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JP6552608B2 - ヒストンデメチラーゼ阻害剤 - Google Patents

ヒストンデメチラーゼ阻害剤 Download PDF

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JP6552608B2
JP6552608B2 JP2017514615A JP2017514615A JP6552608B2 JP 6552608 B2 JP6552608 B2 JP 6552608B2 JP 2017514615 A JP2017514615 A JP 2017514615A JP 2017514615 A JP2017514615 A JP 2017514615A JP 6552608 B2 JP6552608 B2 JP 6552608B2
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ヴィール，ジェイムス，マービン
ブレナン ウォレス，マイケル
ブレナン ウォレス，マイケル
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セルジーン クオンティセル リサーチ，インク．
セルジーン クオンティセル リサーチ，インク．
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Description

＜相互参照＞
本出願は、２０１４年９月１７日に出願の、米国仮特許出願第６２／０５１，６９１号の利益を主張し、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
癌および腫瘍性疾患の有効な処置が当該技術分野で必要とされている。
本明細書には、置換されたピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物および前記化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の化合物および組成物は、ヒストンデメチラーゼでの阻害に有用である。さらに、主題の化合物および組成物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、及び／又は黒色腫などの癌の処置に有用である。本明細書に記載される置換されたピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物は、４位置で水酸基、および２位置で酸素ベースの置換基を有する、置換されたピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン環系に基づいている。
一実施形態は、以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＦ２−、−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｈ）−、−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−であり；および
Ｚは、アリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。
一実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
環Ｂは以下から選択され：
ＹはＣ１−Ｃ３アルキルであり；および
Ｚは、アリールまたはヘテロアリールである。
一実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
Ｙは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｚは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボシクリルアルキルであり；および
ｍは、０、１、または２である。
一実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
Ｙは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｚは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボシクリルアルキルであり；およびｍは、０、１、または２である。
一実施形態は、式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
Ｙは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｚは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボシクリルアルキルであり；およびｍは、０、１、または２である。
一実施形態は、式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｈであり；
Ｒは、アルキル、アリール、アラルキル、またはカルボシクリルアルキルである。
一実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、Ｃ−Ｈ、ＮまたはＮ−Ｒから選択されるが、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つがＣ−Ｈであり、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つがＮ−Ｒであることを前提とし；および
Ｒは、アリール、アラルキル、またはカルボシクリルアルキルである。
別の実施形態は、以下に記載されるような式（ＶＩＩａ）−（ＶＩＩｄ）から選択される構造を有する、式（ＶＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
一実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
ＹはＣ１−Ｃ３アルキルであり；および
Ｚはアラルキルである。
一実施形態は、式（ＩＸ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
ＹはＣ１−Ｃ３アルキルであり；および
Ｚはアラルキルである。
一実施形態は、式（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
によって表わされる環Ａは以下から選択され：
Ｒ１は、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アリール、または−（ＳＯ２）アリールである。
一実施形態は、式（Ｉ）−（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
一実施形態は、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法を提供し、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式（Ｉ）−（Ｘ）の化合物と接触させる工程を含む。
一実施形態は、被験体の癌を処置する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）−（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。
＜参照による組み込み＞
本明細書で挙げられるすべての出願、特許、特許出願は、個々の出願、特許、特許出願がそれぞれ参照により本明細書に具体的且つ個別に組み込まれる程度に参照によって本明細書に組み込まれる。
本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の指示対象を含む。故に、例えば、「薬剤」への言及は、複数のそのような薬剤を含み、「細胞」への言及は、１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に既知のその同等物などへの言及を含む。範囲が、分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性のために本明細書で使用されるとき、範囲およびその中の具体的な実施形態のすべての組み合わせ及びサブの組み合わせが包含されるように意図される。数または数値範囲に言及するときの用語「約」は、言及される数または数値範囲が、実験的な可変性内の（または統計的実験誤差内の）概算であることを意味し、故に、数または数値範囲は、明示された数または数値範囲の１％と１５％の間で変動し得る。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、あるいは「有する（ｈａｖｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の特定の実施形態では、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「から成る」または「から本質的に成る」場合があることを除外するようには意図されない。
＜定義＞
本明細書及び添付の請求項で使用されるように、他に特段に明記されない限り、次の用語は、以下に示される意味を有する。
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
「イミノ」は、＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
「オキシモ（オキシモ）」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
「ヒドラジノ」は、＝Ｎ−ＮＨ２ラジカルを指す。
「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみから成り、不飽和を含まず、１〜１５の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルキルは、１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態では、アルキルは、１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、１つの炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合される。本明細書において具体的に別段の定めがない限り、アルキル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ −ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１または２である）の１つ以上によって随意に置換され、ここで各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここでアルキルは、上に定義されるようなアルキル鎖である。
「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみから成り、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、および２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態では、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合、例えば、エテニル（即ち、ビニル）、プロプ−１−エニル（即ちアリル）、ブタ−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどにより、分子の残りに結合される。本明細書において具体的に別段の定めがない限り、アルケニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ −ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１または２である）の１つ以上によって随意に置換され、ここで各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルキニル」は、炭素原子および水素原子のみから成り、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態では、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは、単結合、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどにより、分子の残りに結合される。本明細書において具体的に別段の定めがない限り、アルキニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ −ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１または２である）の１つ以上によって随意に置換され、ここで各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に連結させる直鎖または分子鎖のニ価炭化水素鎖を指し、これは、炭素および水素のみから成り、不飽和を含有しておらず、および１〜１２の炭素原子、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを有する。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合される。分子の残り及びラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖における１つの炭素を介する、またはアルキレン鎖内の任意の２つの炭素を介するものであり得る。特定の実施形態では、アルキレンは、１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書において具体的に別段の定めがない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ −ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１または２である）の１つ以上によって随意に置換され、ここで各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことによる、芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系は、５乃至１８の炭素原子から水素および炭素のみを含み、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、即ち、ヒュッケルの理論に従った環式の、非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めがない限り、用語「アリール」または（「アラルキル」などにおける）接頭語「ａｒ−」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１または２である）から独立して選択された１つ以上の置換基によって随意に置換されたアリールラジカルを含むように意図され、ここで各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により随意に置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合または直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、およびＲｃは、直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めがない限り置換されない。
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、ここでＲｃは、例えば、メチレン、エチレンなどの、上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように随意に置換される。
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、ここでＲｄは、上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｅは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。
「アラルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−アリールの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、例えばメチレン、エチレンなどの、上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
「カルボシクリル」は、炭素原子および水素原子のみからなる安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、これは、３〜１５の炭素原子を有する、縮合または架橋された環系を含み得る。特定の実施形態では、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合される。カルボシクリルは、飽和（即ち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）または不飽和（即ち、１以上の二重結合または三重結合を含む）であり得る。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和のカルボシクリルはまた「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式のカルボシクリルラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（即ち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１または２である）から独立して選択された１つ以上の置換基により随意に置換される、カルボシクリルラジカルを含むように意図され、ここで各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合または直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、およびＲｃは、直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めがない限り置換されない。
「カルボシクリル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、ここでＲｃは、上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖及びカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−カルボシクリルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここでＲｃは、上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖及びカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードの置換基を指す。
「フルオロアルキル」は、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどの１つ以上のフルオロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換され得る。
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１２の炭素原子および１〜６のヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員環の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり、これは縮合または架橋された環系を含み得る。ヘテロシクリルラジカルにおけるヘテロ原子は随意に酸化され得る。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に４分割される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合され得る。そのようなヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルを含む。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１または２である）から選択された１つ以上の置換基により随意に置換される、上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを含むように意図され、ここで各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合または直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、およびＲｃは、直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めがない限り置換されない。
「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎ結合のヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含有している上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、ここで分子の残りへのヘテロシクリルラジカルの結合点は、ヘテロシクリルラジカルにおいて窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。そのようなＮ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルを含む。
「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃ結合のヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む上に記載されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、ここでヘテロシクリルラジカルの分子の残りへの結合点は、ヘテロシクリルラジカルにおいて炭素分子を介する。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルなどを含む。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、ここでＲｃは、上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルは、窒素含有ヘテロシクリルである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に結合される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクリルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここでＲｃは、上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルは、窒素含有ヘテロシクリルである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に結合される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１７の炭素原子および１〜６のヘテロ原子を含む、３〜１８員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、ここで環系における環の少なくとも１つは、完全に不飽和であり、即ち、ヒュッケルの理論に従った環式の、非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合または架橋された環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に４分割される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合される。ヘテロアリールの例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１、４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１、６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル、およびチオフェニル（すなわちチエニル）を含む。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１または２である）から選択された１つ以上の置換基によって随意に置換される上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むように意図され、ここで各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合または直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、およびＲｃは、直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めがない限り置換されない。
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含有している上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ヘテロアリールラジカルの分子の残りへの結合点は、ヘテロアリールラジカルにおいて窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ヘテロアリールラジカルの分子の残りへの結合点は、ヘテロアリールラジカルにおいて炭素分子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、ここでＲｃは、上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールは、窒素含有ヘテロアリールである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に結合される。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここでＲｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールは、窒素含有ヘテロアリールである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に結合される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
本明細書に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、それ故、（Ｒ）−または（Ｓ）−として、絶対立体化学の点から定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態をもたらし得る。別段の定めがない限り、本明細書に開示される化合物の立体異性形態がすべて、本開示によって熟考されることが意図される。本明細書に記載される化合物は、アルケン二重結合を含むとき、および別段の定めがない限り、本開示が、ＥおよびＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）の両方を含むことが意図される。同様に、すべての考えられ得る異性体の他に、それらのラセミ体および光学的に純粋な形態、並びにすべての互変異性体も含まれるように意図される。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。用語「位置異性体」は、ベンゼン環のまわりのオルト、メタ、およびパラの異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で示される化合物は、特定の実施形態では、互変異性体として存在する。互変異性化が可能である環境では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む、様々な因子に依存する。互変異性平衡の幾つかの例は、以下を含む：
「随意の」または「随意に」は、後に記載される事象または状況が生じ得る又は生じ得ないこと、および記載が事象または状況が生じるときの例および生じないときの例を含むことを意味する。例えば、「随意に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換され得る又は置換され得ないこと、および記載が置換したアリールラジカルおよび置換のないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
「薬学的に許容可能な塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される、置換されたピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩形態を包含するように意図される。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、これは、生物学的に又は他に望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。また、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。典型的な塩は、それ故、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを含む。また、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も考慮される（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６：１−１９ （１９９７）（その全体が引用によって本明細書に組み込まれる）を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法および技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の望ましい酸と接触させて、塩を生成することによって調製され得る。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果および特性を保持するこれらの塩を指し、これらは、生物学的に又は他に望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ性土類金属または有機アミンなどの、金属またはアミンにより形成され得る。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩は、限定されないが、第一級、第二級、および第三級のアミン、自然発生の置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミンの樹脂などの塩を含む。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照。
本明細書で使用されるように、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「緩和する（ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ）」または「寛解する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）」は、本明細書で交換可能に使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果及び／又は予防効果を含む、有益な又は望ましい結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている根本的な障害の根絶または寛解を意味する。また、治療効果は、患者がまた根本的な障害による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、根本的な障害に関連した生理学的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、疾患の診断が行われなくとも、組成物は、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的な症状の１つ以上を報告する患者に投与され得る。
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、またはソルボリシスによって、本明細書に記載される生物活性化合物に変換され得る化合物を示すように意図される。それ故、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性であり得るが、例えば加水分解により、インビボで活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物には、しばしば、哺乳類生物体における溶解度、組織適合性または遅延放出性の利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ， Ｈ． ， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ （１９８５）， ｐｐ． ７−９， ２１−２４ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。
プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， ”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖオール． １４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７において提供され、その両方は、引用によって十分に本明細書に組み込まれる。
用語「プロドラッグ」はまた、哺乳動物の被験体に投与されるときにインビボで活性化合物を放出する、任意の共有結合した担体を含むように意図される。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、日常的な操作またはインビボのいずれかで、修飾される官能基が親の活性化合物に開裂されるような方法で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは化合物を含み、ここでヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されるときに開裂して、それぞれ、遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物中のアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。
＜置換されたピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物＞
置換されたピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物は、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するものとして本明細書に記載される。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、癌および腫瘍性疾患の処置に有用である。本明細書に記載される化合物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌及び／又は黒色腫などの処置に有用である。
一実施形態は、以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＦ２−、−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｈ）−、−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−であり；および
Ｚは、アリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｎは０である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｎは１であり、Ｘはフルオロである。
