 0.15 mmol) 과 화합물 (a)-9 (88 mg, 0.30 mmol) 를 톨루엔 (0.375 ml) 중에서 6 일간, 100 ℃ 에서 교반하였다. 반응 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.0092 g, 10 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (DMSO)δ : 10.27 (1H, s), 9.27 (1H, s), 8.33 (2H, m), 8.07 (2H, m), 7.86 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.58 (3H, m), 7.00 (1H, s), 6.55 (1H, d), 5.98 (1H, q), 4.27 (1H, m), 4.11 (2H, s), 3.74 (4H, m), 1.68 (3H, d), 1.45 (9H, s), 1.30 (6H, m)
＜화합물 (a) 의 합성 및 정제＞
화합물 (a) 로 나타내는 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 합성을 실시하였다.
[화학식 13]
화합물 (a)-10 (9.2 mg, 0.15 mmol) 의 디클로로메탄 용액 (0.35 ml) 에 트리플루오로아세트산 (0.15 ml) 을 실온에서 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축 건고한 후, 테트라하이드로푸란 (0.15 ml) 과 메탄올 (0.15 ml) 을 첨가하고, 4M 수산화리튬 수용액 (0.018 ml) 첨가하였다. 반응 용액을 포름산으로 중화한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (DMSO)δ : 10.16 (1H, s), 9.26 (1H, s), 8.31 (1H, m), 8.29 (1H, s), 7.81 (1H, m), 7.00 (1H, s), 6.42 (1H, m), 5.18 (1H, d), 4.63 (1H, m), 4.27 (1H, m), 3.65 (2H, m), 3.41 (2H, s), 3.05 (2H, m), 1.39 (3H, d), 1.30 (6H, m)
＜화합물 (a) 의 D 정의 제조＞
전술한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제된 화합물 (a) 의 용액을 농축해 포화화하여, 결정을 석출시켰다. 이로써, 화합물 (a) 의 D 정을 얻었다.
＜화합물 (a) 의 D 정의 평가＞
얻어진 결정의 XRD 를 도 1 에 나타낸다. 회절각 2θ = 6.3°, 6.6°, 11.6°, 16.9°및 20.0°에서 피크가 관측되었다.
시차주사 열량 분석 (DSC) 에 있어서의 흡열 피크는 277 ℃ 였다.
얻어진 결정의 적외 흡수 스펙트럼 (KBr 법) 을 도 10 에 나타낸다. 파수 703 cm-1, 896 cm-1 및 3418 cm-1 에서 피크가 관측되었다.
얻어진 결정의 고체 NMR 스펙트럼 (13C) 을 도 17-1 (6500 Hz) 및 도 17-b (14000 Hz) 에 나타낸다. 화학 시프트 136.0 ppm, 111.2 ppm, 105.1 ppm, 101.8 ppm, 52.7 ppm, 49.6 ppm, 42.9 ppm, 23.8 ppm 및 18.5 ppm 에서 피크가 관측되었다.
얻어진 결정의 고체 NMR 스펙트럼 (15N) 을 도 18 에 나타낸다. 화학 시프트 248.6 ppm, 245.7 ppm, 229.2 ppm, 214.5 ppm, 174.3 ppm, 86.5 ppm, 54.7 ppm 및 -12.4 ppm 에서 피크가 관측되었다.
[실시예 2]
본 실시예에서는, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온 (화합물 (a)) 의 A 정에 대해 설명한다.
＜화합물 (a) 의 A 정의 제조＞
화합물 (a) 의 A 정은, 실시예 1 에서 얻어진 화합물 (a) 의 D 정을 변환시켜 제조하였다.
구체적으로는, D 정을 D 정의 5 ∼ 50 배량의 에탄올에 현탁시킨 후, 반응 용액을 6 시간 가열 교반하고, 이어서 반응 용액을 0 ℃ 에서 교반한 후, 석출물을 여과 채취, 건조시켜 결정을 얻었다.
또한, 용매량, 가열 시간, 교반 조건, 여과 분리까지의 시간은 특별히 한정되지 않지만, 그들 조건이 결정의 수율, 화학 순도, 입자경, 입도 분포 등에 영향을 주는 경우가 있으므로, 목적에 따라 조합하여 설정하는 것이 바람직하다. 여과 채취는 통상적인 방법, 예를 들어 자연 여과, 가압 여과, 감압 여과, 가열 건조, 감압가열 건조를 사용할 수 있다.
＜화합물 (a) 의 A 정의 평가＞
얻어진 결정의 XRD 를 도 2 에 나타낸다. 회절각 2θ = 5.3°, 7.3°, 10.3°, 15.1°및 17.4°에서 피크가 관측되었다.
시차주사 열량 분석 (DSC) 에 있어서의 흡열 피크는 277 ℃ 였다.
얻어진 결정의 적외 흡수 스펙트럼 (KBr 법) 을 도 11 에 나타낸다. 874 cm-1, 1330 cm-1, 및 3314 cm-1 에서 피크가 관측되었다.
얻어진 결정의 고체 NMR 스펙트럼 (13C) 을 도 19-1 (6500 Hz) 및 도 19-2 (14000 Hz) 에 나타낸다. 화학 시프트 154.7 ppm, 138.8 ppm, 133.6 ppm, 113.2 ppm, 101.6 ppm, 100.4 ppm, 67.4 ppm, 51.8 ppm, 26.6 ppm 및 23.3 ppm 에서 피크가 관측되었다.
