KR20100063109A - 통증 치료에서 설포닐-치환된 2-설포닐아미노벤조산 ｎ-페닐아미드의 용도 - Google Patents
통증 치료에서 설포닐-치환된 2-설포닐아미노벤조산 ｎ-페닐아미드의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 통증 치료 및 통증 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 설포닐-치환된 2-설포닐아미노벤조산 N-페닐아미드의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
A 및 R1 내지 R6은 청구항에서 지시된 의미를 갖는다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
A 및 R1 내지 R6은 청구항에서 지시된 의미를 갖는다.
Description
본 발명은 통증 치료 및 통증 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 설포닐-치환된 2-설포닐아미노벤조산 N-페닐아미드의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
A 및 R1 내지 R6은 하기 지시된 의미를 갖는다.
국제 통증 연구 학회(International Association for the Study of Pain: IASP)에 의해 정의된 바에 따르면 통증은 실재적이거나 잠재적인 조직 손상과 관련된 불쾌한 감각 및 감정적인 경험이거나 이러한 손상의 관점에서 설명된다. 통증은 급성 또는 만성 통증일 수 있다. 특히 급성 통증의 경우, 통증은 신체 보호 기능을 가지며, 심지어 기관이 통증을 야기하는 자극, 예를 들면, 열 또는 기계적 충격에의 추가의 노출 또는 재노출을 피하거나 기능 장애의 치료를 찾도록 자극하여 따라서 추가의 부상 및 조직 손상을 피하도록 하므로 생존에 필수적이다. 그러나, 이러한 유익한 측면과 별개로, 통증은 일반적으로 신체에 부담을 주며 참을 수 없을 수 있고, 통증 원인의 치료가 가능한 경우, 통증 원인 치료 이외에도 통증은 적합한 통증 치료에 의해 종종 완화될 필요가 있다. 통증 치료의 필요성은 특히 만성 통증의 경우, 예를 들면, 신경계의 병변 또는 기능장애에 의해 유발된 신경병증성 통증, 염증성 통증 또는 암과 관련된 통증의 경우에 존재하며, 이러한 경우에 통증의 원인은 종종 알려지지 않거나 만족스럽게 치료될 수 없다.
상이한 작용 방식 및 속성 프로파일을 갖고 중추신경계에 작용하거나 통각계의 상이한 부분을 저해하는 다수의 상이한 물질 그룹에 속하는 약제가, 급성 또는 만성 통증 치료에 사용된다. 예를 들면, 오피오이드, 비스테로이드성 소염제, 사이클로옥시제나제 억제제 및 항경련제 및 특정 화합물 모르핀, 메타미졸, 카바마제핀, 로페콕시브, 이부프로펜 및 아세틸살리실산이 언급될 수 있다. 이들은 진통제 활성 이외에도, 부분적으로 추가의 이득을 제공하는, 예를 들면, 항염증 또는 해열 작용과 같은 다른 약리학적 활성을 나타낸다. 그러나 다수의 진통제를 사용할 수 있음에도 불구하고, 통증의 치료는 여전히 만족스럽게 해결되지 않았고, 우수한 내약성을 갖고 바람직한 속성 프로파일을 나타내며, 예를 들면, 신경병증성 통증 또는 염증성 통증과 같은 다양한 유형의 통증의 치료에 사용할 수 있는 추가의 강력한 진통제가 지속적으로 요구된다.
놀랍게도, 현재 화학식 I의 화합물이 통증을 완화시키고 통증 치료에서 진통제로서 사용될 수 있음을 발견하였다. 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 특히 심혈관 질환, 예를 들면, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 협심증 또는 심부전증의 치료에 사용될 수 있는 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성제로서 제WO 00/02851호 및 제US 6335334호에 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물의 진통제 활성은 기재되어 있지 않다. VEGF(혈관 내피 성장 인자) 수용체 티로신 키나제 활성 및 혈관신생을 억제하는 특정한 (티오)안트라닐산 N-아릴아미드 유도체, 및 신생물 질환, 망막증, 노인성 황반 퇴화 및 기타 질환, 예를 들면, 염증 질환 또는 통증의 치료에서 이의 용도가 제US 2003/0064992호에 기재되어 있다. 진통제 활성을 지지하는 데이타는 제US 2003/0064992호에서 제공되지 않았고, 본 발명의 화합물의 특이적인 구조적 특징 및 이의 진통제 활성은 제US 2003/0064992호에 의해 예상되지도 않고 제안되지도 않았다.
따라서, 본 발명의 주제는 통증 치료용 약제의 제조를 위한, 임의의 입체이성체 형태이거나 임의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
A는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐렌이고;
R1은 R7R8N 및 Het로부터 선택되고;
R2는 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이들 둘 다는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-CO-NH- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)2-로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R3, R4, R5 및 R6은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되고;
R7은 수소, (C1-C4)-알킬 및 (C3-C5)-알케닐로부터 선택되고;
R8은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, 디((C1-C4)-알킬)N-(C1-C4)-알킬-, (C3-C5)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 페닐-(C1-C4)-알킬-, 인다닐 및 피리디닐-(C1-C4)-알킬-로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬 및 피리디닐은 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해 치환될 수 있고;
헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클 잔기이고;
Het는, 환 질소 원자를 함유하고, 이러한 환 질소 원자를 통해 그룹 Het가 그룹 -A-S(O)2-에 결합되는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클 잔기이고, 상기 헤테로사이클 잔기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 함유할 수 있고(여기서, 상기 황 원자는 1 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있다), 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클 잔기에는 벤젠 환이 융합될 수 있다(여기서, 상기 벤젠 환은 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다).
본 발명의 주제는 통증 치료에서 사용하기 위한, 임의의 입체이성체 형태 또는 임의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염; 치료가 필요한 대상에게 임의의 입체이성체 형태 또는 임의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는 통증 치료 방법; 뿐만 아니라 임의의 입체이성체 형태 또는 임의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 통증 치료에서 사용되기 위한 약제학적 조성물이다.
예를 들면, 알킬 치환체와 같이 그룹 또는 치환체가 화학식 I의 화합물에서 수 회 발생할 수 있는 경우, 이들은 모두 서로 독립적으로 지시된 의미를 가질 수 있고, 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있다.
알킬 그룹은 선형, 즉 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 이는 또한 알킬 그룹이 또 다른 그룹, 예를 들면, 알킬-O-그룹(알콕시 그룹) 또는 치환된 아미노 그룹의 부분인 경우 또는 이들이 치환된 경우, 예를 들면, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, 페닐-(C1-C4)-알킬- 또는 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬- 그룹인 경우에도 적용된다. 치환된 알킬 그룹에서, 치환체는 임의의 적합한 위치에서 존재할 수 있다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸이다. 알킬-O- 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2급-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시이다.
알케닐 그룹, 즉 이중 결합을 포함하는 불포화된 알킬 그룹도 마찬가지로 선형 또는 분지형일 수 있다. 이중 결합은 임의의 위치에 존재할 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 알케닐 그룹의 탄소 원자(이를 통해 그룹이 그룹 R7R8N의 질소 원자에 결합된다)는 이중 결합의 부분이 아니다. 알케닐 그룹의 예는 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐(알릴), 부트-2-에닐, 2-메틸-프로프-2-에닐 및 3-메틸-부트-2-에닐이다.
사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이다. 사이클로알킬-알킬- 그룹의 사이클로알킬 그룹을 포함하는 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나, 임의의 위치에 존재할 수 있는 1개 이상, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체, 예를 들면, 메틸 치환체에 의해 치환될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않는다. 치환된 사이클로알킬 그룹의 예는 4-메틸사이클로헥실, 4-3급-부틸사이클로헥실, 2,3-디메틸사이클로펜틸 및 3,5-디메틸사이클로헥실이다. 그룹 사이클로알킬-알킬- 및 일반적으로 하위 그룹으로 구성된 그룹에서 자유 결합을 나타내는 알킬 그룹 다음의 말단 선(하이픈)에 의해 현재 기호화된 알킬 잔기를 통한 분자의 나머지에 결합되는 사이클로알킬-알킬- 그룹의 예는 사이클로프로필-메틸-, 사이클로부틸-메틸-, 사이클로펜틸-메틸-, 사이클로헥실-메틸-, 사이클로헵틸-메틸, 1-사이클로프로필-에틸-, 2-사이클로프로필-에틸-, 2-사이클로부틸-에틸-, 2-사이클로펜틸-에틸-, 2-사이클로헥실-에틸- 및 2-사이클로헵틸-에틸-이다.
페닐, 헤테로아릴, 피리디닐 및 페닐렌 그룹은 치환되지 않을 수 있거나, 1개 이상, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이할 수 있고 임의의 위치에 존재할 수 있는 지시된 치환체를 가질 수 있다. 게다가, 피리딘 환 뿐만 아니라 기타 적합한 헤테로사이클에서, 환 질소 원자는 산소 원자를 가질 수 있고, 피리딘 잔기는 피리딘-N-옥사이드 형태로 존재할 수 있다. 일치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 있을 수 있다. 이치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 있을 수 있다. 삼치환된 페닐 잔기에서, 치환체는 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치 또는 3,4,5-위치에 있을 수 있다. 그룹 A를 나타내는 이가 페닐렌 그룹의 자유 결합(이를 통해 인접 그룹에 결합된다)은 임의의 위치에 존재할 수 있고, 따라서 페닐렌은 모두 치환되지 않거나 지시된 바와 같이 치환될 수 있는 그룹인 1,2-페닐렌(오르토-페닐렌), 1,3-페닐렌(메타-페닐렌) 및 1,4-페닐렌(파라-페닐렌)일 수 있다. 페닐 그룹 또는 임의의 다른 그룹이 니트로에 의해 치환되는 경우, 화학식 I의 화합물에서 니트로 그룹의 전체 갯수는 바람직하게는 2개를 초과하지 않는다. 화학식 I의 화합물에서 발생할 수 있고 R2를 나타내는 페닐 그룹의 예는 치환되지 않은 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-브로모-페닐, 3-브로모-페닐, 4-브로모-페닐, 2-메틸-페닐(o-톨릴), 3-메틸-페닐(m-톨릴), 4-메틸-페닐(p-톨릴), 2-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 2-아세틸아미노-페닐, 3-아세틸아미노-페닐, 4-아세틸아미노-페닐, 2-시아노-페닐, 3-시아노-페닐, 4-시아노-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 3,4-디플루오로-페닐, 3,5-디플루오로-페닐, 2,3-디클로로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2,5-디클로로-페닐, 2,6-디클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 3,5-디클로로-페닐, 2-클로로-3-플루오로-페닐, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 2-클로로-5-플루오로-페닐, 2-클로로-6-플루오로-페닐, 3-클로로-2-플루오로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 3-클로로-5-플루오로-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 5-클로로-2-플루오로-페닐, 2,3-디메틸-페닐, 2,4-디메틸-페닐, 2,5-디메틸-페닐, 2,6-디메틸-페닐, 3,4-디메틸-페닐, 3,5-디메틸-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,5-디메톡시-페닐, 2,6-디메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐 및 3,5-디메톡시-페닐이다.
