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KR101892574B1 - 디아릴아세틸렌 히드라지드 함유 티로신 키나제 억제제 - Google Patents

디아릴아세틸렌 히드라지드 함유 티로신 키나제 억제제 Download PDF

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KR101892574B1
KR101892574B1 KR1020137021626A KR20137021626A KR101892574B1 KR 101892574 B1 KR101892574 B1 KR 101892574B1 KR 1020137021626 A KR1020137021626 A KR 1020137021626A KR 20137021626 A KR20137021626 A KR 20137021626A KR 101892574 B1 KR101892574 B1 KR 101892574B1
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alkyl
methyl
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ethynyl
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라자마나르 텐나티
조나단 데이비드 마크 아트킨슨
프라발 셍굽타
헤만트 아쉬빈브하이 초크시
체탄 수르지츠싱 푸리
사비르후센 유수프브하이 치만왈라
바룬 아닐쿠마르 메타
디팔리 마누브하이 데사이
트리나드하 라오 치투리
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썬 파마 어드밴스트 리서치 컴패니 리미티드
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Abstract

본 발명은 티로신 키나제 억제제로서 화학식(I)의 신규 디아릴아세틸렌 히드라지드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 제조 방법, 및 온혈 동물에서 티로신 키나제와 관련된 질병의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에서 상기 화학식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

디아릴아세틸렌 히드라지드 함유 티로신 키나제 억제제{DIARYLACETYLENE HYDRAZIDE CONTAINING TYROSINE KINASE INHIBITORS}
관련 출원
본 출원은 참조에 의해 본 명세서에 포함되어 있는, 2011년 1월 21일 출원된 인디아 특허출원 184/MUM/2011호를 우선권 주장하고 있다.
본 발명은 티로신 키나제 억제제로서 신규 디아릴아세틸렌 히드라지드, 그의 제조 방법 및 온혈 동물에서 티로신 키나제에 관련된 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물을 제조함에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
단백질 티로신 키나제는 몇몇 질환의 치료, 특히 증식성 질환의 치료에서 약물 개발을 위한 중요한 표적 분자로 현재 인식되고 있다. 티로신 키나제 활성의 조절이상(Dysregulation)은, 암 세포가 성장, 증식 및 생존시 정상적인 생리학적 제약을 피하게 하는 주요 메카니즘으로 부상하고 있다.
티로신 키나제(TK)는 ATP로부터 포스페이트를 폴리펩티드 중의 티로신 잔기로 전달하는 것을 촉진하는 효소이다. 인간 게놈은 약 90 TK 및 43 TK-유사 유전자를 함유하며, 그의 생성물은 세포 증식, 생존, 분화, 작용 및 이동성을 비롯한 다양한 세포 작용을 제어한다.
TK는 2개의 주요 종류, 즉 수용체 TK 및 비-수용체 TK로 나뉜다. 양쪽 유형의 TK의 활성은 긴밀한 제어하에 있어서 비증식성 세포는 아주 낮은 수준의 티로실 포스포릴화 단백질을 갖는다. 수용체 TK는 리간드가 세포외 도메인(extracellular domain)에 결합할 때 활성화되어 수용체 올리고머화, 자동억제성 막근접(autoinhibitory juxtamembrane) 상호작용의 파괴 및 키나제의 활성화 루프 이내의 조절 티로신의 자동포스포릴화(autophosphorylation)를 초래한다. 활성화 후, 자동포스포릴화는 시그널링 단백질에 대한 결합 부위를 생성하여, 이들이 막을 다시 불러 복수의 시그널링 경로를 활성화시킨다.
c-Abl과 같은 비-수용체 TK는 세포 억제제 단백질, 지질에 의해 및 분자내 자동억제를 통하여 불활성 상태로 유지된다. 비-수용체 TK는 억제제의 해리를 통한 다양한 세포내 시그널에 의해, 막통과 수용체(올리고머화 및 자동포스포릴화 초래)로의 재이용에 의해 및 다른 키나제에 의한 트랜스포스포릴화를 통하여 활성화된다. TK 시그널링은 티로실 포스페이트를 가수분해하는 티로신 포스파타제의 작용을 부분적으로 통하고 또 억제성 분자의 유도에 의해 종료된다.
돌연변이, 과발현 또는 작용이상 자가조절 메카니즘으로부터 생기는 TK 활성의 조절이상은 암을 비롯한 많은 질환에 연루되어 있다. 다양한 수준의 TK 조절을 고려할 때, KS가 몇 가지 방식에 의해 암 세포에서 조절이상인 것은 놀랍지 않다. 혈액암에서 TK 활성화의 일반 메카니즘은 통상 균형잡힌 염색체 전위(balanced chromosomal translocation)의 결과로서 수용체 또는 비-수용체 TK와 파트너 단백질의 융합이다. 이 메카니즘의 기본적인 예는 CML 중에서 비-수용체 융합 TK인 Bcr-Abl로서, 이때 Bcr 중의 사량체 도메인은 올리고머화 및 자동포스포릴화를 통하여 Abl 촉매 활성의 자동억제를 극복한다. 일부 수용체 TK의 경우, 융합 단백질에서 근접막 억제 도메인의 부재가 활성화에 기여한다. TK 조절이상의 제2의 중요한 메카니즘은 키나제의 자기조절을 파괴하는 돌연변이이다. 급성 골수성 백혈병(AML)에서 Fms-유사 티로신 키나제 3(FLT3) 수용체에서의 돌연변이는 리간드 부재하에서 상기 TK를 활성으로 만든다; 다른 예에서, 비 소세포 폐암의 서브세트 중의 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)의 키나제 도메인에서 작은 결실(deletion) 및 점 돌연변이(point mutation)는 상기 수용체의 리간드에 대한 감수성을 증가시켜서 수용체 시그널링을 변화시킨다. TK 조절이상의 제3의 메카니즘은 수용체 TK, 그의 리간드, 또는 양쪽의 증가된 또는 비정상적인 발현이다. 그 예는 유방암에서 수용체 TK ErbB2(HER-2/neu)의 과발현 및 t(11;17)인 융기성 피부 섬유육종(dermatofibrosarcoma protuberans)에서 수용체 TK 리간드인 혈소판 유래 성장인자(PDGF)의 돌연변이 형태의 과발현을 포함한다. 마지막으로, 증가된 TK 활성은 손상된 티로신 포스파타제 활성 또는 TK 억제제 단백질의 감소된 발현과 같은 TK 활성을 제한하는 인자 감소로부터 기인할 수 있다. 비정상적 TK 활성화는 악성 세포의 생존, 증식 및 세포독성 약물 내성을 증가시킬 수 있고; 종양에서 신생혈관형성, 침투성 및 전이 가능성을 증가시킬 수 있다.
효소의 TK 패밀리는 치료개입을 위한 중요한 표적 클래스로 부상하였다. TK는 복수의 메카니즘을 통하여 약물학적으로 억제될 수 있다. 항-TK 약물 발견에서 중요한 주안점의 하나는 ATP 또는 기질의 결합을 방해하는 것에 의해 키나제의 촉매 활성을 직접적으로 억제할 수 있는 소형 분자를 디자인하고 개발하는 것이다. TK-관련 요법의 중요한 이점은 암 세포에서 표적화된 TK의 억제를 약물에 대한 임상적 반응과 연관시키는 약역학(pharmacodynamic) 연구를 실시할 수 있는 점이다.
혈액암에서 조절이상인 TK는 CML의 직접적 원인으로 간주되어온 Bcr-ABl이다. 2-페닐아미노피리미딘 화합물인 이마티니브 메실레이트(Gleevec®)는 몇 개의 TK, 즉 Abl, Abl-관련 유전자 산물(ARG), c-Kit 및 PDGF 수용체(PDGFR)로 인하여 CML에서 현저한 임상 효능을 나타내었다. 이것은 만성 단계의 대부분의 환자에서 완전한 혈액학적 및 세포유전학적 회복을 유도하지만, 질환의 가속기(acceleratd phase) 및 급성기(blast-crisis phase)에서는 훨씬 덜 효과적이다. 이것은 최우선의 단일 요법(monotherapy)로서 승인된 최초의 TK 억제제이며 CML 치료를 혁신시켰다. 최근 이마티니브 메실레이트는 β-세포 스트레스(PNAS, 2008, vol. 105, 18895-18900) 조건하에서 β-세포 세포사멸(apoptosis)을 방지하는 것이 밝혀졌다. 이는 II형 당뇨병에서 개선과 함께 이마티니브 요법 중인 환자에서 눈에 띄고 있는 것으로, 키나제 억제제가 당뇨병 치료에 효과적일 수 있을 것이라는 가설을 초래한다. 티로신 키나제 EGFR은 비-소세포 폐 암종(NSCLC) 환자 치료를 위해 Tarceva® 및 Iressa®와 같은 소분자 억제제를 사용하여 표적화되어 왔다. Sutent®은 맥관 상피세포 성장인자 수용체(VEGFR), 키트 및 PDGFR를 포함한 티로신 키나제에 대한 멀티모달(multi-modal) 작용으로 인하여 특정 종양 치료에 승인된다. 소분자 억제제를 사용한 기타 키나제의 억제는 대부분의 경우의 급성 골수성 백혈병(AML)에서 급성으로 발현되는 티로신 키나제 FLT3, 티로신 키나제 FGFR1, FGFR3, c-FMS, JAK 및 넓은 범위의 악성 혈액학적 질환에서 SYK 및 다수의 고형암에서 ALK, c-Met 및 RET를 포함하다.
TK를 ATP-경쟁성 키나제 억제제를 사용하여 억제하는 것은 키나제의 효소 활성을 차단한다. 흔히 치료 요법들은 장기간에 걸쳐 약물 내성을 초래한다. 아주 흔히, 약물 내성은 약물 결합에 의해 발휘되는 압력을 방지하기 위해 생기는 돌연변이에 대개 기인한다. 따라서, 암성 Bcr-abl의 억제를 통하여 CML을 치료하기 위한 Gleevec®의 성공에도 불구하고, 약물에 대한 임상적 내성이 관찰되고 있다. 약물 내성의 다수의 메카니즘 중에서, Bcr-Abl 키나제의 돌연변이가 특히 문제로 되어 왔고, Gleevec®에 대한 내성의 50-90%가 키나제 도메인에서 돌연변이에 기인한다. 지금까지 22개 이상의 돌연변이가 보고되었고, 가장 일반적인 것이 G250E, Q252H, Y253F/H, E255K/V, T315A/I, F317L/V, M351T, F359V 및 H396R이다.
닐로티니브(Tasigna®) 및 다사티니브(Sprycel®)와 같은 제2 세대 약물은 다수의 임상적으로 관련된 돌연변이를 억제할 수 있다. 그러나, T315I 돌연변이(문지기 돌연변이로도 공지됨)가 CML에 대한 현재의 표준 치료, 즉 Gleevec®에 대하여 단독으로 가장 흔히 생기는 돌연변이이지만, 이들 어떤 것도 상기 돌연변이를 억제하지 않는다. 문지기 잔기의 돌연변이는 상기 단백질이 ATP에 결합하여 계속 작용하게 한다. 동시에, Gleevec®은 ATP 결합 부위 근처에 ATP가 이용하지 않는 소수성 포킷(pocket)을 이용하기 때문에 선택적으로 거절된다. 실제로, ATP 경쟁성인 거의 모든 소분자 억제제는 ATP에 대하여 훨썬 더 높은 효능을 얻기 위하여 상기 소수성 포킷을 이용하며, Gleevec®은 예외가 아니다. 따라서 키나제의 대부분의 소분자 억제제가 ATP 경쟁성이기 때문에 다수의 키나제의 문지기 및 그의 돌연변이가 잘 알려져 있는 것은 놀랍지 않다.