얻어진 결정의 고체 NMR 스펙트럼 (15N) 을 도 20 에 나타낸다. 화학 시프트 243.6 ppm, 86.7 ppm, 56.7 ppm 및 -12.4 ppm 에서 피크가 관측되었다.
[실시예 3]
본 실시예에서는, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온 (화합물 (a)) 의 B 정에 대해 설명한다.
＜화합물 (a) 의 B 정의 제조＞
실시예 1 에 있어서의 칼럼 크로마토그래피에서 사용한 용매를 디클로로메탄/메탄올 = 20/1 로 변경하여 정제된 화합물 (a) 의 용액을 농축해 포화화하여, 결정을 석출시켰다. 이로써 화합물 (a) 의 B 정을 얻었다.
＜화합물 (a) 의 B 정의 평가＞
얻어진 결정의 XRD 를 도 6 에 나타낸다. 회절각 2θ = 5.3°, 6.0°, 6.7°, 10.4°및 20.8°에서 피크가 관측되었다.
시차주사 열량 분석 (DSC) 에 있어서의 흡열 피크는 271 ℃ 였다.
[실시예 4]
＜화합물 (a) 의 C 정의 제조＞
화합물 (a) 의 D 정 (900 mg) 에 디메틸술폭사이드 (5.4 mL) 를 첨가하고, 70 ℃ 로 가열하였다. 얻어진 용액을 40 ℃ 로 냉각한 후, 아세토니트릴 (6.75 mL) 을 첨가하여 15 ℃ 로 냉각하고, 2 시간 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 아세토니트릴 (2.5 mL) 로 세정한 후, 40 ℃ 에서 감압 건조시켜, 디메틸술폭사이드화물인 표제 화합물 (986 mg, 92 ％) 을 얻었다.
＜화합물 (a) 의 C 정의 평가＞
얻어진 결정의 XRD 를 도 7 에 나타낸다. 회절각 2θ = 6.0°, 10.0°, 13.7°, 20.3°및 23.0°에서 피크가 관측되었다.
시차주사 열량 분석에 있어서의 흡열 피크의 보외 개시점 온도가 100 ℃ 및 278 ℃ 였다.
얻어진 결정의 적외 흡수 스펙트럼 (KBr 법) 을 도 12 에 나타낸다. 파수 840 cm-1, 904 cm-1, 955 cm-1, 1490 cm-1, 및 3281 cm-1 에서 피크가 관측되었다.
[실시예 5]
＜화합물 (a) 의 I 정의 제조＞
화합물 (a) 의 A 정 (500 mg) 에 물 (10 mL) 을 첨가하고, 실온에서 4 일간 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 30 ℃ 에서 감압 건조시켜, 표제 화합물 (432 mg, 86 ％) 을 얻었다.
＜화합물 (a) 의 I 정의 평가＞
얻어진 결정의 XRD 를 도 8 에 나타낸다. 회절각 2θ = 5.2°, 7.2°, 9.5°, 14.5°, 16.5°, 20.9°, 25.0°및 27.9°에서 피크가 관측되었다.
시차주사 열량 분석 (DSC) 에 있어서의 흡열 피크는 272 ℃ 였다.
얻어진 결정의 적외 흡수 스펙트럼 (KBr 법) 을 도 13 에 나타낸다. 파수 1081 cm-1 및 1260 cm-1 에서 피크가 관측되었다.
[실시예 6]
본 실시예에서는, 1-(6-((6-((1R)-1-메톡시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리다질)피페라진 (화합물 (b)) 의 A 정에 대해 설명한다.
먼저, 화합물 (b) 의 합성 방법에 대해 설명한다.
＜화합물 (b)-1 의 합성＞
이하의 화합물 (b)-1 로 나타내는 (R)-N-이소프로필-6-(1-메톡시에틸)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민의 합성을 실시하였다.
[화학식 14]
화합물 (b)-1 은, 전술한 화합물 (a)-3, 화합물 (a)-4, 화합물 (a)-5 및 화합물 (a)-6 과 동일한 순서에 따라 합성하였다.
1H-NMR (DMSO－d6)δ : 9.27 (7H, s), 6.94 (1H, brs), 6.92 (1H, s), 4.30－4.23 (1H, m), 3.29 (3H, s), 2.66 (3H, s), 1.38 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.32－1.25 (6H, m)
＜화합물 (b)-2 의 합성＞
이하의 화합물 (b)-2 로 나타내는 (R)-N-이소프로필-6-(1-메톡시에틸)-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민의 합성
[화학식 15]
화합물 (b)-1 의 테트라하이드로푸란 (THF) 과 물의 혼합 용액에 0 ℃ 에서 옥손을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기상을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물 (b)-2 를 얻었다.
LC/MS : (M＋H)＋ = 325.10
＜화합물 (b)-3 의 합성＞
이하의 화합물 (b)-3 으로 나타내는 tert-부틸 4-(6-클로로피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성을 실시하였다.
[화학식 16]
3,6-디클로로피리다진- (5.01 g, 33.6 mmol) 과 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (6.88 g, 37.0 mmol) 를 DMF (50 mL) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (11.7 mL, 50.4 mmol) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 종야 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가한 후, 디클로로메탄과 메탄올의 95 : 5 혼합 용액 (50 mL) 으로 3 회 추출하였다. 혼합한 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조체를 디에틸에테르로 세정함으로써, 표제의 화합물 (b)-3 (7.0 g, 70 ％) 을 얻었다.
＜화합물 (b)-4 의 합성＞
이하의 화합물 (b)-4 로 나타내는 tert-부틸 4-(6-((디페닐메틸렌)아미노)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성을 실시하였다.
