KR102335637B1 - 신규한 cdk7 억제 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 염의 수화물, 또는 염의 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 (I)>
본 발명의 신규한 화합물은 높은 CDK7 억제 활성을 나타내므로 CDK7 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
<화학식 (I)>
본 발명의 신규한 화합물은 높은 CDK7 억제 활성을 나타내므로 CDK7 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 염의 수화물, 또는 염의 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 (I)>
본 발명의 신규한 화합물은 높은 CDK7 억제 활성을 나타내므로 CDK7 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
단백질 키나제는 매우 다양한 세포 과정의 조절 및 세포 기능에 대한 제어에 있어서 중심적인 역할을 담당하는 단백질을 의미한다. 키나제 활성은 양성 및 악성 증식성 장애뿐만 아니라 면역계 및 신경계의 부적절한 활성화로부터 발병하는 질환을 비롯한 다수의 질환 상태에서 관찰된다. 종양 발생은 사이클린-의존성 키나제 (cyclin-dependent kinase: CDK) 및 그 조절인자의 유전자 변형 등과 밀접하게 연관되어 있으며, 이는 CDK 억제제가 유용한 항암 치료제일 수 있음을 시사한다.
CDK는 사이클린 단백질과 복합체를 형성하여 기질의 세린 또는 트레오닌 잔기를 인산화하여 활성화시킨다. 그 중, CDK1, CDK2, CDK4, 및 CDK6는 세포 주기에 중요한 분자들을 인산화시킴으로써 세포 주기의 각 단계로 진입하는 것을 조절한다. 예를 들어, CDK2/사이클린E는 S 단계 (phase)로 진입하는데 필수적이며, CDK2/사이클린A는 S 단계에서 G2 단계로 넘어가기 직전에 필수적이다. 또한 CDK8 및 CDK9는 유전자 전사에 관여한다.
이러한 CDK의 활성화는 CDK 활성화 키나제 (CDK-activating kinase: CAK)에 의한 인산화로써 완성되는데, CDK7/사이클린H 복합체가 CAK로서 작용한다. 또한 CDK7은 RNA 중합효소 (RNA polymerase: RNAP) II의 C-말단 도메인 (C-terminal domain: CTD)을 인산화하여, 암세포의 성장 및 생존을 유도하는 발암성 전사 인자의 발현을 조절한다. 즉, CDK7은 CAK로서 작용하고 CTD를 인산화하는 역할을 동시에 수행하여 세포 주기를 조절하고 전사에 관여하는 유일한 CDK이다.
암세포는 정상세포에 비해 유전자 이질성이 증가된 특징을 갖긴 하지만, 주요 발암 유전자의 운전자 (Driver) 돌연변이를 표적 치료함으로써 암세포 성장을 억제하거나 세포사멸 (apoptosis)을 유도할 수 있다. 그러나, 특정 운전자 돌연변이가 없는 "전사중독 암세포"의 경우 CDK7과 같은 전사 조절 키나제에 의해 암세포의 성장을 억제할 수 있다 (Yubao Wang et al., Cell 163, 174-186, September 24, 2015). 따라서, 선택적 전사 CDK, 특히 CDK7과 연관된 질병 및 장애를 치료하는 화합물의 필요성이 요구된다.
한편 의약품의 항상성을 유지하기 위해서 제품의 제조 단계에서부터 보관 기간 중 유효성분의 함량 저하를 억제해야 하며, 불순물 또는 유연물질의 증가를 최소한으로 유지하여야 한다.
이에 본 발명자들은 선택적으로 CDK7을 억제하는 신규한 화합물과, 상기 화합물의 물리화학적 안정성 및 용해도가 개선된 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 염의 수화물, 및 염의 용매화물을 연구 및 개발하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 CDK7을 억제하는 활성이 우수한 신규한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 우수한 물리화학적 안정성 및 용해도를 갖는, 상기 신규 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 염의 수화물, 및 염의 용매화물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 상기 신규한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 염의 수화물, 및 염의 용매화물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 상기 신규한 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 염의 수화물, 또는 염의 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 상기 신규한 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 염의 수화물, 또는 염의 용매화물을 포함하는 CDK7 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 (I)>
상기 식에서,
Ra는 할로겐으로 치환되거나 또는 비치환된 선형 C1-C3 알킬이고;
Rb는 시아노 또는 할로이고, Rc는 H이거나; 또는
Rb와 Rc는 Rb에 연결된 피리딘 및 Rc에 연결된 질소와 함께 융합된 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 형성한다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 옥살산염, 염산염, 벤젠설폰산염, 헤미푸마르산염, 숙신산염, 헤미말레산염, 니코틴산염, 토실산염, 글리콜산염, 헤미설폰산염, 타르타르산염, 말레산염, 아스파르트산염, 말산염, 시트르산염, 말론산염, 인산염, 글루탐산염, 캄포술폰산염, 3-히드록시-2-나프토산염, 메실산염, 및 4-히드록시-벤조산염으로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다. 이 때, 타르타르산염은 L-타르타르산염일 수 있고, 아스파르트산염은 L-아스파르트산염일 수 있고, 글루탐산염은 L-글루탐산염일 수 있으며, 캄포술폰산염은 (+)-캄포술폰산염일 수 있다. 바람직하게는, 옥살산염, 염산염, 벤젠설폰산염, 헤미푸마르산염, 숙신산염, 헤미말레산염, 글리콜산염, 또는 니코틴산염일 수 있고, 더욱 바람직하게는, 염산염 또는 옥살산염일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 수화물 또는 용매화물 형태일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 용매화물은 아세톤, 에탄올, 메탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-프로판올, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸삼차부틸에테르, 및 헵탄으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 용매에 의해 형성된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 하기 화학식 (II) 내지 (VIII)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 (II)>
<화학식 (III)>
<화학식 (IV)>
<화학식 (V)>
<화학식 (VI)>
<화학식 (VII)>
<화학식 (VIII)>
일 실시태양에서, 상기 화학식 (II) 내지 (VIII)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 옥살산염, 염산염, 벤젠설폰산염, 헤미푸마르산염, 숙신산염, 헤미말레산염, 니코틴산염, 토실산염, 글리콜산염, 헤미설폰산염, 타르타르산염, 말레산염, 아스파르트산염, 말산염, 시트르산염, 말론산염, 인산염, 글루탐산염, 캄포술폰산염, 3-히드록시-2-나프토산염, 메실산염, 및 4-히드록시-벤조산염으로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다. 이 때, 타르타르산염은 L-타르타르산염일 수 있고, 아스파르트산염은 L-아스파르트산염일 수 있고, 글루탐산염은 L-글루탐산염일 수 있으며, 캄포술폰산염은 (+)-캄포술폰산염일 수 있다. 바람직하게는, 옥살산염, 염산염, 벤젠설폰산염, 헤미푸마르산염, 숙신산염, 헤미말레산염, 글리콜산염, 또는 니코틴산염일 수 있고, 더욱 바람직하게는, 염산염 또는 옥살산염일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 (II) 내지 (VIII)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 수화물 또는 용매화물 형태일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 (II) 내지 (VIII)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 용매화물은 아세톤, 에탄올, 메탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-프로판올, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸삼차부틸에테르, 및 헵탄으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 용매에 의해 형성된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 상기 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 (VI)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 옥살산염, 염산염, 벤젠설폰산염, 헤미푸마르산염, 숙신산염, 헤미말레산염, 글리콜산염, 및 니코틴산염으로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있고, 바람직하게는, 염산염 또는 옥살산염일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 (VI)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 수화물 또는 용매화물 형태일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 (VI)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 용매화물은 아세톤, 에탄올, 메탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-프로판올, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸삼차부틸에테르, 및 헵탄으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 용매에 의해 형성된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 상기 화학식 (VI)의 화합물의 옥살산염을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 (VI)의 화합물의 옥살산염의 수화물을 제공한다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 (VI)의 화합물의 옥살산염의 수화물은 무정형일 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 (VI)의 화합물의 옥살산염의 용매화물을 제공한다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 (VI)의 화합물의 옥살산염의 용매화물은 아세톤, 에탄올, 메탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-프로판올, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸삼차부틸에테르, 및 헵탄으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 용매에 의해 형성된 것일 수 