다양한 시그널링 경로에 관여하는 적어도 8개 구성원(Src, Fyn, Lyn, Yes, Lck, Fgr, Hck 및 Blk)으로 이루어진 Src 패밀리는 세포질성 단백질 티로신 키나제의 주요 패밀리를 대표한다. 상기 티로신 키나제 패밀리의 원형적인 구성원이 Src이며, 이는 많은 세포 유형에서 증식 및 이동 반응에 관여한다. Src 활성은 유방암, 대장암, 췌장암 및 간암과 같은 상이한 암에서 증가하는 것으로 알려져 있다. 고도도 증가된 Src 활성은 또한 전이 및 나쁜 예후와 관련된다. 안티센스 Src 메시지는 누드 마우스에서 대장 종양 세포의 성장을 방해하며, 이는 Src 억제제가 종양 성장을 느리게 할 수 있음을 제시한다. 또한, 세포 증식에서 그의 역할 이외에, Src는 또한 저산소 반응을 비롯한 스트레스 반응 경로에서도 작용한다.
또한, Lyn 및 Src와 같은 Src 패밀리 키나제는 천식, 알레르기성 비염 및 기타 알레르기성 질환에서 중요한 역할을 하는 비만 세포와 호염기성 세포의 Fc 입실론 수용체 유도된 조절이상에서 중요하다.
티로신 키나제의 Src 패밀리에 속하는 림프구 특이적 키나제(Lck)는 T 세포 및 자연살해(NK) 세포에서 발현되며 또 T-세포 수용체를 통한 활성화와 시그널링에 관여한다. 이러한 활성화 캐스케이드는 IL-2 및 인터페론(IFN)-γ와 같은 염증성 사이토카인의 상향조절을 초래하고, 궁극적으로 T 림프구의 활성화와 증식을 초래하여 면역반응을 생기게 한다. 따라서 Lck의 억제는 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 건선, 및 장기이식 거부반응과 같은 T-세포-매개된 질환의 치료에서 유용할 수 있는 면역억제 효과를 유발할 것이다.
현재 임상적으로 사용되는 주로 Bcr-Abl 키나제 억제제인 전통적인 티로신 키나제 억제제는 다음 특허 문헌에 기재되어 있다:
● 미국 특허 번호 5,521,184호 ('184호 특허): 예를 들어 4-[(메틸-1-피페라지닐)메틸]-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-페닐]벤즈아미드메탄술포네이트(이마티니브 메실레이트, Gleevec®)
● 미국 특허 번호 7,169,791호 ('791호 특허): 예를 들어 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드(닐로티니브, Tasigna®)
● 미국 특허 번호 6,596,746호 ('746호 특허): 예를 들어 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카복사미드(다사티니브, Sprycel®)
임상에서 제2 세대 TK 억제제, 즉 닐로티니브 및 다사티니브는 이마티니브에 대한 내성이 생긴 환자에게 부가적 치료 선택을 제공하였으나, 부작용에 관하여 특정 결점이 존재한다. 특히, 다사티니브의 경우에서, 효능 증가는 원하지 않은 표적이 아닌 것에 대한 독성과 관련될 수 있어, 혈액생성, 조직내 간질액 압력(tissue interstitial-fluid pressure)의 제어 및 신생혈관형성에 직접 연루된 Kit, PDGFR 및 에프린 수용체(EphA2) 티로신 키나제와 같은 넓은 범위의 단백질 키나제에 대한 이들의 억제 활성과 관련된다. 이들 효과는 골수억제 및 흉수삼출과 같은 다사티니브 요법과 관련된 일부 독성에 대한 생리학적 설명을 제공할 수 있다. 또한, 아주 강력한 Abl 키나제 억제제를 사용한 치료는 CML 환자에서 심장독성을 유발할 가능성이 있다.
임상에서 사용중인 제2 세대 TK 억제제는 이마티니브 요법에 대한 내성이 있는 환자에게 다른 치료법을 제공하지만, T315I 돌연변이를 갖는 환자에서의 예후는 양호하지 않은데 이는 현재 시판되는 이들 요법약물 어떤 것도 효과적이지 않기 때문이다. 따라서 T3151 돌연변이를 갖는 환자 치료에 대한 충족되지 않은 의료적 필요성이 존재한다. 오마세탁신(호모해링토닌)은 T315I를 갖는 CML 환자용으로 FDA로부터 현재 평가받고 있다. 그러나, 이것은 비-특이적 작용 메카니즘을 갖는 정맥 약물이다. 임상상의 다른 약물 후보는 데시페라(Deciphera) 화합물 DCC-2036(PCT 공개번호 WO 2008/046003호) 및 아리아드(Ariad) 화합물 AP24534(포나티니브, PCT 공개번호 WO 2007/075869호)를 포함한다.
따라서, 경구적으로 활성이고, hERG/QT 연장과 관련된 심장 독성 감소와 특히 관련된 기존 요법에 비하여 더 안전하며, 또 현재 승인되지 못한 요법인 T315I 돌연변이를 비롯한 키나제 돌연변이에 대하여 효과적인 신규한 선택적 TK 억제제가 요청되고 있다. 본 발명은 Abl 티로신 키나제 및 T315I 돌연변이체를 비롯한 이들의 돌연변이 형태의 강력한 억제제인 화합물을 함유하는 신규한 디아릴아세틸렌 히드라지드를 개시한다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다:
Figure 112013074293463-pct00001
(I)
식 중에서,
고리 P 및 고리 Q는 6 내지 14개 탄소 원자를 갖는 아릴 고리, 또는 각각 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로 원자를 함유하고, 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R3에 의해 경우에 따라 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 단 고리 Q가 피리딜이면 고리 P는 헤테로아릴임;
R1 및 R2는 수소, -C1 -8-알킬, -C2 -10-알켄일, -C2 -12-알킨일, -C3 -12-시클로알킬, -C4 -12-시클로알킬알킬, -C3 -12-시클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴 고리는 6 내지 14개 탄소원자를 함유하고, 또 상기 헤테로아릴 고리는 각각 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로 원자를 갖는 5 내지 14원 고리계를 함유하며, 또 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R3에 의해 경우에 따라 치환됨;
X 및 Y는 C=0 및 C=S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R3은 할로겐, -OH, -CN, -N02 , -N3, -C1 -8-알킬, -C3 -12-시클로알킬, -(C1 -8-알킬)-C3 -12-시클로알킬, O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 3 내지 12개 고리 원자를 함유하는 -헤테로시클로알킬, O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 3 내지 12개 고리 원자를 함유하는 -(C1 -8-알킬)-헤테로시클로알킬, -0-C1 -8-알킬, -0-C3-12-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -C1 -8 알킬-0-C1 -8 알킬, -0-C1 -8 알킬-0-C1-8 알킬, -0-C1 -8 알킬-NH(C1 -8 알킬), -0-C1 -8 알킬-N(C1 -8 알킬)2, -0-C1 -8 알킬-(헤테로아릴), -C(0)-C1 -8 알킬, -COOH, -C(0)NH2, -C(0)NH-C1 -8 알킬, -C(0)N(C1-8 알킬)2, -C(0)0-C1 -8 알킬, -C1 -8 할로알킬, -C2 -10 알켄일, -C2 -12 알킨일, -OC(0)-NH2, -OC(0)-NH(C1 -8 알킬), -OC(0)-N(C1 -8 알킬)2, -NH2, -NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)2, -NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -NH-C(0)-(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-(C1 -8 알킬), -NH-C(0)0-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)0-C1 -8 알킬, -NH-C(0)-NH2, -NH-C(0)-NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(O)-NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-N(C1 -8 알킬)2, -NH-C(0)-NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)-NHS02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)-N(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -S-C1 -8 알킬, -S(0)-C1 -8 알킬, -S02-C1 -8 알킬, -S-아릴, -S(0)-아릴, S02-아릴, -S02NH2, -S02NH-(C1 -8 알킬), -S02N(C1-8 알킬)2; -아릴, -(C1 -4-알킬)-아릴, 헤테로아릴 또는 -(C1 -4-알킬)-헤테로아릴 기로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 고리는 6 내지 14개 탄소원자를 함유하고, 또 상기 헤테로아릴 고리는 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개 헤테로 원자를 갖는 5 내지 14원 고리계를 함유하며, 상술한 R3 기 각각은 C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, C1 -4-할로알킬, -OH, -COOH, -CN, -N02, 할로, -NH2 및 -S02NH2로 구성된 군으로부터 선택된 단일 기에 의해 경우에 따라 치환될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물 또는 그의 N-산화물 및 그의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 제조를 위한 화학식(I)의 화합물 또는 그의 염 또는 N-산화물의 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물에 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 염 또는 N-산화물을 투여하는 것을 포함하는 티로신 키나제 의존적인 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다:
Figure 112013074293463-pct00002
(I)
식 중에서,
고리 P 및 고리 Q는 6 내지 14개 탄소 원자를 갖는 아릴 고리, 또는 각각 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로 원자를 함유하고, 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R3에 의해 경우에 따라 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 단 고리 Q가 피리딜이면 고리 P는 헤테로아릴임;
R1 및 R2는 수소, -C1 -8-알킬, -C2 -10-알켄일, -C2 -12-알킨일, -C3 -12-시클로알킬, -C4 -12-시클로알킬알킬, -C3 -12-시클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴 고리는 6 내지 14개 탄소원자를 함유하고, 또 상기 헤테로아릴 고리는 각각 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로 원자를 갖는 5 내지 14원 고리계를 함유하며, 또 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R3에 의해 경우에 따라 치환됨;
X 및 Y는 C=0 및 C=S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R3은 할로겐, -OH, -CN, -N02 , -N3, -C1 -8-알킬, -C3 -12-시클로알킬, -(C1 -8-알킬)-C3 -12-시클로알킬, O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 3 내지 12개 고리 원자를 함유하는 -헤테로시클로알킬, O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 3 내지 12개 고리 원자를 함유하는 -(C1 -8-알킬)-헤테로시클로알킬, -0-C1 -8-알킬, -0-C3-12-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -C1 -8 알킬-0-C1 -8 알킬, -0-C1 -8 알킬-0-C1-8 알킬, -0-C1 -8 알킬-NH(C1 -8 알킬), -0-C1 -8 알킬-N(C1 -8 알킬)2, -0-C1 -8 알킬-(헤테로아릴), -C(0)-C1 -8 알킬, -COOH, -C(0)NH2, -C(0)NH-C1 -8 알킬, -C(0)N(C1-8 알킬)2, -C(0)0-C1 -8 알킬, -C1 -8 할로알킬, -C2 -10 알켄일, -C2 -12 알킨일, -OC(0)-NH2, -OC(0)-NH(C1 -8 알킬), -OC(0)-N(C1 -8 알킬)2, -NH2, -NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)2, -NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -NH-C(0)-(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-(C1 -8 알킬), -NH-C(0)0-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)0-C1 -8 알킬, -NH-C(0)-NH2, -NH-C(0)-NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(O)-NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-N(C1 -8 알킬)2, -NH-C(0)-NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)-NHS02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)-N(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -S-C1 -8 알킬, -S(0)-C1 -8 알킬, -S02-C1 -8 알킬, -S-아릴, -S(0)-아릴, S02-아릴, -S02NH2, -S02NH-(C1 -8 알킬), -S02N(C1-8 알킬)2; -아릴, -(C1 -4-알킬)-아릴, 헤테로아릴 또는 -(C1 -4-알킬)-헤테로아릴 기로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 고리는 6 내지 14개 탄소원자를 함유하고, 또 상기 헤테로아릴 고리는 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개 헤테로 원자를 갖는 5 내지 14원 고리계를 함유하며, 상술한 R3 기 각각은 C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, C1 -4-할로알킬, -OH, -COOH, -CN, -N02, 할로, -NH2 및 -S02NH2로 구성된 군으로부터 선택된 단일 기에 의해 경우에 따라 치환될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
유효량의 상기 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 적어도 하나의 티로신 키나제 효소와 관련된 상태를 치료하는 방법이 또한 제공된다.
다음은 본 명세서에서 사용된 용어를 정의한다. 본 명세서 내에서의 기 또는 용어에 대해 제공된 최초의 정의는, 특별히 다르게 나타내지 않는 한, 개별적으로 또는 다른 군의 일부로서 본 명세서 전반을 통하여 존재하는 상기 기 또는 용어에 대해 적용된다.
이전 및 이후에 사용된 일반적 용어는 다르게 나타내지 않는 한 이하의 의미를 갖는다.