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｙは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｙは−Ｓ−である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｙは−ＳＯ２である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｙは−ＣＦ２−である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｙは−（ＣＨ２）Ｎ（Ｈ）（Ｃ＝Ｏ）−である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｙは−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−である。
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｚはアリールである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｚは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはカルボシクリルで随意に置換されるフェニルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｚはカルボシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｚは、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルである。
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｚはヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｚはクロマニルである。
一実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
環Ｂは以下から選択され：
ＹはＣ１−Ｃ３アルキルであり；および
Ｚは、アリールまたはヘテロアリールである。
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｎは０である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｎは１であり、Ｘはフルオロである。
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ＹはＣ１アルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ＹはＣ２アルキルである。
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、環Ｂは以下である：
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、環Ｂは以下である：
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、環Ｂは以下である：
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、環Ｂは以下である：
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、環Ｂは以下である：
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｚはアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｚは、アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルで随意に置換されるフェニルであり；式中、各Ｒａは、独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｚはヘテロアリールである。
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｚは以下である：
一実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
Ｙは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｚは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル−（アミノアルキル）−、またはカルボシクリルアルキルであり；
およびｍは、０、１、または２である。
一実施形態は、以下の式（ＩＩＩａ）の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
Ｙは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｚは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボシクリルアルキルであり；およびｍは、０、１、または２である。
別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｎは０である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｎは１である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｘはフルオロである。
別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｙは水素である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ＹはＣ１アルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ＹはＣ２アルキルである。
別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｍは０である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｍは１である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｍは２である。
別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｚは、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｚは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、またはモルホリニルである。
一実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
Ｙは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｚは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボシクリルアルキルであり；およびｍは、０、１、または２である。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｎは０である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｎは１である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｘはフルオロである。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｙは水素である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ＹはＣ１アルキルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ＹはＣ２アルキルである。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｍは０である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｍは１である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｍは２である。
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｚは、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｚは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、またはモルホリニルである。
一実施形態は、式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
Ｙは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｚは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボシクリルアルキルであり；およびｍは、０、１、または２である。
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｎは０である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｎは１である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｘはフルオロである。
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｙは水素である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ＹはＣ１アルキルである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ＹはＣ２アルキルである。
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｍは０である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｍは１である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｍは２である。
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｚは、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｚは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、またはモルホリニルである。
一実施形態は、式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｈであり；
Ｒは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルアルキルである。
一実施形態は、以下の式（ＶＩａ）の構造を有する式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｈであり；
Ｒは、アルキル、アリール、アラルキル、またはカルボシクリルアルキルである。
別の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｎは０である。別の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｎは１であり、Ｘはフルオロである。
別の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ＺはＮである。別の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ＺはＣ−Ｈである。
別の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒはアラルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、アラルキルはベンジルである。
別の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒはアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、アルキルはメチルである。
一実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、Ｃ−Ｈ、ＮまたはＮ−Ｒから選択されるが、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つがＣ−Ｈであり、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つがＮ−Ｒであることを前提とし；および
Ｒは、アリール、アラルキル、またはカルボシクリルアルキルである。
別の実施形態は、以下に記載されるような式（ＶＩＩａ）−（ＶＩＩｄ）から選択される構造を有する、式（ＶＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒはアラルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、アラルキルはベンジルである。
一実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
ＹはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｚはアラルキルである。
別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｎは０である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｎは１であり、Ｘはフルオロである。
別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ＹはＣ１アルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ＹはＣ２アルキルである。
別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｚはベンジルである。
一実施形態は、式（ＩＸ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
ＹはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｚはアラルキルである。
別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｎは０である。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｎは１であり、Ｘはフルオロである。
別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ＹはＣ１アルキルである。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ＹはＣ２アルキルである。
別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｚはベンジルである。
一実施形態は、式（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
によって表わされる環Ａは以下から選択され：
Ｒ１は、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アリール、または−（ＳＯ２）アリールである。
別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｎは０である。別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｎは１であり、Ｘはフルオロである。
別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、環Ａは以下である：
別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、環Ａは以下である：
別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、環Ａは以下である：
別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、環Ａは以下である：
別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、環Ａは以下である：
別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ１はアルキルである。別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ１はアリールである。別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、アリールは、ハロゲンで随意に置換されるフェニルである。別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ１はアラルキルである。別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、アラルキルは、ハロゲンで随意に置換されたベンジルである。別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ１はカルボシクリルである。別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ１はカルボシクリルアルキルである。
一実施形態は、式（ＸＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
Ｙはヘテロシクリレン−であり；および
Ｚは、アリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。
別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｚはアリールである。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｙは以下から選択される：
一実施形態は、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
２−［４−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−（１−フェネチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−（メチル−フェニル−アミノ）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−（ベンジル−メチル−アミノ）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［３−（メチル−フェニル−アミノ）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［３−（ベンジル−メチル−アミノ）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［３−フルオロ−４−（メチル−フェニル−アミノ）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−｛４−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］フェノキシ｝ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−｛４−［（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−｛４−［（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−｛４−［メチル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−｛４−［メチル−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−（メチル−ｐ−トリル−アミノ）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；および
２−［４−（メチル−ｍ−トリル−アミノ）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール。
追加の実施形態は、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
２−（４−｛メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミノ｝−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−（４−｛［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド；
２−［４−（３−フェニル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−（２−フェニル−モルホリン−４−イル）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−｛４−［メチル−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−｛４−［メチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−（４−｛［４−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
３−（４−｛［４−（４−ヒドロキシ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェニル）−ブチロニトリル；
２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−（１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−（１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−｛４−［（５−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−｛４−［（４−イソプロピル−３−モルホリン−４−イル−フェニル）−メチル−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−（４−｛［４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−（４−｛［４−（２−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−｛４−［（４−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１−メチル−エチル｝−フェニル）−メチル−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−（４−｛［４−（１−シクロプロピル−エチル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
３−｛［４−（４−ヒドロキシ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−メチル−アミノ｝−ベンゾニトリル；
２−（４−｛メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミノ｝−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−｛４−［（４−シクロプロピル−フェニル）−メチル−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［メチル−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
４−［３−［４−（４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ−Ｎ−メチルアニリノ］フェニル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
２−［４−［Ｎ−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−（Ｎ−メチル−３−ピロリジン−１−イルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−（Ｎ−メチル−４−ピロリジン−１−イルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［メチル−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［メチル−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−（３−フルオロ−Ｎ，４−ジメチルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−（３−フェニルピロリジン−１−イル）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−（Ｎ，４−ジメチル−３−モルホリン−４−イルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−（Ｎ−メチル−３−メチルスルホニルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−（Ｎ−メチル−４−メチルスルホニルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−（４−エチル−Ｎ−メチル−３−モルホリン−４−イルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［４−エチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［メチル−（２−モルホリン−４−イルピリジン−４−イル）アミノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルメチル（メチル）アミノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［Ｎ−メチル−４−（２−メチルプロピル）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−エチル−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［４−エチル−３−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−（Ｎ−メチル−４−プロピルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［Ｎ−メチル−４−［１−（メチルアミノ）プロパン−２−イル］アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［４−（４−アミノブタン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［Ｎ−メチル−４−［４−（メチルアミノ）ブタノ−２−イル］アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［Ｎ−メチル−４−（２−メチルプロポキシ）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［４−［（２Ｓ）−ブタノ−２−イル］−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［４−［（２Ｒ）−ブタノ−２−イル］−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［Ｎ−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−（Ｎ−エチルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
４−［４−（４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ−Ｎ−メチルアニリノ］ベンゾニトリル；
２−［４−［メチル−（２−メチルインダゾール−５−イル）アミノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−（Ｎ，３，４−トリメチルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−（４−エチル−Ｎ−メチルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−（Ｎ−メチル−４−プロパン−２−イルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［Ｎ−メチル−３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［Ｎ−メチル−３−［メチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［Ｎ，３−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［１−（オキサン−４−イル）インドール−５−イル］オキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−（Ｎ−メチル−３−プロパン−２−イルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−（３−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−（３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［（５−エチルピリジン−２−イル）−メチルアミノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［Ｎ−メチル−４−（オキサン−４−イル）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［４−［１−（２−メトキシエチルアミノ）プロパン−２−イル］−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−プロパン−２−イルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−（１−フェニルインドール−５−イル）オキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−（１−ピペリジン−４−イルインドール−５−イル）オキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［Ｎ，４−ジメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［Ｎ−メチル−４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［Ｎ−メチル−４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［メチル−（６−プロパン−２−イルピリジン−３−イル）アミノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−（Ｎ−メチル−４−プロパン−２−イルオキシアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−［Ｎ−（オキソラン−３−イル）−４−プロパン−２−イルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−［４−（Ｎ−シクロブチル−４−プロパン−２−イルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−｛４−［（４−イソプロピル−フェニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
２−（４−｛［４−（３−ジメチルアミノ−１−メチル−プロピル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−メチル−［４−（４−メチル−ピリド；
［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−アミン；
２−（４−（エチル（４−イソプロピルフェニル）アミノ）フェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；および
２−（４−（（４−イソプロピルフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール。
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、表１に提供される構造を有する。
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、表２で提供される構造を有する。
＜置換されたピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物の調製＞
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質から及び／又は化学文献に記載される化合物から開始して、当業者に既知の有機合成技術に従って作られる。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）， Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ， ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａ）， Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ． （Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ， ＵＫ）， Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ， Ｕ．Ｋ．）， ＢＤＨ Ｉｎｃ． （Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｃａｎａｄａ）， Ｂｉｏｎｅｔ （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）， Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ． （Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ， ＰＡ）， Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）， Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ （Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ， ＮＹ）， Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ． （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）， Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ （Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ， ＵＫ）， Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ （Ｌｏｇａｎ， ＵＴ）， ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． （Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ， ＣＡ）， Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）， Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｗｉｎｄｈａｍ， ＮＨ）， Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ． （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）， Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｏｒｅｍ，ＵＴ）， Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ， Ｉｎｃ． （Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ， ＣＮ）， Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ （Ｈｏｕｓｔｏｎ， ＴＸ）， Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， ＩＬ）， Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ （Ｈａｎｏｖｅｒ， Ｇｅｒｍａｎｙ）， Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ， Ｉｎｃ． （Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ， ＮＪ）， ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ （Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）， Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． （Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ）， 及びＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ， Ｉｎｃ． （Ｒｉｃｈｍｏｎｄ， ＶＡ）を含む、標準的な商用源から得られる。