있고, 바람직하게는, 옥살산염의 아세톤 용매화물일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 (VI)의 화합물의 옥살산염의 아세톤 용매화물은 결정형일 수 있고, 바람직하게는, 7.4°, 8.3°, 9.3°, 10.1°, 11.2°, 11.5°, 12.6°, 15.2°, 16.5°, 16.9°, 17.4°, 17.8°, 18.6°, 19.8°, 20.3°, 21.6°, 22.1°, 22.9°, 23.6°, 24.4°, 25.5°, 26.6°, 29.0°및 31.5°로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 회절각 2θ ± 0.2°에서 특징적인 피크들을 포함하는 X-선 회절(XRD) 스펙트럼을 나타내는 결정형일 수 있고, 더욱 바람직하게는, 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 회절(XRD) 스펙트럼을 갖는 결정형일 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 (VI)의 화합물의 옥살산염의 무수물을 제공한다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 (VI)의 화합물의 옥살산염의 무수물은 결정형일 수 있고, 바람직하게는, 8.3°, 13.7°, 14.9°, 15.3°, 16.0°, 16.7°, 16.9°, 17.6°, 18.4°, 18.8°, 19.2°, 19.9°, 20.7°, 21.4°, 21.9°, 22.7°, 23.8°, 25.3°, 및 25.6°로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 회절각 2θ ± 0.2°에서 특징적인 피크들을 포함하는 X-선 회절(XRD) 스펙트럼을 나타내는 결정형일 수 있고, 더욱 바람직하게는, 도 3에 나타낸 바와 같은 X-선 회절(XRD) 스펙트럼을 갖는 결정형일 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 (VI)의 화합물의 염산염을 제공한다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 (VI)의 화합물의 염산염은 결정형일 수 있고, 바람직하게는, 7.0°, 9.1°, 10.5°, 11.0°, 13.5°, 17.1°, 19.0°, 20.8°, 21.3°, 23.2°, 및 25.7°로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 회절각 2θ ± 0.2°에서 특징적인 피크들을 포함하는 X-선 회절 (XRD) 스펙트럼을 나타내는 결정형일 수 있고, 더욱 바람직하게는, 도 4에 나타낸 바와 같은 X-선 회절 (XRD) 스펙트럼을 갖는 결정형일 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 (VI)의 화합물의 염산염의 수화물을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 (VI)의 화합물의 염산염의 용매화물을 제공한다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 (VI)의 화합물의 염산염의 용매화물은 아세톤, 에탄올, 메탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-프로판올, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸삼차부틸에테르, 및 헵탄으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 용매에 의해 형성된 것일 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 (VI)의 화합물의 염산염의 무수물을 제공한다.
일 실시태양에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 옥살산염은 화학식 (I)의 화합물을 용매, 예를 들어 아세톤, 에탄올, 메탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-프로판올, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸삼차부틸에테르, 및 헵탄으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 용매에 용해시켜 용액을 수득하는 단계; 상기 용액에 옥살산을 첨가하는 단계; 및 화학식 (I)의 화합물의 옥살산염을 수득하는 단계를 포함하는 제조방법에 따라 제조될 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 옥살산염의 아세톤 용매화물은 화학식 (I)의 화합물의 옥살산염을 용매, 예를 들어 정제수 및 아세톤의 혼합액에 용해시켜 용액을 수득하는 단계; 및 화학식 (I)의 화합물의 옥살산염 아세톤 용매화물을 수득하는 단계를 포함하는 제조방법에 따라 제조될 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 옥살산염의 수화물은 화학식 (I)의 화합물의 옥살산염 용매화물, 예를 들어 아세톤 용매화물을 함습하는 단계; 및 화학식 (I)의 화합물의 옥살산염의 수화물을 수득하는 단계를 포함하는 제조방법에 따라 제조될 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 옥살산염의 무수물은 화학식 (I)의 화합물의 옥살산염 수화물에 에탄올을 첨가하는 단계; 상기 혼합물을 교반한 후 진공 건조하는 단계; 및 화학식 (I)의 화합물의 옥살산염의 무수물을 수득하는 단계를 포함하는 제조방법에 따라 제조될 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 염산염은 화학식 (I)의 화합물을 용매, 예를 들어 아세톤, 에탄올, 메탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-프로판올, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸삼차부틸에테르, 및 헵탄으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 용매에 용해시켜 용액을 수득하는 단계; 상기 용액에 염산을 첨가하는 단계; 및 화학식 (I)의 화합물의 염산염을 수득하는 단계를 포함하는 제조방법에 따라 제조될 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 벤젠설폰산염은 화학식 (I)의 화합물을 용매, 예를 들어 아세톤, 에탄올, 메탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-프로판올, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸삼차부틸에테르, 및 헵탄으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 용매에 용해시켜 용액을 수득하는 단계; 상기 용액에 벤젠설폰산을 첨가하는 단계; 및 화학식 (I)의 화합물의 벤젠설폰산염을 수득하는 단계를 포함하는 제조방법에 따라 제조될 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 헤미푸마르산염은 화학식 (I)의 화합물을 용매, 예를 들어 아세톤, 에탄올, 메탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-프로판올, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸삼차부틸에테르, 및 헵탄으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 용매에 용해시켜 용액을 수득하는 단계; 상기 용액에 푸마르산을 첨가하는 단계; 및 화학식 (I)의 화합물의 헤미푸마르산염을 수득하는 단계를 포함하는 제조방법에 따라 제조될 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 숙신산염은 화학식 (I)의 화합물을 용매, 예를 들어 아세톤, 에탄올, 메탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-프로판올, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸삼차부틸에테르, 및 헵탄으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 용매에 용해시켜 용액을 수득하는 단계; 상기 용액에 숙신산을 첨가하는 단계; 및 화학식 (I)의 화합물의 숙신산염을 수득하는 단계를 포함하는 제조방법에 따라 제조될 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 헤미말레산염은 화학식 (I)의 화합물을 용매, 예를 들어 아세톤, 에탄올, 메탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-프로판올, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸삼차부틸에테르, 및 헵탄으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 용매에 용해시켜 용액을 수득하는 단계; 상기 용액에 말레산을 첨가하는 단계; 및 화학식 (I)의 화합물의 헤미말레산염을 수득하는 단계를 포함하는 제조방법에 따라 제조될 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 니코틴산염은 화학식 (I)의 화합물을 용매, 예를 들어 아세톤, 에탄올, 메탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-프로판올, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸삼차부틸에테르, 및 헵탄으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 용매에 용해시켜 용액을 수득하는 단계; 상기 용액에 니코틴산을 첨가하는 단계; 및 화학식 (I)의 화합물의 니코틴산염을 수득하는 단계를 포함하는 제조방법에 따라 제조될 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 글리콜산염은 화학식 (I)의 화합물을 용매, 예를 들어 아세톤, 에탄올, 메탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-프로판올, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸삼차부틸에테르, 및 헵탄으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 용매에 용해시켜 용액을 수득하는 단계; 상기 용액에 글리콜산을 첨가하는 단계; 및 화학식 (I)의 화합물의 글리콜산염을 수득하는 단계를 포함하는 제조방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 화학식 (I) 내지 (VIII)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 염의 수화물, 또는 염의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 화학식 (I) 내지 (VIII)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 염의 수화물, 또는 염의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 CDK7 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
일 실시태양에서, 상기 CDK7 관련 질환은 증식성 질환 또는 감염성 질환일 수 있다. 일 실시태양에서, 상기 CDK7 관련 질환은 암일 수 있으며, 구체적으로 유방암, 혈액암, 간암, 또는 폐암일 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 화합물은 높은 CDK7 억제 활성을 나타내므로 CDK7 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 8의 XRD 패턴을 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 9의 XRD 패턴을 나타내는 그래프이다.
