KR102310392B1 - 글루카곤-ｇｌｐ-1-ｇｉｐ 삼원 효능제 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 글루카곤, GIP 및 GLP-1 수용체에서 효능제 활성을 갖는 화합물에 관한 것이고, 대사 장애의 치료시 이들의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 글루카곤, GIP 및 GLP-수용체에서 효능제 활성을 갖는 화합물에 관한 것이고, 대사 장애의 치료시 이들의 용도에 관한 것이다.
당뇨병 및 비만은, 전세계적으로 증가하고 있는 건강 문제이며, 각종의 다른 질환, 특히, 심혈관 질환(CVD), 폐쇄성 수면 무호흡증, 뇌졸중, 말초 동맥 질환, 미세 혈관 합병증 및 골관절염과 관련되어 있다. 전세계적으로 2억 4천 6백만명의 당뇨병을 지닌 사람들이 존재하며 2025년까지 3억 8천만명이 당뇨병을 가질 것으로 추정되고 있다. 많은 사람들이, 높은/비정상 LDL 및 트리글리세라이드 및 낮은 HDL을 포함하는 추가의 심혈관 위험 인자를 갖는다. 심혈관 질환은, 당뇨병을 지닌 사람들 중 약 50%의 사망률을 차지하고, 비만 및 당뇨병에 관한 이환율 및 사망률은, 효과적인 치료 선택을 위한 의학적 요구를 강조하고 있다.
프레-프로글루카곤(pre-proglucagon)은, 상이한 조직에서 프로세싱되어 글루카곤(Glu), 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1 또는 GLP1), 글루카곤-유사 펩타이드-2(GLP-2) 및 옥신토모둘린(OXM)을 포함하는 다수의 상이한 프로글루카곤-유도된 펩타이드를 형성하는 158개 아미노산의 전구체 폴리펩타이드이고, 이는, 음식 흡수의 조절뿐만 아니라 혈당 항상성, 인슐린 분비, 위 배출 및 장 성장을 포함하는 매우 다양한 생리학적 기능에 관여한다. 글루카곤은 프레-프로글루카곤의 아미노산 33 내지 61에 상응하는 29개-아미노산 펩타이드이고, 한편, GLP-1은 프레-프로글루카곤의 아미노산 72 내지 108에 상응하는 37개-아미노산 펩타이드로서 생산된다.
혈당이 떨어지기 시작하는 경우, 췌장에 의해 생산된 호르몬인 글루카곤은 간에 글리코겐을 분해시켜 포도당을 방출하도록 신호를 전달하고, 이는 혈당 수준이 정상 수준을 향하여 상승하도록 한다. 혈당 항상성을 제어하는 것 이외에, 글루카곤은 음식 섭취의 저해 및 에너지 소비 및/또는 지방 분해의 자극을 통해 체중을 감소시킬 수도 있다. GLP-1는 글루카곤과 비교하여 상이한 생물학적 활성을 갖는다. 이의 작용으로는 인슐린 합성 및 분비의 자극, 글루카곤 분비의 저해, 및 음식 섭취의 저해가 포함된다. GLP-1은 당뇨병 환자에서 고혈당증(상승된 혈당 수준)을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. GLP-1과 약 50%의 아미노산 동일성을 공유하는 도마뱀 독(venom) 유래의 펩타이드인 엑센딘-4는 GLP-1 수용체를 활성화시키고, 마찬가지로 당뇨병 환자에서 고혈당증을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
포도당-의존성 인슐린분비성 폴리펩타이드(GIP)는, GLP-1과 같이 상승된 혈당 수준의 존재시 췌장 β(베타) 세포로부터의 인슐린 분비를 자극하는 42개-아미노산 위장 조절성 펩타이드이다. 이는 133개-아미노산 전구체인 프레프로GIP로부터의 단백질분해 프로세싱에 의해 유도된다.
흥미롭게도, 신규한 글루카곤-GLP-1 이원 작용성 수용체 효능제는 현재 전-임상 개발중이다(예를 들면, WO2011/006497을 참조한다). GLP-1 유사체와 비교하면, 글루카곤-GLP-1 이원 효능제는 혈당 조절의 개선이 최고인 동물 모델에서의 보다 충분하고 지속적인 체중 감량과 관련되어 있다. 따라서, 글루카곤 기반 약물은 2형 진성 당뇨병 및/또는 비만의 치료를 약속할 수 있다.
인크레틴은 포도당-자극된 인슐린 분비를 향상시킴으로써 혈당을 조절하는 위장 호르몬이다(Drucker, DJ and Nauck, MA, Lancet 368: 1696-705 (2006)). 상기 언급된 펩타이드들 중 2개는 인크레틴: GLP-1 및 GIP로서 공지되어 있다. 인크레틴의 발견은 진성 당뇨병의 치료를 위한 2가지 신규 부류의 약물의 개발을 유도하여 왔다. 따라서, 주사가능한 GLP-1 수용체 효능제, 및 내인성 GLP-1 및 GIP 둘 다의 효소적 불활성화를 저해하는 소분자 화합물(경구 DPP-4 저해제)가 현재 시판되고 있다(GLP-1 수용체 효능제: Byetta™, Bydureon™, Lixisenatide™ 및 Liraglutide™, 및 DPP-4 저해제: Januvia™, Galvus™, Onglyza™ 및 Trajenta™). 인슐린 분비에 대한 GLP-1 및 GIP의 급성 효과 이외에도, 상기 2개의 펩타이드는 장기간 효과를 갖는다. 몇몇의 실험실로부터의 증거는, GLP-1 R 효능제가 아폽토시스(apoptosis)를 저해하고 증식을 향상시킴으로써 췌장 β-세포를 보호함을 나타낸다. 예를 들면, 파릴라 등(Farilla et al.)에 의한 연구는 GLP-1이 사람 섬세포(islet)에서 항-아폽토시스 효과를 가졌음을 보여주었다(Farilla, L, Endocrinology 144: 5149-58 (2003)). 이러한 효과는 최근까지 GIP에 대해 보고되지 않았다. 2010년에, 바이덴마이어 등(Weidenmaier et al.)은 DPP-4 내성 GIP 유사체가 항-아폽토시스 효과를 가짐을 보고하였다(Weidenmaier, SD, PLOS One 5(3): e9590 (2010)). 흥미롭게도, 당뇨병 및 비만의 마우스 모델에서, GLP-1 수용체 효능제 리라글루티드 및 아실화된 GIP 유사체의 조합물은 리라글루티드 및 GIP 유사체만을 사용한 치료와 비교하여 우수한 효과를 나타낸다(Gault, VA, Clinical Science 121: 107-117 (2011)).
GLP-1 수용체 효능제를 이용한 만성 치료는, 당뇨병 사람에서 유의한 체중 감량을 야기한다. 흥미롭게도, 유사한 환자에서 DPP-4 저해제의 연장된 사용은 체중을 지속적으로 변화시키지 않는다. 증거는, GLP-1 및 GIP를 동시-투여하는 경우에 GLP-1 효능제 치료와 관련된 체중 감량이 향상됨을 시사한다(Matthias Tschop oral presentation at ADA (American Diabetes Association), 2011). 설치류에서, GLP-1 및 GIP의 동시-투여는 GLP-1 치료 단독보다 더 큰 체중 감량을 초래한다(Finan, Sci Transl Med. 2013; 5(209):209ra151. Irwin N et al, 2009, Regul Pept; 153: 70-76. Gault et al, 2011, Clin Sci; 121:107-117). 따라서, 혈당을 개선시키는 것 이외에도, GIP는 또한 GLP-1-매개된 체중 감량도 향상시킬 수 있다. 동일한 제시(presentation)에서, 글루카곤, GLP-1 및 GIP 수용체 효능작용(agonism)을 결합시켜 DIO 마우스에서 추가의 체중 감량을 유도하였음이 밝혀졌다.
신규한 본 발명의 펩타이드에서 글루카곤, GLP-1 및 GIP 수용체 효능작용을 결합시킴으로써, 우수한 혈당 조절 및 체중 감량이 달성될 수 있음이 예상된다. 이러한 펩타이드는 GLP-1 및 GIP 구성성분들로부터 강한 인크레틴 작용 및 개선된 β-세포 보존을 갖고, 3개의 구성성분 모두로부터 에너지 소비, 지방 분해를 자극하고 음식 섭취를 감소시킴으로써 개선된 체중 감량을 갖는 경향이 있다.
본 발명의 요약
광의적으로, 본 발명은, 야생형 글루카곤과 비교하여 1개 이상의 치환을 포함하고, 예를 들면, 시험관내 효능 검정으로 평가시 변경된, 바람직하게는 증가된 GIP 및 GLP-1 수용체 활성의 특성을 가질 수 있는, 글루카곤-GLP-1-GIP 삼원 효능제(본 명세서에서 "삼원 효능제"로서 나타냄)에 관한 것이다. 본 발명에서, 글루카곤-GLP-1-GIP 삼원 작용성 수용체 효능제는 개선된 혈당 조절, 가능한 섬세포 및 β-세포 보존 및 향상된 체중 감량을 제공하므로, 상기 삼원 효능제는 현존하고 시판되는 GLP-1 유사체보다 우수하다는 것이 발견되었다. 글루카곤-GLP-1-GIP 삼원 효능제는 2형 진성 당뇨병, 비만 및 관련 장애 둘 다에 대한 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 일반 화학식 I를 갖는 삼원 효능제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
[화학식 I]
R1-Tyr-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-X13-Leu-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Y1-R2
상기 화학식 I에서,
R1은 H-(즉, 수소), C1 -4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일, 트리플루오로아세틸 또는 pGlu이고;
X2는 Aib, Gly, Ala, D-Ala, Ser, N-Me-Ser, Ac3c, Ac4c 또는 Ac5c이고;
X10은 Tyr 또는 Leu이고;
X12는 Lys, Ile 또는 Ψ이고;
X13은 Ala, Tyr 또는 Aib이고;
X15는 Asp 또는 Glu이고;
X16은 Ser, Glu, Lys 또는 Ψ이고;
X17은 Lys 또는 Ψ이고;
X19는 Gln 또는 Ala이고;
X20은 Lys, His, Arg 또는 Ψ이고;
X21은 Ala, Asp 또는 Glu이고;
X23은 Val 또는 Ile이고;
X24는 Asn, Glu 또는 Ψ이고;
X27은 Leu, Glu 또는 Val이고;
X28은 Ala, Ser, Arg 또는 Ψ이고;
X29는 Aib, Ala, Gln 또는 Lys이고;
X30은 Lys 또는 Gly이거나 부재하고;
Y1은 Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Lys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Lys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser 또는 Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser이거나 부재하고;
Ψ은 친지성 치환체에 측쇄가 접합된 Lys, Arg, Orn 또는 Cys의 잔기이고;
R2는 -NH2 또는 -OH이다.
몇몇의 실시형태에서, Ψ는 위치 X12, X16 및 X17 중 하나에 존재한다.
몇몇의 실시형태에서, 당해 화합물은 단지 1개의 잔기 Ψ를 함유하고, 이는 위치 X12, X16, X17, X20, X24 또는 X28 중 임의의 하나에 존재할 수 있다. 예를 들면, 이는 X12, X16 및 X17 중 하나에 존재할 수 있다.
몇몇의 실시형태에서, 당해 화합물은 잔기들의 하기 세트 중 하나 이상을 지닐 수 있다:
K12 및 Y13; I12 및 Y13; K12 및 A13; I12 및 A13; 또는 Ψ12 및 Y13;
D15 및 S16; D15 및 E16; E15 및 K16; D15 및 Ψ16; E15 및 S16; 또는 E15 및 Ψ16;
A19, H20 및 D21; A19, K20 및 D21; A19, R20 및 D21; Q19, K20 및 E21; A19, K20 및 E21; 또는 Q19, R20 및 A21; 그러나 특히 A19, H20 및 D21; A19, R20 및 D21 또는 Q19, R20 및 A21;
I23 및 E24; V23 및 E24; 또는 V23 및 N24;
L27, R28 및 A29; L27, S28 및 A29; L27, A28 및 Q29; E27, S28 및 A29; 또는 V27, A28 및 Aib29;
E15 및 K17;
E15 및 Ψ17;
E15 및 Ψ17 및 Q19;
Q19 및 E24;
E16 및 Ψ17 및 Q19; 및/또는
K16 및 Ψ17 및 Q19.
잔기들의 이들 세트 중 임의의 하나, 또는 이들의 조합은 하기와 조합될 수 있다:
Aib2, Ser2 또는 Ac4c2, 특히 Aib2; 및/또는
Tyr10 또는 Leu10, 특히 Tyr10.
위치 1 내지 29는 하기 서열을 가질 수 있다:
YSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA;
YSQGTFTSDYSKYLDΨKAAHDFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLESKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDKKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEΨAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSΨAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDSΨAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKALDSKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLESKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSKAAKDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEKAAKDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAARDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKKAQKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLEKKAQKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKKAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKALDEKAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKΨAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEΨKAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSΨYLEKKAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSKAAHDFVNWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEΨAAKDFVEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEΨAAKDFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEΨAAKEFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSKAAHDFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSΨAAHDFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKΨAQRAFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVNWLVA-Aib;
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIYLDEΨAAKEFIEWLESA;
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQ; 또는
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAQ.
대안으로, 위치 1 내지 29는 화학식 I의 제약조건(constraints) 내에서 상기 나타낸 특정 서열들 중 임의의 서열로부터 4개 이하의 위치, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 위치에서 상이할 수 있다.
예를 들면, 위치 1 내지 29는 하기 서열들 중 하나로부터 4개 이하의 위치, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 위치에서 상이할 수 있다:
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKΨAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEΨAAHDFVEWLLSA; 또는
Y-Aib-QGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQ.
위치 1 내지 29는 하기 서열을 가질 수 있다:
YSQGTFTSDYSKYLD-K(헥사데카노일-이소Glu)-KAAHDFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEK-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K(헥사데카노일-이소Glu)-KAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYS-K(헥사데카노일-이소Glu)-YLEKKAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEK-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEK-K(옥타데카노일-이소Glu-Peg3-Peg3)-AAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEK-K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)-AAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDK-K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDK-K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDK-K(옥타데카노일-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLD-K(에이코사노일-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALEK-K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALEK-K(옥타데카노일-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALE-K([19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-QGTFTSDLSIALE-K(옥타데카노일-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAKDFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAKDFVEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAKDFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDE-K(옥타데카노일-이소Glu-Peg3-Peg3)-AAKEFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDE-K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)-AAKEFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K(옥타데카노일-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALD-K(옥타데카노일-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVAAib;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALD-K(옥타데카노일-Dapa-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALDK-K([19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib;
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIYLDE-K([19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)-AAKEFIEWLESA;
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIALE-K([19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ; 또는
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIYLDK-K(19-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)AQRAFVEWLLAQ.