当業者に既知の方法は、様々な参考書およびデータベースによって特定される。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する又は調製物について記載する記事への参照を提供する、適切な参考書および論文は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３； Ｈ． Ｏ． Ｈｏｕｓｅ， Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆ． １９７２； Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ， ”Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２； Ｊ． Ｍａｒｃｈ， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する又は調製について記載する記事への参照を提供する、追加の適切な参考書および論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ， Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ．”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ"， Ｓｅｃｏｎｄ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９０７４−５； Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｒ．Ｖ．”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ" （１９９６） Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ＩＳＢＮ ０−１９−５０９６１８−５； Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ．”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ" ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０３１−４； Ｍａｒｃｈ， Ｊ．”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ" ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９２） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−６０１８０−２； Ｏｔｅｒａ， Ｊ． （ｅｄｉｔｏｒ）”Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ" （２０００） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９８７１−１； Ｐａｔａｉ， Ｓ．”Ｐａｔａｉ'ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ" （１９９２） Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ： ０−４７１−９３０２２−９； Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇ．”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ" ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０９５−０； Ｓｔｏｗｅｌｌ， Ｊ．Ｃ．，”Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ" ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９３） Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−５７４５６−２；”Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ'ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ" （１９９９） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９６４５−Ｘ， ｉｎ ８ ｖｏｌｕｍｅｓ；”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ" （１９４２−２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，（５５巻以上にわたる）；および”Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ" Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，（７３巻）を含む。
特異的および類似的な反応物質も、大抵の公共および大学の図書館で入手可能であり、オンラインデータベースを介しても入手できる、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙによって調製された既知の化学物質の指数によって特定され得る（さらなる詳細については、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．に問い合わせされたい）。既知ではあるがカタログにおいて市販されていない化学物質は、慣習的な化学合成室（ｃｕｓｔｏｍ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｈｏｕｓｅ）によって調製され得、ここで、標準の化学合成室（例えば、上記に記載のもの）の多くは、慣習的な合成サービスを提供している。本明細書に記載される、置換されたピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物の薬学的な塩の調製および選択については、Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ ”Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， Ｚｕｒｉｃｈ， ２００２を参照。
置換されたピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物は、模式図１で以下に記載される一般的な合成経路によって調製される。
模式図１を参照すると、化合物Ａは、尿素での縮合によって化合物Ｂに変換される。アザキナゾリンジオン化合物Ｂは、ＰＯＣｌ３などの適切な塩素化剤を使用して、化合物Ｃに変換される。化合物Ｃは、ＮａＯＨ溶液中の加水分解など、様々な塩基性条件下で選択的に加水分解されて、化合物Ｄが形成される。化合物Ｄにおける塩化物の求核置換は、様々な塩基性条件下で、Ｇ−ＯＨなどのアルコールで実行されて、化合物Ｆが形成する。例えば、化合物Ｄは、アルコールＥのナトリウム塩で処置され得る。さらに、化合物Ｄは、適切な溶媒においてＣｕＩおよびＣｓＣＯ３の存在下でアルコールまたはフェノールＧ−ＯＨで加熱され得、化合物Ｆが形成される。
上記の反応手順または模式図の各々において、様々な置換基が、他に本明細書に教示される様々な置換基の中から選択され得る。
＜医薬組成物＞
特定の実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）によって記載されるような置換されたピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）によって記載されるような置換されたピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５））（その開示は、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる）に記載されるような、選択される投与経路および標準の薬務に基づいて選択された、薬学的に適切な又は許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（または受容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わせられる。
したがって、本明細書には、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに、少なくとも１つの置換されたピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはＮ−オキシドを含む医薬組成物が提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性がある及び組成物のレシピエント（すなわち被験体）に有害でない場合に、許容可能または適切である。
一実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式（ＶＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式（ＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｘ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）によって記載されるような置換されたピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で作り出される、汚染中間体（ｃｏｎｔａｍｉｎａｔｉｎｇ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ）または副産物などの、他の有機小分子の約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満を含有しているという点で、実質的に純粋である。
適切な経口剤形は、例えば、錠剤、丸剤、サシェ剤、あるいは硬ゼラチンまたは軟ゼラチン、メチルセルロース、または消化管において溶解しやすい別の適切な物質のカプセル剤を含む。例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどの医薬品グレードを含む、適切な無毒の固体担体が使用され得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５）を参照）。
本明細書に記載されるような少なくとも１つの置換されたピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物を含む医薬組成物の投与量は、患者（例えば、ヒト）の状態、即ち、疾患のステージ、健康状態、年齢、および医療技術分野の当業者が投与量を決定するために使用する他の因子に依存して、様々である。
医薬組成物は、医療技術分野の当業者によって決定されるように、処置される（または予防される）疾患に適切な方法で投与され得る。適切な投与量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の状態、患者の疾患のタイプおよび重症度、有効成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な投与量および処置レジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、またはより長い無病生存率及び／又は全生存率、または症状の重症度の低下などの、治療上の及び／又は予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）を提供するのに十分な量で医薬組成物を提供する。一般に、実験モデル及び／又は臨床試験を使用して、適量が決定され得る。適量は、患者の体重、重量、または血液量に依存し得る。
経口量は、典型的に、１日当たり、１〜４回の、約１．０ｍｇから約１０００ｍｇまでの範囲であり得る。
＜ヒストンデメチラーゼ＞
クロマチンは、ＤＮＡおよびクロモソームを構成するタンパク質の複合体である。ヒストンは、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する、クロマチンの主要なタンパク質成分である。クロマチン構造の変化は、ヒストンタンパク質の共有結合修飾、および非ヒストンの結合タンパク質による影響を受ける。幾つかのクラスの酵素が、ヒストンを様々な部位で共有結合的に修飾することができると知られている。
タンパク質は、リシンのアミノ基およびアルギニンのグアニジノ基上でメチル化によって翻訳後に修飾され得るか、あるいはアスパルタート、グルタミン酸塩上、またはタンパク質のＣ末端上でカルボキシメチル化され得る。翻訳後のタンパク質メチル化は、ＲＮＡプロセシング、受容体媒介性のシグナル伝達、および細胞分化などの様々な細胞プロセスに関係している。翻訳後のタンパク質メチル化は、ヒストン上に生じると広く知られており、このような反応は、ヒストンメチルトランスフェラーゼによって触媒されると知られており、これによって、メチル基をＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）からヒストンまで移動させる。ヒストンメチル化は、ヘテロクロマチン形成、Ｘ染色体不活性化、および転写調節（Ｌａｃｈｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， （２００３） Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ． １１６：２１１７−２１２４； Ｍａｒｇｕｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ．， （２００５） Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｇｅｎｅｔ． Ｄｅｖ． １５：１６３−１７６）を含む、多様な範囲の生物学的プロセスに関係すると知られている。
一般に転写活性化に相互に関連するアセチル化とは異なり、ヒストンメチル化が転写の活性または抑制につながるかどうかは、メチル化の特定の部位およびメチル化の程度（例えば、特定のヒストンリシン残基が、モノ−、ジ−、またはトリ−メチル化されるかどうか）に依存する。しかしながら、一般に、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７およびＨ４Ｋ２０上のメチル化は、遺伝子サイレンシングに関連付けられるが、一方でＨ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ３６、およびＨ３Ｋ７９上のメチル化は、一般に活性遺伝子の発現に関係している。さらに、Ｈ３Ｋ４のトリ−およびジ−メチル化は、一般に、活性転写した遺伝子の転写開始部位をマークする（ｍａｒｋｓ）が、一方でＨ３Ｋ４のモノメチル化は，エンハンサー配列に関係している。
「デメチラーゼ」または「タンパク質デメチラーゼ」は、本明細書で言及されるように、少なくとも１つのメチル基をアミノ酸側鎖から除去する酵素を指す。幾つかのデメチラーゼは、ヒストン上で作用し、例えば、ヒストンＨ３またはＨ４のデメチラーゼとして作用する。例えば、Ｈ３デメチラーゼは、Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ３６及び／又はＨ３Ｋ７９の１つ以上を脱メチル化し得る。代替的に、Ｈ４デメチラーゼは、ヒストンＨ４Ｋ２０を脱メチル化し得る。デメチラーゼは、モノ−、ジ−及び／又はトリ−メチル化された基質のいずれかを脱メチル化することができると知られている。さらに、ヒストンデメチラーゼは、（例えば、細胞ベースのアッセイにおいて）メチル化されたコアヒストン基質、モノヌクレオソーム基質、ジヌクレオソーム基質及び／又はオリゴヌクレオソーム基質、ペプチド基質及び／又はクロマチン上で作用することができる。
発見された最初のリジンデメチラーゼは、フラビンを補助因子として使用して、モノ−およびジ−メチル化されたＨ３Ｋ４またはＨ３Ｋ９の両方を脱メチル化する、リジン特異的なデメチラーゼ１（ＬＳＤ１／ＫＤＭ１）である。第２クラスの十文字Ｃ（ＪｍｊＣ）ドメイン含有ヒストンデメチラーゼが予測され、Ｈ３Ｋ３６デメチラーゼがホルムアルデヒド放出アッセイを使用して発見されたときに確証され、これは、ＪｍｊＣドメイン含有ヒストンデメチラーゼ１（ＪＨＤＭ１／ＫＤＭ２Ａ）と名付けられた。
より多くのＪｍｊＣドメイン含有タンパク質が、続けて特定され、それらは、以下の７つのサブファミリーに系統的にクラスター化され得る：ＪＨＤＭ１、ＪＨＤＭ２、ＪＨＤＭ３、ＪＭＪＤ２、ＪＡＲＩＤ、ＰＨＦ２／ＰＨＦ８、ＵＴＸ／ＵＴＹ、およびＪｍｊＣドメインのみ。
＜ＪＭＪＤ２ファミリー＞
タンパク質のＪＭＪＤ２ファミリーは、トリ−およびジ−メチル化されたＨ３−Ｋ９を脱メチル化すると知られるヒストンデメチラーゼのファミリーであり、最初に特定されたヒストントリ−メチルデメチラーゼであった。特に、ＪＭＪＤ２ファミリーの異所的発現は、トリ−およびジ−メチル化されたＨ３−Ｋ９のレベルを劇的に低下させることが分かったが、一方でモノ−メチル化されたＨ３−Ｋ９のレベルを増加させ、これは、ヘテロクロマチンタンパク質１（ＨＰ１）を非局在化し、インビボでのヘテロクロマチンの全体的なレベルを低下させた。十文字タンパク質（ｊｕｍｏｎｊｉ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）のＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバーは、ＪＭＪＤ２Ｃおよびその相同体ＪＭＪＤ２Ａ、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＭＪＤ２ＤおよびＪＭＪＤ２Ｅを含む。十文字タンパク質のＪＭＪＤ２サブファミリーで見られる共通の構造上の特徴は、ＪｍｊＮ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤおよびＴｄｒの配列を含む。
ＧＡＳＣ１およびＫＤＭ４Ｃとしても知られるＪＭＪＤ２Ｃは、トリ−メチル化されたＨ３Ｋ９およびＨ３Ｋ３６を脱メチル化すると知られている。ＪＭＪＤ２Ｃによるヒストン脱メチル化は、鉄およびα−ケトグルタル酸塩に依存してヒドロキシル化反応を介して生じ、ここで、ＪＭＪＤ２Ｃによるα−ケトグルタル酸塩の酸化的脱炭酸反応は、二酸化炭素、コハク酸塩、およびフェリルをもたらし、フェリルは、続いて、リシンＨ３Ｋ９のメチル基をヒドロキシル化して、ホルムアルデヒドを放出する。ＪＭＪＤ２Ｃは、核受容体ＰＰＡＲγによって脂肪生成の調節を調整すると知られ、胚性幹細胞中の自己再生の調節に関係すると知られている。
＜ＪＡＲＩＤファミリー＞
本明細書で使用されるように、「ＪＡＲＩＤタンパク質」は、ＪＡＲＩＤ１サブファミリー（例えば、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＪＡＲＩＤ１ＣおよびＪＡＲＩＤ１Ｄのタンパク質）およびＪＡＲＩＤ２サブファミリーにおけるタンパク質の他に、それらの相同体も含む。ＪＡＲＩＤタンパク質の更なる記載およびリストは、Ｋｌｏｓｅ ｅｔ ａｌ． （２００６） Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ７：７１５−７２７で見ることができる。ＪＡＲＩＤ１ファミリーは、以下の幾つかの保存されたドメインを含有している：ＪｍｊＮ、ＡＲＩＤ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤおよびＣ５ＨＣ２のジンクフィンガー（ｚｉｎｇ ｆｉｎｇｅｒ）。
ＫＤＭ５ＡまたはＲＢＰ２とも呼ばれるＪＡＲＩＤ１Ａは、最初に、網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパク質の結合パートナーとして見つけられた。ＪＡＲＩＤ１Ａは、続いて、トリ−およびジ−メチル化されたＨ３Ｋ４のデメチラーゼとして機能することが分かり、老化および分化を阻害しながら、細胞成長を促進することが分かった。例えば、マウス細胞からのＪＡＲＩＤ１Ａの抑止は、細胞成長を阻害し、老化および分化を誘発し、およびインビトロで胚性幹細胞の多分化能の損失を引き起こす。ＪＡＲＩＤ１Ａは、胃癌において過剰発現されることが分かり、ＪＡＲＩＤ１Ａの損失は、マウスの癌モデルにおいて腫瘍形成を減少させることが分かった。さらに、研究によって、網膜芽細胞腫結合タンパク質２（ＲＢＰ２）ヒストンデメチラーゼの損失が、Ｒｂ１またはＭｅｎ１を欠損するマウスにおける腫瘍形成を抑制することが実証され（Ｌｉｎ ｅｔａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， Ａｕｇｕｓｔ １６， ２０１１， １０８（３３），１３３７９−８６； ｄｏｉ： １０．１０７３／ｐｎａｓ．１１１０１０４１０８）、ＲＢＰ２阻害薬が癌抗活性を有するだろうという結論につながった。
ＫＤＭ５ＢおよびＰＬＵ１とも呼ばれるＪＡＲＩＤ１Ｂは、ＨＥＲ２チロシンキナーゼによって調節された遺伝子を発見する実験において元来見つけられた。ＪＡＲＩＤ１Ｂは、一貫して、乳癌細胞株で発現されることが分かったが、精巣を例外として、ＪＡＲＩＤ１Ｂの制限が、正常な成人組織において見られた。さらに、浸潤性腺管癌の９０％は、ＪＡＲＩＤ１Ｂを発現することが分かった。さらに、ＪＡＲＩＤ１Ｂは、良性の前立腺中の発現がより限定されるなかで、前立腺癌においてアップレギュレートされることが分かり、膀胱癌および肺癌（ＳＣＬＣおよびＮＳＣＬＣの両方）においてアップレギュレートされることも分かった。ＪＡＲＩＤ１Ｂは、ＢＲＣＡ１、ＣＡＶ１および１４−３−３σなどの癌抑制遺伝子を抑圧することも分かり、ＪＡＲＩＤ１Ｂのノックダウンは、これらの遺伝子でトリ−メチル化されたＨ３Ｋ４のレベルを増加されることが分かった。
さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法があり、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む。さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法があり、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む。さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法があり、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む。さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法があり、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む。さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法があり、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む。さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法があり、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む。さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法があり、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式（ＶＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む。さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法があり、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む。さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法があり、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式（ＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む。さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法があり、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式（Ｘ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む。さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法があり、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む。
さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法があり、ここでヒストンデメチラーゼ酵素は、十文字ドメインを含む。追加の実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法があり、ここでヒストンデメチラーゼ酵素はＪＭＪＤ２Ｃである。
＜処置の方法＞
本明細書には、一般に又は１つ以上の特異的な標的遺伝子に関して、細胞または被験体において脱メチル化を調節する方法が開示される。脱メチル化は、限定することなく、以下を含む様々な細胞機能を制御するように調節され得る：分化；増殖；アポトーシス；腫瘍形成、白血病誘発または他の発癌性形質転換の事象；脱毛；または性分化。例えば、特定の実施形態では、本発明は、十文字ドメインを含むデメチラーゼ（例えば、ＪＭＪＤ２Ｃタンパク質などのヒストンデメチラーゼ）の活性を調節することによって、被験体においてヒストンのメチル化及び／又は脱メチル化によって調整された疾患を処置する方法を提供する。
さらなる実施形態では、被験体において癌を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む。さらなる実施形態では、被験体において癌を処置する方法があり、該方法は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む。さらなる実施形態では、被験体において癌を処置する方法があり、該方法は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む。さらなる実施形態では、被験体において癌を処置する方法があり、該方法は、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む。さらなる実施形態では、被験体において癌を処置する方法があり、該方法は、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む。さらなる実施形態では、被験体において癌を処置する方法があり、該方法は、式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む。さらなる実施形態では、被験体において癌を処置する方法があり、該方法は、式（ＶＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む。さらなる実施形態では、被験体において癌を処置する方法があり、該方法は、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む。さらなる実施形態では、被験体において癌を処置する方法があり、該方法は、式（ＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む。さらなる実施形態では、被験体において癌を処置する方法があり、該方法は、式（Ｘ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む。さらなる実施形態では、被験体において癌を処置する方法があり、該方法は、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む。
さらなる実施形態では、被験体において癌を処置する方法があり、ここで癌は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌または黒色腫から選択される。
さらなる実施形態では、腫瘍の成長を阻害する方法があり、該方法は、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含み、ここで腫瘍は、網膜芽細胞腫遺伝子（ＲＢ１）機能の損失によって特徴付けられる。
さらなる実施形態では、腫瘍の成長を阻害する方法があり、該方法は、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含み、ここで腫瘍は、多発性内分泌腫瘍１型遺伝子（Ｍｅｎ１）機能の損失によって特徴付けられる。
他の実施形態および使用は、本開示に照らして当業者に明白となる。以下の実施例は、様々な実施形態の例証としてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を制限するようには解釈されないものとする。
１．化学合成
他に特に明記のない限り、商用サプライヤーから受け取った試薬および溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気及び／又は酸素に敏感な合成変換に使用した。収率は最適化されなかった。反応時間は、おおよそであり、最適化されなかった。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフイーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与えられ、結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）で報告されている。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを、基準ピークとして使用した。
調製物Ｉ：２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
工程Ａ：ピリド［３，４−ｄ］ピリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−アミノピリジン−４−カルボキサミド（５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１１．９ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．４ｇ、７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流させた。溶液を真空内で濃縮し、残留物を水中で粉砕した。固形物を、濾過し、水およびＴＨＦで洗浄した。固形物を、乾燥して、４．１ｇ（７０％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， １１．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ）， ７．８０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）。
工程Ｂ：２，４−ジクロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
トルエン（５０ｍＬ）中のピリド［３，４−ｄ］ピリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（３．１５ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（９．５ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流させた。溶液を真空内で濃縮し、残留物を、酢酸エチル中に取り込み、水性のＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機物を、乾燥して、濾過した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２５％のＥＡ：ＰＥ）によって精製して、１ｇ（４１％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ）。
工程Ｃ：２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２０ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌した。溶液を、５Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ＝２に調節し、結果として生じる沈澱物を、濾過し、水およびＴＨＦで洗浄し、乾燥して、０．８ｇ（８８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １３．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ ）， ７．９４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）。
調製物１Ａ：（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル−アミン
トルエン（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−ピリジン（２．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−フェニルアミン（１．５６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２９０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７９１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（２．８４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２５℃で４時間窒素雰囲気下において撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １５：１）によって精製し、１．７８ｇ（７０％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７−６．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８−６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｎ５Ｏ２、２０１；Ｆｏｕｎｄ、２０１。