그룹 R2를 나타내는 헤테로아릴 그룹은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 환 헤테로원자 또는 1개는 질소 원자이고 다른 1개는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 2개의 환 헤테로원자를 포함하는 5원 방향족 헤테로사이클 잔기이거나, 또는 1 또는 2개의 환 질소 원자를 포함하는 6원 방향족 헤테로사이클 잔기이다. 환 헤테로원자는 임의의 적합한 위치에 존재할 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예는 피롤릴(1H-피롤릴), 푸라닐, 티오페닐(티에닐), 이미다졸릴(1H-이미다졸릴), 피라졸릴(1H-피라졸릴), 옥사졸릴(1,3-옥사졸릴), 이속사졸릴(1,2-옥사졸릴), 티아졸릴(1,3-티아졸릴), 이소티아졸릴(1,2-티아졸릴), 피리디닐(피리딜), 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐이고, 이들은 모두 지시된 바와 같이 치환될 수 있다. 그룹 R2를 나타내는 헤테로아릴 그룹은, 바람직하게는 임의의 위치에 존재할 수 있는 환 탄소 원자를 통해 그룹 R2-S(O)2-에서 황 원자에 결합된다. 예를 들면, 푸릴 그룹은 푸란-2-일(2-푸릴) 또는 푸란-3-일(3-푸릴)일 수 있고, 티오페닐(티에닐) 그룹은 티오펜-2-일(2-티에닐) 또는 티오펜-3-일(3-티에닐)일 수 있고, 이미다졸릴 그룹은 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일일 수 있고, 티아졸릴 그룹은 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 또는 티아졸-5-일일 수 있고, 이속사졸릴 그룹은 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 또는 이속사졸-5-일일 수 있고, 피리디닐 그룹은 피리딘-2-일(2-피리딜), 피리딘-3-일(3-피리딜) 또는 피리딘-4-일(4-피리딜)일 수 있다. 치환된 헤테로아릴 그룹에서 치환체는 임의의 위치에 존재할 수 있다. 예를 들면, 푸란-2-일 그룹 및 티오펜-2-일 그룹에서 치환체는 3-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치에 존재할 수 있고, 푸란-3-일 그룹 및 티오펜-3-일 그룹에서 2-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치에 존재할 수 있고, 이미다졸-2-일 그룹에서 1-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치에 존재할 수 있고, 이미다졸-4-일 그룹에서 1-위치 및/또는 2-위치 및/또는 5-위치에 존재할 수 있고, 이미다졸-5-일 그룹에서 1-위치 및/또는 2-위치 및/또는 4-위치에 존재할 수 있고, 티아졸-2-일 그룹에서 4-위치 및/또는 5-위치에 존재할 수 있고, 티아졸-4-일 그룹에서 2-위치 및/또는 5-위치에 존재할 수 있고, 티아졸-5-일 그룹에서 2-위치 및/또는 4-위치에 존재할 수 있고, 이속사졸-3-일 그룹에서 4-위치 및/또는 5-위치에 존재할 수 있고, 이속사졸-4-일 그룹에서 3-위치 및/또는 5-위치에 존재할 수 있고, 이속사졸-5-일 그룹에서 3-위치 및/또는 4-위치에 존재할 수 있고, 피리딘-2-일 그룹에서 3-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치에 존재할 수 있고, 피리딘-3-일 그룹에서 2-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치에 존재할 수 있고, 피리딘-4-일 그룹에서 2-위치 및/또는 3-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치에 존재할 수 있다. 헤테로아릴 그룹이 수소 원자 또는 치환체를 가진 환 질소 원자를 포함하는 경우, 예를 들면, 피롤릴, 이미다졸릴 또는 피라졸릴 그룹의 경우, 본 발명의 하나의 양태에서, 이러한 환 질소 원자 상의 치환체는 (C1-C4)-알킬 및 CF3으로부터 선택되고, 특히 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 환 탄소 원자 상의 상기 치환체는 지시된 바와 같다. 화학식 I의 화합물에서 발생할 수 있고 R2를 나타내는 헤테로아릴 그룹의 예는 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 3-클로로-티오펜-2-일, 4-클로로-티오펜-2-일, 5-클로로-티오펜-2-일, 2-클로로-티오펜-3-일, 4-클로로-티오펜-3-일, 5-클로로-티오펜-3-일, 3,4-디클로로-티오펜-2-일, 3,5-디클로로-티오펜-2-일, 4,5-디클로로-티오펜-2-일, 2,4-디클로로-티오펜-3-일, 2,5-디클로로-티오펜-3-일, 4,5-디클로로-티오펜-3-일, 5-클로로-1,3-디메틸-피라졸-4-일, 1-메틸-이미다졸-4-일, 2,4-디메틸-티아졸-5-일, 2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일이다.
페닐-(C1-C4)-알킬- 그룹의 예는 벤질, 1-페닐-에틸- 및 2-페닐-에틸-이다. 피리디닐-(C1-C4)-알킬- 그룹의 예는 피리디닐-메틸-, 1-피리디닐-에틸- 및 2-피리디닐-에틸-이고, 여기서 피리디닐 그룹은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일일 수 있다. 바람직하게는 5원 환에서 탄소 원자를 통해 결합된 인다닐 그룹의 예는 인단-1-일 및 인단-2-일이다.
그룹이 환 질소 원자를 통해 그룹 -A-S(O)2-의 황 원자에 결합되는, R1을 나타내는 그룹 Het가 부분적으로 불포화된 헤테로사이클 잔기인 경우, 이는 비-방향족이고, 1 또는 2개의 이중 결합, 바람직하게는 1개의 이중 결합을 함유하고, 환 내에서 상기 이중 결합은 임의의 위치에 존재할 수 있다. 벤젠 환이 헤테로사이클에 융합된 경우, 이중 결합은 헤테로사이클릭 환 및 벤젠 환 둘 다에서 공유된다. Het가 결합된 그룹을 통해 환 질소 원자 이외에도 그룹 Het에 존재할 수 있는 추가의 환 헤테로원자는 임의의 위치에 존재할 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 추가의 환 헤테로원자는 환 질소 원자에 인접하지 않은 위치에 존재하고(상기 환 질소 원자를 통해 그룹 Het가 결합된다), 즉 추가의 환 헤테로원자는 이를 통해 그룹 Het가 하나 이상의 환 탄소 원자, 예를 들면, 2개의 환 탄소 원자에 결합되는 환 질소 원자와 구별된다. 그룹 Het에서 1개 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체, 예를 들면, 메틸 치환체는 모든 환 탄소 원자 및/또는 추가의 환 질소 원자에 대해 서로 독립적으로 임의의 위치에 존재할 수 있다. 황 원자가 추가의 환 헤테로원자로서 존재하는 경우, 이는 1 또는 2개의 옥소 그룹(=0)을 가질 수 있고, 즉 이는 설폭사이드 그룹 -S(O)- 또는 설폰 그룹 -S(O)2- 형태로 존재할 수 있다. 그룹 Het에서 헤테로사이클릭 환에 융합될 수 있는 벤젠 환은, 치환되지 않거나, 1개 이상, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의, 임의의 위치에 존재할 수 있는 지시된 바와 같은 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 헤테로사이클릭 환에 융합될 수 있는 벤젠 환은 치환되지 않는다. 그룹 Het의 예는 피롤리딘-1-일(피롤리디노), 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일(1,3-옥사졸리딘-3-일), 티아졸리딘-3-일(1,3-티아졸리딘-3-일), 피페리딘-1-일(피페리디노), 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-1-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 퍼하이드로피리미딘-1-일, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-1-일, 피페라진-1-일, 퍼하이드로-1,3-옥사진-3-일, 모르폴린-4-일(모르폴리노), 퍼하이드로-1,3-티아진-3-일, 티오모르폴린-4-일(티오모르폴리노), 퍼하이드로아제핀-1-일, 퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일(호모피페라진-1-일) 및 퍼하이드로-1,4-옥사제핀-4-일이고, 이들은 모두 치환되지 않거나 하나 이상의 환 탄소 원자 및/또는 환 질소 원자에 대해 알킬 치환체에 의해 치환될 수 있고, 이를 통해 상기 그룹은 그룹 -A-S(O)2-에 결합되지 않고/않거나 환 황 원자에 1 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 따라서, 2-메틸-피페리딘-1-일, 3-메틸-피페리딘-1-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 2,6-디메틸-피페리딘-1-일, 시스-2,6-디메틸-피페리딘-1-일, 3,5-디메틸-피페리딘-1-일, 시스-3,5-디메틸-피페리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 4-에틸-피페라진-1-일, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일, 시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일, 3,5-디메틸-모르폴린-4-일, 시스-3,5-디메틸-모르폴린-4-일, 1-옥소-티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일 또는 4-메틸-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일과 같은 그룹의 형태로 화학식 I의 화합물에서 발생할 수 있다.
할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 플루오르, 염소 또는 브롬, 보다 바람직하게는 플루오르 또는 염소이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 형태를 포함한다. 화학식 I의 화합물에 존재하는 비대칭 중심은 모두 서로 독립적으로 S 배열 또는 R 배열을 가질 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 에난티오머 및 디아스테레오머 및 임의 비율의 둘 이상의 입체이성체 혼합물, 예를 들면, 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물을 포함한다. 따라서, 에난티오머는 좌선성 또는 우선성 거울상체 둘 다로서 에난티오머적으로 순수한 형태, 라세미체 형태 및 모든 비율의 두 에난티오머의 혼합물 형태로 본 발명의 주제가다. 시스/트랜스 이성체의 경우, 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태 뿐만 아니라 모든 비율의 이들 형태의 혼합물을 포함한다. 목적하는 경우, 개별적인 입체이성체의 제조는 통상적인 방법에 의해, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해, 합성을 위해 입체화학적으로 단일한 출발 물질을 사용함으로써, 또는 입체선택적 합성에 의해, 이성체 혼합물의 분리에 의해 수행될 수 있다. 임의로, 유도체화는 입체이성체들의 분리 전에 수행될 수 있다. 입체이성체 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물의 단계에서 또는 합성 동안 중간체의 단계에서 수행될 수 있다. 또한 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 토오토머 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 그룹을 함유하는 경우, 본 발명은 또한 상응하는 생리학적으로 또는 독물학적으로 허용되는 염, 특히 약제학적으로 유용한 염을 포함한다. 따라서, 산성 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물은 이들 그룹에 존재할 수 있고, 본 발명에 따라, 예를 들면, 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 이러한 염의 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들면, 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염이다. 하나 이상의 염기성 그룹, 즉 수소화된 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물이 존재할 수 있으며, 본 발명에 따라 무기 또는 유기 산과의 이의 산 부가 염 형태로, 예를 들면, 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌디설폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 석신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 설파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산 또는 아디프산과의 염 형태로 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성 그룹과 염기성 그룹을 동시에 함유하는 경우, 본 발명은 또한 언급된 염 형태 이외에, 분자내 염 또는 베타인(쯔비터 이온)을 포함한다. 염은 당해 분야의 숙련가에게 알려진 통상적인 방법에 의해, 예를 들면, 용매 중에서 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 배합에 의해, 또는 다른 염으로부터의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 화학식 I의 화합물로부터 수득할 수 있다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 생리학적으로 허용되는 용매화물, 예를 들면, 알코올과의 수화물 또는 부가물, 및 또한 화학식 I의 화합물의 유도체, 전구약물 및 활성 대사산물을 포함한다.
그룹 A가 치환되는 경우, 즉 그룹 A가 화학식 I에 기재된 그룹 R1-S(O)2- 및 카복사미드 그룹 이외에도 하나 이상의 추가의 치환체를 갖는 경우, 이는 바람직하게는 지시된 치환체로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체, 예를 들면, 1개의 치환체에 의해 치환된다. 바람직하게는, A를 나타내는 페닐렌 그룹 상의 치환체는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 플루오로, 염소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 플루오로, 염소 및 메틸로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 양태에서, A를 나타내는 페닐렌 그룹 상의 치환체는 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 특히 메틸 치환체이다. 본 발명의 하나의 양태에서, A를 나타내는 페닐렌 그룹은 치환되지 않고, 즉 화학식 I에 기재된 그룹 R1-S(O)2- 및 카복사미드 그룹을 제외하고는 이는 수소 원자를 가진다. 바람직하게는, A를 나타내는 페닐렌 그룹은 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌, 보다 바람직하게는 1,4-페닐렌이고, 이는 모두 치환되지 않거나 언급된 바와 같이 치환될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, A는 치환되지 않은 1,4-페닐렌이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R1은 R7R8N이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R1은 Het이다.
