PL198827B1 - ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów - Google Patents
ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasówInfo
- Publication number
- PL198827B1 PL198827B1 PL347574A PL34757499A PL198827B1 PL 198827 B1 PL198827 B1 PL 198827B1 PL 347574 A PL347574 A PL 347574A PL 34757499 A PL34757499 A PL 34757499A PL 198827 B1 PL198827 B1 PL 198827B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- group
- sulfonylamino
- formula
- dihydroindol
- Prior art date
Links
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- -1 3- (4- (Biphenyl-4-sulfonylamino) -4-carboxybutyrylamino) propyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- UYJIWKYUHVHILB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]sulfonylamino]-5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2N1C(=O)CCC(C(=O)O)NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 UYJIWKYUHVHILB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- JUHCJYUZRGIKTI-UHFFFAOYSA-N 5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxo-2-[[4-(4-pyrrolidin-1-ylphenyl)phenyl]sulfonylamino]pentanoic acid Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2N1C(=O)CCC(C(=O)O)NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1N1CCCC1 JUHCJYUZRGIKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018083 Bone metabolism disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010067632 Cartilage atrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 208000026816 acute arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 claims description 3
- 210000004417 patella Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 claims description 3
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KIAWNVDHFODJGJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxo-2-[(4-phenylphenyl)sulfonylamino]pentanoic acid Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N1C(=O)CCC(C(=O)O)NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KIAWNVDHFODJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WESNULBDLNCCNK-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxo-2-[[4-(4-pyrrolidin-1-ylphenyl)phenyl]sulfonylamino]pentanoic acid Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N1C(=O)CCC(C(=O)O)NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1N1CCCC1 WESNULBDLNCCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQJXGZQIPVXLCF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-anilinoethylamino)-5-oxo-2-[(4-phenylphenyl)sulfonylamino]pentanoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C(=O)O)CCC(=O)NCCNC1=CC=CC=C1 YQJXGZQIPVXLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MWZDGPILBTZZLA-UHFFFAOYSA-N 5-(naphthalen-1-ylamino)-5-oxo-2-[(4-phenylphenyl)sulfonylamino]pentanoic acid Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1NC(=O)CCC(C(=O)O)NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MWZDGPILBTZZLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010043248 Tendon rupture Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004562 2,3-dihydroindol-1-yl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- URXLBKSLMYRVCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]sulfonylamino]-5-(3-morpholin-4-ylpropylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C(=O)O)CCC(=O)NCCCN1CCOCC1 URXLBKSLMYRVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FPWNLURCHDRMHC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobiphenyl Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FPWNLURCHDRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FJGACRVAVPRYFE-UHFFFAOYSA-N 5-(naphthalen-2-ylamino)-5-oxo-2-[(4-phenylphenyl)sulfonylamino]pentanoic acid Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1NC(=O)CCC(C(=O)O)NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FJGACRVAVPRYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 abstract description 4
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 5
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- MDMSMBKKUFTLLX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]sulfonylamino]-5-(2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N1C(=O)CCC(C(=O)O)NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 MDMSMBKKUFTLLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 4
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 3
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 3
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVAQMUAKTNUNLN-LURJTMIESA-N (4s)-4-amino-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O QVAQMUAKTNUNLN-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RENKNADFNRIRNZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RENKNADFNRIRNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXQRMQIYCWFDGP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C2NCCC2=C1 NXQRMQIYCWFDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOZOQWOUOOVFSB-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CNC(=O)C=2C1=CC(C(F)(F)F)=CC=2 VOZOQWOUOOVFSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008822 Ankylosis Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical group [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023198 Joint ankylosis Diseases 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UPIFBDCELYOEQC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylphenyl)pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 UPIFBDCELYOEQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MYRXTNMCVORYOB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-bromophenyl)phenyl]sulfonylamino]-5-(2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N1C(=O)CCC(C(=O)O)NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 MYRXTNMCVORYOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWAKYYQARHXDSD-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-bromophenyl)phenyl]sulfonylamino]-5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2N1C(=O)CCC(C(=O)O)NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 AWAKYYQARHXDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRZHKKVEDKSHLT-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]sulfonylamino]-5-(2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxopentanoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCO.C1CC2=CC=CC=C2N1C(=O)CCC(C(=O)[O-])NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 SRZHKKVEDKSHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWYUSJMIHFIMTA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 NWYUSJMIHFIMTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUZFHYUSTUAUSU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-morpholin-4-ylphenyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=C(N2CCOCC2)C=C1 KUZFHYUSTUAUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVTUEAKRMKUJTD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-pyrrolidin-1-ylphenyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=C(N2CCCC2)C=C1 BVTUEAKRMKUJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUOOMUDXNAOWHN-UHFFFAOYSA-N 5-(3-morpholin-4-ium-4-ylpropylamino)-5-oxo-2-[(4-phenylphenyl)sulfonylamino]pentanoic acid;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C(=O)O)CCC(=O)NCCC[NH+]1CCOCC1 LUOOMUDXNAOWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQRXFIAUUHGKBH-UHFFFAOYSA-N 5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-yl)-2-[[4-(4-morpholin-4-ylphenyl)phenyl]sulfonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2N1C(=O)CCC(C(=O)O)NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 BQRXFIAUUHGKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPNVMVCCBZZFTN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-phenylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 WPNVMVCCBZZFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDMMTXFAMBBETF-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3-dihydroindol-1-yl)-6-oxo-3-[(4-phenylphenyl)sulfonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N1C(=O)CCC(CC(=O)O)NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 IDMMTXFAMBBETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVYOOFSKAALFBU-UHFFFAOYSA-N Cl.NC(C(=O)O)CCC(=O)N1CCC2=CC=CC=C12 Chemical compound Cl.NC(C(=O)O)CCC(=O)N1CCC2=CC=CC=C12 AVYOOFSKAALFBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical group CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101150014058 MMP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000008312 Tooth Loss Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- IKWQWOFXRCUIFT-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NN IKWQWOFXRCUIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 108020001778 catalytic domains Proteins 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 108700004333 collagenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000004141 dimensional analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- NNTJKSMVNWGFTB-UHFFFAOYSA-N disulfuryl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)OS(Cl)(=O)=O NNTJKSMVNWGFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Natural products C1CCCC2CC21 WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001002 morphogenetic effect Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy ?-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów o ogólnym wzorze I w którym R 1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, morfolinylem lub pirolidyny- lem, R 2 oznacza -(C 1 -C 4 )-alkilo-C(O)-N(R 3 )-R 4 , gdzie R 3 i R 4 razem z atomem azotu, do którego s a przy laczone tworz a grup e o wzorze IIa w którym R 5 oznacza atom wodoru lub chlorowca; -(C 1 -C 4 )-alkilo-C(O)-Y, gdzie Y oznacza grup e o wzorze lIc lub IId , albo -(C 1 -C 4 )-alkilo-C(O)-NH-(CH 2 ) o -N(R 6 )-R 7 , gdzie o oznacza 2, 3, 4 lub 5, a R 6 i R 7 razem z atomem azotu, do którego s a przy laczone tworz a morfolinyl, albo jeden z R 6 i R 7 oznacza ......................... PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są ω-amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów.
W EP 0606046, WO 95/35276 i WO 96/27583 opisano kwasy arylosulfonoaminohydroksamowe i ich działanie jako inhibitorów metaloproteinaz macierzy. Konkretne arylosulfonoaminokwasy służą jako produkty pośrednie do wytwarzania inhibitorów trombiny (EP 0468231) i inhibitorów reduktazy aldozowej (EP 0305947). W EP 0757037 opisano również działanie pochodnych sulfonyloaminokwasów jako inhibitorów metaloproteinaz.
W próbach znalezienia związków skutecznych w leczeniu schorzeń tkanki łącznej stwierdzono, że sulfonyloaminokwasy według wynalazku są silnymi inhibitorami metaloproteinaz macierzy. Zwrócono szczególną uwagę na hamowanie stromelizyny (MMP-3) i kolagenazy neutrofilowej (MMP-8), ponieważ oba enzymy odgrywają decydującą rolę w rozkładzie proteoglikanów, ważnych składników tkanki chrzęstnej (A. J. Fosang i inni, J. Clin. Invest. 98 (1996) 2292 - 2299). Do rodziny białek metaloproteinaz macierzy należą także enzymy biorące udział w konstytutywnym rozkładzie i powstawaniu składników macierzy. Przykładowo ważną życiową funkcję pełni MMP-1 (kolagenaza-1), ponieważ bierze ona udział w naturalnym rozkładzie kolagenu, zwłaszcza w przypadku zmian morfogenetycznych. Korzystne są zatem lecznicze substancje czynne, które mogą hamować MMP-3 i MMP-8, bez znacznego naruszania MMP-1. Szczególnie korzystna w leczeniu ludzi lub zwierząt może być taka substancja czynna, która ogólnie wykazuje tylko umiarkowane hamowanie MMP-3 i -8, a nie oddziałuje lub oddziałuje znacznie słabiej na MMP-1.