용어 "C1 -8-알킬"은 1 내지 8개 탄소원자(예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개 탄소원자)를 갖는 직쇄 또는 분기쇄의 알킬 사슬을 지칭하며, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 및 1,1-디메틸에틸(t-부틸)을 포함한다. 다르게 정의하지 않는 한, 기재되거나 특허청구된 모든 알킬 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
용어 "C2 -10-알켄일"은 2 내지 10개 탄소원자(예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 탄소원자)를 함유하고 또 1 위치가 아닌 곳에서 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖고 또 (E) 또는 (Z) 구조를 가질 수 있는 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알켄일 기의 비제한적인 예는 2-프로펜일(알릴), 2-메틸-2-프로펜일, 및 (Z)-2-부텐일을 포함한다. 상반되게 정의하지 않는 한, 기재되거나 특허청구된 모든 알켄일 기는 직쇄 또는 분기쇄, 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
용어 "C2 -12-알킨일"은 1 위치가 아닌 곳에서 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중을 갖고 또 2 내지 약 12개 탄소원자(예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개 탄소원자)(2 내지 약 10개 탄소원자(예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 탄소원자)를 갖는 라디칼이 바람직함)를 갖는 히드로카르빌 라디칼을 지칭한다. 알킨일 기의 비제한적인 예는 2-프로핀일 및 3-부틴일을 포함한다. 상반되게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 기재되거나 특허청구된 모든 알킨일 기는 직쇄 또는 분기쇄, 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
용어 "알콕시" 또는 "-O-C1 -8 알킬"은 산소 결합을 통하여 분자의 나머지에 부착된 알킬 기를 의미한다. 이러한 기의 대표적인 예는 -OCH3 및 -OC2H5이다. 상반되게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 기재되거나 특허청구된 모든 알콕시 기는 직쇄 또는 분기쇄, 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오르(플루오로), 염소(클로로), 브롬(브로모) 또는 요오드(요오도)를 의미한다.
유사하게, "할로알킬" 또는 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 -C1 -8-알킬 또는 알콕시 기를 지칭한다.
용어 "C3 -12-시클로알킬"은 3 내지 약 12개 탄소원자 (예컨대 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개 탄소원자)를 갖는 비방향족 일환식(monocyclic) 또는 다환식(multicyclic) 고리 계를 의미한다. 일환식 고리는, 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 간단한 일환식 시클로알킬 기의 예는 퍼히드로나프틸, 퍼히드로인데닐 등을 포함하고; 브리지화된 다환식 기는 아다만틸 및 노르보르닐 등을 포함하며, 또 스피로다환식 기는 예컨대 스피로(4,4)논-2-일이다. 상반되게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 기재되거나 특허청구된 모든 시클로알킬 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
용어 "C4 -12-시클로알킬알킬"은 알킬 기에 직접 부착된 4 내지 약 12개 탄소원자(예컨대 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개 탄소원자)를 갖는 시클릭 고리 함유 라디칼을 의미한다. 상기 시클로알킬알킬 기는 알킬 기 중의 임의 탄소 원자에서 주요 구조에 부착되어, 안정한 구조의 생성을 초래할 수 있다. 이러한 기의 비제한적인 예는 시클로프로필메틸, 시클로부틸에틸 및 시클로펜틸에틸을 포함한다. 상반되게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 기재되거나 특허청구된 모든 시클로알킬알킬 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
용어 "C3 -12-시클로알켄일"은 1 위치가 아닌 곳에서 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 3 내지 약 12개 탄소원자(예컨대 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개 탄소원자)를 갖는 시클릭 고리 함유 라디칼을 지칭하며, 예컨대 시클로프로펜일, 시클로부텐일 및 시클로펜텐일을 포함한다. 상반되게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 기재되거나 특허청구된 모든 시클로알켄일 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 3 내지 12개 고리 원자를 함유하는 용어 "헤테로시클로알킬은 3 내지 약 12개 고리 원자 (예컨대 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개 고리 원자)의 비방향족 일환식 또는 다환식 고리 계를 의미한다. 일환식 고리는, 비제한적으로, 피페리딘, 테트라히드로-2H-피란, 테트라히드로-2H-티오피란, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 헥사히드로피리미딘, 1,3-옥사진 및 1,3-티아지난시클로프로필을 포함한다. 상반되게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 기재되거나 특허청구된 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 3 내지 12개 고리 원자를 함유하는 모든 헤테로시클로알킬은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인단일 및 비페닐과 같은 일환식, 이환식 및 삼환식 방향족 계를 비롯한 6 내지 14개 탄소원자를 갖는 방향족 라디칼을 지칭한다. 상반되게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 기재되거나 특허청구된 모든 아릴 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
특별히 다르게 정의하지않는 한 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자(들)를 갖는 치환되거나 또는 비치환 5 내지 14원 방향족 헤테로시클릭 고리 라디칼을 지칭한다. 상기 헤테로아릴은 일환식, 이환식 또는 삼환식 고리 계일 수 있다. 상기 헤테로아릴 고리 라디칼은 임의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 부착되어 안정한 구조의 생성을 초래할 수 있다. 이러한 헤테로아릴 고리 라디칼의 예는, 비제한적으로, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라조일, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조피라닐, 카르바졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀸아졸리닐, 시놀리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀸옥살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아디아졸릴, 인돌리지닐, 아크리디닐, 페나지닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딘 및 프탈아지닐을 포함한다. 상반되게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 기재되거나 특허청구된 모든 헤테로아릴 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
용어 "아릴알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬 기에 직접 결합된 상기 정의한 바와 같은 아릴 기를 지칭하며, 예컨대, -CH2C6H5 및 -C2H4C6H5이다. 아릴알킬 기는 다르게는, 예컨대 -(C1 -6-알킬)-아릴로도 지칭된다. 상반되게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 기재되거나 특허청구된 모든 아릴알킬 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬 기에 직접 결합된 헤테로아릴 고리 라디칼을 지칭한다. 상기 헤테로아릴알킬 라디칼은 알킬 기 중의 임의 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있으며, 안정한 구조의 생성을 초래한다. 헤테로아릴알킬 기는 다르게는 예컨대 -(C1 -6-알킬)-헤테로아릴로도 지칭된다. 상반되게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 기재되거나 특허청구된 모든 헤테로아릴알킬 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
상술한 화학식(I)의 바람직한 화합물 및 그의 N-산화물의 그룹에서, 상술한 일반적 정의로부터 치환기의 정의는 더욱 일반적 정의를 보다 더 특이한 정의 또는 바람직한 것으로 특징지워진 정의로 치환될 수 있다.
(R)-, (S)- 또는 (R,S)-구조에는 임의의 비대칭 탄소원자가 존재할 수 있다. 상기 화합물은 입체이성질체의 혼합물 또는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 가능한 토오토머에 관한 것이다.
화합물, 염 등에 대하여 복수 형태가 이용되면, 이는 단일 화합물, 염 등도 의미하는 것으로 본다.
화학식(I)의 화합물의 염은 생리학적으로 허용되는 염이다. 생리학적으로 허용되는 염은 출발 또는 기본 화합물과 비교하여 물에서 이들의 용해도로 인하여 의료 용도에 특히 적합하다. 본 발명의 화합물의 적합한 생리학적으로 허용되는 산 부가염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 등과 같은 무기산의 염 또는 예를 들어, 아세트산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 벤조산, 시트르산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파탐산, 등과 같은 유기산의 염일 수 있다. 적합한 생리학적으로 허용되는 염기성 염의 예는 암모늄염, 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 삼차 모노아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민 등, 예를 들어 나트륨 염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속 염 및 예를 들어 마그네슘염 및 칼슘염과 같은 알칼리 토금속 염이다. 염기성 기 및 산성 기가 동일 분자 내에 존재하면, 화학식(I)의 화합물은 내부염을 형성할 수 있다.
분리 또는 정제를 위하여, 약학적으로 적합하지 않은 염, 예컨대 피크레이트(picrates) 또는 퍼클로레이트를 사용할 수 있다. 치료 용도의 경우, 약학적으로 허용되는 염 또는 유리 화합물 만이 적용되며, 따라서 이들이 바람직하다.
유리 형태 및 이들의 염 및 신규 화합물의 정제 또는 확인에서와 같이 중간체로서 사용될 수 있는 이들의 염 형태인 신규 화합물 사이의 밀접한 관계의 측면에서, 이전 및 이후의 자유 화합물에 대한 언급은 부형제와의 상응하는 염도 지칭한다.
이하의 실시양태는 본 발명의 예시적인 것이며 예시된 특정 실시양태에 대한 특허청구범위에 한정되지 않는다. 본 명세서에 정의된 실시양태는 본 명세서에 정의된 임의 정의, 특허청구범위 또는 기타 실시양태와 독립적으로 또는 조합되어 이용될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서 본 발명은 다양한 독립적으로 기재된 실시양태의 모든 가능한 조합 및 치환을 고려한다.
일 실시양태에서, 고리 P 및 고리 Q가 6 내지 14개 탄소 원자를 갖는 아릴 고리, 또는 각각 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로 원자(예컨대 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로 원자)를 함유하고, 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R3에 의해 경우에 따라 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되며, 단 고리 Q가 피리딜이면 고리 P는 헤테로아릴인 화학식(I)의 화합물이 특히 제공된다.
일 실시양태에서, P는 퀴놀리닐, 피리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리다지닐, 피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라지닐, 퀸아졸리닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피리도[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 나프틸 및 2H-피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, P는 단일 R3 라디칼 또는 2개의 독립적으로 선택된 R3 라디칼에 의해 치환된다. 바람직하게는, P는 단일 R3 라디칼에 의해 치환된다. 일 실시양태에서, P가 단일 R3 라디칼에 의해 치환되면, 상기 R3 라디칼은 할로(예컨대 Cl 또는 F) 및 C1 -6 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 및 1,1-디메틸에틸(t-부틸))로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, P가 단일 R3 라디칼에 의해 치환되면, 상기 R3 라디칼은 Cl, F, Me 및 t-Bu로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, P가 2개의 독립적으로 선택된 R3 라디칼에 의해 치환되면, 상기 R3 라디칼은 C1 -6 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸) 및 아릴(예컨대 페닐)로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, P는 비치환된다.
일 실시양태에서, P는 3-퀴놀리닐, 3-피리디닐, 6-퀴놀리닐, 2-벤조티아졸릴, 이미다조 [1,2-a]피라지닐, 이미다조 [1,2-a]피리다지닐, 3-피리미디닐, 이미다조[1,2-α]피리디닐, 2-피라지닐, 7-클로로-3-퀸아졸리닐, 3-퀸아졸리닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피리도[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 6-메틸-3-퀴놀리닐, 3-나프틸, 5-t-부틸-2-페닐-2H-피라졸릴, 6-클로로-3-퀴놀리닐, 6-플루오로-3-퀴놀리닐 및 2-퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에 따르면, 고리 P가 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로아릴 고리인 화학식(I)의 화합물이 특히 제공된다. 바람직하게는 상기 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R3에 의해 경우에 따라 치환된, 피리딘, 티오펜, 피라졸, 티아졸, 퀴놀린, 벤조티아졸, 피라진, 피리미딘, 퀸옥살린, 퀴나졸린, 이미다조[1,2-α]피라진, 이미다조[1,2-α]피리다진, 이미다조[1,2-α]피리딘, 피라졸로[1,5-α]피리미딘, 피리도[2,3-b]피라진, 시놀린, 프탈아진으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 상기 바람직한 화학식(I)의 화합물은 고리 P가 경우에 따라 치환된 나프틸 고리인 화합물로부터 선택된다. 상기 나프틸 고리는 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R3에 의해 경우에 따라 치환된다.
다른 실시양태에서, 고리 Q가 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로아릴 고리인 화학식(I)의 화합물이 특히 제공된다. 바람직하게는 상기 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R3에 의해 경우에 따라 치환된, 피리딘, 티오펜, 피라졸 및 티아졸로 이루어진 군으로부터 선택된다. Q가 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로아릴 고리인 일 실시양태에서, 상기 헤테로아릴 고리는 비치환된다.
일 실시양태에서, Q는 단일 R3 라디칼에 의해 치환된다. 일 실시양태에서, Q는 2개의 독립적으로 선택된 R3 라디칼에 의해 치환된다. 일 실시양태에서, Q는 비치환된다.
