KR102330133B1 - 벤즈이미다졸-프롤린 유도체의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물 (이때 Ar1 및 Ar2 는 상세한 설명에 기재된 바와 같음) 및 일몰 증후군의 치료용 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다:
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본 발명은 또한 이러한 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이러한 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규한 화학식 (I) 의 벤즈이미다졸-프롤린 유도체 및 일몰 증후군 (sundown syndrome) 치료용 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 포함하는 관련된 측면에 관한 것이다.
일몰 증후군은 일반적으로 일부 형태의 치매를 앓는 환자에서의, 착란 및 피로가 증가하는 하루 중 늦은 시간 (late-day) 에 나타나는 일주기 증후군이다. 주요한 임상 징후에는, 통상적으로 자연광이 사라지기 시작하면서 나타나는 증가된 불안, 일반적 착란 및 감정 기복이 포함된다. 치매 환자 또는 자활 능력이 결여된 노인 환자에게서, 늦은 오후 또는 초저녁에 악화되는 이러한 분열성 행동은 60 년 넘게 의학 서적에 보고되어왔다 (Bachman & Rabins, Annu. Rev. Med. 2006. 57:499-511). 이러한 현상을 기재하기 위해 사용된 용어에는 일몰 (sundowning), 오후 일몰 (afternoon sundowning), 일몰 증후군 (sundowner syndrome) 또는 일몰 증후군 (sundowning syndrome) 이 포함된다.
일반적으로 급성 발병하고, 하루 동안 변동이 있는 섬망 (delirium) 에 비해, 일몰 증후군은 이의 일시적 패턴 (하루 중 늦은 시간 발병 및 종료) 으로 정의된다.
일몰 증후군은 알츠하이머 치매 중기 단계에서, 보다 빈번하게 발생하는 것으로 보여진다. 환자는 일반적으로 이러한 행동 패턴이 비정상이라는 것을 이해할 수 있다. 일몰 증후군은 환자의 치매가 진행되면서 진정되는 것으로 보여진다.
치매의 약 절반 (44%) 은 알츠하이머 치매 (초로성 치매 또는 노인성 치매), 피질하성 치매, 확장형 루이 소체 치매 (diffuse Lewy body dimentia), 및 전두측두엽 치매를 포함하는 알츠하이머 유형의 치매이다. 약 20-45% 의 알츠하이머 유형 환자는 어느 정도의 일몰 착란을 경험할 수 있다. 추가로 47% 의 치매는 혈관성 치매, 다발-경색 치매 (multi-infarct dimentia), 빈스완거 치매 (Binswanger's dimentia), 박서 치매 (Boxer's dimentia) 및 동맥경화성 치매를 포함하는 혈관성 유형의 치매이다. 치매의 나머지 유형 (9%) 은 기타 병인, 예컨대 마비성 치매, 물질-유도성 지속적 치매, 투석 치매, 뇌수종 치매, 종양, 경막 하혈종, 정상압 뇌수종, 혈관염, 비타민 결핍, 또는 내분비 및 대사 질환성 치매이다.
일몰 증후군의 가능한 병인은 치매 환자의 복외측 시삭전 부위 (Ventro Lateral Pre-Optic area (VLPO)) 및 시교차상핵 (Supra-Chiasmatic Nucleus (SCN)) 내에서 보고된 특정 퇴화의 조직병리학적 징후를 포함한다. SCN 페이스메이커 (pacemaker) 는 알츠하이머병에 크게 영항을 받는 반면에, 송과선 (pineal) 은 본질적으로 영향을 받지 않는다 ([Swaab DF, Fliers E, Partiman TS. "The suprachiasmatic nucleus of the human brain in relation to sex, age and senile dementia". Brain Res 1985; 342: 37-44]; [Zhou JN, Hofman MA, Swaab DF. "VIP neuron in the human SCN in relation to sex, age, and Alzheimer's disease". Neurobiol Aging 1995; 16: 571-576]; [Swaab DF, Grundke-Iqbal I, Iqbal Ket al. "Tau and ubiquitin in the human hypothalamus in aging and Alzheimer's disease". Brain Res 1992; 590: 239-249]; [Stopa EG, Volicer L, Kuo-Leblanc Vet al. "Pathologic evaluation of the human suprachiasmatic nucleus in severe dimentia". J Neuropathol Exp Neurol 1999; 58: 29-39]). SCN 은 일주기 리듬을 유지함으로써 기상 및 수면 패턴을 조절하는데 관련이 있다. 이러한 리듬은 외부의 빛-암흑 신호와 함께 진행되고, 뇌에서의 복잡한 신경생물학적 조절을 수반한다. SCN 과 같은 뇌 일주기 시계 (brain circadian oscillator) 에서 노인성 장애의 조직병리학적 징후가 다수의 포유류 종에 걸쳐 관찰되었다.
일몰 증후군에서 가장 폭넓게 처방되고 있는 약리학 치료제 - 비정형적 항정신병제 - 는 불안의 증상에서와 다르게, 공격성의 단기간 치료 (6-12 주에 걸친) 에서 크지 않지만 유의한 이로운 효과를 가지며, 장기 치료에서는 제한된 이점을 갖는다. 이러한 치료제로 인한, 뇌졸중 및 사망을 포함하는 잠재적인 심각한 부정적 결과에 대한 우려가 커지고 있다 (Ballard et al., Nat. Rev. Neurol. 5, 245-255, 2009).
이전의 임상 연구는 출판되어 있고, 이에는 일몰 증후군 환자에서 약물 효과를 평가하기 위한 프로토콜을 이용한 의학 기술이 기재되어 있다; 치매에서 불안 및 공격성 대한 시험 및 방법론의 개관을 [Ballard et al., Nat. Rev. Neurol. 5, 245-255, 2009 (특히 표 1 참조)] 에서 확인할 수 있다. 출판된 연구는 예를 들어 하기와 같다:
a) [Cohen-Mansfield J, Garfinkel D, Lipson S. Melatonin for treatment of sundowning in elderly persons with dimentia - a preliminary study. Arch Gerontol Geriatr 2000; 31: 65-76].
b) [Brusco LI, Marquez M, Cardinali DP. Melatonin treatment stabilizes chronobiologic and cognitive symptoms in Alzheimer's disease. Neuroendocrinol Lett 2000; 21: 39-42].
c) [de Jonghe A, Korevaar JC, van Munster BC, de Rooij SE. Effectiveness of Melatonin treatment on circadian rhythm disturbances in dimentia. Are there implications for delirium? A systematic review. Int J Geriatr Psychiatry. 2010 Dec; 25(12):1201-8].
d) [Falsetti AE. Risperidone for control of agitation in dementia patients. Am J Health Syst Pharm. 2000 May 1;57(9):862-70].
멜라토닌 또는 밝은 빛 노출의 부분적인 효과로서, 일몰 증후군에서 행동 증상이 완화된다는 것이 보고되었다. 일정한 수면 일정 및 반복적 일상은 또한 착란 및 불안을 감소시킬 수 있다. 의도하지 않은 과한 수면은 밤 수면에 영향을 미칠 수 있어, 낮잠을 감소시키는 것이 권장된다. 카페인 섭취를 감소시키는 것이 일몰 증후군 환자에게 권장된다.
