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KR20160006231A - 아릴퀴나졸린 - Google Patents

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KR20160006231A
KR20160006231A KR1020157035134A KR20157035134A KR20160006231A KR 20160006231 A KR20160006231 A KR 20160006231A KR 1020157035134 A KR1020157035134 A KR 1020157035134A KR 20157035134 A KR20157035134 A KR 20157035134A KR 20160006231 A KR20160006231 A KR 20160006231A
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South Korea
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phenyl
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methanol
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KR1020157035134A
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English (en)
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KR102292811B1 (ko
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토마스 푸히쓰
울리히 엠데
한스-페터 부흐슈탈러
베르너 메데르스키
Original Assignee
메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 저해 및 암세포의 항암제 및/또는 전리방사선 조사에 대한 감작에 사용될 수 있는 식 (I) 의 신규한 화합물에 관한 것이다.

Description

아릴퀴나졸린 {ARYLQUINAZOLINES}
본 발명은 하기 식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
X 는 CH, CF, S 또는 N 이고,
Y 는 CH, S 또는 N 이고,
Z 는 C 또는 N 이고,
---- 는, Z = C 인 경우, 단일 결합과 함께 이중 결합을 형성하고, Z = N 인 경우 부재하고,
n 은 1 또는 2 이고, 이때,
n = 1 인 경우, X = S 이고,
n = 2 인 경우, 모든 X = CH 이거나, 피리미딘 고리에 연결된 X 는 CF 이고, 피리미딘 고리에 연결되지 않은 X 는 CH 이거나, 1 개의 X 는 CH 이고 다른 X 는 N 이고;
m 은 1 또는 2 이고, 이때,
m = 1 인 경우, Y = S 이고,
m = 2 인 경우, 모든 Y = CH 이거나, 1 개의 Y 는 CH 이고 다른 Y 는 N 이고;
R1, R2, R3, R4 는 서로 독립적으로, H, Hal, CN, OH, CONH2, CONH(LA) 또는 LA 이고;
R5 는 H, Hal, CN 또는 C≡CH 이고;
Cyc 는 서로 독립적으로, R6 에 의해 단일- 또는 이중치환되거나 비치환될 수 있는 페닐이고, 또는 Het1 이고;
Het1 은 서로 독립적으로, R6 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환되거나 비치환될 수 있거나, Het2 에 의해 단일 치환될 수 있는, 1-3 개의 N, O 및/또는 S 원자, 또는 1-4 개의 N 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭, 5-10-원 헤테로사이클이고,
R6 은 Hal, LA, 옥소, CN 또는 NH2 이고;
LA 는 포화 또는 부분 불포화될 수 있는 1-5 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬이고, 여기서 1-3 개의 H 원자는 Hal 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 개의 H 원자는 CN 또는 Het2 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 CH2 기는 O, NH, NH2, N(CH3) 또는 CO 에 의해 대체될 수 있고;
Het2 는 비치환되는 0, 1, 2 또는 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 3-5-원 지방족 호모- 또는 헤테로사이클이고;
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 임].
식 (I) 의 화합물은 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 저해 및 암세포의 항암제 및/또는 전리방사선 조사에 대한 감작에 이용될 수 있다. 본 발명은 또한 방사선요법 및/또는 항암제와 병용되는 암, 종양 또는 전이의 예방, 치료 또는 진행 제어에서의 식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 식 (IV) 및 (V) 의 화합물의 반응 및 식 (I) 의 화합물의 염기 또는 산의 이의 염으로의 임의 변환에 의한 식 (I) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
DNA-의존적 단백질 키나아제 (DNA-PK) 는 DNA 와의 연합에서 활성화되는 세린/트레오닌 단백질 키나아제이다. 생화학적 및 유전학적 데이터는 DNA-PK 가 (a) DNA-PKcs 로 지칭되는 촉매 서브유닛, 및 (b) 2 개의 조절 구성요소 (Ku70 및 Ku80) 로 이루어진다는 것을 보여준다. 기능적인 측면에서, DNA-PK 는 한편으로는 DNA 이중-나선 파손 (DSB) 의 보수에서 그리고 다른 한편으로는 체세포 또는 V(D)J 재조합에 있어서 중요한 구성요소이다. 추가로, DNA-PK 및 그의 구성성분은 염색질 구조의 조절 및 텔로머 유지를 포함하는, 추가적인 여러 생리학적 프로세스와 연계되어 있다 (Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Goytis-olo et al. (2001) Mol. Cell. Biol. 21: 3642; Williams et al. (2009) Cancer Res. 69: 2100).
DNA 형태의 인간 유전 물질은 끊임없이 본질적으로 산화적인 대사의 부산물로서 형성되는 반응성 산소 종들 (ROS) 에 의한 공격에 놓이게 된다. ROS 는 단일-가닥 파손의 형태인 DNA 손상을 초래할 수 있다. 이중-가닥 파손은, 그 이전에 단일 가닥 파손이 근접하여 일어났다면, 발생할 수 있다. 추가로, 단일- 및 이중-가닥 파손은, DNA 복제 포크 (replication fork) 가 손상된 염기 패턴을 만난 적이 있다면, 초래될 수 있다. 더욱이, 전리방사선 조사 (예를 들어, 감마 또는 입자 조사) 및 특정 항암 의약 (예를 들어, 블레오마이신) 과 같은 외인적인 영향은 DNA 이중-가닥 파손을 초래할 수 있다. DSB 는 추가로 모든 척추동물의 기능적인 면역계의 형성에 중요한 프로세스인 체세포 재조합의 중간체로서 나타날 수 있다. DNA 이중-가닥 파손이 보수되지 않거나 또는 올바르지 않게 보수된 경우, 돌연변이 및/또는 염색체 이상이 일어날 수 있는데, 이는 결과적으로 세포 사멸을 제공할 수 있다. DNA 이중-가닥 파손으로부터 온 심각한 위험에 대응하기 위해서, 진핵 세포는 그것을 보수할 여러 메커니즘을 개발해 냈다. 고등 진핵생물은 소위 비상동 말단 봉합 (non-homologous end-joining) 을 주로 이용하는데, 여기서 DNA-의존성 단백질 키나아제는 중요한 역할을 한다. 생화학적인 조사는 DNA-PK 가 DNA-DSB 의 발생에 의해 가장 유효하게 활성화된다는 것을 보인 바 있다. DNA-PK 구성성분이 돌연변이화되고, 비-기능성인 세포주는 조사-감작성인 것으로 드러났다 (Smith and Jackson, 1999).