화학식 I의 펩타이드 백본(backbone)은 하기 서열을 가질 수 있다:
YSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA;
YSQGTFTSDYSKYLDΨKAAHDFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSKAAHDFVEWLLSAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLESKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDKKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEΨAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSΨAAHDFVEWLLSAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDSΨAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKALDSKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLESKAAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSKAAKDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEKAAKDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAARDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKKAQKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLEKKAQKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKKAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKALDEKAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKΨAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEΨKAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSΨYLEKKAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKΨAAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSKAAHDFVNWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQK;
Y-Aib-QGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLLAQK;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEΨAAKDFVEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEΨAAKDFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEΨAAKEFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSKAAHDFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDSΨAAHDFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKΨAQRAFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVNWLVA-Aib-KPSSGAPPPS;
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIYLDEΨAAKEFIEWLESA;
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQK;
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; 또는
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS.
대안으로, 상기 펩타이드 백본 서열은 화학식 I의 제약조건 내에서 상기 나타낸 서열들 중 하나로부터 5개 이하의 위치에서 상이할 수 있다. 의심을 회피하기 위해, Y1의 정의를 충족시키는 서열은 단일 위치로서 간주된다. 전형적으로, 당해 화합물은 X1 내지 X29에서 단지 4개의 위치에서 참조 서열과 상이하다. 따라서, 당해 화합물이 5개의 위치에서 참조 서열과 상이한 경우, 이들 위치 중 하나는 일반적으로 X30 또는 Y1이다.
특히, 펩타이드 백본 서열은 하기 서열들 중 하나로부터 5개 이하의 위치에서 상이할 수 있다:
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEKΨAAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDEΨAAHDFVEWLLSA; 또는
Y-Aib-QGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQK.
화학식 I의 펩타이드 백본은 하기 서열을 가질 수 있다:
YSQGTFTSDYSKYLD-K(헥사데카노일-이소Glu)-KAAHDFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEK-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K(헥사데카노일-이소Glu)-KAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYS-K(헥사데카노일-이소Glu)-YLEKKAAKEFVEWLLSA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEK-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEK-K(옥타데카노일-이소Glu-Peg3-Peg3)-AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLEK-K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)-AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDK-K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDK-K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDK-K(옥타데카노일-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLD-K(에이코사노일-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALEK-K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALEK-K(옥타데카노일-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALE-K([19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK;
Y-Aib-QGTFTSDLSIALE-K(옥타데카노일-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK;
Y-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAKDFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAKDFVEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAKDFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDE-K(옥타데카노일-이소Glu-Peg3-Peg3)-AAKEFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDE-K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)-AAKEFIEWLESA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K(옥타데카노일-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLE-K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLRA;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALD-K(옥타데카노일-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib-KPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALD-K(옥타데카노일-Dapa-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib-KPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALDK-K([19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib-KPSSGAPPPS;
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIYLDE-K([19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)-AAKEFIEWLESA;
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIALE-K([19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK; 또는
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIYLDK-K(19-카르복시-헵타데카노일-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS.
소정의 Y1 그룹은 존재하는 경우 생체내에서, 예를 들면, 혈청에서 증가된 안정성을 제공할 수 있고, 따라서 GIP 유사체의 반감기에 기여할 수 있다. 이론에 얽매이지 않으면서, 이들 그룹은 분자의 3차원 입체배좌(conformation)를 안정화시키고/시키거나 단백질용해성 분해에 대한 내성을 제공하는 것을 보조할 수 있는 것으로 생각된다.
예를 들면, Y1 서열 Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Lys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Lys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser 및 Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser은 엑센딘-4 분자의 C-말단부와 상동성을 갖고, 유의한 수준의 GLP-1 효능제 활성을 부수적으로 제공하지 않으면서 분자의 안정성에 기여하는 것으로 밝혀진다.
본 발명은 화학식 I의 서열 X1 내지 X30을 갖는 펩타이드를 암호화하는 핵산을 추가로 제공한다. 또한, 본 발명의 핵산을 펩타이드의 발현, 예를 들면, 전사 및 번역을 지시하도록 적합한 조절 요소와 작동가능한 링크로 포함하는 발현 작제물(발현 벡터로서도 공지되어 있음)도 제공된다. 또한, 본 발명은 핵산 또는 발현 작제물을 포함하고 상기 펩타이드를 발현할 수 있고 임의로 분비할 수 있는 숙주 세포를 제공한다.
당해 펩타이드는 예를 들면, 펩타이드가 천연 발생 아미노산(즉, 단백질원성(proteinogenic) 아미노산)만을 함유하는 경우 본 발명의 화합물 자체일 수 있고, 잔기 Ψ를 함유하지 않고, 여기서, R1 및 R2는 각각 H- 및 -OH이다. 대안으로, 당해 펩타이드는 본 발명의 화합물의 전구체일 수 있다.
본 발명은 본원에 기술되는 삼원 효능제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 담체, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 상기 삼원 효능제는 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 산 부가염일 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 주사 또는 주입에 의한 투여에 적합한 액체로서 제형화되거나, 상기 삼원 효능제의 서방출을 야기하도록 제형화된다.
본 발명은 본원에 기술되는 삼원 효능제를 포함하는 치료학적 키트 및 본원에 기술되는 삼원 효능제를 포함하는 디바이스(device)를 추가로 제공한다.
본 발명은 의학적 치료 방법에서 사용하기 위한, 예를 들면, 대사 장애의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 본원에 기술되는 삼원 효능제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 추가로 제공한다.
본 발명은 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조시의 본원에 기술되는 삼원 효능제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 추가로 체공한다.
본 발명은 대상체에게 본원에서 기술되는 삼원 효능제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하는, 대상체에서의 대사 장애의 예방 및/또는 치료의 방법을 추가로 제공한다.
상기 대사 장애는 당뇨병 또는 당뇨병 관련 장애 또는 비만 또는 비만 관련 장애일 수 있다. 비만과 당뇨병 사이의 관련은 익히 공지되어 있고, 따라서 이들 병태는 반드시 별개이거나 상호 배타적인 것은 아니다.
당뇨병 관련 장애로는 인슐린 내성, 포도당 불내성, 증가된 공복 혈당, 전-당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병 고혈압, 이상지질혈증, 골 관련 장애 및 이들의 조합이 포함된다.
당뇨병 관련 장애로는 또한 죽상 동맥경화증, 동맥경화증, 관상 심장 질환, 말초 동맥 질환, 및 뇌졸중이 포함되거나; 죽종형성 이상지질혈증, 혈액 지방 장애, 상승된 혈압, 고혈압, 전혈전성(prothrombotic) 상태 및 전염증성(proinflammatory) 상태와 관련되어 있는 병태가 포함된다.
골 관련 장애로는 이에 한정되는 것은 아니지만, 골다공증, 및 증가된 골절 위험이 포함된다.
상기 혈액 지방 장애는 고 트리글리세라이드, 저 HDL 콜레스테롤, 고 LDL 콜레스테롤, 및 동맥벽 내의 플라크 증강 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
상기 전혈전성 상태는 혈액 중의 고 피브리노겐 수준 또는 혈액 중의 고 플라스미노겐 활성화제 저해제-1 수준으로부터 선택될 수 있다.
상기 전염증성 상태는 혈액 중의 상승된 C-반응성 단백질 수준일 수 있다.
비만 관련 장애로는 비만 연관된 염증, 비만 연관된 담낭 질환 및 비만 유도된 수면 무호흡이 포함되거나, 죽종형성 이상지질혈증, 혈액 지방 장애, 상승된 혈압, 고혈압, 전혈전성 상태, 및 전염증성 상태, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 병태와 관련되어 있을 수 있다.
본원에 달리 정의하지 않는 한, 본 출원에서 사용된 과학적 및 기술적 용어들은 당해 분야의 숙련가들이 통상적으로 이해하는 의미를 가질 것이다. 일반적으로, 본원에 기술된 화학, 분자 생물학, 세포 및 암 생물학, 면역학, 미생물학, 약학, 및 단백질 및 핵산 화학과 관련하여 사용된 명명법, 및 이들의 기술은 당해 분야에 익히 공지되어 있고 일반적으로 사용된다.
정의
달리 정의하지 않는 한, 하기의 정의들은 상기 기술된 설명에서 사용되는 구체적인 용어에 대해 제공된다.
본 명세서에 전체에서, 용어 "포함하다(comprise)" 또는 "포함한다(comprises)" 또는 "포함하는(comprising)"과 같은 변형은 기술된 정수(또는 구성성분) 또는 정수(또는 구성성분)의 그룹을 포함하지만, 임의의 다른 정수(또는 구성성분) 또는 정수(또는 구성성분)의 그룹을 배제시키는 것은 아님을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
단수형("a", "an", 및 "the")은, 내용이 달리 명확하게 기술되지 않는 한 복수를 포함한다.
용어 "포함하는"은 "포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌"을 의미하는 것으로 사용된다. "포함하는" 및 "포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌"은 상호교환적으로 사용된다.
용어 "환자", "대상체", 및 "개체"는 상호교환적으로 사용될 수 있고, 사람 또는 비-사람 동물을 말한다. 이들 용어로는 사람, 영장류, 가축 동물(예를 들면, 소, 돼지), 반려 동물(예를 들면, 개, 고양이) 및 설치류(예를 들면, 마우스 및 래트)와 같은 포유동물이 포함된다.
본 발명의 맥락에서 용어 "용매화물"은 용질(이 경우, 본 발명에 따른 펩타이드 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)과 용매 사이에 형성된 규정된 입체화학의 복합체를 말한다. 이와 관련된 용매는, 예를 들면, 물, 에탄올 또는 다른 약제학적으로 허용되는, 전형적으로는 소-분자 유기 종, 예를 들면, 아세트산 또는 락트산일 수 있지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 문제의 용매가 물인 경우, 이러한 용매화물은 일반적으로 수화물로서 언급된다.
본 발명의 내용에서 사용된 용어 "효능제"는 문제의 수용체 유형을 활성화시키는 물질(리간드)을 말한다.
발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 및 청구범위 전체에서 천연의(또는 "단백질원성) 아미노산에 대한 종래의 1-문자 및 3-문자 암호가 사용되고, 또한, Aib(α-아미노이소부티르산), Orn(오르니틴) 및 D-Ala(D-알라닌)과 같은 다른 (비-천연 또는 "비-단백질원성") α-아미노산에 대한 일반적으로 허용되는 3 문자 암호도 사용된다. 본 발명의 펩타이드 내의 모든 아미노산 잔기는 명확하게 언급된 경우를 제외하고는 바람직하게는 L-입체배치이다.
본원에 개시된 서열 중에는 서열의 아미노 말단(N-말단)에 "H-" 모이어티, 및 서열의 카복시 말단(C-말단)에 "-OH" 모이어티 또는 "-NH2" 모이어티를 포함하는 서열이 존재한다. 이러한 경우, 및 달리 나타내지 않는 경우, 문제의 서열의 N-말단에서 "H-" 모이어티는 N-말단에서의 유리 1차 또는 2차 아미노 그룹의 존재에 상응하는 수소 원자(즉, R1 = H-)를 나타내고, 한편, 서열의 C-말단에서의 "-OH" 또는 "-NH2" 모이어티(즉, R2 = OH 또는 NH2)는 각각 C-말단에서의 카르복시(COOH) 그룹 또는 아미도(CONH2) 그룹을 나타낸다.
피로글루탐산(pGlu; (S)-(-)-2-피롤리돈-5-카르복실산), C1 -4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 및 트리플루오로아세틸을 포함하는 다른 R1 그룹이 N-말단에 있을 수 있다.
수용체
효능제
활성
상기 언급된 바와 같이, 본원에 기술되는 화합물은 글루카곤-GIP-GLP 1 이원 수용체 효능제이다. 즉, 말하자면 이들은 글루카곤 수용체, GIP 수용체 및 GLP-1 수용체의 3개 모두에 효능제 활성을 갖는다.
본 발명의 내용에서 사용되는 용어 "효능제"는 특정 수용체에 결합하고 당해 수용체에 의해 신호전달을 활성화할 수 있는 물질(리간드)을 말한다. 따라서, GIP 수용체 효능제는 GIP 수용체(GIP-R로 명명함)에 결합하고 이 수용체에 의해, 예를 들면, cAMP의 생성 또는 Ca2 + 방출의 유도에 의해 신호전달을 활성화할 수 있다. 따라서, GIP 수용체에서의 효능제 활성은 GIP 수용체 신호전달을 평가함으로써 측정할 수 있고, 이는 예를 들면, cAMP 생산 또는 Ca2 + 방출을 통해 측정할 수 있다.
사람 GIP 수용체를 암호화하는 cDNA 서열은 GenBank 수탁번호 BC101673.1(GI:75516688)을 갖는다. 암호화된 아미노산 서열(신호 펩타이드 포함)은 하기와 같다:
(GenBank AAI01674.1 GI:75516689). 이는 GIP 신호전달을 측정하기 위한 임의의 검정에서 사용될 수 있다.
유사하게, 당해 화합물은 GLP-1 수용체(GLP-1-R)에서 효능제 활성을 갖고, 즉, 이들은 GLP-1 수용체에 결합하고 이 수용체에 의해, 예를 들면, cAMP의 생성 또는 Ca2 + 방출의 유도에 의해 신호전달을 활성화할 수 있다. 따라서, GLP-1 수용체에서의 효능제 활성은 GLP-1 수용체 신호전달을 평가함으로써 측정할 수 있고, 이는 예를 들면, cAMP 생산 또는 Ca2 + 방출을 통해 측정할 수 있다.