뉴런 구심성신경 및 원심성신경은 시상하부 오렉신 (orexin) 뉴런을 일주기 리듬 조절 (낮-밤 신호를 수용함) 및 피질 활성화 (각성을 유도 및 유지함) 에 관련된 뇌 부위에 연결한다; 오렉신 뉴런은 또한 변연계 및 대사 기원 (metabolic origin) 의 구심성 생리학적 및 감정적 주입을 수용한다. 이와 같이 활성화된 오렉신 뉴런은 환경 및 일주기 요건에 대해 유기체를 적응시키고, 항상성 균형의 정확한 유지를 위한 각성도를 조절한다 (Saper et al., Nature 437: 1257, 2005). 복외측 시삭전 부위 (VLPO) 및 시교차상핵 (SCN) 은 심야 시간 중, 오렉신 뉴런의 활성을 대부분 억제하는 중요한 뇌 시계 부위이다. 비정상적 과잉활성 오렉신 뉴런이 일주기 사이클 중 주어진 시점에서 과잉각성을 조정하는 피질 오버드라이브 (cortical overdrive) 에 유의하게 기여한다는 것이 가정된다. 병리학적 오렉신 과잉활성은, 늦은 오후 중 점차적으로 확립되어야 하는 VLPO 및 SCN 의 억제성 주입의 결핍으로부터 야기될 수 있다.
카페인 투여는 래트 (rat) 뇌에서 오렉신 수준을 증가시킨다. 카페인은 시상하부 오렉신 뉴런의 결핍된 억제성 VLPO-SCN 주입을 실험적으로 모사하기 위한 도구로서 사용될 수 있다. 카페인 (아데노신 A1 및 A2A 수용체 길항제) 의 약리 작용은, 아데노신성 뉴런에 의해 유도되는 오렉신 뉴런에 대한 아데노신성 억제를 차단하는 것이다.
본 발명의 오렉신 수용체 길항제는, 오후에 투여된 카페인에 의해, 동물 중 모사되는 하루 중 늦은 시간에 나타나는 불안을 반전시킬 수 있다. 뇌파 기록은 예시된 두 화합물을 경구적으로 래트 및 / 또는 개에게 투여한 경우, 불안의 행동 증상이 감소되는 것을 보여준다.
도면의 간단한 설명:
도 1 은 래트의 카페인-유도성 불안 모델에서의 실시예 7 의 화합물의 효과를 나타낸다.
도 2 는 래트의 카페인-유도성 불안 모델에서의 실시예 11 의 화합물의 효과를 나타낸다.
도 3 은 개의 카페인-유도성 불안 모델에서의 실시예 7 의 화합물의 효과를 나타낸다.
2-치환 포화 시클릭 아미드 유도체 (예컨대, 2-치환 피롤리딘-1-카르복사미드) 를 포함하는 오렉신 수용체 길항제가, 예를 들어 하기에 공지되어 있다: WO2008/020405, WO2008/038251, WO2008/081399, WO2008/087611, WO2008/117241, WO2008/139416, WO2009/004584, WO2009/016560, WO2009/016564, WO2009/040730, WO2009/104155, WO2010/004507, WO2010/038200, WO2001/096302, WO2002/044172, WO2002/089800, WO2002/090355, WO2003/002559, WO2003/032991, WO2003/041711, WO2003/051368, WO2003/051873, WO2004/026866, WO2004/041791, WO2004/041807, WO2004/041816, WO2009/003993, WO2009/003997, WO2009/124956, WO2010/060470, WO2010/060471, WO2010/060472, WO2010/063662, WO2010/063663, WO2010/072722, WO2010/122151, 및 WO2008/150364. 특정 피롤리딘 유도 화합물은, 고도의 오렉신-1 선택적인 것으로서, [Langmead et. al, Brit. J. Pharmacol. 2004, 141, 340-346] 에 개시되어 있다. WO2003/002561 에는 오렉신 수용체 길항제로서, 벤즈이미다졸-2-일-메틸 치환된 피롤리딘 유도체를 포함하는 특정 N-아로일 시클릭 아민 유도체가 개시되어 있다. WO2003/002561 에는 일몰 증후군이 언급되어 있지 않다. 오렉신 수용체 길항제 화합물 및 이의 높은 구조적 가변성에 대한 다수의 선행 기술에도 불구하고, 모든 화합물은 통상의 구조적 특징을 공유하는데, 즉 포화 시클릭 아미드의 위치 2 에서 연결 기, 예컨대 적어도 메틸렌기 (또는 보다 긴 기, 예컨대 -CH2-NH-CO-, -CH2-NH-, -CH2-O-, -CH2-S-, 등.) 는 해당 방향족 고리 시스템 치환기에 시클릭 아미드를 연결한다. 놀랍게도, 두 개의 고정된 구조 요소 사이의 연결을 제거함으로부터 예상될 수 있는 실질적인 배좌 변화에도 불구하고, 위치 2 에서 피롤리딘 아미드에 직접적으로 부착된 벤즈이미다졸 고리를 갖는 본 발명의 화합물이 강력한 오렉신 수용체 길항제라는 것을 발견하였다.
본 발명은 특정 벤즈이미다졸-프롤린 유도체를 제공하는데, 이는 일몰 증후군의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 인간 오렉신 수용체의 강력한 비(非)-펩티드 길항제이다.
1) 본 발명의 제 1 측면은, 일몰 증후군의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[이때 화학식 (I) 의 화합물은 절대 배치가 (S) 이고;
Ar 1 은
을 나타내고;
및 Ar 2 는
을 나타냄].
2) 제 2 구현예는, 구현예 1) 에 있어서, 화합물이 하기와 같은 구현예 1) 에 따른 사용을 위한 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[(S)-2-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-피리미딘-2-일-페닐)-메타논;
[(S)-2-(5-브로모-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(S)-2-(5-브로모-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-피리미딘-2-일-페닐)-메타논;
[(S)-2-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-일]-(5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(S)-2-(6-브로모-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(S)-2-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(S)-2-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-피라졸-1-일-페닐)-메타논;
[(S)-2-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-일]-(5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(S)-2-(6-클로로-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-메타논; 또는
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-메틸-2-(5-트리플루오로메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-메타논.
3) 제 3 구현예는, 구현예 1) 에 있어서, 화합물이 하기와 같은 구현예 1) 에 따른 사용을 위한 화합물에 관한 것이다:
[(S)-2-(5-브로모-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-피리미딘-2-일-페닐)-메타논.
4) 제 4 구현예는, 구현예 1) 에 있어서, 화합물이 하기와 같은 구현예 1) 에 따른 사용을 위한 화합물에 관한 것이다:
[(S)-2-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-일]-(5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논.
화학식 (I) 의 화합물은 피롤리딘 모이어티의 위치 2 에 위치하는 하나 이상의 입체 중심을 함유한다. 본 발명의 화합물의 피롤리딘 모이어티의 절대 배치는 화학식 (I) 에 도시된 바와 같다; 즉 상기 키랄 중심은 절대 배치가 (S) 이다.
또한, 본 발명의 화합물의 벤즈이미다졸 모이어티 Ar 2 가 호변이성질체 형태를 나타낸다는 것이 잘 이해된다. 따라서, 벤즈이미다졸 모이어티의 치환기는 브릿지헤드 원자 (bridgehead atom) 에 대해 오르토 위치(들) 에 부착 (즉, 위치(들) 4 및/또는 7 에 부착됨) 될 수 있고/있거나 브릿지헤드 원자에 대해 메타 위치(들) 에 부착 (즉, 위치(들) 5 및/또는 6 에 부착됨) 될 수 있다. 각각의 두 오르토 및 두 메타 위치는 동등하다고 이해된다. 예를 들어, 5-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일 기는 6-클로로-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일, 5-클로로-4-메틸-3H-벤조이미다졸-2-일 및 6-클로로-7-메틸-3H-벤조이미다졸-2-일 기와 동일한 기로서 명시된다고 이해된다.
본 특허 출원에서, 점선은 도시된 라디칼의 부착 지점을 나타낸다. 예를 들어, 하기에 도시된 라디칼은:
5-메틸-2-(2-트리아졸릴)-페닐 기를 나타낸다.
화합물, 염, 약학적 조성물, 질환 등에 있어서 복수형이 사용되는 경우, 이는 단일 화합물, 염 등을 또한 의미하는 것으로 의도된다.
