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KR102112702B1 - 표면 개질된 가스-생성 나노입자를 이용한 지방 분해용 조성물 - Google Patents

표면 개질된 가스-생성 나노입자를 이용한 지방 분해용 조성물 Download PDF

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KR102112702B1
KR102112702B1 KR1020190171012A KR20190171012A KR102112702B1 KR 102112702 B1 KR102112702 B1 KR 102112702B1 KR 1020190171012 A KR1020190171012 A KR 1020190171012A KR 20190171012 A KR20190171012 A KR 20190171012A KR 102112702 B1 KR102112702 B1 KR 102112702B1
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KR
South Korea
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modified
pharmaceutical composition
gas
peptide
fat
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KR1020190171012A
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English (en)
Inventor
정은주
서예랑
Original Assignee
(주)슈퍼노바 바이오
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Abstract

본 발명은 지방세포 표적 지향성 또는 세포 투과성 펩타이드에 의해 표면 개질된 생체적합성 고분자; 및 상기 생체적합성 고분자 내부에 봉입된 세립 탄산칼슘(Fine-grained Calcium Carbonate) 결정을 함유하는 표면 개질된 가스-생성 나노입자를 포함하는 지방 분해용 조성물에 관한 것이다.

Description

표면 개질된 가스-생성 나노입자를 이용한 지방 분해용 조성물{COMPOSITION FOR LIPOLYSIS USING SURFACE MODIFIED GAS-GENERATING NANOPARTICLE}
본 발명은 최적 펩타이드에 의해 표면 개질된 가스-생성 나노입자를 이용한 지방 분해용 조성물에 관한 것이다.
신체 윤곽술 시장의 수요가 거대하고 매년 계속해서 성장하고 있기 때문에, 다양한 방식의 지방 흡입 및 지방 분해 방법이 개발되고 있다. 과거에 시행하였던 지방 흡입술이 직면한 단점을 고려하여, 체중 조절 및 신체 윤곽술 분야에서, 제조회사들은 그들의 주요 관심을 전통적인 지방 흡입에서 최소 침습성 및 심지어 비침습성 지방 분해 방법이 개발되고 있다.
비침습성 지방 분해 방법으로서, 지방 분해제는 다이어트와 운동을 통해서 지방이 매우 더디게 빠지거나 피하에 셀룰라이트(변성 지방)가 형성되어 지방 감량이 거의 이루어지지 않는 부위에 약물 또는 가스를 주입하여 셀룰라이트를 녹이고 지방 조직의 수축과 림프구의 순환을 유도하여 해당 부위의 지방 감량을 촉진시키는 방법으로, 주로 주사제 또는 경피 흡수제로서 적용된다.
다만, 기존의 지방 분해제는 지방세포에 국소적으로 주입된 이후 지방 분해 과정에서 지방 세포 주변의 지방 성분을 함유하는 신경세포, 근육세포, 골세포 등에 대하여도 영향을 주어 다양한 부작용을 유발하는 문제점이 있어왔다.
국내등록특허공보 제10-1613606호(2016.04.12)
본 발명은 지방세포 내 선택적으로 이입된 후, 지방세포를 효과적이고 안전하게 사멸시키기 위한 것으로, 지방세포 표적 지향성 또는 세포 투과성 펩타이드에 의해 표면 개질된 가스-생성 나노입자를 포함하는 지방 분해용 조성물 등을 제공하고자 한다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 지방세포 표적 지향성 또는 세포 투과성 펩타이드에 의해 표면 개질된 생체적합성 고분자; 및 상기 생체적합성 고분자 내부에 봉입된 세립 탄산칼슘(Fine-grained Calcium Carbonate) 결정을 함유하는 표면 개질된 가스-생성 나노입자를 포함하는 지방 분해용 약학 조성물을 제공한다.
상기 표면 개질된 가스-생성 나노입자는 지방세포 내 선택적으로 이입된 후, 지방세포를 사멸시킬 수 있다.
상기 표면 개질된 가스-생성 나노입자는 지방세포를 제외한 다른 세포를 사멸시키지 않을 수 있다.
상기 펩타이드는 서열번호 1 내지 6 중 어느 하나로 기재되는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.
상기 표면 개질은 상기 생체적합성 고분자 말단 아민기와 상기 펩타이드 말단 아민기의 카보디이미드 결합에 의한 것일 수 있다.
상기 생체적합성 고분자는 폴리락타이드(PLA), 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리락타이드-폴리글리콜라이드 공중합체(PLGA), 녹말, 글리코겐, 키틴, 펩티도글리칸, 리그노 설포네이트, 탄닌산, 리그닌, 펙틴, 폴리에틸렌글라이콜, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 블록 공중합체, 셀룰로오스, 헤미 셀룰로오스, 헤파린, 히알루론산, 덱스트란 및 알지네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 가지는 중합체일 수 있다.
상기 펩타이드 및 상기 생체적합성 고분자의 몰비는 0.05:1 내지 1:1일 수 있다.
상기 약학 조성물 내 상기 세립 탄산칼슘 결정의 농도는 0.01 (w/v)% 내지 10 (w/v)%일 수 있다.
상기 약학 조성물은 주사제 또는 경피 투여제 형태일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로, 지방세포 표적 지향성 또는 세포 투과성 펩타이드에 의해 표면 개질된 생체적합성 고분자; 및 상기 생체적합성 고분자 내부에 봉입된 세립 탄산칼슘(Fine-grained Calcium Carbonate) 결정을 함유하는 표면 개질된 가스-생성 나노입자를 포함하는 지방 분해용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 지방 분해용 조성물은 지방세포 표적 지향성 또는 세포 투과성 펩타이드에 의해 표면 개질된 생체적합성 고분자; 및 상기 생체적합성 고분자 내부에 봉입된 세립 탄산칼슘(Fine-grained Calcium Carbonate) 결정을 함유하는 표면 개질된 가스-생성 나노입자를 포함하는 것을 특징으로 하는바, 지방세포 내 선택적으로 이입된 후, 응축 가스 폭발에 의해 지방세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있으므로, 지방 분해 용도, 나아가 비만 예방, 개선 또는 치료 용도로 유용하게 활용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 지방 분해용 조성물은 지방세포 외에, 지방전구세포, 섬유모세포, 근육세포 등을 사멸시키지 않으므로, 부작용을 최소화할 수 있는 이점이 있다.
도 1은 최적 펩타이드(P1-P5, P7)에 의해 표면 개질된 PLGA 가스-생성 나노입자의 지방세포 내 이입 효과를 형광현미경으로 관찰한 사진이다.