일 실시양태에서, 상기 Q는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴 고리이다:
Figure 112013074293463-pct00003
식 중에서, 점선은 화학식(I)의 화합물의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다(즉, 좌측 점선은 1,2-아세틸렌 결합에 대한 부착점이고, 또 우측 점선은 X에 대한 부착점이다).
다른 실시양태에서, 상기 바람직한 화학식(I)의 화합물은 고리 Q가 경우에 따라 치환된 페닐 고리인 화합물로부터 선택되며, 상기 치환기는 -C1 -8-알킬, -0-C1 -8-알킬 또는 할로 기로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 -C1 -8-알킬 기는 메틸이고, -O-C1 -8-알킬은 메톡시이며 또 상기 할로 기는 플루오르(즉 플루오로), 염소(즉 클로로) 및 브롬(즉 브로모)로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 상기 할로 기는 플루오르(즉 플루오로)이다. 일 실시양태에서, Q는 단일 R3 라디칼에 의해 치환되거나 또는 비치환된다.
일 실시양태에서, Q는 페닐;
Figure 112013074293463-pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 고리이다.
다른 실시양태에서, 상기 바람직한 화학식(I)의 화합물은 X가 C=0 및 C=S로부터 선택되는 화합물로부터 선택된다. 바람직하게는, X는 C=0이다.
다른 실시양태에서, 상기 바람직한 화학식(I)의 화합물은 X 및 Y가 동일하거나 상이하다. 바람직하게는, X 및 Y는 모두 C=0이다.
삭제
더 다른 실시양태에서, 상기 바람직한 화학식(I)의 화합물은 X가 C=S인 화합물로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 상기 바람직한 화학식(I)의 화합물은 X가 C=S이고 또 Y가 C=0인 화합물로부터 선택된다.
삭제
다른 실시양태에서, 상기 화학식(I)의 화합물은 R1이 수소인 화합물로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, R1이 -C1 -8-알킬, -C2 -10-알켄일, -C2 -12-알킨일, -C3 -12-시클로알킬, -C4 -12-시클로알킬알킬 또는 -C3 -12-시클로알켄일 기인 화학식(I)의 화합물이 특히 제공된다.
다른 실시양태에서, 상기 화학식(I)의 화합물은 R1이 수소 및 C1 -6-알킬, 바람직하게는 수소 및 C1 -4 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 및 1,1-디메틸에틸(t-부틸)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물로부터 선택된다. 일 실시양태에서, R1은 수소, 메틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 상기 화학식(I)의 화합물은 R2가 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 라디칼로부터 선택되고, 상기 아릴 고리가 6 내지 14개 탄소원자를 함유하며, 또 상기 헤테로아릴 고리가 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개 헤테로 원자를 갖고 또 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R3에 의해 경우에 따라 치환된 5 내지 14원 고리계를 함유하는 화합물로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, R2가 아릴 또는 헤테로아릴이며, 상기 고리는 경우에 따라 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R3에 의해 치환된, 페닐, 피리딘, 티오펜 또는 피라졸로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물이 특히 제공된다.
일 실시양태에서 R2가 페닐, 피리딘, 티오펜 및 피라졸로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이면; 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 -C1 -6-알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 및 1,1-디메틸에틸(t-부틸), 할로(예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), -C1 -6-할로알킬(예컨대 -C1 -6-플루오로알킬 또는 -C1 -6-클로로알킬), -O-C1 -6-알킬(예컨대 메톡시 또는 에톡시), -N3, -N02, O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 3 내지 12 고리 원자를 함유하는 -(C1 -8-알킬)-헤테로시클로알킬, -(C1 -4-알킬)-헤테로 아릴 기 및 아릴에 의해 치환될 수 있고; 상술한 R3 기 각각은 C1 -4-알킬(예컨대 메틸 또는 에틸), C1 -4-알콕시(예컨대 메톡시 또는 에톡시), C1 --할로알킬(예컨대 CF3), -OH, -COOH, -CN, -N02, 할로(예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모), -NH2 및 -S02NH2로 이루어진 군으로부터 선택된 단일 기에 의해 경우에 따라 치환될 수 있다.
일 실시양태에서 R2가 페닐, 피리딘, 티오펜 및 피라졸로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이면, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 비치환될 수 있다.
일 실시양태에서, R2가 페닐, 피리딘, 티오펜 및 피라졸로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이면, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 단일 R3 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
일 실시양태에서, R2가 페닐, 피리딘, 티오펜 및 피라졸로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이면, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 2개의 독립적으로 선택된 R3 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
일 실시양태에서, R2가 페닐, 피리딘, 티오펜 및 피라졸로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이면, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 3개의 독립적으로 선택된 R3 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
일 실시양태에서, 상기 R2 라디칼은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다:
Figure 112013074293463-pct00005
다른 실시양태에서, X 및 Y가 C=0이고, R1이 수소이며 또 R2가 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식(I)의 화합물이 특히 제공된다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 N-산화물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 화합물은 하기의 비제한적인 예에 의해 예시될 수 있다:
Figure 112013074293463-pct00006
Figure 112013074293463-pct00007
Figure 112013089013582-pct00047
본 발명은 화학식(III)의 히드라지드를 화학식(II)의 디아릴아세틸렌 화합물과 축합시키는 것에 의한 화학식(I)의 화합물(식중, P, Q, X, Y, R1 및 R2가 화학식(I)의 화합물에서 상기 정의된 바와 같고, 및 L은 이탈기이고 또 도식 1에 도시된 바와 같음)을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112013074293463-pct00009
바람직하게는 상기 축합 반응은 불활성 용매 중, 불활성 염기 및/또는 적합한 촉매 존재하에서 실시된다. 활성화 형태인 화학식(II)의 화합물은 상응하는 산(즉, X = CO이고 또 L = OH일 때)으로부터 제자리에서 생성된 다음 화학식(III)의 화합물과 축합되어 상기 화학식(I)의 화합물을 생성할 수 있다.
활성화된 형태의 화학식(II)의 유도체(즉 -X-L)는 특히 산 할라이드, 에스테르, 반응성 에스테르, 반응성 무수물 또는 반응성 시클릭 아미드이다.
화학식(II)(식중, X-L은 산 할라이드 기임)는 예를 들어 상응하는 산(즉, X = CO이고 또 L = OH일 때)을 티오닐 클로라이드, 오염화인 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 할로겐화제와 처리하는 것에 의해 얻을 수 있다.
화학식(II)의 반응성 에스테르는, 특히 예를 들어, 상응하는 에스테르를 비닐 아세테이트, 카르바모일비닐 에스테르와 에스테르교환반응하는 것에 의해 또는 C2 -5 알콕시아세틸렌과 처리하는 것에 의해 얻을 수 있는 비닐 에스테르이다. 다른 활성 에스테르는 N,N'-이치환된 아미디노 에스테르(예를 들어, 상응하는 산을 적합한 N,N'-이치환된 카르보디이미드, 예를 들어, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드와 처리하는 것에 의해 얻을 수 있음), 또는 N,N'-이치환된 아미디노 에스테르(예를 들어, 상응하는 산을 N,N-이치환된 시안아미드와 처리하여 얻을 수 있음), 적합한 아릴 에스테르, 특히 전자를 끌어당기는 치환기에 의해 적합하게 치환된 페닐 에스테르(예를 들어, 상응하는 산을 Ν,Ν'-디시클로헥실카르보디이미드와 같은 축합제 존재하에서, 적합하게 치환된 페놀, 예를 들어, 4-니트로페놀, 2,4,5-트리클로로페놀, 또는 2,3,4,5,6-펜타클로로-페놀과 처리하여 얻을 수 있음)와 같은 아미디노 유형이다. 다른 적합한 활성 에스테르는 시아노메틸 에스테르(예를 들어, 상응하는 산을 염기 존재하에서 클로로아세토니트릴과 처리하여 얻을 수 있음), 티오 에스테르, 특히 비치환된 또는 치환된, 예를 들어 니트로-치환된, 페닐티오 에스테르(예를 들어, 상응하는 산을 비치환된 또는 치환된, 예를 들어 니트로-치환된, 티오페놀과 특히 무수물 또는 카르보디이미드 방법에 의해 처리하는 것에 의해 얻을 수 있음), 아미노 또는 아미도 에스테르(예를 들어, 상응하는 산을 N-히드록시아미노 또는 N-히드록시아미도 화합물, 예를 들어, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시피페리딘, N-히드록시프탈이미드 또는 1-히드록시벤조트리아졸과 예를 들어 무수물 또는 카르보디이미드 방법에 의해 처리하는 것에 의해 얻을 수 있음)를 포함한다.
화학식(II)의 다른 활성화된 형태는 무수물일 수 있다. 무수물은 상응하는 에스테르, 예를 들어 탄산 알킬 반에스테르(예를 들어, 상응하는 산을 할로포름산, 예컨대 클로로포름산과 처리하는 것에 의해 얻을 수 있음)와 같은 탄산 반유도체와의 무수물; 알킬 에스테르 또는 1-알콕시카르보닐-2-알콕시-1,2-디히드로퀴놀린, 예를 들어 1-알콕시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린과의 무수물; 이할로겐화된, 특히 이염소화된 인산과의 무수물(예를 들어, 상응하는 산을 옥시염화인과 처리하는 것에 의해 얻을 수 있음), 또는 유기산과의 무수물, 예컨대 유기 카르복시산과의 혼합된 무수물(예를 들어, 상응하는 산을 비치환된 또는 치환된 아실 할라이드, 예를 들어, 피발로일 클로라이드 또는 트리플루오로아세틸 클로라이드와 처리하는 것에 의해 얻을 수 있음)일 수 있다. 무수물은 또한 유기 술폰산(상응하는 산의 아실 할라이드 염과 같은 같은 염을 적합한 유기 술폰산 할라이드, 예컨대 알칸- 또는 아릴-, 예를 들어 메탄- 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 처리하는 것에 의해 얻을 수 있음), 또는 유기 포스폰산(예를 들어, 상응하는 산을 적합한 유기 포스폰산 무수물 또는 포스포닉 시아나이드와 처리하여 얻을 수 있음)과의 무수물일 수 있다.
적합한 시클릭 아미드는 특히 이미다졸(예를 들어, 상응하는 산을 N,N'-카르보닐디이미다졸에 의해 처리하여 얻을 수 있음; 이미다졸리드 방법), 또는 피라졸, 예를 들어 3,5-디메틸피라졸과 같은 방향족 특성의 5원 디아자사이클을 갖는 아미드이다.
활성화된 형태의 화학식(II)는 상응하는 산(즉 X = CO 이고 L = OH)으로부터 제자리에서 바람직하게 생성된다. 예를 들어, N,N'-이치환된 아미디노 에스테르는 화학식(II)의 산(즉 X = CO 이고 또 L = OH임) 및 화학식(III)의 화합물의 혼합물을 적합한 축합제, 예를 들어 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 존재하에서 반응시키는 것에 의해 제자리에서 형성될 수 있다. 산의 반응성 혼합된 무수물은 유기 포스폰산을 제자리에서 적합한 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 존재하에서 프로필포스폰산 무수물 또는 디에틸시아노포스포네이트와 반응시키는 것에 의해 생성될 수 있다.
이 반응은 원래 공지된 방식으로 실시되며, 반응 조건은 특히 화학식(II)의 산기가 통상 적합한 용매 또는 희석제 또는 그의 혼합물 존재하에서 및 필요에 따라 축합제 존재하에서 어떻게 활성화되는가에 따라 달라진다. 통상의 축합제는 예를 들어, N,N'-디에틸-, N,N'-디이소프로필-, N,N'-디시클로헥실- 또는 N-에틸-N'-(3-디에틸아미노프로필)-카르보디이미드와 같은 카르보디이미드; 적합한 카르보닐 화합물, 예를 들어 카르보닐디이미다졸, 또는 1,2-옥사졸륨 화합물, 예를 들어 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3'-술포네이트 및 2-tert-부틸-5-메틸-이소옥사졸륨 퍼클로레이트, 또는 적합한 아실아미노 화합물, 예를 들어, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린이다. 상기 축합반응을 돕기 위해 통상 사용되는 염기는 탄산 나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기, 또는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 4-(디메틸아미노)피리딘과 같은 유기 염기이다.