화학식 (I) 의 화합물에 대한 임의의 지칭은, 적합하고 편리하게, 또한 상기 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 대상 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고, 목적하지 않은 독물학적 효과를 최소한으로 나타내는 염을 의미한다. 상기 염은, 대상 화합물 내 염기성 및/또는 산성기의 존재에 따라, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 예를 들어, ["Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; and "Pharmaceutical Salts and Co-crystals", Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012] 를 참조로 한다. 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 염산 염이다.
일몰 증후군은 환자에서의 착란 및 피로가 증가하는, 하루 중 늦은 시간 (즉 오후 및 / 또는 저녁 시간, 특히 오후 시간) 에 나타나는 일주기 증후군으로서 정의되고, 일반적으로 상기 환자는 어떤 형태의 치매를 앓는다. 주요한 임상 징후에는, 통상적으로 자연광이 사라지기 시작하면서 나타나는 증가된 불안, 일반적 착란 및 감정 기복이 포함된다. 여기서 지칭되는 용어 "하루 중 늦은 시간" 은 오후 및 저녁, 특히 일몰 무렵 및 이후의 시간 (하지만 밤/수면 시간은 포함되지 않음) 에 관한 것이고; 이는 예를 들어, 약 4 pm 에서 약 10 pm, 특히 약 4 pm 에서 약 9 pm 의 시간이다. 일 하위-구현예에서, 상기 용어는 오후, 특히 약 4 pm 에서 약 7 pm 에 관한 것이다; 또 다른 하위-구현예에서, 상기 용어는 저녁, 특히 약 7 pm 에서 약 10 pm 에 관한 것이다.
치매는 특히 하기를 포함하는 알츠하이머 유형의 치매를 포함한다: 알츠하이머 치매 (초로성 치매 또는 노인성 치매), 피질하성 치매, 루이 소체 치매, 및 전두측두엽 치매. 치매는 추가로 혈관성 유형의 치매, 예컨대: 혈관성 치매, 다발-경색 치매, 빈스완거 치매, 박서 치매, 동맥경화성 치매를 포함한다. 치매의 나머지 유형 (9%) 은 기타 병인, 예컨대 마비성 치매, 물질-유도성 지속적 치매, 투석 치매, 뇌수종 치매, 및 종양, 경막 하혈종, 정상압 뇌수종, 혈관염, 비타민 결핍, 또는 내분비 또는 대사 질환으로 인한 치매이다. 본 발명의 맥락에서 상기 용어는 바람직하게는 알츠하이머 유형의 치매, 특히 알츠하이머 치매를 의미한다. 용어 치매는 또한 상기 열거된 치매의 유형의 임의의 조합을 포함한다고 이해된다.
하위-구현예에서, 치매는 특히 알츠하이머 유형의 치매 중기 단계 (특히 알츠하이머 치매 중기 단계) 를 의미하고, 상기 단계에서는 일몰 증후군이 보다 빈번하게 발생하고/발생하거나 혼합성 치매 [신경병리학 단백질 침착물 (알츠하이머 치매와 관련됨) 과 혈관성 유형의 치매가 조합된 형태의 치매] 가 발생한다. 바람직한 하위-구현예에서, 치매는 알츠하이머 유형의 치매 중기 단계 (특히 알츠하이머 치매 중기 단계) 를 의미한다.
알츠하이머 유형의 치매의 단계는 하기와 같이 정의될 수 있다 (여기서 상기 언급된 알츠하이머 유형의 치매 중기 단계 (특히 알츠하이머 치매 중기 단계) 는 하기에 정의된 바와 같은 단계 3 내지 6, 바람직하게는 단계 3 내지 5, 특히 단계 3 및 4 이고, 및 초로성 치매는 하기의 단계 1 내지 4, 특히 단계 3 및 4 에 해당하는 것으로 정의될 수 있음):
단계 1: 장애 없음 (정상적인 기능); 개인은 임의의 기억 문제를 경험하지 않는다. 의학 전문가와의 인터뷰에서, 임의의 치매 증상의 증거를 보이지 않는다. 단계 2: 아주 경미한 인지력 감퇴 (정상적인 연령에 따른 변화 또는 예를 들어, 알츠하이머 유형 치매의 초기 징후일 수 있음): 개인은 본인의 기억력이 감퇴하는 것 같다고 느낄 수 있다 (예를 들어, 친숙한 단어 또는 일상 용품의 위치를 잊을 수 있음). 하지만 상기 단계에서, 건강 검진 중 또는 친구, 가족 또는 동료는 치매의 증상을 확인하지 못한다. 단계 3: 경미한 인지력 감퇴 (몇몇은, 예를 들어 알츠하이머 유형 치매를 진단받을 수 있지만, 이러한 증상을 갖는다고 모두 진단받는 것은 아님): 친구, 가족 또는 동료들이 문제를 인지하기 시작한다. 상세한 의학적 인터뷰 중, 의사는 기억 또는 집중력에 관한 문제를 확인할 수 있다. 단계 3 의 공통적 문제는 하기와 같다: 정확한 단어 또는 이름을 떠올리는 것에 대한 분명한 문제; 새로운 사람을 소개받았을 때 이름을 기억하는 것에 대한 문제; 사회적 또는 업무 환경에 있어서 과제 수행에 명백히 큰 문제를 가짐; 방금 읽은 것을 잊음; 소중한 물건을 잃어버리거나 제자리에 두지 않음; 계획 또는 조직하는 것에 대한 문제가 증가된다. 단계 4: 중간 정도의 인지력 감퇴: 상기 시점에서, 신중한 의학적 인터뷰로 다양한 영역에서의 명백한 증상을 확인할 수 있다: 최근 사건을 잊음; 어려운 암산을 수행하는 능력이 손상됨; 복잡한 업무, 예컨대 저녁 식사 대접 계획, 계산서 지불 또는 재정 관리를 수행하는 것이 상당히 어려움; 본인의 개인적인 내력을 잊음; 특히, 사회적으로 또는 정신적으로 힘든 상황에서 변덕스러워지거나 내향적으로 변한다. 단계 5: 약간 심각한 인지력 감퇴: 기억 및 생각 중 공백이 분명해지고, 개인이 일상생활을 하는데 도움을 필요로하기 시작한다. 상기 단계에서, 예를 들어 알츠하이머 유형 치매를 앓는 환자는, 본인의 주소 또는 전화번호 또는 본인이 졸업한 고등학교 또는 대학교를 기억하지 못할 수 있음; 본인이 어디에 있는지, 오늘이 무슨 요일인지 혼란을 느낌; 보다 간단한 암산을 하는데 문제를 가짐; 계절 또는 상황에 맞는 옷을 고르는데 도움이 필요함; 여전히 본인 및 본인의 가족에 대한 유의한 사항을 기억함; 여전히 먹거나 화장실을 이용하는 데에는 도움을 필요로 하지 않는다. 단계 6: 심각한 인지력 감퇴: 기억이 점차 악화되고, 성격 변화가 나타날 수 있고, 개인은 일상 활동에 있어서 광범위한 도움을 필요로 한다. 상기 단계에서, 개인은 최근 경험 뿐 아니라 본인의 상황을 의식하지 못할 수 있음; 본인의 이름은 기억하지만, 본인의 내력에 관해서 문제를 가짐; 친숙한 얼굴 및 친숙하지 않은 얼굴을 구별하지만 배우자 또는 간병인의 이름은 기억하지 못함; 올바로 옷입는데 도움이 필요하고, 관리가 없으면 낮에 옷 대신 잠옷을 입거나 신발을 반대로 신는 것과 같은 실수를 할 수 있음; 수면 패턴의 주요한 변화를 경험함 (예를 들어, 낮에 수면을 취하고, 밤에 수면을 이루지 못함); 화장실에서 용무를 처리하는데 도움이 필요함; 방광 또는 장을 조절하는 문제가 매우 빈번하게 나타남; 의심 및 망각 (예컨대 본인의 간병인이 사기꾼이라고 믿음) 또는 손떨기 또는 휴지 조각내기와 같은 강박적, 반복적 행동을 포함하는 주요한 성격 및 행동 변화를 경험함; 헤매거나 길을 잃는 경향이 있다. 단계 7: 매우 심각한 인지력 감퇴: 예를 들어, 알츠하이머 치매의 최종 단계에서, 개인은 본인의 환경에 대한 반응, 대화를 이어나가는 것 및, 결국에는 움직임을 제어하는 능력을 잃는다. 이들은 여전히 단어 또는 문구를 말할 수 있다. 상기 단계에서, 개인은 식사 또는 화장실을 이용하는 것을 포함한 본인의 일상적인 개인 관리에 보다 많은 도움을 필요로 한다. 이들은 또한 미소를 짓고, 도움 없이 앉고 머리를 드는 것을 하지 못할 수 있다. 반사는 비정상이 되고, 근육은 경직되고, 연하 운동은 손상된다.