Wynalazek dotyczy ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów o ogólnym wzorze I
w którym
R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, morfolinylem lub pirolidynylem, 2
R2 oznacza
-(C1-C4)-alkilo-C(O)-N(R3)-R4, gdzie R3 i R4 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę o wzorze IIa
w którym R5 oznacza atom wodoru lub chlorowca;
-(C1-C4)-alkilo-C(O)-Y, gdzie Y oznacza grupę o wzorze lIc lub IId
-(C1-C4)-alkilo-C(O)-NH-(CH2)o-N(R6)-R7, gdzie o oznacza 2, 3, 4 lub 5, a R6 i R7 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą morfolinyl, albo jeden z podstawników R6 i R7 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza fenyl; ewentualnie w postaci stereoizomerów, a także ich fizjologicznie zgodnych soli.
Korzystny jest związek o wzorze I, w którym
R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, 2
R2 oznacza
-(C1-C4)-alkilo-C(O)N(R3)-R4, gdzie R3 i R4 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę o wzorze IIa
PL 198 827 B1
w którym R5 oznacza atom wodoru lub chlorowca;
-(C1-C4)-alkilo-C(O)-Y, gdzie Y oznacza grupę o wzorze lIc lub IId
-(C1-C4)-alkilo-C(O)-NH-(CH2)o-N(R6)-R7, gdzie o oznacza 2 lub 3, a R6 i R7 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą morfolinyl, albo jeden z podstawników R6 i R7 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza fenyl.
Korzystny jest związek o wzorze I, w którym
R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chloru, atomem bromu, atomem fluoru, morfolinylem lub pirolidynylem,
R2 oznacza
-(C1-C4)-alkilo-C(O)-N(R3)-R4, gdzie R3 i R4 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę o wzorze IIa
w którym R5 oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub fluoru;
-(C1-C4)-alkilo-C(O)-Y, gdzie Y oznacza grupę o wzorze lIc lub IId
-(C1-C4)-alkilo-C(O)-NH-(CH2)o-N(R6)-R7 gdzie o oznacza 2 lub 3, a R6 i R albo razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą morfolinyl, albo jeden z podstawników R6 i R7 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza fenyl.
Korzystny jest związek o ogólnym wzorze I, wybrany z grupy obejmującej kwas 2-(bifenylo-4-sulfonyloamino)-4-(naftalen-1-ylokarbamoilo)masłowy, kwas 2-(bifenylo-4-sulfonyloamino)-4-(naftalen-2-ylokarbamoilo)masłowy, kwas 2-(bifenylo-4-sulfonyloamino)-4-(2-fenyloaminoetylokarbamoilo)masłowy, kwas 2-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-4-(3-morfolin-4-ylopropylokarbamoilo)masłowy, trifluorooctan 4-(3-(4-(bifenylo-4-sulfonyloamino)-4-karboksybutyryloamino)propylo)morfolin-4-iowy, kwas 2-(bifenylo-4-sulfonyloamino)-5-(2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-oksopentanowy, kwas 5-(2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-okso-2-(4'-pirolidyn-1-ylobifenylo-4-sulfonyloamino)pentanowy, kwas 2-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-5-(2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-oksopentanowy, kwas 2-(4'-bromobifenylo-4-sulfonyloamino)-5-(2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-oksopentanowy, kwas 2-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-oksopentanowy, kwas 2-(4'-bromobifenylo-4-sulfonyloamino)-5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-oksopentanowy, kwas 5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-okso-2-(4'-pirolidyn-1-ylobifenylo-4-sulfonyloamino)pentanowy i kwas 5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-ilo)-2-(4'-morfolin-4-ylobifenylo-4-sulfonyloamino)-5-oksopentanowy.
PL 198 827 B1
W szczególności korzystny jest związek o ogólnym wzorze I, będący solą 2-amino-2-(hydroksymetylo)-1,3-propanodiolu, trimetyloaminy, trietyloaminy, etanoloaminy lub trietanoloaminy.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów o ogólnym wzorze I zdefiniowanych powyżej, polegającego na tym, że
a) kwas aminokarboksylowy o ogólnym wzorze II
w którym R9 oznacza atom wodoru lub znaną w chemii peptydów estrową grupę zabezpieczającą, s oznacza 0, 1, 2 lub 3, R8 oznacza grupę -OR10, gdzie R10 oznacza odszczepialną w obecności R9 zabezpieczającą grupę estrową lub atom wodoru, albo R8 oznacza grupę -N(R3)-R4, gdzie R3 i R4 mają takie znaczenie jak we wzorze I podanym powyżej, przy czym powyżej wymienione grupy zabezpieczające są wybrane z grupy obejmującej benzyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, 9-fluorenyloksykarbonyl, alliloksykarbonyl, formyl, acetyl, trifluoroacetyl i benzyl, poddaje się reakcji z pochodną kwasu sulfonowego o ogólnym wzorze III
w którym R1 ma takie znaczenie jak we wzorze I, a Y oznacza atom chlorowca, imidazolil lub OR11, gdzie R11 oznacza atom wodoru, (C1-C6)-alkil, fenyl lub benzyl, ewentualnie podstawione, w obecności zasady i ewentualnie środka odwadniającego, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze IV
R8 grupę zabezpieczającą R10 odszczepia się w obecności grupy zabezpieczającej R9, wprowadza się grupę -N(R3)-R4 po odpowiednim, znanym w chemii peptydów zaktywowaniu grupy karboksylowej i grupę zabezpieczającą R9 odszczepia się, albo
b) bezwodnik aminokwasu o ogólnym wzorze V
R‘X
w którym R11 oznacza atom wodoru, a R12 oznacza znaną z chemii peptydów N-zabezpieczającą grupę benzyloksykarbonylową, albo R11 i R12 oznaczają cykliczną N-zabezpieczającą grupę ftalimidową, a s ma znaczenie podane dla sposobu a), poddaje się reakcji z pierwszorzędową lub drugorzędową grupą -N(R3)-R4 otwarciem pierścienia i wytworzeniem związku pośredniego o ogólnym wzorze VI
PL 198 827 B1
12 3 4 w którym R11, R12, s, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, przy czym w wyniku otwarcia pierścienia w zależ noś ci od grupy zabezpieczają cej i warunków reakcji otrzymuje się zazwyczaj regioselektywnie izomery związku o wzorze VI, przy czym dalsze wzbogacenie można uzyskać drogą krystalizacji lub chromatografii mieszanin regioizomerów, a następnie wprowadzoną grupę zabezpieczającą R11 i/lub R12 odszczepia się z wytworzeniem wolnej grupy aminowej, po czym, jak opisano w sposobie a), prowadzi się N-sulfonowanie z użyciem pochodnej kwasu sulfonowego o wzorze III, albo
c) wytworzony sposobami a) lub b) związek o wzorze I wyodrębnia się w wolnej postaci albo w przypadku występowania grup kwasowych lub zasadowych przeprowadza się go w fizjologicznie zgodne sole.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz farmaceutycznie odpowiedni i fizjologicznie zgodny nośnik, substancje dodatkowe i substancje pomocnicze, charakteryzującego się tym, że jako substancję czynną zawiera ω-amid N-arylosulfonyloaminokwasu o ogólnym wzorze I w skutecznej ilości.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów o ogólnym wzorze I do wytwarzania środków farmaceutycznych do stosowania w profilaktyce i leczeniu zwyrodnieniowych chorób stawów wybranych z grupy obejmującej osteoartrozę, reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywnienie kręgosłupa, zanik chrząstki po urazie stawu lub dłuższym unieruchomieniu stawu, po zranieniu łękotki lub rzepki albo zerwaniu ścięgna, albo chorób tkanki łącznej wybranych z grupy obejmującej kolagenozy, choroby okostnej, zaburzenia w gojeniu się ran i chroniczne schorzenia narządów ruchu wybrane z grupy obejmującej zapalne, immunologicznie lub spowodowane przemianą materii ostre lub przewlekłe zapalenie stawów, artropatie, bóle mięśni i osteoporozę stanowiącą zaburzenia przemiany materii kości, albo chorób naczyń związanych z zamknięciem naczyń krwionośnych, płytkami miażdżycowymi lub tętniakami, gdy grozi przerwanie naczynia lub w stenozach o dowolnej patogenezie, albo w leczeniu zapaleń, ran i wrzodów, zwłaszcza skóry, chorób nowotworowych, a zwłaszcza do blokowania lub hamowania tworzenia się i rozprzestrzeniania przerzutów nowotworowych, a także w raku sutka, albo w leczeniu charłactwa, anoreksji, wstrząsu septycznego, zapalenia okostnej i zapalenia tkanki okołozębowej.