도 3은 실시예 10의 XRD 패턴을 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예 11의 XRD 패턴을 나타내는 그래프이다.
도 5는 실시예 8의 수소 핵자기공명 스펙트럼 분석도를 나타낸다.
도 6은 실시예 9의 수소 핵자기공명 스펙트럼 분석도를 나타낸다.
도 7은 실시예 10의 수소 핵자기공명 스펙트럼 분석도를 나타낸다.
도 8은 실시예 11의 수소 핵자기공명 스펙트럼 분석도를 나타낸다.
도 9는 실시예 12의 수소 핵자기공명 스펙트럼 분석도를 나타낸다.
도 10은 실시예 13의 수소 핵자기공명 스펙트럼 분석도를 나타낸다.
도 11은 실시예 14의 수소 핵자기공명 스펙트럼 분석도를 나타낸다.
도 12는 실시예 15의 수소 핵자기공명 스펙트럼 분석도를 나타낸다.
도 13은 실시예 16의 수소 핵자기공명 스펙트럼 분석도를 나타낸다.
도 14는 실시예 17의 수소 핵자기공명 스펙트럼 분석도를 나타낸다.
도 2는 실시예 9의 XRD 패턴을 나타내는 그래프이다.
도 3은 실시예 10의 XRD 패턴을 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예 11의 XRD 패턴을 나타내는 그래프이다.
도 5는 실시예 8의 수소 핵자기공명 스펙트럼 분석도를 나타낸다.
도 6은 실시예 9의 수소 핵자기공명 스펙트럼 분석도를 나타낸다.
도 7은 실시예 10의 수소 핵자기공명 스펙트럼 분석도를 나타낸다.
도 8은 실시예 11의 수소 핵자기공명 스펙트럼 분석도를 나타낸다.
도 9는 실시예 12의 수소 핵자기공명 스펙트럼 분석도를 나타낸다.
도 10은 실시예 13의 수소 핵자기공명 스펙트럼 분석도를 나타낸다.
도 11은 실시예 14의 수소 핵자기공명 스펙트럼 분석도를 나타낸다.
도 12는 실시예 15의 수소 핵자기공명 스펙트럼 분석도를 나타낸다.
도 13은 실시예 16의 수소 핵자기공명 스펙트럼 분석도를 나타낸다.
도 14는 실시예 17의 수소 핵자기공명 스펙트럼 분석도를 나타낸다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시태양 및 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시태양 및 실시예에 한정되지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 치환 또는 비치환된 1차, 2차, 3차 및/또는 4차 탄소 원자를 갖는 탄화수소이며, 직쇄형, 분지형, 환형, 또는 이들의 조합일 수 있는 포화 지방족기를 포함한다. 예를 들어, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 바람직한 실시양태에서, 알킬은 C1-C6 알킬을 지칭한다. 적합한 알킬기의 예로는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
더욱이, 명세서, 실시예 및 청구항 전반에 걸쳐 사용되는 용어 "알킬"은 비치환된 및 치환된 알킬기 모두를 포함하는 것으로 의도되며, 이들 중 후자는 트리플루오로메틸과 같은 할로알킬기 등을 포함하는, 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "Cx-y" 또는 "Cx-Cy"는, 알킬과 함께 사용되는 경우, 사슬 내에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 것을 의미한다. 예를 들어, C1-C6 알킬기는 사슬 내에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 클로로, 플루오로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 1개 이상의 치환기를 갖는 본 발명의 화합물의 특정 잔기를 지칭한다. 알킬 등에 대하여 용어 "치환된", 예를 들어 "치환된 알킬"은 알킬의 1개 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 비-수소 치환기에 의해 대체된 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 환자에게 비독성이고 무해하며 상기 염에 기인한 부작용이 본 발명의 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 임의의 산부가염 또는 염기부가염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 무기산은 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산, 또는 아인산 등이 있고, 적합한 염을 형성하는 유기산은 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 니코틴산, 토실산, 캄포술폰산, 나프토산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 카본산, 바닐릭산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 또는 메탄설폰산 등이 있으며, 바람직하게는 옥살산염, 염산염, 벤젠설폰산염, 헤미푸마르산염, 숙신산염, 헤미말레산염, 니코틴산염, 토실산염, 글리콜산염, 헤미설폰산염, 타르타르산염, 말레산염, 아스파르트산염, 말산염, 시트르산염, 말론산염, 인산염, 글루탐산염, 캄포술폰산염, 3-히드록시-2-나프토산염, 메실산염, 또는 4-히드록시-벤조산염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 염은 수화물, 용매화물 또는 실질적으로 무수물 형태로 존재할 수 있다. 또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 제조할 수 있으며, 금속염으로는 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 화합물 분자와 용매 분자가 복합체를 형성한 고체를 의미하고, "수화물"은 상기 용매가 물인 특정한 용매화물을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 염의 수화물, 및 염의 용매화물은 각각의 결정형 형태 및 무정형 형태를 모두 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 염의 수화물, 또는 염의 용매화물은 용이하게 입수가능한 출발물질로부터 당업자에게 공지된 합성 프로토콜에 대한 변형을 이용해서 제조될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 이의 구조 내에 1개 이상의 입체 중심을 가질 수 있다. 이러한 입체 중심은 R 또는 S 배위로 존재할 수 있으며, 상기 R 및 S 표기는 문헌 [Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30]에 기재된 규칙에 상응하여 사용된다. 본 발명은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 모든 입체이성질체 형태, 예컨대 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태 (입체이성질체의 모든 가능한 혼합물 포함)를 포함한다.
본 발명의 화합물 중 일부는 또한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 본원에 기재된 화학식에 명백히 표시되지는 않았지만 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 약학 조성물은 CDK7 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물일 수 있으며, CDK7 관련 질환은 증식성 질병 또는 감염성 질병을 포함한다. 증식성 질병은 예를 들어, 암, 양성 신생물, 혈관형성, 염증성 질병, 자가염증성 질병, 또는 자가면역 질병을 의미하고, 감염성 질병은 예를 들어, 세균성 질병 또는 바이러스성 질병을 의미한다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1]
(S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-플루오로-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드(화학식 (II)의 화합물)의 합성
단계 1) 2-(3-브로모페닐)프로판산의 제조
2-(3-브로모페닐)아세트산 (21 g, 97.56 mmol)을 THF (200 ml, 0.5M)에 용해시킨 후, 1 M NaHMDS (200 ml, 200 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, MeI (6.07 ml, 97.56 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl로 세척한 후, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 콤비-플래쉬 컬럼(Combi-flash column) (EA/Hex 10 중 100 % 구배)을 이용하여 잔류물을 정제하여 2-(3-브로모페닐)프로판산 (19.6 g, 92 %)을 수득하였다.