調製物１Ｂ：（４−メトキシ−フェニル）−メチル−ピリジン−２−イル−アミン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル−アミン（１．７８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｔ−ＢｕＯＫ（２．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後に、ＭｅＩ（２．５３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって滴下で加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水（１５０ｍＬ＊３）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、１．４７ｇ（７７％）の表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４−６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３−６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９−８．２１ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ、２１５；Ｆｏｕｎｄ、２１５。
調製物１Ｃ：４−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−フェノール
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の（４−メトキシ−フェニル）−メチル−ピリジン−２−イル−アミン（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢＢｒ３（２８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中に１Ｍ）を滴下で加えた。反応混合物を、３０分間撹拌し、０℃でＭｅＯＨを用いて慎重にクエンチした。揮発性物質を真空内で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和したＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、４５０ｍｇ（８０％）の表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６−６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５−６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７−８．１９ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ、２００；Ｆｏｕｎｄ、２０１。
実施例１：２−［４−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（４０８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、４−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−フェノール（４５０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７３４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（４２８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩窒素雰囲気下において１３０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣによって精製して、１５６ｍｇ（２０％）の表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０−６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８−７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８−７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２−８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２−８．７ （ｍ， １Ｈ）， １３．１４ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｎ５Ｏ２、３４６；Ｆｏｕｎｄ、３４６。
調製物２Ａ：５−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール
０℃でのＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール（２．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４８０ｍｇ、鉱油、６０％、１２ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、混合物を３０分間撹拌した。その後、ＭｅＩを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ５０：１）によって精製し、１．９７ｇ（８３％）の表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ、２３８；Ｆｏｕｎｄ、２３８。
調製物２Ｂ：１−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
ＥｔＯＨ中の５−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール（１．９７ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．５ｇ、１０％の湿気）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、１．２ｇ（９８％）の表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ９ＮＯ、１４８；Ｆｏｕｎｄ、１４８。
実施例２：２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび１−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールから２．５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４Ｏ２、２９３；Ｆｏｕｎｄ、２９３。
調製物３Ａ：５−ベンジルオキシ−１−フェネチル−１Ｈ−インドール
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール（３．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、（２−ブロモ−エチル）−ベンゼン（３．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．７ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩１００℃で撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機質層を、組み合わせ、水（３０ｍＬ＊３）で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ５０：１）によって精製して、１．９ｇ（４３％）の表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１−７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１ＮＯ、３２８；Ｆｏｕｎｄ、３２８。
調製物３Ｂ：１−フェネチル−１Ｈ−インドール−５−オール
ＥｔＯＨ中の５−ベンジルオキシ−１−フェネチル−１Ｈ−インドール（１．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．５ｇ、１０％の湿気）の混合物を、一晩Ｈ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、１．２ｇ（８７％）の表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．２９ （ｍ， ５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ、２３８；Ｆｏｕｎｄ、２３８。
実施例３：２−（１−フェネチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび１−フェネチル−１Ｈ−インドール−５−オールから６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１−７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１８Ｎ４Ｏ２、３８３；Ｆｏｕｎｄ、３８３。
調製物４Ａ：１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール
０℃でのＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−メトキシ−１Ｈ−インドール（１．５０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、小分けにしてＮａＨ（４８０ｍｇ、鉱油、６０％、１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。その後、ＢｎＢｒ（２．０９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ２０：１）によって精製して、２．４０ｇ（９９％）の表題生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ、２３８；Ｆｏｕｎｄ、２３８。
実施例４Ｂ：１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−オール
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール（２．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢＢｒ３（４０ｍＬ、ＤＣＭ中に１．０Ｍ、４０ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、飽和したＮａ２ＣＯ３でｐＨ５まで塩基化し、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １０：１）によって精製して、１．２０ｇ（５３％）の表題生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１３ＮＯ、２２４；Ｆｏｕｎｄ、２２４。
実施例４：２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−オールから１９％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４−７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４−７．３６ （ｍ， ５Ｈ），７．４９−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５−７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， １３．０４ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１６Ｎ４Ｏ２、３６９；Ｆｏｕｎｄ、３６９。
調製物５Ａ：４−（メチル−フェニル−アミノ）−フェノール
トルエン（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−フェノール（２．００ｇ、１２ｍｍｏｌ）、メチル−フェニル−アミン（１．４８ｇ、１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシホスフィノ−ビフェニル（１２１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下でＬｉＨＭＤＳ（２５ｍＬ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ、２５ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合物を、一晩６５℃で撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ １０：１）によって精製して、２ｇ（８７％）の表題生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ、２００；Ｆｏｕｎｄ、２００。
実施例５：２−［４−（メチル−フェニル−アミノ）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび４−（メチル−フェニル−アミノ）−フェノールから１８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９７−７．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２３−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０−７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１−８．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １３．０６ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ２、３４５；Ｆｏｕｎｄ、３４５。
調製物６Ａ：４−（ベンジル−メチル−アミノ）−フェノール
表題化合物を、調製物５Ａの手順に従って、４−ブロモ−フェノールおよびベンジル−メチル−アミンから４１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ、２１４；Ｆｏｕｎｄ、２１４。
実施例６：２−［４−（ベンジル−メチル−アミノ）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび４−（ベンジル−メチル−アミノ）−フェノールから５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７５−６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９−７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０−７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．９１−７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７−８．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １２．９８ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ２、３５９；Ｆｏｕｎｄ、３５９。
調製物７Ａ：３−（メチル−フェニル−アミノ）−フェノール
表題化合物を、調製物５Ａの手順に従って、３−ブロモ−フェノールおよびメチル−フェニル−アミンから７８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ、２００；Ｆｏｕｎｄ、２００。
実施例７：２−［３−（メチル−フェニル−アミノ）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび３−（メチル−フェニル−アミノ）−フェノールから２６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７９−６．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７−７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８８−７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５−８．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １３．０３ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ２、３４５；Ｆｏｕｎｄ、３４５。
実施例８：２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび１−ベンジル−１Ｈ−インドール−６−オールから１６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８−７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３−７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５０−７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７−７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２−８．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １３．０７ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１６Ｎ４Ｏ２、３６９；Ｆｏｕｎｄ、３６９．
調製物９Ａ：３−（ベンジル−メチル−アミノ）−フェノール
表題化合物を、調製物５Ａの手順に従って、３−ブロモ−フェノールおよびベンジル−メチル−アミンから２４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ、２１４；Ｆｏｕｎｄ、２１４。
実施例９：２−［３−（ベンジル−メチル−アミノ）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび３−（ベンジル−メチル−アミノ）−フェノールから１９％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５５−６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４−６．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３−７．３２ （ｍ， ７Ｈ）， ７．９２−８．２０ （ｂｒ， ２Ｈ）， １３．０２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ２、３５９；Ｆｏｕｎｄ、３５９。
調製物１０Ａ：３−フルオロ−４−（メチル−フェニル−アミノ）−フェノール
表題化合物を、調製物５Ａの手順に従って、４−ブロモ−３−フルオロ−フェノールおよびメチル−フェニル−アミンから１８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１２ＦＮＯ、２１８；Ｆｏｕｎｄ、２１８。
実施例１０：２−［３−フルオロ−４−（メチル−フェニル−アミノ）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例５の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび３−フルオロ−４−（メチル−フェニル−アミノ）−フェノールから４％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６８−６．７７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１７−７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ４Ｏ２、３６３；Ｆｏｕｎｄ、３６３。
調製物１１Ａ：１−ベンジル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール
表題化合物を、調製物４Ａの手順に従って、６−メトキシ−１Ｈ−インダゾールおよびブロモメチル−ベンゼンから６２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７６−６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６−７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４７−７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ、２３９；Ｆｏｕｎｄ、２３９。
調製物１１ｂ：１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−オール
表題化合物を、調製物４Ｂの手順に従って、１−ベンジル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾールから６９％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６５−６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５−７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ９．６３ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ、２２５；Ｆｏｕｎｄ、２２５。
実施例１１：２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−オールから１６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１３−７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．７９−７．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４−８．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １３．２０ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１５Ｎ５Ｏ２、３７０；Ｆｏｕｎｄ、３７０。
調製物１２Ａ：２−ベンジル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール
表題化合物を、調製物４Ｂの手順に従って、６−メトキシ−１Ｈ−インダゾールおよびブロモメチル−ベンゼンから３１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ、２３９；Ｆｏｕｎｄ、２３９。
調製物１２Ｂ：２−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−オール
表題化合物を、調製物４Ｂの手順に従って、２−ベンジル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾールから７４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ、２２５；Ｆｏｕｎｄ、２２５。
実施例１２：２−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび２−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−オールから１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０１−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９−７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９−７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４９−８．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １３．１１ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１５Ｎ５Ｏ２、３７０；Ｆｏｕｎｄ、３７０。
調製物１３Ａ：４−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］フェノール
トルエン（２０ｍＬ）中の４−ブロモフェノール（２．０ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）およびメチル（２−フェニルエチル）アミン（１．８８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２−フェニルフェニル）ホスフィン（９８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＬｉＨＭＤＳ（２５．４ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。混合物を、窒素下での６５℃で一晩撹拌した。反応混合物を、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、１．５２ｇ（５８％）の表題生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ、２２８；Ｆｏｕｎｄ、２２８。
実施例１３：２−｛４−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］フェノキシ｝ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび４−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］フェノールから１７％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０−７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８−７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ２、３７３；Ｆｏｕｎｄ、３７３。
調製物１４Ａおよび１５Ｂ：５−メトキシ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾールおよび５−メトキシ−１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（１．３８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３時間室温で撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した。有機物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、５７６ｍｇの生成物１４Ａ（５４％）および８６３ｍｇの生成物１５Ａ（３６％）を得た。１４Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１−７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）。
調製物１４Ｂ：２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−５−オール
表題化合物を、調製物１Ｃの手順に従って、５−メトキシ−２−ベンジル−２Ｈ−インダゾールから４７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ、２２５；Ｆｏｕｎｄ、２２５。
実施例１４：２−［２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−５−オールから１６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１５Ｎ５Ｏ２、３７０；Ｆｏｕｎｄ、３７０。
調製物１５Ｂ：１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−オール
表題化合物を、調製物１Ｃの手順に従って、５−メトキシ−１−ベンジル−１Ｈ−インダゾールから７５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ、２２５；Ｆｏｕｎｄ、２２５。
実施例１５：２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−オールから１６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２２−７．４１ （ｍ， ９Ｈ）， ７．７８−７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， １３．１２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１５Ｎ５Ｏ２、３７０；Ｆｏｕｎｄ、３７０。
調製物１６Ａ：４−［（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェノール
表題化合物を、調製物５Ａに従って、４−ブロモ−フェノールおよびベンジル−メチル−アミンから３４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ２、２３０；Ｆｏｕｎｄ、２３０。
実施例１６：２−｛４−［（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−オールから１５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２−７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， １３．０２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ３、３７５；Ｆｏｕｎｄ、３７５。
調製物１７Ａ：４−［（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェノール
表題化合物を、調製物５Ａの手順に従って、４−ブロモ−フェノールおよびベンジル−メチル−アミンから３４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ２、２３０；Ｆｏｕｎｄ、２３０。
実施例１７：２−｛４−［（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−オールから５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５４−６．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８−７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， １３．０８ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ３、３７５；Ｆｏｕｎｄ、３７５。
調製物１８Ａ：メチル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
ＨＣＯＯＨ（４０ｍＬ）中の４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩１１０℃で加熱した。溶液を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機物を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮した。０℃でのＴＨＦ（１００ｍＬ）中の残留物に、２ＭのＬｉＡｌＨ４溶液（３３ｍＬ）が加え、混合物を２時間室温で撹拌した。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を０℃で加え、その後、１０％のＮａＯＨ溶液（６ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、濾液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ２：１）によって精製して、４ｇ（９３％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ、１９３；Ｆｏｕｎｄ、１９３。
調製物１８Ｂ：４−［メチル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミノ］−フェノール
表題化合物を、調製物５Ａの手順に従って、４−ブロモ−フェノールおよびメチル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミンから３４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２、２８５；Ｆｏｕｎｄ、２８５。
実施例１８：２−｛４−［メチル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび４−［メチル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミノ］−フェノールから２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．０５−３．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３−３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ −７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９−８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， １３．０３ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ５５Ｎ５Ｏ３、４３０；Ｆｏｕｎｄ、４３０。
調製物１９Ａ：メチル−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
表題化合物を、調製物１８の手順に従って、３−モルホリン−４−イル−フェニルアミンから９０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ、１９３；Ｆｏｕｎｄ、１９３。
調製物１９Ｂ：４−［メチル−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミノ］−フェノール
表題化合物を、５Ａの調製物の手順に従って、４−ブロモ−フェノールおよびメチル−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミンから４５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２、２８５；Ｆｏｕｎｄ、２８５。
実施例１９：２−｛４−［メチル−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび４−［メチル−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミノ］−フェノールから３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．０６−３．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１−３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．５３−６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２−６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７−６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， １３．０３ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ５５Ｎ５Ｏ３、４３０；Ｆｏｕｎｄ、４３０。