C-말단 촉매 서브유닛 (DNA-PKcs) 에 있고, 약 500 아미노산 수에 달하는 그의 촉매 도메인으로 인해, DNA-PK 는 DNA-PK 가 지질 키나아제가 아닌 포스파티딜-이노시톨-3-키나아제-관련 키나아제 (PIKK) 의 패밀리에 속한다 (Hartley et al. (1995) Cell 82: 849; Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Lempiainen & Hala-zonetis (2009) EMBO J. 28: 3067).
문헌 [Izzard et al. (1999) Cancer Res. 59: 2581] 에서는, PI3 키나아제 저해제 LY294002 가 시험관내 실험에서 DNA-PK 의 기능을 억제하는 것으로 기재한다. IC50 값 (효소 활성의 50% 가 억제되는 농도) 은 상대적으로 유효하지 않은 1.25 μM (5.0 mM ATP) 이다. 저해제 LY294002 가 포유류 세포로 하여금 더욱 조사-감작성이 되도록 하여, 즉 전리방사선 조사의 세포독성이 증가되도록 하여 기본적으로 예를 들어 고형 암 종양의 조사 요법에서 사용됨에도 불구하고, 세포 측면에서는 LY294002 에 대해 전리방사선 조사에 대한 감작성에서 약한 증가만이 있었다는 점이 밝혀졌다 (Rosenzweig et al. (1999) Clin. Cancer Res. 3: 1149). KuDOS Pharmaceuticals Ltd. 에서는 후보물질 구조 LY294002 를 최적화하고, 다양한 DNA-PK 저해제를 제시했다. 디벤조티오페닐기의 도입은 IC50 값이 20.0 nM 인 ATP-경쟁 화합물인 저해제 NU-7441 을 유도했다 (Hardcastle et al. (2005) J. Med. Chem. 48: 7829). KU-0060648 은 DNA-PK 와 관련된 저해 특성을 수성 매질에서의 개선된 용해도 프로파일과 조합했으나, PI3K 이소엔자임 패밀리의 키나아제는 마찬가지로 KU-0060648 에 의해 강력하게 억제된다. 강력하고 선택적인 DNA-PK 저해제에 대한 오랜 기간 존재해 온 수요는 아직까지도 만족되지 않고 있다.
본 발명은 선행기술에서 나타난 단점을 극복하고, PIKK 패밀리의 관련 키나아제에 대해 선별적이고, 저분자 크기이며, 특히 부작용을 상당히 줄이는 동시에, 치료 효능을 개선하고자 하는 목적에서 방사- 및 화학감작제로서 암 치료요법에서의 유효한 적용을 가능하게 하는 DNA-PK 의 유효한 저해제를 개발하고자 하는 목적을 기반으로 한다.
본 발명의 목적은 독립항에 따라 달성된다. 종속항은 바람직한 구현예를 포함하고 있다. 본 발명에 따르면, 식 (I) 의 화합물이 제공된다:
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물이 세린/트레오닌 단백질 키나아제에 대한 저해 특성을 제공한다는 것을 발견하였다. 식 (I) 의 화합물은 DNA-PK 의 강력하고 선별적인 저해가 일어나도록 고안된다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 항암제의 항발암 작용에 관련된 완전히 새로운 가능성을 열었다. 식 (I) 의 화합물은 암의 치료에 있어서 DNA 이중 가닥 파단의 회복 (비-상동 말단-연결) 의 특이적인 저해를 통해 방사- 및 화학-감작제로서의 치료적 역할을 수행한다.
오늘날까지, WO 1992/07844 를 통해 2,4-디아미노퀴나졸린 유도체가 암 치료에서 화학요법제의 증강제임이 공지되어 있다. 상기 유도체는 그의 유출물 P 당단백질 펌프의 유전자 생성물이 세포내 활성-화합물 농도를 낮게 유지시켜 주는 mdr1 유전자의 과발현의 결과로서 종양 세포의 다중적인 내성을 제공한다. 물리화학적 또는 약학적 데이터가 전혀 개시되지 않았을 뿐 아니라, 시판 의약도 공지되어 있지 않다. DNA-PK 저해제로서 다른 퀴나졸린 유도체가 WO 2011/113512 에 개시되어 있다.
본 발명은 특이적 저해가 가능할 뿐 아니라, 특히 세포 검정의 경우 이를 발생시키는 DNA-PK 저해제의 새로운 세대를 제공한다. 추가적으로, 이들은 자주 관찰되는, 심장 이온 채널, 특히 Kv1.11 hERG 의 원치 않는 저해, 생명을 위협하는 부정맥을 초래할 수 있는 차단의 부재에 의해 또한 구별된다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 염은 결과적으로 가치있는 약리학적 특성을 가지며 동시에 용인성이 있다.