도 2는 최적 펩타이드(P1)에 의해 표면 개질된 PLGA 가스-생성 나노입자의 지방세포 내 선택적 이입 효과를 공초점 현미경으로 관찰한 사진이다.
도 3은 최적 펩타이드(P1-P5)에 의해 표면 개질된 PLGA 가스-생성 나노입자(GNP)의 단회 처리로 인한 3T3-L1 세포 사멸 효과를 스캐너로 확인한 사진이다.
도 4는 최적 펩타이드(P1, P3, P7)에 의해 표면 개질된 PLGA 가스-생성 나노입자(GNP)의 다회 처리로 인한 3T3-L1 세포 사멸 효과를 확인한 그래프이다.
도 5는 다양한 몰비의 최적 펩타이드(P1)에 의해 표면 개질된 PLGA 가스-생성 나노입자(GNP)의 3T3-L1 세포 사멸 효과를 확인한 그래프이다.
도 6은 세립 탄산칼슘 결정의 다양한 농도에 따른 3T3-L1 세포 사멸 효과를 확인한 그래프이다.
도 7은 최적 펩타이드(P1)에 의해 표면 개질된 PLGA 가스-생성 나노입자(GNP)의 선택적인 3T3-L1 세포 사멸 효과를 확인한 그래프이다.
도 8은 식이 유도된 비만 마우스에서의 최적 펩타이드(P1)에 의해 표면 개질된 PLGA 가스-생성 나노입자(GNP)의 지방 감소 효과 확인를 확인한 그래프이다.
본 발명자들은 가스-생성 나노입자 표면에 최적 펩타이드로서, 지방세포 표적 지향성 또는 세포 투과성 펩타이드를 도입시킨 것을 특징으로 하는, 표면 개질된 가스-생성 나노입자를 제조하였고, 이는 지방세포 내 선택적으로 이입된 후, 지방세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 지방세포 표적 지향성 또는 세포 투과성 펩타이드에 의해 표면 개질된 생체적합성 고분자; 및 상기 생체적합성 고분자 내부에 봉입된 세립 탄산칼슘(Fine-grained Calcium Carbonate) 결정을 함유하는 표면 개질된 가스-생성 나노입자를 포함하는 지방 분해용 약학 조성물을 제공한다.
혹은, 본 발명은 지방세포 표적 지향성 또는 세포 투과성 펩타이드에 의해 표면 개질된 생체적합성 고분자; 및 상기 생체적합성 고분자 내부에 봉입된 세립 탄산칼슘(Fine-grained Calcium Carbonate) 결정을 함유하는 표면 개질된 가스-생성 나노입자를 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
먼저, 본 발명에서 사용되는 가스-생성 나노입자는 생체 적합성 고분자; 및 상기 생체적합성 고분자 내부에 봉입된 세립 탄산칼슘(Fine-grained Calcium Carbonate) 결정을 함유하는 것을 특징으로 한다.
본 명세서 내 "세립 탄산칼슘(Fine-grained Calcium Carbonate) 결정"은 화학적 가공에 의해 제조된 침강성 탄산칼슘(Precipitated Calcium Carbonate)과는 구분되는 것으로, 일반적으로 고순도 결정질 석회석을 기계적으로 분쇄하고 분급하여 제조한 것을 의미한다.
또한, 본 명세서 내 “생체적합성 고분자”는 생체조직 또는 혈액과 접촉하여 조직을 파괴시키거나 혈액을 응고시키지 않는 조직적합성(tissue compatibility) 및 항응혈성(blood compatibility)을 갖는 고분자를 의미하며, 에멀젼 공법에 의해 세립 탄산칼슘 결정이 봉입된 경질- 피막(hard shell)의 구형상 구조체를 형성할 수 있는 고분자를 의미한다. 구체적으로, 상기 생체적합성 고분자는 폴리락타이드(PLA), 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리락타이드-폴리글리콜라이드 공중합체(PLGA), 녹말, 글리코겐, 키틴, 펩티도글리칸, 리그노 설포네이트, 탄닌산, 리그닌, 펙틴, 폴리에틸렌글라이콜, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 블록 공중합체, 셀룰로오스, 헤미 셀룰로오스, 헤파린, 히알루론산, 덱스트란 및 알지네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 가지는 중합체일 수 있다.
상기 가스-생성 나노입자는 생체적합성 고분자가 형성하는 경질- 피막(hard shell)의 구형상 구조체 내부에 세립 탄산칼슘 결정이 유동없이 박혀있는 형태이며, 상기 구형상 구조체의 중심으로부터 외부 표면에 이르기까지 분포 확률 상의 유의한 차이가 없이 고르게 박혀있는 구조를 의미한다.
상기 가스-생성 나노입자에서, 상기 세립 탄산칼슘 결정 및 상기 생체적합성 고분자의 중량비는 0.001:1 내지 1:1일 수 있고, 0.005:1 내지 0.5:1인 것이 바람직하고, 0.005:1 내지 0.05:1인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 가스-생성 나노입자에서, 상기 세립 탄산칼슘 결정의 함량이 너무 낮은 경우에는, 이산화탄소 기체의 발생이 충분하지 않은 문제점이 있고, 상기 생체적합성 고분자의 함량이 너무 낮은 경우에는, 경질- 피막(hard shell)의 구형상 구조체가 견고하지 못한 문제점이 있다.
상기 가스-생성 나노입자는 산성 환경에서 상기 생체적합성 고분자 내부에 봉입된 세립 탄산칼슘이 이산화탄소 기체를 생성하는 반응을 일으키게 된다. 즉, 세립 탄산칼슘 결정이 이산화탄소 기체를 발생시키는 경우, 상기 가스-생성 나노입자의 내부 압력이 점진적으로 증가하여, 최종적으로 상기 가스-생성 나노입자의 폭발을 유도하게 된다. 이러한 응축 가스 폭발로 인해, 세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있다. 다만, 상기 가스-생성 나노입자 표면에 최적 펩타이드의 도입 없이는, 무분별한 세포 사멸로 인한 부작용이 문제된다.
상기 가스-생성 나노입자는 상기 생체적합성 고분자 내부에 공지의 지방분해제 또는 비만치료제를 추가로 봉입시킴으로써, 탄산칼슘 결정과 상승 효과를 발생시킬 수 있다.
이에 따라, 본 발명에 따른 지방 분해용 혹은 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물은 표면 개질된 가스-생성 나노입자를 포함하는데, 상기 표면 개질된 가스-생성 나노입자는 상기 가스-생성 나노입자 표면에 최적 펩타이드로서, 지방세포 표적 지향성 또는 세포 투과성 펩타이드를 도입시킨 것을 특징으로 한다.