GLP-1 수용체는 최초 수탁 번호 P43220을 갖는 사람 글루카곤-유사 펩타이드 1 수용체(GLP-1R)의 서열을 가질 수 있다. 전구체 단백질(신호 펩타이드 포함)은 최초 수탁 번호 NP_002053.3; GI:166795283을 갖고 하기 서열을 갖는다:
유사하게, 당해 화합물은 글루카곤 수용체(Glu-R)에서 효능제 활성을 갖고, 즉, 이들은 글루카곤 수용체에 결합하고 이 수용체에 의해, 예를 들면, cAMP의 생성 또는 Ca2 + 방출의 유도에 의해 신호전달을 활성화할 수 있다. 따라서, 글루카곤 수용체에서의 효능제 활성은 글루카곤 수용체 신호전달을 평가함으로써 측정할 수 있고, 이는 예를 들면, cAMP 생산 또는 Ca2 + 방출을 통해 측정할 수 있다.
글루카곤 수용체는 최초 수탁 번호 P47871을 갖는 사람 글루카곤 수용체(Glu-R)의 서열을 가질 수 있다. 전구체 단백질(신호 펩타이드 포함)은 최초 수탁 번호 NP_000151.1; GI:4503947을 갖고 하기 서열을 갖는다:
전구체 단백질의 서열이 언급되는 모든 경우에, 검정에 신호 서열이 결여되어 있는 성숙 단백질을 사용할 수 있음이 당연히 이해되어야만 한다.
본 발명의 화합물은 특히 당뇨병 및 비만과 같은 대사 질환의 치료시 적어도 하나의 GIP, 하나의 글루카곤 및 하나의 GLP-1 생물학적 활성을 갖는다. 이는 실시예에서 기술되는 바와 같이, 예를 들면, 생체내 검정으로 평가될 수 있으며, 여기서, 혈당 수준 또는 다른 생물학적 활성은 시험 동물이 치료되거나 삼원 효능제에 노출된 후에 측정된다. 특히, 본 발명의 화합물은 당뇨병 대상체에게 투여되는 경우 혈당 조절을 개선시킬 수 있다. 추가로 또는 대안으로, 이들은 과체중 또는 비만 대상체에게 투여되는 경우 체중을 감소시킬 수 있다. 각각의 경우에, 당해 효과는 비슷한 투약 용법에 따라 제공된 경우 비슷한 대상체에서 야생형 사람 GIP 또는 GLP-1의 동등한 양(질량, 또는 몰비에 의해)으로 수득된 것보다 우수할 수 있다.
시험관내 검정시 활성은 또한 화합물의 활성의 척도로서 사용될 수 있다. 전형적으로 당해 화합물은 글루카곤, GLP-1 및 GIP 수용체(각각 GCG-R, GLP-1-R 및 GIP-R로 명명함)에서 활성을 갖는다. EC50 값은 제공된 수용체에서 효능제 효력의 수적 척도로서 사용될 수 있다. EC50 값은 특정 검정에서 화합물의 최대 활성의 절반을 달성하는데 요구되는 화합물의 농도의 척도이다. 따라서, 예를 들면, 특정 검정에서 천연의 GIP의 EC50[GLP-1R]보다 낮은 EC50[GLP-1R]을 갖는 화합물은 GIP보다 GLP-1R에서 보다 높은 효력을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 본 발명의 몇몇의 실시형태에서, EC50 GLP-1-R 및/또는 EC50 GIP-R 및/또는 EC50 GCG-R은 예를 들면, 실시예 2에 기술된 검정을 사용하여 평가하는 경우, 1.0nM 미만, 0.9nM 미만, 0.8nM 미만, 0.7nM 미만, 0.6nM 미만, 0.5nM 미만, 0.4nM 미만, 0.3nM 미만, 0.2nM 미만, 0.1nM 미만, 0.09nM 미만, 0.08nM 미만, 0.07nM 미만, 0.06nM 미만, 0.05nM 미만, 0.04nM 미만, 0.03nM 미만, 0.02nM 미만, 0.01nM 미만, 0.009nM 미만, 0.008nM 미만, 0.007nM 미만, 0.006nM 미만 또는 0.005nM 미만이다.
친지성
그룹
본 발명의 화합물은 잔기 Ψ, 즉, 친지성 치환체에 측쇄가 접합된 Lys, Arg, Orn 및 Cys로부터 선택되는 잔기를 포함한다.
임의의 특정 이론에 얽매이지 않으면서, 치환체가 혈류 내의 혈장 단백질(예를 들면, 알부민)에 결합하고, 이로써 본 발명의 화합물을 효소적 분해 및 신장 클리어런스(renal clearance)로부터 차폐시키고, 이에 의해 당해 화합물의 반감기가 향상되는 것으로 생각된다. 또한, 친지성 치환체는 예를 들면, GIP 수용체, 글루카곤 수용체 및/또는 GLP-1 수용체와 관련하여, 화합물의 효력을 조정할 수 있다.
치환체는 알파-탄소로부터 측쇄의 원위 말단에서 기능성 그룹에 접합된다. 따라서, 당해 기능성 그룹에 의해 매개되는 상호작용(예를 들면, 분자-내 및 분자-간 상호작용)에 참여하는 Lys, Arg, Orn 또는 Cys 측쇄의 정상적 능력은 치환체의 존재에 의해 감소되거나 완전히 제거될 수 있다. 따라서, 당해 화합물의 전체 특성은 잔기 Ψ로서 존재하는 실제 아미노산의 변화에 상대적으로 무감각할 수 있다. 결과적으로, 잔기 Lys, Arg, Orn 및 Cys 중 임의의 잔기는 Ψ이 허용되는 경우 임의의 위치에 존재할 수 있는 것으로 생각된다. 그러나, 소정 실시형태에서, Ψ의 아미노산 구성성분이 Lys인 것이 유리할 수 있다.
따라서, Ψ은, 화학식 -Z1 또는 -Z2-Z1을 갖는 치환체에 측쇄가 접합된 Lys, Arg, Orn 또는 Cys의 잔기이고;
-Z1은 말단에 Ψ로의 또는 Z2로의 연결부 -X-를 갖는 지방산 쇄이고;
여기서,
-X-는 결합, -CO-, -SO- 또는 -SO2-이고;
임의로, Z1은 연결부 -X-로부터 먼 쇄의 말단에 극성 그룹을 갖고, 상기 극성 그룹은 카르복실산 또는 카르복실산 생물학적 동배체, 포스폰산 또는 설폰산 그룹을 포함하고;
여기서, -Z2-는 존재하는 경우 Z1을 Ψ에 연결하는 하기 화학식의 스페이서이고;
상기 화학식에서:
각각의 Y는 독립적으로 -NH, -NR, -S 또는 -O이고, 여기서, R은 보호 그룹인 알킬이거나 스페이서 Z2의 다른 부분에 링크를 형성하고;
각각의 X는 독립적으로 결합, CO-, SO- 또는 SO2-이고;
단, Y가 -S인 경우, 이에 결합되는 X는 결합이고;
각각의 V는 독립적으로 Y와 X를 링크하는 2가의 유기적 모이어티이고;
n은 1 내지 10이다.
그룹
Z
1
Z1은 본원에서 -X-로서 나타낸 Ψ로의 또는 Z2로의 연결부를 갖는 지방산 쇄이다. -X-는 예를 들면, 결합, 아실(-CO-), 설피닐(-SO-) 또는 설포닐(-SO2-)일 수 있다. Z1이 Ψ에 직접적으로 결합하는 경우, 즉, Z2가 존재하지 않는 경우, 바람직하게는 -X-는 아실(-CO-), 설피닐(-SO-) 또는 설포닐(-SO2-)이다. 가장 바람직하게는 X는 아실(-CO-)이다.
Z1은 극성 그룹을 추가로 가질 수 있고, 상기 극성 그룹은 연결부 -X-로부터 먼 쇄의 말단에 위치한다. 즉, 상기 연결부는 극성 그룹과 관련하여 ω-위치에 위치한다. 극성 그룹은 지방산 쇄의 말단에 직접적으로 결합할 수 있거나, 링커를 통해 결합할 수 있다.
바람직하게, 극성 그룹은 산성 또는 약산성 그룹, 예를 들면, 카르복실산 또는 카르복실산 생물학적 동배체, 포스포네이트 또는 설포네이트이다. 상기 극성 그룹은 물에서 -2 내지 12, 보다 바람직하게는 1 내지 7, 보다 바람직하게는 3 내지 6의 pKa를 가질 수 있다. 소정의 바람직한 극성 그룹은 4 내지 5의 pKa를 갖는다.
예를 들면, 이에 한정되는 것은 아니지만, 상기 극성 그룹은 카르복실산(-COOH) 또는 카르복실산 생물학적 동배체, 포스폰산(-P(O)(OH)2) 또는 설폰산(-SO2OH) 그룹을 포함할 수 있다.
극성 그룹은 존재하는 경우 카르복실산 또는 카르복실산 생물학적 동배체를 포함하는 것이 바람직하다. 적합한 카르복실산 생물학적 동배체는 당해 분야에 공지되어 있다. 바람직하게, 생물학적 동배체는 상응하는 카르복실산과 유사한 pKa를 갖는 양성자(proton)를 갖는다. 적합한 생물학적 동배체의 예로는 하기에 나타낸 바와 같은(---은 부착점을 나타낸다) 테트라졸, 아실설포마이드, 아실하이드록실아민 및 스쿠아르산 유도체가 포함될 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다:
본원에서 사용되는 지방산 쇄는, 대부분 수소 또는 수소-유사 원자들로 치환된 탄소 원자들의 쇄, 예를 들면, 탄화수소 쇄를 포함하는 모이어티를 말한다. 이러한 지방산 쇄는 종종 친지성으로서 나타내지만, 치환이 전체 분자의 친지성 특성을 변경시킬 수 있음이 이해될 것이다.
지방산 쇄는 지방족일 수 있다. 이는 전체적으로 포화될 수 있거나 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 각각의 이중 결합은 존재하는 경우 E 또는 Z 입체배치로 존재할 수 있다. 또한, 지방산 쇄는 쇄의 길이 내에 1개 이상의 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌 모이어티를 가질 수 있고, 추가로 또는 대안으로 쇄의 길이 내에 1개 이상의 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 모이어티를 가질 수 있다. 예를 들면, 지방산 쇄는 예를 들면, 하기에 나타낸 바와 같이(여기서, ---는 쇄 내의 부착점을 나타낸다) 쇄의 길이 내에 페닐렌 또는 피페라지닐렌 모이어티를 포함할 수 있다.
지방산 쇄는 지방산으로부터 유도될 수 있고, 예를 들면, 6 내지 12개의 탄소 원자의 지방족 테일(tail)을 갖는 중간-쇄(medium-chain) 지방산(MCFA), 13 내지 21개의 탄소 원자의 지방족 테일을 갖는 장-쇄(long-chain) 지방산(LCFA), 또는 22개 이상의 탄소 원자의 지방족 테일을 갖는 초 장-쇄(very long-chain) 지방산(LCFA)으로부터 유도될 수 있다. 선형 포화 지방산으로부터 적합한 지방산 쇄가 유도될 수 있는 선형 포화 지방산의 예로는 트리데실(트리데칸)산, 미리스트(테트라데칸)산, 펜타데실(펜타데칸)산, 팔미트(헥사데칸)산 및 마르가르(헵타데칸)산이 포함된다. 선형 불포화 지방산으로부터 적합한 지방산 쇄가 유도될 수 있는 선형 불포화 지방산의 예로는 미리스트올레산, 팔미트올레산, 사피엔산 및 올레산이 포함된다.
지방산 쇄는 아미드 링크, 설핀아미드 링크, 설폰아미드 링크에 의해 또는 에스테르 링크에 의해 또는 에테르, 티오에테르 또는 아민 링크에 의해 Ψ에 또는 Z2에 연결될 수 있다. 따라서, 지방산 쇄는 Ψ로의 또는 Z2로의 결합 또는 아실(-CO-), 설피닐(-SO-) 또는 설포닐(-SO2-) 그룹을 가질 수 있다. 바람직하게, 지방산 쇄는 아실(-CO-) 그룹을 갖는 말단을 갖고 아미드 또는 에스테르 링크에 의해 Ψ 또는 Z2에 연결된다.
몇몇의 실시형태에서, Z1은 하기 화학식:
A-B-Alk-X-
의 그룹이고,
여기서,
A 는 수소 또는 카르복실산, 카르복실산 생물학적 동배체, 포스폰산 또는 설폰산 그룹이고;
B 는 결합 또는 링커이고;
X 는 결합, 아실(-CO-), 설피닐(-SO-) 또는 설포닐(-SO2-)이고;
Alk 는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 지방산 쇄이다. 지방산 쇄는 바람직하게는 6 내지 28개 탄소 원자 길이(예를 들면, C6 - 28알킬렌), 보다 바람직하게는 12 내지 26개 탄소 원자 길이(예를 들면, C12 - 26알킬렌), 보다 바람직하게는 16 내지 22개 탄소 원자 길이(예를 들면, C16 - 22알킬렌)이고, 포화되거나 불포화될 수 있다. 바람직하게, Alk는 포화되고, 즉, Alk는 알킬렌인 것이 바람직하다.
지방산 쇄 상의 임의의 치환체는 플루오로, C1 - 4알킬, 바람직하게는 메틸; 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 아미노, 하이드록실, C1 - 4알콕시, 바람직하게는 메톡시; 옥소 및 카르복실로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 쇄를 따라 임의의 포인트에 독립적으로 위치할 수 있다. 몇몇의 실시형태에서, 각각의 임의의 치환체는 플루오로, 메틸 및 하이드록실로부터 선택된다. 1개 초과의 치환체가 존재하는 경우, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직하게, 치환체들의 수는 0 내지 3이고; 지방산 쇄는 치환되지 않은 것이 보다 바람직하다.
B는 결합 또는 링커일 수 있다. B가 링커인 경우, 이는 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, C6아릴렌 또는 C5 - 6헤테로아릴렌 또는 C6아릴렌-O- 또는 C5 - 6헤테로아릴렌-O-일 수 있다.
B가 페닐렌인 경우, 예를 들면, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 (A-B-가 4-벤조산 치환체 또는 4-벤조산 생물학적 동배체가 되도록) 1,4-페닐렌이다. B가 페닐렌-O-인 경우, 예를 들면, 1,2-페닐렌-O-, 1,3-페닐렌-O-, 1,4-페닐렌-O-로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 1,4-펜닐렌-O이다. B의 각각의 페닐렌은, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실 및 C1-4알콕시, 바람직하게는 메톡시로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 치환체 정체성(identity) 및 위치는 극성 그룹의 pKa를 미묘하게 변경시키도록 선택될 수 있음이 이해될 것이다. 적합한 유도적 또는 공명적 전자-구인성(electron-withdrawing) 또는 공여성(donating) 그룹 및 이들의 위치적 효과는 당해 분야에 공지되어 있다. 몇몇의 실시형태에서, B는 C5-6헤테로아릴렌, 예를 들면, 피리디닐렌 또는 티오푸라닐렌일 수 있고, 기술된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
예를 들면, 몇몇의 실시형태에서, A-B-는 하기로부터 선택될 수 있다:
바람직하게, A는 H- 또는 HOOC-이고, B는 결합이다.