본 발명의 목적을 위해, 식 (I) 의 화합물은 이들이 또한 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 염의 용매화물, 화합물의 전구체, 호변이성질체 및 광학 활성 형태 (예를 들어, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 라세미체) 를 의미하도록 취해지는 방식으로 정의된다. 상기 화합물의 용매화물은 불활성 용매 분자의 화합물에 대한 부가물로서, 그들의 상호 인력으로 인해 형성되는 것을 의미하도록 취해진다. 용매화물은 예를 들어 모노- 또는 디-히드레이트 또는 알코올레이트이다. 약학적으로 이용가능한 유도체는 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 소위 상기 화합물의 전구체를 의미하도록 취해진다. 전구체는 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고-펩티드에 의해 개질된 식 (I) 의 화합물로서, 유기체에서 신속히 절단되어 본 발명에 따른 유효한 화합물을 제공하는 것을 의미하도록 취해진다. 이들은 또한 문헌 [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)] 에 기재된 바와 같이 본 발명에 따른 화합물의 생분해가능한 중합체 유도체를 포함한다. 생체내에서 생물활성제, 즉 식 (I) 의 화합물로 변환될 수 있는 임의의 화합물은 본 발명의 맥락에 있어서 전구체이다. 본 발명에 따른 화합물의 생체내 대사 결과물로 제공되는 임의의 생물학적 활성 화합물은 본 발명의 맥락에 있어서 대사산물이다. 식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 나타난다. 식 (I) 은 모든 그러한 형태를 포함한다.
본 발명은 또한 식 (I) 의 화합물의 혼합물, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 비율의, 예를 들어 2 가지 부분입체이성질체의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 본원에서는 입체이성질체 화합물의 혼합물이 특히 바람직하게 제시된다.
상기 및 하기에서, 라디칼 X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, LA, Cyc, Het1, Het2 및 Hal 뿐 아니라 m 및 n 은 달리 명백히 나타내지 않는 한, 식 (I) 에 대해 표시된 의미를 갖는다. 개별 라디칼이 화합물 또는 라디칼 내에서 수회 발생하는 경우, 라디칼은 달리 명백히 나타내지 않는 한, 서로 독립적으로 표시된 의미를 채택한다. 화합물의 정의를 위해 본원에 사용된 용어는 일반적으로 화합물, 특히 유기 화합물에 대한 IUPAC 위원회의 규칙을 기반으로 한다. 본 발명의 상기 언급된 화합물의 설명을 위한 용어는 상세한 설명 또는 특허청구범위에 달리 표시되지 않으면 언제나 하기 의미를 갖는다.
본 발명의 맥락에서 "LA" 는 비분지형 (선형) 또는 분지형이며 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 C 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다. LA 의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸이다. 그러나, 탄화수소 라디칼은 또한 1-3 개의 H 원자가 Hal 에 의해 대체되는 방식으로 치환될 수 있고/있거나, 1 개의 H 원자가 CN 또는 Het2 에 의해 대체될 수 있고/있거나, 1 또는 2 개의 CH2 기가 O, NH, N(CH3) 또는 CO 에 의해 대체될 수 있다. 이의 예는 메톡시, 메틸술파닐, 에톡시, 시아노메톡시, 2-프로피오니트릴옥시, 옥세탄-3-일옥시, N-메틸아미노카르보닐, 카르복사미도, 2-메톡시에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 또는 2-히드록시에톡시이다.
본 발명의 맥락에서 "Het1" 은 치환될 수 있는, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자 및 0, 1, 2 또는 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 지방족 또는 방향족 탄화수소 헤테로사이클을 나타낸다. 적합한 "Cyc" 의 예는 페닐, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이다.
본 발명의 맥락에서 "Het2" 는 0, 1, 2 또는 3 개의 N, O 또는 S 원자를 갖는 3-5-원 지방족 호모- 또는 헤테로사이클을 나타낸다. Het2 의 예는 옥세탄, 피롤리딘 또는 시클로프로필이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 하기 식 (Ia) 의 아릴퀴나졸린 유도체가 제공된다:
Figure pct00002
[식 중,
X,Y 는 서로 독립적으로 CH, S 또는 N 이고,
Z 는 C 또는 N 이고,
---- 는, Z = C 인 경우, 단일 결합과 함께 이중 결합을 형성하고, Z = N 인 경우 부재하고,
n 은 1 또는 2 이고, 이때,
n = 1 인 경우, X = S 이고,
n = 2 인 경우, 모든 X = CH 이거나, 피리미딘 고리에 연결된 X 는 CH 이고, 피리미딘 고리에 연결되지 않은 X 는 N 이고;
m 은 1 또는 2 이고, 이때,
m = 1 인 경우, Y = S 이고,
m = 2 인 경우, 모든 Y = CH 이거나, 1 개의 Y 가 CH 이고 다른 Y 가 N 이고;
R1, R2, R3, R4 는 서로 독립적으로 H, Hal, CN, OH, CONH2 또는 LA 이고;
R5 는 H, Hal, CN 또는 C≡CH 이고;
Cyc 는 서로 독립적으로, R6 에 의해 단일- 또는 이중치환되거나 비치환될 수 있는 페닐이고, 또는 Het1 이고;
Het1 은 서로 독립적으로, R6 에 의해 단일- 또는 이중치환되거나 비치환될 수 있는, 1-3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭, 5-10-원 헤테로사이클이고;
R6 은 Hal, LA, 옥소, CN, NH2 또는 Het2 이고;
LA 는 포화 또는 부분 불포화될 수 있는, 1-5 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬이고, 여기서 1-3 개의 H 원자는 Hal 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 개의 H 원자는 CN 또는 Het2 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 CH2 기는 O, NH, NH2, N(CH3) 또는 CO 에 의해 대체될 수 있고;
Het2 는 비치환되는, 0, 1, 2 또는 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 3-5-원 지방족 호모- 또는 헤테로사이클이고;
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 임].
또한, 바람직한 아릴퀴나졸린 유도체는 하기 식 (Ib) 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물에 따른 것이다:
Figure pct00003
[식 중,
모든 치환기는 식 (I) 또는 (Ia) 에 대해 나타낸 의미를 가짐].
본 발명의 추가 바람직한 구현예에서, 하기 식 (II) 의 아릴퀴나졸린 유도체 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물이 제공된다:
Figure pct00004
[식 중,
R3 은 Hal, CN, OH, CONH2, CONH(LA) 또는 LA 이고;
R6', R6" 는 서로 독립적으로 H, Hal, LA, 옥소, CN, NH2 또는 Het2 이고;
Q1,Q2 는 서로 독립적으로 CH, N 또는 NH 이며 각각의 경우 비치환되고;
---- 는 Cyc 에서의 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
다른 치환기는 식 (I) 에 대해 나타낸 의미를 가짐].