[화학식 17]
화합물 (b)-3 (59.8 mg, 0.20 mmol), 벤조페논이민 (43.5 mg, 0.24 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (9.2 mg, 0.010 mmol), BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸) (12.5 mg, 0.020 mmol) 과 탄산세슘 (130.3 mg, 0.40 mmol) 을 톨루엔 (1.0 mL) 에 현탁시키고, 100 ℃ 에서 종야 교반하였다. 실온에서 냉각한 후, 반응 용액을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 셀라이트를 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 여과액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 고체를 여과 분리하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물 (b)-4 (67 mg, 76 ％) 을 얻었다.
＜화합물 (b)-5 의 합성＞
이하의 화합물 (b)-5 로 나타내는 tert-부틸 4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성을 실시하였다.
[화학식 18]
화합물 (b)-4 (67 mg, 0.151 mmol) 를 THF (0.76 mL) 에 용해시키고, 시트르산 수용액 (0.378 mL, 0.755 mmol, 2 mol/L) 을 첨가하여 실온에서 종야 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 mL) 을 첨가하여 중화하고, 아세트산에틸 (5 mL) 로 2 회 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조체를 tert-부틸메틸에테르 (5 mL) 로 세정함으로써, 표제의 화합물 (b)-5 (0.30 g, 71 ％) 를 얻었다.
그 외, 본 실시예에 관련된 화합물로서, 6-아미노피리딘-3-카르발데히드와, tert-부틸 4-[(6-아미노피리딘-3-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트의 합성 방법을 참고예로서 이하에 나타낸다.
＜화합물 (b)-6 의 합성＞
화합물 (b)-6 으로 나타내는 tert-부틸 (R)-4-(6-((8-(이소프로필아미노)-6-(1-메톡시에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성을 실시하였다.
[화학식 19]
실시예 1 에서 합성한 화합물 (a)-5 (708 mg, 2.2 mmol) 와 화합물 (b)-5 (732 mg, 2.6 mmol) 의 톨루엔 용액 (5.5 ml) 을 100 ℃ 에서 3 일간 교반하였다. 실온으로 되돌린 후, 아세트산에틸 (20 ml) 과 디클로로메탄 (100 ml) 으로 희석하고, 포화 식염수 (90 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 ml) 으로 세정한 후, 분리한 유기상을 농축 건고하고, 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 표제의 화합물 (b)-6 (510 mg, 45 ％) 을 얻었다.
＜화합물 (b) 의 합성＞
이하의 화합물 (b) 로 나타내는 1-(6-((6-((1R)-1-메톡시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리다질)피페라진의 합성을 실시하였다.
[화학식 20]
화합물 (b)-6 (33.2 mg, 0.063 mmol) 의 디클로로메탄 용액 (0.44 ml) 에 실온에서 트리플루오로아세트산 (0.2 ml) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 얻어진 용액을 농축 건고하고, 또한 HPLC 를 사용하여 분취 정제하여, 표제 화합물 (23.8 mg, 88 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (DMSO)δ : 10.24 (1H, s), 9.20 (1H, s), 8.16 (1H, d), 7.36 (1H, d), 6.86 (1H, s), 6.35 (1H, d), 6.42 (1H, m), 4.22 (2H, m), 3.43 (4H, m), 3.26 (4H, m), 2.81 (3H, m), 1.37 (3H, d), 1.26 (6H, m)
＜화합물 (b) 의 A 정의 제조＞
HPLC 에 의해 분취 정제된 화합물 (b) 의 TFA 염 (트리플루오로아세트산염) 을 얻었다. 다음으로 얻어진 TFA 염을, 물-디클로로메탄 중에서 교반하였다. 다음으로, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 수상을 pH 8 ∼ 9 의 약알칼리성으로 조정하고, 유기상을 분리하였다. 그 후, 포화 식염수로 세정, Na2SO4 로 건조시켜 용매를 증류 제거하여, 결정을 얻었다.
＜화합물 (b) 의 A 정의 평가＞
얻어진 결정의 XRD 를 도 3 에 나타낸다. 회절각 2θ = 5.2°, 7.6°, 8.4°, 10.5°, 15.2°, 16.9°, 20.1°, 21.0°, 23.3°및 26.6°에서 피크가 관측되었다.
시차주사 열량 분석 (DSC) 에 있어서의 흡열 피크는 225 ℃ 였다.
얻어진 결정의 적외 흡수 스펙트럼 (KBr 법) 을 도 14 에 나타낸다. 파수 1369 cm-1, 1424 cm-1, 1508 cm-1, 1545 cm-1 및 1566 cm-1 에서 피크가 관측되었다.
얻어진 결정의 고체 NMR 스펙트럼 (13C) 을 도 21-1 (6500 Hz) 및 도 21-2 (14000 Hz) 에 나타낸다. 화학 시프트 163.4 ppm, 157.6 ppm, 155.5 ppm, 117.8 ppm, 82.2 ppm, 56.1 ppm 및 42.3 ppm 에서 피크가 관측되었다.
얻어진 결정의 고체 NMR 스펙트럼 (15N) 을 도 22 에 나타낸다. 화학 시프트 311.7 ppm, 232.4 ppm, 168.5 ppm, 79.5 ppm, 53.3 ppm, 32.9 ppm 및 -4.3 ppm 에서 피크가 관측되었다.
[실시예 7]
본 실시예에서는, 1-(6-((6-((1R)-1-메톡시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리다질)피페라진 (화합물 (b)) 의 B 정에 대해 설명한다.