Określenie „atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Określenie „alkil” oznacza prostołańcuchowe lub rozgałęzione grupy węglowodorowe.
Substancje wyjściowe stosowane w reakcjach chemicznych są znane albo można je łatwo wytworzyć sposobami znanymi z literatury.
Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi są korzystnie grupy N-zabezpieczające stosowane w chemii peptydów, np. grupy zabezpieczające typu uretanu, benzyloksykarbonyl (Z), t-butoksykarbonyl (Boc), 9-fluorenyloksykarbonyl (Fmoc), alliloksykarbonyl (Alloc), ugrupowania amidów, zwłaszcza formyl, acetyl lub trifluoroacetyl, jak również grupy typu alkilu, np. benzyl.
Korzystnymi związkami wyjściowymi do wytwarzania pochodnych kwasu sulfonowego o wzorze III są kwasy sulfonowe lub ich sole o wzorze VII, np.
gdzie R13- oznacza atom chlorowca.
Kwasy arylosulfonowe o wzorze VIIa korzystnie wytwarza się metodą sulfonowania opisaną w Houben-Weyl „Methoden der Organischen Chemie” tom 9, str. 540 - 546, z użyciem stężonego kwasu siarkowego ewentualnie w obecności katalizatora, trójtlenku siarki i jego związków addycyjnych albo kwasów chlorowcosulfonowych, takich jak kwas chlorosulfonowy.
Jako pochodne kwasu sulfonowego o wzorze III stosuje się zwłaszcza chlorki kwasu sulfonowego. Dla ich wytworzenia odpowiednie kwasy sulfonowe, także w postaci ich soli, takich jak sole sodowe, amonowe lub sole pirydyniowe, poddaje się znanym sposobem reakcji z pentachlorkiem fosforu lub chlorkiem tionylu, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika, takiego jak tlenochlorek fosforu lub rozpuszczalników obojętnych, takich jak chlorek metylenu, cykloheksan lub chloroform, na ogół w temperaturze reakcji od 20°C do temperatury wrzenia zastosowanego ośrodka reakcji. Korzystnie można również prowadzić bezpośrednie sulfochlorowanie odpowiednich związków aromatycznych kwasem chlorosulfonowym, chlorkiem sulfurylu lub chlorkiem pirosulfurylu (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tom 9 (1995), str. 572 - 579).
Reakcję pochodnych kwasu sulfonowego o wzorze III z aminokwasami o wzorze II według wariantów a) lub b) sposobu korzystnie prowadzi się jako reakcję Schotten-Baumanna. Jako zasady
PL 198 827 B1 odpowiednie są zwłaszcza wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu, ale także octany, wodorowęglany i węglany metali alkalicznych oraz aminy. Reakcję prowadzi się w wodzie albo w mieszają cym się lub niemieszają cym się z wodą rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (THF), aceton, dioksan lub acetonitryl, przy czym na ogół utrzymuje się temperaturę reakcji od -10°C do 50°C. W przypadku prowadzenia reakcji w ośrodku bezwodnym stosuje się zwłaszcza tetrahydrofuran lub chlorek metylenu, acetonitryl lub dioksan w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, N-metylomorfolina, N-etylo- lub diizopropyloetyloamina, ewentualnie w obecności N,N-dimetyloamino-pirydyny jako katalizatora.
W innym wariancie, zwłaszcza w przypadku użycia polarnych związków wyjściowych w postaci niezabezpieczonej, aminokwasy o wzorze II można najpierw z użyciem środka sililującego, takiego jak bis-trimetylosililotrifluoroacetamid (BSTFA), przeprowadzić w ich postać sililowaną, a następnie poddać reakcji z pochodnymi kwasu sulfonowego z wytworzeniem związków o wzorze IV.
Fizjologicznie zgodne sole ze zdolnych do tworzenia soli związków o wzorze I, w tym ich stereoizomerycznych postaci wytwarza się znanym sposobem. Kwasy karboksylowe tworzą z reagentami zasadowymi, takimi jak wodorotlenki, węglany, wodorowęglany, alkoholany oraz amoniak lub zasady organiczne, np. 2-amino-2-(hydroksymetylo)-1,3-propanodiol (trometamina), trimetylo- lub trietyloamina, etanoloamina lub trietanoloamina, a także zasadowe aminokwasy, np. lizyna, ornityna lub arginina, trwałe sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych lub ewentualnie podstawione sole amoniowe. Sole związków o wzorze I z powyższymi zasadami organicznymi wykazują wysoką rozpuszczalność w wodzie. Związki o wzorze I zawierające grupy zasadowe mogą tworzyć z mocnymi kwasami trwałe addycyjne sole z kwasami. Stosuje się w tym celu zarówno kwasy nieorganiczne, jak i kwasy organiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas 4-bromobenzenosulfonowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas trifluorometanosulfonowy, kwas cykloheksyloamidosulfonowy, kwas bursztynowy lub kwas trifluorooctowy.
Ze względu na ich właściwości farmakologiczne związki według wynalazku nadają się do stosowania w profilaktyce i leczeniu wszelkich chorób, w których przebiegu biorą udział niszczące macierz metaloproteinazy. Do takich chorób należą zwyrodnieniowe choroby stawów, takie jak osteoartrozy, reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywnienie kręgosłupa, zanik chrząstki po urazie stawu lub dłuższym unieruchomieniu stawu, np. po zranieniu łękotki lub rzepki albo zerwaniu ścięgna. Do takich chorób należą także choroby tkanki łącznej, takie jak kolagenozy, choroby okostnej, które mogą prowadzić nawet do utraty zębów, zaburzenia w gojeniu się ran i chroniczne schorzenia narządów ruchu, takie jak zapalne, immunologicznie lub spowodowane przemianą materii ostre lub przewlekłe zapalenie stawów, artropatie, bóle mięśni i zaburzenia przemiany materii kości (takie jak osteoporoza). Medyczne użycie związków o wzorze I według wynalazku może być wskazane w chorobach naczyń, np. w zamknięciu naczyń krwionośnych, płytkach miażdżycowych lub tętniakach, zwłaszcza gdy grozi przerwanie naczynia lub w stenozach o dowolnej patogenezie. Związki o wzorze I nadają się również do stosowania w leczeniu zapaleń, w tym ran i wrzodów, zwłaszcza skóry, chorób nowotworowych, a zwł aszcza do blokowania lub hamowania tworzenia się i rozprzestrzeniania przerzutów nowotworowych, a także w raku sutka. Innymi medycznymi zastosowaniami związków według wynalazku jest leczenie charłactwa, anoreksji, wstrząsu septycznego, zapalenia okostnej i zapalenia tkanki okołozębowej.
Środki farmaceutyczne według wynalazku stosuje się na ogół doustnie lub pozajelitowo. Możliwe jest także podawanie doodbytnicze lub przez skórę.
Środki farmaceutyczne można formułować w postacie odpowiednie do podawania.
Odpowiednimi preparatami stałymi lub galenowymi są np. granulaty, proszki, drażetki, tabletki, (mikro)kapsułki, czopki, syropy, soki, zawiesiny, emulsje, krople lub roztwory do wstrzyknięć, jak również preparaty o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, do wytwarzania których stosuje się zwykłe środki pomocnicze, takie jak nośniki, substancje rozsadzające, środki wiążące, środki powlekające, środki spęczniające, środki adhezyjne lub smarujące, substancje smakowe, środki słodzące i ś rodki roztwarzające. Czę sto stosowanym substancjami pomocniczymi są wę glan magnezu, ditlenek tytanu, laktoza, mannit i inne cukry, talk, laktoproteina, żelatyna, skrobia, celuloza i jej pochodne, oleje zwierzęce i roślinne, takie jak tran, olej słonecznikowy, olej z orzeszków ziemnych i olej sezamowy, poliglikol etylenowy i rozpuszczalniki, takie jak sterylna woda oraz alkohole jedno- lub wielowodorotlenowe, takie jak gliceryna.