이로써, 상기 표면 개질된 가스-생성 나노입자는 지방세포 내 선택적으로 이입된 후, 지방세포를 사멸시킬 수 있다. 한편, 상기 표면 개질된 가스-생성 나노입자는 지방세포를 제외한 다른 세포(지방전구세포, 섬유모세포, 근육세포 등)를 사멸시키지 않거나 사멸을 최소화할 수 있다. 따라서, 지방 분해 용도, 나아가 비만 예방, 개선 또는 치료 용도로 유용하게 활용될 수 있다.
상기 표면 개질은 상기 생체적합성 고분자 말단 아민기와 상기 펩타이드 말단 아민기의 카보디이미드 결합에 의해 이루어질 수 있다. 이때, 상기 생체적합성 고분자 말단 아민기는 상기 생체적합성 고분자에 존재하는 카르복실기의 활성화를 통해 도입될 수 있고, 상기 펩타이드(시스테인) 말단 아민기와 반응하여 카보디이미드 결합을 이룰수 있다.
상기 최적 펩타이드로서, 지방세포 표적 지향성 또는 세포 투과성 펩타이드를 사용한 것을 특징으로 하는데, 서열번호 1 내지 6 중 어느 하나로 기재되는 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있다.
구체적으로, 상기 최적 펩타이드로서, 서열번호 1 또는 2로 기재되는 아미노산 서열로 이루어진 지방세포 표적 지향성 펩타이드 단독; 서열번호 3 또는 4로 기재되는 아미노산 서열로 이루어진 세포 투과성 펩타이드 단독; 서열번호 5 또는 6으로 기재되는 아미노산 서열로 이루어진, 지방세포 표적 지향성 펩타이드 및 세포 투과성 펩타이드의 선형; 또는 서열번호 7로 기재되는 아미노산 서열로 이루어진, 지방세포 표적 지향성 펩타이드 및 세포 투과성 펩타이드의 조합형(이때, 몰비 = 1:100~100:1, 바람직한 몰비 = 1:10~10:1)이 사용될 수 있다. 특히, 상기 최적 펩타이드는 서열번호 1로 기재되는 아미노산 서열로 이루어진 것이 지방 세포 사멸 효과를 최대화시키는 측면에서 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 펩타이드 및 상기 생체적합성 고분자의 몰비는 0.05:1 내지 1:1일 수 있고, 0.5:1 내지 1:1인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 펩타이드의 함량이 증가함에 따라, 지방 세포 사멸 효과를 증가시킬 수 있는 이점이 있다. 다만, 상기 펩타이드는 상기 생체적합성 고분자 말단 작용기를 통해서 도입될 수 있는 관계로, 상기 펩타이드 및 상기 생체적합성 고분자의 최대 몰비는 1:1일 수 있다. 더욱이, 상기 펩타이드가 서열번호 3 또는 4로 기재되는 아미노산 서열로 이루어진 경우, 상기 펩타이드의 함량이 증가함에 따라 생성된 표면-개질된 가스-생성 나노입자가 응집되어 안정성이 크게 저하되는 문제점이 있다.
상기 표면 개질된 가스-생성 나노입자의 직경은 100 nm 내지 250 nm일 수 있고, 120 nm 내지 250 nm인 것이 바람직하고, 150 nm 내지 250 nm인 것이 보다 바람직하고, 160 nm 내지 230 nm인 것이 가장 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 직경의 범위에서 지방세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있다.
상기 약학 조성물 내 상기 세립 탄산칼슘 결정의 농도는 0.01 (w/v)% 내지 10 (w/v)%일 수 있고, 0.05 (w/v)% 내지 10 (w/v)%인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이와 같이 상기 약학 조성물 내 상기 세립 탄산칼슘 결정의 농도가 증가함에 따라, 지방 세포 사멸 효과를 증가시킬 수 있다.
상기 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 경구제 또는 비경구제 형태로 제형화될 수 있고, 국소 부위(예컨대, 지방패드)에 주입하는 주사제 형태나 마이크로니들 또는 패치를 이용하여 주입하는 경피 투여제 형태로 제형화되는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 약학 조성물이 주사제 형태 또는 경구 투여졔 형태로 제형화되는 경우, 종래 카복시테라피(carboxytherapy) 시술, 메조테라피(mesotherpy), 포스파티딜콜린 주사, 데옥시콜린 주사, 저장성 지방용해 주사 등을 대체할 수 있는 이점이 있다.
이와 같은 제형화를 위하여, 상기 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
상기 담체 또는, 부형제 또는 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리게이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한 다양한 화합물 혹은 혼합물을 들 수 있다.
특히, 비경구제 형태(특히, 주사제 형태)에는 멸균된 수용액, 비수용성제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등을 사용할 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤젤라틴 등을 사용할 수 있다.
상기 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서는 1일 0.0001 내지 2,000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 2,000 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수회 나누어서 투여할 수도 있다. 다만, 상기 투여량에 의해서 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유 동물에 다양한 경로로 투여할 수 있다. 투여의 모든 방식은 예를 들면, 경구, 피부, 지방패드, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해서 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 지방세포 표적 지향성 또는 세포 투과성 펩타이드에 의해 표면 개질된 생체적합성 고분자; 및 상기 생체적합성 고분자 내부에 봉입된 세립 탄산칼슘(Fine-grained Calcium Carbonate) 결정을 함유하는 표면 개질된 가스-생성 나노입자를 포함하는 지방 분해용 화장료 조성물을 제공한다.