단계 2) (S)-2-(3-브로모페닐)프로판산의 제조
아세토니트릴 (165 ml)을 라세미 형태의 2-(3-브로모페닐)프로판산 (33.13 g, 144.63 mmol)에 첨가한 후, (R)-1-페닐에탄-1-아민을 첨가하고, 30 내지 35℃에서 교반하였다. 2시간 동안 20 내지 25℃에서 교반한 후, 반응물을 여과하고, 0 내지 5℃의 아세토니트릴 (100 ml)로 세척하고, 건조시켰다. 아세토니트릴 (165 ml)을 건조된 화합물에 첨가하고, 혼합물을 80 내지 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 30 내지 35℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 20 내지 25℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 0 내지 5℃로 냉각된 아세토니트릴 (100 ml)로 건조시켰다. 이 과정을 2회 반복하였다. 염화메틸렌 (265 ml) 및 1N HCl (132 ml)을 수득된 고체에 첨가하고, 고체를 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, (S)-2-(3-브로모페닐)프로판산 (6.6 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.85(br, 1H), 7.45-7.44(m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.05-7.04(m, 1H), 3.76-3.71(m, 1H), 2.00-1.94(m, 1H), 1.60(d, J=6.8, Hz, 3H), 1.01-0.96 (m, 2H), 0.75-0.69(m, 2H); MS (m/z): 352.0 [M+1]; 99.6ee %
단계 3) (S)-2-(3-브로모페닐)-N-(5-트리플루오로메틸티아졸-2-일)프로판아미드의 제조
(S)-2-(3-브로모페닐)프로판산 (2.6 g, 11.35 mmol)을 디클로로메테인 (113 ml, 0.1 M)에 용해시킨 후, 옥살릴 클로라이드 (1.09 ml, 12.97 mmol)를 첨가하고, 디메틸포름아미드 (18 ul, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 농축된 혼합물을 DCM (113 ml, 0.1 M)에 용해시키고, 5-트리플루오로메틸티아졸-2-아민 (2.06 g, 12.28 mmol)을 첨가하였다. DIPEA (2.1 ml, 12.28 mmol)를 천천히 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 콤비-플래쉬 컬럼 (EA/Hex 0 내지 60 % 구배)에 의해 잔류물을 정제하여 (S)-2-(3-브로모페닐)-N-(5-트리플루오로메틸티아졸-2-일)프로판아미드 (3.4 g, 80 %)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.94(brs, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.58 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 8.0 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7.38 -7.30 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
단계 4) (S)-N-(5-트리플루오로메틸티아졸-2-일)-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판아미드의 제조
(S)-2-(3-브로모페닐)-N-(5-트리플루오로메틸티아졸-2-일)프로판아미드 (3.2 g, 8.5 mmol) 및 KOAc (1.66 g, 16.91 mmol)에 무수 1,4-디옥산 (42 ml, 0.2 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고 탈기시켰다. 그 후, 비스(피나콜라토)디보론 (2.79 g, 10.99 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (690 mg, 0.85 mmol)을 첨가하고, 85℃에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 감압 하에 건조시켰다. 콤비-플래쉬 컬럼 (EA/Hex 0 내지 60 % 구배)에 의해 잔류물을 정제하여 (S)-N-(5-트리플루오로메틸티아졸-2-일)-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판아미드 (2.7 g, 75 %)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (brs, 1H), 7.78 (td, J = 4.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 3.84 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37 (s, 12H)
단계 5) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-플루오로-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드의 제조
(S)-N-(5-트리플루오로메틸티아졸-2-일)-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판아미드 (1.53 g, 3.6 mmol), (E)-N-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (0.906 g, 3.0 mmol) 및 Cs2CO3 (2.44 g, 7.5 mmol)에 H2O (15 ml) 및 1,4-디옥산 (45 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고 탈기시켰다. 그 후, Pd(dppf)Cl2.DCM (244 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 염수로 추가로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 감압 하에 건조시켰다. 콤비-플래쉬 컬럼 (EA/Hex 50 내지 100 % 구배)에 의해 잔류물을 정제하여 (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-플루오로-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드 (547mg, 35 %)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 11.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.15-7.98 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 6.80 (dt, J = 15.6 Hz, 6.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H) 4.07-4.02 (m, 1H), 3.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 12.19 (s, 6H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (m/z); 522.0 [M+1]; 70ee %
[실시예 2]
(S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화학식 (III)의 화합물)의 합성
(E)-N-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 대신에 (E)-N-(5-브로모-3-시아노피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (brs, 1H), 11.04 (s, 1H), 9.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 15.6 Hz, 6.0 Hz, 1H), 6.40 (dt, J = 15.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 6.0 Hz, 1.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (m/z); 529.0 [M+1]; 70ee %
[실시예 3]
(S,E)-2-(3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)프로판아미드(화학식 (IV)의 화합물)의 합성
(E)-N-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 대신에 (E)-N-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 15.6 Hz, 6.0 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 3H), 3.13-3.11 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (m/z); 530.0 [M+1]; 69ee %
[실시예 4]
(S,E)-N-(3-클로로-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화학식 (V)의 화합물)의 합성
(E)-N-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 대신에 (E)-N-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (dt, J = 15.6 Hz, 6.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.11 (q, 5.2 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 6.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (m/z); 538.5 [M+1]; 68ee %
[실시예 5]
(S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화학식 (VI)의 화합물)의 합성
5-트리플루오로메틸티아졸-2-아민 대신에 5-에틸티아졸-2-아민을 사용하고, (E)-N-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 대신에 (E)-N-(5-브로모-3-시아노피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (brs, 1H), 11.03 (brs, 1H), 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.89 (dt, J = 15.6 Hz, 6.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 5.6 Hz, 1.2 Hz, 2H), 2.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (m/z); 489.0 [M+1]; 75ee %
[실시예 6]
(S,E)-2-(3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)프로판아미드(화학식 (VII)의 화합물)의 합성
5-트리플루오로메틸티아졸-2-아민 대신에 5-에틸티아졸-2-아민을 사용하고, (E)-N-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 대신에 (E)-N-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 15.2 Hz, 6.4 Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 4H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (m/z); 490.0 [M+1]; 72ee %
[실시예 7]
(S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)부트-2-엔아미드(화학식 (VIII)의 화합물)의 합성
5-트리플루오로메틸티아졸-2-아민 대신에 5-에틸티아졸-2-아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (brs, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 11.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.80 (dt, J = 15.2 Hz, 6.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (m/z); 482.0 [M+1]; 65ee %
[실시예 8]
(S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화학식 (VI)의 화합물) 옥살산염 아세톤 용매화물의 제조
(S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 30 g을 메탄올 60 mL 및 아세톤 90 mL의 혼합액에 투입 후 40 ~ 45℃까지 승온하여 용해시키고, 옥살산염 5.6 g을 투입하였다. 아세톤 210 mL를 천천히 투입하여 결정석출을 유도 (seed 30 mg 투입)한 후, 1 ~ 2시간 동안 결정화하였다. 혼합액의 온도를 5 ~ 10℃로 냉각하고, 1시간 동안 교반하여 결정을 숙성시킨 후 고체를 여과하고, 20:1 비율의 메탄올 및 물 혼합액 150 mL로 세척하였다. 아세톤 60 mL로 추가 세척 후, 30℃에서 진공건조하여 (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 옥살산염을 수득하였다 (25.5 g, 85.0 %). 수득한 (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 옥살산염 20 g을 정제수 20 mL 및 아세톤 100 mL의 혼합액에 투입 후 40 ~ 45℃까지 승온하여 용해하였다. 아세톤 140 mL를 천천히 투입하여 결정석출을 유도 (seed 20 mg 투입)한 후, 1 ~ 2시간 동안 결정화하였다. 혼합액의 온도를 20 ~ 25℃로 2 ~ 3시간 동안 천천히 냉각하고 12 ~ 15시간 동안 교반하여 결정을 숙성시킨 후 고체를 여과하고, 40:1 비율의 아세톤 및 물의 혼합액 100 mL로 세척하였다. 아세톤 40 mL로 추가 세척 후, 30℃에서 진공건조하여 (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 옥살산염 아세톤 용매화물을 수득하였다 (15 g, 75 %). X선 회절분광도 분석 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이 7.4°, 8.3°, 9.3°, 10.1°, 11.2°, 11.5°, 12.6°, 15.2°, 16.5°, 16.9°, 17.4°, 17.8°, 18.6°, 19.8°, 20.3°, 21.6°, 22.1°, 22.9°, 23.6°, 24.4°, 25.5 °, 26.6°, 29.0° 및 31.5°의 회절각 2
± 0.2°에서 특징적인 피크를 확인하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (dt, J = 15.2 Hz, 6.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.09 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
[실시예 9]
(S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화학식 (VI)의 화합물) 옥살산염 수화물의 제조
상기 실시예 8에서 제조한 (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 옥살산염 아세톤 용매화물 20 g을 습도 85 ~ 90 %, 온도 20 ~ 25℃챔버에서 2 ~ 4일간 방치 후 30℃에서 진공건조하여 (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 옥살산염 수화물을 수득하였다 (18 g, 98 %).
