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KR102283996B1 - 연골형성의 유도를 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

연골형성의 유도를 위한 화합물 및 방법 Download PDF

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KR102283996B1
KR102283996B1 KR1020157026707A KR20157026707A KR102283996B1 KR 102283996 B1 KR102283996 B1 KR 102283996B1 KR 1020157026707 A KR1020157026707 A KR 1020157026707A KR 20157026707 A KR20157026707 A KR 20157026707A KR 102283996 B1 KR102283996 B1 KR 102283996B1
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피터 쥐 슐츠
아납 케이 차테르지
쇼우티안 주
조슈아 파예트
홍철 윤
바이윤 양
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더 스크립스 리서치 인스티튜트
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Abstract

본원에는 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 유도에 의한 관절염 또는 관절 손상의 개선을 위한 화합물 및 조성물이 기재되어 있다.

Description

연골형성의 유도를 위한 화합물 및 방법{COMPOUNDS AND METHODS FOR INDUCING CHONDROGENESIS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 2014년 3월 15일자로 출원된 미국 출원 제61/794,094호를 우선권 주장으로 하며, 이 출원의 개시내용은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 연골형성의 유도 및 관절염 또는 관절 손상의 치료를 위한 화합물, 조성물, 제제 및 그의 용도에 관한 것이다.
골관절염(OA)은 가장 흔한 근골격계 질환을 나타낸다. 약 4천만명의 미국인이 현재 앓고 있으며, 그 수는 노령화 인구 및 기대 수명의 증가로 인하여 20년 이내에 6천만명으로 증가될 것으로 예상되며, 이는 장애의 4번째 주요 원인이 될 것이다. OA는 관절 연골(관절에 윤활 및 완충을 생성하는 세포 및 기질 포함) 및 관절 연골 아래의 연골하 골 모두를 포함한 관절의 느린 퇴행성 파괴를 특징으로 한다. 통상의 OA 치료법은 경구 NSAID 또는 선택적 시클로옥시게나제 2(COX-2) 억제제를 사용한 통증 완화, 코르티코스테로이드 및 히알루로난 등의 제제의 관절내(IA) 주사 및 수술적 접근법을 포함한다.
중간엽 줄기 세포(MSC)는 성인의 관절 연골에 존재하며, 단리시 시험관내에서 연골 세포 및 기타 중간엽 세포 계통으로 분화되도록 예정될 수 있다. 부분적으로는 성장 인자(TGF, BMP), 혈청 상태 및 세포-세포 접촉에 의하여 조절된다.
본원에서는 포유 동물의 관절에 본원에 개시된 화합물의 치료 유효량을 갖는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상의 개선 방법이 제공된다.
본원에서는 중간엽 줄기 세포를 충분량의 본원에 개시된 화합물과 접촉시켜 줄기 세포의 연골 세포로의 분화를 유도하는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화의 유도 방법이 제공된다.
한 구체예에서, 본원에서는 포유 동물의 관절에 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상의 개선 방법을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112015093777250-pct00001
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NR4R11, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
m은 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 CO2R4, CH2CO2H, CH2CO2R4 또는 임의로 치환된 페닐이며;
Y는 결합, -(CR5R6)-, -(CR7R8)(CR9R10)- 또는 -(CR7R8)(CR9R10)X-이며;
X는 O 또는 CR5R6이며;
R2는 할로, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 또는 C(=NOR4)R4이며;
각각의 R3은 H, CN, 할로, C(O)R4, CO2H, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 및 C(=NOR4)R4로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R4는 H 및 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 H, 할로, 임의로 치환된 알킬, OH, CO2R4, NR4R11 및 임의로 치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
R11은 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이되;
단,
a) Y가 결합이며, m이 0인 경우, R2는 C(O)NR4R11, (CR7R8)OR4, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 및 C(=NOR4)R4로부터 선택되며;
R2는 C(O)NH2, p-CH2OR4, p-CH(OH)CH2OH, p-CH2CH2OH 또는 p-CH2CH2CH2OH가 아니며;
b) 화합물은
Figure 112015093777250-pct00002
Figure 112015093777250-pct00003
로부터 선택되지 않는다.
또 다른 구체예에서, 본원은 포유 동물의 관절에 치료 유효량의 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상의 개선 방법을 제공한다:
<화학식 Ia>
Figure 112015093777250-pct00004
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NR4R11, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 CO2R4이며;
R2는 할로, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 또는 C(=NOR4)R4이며;
각각의 R3은 CN, 할로, C(O)R4, CO2H, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 및 C(=NOR4)R4로부터 독립적으로 선택되며;
X는 O 또는 CR5R6이며;
각각의 R4는 H 및 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 H, 할로, 임의로 치환된 알킬, OH, NR4R11 및 임의로 치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
R11은 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이되;
단, 화합물은
Figure 112015093777250-pct00005
로부터 선택되지 않는다.
또 다른 구체예에서, 본원은 포유 동물의 관절에 치료 유효량의 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상의 개선 방법을 제공한다:
<화학식 Ib>
Figure 112015093777250-pct00006
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NR4R11, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 CO2R4이며;
R2는 C(O)NR4R11, (CR7R8)OR4, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 또는 C(=NOR4)R4이며;
R3은 H이고;
X는 O 또는 CR5R6이며;
각각의 R4는 H 및 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 H, 할로, 임의로 치환된 알킬, OH, NR4R11 및 임의로 치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
R11은 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이되;
단, n이 0인 경우, R2는 C(O)NH2, p-CH2OR4, p-CH(OH)CH2OH, p-CH2CH2OH 또는 p-CH2CH2CH2OH이 아니다.
또 다른 구체예에서, 본원은 포유 동물의 관절에 치료 유효량의 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상의 개선 방법을 제공한다:
<화학식 Ic>
Figure 112015093777250-pct00007
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NR4R11, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
m은 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 CO2R4이며;
Y는 -(CR5R6)-이고;
C는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
X는 O 또는 CR5R6이며;
R2는 할로, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, SO2R4, SO2NH2, SO3H, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 또는 C(=NOR4)R4이며;
각각의 R3은 H, CN, 할로, C(O)R4, CO2H, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 및 C(=NOR4)R4로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R4는 H 및 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 H, 할로, 임의로 치환된 알킬, OH, CO2R4, NR4R11 및 임의로 치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
R11은 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이되;
단, 화합물은
Figure 112015093777250-pct00008
Figure 112015093777250-pct00009
로부터 선택되지 않는다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 중간엽 줄기 세포를 충분량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화를 유도하는 방법을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112015093777250-pct00010
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NR4R11, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
m은 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 CO2R4, CH2CO2H, CH2CO2R3 또는 임의로 치환된 페닐이며;
Y는 결합, -(CR5R6)-, -(CR7R8)(CR9R10)- 또는 -(CR7R8)(CR9R10)X-이며;
X는 O 또는 CR5R6이며;
R2는 할로, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 또는 C(=NOR4)R4이며;
각각의 R3은 H, CN, 할로, C(O)R4, CO2H, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 및 C(=NOR4)R4로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R4는 H 및 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 H, 할로, 임의로 치환된 알킬, OH, CO2R4, NR4R11 및 임의로 치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
R11은 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이되;
단,
a) Y가 결합이며, m이 0인 경우, R2는 C(O)NR4R11, (CR7R8)OR4, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 및 C(=NOR4)R4로부터 선택되며;
R2는 C(O)NH2, p-CH2OR4, p-CH(OH)CH2OH, p-CH2CH2OH 또는 p-CH2CH2CH2OH가 아니며;
b) 화합물은
Figure 112015093777250-pct00011
Figure 112015093777250-pct00012
로부터 선택되지 않는다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 중간엽 줄기 세포를 충분량의 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 접촉시키는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화를 유도하는 방법을 제공한다:
<화학식 Ia>
Figure 112015093777250-pct00013
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NR4R11, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 CO2R4이며;
R2는 할로, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 또는 C(=NOR4)R4이며;
각각의 R3은 CN, 할로, C(O)R4, CO2H, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 및 C(=NOR4)R4로부터 독립적으로 선택되며;
X는 O 또는 CR5R6이며;
각각의 R4는 H 및 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 H, 할로, 임의로 치환된 알킬, OH, NR4R11 및 임의로 치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
R11은 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이되;
단, 화합물은
Figure 112015093777250-pct00014
로부터 선택되지 않는다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 중간엽 줄기 세포를 충분량의 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화를 유도하는 방법을 제공한다:
<화학식 Ib>
Figure 112015093777250-pct00015
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NR4R11, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 CO2R4이며;
R2는 C(O)NR4R11, (CR7R8)OR4, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 또는 C(=NOR4)R4이며;
R3은 H이고;
X는 O 또는 CR5R6이며;
각각의 R4는 H 및 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 H, 할로, 임의로 치환된 알킬, OH, NR4R11 및 임의로 치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
R11은 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이되;
단, n이 4이며, R1이 H인 경우, R2는 C(O)NH2, p-CH2OR4, p-CH(OH)CH2OH, p-CH2CH2OH 또는 p-CH2CH2CH2OH가 아니다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 중간엽 줄기 세포를 충분량의 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화를 유도하는 방법을 제공한다:
<화학식 Ic>
Figure 112015093777250-pct00016
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NR4R11, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
m은 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 CO2R4이며;
Y는 -(CR5R6)-이고;
C는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
X는 O 또는 CR5R6이며;
R2는 할로, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, SO2R4, SO2NH2, SO3H, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 또는 C(=NOR4)R4이며;
각각의 R3은 H, CN, 할로, C(O)R4, CO2H, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 및 C(=NOR4)R4로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R4는 H 및 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 H, 할로, 임의로 치환된 알킬, OH, CO2R4, NR4R11 및 임의로 치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
R11은 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이되;
단, 화합물은
Figure 112015093777250-pct00017
Figure 112015093777250-pct00018
로부터 선택되지 않는다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서:
R2는 할로, C(O)R4, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, (CR7R8)OR4, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)C(O)OR4 또는 X(CR7R8)C(O)NR4R11이며;
각각의 R3은 CN, 할로, C(O)R4, CO2H, C(O)NR4R11, 알킬 또는 임의로 치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R3은 인접한 R3과 함께 또는 R2와 함께 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 특정한 실시양태에서:
R2는 F, Cl, C(O)CH3, CH3, CF3, OCH3, OEt, OPr, OCF3, OCHF2, (CR7R8)OR4, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)C(O)OR4 또는 X(CR7R8)C(O)NR4R11이며;
각각의 R3은 CN, F, Cl, C(O)CH3, CO2H, C(O)NH2, CH3, OCF3 또는 OCH3로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R3은 인접한 R3과 함께 또는 R2와 함께 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, R3은 CN, F, Cl, C(O)CH3 또는 CO2H로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 F, Cl, C(O)CH3, CH3, CF3, OCH3, OEt, OPr, OCF3 또는 CH2CH2CH2OH이다.
화학식 Ib의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서:
R2는 (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 또는 C(=NOR4)R4이며;
R3은 H이다.
특정 실시양태에서, R2는 (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11 또는 (CR7R8)NR4SO2R4이다. 특정 실시양태에서, R2는 CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CHCH3OH, CHCH3CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CHCH3OH, C(CH3)2CH2CH2OH, CH2CH2C(CH3)2OH, OCH2CH2OH, OCH2CH2OCH3 또는 OCH2CH2NH2이다. 특정 실시양태에서, R2는 (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4 또는 X(CR7R8)C(O)NR4R11이다. 특정 실시양태에서, R2는 CH2C(O)CH3, CH2C(O)NH2, CH2CH2C(O)CH3 또는 CH2CH2C(O)NH2이다.
화학식 Ic의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, C는 아릴이다. 특정 실시양태에서, C는 페닐이다.
화학식 Ic의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, C는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, C는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐이다.
화학식 Ic의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서:
R2는 할로, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, SO2NH2, SO3H, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)OR4 또는 X(CR7R8)C(O)NR4R11이며;
각각의 R3은 H, CN, 할로, CO2H 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 Ic의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 특정한 실시양태에서:
R2는 Cl, F, C(O)CH3, CO2H, C(O)NR4R11, CH3, 임의로 치환된 알콕시, CF3, SO2NH2, SO3H, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)OR4 또는 X(CR7R8)C(O)NR4R11이며;
각각의 R3은 H, CN, Cl, F, CO2H 또는 CF3로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 Cl, F, C(O)CH3, CO2H, CH3, OCH3 또는 CF3이며; 각각의 R3은 H, CN 또는 CO2H로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 CH2C(O)NH2, CH2C(O)CH3, CH2C(O)OH, CH2CH2C(O)OH 또는 CH2CH2C(O)NH2이다.
한 구체예에서, 본원은 포유 동물의 관절에 치료 유효량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상의 개선 방법을 제공한다:
<화학식 II>
Figure 112015093777250-pct00019
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 NHC(O)R2, NR3C(O)R2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR2, NHC(O)NR2R4, NR3C(O)NH2, NR3C(O)NHR2, NR3C(O)NR2R4, NHC(O)OR2, NR3C(O)OR2, NHSO2R3, NR3SO2R3, NHSO2R4, NR3SO2R4, NHSO2NH2, NHSO2NHR2, NHSO2NR2R4, NR3SO2NH2, NR3SO2NHR2 또는 NR3SO2NR2R4이며;
각각의 R2 및 R4는 독립적으로 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아랄킬 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R3은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아랄킬이며;
R5는 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이며;
A는 CO2H, CO2R3, C(O)NH2, C(O)NHR2, C(O)NR2R4 또는 SO2NRaRb이며;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이거나 또는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 고리를 형성하되;
단,
a) B가 NHC(O)R2 또는 NR3C(O)R2인 경우, A는 CO2H가 아니며;
b) 화합물은
Figure 112015093777250-pct00020
Figure 112015093777250-pct00021
로부터 선택되지 않는다.
또 다른 구체예에서, 본원은 포유 동물의 관절에 치료 유효량의 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상의 개선 방법을 제공한다:
<화학식 IIa>
Figure 112015093777250-pct00022
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 NHC(O)NH2, NHC(O)NHR2, NHC(O)NR2R4, NR3C(O)NH2, NR3C(O)NHR2 또는 NR3C(O)NR2R4이며;
각각의 R2 및 R4는 독립적으로 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아랄킬 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R3은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아랄킬이며;
R5는 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이며;
A는 CO2H 또는 CO2R3이되;
단, 화합물은
Figure 112015093777250-pct00023
이 아니다.
또 다른 구체예에서, 본원은 포유 동물의 관절에 치료 유효량의 하기 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상의 개선 방법을 제공한다:
<화학식 IIb>
Figure 112015093777250-pct00024
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 NHC(O)R2 또는 NR3C(O)R2이며;
R2는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아랄킬 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R3은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아랄킬이며;
R5는 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이며;
A는 SO2NRaRb이며;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이거나 또는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 고리를 형성한다.
또 다른 구체예에서, 본원은 포유 동물의 관절에 치료 유효량의 하기 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상의 개선 방법을 제공한다:
<화학식 IIc>
Figure 112015093777250-pct00025
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 NHSO2R3, NR3SO2R3, NHSO2R4, NR3SO2R4, NHSO2NH2, NHSO2NHR2, NHSO2NR2R4, NR3SO2NH2, NR3SO2NHR2 또는 NR3SO2NR2R4이며;
각각의 R2 및 R4는 독립적으로 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아랄킬 또는 임의로 치환된 알킬이며;
각각의 R3은 독립적으로 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아랄킬이며;
R5는 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이며;
A는 C(O)NHR2 또는 C(O)NR2NR2R4이되;
단, 화합물은
Figure 112015093777250-pct00026
이 아니다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 중간엽 줄기 세포를 충분량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화를 유도하는 방법을 제공한다:
<화학식 II>
Figure 112015093777250-pct00027
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 NHC(O)R2, NR3C(O)R2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR2, NHC(O)NR2R4, NR3C(O)NH2, NR3C(O)NHR2, NR3C(O)NR2R4, NHC(O)OR2, NR3C(O)OR2, NHSO2R3, NR3SO2R3, NHSO2R4, NR3SO2R4, NHSO2NH2, NHSO2NHR2, NHSO2NR2R4, NR3SO2NH2, NR3SO2NHR2 또는 NR3SO2NR2R4이며;
각각의 R2 및 R4는 독립적으로 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아랄킬 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R3은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아랄킬이며;
R5는 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이며;
A는 CO2H, CO2R3, C(O)NH2, C(O)NHR2, C(O)NR2R4 또는 SO2NRaRb이며;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이거나 또는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 고리를 형성하되;
단,
a) B가 NHC(O)R2 또는 NR3C(O)R2인 경우, A는 CO2H가 아니며;
b) 화합물은
Figure 112015093777250-pct00028
Figure 112015093777250-pct00029
로부터 선택되지 않는다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 중간엽 줄기 세포를 충분량의 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화를 유도하는 방법을 제공한다:
<화학식 IIa>
Figure 112015093777250-pct00030
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 NHC(O)NH2, NHC(O)NHR2, NHC(O)NR2R4, NR3C(O)NH2, NR3C(O)NHR2 또는 NR3C(O)NR2R4이며;
각각의 R2 및 R4는 독립적으로 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아랄킬 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R3은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아랄킬이며;
R5는 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이며;
A는 CO2H 또는 CO2R3이되;
단, 화합물은
Figure 112015093777250-pct00031
이 아니다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 중간엽 줄기 세포를 충분량의 하기 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화를 유도하는 방법을 제공한다:
<화학식 IIb>
Figure 112015093777250-pct00032
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 NHC(O)R2 또는 NR3C(O)R2이며;
R2는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아랄킬 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R3은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아랄킬이며;
R5는 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이며;
A는 SO2NRaRb이며;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이거나 또는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 고리를 형성한다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 중간엽 줄기 세포를 충분량의 하기 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화를 유도하는 방법을 제공한다:
<화학식 IIc>
Figure 112015093777250-pct00033
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 NHSO2R3, NR3SO2R3, NHSO2R4, NR3SO2R4, NHSO2NH2, NHSO2NHR2, NHSO2NR2R4, NR3SO2NH2, NR3SO2NHR2 또는 NR3SO2NR2R4이며;
각각의 R2 및 R4는 독립적으로 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아랄킬 또는 임의로 치환된 알킬이며;
각각의 R3은 독립적으로 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아랄킬이며;
R5는 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이며;
A는 C(O)NHR2 또는 C(O)NR2R4이되;
단, 화합물은
Figure 112015093777250-pct00034
이 아니다.