R2는 바람직하게는 둘 다 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로아릴이다. R2에 대한 치환체는 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-CO-NH-; 보다 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸 및 (C1-C4)-알킬-O-; 특히 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸; 보다 특히 바람직하게는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬; 특히 바람직하게는 플루오르, 염소 및 (C1-C4)-알킬; 보다 특히 바람직하게는 염소 및 (C1-C4)-알킬, 예를 들면, 염소 및 메틸로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 양태에서, R2는 둘 다 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 및/또는 염소 원자에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로아릴이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 둘 다 1 또는 2개의 염소 원자에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로아릴이다. 본 발명의 하나의 양태에서, R2는 임의의 언급된 방식으로 치환될 수 있는 페닐, 바람직하게는 임의의 언급된 방식으로 치환된 페닐이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 임의의 언급된 방식으로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 바람직하게는 임의의 언급된 방식으로 치환된 헤테로아릴이다.
R3, R4, R5 및 R6은 바람직하게는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-; 보다 바람직하게는 수소, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬-O-; 특히 바람직하게는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고, 여기서 R3, R4, R5 및 R6을 나타내는 할로겐은 바람직하게는 플루오르 또는 염소, 보다 바람직하게는 염소이다. R3, R4, R5 및 R6을 나타내는 (C1-C4)-알킬은 바람직하게는 메틸이고, R3, R4, R5 및 R6을 나타내는 (C1-C4)-알킬-O-은 바람직하게는 메톡시이다. 바람직하게는, 그룹 R3, R4, R5 및 R6 중 두 그룹은 수소이고, 그룹 R3, R4, R5 및 R6 중 동일하거나 상이할 수 있는 나머지 그룹은 수소를 포함하여 지시된 임의의 의미를 가질 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 R3, R4, R5 및 R6 중 하나 이상의 그룹은 수소가 아니고, 그룹 R3, R4, R5 및 R6 중 동일하거나 상이할 수 있는 나머지 그룹은 수소를 포함하여 지시된 임의의 의미를 가질 수 있으며, 즉 당해 양태에서, 화학식 I에 기재된 R3, R4, R5 및 R6을 갖는 벤젠 환은 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다. 본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 R3, R4, R5 및 R6 중 1 또는 2개의 그룹, 예를 들면, 그룹 R3, R4, R5 및 R6 중 1개의 그룹은 수소가 아니고, 따라서 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되거나, 수소가 아닌 R3, R4, R5 및 R6의 바람직한 임의의 정의에 의해 구성된 그룹으로부터 선택되고, 그룹 R3, R4, R5 및 R6 중 나머지 그룹은 수소이다. 그룹 R3, R4, R5 및 R6 중 1 또는 2개의 그룹이 수소가 아닌 경우, 이들 그룹은 그룹 R3 단독, 또는 그룹 R4 단독, 또는 그룹 R5 단독, 또는 그룹 R6 단독, 또는 그룹 R3 및 R4, 또는 그룹 R3 및 R5, 또는 그룹 R3 및 R6, 또는 그룹 R4 및 R5, 또는 그룹 R4 및 R6, 또는 그룹 R5 및 R6일 수 있고, 그룹 R3, R4, R5 및 R6 중 나머지 그룹은 수소이다. 그룹 R3, R4, R5 및 R6 중 1 또는 2개의 그룹이 수소가 아닌 경우, 이들 그룹은 바람직하게는 그룹 R4 단독, 또는 그룹 R5 단독, 또는 그룹 R6 단독, 또는 그룹 R4 및 R5, 또는 그룹 R4 및 R6, 또는 그룹 R5 및 R6일 수 있고, 보다 바람직하게는 그룹 R4 단독, 또는 그룹 R5 단독, 또는 그룹 R6 단독, 또는 그룹 R4 및 R5, 또는 그룹 R5 및 R6일 수 있고, 특히 바람직하게는 그룹 R4 단독, 또는 그룹 R5 단독, 또는 그룹 R4 및 R5일 수 있고, 보다 특히 바람직하게는 그룹 R5 단독 또는 그룹 R4 및 R5일 수 있고, 그룹 R3, R4, R5 및 R6 중 나머지 그룹은 수소이다. 본 발명의 하나의 양태에서, R5는 수소가 아니고, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-; 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-; 보다 바람직하게는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬-O-; 특히 바람직하게는 할로겐으로부터 선택되고, R4는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-; 바람직하게는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-; 보다 바람직하게는 수소, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬-O-; 특히 바람직하게는 수소 및 (C1-C4)-알킬-O-이고, R3 및 R6은 수소이고, 여기서 R4 및/또는 R5를 나타내는 할로겐은 바람직하게는 플루오르 또는 염소, 보다 바람직하게는 염소이고, R4 및/또는 R5를 나타내는 (C1-C4)-알킬은 바람직하게는 메틸이고, R4 및/또는 R5를 나타내는 (C1-C4)-알킬-O-은 바람직하게는 메톡시이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 그룹 R4 및 R5 중 1 또는 2개의 그룹은 서로 독립적으로 수소, 염소 및 메톡시로부터 선택되고, 치환체 R3, R4, R5 및 R6 중 나머지는 수소이고, 여기서 그룹 R3, R4, R5 및 R6 중 하나 이상의 그룹은 수소가 아니다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R5는 염소이고, R3, R4 및 R6은 수소이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R4 및 R5는 메톡시이고, R3 및 R6은 수소이다.
R7은 바람직하게는 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 수소 및 메틸로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 양태에서, R7은 수소이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R7은 (C1-C4)-알킬 및 (C3-C5)-알케닐로부터 선택되고, 바람직하게는 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 예를 들면, 메틸일 수 있다.
R8은 바람직하게는 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, 디((C1-C4)-알킬)N-(C1-C4)-알킬-, (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐-(C1-C4)-알킬-, 인다닐 및 피리디닐-(C1-C4)-알킬-로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐-(C1-C4)-알킬- 및 피리디닐-(C1-C4)-알킬-로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 피리디닐-(C1-C4)-알킬-로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬 및 피리디닐은 지시된 바와 같이 치환될 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 R2를 나타내는 헤테로아릴 그룹은 5원 방향족 헤테로사이클 잔기이고, 이는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 환 헤테로원자를 포함하거나 또는 하나는 질소 원자이고 다른 하나는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 2개의 환 헤테로원자를 포함하며, 그룹 R2에 관하여 지시된 바와 같이 치환될 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 그룹 헤테로아릴은 그룹 티오페닐(티에닐)이거나, 또는 환 질소 원자 및 질소, 산소 및 황로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 포함하는 5원 방향족 헤테로사이클 잔기이고, 이들은 모두 그룹 R2에 관하여 지시된 바와 같이 치환될 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 그룹 헤테로아릴은 티오페닐(티에닐), 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 티아졸릴로부터 선택되고, 바람직하게는 티오페닐(티에닐), 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 티아졸릴로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 티오페닐(티에닐), 이속사졸릴 및 티아졸릴로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 티오페닐(티에닐) 및 이속사졸릴로부터 선택되고, 이들은 모두 그룹 R2에 관하여 지시된 바와 같이 치환될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, R2는 그룹 R2에 관하여 지시된 바와 같이, 예를 들면, 염소 및/또는 메틸, 특히 염소에 의해 치환될 수 있는 티오페닐(티에닐)이고, 티오펜-2-일(2-티에닐) 또는 티오펜-3-일(3-티에닐), 특히 티오펜-2-일일 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 그룹 R2에 관하여 지시된 바와 같이, 예를 들면, 염소 및/또는 메틸, 특히 메틸에 의해 치환될 수 있는 이속사졸릴이고, 이속사졸-3-일 또는 이속사졸-4-일 또는 이속사졸-5-일, 특히 이속사졸-4-일이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 그룹 R2에 관하여 지시된 바와 같이, 예를 들면, 염소 및/또는 메틸, 특히 메틸에 의해 치환될 수 있는 티아졸릴이고, 티아졸-2-일 또는 티아졸-4-일 또는 티아졸-5-일, 특히 티아졸-5-일일 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, Het는, 포화되거나, 환 내에 하나의 이중 결합을 함유하고, 환 질소 원자를 함유하고, 이러한 환 질소 원자를 통해 그룹 Het가 그룹 -A-S(O)2-에 결합되는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 잔기이며, 상기 헤테로사이클 잔기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 함유할 수 있고(여기서, 상기 황 원자는 1 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있다), 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해 치환될 수 있고, 헤테로사이클 잔기에는 벤젠 환은 융합될 수 있다(여기서, 상기 벤젠 환은 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다). 본 발명의 또 다른 양태에서, Het는, 환 질소 원자를 함유하고, 이러한 환 질소 원자를 통해 그룹 Het가 그룹 -A-S(O)2-에 결합되는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 잔기이며, 상기 헤테로사이클 잔기는 환 내에 하나의 이중 결합을 함유하고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 함유할 수 있고(여기서, 상기 황 원자는 1 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있다), 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클 잔기에는 벤젠 환이 융합될 수 있다(여기서, 상기 벤젠 환은 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다). 본 발명의 또 다른 양태에서, Het는, 환 내에 하나의 이중 결합을 함유하고 환 질소 원자를 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 잔기이며, 상기 환 질소 원자를 통해 그룹 Het가 그룹 -A-S(O)2-에 결합되고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 함유할 수 있고(여기서, 상기 황 원자는 1 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있다), 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클 잔기에는 벤젠 환이 융합된다(여기서, 상기 벤젠 환은 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다). 본 발명의 또 다른 양태에서, Het는, 포화되고, 환 질소 원자를 함유하고, 이러한 환 질소 원자를 통해 그룹 Het가 그룹 -A-S(O)2-에 결합되는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 잔기이고, 상기 헤테로사이클 잔기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 함유할 수 있고(여기서, 상기 황 원자는 1 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있다), 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는, Het는 특정된 바와 같은 5원 또는 6원 헤테로사이클 잔기, 보다 바람직하게는 특정된 바와 같은 6원 헤테로사이클 잔기이다. Het에 존재할 수 있는 추가의 환 헤테로원자는 바람직하게는 산소 및 황으로부터 선택되고, 여기서 황 원자는 1 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있고, 보다 바람직하게는 산소이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 Het는, 질소 원자 이외에도(상기 질소 원자를 통해 그룹 Het가 그룹 -A-S(O)2-에 결합된다), 질소, 산소 및 황으로부터 선택되고, 바람직하게는 산소 및 황으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 산소인 추가의 환 헤테로원자를 함유하며, 여기서 황 원자는 1 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 그룹 Het는, 질소 원자 이외에도(상기 질소 원자를 통해 그룹 Het가 그룹 -A-S(O)2-에 결합된다), 추가의 환 헤테로원자를 함유하지 않는다. 그룹 Het에 존재할 수 있는 알킬 치환체의 수는 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개, 보다 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 예를 들면, 1 또는 2개이다. Het에 존재하는 알킬 치환체는 바람직하게는 메틸 그룹이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 Het는 알킬 치환체에 의해 치환되지 않는다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 그룹 Het는 임의의 언급된 방식으로 알킬 치환체에 의해 치환된다. 본 발명의 하나의 양태에서, Het는 피롤리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 티아졸리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일 및 퍼하이드로아제핀-1-일로부터 선택되고, 바람직하게는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일 및 티오모르폴린-4-일로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 피페리딘-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 모르폴린-4-일 및 티오모르폴린-4-일로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 모르폴린-4-일 및 티오모르폴린-4-일로부터 선택되고, 이들은 모두 치환되지 않거나 임의의 언급된 방식으로 알킬 치환체에 의해 치환될 수 있고, 따라서 또한 화학식 I의 화합물에서, 예를 들면, 2,6-디메틸-피페리딘-1-일, 시스-2,6-디메틸-피페리딘-1-일, 3,5-디메틸-피페리딘-1-일, 시스-3,5-디메틸-피페리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일, 시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일, 3,5-디메틸-모르폴린-4-일, 시스-3,5-디메틸-모르폴린-4-일, 1-옥소-티오모르폴린-4-일 또는 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일과 같은 그룹 형태로 발생할 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, Het는 임의의 언급된 방식으로 알킬에 의해 치환될 수 있는 모르폴린-4-일이다. 