혹은, 본 발명은 지방세포 표적 지향성 또는 세포 투과성 펩타이드에 의해 표면 개질된 생체적합성 고분자; 및 상기 생체적합성 고분자 내부에 봉입된 세립 탄산칼슘(Fine-grained Calcium Carbonate) 결정을 함유하는 표면 개질된 가스-생성 나노입자를 포함하는 비만 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화장료 조성물은 수용성 비타민, 유용성 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당, 스핑고 지질 및 해초 엑기스로 이루어진 군에서 선택된 조성물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 수용성 비타민으로서는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만, 바람직하게는 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 피리독신, 염산피리독신, 비타민 B12, 판토텐산, 니코틴산, 니코틴산아미드, 엽산, 비타민 C, 비타민 H 등을 들 수 있으며, 그들의 염(티아민염산염, 아스코르빈산나트륨염 등)이나 유도체(아스코르빈산-2-인산나트륨염, 아스코르빈산-2-인산마그네슘염 등)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 유용성 비타민으로서는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만, 바람직하게는 비타민 A, 카로틴, 비타민 D2, 비타민 D3, 비타민 E (d1-알파 토코페롤, d-알파 토코페롤, d-알파 토코페롤) 및, 그들의 유도체(팔미틴산아스코르빈, 스테아르산아스코르빈, 디팔미틴산아스코르빈, 아세트산 dl-알파 토코페롤, 니코틴산 dl-알파 토코페롤비타민 E, DL-판토테닐알코올, D-판토테닐알코올, 판토테닐에틸에테르 등)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 고분자 펩티드로서는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만, 콜라겐, 가수 분해 콜라겐, 젤라틴, 엘라스틴, 가수 분해 엘라스틴 또는 케라틴이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 고분자 다당으로서는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만, 히드록시에틸셀룰로오스, 크산탄검, 히알루론산나트륨, 콘드로이틴 황산 또는 그 염(나트륨염 등)이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 스핑고 지질로서는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만, 세라미드, 피토스핑고신, 스핑고당지질이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 해초 엑기스로는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만, 갈조 엑기스, 홍조 엑기스 또는 녹조 엑기스이 바람직하고, 이들의 해초 엑기스로부터 정제된 칼라기난, 아르긴산, 아르긴산나트륨 또는 아르긴산칼륨이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 화장료 조성물에는 상기 필수 성분과 더불어 필요에 따라 통상 화장료에 배합되는 다른 성분을 배합할 수 있다. 상기 다른 성분으로서는 유지 성분, 보습제, 에몰리엔트제, 계면 활성제, 유기 및 무기 안료, 유기 분체, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, 식물 추출물, pH 조정제, 알코올, 색소, 향료, 혈행 촉진제, 냉감제, 제한(制汗)제 또는 정제수가 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 유지 성분으로서는 에스테르계 유지, 탄화수소계 유지, 실리콘계 유지, 불소계 유지, 동물 유지 또는 식물 유지가 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 에스테르계 유지로서는 트리2-에틸헥산산글리세릴, 2-에틸헥산산세틸, 미리스틴산이소프로필, 미리스틴산부틸, 팔미틴산이소프로필, 스테아르산에틸, 팔미틴산옥틸, 이소스테아르산이소세틸, 스테아르산부틸, 리놀레산에틸, 리놀레산이소프로필, 올레인산에틸, 미리스틴산이소세틸, 미리스틴산이소스테아릴, 팔미틴산이소스테아릴, 미리스틴산옥틸도데실, 이소스테아르산이소세틸, 세바신산디에틸, 아디핀산디이소프로필, 네오펜탄산이소알킬, 트리(카프릴, 카프린산)글리세릴, 트리2-에틸헥산산트리메틸롤프로판, 트리이소스테아르산트리메틸롤프로판, 테트라2-에틸헥산산펜타엘리슬리톨, 카프릴산세틸, 라우린산데실, 라우린산헥실, 미리스틴산데실, 미리스틴산미리스틸, 미리스틴산세틸, 스테아르산스테아릴, 올레인산데실, 리시노올레인산세틸, 라우린산이소스테아릴, 미리스틴산이소트리데실, 팔미틴산이소세틸, 스테아르산옥틸, 스테아르산이소세틸, 올레인산이소데실, 올레인산옥틸도데실, 리놀레산옥틸도데실, 이소스테아르산이소프로필, 2-에틸헥산산세토스테아릴, 2-에틸헥산산스테아릴, 이소스테아르산헥실, 디옥탄산에틸렌글리콜, 디올레인산에틸렌글리콜, 디카프린산프로필렌글리콜, 디(카프릴,카프린산)프로필렌글리콜, 디카프릴산프로필렌글리콜, 디카프린산네오펜틸글리콜, 디옥탄산네오펜틸글리콜, 트리카프릴산글리세릴, 트리운데실산글리세릴, 트리이소팔미틴산글리세릴, 트리이소스테아르산글리세릴, 네오펜탄산옥틸도데실, 옥탄산이소스테아릴, 이소노난산옥틸, 네오데칸산헥실데실, 네오데칸산옥틸도데실, 이소스테아르산이소세틸, 이소스테아르산이소스테아릴, 이소스테아르산옥틸데실, 폴리글리세린올레인산에스테르, 폴리글리세린이소스테아르산에스테르, 시트르산트리이소세틸, 시트르산트리이소알킬, 시트르산트리이소옥틸, 락트산라우릴, 락트산미리스틸, 락트산세틸, 락트산옥틸데실, 시트르산트리에틸, 시트르산아세틸트리에틸, 시트르산아세틸트리부틸, 시트르산트리옥틸, 말산디이소스테아릴, 히드록시스테아르산 2-에틸헥실, 숙신산디2-에틸헥실, 아디핀산디이소부틸, 세바신산디이소프로필, 세바신산디옥틸, 스테아르산콜레스테릴, 이소스테아르산콜레스테릴, 히드록시스테아르산콜레스테릴, 올레인산콜레스테릴, 올레인산디히드로콜레스테릴, 이소스테아르산피트스테릴, 올레인산피트스테릴, 12-스테알로일히드록시스테아르산이소세틸, 12-스테알로일히드록시스테아르산스테아릴 또는 12-스테알로일히드록시스테아르산이소스테아릴 등의 에스테르계가 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 탄화 수소계 유지로서는 스쿠알렌, 유동 파라핀, 알파-올레핀올리고머, 이소파라핀, 세레신, 파라핀, 유동 이소파라핀, 폴리부덴, 마이크로크리스탈린왁스 또는 와셀린 등의 탄화 수소계 유지가 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 실리콘계 유지로서는 폴리메틸실리콘, 메틸페닐실리콘, 메틸시클로폴리실록산, 옥타메틸폴리실록산, 데카메틸폴리실록산, 도데카메틸시클로실록산, 디메틸실록산메틸세틸옥시실록산 공중합체, 디메틸실록산메틸스테알록시실록산 공중합체, 알킬 변성 실리콘유 또는 아미노 변성 실리콘유가 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 불소계 유지로서는 퍼플루오로폴리에테르가 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 동물 또는 식물 유지로서는 아보카도유, 아르몬드유, 올리브유, 참깨유, 쌀겨유, 새플라워유, 대두유, 옥수수유, 유채유, 행인(杏仁)유, 팜핵유, 팜유, 피마자유, 해바라기유, 포도종자유, 면실유, 야자유, 쿠쿠이너트유, 소맥배아유, 쌀 배아유, 시아버터, 월견초유, 마커데이미아너트유, 메도홈유, 난황유, 우지(牛脂), 마유, 