調製物２０：４−（メチル−ｐ−トリル−アミノ）−フェノール
表題化合物を、調製物５Ａの手順に従って、４−ブロモ−フェノールおよびメチル−ｐ−トリル−アミンから５３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ、２１４；Ｆｏｕｎｄ ２１４。
実施例２０：２−［４−（メチル−ｐ−トリル−アミノ）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび４−（メチル−ｐ−トリル−アミノ）−フェノールから１８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５−７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， １３．０７ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ２、３５９；Ｆｏｕｎｄ、３５９。
調製物２１：４−（メチル−ｍ−トリル−アミノ）−フェノール
表題化合物を、調製物５Ａの手順に従って、４−ブロモ−フェノールおよびメチル−ｍ−トリル−アミンから５３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ、２１４；Ｆｏｕｎｄ ２１４。
実施例２１：２−［４−（メチル−ｍ−トリル−アミノ）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび４−（メチル−ｍ−トリル−アミノ）−フェノールから１５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８２−６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９−７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ２、３５９；Ｆｏｕｎｄ、３５９。
調製物２２Ａ：（３−クロロ−フェニル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
トルエン中の（３−クロロ−フェニル）−メチル−アミン（１０ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−４−メトキシ−ベンゼン（１４．０ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスファン（２７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＫ（１２．０ｇ、１０６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、５０：１）によって精製して、１５ｇ（８６％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮＯ、２４８；Ｆｏｕｎｄ、２４８。
調製物２２Ｂ：（４−メトキシ−フェニル）−メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン
トルエン中の（３−クロロ−フェニル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−ピペラジン（０．９７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスファン（１５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＫ（２．５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）によって精製して、１．１ｇ（４８％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ、３１２；Ｆｏｕｎｄ、３１２。
調製物２２Ｃ：４−｛メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミノ｝−フェノール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（４−メトキシ−フェニル）−メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃でＢＢｒ３（２０ｍＬ、１Ｍ）を加え、混合物を１時間室温で撹拌した。その後、混合物を、０℃に暖め、ＭｅＯＨでクエンチし、溶液のＰＨを、水性のＮａＨＣＯ３で中和した。有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製して、３７０ｍｇ（３９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ、２９８；Ｆｏｕｎｄ、２９８。
実施例２２：２−（４−｛メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミノ｝−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−｛メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミノ｝−フェノール（３７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２３０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下において１３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３０ｍｇ（６％）の表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７−２．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０−３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６−７．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．８４（ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ２、４４３；Ｆｏｕｎｄ、４４３。
調製物２３Ａ：（１−｛３−［（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエンの中の（３−クロロ−フェニル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン（３．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＫ（２．７４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下において９５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製して、０．６５ｇ（２７％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ３、４１２；Ｆｏｕｎｄ、４１２。
調製物２３Ｂ：４−｛［３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１−｛３−［（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃でＢＢｒ３（１０ｍＬ、１Ｍ）を加え、混合物を１時間室温で撹拌した。その後、混合物を、０℃に暖め、ＭｅＯＨでクエンチし、溶液のＰＨを、水性のＮａＨＣＯ３で中和した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製して、７６０ｍｇ（７１％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ、２９８；Ｆｏｕｎｄ、２９８。
調製物２３Ｂ：（１−｛３−［（４−ヒドロキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物４−｛［３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノール（３６０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（２．４２ｍＬ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２８７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機物を濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、５：１）によって精製して、４００ｍｇ（８３％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ３、３９８；Ｆｏｕｎｄ、３９８。
実施例２３：２−（４−｛［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、（１−｛３−［（４−ヒドロキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１７５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下において１３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製して、３０ｍｇのｂｏｃ保護された生成物を得て、これを続いてＤＣＭ（１０ｍＬ）中に取り込んだ。ＴＦＡ（２ｍＬ）を溶液に加え、混合物を１時間室温で撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１０ｍｇ（３％）の表題生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ２、４４３；Ｆｏｕｎｄ、４４３。
調製物２４Ａ：Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド
フェニル酢酸クロライド（２．０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン（１．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、２時間室温で撹拌し、ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物を濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、５：１）によって精製して、２．０ｇ（７１％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ２、２５６；Ｆｏｕｎｄ、２５６。
調製物２４Ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢＢｒ３（４０ｍＬ、ＤＣＭ中に１．０Ｍ、４０ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、混合物を２時間室温で撹拌した。
反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、飽和したＮａ２ＣＯ３でｐＨ５まで塩基化し、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、２：１）によって精製して、１．５ｇ（９４％）の表題生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ２、２４２；Ｆｏｕｎｄ、２４２。
実施例２４：Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよびＮ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミドから２８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０５−７．４０ （ｍ， ９Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， １３．０７ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ３、３８７；Ｆｏｕｎｄ、３８７。
調製物２５Ａ：１−（４−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−ピペリジン
トルエン中の１−ブロモ−４−メトキシ−ベンゼン（０．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フェニル−ピペリジン（０．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＫ（０．８１ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下において９５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、１０：１）によって精製して、０．５ｇ（５２％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ、２６８；Ｆｏｕｎｄ、２６８。
調製物２５Ｂ：４−（３−フェニル−ピペリジン−１−イル）−フェノール
表題化合物を、調製物２２Ｃの手順に従って、１−（４−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−ピペリジンから５３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ、２５４；Ｆｏｕｎｄ ２５４。
実施例２５：２−［４−（３−フェニル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび４−（３−フェニル−ピペリジン−１−イル）−フェノールから１５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６２−１．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２−２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６９−３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９−７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５（ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２、３９９；Ｆｏｕｎｄ、３９９。
調製物２６Ａ：４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−フェニル−モルホリン
表題化合物を、調製物２５Ａの手順に従って、２−フェニルモルホリンおよび１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼンから８０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ２、３４６；Ｆｏｕｎｄ、３４６。
調製物２６Ｂ：４−（２−フェニル−モルホリン−４−イル）−フェノール
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−フェニル−モルホリン（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）を加え、混合物をＨ２雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、０．９９ｇ（９９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ２、２５６；Ｆｏｕｎｄ、２５６。
実施例２６：２−［４−（２−フェニル−モルホリン−４−イル）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび４−（２−フェニル−モルホリン−４−イル）−フェノールから３２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２５−２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９−２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７−３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０９−４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２−４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９−７．４８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， １３．０７ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３、４０１；Ｆｏｕｎｄ、４０１。
調製物２７Ａ：（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（０．７５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）の溶液に加え、混合物を１０分間室温で撹拌した。ＣＨ３Ｉ（２．１３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間室温で撹拌した。反応物を、水性のＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機物を、組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、１０：１）によって精製して、２．７ｇ（７６％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２、２８７；Ｆｏｕｎｄ、２８７。
調製物２７Ｂ：メチル−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン
トルエン中の（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（１２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（８７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２雰囲気下で一晩還流させた。溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、１：１）によって精製して、ｂｏｃ保護された生成物を得て、これをＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡを溶液に加え、混合物を１時間室温で撹拌した。溶液を濃縮し、ＴＦＡ塩として１００ｍｇ（７４％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ、１９４；Ｆｏｕｎｄ、１９４。
調製物２７Ｃ：４−［メチル−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミノ］−フェノール
表題化合物を、調製物５Ａの手順に従って、４−ブロモ−フェノールおよびメチル−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミンから３４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２、２８６；Ｆｏｕｎｄ、２８６。
実施例２７：２−｛４−［メチル−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび４−［メチル−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミノ］−フェノールから１０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．１２−３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１−３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７−７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７（ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｏ３、４３１；Ｆｏｕｎｄ、４３１。
調製物２８Ａ：１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド
ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（０．６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を２時間還流させた。溶媒を濃縮し、残留物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン（４７０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を、５時間室温で撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。有機質層を、分離し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、４：１）によって精製して、６３０ｍｇ（６３％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ２、２９６；Ｆｏｕｎｄ、２９６。
調製物２８Ｂ：（４−メトキシ−フェニル）−メチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３（８ｍＬ、Ｍｅ２Ｓ中に１Ｎ）を加えた。混合物を、２時間４０℃で撹拌し、室温に冷却し、ＭｅＯＨでクエンチした。溶液を、１Ｎ ＮａＯＨでＰＨ＝９に調節し、ＥＡ（３×）で抽出した。有機物を、組み合わせ、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、１０：１）によって精製して、３００ｍｇ（５３％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ、２８２；Ｆｏｕｎｄ、２８２。
調製物２８Ｃ：４−［メチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−フェノール
表題化合物を、調製物５Ａの手順に従って、４−ブロモ−フェノールおよび（４−メトキシ−フェニル）−メチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミンから８２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ、２６８；Ｆｏｕｎｄ、２６８。
実施例２８：２−｛４−［メチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび４−［メチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−フェノールから２０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６５−１．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７−２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９−３．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７−７．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７（ｓ， １Ｈ）， １２．９９ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２、４１３；Ｆｏｕｎｄ、４１３。
調製物２９Ａ：２−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
ＴＨＦ中の（４−ブロモ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下において−７８℃でＬＤＡ（４．４ｍＬ、１Ｎ）を加え、混合物を１０分間この温度で撹拌した。ＣＨ３Ｉ（０．７４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間室温で撹拌し、水性のＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡ（３×）で抽出した。有機物を、組み合わせ、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、２０：１）によって精製して、０．６ｇ（５７％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＯ２、２４２；Ｆｏｕｎｄ、２４２。
調製物２９Ｂ：２−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
トルエン中の２−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル−アミン（５２６ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩還流させた。溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、１０：１）によって精製して、０．７ｇ（７６％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ３、３７６；Ｆｏｕｎｄ、３７６。
調製物２９Ｃ：２−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−プロパン−１−オール
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（０．７ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下において０℃でＬＡＨ（１．６ｍＬ、１Ｎ）を加え、混合物を２時間この温度で撹拌した。反応物を、室温に暖めら、水でクエンチし、ＥＡ（３×）で抽出した。有機物を、組み合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、０．６ｇ（９２％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ２、３４８；Ｆｏｕｎｄ、３４８。
調製物２９Ｄ：（４−ベンジルオキシ−フェニル）−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−メチル−アミン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−プロパン−１−オール（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（０．３２ｇ、７．８ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）を加えた。３０分間撹拌した後に、ＭｅＩ（０．９２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下で加え、反応混合物を３時間室温で撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機物を、組み合わせ、水（１５０ｍＬ＊３）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、１．４７ｇ（７７％）の表題生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ２、３６２；Ｆｏｕｎｄ、３６２。
調製物２９Ｅ：４−｛［４−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノール
表題化合物を、調製物２６Ｂの手順に従って、（４−ベンジルオキシ−フェニル）−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−メチル−アミンから１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ２、２７２；Ｆｏｕｎｄ、２７２。
実施例２９：２−（４−｛［４−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび４−｛［４−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノールから２０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ，３ Ｈ）， ２．９１−２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５−３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１（ｍ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６−７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７（ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３、４１７；Ｆｏｕｎｄ、４１７。
調製物３０Ａ：メタンスルホン酸２−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−プロピルエステル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−プロパン−１−オール（１．５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（０．７２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．６５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を、水性のＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、３：１）によって精製して、１．４ｇ（７６％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ４Ｓ、４２６；Ｆｏｕｎｄ、４２６。
調製物３０Ｂ：３−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−ブチロニトリル
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のメタンスルホン酸２−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−プロピルエステル（１．３５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＣＮ（０．４ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．８４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、水でクエンチし、ＥＡ（３×）で抽出した。組み合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、５：１）によって精製して、０．５６ｇ（５０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ、３５７；Ｆｏｕｎｄ、３５７。
調製物３０Ｃ：３−｛４−［（４−ヒドロキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−ブチロニトリル
表題化合物を、調製物２６Ｂの手順に従って、３−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−ブチロニトリルから８８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ、２６７；Ｆｏｕｎｄ、２６７。
実施例３０：３−（４−｛［４−（４−ヒドロキシ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェニル）−ブチロニトリル
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび３−｛４−［（４−ヒドロキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−ブチロニトリルから１７％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５−３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９５−６．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９−７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ２、４１２；Ｆｏｕｎｄ、４１２。
調製物３１Ａ：１−シクロペンチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール
０℃でのＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−メトキシ−１Ｈ−インドール（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中に４８０ｍｇ、６０％、１２ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、混合物を３０分間撹拌した。その後、ブロモ−シクロペンタン（２．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。有機物を、組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、２０：１）によって精製して、４５０ｍｇ（２１％）の表題生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ、２１６；Ｆｏｕｎｄ、２１６。
調製物３１Ｂ：１−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−５−オール
表題化合物を、実施例４Ｂの調製のための手順に従って、１−シクロペンチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドールから２１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ、２０２；Ｆｏｕｎｄ、２０２。
実施例３１：２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび１−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−５−オールから３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７２−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７−１．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５−２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｂｒｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ２、３４７；Ｆｏｕｎｄ、３４７。
調製物３２Ａ：５−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（１７ｍＬ）中のヨードベンゼン（１．８３ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）、５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール（２．０ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．８ｇ、１７．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、１５：１から１０：１）によって精製して、１．２９ｇ（４９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１７ＮＯ、３００；Ｆｏｕｎｄ、３００。