이러한 후자 양태에서, Het는 바람직하게는 2개의 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해 치환될 수 있는 모르폴린-4-일이고, 즉 Het는 모르폴린-4-일 및 디-((C1-C4)-알킬)-모르폴린-4-일로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 2개의 메틸 치환체에 의해 치환될 수 있는 모르폴린-4-일이고, 즉 Het는 모르폴린-4-일 및 디메틸-모르폴린-4-일로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 모르폴린-4-일, 2,6-디메틸모르폴린-4-일 및 3,5-디메틸-모르폴린-4-일로부터 선택되고, 보다 특히 바람직하게는 모르폴린-4-일 및 2,6-디메틸-모르폴린-4-일로부터 선택되고, 여기서 2,6-디메틸모르폴린-4-일 및 3,5-디메틸-모르폴린-4-일은 임의의 입체이성체 형태 또는 임의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물로 존재할 수 있고, 바람직하게는 시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일 및 시스-3,5-디메틸-모르폴린-4-일 형태로 존재한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, Het는 시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, Het는 치환되지 않은 모르폴린-4-일이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 Het에서 융합된 벤젠 환은 치환되지 않는다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물 또는 본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물의 임의의 하나 이상의 구조적 요소, 예를 들면, 그룹 및 치환체는 요소의 임의의 바람직한 정의 또는 임의의 특정한 양태에서 정의된 바와 같고/거나 요소의 예로서 언급된 하나 이상의 특정한 의미를 가질 수 있고, 여기서 하나 이상의 바람직한 정의 및/또는 양태 및/또는 특정한 의미의 모든 조합은 본 발명의 주제가다. 또한 모든 바람직한 화학식 I의 화합물에 관하여, 모든 이의 입체이성체 형태 및 모든 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 본 발명의 주제가다. 예를 들면, 본 발명의 하나의 양태에서, 사용된 화합물은
A가 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 1,4-페닐렌이고;
R1이 Het이고;
Het가 포화되고, 환 질소 원자를 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 잔기이고, 상기 헤테로사이클 잔기는 상기 환 질소 원자를 통해 그룹 Het가 그룹 -A-S(O)2-에 결합되고, 상기 헤테로사이클 잔기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 함유할 수 있고(여기서, 상기 황 원자는 1 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있다), 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해 치환될 수 있는,
임의의 입체이성체 형태이거나 임의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 사용된 화합물은
R2가 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이들 둘 다는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고,
그룹 R3, R4, R5 및 R6 중 2개의 그룹이 수소이고, 그룹 R3, R4, R5 및 R6 중 나머지 그룹은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되고;
헤테로아릴이, 모노사이클릭 5원 방향족 헤테로사이클 잔기이고, 이는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 환 헤테로원자를 포함하거나, 또는 하나는 질소 원자이고 다른 하나는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 2개의 환 헤테로원자를 포함하는,
임의의 입체이성체 형태이거나 임의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 사용된 화합물은
A가 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 1,4-페닐렌이고;
R1이 Het이고;
R2가 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이들 둘 다는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
그룹 R3, R4, R5 및 R6 중 2개의 그룹은 수소이고, 그룹 R3, R4, R5 및 R6 중 나머지 그룹은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되고;
헤테로아릴이, 모노사이클릭 5원 방향족 헤테로사이클 잔기이고, 이는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 환 헤테로원자를 포함하거나, 또는 하나는 질소 원자이고, 다른 하나는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 2개의 환 헤테로원자를 포함하고;
Het가, 포화되고, 환 질소 원자를 함유하고, 이러한 환 질소 원자를 통해 그룹 Het가 그룹 -A-S(O)2-에 결합되는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 잔기이고, 상기 헤테로사이클 잔기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 함유할 수 있고(여기서, 상기 황 원자는 1 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있다), 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해 치환될 수 있는,
임의의 입체이성체 형태이거나 임의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 사용된 화합물은
A가 치환되지 않은 1,4-페닐렌이고;
R1이 Het이고;
R2가 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이들 둘 다는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R3 및 R6이 수소이고, R4가 수소, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되고, R5가 할로겐 및 (C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되고;
헤테로아릴이 환 질소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 포함하는 5원 방향족 헤테로사이클 잔기 및 티오페닐로부터 선택되고;
Het가 환 질소 원자를 함유하는 모노사이클릭 6원 포화 헤테로사이클 잔기이고, 상기 헤테로사이클 잔기는 상기 환 질소 원자를 통해 그룹 Het가 그룹 -A-S(O)2-에 결합되고, 상기 헤테로사이클 잔기는 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 함유할 수 있고(여기서, 상기 황 원자는 1 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있다), 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해 치환될 수 있는,
임의의 입체이성체 형태이거나 임의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염이고, 여기서 당해 양태에서, 헤테로아릴은 바람직하게는 티오페닐 및 이속사졸릴로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 사용된 화합물은
A가 치환되지 않은 1,4-페닐렌이고;
R1이 Het이고;
R2가 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 헤테로아릴이고;
R3, R4 및 R6이 수소이고, R5가 염소이고;
헤테로아릴이 티오페닐 및 이속사졸릴로부터 선택되고;
Het가 2개의 메틸 치환체에 의해 치환될 수 있는 모르폴린-4-일인,
임의의 입체이성체 형태이거나 임의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 사용된 화학식 I의 화합물은 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드, 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-4,5-디메톡시-벤즈아미드, 5-클로로-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 및 5-클로로-2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드로부터 선택된 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염이고, 바람직하게는 5-클로로-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 및 5-클로로-2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드로부터 선택된 화합물, 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 사용된 화학식 I의 화합물은 5-클로로-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 임의의 입체이성체 형태이거나 임의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염이 사용되고, 여기서 생리학적으로 허용되는 염은 나트륨 염이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 나트륨 염, 5-클로로-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 나트륨 염 및 5-클로로-2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 나트륨 염으로부터 선택된 화합물, 바람직하게는 5-클로로-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 나트륨 염 및 5-클로로-2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 나트륨 염으로부터 선택된 화합물이 사용된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 사용된 화합물은 5-클로로-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 나트륨 염이다.
화학식 I의 화합물은 제WO 00/02851호 및 제US 6335334호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있고, 화합물 제조에 관한 이의 내용은 본원에 참조로서 인용되고, 하기 예시적으로 요약된 바와 같이 제조할 수 있다. 하나의 공정에서, 먼저 화학식 II의 안트라닐산을 용매, 예를 들면, 물, 피리딘 또는 에테르 중에서 염기의 존재하에 화학식 R2-S(O)2-Cl의 설포닐 클로라이드 또는 설폰산 무수물과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득한다. 적합한 염기는 무기 염기, 예를 들면, 탄산나트륨 또는 유기 염기, 예를 들면, 피리딘 또는 트리에틸아민이다. 화학식 II 및 III의 출발 물질 및 중간체 뿐만 아니라 화학식 IV, V 및 VI의 화합물 및 합성 중 출발 물질 및 중간체에서, 그룹 A 및 R1 내지 R6은 화학식 I의 화합물과 같이 정의된다. 그 다음, 예를 들면, 오염화인, 옥시염화인 또는 티오닐 클로라이드과 같은 염소화제와 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 화학식 III의 설포닐아미노벤조산을 활성화시켜 화학식 IV의 산 클로라이드를 수득하고, 이를 임의로 치환된 아닐린과 반응시킨다.
화학식 III의 화합물에서 카복실산 그룹의 활성화는 또한 상이한 방식으로, 예를 들면, 당업자에게 잘 알려진 펩타이드 화학에서 아미드 결합의 다수의 형성 방법 중 하나로, 예를 들면, 혼합된 무수물 또는 활성화된 에스테르로 전환하거나 디사이클로헥실카보디미드와 같은 카보디이미드를 사용하여 수행할 수 있다. 활성화된 설포닐아미노벤조산과 임의로 치환된 아닐린의 반응은 바람직하게는 불활성 용매, 예를 들면, 피리딘, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔 중에서 불활성 보조 염기, 예를 들면, 3급 아민 또는 피리딘의 부재 또는 존재하에 수행한다. 활성화된 산과의 반응에 사용되는 임의로 치환된 아닐린은 이미 그룹 R1-S(O)2-를 함유할 수 있고, 화학식 R1-S(O)2-A-NH2의 화합물일 수 있고, 그 다음, 반응은 화학식 I의 최종 화합물을 제공한다. 또한, 우선, 활성화된 산은 화학식 H-A-NH2의 임의로 치환된 아닐린과 반응될 수 있다. 그 다음, 수득된 화학식 VI의 반응 생성물을 표준 조건하에 클로로설폰화시키고, 후속적으로, 도입된 클로로설포닐 그룹을, 예를 들면, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 톨루엔 또는 에테르와 같은 성분 또는 용매 중에서, 임의로 보조 염기의 존재하에 화학식 R7R8N-H 또는 Het-H의 아민과 반응시켜, 표준 조건하에 그룹 R1-S(O)2-로 전환할 수 있다. 유사한 방식으로, 활성화된 산을 화학식 F-S(O)2-A-NH2의 임의로 치환된 플루오로설포닐아닐린과 반응시키고, 화학식 V의 수득된 플루오로설포닐 중간체를 화학식 R7R8N-H 또는 Het-H의 아민과 반응시켜 표준 조건하에 화학식 I의 화합물로 전환할 수 있다.
또한 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 이를 화학식 VIII의 각각의 산 클로라이드로 전환시키거나 상기 언급된 또 다른 방법으로 먼저 화학식 VII의 니트로벤조산을 활성화시켜 수득한 다음, 이를 상기 기재된 과정과 유사하게 화학식 R1-S(O)2-A-NH2의 아닐린과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 VII, VIII 및 X의 출발 화합물 및 중간체 뿐만 아니라 화학식 IX 및 XI의 화합물 및 합성 중 다른 출발 물질 및 중간체에서, 그룹 A 및 R1 내지 R6은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다. 당해 공정에서, 역시 아닐린과 같이, 화학식 F-S(O)2-A-NH2의 임의로 치환된 플루오로설포닐아닐린을 사용할 수 있고, 화학식 IX의 수득된 플루오로설포닐 중간체에서 플루오로설포닐 그룹은 화학식 R7R8N-H 또는 Het-H의 아민과 반응시켜 표준 조건하에 그룹 R1-S(O)2-으로 전환할 수 있다.
수득된 화학식 X의 니트로 중간체에서 니트로 그룹의 환원으로 아미노 그룹을 수득하는 것은, 예를 들면, 귀금속 촉매 또는 라니 니켈의 존재하에 에탄올, 빙초산 또는 염화수소의 에탄올성 용액과 같은 용매 중에서 촉매 수소화에 의해 수행될 수 있거나, 산의 존재하에 아연, 주석 또는 철과 같은 금속과의 환원에 의해 수행될 수 있다. 환원은 또한, 예를 들면, 염화주석(II)으로 또는 나트륨 디티오니트와의 반응으로, 바람직하게는 용매로서 메탄올, 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 화학식 XI의 환원 생성물에서 활성화된 설폰산 유도체와의 아미노 그룹의 설포닐화는 상기 기재된 반응과 유사하게, 예를 들면, 피리딘 중의 화학식 R2-S(O)2-Cl의 설폰산 클로라이드로 수행될 수 있고, 최종적으로 화학식 I의 화합물을 수득한다.
화학식 I의 화합물의 합성을 위한 모든 반응은 그 자체로 당업자에게 잘 알려져 있고, 표준 조건하에, 문헌, 예를 들면, 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart] 또는 문헌[참조: Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York]에 기재된 방법에 따르거나 이와 유사하게 수행될 수 있다. 개별적인 경우의 상황에 따라, 화학식 I의 화합물의 합성 동안 부가 반응을 피하기 위해, 보호 그룹을 도입하여 관능성 그룹을 일시적으로 차단하고 이들을 합성의 후기 단계에 탈보호화시키거나, 후기 반응 단계에서 목적하는 관능성 그룹으로 전환되는 전구체 그룹 형태로 관능성 그룹을 도입하는 것이 필요하거나 유리할 수 있다. 이러한 합성 전략 및 개별적인 경우에 적합한 보호 그룹 및 전구체 그룹은 당업자에게 알려져 있다. 목적하는 경우, 화학식 I의 화합물을 통상적인 정제 과정, 예를 들면, 재결정화 또는 크로마토그래피로 정제할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 출발 화합물은 상업적으로 구입할 수 있거나 문헌의 과정에 따르거나 이와 유사하게 제조할 수 있다.