밍크유, 오렌지라피유, 호호바유, 캔데리러왁스, 카르나바왁스, 액상 라놀린 또는 경화피마자유 등의 동물 또는 식물 유지가 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 보습제로서는 수용성 저분자 보습제, 지용성 분자 보습제, 수용성 고분자 또는 지용성 고분자가 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 수용성 저분자 보습제로서는 세린, 글루타민, 솔비톨, 만니톨, 피롤리돈-카르복실산나트륨, 글리세린, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜B(중합도 n=2 이상), 폴리프로필렌글리콜(중합도 n=2 이상), 폴리글리세린B(중합도 n=2 이상), 락트산 또는 락트산염이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 지용성 저분자 보습제로서는 콜레스테롤 또는 콜레스테롤에스테르가 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 수용성 고분자로서는 카르복시비닐폴리머, 폴리아스파라긴산염, 트라가칸트, 크산탄검, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 수용성 키틴, 키토산 또는 덱스트린 이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 지용성 고분자로서는 폴리비닐피롤리돈에이코센 공중합체, 폴리비닐피롤리돈헥사데센 공중합체, 니트로셀룰로오스, 덱스트린지방산에스테르 또는 고분자 실리콘이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 에몰리엔트제로서는 장쇄아실글루타민산콜레스테릴에스테르, 히드록시스테아르산콜레스테릴, 12-히드록시스테아르산, 스테아르산, 로진산 또는 라놀린지방산콜레스테릴에스테르가 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 계면 활성제로서는 비이온성 계면 활성제, 음이온성 계면 활성제, 양이온성 계면 활성제 또는 양성 계면활성제가 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 비이온성 계면 활성제로서는 자기 유화형모노스테아르산글리세린, 프로필렌글리콜지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르, 폴리글리세린지방산에스테르, 솔비탄지방산에스테르, POE (폴리옥시에틸렌)솔비탄지방산에스테르, POE 솔비트지방산에스테르, POE 글리세린지
방산에스테르, POE 알킬에테르, POE 지방산에스테르, POE 경화피마자유, POE 피마자유, POEPOP (폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌) 공중합체, POEPOP 알킬에테르, 폴리에테르변성실리콘, 라우린산알카놀아미드, 알킬아민옥시드 또는 수소첨가대두인지질이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 음이온성 계면 활성제로서는 지방산비누, 알파-아실술폰산염, 알킬술폰산염, 알킬알릴술폰산염, 알킬나프탈렌술폰산염, 알킬황산염, POE 알킬에테르황산염, 알킬아미드황산염, 알킬인산염, POE 알킬인삼염, 알킬아미드인산염, 알킬로일알킬타우린염, N-아실아미노산염, POE 알킬에테르카르복실산염, 알킬술포숙신산염, 알킬술포아세트산나트륨, 아실화 가수분해 콜라겐펩티드염 또는 퍼플루오로알킬인산에스테르가 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 양이온성 계면 활성제로서는 염화알킬트리메틸암모늄, 염화스테아릴트리메틸암모늄, 브롬화스테아릴트리메틸암모늄, 염화세토스테아릴트리메틸암모늄, 염화디스테아릴디메틸암모늄, 염화스테아릴디메틸벤질암모늄, 브롬화베헤닐트리메틸암모늄, 염화벤잘코늄, 스테아르산디에틸아미노에틸아미드, 스테아르산디메틸아미노프로필아미드 또는 라놀린 유도체 제 4급 암모늄염이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 양성 계면 활성제로서는 카르복시베타인형, 아미드베타인형, 술포베타인형, 히드록시술포베타인형, 아미드술포베타인형, 포스포베타인형, 아미노카르복실산염형, 이미다졸린 유도체형 또는 아미드아민형 등의 양성 계면 활성제가 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 유기 및 무기 안료로서는 규산, 무수규산, 규산마그네슘, 탤크, 세리사이트, 마이카, 카올린, 벵갈라, 클레이, 벤토나이트, 티탄피막운모, 옥시염화비스무트, 산화지르코늄, 산화마그네슘, 산화아연, 산화티탄, 산화알루미늄, 황산칼슘, 황산바륨, 황산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 산화철, 군청, 산화크롬, 수산화크롬, 칼라민 및 이들의 복합체등의 무기 안료; 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리우레탄, 비닐수지, 요소수지, 페놀수지, 불소수지, 규소수지, 아크릴수지, 멜라민수지, 에폭시수지, 폴리카보네이트수지, 디비닐벤젠스티렌 공중합체, 실크파우더, 셀룰로오스, CI 피그먼트옐로우, CI 피그먼트오렌지 등의 유기 안료 및 이들의 무기 안료와 유기 안료의 복합 안료가 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 유기 분체로서는 스테아르산칼슘 등의 금속비누; 세틸린산아연나트륨, 라우릴린산아연, 라우릴린산칼슘 등의 알킬인산금속염; N-라우로일-베타-알라닌칼슘, N-라우로일-베타-알라닌아연, N-라우로일글리신칼슘 등의 아실아미노산 다가금속염; N-라우로일-타우린칼슘, N-팔미토일-타우린칼슘 등의 아미드술폰산 다가금속염; N-엡실론-라우로일-L-리진, N-엡실론-팔미토일리진, N-알파파리토일올니틴, N-알파-라우로일아르기닌, N-알파-경화우지지방산아실아르기닌 등의 N-아실염기성아미노산; N-라우로일글리실글리신 등의 N-아실폴리펩티드; 알파-아미노카프릴산, 알파-아미노라우린산 등의 알파-아미노지방산; 또는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 나일론, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리스티렌, 디비닐벤젠스티렌 공중합체, 사불화에틸렌가 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 자외선 흡수제로서는 파라아미노벤조산, 파라아미노벤조산에틸, 파라아미노벤조산아밀, 파라아미노벤조산옥틸, 살리실산에틸렌글리콜, 살리신산페닐, 살리신산옥틸, 살리신산벤질, 살리신산부틸페닐, 살리신산호모멘틸, 계피산벤질, 파라메톡시계피산-2-에톡시에틸, 파라메톡시계피산옥틸, 디파라메톡시계피산모노-2-에틸헥산글리세릴, 파라메톡시계피산이소프로필, 디이소프로필디이소프로필계피산에스테르 혼합물, 우로카닌산, 우로카닌산에틸, 히드록시메톡시벤조페논, 히드록시메톡시벤조페논술폰산 및 그 염, 디히드록시메톡시벤조페논, 디히드록시메톡시벤조페논디술폰산나트륨, 디히드록시벤조페논, 테트라히드록시벤조페논, 4-tert -부틸-4'-메톡시디벤조일메탄, 2,4,6-트리아닐리노-p -(카르보-2'-에틸헥실-1'-옥시)-1,3,5-트리아진 또는 2-(2-히드록시-5-메틸페닐)벤조트리아졸이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 살균제로서는 히노키티올, 트리클로산, 트리클로로히드록시디페닐에테르, 크로르헥시딘글루콘산염, 페녹시에탄올, 레조르신, 이소프로필메틸페놀, 아줄렌, 살리칠산, 진크필리티온, 염화벤잘코늄, 감광소 301호, 모노니트로과이어콜나트륨 또는 운데시렌산이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 산화 방지제로서는 부틸히드록시아니솔, 갈릭산프로필 또는 