화학식 IIa의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, B는 NHC(O)NHR2, NHC(O)NR2R4, NR3C(O)NHR2 또는 NR3C(O)NR2R4이다. 특정 실시양태에서, B는 NHC(O)NHR2 또는 NR3C(O)NHR2이다. 특정 실시양태에서, B는 NHC(O)NR2R4 또는 NR3C(O)NR2R4이다. 특정 실시양태에서, B는 NHC(O)NHR2이다.
화학식 IIa의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐은 이치환된다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐은 일치환된다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐은 F, Cl, CO2H, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH 및 CH2CH2CH2OH로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 IIb의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, B는 NHC(O)R2이다.
화학식 IIb의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, B는 NR3C(O)R2이다. 특정 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 알킬이다.
화학식 IIb의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이다. 화학식 IIb의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, Ra 및 Rb는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 고리를 형성한다.
화학식 IIb의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐은 이치환된다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐은 일치환된다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐 상의 치환은 F, Cl, CO2H, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH 및 CH2CH2CH2OH로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 IIc의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, B는 NHSO2R3, NR3SO2R3, NHSO2R4 또는 NR3SO2R4이다. 특정 실시양태에서, B는 NHSO2R3 또는 NR3SO2R3이다. 특정 실시양태에서, B는 NHSO2R3이다. 특정 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R3은 CH3이다. 특정 실시양태에서, B는 NHSO2R4 또는 NR3SO2R4이다. 특정 실시양태에서, R4는 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 IIc의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, B는 NHSO2NH2, NHSO2NHR2, NHSO2NR2R4, NR3SO2NH2, NR3SO2NHR2 또는 NR3SO2NR2R4이다.
화학식 IIc의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, A는 C(O)NHR2이다. 화학식 IIc의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, A는 C(O)NR2R4이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐은 이치환된다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐은 일치환된다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐 상의 치환은 F, Cl, CO2H, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH 및 CH2CH2CH2OH로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 구체예에서, 본원은 포유 동물의 관절에 치료 유효량의 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상의 개선 방법을 제공한다:
<화학식 III>
Figure 112015093777250-pct00035
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
X는 O, NH 또는 NR6이고;
A는 C(O), CH2 또는 CH-CR3R4-C(O)R2이고;
R2는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R5는 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이며;
R6은 임의로 치환된 페닐이되;
단,
a) A가 CH-CR3R4-C(O)R2인 경우, X는 O 또는 NH이며;
b) n이 0이고, A가 CHCH2C(O)R2이며, X가 O인 경우, R2는
Figure 112015093777250-pct00036
또는
Figure 112015093777250-pct00037
가 아니며;
A가 C(O) 또는 CH2인 경우, X는 NR6이며, R6은
Figure 112015093777250-pct00038
또는
Figure 112015093777250-pct00039
가 아니다.
또 다른 구체예에서, 본원은 포유 동물의 관절에 치료 유효량의 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상의 개선 방법을 제공한다:
<화학식 IIIa>
Figure 112015093777250-pct00040
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R2는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R5는 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 중간엽 줄기 세포를 충분량의 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화를 유도하는 방법을 제공한다:
<화학식 III>
Figure 112015093777250-pct00041
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
X는 O, NH 또는 NR6이고;
A는 C(O), CH2 또는 CH-CR3R4-C(O)R2이고;
R2는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R5는 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이며;
R6은 임의로 치환된 페닐이되;
단,
a) A가 CH-CR3R4-C(O)R2인 경우, X는 O 또는 NH이며;
b) n이 0이고, A가 CHCH2C(O)R2이며, X가 O인 경우, R2는
Figure 112015093777250-pct00042
또는
Figure 112015093777250-pct00043
가 아니며;
c) A가 C(O) 또는 CH2인 경우, X는 NR6이며, R6은
Figure 112015093777250-pct00044
또는
Figure 112015093777250-pct00045
가 아니다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 중간엽 줄기 세포를 충분량의 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화를 유도하는 방법을 제공한다:
<화학식 IIIa>
Figure 112015093777250-pct00046
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R2는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R5는 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이다.
화학식 III의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, X는 NR6이며, A는 C(O)이다. 화학식 III의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, X는 NR6이며, A는 CH2이다. 화학식 III의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, X는 O이며, A는 CH-CR3R4-C(O)R2이다. 화학식 III의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, X는 NH이며, A는 CH-CR3R4-C(O)R2이다.
화학식 III 또는 IIIa의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 둘다 수소이다. 화학식 III 또는 IIIa의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 알킬이며, R4는 수소이다. 화학식 III 또는 IIIa의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이다.
화학식 III 또는 IIIa의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피리다지닐 또는 임의로 치환된 피라지닐이다.
화학식 III 또는 IIIa의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R2는 페닐이다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐은 이치환된다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐은 일치환된다. 특정 실시양태에서, 페닐 상의 치환은 F, Cl, CO2H, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH 및 CH2CH2CH2OH로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 개시된 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, B는 CO2R4이고, R4는 임의로 치환된 알킬이다. 본원에 개시된 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, B는 CO2R4이고, R4는 수소이다.
본원에 개시된 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n은 0, 1 또는 2이다. 특정 실시양태에서, n은 0이다. 특정 실시양태에서, n은 1이다. 특정 실시양태에서, R1은 Cl, F, CH2OH, CH2NH2, OCH3, OCF3, OCHF2, CN, NO2, CO2H 및 CO2CH3로부터 독립적으로 선택된다.
한 구체예에서, 본원은 포유 동물의 관절에 치료 유효량의 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상의 개선 방법을 제공한다:
Figure 112015093777250-pct00047
Figure 112015093777250-pct00048
또 다른 구체예에서, 본원은 중간엽 줄기 세포를 충분량의 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화의 유도 방법이 제공된다:
Figure 112015093777250-pct00049
Figure 112015093777250-pct00050
Figure 112015093777250-pct00051
상기 기재된 일부 실시양태에서, 상기 방법은 시험관내에서 수행된다.
상기 기재된 일부 실시양태에서, 상기 방법은 포유 동물내에서 생체내 수행되며, 줄기 세포는 포유 동물 내에 존재한다. 일부 실시양태에서, 포유 동물은 사육 동물 또는 가축이다. 특정 실시양태에서, 포유 동물은 사람, 개, 고양이 또는 말이다.
한 구체예에서, 본원은 하기로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 제공한다:
Figure 112015093777250-pct00052
Figure 112015093777250-pct00053
Figure 112015093777250-pct00054
Figure 112015093777250-pct00055
Figure 112015093777250-pct00056
Figure 112015093777250-pct00057
Figure 112015093777250-pct00058
Figure 112015093777250-pct00059
또 다른 구체예에서, 본원은 하기로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 제공한다:
Figure 112015093777250-pct00060
Figure 112015093777250-pct00061
Figure 112015093777250-pct00062
Figure 112015093777250-pct00063
.
또 다른 구체예에서, 본원은 하기로부터 선택된 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 제공한다:
Figure 112015093777250-pct00064
Figure 112015093777250-pct00065
Figure 112015093777250-pct00066
또 다른 구체예에서, 본원은 하기로부터 선택된 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 제공한다:
Figure 112015093777250-pct00067
Figure 112015093777250-pct00068
Figure 112015093777250-pct00069
또 다른 구체예에서, 본원은 하기로부터 선택된 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 제공한다:
Figure 112015093777250-pct00070
Figure 112015093777250-pct00071
Figure 112015093777250-pct00072
.
또 다른 구체예에서, 본원은 하기로부터 선택된 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 제공한다:
Figure 112015093777250-pct00073
Figure 112015093777250-pct00074
또 다른 구체예에서, 본원은 하기로부터 선택된 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 제공한다:
Figure 112015093777250-pct00075
Figure 112015093777250-pct00076
또 다른 구체예에서, 본원은 하기로부터 선택된 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 제공한다:
Figure 112015093777250-pct00077
또 다른 구체예에서, 본원은 하기로부터 선택된 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 제공한다:
Figure 112015093777250-pct00078
또 다른 구체예에서, 본원은 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 제공한다:
Figure 112015093777250-pct00079
Figure 112015093777250-pct00080
한 구체예에서, 본원은 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하다. 특정 실시양태에서, 약학적 조성물은 포유 동물에서 관절염 또는 관절 손상 및/또는 관절염 또는 관절 손상과 관련된 증상의 치료에 치료적으로 유효한 추가의 화합물을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 추가의 화합물은 NSAID, 진통제, 안지오포이에틴 유사 3 단백질(ANGPTL3) 또는 그의 연골형성 변형체, 경구 연어 칼시토닌, SD-6010(iNOS 억제제), 비타민 D3(콜레칼시페롤), 아폽토시스/카스파제 억제제(엠리카산), 콜라겐 가수분해물 FGF18, BMP7, 아보카도 콩 불검화물(ASU) 및 히알루론산으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 포유 동물은 사람이다. 기타 실시양태에서, 포유 동물은 반려 동물 또는 가축이다. 추가의 실시양태에서, 반려 동물 또는 가축은 개, 고양이 또는 말이다.
참조 문헌 인용
본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 마치 개개의 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로 포함되는 바와 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
골관절염(OA)은 관절 연골의 점진적인 파괴, 궁극적으로는 윤활 관절의 기능 상실을 초래하는 것을 특징으로 한다 [Reginster, J.Y. and N.G. Khaltaev, Introduction and WHO perspective on the global burden of musculoskeletal conditions. Rheumatology (Oxford), 2002. 41 Supp 1: p. 1-2]. OA는 세포외 기질의 효소 분해, 결핍된 새로운 기질 형성, 세포 사멸 및, 연골 세포의 비정상 활성화 및 비후 분화를 비롯한 여러 가지의 병원성 기전에 의하여 매개된다 [Goldring, M.B. and S.R. Goldring, Articular cartilage and subchondral bone in the pathogenesis of osteoarthritis. Ann N Y Acad Sci, 2010. 1192(1): p. 230-7]. OA에 대한 유일한 통상의 치료법은 통증 관리 및 수술적 인터벤션이다 [Hunter, D.J., Pharmacologic therapy for osteoarthritis-the era of disease modification. Nat Rev Rheumatol, 2011. 7(1): p. 13-22].
골수 및 대부분의 성인 조직에 존재하는 중간엽 줄기 세포(MSC)는 연골 세포, 골모세포 및 지방세포를 비롯한 다양한 세포 계통으로의 자가-재생 및 분화가 가능하다 [Pittenger, M.F., et al., Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. Science, 1999. 284(5411): p. 143-7]. 최근의 연구에 의하면 성인 관절 연골이 복수-계통 분화가 가능한 MSC(세포의 약 3%)를 함유하는 것으로 밝혀졌다. OA 연골에서, 이들 세포의 수는 대략 2배가 된다. 이러한 잔류 줄기 세포는 여전히 연골 세포로의 분화 가능성을 보유하며, 그리하여 손상된 연골을 복구하는 능력을 보유한다 [Grogan, S.P., et al., Mesenchymal progenitor Cell markers in human articular cartilage: normal distribution and changes in osteoarthritis. Arthritis Res Ther, 2009. 11(3): p. R85; Koelling, S., et al., Migratory chondrogenic progenitor Cells from repair tissue during the later stages of human osteoarthritis. Cell Stem Cell, 2009. 4(4): p. 324-35].
본 발명은 부분적으로 본 발명의 화합물이 중간엽 줄기 세포에서 연골 세포 분화를 자극한다는 발견에 기초한다. 따라서, 본 발명은 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화 유도 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 관절, 척추, 요추 또는 전신 투여하여 관절염 또는 관절 손상을 예방 또는 개선하기 위한 화합물 및 조성물의 투여를 제공한다.
정의
하기의 상세한 설명에서, 특정한 구체적인 세부사항은 다양한 실시양태의 충분한 이해를 제공하기 위하여 명시된다. 그러나, 당업자는 본 발명이 이들 세부사항 없이도 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 기타의 경우에서, 공지된 구조는 실시양태의 설명을 불필요하게 모호하게 하는 것을 피하기 위하여 상세하게 제시 또는 기재하지 않았다. 문맥이 하기의 상세한 설명 및 청구범위를 통하여 다른 의미를 요구하지 않는다면, 용어 "포함하다(comprise)" 및 그의 파생어, 예컨대 "포함하는" 및 "포함한"은 개방적 포괄적인 의미, 즉, "~를 포함하나, 이에 한정되지 않는다"로 이해하여야 한다. 추가로, 본원에 제공된 제목은 단지 편의를 위한 것이며, 이로써 본 발명의 범주 또는 의미를 해석하지 않는다.
본원에서 "한 실시양태" 또는 "실시양태"에 관한 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특성, 구조 또는 특징이 하나 이상의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 그래서, 본원의 여러 곳에서 어구 "하나의 실시양태에서" 또는 "실시양태에서"의 출현은 모두 동일한 실시양태를 반드시 지칭하지는 않는다. 게다가, 특정한 특성, 구조 또는 특징은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다. 또한, 상세한 설명 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나의(a,an)" 및 "상기(the)"는 문맥이 다른 의미로 명백하게 나타내지 않는다면 복수의 지시대상을 포함한다. 또한, 용어 "또는"은 일반적으로 내용상 다른 의미로 명백하게 나타내지 않는다면 "및/또는"을 포함하는 의미로 사용된다는 점에 유의하여야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이 하기 용어는 다른 의미로 나타내지 않는다면 하기 의미를 갖는다:
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노" 또는 "니트릴"은 -CN 라디칼을 지칭한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
"옥심"은 =N-OH 치환기를 지칭한다.
"티옥소"는 =S 치환기를 지칭한다.
"알킬"은 완전 포화된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭하며, 불포화를 포함하며, 1 내지 30개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합에 의하여 분자의 나머지에 결합된다. 1 내지 30의 임의의 수의 탄소 원자를 포함하는 알킬이 포함된다. 30개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C30 알킬로 지칭하며, 마찬가지로 예를 들면 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C12 알킬이다. 기타 수의 탄소 원자를 포함하는 알킬(및 본원에 정의된 기타 모이어티)도 유사하게 나타낸다. 알킬 기로는 C1-C30 알킬, C1-C20 알킬, C1-C15 알킬, C1-C10 알킬, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬, C2-C8 알킬, C3-C8 알킬 및 C4-C8 알킬을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 대표적인 알킬기로는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, i-부틸, s-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실, 비닐, 알릴, 프로피닐 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 불포화를 포함하는 알킬로는 알케닐 및 알키닐 기를 들 수 있다. 상세한 설명에서 다른 의미로 구체적으로 명시되지 않는다면, 알킬 기는 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 상기 알킬에 대하여 기재된 바와 같이 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄를 지칭한다. 상세한 설명에서 다른 의미로 구체적으로 명시되지 않는다면, 알킬렌 기는 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 Ra가 정의된 바와 같은 알킬 라디칼인 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭한다. 상세한 설명에서 다른 의미로 구체적으로 명시되지 않는다면, 알콕시기는 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소, 6 내지 30개의 탄소 원자 및 1개 이상의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 아릴 라디칼은 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인단센, s-인단센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌의 탄화수소 고리계로부터 유도된 아릴 라디칼을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상세한 설명에서 다른 의미로 구체적으로 명시되지 않는다면, 용어 "아릴" 또는 접두어 "아르-"(예컨대 "아랄킬"에서)는 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
"시클로알킬" 또는 "카르보사이클"은 포화 또는 불포화인 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는 안정한 비-방향족, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리를 지칭한다. 대표적인 시클로알킬 또는 카르보사이클은 3 내지 15개의 탄소 원자, 3 내지 10개의 탄소 원자, 3 내지 8개의 탄소 원자, 3 내지 6개의 탄소 원자, 3 내지 5개의 탄소 원자 또는 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 모노시클릭 시클로알킬 또는 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 폴리시클릭 시클로알킬 또는 카르보사이클의 예는 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 비시클로[3.3.0]옥탄, 비시클로[4.3.0]노난, 시스-데칼린, 트랜스-데칼린, 비시클로[2.1.1]헥산, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 비시클로[3.2.2]노난 및 비시클로[3.3.2]데칸 및 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다. 상세한 설명에서 다른 의미로 구체적으로 명시하지 않는다면, 시클로알킬 또는 카르보사이클 기는 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬 기의 예로는 하기의 모이어티를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
Figure 112015093777250-pct00081
"융합된"은 존재하는 고리 구조에 융합된 본원에 기재된 임의의 고리 구조를 지칭한다. 융합된 고리가 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리인 경우, 융합된 헤테로시클릴 고리 또는 융합된 헤테로아릴 고리의 일부가 되는 존재하는 고리 구조에서의 임의의 탄소 원자는 질소 원자로 치환될 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 할로 라디칼에 의하여 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하며, 그 예로는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등이 있다. 상세한 설명에서 다른 의미로 구체적으로 명시되지 않는다면, 할로알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"할로알콕시"는 유사하게 Ra가 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 라디칼인 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭한다. 상세한 설명에서 다른 의미로 구체적으로 명시되지 않는다면, 할로알콕시 기는 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다..
"헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 탄소 원자 2 내지 23개 및 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 8개를 포함하는 안정한 3- 내지 24-원 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 상세한 설명에서 다른 의미로 구체적으로 명시되지 않는다면, 헤테로시클릴 라디칼은 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있으며; 헤테로시클릴 라디칼에서의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있으며; 헤테로시클릴 라디칼은 부분 또는 완전 포화될 수 있다. 상기 헤테로시클릴 라디칼의 예로는 아제티디닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 12-크라운-4, 15-크라운-5, 18-크라운-6, 21-크라운-7, 아자-18-크라운-6, 디아자-18-크라운-6, 아자-21-크라운-7 및 디아자-21-크라운-7을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상세한 설명에서 다른 의미로 구체적으로 명시되지 않는다면, 헤테로시클릴 기는 임의로 치환될 수 있다. 또한 비-방향족 헤테로사이클로 지칭되는 헤테로시클로알킬 기의 예로는
Figure 112015093777250-pct00082
Figure 112015093777250-pct00083
등을 들 수 있다. 용어 헤테로시클로알킬은 또한 단당류, 이당류 및 올리고당류를 비롯한(이에 한정되지 않음) 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 다른 의미로 보고되지 않는다면, 헤테로시클로알킬은 고리에서 2 내지 10개의 탄소를 갖는다. 헤테로시클로알킬에서 탄소 원자의 수를 지칭할 때, 헤테로시클로알킬에서의 탄소 원자의 수는 헤테로시클로알킬을 생성하는 원자(헤테로원자 포함)(즉, 헤테로시클로알킬 고리의 골격 원자)의 총수와 동일하지 않은 것으로 이해한다. 상세한 설명에서 다른 의미로 구체적으로 명시되지 않는다면, 헤테로시클로알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 탄소 원자 1 내지 13개, 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 6개 및, 방향족 고리 1개 이상을 포함하는 5- 내지 14-원 고리계 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 경우, 헤테로아릴 라디칼은 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있으며; 헤테로아릴 라디칼에서의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 그의 예로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상세한 설명에서 다른 의미로 구체적으로 명시되지 않는다면, 헤테로아릴 기는 임의로 치환될 수 있다.