즉, R3 이 식 (II) 에서 묘사한 구성을 가지며 Q 가 치환기를 갖지 않는 경우, 본 발명에 따른 화합물의 활성이 특히 높다는 것이 발견되었다.
본 발명의 추가 바람직한 구현예에서, 하기 식 (III) 의 아릴퀴나졸린 유도체 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물이 제공된다:
Figure pct00005
[식 중,
R3 은 Hal, CN, OH, CONH2, CONH(LA) 또는 LA 이고;
R6 은 Hal, LA, 옥소, CN, NH2 또는 Het2 이고;
R6" 는 H, Hal, LA, 옥소, CN, NH2 또는 Het2 이고;
---- 는 Cyc 에서의 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
다른 치환기는 식 (I) 에 나타낸 의미를 가짐].
즉, R3 이 식 (III) 에서 묘사한 구성을 가지며 Cyc 가 R6 에 의해 오르토-위치에서 치환되는 경우, 본 발명의 화합물의 활성이 특히 높다는 것이 발견되었다.
식 (II) 및 (III) 의 하기 하위식 (IIa), (IIb), (IIIa) 및 (IIIb) 의 화합물:
Figure pct00006
[식 중,
R2, R3 은 서로 독립적으로 Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) 또는 LA 이고;
R6', R6" 는 서로 독립적으로 H, Hal, LA, 옥소, CN, NH2 또는 Het2 이고;
Q1,Q2 는 서로 독립적으로 CH, N 또는 NH 이며 각각의 경우 비치환되고;
X1 는 CH, CF 또는 N 이고;
X2 는 CH 또는 N 이고,
이때 X1, X2 는 동시에 N 이 아니고;
Y 는 CH 또는 N 이고;
---- 는 Cyc 에서의 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
다른 치환기는 식 (I) 에 대해 나타낸 의미를 가짐],
및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물;
Figure pct00007
[식 중,
R2, R3 은 서로 독립적으로 Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) 또는 LA 이고;
R6', R6" 는 서로 독립적으로 H, Hal, LA, 옥소, CN, NH2 또는 Het2 이고;
Q1, Q2 는 서로 독립적으로 CH, N 또는 NH 이며 각각의 경우 비치환되고;
Y 는 CH 또는 N 이고,
---- 는 Cyc 에서의 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
모든 다른 치환기는 식 (I) 에 대해 나타낸 의미를 가짐],
및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물;
Figure pct00008
[식 중,
R3 은 Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) 또는 LA 이고;
R6 은 Hal, LA, 옥소, CN, NH2 또는 Het2 이고;
R6" 는 H, Hal, LA, 옥소, CN, NH2 또는 Het2 이고;
X1 은 CH, CF 또는 N 이고;
X2 는 CH 또는 N 이고,
이때 X1, X2 는 동시에 N 이 아니고;
Y 는 CH 또는 N 이고;
---- 는 Cyc 에서의 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
다른 치환기는 식 (I) 에 대해 나타낸 의미를 가짐],
및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물;
Figure pct00009
[식 중,
R3 은 Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) 또는 LA 이고;
R6 은 Hal, LA, 옥소, CN, NH2 또는 Het2 이고;
R6" 는 H, Hal, LA, 옥소, CN, NH2 또는 Het2 이고;
Y 는 CH 또는 N 이고,
---- 는 Cyc 에서의 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
모든 다른 치환기는 식 (I) 에 대해 나타낸 의미를 가짐],
및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물
이 매우 특히 바람직하다.
또한, 바람직한 식 (IIa) 의 화합물의 하위군은 식 (IIa) 에 따른 것이지만 하기와 같은 하위식 (IIa-A) ~ (IIa-O) 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물에 의해 표시될 수 있다:
하위식 (IIa-A) 의 경우,
X1 은 CH 이고,
R1 은 F 또는 Cl 이고,
R2 는 F 또는 Cl 이고,
하위식 (IIa-B) 의 경우,
R1 은 F 이고,
R2 는 F 또는 Cl 이고,
하위식 (IIa-C) 의 경우,
X1, X2 는 CH 이고,
하위식 (IIa-D) 의 경우,
X1 은 CH 이고,
R5 는 H 이고,
하위식 (IIa-E) 의 경우,
R3 은 H, OH 이고,
하위식 (IIa-F) 의 경우,
X1 은 CH 이고,
R3 은 OH 이고,
하위식 (IIa-G) 의 경우,
X1 은 CH 이고,
Y 는 CH 이고,
하위식 (IIa-H) 의 경우,
X1 은 CH 이고,
Cyc 는 피리딘, 피라진 또는 피리다진, 또는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고,
하위식 (IIa-J) 의 경우,
Cyc 는 피리딘, 피라진, 피리다진, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[2,3-d]피리다지닐, 티에노[2,3-d]피리다지닐, 티에노-[2,3-d]피리미디닐 또는 이미다조[4,5-c]피리디닐이고, 이들 각각은 비치환될 수 있거나, 메톡시, 메틸, 옥소, Cl 또는 CHF2O 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있고,
하위식 (IIa-K) 의 경우,
R1 은 F 또는 Cl 이고,
R2 는 F 또는 Cl 이고,
R3 은 OH 이고,
R5 는 H 이고,
X1, X2 는 CH 이고,
하위식 (IIa-L) 의 경우,
R1 은 F 이고,
R2 는 F 또는 Cl 이고,
R3 은 H 또는 OH 이고,
R5 는 H 이고,
하위식 (IIa-M) 의 경우,
R1 은 F 또는 Cl 이고,
R2 는 F 또는 Cl 이고,
R3 은 OH 이고,
R5 는 H 이고,
X1, X2 는 CH 이고,
Cyc 는 피리딘, 피라진 또는 피리다진, 또는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고,
하위식 (IIa-N) 의 경우,
R1 은 F 이고,
R2 는 F 또는 Cl 이고,
R3 은 H 또는 OH 이고,
R5 는 H 이고,
Cyc 는 피리딘, 피라진, 피리다진, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[2,3-d]피리다지닐, 티에노[2,3-d]피리다지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐 또는 이미다조[4,5-c]피리디닐이고, 이들 각각은 비치환될 수 있거나, 메톡시, 메틸, 옥소, Cl 또는 CHF2O 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있고,
하위식 (IIa-O) 의 경우,
R1 은 F 이고,
R2 는 F 또는 Cl 이고,
R3 은 H 또는 OH 이고,
R5 는 H 이고,
Cyc 는 5-메톡시피리다진-3-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일, 3-클로로-6-메톡시피라진-2-일, 3-클로로피라진-2-일, 피리다진-4-일, 3-메톡시피라진-2-일, 6-메톡시피리다진-3-일, 3-디플루오로메톡시피리딘-2-일, 3-메틸피라진-2-일, 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 1-메틸-1H-피리딘-2-온-6-일, 1H-피리다진-6-온-3-일, 푸로[2,3-d]피리다진-7-일, 티에노[2,3-d]피리다진-7-일, 3,5-디메틸피라진-2-일, 푸로[2,3-d]피리미딘-4-일, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일임.