＜화합물 (b) 의 B 정의 제조＞
본 실시예는, A 정의 제조 과정에서 석출된 TFA 염에, 테트라하이드로푸란 (0.15 ml) 과 메탄올 (0.15 ml) 첨가하고, 4M 수산화리튬 수용액 (0.018 ml) 첨가하였다. 반응 용액을 포름산으로 중화한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 얻어진 화합물 (b) 의 용액을 농축해 포화화하여, 결정을 석출시켰다. 이로써, 화합물 (b) 의 B 정을 얻었다.
＜화합물 (b) 의 B 정의 평가＞
얻어진 결정의 XRD 를 도 4 에 나타낸다. 회절각 2θ = 5.2°, 6.6°, 8.1°, 15.2°, 15.9°, 16.2°, 18.8°, 20.5°, 20.8°및 21.7°에서 피크가 관측되었다.
시차주사 열량 분석 (DSC) 에 있어서의 흡열 피크는, 221 ℃ 였다.
[실시예 8]
＜화합물 (b) 의 C 정의 제조＞
화합물 (b) 의 C 정 (1.1 g) 에 에탄올 (11 mL) 을 첨가하고, 실온에서 종야 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시켜, 표제 화합물 (945 mg, 86 ％) 을 얻었다.
＜화합물 (b) 의 C 정의 평가＞
얻어진 결정의 XRD 를 도 9 에 나타낸다. 회절각 2θ = 5.2°, 7.6°, 8.4°, 10.0°, 10.5°, 11.9°, 15.2°, 17.0°, 20.9°및 21.2°에서 피크가 관측되었다.
시차주사 열량 분석 (DSC) 에 있어서의 흡열 피크는 223 ℃ 였다.
얻어진 결정의 적외 흡수 스펙트럼 (KBr 법) 을 도 15 에 나타낸다. 파수 1369 cm-1, 1424 cm-1, 1507 cm-1, 1546 cm-1 및 1566 cm-1 에서 피크가 관측되었다.
[실시예 9]
본 실시예에서는, (R)-N8-이소프로필-6-(1-메톡시에틸)-N2-(5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민 (화합물 (c)) 의 A 정에 대해 설명한다.
먼저, 화합물 (c) 의 합성 방법에 대해 설명한다.
＜화합물 (c)-1 의 합성＞
이하의 화합물 (c)-1 로 나타내는 6-아미노피리딘-3-카르발데히드의 합성을 실시하였다.
[화학식 21]
6-아미노피리딘-3-카르보니트릴 (1.9 g, 16 mmol) 을 THF (160 mL) 에 용해시키고, 교반하면서 -78 ℃ 로 냉각하였다. 이 용액에 -78 ℃ 에서 수소화디이소부틸알루미늄 (106.5 mL, 1.5 M 톨루엔 용액) 을 천천히 적하하고, 교반하면서 20 ℃ 까지 승온시킨 후, 2 시간 교반을 계속하였다. 반응 용액에 빙수 (100 mL) 를 첨가하여 반응을 정지시키고, 디클로로메탄 (50 mL) 으로 3 회 추출하였다. 얻어진 유기상을 혼합한 후, 식염수 (100 mL) 로 1 회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제 (粗精製) 하여, 표제 화합물의 조체 (1.7 g) 를 얻었다. 이 조체는 이 이상 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
＜화합물 (c)-2 의 합성＞
이하의 화합물 (c)-2 로 나타내는 tert-부틸 4-[(6-아미노피리딘-3-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트의 합성을 실시하였다.
[화학식 22]
6-아미노피리딘-3-카르보니트릴 (1.9 g, 16 mmol) 을 THF (160 mL) 에 용해시키고, 교반하면서 -78 ℃ 로 냉각하였다. 이 용액에 -78 ℃ 에서 수소화디이소부틸알루미늄 (106.5 mL, 1.5 M 톨루엔 용액) 을 천천히 적하하고, 교반하면서 20 ℃ 까지 승온시킨 후, 2 시간 교반을 계속하였다. 반응 용액에 빙수 (100 mL) 를 첨가하여 반응을 정지시키고, 디클로로메탄 (50 mL) 으로 3 회 추출하였다. 얻어진 유기상을 혼합한 후, 식염수 (100 mL) 로 1 회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제하여, 표제 화합물의 조체 (1.7 g) 를 얻었다.
이어서, 얻어진 조체 (1.7 g, 13.9 mmol) 와 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (3.2 g, 17.2 mmol) 를 디클로로메탄 (50 mL) 에 용해시키고, 실온에서 8 시간 교반하였다. 이 반응 용액에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (8.84 g, 40.9 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응의 진행은 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 포화 탄산나트륨 수용액 (50 mL) 을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸 (50 mL) 로 3 회 추출하였다. 얻어진 유기상을 혼합하고, 식염수 (100 mL) 로 1 회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제하여, 표제 화합물 (3.3 g, 81 ％) 을 얻었다.
＜화합물 (c)-3 의 합성＞
이하의 화합물 (c)-3 으로 나타내는, tert-부틸 (R)-4-((6-((8-(이소프로필아미노)-6-(1-메톡시에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 합성을 실시하였다.
[화학식 23]
실시예 2 에서 합성한 화합물 (b)-2 와 화합물 (c)-2 를 화합물 (b)-6 과 동일한 방법으로 합성하여, 표제의 화합물 (c)-3 의 합성을 실시하였다.