A가 수소이고 B가 결합이고 Alk가 치환되지 않은 알킬렌인 경우, A-B-Alk-는 화학식 H3C-(CH2)n-의 알킬 쇄임이 이해될 것이다.
몇몇의 실시형태에서, Z1은 하기 화학식:
A-B-Alk-(CO)-
의 아실 그룹, 또는 하기 화학식:
A-B-Alk-(SO2)-
의 설포닐 그룹이다.
바람직하게, Z1은 하기 화학식:
A-B-알킬렌-(CO)-
의 아실 그룹이고,
여기서, A 및 B는 상기 정의된 바와 같다.
몇몇의 실시형태에서, A는 -COOH이고 B는 결합이다. 따라서, 소정의 바람직한 Z1은 화학식 HOOC-(CH2)12-22-COOH의 장-쇄의 포화된 α,ω-디카르복실산, 바람직하게는 지방족 쇄에 짝수의 탄소 원자를 갖는 장-쇄의 포화된 α,ω-디카르복실산으로부터 유도된다. 몇몇의 다른 실시형태에서, A는 H이고 B는 결합이다. 따라서, 소정의 바람직한 Z1은 화학식 HOOC-(CH2)12-22-CH3의 장-쇄의 포화된 카르복실산, 바람직하게는 지방족 쇄에 짝수의 탄소 원자를 갖는 장-쇄의 포화된 카르복실산으로부터 유도된다.
예를 들면, 이에 한정되지 않고, Z1은:
A-B-C16 - 20알킬렌-(CO)-일 수 있고, 여기서, A는 H 또는 -COOH이고 B는 결합이고, 예를 들면:
17-카르복시-헵타데카노일 HOOC-(CH2)16-(CO)-;
19-카르복시-노나데카노일 HOOC-(CH2)18-(CO)-;
옥타데카노일 H3C-(CH2)16-(CO)-;
에이코사노일 H3C-(CH2)18-(CO)-.
카르복실산 그룹은 존재하는 경우 본원에 상세하게 설명된 바와 같은 생물학적 동배체에 의해 대체될 수 있다.
그룹
Z
2
Z2는 Ψ의 아미노산 구성성분의 측쇄에 Z1을 연결하는 임의의 스페이서이다. 가장 일반적으로, Z2는, 존재하는 경우, 한 말단에 질소, 산소 또는 황 원자일 수 있는 Y에 의해 그리고 다른 말단에 결합 또는 아실(-CO-), 설피닐(-SO-), 설포닐(-SO2-)일 수 있거나 부재하는 X에 의해 결합된 스페이서이다. 따라서, Z2는 하기 화학식(---는 부착점을 나타낸다)의 스페이서일 수 있고:
여기서:
Y는 -NH, -NR, -S 또는 -O일 수 있고, 여기서, R은 보호 그룹인 알킬일 수 있거나 스페이서의 다른 부분에 링크를 형성할 수 있고, 나머지 원자가(valency)는 Z1에 링크를 형성하고;
X는 결합, CO-, SO- 또는 SO2-일 수 있고, 나머지 원자가는 Ψ의 아미노산 구성성분의 측쇄에 링크를 형성하고;
V는 Y와 X를 링크하는 2가의 유기적 모이어티이고;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 수 있다. n이 2 이상인 경우, 각각의 Y, V 및 X는 모든 다른 Y, V 및 X와 독립적이다.
따라서, Z2는 Y 및 X 그리고 Z1 및 측쇄 상의 상응하는 링크 그룹의 특성에 의존하여 각각의 측쇄에 아미드, 설핀아미드, 설폰아미드 또는 에스테르 링크에 의해 또는 아미노, 에테르 또는 티오에테르 링크에 의해 결합될 수 있다. n이 2 이상인 경우, 각각의 V는 또한 각각의 인접한 V에 기술된 바와 같은 링크에 의해 결합될 수 있다. 바람직하게, 링크는 아미드, 에스테르 또는 설폰아미드이고, 가장 바람직하게는 아미드이다. 따라서, 몇몇의 실시형태에서, 각각의 Y는 -NH 또는 -NR이고 각각의 X는 -CO 또는 SO2-이다. 가장 바람직하게, -X-는 아실(-CO-)이다.
몇몇의 실시형태에서, Z2는 화학식 -SA-, -SB-, -SA-SB- 또는 -SB-SA-의 스페이서이고, 여기서, SA 및 SB는 하기 정의되는 바와 같다.
몇몇의 실시형태에서, Z2는 -SA- 또는 -SB-SA-로부터 선택되고, 즉, [측쇄]-Z2Z1은 [측쇄]-SA-Z1 또는 [측쇄]-SB-SA-Z1이다.
그룹 S
A
SA는 단일 아미노산 잔기 또는 아미노산 유도체의 잔기, 특히, C 말단의 카르복시 모이어티의 위치에 설피닐 또는 설포닐을 갖는 아미노산 유도체 잔기이다. 추가로 또는 대안으로, 단일 아미노산 잔기는 N 말단의 질소 원자의 위치에 산소 또는 황 원자를 가질 수 있다. 바람직하게, SA는 단일 아미노산 잔기이다.
몇몇의 실시형태에서, 아미노산은 γ-Glu, α-Glu, α-Asp, β-Asp, Ala, β-Ala(3-아미노프로판산), Dapa(2,3-디아미노프로피온산), Dab(2,4-디아미노부탄산) 및 Gaba(4-아미노부탄산)로부터 선택될 수 있다. 1개 초과의 카르복실산 또는 아미노 모이어티가 존재하는 경우, 연결부는 적절하게 임의의 모이어티에 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 잔기 내에 결합되지 않은 임의의 카르복실산 또는 아미노 잔기는 유리 상태, 즉, 유리 카르복실산 또는 1차 아민으로서 존재할 수 있거나, 유도체화될 수 있다. 적합한 유도체화는 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 카르복실산 모이어티는 SA 아미노산 잔기 내에 에스테르로서, 예를 들면, 메틸 에스테르로서 존재할 수 있다. 아미노 모이어티는 알킬화된 아민, 예를 들면, 메틸화된 아민으로서 존재할 수 있거나 아미드 또는 카르바메이트 모이어티로서 보호될 수 있다. 다른 적합한 아미노산으로는 β-Ala(3-아미노프로판산) 및 Gaba(4-아미노부탄산) 및 유사한 ω 아미노산이 포함된다.
아미노산은 D 또는 L, 또는 라세미 또는 거울상이성체 농축된(enantioenriched) 혼합물일 수 있음이 이해될 것이다. 몇몇의 실시형태에서, 아미노산은 L-아미노산이다. 몇몇의 실시형태에서, 아미노산은 D-아미노산이다.
몇몇의 바람직한 실시형태에서, SA는 카르복실산 치환체를 갖고, γ-Glu, α-Glu, α-Asp 및 β-Asp, 및 이들의 설피닐 및 설포닐 유도체가 바람직하다. 따라서, 몇몇의 실시형태에서, 아미노산 잔기는:
여기서, -X-는 -CO-, -SO-, -SO2-이고, 바람직하게는 -CO-이고, a는 1 또는 2이며, 바람직하게는 2이다. 몇몇의 실시형태에서, 카르복실산은 에스테르이고, 아미노산 잔기는:
여기서, -X-는 -CO-, -SO-, -SO2-이고, 바람직하게는 -CO-이고, a는 1 또는 2이며, 바람직하게는 2이고, R은 C1 - 4알킬 또는 C6아릴이다. 바람직하게, R은 C1 - 4알킬이고, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 보다 바람직하게는 에틸이다.
바람직한 카르복실산을 지닌 SA 그룹은 γ-Glu이다.
바람직하게, SA는 Dapa 또는 γ-Glu로부터 선택된다. 가장 바람직하게, SA는 γ-Glu이다.
그룹
S
B
SB는 하기 일반 화학식의 링커일 수 있고:
여기서, PU는 중합체성 단위이고 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 링커 SB의 한 말단은 -NH, -NR, -S 또는 -O이고, 여기서, R은 보호 그룹인 알킬일 수 있거나 중합체성 단위의 다른 부분에 링크를 형성할 수 있고; 한편, 다른 말단은 결합 또는 CO-, SO- 또는 SO2-이다. 따라서, 각각의 중합체성 단위 PU는 Y 및 X 그리고 Z1, SA 및 Lys 상의 상응하는 링크 그룹의 특성에 의존하여 각각의 측쇄에 아미드, 설핀아미드, 설폰아미드 또는 에스테르 링크에 의해 또는 아미노, 에테르 또는 티오에테르 링크에 의해 결합될 수 있다.
몇몇의 실시형태에서, 각각의 PU는 독립적으로 하기 화학식의 단위일 수 있고:
여기서:
Y는 -NH, -NR, -S 또는 -O일 수 있고, 여기서, R은 보호 그룹인 알킬일 수 있거나 스페이서의 다른 부분에 링크를 형성할 수 있고, 나머지 원자가는 Z1에 링크를 형성하고;
X는 결합, CO-, SO- 또는 SO2-일 수 있고, 나머지 원자가는 Ψ 측쇄에 링크를 형성하고;
V는 Y와 X를 링크하는 2가의 유기적 모이어티이다.
몇몇의 실시형태에서, V는 천연 또는 비천연 아미노산의 α-탄소이고, 즉, V는 -CHRAA-이고, 여기서, RAA는 아미노산 측쇄이거나; V는 임의로 치환된 C1 - 6알킬렌이거나, V는 PEG 쇄로서도 공지되어 있는, 일련의 1개 이상의 단위의 에틸렌 글리콜을 포함하는 쇄, 예를 들면, -CH2CH2-(OCH2CH2)m-O-(CH2)p-이고, 여기서, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, p는 1, 2, 3, 4 또는 5이고; X가 CO-인 경우, p는 바람직하게는 1, 3, 4 또는 5이다. 임의의 알킬렌 치환체로는 플루오로, 메틸, 하이드록시, 하이드록시메틸 및 아미노가 포함된다.
바람직한 PU 단위로는 하기가 포함되고:
(i). 단일 아미노산 잔기: PU i;
(ii). 디펩타이드 잔기: PU ii; 및
(iii). 아미노-(PEG)m-카르복실산 잔기: PU iii,
임의의 조합 또는 순서로 존재할 수 있다. 예를 들면, SB는 PU i, PU ii 및 PU iii 각각의 1개 이상을 임의의 순서로 포함할 수 있거나, PU i, PU ii 및 PU iii 중 1개 이상의 단위만을 포함할 수 있거나, PU i 및 PU ii, PU i 및 PU iii, 또는 PU ii 및 PU iii로부터 선택되는 1개 이상의 단위를 포함할 수 있다.
(i). PU i 단일 아미노산 잔기
각각의 PU i는 임의의 천연 또는 비천연 아미노산 잔기로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 예를 들면, Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Cys, Phe, Tyr, Trp, His, Lys, Arg, Gln, Asn, α-Glu, γ-Glu, Asp, Ser, Thr, Dapa, Gaba, Aib, β-Ala, 5-아미노펜타노일, 6-아미노헥사노일, 7-아미노헵타노일, 8-아미노옥타노일, 9-아미노노나노일 및 10-아미노데카노일로부터 선택될 수 있다. 바람직하게, PU i 아미노산 잔기는 Gly, Ser, Ala, Thr 및 Cys으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 Gly 및 Ser으로부터 선택된다.
몇몇의 실시형태에서, SB는 -(PU i)n-이고, 여기서, n은 1 내지 8이고, 보다 바람직하게는 5 내지 7이고, 가장 바람직하게는 6이다. 몇몇의 바람직한 실시형태에서, SB는 -(PU i)n-이고, n은 6이고 각각의 PU i는 Gly 또는 Ser으로부터 독립적으로 선택되며, 바람직한 서열은 -Gly-Ser-Gly-Ser-Gly-Gly-이다.
(ii). PU ii 디펩타이드 잔기
각각의 PU ii는 아미드 링크에 의해 결합된 2개의 천연 또는 비천연 아미노산 잔기들을 포함하는 임의의 디펩타이드 잔기로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 바람직한 PU ii 디펩타이드 잔기로는 Gly-Gly, Gly-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala, Ala-Gly, 및 Ala-Ala, 보다 바람직하게는 Gly-Ser 및 Gly-Gly이 포함된다.
몇몇의 실시형태에서, SB는 -(PU ii)n-이고, 여기서, n은 2 내지 4이고, 보다 바람직하게는 3이고, 각각의 PU ii는 Gly-Ser 및 Gly-Gly으로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇의 바람직한 실시형태에서, SB는 -(PU ii)n-이고, n은 3이고, 각각의 PU ii는 Gly-Ser 및 Gly-Gly로부터 독립적으로 선택되고, 바람직한 서열은 -(Gly-Ser)-(Gly-Ser)-(Gly-Gly)이다.
PU i 및 PU ii 내에 입체 중심(stereogenic centre)을 갖는 아미노산은 라세미, 거울상이성체 농축된 또는 거울상이성체 순수한 아미노산일 수 있다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 아미노산 또는 각각의 아미노산은 독립적으로 L-아미노산이다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 아미노산 또는 각각의 아미노산은 독립적으로 D-아미노산이다.
(iii). PU iii 아미노-(PEG) m - 카르복실산 잔기
각각의 PU iii는 독립적으로 하기 일반 화학식의 잔기일 수 있고:
여기서, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 바람직하게는 1 또는 2이고, p는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 바람직하게는 1이다.
몇몇의 실시형태에서, m은 1이고 p는 1이고, 즉, PU iii는 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산({2-[2-아미노에톡시]에톡시}아세트산 및 H2N-PEG3-COOH로서도 공지되어 있음)의 잔기이다. 이러한 잔기는 본원에서 -PEG3-으로서도 나타낸다.
다른 보다 긴 PEG 쇄들이 또한 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 11-아미노-3,6,9-트리옥사운데칸산(H2N-PEG4-COOH 또는 -PEG4-로서도 공지되어 있음).
몇몇의 실시형태에서, SB는 -(PU iii)n-이고, 여기서, n은 1 내지 3이고, 보다 바람직하게는 2이다.