Preparaty farmaceutyczne korzystnie wytwarza się i stosuje w jednostkach dawkowanych, przy czym każda jednostka zawiera jako składnik czynny określoną dawkę związku o wzorze I według wynalazku. W przypadku stał ych jednostek dawkowanych, takich jak tabletki, kapsuł ki, draż etki lub czopki, ta
PL 198 827 B1 dawka może wynosić do około 1000 mg, korzystnie jednak wynosi 50 - 300 mg, a w przypadku roztworów do wstrzyknięć w ampułkach do około 300 mg, a korzystnie około 10 - 100 mg. W leczeniu dorosłego pacjenta o masie ciała około 70 kg, w zależności od skuteczności związków o wzorze I, wskazana jest dawka dzienna od około 20 mg do 1000 mg substancji czynnej, a korzystnie od około 100 mg do 500 mg substancji czynnej. W różnych okolicznościach można jednak stosować dzienne dawki wyższe lub niższe. Dawkę dzienną można podać jednorazowo w postaci pojedynczej jednostki dawkowanej lub w kilku mniejszych jednostkach dawkowanych, a może w odstępach czasowych, w kilku dawkach.
Związki według wynalazku można identyfikować metodami rezonansu jądrowego i spektroskopii masowej, przy czym w przypadku występowania postaci regio- lub diastereoizomerycznej dla jednoznacznego oznaczenia struktury można stosować oprócz 1H-NMR także wielowymiarową analizę 13C-NMR. Widma 1H-NMR wykonuje się przy 400 MHz z użyciem aparatu firmy Bruker, na ogół stosując tetrametylosilan (TMS) jako wzorzec wewnętrzny, w temperaturze pokojowej. Produkty końcowe oznacza się zazwyczaj metodami spektroskopii masowej (FAB- lub ESI-MS z jonizacją dodatnią lub ujemną). Wartości temperatury podano w stopniach Celsjusza, a t.p. oznacza temperaturę pokojową (22°C do 26°C). Stosowane skróty albo objaśniono, albo są znane.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Sposoby wytwarzania
Sposób A)
P r z y k ł a d 5
Trifluorooctan 4-(3-(4-(bifenylo-4-sulfonyloamino)-4-karboksybutyryloamino)propylo)morfolin-4-iowy
Etap 1: Sulfonowanie glutaminianu t-butylu g (0,0148 mola) L-Glu-OtBu rozpuszczono w 29,5 ml 0,5N NaOH i 250 ml tetrahydrofuranu (THF), ochłodzono w łaźni lodowej do temperatury 0°C i równocześnie (przy stałej wartości pH 8,5) wkroplono w ciągu około 30 minut roztwór 4,476 g (0,0177 mola) chlorku bifenylosulfonylu w 35 ml THF i 29,52 ml 0,5N wodnego roztworu NaOH. Po usunięciu łaźni lodowej całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej i zakończenie reakcji stwierdzono drogą chromatografii cienkowarstwowej (DC). THF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, wyekstrahowano eterem dietylowym, zakwaszono z użyciem 1N HCl do pH 1,5, a potem produkt wyekstrahowano kilkakrotnie octanem etylu, wysuszono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,89 g produktu, którego można użyć w dalszych reakcjach bez dodatkowego oczyszczenia .
Etap 2: Przemiana w amid
0,25 g (0,596 mmola) produktu z etapu 1 rozpuszczono w 50 ml absolutnego THF dodano 0,119 g (0,63 mmola) EDC (chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu) i 0,0845 g (0,55 mmola) hydratu 1-hydroksybenzenotriazolu i całość mieszano przez 30 minut, a następnie ostrożnie dodano 0,268 ml (1,79 mmola) N-(3-aminopropylo)morfoliny i mieszano przez około 8 godzin. Po dodaniu wody i zakwaszeniu z użyciem 1N HCl do wartości pH 2 przeprowadzono kilkakrotną ekstrakcję octanem etylu przemyto rozcieńczonym roztworem NaCl, wysuszono i zatężono. Wydajność: 250 mg. Dalsze oczyszczenie można przeprowadzić drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu/metanolu 9 : 1.
Etap 3: Odszczepienie grupy zabezpieczającej
0,11 g produktu z etapu 2 rozpuszczono w 5 ml kwasu trifluorooctowego i w 5 ml dichlorometanu i w atmosferze gazu ochronnego całość mieszano w temperaturze pokojowej aż do zakończenia reakcji (kontrola metodą DC) przez około 3 godziny. Po zatężeniu całość odpędzono kilkakrotnie dichlorometanem, a następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,11 g związku z przykładu 5 w postaci trifluorooctanu.
Sposób B)
P r z y k ł a d 6
Kwas 2-(bifenylo-4-sulfonyloamino)-5-(2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-oksopentanokarboksylowy
Etap 1: Reakcja bezwodnika kwasu ftaloilo-L-glutaminowego z dihydroindolem
1,5 g (0,0058 mola) bezwodnika kwasu ftaloilo-L-glutaminowego rozpuszczono w 15 ml absolutnego dioksanu i wkroplono w ciągu 10 minut roztwór 0,813 ml (0,0073 mola) dihydroindolu w 15 ml dioksanu. Całość ogrzewano aż do zakończenia reakcji (około 5 godzin, kontrola metodą DC) do temperatury 40°C, zatężono i kilkakrotnie odpędzono dichlorometanem pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 2,7 g (produkt zawiera około 15% molowych dioksanu).
PL 198 827 B1
Etap 2: Odszczepienie grupy zabezpieczającej
2,43 g produktu z etapu 1 rozpuszczono w 30 ml etanolu, dodano 0,39 ml (0,0080 mola) hydratu hydrazyny i całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze 80°C. Po zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozcieńczono 50 ml 25% wodnego roztworu kwasu octowego i ogrzewano przez około 10 minut w temperaturze 80°C. Po ochłodzeniu w łaźni lodowej odsączono wytrącony osad, który ponownie rozcieńczono kwasem octowym i powtarzano ten sposób postępowania. Ftalilohydrazyd stanowiący pozostałość odrzucono. Połączone przesącze zatężono i otrzymano 0,7 g produktu.
Etap 3: Wprowadzenie grupy N-arylosulfonylowej
0,5 g (0,002 mola) produktu z etapu 2 i 0,45 g (0,0033 mola) węglanu potasu rozpuszczono w 50 ml THF/wody (1 : 1) i w cią gu 20 minut wkroplono roztwór 0,61 g (0,0024 mola) chlorku bifenylosulfonylu rozpuszczonego w 50 ml THF. Całość mieszano w temperaturze pokojowej aż do zakończenia reakcji (około 6 do 8 godzin, kontrola metodą DC), wyekstrahowano eterem dietylowym, zakwaszono z użyciem 1N HCl do pH 1,5 i produkt wyekstrahowano kilkakrotnie octanem etylu, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po wysuszeniu otrzymano 0,42 g produktu z przykładu 6.
Sposób C)
P r z y k ł a d 8.
Kwas 2-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-5-(2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-oksopentanowy
Etap 1: Reakcja bezwodnika Cbz-Glu z 2,3-dihydro-1H-indolem g (0,019 mola) bezwodnika kwasu L-Cbz-glutaminowego i 2,56 ml (co odpowiada 0,023 mola) 2,3-dihydro-1H-indolu rozpuszczono w 100 ml absolutnego dimetylosulfotlenku i całość mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie jeszcze przez 30 minut w temperaturze 40°C aż do zakończenia reakcji (kontrola metodą DC). Osad dodano do wody, kilkakrotnie wyekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną przemyto 1N HCl i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono i zatężono. Wydajność: 7,07 g.
Etap 2: Odszczepienie grupy zabezpieczającej Cbz
6,8 g (0,018 mola) produktu z etapu 1 rozpuszczono w 60 ml 33% roztworu HBr/lodowatego kwasu octowego w ciągu 30 minut i całość mieszano w temperaturze pokojowej aż do zakończenia reakcji (około 15 godzin, kontrola metodą DC). Otrzymany surowy produkt po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem odpędzono kilkakrotnie dichlorometanem, roztworzono w metanolu/wodzie (10 : 1) i produkt odsączono, wysuszono i jeszcze raz mieszano z THF. Po odsączeniu i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 2,13 g krystalicznego bromowodorku o czystości 98% (według HPLC).
Po redukcyjnym odszczepieniu grupy zabezpieczającej analogicznie jak w przykładzie 12, etap 4, otrzymano chlorowodorek kwasu 2-amino-5-(2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-oksopentanowego z wydajnością 85%.