제WO 00/02851호 및 제US 6335334호에 기재된 바와 같이 당해 분야의 숙련가에게 알려진 시험, 예를 들면, 문헌[참조: U. Schindler et al., Mol. Pharmacol. 69(2006), 1260-1268]에 기재된 시험 및 제WO 00/02851호 및 제US 6335334호에 기재된 방법에서 입증할 수 있고, 화합물의 약리학적 특성에 관한 이의 내용은 본원에 참조로서 인용되며, 화학식 I의 화합물은 햄-단백질 효소 가용성 구아닐레이트 사이클라제(가용성 구아닐릴 사이클라제, sGC)를 활성화시킨다. 이들은 NO(산화질소)의 방출을 통해 작용하지 않고, 또한 NO-비감응성인 sGC를 활성화시키고, 여기서 햄철은 제2철 산화환원 형태로 존재한다. 본 발명의 주제는 또한 통증 치료용 약제의 제조를 위한, 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)의 활성제 또는 자극제의 용도, 특히 NO-비감응성 sGC의 활성제의 용도 및 햄철이 제2철 산화환원 형태로 존재하는 sGC의 활성제의 용도를 포함하는, NO 방출을 통해 작용하지 않는 sGC의 활성제 또는 자극제의 용도 뿐만 아니라 통증 치료에서 사용하기 위한 임의의 이러한 sGC 활성제 또는 자극제, 치료가 필요한 대상에게 임의의 이러한 sGC 활성제 또는 자극제를 투여함을 포함하는 통증 치료 방법, 및 임의의 이러한 sGC 활성제 또는 자극제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 통증 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물이다. 화학식 I의 화합물 이외에, sGC를 활성화하거나 자극하는 화합물의 예로서, (5-(1-벤질-1H-인다졸-3-일)-푸란-2-일)-메탄올, 5-사이클로프로필-2-(1-(2-플루오로-벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일아민, 2-(1-(2-플루오로-벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-(모르폴린-4-일)-피리미딘-4,6-디아민, 3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-N-(4-메톡시-페닐)-1-벤질-1H-피라졸-5-카복사미드, 3-(2-(4-클로로-페닐설파닐)-페닐)-N-(4-디메틸아미노-부틸)-아크릴아미드 및 4-(((4-카복시-부틸)-(2-(2-(4-(2-페닐-에틸)-벤질옥시)-페닐)-에틸)-아미노)-메틸)-벤조산을 언급할 수 있다[참조: O. V. Evgenov et al., Nature Reviews Drug Discovery 5(2006), 755-768]. 통증 치료에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관하여 상기 및 하기 기재된 모든 언급은 통증 치료에서 sGC 활성제 또는 자극제의 용도에도 역시 적용된다.
통증 치료에 대한 화학식 I의 화합물의 적합성은 당해 분야의 숙련가에게 알려진 다양한 모델에서, 예를 들면, 하기 기재된 마우스 모델에서 입증될 수 있다. 놀랍게도 밝혀진 이의 뚜렷한 진통제 활성으로 인해, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 동물, 특히 사람을 포함한 포유동물에서의 통증의 치료에서 약제로서 그 자체로서 사용되거나, 서로간의 혼합물, 예를 들면, 2개의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 혼합물로서 사용되거나, 또는 다른 약리학적 활성 화합물과 함께 사용될 수 있다. 바람직하게는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은, 당해 목적을 위해, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체, 즉 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 성분 또는 비히클, 및/또는 첨가제, 또는 보조 성분을 포함하는 약제학적 조성물 형태로 사용된다.
화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염에 의한 통증 치료는 급성 통증의 치료 뿐만 아니라 만성 통증의 치료를 포함한다. 본원에서 이해되는 바와 같은 통증의 치료는 완화 또는 경감 또는 무통을 목표로 하는 현존하는 통증의 치료; 및 통증의 발생 또는 통증이 발생하는 경우의 쇠약의 방지 또는 억제를 목표로 하는, 예를 들면, 임의의 현존하는 질환 또는 고통스러운 의학적 과정으로 인한 통증의 발생의 여지가 있고, 이러한 예방 및 방지가 필요한 사람 또는 동물에서 통증의 예방 또는 방지 둘 다 포함한다. 만성 통증의 예는 요통을 포함한 만성 근골격 질환과 관련된 통증; 월경과 관련된 통증; 골관절염 및 류마티즘 관절염과 관련된 통증을 포함한 관절 질환과 관련된 통증; 장염증과 관련된 통증 및 심근 염증과 관련된 통증을 포함하는 염증성 통증; 다발성 경화증과 관련된 통증; 신경염과 관련된 통증; 암종과 관련된 통증; 육종과 관련된 통증; AIDS와 관련된 통증; 화학요법과 관련된 통증; 절단 통증; 삼차 신경통; 편두통을 포함한 두통; 대상포진 후 신경통, 당뇨병과 같은 신진대사장애로 인한 신경병증성 통증, 당뇨병성 다발신경병증과 관련된 신경병증성 통증, 외과적 처치 후 신경병증성 통증 및 화학요법-유도된 신경병증성 통증을 포함한 신경병증성 통증이다. 급성 통증의 예는 부상 후 통증, 수술 후 통증, 통풍 발병과 관련된 통증, 치통, 턱뼈의 외과적 처치와 관련된 통증 및 급성 대상포진 통증이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염은 상기 언급된 임의의 예를 포함하는 급성 통증의 치료에 사용된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염은 상기 언급된 임의의 예를 포함하는 만성 통증의 치료, 예를 들면, 관절 질환과 관련된 통증, 염증성 통증 또는 신경병증성 통증의 치료, 또는 상기 언급된 임의의 예를 포함하는 염증성 통증 또는 신경병증성 통증의 치료에 사용된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염은 상기 언급된 임의의 예를 포함하는 관절 질환과 관련된 통증의 치료, 예를 들면, 골관절염과 관련된 통증 또는 류마티즘 관절염과 관련된 통증의 치료에 사용된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염은 상기 언급된 임의의 예를 포함하는 염증성 통증의 치료, 예를 들면, 장염증과 관련된 통증 또는 심근 염증과 관련된 통증 치료에 사용된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염은 상기 언급된 임의의 예를 포함하는 신경병증성 통증의 치료, 예를 들면, 대상포진 후 신경통, 당뇨병과 같은 신진대사장애로 인한 신경병증성 통증, 당뇨병성 다발신경병증과 관련된 신경병증성 통증, 외과적 처치 후 신경병증성 통증 또는 화학요법-유도된 신경병증성 통증의 치료에 사용된다.
본 발명에 따라 사용되고 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제 및 약제학적 조성물은 장내로, 예를 들면, 경구적으로 또는 직장으로, 예를 들면, 알약, 정제, 필름 정제, 당의정, 과립제, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 미세캡슐제, 좌제, 용액제, 예를 들면, 수성, 알코올성 또는 유성 용액제, 쥬스, 드롭제, 시럽제, 현탁액제 또는 에멀젼제 형태로 투여될 수 있다. 약제 및 약제학적 조성물은 또한 비경구적으로, 예를 들면, 피하적으로, 근육내로, 정맥내로, 복막내로, 협막내로 또는 관절내로, 예를 들면, 주사 용액제 또는 주입 용액제 형태로 투여될 수 있다. 투여에 적합한 형태의 다른 예는 예를 들면, 연고, 크림, 페이스트, 로션, 젤, 스프레이, 분말, 폼, 에어로솔 또는 용액 형태의 경피 투여, 피부를 통한 투여 및 국소 투여; 임플란트 형태의 투여 및 흡입성 투여이다. 약제학적 조성물은 또한 활성 화합물의 연장된 방출을 나타낼 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 약제학적 조성물은 당해 분야의 숙련가에게 알려진 약제학적 조성물의 표준적인 제조 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 고체 또는 액체 생약 담체 성분 및/또는 첨가제 및, 배합 생성물을 제조하는 경우, 하나 이상의 다른 약리학적 활성 성분과 혼합한 다음, 사람 의학 또는 수의학에서 약제로서 사용할 수 있는 투여 및 용량에 적합한 형태로 제조한다. 약제학적 조성물은 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 정상적으로 약제학적 조성물의 약 0.5 내지 약 90중량%의 양으로 포함한다. 약제학적 조성물의 용량 단위에서 화학식 I의 활성 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 양은 정상적으로 약 0.2mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 500mg이지만, 이는 또한 약제학적 조성물의 성질에 따라 더 높아질 수 있다. 본 발명의 추가의 주제는 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 성분 및 첨가제, 임의로 하나 이상의 다른 약리학적 활성 화합물을 용법 및 용량을 위한 형태(a form of administration and dosage)로 제조함을 포함하는 통증 치료용 약제 또는 약제학적 조성물의 제조 방법이다.
약제학적 조성물을 제조하기 위한 담체 성분으로서, 의도된 용도, 예를 들면, 경구 또는 비경구 투여에 적합하고 바람직하지 않은 방식으로 활성 성분과 반응하지 않는 유기 또는 무기 성분, 예를 들면, 물, 식염수, 식물성 오일, 알코올, 예를 들면, 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 1,2-프로판디올, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 트리아세테이트, 젤라틴, 탄수화물 및 유도체, 예를 들면, 락토스, 만니톨 또는 전분, 탈크, 라놀린, 바셀린 또는 탄산마그네슘을 사용할 수 있다. 2종 이상의 담체 성분의 혼합물, 예를 들면, 2종 이상의 용매의 혼합물, 예를 들면, 하나 이상의 유기 용매와 물의 혼합물을 사용할 수 있다. 약제학적 조성물에 존재할 수 있는 첨가제 또는 보조 성분은, 예를 들면, 안정화제, 습윤제, 분산제, 유화제, 가용화제, 증점제, 염, 예를 들면, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 활제, 보존제, 염료, 향미제, 방향제 성분 및 완충제 성분, 예를 들면, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 실리카 및 셀룰로스 유도체를 포함한다. 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 다른 활성 성분을 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 또한 동결건조될 수 있고, 수득된 동결건조물은, 예를 들면, 주사 조성물 및 주입 조성물을 제조하는데 사용할 수 있다. 또한 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염으로부터 리포솜 제형을 제조할 수 있고, 예를 들면, 국소 투여에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 용도에서 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용량은 특정한 경우에 따라 좌우되고, 일반적으로, 최적의 효과를 달성하기 위해 전문의에 의해 개별적으로 적합화되어야 한다. 예를 들면, 이는 치료되는 사람 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 개별적인 반응도, 사용된 화합물의 작용 농도 및 기간, 치료되는 경우가 급성인지 만성인지 여부, 치료가 수행되는지 예방이 수행되는지 여부, 치료가 상대적으로 장기간에 걸쳐서 수행되는지 여부 또는 화학식 I의 화합물 이외에도 다른 활성 화합물이 투여되는지 여부에 따라 좌우된다. 일반적으로, 약 0.1mg/kg 내지 약 100mg/kg, 바람직하게는 약 1mg/kg 내지 약 30mg/kg, 보다 바람직하게는 약 1mg/kg 내지 약 10mg/kg의 사람에서 통증을 치료하는 용량 범위(즉, 1일 당 체중 1kg 당 mg)가 성인 체중 약 75kg에 투여하는 경우 의도된 효과를 달성하기에 적절하다. 1일 용량은 단일 용량으로서 투여되거나, 여러 개의 개별적인 용량, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 개별적인 용량으로 세분되어 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염은 또한 볼루스로서 또는 연속적으로, 예를 들면, 주입 또는 연속적 주입으로 투여될 수 있다. 특정한 경우에 따라, 언급된 용량을 상향 또는 하향 이탈하는 것이 필요할 수 있다.