가장 바람직하게, SB는 -PEG3-PEG3-이다.
바람직한 조합
상기 선택사항들(preferences)이 독립적으로 조합되어 바람직한 -Z1 및 -Z2-Z1 모이어티를 제공할 수 있음이 이해될 것이다.
몇몇의 바람직한 Z1 및 -Z2-Z1 모이어티들을 하기에 나타낸다(각각의 경우에, ---는 Ψ의 아미노산 구성성분의 측쇄에의 부착점을 나타낸다):
(i) [17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3
(ii) [17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu
(iii) 옥타데카노일-이소Glu-Peg3-Peg3
(iv) 에이코사노일-이소Glu-Peg3-Peg3
(v) [19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3
(vi) 옥타데카노일-Dapa-Peg3-Peg3
(vii) 헥사데카노일-이소Glu
당해 분야 숙련가는 본 발명과 관련하여 사용되는 화합물을 제조하기 위한 적합한 기술을 익히 알 것이다. 적합한 화학의 예는 예를 들면, WO98/08871, WO00/55184, WO00/55119, Madsen et al.(J. Med . Chem . 2007, 50, 6126-32) 및 Knudsen et al. 2000(J. Med Chem. 43, 1664-1669)을 참조한다.
임상학적 유용성
본 발명의 화합물은 비만 및 진성 당뇨병(당뇨병)을 포함하는 대사 질환에 대한 매력적인 치료 선택을 제공할 수 있다. 당뇨병은 인슐린 분비, 인슐린 작용 또는 둘 다의 결함으로부터 초래되는 고혈당증을 특징으로 하는 대사 질환의 그룹을 포함한다. 당뇨병의 급성 징후로는 과도한 뇨 생산이 포함되고, 이는 보상적 갈증 및 증가된 수분 섭취, 흐린 시야, 설명되지 않는 체중 감소, 무기력 및 에너지 대사의 변화를 초래한다. 그러나, 2형 당뇨병에서 증상은 흔히 심각하지 않거나 부재할 수 있다. 당뇨병의 만성 고혈당증은 장기간 손상, 기능장애 및 각종 기관, 주로 눈, 신장, 신경, 심장 및 혈관의 부전과 관련되어 있다. 당뇨병은 병인적 특징에 기초하여 1형 당뇨병, 2형 당뇨병 및 임신성 당뇨병으로 분류된다. 1형 당뇨병은 전체 당뇨병 사례의 5 내지 10%를 차지하고, 인슐린-분비성 췌장 β-세포의 자가-면역 파괴에 의해 야기된다.
2형 당뇨병은 당뇨병 사례의 90 내지 95%를 차지하고, 복잡한 대사 장애의 세트의 결과이다. 그러나, 증상은 흔히 심각하지 않거나 부재할 수 있다. 2형 당뇨병은 진단학적 역치 미만의 혈장 포도당 수준을 유지하기에 불충분해지는 내인성 인슐린 생산의 결과이다.
임신성 당뇨병은 임신 동안 확인되는 임의의 정도의 포도당 불내성을 말한다.
전-당뇨병은 손상된 공복 혈당 및 손상된 포도당 불내성을 포함하고, 혈당 수준이 상승하지만 당뇨병에 대한 임상학적 진단을 위해 확립된 수준 미만인 경우에 발생하는 상태를 말한다.
2형 당뇨병 및 전-당뇨병에 걸린 사람들의 많은 비율은 복부 비만(복부 내장 기관 주변의 과도한 지방 조직), 죽종 형성 이상지질혈증(동맥벽내 플라크 축적(buildup)을 조성하는 고 트리글리세라이드, 저 HDL 콜레스테롤 및/또는 고 LDL 콜레스테롤을 포함하는 혈액 지방 장애), 상승된 혈압(고혈압), 전혈전성(prothrombotic) 상태(예를 들면, 혈액 중의 고 피브리노겐 또는 플라스미노겐 활성인자 억제제-1), 및/또는 전염증성(proinflammotory) 상태(예를 들면, 혈액 중의 상승된 C-반응성 단백질)을 포함하는 추가의 대사 위험 인자들의 높은 출현율(prevalence)로 인한 이환율 및 사망률의 증가된 위험에 처해 있다.
역으로, 비만은 진행성 전-당뇨병, 2형 당뇨병 및 예를 들면, 소정 유형의 암, 폐쇄성 수면 무호흡증 및 담낭 질환의 증가된 위험을 제공한다. 이상지질혈증은 심혈관 질환의 증가된 위험과 관련되어 있다. 고 밀도 지단백질(HDL)은, 혈장 HDL 농도와 죽상 동맥경화성 질환의 위험 사이에 역 상관관계가 존재하므로 임상학적으로 중요하다. 죽상 동맥경화성 플라크 내에 저장된 콜레스테롤의 대부분은 LDL로부터 기원하므로 저 밀도 지단백질(LDL)의 상승된 농도는 죽상 동맥경화증과 밀접하게 관련되어 있다. HDL/LDL 비는 죽상 동맥경화증 및 특히 관상 죽상 동맥경화증에 대한 임상학적 위험 지표이다.
본 발명의 내용에서 사용되는 화합물은 글루카곤-GIP-GLP1 삼원 효능제로서 작용한다. 상기 삼원 효능제는 예를 들면, 지방 대사에 대한 글루카곤의 효과와, 개선된 혈당 조절에 대한 GIP의 효과와, 예를 들면, 혈당 수준 및 음식 섭취에 대한 GLP-1의 효과를 조합할 수 있다. 따라서, 이들은 과도한 지방 조직의 제거를 가속화하고, 지속가능한 체중 감량을 유도하며, 혈당 조절을 개선시키도록 작용할 수 있다. 또한, 삼원 글루카곤-GIP-GLP1 효능제는 고 LDL-콜레스테롤과 같은 고 콜레스테롤과 같은 심혈관 위험 인자를 감소시키도록 작용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 삼원 효능제 화합물은 체중 증가를 방지하고, 체중 감량을 촉진하며, 과도한 체중을 감소시키거나, 병적 비만을 포함하는 비만을 (예를 들면, 식욕, 급식, 음식 섭취, 칼로리 섭취 및/또는 에너지 소비 및 지질분해의 조절에 의해) 치료하고, 비만 관련된 염증, 비만 관련된 담낭 질환 및 비만 유도된 수면 무호흡증을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 관련 질환 및 건강 상태를 예방하기 위한 약제학적 제제로서 (단독으로 또는 조합으로) 사용될 수 있다. 또한, 당해 화합물은 인슐린 내성, 포도당 불내성, 전-당뇨병, 증가된 공복 혈당, 2형 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증(또는 이들 대사 위험 인자들의 조합), 죽상 동맥경화증, 동맥경화증, 관상 심장 질환, 말초 동맥 질환 및 뇌졸중의 치료에 사용될 수 있다. 이들은 비만과 관련될 수 있는 모든 병태이다. 그러나, 본 발명의 내용에서 사용되는 화합물의 효과는 전체적으로 또는 부분적으로 체중에 대한 효과를 통해 매개될 수 있거나, 이들과는 독립적일 수 있다.
따라서, 삼원 효능제 화합물은 인슐린 내성, 포도당 불내성, 증가된 공복 혈당, 전-당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병 고혈압, 이상지질혈증 또는 이들의 조합을 포함하는 본원에 기술되는 질환, 장애 또는 병태 중 임의의 것의 치료 및/또는 예방을 위해 (단독으로 또는 조합으로) 사용될 수 있다. 소정 실시형태에서, 당뇨병 관련 장애는 죽상 동맥경화증, 동맥경화증, 관상 심장 질환, 말초 동맥 질환 및 뇌졸중으로부터 선택되거나; 죽종형성 이상지질혈증, 혈액 지방 장애, 상승된 혈압, 고혈압, 전혈전성 상태, 및 전염증성 상태, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 병태와 관련되어 있다. 소정 실시형태에서, 혈액 지방 장애는 고 트리글리세라이드, 저 HDL 콜레스테롤, 고 LDL 콜레스테롤, 동맥 벽내 플라크 축적, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 소정 실시형태에서, 전혈전성 상태는 혈액 중의 고 피브리노겐 수준 및 혈액 중의 고 플라스미노겐 활성인자 억제제-1 수준으로부터 선택된다. 소정 실시형태에서, 전염증성 상태는 혈액 중의 상승된 C-반응성 단백질 수준이다. 소정 실시형태에서, 비만 관련 장애는 비만 관련된 염증, 비만 관련된 담낭 질환 및 비만 유도된 수면 무호흡증으로부터 선택된다.
또한, 삼원 효능제 화합물은 골절의 증가된 위험을 포함하는 당뇨병 관련 골다공증과 관련된 질환, 장애 또는 병태 중 임의의 것의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 관찰되는 골절 위험의 증가는 골 무기질 밀도(bone mineral density)보다는 오히려 손상된 골질(bone quality)과 관련되어 있는 경향이 있다. 적어도 부분적으로 고혈당증, 신경병증 및 비타민 D 부족증의 보다 높은 발병률로 인한 관련 메커니즘은 아직 완전히 이해되어 있지 않다.
본 발명은 본 명세서에 기술되는 임상학적 적용 중 임의의 적용을 위한 의약의 제조시, 기술되는 바와 같은 삼원 효능제 화합물의 용도를 제공한다. 임의의 이러한 방법에서 사용하기 위한 화합물에 대한 참조는 그에 맞춰 이해되어야만 한다.
몇몇의 실시형태에서, 본 발명은 또한 임의로 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 본 발명의 삼원 효능제를 포함하는 치료학적 키트를 제공한다. 몇몇의 실시형태에서, 본 발명은 대상체에게 삼원 효능제를 전달하기 위한 본 발명의 삼원 효능제를 포함하는 디바이스를 제공한다.
약제학적 조성물
본 발명의 삼원 효능제 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물은 보관 또는 투여용으로 제조된 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있고, 이는 전형적으로 약제학적으로 허용되는 담체 중에 본 발명의 내용에서 사용된 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 포함한다. 몇몇의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 주사 또는 주입에 의해 투여하기에 적합한 액체로서 제형화되거나, 삼원 효능제 화합물의 서방출을 야기하도록 제형화된다.
본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 예를 들면, 투여의 경로, 치료되는 포유동물의 유형, 및 고려중인 특정 포유동물의 물리적 특성에 의존할 것이다. 이러한 양을 측정하기 위한 이들 인자 및 이들의 관계는 의학 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 이러한 양 및 투여 방법은 최적 효능을 달성하도록 조정될 수 있고, 의학 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있는 체중, 식이, 병행 의약 및 다른 인자들과 같은 인자들에 의존할 수 있다. 사람용으로 가장 적절한 용량 크기 및 투약 용법은 본 발명에 의해 수득된 결과에 의해 안내될 수 있고, 적절하게 설계된 임상 시험에서 확인될 수 있다.
유효 용량 및 치료 프로토콜은 실험실 동물에서 저 용량으로 출발한 후 효과를 모니터링하면서 용량을 증가시키고, 또한 투약 용법을 전신적으로 변화시킴으로써 측정할 수 있다. 제공된 대상체에 대한 최적의 용량을 측정하는 경우 다수의 인자들이 임상의에 의해 고려될 수 있다. 이러한 고려사항은 숙련가에게 공지되어 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 표준 약제학적 담체 중 임의의 것을 포함한다. 치료학적 용도를 위한 약제학적으로 허용되는 담체는 약제 분야에 익히 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)]에 기술되어 있다. 예를 들면, 약산성 또는 생리학적 pH의 멸균 염수 및 포스페이트-완충된 염수를 사용할 수 있다. 적합한 pH 완충제는 예를 들면, 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 말레이트, 트리스/하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS), N-트리스(하이드록시메틸)메틸-3-아미노프로판설폰산(TAPS), 중탄산 암모늄, 디에탄올아민, 소정 실시형태에서 바람직한 완충제일 수 있는 히스티딘, 아르기닌, 라이신, 또는 아세테이트 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 당해 용어는 사람을 포함하는 동물에서 사용하기 위한 US 약전에 나열된 임의의 제제를 추가로 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 당해 화합물의 염을 말한다. 염으로는 예를 들면, 산 부가염 및 염기성 염과 같은 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다. 산 부가염의 예로는 염화수소염, 시트레이트염 및 아세테이트염이 포함된다. 염기성 염의 예로는 양이온이 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘과 같은 알칼리 토금속, 및 암모늄 이온 +N(R3)3(R4)(여기서, R3 및 R4는 임의로 치환된 C1-6-알킬, 임의로 치환된 C2-6-알케닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로 독립적으로 지정된다)로부터 선택되는 염이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 염의 다른 예는 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", 17th edition. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985 및 보다 최신판] 및 문헌[the Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology]에 기술되어 있다.
"치료"는 유리하거나 바람직한 임상학적 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적을 위해, 유리하거나 바람직한 임상학적 결과는, 검출 가능하거나 검출 불가능한지에 관계없이, 증상의 완화, 질환 정도의 축소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지체 또는 지연, 질환 상태의 개선 또는 일시적 완화, 및 차도(부분적으로 또는 전체적으로)를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, "치료"는 치료를 투여받지 않은 경우에 예측된 생존과 비교하여 연장된 생존을 의미할 수 있다. "치료"는 장애의 병리의 발달을 예방하거나 변경시킬 의도로 수행되는 개입이다. 따라서, "치료"는 소정 실시형태에서 치료학적 치료 및 예방 또는 방지 척도 둘 다를 말한다. 치료를 필요로 하는 이들로는, 장애가 예방되어야 하는 이들 및 이미 장애를 가진 이들이 포함된다. 치료는 치료의 부재와 비교하는 경우 병리 또는 증상의 증가(예를 들면, 체중 증가, 고혈당증)를 저해하거나 감소시킴을 의미하고, 관련 병태의 완전한 중지를 내포하는 것을 반드시 의미하는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 단위 용량형 중에 존재할 수 있다. 이러한 형태에서, 당해 조성물은 적절한 양의 활성 구성성분을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 용량형은 패키징된 제제일 수 있으며, 당해 패키지는 구별가능한 양의 제제, 예를 들면, 패키징된 정제, 캡슐제, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말제를 함유한다. 또한, 단위 용량형은 캡슐제, 카쉐제(cachet), 또는 정제 자체일 수 있거나, 이는 이들 패키징된 형태 중 적절한 수의 임의의 것일 수 있다. 이는 예를 들면, 주사 펜 형태의 주사가능한 단일 용량형으로 제공될 수 있다. 조성물은 임의의 적합한 경로 및 투여 수단을 위해 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제로는 경구, 직장, 비강 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 및 경피 포함) 투여에 적합한 제형으로 사용되는 것들이 포함된다. 제형은 편리하게는 단위 용량형으로 제시될 수 있고 약제 분야에 익히 공지되어 있는 방법 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 피하 또는 경피 투여 방식은 본원에 기술된 소정의 화합물에 특히 적합할 수 있다.