상기 모두는 치환 또는 비치환될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치환된"은 임의의 상기 기(예, 알킬, 알킬렌, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴 및/또는 헤테로아릴)가 추가로 작용화될 수 있으며, 1개 이상의 수소 원자가 비-수소 원자 치환기로의 결합에 의하여 치환되는 것을 의미한다. 상세한 설명에서 구체적으로 명시하지 않는다면, 치환된 기는 옥소, 아미노, -CO2H, 니트릴, 니트로, 히드록실, 티오옥시, 알킬, 알킬렌, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, 트리알킬암모늄(-N+R3), N-옥시드, 이미드 및 에나민; 기에서 규소 원자, 예컨대 트리알킬실릴 기, 디알킬아릴실릴 기, 알킬디아릴실릴 기, 트리아릴실릴 기, 퍼플루오로알킬 또는 퍼플루오로알콕시, 예를 들면 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로부터 선택된 치환기 1종 이상을 포함할 수 있다. "치환된"은 또한 하나 이상의 수소 원자가 옥소, 카르보닐, 카르복실 및 에스테르 기에서의 산소; 이민, 옥심, 히드라존 및 니트릴 등의 기에서의 질소 등의 헤테로원자에 고차 결합(예, 이중- 또는 삼중-결합)에 의하여 치환되는 임의의 상기 기를 의미한다. 예를 들면 "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 -NH2, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg 및 -SO2NRgRh로 치환된 임의의 상기 기를 포함한다. 상기에서, Rg 및 Rh는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. 게다가, 각각의 상기 치환기는 또한 상기 치환기 중 1종 이상으로 임의로 치환될 수 있다. 게다가, 임의의 상기 기는 치환되어 1종 이상의 내부 산소, 황 또는 질소 원자를 포함할 수 있다. 예를 들면 알킬 기는 1종 이상의 내부 산소 원자로 치환되어 에테르 또는 폴리에테르 기를 형성할 수 있다. 유사하게, 알킬 기는 1종 이상의 내부 황 원자로 치환되어 티오에테르, 디술피드 등을 형성할 수 있다.
용어 "임의의" 또는 "임의로"는 후에 기재된 사례 또는 상황이 발생될 수 있거나 또는 발생되지 않을 수 있으며, 그러한 기재는 상기 사례 또는 상황이 발생할 수 있는 경우 및, 발생하지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면 "임의로 치환된 알킬"은 상기 정의된 바와 같은 "알킬" 또는 "치환된 알킬"을 의미한다. 추가로, 임의로 치환된 기는 비치환(예, -CH2CH3), 완전 치환(예, -CF2CF3), 일치환(예, -CH2CH2F) 또는 완전 치환과 일치환 사이의 레벨에서 치환(예, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2 등)될 수 있다. 당업자는 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기에 관하여 그러한 기가 입체적으로 비현실적이며 및/또는 합성이 실현 불가한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하고자 하지 않는(예, 치환된 알킬은 잠재적으로 무한정으로 임의로 치환된 알킬 기를 포함하는 것으로 정의된 임의로 치환된 시클로알킬 기를 포함함) 것으로 이해할 것이다. 그래서, 기재된 임의의 치환기는 일반적으로 최대 분자량 약 1,000 달톤, 보다 통상적으로 약 500 달톤 이하를 갖는 것으로 이해하여야 한다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"은 원하는 치료적 효과를 생성하기에 효과적인 단일 투여로서 또는 연속 투여의 일부로서 포유 동물 대상체에게 투여되는 화합물의 양을 지칭한다.
개체(예, 포유 동물, 예를 들면 사람) 또는 세포의 "치료"는 개체 또는 세포의 자연적인 과정을 변형시키고자 사용되는 임의의 유형의 인터벤션이다. 일부 실시양태에서, 치료는 병리학적 사례의 개시 또는 병인체와의 접촉후 약학적 조성물의 투여를 포함하며, 병태의 안정화(예를 들면 병태가 악화되지 않음) 또는 병태의 완화를 포함한다. 기타 실시양태에서, 치료는 또한 예방적 치료(예를 들면 개체가 박테리아 감염을 앓고 있는 것으로 의심될 때 본원에 기재된 조성물의 투여)를 포함한다.
"호변이성질체"는 분자의 한 원자로부터 동일 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 본원에 제시된 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 호변이성질체는 단일 결합 및 인접한 이중 결합의 변환이 수반되는, 수소 원자의 이동에 의하여 상호호환성인 화합물이다. 호변이성질체화가 가능한 결합 배열에서, 호변이성질체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 본원에 개시된 화합물의 모든 호변이성질체 형태도 고려한다. 호변이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 비롯한 여러 가지 요인에 의존한다. 호변이성질체 상호호환의 일부예는 하기를 포함한다:
Figure 112015093777250-pct00084
본원에 개시된 화합물의 "대사산물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사산물"은 화합물이 대사될 때 형성된 화합물의 생물학적 활성 유도체를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "대사되는"은 특정한 물질이 유기체에 의하여 변화되는 과정(산화 반응 등의 가수분해 반응 및 효소에 의하여 촉매화된 반응을 비롯한(이에 한정되지 않음))의 합을 지칭한다. 그래서, 효소는 화합물로의 구체적인 구조적 변경을 생성할 수 있다. 예를 들면 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐 트랜스퍼라제가 활성화된 글루쿠론산 분자를 방향족 알콜, 지방족 알콜, 카르복실산, 아민 및 유리 술프히드릴 기로의 전환을 촉매화하면서, 시토크롬 P450은 각종 산화 및 환원 반응을 촉매화한다. 대사에 대한 추가의 정보는 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]으로부터 얻을 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 대사산물은 숙주로의 화합물의 투여 및 숙주로부터 조직 샘플의 분석에 의하여 또는, 화합물과 간 세포의 시험관내 배양 및 생성된 화합물의 분석에 의하여 확인될 수 있다. 이들 두 방법은 당업계에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 화합물의 대사산물은 산화 과정에 의하여 형성되며, 해당 히드록시-함유 화합물에 해당한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 약리학적 활성 대사산물로 대사된다.
방법
본원은 포유 동물의 관절에 본원에 개시된 화합물의 치료 유효량을 갖는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상의 개선 방법을 제공한다.
본원은 중간엽 줄기 세포를 충분량의 본원에 개시된 화합물과 접촉시켜 줄기 세포를 연골 세포로의 분화를 유도하는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화의 유도 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 본원은 포유 동물의 관절에 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상의 개선 방법을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112015093777250-pct00085
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NR4R11, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
m은 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 CO2R4, CH2CO2H, CH2CO2R4 또는 임의로 치환된 페닐이며;
Y는 결합, -(CR5R6)-, -(CR7R8)(CR9R10)- 또는 -(CR7R8)(CR9R10)X-이며;
X는 O 또는 CR5R6이며;
R2는 할로, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 또는 C(=NOR4)R4이며;
각각의 R3은 H, CN, 할로, C(O)R4, CO2H, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 및 C(=NOR4)R4로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R3은 인접한 R3과 함께 또는 R2와 함께 고리를 형성하며;
각각의 R4는 H 및 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 H, 할로, 임의로 치환된 알킬, OH, CO2R4, NR4R11 및 임의로 치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
R11은 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이되;
단,
a) Y가 결합이며, m이 0인 경우, R2는 C(O)NR4R11, (CR7R8)OR4, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 및 C(=NOR4)R4로부터 선택되며;
R2는 C(O)NH2, p-CH2OR4, p-CH(OH)CH2OH, p-CH2CH2OH 또는 p-CH2CH2CH2OH가 아니며;
b) 화합물은
Figure 112015093777250-pct00086
Figure 112015093777250-pct00087
로부터 선택되지 않는다.
또 다른 구체예에서, 본원은 포유 동물의 관절에 치료 유효량의 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상의 개선 방법을 제공한다:
<화학식 Ia>
Figure 112015093777250-pct00088
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NR4R11, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 CO2R4이며;
R2는 할로, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 또는 C(=NOR4)R4이며;
각각의 R3은 CN, 할로, C(O)R4, CO2H, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 및 C(=NOR4)R4로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R3은 인접한 R3과 함께 또는 R2와 함께 고리를 형성하며;
X는 O 또는 CR5R6이며;
각각의 R4는 H 및 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 H, 할로, 임의로 치환된 알킬, OH, NR4R11 및 임의로 치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
R11은 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이되;
단, 화합물은
Figure 112015093777250-pct00089
로부터 선택되지 않는다.
또 다른 구체예에서, 본원은 포유 동물의 관절에 치료 유효량의 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상의 개선 방법을 제공한다:
<화학식 Ib>
Figure 112015093777250-pct00090
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NR4R11, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 CO2R4이며;
R2는 C(O)NR4R11, (CR7R8)OR4, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 또는 C(=NOR4)R4이며;
R3은 H이고;
X는 O 또는 CR5R6이며;
각각의 R4는 H 및 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 H, 할로, 임의로 치환된 알킬, OH, NR4R11 및 임의로 치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
R11은 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이되;
단, n이 0인 경우, R2는 C(O)NH2, p-CH2OR4, p-CH(OH)CH2OH, p-CH2CH2OH 또는 p-CH2CH2CH2OH이 아니다.
또 다른 구체예에서, 본원은 포유 동물의 관절에 치료 유효량의 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상의 개선 방법을 제공한다:
<화학식 Ic>
Figure 112015093777250-pct00091
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NR4R11, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
m은 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 CO2R4이며;
Y는 -(CR5R6)-이고;
C는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
X는 O 또는 CR5R6이며;
R2는 할로, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, SO2R4, SO2NH2, SO3H, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 또는 C(=NOR4)R4이며;
각각의 R3은 H, CN, 할로, C(O)R4, CO2H, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 및 C(=NOR4)R4로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R3은 인접한 R3과 함께 또는 R2와 함께 고리를 형성하며;
각각의 R4는 H 및 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 H, 할로, 임의로 치환된 알킬, OH, CO2R4, NR4R11 및 임의로 치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
R11은 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이되;
단, 화합물은
Figure 112015093777250-pct00092
Figure 112015093777250-pct00093
로부터 선택되지 않는다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 중간엽 줄기 세포를 충분량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화를 유도하는 방법을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112015093777250-pct00094
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NR4R11, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
m은 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 CO2R4, CH2CO2H, CH2CO2R3 또는 임의로 치환된 페닐이며;
Y는 결합, -(CR5R6)-, -(CR7R8)(CR9R10)- 또는 -(CR7R8)(CR9R10)X-이며;
X는 O 또는 CR5R6이며;
R2는 할로, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 또는 C(=NOR4)R4이며;
각각의 R3은 H, CN, 할로, C(O)R4, CO2H, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 및 C(=NOR4)R4로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R3은 인접한 R3과 함께 또는 R2와 함께 고리를 형성하며;
각각의 R4는 H 및 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 H, 할로, 임의로 치환된 알킬, OH, CO2R4, NR4R11 및 임의로 치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
R11은 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이되;
단,
a) Y가 결합이며, m이 0인 경우, R2는 C(O)NR4R11, (CR7R8)OR4, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 및 C(=NOR4)R4로부터 선택되며;
R2는 C(O)NH2, p-CH2OR4, p-CH(OH)CH2OH, p-CH2CH2OH 또는 p-CH2CH2CH2OH가 아니며;
b) 화합물은
Figure 112015093777250-pct00095
Figure 112015093777250-pct00096
로부터 선택되지 않는다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 중간엽 줄기 세포를 충분량의 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화를 유도하는 방법을 제공한다:
<화학식 Ia>
Figure 112015093777250-pct00097
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NR4R11, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 CO2R4이며;
R2는 할로, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 또는 C(=NOR4)R4이며;
각각의 R3은 CN, 할로, C(O)R4, CO2H, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 및 C(=NOR4)R4로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R3은 인접한 R3과 함께 또는 R2와 함께 고리를 형성하며;
X는 O 또는 CR5R6이며;
각각의 R4는 H 및 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 H, 할로, 임의로 치환된 알킬, OH, NR4R11 및 임의로 치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
R11은 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이되;
단, 화합물은
Figure 112015093777250-pct00098
로부터 선택되지 않는다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 중간엽 줄기 세포를 충분량의 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화를 유도하는 방법을 제공한다:
<화학식 Ib>
Figure 112015093777250-pct00099
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NR4R11, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 CO2R4이며;
R2는 C(O)NR4R11, (CR7R8)OR4, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 또는 C(=NOR4)R4이며;
R3은 H이고;
X는 O 또는 CR5R6이며;
각각의 R4는 H 및 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 H, 할로, 임의로 치환된 알킬, OH, NR4R11 및 임의로 치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
R11은 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이되;
단, n이 4이며, R1이 H인 경우, R2는 C(O)NH2, p-CH2OR4, p-CH(OH)CH2OH, p-CH2CH2OH 또는 p-CH2CH2CH2OH가 아니다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 중간엽 줄기 세포를 충분량의 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화를 유도하는 방법을 제공한다:
<화학식 Ic>
Figure 112015093777250-pct00100
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NR4R11, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
m은 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 CO2R4이며;
Y는 -(CR5R6)-이고;
C는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
X는 O 또는 CR5R6이며;
R2는 할로, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, SO2R4, SO2NH2, SO3H, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 또는 C(=NOR4)R4이며;
각각의 R3은 H, CN, 할로, C(O)R4, CO2H, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 및 C(=NOR4)R4로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R3은 인접한 R3과 함께 또는 R2와 함께 고리를 형성하며;
각각의 R4는 H 및 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 H, 할로, 임의로 치환된 알킬, OH, CO2R4, NR4R11 및 임의로 치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
R11은 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이되;
단, 화합물은
Figure 112015093777250-pct00101
Figure 112015093777250-pct00102
로부터 선택되지 않는다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서:
R2는 할로, C(O)R4, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, (CR7R8)OR4, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)C(O)OR4 또는 X(CR7R8)C(O)NR4R11이며;
각각의 R3은 CN, 할로, C(O)R4, CO2H, C(O)NR4R11, 알킬 또는 임의로 치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R3은 인접한 R3과 함께 또는 R2와 함께 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 특정한 실시양태에서:
R2는 F, Cl, C(O)CH3, CH3, CF3, OCH3, OEt, OPr, OCF3, OCHF2, (CR7R8)OR4, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)C(O)OR4 또는 X(CR7R8)C(O)NR4R11이며;
각각의 R3은 CN, F, Cl, C(O)CH3, CO2H, C(O)NH2, CH3, OCF3 또는 OCH3로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R3은 인접한 R3과 함께 또는 R2와 함께 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, R3은 CN, F, Cl, C(O)CH3 또는 CO2H로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, R3은 CN 또는 CO2H이다. 특정 실시양태에서, R2는 F, Cl, C(O)CH3, CH3, CF3, OCH3, OEt, OPr, OCF3 또는 CH2CH2CH2OH이다. 특정 실시양태에서, R2는 CH2CH2CH2OH이다. 특정 실시양태에서, R3은 인접한 R3과 함께 또는 R2와 함께 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, R2는 (CR7R8)OR4, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)C(O)OR4 또는 X(CR7R8)C(O)NR4R11이며; 각각의 R3은 CN, F, Cl, C(O)CH3, CO2H, C(O)NH2, CH3, OCF3 또는 OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 F, Cl, C(O)CH3, CH3, CF3, OCH3, OEt, OPr, OCF3 또는 CH2CH2CH2OH이며; R3은 CN, F, Cl, C(O)CH3 또는 CO2H로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 F, Cl, C(O)CH3, CH3, CF3, OCH3, OEt, OPr, OCF3 또는 CH2CH2CH2OH이며; R3은 CN 또는 CO2H로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 CH2CH2CH2OH이며, R3은 CN, F, Cl, C(O)CH3 또는 CO2H로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서:
R2는 할로, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 또는 C(=NOR4)R4이며;
각각의 R3은 CN, 할로, C(O)R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 및 C(=NOR4)R4로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 Ia의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서:
R2는 할로, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 또는 C(=NOR4)R4이며;
각각의 R3은 CN, 할로, C(O)R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 및 C(=NOR4)R4로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 Ib의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서:
R2는 (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 또는 C(=NOR4)R4이며;
R3은 H이다.
특정 실시양태에서, R2는 (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11 또는 (CR7R8)NR4SO2R4이다. 특정 실시양태에서, R2는 CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CHCH3OH, CHCH3CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CHCH3OH, C(CH3)2CH2CH2OH, CH2CH2C(CH3)2OH, OCH2CH2OH, OCH2CH2OCH3 또는 OCH2CH2NH2이다. 특정 실시양태에서, R2는 (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4 또는 X(CR7R8)C(O)NR4R11이다. 특정 실시양태에서, R2는 CH2C(O)CH3, CH2C(O)NH2, CH2CH2C(O)CH3 또는 CH2CH2C(O)NH2이다.
화학식 Ic의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, C는 아릴이다. 특정 실시양태에서, C는 페닐이다. 특정 실시양태에서, C는 나프틸이다.
화학식 Ic의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, C는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, C는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐이다. 특정 실시양태에서, C는 피리디닐이다. 특정 실시양태에서, C는 피리미디닐이다. 특정 실시양태에서, C는 피리다지닐이다. 특정 실시양태에서, C는 5-원 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시양태에서, C는 티오펜, 벤조푸란, 피롤, 티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피라졸 또는 트리아졸이다.
화학식 Ic의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서:
R2는 할로, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, SO2R4, SO2NH2, SO3H, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 또는 C(=NOR4)R4이며;
각각의 R3은 H, CN, 할로, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 및 C(=NOR4)R4로부터 독립적으로 선택되나;
단, n이 0이며, C가 페닐인 경우, R2는 CO2H 또는 p-OCH3가 아니다.