실시예 화합물 및 중간체
1) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-벤조산
탄산나트륨 33.71g(0.32mol)을 물 250㎖에 용해시키고, 60℃로 가온하였다. 2-아미노-4,5-디메톡시-벤조산 25.00g(0.13mol)을 용액에 도입시키고, 당해 용액에 4-클로로-벤젠설포닐 클로라이드 29.55g(0.14mol)을 15분 동안 나누어 가하였다. 냉각시킨 다음, 혼합물을 흡입으로 여과하고, 잔여물을 1% 탄산수소나트륨 용액에 흡수시키고, 용액을 여과하고, 1N 염산을 가해 생성물을 침전시켰다. 융점(M.p.) 212 내지 214℃의 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-벤조산 25.90g(55%)을 수득하였다.
유사하게 다음 화합물들을 수득하였다:
2) 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-벤조산; M.p.: 210℃
3) 5-클로로-2-(3,4-디클로로-페닐설포닐아미노)-벤조산
4) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-5-메틸-벤조산; M.p.: 201℃
5) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-벤조일 클로라이드
2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-벤조산 25.90g(0.07mol)을 톨루엔 75㎖와 혼합하고, 오염화인 17.30g(0.08mol)을 가하고, 혼합물을 40 내지 45℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공하에 이의 용적의 반으로 농축시키고, 침전된 생성물을 흡입으로 여과하고, 소량의 톨루엔으로 세척하였다. 융점이 175 내지 177℃인 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-벤조일 클로라이드 25.30g(93%)을 수득하였다.
유사하게 다음 화합물들을 수득하였다:
6) 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-벤조일 클로라이드; M.p.: 127℃
7) 5-클로로-2-(3,4-디클로로-페닐설포닐아미노)-벤조일 클로라이드; M.p.: 117℃
8) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-5-메틸-벤조일 클로라이드; M.p.: 114℃
9) 4-((2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-벤조일)-아미노)-벤젠설포닐 플루오라이드
2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-벤조일 클로라이드 10.00g(25.6mmol)을 톨루엔 300㎖와 혼합하고, 4-아미노벤젠설포닐 플루오라이드 4.49g(25.6mmol)을 가하고, 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 다음, 침전된 고체를 흡입으로 여과하고, 톨루엔으로 세척하였다. 융점이 216 내지 219℃인 표제 화합물 11.71g(87%)을 수득하였다.
유사하게 다음 화합물들을 수득하였다:
10) 4-((5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-벤조일)-아미노)-벤젠설포닐 플루오라이드; M.p.: 242℃
11) 4-((5-클로로-2-(3,4-디클로로-페닐설포닐아미노)-벤조일)-아미노)-벤젠설포닐 플루오라이드; M.p.: 232℃
12) 4-((2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-5-메틸-벤조일)-아미노)-벤젠설포닐 플루오라이드; M.p.: 224℃
13) 3-((5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-벤조일)-아미노)-벤젠설포닐 플루오라이드; M.p.: 224℃
14) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드
4-((2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-벤조일)-아미노)-벤젠설포닐 플루오라이드 500mg(0.95mmol)을 티오모르폴린 1㎖에 용해시키고, 90℃로 30분 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 얼음/1N 염산 50㎖에 붓고, 침전물을 흡입으로 여과하고, 오산화인 상의 진공 건조 챔버에서 건조시키고, 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 융점이 241℃인 표제 화합물 378mg(65%)을 수득하였다.
유사하게 다음 화합물들을 수득하였다:
15) 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 246℃
16) 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 219℃
17) 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 259℃
18) 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 251℃
19) 5-클로로-2-(3,4-디클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 253℃
20) 5-클로로-2-(3,4-디클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 222℃
21) 5-클로로-2-(3,4-디클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 246℃
22) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 172℃
23) 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-디에틸설파모일-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 226℃
24) 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(피페리딘-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 240℃
25) 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(2-메톡시-에틸설파모일)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 209℃
26) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-5-메틸-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 203℃
27) 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(3-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 238℃
28) 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(3-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 202℃
29) 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(3-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 하이드로클로라이드; M.p.: 245℃
30) 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 228℃
31) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-5-메틸-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 234℃
32) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 172℃
33) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-4,5-디메톡시-벤즈아미드; M.p.: 208℃
34) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(티아졸리딘-3-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 261℃
35) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-설포닐)-페닐)-4,5-디메톡시-벤즈아미드; M.p.: 262℃
36) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-1-설포닐)-페닐)-4,5-디메톡시-벤즈아미드; M.p.: 252℃
37) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(2-메틸-피페리딘-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 227℃
38) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(피페라진-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 243℃
39) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(4-메틸-피페리딘-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 267℃
40) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(4-메틸-퍼하이드로-[1,4]디아제핀-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 274℃
41) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(4-에틸-피페라진-1-설포닐)-페닐)-4,5-디메톡시-벤즈아미드; M.p.: 191℃
42) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-((2-디메틸아미노-에틸)-에틸-설파모일)-페닐)-4,5-디메톡시-벤즈아미드; M.p.: Dec. > 119℃
43) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-1-설포닐)-페닐)-4,5-디메톡시-벤즈아미드; M.p.: Dec. > 237℃
44) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(인단-1-일설파모일)-페닐)-4,5-디메톡시-벤즈아미드; M.p.: 161℃
45) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-사이클로프로필설파모일-페닐)-4,5-디메톡시-벤즈아미드; M.p.: 222℃
46) N-(4-(알릴-사이클로헥실-설파모일)-페닐)-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-벤즈아미드; M.p.: 182℃
47) 5-클로로-2-니트로-벤조일 클로라이드
5-클로로-2-니트로벤조산 100.00g(0.50mol)을 티오닐 클로라이드 72.20g(0.61mol)과 혼합하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 과량의 티오닐 클로라이드을 진공하에 제거하였다. 조악한 5-클로로-2-니트로-벤조일 클로라이드 106.50g(약 98%)을 오일로서 수득하였다.
유사하게 다음 화합물들을 수득하였다:
48) 5-메틸-2-니트로-벤조일 클로라이드; 오일
49) 4-(5-클로로-2-니트로-벤조일아미노)-벤젠설포닐 플루오라이드
5-클로로-2-니트로-벤조일 클로라이드 86.00g(0.39mol)을 톨루엔 300㎖에 용해시키고, 4-아미노벤젠설포닐 플루오라이드 62.00g(0.35mol) 용액을 적가하고, 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 후속적으로, 이를 냉각시키고, 진공하에 이의 용적의 반으로 농축시키고, 냉각시키고, 침전된 고체를 흡입으로 여과하였다. 융점이 182 내지 184℃인 표제 화합물 121.60g(86%)을 수득하였다.
유사하게 다음 화합물들을 수득하였다:
50) 4-(5-메틸-2-니트로-벤조일아미노)-벤젠설포닐 플루오라이드; M.p.: 179℃
51) 5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-니트로-벤즈아미드
4-(5-클로로-2-니트로-벤조일아미노)-벤젠설포닐 플루오라이드 120.00g(0.33mol), 모르폴린 29.10g(0.33mol) 및 트리에틸아민 33.85g(0.33mol)을 60℃에서 2일 동안 톨루엔 1200㎖ 중에 교반하였다. 침전된 고체를 흡입으로 여과하고, 아세톤/n-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점이 243 내지 245℃인 표제 화합물 102.10g(71%)을 수득하였다.
유사하게 다음 화합물들을 수득하였다:
52) 5-클로로-2-니트로-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 120℃
53) 5-메틸-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-니트로-벤즈아미드; M.p.: 249℃
54) 2-아미노-5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드
5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-니트로-벤즈아미드 11.10g(26.1mmol)을 테트라하이드로푸란/메탄올(1:1) 440㎖에 용해시키고, 물 330㎖ 중의 나트륨 디티오니트 27.23g(156.4mmol) 용액을 적가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 다음, 유기 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 침전된 생성물을 흡입으로 여과하고, 메틸렌 클로라이드/메탄올(9:1)에 의해 실리카 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 융점이 229 내지 231℃인 표제 화합물 5.68g(55%)을 수득하였다.
유사하게 다음 화합물들을 수득하였다:
55) 2-아미노-5-클로로-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 177℃
56) 5-클로로-2-(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설포닐-아미노)-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드
2-아미노-5-클로로-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 250mg(0.60mmol)을 무수 피리딘 10㎖에 용해시키고, 피리딘 5㎖ 중의 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드 195mg(0.85mmol) 용액을 0℃에서 적가하였다. 2시간 후, 혼합물을 얼음에 붓고, 침전된 고체를 흡입으로 여과하고, 메틸렌 클로라이드/메탄올(98:2)에 의해 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 융점이 215 내지 216℃인 표제 화합물 250mg(69%)을 수득하였다.
유사하게 다음 화합물들을 수득하였다:
57) 5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-(4-메틸-페닐설포닐아미노)-벤즈아미드; M.p.: 214℃
58) 5-클로로-2-(3,4-디메톡시-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 245℃
59) 5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐설포닐아미노)-벤즈아미드; M.p.: 195℃
60) 2-((4-아세틸아미노-페닐)-설포닐아미노)-5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 198℃
61) 5-클로로-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 112℃
62) 5-클로로-2-(5-클로로-1,3-디메틸-피라졸-4-설포닐-아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 161℃
63) 5-클로로-2-((1-메틸-이미다졸-4-설포닐)-아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 141℃
64) 5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-(피리딘-3-설포닐아미노)-벤즈아미드; M.p.: 222℃
65) 2-((2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-설포닐)-아미노)-5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 257℃
66) 5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-(티오펜-2-설포닐아미노)-벤즈아미드; M.p.: 216℃
67) 5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐설포닐아미노)-벤즈아미드; M.p.: 264℃
68) 2-(4-브로모-페닐설포닐아미노)-5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 232℃
69) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐설포닐아미노)-5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 209℃
70) 5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-(4-니트로-페닐설포닐아미노)-벤즈아미드; M.p.: 239℃
71) 5-클로로-2-(4-시아노-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 238℃
72) 5-클로로-2-(4-메틸설포닐-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 181℃
73) 5-클로로-2-(4-이소프로필-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 105℃
74) 5-클로로-2-(4,5-디브로모-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 232℃
75) 5-클로로-2-(4-플루오로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 245℃
76) 5-클로로-2-(3-클로로-4-메톡시-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 274℃
77) 5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸-페닐설포닐아미노)-벤즈아미드; M.p.: 240℃
78) 5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-(3-니트로-페닐설포닐아미노)-벤즈아미드; M.p.: 220℃
79) 5-클로로-2-(4-메톡시-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 269℃
80) 5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐설포닐아미노)-벤즈아미드; M.p.: 212℃
81) 2-(4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-설포닐아미노)-5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 267℃
82) 5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐설포닐아미노)-벤즈아미드; M.p.: 234℃
83) 5-클로로-2-(3-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 206℃
84) 2-(4-브로모-2-메톡시-페닐설포닐아미노)-5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 260℃
85) 5-클로로-2-(2,6-디클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 244℃
86) 5-클로로-2-(2-시아노-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 200℃
87) 2-(4-부톡시-페닐설포닐아미노)-5-클로로-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 225℃
88) 5-클로로-2-(3-플루오로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 204℃
89) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-5-(모르폴린-4-일)-벤즈아미드; M.p.: 264℃
90) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 및
91) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(1-옥소-티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드
아세톤 50㎖ 중의 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 500mg(0.82mmol)을 0℃로 냉각시켰다. 아세톤 20㎖ 중의 57% m-클로로퍼벤조산 371mg(1.23mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 이를 물/얼음에 붓고, 침전물을 흡입으로 여과하였다. 혼합물로서 수득된 두 생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(97:3)에 의해 실리카 상에서 크로마토그래피로 분리하였다.