5) 제 5 구현예는 따라서, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 일부 형태의 치매를 앓는 환자에서의 일몰 증후군의 예방 또는 치료에 사용되는, 구현예 1) 에 따른 사용을 위한 화합물에 관한 것이다.
일부 형태의 치매를 앓는 이러한 환자에서, 일몰 증후군이 진전되는데 기여하는 의학적 요인은 만성 통증 (예를 들어, 관절염 또는 악성종양에 의한) 기관 전신 장애 (예를 들어, 울혈성 심부전 (congestive heart failure), 허혈성 심질환 (ischemic heart disease), 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 위식도 역류, 실금, 전립선 비대증), 정신적 병태 (예를 들어, 우울, 불안, 정신병) 및 약제 효과일 수 있다.
6) 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자가 알츠하이머 유형의 치매인, 구현예 5) 에 따른 사용을 위한 화합물에 관한 것이다.
7) 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자가 알츠하이머 치매인, 구현예 5) 에 따른 사용을 위한 화합물에 관한 것이다.
8) 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자가 알츠하이머 유형의 치매 중기 단계 (특히 알츠하이머 치매 중기 단계) 인, 구현예 5) 에 따른 사용을 위한 화합물에 관한 것이다.
9) 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 있어서, 상기 일몰 증후군이 오후 일몰 증후군 (이때, 오후는 특히 약 4 pm 에서 약 7 pm 의 사이로 규정됨) 인, 구현예 1) 내지 8) 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 화합물에 관한 것이다.
10) 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 있어서, 상기 일몰 증후군이 저녁 일몰 증후군 (이때, 저녁은 특히 약 7 pm 에서 약 10 pm 의 사이로 규정됨) 인, 구현예 1) 내지 8) 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 화합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 각각의 종속을 고려하여, 구현예 2) 내지 4) 중 어느 하나의 특징에 의해 추가로 제한되는 상기 화합물; 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 구현예 1) 내지 10) 중 어느 하나에 따른 일몰 증후군의 치료용 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 의심의 여지를 없애기 위해, 따라서 하기 구현예가 가능하고, 의도되고, 이하 개별적인 형태로 구체적으로 개시된다:
상기 목록에서, 숫자는 상기 제공된 이의 넘버링에 따른 구현예를 의미하는 반면, "+" 는 또 다른 구현예로부터의 종속을 의미한다. 상이한 개별적인 구현예는 콤마에 의해 구분된다. 즉, 예를 들어, "10+7+5+1" 은 구현예 1) 에 종속하는, 구현예 5) 에 종속하는, 구현예 7) 에 종속하는, 구현예 10) 을 의미하고, 즉 구현예 "10+7+5+1" 은 구현예 5), 7) 및 10) 의 특징에 의해 추가로 한정되는, 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 해당한다.
구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 일몰 증후군의 예방 또는 치료용 약제로서, 예를 들어, 장내 (예컨대 특히 경구) 또는 비(非)경구 투여 (국소 적용 또는 흡입 포함) 를 위한 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
약학적 조성물의 제조는 당업자에게 익숙할 수 있는 방식으로 (예를 들어, [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins 발행]) 참조), 상기 기재된 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로 기타 치료적으로 유용한 물질과의 조합으로, 적절한, 비독성, 불활성, 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 요구되는 경우, 통상의 약학적 아쥬반트와 함께 생약 투여 형태로 제공함으로써 실시될 수 있다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물의 약학적 활성량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에서 언급된 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 상기 화학식 (I) 의 화합물의 투여량은 1 일 1 mg 내지 1000 mg, 특히 1 일 5 mg 내지 400 mg, 보다 특히 1 일 5 mg 및 200 mg 으로 이루어진다.
단어 "내지" 가 수치 범위를 기재하는데 사용되는 경우, 지시된 범위의 양 끝점이 범위에 명확하게 포함된다고 이해된다. 예를 들어: 온도 범위가 40 ℃ 내지 80℃ 로 기재되는 경우, 양 끝점 40 ℃ 및 80 ℃ 가 범위 내에 포함된다는 것을 의미하고; 또는 변수가 1 내지 4 의 정수로서 정의되는 경우, 이는 변수가 정수 1, 2, 3, 또는 4 인 것을 의미한다.
수치 "X" 의 앞에 위치한 용어 "약" 은 본 출원에서, (X - X 의 10%) 내지 (X + X 의 10%) 범위의 간격, 및 바람직하게는 (X - X 의 5%) 내지 (X + X 의 5%) 범위의 간격을 의미한다. 온도의 특정한 경우, 온도 "Y" 앞에 위치한 용어 "약" 은 본 출원에서, 온도 (Y - 10℃) 내지 (Y + 10℃) 범위의 간격, 및 바람직하게는 (Y - 5℃) 내지 (Y + 5℃) 범위의 간격을 의미한다. 또한, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "실온" 은 약 25℃ 의 온도를 의미한다. 시점의 특정한 경우, 수치 "Y" 앞에 위치한 용어 "약" 은 본 출원에서, (Y - 1 시간) 내지 (Y + 1시간) 의 간격, (Y - 30 분) 내지 (Y + 30 분) 의 간격을 의미한다.
의심의 여지를 없애기 위해, 화합물이 특정 질환의 예방 또는 치료에 유용하다고 기재되어 있는 경우, 상기 화합물은 마찬가지로 상기 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용하기에 적합하다.
화학식 (I) 의 화합물의 제조:
화학식 (I) 의 화합물은 하기에 제시되는 방법에 의해, 하기의 실험 파트에 제시되는 방법에 의해 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 가변적일 수 있지만, 상기와 같은 조건은 통상의 최적화 절차에 따라, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 몇몇 경우에는, 예를 들어, 신규한 최종 생성물을 제공하기 위한 치환기의 조작에 의해, 최종 생성물이 추가로 변경될 수 있다. 이러한 조작은, 당업자에게 통상적으로 공지된 환원, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해 반응을 포함하지만 이에 제한된 것은 아니다. 몇몇 경우, 하기 반응식, 및/또는 반응 단계를 수행하는 순서는 반응을 촉진시키거나 원하지 않는 반응 생성물을 피하기 위해 가변적일 수 있다.
본 발명의 화학식 (I) 의 화합물은, 하기 개괄된 일반적인 반응 순서에 따라 제조될 수 있으며, 이때 Ar1 및 Ar2 는 화학식 (I) 에 정의된 바와 같다. 일반 치환기 (R)n 은 화학식 (I) 의 화합물에 정의된 바와 같은 벤즈이미다졸기 Ar2 의 치환기를 의미한다.