＜화합물 (c) 의 합성＞
이하의 화합물 (c) 로 나타내는 (R)-N8-이소프로필-6-(1-메톡시에틸)-N2-(5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민의 합성
[화학식 24]
화합물 (c)-3 을 사용하여 실시예 1 의 화합물 (a) 와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 9.04 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.26 (1H, s), 7.74 (1H, dd), 6.84 (1H, s), 6.14 (1H, d), 4.41 (1H, m), 4.33 (1H, q), 3.49 (2H, s), 3.41 (3H, s), 2.91 (4H, m), 2.46 (4H, br), 1.50 (3H, d), 1.36 (6H, m)
＜화합물 (c) 의 A 정의 제조＞
HPLC 에 의해 분취 정제된 화합물 (c) 의 용액을 농축해 포화화시켜, 결정을 석출시켰다. 이로써, 화합물 (c) 의 A 정을 얻었다.
＜화합물 (c) 의 A 정의 평가＞
얻어진 결정의 XRD 를 도 5 에 나타낸다. 회절각 2θ = 4.8°, 7.6°, 8.2°, 9.7°, 15.3°, 16.6°, 19.1°, 19.8°, 22.4°및 26.2°에서 피크가 관측되었다.
시차주사 열량 분석 (DSC) 에 있어서의 흡열 피크는, 182 ℃ 였다.
얻어진 결정의 적외 흡수 스펙트럼 (KBr 법) 을 도 16 에 나타낸다. 파수 1115 cm-1, 1446 cm-1, 1508 cm-1, 1560 cm-1 및 1601 cm-1 에서 피크가 관측되었다.
얻어진 결정의 고체 NMR 스펙트럼 (13C) 을 도 23-1 (6500 Hz) 및 도 23-2 (14000 Hz) 에 나타낸다. 화학 시프트 161.3 ppm, 150.8 ppm, 138.9 ppm, 128.1 ppm, 109.8 ppm, 82.7 ppm, 47.6 ppm, 42.5 ppm, 41.5 ppm, 24.5 ppm, 및 21.7 ppm 에서 피크가 관측되었다.
얻어진 결정의 고체 NMR 스펙트럼 (15N) 을 도 24 에 나타낸다. 화학 시프트 242.8 ppm, 233.8 ppm, 219.0 ppm, 171.7 ppm, 86.9 ppm, 54.9 ppm, 11.3 ppm 및 -5.5 ppm 에서 피크가 관측되었다.
[실시예 10] 인간 CDK4/사이클린 D3 저해 활성 평가
화합물 (a), 화합물 (b) 및 화합물 (c) 에 대해, 인간 CDK4/사이클린 D3 저해 활성의 평가를 실시하였다.
평가는, 카르나 바이오사이언스 주식회사로부터 구입한 어세이 키트 (QS S Assist CDK4/Cyclin D3_FP 키트) 를 사용하여, 화합물의 CDK4/사이클린 D3 저해 활성을 측정하였다. 본 어세이 키트는 몰레큘러 디바이스사의 IMAP 테크놀로지에 근거하여, 키나아제에 의해 인산화된 형광 기질이 IMAP 결합 시약에 결합함으로써 야기되는 형광 편광의 변화를 정량함으로써, 키나아제 활성을 측정하는 것이다.
키트 첨부의 10× 어세이 버퍼 또는 키트 첨부와 동일 조성의 자가 조제 어세이 버퍼를 각 용액 조제에 사용하였다. 키트 첨부의 10× 어세이 버퍼를 정제수로 10 배 희석하여 어세이 버퍼를 조제하였다. 어세이 버퍼는, 20 mM HEPES (pH 7.4), 0.01 ％ Tween20 및 2 mM 디티오트레이톨로 이루어진다. 시험 화합물 용액은, 시험 화합물을 디메틸술폭사이드 (DMSO) 로 최종 농도의 100 배로 조제한 후에, 어세이 버퍼로 25 배 희석하여 최종 농도의 4 배로 조제하였다. ATP/기질/Metal 용액은, 키트 첨부의 5× ATP/기질/Metal 용액을 어세이 버퍼로 5 배 희석하여 조제하였다. 효소 용액은, 키트 첨부의 CDK4/사이클린 D3 을 최종 농도의 2 배가 되도록 어세이 버퍼로 희석하여 조제하였다 (CDK4/사이클린 D3 최종 농도는, 12.5 ∼ 25 ng/웰). 검출 시약은, 5× IMAP 결합 버퍼 A 및 5× IMAP 결합 버퍼 B 를 각각 정제수로 5 배 희석한 후, IMAP 결합 버퍼 A : IMAP 결합 버퍼 B = 85 : 15 가 되도록 혼합하고, 여기에 IMAP 결합 시약을 400 배 희석이 되도록 첨가하여 조제하였다.
384 웰 플레이트에 시험 화합물 용액을 5 μL, ATP/기질/Metal 용액을 5 μL 첨가하고, 또한 효소 용액 또는 어세이 버퍼 10 μL 를 첨가 후, 혼합하여 효소 반응을 개시하였다. 총반응액량은 20 μL/웰이고, 반응액 조성은 20 mM HEPES (pH 7.4), 0.01 ％ Tween20, 2 mM 디티오트레이톨, 100 nM FITC 표지 펩티드 기질 (카르나 바이오사이언스), 100 μM ATP, 1 mM 염화마그네슘, 1 ％ DMSO, 12.5 ∼ 25 ng/웰 CDK4/사이클린 D3 으로 하였다. 실온에서 45 분간 반응시킨 후에, 각 웰에 검출 시약을 60 μL 첨가하고, 실온·차광 조건에서 추가로 30 분간 반응시켰다. 이어서, 마이크로플레이트 리더를 사용하여, 여기 파장 : 485 nm, 측정 파장 : 535 nm 에서의 형광 편광을 측정하였다.