화학식 Ic의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서:
R2는 할로, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, SO2NH2, SO3H, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)OR4 또는 X(CR7R8)C(O)NR4R11이며;
각각의 R3은 H, CN, 할로, CO2H 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 Ic의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 특정한 실시양태에서:
R2는 Cl, F, C(O)CH3, CO2H, C(O)NR4R11, CH3, 임의로 치환된 알콕시, CF3, SO2NH2, SO3H, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)OR4 또는 X(CR7R8)C(O)NR4R11이며;
각각의 R3은 H, CN, Cl, F, CO2H 또는 CF3로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 Cl, F, C(O)CH3, CO2H, CH3, OCH3 또는 CF3이며; 각각의 R3은 H, CN 또는 CO2H로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 CH2C(O)NH2, CH2C(O)CH3, CH2C(O)OH, CH2CH2C(O)OH 또는 CH2CH2C(O)NH2이다. 특정 실시양태에서, R2는 CO2H이다. 특정 실시양태에서, R2는 CO2H이며, 각각의 R3은 H, CN, Cl, F 또는 CF3로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 Ic의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 특정한 실시양태에서:
R2는 Cl, F, C(O)CH3, CO2H, C(O)NR4R11, CH3, 임의로 치환된 알콕시, CF3, SO2NH2, SO3H, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)OR4 또는 X(CR7R8)C(O)NR4R11이며;
각각의 R3은 H, CN 또는 CO2H로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 CH2C(O)NH2, CH2C(O)CH3, CH2C(O)OH, CH2CH2C(O)OH 또는 CH2CH2C(O)NH2이며; 각각의 R3은 H, CN 또는 CO2H로부터 독립적으로 선택된다.
한 구체예에서, 본원은 포유 동물의 관절에 치료 유효량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상의 개선 방법을 제공한다:
<화학식 II>
Figure 112015093777250-pct00103
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 NHC(O)R2, NR3C(O)R2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR2, NHC(O)NR2R4, NR3C(O)NH2, NR3C(O)NHR2, NR3C(O)NR2R4, NHC(O)OR2, NR3C(O)OR2, NHSO2R3, NR3SO2R3, NHSO2R4, NR3SO2R4, NHSO2NH2, NHSO2NHR2, NHSO2NR2R4, NR3SO2NH2, NR3SO2NHR2 또는 NR3SO2NR2R4이며;
각각의 R2 및 R4는 독립적으로 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아랄킬 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R3은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아랄킬이며;
R5는 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이며;
A는 CO2H, CO2R3, C(O)NH2, C(O)NHR2, C(O)NR2R4 또는 SO2NRaRb이며;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이거나 또는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 고리를 형성하되;
단,
a) B가 NHC(O)R2 또는 NR3C(O)R2인 경우, A는 CO2H가 아니며;
b) 화합물은
Figure 112015093777250-pct00104
Figure 112015093777250-pct00105
로부터 선택되지 않는다.
또 다른 구체예에서, 본원은 포유 동물의 관절에 치료 유효량의 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상의 개선 방법을 제공한다:
<화학식 IIa>
Figure 112015093777250-pct00106
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 NHC(O)NH2, NHC(O)NHR2, NHC(O)NR2R4, NR3C(O)NH2, NR3C(O)NHR2 또는 NR3C(O)NR2R4이며;
각각의 R2 및 R4는 독립적으로 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아랄킬 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R3은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아랄킬이며;
R5는 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이며;
A는 CO2H 또는 CO2R3이되;
단, 화합물은
Figure 112015093777250-pct00107
이 아니다.
또 다른 구체예에서, 본원은 포유 동물의 관절에 치료 유효량의 하기 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상의 개선 방법을 제공한다:
<화학식 IIb>
Figure 112015093777250-pct00108
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 NHC(O)R2 또는 NR3C(O)R2이며;
R2는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아랄킬 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R3은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아랄킬이며;
R5는 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이며;
A는 SO2NRaRb이며;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이거나 또는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 고리를 형성한다.
또 다른 구체예에서, 본원은 포유 동물의 관절에 치료 유효량의 하기 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상의 개선 방법을 제공한다:
<화학식 IIc>
Figure 112015093777250-pct00109
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 NHSO2R3, NR3SO2R3, NHSO2R4, NR3SO2R4, NHSO2NH2, NHSO2NHR2, NHSO2NR2R4, NR3SO2NH2, NR3SO2NHR2 또는 NR3SO2NR2R4이며;
각각의 R2 및 R4는 독립적으로 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아랄킬 또는 임의로 치환된 알킬이며;
각각의 R3은 독립적으로 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아랄킬이며;
R5는 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이며;
A는 C(O)NHR2 또는 C(O)NR2R4이되;
단, 화합물은
Figure 112015093777250-pct00110
이 아니다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 중간엽 줄기 세포를 충분량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화를 유도하는 방법을 제공한다:
<화학식 II>
Figure 112015093777250-pct00111
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 NHC(O)R2, NR3C(O)R2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR2, NHC(O)NR2R4, NR3C(O)NH2, NR3C(O)NHR2, NR3C(O)NR2R4, NHC(O)OR2, NR3C(O)OR2, NHSO2R3, NR3SO2R3, NHSO2R4, NR3SO2R4, NHSO2NH2, NHSO2NHR2, NHSO2NR2R4, NR3SO2NH2, NR3SO2NHR2 또는 NR3SO2NR2R4이며;
각각의 R2 및 R4는 독립적으로 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아랄킬 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R3은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아랄킬이며;
R5는 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이며;
A는 CO2H, CO2R3, C(O)NH2, C(O)NHR2, C(O)NR2R4 또는 SO2NRaRb이며;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이거나 또는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 고리를 형성하되;
단,
a) B가 NHC(O)R2 또는 NR3C(O)R2인 경우, A는 CO2H가 아니며;
b) 화합물은
Figure 112015093777250-pct00112
Figure 112015093777250-pct00113
로부터 선택되지 않는다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 중간엽 줄기 세포를 충분량의 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화를 유도하는 방법을 제공한다:
<화학식 IIa>
Figure 112015093777250-pct00114
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 NHC(O)NH2, NHC(O)NHR2, NHC(O)NR2R4, NR3C(O)NH2, NR3C(O)NHR2 또는 NR3C(O)NR2R4이며;
각각의 R2 및 R4는 독립적으로 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아랄킬 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R3은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아랄킬이며;
R5는 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이며;
A는 CO2H 또는 CO2R3이되;
단, 화합물은
Figure 112015093777250-pct00115
이 아니다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 중간엽 줄기 세포를 충분량의 하기 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화를 유도하는 방법을 제공한다:
<화학식 IIb>
Figure 112015093777250-pct00116
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 NHC(O)R2 또는 NR3C(O)R2이며;
R2는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아랄킬 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R3은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아랄킬이며;
R5는 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이며;
A는 SO2NRaRb이며;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이거나 또는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 고리를 형성한다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 중간엽 줄기 세포를 충분량의 하기 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화를 유도하는 방법을 제공한다:
<화학식 IIc>
Figure 112015093777250-pct00117
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
B는 NHSO2R3, NR3SO2R3, NHSO2R4, NR3SO2R4, NHSO2NH2, NHSO2NHR2, NHSO2NR2R4, NR3SO2NH2, NR3SO2NHR2 또는 NR3SO2NR2R4이며;
각각의 R2 및 R4는 독립적으로 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아랄킬 또는 임의로 치환된 알킬이며;
각각의 R3은 독립적으로 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아랄킬이며;
R5는 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이며;
A는 C(O)NHR2 또는 C(O)NR2R4이되;
단, 화합물은
Figure 112015093777250-pct00118
이 아니다.
화학식 IIa의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, B는 NHC(O)NHR2, NHC(O)NR2R4, NR3C(O)NHR2 또는 NR3C(O)NR2R4이다. 특정 실시양태에서, B는 NHC(O)NHR2 또는 NR3C(O)NHR2이다. 특정 실시양태에서, B는 NHC(O)NR2R4 또는 NR3C(O)NR2R4이다. 특정 실시양태에서, B는 NHC(O)NHR2이다.
화학식 IIa의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, B는 NHC(O)NHR2, NHC(O)NR2R4, NR3C(O)NHR2 또는 NR3C(O)NR2R4이며; A는 CO2H이다. 특정 실시양태에서, B는 NHC(O)NHR2 또는 NR3C(O)NHR2이며; A는 CO2H이다. 특정 실시양태에서, B는 NHC(O)NHR2이며, A는 CO2H이다. 특정 실시양태에서, B는 NHC(O)NHR2이며, A는 CO2H이며, R2는 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 IIa의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, B는 NHC(O)NHR2, NHC(O)NR2R4, NR3C(O)NHR2 또는 NR3C(O)NR2R4이며; A는 CO2R3이다. 특정 실시양태에서, B는 NHC(O)NHR2 또는 NR3C(O)NHR2이며; A는 CO2R3이다. 특정 실시양태에서, B는 NHC(O)NHR2이며, A는 CO2R3이다. 특정 실시양태에서, B는 NHC(O)NHR2이며, A는 CO2R3이며, R2는 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 IIa의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐은 이치환된다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐은 일치환된다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐 상의 치환은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 할로, CN, CO2H, 아미노, 모노알킬아민, 디알킬아민, 모노아릴아민, 알킬아릴아민, 시클로알킬, 히드록시, C(O)-(임의로 치환된 알킬), C(O)NH2, C(O)NH-(임의로 치환된 알킬), 알킬티오에테르, 알킬술폭시드, 알킬술폰, C(O)-(임의로 치환된 아릴), C(O)NH-(임의로 치환된 아릴), 아릴티오에테르, 아릴술폭시드 또는 아릴술폰으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐 상의 치환은 F, Cl, CO2H, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH 및 CH2CH2CH2OH로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐 위의 이치환은 F, Cl, CO2H, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH 및 CH2CH2CH2OH로부터 선택된 기 및 CN으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐 위의 이치환은 F, Cl, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH 및 CH2CH2CH2OH로부터 선택된 기 및 CO2H로 이루어진다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐 위의 이치환은 F, Cl, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH 및 CO2H로부터 선택된 기 및 CH2CH2CH2OH로 이루어진다.
화학식 IIa의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 나프틸이다.
화학식 IIa의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피리다지닐 또는 임의로 치환된 피라지닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시양태에서, 5-원 헤테로아릴 고리는 티오펜, 벤조푸란, 피롤, 티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피라졸 또는 트리아졸이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 비시클릭 헤테로아릴은 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤족사졸, 인다졸, 퀴놀린 또는 나프티리딘이다.
화학식 IIb의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, B는 NHC(O)R2이다. 특정 실시양태에서, B는 NHC(O)R2이며, R2는 임의로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, B는 NHC(O)R2이며, R2는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 IIb의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, B는 NR3C(O)R2이다. 특정 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 알킬이다.
화학식 IIb의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 알킬이다. 화학식 IIb의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, Ra 및 Rb는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, 고리는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 아제파닐, 호모피페라지닐 또는 피페라지닐이다.
화학식 IIb의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐은 이치환된다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐은 일치환된다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐 상의 치환은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 할로, CN, CO2H, 아미노, 모노알킬아민, 디알킬아민, 모노아릴아민, 알킬아릴아민, 시클로알킬, 히드록시, C(O)-(임의로 치환된 알킬), C(O)NH2, C(O)NH-(임의로 치환된 알킬), 알킬티오에테르, 알킬술폭시드, 알킬술폰, C(O)-(임의로 치환된 아릴), C(O)NH-(임의로 치환된 아릴), 아릴티오에테르, 아릴술폭시드 또는 아릴술폰으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐 상의 치환은 F, Cl, CO2H, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH 및 CH2CH2CH2OH로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐 위의 이치환은 F, Cl, CO2H, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH 및 CH2CH2CH2OH로부터 선택된 기 및 CN으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐 위의 이치환은 F, Cl, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH 및 CH2CH2CH2OH로부터 선택된 기 및 CO2H로 이루어진다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐 위의 이치환은 F, Cl, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH 및 CO2H로부터 선택된 기 및 CH2CH2CH2OH로 이루어진다.
화학식 IIb의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 나프틸이다.
화학식 IIb의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피리다지닐 또는 임의로 치환된 피라지닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시양태에서, 5-원 헤테로아릴 고리는 티오펜, 벤조푸란, 피롤, 티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피라졸 또는 트리아졸이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 비시클릭 헤테로아릴은 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤족사졸, 인다졸, 퀴놀린 또는 나프티리딘이다.
화학식 IIc의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, B는 NHSO2R3, NR3SO2R3, NHSO2R4 또는 NR3SO2R4이다. 특정 실시양태에서, B는 NHSO2R3 또는 NR3SO2R3이다. 특정 실시양태에서, B는 NHSO2R3이다. 특정 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R3은 알킬이다. 특정 실시양태에서, R3은 CH3이다. 특정 실시양태에서, B는 NHSO2R4 또는 NR3SO2R4이다. 특정 실시양태에서, R4는 임의로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R4는 임의로 치환된 나프틸이다. 특정 실시양태에서, R4는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
화학식 IIc의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, B는 NHSO2R3, NR3SO2R3, NHSO2R4 또는 NR3SO2R4이며, A는 C(O)NHR2이다. 특정 실시양태에서, B는 NHSO2R3 또는 NR3SO2R3이며, A는 C(O)NHR2이다. 특정 실시양태에서, B는 NHSO2R3이며, A는 C(O)NHR2이다. 특정 실시양태에서, B는 NHSO2R3이며, A는 C(O)NHR2이며, R3은 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, B는 NHSO2R3이며, A는 C(O)NHR2이며, R3은 임의로 치환된 알킬이며, R2는 임의로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, B는 NHSO2R3이며, A는 C(O)NHR2이며, R3은 임의로 치환된 알킬이며, R2는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 IIc의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, B는 NHSO2R3, NR3SO2R3, NHSO2R4 또는 NR3SO2R4이며, A는 C(O)NR2R4이다. 특정 실시양태에서, B는 NHSO2R3 또는 NR3SO2R3이며, A는 C(O)NR2R4이다. 특정 실시양태에서, B는 NHSO2R3이며, A는 C(O)NR2R4이다. 특정 실시양태에서, B는 NHSO2R3이며, A는 C(O)NR2R4이며, R3은 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, B는 NHSO2R3이며, A는 C(O)NR2R4이며, R3은 임의로 치환된 알킬이며, R2는 임의로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, B는 NHSO2R3이며, A는 C(O)NR2R4이며, R3은 임의로 치환된 알킬이며, R2는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 IIc의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, B는 NHSO2NH2, NHSO2NHR2, NHSO2NR2R4, NR3SO2NH2, NR3SO2NHR2 또는 NR3SO2NR2R4이다. 특정 실시양태에서, B는 NHSO2NH2, NHSO2NHR2, NHSO2NR2R4, NR3SO2NH2, NR3SO2NHR2 또는 NR3SO2NR2R4이며, A는 C(O)NHR2이다. 특정 실시양태에서, B는 NHSO2NH2, NHSO2NHR2, NHSO2NR2R4, NR3SO2NH2, NR3SO2NHR2 또는 NR3SO2NR2R4이며, A는 C(O)NR2R4이다.
화학식 IIc의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, A는 C(O)NHR2이다. 화학식 IIc의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, A는 C(O)NR2R4이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐은 이치환된다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐은 일치환된다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐 상의 치환은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 할로, CN, CO2H, 아미노, 모노알킬아민, 디알킬아민, 모노아릴아민, 알킬아릴아민, 시클로알킬, 히드록시, C(O)-(임의로 치환된 알킬), C(O)NH2, C(O)NH-(임의로 치환된 알킬), 알킬티오에테르, 알킬술폭시드, 알킬술폰, C(O)-(임의로 치환된 아릴), C(O)NH-(임의로 치환된 아릴), 아릴티오에테르, 아릴술폭시드 또는 아릴술폰으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐 상의 치환은 F, Cl, CO2H, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH 및 CH2CH2CH2OH로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐 위의 이치환은 F, Cl, CO2H, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH 및 CH2CH2CH2OH로부터 선택된 기 및 CN으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐 위의 이치환은 F, Cl, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH 및 CH2CH2CH2OH로부터 선택된 기 및 CO2H로 이루어진다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐 위의 이치환은 F, Cl, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH 및 CO2H로부터 선택된 기 및 CH2CH2CH2OH로 이루어진다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 나프틸이다.
화학식 IIc의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피리다지닐 또는 임의로 치환된 피라지닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시양태에서, 5-원 헤테로아릴 고리는 티오펜, 벤조푸란, 피롤, 티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피라졸 또는 트리아졸이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 비시클릭 헤테로아릴은 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤족사졸, 인다졸, 퀴놀린 또는 나프티리딘이다.
또 다른 구체예에서, 본원은 포유 동물의 관절에 치료 유효량의 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상의 개선 방법을 제공한다:
<화학식 III>
Figure 112015093777250-pct00119
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
X는 O, NH 또는 NR6이고;
A는 C(O), CH2 또는 CH-CR3R4-C(O)R2이고;
R2는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R5는 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이며;
R6은 임의로 치환된 페닐이되;
단,
a) A가 CH-CR3R4-C(O)R2인 경우, X는 O 또는 NH이며;
b) n이 0이고, A가 CHCH2C(O)R2이며, X가 O인 경우, R2는
Figure 112015093777250-pct00120
또는
Figure 112015093777250-pct00121
가 아니며;
c) A가 C(O) 또는 CH2인 경우, X는 NR6이며, R6은
Figure 112015093777250-pct00122
또는
Figure 112015093777250-pct00123
가 아니다.
또 다른 구체예에서, 본원은 포유 동물의 관절에 치료 유효량의 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상의 개선 방법을 제공한다:
<화학식 IIIa>
Figure 112015093777250-pct00124
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R2는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R5는 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 중간엽 줄기 세포를 충분량의 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화를 유도하는 방법을 제공한다:
<화학식 III>
Figure 112015093777250-pct00125
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
X는 O, NH 또는 NR6이고;
A는 C(O), CH2 또는 CH-CR3R4-C(O)R2이고;
R2는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R5는 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이며;
R6은 임의로 치환된 페닐이되;
단,
d) A가 CH-CR3R4-C(O)R2인 경우, X는 O 또는 NH이며;
e) n이 0이고, A가 CHCH2C(O)R2이며, X가 O인 경우, R2는
Figure 112015093777250-pct00126
또는
Figure 112015093777250-pct00127
가 아니며;
A가 C(O) 또는 CH2인 경우, X는 NR6이며, R6은
Figure 112015093777250-pct00128
또는
Figure 112015093777250-pct00129
가 아니다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 중간엽 줄기 세포를 충분량의 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화를 유도하는 방법을 제공한다:
<화학식 IIIa>
Figure 112015093777250-pct00130
상기 화학식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H 또는 CO2R4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R2는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R5는 H, 임의로 치환된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 또는 SO2R4이다.
화학식 III의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, X는 NR6이며, A는 C(O)이다. 화학식 III의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, X는 NR6이며, A는 CH2이다. 화학식 III의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, X는 O이며, A는 CH-CR3R4-C(O)R2이다. 화학식 III의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, X는 NH이며, A는 CH-CR3R4-C(O)R2이다.