또한, 바람직한 식 (IIIa) 의 화합물의 하위군은 식 (IIIa) 에 따른 것이지만 하기와 같은 하위식 (IIIa-B) ~ (IIIa-O) 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물에 의해 표시된다:
하위식 (IIIa-B) 의 경우,
R1 은 F 이고,
하위식 (IIIa-C) 의 경우,
X1, X2 는 CH 이고,
하위식 (IIIa-D) 의 경우,
X1 은 CH 이고,
R5 는 H 이고,
하위식 (IIIa-E) 의 경우,
R3 은 H, OH 이고,
하위식 (IIIa-F) 의 경우,
X1 은 CH 이고,
R3 은 OH 이고,
하위식 (IIIa-G) 의 경우,
X1 은 CH 이고,
Y 는 CH 이고,
하위식 (IIIa-H) 의 경우,
X1 은 CH 이고,
Cyc 는 피리딘, 피라진 또는 피리다진, 또는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 또는 이미다조[1,2-b]-피리다지닐이고,
하위식 (IIIa-J) 의 경우,
Cyc 는 피리딘, 피라진, 피리다진, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[2,3-d]피리다지닐, 티에노[2,3-d]피리다지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐 또는 이미다조[4,5-c]피리디닐이고, 이들 각각은 비치환될 수 있거나, 메톡시, 메틸, 옥소, Cl 또는 CHF2O 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있고,
하위식 (IIIa-K) 의 경우,
R1 은 F 또는 Cl 이고,
R3 은 OH 이고,
R5 는 H 이고,
X1, X2 는 CH 이고,
하위식 (IIIa-L) 의 경우,
R1 은 F 이고,
R3 은 H 또는 OH 이고,
R5 는 H 이고,
하위식 (IIIa-M) 의 경우,
R1 은 F 또는 Cl 이고,
R3 은 OH 이고,
R5 는 H 이고,
X1, X2 는 CH 이고,
Cyc 는 피리딘, 피라진 또는 피리다진, 또는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 또는 이미다조[1,2-b]-피리다지닐이고,
하위식 (IIIa-N) 의 경우,
R1 은 F 이고,
R3 은 H 또는 OH 이고,
R5 는 H 이고,
Cyc 는 피리딘, 피라진, 피리다진, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[2,3-d]피리다지닐, 티에노[2,3-d]피리다지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐 또는 이미다조[4,5-c]피리디닐이고, 이들 각각은 비치환될 수 있거나, 메톡시, 메틸, 옥소, Cl 또는 CHF2O 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있고,
하위식 (IIIa-O) 의 경우,
R1 은 F 이고,
R3 은 H 또는 OH 이고,
R5 는 H 이고,
Cyc 는 5-메톡시피리다진-3-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일, 3-클로로-6-메톡시피라진-2-일, 3-클로로피라진-2-일, 피리다진-4-일, 3-메톡시피라진-2-일, 6-메톡시피리다진-3-일, 3-디플루오로메톡시피리딘-2-일, 3-메틸피라진-2-일, 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 1-메틸-1H-피리딘-2-온-6-일, 1H-피리다진-6-온-3-일, 푸로[2,3-d]피리다진-7-일, 티에노[2,3-d]피리다진-7-일, 3,5-디메틸피라진-2-일, 푸로[2,3-d]피리미딘-4-일, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일임.
또한, 바람직한 식 (IIb) 의 화합물의 하위군은 식 (IIb) 에 따른 것이지만 하기와 같은 하위식 (IIb-Q) ~ (IIb-U) 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물에 의해 표시된다:
하위식 (IIb-Q) 의 경우,
R1 은 F 또는 Cl 이고,
R2 는 F 또는 Cl 이고,
R3 은 OH 이고,
R5 는 H 이고,
Y 는 CH 이고,
하위식 (IIb-R) 의 경우,
R1 은 F 이고,
R2 는 F 또는 Cl 이고,
R3 은 OH 이고,
R5 는 H 이고,
Y 는 CH 이고,
하위식 (IIb-S) 의 경우,
Cyc 는 피리딘, 피라진 또는 피리다진이고,
하위식 (IIb-T) 의 경우,
R1 은 F 또는 Cl 이고,
R2 는 F 또는 Cl 이고,
R3 은 OH 이고,
R5 는 H 이고,
Cyc 는 피리딘, 피라진 또는 피리다진이고,
하위식 (IIb-U) 의 경우,
R1 은 F 이고,
R2 는 F 또는 Cl 이고,
R3 은 OH 이고,
R5 는 H 이고,
Cyc 는 피리딘, 피라진, 피리다진 또는 3-메틸피라진-2-일임.