1H NMR (400MHz , DMSO-d6 ) : 11.26 (s, 1H) ; 9.03 (d, 1H)) ; 8.68 (d, 1H), 7.83 (s, 1H) ; 7.73 (d, 1H) ; 7.52-7.44 (m, 2H) ; 7.14 (s, 1H) ; 6.90 (dt, 1H) ; 6.53 (d, 1H) ; 4.06 (q, 1H) ; 3.77 (d, 2H) ; 2.75-2.68 (m, 2H) ; 2.67 (s, 6H) ; 1.52 (d, 3H) ; 1.19 (t, 3H)
[실시예 10]
(S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화학식 (VI)의 화합물) 옥살산염 무수물의 제조
상기 실시예 9에서 제조한 (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 옥살산염 수화물 2g에 에탄올 50ml를 투입하였다. 온도를 40 ~ 45℃로 유지하면서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 에탄올 10mL로 세척하였다. 25℃에서 진공건조하여 (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 옥살산염 무수물을 수득하였다 (1.7 g, 85 %). X선 회절분광도 분석 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이 8.3°, 13.7°, 14.9°, 15.3°, 16.0°, 16.7°, 16.9°, 17.6°, 18.4°, 18.8°, 19.2°, 19.9°, 20.7°, 21.4°, 21.9°, 22.7°, 23.8°, 25.3°, 및 25.6°의 회절각 2θ ± 0.2°에서 특징적인 피크를 확인하였다.
1H NMR (400MHz , DMSO-d6 ) : 11.29 (s, 1H) ; 9.03 (d, 1H)) ; 8.69 (d, 1H), 7.83 (s, 1H) ; 7.74 (d, 1H) ; 7.52-7.44 (m, 2H) ; 7.14 (s, 1H) ; 6.94 (dt, 1H) ; 6.56 (d, 1H) ; 4.08 (q, 1H) ; 3.81 (d, 2H) ; 2.74-2.68 (m, 2H) ; 2.68 (s, 6H) ; 1.53 (d, 3H) ; 1.21 (t, 3H)
[실시예 11]
(S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화학식 (VI)의 화합물) 염산염의 제조
(S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 500mg을 아세톤 10 mL에 용해시키고 20 ~ 25℃에서 10 ~ 15분간 교반한 후 디에틸에테르 중 1.25 M의 염산 용액 0.9 mL을 천천히 투입하였다. 온도를 20 ~ 25℃로 유지하면서 6 ~ 7 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 아세톤 10 mL로 세척하였다. 30 ~ 35℃에서 진공건조하여 (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 염산염을 수득하였다 (315 mg, 58 %). X선 회절분광도 분석 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이 7.0°, 9.1°, 10.5˚, 11.0°, 13.5°, 17.1°, 19.0°, 20.8°, 21.3°, 23.2°, 및 25.7°의 회절각 2θ ± 0.2°에서 특징적인 피크를 확인하였다.
1H NMR (400MHz , DMSO-d6) : 12.15 (s, 1H) ; 11.38 (s, 1H) ; 10.75 (s, 1H) ; 9.06 (d, 1H) ; 8.71 (d, 1H) ; 7.86 (s, 1H) ; 7.76 (dd, 1H) ; 7.54-7.47 (m, 2H) ; 7.16 (s, 1H) ; 6.97 (dt, 1H) ; 6.61 (d, 1H) ; 4.09 (q, 1H) ; 4.03-4.00 (m, 2H) ; 2.81 (d, 6H) ; 2.77-2.71 (m, 2H) ; 1.54 (d, 3H) ; 1.22 (t, 3H)
[실시예 12]
(S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화학식 (VI)의 화합물) 벤젠설폰산염의 제조
(S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 50 mg을 메틸삼차부틸에테르 1 mL에 용해시키고 20 ~ 25℃에서 10분간 교반한 후 벤젠설폰산 16.6 mg을 투입하였다. 온도를 20 ~ 25℃로 유지하면서 0.5 ~ 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 메틸삼차부틸에테르 1 mL로 세척하였다. 25℃에서 진공건조하여 (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 벤젠설폰산염을 수득하였다 (46 mg, 73 %).
1H NMR (400MHz , DMSO-d6) : 12.13 (s, 1H) ; 11.35 (s, 1H) ; 9.69 (bs, 1H) ; 9.06 (d, 1H) ; 8.72 (d, 1H) ; 7.85 (s, 1H) ; 7.75 (dd, 1H) ; 7.63-7.61 (m, 3H) ; 7.53-7.49 (m, 2H) ; 7.36-7.33 (m, 4H) ; 7.17 (s, 1H) ; 6.90 (dt, 1H), 6.60 (d, 1H) ; 4.07 (q, 1H) ; 4.04-4.02 (m, 2H) ; 2.86 (d, 6H) ; 2.76-2.75 (m, 2H) ; 1.55 (d, 3H) ; 1.22 (t, 3H)
[실시예 13]
(S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화학식 (VI)의 화합물) 헤미푸마르산염의 제조
(S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 50mg을 메틸삼차부틸에테르 1mL에 용해시키고 20 ~ 25℃에서 10분간 교반한 후 푸마르산 11.8mg을 투입하였다. 온도를 20 ~ 25℃로 유지하면서 0.5 ~ 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 메틸삼차부틸에테르 1mL로 세척하였다. 25℃에서 진공건조하여 (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 헤미푸마르산염을 수득하였다 (42mg, 78 %).
1H NMR (400MHz , DMSO-d6) : 12.13 (bs, 1H) ; 11.07 (s, 1H) ; 9.03 (d, 1H) ; 8.68 (d, 1H) ; 7.85 (s, 1H) ; 7.75 (dd, 1H) ; 7.54-7.46 (m, 2H) ; 7.16 (s, 1H) ; 6.90 (dt, 1H) ; 6.63 (s, 1H) ; 6.42 (d, 1H) ; 4.07 (q, 1H) ; 3.20-3.18 (m, 2H) ; 2.77-2.71 (m, 2H) ; 2.27 (s, 6H) ; 1.55 (d, 3H) ; 1.22 (t, 3H)
[실시예 14]
(S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화학식 (VI)의 화합물) 숙신산염의 제조
(S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 50 mg을 메틸삼차부틸에테르 1 mL에 용해시키고 20 ~ 25℃에서 10분간 교반한 후 숙신산 24.16 mg을 투입하였다. 온도를 20 ~ 25℃로 유지하면서 0.5 ~ 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 메틸삼차부틸에테르 1 mL로 세척하였다. 25℃에서 진공건조하여 (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 숙신산염을 수득하였다 (39 mg, 73 %).
1H NMR (400MHz , DMSO-d6) : 12.13 (bs, 1H) ; 11.05 (s, 1H) ; 9.03 (d, 1H) ; 8.67 (d, 1H) ; 7.85 (s, 1H) ; 7.76 (dd, 1H) ; 7.54-7.46 (m, 2H) ; 7.16 (s, 1H) ; 6.90 (dt, 1H) ; 6.41 (d, 1H) ; 4.07 (q, 1H) ; 3.17-3.15 (m, 2H) ; 2.77-2.71 (m, 2H) ; 2.42 (s, 2H) ; 2.25 (s, 6H) ; 1.54 (d, 3H) ; 1.21 (t, 3H)
[실시예 15]
(S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화학식 (VI)의 화합물) 헤미말레산염의 제조
(S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 50 mg을 메틸삼차부틸에테르 1 mL에 용해시키고 20 ~ 25℃에서 10분간 교반한 후 말레산 12.47 mg을 투입하였다. 온도를 20 ~ 25℃로 유지하면서 0.5 ~ 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 메틸삼차부틸에테르 1 mL로 세척하였다. 25℃에서 진공건조하여 (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 헤미말레산염을 수득하였다 (38 mg, 71 %).