화학식 (I) 의 화합물에 대해 두 가지의 일반 합성 접근법이 존재한다.
첫 번째 합성 접근법 1 을, 표준 조건 하에서, 예를 들어 DCM 또는 THF 와 같은 용매 중에 프롤린 a 를 용해시키고, DIPEA, TEA 또는 수성 Na2CO3 와 같은 염기를 용액에 첨가하고, Boc2O 를 첨가하는 것에 의한 해당 프롤린 유도체 a 의 Boc-보호에서 개시할 수 있다. 반응을 실온에서 수행하고, 통상적으로 몇 시간 내에 완결하여 Boc-보호된 프롤린 유도체 b 를 수득한다. 이어서, 표준 아미드 커플링 조건 하, 예를 들어 HBTU 또는 TBTU 등과 같은 커플링제 및 DIPEA 또는 TEA 와 같은 염기의 존재 하에서, THF, DCM 또는 DMF 와 같은 용매 중에서, 보호된 프롤린 유도체 b (이는 또한 시판됨) 를 적절한 페닐렌-디아민 유도체와 커플링 반응시켜 화합물 c 를 수득한다. 벤즈이미다졸 유도체 d 를 수득하기 위한 고리 닫힘 (ring closure) 을, 예를 들어 AcOH 중 전구체 c 를 용해시키고, 1 시간 동안 100℃ 에서 가열시킴으로써 달성한다. 화합물 d 를, 예컨대 디옥산 중 4M HCl 또는 DCM 중 TFA 의 표준 산성 조건 하에서 Boc-탈보호시켜 전구체 e 를 수득하고, 상기 전구체 e 를, 예를 들어 TBTU, HBTU, HATU, EDC 등과 같은 커플링제 및 DIPEA, TEA 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재 하에서, THF, DMF 또는 DCM 과 같은 용매 중에서, Ar1-COOH 와 아미드 커플링 반응함으로써 최종 화합물 f 로 전환한다.
대안적 합성 접근법 2 를, 예를 들어 THF 중 출발 물질을 용해시키고, 5 당량의 해당 알코올 (통상적으로 MeOH) 을 첨가하고, EDC 및 DMAP 를 첨가하는 것에 의한 프롤린 유도체 a 의 에스테르화 (통상적으로 메틸 에스테르 형성) 에서 개시할 수 있다. 이어서, 메틸-에스테르 유도체 g (이는 또한 시판됨) 를, 상기에 기재된 것과 같은 표준 아미드 커플링 조건을 사용하여 Ar1-COOH 와 아실화하여 중간체 h 를 수득한다. 표준 조건 하에서, 예를 들어 THF / MeOH = 1 / 1 중 에스테르 유도체 h 를 용해시킴으로써 에스테르를 가수분해하고, 2 당량의 수성 1M NaOH 용액을 첨가하여 카르복실산 유도체 i 를 수득한다. 합성 접근법 1 의 아미드-커플링 및 고리화에 대해 기재된 것과 같은 동일한 조건을 적용하여, 전구체 j 를 거쳐 최종 화합물 f 를 수득한다.
화학식 (I) 의 화합물이 입체이성질체, 예컨대 특히 거울상이성질체의 혼합물 형태로 수득되는 경우, 입체이성질체를 당업자에게 공지된 방법: 예를 들어, 부분입체이성질체 염의 형성 및 분리, 또는 키랄 고정상, 예컨대 Daicel ChiralPak AD-H (5 ㎛) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5 ㎛) 컬럼, Daicel ChiralCel OD (10 ㎛) 컬럼, Daicel ChiralPak IA (5 ㎛) 컬럼, Daicel ChiralPak IB (5 ㎛) 컬럼, Daicel ChiralPak IC (5 ㎛) 컬럼, 또는 (R,R)-Whelk-01 (5 ㎛) 컬럼 상에서의 HPLC 를 이용하여 분리할 수 있다. 키랄 HPLC 의 통상의 조건은 용리액 A (TEA 및/또는 디에틸아민과 같은 염기 또는 TFA 와 같은 산의 존재 또는 부재 하의 EtOH), 및 용리액 B (헥산) 의 등용매 혼합물이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 이러한 실시예는 단지 예시를 위한 것으로, 임의의 방법으로 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.
실험 파트
약어 (본원에서 및 상기 상세한 설명에서 사용됨):
Ac 아세틸 (예컨대 OAc = 아세테이트)
AcOH 아세트산
anh. 무수
aq. 수성
atm 분위기
Boc tert-부톡시카르보닐
Boc2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
BSA 소 혈청 알부민
Bu 부틸, 예컨대 tBu = tert-부틸 = 3차 부틸
CC 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피
CHO 중국 햄스터 난소
conc. 농축된
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DEA 디에틸아민
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EDC 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸프로판-1-아민
ELSD 증기화 광-산란 검출
eq 당량(들)
ES 전자 분무
Et 에틸
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Ex. 실시예 (실시예의 화합물)
FC 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피
FCS 송아지 혈청
FLIPR 형광 영상화 플레이트 판독기
h 시간(들)
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HBSS 행크 평형 염 용액 (Hank's balanced salt solution)
HBTU N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-에탄술폰산
1H-NMR 양성자의 핵자기 공명
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분석기
Lit. 문헌
M 정확한 질량 (LC-MS 에 사용됨)
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MeI 메틸 요오다이드
MHz 메가헤르츠
㎕ 마이크로리터
min 분(들)
MS 질량 분석기
N 노르말농도
Pd(OAc)2 팔라듐 디아세테이트
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
PL-HCO3 중합체 지지된 탄산수소
Ph 페닐
PPh3 트리페닐포스핀
prep. 분취용
RT 실온
sat. 포화
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
Tf 트리플루오로메탄술포닐
THF 테트라히드로푸란
tR 체류 시간
UV 자외선
I-화학
모든 온도는 섭씨 (℃) 로 표현한다. 시판되는 출발 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 화합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (FC), 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (CC), 또는 분취용 HPLC 로 정제하였다. 본 발명에 기재된 화합물을 LC-MS 에 의해 특징화하였다 (체류 시간 tR 은 분으로 제시됨; 하기에 열거된 조건을 사용하여 질량 스펙트럼으로부터 수득된 분자량은 g/mol 로 제시됨). 질량이 검출불가능한 경우, 화합물을 또한 1H-NMR 에 의해 특징화하였다 (400 MHz: Bruker; 화학적 이동은 사용된 용매에 대한 ppm 으로 제시됨; 다중도: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항; p = 오중항, hex = 육중항, hept = 칠중항, m = 다중항, br = 브로드, 결합 상수는 Hz 로 제시됨).
화합물을 정제하기 위한 분취용 HPLC (조건 C)
컬럼: Waters XBridge (10 ㎛, 75 x 30 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.5% NH4OH (25% aq.) [용리액 B]; 구배: 6.5 분에 걸쳐 90% B → 5% B (유속: 75 ml/min.). 검출: UV + ELSD.
화합물을 정제하기 위한 분취용 HPLC (조건 D)
컬럼: Waters Atlantis T3 OBD (10 ㎛, 75 x 30 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.5% HCOOH [용리액 B]; 구배: 6.4 분에 걸쳐 90% B → 5% B (유속: 75 ml/min.). 검출: UV + ELSD.
산성 조건 하의 LC-MS
기구: 질량 분석 검출기가 구비된 Agilent 1100 series (MS : Finnigan single quadrupole). 컬럼: Agilent Zorbax SB-Aq, (3.5 ㎛, 4.6 x 50mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.04% TFA [용리액 B]. 구배: 1.5 분에 걸쳐 95% B → 5% B (유속: 4.5 ml/min.). 검출: UV + MS.