다르게는, 본 발명에서 화학식(I)의 화합물의 제조는 화학식(IV)의 화합물을 상기 기재한(도식 1) 것과 유사한 축합 방법(도식 2)을 이용하여 화학식(V)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 실시할 수 있다:
Figure 112013074293463-pct00010
식 중, P, Q, X, Y, R1 및 R2 및 L은 앞서 정의한 바와 같다.
화학식(IV)의 화합물은 화학식(II)의 화합물 및 화학식(IIIa)의 히드라진으로부터 상기 기재한 바와 같은 도식 1에 기재된 바와 같은 커플링 과정을 이용하여 도식 3에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112013074293463-pct00011
유사한 방식으로, 상기 화학식(III)의 화합물은 하기 도식 4에 나타낸 바와 같이 화학식(IIIa)의 화합물과 화학식(V)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112013074293463-pct00012
상기 출발 화합물(II),(IlIa) 및 (IV)가 커플링 반응을 방해할 수 있는 작용기를 함유하면, 이들은 나중에 편리하게 제거될 수 있는 tert-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 테트라히드로피라닐, 벤질 에스테르 등과 같은 트리알킬실릴, 우레탄 기와 같은 적합한 보호기를 사용하여 바람직하게는 보호된다.
상기 화학식(II)의 화합물은 문헌에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식(II)의 화합물을 제조하는 적합한 방법은 하기 도식 5에 제공되어 있다.
Figure 112013074293463-pct00013
도식 5에 도시된 바와 같이, 화학식(VIII)의 고리 P의 에틴일 잔기는 화학식(IX)의 고리 Q와 커플링되거나 또는 화학식(VII)의 고리 Q의 에틴일 잔기가 화학식(VI)의 고리 P와 커플링되며; 이때 W는 OTf, Cl, Br 또는 I를 나타내고, 바람직하게는 Br 또는 I이며; X는 상기 정의된 바와 같으며 또 L은 OH 또는 O-알킬이다. 상기 커플링 반응은 예를 들어 팔라듐 촉매화된 소노가시라(Sonogashira) 커플링 반응과 같은 금속 촉매화된 커플링 반응과 같은 당해 분야에 잘 공지된 종래 방법을 이용하여 실시될 수 있다(참조: Malleron, J-L., Fiaud, J-C, Legros, J-Y. Handbook of Palladium Catalyzed Organic Reactions, San Diego: Academic Press, 1997). 다르게는, 화학식(II)의 화합물은 탄뎀 탈할로겐화수소에 의해 화학식(IIa)의 비시날(vicinal) 디할로 화합물(Z는 할로를 나타냄)로부터 제조된다.
상기 기재한 것과 유사한 방법은 도식 6에 도시된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 합성에 대해서도 이용될 수 있다, 즉 화학식(VIII)의 고리 P의 에틴일 잔기를 화학식(XI) 중의 Q 고리에 커플링하거나, 또는 화학식(X)의 고리 Q의 에틴일 잔기를 화학식(VI)의 P 고리에 커플링할 수 있다:
Figure 112013074293463-pct00014
식 중에서, P, Q, W, X, Y, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
화학식(X)의 화합물 및 화학식(XI)의 화합물은 화학식(III)의 히드라지드를 도식 7에 도시된 바와 같이 화학식(VII) 및 화학식(IX)의 화합물에 의해 아실화하여 편리하게 제조할 수 있다:
Figure 112013074293463-pct00015
식 중에서, L, Q, W, X, Y, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
상기 출발 화합물(VI), (VII), (VIII) 및 (IX)가 커플링 반응을 방해할 수 있는 작용기를 함유하면, 나중에 편리하게 제거될 수 있는 적합한 보호기를 사용하여 보호된다.
상기 기재한 바와 같은 합성 방법에 의해, 본 명세서에 제공된 이하 및 부가적 정보와 실시예를 조합하여, 실시자는 본 명세서에 개시된 전체 범위의 화합물을 제조할 수 있다.
필요한 경우, 얻을 수 있는 화학식(I)의 화합물은 화학식(I)의 다른 화합물 또는 그의 N-산화물로 전환되며, 화학식(I)의 유리 화합물은 염으로 전환되며, 화학식(I)의 화합물의 얻을 수 있는 염은 유리 화합물 또는 그의 다른 염 및/또는 이성질체 화학식(I)의 화합물의 혼합물은 개별 이성질체로 분리된다.
화학식(I)의 화합물과 염 형성 기와의 염은 당업자에게 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 산 부가염은 산, 염 교환 또는 적합한 음이온 교환시약을 사용한 처리에 의해 얻을 수 있다.
입체이성질체 혼합물은 적합한 공지 분리 방법에 의하여 상응하는 이들의 개별 입체이성질체로 분리될 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은 예를 들어 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분포 및 기타 공지 과정에 의하여 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이러한 분리는 화학식(I)의 화합물 그 자체로 또는 전구체 화합물 수준으로 실시될 수 있다. 에난티오머는 공지 수법에 의해, 에난티오머적으로 순수한 키럴 산 또는 염기와의 부분입체이성질체 염의 형성을 통하여 공지 수법에 의해 해결될 수 있다. 다르게는, 상기 에난티오머는 크로마토그래피, 예를 들어 키럴 크로마토그래피 정지상을 사용하는 키럴 HPLC에 의해 크로마토그래피에 의해 분할될 수 있다.
본 명세서에서 언급된 전환 반응과 유사한 반응이 적절한 중간체 수준에서 생길 수 있음은 강조되어야 한다.
염은 이들이 염 형성 기를 함유하면 모든 출발 화합물 및 중간물질에 존재할 수 있다. 염은 반응이 방해되지 않는 한 이러한 화합물의 반응 동안 존재할 수 있다.
모든 반응 단계에서, 생길 수 있는 이성질체 혼합물은 이들의 개별 이성질체, 예컨대 부분입체이성질체 또는 에난티오머로 분리될 수 있거나, 또는 예컨대 라세메이트 또는 부분입체 이성질체 혼합물과 같은 이성질체의 혼합물로 될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 화학식(I)의 화합물은 실시예에 정의된 방법 및 공정에 유사하게 제조될 수 있다.
상기 화학식(I)의 화합물 및 이들의 염은 수화물 또는 용매화물 형태로 얻을 수 있다.
상기 화학식(I)의 화합물 및 이들의 염 및 N-산화물은 적용가능한 경우 상기 및 하기에 기재한 바와 같이 유용한 생리학적 특성을 갖는다.
일 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물에 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는 티로신 키나제 의존적인 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
염 또는 그의 N-산화물을 비롯한 화학식(I)의 화합물은 다양한 정도로 수용체 및 비-수용체 티로신 키나제를 억제하며, 이는 인간 세포를 비롯한 포유동물 세포에서 성장 조절 및 형질전환에서 역할을 한다. 상기 수용체 티로신 키나제는 EGF 패밀리의 키나제, 예컨대 ErbB2 키나제(HER-2), ErbB3 키나제, ErbB4 키나제; 인슐린 유사 성장 인자 수용체 키나제(IGF-1 키나제), 특히 PDGF-α 및 PDGF-β 수용체 키나제, JAK-2, CSF-1-수용체 키나제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI 3-키나제 또는 PI3K), AKT, CDK, mTOR, Kit-수용체 키나제, Flt-3, Flt-4, FGFR-1, FGFR-3, FGFR-4, c-Met, RON, c-Ret, ALK 및 VEGF-수용체 키나제와 같은 PDGF-수용체 티로신 키나제 패밀리 구성원일 수 있다. 비-수용체 티로신 키나제는 Abl/Bcr-Abl 키나제, Arg, Src 패밀리로부터의 키나제, c-Src 키나제, c-Yes, Lck, Lyn 및 Fyn과 같은 키나제일 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 돌연변이체 형태를 비롯한 Abl/Bcr-Abl 키나제; Lyn 및 Lck 키나제를 억제하는 것으로 밝혀졌다.
그의 염 또는 N-산화물을 비롯한 화학식(I)의 화합물은 키나제의 P-루프의 돌연변이체를 포함하는 Abl/Bcr-Abl 키나제의 돌연변이체 형태, 즉 L248V, G250E, Q252H, Y253F 및 E255K; 키나제의 C-헬릭스 돌연변이체, 즉 D276G 및 E279K; 키나제의 ATP 결합 영역 돌연변이체, 즉 V299L, T315I 및 F317L; 키나제의 SH2-접촉 돌연변이체, 즉 M351T; 키나제의 기질 결합 영역 돌연변이체, 즉 F359V; 키나제의 A-루프 돌연변이체, 즉 L384M, H396P, H396R 및 G398R; 및 키나제의 C-말단 로브 돌연변이체, 즉 F486S를 다양한 정도로 억제한다.
본 발명의 화합물은 특히 Abl/ Bcr-Abl 키나제의 중요한 돌연변이체 즉 Q252H, Y253F, M351T, H396P를 억제하는 것으로 밝혀졌고, 더욱 특히 상기 화학식(I)의 화합물은 고 내성 형태의 돌연변이된 키나제, 즉 T3151 돌연변이체를 억제한다.
본 발명의 화합물은 티로신 키나제 의존적 질병, 특히 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군, 흑색종, 생식 세포 종양, 위장관 기질 종양(GIST), 비 소세포(non-small cell) 폐 암종(NSCLC), 비만세포증, 신경아세포종, 교모세포종, 성상세포증 간세포 암종, 신세포 암, 유방암, 전신성 피부 경화증, 전립선암 및 결장직장암 및 기타 고형암, 당뇨병 재발을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
이들 연구를 기초로, 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물은 TK 의존적 질병, 특히 증식성 질병에서 치료 효능을 나타낸다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 그의 N-산화물 또는 약학적으로 허용되는 염(라디칼 및 기호는 화학식(I)에서 상기 정의한 바와 같은 의미를 가짐)을 질병을 치료하기에 효과적인 양으로 그러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물에 투여하는 것을 투여하는 것을 포함하는 단백질 키나제 활성의 억제에 반응하는 신생물형성(neoplastic) 질병의 치료방법에도 관한 것이다.
특히 본 발명은 상술한 티로신 키나제, 특히 Abl/Bcr-Abl 티로신 키나제 및 하나 이상의 그의 몇 개의 돌연변이 형태의 억제에 대응한 질병의 병인과 관련없는 증식성 질병, 특히 백혈병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 치료는 화학식(I)의 화합물 또는 그의 N-산화물 또는 약학적으로 허용되는 염(라디칼 및 기호는 화학식(I)에서 상기 정의한 바와 같은 의미를 가짐)을 특정 질병에 대하여 효과적인 양으로 그러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물에 투여하는 것을 포함한다.
화학식(I)의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료제와 조합되어 투여될 수 있고, 가능한 조합 요법은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 엇갈리게 또는 서로 독립적으로 포함하는 고정된 조합 또는 투여 형태이거나, 또는 고정된 조합 및 하나 이상의 다른 치료제의 조합 투여일 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 백혈병 또는 종양 요법과 같은 암 요법에 대하여 화학요법, 방사능요법, 면역요법, 외과적 처치 또는 이들의 조합과 함께 투영될 수 있다. 장기간 요법은 상기 기재한 바와 같은 다른 치료 전략의 내용에서 보조 요법과 동일하다. 다른 가능한 치료는 종양 회복 후 환자의 상태를 유지하거나 또는 예컨대 위험한 환자에서 화학방지 요법 후 환자의 상태를 유지하기 위한 요법이다.