1H NMR (400MHz , DMSO-d6) : 12.13 (s, 1H) ; 11.21 (s, 1H) ; 9.75 (bs, 1H) ; 9.05 (d, 1H) ; 8.70 (d, 1H) ; 7.85 (s, 1H) ; 7.75 (dd, 1H) ; 7.54-7.46 (m, 2H) ; 7.16 (s, 1H) ; 6.90 (dt, 1H) ; 6.51 (d, 1H) ; 6.04 (s, 1H) ; 4.07 (q, 1H) ; 3.30-3.40 (m, 2H) ; 2.77-2.71 (m, 2H) ; 2.53 (s, 6H) ; 1.54 (d, 3H) ; 1.22 (t, 3H)
[실시예 16]
(S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화학식 (VI)의 화합물) 니코틴산염의 제조
(S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 50 mg을 메틸삼차부틸에테르 1 mL에 용해시키고 20 ~ 25℃에서 10분간 교반한 후 니코틴산 13.9 mg을 투입하였다. 온도를 20 ~ 25℃로 유지하면서 0.5 ~ 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 메틸삼차부틸에테르 1 mL로 세척하였다. 25℃에서 진공건조하여 (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 니코틴산염을 수득하였다 (33 mg, 55 %).
1H NMR (400MHz , DMSO-d6) : 12.12 (bs, 1H) ; 11.06 (s, 1H) ; 9.09 (d, 1H) ; 9.04 (d, 1H) ; 8.79 (dd, 1H) ; 8.68 (d, 1H) ; 8.28 (dd, 1H) ; 7.85 (s, 1H) ; 7.75 (dd, 1H) ; 7.57-7.48 (m, 3H) ; 7.17 (s, 1H) ; 6.90 (dt, 1H) ; 6.44 (d, 1H) ; 4.08 (q, 1H) ; 3.17-3.15 (m, 2H) ; 2.76-2.74 (m, 2H) ; 2.25 (s, 6H) ; 1.55 (d, 3H) ; 1.21 (t, 3H)
[실시예 17]
(S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화학식 (VI)의 화합물) 글리콜산염의 제조
(S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 500 mg을 아세톤 7.5 mL에 용해시킨 후 40 ~ 45℃에서 10분간 교반한 후 글리콜산 86 mg을 투입하였다. 온도를 20 ~ 25℃로 유지하면서 1 ~ 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 아세톤 5 mL로 세척하였다. 25℃에서 진공건조하여 (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 글리콜산염을 수득하였다 (422 mg, 73 %).
1H NMR (400MHz , DMSO-d6 ) : 12.12 (bs, 1H); 11.05 (s, 1H) ; 9.02 (d, 1H)) ; 8.66 (d, 1H), 7.83 (s, 1H) ; 7.74 (d, 1H) ; 7.52-7.43 (m, 2H) ; 7.14 (s, 1H) ; 6.89 (dt, 1H) ; 6.39 (d, 1H) ; 4.05 (q, 1H) ; 3.89 (s, 2H) ; 3.13 (d, 2H) ; 2.75-2.69 (m, 2H) ; 2.22 (s, 6H) ; 1.52 (d, 3H) ; 1.19 (t, 3H)
[시험예]
상기 실시예에서 제조된 화합물의 효능을 다음과 같이 평가하고, 그 결과를 하기에 나타내었다.
시험예 1: CDK7 억제 활성
본 발명의 화합물을, ADP-Glo 플랫폼을 사용하여 CDK7 억제 활성에 대해 시험관내 검정하였다. 구체적으로, 재조합 정제된 인간 CDK7 (써모피셔 (ThermoFisher), PV3868) 및 ADP Glo 키나제 검정 키트 (프로메가(Promega), V9102)를 사용하여 CDK7 억제 활성을 측정하였다. CDK7을 1X 키나제 반응 완충액 (40 mM Tris-Cl, pH 7.5, 20 mM MgCl2, 0.1 mg/ml BSA 및 50 μM DTT)으로 희석하고, 96 웰 플레이트에 첨가하였다 (반응 당 CDK7 최종 농도: 50 ng). 화합물을 최종적으로 1 % DMSO 수용액이 되도록 처리하고, 총 25 ㎕의 반응 덩어리 중 ATP (최종 농도 90 μM) 및 0.2 ㎍/㎕의 MBP (미엘린 염기성 단백질)를 함유하는 기질 칵테일을 96 웰 플레이트에 첨가하여, 이에 의해 효소 반응을 개시하였다. 인큐베이션 (30℃) 2시간 후, 동등한 부피 (반응 당 25 ㎕)의 ADP Glo를 첨가하고, 실온에서 60분 동안 인큐베이션시켰다 (30℃). 그 후, 키나제 검출 시약 (반응 당 50 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션시켰다 (30℃). 화학발광 방법에 의해 ADP Glo 키나제 검정 키트 지침 매뉴얼에 따라 키나제 활성을 측정하고, 본 발명에 따른 화합물의 CDK7 억제 활성을 계산하였다. 마이크로소프트 엑셀을 이용하여 각각의 화합물의 결과 분석을 수행하고, 프리즘 (Prism) 소프트웨어에 의해 IC50 값을 계산하여 하기 표 1에 CDK7 억제 정도 (IC50)를 나타내었다.
| 실시예 | CDK7 억제 (IC50 nM) |
| 1 | 7.6 |
| 2 | 4.3 |
| 3 | 5.9 |
| 4 | 8.5 |
| 5 | 4.2 |
| 6 | 6.0 |
| 7 | 4.0 |
그 결과, 본 발명의 화합물들은 매우 높은 CDK7 억제 활성을 갖는 것을 확인하였다.
시험예 2: 암세포에 대한 본 발명의 화합물의 항증식성 효과
MDA-MB-468 세포
MDA-MB-468 세포는 초기 진단이 어렵고 높은 전이 능력을 갖는 악성 종양으로 공지된 삼중-음성 유방암 (TNBC: 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 및 HER2 발현에 대해 음성)의 세포 중 하나이고, 이들 세포는 유방암 세포의 증식 및 생존의 억제를 시험하는데 사용된다.
MDA-MB-468 세포의 증식을 억제하는 능력을 평가하기 위해 본 발명의 화합물을 상이한 농도 (1000 nM로부터 1 nM까지)에서 시험하였다. 세포를 RPMI 1640 (웰진) + 10 % FBS (깁코) + 1 % 페니실린/스트렙토마이신 (깁코)에서 배양하고, 5 % CO2의 존재 하에 가습 챔버에서 37℃에서 배양하였다.
96-웰 세포 배양 플레이트에서 배양된 MDA-MB-468 세포를 본 발명의 화합물로 처리하고, 72시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 테트라졸륨 염을 사용하는 MTT 방법에 의해 화합물의 항증식성 효과를 분석하여 세포 증식 억제 정도(IC50)를 하기 표 2에 나타내었다.
| 실시예 | MDA-MB-468 (IC50 nM) |
| 1 | 23.0 |
| 2 | 30.0 |
| 3 | 74.0 |
| 4 | 35.0 |
| 5 | 14.0 |
| 6 | 34.0 |
| 7 | 7.0 |
그 결과, 본 발명의 화합물은 MDA-MB-468 세포의 증식에 대한 높은 억제 활성을 갖는 것을 확인하였다.
HepG2 세포
인간 간세포 암종 세포인 HepG2 세포의 증식을 억제하는 능력을 시험관내 세포 생존성 검정을 통해 측정하였다. MEM (웰진) + 10 % FBS (깁코) + 1 % 페니실린/스트렙토마이신 (깁코)의 배양 배지를 사용하여 5 % CO2의 존재하에 가습 조건에서 37℃에서 세포를 배양하였다. 96-웰 세포 배양 플레이트에서 배양된 HepG2 세포를 화합물로 처리하고, 72시간 동안 배양하였다. 테트라졸륨 염을 사용하는 CCK-8 방법에 의해 세포 생존성을 측정하고, 암세포 증식을 억제하는 본 발명에 따른 화합물의 능력을 계산하였다. 마이크로소프트 엑셀을 이용하여 각각의 화합물의 결과 분석을 수행하고, 프리즘 소프트웨어에 의해 IC50 값을 계산하고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
| 실시예 | HepG2 (IC50 nM) |
| 1 | 5.0 |
| 2 | 5.0 |
| 3 | 17.4 |
| 4 | 4.2 |
| 5 | 3.0 |
| 6 | 38.0 |
| 7 | 3.8 |
그 결과, 본 발명의 화합물은 HCC (HepG2) 세포의 증식에 대한 높은 억제 활성을 갖는 것을 확인하였다.