또한, 바람직한 식 (IIIb) 의 화합물의 하위군은 식 (IIIb) 에 따른 것이지만 하기와 같은 하위식 (IIIb-Q) ~ (IIIb-U) 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물에 의해 표시될 수 있다:
하위식 (IIIb-Q) 의 경우,
R1 은 F 또는 Cl 이고,
R3 은 OH 이고,
R5 는 H 이고,
Y 는 CH 이고,
하위식 (IIIb-R) 의 경우,
R1 은 F 이고,
R3 은 OH 이고,
R5 는 H 이고,
Y 는 CH 이고,
하위식 (IIIb-S) 의 경우,
Cyc 는 피리딘, 피라진 또는 피리다진이고,
하위식 (IIIb-T) 의 경우,
R1 은 F 또는 Cl 이고,
R3 은 OH 이고,
R5 는 H 이고,
Cyc 는 피리딘, 피라진 또는 피리다진이고,
하위식 (IIIb-U) 의 경우,
R1 은 F 이고,
R3 은 OH 이고,
R5 는 H 이고,
Cyc 는 피리딘, 피라진, 피리다진 또는 3-메틸피라진-2-일임.
하기 표 1-8 에 작성된 식 (I) 및 이의 하위식의 화합물, 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물이 매우 특히 바람직하다.
식 (I) 의 화합물 및 또한 그의 제조를 위한 출발 물질은 문헌에 기재된 바와 같이 자체 공지된 방법 (예를 들어, 표준 작업, 예컨대 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) 및/또는 당업자에게 공지된 방법으로 상기 반응에 적합하고 공지되어 있는 반응 조건 하에 제조된다. 본원에서 상세하게 언급하지 않은 자체 공지된 변형예들도 또한 이용될 수 있다.
사용한 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14 일이고, 반응 온도는 -70℃ 내지 150℃, 보통 -50℃ 내지 100℃, 특히 바람직하게는 -10℃ 내지 70℃ 이다.
반응은 불활성 용매 및 일반적으로 산-결합제, 바람직하게는 유기 염기, 예컨대 DIPEA, 트리에틸아민, 디메틸-아닐린, 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘 또는 디에탄올아민의 존재 하에 실행된다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 또다른 염이 선호될 수 있다. 적합한 염기는 금속 옥시드, 예컨대 알루미늄 옥시드, 알칼리 금속 히드록시드 (칼륨 히드록시드, 나트륨 히드록시드 및 리튬 히드록시드 포함), 알칼리 토금속 히드록시드 (예를 들어, 바륨 히드록시드 및 칼슘 히드록시드) 및 알칼리 금속 알콕시드 (예를 들어, 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드) 이다.
적합한 불활성 용매는 그 중에서도, 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글라임); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 카본 디술피드; 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 상기 용매들의 혼합물이다. 특히 바람직한 것은 DMF, 메탄올, 디클로로메탄, THF, 아세트산 및 아세토니트릴이다.
상기 방법 및 반응 혼합물의 후속 워크업 (work-up) 은 기본적으로 회분식 반응으로서 또는 연속 반응 절차로 실행될 수 있다. 연속 반응 절차는 예를 들어 연속 교반-케틀 반응기, 교반-케틀 캐스케이드, 루프 또는 횡단류 반응기, 유동관 또는 미세반응기에서의 반응을 포함한다. 반응 혼합물은 필요시, 임의로는 고체상을 통한 여과, 크로마토그래피, 비혼화상 사이의 분리 (예를 들어 추출), 고체 지지체로의 흡착, 증류에 의한 용매 및/또는 공비 혼합물의 제거, 선택적 증류, 승화, 공결정화 또는 멤브레인 상의 나노여과에 의해 워크업된다.
식 (I) 의 화합물은 바람직하게는 화학식 (V) 및 (VI) 의 화합물을 반응시켜 수득될 수 있다. 따라서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 식 (I), 이의 하위식의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 식 (V) 의 화합물과:
Figure pct00010
[식 중,
LG 는 종래의 이탈기, 예컨대 Hal 임],
식 (IV) 의 화합물을 반응시켜:
Figure pct00011
[식 중,
A 는 보론산 또는 보론산 에스테르임],
식 (I) 의 화합물을 수득하는 단계, 및 임의로는
(b) 식 (I) 의 화합물의 염기 또는 산을 그의 염 중 하나로 변환시키는 단계.
출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 이들이 신규한 경우, 이들은 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 식 (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV) 및 (V) 의 화합물은 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 원하는 경우, 출발 화합물은 제자리에서 형성될 수 있어, 그들이 반응 혼합물로부터 분리되지 않으나, 그 대신 즉시 추가로 본 발명에 따른 화합물로 변환된다. 마찬가지로, 반응을 단계별로 실행하는 것도 가능하다.
본 발명에 따른 상기 화합물은 그의 최종적인 비-염 형태로 사용될 수 있다. 한편, 본 발명은 또한 당업계에 공지된 절차에 의해 다양한 유기 및 무기산 및 염기로부터 유도될 수 있는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 형태인 화합물의 용도를 포함한다. 식 (I) 및 이의 하위식의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분에 있어서 통상적인 방법으로 제조된다. 화합물이 카르복실기를 포함하는 경우, 그의 적합한 염 중 하나는 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 형성되어 상응하는 염기-부가염을 수득할 수 있다. 그러한 염기는 예를 들어 알칼리-금속 히드록시드 (예를 들어, 칼륨 히드록시드, 나트륨 히드록시드 및 리튬 히드록시드), 알칼리 토금속 히드록시드 (예를 들어, 바륨 히드록시드 및 칼슘 히드록시드), 알칼리-금속 알콕시드 (예를 들어, 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드) 및 다양한 유기 염기, 예컨대 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸-글루타민이다. 식 (I) 및 이의 하위식의 염기는 예를 들어 동량의 염기 및 산의, 예를 들어 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서의 반응에 이은 후속적인 증발에 의해 산을 이용해 회합된 산 부가염으로 변환될 수 있다. 상기 반응에 적합한 산은 특히, 예를 들어 할로겐화수소 (예를 들어, 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소), 기타 무기산 및 상응하는 그의 염 (예를 들어, 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등), 알킬- 및 모노아릴-술포네이트 (예를 들어, 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트) 및 기타 유기산 및 상응하는 이의 염 (예를 들어, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등) 과 같은 생리학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것들이다. 생리학적으로 허용가능한 산과의 염, 예를 들어 피크레이트가 식 (I) 의 화합물의 단리 및/또는 정제에 사용될 수 있다.