調製物３２Ｂ：１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−オール
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、混合物をＨ２雰囲気下において室温で一晩撹拌した。反応混合物を、セライト上で濾過し、濃縮して、７０ｍｇ（１００％）の表題粗製生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１１ＮＯ、２１０；Ｆｏｕｎｄ、２１０。
調製物３２Ｃ：１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−オール
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−オール（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、水で希釈し、飽和したＮａ２ＣＯ３でｐＨ８まで塩基化し、ＥＡ（３×）で抽出した。組み合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２００ｍｇ（４０％）の表題粗製生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ、２２６；Ｆｏｕｎｄ、２２６。
実施例３２：２−（１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−オールから１６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， １３．０４ （ｂｒｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１６Ｎ４Ｏ２、３５７；Ｆｏｕｎｄ、３５７。
調製物３３Ａ：６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−オール（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴温度でＴＢＳＣｌ（１．７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間室温で撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＥＡ（３×）で抽出した。組み合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、２０：１）によって精製して、１．７ｇ（９７％）の表題生成物を得た。
調製物３３Ｂ：６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
トルエン（１０ｍＬ）中の６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ヨード−ベンゼン（７８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、一晩還流で撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製して、１００ｍｇ（７８％）の表題生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２９ＮＯＳｉ、３４０；Ｆｏｕｎｄ、３４０。
調製物３３Ｃ：１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−オール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、室温でＴＢＡＦ（４．１ｍＬ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間室温で撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＥＡ（３×）で抽出した。
組み合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、６：１）によって精製して、２５０ｍｇ（５４％）の表題生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ、２２６；Ｆｏｕｎｄ、２２６。
実施例３３：２−（１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−オールから２６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９６−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ），７．３４−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｂｒｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２、３７１；Ｆｏｕｎｄ、３７１。
調製物３４Ａ：２−クロロ−５−イソプロペニル−ピリジン
トルエン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヨード−ピリジン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１７８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、還流で一晩撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、５０：１）によって精製して、３０ｍｇ（４７％）の表題生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ８ＣｌＮ、１５４；Ｆｏｕｎｄ、１５４。
調製物３４Ｂ：（５−イソプロペニル−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
表題化合物を、調製物３４Ａの手順に従って、２−クロロ−５−イソプロペニル−ピリジンおよび（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミンから７７％の収率で調製した。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ、２５５；Ｆｏｕｎｄ、２５５。
調製物３４Ｃ：（５−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
表題化合物を、調製物３２Ｂの手順に従って、（５−イソプロペニル−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミンから９９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ、２５７；Ｆｏｕｎｄ、２５７。
調製物３４Ｄ：４−［（５−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−フェノール
表題化合物を、調製物４Ｂの手順に従って、（５−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミンから５９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ、２４３；Ｆｏｕｎｄ、２４３。
実施例３４：２−｛４−［（５−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび４−［（５−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−フェノールから２８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．７７−２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， ４Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， １３．１２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２、３８８；Ｆｏｕｎｄ、３８８。
調製物３５Ａ：（４−イソプロピル−３−ニトロ−フェニル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
表題化合物を、調製物２７Ｂの手順に従って、（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミンおよび４−ブロモ−１−イソプロピル−２−ニトロ−ベンゼンから８１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ３、３０１；Ｆｏｕｎｄ、３０１。
調製物３５Ｂ：４−イソプロピル−Ｎ１−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ１−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン
表題化合物を、調製物３２Ｂの手順に従って、（４−イソプロピル−３−ニトロ−フェニル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミンから９６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ、２７１；Ｆｏｕｎｄ、２７１。
調製物３５Ｃ：（４−イソプロピル−３−モルホリン−４−イル−フェニル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−イソプロピル−Ｎ１−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ１−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．１ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２．０ｇ）の懸濁液に、１−クロロ−２−（２−クロロ−エトキシ）−エタン（１．１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を、水で希釈し、ＥＡ（３×）で抽出した。組み合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、２０：１）によって精製して、１．５ｇ（６０％）の表題生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ２、３４１；Ｆｏｕｎｄ、３４１。
調製物３５Ｄ：４−［（４−イソプロピル−３−モルホリン−４−イル−フェニル）−メチル−アミノ］−フェノール
表題化合物を、調製物４Ｂの手順に従って、（４−イソプロピル−３−モルホリン−４−イル−フェニル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミンから５９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２、３２７；Ｆｏｕｎｄ、３２７。
実施例３５：２−｛４−［（４−イソプロピル−３−モルホリン−４−イル−フェニル）−メチル−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび４−［（５−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−フェノールから２３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４−３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．８４−６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８−７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， １３．０６ （ｂｒｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ３、４７２；Ｆｏｕｎｄ、４７２。
調製物３６Ａ：１−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−エタノン
トルエン（２００ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノン（１０ｇ、０．０５ｍｏｌ）、４−ベンジルオキシ−フェニルアミン（１２ｇ、０．０６ｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１６ｇ、０．０７５ｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で一晩還流させた。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、５：１）によって精製して、１１．７ｇの表題生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ２、３１８；Ｆｏｕｎｄ、３１８。
調製物３６Ｂ：１−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−エタノン
表題化合物を、調製物２７Ａの手順に従って、１−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−エタノンから６８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ２、３３２；Ｆｏｕｎｄ、３３２。
調製物３６Ｃ：１−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−エタノール
表題化合物を、調製物２９Ｃの手順に従って、１−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−エタノンから９９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ２、３３４；Ｆｏｕｎｄ、３３４。
調製物３６Ｄ：（４−ベンジルオキシ−フェニル）−［４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル］−メチル−アミン
表題化合物を、調製物２９Ｄの手順に従って、１−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−エタノンから４５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ２、３４８；Ｆｏｕｎｄ、３４８。
調製物３６Ｅ：４−｛［４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（４−ベンジルオキシ−フェニル）−［４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル］−メチル−アミン（０．９４７ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を加え、混合物をＨ２雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を濃縮して、０．３４ｇ（５０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ２、２５８；Ｆｏｕｎｄ、２５８。
実施例３６：２−（４−｛［４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび４−｛［４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノールから２３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２３−４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１−７．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０−７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３、４０３；Ｆｏｕｎｄ、４０３。
調製物３７Ａ：メタンスルホン酸２−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−プロピルエステル
表題化合物を、調製物３０Ａの手順に従って、２−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−プロパン−１−オールから６０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ４Ｓ、４２６；Ｆｏｕｎｄ、４２６。
調製物３７Ｂ：［４−（２−アミノ−イソプロピル）フェニル］メチル［４−（フェニルメトキシ）フェニル］アミン
ＮＨ３／ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメタンスルホン酸２−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−プロピルエステル（３．５ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、封管中に一晩１４８℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製して、１．７１ｇ（６０％）の表題生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ、３４７；Ｆｏｕｎｄ、３４７。
調製物３７Ｃ：（２−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の［４−（２−アミノ−イソプロピル）フェニル］メチル［４−（フェニルメトキシ）フェニル］アミン（１．７ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．２９ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７４４ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、１０：１）によって精製して、１．６７ｇ（７６％）の表題生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ３、４４７；Ｆｏｕｎｄ、４４７。
調製物３７Ｄ：（２−｛４−［（４−ヒドロキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、調製物３６Ｅの手順に従って、（２−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから８８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３、３５７；Ｆｏｕｎｄ、３５７。
実施例３７：２−（４−｛［４−（２−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例２３の手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび（２−｛４−［（４−ヒドロキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから３．３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ１．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７３−２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１−３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４−７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１７−７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ２、４０２；Ｆｏｕｎｄ、４０２。
調製物３８Ａ：（４−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−イソプロピル｝フェニル）メチル［４（フェニルメトキシ）フェニル］アミン
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のメタンスルホン酸２−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−プロピルエステル（１．２２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−エチルアミン（１．０８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（７２０ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製して、１．１４ｇ（１００％）の表題生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ２、４０５；Ｆｏｕｎｄ、４０５。
調製物３８Ｂ：（４−｛２−［（２−メトキシエチル）メチルアミノ］−イソプロピル｝フェニル）メチル［４−（フェニルメトキシ）フェニル］アミン
表題化合物を、調製物２７Ａの手順に従って、（４−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−イソプロピル｝フェニル）メチル［４（フェニルメトキシ）フェニル］アミンから２５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ２、４１９；Ｆｏｕｎｄ、４１９。
調製物３８Ｃ：４−［（４−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１−メチル−エチル｝−フェニル）−メチル−アミノ］−フェノール
表題化合物を、調製物３６Ｅの手順に従って、（４−｛２−［（２−メトキシエチル）メチルアミノ］−イソプロピル｝フェニル）メチル［４−（フェニルメトキシ）フェニル］アミンから１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ２、３２９；Ｆｏｕｎｄ、３２９。
実施例３８：２−｛４−［（４−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１−メチル−エチル｝−フェニル）−メチル−アミノ］−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび４−［（４−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１−メチル−エチル｝−フェニル）−メチル−アミノ］−フェノールから２３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ１．１２−１．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５９−２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４−３．６６ （ｍ， １２Ｈ）， ６．９４−７．１２ （ｍ， ８Ｈ）， ７．９０−７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４−８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７３−８．７４ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ３、４７４；Ｆｏｕｎｄ、４７４。
調製物３９Ａ：１−（４−ブロモ−フェニル）−１−シクロプロピル−エタノール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル−メタノン（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＣＨ３ＭｇＢｒ（０．４ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、水性のＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡ（３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、１０：１）によって精製して、１７９ｍｇ（７５％）の表題生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＯ、２４１；Ｆｏｕｎｄ、２４１。
調製物３９Ｂ：１−ブロモ−４−（１−シクロプロピル−エチル）−ベンゼン
−７８℃でのＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−フェニル）−１−シクロプロピル−エタノール（１３８ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気でＥｔ３ＳｉＨ（８７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１３１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、水性のＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥＡ（３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製し、１２０ｍｇ（９４％）の表題生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１３Ｂｒ、２２５；Ｆｏｕｎｄ、２２５。
調製物３９Ｃ：［４−（１−シクロプロピル−エチル）−フェニル］−メチル−アミン
メチルアミン溶液（Ｈ２Ｏ中に４０重量％、３５ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（１−シクロプロピル−エチル）−ベンゼン（３．７ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）およびＣｕ（５３ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中で一晩１００℃で撹拌した。反応物を、室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥＡ（３×）で抽出した。組み合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、１０：１）によって精製して、４４０ｍｇ（１５％）の表題生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１７Ｎ、１７６；Ｆｏｕｎｄ、１７６。
調製物３９Ｄ：４−｛［４−（１−シクロプロピル−エチル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノール
表題化合物を、調製物５Ａの手順に従って、［４−（１−シクロプロピル−エチル）−フェニル］−メチル−アミンから３５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ、２６８；Ｆｏｕｎｄ、２６８。
実施例３９：２−（４−｛［４−（１−シクロプロピル−エチル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび４−｛［４−（１−シクロプロピル−エチル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノールから１５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．１０−０．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３５−０．３８ （ｍ， １Ｈ）， ０．４６−０．５０ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９−０．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９１−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６−７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， １３．０２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２、４１３；Ｆｏｕｎｄ、４１３。
調製物４０Ａ：３−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾニトリル
表題化合物を、調製物１Ａの手順に従って１−ブロモ−４−メトキシ−ベンゼンおよび３−アミノ−ベンゾニトリルから５５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ、２２５；Ｆｏｕｎｄ、２２５。
調製物４０Ｂ：３−［（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−ベンゾニトリル
表題化合物を、調製物１Ｂの手順に従って、３−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾニトリルから６７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ、２３９；Ｆｏｕｎｄ、２３９。
調製物４０Ｃ：３−［（４−ヒドロキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−ベンゾニトリル
表題化合物を、調製物４Ｂの手順に従って、３−［（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−ベンゾニトリルから３９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ、２２５；Ｆｏｕｎｄ、２２５。
実施例４０：３−｛［４−（４−ヒドロキシ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−メチル−アミノ｝−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび３−［（４−ヒドロキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−ベンゾニトリルから３７％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１６−７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３５−７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１５Ｎ５Ｏ２、３７０；Ｆｏｕｎｄ、３７０。
調製物４１Ａ：１−メチル−４−（３−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の１−ブロモメチル−３−ニトロ−ベンゼン（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペラジン（２．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．４ｇ、４６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、混合物をＥＡ（３×）で抽出した。組み合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、さらなる精製なしで３．２ｇ（５９％）の表題生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２、２３６；Ｆｏｕｎｄ、２３６。
調製物４１Ｂ：３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の１−メチル−４−（３−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン（３．２０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（７．６０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３６４ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を、濃縮し、メタノール中に再溶解し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、さらなる精製なしで１．３ｇ（４６％）の表題生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３、２０６；Ｆｏｕｎｄ、２０６。
調製物４１Ｃ：メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミン
表題化合物を、調製物１８Ａの手順に従って、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミンから５７％の収率で調製した。
調製物４１Ｄ：（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミン
トルエン（５ｍＬ）中のメチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミン（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−ベンゼン（１．２６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスファン（１６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（７６７ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２雰囲気下において１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、２０：１）によって精製して、１．２９ｇ（７０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ、４０２；Ｆｏｕｎｄ、４０２。
調製物４１Ｅ：４−｛メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミノ｝−フェノール
表題化合物を、調製物３６Ｅの手順に従って、（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミンから３６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ、３１２；Ｆｏｕｎｄ、３１２。
実施例４１：２−（４−｛メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミノ｝−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび４−｛メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミノ｝−フェノールから８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８−２．５７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８６−７．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１６−７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ２、４５７；Ｆｏｕｎｄ、４５７。
調製物４２Ａ：（４−ブロモ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
表題化合物を、調製物３３Ａの手順に従って、４−ブロモ−フェノールから９０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１９ＢｒＯＳｉ、２８８；Ｆｏｕｎｄ、２８８。