시험예 3: CDK7 선택성
CDK2, CDK5를 포함하는 468종의 키나제의 한 세트를 갖는 스캔맥스 (scanMAX) 키나제 검정 패널을 이용하여 CDK2, CDK5, 및 CDK7 억제 정도를 측정하였다. 본 발명의 화합물을 1 μM에서 스크리닝하고, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
| 실시예 | 1uM에서의 억제율 (%) | ||
| CDK2 | CDK5 | CDK7 | |
| 2 | 26 | 22 | 99 |
| 5 | 20 | 30 | 99 |
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물의 CDK7에 대한 높은 억제 활성, 및 CDK 2 및 CDK5에 대한 낮은 억제 활성을 확인하였다. 상기 결과로부터 본 발명의 화합물이 CDK7을 매우 선택적으로 억제한다는 것을 확인하였다.
시험예 4: 구조 및 활성 간의 상관관계 분석
이하에서는, 본 발명의 화합물의 구조 및 활성 (CDK7 억제 효과 및 암세포에 대한 항증식성 효과) 간의 상관관계를 분석하였다.
"티아졸" 고리
본 발명의 화합물에 포함되는 "티아졸" 고리가 본 발명의 화합물이 갖는 활성에 미치는 영향을 분석하기 위하여, 본 발명의 실시예 5의 화합물과 "티아졸" 고리를 포함하지 않는 비교예 1의 화합물의 CDK7 억제 정도 및 암세포 증식 억제 정도를 비교하였다.
CDK7 억제 정도를 확인하기 위한 실험은 상기 시험예 1과 동일한 방법으로 수행하였다. 또한 암세포 증식 억제 정도를 확인하기 위하여 MV-4-11 (혈액암) 세포, MCF-7 (유방암) 세포, HepG2 (간암) 세포, 및 Hep3B (간암) 세포의 증식 정도를 측정하였고, HepG2 세포의 증식 정도는 상기 실험예 2와 동일한 방법으로 수행하였다. MV-4-11 세포, MCF-7 세포, 및 Hep3B 세포의 증식 정도는 각각 IMDM (웰진) + 10 % FBS (깁코) + 1 % 페니실린/스트렙토마이신 (깁코), RPMI (웰진) + 10 % FBS (깁코) + 1 % 페니실린/스트렙토마이신 (깁코), 및 MEM (웰진) + 10 % FBS (깁코) + 1 % 페니실린/스트렙토마이신 (깁코)의 배양 배지를 사용하여 세포를 배양하고, CCK-8 방법 (MV-4-11 세포, Hep3B 세포)과 MTT 방법 (MCF-7 세포)에 의해 세포 생존성을 측정하는 것 이외에 상기 시험예 2의 방법과 동일하게 수행하였다. 각 화합물의 CDK7 억제 정도 (IC50 nM) 및 암세포 증식 억제 정도 (IC50 nM)를 하기 표 5에 나타내었다.
| 실시예 5 (화학식 (VI)의 화합물) |
비교예 1 | |
 |
 |
|
| CDK7 | 4.0 | 9.7 |
| 혈액암 MV-4-11 | 4.2 | 16.5 |
| 유방암 MCF-7 | 22.1 | 417.1 |
| 간암 HepG2 | 3.8 | 128.1 |
| 간암 Hep3B | 22.0 | 248.7 |
상기 표 5에 나타난 바와 같이, "티아졸" 고리를 포함한 실시예 5의 화합물과 "티아졸" 고리를 포함하지 않는 비교예 1의 화합물을 비교한 결과, CDK7 억제 정도가 약 2.4배 우수하고, 모든 암세포에 대한 증식 억제 정도가 월등하게 우수하였으며, 특히 간암 HepG2 세포에 대한 증식 억제 정도는 33배 이상 우수한 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 화합물은 "티아졸" 고리를 포함하여 우수한 CDK7 억제 및 암세포 증식 억제 효과를 갖는 것을 알 수 있다.
"4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드" 기
본 발명의 화합물에 포함되는 "4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드" 기가 본 발명의 화합물이 갖는 활성에 미치는 영향을 분석하기 위하여, 본 발명의 실시예 5의 화합물과 "4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드" 기를 포함하지 않는 비교예 2 및 3의 화합물의 CDK7 억제 정도를 비교하였다.
CDK7 억제 정도를 확인하기 위한 실험은 상기 시험예 1과 동일한 방법으로 수행하였고, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
| 실시예 5 | 비교예 2 | 비교예 3 | |
 |
 |
 |
|
| CDK7(IC50nM) | 4.2 | 339 | 197 |
상기 표 6에서 나타난 바와 같이, "4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드" 기를 포함한 실시예 5의 화합물은 비교예 2 및 3의 화합물과 비교하여 CDK7 억제 정도가 각각 약 80배 및 약 45배 우수한 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 화합물이 "4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드" 기를 포함하여, 우수한 CDK7 억제 효과를 갖는 것을 알 수 있다.
치환된 "피리딘" 고리
본 발명의 화합물에 포함되는 시아노 또는 할로겐 기로 치환된 "피리딘" 고리가 본 발명의 화합물이 갖는 활성에 미치는 영향을 분석하기 위하여, 치환된 피리딘 고리를 포함한 실시예 5의 화합물과 비치환된 피리딘 고리를 포함하는 비교예 4의 화합물 및 피리딘을 포함하지 않는 비교예 5 화합물의 CDK7 억제 정도 및 암세포 증식 억제 정도를 비교하였다.
암세포 증식 억제 정도를 확인하기 위하여 MV-4-11 (혈액암) 세포, MCF-7 (유방암) 세포, HepG2 (간암) 세포, 및 Hep3B (간암) 세포의 증식 정도를 측정하였고, 실험은 상기 비교예 1의 화합물과의 비교실험과 동일한 방법으로 수행하였다. 각 화합물의 CDK7 억제 정도 (IC50 nM) 및 암세포 증식 억제 정도 (IC50 nM)를 하기 표 7에 나타내었다.
상기 표 7에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 비치환된 피리딘 고리를 포함한 비교예 4 및 피리딘 고리를 포함하지 않는 비교예 5와 비교하여 우수한 CDK7 억제 활성 및 암세포 증식 억제 활성을 갖는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 화합물이 "피리딘" 고리를 포함하여 우수한 CDK7 억제 및 암세포 증식 억제 효과를 갖고, 더욱이 피리딘 고리가 치환된 경우 억제 효과가 더욱 증가하는 것을 알 수 있다.
할로겐 기로 치환되거나 피롤리딘과 융합된 고리를 형성하는 피리딘 고리를 포함하는 본 발명의 화합물이 비치환된 피리딘 고리를 포함하는 비교예 4의 화합물과 비교하여 우수한 활성을 갖는지 여부를 검증하기 위하여, 본 발명의 화합물과 비교예 4의 화합물의 CDK7 억제 활성을 직접 비교실험하였다. 이 때 실험은 상기 시험예 1과 동일한 방법으로 수행하였고, 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
상기 표 8에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물들이 비치환된 피리딘 고리를 포함하는 비교예 4와 비교하여, 더욱 우수한 CDK7 억제 활성을 갖는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 화합물은 피리딘 고리가 할로겐 또는 시아노 기로 치환되거나 피롤리딘과 융합된 고리를 형성할 경우, 우수한 CDK7 억제 활성을 갖는 것을 알 수 있다.