Etap 3: Kwas 2-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-5-(2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-oksopentanowy
0,33 g (1 mmol) produktu z etapu 2 rozpuszczono w 60 ml THF/wody (1 : 1), a następnie z użyciem procesora do miareczkowania i 0,5N roztworu NaOH odczyn roztworu doprowadzono do wartości pH 12. Przy stałym pH wkroplono w ciągu około 45 minut roztwór 0,345 g (1,2 mmola) chlorku 4'-chlorobifenylo-4-sulfonylu rozpuszczonego w 30 ml THF. Całość mieszano jeszcze przez 2 godziny przy pH 12 (kontrola metodą DC), dodawano 0,1N roztworu HCl aż do otrzymania wartości pH 2, wyekstrahowano kilkakrotnie octanem etylu, przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Wydajność: 0,395 g produktu o temperaturze topnienia 182°C i czystości powyżej 92%.
Nieznaczne zanieczyszczenie kwasem 4-chlorobifenylosulfonowym można usunąć drogą chromatografii lub przez powtórne wytrącenie.
P r z y k ł a d 12
Kwas 5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-okso-2-(4'-pirolidyn-1-ylobifenylo-4-sulfonyloamino)pentanowy
Etap 1: Bifenyl-4-ilopirolidyna
10,0 g (0,043 mola) 4-bromobifenylu, 3,7 g (0,052 mola) pirolidyny i 6,2 g (0,0642 mola) t-butanolanu sodu przeprowadzono w stan suspensji w 600 ml toluenu i dodano 900 mg katalizatora dichlorobis(tritolilofosfina)palladu (II). Całość ogrzewano przez 8 godzin do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, ochłodzono, dodano wody/octanu etylu, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w około 300 ml trzeciorzędowego eteru butylowo-metylowego i przez dodanie 50 ml 1N roztworu eterowego HC wytrącono chlorowodorek produktu. Wydajność: 6,0 g produktu o temperaturze topnienia powyżej 125°C (rozpad).
PL 198 827 B1
Etap 2: Chlorek 4'-pirolidyn-1-ylobifenylo-4-sulfonylu g (0,023 mola) produktu z etapu 1 wprowadzono porcjami w trakcie chłodzenia i w atmosferze gazu do 11 ml kwasu chlorosulfonowego, a następnie ogrzewano do temperatury 60°C przez 3,5 godziny. Następnie roztwór wylano na lód, odczyn zawiesiny doprowadzono do pH 8 z użyciem stałego wodorowęglanu sodu, wytrącony produkt odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 7 g produktu o temperaturze powyżej 282°C (rozpad).
Etap 3: Reakcja bezwodnika Z-Glu z 5-fluoro-2,3-dihydro-1H-indolem
8,8 g (0,0334 mola) bezwodnika kwasu L-Z-glutaminowego i 5,5 g (0,04 mola) 5-fluoro-2,3-dihydro-1H-indolu rozpuszczono w 150 ml absolutnego dimetylosulfotlenku i całość mieszano w temperaturze pokojowej aż do zakończenia reakcji (około 3 godziny, kontrola metodą DC). Osad dodano do wody, wyekstrahowano kilkakrotnie octanem etylu, fazę organiczną przemyto 1N HCl i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono i zatężono. Wydajność: 13,2 g produktu.
Etap 4: Odszczepienie grupy zabezpieczającej Z g (0,0325 mola) produktu z etapu 3 rozpuszczono w 450 ml metanolu i 33 ml 1N HCl, a potem dodano szczyptę palladu na wę glu i w temperaturze 60°C pod ciś nieniem 4000 kPa uwodorniano aż do zakończenia reakcji (kontrola metodą DC). Surowy produkt po przesączeniu i zatężeniu roztworzono w THF w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Otrzymany po ochłodzeniu stały chlorowodorek odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 7,1 g produktu o temperaturze topnienia powyżej 212°C.
Etap 5: Kwas 5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-okso-2-(4'-pirolidyn-1-ylobifenylo-4-sulfonyloamino)pentanowy
0,303 g (1 mmol) produktu z etapu 4 rozpuszczono w 60 ml THF/wody (1 : 1), a potem z użyciem procesora do miareczkowania (model 686, Firma Metrohm) odczyn mieszaniny doprowadzono do wartości pH 12,0 z użyciem 0,5N roztworu NaOH. Przy utrzymywaniu stałej wartości pH wkroplono w cią gu oko ł o 45 minut roztwór 0,39 g (1,2 mmola) produktu z etapu 2 rozpuszczonego w 40 ml THF. Całość mieszano jeszcze przez 2 godziny przy wartości pH 12 (kontrola metodą DC), dodawano 0,1N roztworu HCl aż do uzyskania wartości pH 2, kilkakrotnie wyekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol 95 : 5). Wydajność: 0,393 g produktu o temperaturze topnienia 216°C.
Sposób D)
P r z y k ł a d 15
Sól trometaminy i kwasu 2-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-5-(2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-oksopentanowego
104,5 g (0,21 mola) związku z przykładu 8 przeprowadzono w stan suspensji w 1000 ml etanolu, ogrzano do temperatury 50°C i dodano 25,4 g trometaminy (2-amino-2-(hydroksymetylo)-1,3-propanodiolu, TRIS) rozpuszczonej w 100 ml wody. Mieszaninę krótko ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i przesą czono na gorą co. Klarowny przesą cz ochł odzono do temperatury pokojowej, po czym wytrąciła się sól. Sól odsączono i dwukrotnie przemyto porcjami 150 ml etanolu/wody w stosunku 9 : 1 i wysuszono w eksykatorze. Wydajność: 93,9 g (72%) soli trometaminy.
P r z y k ł a d 16
2-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-5-(2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-oksopentanian tris-(2-hydroksyetylo)-amoniowy
0,05 g produktu z przykładu 8 rozpuszczono w 3,18 g acetonu, dodano 0,01 g trietanoloaminy, roztwór przesączono i umieszczono w otwartej kolbie Erlenmeyera w komorze DC, której dno było przykryte na wysokość około 1 cm eterem t-butylowo-metylowym. Krystalizacja rozpoczęła się po około 10 godzinach i zakończyła się po około 4 do 5 dniach. Rozpuszczalnik zdekantowano i otrzymany produkt wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 0,06 g o temperaturze topnienia 120°C.
Związki z przykładów 1 - 5 z tabeli 1 wytworzono sposobem A), z przykładów 6 i 7 sposobem B), a z przykładów 8 - 14 sposobem C). Związek wyjściowy potrzebny do wprowadzenia bocznego łańcucha arylosulfonylowego w przykładzie 13 (chlorek 4'-morfolin-4-ylobifenylo-4-sulfonylu) wytworzono analogicznie jak w etapie 1 sposobu C).
PL 198 827 B1
T a b e l a 1
| Przy- kład | Budowa | Uwaga | Masa cząstecz- kowa | Temperatura topnienia (°C) | MS (M-H) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 1 | 1 Chiralny πψ ° h V^ynyV o ° | Izomer S | 488,56 | 203 | 489,3 (M+H) |
| 2 | 1^ Chiralny fj^ ™?s% H 1,oV^YKrvg | Izomer S | 488,56 | 249,5 | 487,3 |
| 3 | ΥΎη Οίς HNxS<O θγ^γ0— o o | Izomer S | 481,57 | 120 | 482,2 (M+1) |
| 4 | i^cl o,sJ0i f 'Ό H ^0 “γΝ/γΥ-Ζ^ 0 0 | Izomer S | 524,01 | 170 (rozkład) | 524,4/526,4 |
PL 198 827 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 5 | ό Ύ Η 0 0 | Izomer S | 603,61 | 102 | 490,3 (M+1) |
| 6 | /Xj χγ 1 Chiralny Z\s kzJ Χ° ΓΛ H°V'^YN'X ο ο X/ | Izomer S | 464,54 | 183 | 462,9 |
| 7 | 0 Τ Chiralny Ύ γ~\ ΗΟν^ΝΧ ο ο ky | Izomer S | 533,65 | 130 (rozkład) | 532,3 |
| 8 | Cl ίχΧΖ^Ί Chiralny X>iJ 0¾ c χ-ΟΟκ ην χο I-, ο ο <<ζ | Izomer S | 498,98 | 182 | 497,0 |
PL 198 827 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 9 | Br Chiralny oU HNz *0 j-1 Ι”ΊΤ^Ύ'Ο 0 0 | Izomer S | 543,44 | 187 | 541,0/543,0 |
| 10 | Cl Chiralny oU H. ° 1-1 »V—yvS 0 0 <jZ^F | Izomer S | 516,97 | 190 (rozkład) | 515,0 |
| 11 | Br Chiralny ΗΓ *° -y-T-cc | Izomer S | 561,43 | 194 | 559,0/561,0 |
| 12 | 0 -Jx Chiralny Hi *° 1—L· “ίΛύ-Λ 0 0 V/ 1' | Izomer S | 551,64 | 216 | 550,0 |
PL 198 827 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 13 | O Λ. Chiralny ° ΓΠ 0 0 | Izomer S | 567,64 | 215 (rozkład) | 566,0 |
| 14 | Cl hoy^ytnyS 0 0 | Izomer R | 498,98 | 182 | 497,0 |
Przykłady farmakologiczne
Wytwarzanie i oznaczanie aktywności enzymatycznej domen katalitycznych ludzkiej stromelizyny i kolagenazy neutrofilowej
Oba enzymy, stromelizynę (MMP-3) i kolagenazę neutrofilową (MMP-8), wytworzono według Ye i inni, Biochemistry; 31 (1992) str. 11231 - 11235, lub Weithmann i inni, Inflamm Res 46(1997) 246 - 252.