1) 5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산의 합성
2-요오도-5-메톡시 벤조산 (15.0 g; 53.9 mmol) 을 무수 DMF (45 ml) 중에 용해시키고, 1H-1,2,3-트리아졸 (7.452 g; 108 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (35.155 g; 108 mmol) 를 첨가하였다. 세슘 카르보네이트의 첨가로 인해, 반응 혼합물의 온도가 40℃ 로 증가하였고, 반응 혼합물로부터 기체가 발생하였다. 구리(I)요오다이드 (514 mg; 2.7 mmol) 를 첨가하였다. 이는 강한 발열 반응을 야기하여 수 초 이내에 반응 혼합물의 온도를 70℃ 로 상승시켰다. 30 분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 감압 하에서 DMF 를 증발시키고, 물 (170 ml) 및 EtOAc (90 ml) 를 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반하고, 시트르산 1수화물을 첨가하여 pH 를 3-4 로 조정하였다. 침전물을 여과하고, 물 및 EtOAc 로 세정하고, 폐기하였다. 여과액을 분별 깔때기에 붓고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc 로 재추출하였다. 조합된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 7.1 g 의 5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산을 94% 순도의 백색 분말로서 수득하였다 (6 % 불순물은 위치이성질체적 N1-연결된 트리아졸로-유도체임); tR [min] = 0.60; [M+H]+ = 220.21
2) (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산의 합성
2-메틸-L-프롤린 염산염 (99.7 g; 602 mmol) 을 MeCN 및 물 (800 ml) 의 1/1-혼합물 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (254 ml; 1810 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도가 약간 상승하였다. 반응 혼합물을 10℃ 내지 15℃ 로 냉각하고, MeCN (200 ml) 중 Boc2O (145 g; 662 mmol) 의 용액을 10 분에 걸쳐 주의하여 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 계속 교반하였다. 감압 하에서 MeCN 을 증발시키고, 수성 NaOH 용액 (2M; 250 ml) 을 반응 혼합물의 잔여 수성 부분에 첨가하였다. 수성 층을 Et2O (2x 300 ml) 로 세정한 후, 0℃ 로 냉각하고, 수성 HCl (25%) 을 서서히 주의하여 첨가하여 pH 를 2 로 조정하였다. 상기 절차 중, 현탁액이 형성되었다. 침전물을 여과하고, HV 에서 건조시켜 110.9 g 의 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수득하였다; tR [min] = 0.68; [M+H]+ = 230.14
3) (S)-tert-부틸 2-((2-아미노-4-클로로-3-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
(S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (60 g; 262 mmol) 및 HATU (100 g; 264 mmol) 을 DCM (600 ml) 중에 현탁시키고, DIPEA (84.6 g; 654 mmol) 및 6-클로로-2,3-디아미노톨루엔 (41 g; 262 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물에 물을 첨가하고 생성물을 EtOAc (3x) 로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 용매를 증발시켜, 185 g 의 표제 화합물을 짙은 갈색빛 오일로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; tR [min] = 0.89; [M+H]+ = 368.01
4) (S)-tert-부틸 2-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
(S)-tert-부틸 2-((2-아미노-4-클로로-3-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (185 g; 427 mmol) 를 AcOH (100%; 611 ml) 중에 용해시키고, 100℃ 로 가열하고, 90 분 동안 계속 교반하였다. AcOH 를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 나트륨 바이카르보네이트 용액을 주의하여 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM 으로 1 회 더 추출하고, 조합된 수성 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 용매를 증발시켜 142.92 g 의 표제 화합물을 짙은 갈색빛 오일로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; tR [min] = 0.69; [M+H]+ = 350.04
5) (S)-5-클로로-4-메틸-2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 염산염의 합성
(S)-tert-부틸 2-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (355.53 g; 1.02 mol) 을 디옥산 (750 ml) 중에 용해시키고, 디옥산 중 HCl 용액 (4M; 750 ml; 3.05 mol) 을 주의하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, Et2O (800 ml) 를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과하고, 고 진공에서 건조시켜 298.84 g 의 표제 화합물을 붉은빛 분말로서 수득하였다; tR [min] = 0.59; [M+H]+ = 250.23
6) [(S)-2-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-일]-(5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논의 합성
(S)-5-클로로-4-메틸-2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 염산염 (62.8 g; 121 mmol) 을 DCM (750 ml) 중에 용해시키고, 5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산 (62.8 g; 121 mmol) 및 DIPEA (103 ml; 603 mmol) 를 첨가하였다. 10 분 동안 계속 교반하고, HATU (47 g; 124 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (1000 ml) 중에 용해시키고, 물 (3x 750 ml) 로 세정하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc / 헥산 = 2 / 1 로 CC 에 의해 정제하여 36.68 g 의 표제 화합물을 무정형 백색 분말로서 수득하였다. tR [min] = 0.73; [M+H]+ = 450.96. 표제 화합물을 이소프로판올 / 이소프로판올 중 HCl 과 같은 표준 조건을 사용하여 해당 염산염으로 전환시킬 수 있었다.
7) 메틸 2-요오도-5-메틸벤조에이트의 합성
2-요오도-5-메틸벤조산 (101 g; 387 mmol) 을 MeOH (700 ml) 중에 용해시키고, 농축된 황산 (97%; 10.4 ml; 193 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 83℃ 로 가열하고, 실온으로 재냉각하고, 서서히 주의하여 수성 1M NaOH 용액을 pH 가 8 이 될 때까지 첨가하였다. 감압 하에서 MeOH 를 증발시키고, 남아있는 수성 상을 DCM (2x 350 ml) 으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (400 ml) 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 용매를 증발시켜 104.13 g 의 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다. tR [min] = 0.89; [M+H]+ = 검출되지 않음.
8) 메틸 5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트의 합성
불활성 질소 분위기 하에서, 메틸 2-요오도-5-메틸벤조에이트 (104.13 g; 358 mmol) 를 THF (500 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (150 ml; 1.07 mol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (68.8 g; 537 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 부가적으로 질소 기체를 버블링하여 탈기하였다. 이어서, 트리-(o-톨릴)포스핀 (5.45 g; 17.9 mmol) 및 팔라듐(II)-아세테이트 (2.01 g; 8.96 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 75℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, 주의하여 포화 수성 NH4Cl 용액 (추가 기체 방출이 발생하지 않는 시점까지) 을 첨가하였다. 흑색 현탁액을 여과하고, 감압 하에서 여과액을 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성물을 EtOAc (2x 200 ml) 로 추출하였다. 조합된 EtOAc 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헵탄 / EtOAc = 95 / 5 로 CC 에 의해 정제하여 82.7 g 의 표제 화합물을 연한 오렌지색 고체로서 수득하였다; tR [min] = 0.92; [M+H]+ = 277.22.
9) 메틸 5-메틸-2-(피리미딘-2-일)벤조에이트의 합성
5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (165.45 g; 599 mmol) 를 2-메틸-테트라히드로푸란 (900 ml) 중에 용해시켰다. 2-클로로피리미딘 (82.3 g; 719 mmol), 고체 탄산나트륨 (159 g, 1.5 mol) 및 물 (275 ml) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 5 분 동안 버블링 질소 기체로 탈기하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), DCM (CAS: 95464-05-4; Pd(dppf)Cl2 x DCM; 39.1 mg; 47.9 mmol) 과의 착물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 시간 동안 내부 온도 75℃ 로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하고, 여과하고, 여과액에 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2x 700 ml) 로 추출하였다. 조합된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헵탄 / EtOAc = 2 / 1 로 CC 에 의해 정제하여 86.13 g 의 표제 화합물을 연한 황색 고체로서 수득하였다; tR [min] = 0.72; [M+H]+ = 229.17.