엘리소르빈산이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 pH 조정제로서는 시트르산, 시트르산나트륨, 말산, 말산나트륨, 프말산, 프말산나트륨, 숙신산, 숙신산나트륨, 수산화나트륨 또는 인산일수소나트륨이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 알코올로서는 세틸알코올 등의 고급 알코올이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 이외에 첨가해도 되는 배합 성분은 이에 한정되는 것은 아니며, 또, 상기 어느 성분도 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 배합 가능하지만, 총중량에 대하여 0.01 ~ 5% 중량 백분율로 배합되는 것이 바람직하고, 0.01 ~ 3% 중량 백분율로 배합되는 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 화장료 조성물은 용액, 유화물 또는 점성형 혼합물의 형상을 취할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 화장료 조성물에 포함되는 성분은 유효성분으로서 상기 화합물 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있으며, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제 및 담체를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 유액, 크림, 화장수, 팩, 파운데이션, 로션, 미용액 또는 모발화장료로 제조될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 구체적으로, 상기 화장료 조성물은 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스쳐 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처크림, 핸드크림, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션 또는 바디클린저의 제형을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물섬유, 식물섬유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연이 이용될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 제형이 용액 또는 유탁액의 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용매화제 또는 유탁화제가 이용되고, 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 이용될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트가 이용될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 리놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르가 이용될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 지방 분해용 조성물은 지방세포 표적 지향성 또는 세포 투과성 펩타이드에 의해 표면 개질된 생체적합성 고분자; 및 상기 생체적합성 고분자 내부에 봉입된 세립 탄산칼슘(Fine-grained Calcium Carbonate) 결정을 함유하는 표면 개질된 가스-생성 나노입자를 포함하는 것을 특징으로 하는바, 지방세포 내 선택적으로 이입된 후, 지방세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있으므로, 지방 분해 용도, 나아가 비만 예방, 개선 또는 치료 용도로 유용하게 활용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 지방 분해용 조성물은 지방세포 외에, 지방전구세포, 섬유모세포, 근육세포 등을 사멸시키지 않으므로, 부작용을 최소화할 수 있는 이점이 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 최적 펩타이드(P1-P7)에 의해 표면개질된 PLGA(poly(lactide-co-glycolide) 가스-생성 나노입자(GNP) 제조
국내등록특허공보 제10-1613606호의 실시예 2에 개시된 방법에 따라, PLGA 가스-생성 나노입자를 준비하였다. 준비된 PLGA 가스-생성 나노입자와 최적 펩타이드(P1-P7)를 카보디이미드 결합 반응시켜 표면을 개질하였다.
구체적으로, PLGA 가스-생성 나노입자(0.5mM)을 0.1M MES 버퍼 (pH 7.0)에 현탁하였고, PLGA 가스-생성 나노입자에 존재하는 말단 카르복실기를 활성화시키기 위하여 EDC(0.5mM)/sulfo-NHS(0.5mM)를 첨가하였다. 활성화 PLGA 가스-생성 나노입자는 하루 동안 에틸렌디아민(0.5mM)과 반응시킨 후 탈이온수로 3회 세척 후 MES 버퍼(pH 7.0)에 재현탁하였다. 1차 아민기로 기능화 PLGA 가스-생성 나노입자가 현탁된 용액에 EDC/sulfo-NHS 및 하기 표 1에 기재된 최적 펩타이드(최적 펩타이드:PLGA의 몰비 = 1:1)를 첨가하여 반응시킨 후 탈이온수로 세척한 후 동결건조시켰다.
번호 아미노산 서열 서열번호
P1 CKGGRAKDC 서열번호 1
P2 CKGGRAKDGGGGC 서열번호 2
P3 rrrrrrrrrC 서열번호 3
P4 rrrrrrrrrGGGGC 서열번호 4
P5 CKGGRAKDrrrrrrrrrC(P1 및 P3의 선형) 서열번호 5
P6 CKGGRAKDrrrrrrrrrGGGGC(P1 및 P4의 선형) 서열번호 6
P7 CKGGRAKDC, rrrrrrrrrC(P1 및 P3의 조합형; 몰비 = 1:10~10:1) 서열번호 1, 서열번호 3
실시예 2: 3T3-L1 세포 배양 및 분화
3T3-L1 미분화 세포를 콘포칼 디쉬(confocal dish) 또는 96well 플레이트에 배양시키고 10% 우아혈청(BCS, Bovine Calf Serum)을 함유하는 DMEM(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)에서 37℃, 5% CO2 하에서 배양하였다. 3T3-L1 세포가 컨플루언스(confluence)를 이룬 이후 2일째(Day0)까지 성장시키고, 10% 우태아 혈청(FBS, Fetal bovine serum)이 함유된 성장배지에 MDI(0.5μM 메틸이소부틸잔린, 1μM 덱사메타손 및 10mg/L 인슐린)가 포함된 배지로 2일 동안 처리하였다. 이어서 10mg/L 인슐린이 단독으로 함유된 성장배지에서 추가로 2일 동안 처리한 후 성장배지를 매 2일마다 교환하며 배양하였으며, 분화 유도 후 7일째에 모든 실험을 시작하였다.
실시예 3: 최적 펩타이드(P1-P5, P7)에 의해 표면 개질된 PLGA 나노입자(PNP)의 3T3-L1 세포 내 이입 분석
최적 펩타이드에 의해 표면 개질된 PLGA 나노입자의 3T3-L1 세포 내 이입을 분석하기 위하여, 최적 펩타이드[P1-P5, P7(이때, P1 및 P3의 조합형; 몰비 = 1:1)]에 의해 표면 개질된 PLGA 나노입자의 표면에 형광물질를 도입시켰다.
구체적으로, 형광물질(Cy5)이 도입되고, 최적 펩타이드[P1-P5, P7(이때, P1 및 P3의 조합형; 몰비 = 1:1)]에 의해 표면 개질된 PLGA 나노입자를 0.5mg/ml의 농도로 6시간 동안 3T3-L1 세포에 처리하였으며, 3T3-L1 세포 내 이입을 확인하기 위하여 리소좀을 염색하는 LysoTracker Green DND-26을 첨가하였다. 배지를 제거하고 PBS로 3회 세척한 후, 4% 포름알데히드로 고정하고 DAPI를 이용하여 핵을 염색하고 마운트를 하였으며, 형광현미경(TE2000-E)(Nikon)으로 관찰하였다(도 1).