W celu pomiaru skuteczności hamowania aktywności enzymatycznej inkubowano 70 μl roztworu buforowego i 10 μl roztworu enzymu z 10 μl 10% (obj./obj.) wodnego roztworu dimetylosulfotlenku, ewentualnie zawierającego inhibitor enzymu, przez 15 minut. Po dodaniu 10 μl 10% (obj./obj.) wodnego roztworu dimetylosulfotlenku zawierającego 1 mmol/l substratu, przebieg reakcji enzymatycznej śledzono metodą spektroskopii fluorescencyjnej (328 nm (wzbudzająca)/393 nm (emitowana)).
Aktywność enzymatyczną przedstawiono jako wzrost absorbancji/minutę. Podane w tabeli 2 wartości IC50 to stężenia inhibitorów powodujące hamowanie enzymu w 50%. Roztwór buforowy zawierał 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Niemcy) oraz 0,1 mola/l piperazyno-N,N'-bis[kwasu 2-etano-sulfonowego]/NaOH, 0,1 mola/l NaCl, 0,01 mola/l CaCl2 i 0,1 mola/l piperazyno-N,N'-bis[kwasu 2-etanosulfonowego] (pH=6,5).
Roztwór enzymu zawierał 5 μg/ml domen enzymowych wytworzonych według Ye i innych. Roztwór substratu zawierał 1 mmol/l fluorogenowego substratu, (7-metoksykumaryn-4-ylo)-acetylo-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrofenylo)-L-2,3-diaminopropionylo-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Niemcy).
PL 198 827 B1
T a b e l a 2
| Przykład | IC50 MMP-3 [pmola/l] | IC50 MMP-8 [pmola/l] |
| 1 | 0,1 | 0,01 |
| 2 | 0,2 | 0,02 |
| 3 | 0,2 | 0,02 |
| 4 | 0,1 | 0,02 |
| 5 | 0,1 | 0,006 |
| 6 | 0,5 | 0,02 |
| 7 | 0,04 | 0,004 |
| 8 | 0,1 | 0,01 |
| 9 | 0,1 | 0,02 |
| 10 | 0,1 | 0,02 |
| 11 | 0,1 | 0,02 |
| 12 | 0,03 | 0,002 |
| 13 | 0,1 | 0,01 |
| 14 | 0,05 | 0,01 |
Oznaczenie rozpuszczalności w wodzie wolnego kwasu 2-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-oksopentanowego według przykładu 10 i jego soli z trometaminą według przykładu 15
1. Zastosowane materiały
1.1. Substancje badane
a) Związek według przykładu 10: kwas 2-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-oksopentanowy
b) Związek według przykładu 15: sól trometaminy i kwasu 2-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-oksopentanowego
1.2. Odczynniki woda: dejonizowana, acetonitryl: LiChrosolv (Merck), dietyloamina: do syntezy (Merck), kwas octowy: stężony i 1N (Merck)
2. Procedura doświadczalna
2.1. Kwas 2-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-oksopentanowy
W kolbie Erlenmeyera o pojemności 100 ml umieszczono około 50 mg badanej substancji 1.1a). Po dodaniu 10 ml wody całość mieszano w temperaturze 25°C. Po 2 godzinach i po 3 godzinach pobrano próbki i odwirowano je. 1 ml porcję cieczy znad osadu rozcieńczono fazą ruchomą do 10 ml. Stężenie substancji czynnej określono drogą HPLC w stosunku do zewnętrznego wzorca. Powtórzono doświadczenie.
2.2 Sól trometaminy i kwasu 2-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-oksopentanowego
W kolbie Erlenmeyera o pojemności 100 ml umieszczono około 800 mg soli trometaminy 1.1b). Po dodaniu 10 ml wody całość mieszano w temperaturze 25°C. Po 2 godzinach i po 3 godzinach pobrano próbki i odwirowano je. 1 ml porcję cieczy znad osadu rozcieńczono fazą ruchomą do 100 ml. Stężenie substancji czynnej określono drogą HPLC w stosunku do zewnętrznego wzorca. Powtórzono doświadczenie.
PL 198 827 B1
3. Warunki analityczne Przyrząd: urządzenie do HPLC Gynkotek
Kolumna: faza stała: ChiraDex 5 μm, Merck
Wymiary: 250 mm x 4,0 mm
Faza ruchoma: acetonitryl 440 ml; woda 560 ml; dietyloamina 1 ml; nastawiona na pH 6,4 kwasem octowym.
Objętość wstrzykięcia: 10 μl Przepływ: 0,8 ml/minutę Temperatura kolumny: 40°C Detekcja: UV przy 261 nm
5. Wyniki _
| Rozpuszczalność w wodzie w 25°C (mg/ml) | |||
| po 2 h* | po 3 h* | Wynik | |
| Kwas 2-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-oksopentanowy | 0,2 | 0,1 | 0,1 |
| Sól trometaminy i kwasu 2-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-oksopentanowego | 58 | 58 | 58 |
* Wartość średnia z dwóch oznaczeń
Zależną od czasu różnicę w wartościach rozpuszczalności kwasu 2-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-oksopentanowego można by wytłumaczyć zjawiskami przesycenia/nasycenia. Jako wynik przytoczono otrzymaną wartość danych po 3 godzinach.
Rozpuszczalność w wodzie soli trometaminy i kwasu 2-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-oksopentanowego jest około 600 razy większa niż wolnego kwasu 2-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-oksopentanowego.
Claims (8)
1. ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów o ogólnym wzorze I w którym
R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, morfolinylem lub pirolidynylem, 2
R2 oznacza
- (C1-C4)-alkilo-C(O)-N(R3)-R4, gdzie R3 i R4 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę o wzorze IIa w którym R5 oznacza atom wodoru lub chlorowca;
-(C1-C4) -alkilo-C(O)-Y, gdzie Y oznacza grupę o wzorze lIc lub IId
PL 198 827 B1
-(C1-C4)-alkilo-C(O)-NH-(CH2)o-N(R6)-R7, gdzie o oznacza 2, 3, 4 lub 5, a R6 i R7 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą morfolinyl, albo jeden z podstawników R6 i R7 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza fenyl; ewentualnie w postaci stereoizomerów, a także ich fizjologicznie zgodne sole.
2. Związek o wzorze I według zastrz. 1, w którym
R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, 2
R2 oznacza
-(C1-C4)-alkilo-C(O)N(R3)-R4, gdzie R3 i R4 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę o wzorze IIa
Ha w którym R5 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;
-(C1-C4)-alkilo-C(O)-Y, gdzie Y oznacza grupę o wzorze IIc lub IId , albo
-(C1-C4)-alkilo-C(O)-NH-(CH2)o-N(R6)-R7, gdzie o oznacza 2 lub 3, a R6 i R7 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą morfolinyl, albo jeden z podstawników R6 i R7 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza fenyl.
3. Związek o wzorze I według zastrz.1, w którym
R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chloru, atomem bromu, atomem fluoru, morfolinylem lub pirolidynylem,
R2 oznacza
-(C1-C4)-alkilo-C(O)-N(R3)-R4, gdzie R3 i R4 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę o wzorze IIa w którym R5 oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub fluoru;
-(C1-C4)-alkilo-C(O)-Y, gdzie Y oznacza grupę o wzorze lIc lub IId
PL 198 827 B1
-(C1-C4)-alkilo-C(O)-NH-(CH2)o-N(R6)-R7, gdzie o oznacza 2 lub 3, a R6 i R7 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą morfolinyl, albo jeden z podstawników R6 i R7 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza fenyl.