조합에 가능한 치료제는 비제한적으로 예컨대 이마티니브, 닐로티니브, 다사티니브와 같은 하나 이상의 비-수용체 티로신 키나제 억제제 및 소라페니브, 라파티니브, 수니티니브, 게피티니브, 에르로티니브, 시롤리무스, 에베롤리무스, 템시롤리무스와 같은 수용체 티로신 키나제 억제제; 하나 이상의 다른 세포활동억제성 또는 세포독성 화합물, 예컨대 화학요법제 또는 엽산길항제(메토트렉세이트, 페르멜트렉세드 등), 퓨린 길항물질(6-머캅토퓨린, 플루다라빈 등) 또는 피리미딘 길항물질(5-플루오로우라실, 카페시타빈, 겜시타빈 등)과 같은 대사길항제를 포함하는 군으로부터 선택된 몇 개; 인다루비신, 히드록시우레아, 부술판, DNA 알킬화제/안티칼레이팅제, 폴리아민 생합성의 억제제, 미세소관 해중합(microtubule depolymerization)의 억제제, 토포아이소머라제 I 및 II 억제제, 프로테오좀 억제제, 단백질 키나제의 억제제, 특히 단백질 키나제 C와 같은 세린/트레오닌 단백질 키나제 억제제, 아로마타제 억제제를 포함한다. 가능한 조합을 위한 다른 생물학적 약물은 비제한적으로 인터페론(IFN-β), TGF-β; 헤르셉틴, 아바스틴 등과 같은 암에 사용이 예시된 가용성 수용체 또는 기타 수용체 길항물질을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 인간의 (예방적 및 바람직하게는 치료적) 처리를 위해서 뿐만 아니라 다른 온혈동물, 예컨대 상업적으로 유용한 동물, 예컨대 마우스, 토끼 또는 래트와 같은 설치류, 또는 기니아 피그를 처리하기 위한 것이다. 이러한 화합물은 다른 화합물과의 대조를 허용하는 상기 기재한 바와 같은 시험 시스템에서 참고 표준으로 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명은 시험관내 또 생체 내에서 티로신 키나제 활성의 억제를 위한 화학식(I)의 화합물 또는 그의 N-산화물의 용도에도 관한 것이다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 그의 N-산화물을 활성 성분으로 포함하고 또 앞서 언급한 질병의 치료에서 특히 사용될 수 있는 약학적 조성물에도 관한 것이다. 온혈 동물, 특히 인간에 대해 경비, 볼내, 직장내 또는 특히 경구 투여를 위한 외부 투여용, 및 정맥내, 근육내 또는 피하 투여와 같은 비경구적 투여용 조성물이 특히 바람직하다. 상기 조성물은 활성 성분을 단독 또는 바람직하게는 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함한다. 활성 성분의 투여량은 치료할 질병 및 종, 그의 나이, 중량 및 개별 상태, 개별 약동학적 데이터 및 투여 모드에 따라서 달라진다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물, 그의 토오토머, N-산화물 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 수화물 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 인간 또는 동물체의 예방적 또는 특히 치료적 관리 방법, 그의 제조 방법(특히 종양 치료를 위한 조성물 형태) 및 질병의 치료 방법, 특히 상술한 질병의 치료 방법에도 관한 것이다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 그의 N-산화물을 활성 성분으로서 포함하는 약학적 제제를 제조하기 위한 방법 및 그를 위한 화학식(I)의 화합물 또는 N-산화물의 용도에도 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 약학적 제제는 온혈동물, 특히 티로신 키나제(들)의 억제에 관여하는 질병, 예를 들어 만성 골수성 백혈병(CML)에 대하여 Bcr-Abl 티로신 키나제의 억제에 관여하는 질병에 걸린 인간 또는 상업적으로 유용한 포유동물에 투여하기에 적합하며, 또 Bcr-Abl 융합 단백질을 억제하기 위한 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 N-산화물, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하고, 염 형성 기가 존재하면, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함한다.
온혈 동물, 특히 인간 또는 그러한 치료를 필요로 하는 상업적으로 유용한 포유동물, 특히 질병에 걸린 포유동물의 신생물 및 기타 증식성 질환의 예방적 또는 특히 치료적 처치를 위한 것으로 상기 질병에 대하여 예방적 또는 치료적 활성인 양으로 신규 화학식(I)의 화합물 또는 그의 N-산화물을 포함하는 약학적 조성물이 바람직하다.
상기 약학적 조성물은 약 1% 내지 약 95%의 활성 성분, 바람직한 실시양태에서 약 20% 내지 약 90% 활성 성분을 포함하는 단일용량 투여 형태 및 바람직한 실시양태에서 약 5% 내지 약 20% 활성 성분을 포함하는 단일 용량 유형이 아닌 형태를 포함한다. 단일 용량 형태는 예를 들어, 피복되거나 피복되지 않은 정제, 앰플, 바이얼, 좌약 또는 캡슐이다. 다른 투여 형태는 예를 들어, 연고, 크림, 페이스트, 발포제, 팅크제, 스프레이 등이다. 예는 약 0.005 g 내지 약 1.0 g 활성 성분을 함유하는 캡슐이다.
본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의하여 공지 방법으로 제조한다.
활성 성분의 용액 및 현탁액 또는 분산액의 사용, 특히 예를 들어 활성 성분 단독 또는 담체와 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우, 등장성 수용액, 분산액 또는 현탁액은 사용하기 전에 제조될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 멸균되거나 및/또는 부형제, 예를 들어 방부제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 용해화제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충액을 포함할 수 있고 또 공지 방법식으로, 예를 들어 통상의 용해 및 동결건조 공정에 의하여 제조된다. 상기 용액 또는 현탁액은 점도증가제 또는 용해화제를 포함할 수 있다.
경구 투여용 약학적 조성물은 활성 성분을 하나 이상의 고체 담체와 조합하고, 필요한 경우 생성한 혼합물을 과립화하며, 또 혼합물 또는 과립을 필요에 따라 부가적 부형제를 부가하여 가공하여 정제 또는 정제 코어를 형성하는 것에 의해 얻을 수 있다.
적합한 담체는 당, 셀룰로오스 제제 및/또는 칼슘 포스페이트와 같은 충전제, 녹말, 및/또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 및/또는 필요한 경우, 붕해제이다. 부가적 부형제는 특히 유동조절제 및 윤활제이다.
정제 코어에는 적합한, 경우에 따라 그 중에서 아라비아 검, 활석, 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(에틸렌 글리콜) 및/또는 산화티탄을 포함할 수 있는 농축 용액, 또는 장용 코팅 제조를 위한 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에서 코팅 용액, 적합한 셀룰로오스 제제의 용액의 사용을 통한 장용 코팅이 제공된다.
경구 투여용 약학적 조성물은 또한 젤라틴으로 이루어진 경질 캡슐, 및 젤라틴 및 가소제로 이루어진 연질 밀봉된 캡슐을 포함한다. 경질 캡슐은 충전제, 결합제 및/또는 활제 및 경우에 따라 안정화제와 혼합된 과립 형태의 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 바람직하게는 적합한 액체 부형제에 용해되거나 또는 현탁되고, 거기에 안정화제 및 세제가 또한 부가될 수 있다.
직장 투여에 적합한 약학적 조성물은 활성성분 및 좌약 베이스의 조합으로 이루어진 좌약이다.
비경구적 투여의 경우, 수용성 형태, 예를 들어 수용성 염 형태의 활성성분의 수용액, 또는 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 및/또는 덱스트란과 같은 점도 향상 물질을 함유하는 수성 주입 현탁액이 특히 적합하다. 경우에 따라 부형제와 조합된 활성 성분은 동결건조물 형태일 수 있고 또 비경구 투여되기 전에 적합한 용매를 부가하는 것에 의해 용액으로 될 수 있다. 비경구 투여용으로 사용되는 용액은 주입(infusion) 용액으로서 적용될 수 있다.
본 발명은 상술한 병리학적 상태 중의 하나, 특히 티로신 키나제의 억제에 반응하는 질병, 특히 상응하는 신생물질 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 N-산화물은 그대로 또는 약학적 조성물 형태로, 바람직하게는 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예를 들어 인간에게 상기 질병에 효과적인 양으로 예방적으로 또는 치료적으로 투여될 수 있다. 약 70 kg 체중의 개인의 경우, 매일 투여량은 약 0.005 g 내지 약 5 g, 바람직하게는 약 0.5 g 내지 약 1.0 g의 화학식(I)의 화합물일 수 있다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 그의 N-산화물, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 그대로 또는 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 갖는 약학적 제제 형태의 상술한 하나 이상의 질병, 바람직하게는 티로신 키나제의 억제에 대응하는 질병, 특히 신생물 질환의 치료적 및 예방적 처리를 위한 용도에도 관한 것이다.
각 경우에서 사용되는 약학적 투여 형태의 바람직한 투여량, 조성 및 제조는 상기 기재한 바와 같다.
실험
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한함 없이 본 발명을 상세히 설명한다. 실시예에 사용된 출발 화합물의 일부를 제조하는 방법은 참고 실시예에 기재된 바와 같다.
일반적 제조 방법
화학식(I)의 화합물을 비롯한 본 명세서에 기재된 화합물들은 예를 들어 도식 1-7에 도시된 반응 도식을 통하여 당업자에게 공지된 수법으로 제조할 수 있다. 또한, 이하의 실시예에서, 특수한 산, 염기, 시약, 커플링제, 용매 등이 언급되며, 다른 적합한 산, 염기, 시약, 커플링제 등도 사용될 수 있고 본 발명의 범위에 포함됨을 이해해야 한다. 반응 조건, 예를 들어 온도, 반응 지속시간 또는 그의 조합과 같은 반응 조건의 변형도 본 발명의 일부로 포함된다. 일반적 반응 도식을 이용하여 얻어진 화합물은 순도가 불충분할 수 있다. 이들 화합물은 당해 분야에 공지된 유기 화합물의 정제 방법에 의해, 예를 들어 적합한 비율의 상이한 용매를 사용하여 결정화 또는 실리카겔 또는 알루미나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
이하의 약어가 명세서에 사용된다:
DMSO - 디메틸 술폭사이드; DMF - N,N-디메틸포름아미드; THF - 테트라히드로푸란; Pd(PPh3)4 - 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐; CuI - 요오드화 구리(I).
실시예
참고실시예 1
메틸 3- 에틴일 -4- 메틸벤조에이트
Figure 112013074293463-pct00016
메틸 3-요오도-4-메틸벤조에이트(2.0g, 7밀리몰), 트리메틸실릴아세틸렌(1.2ml, 8밀리몰), Pd(PPh3)4 (0.42g, 0.3밀리몰), Cul(0.137g, 0.7밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(2.5ml, 11.4 밀리몰)의 THF(20ml) 중의 혼합물을 질소 분위기하 50℃에서 12시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 또 Celite® 베드를 통하여 여과하였다. 투명 여액을 농축하고 또 그 잔류물을 실리카겔 (n-헥산 중의 2% 에틸 아세테이트에 의해 용출) 상에서 정제시켜 메틸 4-메틸-3-[(트리메틸실릴)에틴일]벤조에이트를 제공하였다.
메틸 4-메틸-3-[(트리메틸실릴)에틴일]벤조에이트(2.3g)의 THF(40ml) 중의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1.0M, 3.2ml, 11 밀리몰)를 주위 온도에서 부가하고 또 1분간 교반, 농축하고 또 그 잔류물을 실리카겔 (n-헥산 중의 2% 에틸 아세테이트에 의해 용출) 상에서 정제시켜 메틸 3-에틴일-4-메틸벤조에이트를 제공하였다.
1H NMR(DMSO-d6 중의 500 MHz), δ 2.50(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.57(s, 1H), 7.51(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99(s, 1H).
유사하게 상응하는 요오도 에스테르로부터 하기의 에스테르 화합물도 제조하였다.
메틸 3-에틴일-4-플루오로벤조에이트
메틸 3-에틴일-4-메톡시벤조에이트
참고실시예 2
4- 메틸 -3-[(퀴놀린-3-일) 에틴일 ]벤조산
Figure 112013074293463-pct00017
메틸 3-에틴일-4-메틸벤조에이트(0.341 g, 2밀리몰), 3-요오도퀴놀린(0.5g, 2밀리몰), Pd(PPh3)4(0.11g, O.Ol밀리몰), Cul(0.179g, O.l밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(0.5ml, 3 밀리몰)의 DMF(15ml) 중의 혼합물을 질소 분위기하 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고 또 그 조 생성물은 실리카겔 (n-헥산 중의 10% 에틸 아세테이트에 의해 용출) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-메틸-3-[(퀴놀린-3-일)에틴일]벤조에이트를 제공하였다.