유사하게 다음 화합물들을 수득하였다:
92) 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 182℃
93) 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(1-옥소-티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 233℃
94) 5-클로로-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 나트륨 염
에탄올 250㎖ 중의 미분된 수산화나트륨 0.48g 및 5-클로로-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 7g의 혼합물을 짧은 가열로 용액으로 만들었다. 그 다음, 혼합물을 진공하에 증발시키고, 물 50㎖를 가하고, 이를 다시 진공하에 건조물로 증발시켰다. 당해 과정을 2회 반복하였다. 수득된 생성물을 진공하에 50℃에서 건조시켰다. M.p.: 343℃(Dec.)
상기 화합물과 유사하게 하기 실시예 화합물을 수득하였다:
95) 2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(N-메틸-N-(피리딘-3-일-메틸)-아미노설포닐)-페닐)-벤즈아미드 하이드로클로라이드; M.p.: 214℃
96) 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-3-메틸-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 192℃
97) 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-3-메틸-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 254℃
98) 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(3,5-디메틸-피페리딘-1-설포닐)-3-메틸-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 242℃
99) 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(피페리딘-1-설포닐)-3-메틸-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 189℃
100) 4,5-디메톡시-2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐아미노)-N-(4-(N-메틸-N-(피리딘-3-일-메틸)-아미노설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 213℃
101) 4,5-디메톡시-2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐아미노)-N-(4-(N-(피리딘-3-일-메틸)-아미노설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 216℃
102) 5-클로로-2-(2,4-디메틸-티아졸-5-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 190℃
103) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(3,5-디메틸-피페리딘-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 249℃(Dec.)
104) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(N-메틸-N-(피리딘-3-일-메틸)-아미노설포닐)-페닐)-벤즈아미드; 수지
105) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-3,4-디메톡시-N-(4-(N-메틸-N-(피리딘-3-일-메틸)-아미노설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 241℃
106) 5-브로모-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-3-메틸-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 249℃
107) 5-브로모-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 244℃
108) 5-브로모-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 197℃
109) 2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 213℃
110) 2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 232℃
111) 2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(시스-2,6-디메틸-피페리딘-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 213℃
112) 5-클로로-2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐아미노)-N-(4-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 260℃
113) 5-클로로-2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐아미노)-N-(4-(N-메틸-N-(피리딘-3-일-메틸)-아미노설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 65℃(소결)
114) 6-메틸-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(퍼하이드로아제핀-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 151℃
115) 6-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(피롤리딘-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 217℃
116) 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(N-에틸-N-(피리딘-4-일-메틸)-아미노설포닐)-페닐)-벤즈아미드; 수지
117) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 209℃
118) 3-메틸-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(N-메틸-N-(2-(피리딘-2-일)-에틸)-아미노설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 193℃
119) 5-클로로-4-메톡시-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; 오일
120) 5-클로로-4-메톡시-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 89℃
121) 5-클로로-4-메톡시-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(N-피리딘-3-일)-N-메틸-아미노설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 135℃
122) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 나트륨 염; M.p.: 330℃(Dec)
123) 5-클로로-2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 230℃
124) 5-클로로-2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐아미노)-N-(4-(3,5-디메틸피페리딘-1-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 61℃
125) 5-클로로-2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 286℃
126) 4-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 103℃
127) 5-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(3-메틸-4-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-설포닐)-페닐)-벤즈아미드
128) 5-클로로-2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 나트륨 염; M.p.: 249℃
129) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-6-메틸-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 189℃
130) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-6-메틸-N-(4-(피리딘-3-일메틸아미노-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 219℃
131) 6-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 186℃
132) 6-클로로-2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 192℃
133) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-벤질설파모일-페닐)-벤즈아미드
134) 2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-5-메톡시-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드; M.p.: 239℃
약제학적 실시예
A) 경구 투여용 현탁액
메틸 셀룰로스 5g 및 Tween® 80 5㎖를 2중으로 증류한 물 1ℓ에 가하고 상기 혼합물을 밤새 가열함으로써 (이하, 비히클 MC/T80로서 지칭됨) 비히클 현탁액을 제조하였다. 5-클로로-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 나트륨 염 3mg/㎖을 포함하는 수성 현탁액을 제조하기 위해, 실시예 94의 화합물 15mg을 비히클 MC/T80 5㎖에 가하고 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다.
유사하게, 실시예 94의 화합물 5mg, 1.5mg 및 0.5mg을 각각 비히클 MC/T80 5㎖에 가하여 5-클로로-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 나트륨 염 각각 1mg/㎖, 0.3mg/㎖ 및 0.1mg/㎖을 포함하는 경구 투여용 현탁액을 제조하였다.
약리학적 시험
시험 1) 경구 투여 후 마우스에서 염증성으로 유발된 열 통각과민의 카라기난 모델에서의 항-통각과민 효과
당해 생체 내 모델에서 항-통각과민 효과는, 카라기난 주사에 의해 뒷발의 열 통각과민이 유도된 마우스에서, 발 움츠림 잠복기(paw withdrawal latency: PWL), 즉 마우스가 땅의 가열된 부분으로부터 이의 뒷발을 움츠릴 때까지의 시간을 측정함으로써 측정되었다. 이들 실험 및 모든 다른 동물 실험은 동물 보호법 및 실험 동물의 사용을 위한 지침에 따라 수행하였다.
3개의 시험 그룹 및 1개의 대조군 그룹의 동물을 사용하였으며, 각각은 3마리의 수컷 C57B6 마우스로 이루어졌다. 카라기난 주사 1시간 전에 시험 화합물 또는 비히클을 위관영양법으로 동물에게 경구 투여하였다. 상기 시험 그룹에서, 각각 1mg/체중kg, 3mg/체중kg 및 10mg/체중kg의 용량을 이루는, 비히클 MC/T80 중의 시험 화합물 0.1mg/㎖, 0.3mg/㎖ 또는 1mg/㎖(약제학적 실시예 A에 기재된 바와 같이 제조됨)를 포함하는 현탁액 100㎕/체중10g을 마우스에게 제공하였다. 상기 대조군 그룹에서, 마우스에게 유사하게 비히클 MC/T80 100㎕/체중10g을 제공하였다. 뒷발 염증성 통증을 유도하기 위해, 그 다음 모든 그룹에서 식염수 10㎕ 중의 2% 농도의 카라기난(Sigma: 독일 다이젠호펜에 소재)을 약한 일반적인 이소플루란 마취하에 마우스의 두 뒷발의 발바닥 면에 주사하였다. 카라기난 주사 1시간 전에, 즉 시험 화합물 또는 비히클의 투여 직전, 및 카라기난 주사한지 1h, 2h, 4h 및 6h이 지난 후에 열 통각과민을 측정하였다.
열 통각과민은, 문헌[참조: K. Hargreaves et al., Pain 32(1988), 77-88]에서 랫트에 대해 처음 기재되고, 문헌[참조: H. Guhring et al., J. Neurosci. 20(2000), 6714-6720]에 기재된 마우스에 맞춰 개조된 버젼으로 사용된 자동 발바닥 시험에 의해 발 움츠림 잠복기(PWL)를 측정함으로써 측정하였다. 동물의 움직임을 제한하기 위해, 10.5cm×13.0cm×4.5cm의 시험 우리를 사용하였다. 유리 바닥 대신에 금속 격자 바닥을 사용하였다. 중요한 뒷발 밑의 적외선 열의 적절한 위치를 확인하기 위한 소형 카메라가 설치된 상업적으로 구입가능한 장치(Plantar Test, Ugo Basile Biological Research Apparatus, Comerio, Italy)를 사용하여, 정의된 열 자극에 대한 발의 노출에 대한 PWL(초 단위)을 측정하였다. 뒷발에 의해 반사된 적외선광의 지속 기간을 측정하는 타이머는 연구자에 의해 시작되었으며 동물이 영향을 받은 발을 흔들면 멈추었다. 컷오프는 조직 손상을 방지하기 위해 16초로 설정하였다. 각각의 뒷발 및 각각의 시간 지점에 대해, 3 내지 4회의 PWL 측정값의 평균을 측정하였다.
표 1은 실시예 94의 화합물로 시험 1에서 수득한 PWL 값을 포함한다. 수득된 PWL 값(초 단위)은 카라기난 주사 후 1h, 2h, 4h 및 6h의 시간 지점에서 지시된 용량 그룹의 각각의 동물의 각각의 뒷발(N(발의 수) = 6)에 대해 수득된 PWL 값의 평균 ± SEM(평균의 표준 오차) 뿐만 아니라, 시험 화합물 또는 비히클의 투여 및 카라기난 주사 1시간 전에 측정된 기선 PWL 값(BL)의 평균 ± SEM(평균의 표준 오차)이다.
표 1. 실시예 94의 화합물로 시험 1에서 수득한 평균 PWL 값 ± SEM(초 단위)
도 1에, 실시예 94의 화합물로 시험 1에서 수득한 평균 PWL 값의 시간에 따른 추세를 도시한다(Y축: 발 움츠림 잠복기(PWL)(초 단위); X축: 카라기난 주사 후 시간(시간 단위); BL: 카라기난 주사 전 기선 값의 측정; ◆--◆: 0mg/체중kg(대조군); ●--●: 1mg/체중kg; ■--■: 3mg/체중kg; ▲--▲: 10mg/체중kg).
통계적 분석을 위해, PWL 값을 두 방식으로, 즉 첫째 PWL 값을 기준으로 한 2-방식 아노바(ANOVA) 시험 및 둘째 카라기난 주사 후 6시간의 시간 기간 동안 곡선 이하 면적(AUC) 값을 기준으로 한 1-방식 아노바 시험을 사용하였다. 반복된 측정 2-방식 아노바 시험(치료 인자 및 반복된 측정의 시간 인자)을 PWL 측정에 대해 수행하였다. 상호작용(치료×시간)이 통계적으로 유의적인 경우, 위너(Winer) 상호보완적 분석을 수행하여 각각의 시간 지점에서 치료의 영향을 조사하였다. 대조군 그룹과 시험 그룹 사이의 잠재적인 차이를 연구하기 위해 던넷(Dunnett)의 시험을 사용하였다. 카라기난 주사 후 1h 내지 4h에서 실시예 94의 화합물의 용량 3mg/체중kg 및 용량 10mg/체중kg에서 통계적으로 유의적인 항-통각과민 효과가 관찰되었다.
연장된 시간 기간에 걸친 시험 화합물의 효능의 정량적 측정으로서, 카라기난 주사 후 1h 내지 6h의 시간 기간 동안 PWL 값의 곡선 이하 면적(AUC)(AUC1h-6h)을 시험 그룹의 각각의 발(N = 6)에 대해 측정하고, 대조군 그룹(N = 6)의 PWL 값의 AUC1H-6h 값과 비교하였다. 통계적 분석을 위해, 시험 그룹과 대조군 그룹의 비교를 위해 던넷의 시험 후 1-방식 아노바 시험을 개별적인 AUC1H-6h 값에 적용하였다. 표 2는 실시예 94의 화합물로 시험 1에서 수득한 PWL 값의 개별적인 AUC1h-6h 값의 평균 ± SEM을 포함한다.
표 2. 실시예 94의 화합물로 시험 1에서 수득한 PWL 값의 개별적인 AUC1h-6h 값의 평균 및 통계적 결과
표 1, 표 2 및 도 1에 나타낸 결과는 본 발명의 화합물이 단일 경구 투여 후 적어도 4시간 동안 열 통각과민을 실질적으로 감소시키거나 심지어 완전하게 역전시키고, 명백한 항-통각과민을 가지며 따라서 진통제 효과를 가짐을 입증한다.
시험 2) 경구 투여 후 마우스에서 신경병증성 통증의 스페어드 신경 손상(spared nerve injury: SNI) 모델에서의 항-이질통 효과
당해 만성 신경병증성 통증의 생체 내 마우스 모델에서, 발 움츠림 역치(PWT), 즉 마우스가 이의 뒷발을 움츠리는 때의 가해진 힘(g으로 표현)을 측정함으로써, 좌골 신경의 수술적 병변에 의해 뒷발에서 유도된, 일반적으로는 고통스럽지 않은 기계적 자극 후의 고통스러운 감각인 촉각성 이질통에 대한 효과를 측정하였다.