병용 치료요법
소정의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 비만, 이상지질혈증 또는 고혈압의 치료를 위한 적어도 하나의 다른 제제와의 병용 치료요법의 일부로서 투여될 수 있다.
이러한 경우, 적어도 2개의 활성제는 함께 또는 별도로, 및 동일한 약제학적 제형의 일부로서 또는 별개의 제형으로서 제공될 수 있다. 따라서, 삼원 효능제 화합물(또는 이의 염 또는 용매화물)은 메트포르민, 설포닐우레아, 글리니드, DPP-IV 저해제, 글리타존 또는 인슐린을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아닌 항당뇨병 제제와 함께 사용될 수 있다. 소정 실시형태에서, 당해 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물은 적당한 혈당 조절을 달성하기 위해, 인슐린, DPP-IV 저해제, 설포닐우레아 또는 메트포르민, 특히 설포닐우레아 또는 메트포르민과 함께 사용된다. 소정의 바람직한 실시형태에서, 당해 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물은 적당한 혈당 조절을 달성하기 위해 인슐린 또는 인슐린 유사체와 함께 사용된다. 인슐린 유사체의 예로는 Lantus®, NovoRapid®, Humalog®, NovoMix®, Actraphane HM®, Levemir® 및 Apidra®가 포함되지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
소정의 실시형태에서, 삼원 효능제 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물은 글루카곤-유사 펩타이드 수용체 1 효능제, 펩타이드 YY 또는 이의 유사체, 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 리파제 저해제, 멜라노코르틴 수용체 4 효능제 또는 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1 길항제를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아닌 하나 이상의 항-비만제와 함께 추가로 사용될 수 있다.
소정 실시형태에서, 삼원 효능제 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물은 안지오텐신-전환 효소 저해제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 이뇨제, 베타-차단제 또는 칼슘 채널 차단제를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아닌 항-고혈압제와 함께 사용될 수 있다.
소정 실시형태에서, 삼원 효능제 화합물 또는 이의 염은 스타틴, 피브레이트, 니아신 및/또는 콜레스테롤 흡수 저해제를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아닌 항-이상지질혈증제와 함께 사용될 수 있다.
핵산, 벡터 및 숙주 세포
본 발명은 화학식 I의 서열 X1 내지 X30을 갖는 펩타이드를 암호화하는 핵산을 추가로 제공한다. 또한, 본 발명의 핵산을 펩타이드의 발현, 예를 들면, 전사 및 번역을 지시하도록 적합한 조절 요소와 작동가능한 링크로 포함하는 발현 작제물(발현 벡터로서도 공지되어 있음)도 제공된다. 또한, 본 발명은 핵산 또는 발현 작제물을 포함하고 상기 펩타이드를 발현할 수 있고 임의로 분비할 수 있는 숙주 세포를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 생산하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 위에서 기술된 숙주 세포를 상기 화합물을 발현시키는데 적합한 조건 하에서 배양하고 이렇게 생산된 상기 화합물을 정제하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 의학적 치료, 특히, 본 명세서의 다른 곳에서 논의되는 대사 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한, 상기 기술된 바와 같은 핵산 분자, 발현 벡터 또는 숙주 세포를 제공한다.
본 발명의 화합물의 합성
핵산 분자는 화학식 I의 아미노산 서열 X1 내지 X30 또는 본 발명의 화합물의 전구체인 펩타이드를 암호화할 수 있다.
전형적으로, 이러한 핵산 서열은 발현 작제물로서 제공될 것이고, 여기서, 암호화 핵산은 이의 발현을 지시하는 적절한 제어 서열과 기능적으로 연계되어 있다. 발현 작제물은 전구체를 발현(및 또한 임의로 분비)할 수 있는 숙주 세포와 관련하여 또는 세포-불포함 발현 시스템에서 제공될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 삼원 효능제의 생산 방법을 제공하고, 상기 방법은 삼원 효능제의 아미노산 전구체를 발현시키고 상기 전구체를 변형시켜 삼원 효능제를 제공함을 포함한다. 상기 변형은 친지성 모이어티를 도입하기 위한 위치 Ψ에 존재하는 Lys, Arg 또는 Cys 잔기의 화학적 변형, (예를 들면, 비-천연 발생 아미노산 잔기를 도입하기 위한) N-말단 또는 C-말단의 변형 및/또는 분자 내의 임의의 다른 아미노산 측쇄의 변형을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 표준 펩타이드 합성 방법에 의해, 예를 들면, 표준 고체-상 또는 액체-상 방법에 의해, 또는 단계별로 또는 단편 어셈블리, 및 최종 펩타이드 화합물 생성물의 단리 및 정제에 의해, 또는 재조합 및 합성 방법의 임의의 조합에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 펩타이드 화합물은 고체-상 또는 액체-상 펩타이드 합성 수단에 의해 합성하는 것이 바람직할 수 있다. 이와 관련하여, WO 98/11125 또는 특히 문헌[Fields, G.B. et al., "Principles and Practice of Solid-Phase Peptide Synthesis"; in: Synthetic Peptides, Gregory A. Grant (ed.), Oxford University Press (2nd edition, 2002)] 및 본원의 합성 실시예를 참조할 수 있다.
실시예
다음의 실시예는 본 발명의 소정 실시형태를 입증한다. 그러나, 이들 실시예는, 이들이 본 발명의 조건 및 범위에 대해 전체적으로 정의되는 것을 의도하거나 주장하는 것은 아닌 것으로 이해되어야 한다. 실시예는 달리 상세히 설명하지 않는 한 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있고 통상적인 표준 기술을 사용하여 수행하였다. 다음의 실시예는 나열의 목적으로만 제시되며, 임의의 방식으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본원에 언급된 모든 공보, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별 공보, 특허 또는 특허 출원이 이의 전문을 인용에 의해 포함된 것으로 구체적으로 및 개별적으로 나타낸 경우와 동일한 정도로 이의 전문이 본원에 인용에 의해 포함된다.
실시예
1
본 발명에서 사용되는 방법은 달리 명백하게 나타내는 경우를 제외하고는 하기에 기술된다.
아실화된
삼원
효능제의 일반적인 합성
표준 Fmoc 화학을 사용하여 CEM 리버티 펩타이드 합성기(CEM Liberty Peptide Synthesizer) 상에서 고체 상 펩타이드 합성을 수행하였다. TentaGel S Ram 수지(1g; 0.25mmol/g)을 사용하기 전에 NMP(10ml) 중에서 팽윤시켰고, DCM 및 NMP를 사용하여 튜브와 반응 용기 사이를 이동시켰다.
커플링
NMP/DMF/DCM(1:1:1; 0.2M; 5ml) 중 Fmoc-아미노산을 CEM 디스커버 초음파 유닛 내의 수지에 COMU/NMP(0.5M; 2ml) 및 DIPEA/DMF(2.0M; 1ml)과 함께 첨가하였다. 커플링 혼합물에 질소를 버블링(bubbling)하면서 상기 혼합물을 75℃에서 5분 동안 가열하였다. 이어서, 상기 수지를 DMF(4 x 10ml)로 세척하였다.
탈보호
초기 탈보호를 위해 상기 수지에 피페리딘/NMP(20%; 10ml)를 첨가하였고 상기 혼합물을 초음파(30초; 40℃)로 가열하였다. 상기 반응 용기를 배수하였고, 피페리딘/DMF의 제2부분(20%; 10ml)을 첨가하였고 다시 가열(75℃; 3분)하였다. 이어서, 상기 수지를 NMPF(6 x 10ml)로 세척하였다.
측쇄
아실화
Fmoc-Lys(ivDde)-OH 또는 대안으로는 직각의 측쇄 보호 그룹을 가진 다른 아미노산을 아실화 위치에 도입하였다. 이어서, 펩타이드 백본의 N-말단은, Boc2O을 사용하거나 대안으로는 Boc-보호된 아미노산을 마지막 커플링에서 사용함으로써 Boc-보호되었다. 펩타이드가 여전히 수지에 부착되어 있는 한, 직각의 측쇄 보호 그룹은 NMP 중의 새롭게 제조된 하이드라진 수화물(2 내지 4%)을 2 x 15분 동안 사용하여 선택적으로 개열시켰다. 우선 보호되지 않은 라이신 측쇄를 Fmoc-Glu-OtBu 또는 다른 스페이서 아미노산과 커플링하였고, 이를 피페리딘으로 탈보호하였고, 상기 기술된 바와 같이 펩타이드 커플링 방법을 이용하여 친지성 모이어티로 아실화하였다. 사용된 약어는 다음과 같다:
COMU: 1-[(1-(시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)-디메틸아미노-모르폴리노메틸렌)]메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트
ivDde: 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)3-메틸-부틸
Dde: 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)-에틸
DCM: 디클로로메탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
EtOH: 에탄올
Et20: 디에틸 에테르
HATU: N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄암모늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드
MeCN: 아세토니트릴
NMP: N-메틸피롤리돈
TFA: 트리플루오로아세트산
TIS: 트리이소프로필실란
개열
상기 수지를 EtOH(3 x 10ml) 및 Et20(3 x 10ml)로 세척하였고 실온(r.t.)에서 항량으로 건조시켰다. TFA/TIS/물(95/2.5/2.5; 40ml, 2h; r.t.)로의 처리에 의해 상기 수지로부터 조 펩타이드(crude peptide)를 개열시켰다. 대부분의 TFA를 감압 하에 제거하였고 상기 조 펩타이드가 침전되었고 디에틸에테르로 3회 세척하였고 실온에서 항량으로 건조시켰다.
조
펩타이드의
HPLC
정제
조 펩타이드를 C-18 컬럼(5cm; 10μm) 및 분획 수집기가 장착된 PerSeptive Biosystems VISION Workstation을 사용하여 분취용(preparative) 역상 HPLC에 의해 90% 초과로 정제하였고, 완충제 A(0.1% TFA, aq.) 및 완충제 B(0.1% TFA, 90% MeCN, aq.)의 농도구배를 사용하여 35ml/분으로 실행시켰다. 분획을 분석적 HPLC 및 MS로 분석하였고 관련 분획을 혼주(pooling)시켰고 감압 동결건조시켰다. 최종 생성물을 HPLC 및 MS에 의해 특성확인하였다.
합성된 화합물을 표 1에 나타낸다.
실시예
2
사람
GIP
수용체(
GIP
-R), GLP-1 수용체(GLP-1-R) 및 글루카곤 수용체(
GCG
-R) 활성 검정
본 발명의 펩타이드 접합체의 시험관내 효과는 본 발명에서 요약한 바와 같이 제조사의 지침에 따라 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)로부터의 AlphaSceen® cAMP 키트를 사용하여, GIP, GLP1 또는 이들의 유사체에 의한 각각의 수용체의 자극 후 cAMP의 도입을 측정함으로써 평가하였다. 간략하게, 사람 GIP R, GLP-1R 또는 GCG R을 발현하는 HEK293 세포(사람 GIP R, GLP-1 R 또는 GCG R에 대한 cDNA의 형질감염 및 안정한 클론의 선택을 통해 생성된 안정한 세포주)를 0.01% 폴리-L-라이신이 피복된 96-웰 미세역가 플레이트에 30,000세포/웰로 씨딩(seeding)하였고, 200μl의 성장 배지(DMEM, 10% FCS, 페니실린(100IU/ml), 스트렙토마이신(100㎍/ml)) 중의 배양물로 1일 동안 성장시켰다. 분석 당일에, 성장 배지를 제거하였고 세포를 150μl의 Tyrode 완충제[Tyrode 염(9.6g/l), 10mM HEPES, pH 7.4]으로 1회 세척하였다. 이어서, 증가하는 농도의 대조군 및 시험 화합물을 함유하는 100μl의 검정 완충제(0.1% W/V 알칼리-처리된 카제인 및 티로이드 완충제 중의 100μM IBMX)에서 세포를 37℃에서 15분 동안 항온배양하였다. 상기 검정 완충제를 제거하였고 세포를 웰당 80μl의 용해 완충제(0.1% w/v BSA, 5mM HEPES, 0.3% v/v Tween-20)에서 용해시켰다. 각각의 웰로부터 10μl의 용해된 세포를 384-웰 플레이트로 이동시켰고 15μl의 비드-믹스(검정 완충제 중의 1 단위/15μl의 항-cAMP 억셉터 비드(Acceptor Bead), 1 단위/15μl의 도너 비드(Donor Bead), 및 1 단위/15μl의 비오티닐화된 cAMP)와 혼합하였다. 플레이트를 혼합하였고 실온의 암소에서 1시간 동안 항온배양한 후 Envision™ 플레이트 판독기(Perkin-Elmer)를 사용하여 측정하였다.
0.1%(v/v) DMSO를 함유하는 KRBH 완충제로 제조된 cAMP 표준 곡선을 이용하여 상기 결과들을 cAMP 농도로 변환시켰다. 곡선 맞춤 프로그램 XLfit를 이용하여 얻어진 cAMP 곡선을 로그 (시험 화합물 농도)에 대한 절대 cAMP 농도(nM)로서 플로팅하였고 분석하였다.
수용체에 대한 각각의 시험 화합물의 효력 및 효능제 활성 둘 다를 설명하기 위해 계산된 파라미터들은:
EC50, 시험 화합물의 효력을 반영하는 cAMP의 최대 상승 수준의 절반을 초래하는 농도였다. 결과는 표 2 및 표 2b에 요약한다. 가장 종합적인 데이터는 표 2b에 요약된다.
[표 2b]
본 발명의 예시된 화합물은 천연 글루카곤의 활성에 가까운 GCG-R에서의 활성을 가질 것임이 예상된다. 동시에, 이들은 1nM 미만의 EC50 웰을 갖는 강한 GLP-1-R 활성화를 나타낼 것임이 예상된다. 마찬가지로, 이들 펩타이드는 또한 강한 GIP-R 활성 및 1nM 미만 또는 1nM 바로 위의 EC50을 나타낼 것임이 예상된다.