화학식 III 또는 IIIa의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 둘다 수소이다. 화학식 III 또는 IIIa의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 알킬이며, R4는 수소이다. 화학식 III 또는 IIIa의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이다.
화학식 III 또는 IIIa의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R2는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피리다지닐 또는 임의로 치환된 피라지닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 5-원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 5-원 헤테로아릴은 티오펜, 벤조푸란, 피롤, 티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피라졸 또는 트리아졸이다. 특정 실시양태에서, R2는 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 비시클릭 헤테로아릴은 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤족사졸, 인다졸, 퀴놀린 또는 나프티리딘이다.
화학식 III 또는 IIIa의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R2는 페닐이다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐은 이치환된다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐은 일치환된다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐 상의 치환은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 할로, CN, CO2H, 아미노, 모노알킬아민, 디알킬아민, 모노아릴아민, 알킬아릴아민, 시클로알킬, 히드록시, C(O)-(임의로 치환된 알킬), C(O)NH2, C(O)NH-(임의로 치환된 알킬), 알킬티오에테르, 알킬술폭시드, 알킬술폰, C(O)-(임의로 치환된 아릴), C(O)NH-(임의로 치환된 아릴), 아릴티오에테르, 아릴술폭시드 또는 아릴술폰으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, 페닐 상의 치환은 F, Cl, CO2H, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH 및 CH2CH2CH2OH로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐 위의 이치환은 F, Cl, CO2H, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH 및 CH2CH2CH2OH로부터 선택된 기 및 CN으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐 위의 이치환은 F, Cl, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH 및 CH2CH2CH2OH로부터 선택된 기 및 CO2H로 이루어진다. 특정 실시양태에서, R2의 페닐 위의 이치환은 F, Cl, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH 및 CO2H로부터 선택된 기 및 CH2CH2CH2OH로 이루어진다.
화학식 III 또는 IIIa의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R2는 나프틸이다.
본원에 개시된 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, B는 CO2R4이고, R4는 임의로 치환된 알킬이다. 본원에 개시된 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, B는 CO2R4이고, R4는 수소이다.
본원에 개시된 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n은 0, 1 또는 2이다. 특정 실시양태에서, n은 0이다. 특정 실시양태에서, n은 1이다. 특정 실시양태에서, R1은 Cl, F, CH2OH, CH2NH2, OCH3, OCF3, OCHF2, CN, NO2, CO2H 및 CO2CH3로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112015093777250-pct00131
Figure 112015093777250-pct00132
Figure 112015093777250-pct00133
Figure 112015093777250-pct00134
Figure 112015093777250-pct00135
Figure 112015093777250-pct00136
Figure 112015093777250-pct00137
Figure 112015093777250-pct00138
또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체로부터 선택된다.
화학식 Ia의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112015093777250-pct00139
Figure 112015093777250-pct00140
Figure 112015093777250-pct00141
Figure 112015093777250-pct00142
Figure 112015093777250-pct00143
또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체로부터 선택된다.
화학식 Ib의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112015093777250-pct00144
Figure 112015093777250-pct00145
Figure 112015093777250-pct00146
Figure 112015093777250-pct00147
또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체로부터 선택된다.
화학식 Ic의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112015093777250-pct00148
Figure 112015093777250-pct00149
Figure 112015093777250-pct00150
Figure 112015093777250-pct00151
또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112015093777250-pct00152
Figure 112015093777250-pct00153
Figure 112015093777250-pct00154
Figure 112015093777250-pct00155
Figure 112015093777250-pct00156
또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체로부터 선택된다.
화학식 IIa의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112015093777250-pct00157
Figure 112015093777250-pct00158
또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체로부터 선택된다.
화학식 IIb의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112015093777250-pct00159
Figure 112015093777250-pct00160
또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체로부터 선택된다.
화학식 IIc의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112015093777250-pct00161
Figure 112015093777250-pct00162
또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체로부터 선택된다.
화학식 III의 화합물의 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112015093777250-pct00163
Figure 112015093777250-pct00164
또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본원은 포유 동물의 관절에 치료 유효량의 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상의 개선 방법을 제공한다:
Figure 112015093777250-pct00165
Figure 112015093777250-pct00166
또 다른 구체예에서, 본원은 중간엽 줄기 세포를 충분량의 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화의 유도 방법을 제공한다:
Figure 112015093777250-pct00167
Figure 112015093777250-pct00168
일부 실시양태에서, 포유 동물 관절염 또는 관절 손상을 갖지는 않지만, 이에 대한 위험이 증가된 상태이다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 임의의 유형의 관절염 또는 관절 손상을 개선시키는데 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 다양한 연골 장애를 개선시키는데 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 예를 들면 관절염 또는 관절 손상의 유전적 또는 가족력이 있는 관절염 또는 관절 손상 또는, 관절 수술 이전 또는 도중에 또는 관절염 또는 관절 손상의 위험이 증가된 상태인 기타의 상황을 예방하기 위하여 투여된다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법으로 치료 또는 예방하고자 하는 병태 또는 장애의 예로는 전신 류마티스 관절염, 소아 만성 관절염, 골관절염, 퇴행성 추간판 질환, 척추관절병증 및 전신 경화증(공피증)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 골관절염을 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 관절염은 골관절염, 외상 관절염, 퇴행성 추간판 질환, 듀피트렌 질환 또는 힘줄 질환일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 외상성 손상 또는 연골병증으로 인하여 손상된 연골 조직에서 연골 세포 증식 및 연골 생성을 자극하기 위한 방법을 제공한다. 외상성 손상으로는 전방 십자인대, 내측 측부 인대 또는 반월판 파열 등의 관절에 대한 둔기 외상 또는 인대 손상을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 관절로 연결된 표면을 나타내어 특히 치료에 민감한 조직의 예로는 척추, 어깨, 팔꿈치, 손목, 손가락의 관절, 고관절, 무릎, 발목 및 발의 관절을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 치료로부터 잇점을 얻을 수 있는 질환의 예로는 골관절염, 류마티스 관절염, 기타 자가면역 질환 또는 박리성 골연골염을 들 수 있다. 게다가, 연골 기형은 종종 사람에서의 왜소증의 형태로 나타내는데, 이는 화합물, 조성물 및 방법이 이들 환자에서 유용하다는 것을 시사한다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 포유 동물을 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 고려한다. 본원에 사용된 바와 같이, "포유 동물"은 사람, 사육 및 농장 동물, 동물원, 스포츠 또는 애완 동물, 예컨대 소(예, 암소), 말, 개, 양, 돼지, 토끼, 염소, 고양이 등을 비롯한 포유 동물로 분류된 임의의 포유 동물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 포유 동물은 사람, 개, 고양이 또는 말이다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 포유 동물은 사람이다. 일부 실시양태에서, 포유 동물은 개, 고양이 또는 말이다. 일부 실시양태에서, 포유 동물은 소, 양, 돼지, 염소 또는 토끼이다. 일부 실시양태에서, 포유 동물은 사육 동물 또는 가축이다. 추가의 실시양태에서, 사육 동물 또는 가축은 개, 고양이 또는 말이다. 일부 실시양태에서, 포유 동물은 반려 동물이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "반려 동물"은 개, 고양이, 설치류 및 토끼를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 포유 동물은 반려 동물 또는 가축이다. 일부 실시양태에서, 포유 동물은 가축이다.
본 발명의 화합물은 또한 중간엽 줄기 세포(MSC)의 연골 세포로의 분화를 유도시키는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 중간엽 줄기 세포를 충분량의 본 발명의 화합물과 접촉시켜 줄기 세포의 연골 세포로의 분화를 유발시키는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화의 유도 방법을 제공한다.
MSC는 골모세포, 연골 세포 및 지방세포를 비롯한(이에 한정되지 않음) 수개의 상이한 유형의 세포로 분화될 수 있는 다능성 줄기 세포이다. 분화는 특수화된 세포 유형이 덜 특수화된 세포 유형으로부터 형성되며, 예를 들면 MSC로부터 연골 세포를 형성하는 과정이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 시험관내에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 포유 동물에서 생체내 수행되며, 줄기 세포는 포유 동물 내에 존재한다. 특정 실시양태에서, 포유 동물은 사람, 개, 고양이 또는 말이다. 특정 실시양태에서, 포유 동물은 사람이다. 특정 실시양태에서, 포유 동물은 개, 고양이 또는 말이다.
MSC의 연골 세포로의 분화 유도는 본 발명의 화합물의 임의의 적절한 양을 사용하여 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 활성 성분의 특정한 적용예 및 효능에 따라 약 0.1 ㎎ 내지 약 10,000 ㎎, 예를 들면 1.0 ㎎ 내지 1,000 ㎎, 예를 들면 10 ㎎ 내지 500 ㎎의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 무릎에 관절내 주사로 0.1 μM 내지 100 μM의 농도로 존재할 수 있다.
화합물의 확인을 위한 검정
본 발명의 화합물은 다양한 검정을 사용하여 확인하였다. 초기 스크린은 사람 중간엽 줄기 세포(hMSC)를 자극하여 연골 세포 결절로 발생되는 화합물을 확인하였다. 추가의 검정을 수행하여 연골 세포 분화의 독성 및 특이성을 결정하였다.
화합물
본원에는 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화를 유발하는 화합물이 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상을 개선시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상을 치료한다.
한 구체예에서, 본원은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본원은 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본원은 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본원은 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본원은 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본원은 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본원은 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본원은 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본원은 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본원은 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 에스테르, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 제공한다:
Figure 112015093777250-pct00169
Figure 112015093777250-pct00170
화합물의 제조
본원에는 포유 동물에서의 중간엽 줄기 세포의 연골 세포로의 분화를 유도하고, 관절염 또는 관절 손상을 개선시키기 위한 화합물 및 이들 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다. 또한, 본원에는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 약학적 활성 대사산물 및 약학적으로 허용되는 전구약물이 기재되어 있다. 1종 이상의 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 약학적 활성 대사산물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물도 또한 제공된다.
본원에 기재된 화합물은 당업자에게 공지된 표준 합성 반응을 사용하거나 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 반응은 선형 순서로 사용되어 화합물을 제공할 수 있거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의하여 후에 연결될 분절을 합성하는데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 합성에 사용된 출발 물질은 합성될 수 있거나 또는 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Co.)(미국 위스컨신주 밀워키 소재), 바켐(Bachem)(미국 캘리포니아주 토렌스 소재) 또는 시그마 케미칼 컴파니(Sigma Chemical Co.)(미국 미주리주 세인트 폴 소재)를 비롯한(이에 한정되지 않음) 통상의 공급처로부터 얻을 수 있다. 본원에 기재된 화합물 및 상이한 치환기를 갖는 기타 관련 화합물은 예를 들면 문헌[March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001); Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999); Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기재된 것을 비롯한 당업자에게 공지된 기법 및 물질을 사용하여 합성될 수 있으며, 이들 문헌 모두는 본원에 그 전문이 참조로 포함된다. 본원에 기재된 화합물의 합성을 위한 기타 방법은 국제 특허 공보 WO 01/01982901, 문헌[Arnold et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170; Burchat et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-169]에서 찾아볼 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법은 당업계에서 공지된 반응으로부터 유도될 수 있으며, 본원에서 제공된 바와 같은 화학식에서 발견되는 다양한 모이어티의 도입을 위하여 당업자가 인지하고 있는 바와 같은 적절한 시약 및 조건의 사용에 의하여 반응을 변형시킬 수 있다.
반응의 생성물은 필요할 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 비롯한(이에 한정되지 않음) 통상의 기법을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 상기 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이타를 비롯한 통상의 수단을 사용하여 특징화될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 단일의 이성질체로서 또는 이성질체의 혼합물로서 생성될 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 추가의 형태
이성질체
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 기하 이성질체로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 이중 결합을 갖는다. 본원에 제시된 화합물은 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(entgegen)(E) 및 주자멘(zusammen)(Z) 이성질체뿐 아니라, 그의 해당 혼합물 모두를 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 화학식내의 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다. 일부 상황에서, 본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 가지며, 각각의 중심은 R 배치 또는 S 배치로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모두 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태뿐 아니라, 그의 해당 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 추가의 실시양태에서, 단일 제조 단계, 조합 또는 상호전환으로부터 생성된 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물은 본원에 기재된 적용예에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 한쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적 순수 거울상이성질체를 회수하여 그의 개개의 입체이성질체로서 생성된다. 일부 실시양태에서, 분해 가능한 복합체(예, 결정성 부분입체이성질체 염)가 바람직하다. 일부 실시양태에서, 부분입체이성질체는 뚜렷한 물성(예, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이들 차이점을 이용하여 분리한다. 일부 실시양태에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의하여 또는 바람직하게는 용해도차에 기초한 분리/분해 기법에 의하여 분리된다. 일부 실시양태에서, 광학적 순수한 거울상이성질체를 분해제와 함께 라세미화를 초래하지 않는 임의의 실질적인 수단에 의하여 회수한다.
표지된 화합물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 그의 동위원소-표지된 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 상기 동위원소-표지된 화합물을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 상기 동위원소-표지된 화합물을 약학적 조성물로서 투여하여 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 그래서, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 원자가 일반적으로 자연에 존재하는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의하여 치환된 사실을 제외하고, 본원에 언급된 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 180, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl 각각을 들 수 있다. 전술한 동위원소를 함유하는 본원에 기재된 화합물 및 그의 대사산물, 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체 및/또는 기타 원자의 기타 동위원소는 본 발명의 범주에 포함된다. 특정한 동위원소-표지된 화합물, 예를 들면 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 3중수소화, 즉 3H 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출 가능성으로 인하여 특히 바람직하다. 추가로, 중수소, 즉 2H 등의 중동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요건으로부터의 특정한 치료적 잇점을 생성한다. 일부 실시양태에서, 동위원소 표지된 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 임의의 적절한 방법에 의하여 생성된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지 또는 화학발광 표지의 사용을 비롯한(이에 한정되지 않음) 기타의 수단에 의하여 표지된다.
약학적으로 허용되는 염
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 그의 약학적으로 허용되는 염으로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 상기 약학적으로 허용되는 염의 투여에 의한 질환의 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 상기 약학적으로 허용되는 염을 약학적 조성물로서 투여에 의한 질환의 치료 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 지니므로, 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약학적으로 허용되는 염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 이들 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 또는 그의 유리 형태의 정제된 화합물을 적절한 산 또는 염기와 별도로 반응시키고, 그리하여 형성된 염을 단리시켜 계내 생성된다.
약학적으로 허용되는 염의 예로는 본원에 기재된 화합물을 미네랄, 유기 산 또는 무기 염기와 반응시켜 생성된 염, 예컨대 아세테이트, 아크릴레이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 클로라이드, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 디글루코네이트, 디수소포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 히드록시벤조에이트, γ-히드록시부티레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 모노수소포스페이트, 1-나프탈렌술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로술페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 프로판술포네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 술파이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데코네이트 및 크실렌술포네이트를 비롯한 염을 들 수 있다.
추가로, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 유리 염기 형태를 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, p-톨루엔술폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 아릴술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 뮤콘산과 반응시켜 형성된 약학적으로 허용되는 염으로서 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기타 산, 예컨대 옥살산은 그 자체가 약학적으로 허용 가능하지는 않지만, 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산 부가 염을 얻는데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용된다.
일부 실시양태에서, 유리 산 기를 포함하는 본원에 기재된 화합물은 적절한 염기, 예컨대 약학적으로 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 황산염 또는, 약학적으로 허용되는 유기 1급, 2급, 3급 또는 4급 아민과 반응시킨다. 대표적인 염으로는 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 들 수 있다. 염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, N+(C1-4 알킬)4 등을 들 수 있다.
염기 부가 염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민으로는 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 들 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 이들이 함유하는 임의의 염기성 질소-함유 기의 4급화를 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 일부 실시양태에서, 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물은 상기 4급화에 의하여 얻는다.
용매화물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 본 발명은 상기 용매화물을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 약학적 조성물로서 상기 용매화물을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
용매화물은 용매의 화학량론적 또는 비-화학량론적 양을 함유하며, 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등을 사용한 결정화 과정 중에 형성된다. 용매가 물인 경우 수화물이 형성되며, 용매가 알콜인 경우 알콜화물이 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 간편하게 생성되거나 또는 본원에 기재된 공정 중에 형성될 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물의 수화물은 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 비롯한(이에 한정되지 않음) 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화에 의하여 간편하게 생성될 수 있다. 게다가, 본원에 제공된 화합물은 비용매화물뿐 아니라, 용매화물 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법을 위하여 비용매화된 형태와 균등인 것으로 간주된다.
다형체
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 다형체로서 존재한다. 본 발명은 상기 다형체를 투여하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 약학적 조성물로서 다형체를 투여하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
그래서, 본원에 기재된 화합물은 다형체로 공지된 그의 결정질 형태 모두를 포함한다. 다형체는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 충전 배열을 포함한다. 특정한 경우에서, 다형체는 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학 및 전기 성질, 안정성 및 용해도를 갖는다. 특정한 경우에서, 다양한 요인, 예컨대 재결정화 용매, 결정화 속도 및 저장 온도는 단일 결정 형태가 우세하도록 한다.
전구약물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 전구약물 형태로 존재한다. 본 발명은 상기 전구약물을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 상기 전구약물을 약학적 조성물로서 투여하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
전구약물은 일반적으로 개체에게의 투여 및 차후의 흡수후 대사 경로에 의한 전환 등의 일부 과정에 의하여 활성 종 또는 활성이 더 큰 종으로 전환되는 약물 전구체이다. 일부 전구약물은 덜 활성이게 하거나 또는 약물에 용해성 또는 일부 기타 성질을 부여하는 전구약물 중에 존재하는 화학 기를 갖는다. 화학 기가 전구약물로부터 분해 및/또는 변형되면, 활성 약물이 생성된다. 전구약물은 종종 일부 상황에서 모 약물보다 투여가 더 용이하므로 유용하다. 이들은 예를 들면 경구 투여에 의하여 생체이용 가능한 반면, 모약물은 그렇지 않다. 특정한 경우에서, 전구약물은 또한 모 약물에 비하여 약학적 조성물 중에서의 개선된 용해도를 갖는다. 전구약물의 비제한적인 예는 수용해도가 이동도에 해로운 세포막을 통한 투과를 촉진하기 위하여 에스테르("전구약물")로서 투여되지만, 그후 수용해도가 이로운 세포내에서는 활성체인 카르복실산으로 대사 가수분해되는 본원에 기재된 바와 같은 화합물이다. 전구약물의 추가의 예는 펩티드가 대사되어 활성 모이어티가 되는 산 기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)일 것이다(예를 들면 본원에서 참조로 포함된 문헌[Bundgaard, "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, 113-191을 참조한다).