상기 언급된 것과 관련하여, 본 발명의 맥락에서의 표현 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 특히 상기 염 형태가 활성 화합물의 유리된 형태에 비해 활성 화합물 상에서 개선된 약동학적 특성을 발휘한다면, 그의 염들 중 하나의 형태인 식 (I) 의 화합물을 포함하는 활성 화합물을 의미하는 것으로 취해진다. 활성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 원하는 약동학적 특성을 갖고 최초에 상기 활성 화합물을 제공할 수 있고, 심지어는 신체에서의 그의 치료 효능과 관련하여 상기 활성 화합물의 약력학에 긍정적인 영향을 줄 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 분자 구조로 인해 키랄일 수 있고, 따라서 다양한 거울상이성질체 형태로 나타날 수 있다. 따라서, 이들은 라세미 또는 광학 활성 형태일 수 있다. 식 (I) 의 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약학적 효능이 상이할 수 있기 때문에, 거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우, 최종 생성물 또는 심지어 중간체가 당업자에게 공지되어 있거나 또는 이미 해당 합성에서 이용되는 화학적 또는 물리적 수단에 의해 거울상이성질체 화합물로 분리될 수 있다.
일반적으로, 원자가 통상 자연적으로 발생하는 원자 질량 또는 질량수와 상이할 수 있는 원자 질량 또는 질량수를 가질 수 있다는 것이 공지되어 있다. 시판되며 공지된 방법에 의해 본 발명에 따른 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl 이다. 중동위원소, 특히 중수소 (2H) 의 본 발명에 따른 화합물에의 혼입은 상기 동위원소-표지된 화합물의 높은 대사 안정성으로 인해 치료적 이점을 갖는다. 높은 대사 안정성은 생체내 반감기를 직접적으로 증가시켜, 낮은 투약량을 사용할 수 있게 한다.
본 발명에 따른 화합물에서 사용하는 바와 같은 원자 H, C, N 등의 정의는 일반적으로 또한 이들 원자의 중동위원소에 관련된 것이다.
본 발명에 따라, 수소 (1H) 대신 D (중수소, 2H) 의 사용이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물이 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 특이적인 저해를 유발하는 것으로 발견되었다. 따라서, 본 발명은 세린/트레오닌 단백질 키나아제, 바람직하게는 PIKK, 특히 바람직하게는 DNA-PK 의 저해를 위한 식 (I) 또는 이의 하위식의 화합물, 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체 및 모든 비율의 그의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 상기 언급한 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 생체외 또는 시험관내 저해가 바람직하다. 용어 "저해" 는 인식, 결합 및 차단이 가능하도록 표적 화합물과 상호작용가능하도록 하는 본 발명의 특정 화합물의 작용을 기반으로 하는 활성에서의 임의의 경감에 관한 것이다. 화합물은 키나아제 활성의 신뢰할만한 결합 및 바람직하게는 완전한 차단을 보장하는 하나 이상의 세린/트레오닌 단백질 키나아제에 대한 높은 친화성에 의해 구분된다. 화합물들은 특히 바람직하게는 단일특이적이어서 선택된 키나아제의 독보적이고 직접적인 인식을 보장한다. 용어 "인식" 은 본원에서 예를 들어 공유 결합, 소수성/친수성 상호작용, 반 데르 발스 힘, 이온 끌림, 수소 결합, 리간드/수용체 상호작용, 뉴클레오티드들의 염기쌍 또는 에피토프와 항체 결합 부위 사이의 상호작용과 같은 화합물 및 상기 표적 분자 사이의 임의의 유형의 상호작용, 특히 공유 또는 비공유 결합에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 효소-기반 검정과 같은 본원에 기재된 시험에서 증명될 수 있는 유리한 생물학적 활성을 나타낸다. 키나아제 활성의 측정은 당업자에게 널리 공지된 기법이다. 기질, 예를 들어 히스톤 (Alessi et al. (1996) FEBS Lett. 399(3): 333) 또는 염기성 미엘린 단백질을 이용한 키나아제 활성 결정용 제네릭 시험 시스템이 문헌에 기재되어 있다 (Campos-Gonzalez & Glenney (1992) JBC 267: 14535). 다양한 검정 시스템이 키나아제 저해제의 식별에 이용가능하다. 섬광 근접 검정 (Sorg et al. (2002) J Biomolecular Screening 7: 11) 및 플래쉬플레이트 검정에서, 기질로서의 단백질 또는 펩티드의 방사활성 인산화는 ATP 를 이용해 측정되었다. 저해 화합물의 존재 하에, 감소되거나 또는 전무하게 되는 방사활성 신호가 검출가능하다. 더욱이, 균질한 시간-분해 형광 공명 에너지 전이 (HTR-FRET) 및 형광 쌍극화 (FP) 기법이 검정 방법으로 유용하다 (Sills et al. (2002) J Biomolecular Screening 191). 여타 비-방사활성 ELISA 방법은 특이적 포스포-항체 (phospho-ABs) 를 이용한다. 포스포-AB 는 포스포릴화된 기질에만 결합한다. 상기 결합은 2 차 퍼옥시다아제-컨쥬게이션된 항-양 항체를 이용한 화학발광으로 검출될 수 있다.