4. Związek o wzorze I według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej kwas 2-(bifenylo-4-sulfonyloamino)-4-(naftalen-1-ylokarbamoilo)masłowy, kwas 2-(bifenylo-4-sulfonyloamino)-4-(naftalen-2-ylokarbamoilo)masłowy, kwas 2-(bifenylo-4-sulfonyloamino)-4-(2-fenyloaminoetylokarbamoilo)masłowy, kwas 2-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-4-(3-morfolin-4-ylopropylokarbamoilo)masłowy, trifluorooctan 4-(3-(4-(bifenylo-4-sulfonyloamino)-4-karboksybutyryloamino)propylo)morfolin-4-iowy, kwas 2-(bifenylo-4-sulfonyloamino)-5-(2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-oksopentanowy, kwas 5-(2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-okso-2-(4'-pirolidyn-1-ylobifenylo-4-sulfonyloamino)pentanowy, kwas 2-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-5-(2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-oksopentanowy, kwas 2- (4'-bromobifenylo-4-sulfonyloamino)-5-(2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-oksopentanowy, kwas 2-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-oksopentanowy, kwas 2-(4'-bromobifenylo-4-sulfonyloamino)-5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-oksopentanowy, kwas 5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-okso-2-(4'-pirolidyn-1-ylobifenylo-4-sulfonyloamino)pentanowy i kwas 5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-ilo)-2-(4'-morfolin-4-ylobifenylo-4-sulfonyloamino)-5-oksopentanowy.
5. Związek o ogólnym wzorze I według zastrz. 4, będący solą 2-amino-2-(hydroksymetylo)-1,3-propanodiolu, trimetyloaminy, trietyloaminy, etanoloaminy lub trietanoloaminy.
6. Sposób wytwarzania ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów o ogólnym wzorze I zdefiniowanych w zastrz. 1, znamienny tym, że
a) kwas aminokarboksylowy o ogólnym wzorze II w którym R9 oznacza atom wodoru lub znaną w chemii peptydów estrową grupę zabezpieczającą, s oznacza 0, 1, 2 lub 3, R8 oznacza grupę -OR10, gdzie R10 oznacza odszczepialną w obecności R9 zabezpieczającą grupę estrową lub atom wodoru, albo R8 oznacza grupę -N(R3)-R4, gdzie R3 i R4 mają takie znaczenie jak we wzorze I podanym w zastrz. 1, przy czym wyżej wymienione grupy zabezpieczające są wybrane z grupy obejmującej benzyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, 9-fluorenyloksykarbonyl, alliloksykarbonyl, formyl, acetyl, trifluoroacetyl i benzyl, poddaje się reakcji z pochodną kwasu sulfonowego o ogólnym wzorze III w którym R1 ma takie znaczenie jak we wzorze I, a Y oznacza atom chlorowca, imidazolil lub OR11, gdzie R11 oznacza atom wodoru, (C1-C6)-alkil, fenyl lub benzyl, ewentualnie podstawione, w obecności zasady i ewentualnie środka odwadniającego, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze IV grupę zabezpieczającą R10 odszczepia się w obecności grupy zabezpieczającej R9, wprowadza się
PL 198 827 B1 grupę -N(R3)-R4 po odpowiednim, znanym w chemii peptydów zaktywowaniu grupy karboksylowej i grupę zabezpieczającą R9 odszczepia się, albo
b) bezwodnik aminokwasu o ogólnym wzorze V
O
11 12 w którym R11 oznacza atom wodoru, a R12 oznacza znaną z chemii peptydów N-zabezpieczającą gru11 12 pę benzyloksykarbonylową, albo R11 i R12 oznaczają cykliczną N-zabezpieczającą grupę ftalimidową, a s ma znaczenie podane dla sposobu a), poddaje się reakcji z pierwszorzędową lub drugorzędową grupą -N(R3)-R4, z otwarciem pierścienia i wytworzeniem związku pośredniego o ogólnym wzorze VI w zależności od grupy zabezpieczającej i warunków reakcji otrzymuje się zazwyczaj regioselektywnie izomery związku o wzorze VI, przy czym dalsze wzbogacenie można uzyskać drogą krystalizacji lub chromatografii mieszanin regioizomerów, a następnie wprowadzoną grupę zabezpieczającą R11 i/lub R12 odszczepia się z wytworzeniem wolnej grupy aminowej, po czym, jak opisano w sposobie a), prowadzi się N-sulfonowanie z użyciem pochodnej kwasu sulfonowego o wzorze III, albo
c) wytworzony sposobami a) lub b) związek o wzorze I wyodrębnia się w wolnej postaci albo w przypadku występowania grup kwasowych lub zasadowych przeprowadza się go w fizjologicznie zgodne sole.
7. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie odpowiedni i fizjologicznie zgodny nośnik, substancje dodatkowe i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera ω-amid N-arylosulfonyloaminokwasu o ogólnym wzorze I zdefiniowany w zastrz. 1 w skutecznej ilości.
8. Zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów o ogólnym wzorze I zdefiniowanych w zastrz. 1 do wytwarzania środków farmaceutycznych do stosowania w profilaktyce i leczeniu zwyrodnieniowych chorób stawów wybranych z grupy obejmującej osteoartrozę, reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywnienie kręgosłupa, zanik chrząstki po urazie stawu lub dłuższym unieruchomieniu stawu, po zranieniu łękotki lub rzepki albo zerwaniu ścięgna, albo chorób tkanki łącznej wybranych z grupy obejmującej kolagenozy, choroby okostnej, zaburzenia w gojeniu się ran i chroniczne schorzenia narządów ruchu wybrane z grupy obejmującej zapalne, immunologicznie lub spowodowane przemianą materii ostre lub przewlekłe zapalenie stawów, artropatie, bóle mięśni i osteoporozę stanowiącą zaburzenia przemiany materii kości, albo chorób naczyń związanych z zamknięciem naczyń krwionośnych, płytkami miażdżycowymi lub tętniakami, gdy grozi przerwanie naczynia lub w stenozach o dowolnej patogenezie, albo w leczeniu zapaleń, ran i wrzodów, zwłaszcza skóry, chorób nowotworowych, a zwłaszcza do blokowania lub hamowania tworzenia się i rozprzestrzeniania przerzutów nowotworowych, a także w raku sutka, albo w leczeniu charłactwa, anoreksji, wstrząsu septycznego, zapalenia okostnej i zapalenia tkanki okołozębowej.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19851184A DE19851184A1 (de) | 1998-11-06 | 1998-11-06 | N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide |
| PCT/EP1999/007979 WO2000027808A1 (de) | 1998-11-06 | 1999-10-21 | N-arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL347574A1 PL347574A1 (en) | 2002-04-08 |
| PL198827B1 true PL198827B1 (pl) | 2008-07-31 |
Family
ID=7886902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL347574A PL198827B1 (pl) | 1998-11-06 | 1999-10-21 | ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6201130B1 (pl) |
| EP (1) | EP1124797B1 (pl) |
| JP (1) | JP4348014B2 (pl) |
| KR (1) | KR100655632B1 (pl) |
| CN (1) | CN1206213C (pl) |
| AR (1) | AR021086A1 (pl) |
| AT (1) | ATE260889T1 (pl) |
| AU (1) | AU757602B2 (pl) |
| BR (1) | BR9915729A (pl) |
| CA (1) | CA2350031C (pl) |
| CZ (1) | CZ302291B6 (pl) |
| DE (2) | DE19851184A1 (pl) |
| DK (1) | DK1124797T3 (pl) |
| ES (1) | ES2213405T3 (pl) |
| HK (1) | HK1041686B (pl) |
| HU (1) | HUP0104122A3 (pl) |
| ID (1) | ID28810A (pl) |
| PL (1) | PL198827B1 (pl) |
| PT (1) | PT1124797E (pl) |
| RU (1) | RU2228330C2 (pl) |
| TR (1) | TR200101245T2 (pl) |
| WO (1) | WO2000027808A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200103485B (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003042190A1 (en) | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Pfizer Products Inc. | N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists |
| PA8557501A1 (es) | 2001-11-12 | 2003-06-30 | Pfizer Prod Inc | Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas |
| PA8591801A1 (es) | 2002-12-31 | 2004-07-26 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7. |
| US7071223B1 (en) | 2002-12-31 | 2006-07-04 | Pfizer, Inc. | Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor |
| EP1615886A1 (en) * | 2003-04-15 | 2006-01-18 | Warner-Lambert Company LLC | [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| ATE355273T1 (de) * | 2003-05-12 | 2006-03-15 | Pfizer Prod Inc | Benzamidinhibitoren des p2x7-rezeptors |
| JP2008504363A (ja) * | 2004-06-29 | 2008-02-14 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | Ｐ２ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤を利用する併用療法 |