일부 실시양태에서, 전구약물은 부위-특이성 조직으로의 약물 수송을 향상시키기 위한 변형제로서 사용하기 위한 가역적 약물 유도체로서 설계된다. 오늘날까지 전구약물의 설계는 물이 주요 용매인 부위로의 표적화를 위한 치료 화합물의 효과적인 수용해도를 증가시키고자 하였다.
일부 실시양태에서, 전구약물은 본원에 개시된 화합물의 C1-C6 알킬 에스테르이다.
추가로, 본원에 기재된 화합물의 전구약물 유도체는 본원에 기재되어 있거나, 그렇지 않다면 당업계에 공지되어 있는 방법에 의하여 생성될 수 있다(추가의 세부사항의 경우 문헌[Saulnier et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4, 1985]을 참조한다). 단지 예로서, 적절한 전구약물은 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등을 비롯한 적절한 카르바밀화제와 비-유도체화된 화합물을 반응시켜 생성될 수 있다. 전구약물이 생체내에서 대사되어 본원에 기재된 바와 같은 유도체를 생성하는 본원에 기재된 화합물의 전구약물 형태는 청구범위의 범주에 포함된다. 사실상, 본원에 기재된 화합물의 일부는 또 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 전구약물이 된다.
일부 실시양태에서, 전구약물은 아미노산 잔기 또는 2종 이상(예, 2, 3 또는 4종)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통하여 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 기에 공유 결합되는 화합물을 포함한다. 아미노 산 잔기로는 20종의 천연 아미노산을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시르툴린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 들 수 있다. 기타 실시양태에서, 전구약물은 핵산 잔기 또는 2종 이상(예, 2, 3 또는 4종)의 핵산 잔기의 올리고뉴클레오티드가 본 발명의 화합물에 공유 결합된 화합물을 포함한다.
본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용되는 전구약물은 또한 에스테르, 카르보네이트, 티오카르보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3급 아민의 4급 유도체, N-마니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기, 아미노산 콘쥬게이트, 포스페이트 에스테르, 금속 염 및 술포네이트 에스테르를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실기를 갖는 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 유리 카르복실 기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 특정 경우에서, 이들 전구약물 모이어티 전부는 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 비롯한(이에 한정되지 않음) 기를 혼입한다.
히드록시 전구약물로는 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115]에서 상술된 바와 같이 아실옥시알킬(예, 아실옥시메틸, 아실옥시에틸) 에스테르, 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 포스페이트 에스테르, 술포네이트 에스테르, 술페이트 에스테르 및 에스테르 함유 디술피드; 에테르, 아미드, 카르바메이트, 헤미숙시네이트, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 비롯한 에스테르를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
아민 유래 전구약물로는 하기 기 및 기의 조합뿐 아니라, 술폰아미드 및 포스폰아미드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure 112015093777250-pct00171
특정 경우에서, 임의의 방향족 고리 부분에서의 부위는 각종 대사 반응에 대하여 민감하므로, 방향족 고리 구조에서 적절한 치환기의 혼입은 이러한 대사 경로를 감소, 최소화 또는 배제시킬 수 있다.
대사산물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 각종 대사 반응에 민감하다. 그러므로, 일부 실시양태에서, 적절한 치환기를 구조에 혼입하는 것은 대사 경로를 감소, 최소화 또는 배제시키게 된다. 구체적인 실시양태에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 민감성을 감소 또는 배제시키기에 적절한 치환기의 예로는 할로겐 또는 알킬 기를 들 수 있다.
추가의 또는 추가의 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 대사산물을 생성하는 것을 필요로 하는 유기체에 투여시 대사된 후, 원하는 치료 효과를 비롯한 원하는 효과를 생성한다.
약학적 조성물/제제
또 다른 구체예에서, 본원은 본원에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 다형체, 용매화물, 전구약물, N-옥시드 또는 이성질체 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적 조성물로 제제화된다. 약학적 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 활성 화합물의 가공을 촉진하는 1종 이상의 약학적으로 허용되는 불활성 성분을 사용하여 간편한 방식으로 제제화된다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의존한다. 본원에 기재된 약학적 조성물의 개요는 예를 들면 상기 개시내용에 대하여 본원에 참조로 포함된 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999]에서 찾아볼 수 있다.
본원은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 불활성 성분을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 병용 요법에서와 같이 본원에 기재된 화합물이 기타 활성 성분과 혼합된 약학적 조성물로서 투여된다. 기타 실시양태에서, 약학적 조성물은 기타 의학적 또는 약학적 제제, 담체, 아주번트, 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 포함한다. 기타 실시양태에서, 약학적 조성물은 기타 치료적으로 중요한 물질을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 약학적 조성물은 본원에 기재된 화합물과 기타 화학적 성분(즉, 약학적으로 허용되는 불활성 성분), 예컨대 담체, 부형제, 결합제, 충전제, 현탁제, 풍미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 습윤제, 가소제, 안정화제, 침투 향상제, 습윤화제, 소포제, 산화방지제, 방부제 또는 1종 이상의 그의 조합의 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 화합물을 유기체에 투여하는 것을 촉진한다. 본원에 제공된 치료 방법 및 용도의 실시에서, 본원에 기재된 치료 유효량의 화합물은 약학적 조성물 중에서 치료하고자 하는 질환, 장애 또는 병태를 갖는 포유 동물에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 포유 동물은 사람, 개, 고양이 또는 말이다. 일부 실시양태에서, 포유 동물은 사람이다. 일부 실시양태에서, 포유 동물은 개, 고양이 또는 말이다. 치료 유효량은 질환의 경중도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 효능 및 기타 요인에 의존하여 크게 변경될 수 있다. 본 발명은 단독으로 사용될 수 있거나 또는, 혼합물의 성분으로서 1종 이상의 치료제와 병용하여 사용될 수 있다.
본원에 기재된 약학적 제제는 경구, 비경구(예, 정맥내, 피하, 근육내, 관절내), 비강내, 협측, 국소, 직장 또는 경피 투여 경로를 비롯한(이에 한정되지 않음) 적절한 투여 경로에 의하여 대상체에게 투여된다. 본원에 기재된 약학적 제제는 수성 액체 분산액, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액, 자가-유화 분산액, 고체 용액, 리포좀 분산액, 에어로졸, 고체 경구 투여 형태, 분말, 신속 방출 제제, 조절 방출 제제, 신속 용융 제제, 정제, 캡슐, 환제, 분말, 당의정, 발포성 제제, 동결건조된 제제, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 맥동 방출 제제, 다중입자 제제 및 혼합 신속 및 제어 방출 제제를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 예를 들면 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분쇄, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정에 의하여서와 같은 통상의 방식으로 제조된다.
약학적 조성물은 유리 산 또는 유리 염기 형태로 또는 약학적으로 허용되는 염 형태로 활성 성분으로서 본원에 기재된 화합물 1종 이상을 포함할 것이다. 게다가, 본원에 기재된 방법 및 약학적 조성물은 N-옥시드(적절할 경우), 결정질 형태, 무정형 상뿐 아니라, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등을 사용한 용매화된 형태로 또는 비용매화된 형태로 존재한다. 본원에 제시된 화합물의 용매화된 형태는 또한 본원에서 개시되는 것으로 간주한다.
경구용 약학적 제제는 1종 이상의 고체 부형제를 본원에 기재된 화합물 중 1종 이상과 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 과립의 혼합물을 가공하여 얻을 수 있으며, 그후 필요할 경우 적절한 보조제를 첨가하여 정제 또는 당의정 코어를 얻을 수 있다. 적절한 부형제의 예는 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 당; 예를 들면 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 껌 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 등의 셀룰로스 제제; 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘 등의 기타를 포함한다. 필요할 경우, 붕해제, 예컨대 가교된 크로스카르멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨을 첨가한다. 일부 실시양태에서, 활성 성분 투여량의 상이한 조합을 특징화하거나 또는 확인을 위하여 정제 또는 당의정 피막에 염료 또는 안료를 첨가한다.
경구 투여되는 약학적 제제는 젤라틴으로 생성된 푸쉬-핏 캡슐뿐 아니라, 젤라틴 및 가소제, 에컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 생성된 연질 밀봉된 캡슐을 들 수 있다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및, 임의로 안정화제와 혼합하여 함유한다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적절한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁된다. 일부 실시양태에서, 안정화제를 첨가한다.
특정 실시양태에서, 예를 들면 리포좀 및 에멀젼 등의 약학적 화합물의 전달계를 사용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 또한 예를 들면 카르복시메틸셀룰로스, 카르보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란로부터 선택된 점막부착성 중합체를 포함할 수 있다.
병용 치료
본 발명의 화합물 및 조성물은 관절염 또는 관절 손상을 개선시키는데 적절한 기타 성분과 병용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상 및/또는 관절염 또는 관절 손상과 관련된 증상의 치료에서 치료적 유효한 추가의 화합물을 더 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 또한 비스테로이드성 항염증제, 진통제, 글루코코르티코이드, 안지오포이에틴 유사 3 단백질(ANGPTL3) 또는 그의 연골형성 변형체, 경구 연어 칼시토닌, SD-6010(iNOS 억제제), 비타민 D3(콜리에칼시페롤), 콜라겐 가수분해물, FGF18, BMP7, 아보카도 콩 불검화물(ASU) 또는 히알루론산을 포함할 수 있다. ANGPTL3은 본원에 참조로 포함되는 WO2011/008773에 상세하게 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 항염증 활성을 갖는 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 아폽토시스 조절제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 아폽토시스 조절제는 카스파제 억제제이다. 아폽토시스/카스파제 억제제의 비제한적인 일례는 엠리카산이 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 iNOS 억제제를 포함한다. iNOS 억제제의 비제한적인 일례는 SD-6010이다.
NSAID는 아스피린, 디플루니살, 살살레이트, 이부프로펜, 덱시부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 록소프로펜, 인도메타신, 톨메틴, 술린닥, 에토돌락, 케토로락, 나부메톤, 디클로페낙, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 이속시캄, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산, 셀레콕시브, 페레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브 및 피로콕시브를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
진통제로는 아세트아미노펜 및 아편유사약물(마약제)를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 아편유사약물로는 덱스트로프로폭시펜, 코데인, 트라마돌, 타펜타돌, 아닐레리딘, 알파프로딘, 페티딘, 히도코돈, 모르핀, 옥시코돈, 메타돈, 디아모르핀, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르파놀, 7-히드록시미트라기닌, 부프레노르핀, 펜타닐, 수펜타닐, 브로마돌, 에토르핀, 디히드로에토르핀 및 카르펜타닐을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
글루코코르티코이드로는 히드로코르티손, 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손 또는 플루드로코르티손를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기재된 화합물은 관절염 또는 관절 손상 및/또는 관절염 또는 관절 손상과 관련된 증상의 치료에 치료적으로 효과적인 1종 이상의 화합물과 병용할 수 있다. 상기 추가의 화합물은 통상적으로 본원에 개시된 화합물과 동시에 또는 순차로 사용되는 경로에 의하여 및 양으로 투여될 수 있다. 본원에 개시된 화합물을 1종 이상의 상기 추가의 화합물과 동시에 사용할 경우, 본 발명의 화합물 및 상기 기타 약물을 함유하는 단위 투여 형태의 약학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 병용 요법은 또한 본원에 기재된 화합물 및 1종 이상의 추가의 화합물을 상이한 중첩되는 스케줄로 투여하는 요법을 포함할 수 있다. 또한, 1종 이상의 추가의 화합물과 병용시 화합물은 각각을 단독으로 사용할 때보다 더 적은 용량으로 사용될 수 있는 것으로 간주한다.
상기 병용은 본원에 개시된 화합물과 관절염 또는 관절 손상 및/또는 관절염 또는 관절 손상과 관련된 증상의 치료에 치료적으로 효과적인 1종의 화합물뿐 아니라, 2종 상기 화합물과의 병용을 포함한다. 마찬가지로, 관절염 또는 관절 손상 및/또는 관절염 또는 관절 손상과 관련된 증상의 치료에 치료적으로 효과적인 화합물과 병용된 본원에 개시된 화합물 또는 또는 본원에 개시된 화합물 그 자체는 골관절염 또는 관절 손상 또는 골관절염 또는 관절 손상과 관련된 병태의 예방, 치료, 조절 또는 개선에 사용되는 기타 약물과 병용될 수 있다. 상기 기타 약물은 통상적으로 공통으로 사용되는 양으로 그리고 경로에 의하여 본원에 개시된 화합물과 동시에 또는 순차로 투여될 수 있다. 본원에 개시된 화합물이 1종 이상의 기타 약물과 함께 동시에 사용시, 본 발명의 화합물 이외에 상기 기타 약물을 함유하는 약학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 또한 본원에 개시된 화합물 이외에 1종 이상의 기타 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다. 본원에 개시된 화합물 대 제2의 활성 성분의 중량비는 변경될 수 있으며, 각각의 성분의 유효 투여량에 의존할 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 투여량을 사용할 것이다.
약학적 조성물의 투여
적절한 투여 경로로는 경구, 정맥내, 관절내, 직장, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐, 경점막, 경피, 질내, 귀, 코 및 국소 투여를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 게다가, 예로서, 비경구 전달은 근육내, 피하, 정맥내, 골수내 주사뿐 아니라, 척추강내, 직접 심실내, 복강내, 임파선내, 관절내 및 비강내 주사를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 및 그의 조성물은 임의의 적절한 방식으로 투여된다. 투여 방식은 예를 들면 국소 또는 전신 치료를 필요로 하는지의 여부, 치료되는 부위를 기초로 하여 선택될 수 있다. 예를 들면 조성물은 경구, 비경구(예, 정맥내, 피하, 복강내, 관절내 또는 근육내 주사), 흡입, 체외, 국소(경피, 눈, 질내, 직장, 비강내) 등으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 마이크로니들에 의하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피내 약물 전달을 수행할 수 있는 패취의 형태로 마이크로니들 어레이에 의하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 경피 마이크로니들 패취 전달에 의하여 투여될 수 있다.
조성물의 비경구 투여를 사용할 경우, 일반적으로 주사를 특징으로 한다. 주사액은 통상의 형태로, 주사 이전에 액체 중의 현탁액의 액제에 적절한 액체 용액 또는 현탁액, 고체 형태로서 또는 에멀젼으로서 생성될 수 있다. 비경구 투여에 대한 보다 최근의 변경된 접근법은 일정한 투여량을 유지하도록 느린 방출 또는 지속 방출의 사용을 포함한다.
실시예
약어 리스트
상기 및 본 발명의 기재에 의하여 사용된 바와 같이, 하기 약어는 다른 의미로 나타내지 않는다면 하기 의미를 갖는 것으로 이해하여야 한다:
ACN: 아세토니트릴
Bn: 벤질
BOC 또는 Boc: tert-부틸 카르바메이트
BOP: 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(디메틸아미노) 포스포늄
t-Bu: tert-부틸
Cbz: 벤질 카르바메이트
Cy: 시클로헥실
DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCC: 디시클로헥실카르보디이미드
DCM: 디클로로메탄(CH2Cl2)
DIC: 1,3-디이소프로필카르보디이미드
DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트
DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DMP 시약: 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 시약
DMF: 디메틸포름아미드
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DME: 1,2-디메톡시-에탄
DMSO: 디메틸술폭시드
Dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 HCl
eq: 당량(들)
Et: 에틸
Et2O: 디에틸 에테르
EtOH: 에탄올
EtOAc: 에틸 아세테이트
HOAt: 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBT: 1-히드록시벤즈트리아졸
HOSu: N-히드록시숙신아미드
HPLC: 고 성능 액체 크로마토그래피
LAH: 리튬 알루미늄 무수물
Me: 메틸
MeI: 메틸요오다이드
MeOH: 메탄올
MOMCl: 메톡시메틸클로라이드
MOM: 메톡시메틸
MS: 질량 분광학
NMP: N-메틸-피롤리딘-2-온
NMR: 핵자기 공명
PyBOP: 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
SPHOS: 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐
TBD: 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]-데크-5-엔
RP-HPLC: 역상-고압 액체 크로마토그래피
TBS: tert-부틸디메틸실릴
TBSCl: tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
TEOC: 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트
TFA: 트리플루오로아세트산
TF2O: 트리플레이트 무수물
TMG: 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘
THF: 테트라히드로푸란
THP: 테트라히드로피란
TLC: 박층 크로마토그래피
XPHOS: 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적인 실시예
본 발명의 화합물에 대한 출발 물질 및 중간체는 하기 기재된 방법의 적용 또는 변형, 그의 뚜렷한 화학적 등가에 의하여 또는, 예를 들면 문헌[The Science of Synthesis, Volumes 1-8. Editors E. M. Carreira et al., Thieme publishers (2001-2008)]에 기재된 바와 같이 생성될 수 있다. 시약 및 반응 선택사항에 대한 세부사항은 사이파인더(Scifinder)(www.cas.org) 또는 리액시스(Reaxys)(www.reaxys.com) 등의 통상의 컴퓨터 검색 엔진을 사용하여 구조 및 반응 검색에 의하여 입수 가능하다.
합성예
본원에 개시된 화합물 및 중간체의 하기 제법은 당업자가 본 발명을 보다 명백하게 이해하고, 실시할 수 있게 하기 위하여 제시한다. 이는 본 발명의 범주를 한정하는 것이 아닌, 단지 그의 예시의 대표로서 간주하여야 한다.
합성 반응식 A: 화합물 #1에 대한 샘플 실험
Figure 112015093777250-pct00172
EtOAc 중의 프탈산 무수물(1.0 eq)의 용액에 3-아미노-4-클로로벤조니트릴(1 eq)을 첨가한 후, 1-8 시간 동안 20-30℃에서 교반하였다. TLC는 출발 물질이 소실되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc 중에서의 재결정화에 의하여 정제하여 화합물 1(12 ㎎)을 얻었다. 최종 생성물 1을 1H NMR 및 LCMS에 의하여 확인하였다.
Figure 112015093777250-pct00173
표 1에서의 선택된 화합물은 3-아미노-4-클로로벤조니트릴을 적절한 아닐린 또는 아민으로 치환하여 상기 제시된 반응식과 유사한 조건을 사용하여 얻었다. 단리된 생성물에 기초한 반응 수율은 20% 내지 80% 범위내이었다.