효소 용액을 첨가하고, 시험 화합물 용액 대신에 DMSO 를 첨가했을 때의 효소 활성을 100 ％, 효소 용액 대신에 어세이 버퍼를 첨가하고, 시험 화합물 용액 대신에 DMSO 를 첨가했을 때의 효소 활성을 0 ％ 로 하여 시험 화합물의 효소 활성 저해율을 계산하고, 용량 반응 곡선에 피트시켜 CDK4/사이클린 D3 에 대한 50 ％ 저해 농도를 계산하였다.
그 결과, 각 화합물의 CDK4/사이클린 D3 활성에 대한 저해 활성은, 모두 IC50 값 ＜ 10 nM 이었다.
[실시예 11] 인간 CDK2/사이클린 A2 저해 활성의 평가
화합물 (a), 화합물 (b) 및 화합물 (c) 에 대해, 인간 CDK2/사이클린 A2 저해 활성의 평가를 실시하였다. 카르나 바이오사이언스 주식회사로부터 구입한 어세이 키트 (QS S Assist CDK2/Cyclin A2_FP 키트) 를 사용하여, 화합물의 CDK2/사이클린 A2 저해 활성을 측정하였다. 본 어세이 키트는 몰레큘러 디바이스사의 IMAP 테크놀로지에 근거하여, 키나아제에 의해 인산화된 형광 기질이 IMAP 결합 시약에 결합함으로써 야기되는 형광 편광의 변화를 정량함으로써, 키나아제 활성을 측정하는 것이다.
키트 첨부의 10× 어세이 버퍼를 정제수로 10 배 희석하여 어세이 버퍼를 조제하고, 각 용액 조제에 사용하였다. 어세이 버퍼는, 20 mM HEPES (pH 7.4), 0.01 ％ Tween20 및 2 mM 디티오트레이톨로 이루어진다. 시험 화합물 용액은, 시험 화합물을 디메틸술폭사이드 (DMSO) 로 최종 농도의 100 배로 조제한 후, 어세이 버퍼로 25 배 희석하여 최종 농도의 4 배로 조제하였다. ATP/기질/Metal 용액은, 키트 첨부의 5× ATP/기질/Metal 용액을 어세이 버퍼로 5 배 희석하여 조제하였다. 효소 용액은, 키트 첨부의 CDK2/사이클린 A2 를 최종 농도의 2 배가 되도록 어세이 버퍼로 희석하여 조제하였다 (CDK2/사이클린 A2 최종 농도는, 2.5 ng/웰). 검출 시약은, 5× IMAP 결합 버퍼 A 를 정제수로 5 배 희석한 것에, IMAP 결합 시약을 400 배 희석이 되도록 첨가하여 조제하였다.
384 웰 플레이트에 시험 화합물 용액을 5 μL, ATP/기질/Metal 용액을 5 μL첨가하고, 또한 효소 용액 또는 어세이 버퍼 10 μL 를 첨가하고, 혼합하여 효소 반응을 개시하였다. 총반응액량은 20 μL/웰이고, 반응액 조성은 20 mM HEPES (pH 7.4), 0.01 ％ Tween20, 2 mM 디티오트레이톨, 100 nM FITC 표지 펩티드 기질 (카르나 바이오사이언스), 30 μM ATP, 5 mM 염화마그네슘, 1 ％ DMSO, 2.5 ng/웰 CDK2/사이클린 A2 로 하였다. 실온에서 60 분간 반응시킨 후에, 각 웰에 검출 시약을 60 μL 첨가하고, 실온·차광 조건에서 추가로 30 분간 반응시켰다. 이어서, 마이크로플레이트 리더를 사용하여, 여기 파장 : 485 nm, 측정 파장 : 535 nm 에서의 형광 편광을 측정하였다.
효소 용액을 첨가하고, 시험 화합물 용액 대신에 DMSO 를 첨가했을 때의 효소 활성을 100 ％, 효소 용액 대신에 어세이 버퍼를 첨가하고, 시험 화합물 용액 대신에 DMSO 를 첨가했을 때의 효소 활성을 0 ％ 로 하여 시험 화합물의 효소 활성 저해율을 계산하고, 용량 반응 곡선에 피트시켜 CDK2/사이클린 A2 에 대한 50 ％ 저해 농도를 계산하였다.
그 결과, 각 화합물의 CDK2/사이클린 A2 활성에 대한 저해 활성은, 100 nM ≤ IC50 값이었다.
[실시예 12] 인간 CDK6/사이클린 D3 저해 활성의 평가
CDK6/사이클린 D3 저해 활성의 측정은, Off-chip Mobility Shift Assay (MSA) 법에 의해 실시하였다. MSA 법은, 단백질의 분자량이나 전하의 차이에 의해 전기 영동 시의 이동도가 상이한 것을 이용하여, 분리하는 방법이다. 키나아제 활성 측정에 있어서는, 키나아제에 의해 인산화된 기질 전하의 음성으로의 변화를 전기 영동의 원리로 분리하여 인산화의 정도를 정량함으로써, 키나아제 활성을 측정하는 것이다.