도 1에 나타난 바와 같이, 지방세포 표적 지향성 또는 세포 투과성 펩타이드[P1-P5, P7(이때, P1 및 P3의 조합형; 몰비 = 1:1)]에 의해 표면 개질된 PLGA 나노입자는, 표면 개질되지 않은 PLGA 나노입자에 비해, 3T3-L1 세포 내 이입 효과가 모두 향상된 것으로 확인된다. 이는 PLGA 나노입자에 지방세포 표적 지향성 또는 세포 투과성 펩타이드의 도입이 세포 내 전달능을 향상시켰음을 의미한다.
한편, 지방세포 표적 지향성 펩타이드 및 세포 투과성 펩타이드가 조합형[P7(이때, P1 및 P3의 조합형; 몰비 = 1:1)]으로 도입되어 표면 개질된 PLGA 나노입자는, 지방세포 표적 지향성 펩타이드 및 세포 투과성 펩타이드가 선형(P5)으로 도입되어 표면 개질된 PLGA 나노입자에 비해, 보다 높은 공존(colocalization) 양상을 보이는바, 3T3-L1 세포 내 이입 효과가 향상된 것으로 볼 수 있다.
한편, 3T3-L1 세포와, 3T3-L1 전구세포, NIH3T3 섬유모세포 및 C2C12 근육세포에 형광물질(Hoechst, Alexa 488, Lysotracker)이 도입되고, 최적 펩타이드(P1)에 의해 표면 개질된 PLGA 나노입자를 0.5mg/ml의 농도로 24시간 동안 처리하였으며, 세포 내 이입을 확인하기 위하여 리소좀을 염색하는 LysoTracker Red DND-99를 첨가하였다. 배지를 제거하고 PBS로 3회 세척한 후, 4% 포름알데히드로 고정하고 Hoechst를 이용하여 핵을 염색하고 마운트를 하였으며, 공초점 현미경(TCS SP5)(Leica)으로 관찰하였다(도 2).
도 2에 나타난 바와 같이, 지방세포 표적 지향성 펩타이드(P1)에 의해 표면 개질된 PLGA 나노입자의 경우, 3T3-L1 세포 내로의 전달능은 높았지만, 3T3-L1 전구세포, NIH3T3 섬유모세포, C2C12 근육세포 내로는 거의 전달되지 않는 것으로 확인된다. 이는 지방세포 표면에 많이 발현된 프로히비틴에 특이적으로 결합하는 지방세포 표적 지향성 펩타이드(P1)로 인하여 3T3-L1 세포에만 선택적으로 전달된 것으로 볼 수 있다.
실시예 4: 최적 펩타이드(P1-P5)에 의해 표면 개질된 PLGA 가스-생성 나노입자(GNP)의 단회 처리로 인한 3T3-L1 세포 사멸 효과 확인
24웰 플레이트에서 3T3-L1 세포에 최적 펩타이드(P1-P5)에 의해 표면 개질된 PLGA 가스-생성 나노입자를 0.5mg/ml의 농도로 1회 처리한 후 배지를 교체하여 총 5일간 배양하였다. 3T3-L1 세포 분해 효과는 3T3-L1 세포의 글리세롤을 염색하는 염색법인 Oil Red O 염색을 통하여 확인하였다. 3T3-L1 세포는 PBS로 3회 세척한 후 4% 포르알데히드로 최소 1시간 이상 고정하였고, 다시 PBS로 3회 세척 후 여과된 Oil Red O (0.3%) 용액으로 20분 동안 염색 시킨 후 증류수로 3회 이상 세척한 후 스캐너를 이용하여 이미지를 수집하였다(도 3).
도 3에 나타난 바와 같이, Oil Red O 염색을 통한 남은 지방을 관찰한 결과, 지방세포 표적 지향성 또는 세포 투과성 펩타이드(P1-P5)에 의해 표면 개질된 PLGA 가스-생성 나노입자는, 표면 개질되지 않은 PLGA 나노입자 또는 표면 개질되지 않은 PLGA 가스-생성 나노입자에 비해, 3T3-L1 세포에서 지방 감소가 관찰되었다.
실시예 5: 최적 펩타이드(P1, P3, P7)에 의해 표면 개질된 PLGA 가스-생성 나노입자(GNP)의 다회 처리로 인한 3T3-L1 세포 사멸 효과 확인
96웰 플레이트에서 3T3-L1 세포에 최적 펩타이드[P1, P3, P7 (이때, P1 및 P3의 조합형; 몰비 = 1:1)]에 의해 표면 개질된 PLGA 가스-생성 나노입자를 0.005~0.1 (w/v)%의 약물(=세립 탄산칼슘 결정) 농도로 8일간 총 2회 처리하여 약물 처리로 인한 지방세포 사멸 효과를 확인하였다. 3T3-L1 세포 사멸 효과는 MTS(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3- carboxy-methoxyphenyl)- 2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium, inner salt, MTS)용액을 각 웰에 20μl를 넣고 1시간 동안 배양한 후 490nm에서 흡광도를 측정하여 구하였으며, 그 결과는 미처리된 대조군 대비 생존 세포의 총 백분율로 표현하였다(도 4).
도 4에 나타난 바와 같이, 지방세포 표적 지향성 또는 세포 투과성 펩타이드[P1, P3, P7 (이때, P1 및 P3의 조합형; 몰비 = 1:1)]에 의해 표면 개질된 PLGA 가스-생성 나노입자는, 표면 개질되지 않은 PLGA 가스-생성 나노입자에 비해, 2회 처리를 통한 3T3-L1 세포 사멸 효과가 우수한 것으로 확인된다. 특히, 지방세포 표적 지향성 펩타이드(P1)에 의해 표면 개질된 PLGA 가스-생성 나노입자의 경우, 2회 처리를 통한 3T3-L1 세포 사멸 효과가 월등히 우수한 것으로 확인된다.
실시예 6: 다양한 몰비의 최적 펩타이드(P1)에 의해 표면 개질된 PLGA 가스-생성 나노입자(GNP)의 3T3-L1 세포 사멸 효과 확인
최적 펩타이드(P1)의 몰비를 다양하게 하여(최적 펩타이드:PLGA의 몰비 = 0.05:1~1:1), PLGA 가스-생성 나노입자(GNP)의 표면을 개질시킨 다음, 이를 96웰 플레이트에서 3T3-L1 세포에 0.05 (w/v)%의 약물(=세립 탄산칼슘 결정) 농도로 8일간 총 2회 처리하여 약물 처리로 인한 3T3-L1 세포 사멸 효과를 확인하였다(도 5).