촉각성 이질통은, 뒷발 둘 다, 즉 수술 후 측정되는 경우 병변의 동측 및 반측에서, 덤프 바늘 스틱을 사용하여 강도가 5g 이하로 증가하는 압력 자극에 뒷발의 발바닥 피부를 노출시키는 자동 본 프레이(von Frey) 시험에 의해 측정하였다. 동물이 뒷발을 움츠림으로써 반응하는 힘(g)(발 움츠림 역치, PWT)을 촉각성 이질통의 척도로서 사용하였다.
2개의 시험 그룹 및 1개의 대조군 그룹의 동물을 사용하였으며, 각각은 4마리의 수컷 C57B6 마우스로 이루어졌다. 모든 그룹에서, 기선 PWT 값(BL)을 수술 전에 측정하였다. 그 다음, 신경병증성 통증의 유도를 위해, 일반적인 마취하에, 모든 그룹에서 비복 신경을 손상(스페어드 신경 손상, SNI)시키지 않고 좌골 신경의 2개 주요 지점을 결찰시키고 절개하였다. 신경병증성 통증의 당해 모델에서, 촉각성 이질통은 병변에 동측인 뒷발에서 신경 절개한 후 2일 내에 완전하게 발달하였고, 실험의 전체 관찰 기간 동안 대조군 그룹에서 안정하게 남아있었다.
수술 후 7일, 시험 화합물 투여 직전(즉, 시간 0h)에, 모든 그룹에서 손상된 동측 뒷발 및 손상되지 않은 반측 뒷발에 대해 PWT 값을 측정하였다. 그 다음, 시험 화합물 또는 비히클을 위관영양법으로 동물에 경구 투여하였다. 상기 시험 그룹에서, 각각 3mg/체중kg 및 30mg/체중kg의 용량을 이루는, 비히클 MC/T80 중의 시험 화합물 0.3mg/㎖ 또는 3mg/㎖(약제학적 실시예 A에 기재된 바와 같이 제조됨)를 포함하는 현탁액 100㎕/체중10g을 마우스에게 제공하였다. 상기 대조군 그룹에서, 마우스에게 유사하게 비히클 MC/T80 100㎕/체중10g을 제공하였다. 투여 후 1h, 2h, 4h 및 6h에서 PWT 값을 측정하였다.
표 3은 실시예 94의 화합물로 시험 2에서 수득한 PWT 값을 포함한다. 제공된 PWT 값(g 단위)은 시간 지점 0h(즉, 시험 화합물 또는 비히클을 투여하기 전) 및 시험 화합물 또는 비히클 투여 후 1h, 2h, 4h 및 6h에서 지시된 그룹의 각각의 동물(N(동물의 수) = 4)의 각각 동측 뒷발 및 반측 뒷발로 수행된 PWT 측정값의 평균 ± SEM(평균의 표준 오차) 뿐만 아니라 수술 전 측정된 기선 PWT 값(BL)의 평균 ± SEM(평균의 표준 오차)이다.
표 3. 실시예 94의 화합물로 시험 2에서 수득한 평균 PWT 값 ± SEM(g 단위)
도 2에, 실시예 94의 화합물로 시험 1에서 수득한 평균 PWT 값의 시간에 따른 추세를 도시한다(Y축: 발 움츠림 역치(PWT)(g 단위); X축: 시험 화합물 또는 비히클 투여 후 시간(시간 단위); BL: 수술 전 기선 값의 측정; il: 손상된 동측 발; cl: 손상되지 않은 반측 발; ◆--◆: 0mg/체중kg il(대조군); ●--●: 3mg/체중kg il; ■--■: 30mg/체중kg il; ◇--◇: 0mg/체중kg cl(대조군); ○--○: 3mg/체중kg cl; □--□: 30mg/체중kg cl).
통계적 분석을 위해, PWT 값을 두 방식으로, 첫째, PWT 값을 기준으로 한 2-방식 아노바 시험, 및 둘째, 시험 화합물 또는 비히클의 적용 후 6시간의 시간 기간 동안 곡선 이하 면적(AUC) 값을 기준으로 한 1-방식 아노바 시험을 사용하였다. 반복된 측정 2-방식 아노바 시험(치료 인자 및 반복된 측정의 시간 인자)을 PWT 측정에 대해 수행하였다. 상호작용(치료×시간)이 통계적으로 유의적인 경우, 위너 상호보완적 분석을 수행하여 각각의 시간 지점에서 치료의 영향을 조사하였다. 대조군 그룹과 시험 그룹 사이의 잠재적인 차이를 연구하기 위해 던넷의 시험을 사용하였다. 실시예 94의 화합물의 투여 후 1h 내지 4h에 용량 3mg/체중kg 및 1h 내지 6h에 용량 30mg/체중kg에서 통계적으로 유의적인 항-이질통 효과가 관찰되었다.
연장된 시간 기간에 걸친 시험 화합물의 효능의 정량적 측정으로서, 시험 화합물 또는 비히클 투여 후 1h 내지 6h의 시간 기간(AUC1h-6h) 동안 PWT 값의 곡선 이하 면적(AUC)을 각각의 그룹의 동측 발에 대해 측정하고, 수득된 값을 동일한 그룹의 반측 발에 대해 측정된 값으로부터 빼서 각각의 그룹에 대한 델타AUC1h-6h 값을 수득하였다. 실시예 94의 화합물에 대해 수득한 결과(평균 ± SEM)를 표 4에 제공한다. 통계적 분석은 델타AUC1h-6h 값을 기준으로 하여 1-방식 아노바로 수행하였다. 실시예 94의 화합물의 두 용량, 3mg/체중kg 및 30mg/체중kg은 비히클 단독으로 처리된 대조군 그룹에 비해 유의적인 개선을 달성하였다.
표 4. 실시예 94의 화합물로 시험 2에서 수득한 PWT 값의 평균 델타AUC1H-6h 값 및 통계적 결과
표 3, 표 4 및 도 2에 나타낸 결과는 단일 경구 투여 후 적어도 4시간 동안 촉각성 이질통을 실질적으로 감소시키거나 심지어 완전하게 역전시키며 따라서 다양한 유형의 통증 치료에 본 발명의 화합물이 유용함을 입증한다.
도 1은 실시예 94의 화합물로 약리학적 시험 1에서 수득한 평균 발 움츠림 잠복기(PWL)의 시간에 따른 추세를 나타낸다.
도 2는 실시예 94의 화합물로 약리학적 시험 2에서 수득한 평균 발 움츠림 역치(PWT)의 시간에 따른 추세를 나타낸다.
도 2는 실시예 94의 화합물로 약리학적 시험 2에서 수득한 평균 발 움츠림 역치(PWT)의 시간에 따른 추세를 나타낸다.
Claims (14)
- 통증 치료용 약제의 제조를 위한, 임의의 입체이성체 형태이거나 임의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
A는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐렌이고;
R1은 R7R8N 및 Het로부터 선택되고;
R2는 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이들 둘 다는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-CO-NH- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)2-로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R3, R4, R5 및 R6은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되고;
R7은 수소, (C1-C4)-알킬 및 (C3-C5)-알케닐로부터 선택되고;
R8은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, 디((C1-C4)-알킬)N-(C1-C4)-알킬-, (C3-C5)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 페닐-(C1-C4)-알킬-, 인다닐 및 피리디닐-(C1-C4)-알킬-로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬 및 피리디닐은 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해 치환될 수 있고;
헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클 잔기이고;
Het는, 환 질소 원자를 함유하고, 이러한 환 질소 원자를 통해 그룹 Het가 그룹 -A-S(O)2-에 결합되는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클 잔기이고, 상기 헤테로사이클 잔기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 함유할 수 있고(여기서, 상기 황 원자는 1 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있다), 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클 잔기에는 벤젠 환이 융합될 수 있다(여기서, 상기 벤젠 환은 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다). - 제1항에 있어서,
A가 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 1,4-페닐렌이고;
R1이 Het이고;
Het가, 포화되고, 환 질소 원자를 함유하고, 이러한 환 질소 원자를 통해 그룹 Het가 그룹 -A-S(O)2-에 결합되는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 잔기이고, 상기 헤테로사이클 잔기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 함유할 수 있고(여기서, 상기 황 원자는 1 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있다), 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해 치환될 수 있는,
임의의 입체이성체 형태이거나 임의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R2가 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이들 둘 다는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
그룹 R3, R4, R5 및 R6 중 두 그룹이 수소이고, 그룹 R3, R4, R5 및 R6 중 나머지 그룹은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되고;
헤테로아릴이, 모노사이클릭 5원 방향족 헤테로사이클 잔기이고, 이는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 환 헤테로원자를 포함하거나, 또는 하나는 질소 원자이고 다른 하나는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 2개의 환 헤테로원자를 포함하는,
임의의 입체이성체 형태이거나 임의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도. - 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
A가 치환되지 않은 1,4-페닐렌이고;
R1이 Het이고;
R2가 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이들 둘 다는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R3 및 R6이 수소이고, R4가 수소, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되고, R5가 할로겐 및 (C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되고;
헤테로아릴이, 하나의 환 질소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 포함하는 5원 방향족 헤테로사이클 잔기 및 티오페닐로부터 선택되고;
Het가 환 질소 원자를 함유하는 모노사이클릭 6원 포화 헤테로사이클 잔기이고, 상기 헤테로사이클 잔기는 상기 환 질소 원자를 통해 그룹 Het가 그룹 -A-S(O)2-에 결합되고, 상기 헤테로사이클 잔기는 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 함유할 수 있고(여기서, 상기 황 원자는 1 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있다), 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해 치환될 수 있는,
임의의 입체이성체 형태이거나 임의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도. - 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드,
2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-4,5-디메톡시-벤즈아미드,
5-클로로-2-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 및
5-클로로-2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐아미노)-N-(4-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도. - 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 만성 근골격 질환과 관련된 통증, 월경과 관련된 통증, 관절 질환과 관련된 통증, 염증성 통증, 다발성 경화증과 관련된 통증, 신경염과 관련된 통증, 암종과 관련된 통증, 육종과 관련된 통증, AIDS와 관련된 통증, 화학요법과 관련된 통증, 절단 통증, 삼차 신경통, 두통, 신경병증성 통증, 부상 후 통증, 수술 후 통증, 통풍 발작과 관련된 통증, 치통, 턱뼈의 외과적 처치와 관련된 통증, 또는 급성 대상포진 통증의 치료용인, 용도.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 관절 질환과 관련된 통증, 염증성 통증 또는 신경병증성 통증의 치료용인, 용도.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 골관절염과 관련된 통증 또는 류마티즘 관절염과 관련된 통증의 치료용인, 용도.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 장 염증과 관련된 통증 또는 심근 염증과 관련된 통증의 치료용인, 용도.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 대상포진 후 신경통, 신진대사장애에 의한 신경병증성 통증, 당뇨병성 다발신경병증과 관련된 신경병증성 통증, 외과적 처치 후 신경병증성 통증 또는 화학요법-유도된 신경병증성 통증의 치료용인, 용도.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 성분 및 첨가제를, 용법 및 용량을 위한 형태(a form of administration and dosage)로 제조함을 포함하는, 통증 치료용 약제의 제조 방법.
- 통증 치료용 약제의 제조를 위한 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성제 또는 자극제의 용도.
- 제12항에 있어서, 상기 약제가, 만성 근골격 질환과 관련된 통증, 월경과 관련된 통증, 관절 질환과 관련된 통증, 염증성 통증, 다발성 경화증과 관련된 통증, 신경염과 관련된 통증, 암종과 관련된 통증, 육종과 관련된 통증, AIDS와 관련된 통증, 화학요법과 관련된 통증, 절단 통증, 삼차 신경통, 두통, 신경병증성 통증, 부상 후 통증, 수술 후 통증, 통풍 발작과 관련된 통증, 치통, 턱뼈의 외과적 처치와 관련된 통증 또는 급성 대상포진 통증의 치료용인, 용도.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 약제가 관절 질환과 관련된 통증, 염증성 통증 또는 신경병증성 통증의 치료용인, 용도.
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