10) 5-메틸-2-(피리미딘-2-일)벤조산의 합성
메틸 5-메틸-2-(피리미딘-2-일)벤조에이트 (86.1 g; 377 mmol) 를 THF (350 ml) 중에 용해시키고, 물 (350 ml) 및 수성 NaOH (190 ml; 4M) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 70℃ 로 가열하였다. 감압 하에서 유기 용매를 증류하고, 수성 상을 DCM 으로 추출하였다. 이어서, 수성 상을 0℃ 로 냉각하고, 주의하여 수성 2M 염산 용액을 첨가하여 pH 를 pH = 1 로 조정하여 현탁액을 형성하였다. 고체를 여과하고, 고 진공에서 건조시켜 59.98 g 의 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다; tR [min] = 0.58; [M+H]+ = 215.14.
11) (S)-tert-부틸 2-((2-아미노-5-브로모-3-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
(S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (2.5 g; 10.9 mmol) 을 DCM (25 ml) 중에 용해시키고, HATU (4.2 g; 11 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물에, DIPEA (5.6 ml, 32.7 mmol) 및 5-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (200 ml) 중에 용해시키고, 물 (3x 150 ml) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 고 진공에서 건조시켜 5 g 의 표제 화합물을 수득하였다; tR [min] = 0.90; [M+H]+ = 414.25.
12) (S)-tert-부틸 2-(5-브로모-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
(S)-tert-부틸 2-((2-아미노-5-브로모-3-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.97 g; 12.1 mmol) 를 AcOH (100%; 41 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 100℃ 로 가열하고, 1 시간 동안 계속 교반하였다. 감압 하에서 AcOH 를 증발시키고, 잔류물에 서서히 주의하여 포화 수성 NaHCO3 용액 (250 ml) 을 첨가하였다. 생성물을 EtOAc (2x 250 ml) 로 추출하였다. 조합된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 고 진공에서 건조시켜 4.3 g 의 표제 화합물을 수득하였다; tR [min] = 0.71; [M+H]+ = 394.27.
13) (S)-5-브로모-7-메틸-2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 염산염의 합성
(S)-tert-부틸 2-(5-브로모-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.26 g; 10.8 mmol) 를 디옥산 (31 ml) 중에 용해시키고, 디옥산 중 염산 용액 (4M; 31 ml; 130 mmol) 을 첨가하고, MeOH (5 ml) 를 첨가하였다. 2 시간 동안 계속 교반하고, Et2O (250 ml) 를 첨가하여 백색 분말의 침전을 유도하고, 상기 침전물을 여과하고, Et2O (25 ml) 로 세정하였다. 갈색빛 분말을 MeOH (50 ml) 중에 용해시키고, 1 g 의 활성탄 (Norit) 을 첨가하고, 5 분 동안 계속 교반한 다음, 셀라이트를 통해 활성탄을 여과하고, 감압 하에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 고 진공에서 건조시켜 3.9 g 의 표제 화합물을 연한 붉은빛 분말로서 수득하였다; tR [min] = 0.61; [M+H]+ = 294.09.
14) [(S)-2-(5-브로모-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-피리미딘-2-일-페닐)-메타논의 합성
5-메틸-2-(피리미딘-2-일)벤조산 (1.47 g; 6.86 mmol) 을 DCM (50 ml) 중에 용해시키고, 디메틸아미노피리딘 (168 mg, 1.37 mmol) 및 EDC (1.45 g; 7.55 mmol) 를 첨가하였다. 30 분 동안 계속 교반하고, (S)-5-브로모-7-메틸-2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 염산염 (2.27 g; 6.86 mmol) 을 첨가하였다. 16 시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 에틸아세테이트 (150 ml) 및 포화 나트륨 탄산수소염 용액 (100 ml) 을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (50 ml) 로 추출하였다. 조합된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 생성물을 분취용 HPLC (조건 C) 로 정제하여 2.07 g 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다; tR [min] = 0.73; [M+H]+ = 492.14.
하기의 실시예를, 본원에서 상기 기재된 절차와 유사하게 제조하였다.
II-생물학적 검정
모든 오렉신 수용체에 대한 길항 활성을 하기 절차를 이용하여 각각의 실시예 화합물에 대해 측정하였다.
시험관내
검정: 세포내 칼슘 측정:
각각 인간 오렉신-1 수용체 및 인간 오렉신-2 수용체를 발현하는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포를 300 ㎍/ml G418, 100 U/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 및 10 % 열 불활성화 송아지 혈청 (FCS) 을 함유하는 배양 배지 (L-글루타민을 갖는 Ham F-12) 에서 성장시켰다. 세포를 384-웰 흑색 투명 바닥 살균 플레이트 (Greiner) 에 20'000 세포/웰로 씨딩하였다. 씨딩된 플레이트를 5% CO2 하에 37 ℃ 에서 밤새 인큐베이션하였다.
작용제로서 인간 오렉신-A 를 MeOH: 물 (1:1) 중 1mM 스톡 용액으로서 제조하고, 0.1 % 소 혈청 알부민 (BSA), NaHCO3: 0.375g/l 및 20 mM HEPES 를 함유하는 HBSS 에 희석하여, 3 nM 의 최종 농도로 검정에 사용하였다.
길항제를 DMSO 중 10 mM 스톡 용액으로서 제조한 후, DMSO 를 사용해 384-웰 플레이트를 희석한 후, 희석액을 0.1% 소 혈청 알부민 (BSA), NaHCO3: 0.375g/l 및 20 mM HEPES 를 함유하는 HBSS 로 옮겼다. 검정일에, 50 ㎕ 의 염색 완충액 (1% FCS, 20 mM HEPES, NaHCO3: 0.375g/l, 5 mM 프로베네시드 (Sigma) 및 3 μM 의 형광 칼슘 지표 fluo-4 AM (DMSO 중 1 mM 스톡 용액, 10% 플루로닉 함유) 를 함유하는 HBSS) 을 각각의 웰에 첨가하였다. 384-웰 세포-플레이트를 5% CO2 하에 37 ℃ 에서 50 분 동안 인큐베이션한 후, 측정 전에 30 분 동안 RT 에서 평형화하였다.
형광 영상 플레이트 판독기 (FLIPR Tetra, Molecular Devices) 내에, 길항제를 10 ㎕/웰의 부피로 플레이트에 첨가하고, 120 분 동안 인큐베이션하고, 마지막으로 10 ㎕/웰의 작용제를 첨가하였다. 각각의 웰에 대해 1 초 간격으로 형광을 측정하고, 각각의 형광 피크의 높이를 길항제 대신 부형제를 이용하여 오렉신-A 의 근사 EC70 (예를 들어 5 nM) 에 의해 유도된 형광 피크 높이와 비교하였다. IC50 값 (작용제 반응의 50% 를 저해하는데 필요한 화합물의 농도) 을 측정하고, 이를 플레이트상 참조 화합물의 수득된 IC50 값을 사용하여 정규화할 수 있었다. 최적 조건은 피펫팅 속도 및 세포 분열 방식의 조절에 의해 달성된다. 산출된 IC50 값은 매일 세포 검정 성능에 따라 가변적일 수 있다. 이러한 유형의 변동은 당업자에 공지되어 있다. 여러 측정값으로부터의 평균 IC50 값을 평균 값으로 제시하였다.
Ox1 및 Ox2 수용체에 대한 실시예 화합물의 길항 활성을 표 2 에 제시하였다.