실시예
3
마우스에서의 선택된 화합물들의 약동학
방법
C57BL/6J 마우스(대략 25g의 체중을 갖는 수컷)에게 시험할 각각의 펩타이드의 단일 정맥내(i.v.) 볼루스를 제공하였다.
선택된 화합물의 투여(100 또는 200nmol/kg) 후, 혈액 샘플을 투약-후 0.08, 0.17, 0.5, 1, 4, 8, 16 및 24시간째에 채취하였다. 혈액 샘플은 설하 방혈에 의해 채취하였다. 투약 비히클은 만니톨을 함유하는 포스페이트 완충제(pH 7.5)였다.
각각의 샘플링 시점에서, 2마리의 마우스로부터 샘플을 채취하였고, 즉, 각각의 화합물에 대해 16마리의 마우스가 포함되었다. 혈액 샘플링 직후에 마우스를 경추 파열(cervical dislocation)에 의해 안락사시켰다. 혈장 샘플을 고체 상 추출(SPE) 또는 단백질 침전 후 액체 크로마토그래피 질량 분광법(LC-MS/MS)에 의해 분석하였다. Phoenix WinNonlin 6.3에서의 비-구획적 접근법을 이용한 약동학적 파라미터의 계산을 위해 평균 혈장 농도를 사용하였다. 혈장 말단 제거 반감기(T½)는 ln(2)/λz로서 측정하였고, 여기서, λz는 종료 페이즈 동안 시간 프로파일에 대한 로그 농도의 로그 선형 회귀의 기울기 크기이다. 그 결과는 표 3에 요약한다.
SEQUENCE LISTING
<110> ZEALAND PHARMA A/S
<120> GLUCAGON-GLP-1-GIP TRIPLE AGONIST COMPOUNDS
<130> GRF/FP7076409
<150> US 61/900,933
<151> 2013-11-06
<160> 114
<170> KopatentIn 3.0
<210> 1
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 1
Tyr Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Arg Ala
20 25
<210> 2
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(Hexadecanoyl-isoGlu)
<400> 2
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala
20 25
<210> 3
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 3
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Arg Ala
20 25
<210> 4
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> SITE
<222> (16)..(16)
<223> Lys(Hexadecanoyl-isoGlu)
<400> 4
Tyr Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Arg Ala
20 25
<210> 5
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 5
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala
20 25
<210> 6
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 6
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Lys Ala Ala Arg Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala
20 25
<210> 7
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 7
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Leu Asp Ser
1 5 10 15
Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala
20 25
<210> 8
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 8
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Ser
1 5 10 15
Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala
20 25
<210> 9
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 9
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala
20 25
<210> 10
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 10
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala
20 25
<210> 11
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 11
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1 5 10 15
Lys Ala Ala His Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ser Ala
20 25
<210> 12
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 12
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Arg Ala
20 25
<210> 13
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 13
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 14
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 14
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala
20 25
<210> 15
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 15
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
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20 25
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<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 16
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
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20 25
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<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
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Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Ser
1 5 10 15
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20 25
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<211> 29
<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 18
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala
20 25
<210> 19
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
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Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala
20 25
<210> 20
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Aib
<400> 20
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala
20 25
<210> 21
<211> 29
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<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
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Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Lys Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala
20 25
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<211> 29
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<220>
<223> Synthetic construct
<220>
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<220>
<221> SITE
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<211> 29
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<220>
<223> Synthetic construct
<220>
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<220>
<221> SITE
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Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
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Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala
20 25
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<211> 29
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<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
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<400> 24
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala
20 25
<210> 25
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
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Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
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20 25
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<211> 29
<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(Hexadecanoyl-isoGlu)
<400> 26
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Arg Ala
20 25
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<211> 29
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<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
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<400> 27
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
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20 25
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
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<400> 28
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
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20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 29
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
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<400> 29
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Asp Phe Val Glu Trp Leu Glu Ser Ala
20 25
<210> 30
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(Hexadecanoyl-isoGlu)
<400> 30
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Glu Ser Ala
20 25
<210> 31
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
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<400> 31
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1 5 10 15
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20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
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<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
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20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
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<400> 33
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 34
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
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<400> 34
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 35
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
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<400> 35
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 36
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
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<400> 36
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1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 37
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
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<400> 37
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 38
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
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<400> 38
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
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Lys Ala Ala Lys Glu Phe Ile Glu Trp Leu Glu Ser Ala
20 25
<210> 39
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 39
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Ile Glu Trp Leu Glu Ser Ala
20 25
<210> 40
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Ac4c
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys([19-carboxy-nonadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 40
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Ile Glu Trp Leu Glu Ser Ala
20 25
<210> 41
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> Aib
<400> 41
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Arg Ala Phe Val Asn Trp Leu Val Ala Ala Lys Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 42
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(Octadecanoyl-Dapa-Peg3-Peg3)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> Aib
<400> 42
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Arg Ala Phe Val Asn Trp Leu Val Ala Ala Lys Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 43
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys([19-carboxy-nonadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> Aib
<400> 43
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Arg Ala Phe Val Asn Trp Leu Val Ala Ala Lys Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 44
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 44
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25 30
<210> 45
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(Octadecanoyl-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 45
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25 30
<210> 46
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys([19-carboxy-nonadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 46
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25 30
<210> 47
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(Octadecanoyl-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 47
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25 30
<210> 48
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Ac4c
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys([19-carboxy-nonadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 48
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25 30
<210> 49
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(Octadecanoyl-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 49
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Arg Ala
20 25
<210> 50
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 50
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Arg Ala
20 25
<210> 51
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Ac4c
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys([19-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 51
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 52
<211> 40
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct: Glucagon-GLP-1-GIP triple agonist compound -
General formula I of PCT/EP2014/073971
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Aib, Gly, Ala, D-Ala, Ser, N-Me-Ser, Ac3c, Ac4c or Ac5c
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> Xaa is Tyr or Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> Xaa is Lys, Ile or Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn
or Cys in which the side chain is conjugated to a lipophilic
substituent
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> Xaa is Ala, Tyr or Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (15)..(15)
<223> Xaa is Asp or Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(16)
<223> Xaa is Ser, Glu, Lys or Psi, wherein Psi is a residue of Lys,
Arg, Orn or Cys in which the side chain is conjugated to a
lipophilic substituent
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Lys or Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or
Cys in which the side chain is conjugated to a lipophilic
substituent
<220>
<221> VARIANT
<222> (19)..(19)
<223> Xaa is Gln or Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> (20)..(20)
<223> Xaa is Lys, His, Arg or Psi, wherein Psi is a residue of Lys,
Arg, Orn or Cys in which the side chain is conjugated to a
lipophilic substituent
<220>
<221> VARIANT
<222> (21)..(21)
<223> Xaa is Ala, Asp or Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (23)..(23)
<223> Xaa is Val or Ile
<220>
<221> VARIANT
<222> (24)..(24)
<223> Xaa is Asn, Glu or Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn
or Cys in which the side chain is conjugated to a lipophilic
substituent
<220>
<221> VARIANT
<222> (27)..(27)
<223> Xaa is Leu, Glu or Val
<220>
<221> VARIANT
<222> (28)..(28)
<223> Xaa is Ala, Ser, Arg or Psi, wherein Psi is a residue of Lys,
Arg, Orn or Cys in which the side chain is conjugated to a
lipophilic substituent
<220>
<221> VARIANT
<222> (29)..(29)
<223> Xaa is Aib, Ala, Gln or Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (30)..(30)
<223> May be present or absent. If present, Xaa is Lys or Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (31)..(40)
<223> Y1, which may be present or absent. If present, up to 2 residues
may be absent, and Y1 is SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO:
55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, or SEQ ID NO: 58
<400> 52
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Xaa Xaa Leu Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
20 25 30
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
35 40
<210> 53
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct: Y1 of SEQ ID NO: 52
<400> 53
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
1 5 10
<210> 54
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct: Y1 of SEQ ID NO: 52
<400> 54
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Ser
1 5
<210> 55
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct: Y1 of SEQ ID NO: 52
<400> 55
Lys Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
1 5 10
<210> 56
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct: Y1 of SEQ ID NO: 52
<400> 56
Lys Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Ser
1 5
<210> 57
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct: Y1 of SEQ ID NO: 52
<400> 57
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
1 5
<210> 58
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct: Y1 of SEQ ID NO: 52
<400> 58
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Ser
1 5
<210> 59
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(16)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<400> 59
Tyr Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Arg Ala
20 25
<210> 60
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<400> 60
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Xaa Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala
20 25
<210> 61
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<400> 61
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Xaa Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala
20 25
<210> 62
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<400> 62
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Xaa Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala
20 25
<210> 63
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<400> 63
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala
20 25
<210> 64
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(16)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<400> 64
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala
20 25
<210> 65
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<400> 65
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Xaa Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala
20 25
<210> 66
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<400> 66
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Xaa Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25 30
<210> 67
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<400> 67
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Glu Ser Ala
20 25
<210> 68
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<400> 68
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Lys Asp Phe Val Glu Trp Leu Glu Ser Ala
20 25
<210> 69
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<400> 69
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Glu Ser Ala
20 25
<210> 70
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<400> 70
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Glu Trp Leu Glu Ser Ala
20 25
<210> 71
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<400> 71
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Xaa Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Arg Ala
20 25
<210> 72
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<400> 72
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Xaa Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Arg Ala
20 25
<210> 73
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> Aib
<400> 73
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Xaa Ala Gln Arg Ala Phe Val Asn Trp Leu Val Ala Ala
20 25
<210> 74
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Ac4c
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<400> 74
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Glu Trp Leu Glu Ser Ala
20 25
<210> 75
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Ac4c
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<400> 75
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Xaa Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln
20 25
<210> 76
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Ac4c