시험예 5: 염의 안정성 시험
본 발명의 실시예 5의 화합물(화학식 (VI)의 화합물) 및 실시예 9의 화합물(화학식 (VI)의 화합물의 옥살산염 수화물)의 안정성을 비교하였다. 구체적으로 ICH 가이드라인에 따라 안정성 시험을 수행하고, 고속액체크로마토그래피 (HPLC) 분석법을 이용하여 분석하였다. 온도 25 ±2℃ 상대습도 60 ±5 %에서 밀봉 상태로 28일 동안 저장한 후 순도 변화를 측정하여 그 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
상기 표 9에 나타낸 바와 같이, 화학식 (VI)의 화합물은 28일까지 3% 이상의 순도 변화를 나타낸 반면, 화학식 (VI)의 화합물의 옥살산염 수화물은 28일까지 0.5 %의 순도 변화를 나타내어, 화학식 (VI)의 화합물의 옥살산염 수화물은 우수한 보관 안정성을 갖는 것을 확인하였다.
시험예 6: 염의 용해도 평가
실시예 5의 화합물(화학식 (VI)의 화합물) 및 실시예 9의 화합물(화학식 (VI)의 화합물의 옥살산염 수화물)에 대하여 용해도를 평가한 결과를 하기 표 10에 나타내었다.
| 실시예 5 (화학식 (VI)의 화합물) |
실시예 9 (화학식 (VI)의 화합물의 옥살산염 수화물) |
|
| 용해도 (mg/mL) | 0.18 | 238 |
상기 표 10에 나타낸 바와 같이, 정제수에서 화학식 (VI)의 화합물의 옥살산염 수화물은 화학식 (VI)의 화합물과 비교하여 1000배 이상의 매우 높은 용해도를 갖는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 화학식 (VI)의 화합물의 옥살산염 수화물은 매우 우수한 용해도를 가지고, 약물의 체내 흡수 및 생체이용률을 개선하여 의약품으로의 개발에 유리한 것을 알 수 있다.
시험예 7: X선 회절분광도 분석
X선 회절 분석기를 사용하여 실시예 8 내지 11에서 제조된 화학식 (VI)의 화합물의 염, 염의 수화물, 또는 염의 용매화물을 분석하였다. 상기 X선 회절 분석기 (XRD) 측정조건은 다음과 같다.
1) 장치: D8 Advance(Bruker)
2) Detector: Lynxeye
3) X선 광원의 파장: 1.5405Å
분석 결과를 각각 도 1 내지 4에 나타내었다.
시험예 8: 수소 핵자기공명 스펙트럼 (NMR) 분석
실시예 8 내지 17에서 제조된 화학식 (VI)의 화합물의 염, 염의 수화물, 또는 염의 용매화물에 대하여 수소 핵자기공명 스펙트럼 분석을 실시하였다. 상기 수소 핵자기공명 스페트럼 측정 조건은 다음과 같고, 그 결과를 도 5 내지 14에 나타내었다.
1) 장치: Bruker Model AVANCE II 400
2) 측정범위: -1 ~ 14ppm
3) 스캔 횟수: 16
Claims (23)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
<화학식 (I)>
상기 식에서,
Ra는 할로겐으로 치환되거나 또는 비치환된 선형 C1-C3 알킬이고;
Rb는 시아노 또는 할로이고, Rc는 H이거나; 또는
Rb와 Rc는 Rb에 연결된 피리딘 및 Rc에 연결된 질소와 함께 융합된 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 형성한다.
- 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 옥살산염, 염산염, 벤젠설폰산염, 헤미푸마르산염, 숙신산염, 헤미말레산염, 니코틴산염, 토실산염, 글리콜산염, 헤미설폰산염, 타르타르산염, 말레산염, 아스파르트산염, 말산염, 시트르산염, 말론산염, 인산염, 글루탐산염, 캄포술폰산염, 3-히드록시-2-나프토산염, 메실산염, 및 4-히드록시-벤조산염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 하기 화학식 (II) 내지 (VIII)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
<화학식 (II)>
<화학식 (III)>
<화학식 (IV)>
<화학식 (V)>
<화학식 (VI)>
<화학식 (VII)>
<화학식 (VIII)>
- 제3항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 옥살산염, 염산염, 벤젠설폰산염, 헤미푸마르산염, 숙신산염, 헤미말레산염, 니코틴산염, 토실산염, 글리콜산염, 헤미설폰산염, 타르타르산염, 말레산염, 아스파르트산염, 말산염, 시트르산염, 말론산염, 인산염, 글루탐산염, 캄포술폰산염, 3-히드록시-2-나프토산염, 메실산염, 및 4-히드록시-벤조산염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제4항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 옥살산염, 염산염, 벤젠설폰산염, 헤미푸마르산염, 숙신산염, 헤미말레산염, 글리콜산염, 및 니코틴산염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제4항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 염산염 또는 옥살산염인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서,
상기 약제학적으로 허용가능한 염은 옥살산염, 염산염, 벤젠설폰산염, 헤미푸마르산염, 숙신산염, 헤미말레산염, 글리콜산염, 및 니코틴산염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
<화학식 (VI)>
- 제7항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 염산염 또는 옥살산염인 것을 특징으로 하는, 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 7.0°, 9.1°, 10.5°, 11.0°, 13.5°, 17.1°, 19.0°, 20.8°, 21.3°, 23.2°, 및 25.7°로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 회절각 2θ ± 0.2°에서 특징적인 피크들을 포함하는 X-선 회절(XRD) 스펙트럼을 나타내는, 결정형의 하기 화학식 (VI)의 화합물의 염산염.
<화학식 (VI)>
- 삭제
- 하기 화학식 (VI)의 화합물의 염산염의 수화물.
<화학식 (VI)>
- 하기 화학식 (VI)의 화합물의 염산염의 용매화물.
<화학식 (VI)>
- 제12항에 있어서, 상기 염산염의 용매화물은 아세톤, 에탄올, 메탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-프로판올, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸삼차부틸에테르, 및 헵탄으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 용매에 의해 형성된 것을 특징으로 하는, 화학식 (VI)의 화합물의 염산염의 용매화물.
- 하기 화학식 (VI)의 화합물의 옥살산염의 수화물.
<화학식 (VI)>
- 제14항에 있어서, 상기 옥살산염의 수화물은 무정형인 것을 특징으로 하는, 화학식 (VI)의 화합물의 옥살산염의 수화물.
- 하기 화학식 (VI)의 화합물의 옥살산염의 용매화물.
<화학식 (VI)>
- 제16항에 있어서, 상기 옥살산염의 용매화물은 아세톤, 에탄올, 메탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-프로판올, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸삼차부틸에테르, 및 헵탄으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 용매에 의해 형성된 것을 특징으로 하는, 화학식 (VI)의 화합물의 옥살산염의 용매화물.
- 제16항에 있어서, 상기 옥살산염의 용매화물은 옥살산염의 아세톤 용매화물인 것을 특징으로 하는, 화학식 (VI)의 화합물의 옥살산염의 용매화물.
- 제18항에 있어서, 상기 옥살산염의 아세톤 용매화물은 7.4°, 8.3°, 9.3°, 10.1°, 11.2°, 11.5°, 12.6°, 15.2°, 16.5°, 16.9°, 17.4°, 17.8°, 18.6°, 19.8°, 20.3°, 21.6°, 22.1°, 22.9°, 23.6°, 24.4°, 25.5°, 26.6°, 29.0° 및 31.5°로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 회절각 2θ ± 0.2°에서 특징적인 피크들을 포함하는 X-선 회절(XRD) 스펙트럼을 나타내는 결정형인 것을 특징으로 하는, 화학식 (VI)의 화합물의 옥살산염의 용매화물.
- 삭제
- 하기 화학식 (VI)의 화합물의 옥살산염의 무수물.
<화학식 (VI)>
- 제21항에 있어서, 상기 옥살산염의 무수물은 8.3°, 13.7°, 14.9°, 15.3°, 16.0°, 16.7°, 16.9°, 17.6°, 18.4°, 18.8°, 19.2°, 19.9°, 20.7°, 21.4°, 21.9°, 22.7°, 23.8°, 25.3°, 및 25.6°로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 회절각 2θ ± 0.2°에서 특징적인 피크들을 포함하는 X-선 회절(XRD) 스펙트럼을 나타내는 결정형인 것을 특징으로 하는, 화학식 (VI)의 화합물의 옥살산염의 무수물.
- 삭제
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