상기 메틸 에스테르가 메탄올(20ml) 및 물(3ml)에 용해된 용액에 수산화 나트륨(0.15g, 3.71밀리몰)을 부가하고 또 50℃에서 3시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 그 잔류물에 물(10ml)을 부가하고, 시트르산에 의해 pH를 4.0-4.5로 조절하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 물 및 디에틸 에테르에 의해 연속적으로 세척하고 또 주위 온도에서 건조시켜 4-메틸-3-[(퀴놀린-3-일)에틴일]벤조산을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6 중의 500 MHz), δ 2.66(s, 3H), 7.56(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75(t, J; = 15.1 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 7.89(t, J} = 13.7 Hz, J2 = 8.5 Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 8.75(s, 1H), 9.1 1(s, 1H), 12.84(s, 1H).
유사하게 상응하는 에스테르로부터 하기 산 화합물을 제조하였다:
4-메틸-3-[(피리딘-3-일)에틴일] 벤조산
4-메틸-3-[(퀴놀린-3-일)에틴일] 벤조산
4-메틸-3-[(벤조티아졸-3-일)에틴일] 벤조산
4-플루오로-3-[(퀴놀린-3-일)에틴일]벤조산
4-메톡시-[(3-퀴놀린-3-일)에틴일]벤조산
4-메틸-3-[(피리도(2,3-b)피라진-7-일)에틴일]벤조산
4-메틸-3-[(6-메틸-3-퀴놀린-3-일)에틴일]벤조산
4-메틸-3-[(나프트-3-일)에틴일] 벤조산
4-메틸-3-[5-tert-부틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일에틴일]벤조산
4-메틸-3-[(6-클로로-3-퀴놀린-3-일)에틴일]벤조산
4-메틸-3-[(6-플루오로-3-퀴놀린-3-일)에틴일]벤조산
4-메틸-3-[(2-퀴놀린-3-일)에틴일]벤조산
참고실시예 3
4- 메틸 -3-[2-(3- 퀴놀릴 ) 에틴일 ] 벤조히드라지드
Figure 112013074293463-pct00018
4-메틸-3-[(퀴놀린-3-일)에틴일]벤조산(0.15g, 0.5밀리몰), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.15g, 0.7밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸(O.lg, 0.7밀리몰)이 N,N-디메틸포름아미드(15ml)에서 혼합된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 히드라진 수화물(1.52ml, 0.5밀리몰)을 부가하고 또 그 혼합물을 3시간 더 교반하였다. 그 잔류물을 농축 및 물에 의해 분쇄하여 고체를 얻으며, 이를 여과하고, 물 및 디에틸 에테르를 사용하여 연속적으로 세척하며, 마지막으로 진공에서 건조시켜 히드라지드를 담황색 고체로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6 중의 400 MHz), δ 2.63(s, 3H), 4.79(s, 2H), 7.51(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75(t, J] = 14.7 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.85-7.96(m, 2H), 8.09-8.13(m, 3H), 8.73(s, 1H), 9.09(s, 1H), 9.91(s, 1H).
유사하게 상응하는 산으로부터 하기 산 히드라지드 화합물을 제조하였다.
4-메틸-3-[2-(3-피리딜)에틴일]벤조히드라지드
4-메틸-3-[2-(6-퀴놀릴)에틴일]벤조히드라지드
3-[2-(l,3-벤조티아졸-2-일)에틴일]-4-메틸벤조히드라지드
4-플루오로-3-[2-(3-퀴놀릴)에틴일]벤조히드라지드
4-메톡시-3-[2-(3-퀴놀릴)에틴일]벤조히드라지드
4-메틸-3-[(피리도(2,3-b)피라진-7-일)에틴일]벤조히드라지드
4-메틸-3-[(6-메틸-3-퀴놀린-3-일)에틴일] 벤조히드라지드
4-메틸-3-[(나프트-3-일)에틴일]벤조히드라지드
4-메틸-3-[5-tert-부틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일에틴일]벤조히드라지드
4-메틸-3-[(6-클로로-3-퀴놀린-3-일)에틴일]벤조히드라지드
4-메틸-3-[(6-플루오로-3-퀴놀린-3-일)에틴일]벤조히드라지드
4-메틸-3-[(2-퀴놀린-3-일)에틴일]벤조히드라지드
참고실시예 4
N' -(3- 요오도 -4- 메틸벤조일 )-2,4,6- 트리클로로벤조히드라지드
Figure 112013074293463-pct00019
N'-(3-요오도-4-메틸벤조일)-2,4,6-트리클로로벤조히드라지드는 3-요오도-4-메틸벤조산을 2,4,6-트리클로로벤조히드라지드와 반응시켜 제조하였다. 참고실시예 3에 기재된 바와 유사한 방식으로 커플링을 실시하였다.
유사하게 적합한 산 화합물 및 히드라지드로부터 하기 화합물을 제조하였다.
N'-(2-클로로-6-메틸벤조일)-3-요오도-4-메틸벤조히드라지드
3-요오도-4-메틸-N'-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조일] 벤조히드라지드
3-요오도-N'-(2-요오도-6-메틸벤조일)-4-메틸벤조히드라지드
N'-(2,6-디클로로벤조일)-3-요오도-4-메틸벤조히드라지드
N'-[2,6-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-요오도-4-메틸벤조히드라지드
3-요오도-4-메틸-N'-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]벤조-히드라지드
N'-(3-요오도-4-메틸벤조일)-2,4,6-트리메틸벤조히드라지드
N'-(2-브로모-6-메틸벤조일)-3-요오도-4-메틸벤조히드라지드
3-요오도-N'-(2-메톡시-6-메틸벤조일)-4-메틸벤조히드라지드
N'-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-3-요오도-4-메틸벤조히드라지드
N'-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-플루오로-3-요오도벤조히드라지드
N'-(2-클로로-6-메틸벤조일)-3-요오도-4-메톡시벤조히드라지드
N'-(2-플루오로-6-요오도벤조일)-3-요오도-4-메틸벤조히드라지드
N'-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일]-3-요오도-4-메틸벤조히드라지드
N'-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤조일]-3-요오도-4-메틸벤조히드라지드
N-tert-부틸-N'-(2-클로로-6-메틸벤조일)-3-요오도-4-메틸벤조히드라지드
N-메틸-N'-(2-클로로-6-메틸벤조일)-3-요오도-4-메틸벤조히드라지드
참고실시예 5
메틸 6- 브로모 -2- 피리딘카복실레이트
Figure 112013074293463-pct00020
6-브로모-2-피리딘카복시산(0.3g, 1.5밀리몰), 티오닐 클로라이드(0.27ml, 3.7밀리몰) 및 DMF(촉매량)가 메탄올(10ml)에서 혼합된 혼합물을 질소 분위기하에서 2시간 동안 가열환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축 건조시켜 메틸 6-브로모-2-피리딘카복실레이트를 제공하였다.
1H NMR(DMSO-d6 중의 500 MHz), δ 3.95(s, 3H), 7.85(m, 1H), 8.01(m, 1H), 8.12(m, 1H).
유사하게, 상응하는 요오도 에스테르로부터 하기 에스테르 화합물을 제조하였다.
메틸 5-에틴일-2-티오펜카복실레이트
메틸 3-에틴일-4-피라졸카복실레이트
메틸 2-에틴일-5-티아졸카복실레이트
참고실시예 6
6-[(퀴놀린-3-일) 에틴일 ]피리딘-2- 카복시산
Figure 112013074293463-pct00021
메틸 6-브로모-2-피리딘카복실레이트(0.3g, 1.3밀리몰), 3-에틴일퀴놀린(0.3g, 1.3밀리몰), Pd(PPh3)4(0.11g, O.Ol밀리몰), CuI(0.179g, O.l밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(0.5ml, 3밀리몰)이 DMF(15ml)에서 혼합된 혼합물을 질소 분위기하 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고 또 그 조 생성물은 실리카겔 (n-헥산 중의 10% 에틸 아세테이트에 의해 용출) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 6-[(퀴놀린-3-일)에틴일]피리딘-2-카복실레이트를 제공하였다.
상기 메틸 에스테르가 메탄올(20ml) 및 물(3ml)에 용해된 용액에 수산화 나트륨(0.15g, 3.71밀리몰)을 부가하고 또 50℃에서 3시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 그 잔류물에 물(10ml)을 부가하고, 시트르산을 사용하여 pH를 4.0-4.5로 조절하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 물 및 디에틸 에테르에 의해 연속적으로 세척하고 또 주위 온도에서 건조시켜 6-[(퀴놀린-3-일)에틴일]피리딘-2-카복시산을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6 중의 500 MHz), δ 3.85(s, 3H), 7.75(t, J1 = 15.1 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 7.89(t, J1 = 13.7 Hz, J2 = 8.5 Hz, 1H), 8.09(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12-8.20(m, 4H), 8.75(s, 1H), 9.11(s, 1H).
유사하게 상응하는 할로 에스테르로부터 하기 산 화합물을 제조하였다:
5-[(퀴놀린-3-일)에틴일]티오펜-2-카복시산
3-[(퀴놀린-3-일)에틴일]피라졸-4-카복시산
2-[(퀴놀린-3-일)에틴일]티아졸-5-카복시산
참고실시예 7
4- 메틸 -3-[(퀴놀린-3-일) 에틴일 ] 티오벤조산
Figure 112013074293463-pct00022
4-메틸-3-[(퀴놀린-3-일)에틴일]벤조산(0.3g, 1.3밀리몰) 및 라웨손 시약(0.5ml, 1.3밀리몰)이 THF(10ml)에서 혼합된 혼합물을 질소 분위기하 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고 또 그 조 생성물은 실리카겔 (n-헥산 중의 10% 에틸 아세테이트에 의해 용출) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-3-[(퀴놀린-3-일)에틴일]티오벤조산을 제공하였다.
실시예 I.1
2,4,6- 트리클로로 - N' -[4- 메틸 -3-[2-(3- 퀴놀릴 ) 에틴일 ] 벤조일 ] 벤조히드라지 드
방법 A:
Figure 112013074293463-pct00023
4-메틸-3-[(퀴놀린-3-일)에틴일]벤조산(0.15g, 0.5밀리몰), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.15g, 0.7밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸(O.lg, 0.7밀리몰)이 N,N-디메틸포름아미드(15ml)에서 혼합된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 2,4,6-트리클로로벤조히드라지드(0.125g, 0.5밀리몰)를 부가하고 또 그 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 그 잔류물을 농축 및 물에 의해 분쇄하여 고체를 생성하며, 이를 여과하고, 물에 의해 세척하며 또 조 생성물을 실리카겔 (디클로로메탄 중의 10% 메탄올에 의해 용출) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,4,6-트리클로로-N'-[4-메틸-3-[2-(3-퀴놀릴)에틴일]벤조일] 벤조히드라지드를 백색 고체로 얻었다.
방법 B:
2,4,6-트리클로로-N'-[4-메틸-3-[2-(3-퀴놀릴)에틴일]벤조일] 벤조히드라지드는 4-메틸-3-[(퀴놀린-3-일)에틴일]벤조산을 디에틸 시아노포스포네이트 중의 2,4,6-트리클로로벤조히드라지드와 반응시키는 것에 의해 제조하였다. 상기 축합 반응은 방법 A에 기재된 것과 유사한 방식으로 실시하였다.
방법 C:
Figure 112013074293463-pct00024
2,4,6-트리클로로-N'-[4-메틸-3-[2-(3-퀴놀릴)에틴일]벤조일]벤조히드라지드는 4-메틸-3-[(퀴놀린-3-일)에틴일]벤조히드라지드를 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드와 반응시키는 것에 의해 제조하였다. 상기 축합 반응은 방법 A에 기재된 것과 유사한 방식으로 실시하였다.
화합물 I.2 내지 I.14, I.21 내지 I.34, I.36 내지 I.40, 및 I.43 내지 I.59은 실시예 I.1과 유사한 방식으로, 방법 A, B 또는 C의 하나에 의해, 적절한 기질을 사용하여 제조하였다.