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<400> 76
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Xaa Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln
20 25
<210> 77
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<400> 77
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Xaa Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln
20 25
<210> 78
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<400> 78
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Xaa Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 79
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<400> 79
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 80
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<400> 80
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Xaa Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 81
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<400> 81
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Xaa Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25 30
<210> 82
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> Aib
<400> 82
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Xaa Ala Gln Arg Ala Phe Val Asn Trp Leu Val Ala Ala Lys Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 83
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Ac4c
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<400> 83
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Xaa Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25 30
<210> 84
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Ac4c
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<400> 84
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Xaa Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 85
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Lys(Hexadecanoyl-isoGlu)
<400> 85
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala
20 25
<210> 86
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(Octadecanoyl-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 86
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala
20 25
<210> 87
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 87
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala
20 25
<210> 88
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 88
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln
20 25
<210> 89
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu)
<400> 89
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln
20 25
<210> 90
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(Octadecanoyl-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 90
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln
20 25
<210> 91
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (16)..(16)
<223> Lys(eicosanoyl-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 91
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln
20 25
<210> 92
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 92
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln
20 25
<210> 93
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(Octadecanoyl-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 93
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln
20 25
<210> 94
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (16)..(16)
<223> Lys([19-carboxy-nonadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 94
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln
20 25
<210> 95
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (16)..(16)
<223> Lys(Octadecanoyl-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 95
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln
20 25
<210> 96
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (16)..(16)
<223> Lys(Octadecanoyl-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 96
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Arg Ala
20 25
<210> 97
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (16)..(16)
<223> Lys([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 97
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Arg Ala
20 25
<210> 98
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (16)..(16)
<223> Lys(Octadecanoyl-isoGlu-Peg3-Peg3)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> Aib
<400> 98
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ala Gln Arg Ala Phe Val Asn Trp Leu Val Ala Ala
20 25
<210> 99
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (16)..(16)
<223> Lys(Octadecanoyl-Dapa-Peg3-Peg3)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> Aib
<400> 99
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ala Gln Arg Ala Phe Val Asn Trp Leu Val Ala Ala
20 25
<210> 100
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys([19-carboxy-nonadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> Aib
<400> 100
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Arg Ala Phe Val Asn Trp Leu Val Ala Ala
20 25
<210> 101
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Ac4c
<220>
<221> SITE
<222> (16)..(16)
<223> Lys([19-carboxy-nonadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 101
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln
20 25
<210> 102
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Ac4c
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(19-carboxy-heptadecanoyl-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 102
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln
20 25
<210> 103
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys(Hexadecanoyl-isoGlu)
<400> 103
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 104
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (16)..(16)
<223> Lys(eicosanoyl-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 104
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser Ser
20 25 30
Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 105
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (16)..(16)
<223> Lys([19-carboxy-nonadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 105
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 106
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (16)..(16)
<223> Lys(Octadecanoyl-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 106
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 107
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (16)..(16)
<223> Lys(Octadecanoyl-isoGlu-Peg3-Peg3)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> Aib
<400> 107
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ala Gln Arg Ala Phe Val Asn Trp Leu Val Ala Ala Lys Pro Ser Ser
20 25 30
Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 108
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (16)..(16)
<223> Lys(Octadecanoyl-Dapa-Peg3-Peg3)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> Aib
<400> 108
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ala Gln Arg Ala Phe Val Asn Trp Leu Val Ala Ala Lys Pro Ser Ser
20 25 30
Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 109
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Ac4c
<220>
<221> SITE
<222> (16)..(16)
<223> Lys([19-carboxy-nonadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 109
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 110
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Psi, wherein Psi is a residue of Lys, Arg, Orn or Cys in
which the side chain is conjugated to a lipophilic substituent
<400> 110
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Xaa Ala Gln Arg Ala Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln
20 25
<210> 111
<211> 466
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 111
Met Thr Thr Ser Pro Ile Leu Gln Leu Leu Leu Arg Leu Ser Leu Cys
1 5 10 15
Gly Leu Leu Leu Gln Arg Ala Glu Thr Gly Ser Lys Gly Gln Thr Ala
20 25 30
Gly Glu Leu Tyr Gln Arg Trp Glu Arg Tyr Arg Arg Glu Cys Gln Glu
35 40 45
Thr Leu Ala Ala Ala Glu Pro Pro Ser Gly Leu Ala Cys Asn Gly Ser
50 55 60
Phe Asp Met Tyr Val Cys Trp Asp Tyr Ala Ala Pro Asn Ala Thr Ala
65 70 75 80
Arg Ala Ser Cys Pro Trp Tyr Leu Pro Trp His His His Val Ala Ala
85 90 95
Gly Phe Val Leu Arg Gln Cys Gly Ser Asp Gly Gln Trp Gly Leu Trp
100 105 110
Arg Asp His Thr Gln Cys Glu Asn Pro Glu Lys Asn Glu Ala Phe Leu
115 120 125
Asp Gln Arg Leu Ile Leu Glu Arg Leu Gln Val Met Tyr Thr Val Gly
130 135 140
Tyr Ser Leu Ser Leu Ala Thr Leu Leu Leu Ala Leu Leu Ile Leu Ser
145 150 155 160
Leu Phe Arg Arg Leu His Cys Thr Arg Asn Tyr Ile His Ile Asn Leu
165 170 175
Phe Thr Ser Phe Met Leu Arg Ala Ala Ala Ile Leu Ser Arg Asp Arg
180 185 190
Leu Leu Pro Arg Pro Gly Pro Tyr Leu Gly Asp Gln Ala Leu Ala Leu
195 200 205
Trp Asn Gln Ala Leu Ala Ala Cys Arg Thr Ala Gln Ile Val Thr Gln
210 215 220
Tyr Cys Val Gly Ala Asn Tyr Thr Trp Leu Leu Val Glu Gly Val Tyr
225 230 235 240
Leu His Ser Leu Leu Val Leu Val Gly Gly Ser Glu Glu Gly His Phe
245 250 255
Arg Tyr Tyr Leu Leu Leu Gly Trp Gly Ala Pro Ala Leu Phe Val Ile
260 265 270
Pro Trp Val Ile Val Arg Tyr Leu Tyr Glu Asn Thr Gln Cys Trp Glu
275 280 285
Arg Asn Glu Val Lys Ala Ile Trp Trp Ile Ile Arg Thr Pro Ile Leu
290 295 300
Met Thr Ile Leu Ile Asn Phe Leu Ile Phe Ile Arg Ile Leu Gly Ile
305 310 315 320
Leu Leu Ser Lys Leu Arg Thr Arg Gln Met Arg Cys Arg Asp Tyr Arg
325 330 335
Leu Arg Leu Ala Arg Ser Thr Leu Thr Leu Val Pro Leu Leu Gly Val
340 345 350
His Glu Val Val Phe Ala Pro Val Thr Glu Glu Gln Ala Arg Gly Ala
355 360 365
Leu Arg Phe Ala Lys Leu Gly Phe Glu Ile Phe Leu Ser Ser Phe Gln
370 375 380
Gly Phe Leu Val Ser Val Leu Tyr Cys Phe Ile Asn Lys Glu Val Gln
385 390 395 400
Ser Glu Ile Arg Arg Gly Trp His His Cys Arg Leu Arg Arg Ser Leu
405 410 415
Gly Glu Glu Gln Arg Gln Leu Pro Glu Arg Ala Phe Arg Ala Leu Pro
420 425 430
Ser Gly Ser Gly Pro Gly Glu Val Pro Thr Ser Arg Gly Leu Ser Ser
435 440 445
Gly Thr Leu Pro Gly Pro Gly Asn Glu Ala Ser Arg Glu Leu Glu Ser
450 455 460
Tyr Cys
465
<210> 112
<211> 463
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 112
Met Ala Gly Ala Pro Gly Pro Leu Arg Leu Ala Leu Leu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Met Val Gly Arg Ala Gly Pro Arg Pro Gln Gly Ala Thr Val Ser Leu
20 25 30
Trp Glu Thr Val Gln Lys Trp Arg Glu Tyr Arg Arg Gln Cys Gln Arg
35 40 45
Ser Leu Thr Glu Asp Pro Pro Pro Ala Thr Asp Leu Phe Cys Asn Arg
50 55 60
Thr Phe Asp Glu Tyr Ala Cys Trp Pro Asp Gly Glu Pro Gly Ser Phe
65 70 75 80
Val Asn Val Ser Cys Pro Trp Tyr Leu Pro Trp Ala Ser Ser Val Pro
85 90 95
Gln Gly His Val Tyr Arg Phe Cys Thr Ala Glu Gly Leu Trp Leu Gln
100 105 110
Lys Asp Asn Ser Ser Leu Pro Trp Arg Asp Leu Ser Glu Cys Glu Glu
115 120 125
Ser Lys Arg Gly Glu Arg Ser Ser Pro Glu Glu Gln Leu Leu Phe Leu
130 135 140
Tyr Ile Ile Tyr Thr Val Gly Tyr Ala Leu Ser Phe Ser Ala Leu Val
145 150 155 160
Ile Ala Ser Ala Ile Leu Leu Gly Phe Arg His Leu His Cys Thr Arg
165 170 175
Asn Tyr Ile His Leu Asn Leu Phe Ala Ser Phe Ile Leu Arg Ala Leu
180 185 190
Ser Val Phe Ile Lys Asp Ala Ala Leu Lys Trp Met Tyr Ser Thr Ala
195 200 205
Ala Gln Gln His Gln Trp Asp Gly Leu Leu Ser Tyr Gln Asp Ser Leu
210 215 220
Ser Cys Arg Leu Val Phe Leu Leu Met Gln Tyr Cys Val Ala Ala Asn
225 230 235 240
Tyr Tyr Trp Leu Leu Val Glu Gly Val Tyr Leu Tyr Thr Leu Leu Ala
245 250 255
Phe Ser Val Leu Ser Glu Gln Trp Ile Phe Arg Leu Tyr Val Ser Ile
260 265 270
Gly Trp Gly Val Pro Leu Leu Phe Val Val Pro Trp Gly Ile Val Lys
275 280 285
Tyr Leu Tyr Glu Asp Glu Gly Cys Trp Thr Arg Asn Ser Asn Met Asn
290 295 300
Tyr Trp Leu Ile Ile Arg Leu Pro Ile Leu Phe Ala Ile Gly Val Asn
305 310 315 320
Phe Leu Ile Phe Val Arg Val Ile Cys Ile Val Val Ser Lys Leu Lys
325 330 335
Ala Asn Leu Met Cys Lys Thr Asp Ile Lys Cys Arg Leu Ala Lys Ser
340 345 350
Thr Leu Thr Leu Ile Pro Leu Leu Gly Thr His Glu Val Ile Phe Ala
355 360 365
Phe Val Met Asp Glu His Ala Arg Gly Thr Leu Arg Phe Ile Lys Leu
370 375 380
Phe Thr Glu Leu Ser Phe Thr Ser Phe Gln Gly Leu Met Val Ala Ile
385 390 395 400
Leu Tyr Cys Phe Val Asn Asn Glu Val Gln Leu Glu Phe Arg Lys Ser
405 410 415
Trp Glu Arg Trp Arg Leu Glu His Leu His Ile Gln Arg Asp Ser Ser
420 425 430
Met Lys Pro Leu Lys Cys Pro Thr Ser Ser Leu Ser Ser Gly Ala Thr
435 440 445
Ala Gly Ser Ser Met Tyr Thr Ala Thr Cys Gln Ala Ser Cys Ser
450 455 460
<210> 113
<211> 477
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 113
Met Pro Pro Cys Gln Pro Gln Arg Pro Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Ala Cys Gln Pro Gln Val Pro Ser Ala Gln Val Met Asp Phe Leu
20 25 30
Phe Glu Lys Trp Lys Leu Tyr Gly Asp Gln Cys His His Asn Leu Ser
35 40 45
Leu Leu Pro Pro Pro Thr Glu Leu Val Cys Asn Arg Thr Phe Asp Lys
50 55 60
Tyr Ser Cys Trp Pro Asp Thr Pro Ala Asn Thr Thr Ala Asn Ile Ser
65 70 75 80
Cys Pro Trp Tyr Leu Pro Trp His His Lys Val Gln His Arg Phe Val
85 90 95
Phe Lys Arg Cys Gly Pro Asp Gly Gln Trp Val Arg Gly Pro Arg Gly
100 105 110
Gln Pro Trp Arg Asp Ala Ser Gln Cys Gln Met Asp Gly Glu Glu Ile
115 120 125
Glu Val Gln Lys Glu Val Ala Lys Met Tyr Ser Ser Phe Gln Val Met
130 135 140
Tyr Thr Val Gly Tyr Ser Leu Ser Leu Gly Ala Leu Leu Leu Ala Leu
145 150 155 160
Ala Ile Leu Gly Gly Leu Ser Lys Leu His Cys Thr Arg Asn Ala Ile
165 170 175
His Ala Asn Leu Phe Ala Ser Phe Val Leu Lys Ala Ser Ser Val Leu
180 185 190
Val Ile Asp Gly Leu Leu Arg Thr Arg Tyr Ser Gln Lys Ile Gly Asp
195 200 205
Asp Leu Ser Val Ser Thr Trp Leu Ser Asp Gly Ala Val Ala Gly Cys
210 215 220
Arg Val Ala Ala Val Phe Met Gln Tyr Gly Ile Val Ala Asn Tyr Cys
225 230 235 240
Trp Leu Leu Val Glu Gly Leu Tyr Leu His Asn Leu Leu Gly Leu Ala
245 250 255
Thr Leu Pro Glu Arg Ser Phe Phe Ser Leu Tyr Leu Gly Ile Gly Trp
260 265 270
Gly Ala Pro Met Leu Phe Val Val Pro Trp Ala Val Val Lys Cys Leu
275 280 285
Phe Glu Asn Val Gln Cys Trp Thr Ser Asn Asp Asn Met Gly Phe Trp
290 295 300
Trp Ile Leu Arg Phe Pro Val Phe Leu Ala Ile Leu Ile Asn Phe Phe
305 310 315 320
Ile Phe Val Arg Ile Val Gln Leu Leu Val Ala Lys Leu Arg Ala Arg
325 330 335
Gln Met His His Thr Asp Tyr Lys Phe Arg Leu Ala Lys Ser Thr Leu
340 345 350
Thr Leu Ile Pro Leu Leu Gly Val His Glu Val Val Phe Ala Phe Val
355 360 365
Thr Asp Glu His Ala Gln Gly Thr Leu Arg Ser Ala Lys Leu Phe Phe
370 375 380
Asp Leu Phe Leu Ser Ser Phe Gln Gly Leu Leu Val Ala Val Leu Tyr
385 390 395 400
Cys Phe Leu Asn Lys Glu Val Gln Ser Glu Leu Arg Arg Arg Trp His
405 410 415
Arg Trp Arg Leu Gly Lys Val Leu Trp Glu Glu Arg Asn Thr Ser Asn
420 425 430
His Arg Ala Ser Ser Ser Pro Gly His Gly Pro Pro Ser Lys Glu Leu
435 440 445
Gln Phe Gly Arg Gly Gly Gly Ser Gln Asp Ser Ser Ala Glu Thr Pro
450 455 460
Leu Ala Gly Gly Leu Pro Arg Leu Ala Glu Ser Pro Phe
465 470 475
<210> 114
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic linker
<400> 114
Gly Ser Gly Ser Gly Gly
1 5
Claims (36)
- 하기 일반 화학식 I을 갖는 글루카곤-GLP-1-GIP 삼원 효능제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
[화학식 I]
R1-Z-R2
상기 화학식 I에서,
R1은 H, C1-4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일, 트리플루오로아세틸 또는 pGlu이고;
R2는 -NH2 또는 -OH이고;
Z는 하기의 서열을 갖는 펩타이드이다:
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDK-K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDK-K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDK-K(옥타데카노일-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIYLD-K(에이코사노일-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALEK-K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALEK-K(옥타데카노일-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK;
Y-Aib-QGTFTSDYSIALE-K([19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK;
Y-Aib-QGTFTSDLSIALE-K(옥타데카노일-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK;
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIALE-K([19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK; 또는
Y-Ac4c-QGTFTSDYSIYLDK-K(19-카르복시-헵타데카노일-이소Glu-Peg3-Peg3) -AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS. - 제1항에 있어서,
H-Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDK-K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDK-K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-Aib-QGTFTSDYSIYLDK-K(옥타데카노일-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-Aib-QGTFTSDYSIYLD-K(에이코사노일-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-Aib-QGTFTSDYSIALEK-K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK-NH2;
H-Y-Aib-QGTFTSDYSIALEK-K(옥타데카노일-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK-NH2;
H-Y-Aib-QGTFTSDYSIALE-K([19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK-NH2;
H-Y-Aib-QGTFTSDLSIALE-K(옥타데카노일-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK-NH2;
H-Y-Ac4c-QGTFTSDYSIALE-K([19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK-NH2; 및
H-Y-Ac4c-QGTFTSDYSIYLDK-K(19-카르복시-헵타데카노일-이소Glu-Peg3-Peg3) -AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2
로부터 선택되는, 삼원 효능제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물. - 제1항 또는 제2항에 따른 삼원 효능제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 담체와의 혼합물로 포함하는, 대사 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 주사 또는 주입에 의한 투여에 적합한 액체로서 제형화되거나 상기 삼원 효능제 화합물의 서방출을 야기하도록 제형화된, 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 대사 장애가 당뇨병 또는 당뇨병 관련 장애, 또는 비만 또는 비만 관련 장애인, 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 당뇨병 관련 장애가 인슐린 내성, 포도당 불내성, 증가된 공복 혈당, 전-당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병 고혈압, 이상지질혈증, 골 관련 장애 또는 이들의 조합인, 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 당뇨병 관련 장애가 증가된 골절 위험을 포함하는 골다공증인, 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 당뇨병 관련 장애가 죽상 동맥경화증, 동맥경화증, 관상 동맥 심장 질환, 말초 동맥 질환, 뇌졸중이거나; 죽종형성 이상지질혈증(atherogenic dyslipidemia), 혈액 지방 장애, 상승된 혈압, 고혈압, 전혈전성(prothrombotic) 상태, 또는 전염증성(proinflammatory) 상태와 관련되어 있는 병태인, 약제학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 혈액 지방 장애가 고 트리글리세라이드, 저 HDL 콜레스테롤, 고 LDL 콜레스테롤, 동맥벽 내의 플라크 증강 또는 이들의 조합인, 약제학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 전혈전성 상태가 혈액 중의 고 피브리노겐 수준 또는 혈액 중의 고 플라스미노겐 활성화제 저해제-1 수준을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 전염증성 상태가, 혈액 중의 상승된 C-반응성 단백질 수준을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 비만 관련 장애가 비만 연관된 염증, 비만 연관된 담낭 질환 또는 비만 유도된 수면 무호흡이거나, 죽종형성 이상지질혈증, 혈액 지방 장애, 상승된 혈압, 고혈압, 전혈전성 상태, 및 전염증성 상태, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 병태와 관련되어 있을 수 있는, 약제학적 조성물.
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