합성 반응식 B-1: 화합물 #15에 대한 샘플 실험
Figure 112015093777250-pct00174
AcOH(20 ㎖) 중의 4-아미노벤젠술폰아미드(100 ㎎, 0.58 mmol)의 용액에 프탈산 무수물(82 ㎎, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(30 ㎖)로 희석하고, 2 시간 동안 교반하였다. 여과 후, 화합물 15(44 ㎎, 수율: 26%)를 백색 고체로서 얻었다. 최종 생성물 15를 1H NMR 및 LCMS에 의하여 확인하였다.
Figure 112015093777250-pct00175
표 1에서의 선택된 화합물은 4-아미노벤젠술폰아미드를 적절한 아닐린으로 치환하여 상기 제시된 반응식과 유사한 조건을 사용하여 얻었다. 화합물 33의 경우에서, 반응 시간은 3 시간이었으며, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 결정화를 위하여 12 시간 동안 교반하였다.
합성 반응식 B-2: 화합물 #26에 대한 샘플 실험
Figure 112015093777250-pct00176
AcOH(5 ㎖) 중의 화합물 15(276 ㎎, 0.913 mmol)의 용액에 Zn(596.91 ㎎, 9.13 mmol) 및 DMF(0.1 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 무색 오일로서 얻었다. 잔류물을 정제용-HPLC(첨가제로서 0.1% TFA)에 의하여 정제하고, 대부분의 CH3CN을 감압 하에서 증발에 의하여 제거하고, 잔존하는 용매를 동결건조에 의하여 제거하여 화합물 26(80 ㎎, 수율: 30%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: 실측치: 289.1 [M+H].
화합물 27(표 1)은 상기 제시된 반응식과 유사한 조건을 사용하여 얻었다. 화합물 27의 제조에서, DMF는 사용하지 않았다.
생성물 27의 출발 물질은 하기 절차에 의하여 생성하였다.
화합물 27-2의 제조
Figure 112015093777250-pct00177
DCM(50 ㎖) 중의 화합물 27-1(3.8 g, 17 mmol)의 용액에 알콜 중의 MeNH2(5.3 g, 51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(30 ㎖)에 의하여 희석하고, H2O(30 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 27-2(3.3 g, 수율: 90%)를 얻었다.
화합물 27-3의 제조
Figure 112015093777250-pct00178
CH3OH(50 ㎖) 중의 화합물 27-2(3.3 g, 15.3 mol)의 용액에 Pd/C(0.16 g)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 H2(30 psi)하에서 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하여 화합물 27-3(2.3 g, 수율: 80%)을 회색 고체로서 얻었다.
화합물 27의 출발 물질의 제조
Figure 112015093777250-pct00179
AcOH(40 ㎖) 중의 27-3(0.5 g, 2.68 mmol)의 용액에 27-4(0.433 g, 2.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
합성 반응식 B-3: 화합물 #177에 대한 샘플 실험
Figure 112015093777250-pct00180
CH3OH(20 ㎖) 중의 화합물 27에 대한 출발 물질(1.0 g, 3.16 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4(239 ㎎, 6.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 물(20 ㎖) 및 포화 수성 NH4Cl(20 ㎖)을 미정제 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 여과에 의하여 화합물 177(840 ㎎, 수율: 83%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
합성 반응식 C: 화합물 C에 대한 일반적인 절차
Figure 112015093777250-pct00181
디옥산 중의 케톤 sm-1(1.0 eq)의 용액(V/M=10:1)에 카르복시벤즈알데히드 sm-2(1.2 eq)에 이어서 Sc(OTf)4를 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시키자마자, 혼합물을 농축시키고, 정제용-HPLC에 의하여 정제하여 화합물 C를 얻었다.
표 1에서의 선택된 화합물은 합성 반응식 C를 사용하여 얻었다. 단리된 생성물에 기초한 반응 수율은 5% 내지 50% 범위내이었다.
합성 반응식 D: 화합물 D에 대한 일반적인 절차
Figure 112015093777250-pct00182
디옥산 중의 케톤 sm-1(1.0 eq)의 용액(V/M=15:1)에 카르복시벤즈알데히드 sm-2(1.2 eq)에 이어서 Sc(OTf)4(2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 환류 가열하였다. NH4OAc(5 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 12 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시키자마자, 혼합물을 농축시키고, 정제용-HPLC에 의하여 정제하여 화합물 D를 얻었다.
표 1에서의 선택된 화합물은 합성 반응식 D를 사용하여 얻었다. 단리된 생성물에 기초한 반응 수율은 3% 내지 20% 범위내이었다.
합성 반응식 E: 화합물 E에 대한 일반적인 절차
Figure 112015093777250-pct00183
2 M NaHCO3(V=10 eq) 중의 2-아미노벤조산 sm-4(1 eq)의 용액에 술포닐 클로라이드 sm-3(1.0 eq)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 소실되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용-HPLC에 의하여 정제하여 순수한 생성물 E를 얻었다.
화합물 53(표 1)은 합성 반응식 E를 사용하여 얻었다. 단리된 생성물에 기초한 반응 수율은 60% 내지 80% 범위내이었다.
합성 반응식 F: 화합물 F에 대한 일반적인 절차
Figure 112015093777250-pct00184
DMF(10 eq) 중의 벤조산 sm-6(1 eq)의 용액에 EDCI(1.5 eq) 및 HOBT(1.5 eq)를 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 약 2 시간 동안 교반하였다. 아민 sm-5(1.5 eq)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 추가의 12 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 생성물 F를 얻었다.
표 1에서의 선택된 화합물은 합성 반응식 F를 사용하여 얻었다. 단리된 생성물에 기초한 반응 수율은 20% 내지 40% 범위내이었다.
합성 반응식 G: 화합물 #56에 대한 샘플 실험
Figure 112015093777250-pct00185
4-시아노벤조일 클로라이드(1.0 eq)를 DCM 중의 2-아미노-N,N-디메틸벤젠술폰아미드(1.0 eq) 및 TEA(1.5 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 29℃에서 약 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 소실되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의하여 정제하여 화합물 56(수율: 70%)을 얻었다. LCMS: 실측치: 330.1 [M+H].
화합물 62(표 1)는 상기 제시된 반응식과 유사한 조건을 사용하여 얻었다. 단리된 생성물에 기초한 반응 수율은 70% 내지 80% 범위내이었다.
화합물 56 및 62의 필수 아닐린 출발 물질 I은 하기 절차에 의하여 생성하였다.
중간체 sm-8의 제조
Figure 112015093777250-pct00186
DCM 중의 2-니트로벤젠-1-술포닐 클로라이드(1.0 eq) 및 아민 sm-7(1.0 eq)의 용액을 30℃에서 약 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 소실되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 sm-8(수율: 72-91%)을 얻었다.
아닐린 출발 물질 I의 제조
Figure 112015093777250-pct00187
MeOH 중의 중간체 sm-8(1.0 eq)의 용액에 Pd/C를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 50 psi의 H2 하에서 7 시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 소실되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 화합물 I(수율: 89~91%)을 얻었다.
합성 반응식 H: 화합물 H에 대한 일반적인 절차
Figure 112015093777250-pct00188
THF(V=10 eq) 중의 아미드 sm-10(1 eq)의 용액에 LiHMDS(1 eq)를 0℃에서 적가하였다. 30 분 후, 술포닐 클로라이드 sm-9(1.0 eq)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 소실되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용-HPLC에 의하여 정제하여 화합물 H를 얻었다.
표 1에서의 선택된 화합물은 합성 반응식 H를 사용하여 얻었다. 단리된 생성물에 기초한 반응 수율은 50% 내지 80% 범위내이었다.
합성 반응식 I: 화합물 I에 대한 일반적인 절차
Figure 112015093777250-pct00189
디옥산(10 ㎖) 중의 2-브로모-N-(4-시아노페닐)벤즈아미드(1.66 mmol) 및 보론산 sm-11(3.32 mmol)의 교반 중인 혼합물에 K3PO4(1.06 g, 4.98 mmol)를 첨가하였다. Pd2(dba)3(45.61 ㎎, 49.81 umol) 및 X-Phos(39.58 ㎎, 83.02 umol)를 N2 하에서 첨가하였다. 마지막으로, 혼합물을 110℃로 가열하고, 12 시간 동안 교반하였다. 여과 후, 혼합물을 농축시켜 중간체 sm-12를 갈색 오일로서 얻었다. THF(30 ㎖) 중의 sm-12(770 ㎎, 2.16 mmol)의 용액에 LiOH(4.32 ㎖, 4.32 mmol)를 적가하고, 12 시간 동안 교반하였다. 용액을 pH 4로 10℃에서 산성으로 만들고, EtOAc(30 ㎖)로 추출하고, H2O(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세정하고, 농축시키고, 정제용-HPLC(첨가제로서 0.1% TFA)에 의하여 정제하였다. 용매를 감압 하에서 증발에 의하여 제거하고, 동결건조시켜 화합물 I을 백색 고체로서 얻었다.
표 1에서의 선택된 화합물은 합성 반응식 I을 사용하여 얻었다. 단리된 생성물에 기초한 반응 수율은 15% 내지 30% 범위내이었다.
2-브로모-N-(4-시아노페닐)벤즈아미드는 하기 절차에 의하여 생성하였다.
Figure 112015093777250-pct00190
SOCl2(45 ㎖) 중의 2-브로모벤조산(4.4 g, 21.89 mmol)의 용액을 70℃로 2 시간 동안 가열하였다. 이를 증발시켜 2-브로모벤조일 클로라이드를 황색 오일로서 얻고, 이를 DCM(90 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 DCM(10 ㎖) 중의 4-아미노벤조니트릴(2.59 g, 21.92 mmol) 및 Et3N(4.43 g, 43.78 mmol)의 용액에 10℃에서 적가하였다. 마지막으로, 혼합물을 30℃로 가온시키고, 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(100 ㎖)로 희석하고, HCl(100 ㎖), NaHCO3(50 ㎖), H2O(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc=5:1)에 의하여 정제하여 2-브로모-N-(4-시아노페닐)벤즈아미드(4.7 g, 수율: 72%)를 백색 고체로서 얻었다.
합성 반응식 J: 화합물 J에 대한 일반적인 절차
Figure 112015093777250-pct00191
DMF 중의 2-(모르폴리노술포닐)아닐린(1.0 eq)의 용액에 카르복실산 sm-13(1.0 eq), DIPEA(1.5 eq) 및 HATU(1.3 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10-15℃에서 16-24 시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 소실되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축시키고, 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 J를 얻었다.
표 1에서의 선택된 화합물은 합성 반응식 J를 사용하여 얻었다.
합성 반응식 K-1: 화합물 #193에 대한 샘플 실험
Figure 112015093777250-pct00192
메틸 2-이소시아나토벤조에이트(200 ㎎ 1.13 mmol) 및 1-(3-아미노페닐)에타논(167 ㎎, 1.24 mmol)을 THF(2.5 ㎖) 중에 용해시키고, 마이크로파 가열을 사용하여 100℃에서 15 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 세정하고, 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산)에 의하여 정제하여 최종 생성물 193(262 ㎎, 수율: 75%)을 1H NMR 및 LCMS에 의하여 확인하였다.
표 1에서의 선택된 화합물은 상기 제시된 반응식과 유사한 조건을 사용하여 얻었다. 이러한 반응에서, TEA 대신에 DIPEA를 사용하였으며, 온도는 120℃로 증가시켰다. 단리된 생성물에 기초한 반응 수율은 47-90% 범위내이었다.
합성 반응식 K-2: 화합물 #196에 대한 샘플 실험
Figure 112015093777250-pct00193
화합물 195를 THF(2 ㎖) 및 1 N NaOH(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 ㎖)로 희석한 후, 일정하게 교반하면서 1 N HCl(3 ㎖)을 적가하였다. 유기층을 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc로부터 재결정시켜 화합물 196(25 ㎎)을 얻었다.
표 1에서의 선택된 화합물은 상기 제시된 반응식과 유사한 조건을 사용하여 얻었다. 단리된 생성물에 기초한 반응 수율은 80-90% 범위내이었다.
합성 반응식 L: 화합물 L에 대한 일반적인 절차
Figure 112015093777250-pct00194
DMF 중의 2-(메틸술폰아미도)벤조산(1.0 eq)의 용액에 sm-14(1.0 eq), DIPEA(1.5 eq) 및 HATU(1.3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 10-15℃에서 16-24 시간 동안 교반하였다. TLC에 의하여 나타난 바와 같이 반응이 완료되자마자, 반응 혼합물을 농축시키고, 고체를 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 L을 얻었다.
표 1에서의 선택된 화합물은 합성 반응식 L을 사용하여 얻었다.
화합물 28에 대한 합성 반응식:
Figure 112015093777250-pct00195
EtOH(10 ㎖) 중의 화합물 I(320 g, 1.1 mmol)의 용액에 NaOEt(571.6 ㎎, 8.4 mmol)를 0℃에서 3 시간 동안 적가하였다. 반응을 1N HCl로 산성으로 만들고, 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 잔류물을 정제용-HPLC(첨가제로서 0.1% TFA)에 의하여 정제하였다, 대부분의 CH3CN을 감압 하에서 증발에 의하여 제거하고, 잔존하는 용매를 동결건조에 의하여 제거하여 화합물 28(17 ㎎, 6% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015093777250-pct00196
중간체 sm-15는 하기 절차에 의하여 생성하였다.
Figure 112015093777250-pct00197
CHCl3(10 ㎖) 중의 4-아미노-N-메틸벤젠술폰아미드(200 ㎎, 1.1 mmol) 및 Na2HPO4(300 ㎎, 2.2 mmol)의 용액에 4-클로로부타노일 클로라이드(151 ㎎, 1.1 mol)를 0℃에서 적가하였다. 시약을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 sm-15를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
화합물 47에 대한 합성 반응식:
Figure 112015093777250-pct00198
MeCN(10 ㎖) 중의 2-(4-아미노페닐)에탄올(300 ㎎, 2.2 mmol), 이소크로만-1,3-디온(355 ㎎, 2.2 mmol) 및 KAl(SO4)2-12H2O(522 ㎎, 11 mmol)의 용액을 실온에서 1-1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 잔류물을 정제용-HPLC(첨가제로서 0.1% TFA)에 의하여 정제하였다. 용매를 감압 하에서 증발에 의하여 제거하고, 동결건조시켜 화합물 47(25 ㎎, 5.5% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: 실측치: 300.1 [M+H].
생물학적 실시예
실시예 1: 사람 연골 세포 분화 검정
사람 MSC(50,000)를 96-웰 평판의 각각의 웰에 파종하고, 밤새 배양하였다. 화합물(DMSO 용액 중의)을 세포에 1 μM의 최종 농도로 첨가하고, 세포를 7 일 동안 5% CO2, 37℃에서 배양하였다. 세포를 10% 포르말린으로 실온에서 10 분 동안 고정시키고, 타입 II 콜라겐(앱캠(Abcam)), Sox9(산타 크루즈(Santa Cruz)) 및 연골 올리고머 기질 단백질(COMP, 산타 크루즈)에 대하여 특이성을 갖는 항체를 사용하여 면역염색하고, 2차 항체(라이-코르(Li-Cor))를 형광 표지시켰다. 염색의 총 강도는 오디세이(Oddyssey) CLx 영상화계(라이-코르)를 사용하여 측정하였다. 비히클(DMSO)을 대조군으로서 사용하여 연골 세포 분화의 기저 레벨을 측정하였다. 비히클 대조군에 비하여 염색 강도에서 30% 이상의 증가를 나타내는 화합물을 활성 적중(hit)으로서 선택하였다. 대표적인 데이타를 하기 표 1에 제시한다. [A: 비히클 대조군에 대한 염색 강도 >50% 증가; B: 비히클 대조군에 대한 염색 강도 30-50% 증가].
Figure 112015093777250-pct00199
Figure 112015093777250-pct00200
Figure 112015093777250-pct00201
Figure 112015093777250-pct00202
Figure 112015093777250-pct00203
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Figure 112015093777250-pct00208
Figure 112015093777250-pct00209
Figure 112015093777250-pct00210
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Figure 112015093777250-pct00212
Figure 112015093777250-pct00213
Figure 112015093777250-pct00214
Figure 112015093777250-pct00215
Figure 112015093777250-pct00216
Figure 112015093777250-pct00217
Figure 112015093777250-pct00218
Figure 112015093777250-pct00219
Figure 112015093777250-pct00220
Figure 112015093777250-pct00221
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Figure 112015093777250-pct00238
Figure 112015093777250-pct00239
Figure 112015093777250-pct00240
Figure 112015093777250-pct00241
Figure 112015093777250-pct00242
실시예 2: 세포 생육성 검정
사람 MSC, 연골 세포, 골모세포 및 윤활막세포를 384-웰 평판에 웰당 10,000 개의 세포로 파종한다. 화합물을 100 μM의 최종 농도로 첨가한다. 세포를 48 시간 동안 배양한다. 세포 생육성은 셀-타이트-글로(Cell Titer-Glo)(프로메가(Promega)) 검정에 의하여 인비젼(EnVision) 평판 판독기(퍼킨엘머(PerkinElmer))를 사용하여 분석한다. 아폽토시스 활성은 카스파제 3/7-글로(프로메가) 검정에 의하여 인비젼 평판 판독기(퍼킨엘머)를 사용하여 분석한다.
실시예 3: 래트에서 관절내 주사에 의한 PK 실험
30 ㎕ 화합물 용액(0.1% DMSO를 함유하는 PBS 중의 100 μM)을 각각의 래트의 오른쪽 무릎의 관절 공간에 주사한다. 동물을 주사후 1, 3, 4, 6, 7, 8, 9 및 10 시간에 채혈한다. 동물을 투여후 2 또는 12 시간에 종료시킨다. 주사된 무릎의 관절 세척 및 혈장을 수집한다. LCMS를 사용하여 주사된 화합물의 양을 분석한다.
실시예 4: 래트 중앙 반월판 파열( MMT ) 골관절염( OA ) 모델
각각의 동물의 오른쪽 무릎의 중앙 반월판을 수술로 파열시켜 OA를 유도한다. 화합물 용액(0.1% DMSO를 함유하는 100 μM 30 ㎕)의 투여는 3 주 동안 1주당 1회 투여로 7일 수술후 실시한다. 체중 및 보행 결손을 투여전 매주 모니터한다. 동물을 수술후 28일차에 종료한다. 수술한 무릎의 관절을 처리하고, 연골을 조직화학적 염색하고, 연골을 평가한다.
5% 포름산 칼슘 제거제 중에서 4-6 일 후, 수술한 관절을 정면에서 2개의 대략 동일한 절반으로 절단한다. 3개의 분절을 각각의 수술한 오른쪽 무릎(g1-8)으로부터 약 200 ㎛ 스텝에서 절단하고, 톨루이딘 블루로 염색한다. 제1군의 왼쪽 무릎 및 제9군의 오른쪽 무릎의 단일 분절을 준비하고, 톨루이딘 블루로 염색한다.