20 mM HEPES (pH 7.5), 0.01 ％ Triton X-100, 2 mM 디티오트레이톨로 이루어지는 어세이 버퍼를 각 용액 조제에 사용하였다. 시험 화합물 용액은, 시험 화합물을 디메틸술폭사이드 (DMSO) 로 최종 농도의 100 배로 조제한 후, 어세이 버퍼로 25 배 희석하여 최종 농도의 4 배로 조제하였다. ATP/기질/Metal 용액은, 최종 농도의 4 배의 것을 조제하였다. 효소 용액은, 최종 농도의 2 배의 것을 조제하였다. 효소 농도는, 효소 활성에 의한 시그널과 양성 대조 화합물의 저해 활성값을 기초로, 적절한 최종 농도를 설정하였다.
384 웰 플레이트에 시험 화합물 용액을 5 μL, ATP/기질/Metal 용액을 5 μL첨가하고, 또한 효소 용액 또는 어세이 버퍼 10 μL 를 첨가, 혼합하여 효소 반응을 개시하였다. 총반응액량은 20 μL/웰이고, 반응액 조성은 20 mM HEPES (pH 7.5), 0.01 ％ Triton X-100, 2 mM 디티오트레이톨, 1000 nM 펩티드 기질 (DYRKtide-F), 300 μM ATP, 5 mM 염화마그네슘, 1 ％ DMSO, 설정한 농도의 CDK6/사이클린 D3 으로 하였다. 실온에서 5 시간 반응시킨 후, 각 웰에 터미네이션 버퍼 (QuickScout Screening Assist MSA ; 카르나 바이오사이언스사 제조) 를 60 μL 첨가하여, 반응을 정지시켰다. 이어서, 캘리퍼 라이프사이언스사의 LabChip3000 을 사용하여, 반응 용액 중의 기질 펩티드와 인산화 펩티드를 분리, 정량하였다. 키나아제 반응은 기질 펩티드 피크 높이 (S) 와 인산화 펩티드 피크 높이 (P) 로부터 계산되는 생성물비 (P/(P ＋ S)) 로 평가하였다.
효소 용액을 첨가하고, 시험 화합물 용액 대신에 DMSO 를 첨가했을 때의 효소 활성을 100 ％, 효소 용액 대신에 어세이 버퍼를 첨가하고, 시험 화합물 용액 대신에 DMSO 를 첨가했을 때의 효소 활성을 0 ％ 로 하여, 시험 화합물의 효소 활성 저해율을 계산하고, 용량 반응 곡선에 피트시켜 CDK6/사이클린 D3 에 대한 50 ％ 저해 농도를 계산하였다.
그 결과, 각 화합물의 CDK6/사이클린 D3 활성에 대한 저해 활성은, IC50 값 ＜ 10 nM 이었다.
산업상 이용가능성
본 발명의 화합물 (I) 의 결정은, 의약품 제조용 원체로서 사용할 수 있다.
Claims (40)
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- 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 2θ= 6.3°, 6.6°, 11.6°, 16.9°및 20.0°에 피크를 갖는, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 결정.
- 제 3 항에 있어서,
시차주사 열량 분석에 있어서의 흡열 피크의 보외 개시점 온도가 277 ℃ 인, 결정. - 제 3 항에 있어서,
적외 흡수 스펙트럼 (KBr 법) 에 있어서, 파수 703 cm-1, 896 cm-1 및 3418 cm-1 에 특징적인 흡수 피크를 갖는, 결정. - 제 3 항에 있어서,
고체 NMR 스펙트럼 (13C) 에 있어서, 136.0 ppm, 111.2 ppm, 105.1 ppm, 101.8 ppm, 52.7 ppm, 49.6 ppm, 42.9 ppm, 23.8 ppm, 및 18.5 ppm 에 특징적인 피크를 갖는, 결정. - 제 3 항에 있어서,
고체 NMR 스펙트럼 (15N) 에 있어서, 248.6 ppm, 245.7 ppm, 229.2 ppm, 214.5 ppm, 174.3 ppm, 86.5 ppm, 54.7 ppm 및 -12.4 ppm 에 특징적인 피크를 갖는, 결정. - 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 2θ= 5.3°, 7.3°, 10.3°, 15.1°및 17.4°에 피크를 갖는, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 결정.
- 제 8 항에 있어서,
시차주사 열량 분석에 있어서의 흡열 피크의 보외 개시점 온도가 277 ℃ 인, 결정. - 제 8 항에 있어서,
적외 흡수 스펙트럼 (KBr 법) 에 있어서, 파수 874 cm-1, 1330 cm-1, 및 3314 cm-1 에 특징적인 흡수 피크를 갖는, 결정. - 제 8 항에 있어서,
고체 NMR 스펙트럼 (13C) 에 있어서, 154.7 ppm, 138.8 ppm, 133.6 ppm, 113.2 ppm, 101.6 ppm, 100.4 ppm, 67.4 ppm, 51.8 ppm, 26.6 ppm 및 23.3 ppm 에 특징적인 피크를 갖는, 결정. - 제 8 항에 있어서,
고체 NMR 스펙트럼 (15N) 에 있어서, 243.6 ppm, 86.7 ppm, 56.7 ppm 및 -12.4 ppm 에 특징적인 피크를 갖는, 결정. - 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 2θ= 5.3°, 6.0°, 6.7°, 10.4°및 20.8°에 피크를 갖는, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 결정.
- 제 13 항에 있어서,
시차주사 열량 분석에 있어서의 흡열 피크의 보외 개시점 온도가 271 ℃ 인, 결정. - 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 2θ= 6.0°, 10.0°, 13.7°, 20.3°및 23.0°에 피크를 갖는, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 결정.