실시예 I.15
2,4,6-트리클로로-N'-[3-[2-(2-이미다조[l,2-α]피라진-3-일)에틴일)]]-4-메틸-벤조일] 벤조히드라지드
Figure 112013074293463-pct00025
3-에틴일이미다조[1,2-a]피라진(0.09g, 0.6밀리몰), N'-(3-요오도-4-메틸벤조일)-2,4,6-트리클로로벤조히드라지드(0.3g, 0.6밀리몰), Pd(PPh3)4(0.036g, 0.03밀리몰), CuI(0.008g, 0.03밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(0.75ml, 0.9밀리몰)이 DMF(10ml)에서 혼합된 혼합물을 질소 분위기하 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고 또 그 조 생성물은 실리카겔(디클로로메탄 중의 10% 메탄올에 의해 용출) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 2,4,6-트리클로로-N'-[3-[2-(2-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)에틴일)]]-4-메틸-벤조일] 벤조히드라지드를 얻었다.
화합물 I.16 내지 I.20, I.35, 및 I.41-I.42는 적절한 알킨을 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 I.60
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N' -(2- 클로로 -6- 메틸벤조일 )-6-[2-(3- 퀴놀릴 ) 에틴일 ]피리딘-2- 카복시산 히드라지드
Figure 112013074293463-pct00027
6-[(퀴놀린-3-일)에틴일]피리딘-2-카복시산(0.05g, 0.2밀리몰), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.04g, 0.2밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.03g, 0.2밀리몰)이 N,N-디메틸포름아미드(10ml)에서 혼합된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 2-클로로-6-메틸벤조히드라지드(0.03g, 0.2밀리몰)를 부가하고 또 그 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 그 잔류물을 농축 및 물에 의해 분쇄하여 고체를 얻으며, 이를 여과하고, 물에 의해 세척하며 또 진공에서 건조시켰다. 상기 생성물을 메탄올에 의해 여과하여 N'-(2-클로로-6-메틸벤조일)-6-[2-(3-퀴놀릴)에틴일]피리딘-2-카복시산 히드라지드를 백색 고체로 얻었다.
화합물 I.61 내지 I.63은 실시예 I.60과 유사하 방식으로, 방법 A, B 또는 C의 어느 하나에 의해 적절한 헤테로시클릭 기질을 사용하여 제조하였다.
실시예 I.64
2- 클로로 -6- 메틸 - N' -[4- 메틸 -3-[2-(3- 퀴놀릴 ) 에틴일 ] 벤조일 ] 티오벤조 - 히드 라지드
Figure 112013074293463-pct00028
4-메틸-3-[(퀴놀린-3-일)에틴일]티오벤조산(0.15g, 0.5밀리몰), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.15g, 0.7밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸(O.1g, 0.7밀리몰)이 N,N-디메틸포름아미드(15ml)에서 혼합된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 2-클로로-6-메틸벤조히드라지드(0.125g, 0.5밀리몰)를 부가하고 또 그 혼합물을 주위온도에서 12시간 동안 교반하였다. 잔류물을 농축 및 물에 의해 분쇄하여 고체를 얻으며, 이를 여과하고, 물에 의해 세척한 다음 마지막으로 정제된 실리카겔을 (디클로로메탄 중의 10% 메탄올에 의해 용출) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-6-메틸-N'-[4-메틸-3-[2-(3-퀴놀릴)에틴일]티오벤조일]벤조히드라지드를 백색 고체로 얻었다.
하기 표 1은 화학식(I)의 화합물의 화학 구조를 설명한다.
표 1
Figure 112013074293463-pct00029
Figure 112013074293463-pct00030
Figure 112013074293463-pct00031

Figure 112013074293463-pct00032
Figure 112013074293463-pct00033
Figure 112013074293463-pct00034
Figure 112013074293463-pct00035
상기 화학식(I)의 화합물에 대한 스펙트럼 데이터는 하기 표 2에 제공된다.
표 2
Figure 112013074293463-pct00036
Figure 112013074293463-pct00037
Figure 112013074293463-pct00038
Figure 112013074293463-pct00039

Figure 112013074293463-pct00040

Figure 112013089013582-pct00048

약리학적 활성
시험관내 세포 증식 에세이
K562/U937 세포(2xl04/웰)를 총 부피 200 μL의 배지 중에서 시험 화합물/부형제와 함께 37℃에서 5% C02와 함께 배양하였다. 4일째 되는 날에, 20μL MTT 5 mg/ml를 부가하고 또 세포를 4-5일간 배양한 다음 0.06N HCl 중에서 제조된 100μL의 10% SDS를 부가하였다. 세포를 37℃에서 5% C02와 함께 철야로 배양하였다. 5일째 되는 날, 570 nm에서 630 nm를 기준 파장으로 하여 광학 밀도를 측정하였다. 부형제 처리된 웰에서 광학 밀도를 시험 화합물 처리된 웰의 광학 밀도와 비교하였다.
표 3
Figure 112013074293463-pct00042
U937 세포를 사용한 세포 증식에 대해 유사하게 스크리닝될 때 화학식(I)의 화합물은 유의한 억제를 나타내지 않으며, 이는 Bcr-Abl을 갖는 세포에 대한 선택성을 나타낸다.
키나제 에세이
키나제 에세이는 밀리포어 파마 서비스에 의해 이들의 영국 약리학 실험실에서 실시하였다.
Abl 키나제
최종 반응 부피 25μL에서, Abl(인간)(5-10mU)을 8mM MOPS pH7.0, 0.2mM EDTA, 50μΜ EAIYAAPFAKKK, lOmM Mg(OAc)2 및 [γ-33P-ATP] [비활성 약 500cpm/pmol, 필요한 농도)와 함께 배양하였다. 이 반응은 MgATP 혼합물 부가에 의해 개시되었다. 실온에서 40분간 배양한 후, 5μL의 3% 인산 용액의 부가에 의해 반응을 중지시켰다. 10μL의 반응물을 P30 필터매트 상에 스포팅(spotted)하고 75 mM 인산에 의해 5분간 3회 세척하고 또 건조 및 섬광 계측(scintillation counting)하기 전에 메탄올로 1회 세척하였다.
돌연변이된 Abl 키나제
과정은 Abl 키나제에 대해 앞서 기재한 바와 동일하며, Abl(인간) 키나제는 돌연변이된 Abl(Q252H)(인간), Abl(Y253F)(인간), Abl(T315I)(인간), Abl(M351T)(인간) 및 Abl(H396P)(인간) 키나제에 의해 교체된다.
Lck 키나제
25μL의 최종 반응 부피에서, Lck(인간)(5-10mU)는 50mM 트리스 pH 7.5, 0.1mM EGTA, O.lmM Na3V04, 250μΜ KVEKIGEGTYGWYK [Cdc2 펩티드), 1OmM Mg(OAc)2 및 [γ-33P-ATP] [비활성 약 500cpm/pmol, 원하는 농도)와 함께 배양하였다. 반응은 MgATP 혼합물 부가에 의해 개시되었다. 실온에서 40분간 배양한 후, 5μL의 3% 인산 용액의 부가에 의해 반응을 중지시켰다. 10μL의 반응물을 P30 필터매트 상에 스포팅하고 또 75 mM 인산에 의해 5분간 3회 세척하고 또 건조 및 섬광 계측하기 전에 메탄올로 1회 세척하였다.
Lyn 키나제
25μL의 최종 반응 부피에서, Lyn(인간)(5-10mU)을 50mM 트리스 pH 7.5, O.lmM EGTA, O.lmM Na3V04, 0.1% β-머캅토에탄올, O.lmg/ml 폴리(Glu, tyr) 4:1, lOmM Mg(OAc)2 및d [γ-33P-ATP] [비활성 약 500cpm/pmol, 원하는 농도)와 함께 배양하였다. 반응은 MgATP 혼합물 부가에 의해 개시되었다. 40분간 배양한 후, 5 μL의 3% 인산 용액의 부가에 의해 반응을 중지시켰다. 10μL의 반응물을 P30 필터매트 상에 스포팅하고 또 75 mM 인산에 의해 5분간 3회 세척하고 또 건조 및 섬광 계측하기 전에 메탄올로 1회 세척하였다.
% 억제 데이터 분석
각 키나제 에세이에서, % 대조 값은 상기 키나제에 대한 평균 최소(0%) 및 최대 (100%) 대조군(대조군당 n=4)을 기본으로 한 각 시험 화합물 원료 포인트에 대해 산출하였다(샘플 - 평균 최소/평균 최대 x 100%). % 억제는 이들 값으로부터 산출하였다( 100 - 대조군의 평균 %).
표 4
Figure 112013074293463-pct00043
표 5
Figure 112013074293463-pct00044
표 6
Figure 112013074293463-pct00045
본 출원에서 인용된 모든 문헌 및 특허 출원은 참조에 의해 각 개별 문헌 또는 특허 출원이 특별히 개별적으로 나타낸 것처럼 동일 정도로 본 명세서에 참고로 포함된다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염:
    Figure 112018027569079-pct00049
    (I)
    식 중에서,
    고리 P는 퀴놀리닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피라지닐, 이미다조피리다지닐, 이미다조피리디닐, 피라지닐, 퀸아졸리닐, 피라졸로피리미디닐, 피리도피라지닐 또는 피라졸릴이고, 고리 Q는 페닐, 피리딘, 티오펜, 티아졸 및 피라졸로 구성된 군으로부터 선택되며; 경우에 따라 고리 P 및 고리 Q는 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R3에 의해 치환되며;
    R1은 수소이고, R2는 페닐, 피리딘, 티오펜 및 피라졸로 구성된 군으로부터 선택되며; 또 R2는 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R3에 의해 경우에 따라 치환됨;
    X는 C=0 및 C=S로 구성된 군으로부터 선택되며;
    Y는 C=0이고;
    R3은, P에 치환될 때, 할로겐, 메틸 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은, Q에 치환될 때, 할로겐, 메틸 및 메톡시로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R3은, R2에 치환될 때, 할로겐, C1-4알킬, 피라지닐, 트리플루오로메틸, 이미다졸메틸, -NO2, -N3, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고; 상술한 R3기 각각은 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, C1-4-할로알킬, -OH, -COOH, -CN, -N02, 할로, -NH2 및 -S02NH2로 구성된 군으로부터 선택된 단일 기에 의해 경우에 따라 치환될 수 있음.
  2. 제1항에 있어서, 고리 P가 퀴놀리닐, 벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라지닐, 퀸아졸리닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피리도[2,3-b]피라지닐, 또는 2H-피라졸릴인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X 및 Y 모두가 C=0인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X는 C=S이고 또 Y는 C=0인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 화학식(I)의 화합물:
    2,4,6-트리클로로-N'-[4-메틸-3-[2-(3-퀴놀릴)에티닐][벤조일]벤조히드라지드,
    N'-(2-(클로로-6-메틸벤조일)-4-메틸-3-[2-(3-퀴놀릴)에티닐]벤조히드라지드,
    N'-(2-(요오도-6-메틸벤조일)-4-메틸-3-[2-(3-퀴놀릴)에티닐]벤조히드라지드,
    N'-(2,6-디클로로벤조일)-4-메틸-3-[2-(3-퀴놀릴)에티닐]벤조히드라지드,
    N'-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-4-메틸-3-[2-3-퀴놀릴)에티닐]벤조히드라지드,
    2,4,6-트리클로로-N'-[3-[2-(2-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)에티닐]4-메틸벤조일]벤조히드라지드,
    N'-(2-클로로-6-메틸벤조일)-3-[2-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐]-4-메틸벤조히드라지드,
    N'-(2-클로로-6-메틸벤조일)-3-[2-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-에티닐]-4-메틸벤조히드라지드,
    N'-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-메틸-3-[2-(3-퀴놀릴)에티닐]벤조히드라지드,
    N'-(2,6-디클로로벤조일)-4-메틸-3-[(이미다조[1,2-b)피리다진-3-일)에티닐]벤조히드라지드,
    N'-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-메틸-3-[2-(6-플루오로-3-퀴놀릴)에티닐]벤조히드라지드,
    N'-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-4-메틸-3-[2-(3-퀴놀릴)에티닐]벤조히드라지드, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
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