각각의 수술한 무릎의 3개의 분절 모두를 현미경으로 분석한다. 각각의 슬라이드 위에 2개의 반쪽에 대한 최악의 시나리오는 일반적인 연골 퇴화, 프로테오글리칸 손실, 콜라겐 손상 및 골증식체 형성에 대하여 측정한다. 그후, 각각의 파라미터에 대한 값을 3개의 분절에 대하여 평균을 구하여 전체적인 주관적 스코어를 구한다.
게다가, 일부 파라미터의 경우(하기 보고함), 경골 고평부를 가로지른 부위별 차이는 각각의 분절을 3개의 구역(1-외부, 2-중앙, 3-내부)으로 나누어 고려한다. 수술 OA 모델에서, 외부(z1) 및 중앙(z2)인 2/3가 가장 심하게 발생하며, 내부의 1/3인(z3)에서는 가벼운 변화가 존재한다. 구역을 개별적으로 스코어를 매길 경우, 스코어는 발생된 구역의 면적율(%)을 기준으로 할당한다. 구역의 면적은 접안 마이크로미터를 사용하여 묘사한다.
하기 파라미터를 측정하고 및/또는 스코어를 매긴다:
일반적인 연골 퇴화는 연골 세포 사멸/손실, 프로테오글리칸 손실 및 콜라겐 손실 또는 섬유성연축의 중요한 파라미터를 포함한다. 경골에서의 연골 퇴화는 하기 기준을 사용하여 각각의 구역에 대하여 없음 내지 심함(수치 0-5)으로 스코어를 매긴다.
·0 = 퇴화 없음
·1 = 최소 퇴화, 상당한 연골 세포 손실의 결과로서 기질의 구역 5-10%가 비생육성인 것으로 나타남(정상 세포 밀도의 50% 초과). PG 손실이 일반적으로 세포 손실의 이들 부위에서 존재하며, 콜라겐 기질 손실이 존재할 수 있음.
·2 = 약간의 퇴화, 상당한 연골 세포 손실의 결과로서 기질의 구역 11-25%가 비생육성인 것으로 나타남(정상 세포 밀도의 50% 초과). PG 손실이 일반적으로 세포 손실의 이들 부위에서 존재하며, 콜라겐 기질 손실이 존재할 수 있음.
·3 = 보통의 퇴화, 상당한 연골 세포 손실의 결과로서 기질의 구역 26-50%가 비생육성인 것으로 나타남(정상 세포 밀도의 50% 초과). PG 손실이 일반적으로 세포 손실의 이들 부위에서 존재하며, 콜라겐 기질 손실이 존재할 수 있음.
·4 = 뚜렷한 퇴화, 상당한 연골 세포 손실의 결과로서 기질의 구역 51-75%가 비생육성인 것으로 나타남(정상 세포 밀도의 50% 초과). PG 손실이 일반적으로 세포 손실의 이들 부위에서 존재하며, 콜라겐 기질 손실이 존재할 수 있음.
·5 = 심각한 퇴화, 상당한 연골 세포 손실의 결과로서 기질의 구역 76-100%가 비생육성인 것으로 나타남(정상 세포 밀도의 50% 초과). PG 손실이 일반적으로 세포 손실의 이들 부위에서 존재하며, 콜라겐 기질 손실이 존재할 수 있음.
일부 경우에서, 스코어(0-5)보다는 절대치(%)를 비교할 수 있도록 각각의 구역에서 또는 선택된 구역에서 기질 생육성 및/또는 손실의 정확한 %를 구하는데 화상 분석을 사용할 수 있다. 각각의 구역에 대한 데이타를 나타내는 것 이외에 연골 퇴화에 대한 3-구역 합을 계산한다.
병변이 일반적으로 구역 패턴내의 표면에 분포되지 않으므로 병변을 구역에 기초하여 분석하지 않는 것을 제외하고, 동일한 과정을 대퇴 연골의 평가에 적용한다. 하중-지지면의 전체 폭(대퇴골의 경우 약 2,000 ㎛)을 측정하고, 상기 기준을 가장 심하게 발병된 1/3, 2/3 또는 3/3에 적용한다. 예를 들면 전체 면적의 1/3(병변이 약 667 ㎛에 걸친 고평부의 중심에 있을 수 있음)은 최소 퇴화를 가지며(총 면적의 5-10%는 연골 세포 및/또는 기질의 손실을 지님), 스코어 1을 할당한다. 최소 퇴화가 전체 표면에 걸쳐 확장되었다면(3/3), 스코어 3을 할당한다. 심각한 광범위 퇴화의 결과로 전체 대퇴 연골이 존재하지 않는다면 스코어 15를 할당한다.
이러한 전체 연골 퇴화 스코어 이외에, 콜라겐 기질 손상에 별도로 스코어를 매겨서 제제의 보다 구체적인 효과를 확인한다. 내측 경골 고평부에 대한 콜라겐 손상(2개의 절반의 가장 심하게 발병한 분절)은 하기의 전체 폭을 측정하여 정량화한다:
·임의의 손상(표면으로부터 전체 두께의 손실까지 범위의 섬유성연축).
·심각한 손상(최고선까지 콜라겐의 완전 또는 거의 완전 손실, >90% 두께)
·뚜렷한 손상(연골 두께의 61-90%로 확장됨)
·중간 정도 손상(연골 두께의 31-60%로 확장됨)
·약간의 손상(연골 두께의 11-30%로 확장됨)
·최소의 손상(얕은 표면에만, 상부 10%만 나타남).
상기 주관적인 일반적 연골 스코어 이외에, 2종의 연골 퇴화 폭 측정을 실시한다:
·전체 경골 연골 퇴화 폭(㎛)은 임의의 유형의 퇴화(세포 손실, 프로테오글리칸 손실 또는 콜라겐 손상)에 의하여 영향을 받은 경골 고평부의 전체 정도의 마이크로미터 측정치이다. 이러한 측정은 표면을 가로지른 인접한 연골 퇴화(외부 1/3)를 갖는 골증식체의 개시로부터 접선층 및 그 아래의 연골이 조직학적으로 정상으로 보이는 지점까지 확장된다.
·실질적인 연골 퇴화 폭(㎛)은 연골 세포 및 프로테오글리칸 손실 모두가 연골 두께의 50% 초과로 확장된 경골 연골 퇴화의 부위를 반영한다. 일반적으로, 콜라겐 손상은 이러한 파라미터에 대하여 약간(25% 깊이) 이상이지만, 연골 세포 및 프로테오글리칸 손실은 연골 깊이의 50% 이상으로 확장된다.
변경된 부위의 깊이 대 최고선까지의 깊이의 비로 나타낸 임의의 유형의 병변(연골 세포 및 프로테오글리칸 손실 모두, 그러나, 콜라겐성 기질의 우수한 보유 및 섬유성연축 없음을 나타낼 수 있음)의 마이크로미터 깊이는 구역의 중앙점에서 경골 표면을 가로지른 3개의 구역 각각에서의 최대 병변 경중도의 부위에서 구한다. 이러한 측정은 존재하는 임의의 유형의 미소 변화의 가장 중요한 분석이다. 분모는 측정치를 구역의 중앙에서 구할 때 동화제(anabolics)의 비교를 위하여 3개의 구역 각각에서의 연골 두께의 평균 측정치로서 작용할 수 있다.
골증식체의 스코어 매기기 및 접안 마이크로미터를 사용하여 소, 중 및 대로 분류를 실시한다. 변연 구역 증식성 변화는 골증식체로서 측정 및 지정하도록 ≥200 ㎛이어야 한다. 스코어는 하기 기준에 의하여 각각의 분절(통상적으로 경골에서 발견됨)에서의 최대 골증식체로 할당된다:
·1 = 작음 299 ㎛ 이하
·2 = 중간 300-399 ㎛
·3 = 큼 400-499 ㎛
·4 = 매우 큼 500-599
·5 = 매우 큼 ≥600
실제의 골증식체 측정(윤활막을 향하여 확장된 최대 거리 지점까지의 최고선)도 또한 기록한다.
대퇴 연골 퇴화 스코어 및, 경골 연골 퇴화 스코어의 3-구역 합(3가지 레벨의 평균)을 구하여 총 연골 퇴화 스코어를 생성한다. 각각의 관절에 대한 평균 골증식체 스코어를 이 값에 가하여 전체 관절 스코어를 생성한다.
화상 분석
연골 기질 보존의 정량화 및 비교를 위하여, 연골 면적 측정은 각각의 동물의 가장 심하게 발병된 분절로부터 구한다. 쿨스냅-프로(CoolSNAP-Pro) 현미경 카메라를 사용하여 현미경사진을 촬영하고, 이미지프로 플러스(ImagePro Plus) 소프트웨어에 로딩한다. 보고에 포함되는, 페이지당 4개의 이들 현미경사진의 투사로부터 하기 측정을 구한다:
·골증식체의 내부 모서리로부터 측정한 경골 고평부의 9 ㎝(현미경사진)에서 최고선으로부터 표면(또는 퇴화된 부위에서의 돌출면)까지의 총 면적
·전체 면적에서의 기질 없음 및 비-생육성 기질(50% 미만의 연골 세포, 프로테오글리칸 및 무상해 콜라겐을 갖는 연골)의 면적
·전체 면적에서의 기질 없음의 면적.
생육성 기질의 면적을 구하기 위하여 전체 면적으로부터 비-생육성 기질의 면적을 빼고, 임의의 기질(연골 세포 및 프로테오글리칸을 갖거나 또는 갖지 않는 콜라겐 기질)의 면적을 구하기 위하여 전체 면적으로부터 기질 없음의 면적을 뺀다. 그리하여 이들 2개의 값을 다시 전체 면적과 비교하여 생육성 기질 면적율 (%) 및 임의의 기질 면적율(%)을 유도하고, 군 사이를 비교한다. 비히클 군으로부터의 왼쪽 무릎 5개는 이러한 프로세스에서 정상 대조군으로서 포함된다. 이러한 프로세스는 병변 경중도 및 겉보기 치료 효과에 의존하여 전체 표면 또는 선택된 구역을 분석하는데 사용될 수 있다.
비정상인 경우 윤활 반응을 기재하며(주로 섬유증이어야 함), 염증 유형 및 정도에 관하여 특징화되지만, OA 스코어에는 포함되지 않는다.
석회화된 연골 층 및 연골하 골에 대한 손상(모든 분절에 대한 최악의 시나리오)은 하기 기준을 사용하여 스코어를 매긴다:
·0 = 변화 없음
·1 = 최고선에서의 증가된 호염기성, 최고선의 분절 없음, 골수 변화 없음 또는 존재할 경우 최소 및 국소
·2 = 최고선에서의 증가된 호염기성, 최고선의 석회화된 연골의 최소 내지 약간의 국소 분절, 골수에서의 중간엽 변화는 전체 면적의 1/4을 수반하지만, 일반적으로 병변 아래의 연골밑 영역으로 한정됨.
·3 = 최고선에서의 증가된 호염기성, 석회화된 연골의 약간 내지 뚜렷한 국소 또는 다소성 분절(다소성), 골수에서의 중간엽 변화는 전체 면적의 3/4 이하이며, 골수 연골형성의 면적은 골단 뼈로의 관절 연골의 붕괴가 뚜렷하기는 하나 주요하지 않을 수 있음(표면에서의 뚜렷한 함몰)
·4 = 최고선에서의 증가된 호염기성, 석회화된 연골의 뚜렷한 내지는 심한 분절, 골수 중간엽 변화는 면적의 3/4 이하를 수반하며, 관절 연골은 최고선으로부터 250 ㎛ 이하의 깊이로 골단으로 붕괴됨(표면 연골에서의 뚜렷한 함몰이 보임).
·5 = 최고선에서의 증가된 호염기성, 석회화된 연골의 뚜렷한 내지 심한 분절, 골수 중간엽 변화는 면적의 3/4 이하를 수반하며, 관절 연골은 최고선으로부터 250 ㎛ 초과의 깊이로 골단으로 붕괴됨
게다가, 분절의 비-접선 부위에서 내측 윤활/측부 인대 복구의 두께를 측정한다.
성장판 두께는 내측 및 외측 성장판의 대략 중앙점(분절의 비 접선 부위를 가정함)에서 내측 및 외측 변에서의 모든 무릎에서 측정한다(2회 측정치/관절).
실시예 5: 관절 및 혈장 래트 샘플에서의 연골형성 화합물의 추출 및 정량화
연골형성 화합물에 대한 LC-MS/MS 분석은 아질런트(Agilent) 1100 HPLC 및 립 테크놀로지즈(Leap Technologies) 오토샘플러가 장착된 API 3000을 사용하여 수행하였다. 30℃의 온도, 0.6 ㎖/min의 유속, 10 ㎕의 주입 부피 및 6.0 분의 실시 시간에서 2.0×50 ㎜ 치수를 갖는 HPLC 페노메넥스(Phenomenex) 5 미크론, 100 A 루나(Luna) C18(2) 분석 컬럼(파트 넘버 00B-4252-B0)을 사용하였다. 이동상 A1은 물 중의 0.1% 포름산이며, 이동상 B1은 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산이었다. 구배는 시간 0에서 90% A1/10% B1; 시간 1.0 min에서 90% A1/10% B1; 시간 2.0 min에서 10% A1/90% B1; 시간 4.0 min에서 10% A1/90% B1; 시간 4.10 min에서 90% A1/10% B1; 시간 6.0 min에서 90% A1/10% B1이었다. 분석물 및 내부 정량화는 복수 반응 모니터링(MRM) 정량화 방법을 사용하여 수행하였다. 하기에는 혈장에서의 노출 및 관절 추출물 중의 관찰된 농도를 투여 및 측정하는데 사용된 특정한 방법을 제시한다.
래트 혈장 샘플: 보정 표준 곡선은 대조용 래트 혈장 중의 화합물의 농축된, 스파이크 용액의 연속 희석에 의하여 생성하였다. 보정 표준 및 래트 혈장 샘플은 아세토니트릴 및 내부 표준물질의 분액을 표준 물질 및 샘플의 각각의 분액에 첨가하여 단백질 침전에 의하여 생성하였다. 와류 혼합 및 원심분리 후, 각각의 표준 물질 및 샘플로부터의 상청액의 분액을 물 중의 포름산으로 희석하고, 혼합 및 주입하였다. IA 투여(t = 0, 0.5, 1, 2, 4 및 6h에서 시작함)후 수집된 모든 혈장 샘플은 하기 표 2에 제시된 임의의 화합물에 대한 전신 노출이 없다는 것을 나타냈다.
래트 무릎 관절 샘플: 보정 표준 곡선은 내부 표준 희석제 중의 화합물의 농축된, 스파이크 용액의 연속 희석에 의하여 생성하였다. 내부 표준 화합물을 아세토니트릴 중의 특정한 농도에서 용해시켜 내부 표준 희석제를 생성하였다. 각각의 시점에 대한 래트 무릎 관절 샘플을 개별적으로 부수고, 각각의 원심분리관으로 옮기고, 1.0 ㎖의 내부 표준 희석제를 첨가하였다. 각각의 원심분리관을 와류 처리하고, 30 분 동안 원심분리하였다. 각각의 원심분리관으로부터 상청액을 제거하고, 분석용 컬럼에 주입하였다. 게다가, 안구뒤 출혈에 의하여 헤파린 코팅된 시험관에 혈장 샘플을 얻고, -80℃에서 보관하고, 래트 혈장 샘플에 대하여 상기 기재된 프로토콜과 유사하게 차후에 처리하였다.
화합물 투여 및 조직 처리: 30 ㎕의 100 μM 화합물 용액(0.1% DMSO를 갖는 PBS)을 각각의 동물의 오른쪽 뒷 무릎의 관절내 공간으로 주입하였다. 제시된 시점(0 시간, 0.5 시간, 1 시간, 2 시간, 4 시간 및 6 시간)에서 동물을 안락사시켰다. 각각의 시점에 4마리 동물을 사용하였다. 주사된 무릎 관절을 수거하고, 액체 질소를 사용하여 급속 냉동시켰다. 전체 관절을 냉동된 상태로 분말로 분쇄하고, 1 ㎖ 내부 표준물질-함유 아세토니트릴과 함께 혼합하고, 4℃에서 밤새 배양하고, 와류 처리하고, 30 분 동안 원심분리하였다. 각각의 샘플로부터의 상청액을 LC-MS/MS를 사용하여 분석하였다. 하기 표 2에 제시된 데이타는 무릎 추출물 중의 관찰된 농도를 나타낸다. ND = 측정 불가.
Figure 112015093777250-pct00243
실시예 6: 본원에 제시된 화합물의 비경구 조성물
주사에 의한 투여에 적절한 비경구 약학적 조성물을 생성하기 위하여, 100　㎎의 본원에 제시된 화합물 또는 그의 수용성 약학적으로 허용되는 염을 DMSO 중에 용해시킨 후, 10 ㎖의 0.9% 살균 염수액과 혼합하였다. 혼합물을 주사에 의하여 투여하기에 적절한 투여 단위에 혼입한다.
실시예 7: 본원에 제시된 화합물의 경구 조성물
경구 전달을 위한 약학적 조성물을 생성하기 위하여, 400 ㎎의 본원에 제시된 화합물 및 하기 성분을 충분히 혼합하고, 단일 스코어링 정제로 압착시킨다.
Figure 112015093777250-pct00244
하기 성분을 충분히 혼합하고, 경질-외피 젤라틴 캡슐에 넣는다.
Figure 112015093777250-pct00245

Claims (119)

  1. 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체의 치료 유효량을 포함하는, 포유 동물에서의 관절염 또는 관절 손상의 개선에 사용하기 위한 약학적 조성물:
    Figure 112021021066046-pct00367
    ,
    Figure 112021021066046-pct00368
    ,

    Figure 112021021066046-pct00369
    및
    Figure 112021021066046-pct00370
    .
  2. 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    Figure 112021021066046-pct00371
    ,
    Figure 112021021066046-pct00372
    ,

    Figure 112021021066046-pct00373
    및
    Figure 112021021066046-pct00374
    ; 또는
    그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
  3. 제2항에 있어서,
    Figure 112021021066046-pct00364
    인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
  4. 제2항에 있어서,
    Figure 112021021066046-pct00375
    인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
  5. 제2항에 있어서,
    Figure 112021021066046-pct00366
    인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
  6. 제2항에 있어서,
    Figure 112021021066046-pct00376
    인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
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