도 5에 나타난 바와 같이, 지방세포 표적 지향성 펩타이드(P1)의 몰비가 증가함에 따라, 3T3-L1 세포 사멸 효과가 증가하는 것으로 확인되었고, 지방세포 표적 지향성 펩타이드(P1) 및 PLGA의 최적 몰비는 0.5:1~1:1로 볼 수 있다.
실시예 7: 최적 펩타이드(P1)에 의해 표면 개질된 PLGA 가스-생성 나노입자(GNP)의 다양한 농도에 따른 3T3-L1 세포 사멸 효과 확인
최적 펩타이드(P1)에 의해 표면 개질된 PLGA 가스-생성 나노입자(GNP)를 96웰 플레이트에서 3T3-L1 세포에 0.0~1.0 (w/v)%의 다양한 약물(=세립 탄산칼슘 결정) 농도로 8일간 총 2회 처리하여 약물 처리로 인한 3T3-L1 세포 사멸 효과를 확인하였다(도 6).
도 6에 나타난 바와 같이, 세립 탄산칼슘 결정의 농도가 증가함에 따라, 3T3-L1 세포 사멸 효과가 증가하는 것으로 확인되었고, 그 최적 농도는 0.05 (w/v)% 이상인 것으로 볼 수 있다.
실시예 8: 최적 펩타이드(P1)에 의해 표면 개질된 PLGA 가스-생성 나노입자(GNP)의 선택적인 3T3-L1 세포 사멸 효과 확인
최적 펩타이드(P1)에 의해 표면 개질된 PLGA 가스-생성 나노입자(GNP)를 96웰 플레이트에서 3T3-L1 세포와, 3T3-L1 전구세포, NIH3T3 섬유모세포 및 C2C12 근육세포에 0.05 (w/v)%의 약물(=세립 탄산칼슘 결정) 농도로 8일간 총 2회 처리하여 약물 처리로 인한 3T3-L1 세포 사멸 효과를 확인하였다(도 7).
도 7에 나타난 바와 같이, 지방세포 표적 지향성 펩타이드(P1)에 의해 표면 개질된 PLGA 가스-생성 나노입자(GNP)의 경우, 3T3-L1 세포 사멸 효과는 우수하지만, 3T3-L1 전구세포, NIH3T3 섬유모세포, C2C12 근육세포 사멸 효과는 미미한 수준인 것으로 확인되는바, 3T3-L1 세포만 선택적으로 사멸시킬 수 있을 것이다.
실시예 9: 식이 유도된 비만 마우스에서의 최적 펩타이드(P1)에 의해 표면 개질된 PLGA 가스-생성 나노입자(GNP)의 지방 감소 효과 확인
5주령 수컷 C57BL/6 male mouse를 오리엔트바이오(Korea)로부터 구입하였다. 마우스는 2주 순화기간과 4주간 고지방식이 적응 기간 후 7주부터 오직 60 kcal% 고지방 식이로 사육하였다. 식이 유도된 비만 마우스는 기후 조절된 환경에서 12시간 light-dark cycle로 사육하였으며, 식이와 식수는 자유롭게 섭취하도록 하였다.
구체적으로, 식이 유도된 비만 마우스의 우측 서혜부 지방패드에 PLGA 가스-생성 나노입자(GNP) 및 최적 펩타이드(P1)에 의해 표면 개질된 PLGA 가스-생성 나노입자(GNP)(1 (w/v)%)를 100μl씩 2주간 5회 주사하였다. 양성 대조군으로는 동일 부피의 PBS를 사용하였다. 최종 주사 일주일 후에 식이 유도된 비만 마우스를 희생시켰으며, 약물이 주사된 우측과 손상되지 않은 좌측의 지방패드를 적출하여 중량을 측정하였다. 식이 유도된 비만 마우스의 상대적 지방패드 감소량은 손상되지 않은 좌측의 지방패드 대비 약물이 주사된 우측의 지방패드의 중량비를 통하여 구하였다(도 8).
도 8에 나타난 바와 같이, 지방세포 표적 지향성 펩타이드(P1)에 의해 표면 개질된 PLGA 가스-생성 나노입자(GNP)를 투여한 군의 경우, 개체의 체중 감소 없이 유의미한 지방의 감소 효과를 보이는 것으로 확인된다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
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Claims (10)

  1. 지방세포 표적 지향성 또는 세포 투과성 펩타이드에 의해 표면 개질된 생체적합성 고분자; 및
    상기 생체적합성 고분자 내부에 봉입된 세립 탄산칼슘(Fine-grained Calcium Carbonate) 결정을 함유하는 표면 개질된 가스-생성 나노입자를 포함하는
    지방 분해용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 표면 개질된 가스-생성 나노입자는 지방세포 내 선택적으로 이입된 후, 지방세포를 사멸시키는 것을 특징으로 하는, 지방 분해용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 표면 개질된 가스-생성 나노입자는 지방세포를 제외한 다른 세포를 사멸시키지 않는 것을 특징으로 하는, 지방 분해용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 펩타이드는 서열번호 1 내지 6 중 어느 하나로 기재되는 아미노산 서열로 이루어진, 지방 분해용 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 표면 개질은 상기 생체적합성 고분자 말단 아민기와 상기 펩타이드 말단 아민기의 카보디이미드 결합에 의한 것인, 지방 분해용 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 생체적합성 고분자는 폴리락타이드(PLA), 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리락타이드-폴리글리콜라이드 공중합체(PLGA), 녹말, 글리코겐, 키틴, 펩티도글리칸, 리그노 설포네이트, 탄닌산, 리그닌, 펙틴, 폴리에틸렌글라이콜, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 블록 공중합체, 셀룰로오스, 헤미 셀룰로오스, 헤파린, 히알루론산, 덱스트란 및 알지네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 가지는 중합체인, 지방 분해용 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 펩타이드 및 상기 생체적합성 고분자의 몰비는 0.05:1 내지 1:1인, 지방 분해용 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물 내 상기 세립 탄산칼슘 결정의 농도는 0.01 (w/v)% 내지 10 (w/v)%인, 지방 분해용 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 주사제 또는 경피 투여제 형태인, 지방 분해용 약학 조성물.
  10. 지방세포 표적 지향성 또는 세포 투과성 펩타이드에 의해 표면 개질된 생체적합성 고분자; 및
    상기 생체적합성 고분자 내부에 봉입된 세립 탄산칼슘(Fine-grained Calcium Carbonate) 결정을 함유하는 표면 개질된 가스-생성 나노입자를 포함하는
    지방 분해용 화장료 조성물.
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