래트 및 개에서의 카페인에 의해 유도된 불안에 대한 예시 화합물의 효과
신경생물학적 및 신경약물학적 해석:
카페인은 시상하부 오렉신 뉴런에 대한 결핍된 억제성 VLPO-SCN 주입을 모사하기 위한 도구로서 사용된다. 아데노신 수용체 (주로 아데노신 A1 및 A2A 수용체) 는, 각성 모노아민성 의학-피질 시스템의 상승을 강화시킴으로써 기상을 조정하는 오렉신 뉴런의 발화 (firing) 를 부정적으로 조절한다. 하루 동안, 내인성 아데노신은 ATP 대사를 증가시키고, Gaba 및 멜라토닌과 함께, 중뇌 오렉신 및 모노아민 뉴런의 VLPO-조정된 (VLPO-mediated) 억제를 통해 수면 압력을 점차적으로 증가시키는데 기여한다. 카페인 (아데노신 A1 및 A2A 수용체 길항제) 은 오렉신 뉴런 상에서의 아데노신성 억제를 차단하고, 이로 인해 오렉신성 활성화를 강화하고, 각성을 증가시킨다. 이는, 본질적으로 카페인의 각성 및 자각 특성의 신경생물학적 메카니즘 중 하나를 나타낸다.
늦은 시간 급성 경구 카페인 (주행성 (diurnal) 종에서) 은 실험적으로 일몰 불안을 유도하는 VLPO 및 SCN 구심로차단 (deafferentation) 을 모사하는데 사용되고; 오렉신성 활성화를 야기하고, 각성을 증가시킨다. 통상의 아데노신 상태 및 수용체를 갖는 건강한 동물에서, 불안 및 과잉각성을 유도하기 위해서 통상적으로 카페인의 높은 투여량이 요구된다.
일몰 증후군으로 고통받는 노인 환자에게는 카페인 섭취가 금지된다. 카페인함유 음료는 일몰 증후군 환자의 불안 증상을 악화시킨다고 여겨진다. VLPO 및 SCN 구심로차단 뿐 아니라 낮은 내인성 아데노신 상태 (ATP 대사의 감소로 인한) 는 상향조정된 (초고감된, (hypersensitized)) 아데노신 수용체를 유도할 수 있다.
래트 및 개에서의 카페인에 의해 유도된 불안에 대한 프로토콜
뇌파검사 (Electroencephalography (EEG)) 및 근전도검사 (Electromyography (EMG)) 신호를 무선원격측정 임플란트 (Data Science Int.) 를 사용하여 원격측정으로 측정하였다.
(1) 래트에서 (심야성 종): 실시예 7 의 화합물, 실시예 11 의 화합물 및 카페인을 제시된 투여량 및 시점에서, 위관영양으로 경구 투여하였다.
조건은 다음과 같다: 11 am 에 소등, 4:30 pm 에 약물 또는 부형제 투여, 5 pm 에 카페인 또는 부형제 투여, 11 pm 에 점등, EEG, EMG, 수차례 일주기 사이클에 걸쳐 온도조절 및 운동 활성 (locomotor activity) 의 지속적인 온라인 무선원격측정. 오렉신 수용체 길항제의 약화 효과를 효능, 효험, 전기생리학적 마커 상의 효과의 개시에 대하여 정량화하였다.
도 1 은 시간에 따른 활성 (분 당 측정, n=8 마리 동물) 을 나타낸다 (회색 영역은 밤 활성 기간을 나타냄). 약물 또는 부형제의 투여를 (1) 로 제시하였고, 카페인 또는 부형제 투여 30 분 전을 (2) 로 제시하였다. 곡선은 다음을 나타낸다: (A): (1) 에서 부형제 및 (2) 에서 부형제, (B): (1) 에서 실시예 7 의 화합물 - HCl 염 (108 mg/kg 경구 투여) 및 (2) 에서 부형제, (C): (1) 에서 부형제 및 (2) 에서 카페인; 및 (D): (1) 에서 실시예 7 의 화합물 - HCl 염 (108 mg/kg 경구 투여) 및 (2) 에서 카페인.
도 2 는 시간에 따른 활성 (분 당 측정, n=8 마리 동물) 을 나타낸다 (회색 영역은 밤 활성 기간을 나타냄). 약물 또는 부형제의 투여를 (1) 로 제시하였고, 카페인 또는 부형제 투여 30 분 전을 (2) 로 제시하였다. 곡선은 다음을 나타낸다: (A): (1) 에서 부형제 및 (2) 에서 부형제; (B): (1) 에서 실시예 11 의 화합물 (100 mg/kg 경구 투여) 및 (2) 에서 부형제; (C): (1) 에서 부형제 및 (2) 에서 카페인; 및 (D): (1) 에서 실시예 11 의 화합물 (100 mg/kg 경구 투여) 및 (2) 에서 카페인.
(2) 개에서 (주행성 종): 실시예 7 의 화합물 및 카페인을 제시된 투여량 및 시점에서, 위관영양으로 경구 투여하였다.
조건은 다음과 같다: 7 am 에 점등, 1:30 pm 에 약물 또는 부형제 투여, 2 pm 에 카페인 또는 부형제 투여, 7 pm 에 소등, EEG, EMG, 온도조절 및 운동 활성의 24 시간 온라인 무선원격측정 (10 am-10 am). 시험 화합물의 효과를 효능, 효험, 개에서의 카페인 불안 및 과잉각성의 전기생리학적 및 임상적 마커 상의 효과의 개시 및 지속기간에 대하여 정량화하였다.
도 3 은 시간 (1 pm 에서 7 am, 회색 영역은 7 pm 에서 7 am 으로 불활성 상태인 밤을 나타냄) 에 따른 각성 활성 상태인 시간 (총 시간에 대한 %, n=8 마리 동물) 을 나타낸다. 약물 또는 부형제의 투여를 (1) 로 제시하였고, 카페인 또는 부형제 투여 30 분 전을 (2) 로 제시하였다. 곡선은 다음을 나타낸다: (A): (1) 에서 부형제 및 (2) 에서 부형제; (B): (1) 에서 실시예 7 의 화합물 (90 mg/개) 및 (2) 에서 부형제; (C): (1) 에서 부형제 및 (2) 에서 카페인; 및 (D): (1) 에서 실시예 7 의 화합물 (90 mg/dog) 및 (2) 에서 카페인.
Claims (11)
- 일몰 증후군 (sundown syndrome) 의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제로서, 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제:
[이때 화학식 (I) 의 화합물은 절대 배치가 (S) 이고;
Ar1 은
을 나타내고;
및 Ar2 는
을 나타냄]. - 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기의 것인 약제:
[(S)-2-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-피리미딘-2-일-페닐)-메타논;
[(S)-2-(5-브로모-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(S)-2-(5-브로모-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-피리미딘-2-일-페닐)-메타논;
[(S)-2-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-일]-(5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(S)-2-(6-브로모-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(S)-2-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(S)-2-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-피라졸-1-일-페닐)-메타논;
[(S)-2-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-일]-(5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(S)-2-(6-클로로-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-메타논; 또는
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-메틸-2-(5-트리플루오로메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-메타논;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기의 것인 약제:
[(S)-2-(5-브로모-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-피리미딘-2-일-페닐)-메타논;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기의 것인 약제:
[(S)-2-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-일]-(5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논:
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서, 상기 약제가 알츠하이머 (Alzheimer) 유형의 치매를 앓는 환자에서의 일몰 증후군의 예방 또는 치료에 사용되는 것인 약제.
- 제 5 항에 있어서, 상기 환자가 알츠하이머 치매 중기 단계인 약제.
- 제 4 항에 있어서, 상기 약제가 알츠하이머 (Alzheimer) 유형의 치매를 앓는 환자에서의 일몰 증후군의 예방 또는 치료에 사용되는 것인 약제.
- 제 7 항에 있어서, 상기 환자가 알츠하이머 치매 중기 단계인 약제.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일몰 증후군이 오후 일몰 증후군 (afternoon sundown syndrome) 인 약제.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일몰 증후군의 임상 징후가 증가된 불안인 약제.
- 제 9 항에 있어서, 상기 일몰 증후군의 임상 징후가 증가된 불안인 약제.
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| Date | Code | Title | Description |
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Patent event date: 20160701 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
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Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20210428 Patent event code: PE09021S01D |
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