| WO2006003513A1 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Pfizer Products Inc. | Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-ethyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h-`1,2,4!-triazin-2-yl!benzamide derivatives with p2x7 inhibiting activity by reaction of the derivative unsubstituted in 4-position of the triazine with an oxiran in the presence of a lewis acid |
| CN1980902A (zh) * | 2004-06-29 | 2007-06-13 | 辉瑞产品有限公司 | 通过对羟基保护前体去保护而制备5－4－(2－羟基－丙基)－3，5－二氧代－4，5－二氢－3h－[1，2，4]三嗪－2－基－苯甲酰胺衍生物的方法 |
| US7576222B2 (en) | 2004-12-28 | 2009-08-18 | Wyeth | Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase |
| KR20080031379A (ko) * | 2005-07-11 | 2008-04-08 | 와이어쓰 | 글루타메이트 아그레카나제 저해제 |
| KR20080058436A (ko) | 2005-10-13 | 2008-06-25 | 와이어쓰 | 글루탐산 유도체의 제조 방법 |
| ES2533065T3 (es) | 2010-07-09 | 2015-04-07 | Pfizer Limited | Bencenosulfonamidas útiles como inhibidores de los canales de sodio |
| WO2014121884A1 (en) * | 2013-02-06 | 2014-08-14 | Merck Patent Gmbh | Substituted carboxylic acid derivatives as aggrecanase inhibitors for the treatment of osteoarthritis |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1063026A1 (ru) * | 1982-05-19 | 1990-12-07 | Институт биохимии АН ЛитССР | N @ -Бензолсульфонильные производные трес-DL-фенилсерина, обладающие противовоспалительной активностью |
| JP2764262B2 (ja) | 1987-08-28 | 1998-06-11 | 持田製薬株式会社 | ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物 |
| TW201303B (pl) | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| US5455258A (en) * | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| EP0766664B1 (en) | 1994-06-22 | 2000-04-05 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Metalloproteinase inhibitors |
| US5863949A (en) * | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
| JP2000500161A (ja) * | 1995-06-28 | 2000-01-11 | イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | フッ素重合体のナノ複合体 |
| KR980009238A (ko) | 1995-07-28 | 1998-04-30 | 우에노 도시오 | 설포닐아미노산 유도체 |
| DK0901466T3 (da) * | 1996-05-17 | 2002-02-18 | Warner Lambert Co | Biphenylsulfonamid-matriksmetalloproteinase-inhibitorer |
| DE19719621A1 (de) * | 1997-05-09 | 1998-11-12 | Hoechst Ag | Sulfonylaminocarbonsäuren |
-
1998
- 1998-11-06 DE DE19851184A patent/DE19851184A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-10-21 PT PT99971799T patent/PT1124797E/pt unknown
- 1999-10-21 DK DK99971799T patent/DK1124797T3/da active
- 1999-10-21 BR BR9915729-2A patent/BR9915729A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-21 PL PL347574A patent/PL198827B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-21 CA CA2350031A patent/CA2350031C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-21 TR TR2001/01245T patent/TR200101245T2/xx unknown
- 1999-10-21 HU HU0104122A patent/HUP0104122A3/hu unknown
- 1999-10-21 AU AU11530/00A patent/AU757602B2/en not_active Ceased
- 1999-10-21 RU RU2001115706/04A patent/RU2228330C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-21 ID IDW00200100995A patent/ID28810A/id unknown
- 1999-10-21 WO PCT/EP1999/007979 patent/WO2000027808A1/de active IP Right Grant
- 1999-10-21 KR KR1020017005590A patent/KR100655632B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-10-21 JP JP2000580988A patent/JP4348014B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-21 CN CNB998129321A patent/CN1206213C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-21 DE DE59908769T patent/DE59908769D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-21 CZ CZ20011506A patent/CZ302291B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-21 ES ES99971799T patent/ES2213405T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-21 AT AT99971799T patent/ATE260889T1/de active
- 1999-10-21 EP EP99971799A patent/EP1124797B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-04 AR ARP990105584A patent/AR021086A1/es active IP Right Grant
- 1999-11-05 US US09/434,107 patent/US6201130B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-12-28 US US09/749,034 patent/US6335333B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-30 ZA ZA200103485A patent/ZA200103485B/en unknown
-
2002
- 2002-05-04 HK HK02103391.7A patent/HK1041686B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU757602B2 (en) | 2003-02-27 |
| HUP0104122A2 (hu) | 2002-03-28 |
| HK1041686B (zh) | 2005-09-23 |
| TR200101245T2 (tr) | 2001-10-22 |
| WO2000027808A1 (de) | 2000-05-18 |
| PT1124797E (pt) | 2004-07-30 |
| ID28810A (id) | 2001-07-05 |
| HK1041686A1 (en) | 2002-07-19 |
| CN1332724A (zh) | 2002-01-23 |
| CA2350031A1 (en) | 2000-05-18 |
| AR021086A1 (es) | 2002-06-12 |
| CZ20011506A3 (cs) | 2001-08-15 |
| EP1124797B1 (de) | 2004-03-03 |
| DK1124797T3 (da) | 2004-07-05 |
| DE19851184A1 (de) | 2000-05-11 |
| JP2002529447A (ja) | 2002-09-10 |
| HUP0104122A3 (en) | 2002-04-29 |
| DE59908769D1 (de) | 2004-04-08 |
| CN1206213C (zh) | 2005-06-15 |
| ZA200103485B (en) | 2001-12-04 |
| CZ302291B6 (cs) | 2011-02-09 |
| PL347574A1 (en) | 2002-04-08 |
| RU2228330C2 (ru) | 2004-05-10 |
| ES2213405T3 (es) | 2004-08-16 |
| KR20010080385A (ko) | 2001-08-22 |
| ATE260889T1 (de) | 2004-03-15 |
| BR9915729A (pt) | 2001-10-23 |
| CA2350031C (en) | 2010-01-26 |
| JP4348014B2 (ja) | 2009-10-21 |
| US6335333B1 (en) | 2002-01-01 |
| EP1124797A1 (de) | 2001-08-22 |
| KR100655632B1 (ko) | 2006-12-12 |
| AU1153000A (en) | 2000-05-29 |
| US6201130B1 (en) | 2001-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4177483B2 (ja) | スルホニルアミノカルボン酸 | |
| KR100428601B1 (ko) | 비사이클릭아미노유도체및이들을함유하는프로스타글란딘디2길항제 | |
| EP0934267B1 (en) | Alpha-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors | |
| KR19990036271A (ko) | 콜라겐 과다생산과 연관된 질환의 치료에 이용되는 ｃ-프로테나제 저해물질 | |
| CZ300127B6 (cs) | Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru | |
| MXPA98001093A (en) | Inhibitors of proteinase c for the treatment of diseases related to the overproduction of colag | |
| HUT68563A (en) | Peptide analogs as irreversible interleukin-1-beta protease enzim inhibitors, pharmaceutical compositions containing the said peptidanalogs and process to prepare them | |
| PL198827B1 (pl) | ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów | |
| ES2223470T3 (es) | Acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-(1,4)-benzodiazepina-3-hidroxamicos como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz. | |
| SK127599A3 (en) | Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives | |
| MX2013003360A (es) | Inhibidores de metaloproteinasa de matriz. | |
| AU642046B2 (en) | N-(2-alkyl-3-mercaptoglutaryl)-amino-diaza cycloalkanone derivatives and their use as collagenase inhibitors | |
| JP4384277B2 (ja) | 置換された６−および７−アミノテトラヒドロイソキノリンカルボン酸 | |
| JP2002515428A (ja) | プロテアーゼ阻害剤 | |
| HU211517A9 (en) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP4283681B2 (ja) | Ｈｉｖアスパルチルプロテアーゼ阻害剤としての尿素誘導体 | |
| ES2292820T3 (es) | 2-(3-sulfonilamino-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanamidas como inhibidores del factor xa. | |
| US7504537B2 (en) | Hydroxamic acid derivative and MMP inhibitor containing the same as active ingredient | |
| EP1060161B1 (en) | Matrix metalloproteinase inhibitors | |
| CA3105352A1 (en) | (s)-3-(2-(4-(benzyl)-3-oxopiperazin-1-yl)acetamido)-4-oxo-5-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)pentanoic acid derivatives and related compounds as caspase inhibitors for treating cardiovascular diseases | |
| AU750691B2 (en) | New hydroxamic acid compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR101096427B1 (ko) | 신규한 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 | |
| KR100242266B1 (ko) | 캄포 구조를 갖는 신규한 트롬빈 억제제 | |
| KR100242263B1 (ko) | 트롬빈 억제제로 유용한 프로피온아미드 또는 프로피온산 에스테르 유도체 | |
| MXPA01004394A (en) | N-arylsulfonyl amino acid omega amides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20111021 |