- 제 15 항에 있어서,
시차주사 열량 분석에 있어서의 흡열 피크의 보외 개시점 온도가 100 ℃ 및 278 ℃ 인, 결정. - 제 15 항에 있어서,
적외 흡수 스펙트럼 (KBr 법) 에 있어서, 파수 840 cm-1, 904 cm-1, 955 cm-1, 1490 cm-1, 및 3281 cm-1 에 특징적인 흡수 피크를 갖는, 결정. - 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 2θ= 5.2°, 7.2°, 9.5°, 14.5°, 16.5°, 20.9°, 25.0°및 27.9°에 피크를 갖는, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 결정.
- 제 18 항에 있어서,
시차주사 열량 분석에 있어서의 흡열 피크의 보외 개시점 온도가 272 ℃ 인, 결정. - 제 18 항에 있어서,
적외 흡수 스펙트럼 (KBr 법) 에 있어서, 파수 1081 cm-1 및 1260 cm-1 에 특징적인 흡수 피크를 갖는, 결정. - 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 2θ = 6.0°, 10.0°, 13.7°, 20.3° 및 23.0°에 피크를 갖는, 1-(6-((6-((1R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리딜)피페라진-2-온의 디메틸술폭사이드화물의 결정.
- 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 2θ= 5.2°, 7.6°, 8.4°, 10.5°, 15.2°, 16.9°, 20.1°, 21.0°, 23.3°및 26.6°에 피크를 갖는, 1-(6-((6-((1R)-1-메톡시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리다질)피페라진의 결정.
- 제 22 항에 있어서,
시차주사 열량 분석에 있어서의 흡열 피크의 보외 개시점 온도가 225 ℃ 인, 결정. - 제 22 항에 있어서,
적외 흡수 스펙트럼 (KBr 법) 에 있어서, 파수 1369 cm-1, 1424 cm-1, 1508 cm-1, 1545 cm-1 및 1566 cm-1 에 특징적인 흡수 피크를 갖는, 결정. - 제 22 항에 있어서,
고체 NMR 스펙트럼 (13C) 에 있어서, 163.4 ppm, 157.6 ppm, 155.5 ppm, 117.8 ppm, 82.2 ppm, 56.1 ppm 및 42.3 ppm 에 특징적인 피크를 갖는, 결정. - 제 22 항에 있어서,
고체 NMR 스펙트럼 (15N) 에 있어서, 311.7 ppm, 232.4 ppm, 168.5 ppm, 79.5 ppm, 53.3 ppm, 32.9 ppm 및 -4.3 ppm 에 특징적인 피크를 갖는, 결정. - 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 2θ= 5.2°, 6.6°, 8.1°, 15.2°, 15.9°, 16.2°, 18.8°, 20.5°, 20.8°및 21.7°에 피크를 갖는, 1-(6-((6-((1R)-1-메톡시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리다질)피페라진의 결정.
- 제 27 항에 있어서,
시차주사 열량 분석에 있어서의 흡열 피크의 보외 개시점 온도가 221 ℃ 인, 결정. - 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 2θ= 5.2°, 7.6°, 8.4°, 10.0°, 10.5°, 11.9°, 15.2°, 17.0°, 20.9°및 21.2°에 피크를 갖는, 1-(6-((6-((1R)-1-메톡시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-피리다질)피페라진의 결정.
- 제 29 항에 있어서,
시차주사 열량 분석에 있어서의 흡열 피크의 보외 개시점 온도가 223 ℃ 인, 결정. - 제 29 항에 있어서,
적외 흡수 스펙트럼 (KBr 법) 에 있어서, 파수 1369 cm-1, 1424 cm-1, 1507 cm-1, 1546 cm-1 및 1566 cm-1 에 특징적인 흡수 피크를 갖는, 결정. - 삭제
- 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 2θ= 4.8, 7.6, 8.2, 9.7, 15.3, 16.6, 19.1, 19.8, 22.4 및 26.2°에 피크를 갖는, (R)-N8-이소프로필-6-(1-메톡시에틸)-N2-(5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민의 결정.
- 제 33 항에 있어서,
시차주사 열량 분석에 있어서의 흡열 피크의 보외 개시점 온도가 182 ℃ 인, 결정. - 제 33 항에 있어서,
적외 흡수 스펙트럼 (KBr 법) 에 있어서, 1115 cm-1, 1446 cm-1, 1508 cm-1, 1560 cm-1 및 1601 cm-1 에 특징적인 흡수 피크를 갖는, 결정. - 제 33 항에 있어서,
고체 NMR 스펙트럼 (13C) 에 있어서, 161.3 ppm, 150.8 ppm, 138.9 ppm, 128.1 ppm, 109.8 ppm, 82.7 ppm, 47.6 ppm, 41.5 ppm, 42.5 ppm, 24.5 ppm 및 21.7 ppm 에 특징적인 피크를 갖는, 결정. - 제 33 항에 있어서,
고체 NMR 스펙트럼 (15N) 에 있어서, 242.8 ppm, 233.8 ppm, 219.0 ppm, 171.7 ppm, 86.9 ppm, 54.9 ppm, 11.3 ppm 및 -5.5 ppm 에 특징적인 피크를 갖는, 결정. - 제 3 항 내지 제 31 항 및 제 33 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 기재된 결정 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 관절 류머티즘, 동맥경화증, 폐섬유증, 뇌경색증 및 암 중 하나 이상의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
- 삭제
- 제 3 항 내지 제 31 항 및 제 33 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 관절 류머티즘, 동맥경화증, 폐섬유증, 뇌경색증 및 암 중 하나 이상의 예방 또는 치료약.
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