調製物４２Ｂ：［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−（４−シクロプロピル−フェニル）−メチル−アミン
表題化合物を、調製物４１Ｄの手順に従って、（４−ブロモ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランおよび（４−シクロプロピル−フェニル）−メチル−アミンから３８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ３１ＮＯＳｉ、３５４；Ｆｏｕｎｄ、３５４。
調製物４２Ｃ：４−［（４−シクロプロピル−フェニル）−メチル−アミノ］−フェノール
表題化合物を、調製物３３Ｃの手順に従って、［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−（４−シクロプロピル−フェニル）−メチル−アミンから２８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ、２４０；Ｆｏｕｎｄ、２４０。
実施例４２：２−｛４−［（４−シクロプロピル−フェニル）−メチル−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび４−［（４−シクロプロピル−フェニル）−メチル−アミノ］−フェノールから３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６０−０．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６−０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６−１．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８８−７．１６ （ｍ， ８Ｈ）， ７．８４−７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７−８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２、３８５；Ｆｏｕｎｄ、３８５。
調製物１１４Ａ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−アセトアミド
ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の４−イソプロピル−フェニルアミン（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でピリジン（１．８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（１．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水性のＮａＨＣＯ３でクエンチし、混合物をＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、３０：１）によって精製し、黄色油として表題化合物（１．６ｇ、９４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３ＮＯ、２３２；Ｆｏｕｎｄ、２３２。
調製物１１４Ｂ：（４−イソプロピル−フェニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−アセトアミド（１．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＢ（７ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間還流させた。反応物を、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）でクエンチし、エーテル（８０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、５０：１）によって精製し、黄色油として表題化合物（８００ｍｇ、５３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１４Ｆ３Ｎ、２１８；Ｆｏｕｎｄ、２１８。
調製物１１４Ｃ：４−［（４−イソプロピル−フェニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−フェノール
表題化合物を、調製物３３Ｃの手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび（４−イソプロピル−フェニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミンから７３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３ＮＯ、３１０；Ｆｏｕｎｄ、３１０。
実施例１１４：２−｛４−［（４−イソプロピル−フェニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび４−［（４−イソプロピル−フェニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−フェノールから１１％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２０−１．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８８−２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９−４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７−７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８６−７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ） ， ８．７０ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２、４５５；Ｆｏｕｎｄ、４５５。
調製物１１５Ａ：［４−（３−アミノ−１−メチルプロピル）フェニル］メチル［４−（フェニルメトキシ）フェニル］アミン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−ブチロニトリル（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬＡＨ（２．３ｍＬ、２．４Ｍ）を加え、混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、ＥＡ（３×）で抽出した。組み合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、０．６８ｇ（６８％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ、３６１；Ｆｏｕｎｄ、３６１。
調製物１１５Ｂ：（３−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の［４−（３−アミノ−１−メチルプロピル）フェニル］メチル［４−（フェニルメトキシ）フェニル］アミン（０．６８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間室温で撹拌した。反応物を、水性のＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、０．８３ｇ（９５％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３６Ｎ２Ｏ３、４６１；Ｆｏｕｎｄ、４６１。
調製物１１５Ｃ：（３−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−ブチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（３−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−ブチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（０．２５ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間室温で撹拌した。ＣＨ３Ｉ（０．７ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間４５℃で撹拌した。反応物を、水性のＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡ（３×）で抽出した。組み合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ、１：１０）によって精製して、１．２ｇ（６１％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２Ｏ３、４７５；Ｆｏｕｎｄ、４７５。
調製物１１５Ｄ：４−｛［４−（３−ジメチルアミノ−１−メチル−プロピル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−ブチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８９ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬＡＨ（１．２ｍＬ、２．４Ｍ）を加え、混合物を一晩還流させた。反応混合物を、水でクエンチし、ＥＡ（３×）で抽出した。組み合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。混合物を、Ｈ２雰囲気下において室温で一晩撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、１：１０）によって精製して、０．４ｇ（７２％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ、２９９；Ｆｏｕｎｄ、２９９。
実施例１１５：２−（４−｛［４−（３−ジメチルアミノ−１−メチル−プロピル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよびＮ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミドから５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２５−２．２７ （ ｍ， １Ｈ）， ２．４４−２．５２ （ ｍ， １Ｈ）， ２．６７−２．７３ （ ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．０４−３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ ｓ， ３Ｈ）， ７．００−７．２０ （ｍ， ８Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ２、４４４；Ｆｏｕｎｄ、４４４。
調製物１１６Ａ：１−ブロモ−２−（２−メチル−アリルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼン
アセトン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ニトロ−フェノール（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモ−２−メチル−プロペン（４６５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６３３ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を濃縮した。残留物を、ＥＡ中に溶解し、水で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機物を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ、１：２０）によって精製して、０．５ｇ（８０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯ３、２７１；Ｆｏｕｎｄ、２７１。
調製物１１６Ｂ：［４−ブロモ−３−（２−メチル−アリルオキシ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（２−メチル−アリルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼン（３．１ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉末（１．９５ｇ、３４３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩還流させ、溶媒を濃縮した。残留物を、水性のＮａＨＣＯ３でＰＨ〜８に調節し、ＥＡ（３×）で抽出した。組み合わせた有機物を、乾燥し、濃縮した。残留物をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．５ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩還流させた。反応混合物を、室温に冷却し、溶媒を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ、１：２０）によって精製して、３．０ｇ（７７％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯ３、３４２；Ｆｏｕｎｄ、３４２。
調製物１１６Ｃ：（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（１０ｍＬ）中の［４−ブロモ−３−（２−メチル−アリルオキシ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＩ（１６．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および水素化トリブチルスズ（３６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥＡおよび１０％のＫＦ溶液を加え、混合物を２時間撹拌した。有機質層を、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、１０：１）によって精製して、１５０ｍｇ（５７％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３、２６４；Ｆｏｕｎｄ、２６４。
調製物１１６Ｄ：（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−メチル−アミン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（０．２３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（０．６５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、２時間室温で撹拌し、水性のＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡ（３×）で抽出した。組み合わせた有機物を、水で洗浄した、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、混合物を１時間室温で撹拌した。有機物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ、１：２０）によって精製して、６００ｍｇ（９４％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ、１７８；Ｆｏｕｎｄ、１７８。
調製物１１６Ｅ：４−［（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−メチル−アミノ］−フェノール
トルエン（１０ｍＬ）中の（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−メチル−アミン（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−ベンゼン（５３５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（３５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＫ（４７５ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で一晩還流させた。溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ、１：２０）によって精製して、（４−ベンジルオキシ−フェニル）−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−メチル−アミン（６００ｍｇ、９９％）を得た。このベンジル保護された生成物を順にＴＨＦ／ＭｅＯＨ中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下において室温で一晩撹拌した。混合物をセライト上で濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ、１：１０）によって精製して、４３０ｍｇ（９４％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ２、２７０；Ｆｏｕｎｄ、２７０。
実施例１１６：（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−メチル−［４−（４−メチル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−アミン
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよびＮ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミドから４８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４６−６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， １３．０４ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ３、３８７；Ｆｏｕｎｄ、３８７。
調製物１１７Ａ：４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）アニリン
トルエン（１５０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）アニリン（７．８ｇ、３９．０３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−イソプロピルベンゼン（８．５ｇ、４２．９３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２．３ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．５３ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５０．９ｇ、１５６．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージし、その後、一晩還流させた。反応混合物を、室温に冷却し、濾過した。濾液をシリカカラムクロマトグラフイー（ＰＥ：ＥＡ、２０：１）によって濃縮し精製して、７．１ｇ（５７％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．７７−２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８７−６．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０１−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．４６ （ｍ， ５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ、３１８；Ｆｏｕｎｄ、３１８。
調製物１１７Ｂ：４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）アニリン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）アニリン（０．５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１８９ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間０℃で撹拌した。その後、ヨードエタン（７６１ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、水性のＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、褐色液体として３５０ｍｇ（６４％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．７６−２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７２−６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３−６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００−７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１−７．４７ （ｍ， ５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ、３４６；Ｆｏｕｎｄ、３４６。
調製物１１７Ｃ：４−（エチル（４−イソプロピルフェニル）アミノ）フェノール
表題化合物を、調製物２６Ｂの手順に従って、４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）アニリンから８５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ、２５６；Ｆｏｕｎｄ、２５６。
実施例１１７：２−（４−（エチル（４−イソプロピルフェニル）アミノ）フェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび４−（エチル（４−イソプロピルフェニル）アミノ）フェノールから５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２３−１．２８ （ｍ， ９Ｈ）， ２．８７−２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５−７．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ９．６９ （ｂｒｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２、４０１；Ｆｏｕｎｄ、４０１。
調製物１１８Ａ：Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物４−イソプロピルアニリン（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、およびジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１．５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）を加えた。３０分間室温で撹拌した後に、反応混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を、２時間室温で撹拌し、その後、０℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチし、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフイー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、無色油として１．５ｇ（９３％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３９−１．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５−２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１−３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９６−４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ、２２０；Ｆｏｕｎｄ、２２０。
調製物１１８Ｂ：４−（（４−イソプロピルフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェノール
表題化合物を、調製物５Ａの手順に従って、Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンから３０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ２、３１２；Ｆｏｕｎｄ、３１２。
実施例１１８：２−（４−（（４−イソプロピルフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび４−（（４−イソプロピルフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェノールから８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５４−１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０−３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１−４．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｂｒｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ３、４５７；Ｆｏｕｎｄ、４５７。
ＩＩ．生物学的評価
実施例１：インビトロでの酵素阻害アッセイ
このアッセイは、ＪＭＪＤ２Ｃデメチラーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を判定する。バキュロウイルス発現のＪＭＪＤ２Ｃ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ＃ＢＣ１４３５７１、ＡＡ ２−３７２）を、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｃａｔ＃５０１０５）から購入した。
＜ＪＭＪＤ２Ｃアッセイ＞
ＪＭＪＤ２Ｃの活性を阻害する試験化合物の能力を、以下の反応条件下で３８４ウェルのプレートフォーマットで判定した：０．３ｎＭ ＪＭＪＤ２Ｃ、３００ｎＭ Ｈ３Ｋ９ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ ｃａｔ＃６４３６０）、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳのアッセイ緩衝液中の２μＭ アルファ‐ケトグルタル酸、ｐＨ７．３、０．００５％ Ｂｒｉｊ３５、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、５０μＭ Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、および２μＭ 硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウム。ＬＡＮＣＥ検出緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中の５ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、検出試薬Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋストレプトアビジン−アロフィコシアニン（Ｐｒｏｚｙｍｅ）およびユウロピウム−抗−ジ−メチル化ヒストンＨ３リジン９（Ｈ３Ｋ９Ｍｅ２）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、それぞれ、５０ｎＭおよび１ｎＭの終末濃度で加えた後に、反応生成物をＴＲ−ＦＲＥＴによって定量的に測定した。
アッセイ反応を、以下によって開始させた：３％のＤＭＳＯ中の２μｌの１１点（１１−ｐｏｉｎｔ）連続希釈した阻害剤を用いて９００ｎＭのＨ３Ｋ９ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチドと６μＭのα‐ケトグルタル酸の２μｌの混合物を、プレートの各ウェルに加え、その後、２μｌの０．９ｎＭのＪＭＪＤ２Ｃを加え、反応を開始させた。反応混合物を、３０分間室温でインキュベートし、１００ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋストレプトアビジン−アロフィコシアニンおよび２ｎＭのユウロピウム−抗−Ｈ３Ｋ９Ｍｅ２抗体を含有しているＬＡＮＣＥ検出緩衝液に６μｌの５ｍＭ ＥＤＴＡを加えることによって終了させた。プレートを、室温での１時間のインキュベーション後に、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍでの励起、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでの発光）でＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒによって読み取った。各ウェルに対する比率を計算し（６６５／６１５）、適合させて、阻害定数（ＩＣ５０）を判定した。
デメチラーゼ活性を阻害する本明細書に開示される化合物の能力を定量化し、それぞれのＩＣ５０値を判定した。表３は、本明細書に開示される様々な化合物のＩＣ５０値を提供する。
実施例２：インビトロでの細胞ベースのアッセイ
ＪＭＪＤ２Ｃ阻害のための主要な細胞アッセイは、１６８時間の化合物のインキュベーション後にブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）の取り込みによって細胞増殖を測定するアッセイである。試験される細胞株は、ＪＭＪＤ２Ｃ遺伝子増幅細胞株ＫＹＳＥ−１５０を含む。これは、細胞増殖の直接の読み出しとしてＳ相の間にＢｒｄＵのＤＮＡ取り込みを測定する定量的ＥＬＩＳＡアッセイである。
アッセイの原理：これは、細胞増殖の定量化のための比色イムノアッセイである。試験化合物で１６８時間処理された細胞は、それらの増殖能の測定としてＳ相を経験するそれらの能力のために分析される。
アッセイ方法：ヒトＫＹＳＥ−１５０（ＳＭＡＤ４ ｍｕｔ、ＴＰ５３ ｍｕｔ）食道癌細胞株を、９６ウェルの組織培養処理したプレート上において２，０００細胞／ウェルで播種した。一晩のインキュベーション後、細胞を、１００μＭから２ｎＭの範囲の終末濃度を有する１１点連続希釈での化合物により処理した。その後、細胞を、１６８時間化合物の存在下でインキュベートした。化合物のインキュベーション後、細胞を、ＢｒｄＵ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ＥＬＩＳＡ（Ｒｏｃｈｅ）を使用して分析された。細胞を、最初に、２時間ＢｒｄＵ標識試薬でインキュベートした。２時間後、ＢｒｄＵを取り込んだ細胞を、固定且つ変性させ、１．５時間抗−ＢｒｄＵ−ペルオキシダーゼ抗体で精査し（ｐｒｏｂｅｄ）、洗浄した。最終的に、テトラメチルベンジジン・ペルオキシダーゼ基質を、１５分間各ウェルに加え、その後、Ｈ２ＳＯ４停止液を加えた。プレートを４５０ｎｍで読み取り、生の光学密度データを、以下の式を使用して、ＩＣ５０計算のためにＸＬＦｉｔ（ＩＤＢＳ）へと移した：ｆｉｔ＝（Ｄ＋（（Ｖｍａｘ＊（ｘ＾ｎ））／（（ｘ＾ｎ）＋（Ｋｍ＾ｎ））））
表４は、本明細書に開示される様々な化合物の細胞ＩＣ５０値を提供する。
実施例３：インビボでの異種移植研究
０．７２ｍｇの１７−βエストラジオールを含有している徐放性ペレットを、ｎｕ／ｎｕマウスへと皮下に埋め込む。ＭＣＦ−７細胞を、５％のＣＯ２、３７℃で、１０％のＦＢＳを含有しているＲＰＭＩにおいて成長させる。細胞を、１×１０７細胞／ｍＬで５０％のＲＰＭＩ（無血清）および５０％のマトリゲルにおいて、遠心沈殿させ、再懸濁する。ＭＣＦ−７細胞を、ペレットの埋め込みの２−３日後に右脇腹上に皮下注射し（１００μＬ／動物）、腫瘍容積（長さ×幅２／２）を、隔週でモニタリングする。腫瘍が〜２００ｍｍ３の平均容積に達すると、動物を無作為化し、処置を開始する。動物を、４週間毎日、ビヒクルまたは化合物で処置する。腫瘍容積および体重を、研究の全体にわたって隔週でモニタリングする。処置期間の終わりに、血漿および腫瘍のサンプルを、それぞれ、薬物動態学的および薬理学的な分析のために採取する。
ＩＩＩ．医薬剤形の調製
実施例１：経口錠剤
４８重量％の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、４５重量％の微結晶性セルロース、５重量％の低置換されたヒドロキシプロピルセルロース、および２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって、錠剤を調製する。錠剤を直接圧縮によって調製する。圧縮錠剤の総重量を２５０−５００ｍｇに維持する。

Claims (110)

  1. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、
    Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
    Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＦ２−、−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｈ）−、−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−であり；および
    Ｚは、アリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. ｎが０である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. ｎが１であり、Ｘがフルオロである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｙが−Ｏ−である、請求項１−３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｙが−Ｓ−である、請求項１−３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｙが−ＳＯ２である、請求項１−３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｙが−ＣＦ２−である、請求項１−３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｙが−（ＣＨ２）Ｎ（Ｈ）（Ｃ＝Ｏ）−である、請求項１−３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. Ｙが−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−である、請求項１−３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. Ｚがアリールである、請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  11. Ｚが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはカルボシクリルで随意に置換されたフェニルである、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  12. Ｚがカルボシクリルである、請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  13. Ｚが１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルである、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  14. Ｚがヘテロシクリルである、請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  15. Ｚがクロマニルである、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  16. 式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、
    Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
    環Ｂは以下から選択され：
    ＹはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｚは、アリールまたはヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  17. ｎが０である、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  18. ｎが１であり、Ｘがフルオロである、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  19. ＹがＣ１アルキルである、請求項１６−１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  20. ＹがＣ２アルキルである、請求項１６−１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  21. 環Ｂが、
    である、請求項１６−２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  22. 環Ｂが、
    である、請求項１６−２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  23. 環Ｂが、
    である、請求項１６−２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  24. 環Ｂが、
    である、請求項１６−２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  25. 環Ｂが、
    である、請求項１６−２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  26. Ｚがアリールである、請求項１６−２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  27. Ｚが、アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルで随意に置換されたフェニルであり；ここで、各Ｒａが、独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  28. Ｚがヘテロアリールである、請求項１６−２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  29. Ｚが、
    である、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  30. 式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、
    Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
    Ｙは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｚは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボシクリルアルキルであり；およびｍは、０、１、または２である、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  31. ｎが０である、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  32. ｎが１である、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  33. Ｘがフルオロである、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  34. Ｙが水素である、請求項３０−３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  35. ＹがＣ１アルキルである、請求項３０−３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  36. ＹがＣ２アルキルである、請求項３０−３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  37. ｍが０である、請求項３０−３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  38. ｍが１である、請求項３０−３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  39. ｍが２である、請求項３０−３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  40. Ｚが、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである、請求項３８または３９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  41. Ｚが、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、またはモルホリニルである、請求項３８または３９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  42. 式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、
    Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
    Ｙは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｚは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボシクリルアルキルであり；およびｍは、０、１、または２である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  43. ｎが０である、請求項４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  44. ｎが１である、請求項４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  45. Ｘがフルオロである、請求項４４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  46. Ｙが水素である、請求項４２−４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  47. ＹがＣ１アルキルである、請求項４２−４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  48. ＹがＣ２アルキルである、請求項４２−４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  49. ｍが０である、請求項４２−４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  50. ｍが１である、請求項４２−４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  51. ｍが２である、請求項４２−４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  52. Ｚが、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである、請求項５０または５１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  53. Ｚが、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、またはモルホリニルである、請求項５０または５１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  54. 式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、
    Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
    Ｙは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｚは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボシクリルアルキルであり；およびｍは、０、１、または２である、式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  55. ｎが０である、請求項５４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  56. ｎが１である、請求項５４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  57. Ｘがフルオロである、請求項５６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  58. Ｙが水素である、請求項５４−５７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  59. ＹがＣ１アルキルである、請求項５４−５７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  60. ＹがＣ２アルキルである、請求項５４−５７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  61. ｍが０である、請求項５４−６０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  62. ｍが１である、請求項５４−６０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  63. ｍが２である、請求項５４−６０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  64. Ｚが、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである、請求項６２または６３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  65. Ｚが、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、またはモルホリニルである、請求項６２または６３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  66. 式（ＶＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、
    Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
    Ｚは、ＮまたはＣ−Ｈであり；
    Ｒは、アルキル、アリール、アラルキル、またはカルボシクリルアルキルである、式（ＶＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  67. ｎが０である、請求項６６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  68. ｎが１であり、Ｘがフルオロである、請求項６６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  69. ＺがＮである、請求項６６−６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  70. ＺがＣ−Ｈである、請求項６６−６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  71. Ｒがアラルキルである、請求項６６−７０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  72. アラルキルがベンジルである、請求項７１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  73. Ｒがアルキルである、請求項６６−７０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  74. アルキルがメチルである、請求項７３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  75. 式（ＶＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、
    Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、Ｃ−Ｈ、ＮまたはＮ−Ｒから選択されるが、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つがＣ−Ｈであり、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つがＮ−Ｒであることを前提とし；および
    Ｒは、アリール、アラルキル、またはカルボシクリルアルキルである、式（ＶＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  76. 以下の式（ＶＩＩａ）−（ＶＩＩｄ）から選択される構造を有する、請求項７５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
  77. Ｒがアラルキルである、請求項７５または７６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  78. アラルキルがベンジルである、請求項７７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  79. 式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、
    Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
    ＹはＣ１−Ｃ３アルキルであり；および
    Ｚはアラルキルである、式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  80. ｎが０である、請求項７９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  81. ｎが１であり、Ｘがフルオロである、請求項７９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  82. ＹがＣ１アルキルである、請求項７９−８１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  83. ＹがＣ２アルキルである、請求項７９−８１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  84. Ｚがベンジルである、請求項７９−８３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  85. 式（ＩＸ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、
    Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
    ＹはＣ１−Ｃ３アルキルであり；および
    Ｚはアラルキルである、式（ＩＸ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  86. ｎが０である、請求項８５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  87. ｎが１であり、Ｘがフルオロである、請求項８５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  88. ＹがＣ１アルキルである、請求項８５−８７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  89. ＹがＣ２アルキルである、請求項８５−８７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  90. Ｚがベンジルである、請求項８５−８９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  91. 式（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、
    Ｘはハロゲンであり、ｎは０または１であり；
    によって表わされる環Ａは以下から選択され：
    Ｒ１は、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アリール、または−（ＳＯ２）アリールである、式（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  92. ｎが０である、請求項９１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  93. ｎが１であり、Ｘがフルオロである、請求項９１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  94. 環Ａが、
    である、請求項９１−９３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  95. 環Ａが、
    である、請求項９１−９３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  96. 環Ａが、
    である、請求項９１−９３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  97. 環Ａが、
    である、請求項９１−９３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  98. 環Ａが、
    である、請求項９１−９３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  99. Ｒ１がアルキルである、請求項９１−９８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  100. Ｒ１がアリールである、請求項９１−９８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  101. アリールが、ハロゲンで随意に置換されたフェニルである、請求項１００に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  102. Ｒ１がアラルキルである、請求項９１−９８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  103. アラルキルが、ハロゲンで随意に置換されたベンジルである、請求項１０２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  104. Ｒ１がカルボシクリルである、請求項９１−９８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  105. Ｒ１がカルボシクリルアルキルである、請求項９１−９８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  106. 以下から選択される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
    ２−［４−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−（１−フェネチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−（メチル−フェニル−アミノ）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−（ベンジル−メチル−アミノ）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［３−（メチル−フェニル−アミノ）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［３−（ベンジル−メチル−アミノ）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［３−フルオロ−４−（メチル−フェニル−アミノ）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−｛４−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］フェノキシ｝ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−｛４−［（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−｛４−［（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−｛４−［メチル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−｛４−［メチル−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−（メチル−ｐ−トリル−アミノ）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；および
    ２−［４−（メチル−ｍ−トリル−アミノ）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール。
  107. 以下から選択される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
    ２−（４−｛メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミノ｝−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−（４−｛［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド；
    ２−［４−（３−フェニル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−（２−フェニル−モルホリン−４−イル）−フェノキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−｛４−［メチル−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−｛４−［メチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−（４−｛［４−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ３−（４−｛［４−（４−ヒドロキシ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェニル）−ブチロニトリル；
    ２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−（１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−（１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−｛４−［（５−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−｛４−［（４−イソプロピル−３−モルホリン−４−イル−フェニル）−メチル−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−（４−｛［４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−（４−｛［４−（２−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−｛４−［（４−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１−メチル−エチル｝−フェニル）−メチル−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−（４−｛［４−（１−シクロプロピル−エチル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ３−｛［４−（４−ヒドロキシ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−メチル−アミノ｝−ベンゾニトリル；
    ２−（４−｛メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミノ｝−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−｛４−［（４−シクロプロピル−フェニル）−メチル−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［メチル−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ４−［３−［４−（４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ−Ｎ−メチルアニリノ］フェニル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
    ２−［４−［Ｎ−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−（Ｎ−メチル−３−ピロリジン−１−イルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−（Ｎ−メチル−４−ピロリジン−１−イルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［メチル−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［メチル−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−（３−フルオロ−Ｎ，４−ジメチルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−（３−フェニルピロリジン−１−イル）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−（Ｎ，４−ジメチル−３−モルホリン−４−イルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−（Ｎ−メチル−３−メチルスルホニルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−（Ｎ−メチル−４−メチルスルホニルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−（４−エチル−Ｎ−メチル−３−モルホリン−４−イルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［４−エチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［メチル−（２−モルホリン−４−イルピリジン−４−イル）アミノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルメチル（メチル）アミノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［Ｎ−メチル−４−（２−メチルプロピル）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−エチル−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［４−エチル−３−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−（Ｎ−メチル−４−プロピルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［Ｎ−メチル−４−［１−（メチルアミノ）プロパン−２−イル］アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［４−（４−アミノブタン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［Ｎ−メチル−４−［４−（メチルアミノ）ブタノ−２−イル］アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［Ｎ−メチル−４−（２−メチルプロポキシ）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［４−［（２Ｓ）−ブタノ−２−イル］−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［４−［（２Ｒ）−ブタノ−２−イル］−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［Ｎ−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−（Ｎ−エチルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ４−［４−（４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ−Ｎ−メチルアニリノ］ベンゾニトリル；
    ２−［４−［メチル−（２−メチルインダゾール−５−イル）アミノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−（Ｎ，３，４−トリメチルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−（４−エチル−Ｎ−メチルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−（Ｎ−メチル−４−プロパン−２−イルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［Ｎ−メチル−３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［Ｎ−メチル−３−［メチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［Ｎ，３−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［１−（オキサン−４−イル）インドール−５−イル］オキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
    ２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−（Ｎ−メチル−３−プロパン−２−イルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−（３−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−（３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［（５−エチルピリジン−２−イル）−メチルアミノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［Ｎ−メチル−４−（オキサン−４−イル）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［４−［１−（２−メトキシエチルアミノ）プロパン−２−イル］−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−メチルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−プロパン−２−イルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−（１−フェニルインドール−５−イル）オキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−（１−ピペリジン−４−イルインドール−５−イル）オキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［Ｎ，４−ジメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［Ｎ−メチル−４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［Ｎ−メチル−４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［メチル−（６−プロパン−２−イルピリジン−３−イル）アミノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−（Ｎ−メチル−４−プロパン−２−イルオキシアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−［Ｎ−（オキソラン−３−イル）−４−プロパン−２−イルアニリノ］フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−［４−（Ｎ−シクロブチル−４−プロパン−２−イルアニリノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−｛４−［（４−イソプロピル−フェニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    ２−（４−｛［４−（３−ジメチルアミノ−１−メチル−プロピル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；
    （３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−メチル−［４−（４−メチル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−アミン；
    ２−（４−（エチル（４−イソプロピルフェニル）アミノ）フェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール；および
    ２−（４−（（４−イソプロピルフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール。
  108. 請求項１乃至１０７のいずれか１項の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  109. ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための薬物の製造における、請求項１乃至１０７のいずれか１項の化合物の使用。
  110. 被験体の癌を処置するための薬物の製造における、請求項１乃至１０７のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の使用。
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