화합물의 상기 언급된 사용은 시험관내 또는 생체내 모델에서 일어날 수 있다. 본 발명에 따른 화합물을 이용한 치료에 대한 특별한 세포의 감수성은 시험관내에서의 시험에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로는, 세포 사멸을 유도할 수 있거나 또는 세포 증식, 세포 생존 또는 이동을 억제하기에 충분한 시간, 일반적으로 약 1 시간 내지 9 일 이하 동안 다양한 농도의 본 발명에 따른 화합물과 함께 세포 배양을 인큐베이션한다. 시험관내 시험을 위해, 생검으로부터의 배양된 세포가 사용될 수 있다. 후속하여, 처리 후 남은 세포의 양이 결정된다. 시험관내에서의 사용은 특히 암, 종양 또는 전이를 겪고 있는 포유류 종들의 샘플 상에서 일어난다. 숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간일 수 있지만, 또한 설치류 (마우스, 랫트 및 햄스터 포함), 토끼, 말, 소, 개, 고양이 등일 수 있다. 동물 모델은 인간 질환 치료를 위한 모델인 한, 실험 조사를 위한 관심대상의 것이다.
여러 구체적 화합물의 시험은 환자 치료를 위해 가장 적합한 것으로 나타나는 활성 화합물의 선별을 가능케 한다. 선별된 화합물의 생체내 투여량은 유리하게는 그 결과로서 치료 효능이 눈에 띄게 증가된 시험관내 데이터를 고려해 키나아제의 순응도 및/또는 환자의 질환 중증도에 맞춰진다. 투여량은 사용되는 특정 화합물, 특정 질환, 환자 상태 등에 따라 가변적이다. 치료 투여량은 전형적으로는, 환자의 생존은 유지되면서도 표적 조직 내 원치 않는 세포 집단을 상당히 감소시키기에 충분하다. 예방, 치료 및/또는 진행 제어를 위한 의약 제조를 위한 식 (I) 의 화합물의 용도와 관련된 본 발명의 하기 교시 및 그의 구현예들은 유효하고, 적당한 것으로 나타난다면 키나아제 활성의 저해를 위한 화합물의 사용에 대한 제한없이 적용가능할 수 있다.
치료는 예를 들어 약 50% 이상의 상당한 세포 부담 경감이 일어날 때까지는 일반적으로 지속되고, 신체에서 실질적으로 더이상 바람직하지 않은 세포가 나타나지 않을 때까지 지속될 수 있다. 그러한 유형의 시험에서, 본 발명에 따른 화합물은 저해 유효성을 나타내고 유발하는데, 이는 일반적으로 적합한 범위, 바람직하게는 마이크로몰 범위, 보다 바람직하게는 나노몰 범위 내지 피코몰 범위의 IC50 값으로 기록된다. 키나아제는 화합물의 농도가 1 μM 미만, 바람직하게는 0.5 μM 이하, 특히 바람직하게는 0.1 μM 미만인 경우 50% 의 정도까지 저해된다. 상기 농도는 IC50 값으로 지칭한다.
본 발명은 또한 식 (I) 또는 이의 하위식의 하나 이상의 화합물, 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체 및 그의 모든 비율의 이의 혼합물을 함유하는 약제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 활성 화합물로서 유효량의 식 (I) 또는 이의 하위식의 화합물, 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물을 약학적으로 용인되는 아쥬반트와 함께 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본원에서 "약제", "약물" 및 "약학적 조성물" 또는 "약학적 제형물" 은 적어도 일시적으로, 바람직하게는 암, 종양 또는 전이의 결과로서 환자 유기체의 전반적인 상태 또는 개별 부분의 상태의 병리적 변화를 나타내는 환자의 예방, 치료, 진행 제어 또는 치료 후 처치에 이용될 수 있는 임의의 조성물이다.
본 발명에 따른 화합물의 보호 또는 치료 작용을 증가시키기 위해, 약학적으로 용인되는 아쥬반트가 첨가될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 본 발명에 따른 화합물을 촉진, 강화 또는 개질하는 임의의 물질이 "아쥬반트" 이다. 공지된 아쥬반트는 예를 들어 알루미늄 화합물, 예컨대 알루미늄 히드록시드 또는 알루미늄 포스페이트, 사포닌, 예컨대 QS 21, 무라밀 디펩티드 또는 무라밀 트리펩티드, 단백질, 예컨대 감마-인터페론 또는 TNF, MF 59, 포스파티딜-콜린, 스쿠알렌 또는 폴리올이다. 완전 Freund's 아쥬반트에서의 달걀 알부민의 공동적용은 마찬가지로 세포-매개성 면역성 증가를 유발하며, 따라서 형성된 항체의 중화 작용을 뒷받침한다. 더욱이, 면역자극 특성을 갖거나 또는 예를 들어 사이토카인과 같이 아쥬반트 유효성을 가진 단백질을 인코딩하는 DNA 가 함께 또는 구축물 내에서 적용될 수 있다.
약학적 조성물의 세포 또는 유기체로의 도입은 응답성이 유도되는 결과로서, 키나아제가 조성물 내에 존재하는 화합물과 접촉될 수 있게 하는 임의의 방식으로 본 발명에 따라 실행될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 경구로, 경피로, 점막을 통해, 요로로, 질내로, 직장내로, 폐내로, 장내로 및/또는 비경구로 투여될 수 있다. 선택된 투여 유형은 적응, 투여되는 투여량, 개인-특이적 파라미터 등에 좌우된다. 특히, 다양한 유형의 투여가 부위-특이적 요법을 촉진하는데, 이는 부작용을 최소화하고 활성 화합물 투여량을 감소시킨다. 매우 특별히 바람직한 주사는 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 주사이다. 투여는 예를 들어 소위 백신 건의 보조로 또는 주사기를 수단으로 실행될 수 있다. 유기체, 바람직하게는 인간 환자에 의해 흡입되는 에어로졸로 물질을 제조하는 것도 가능하다.
약학적 조성물의 투여 형태는 통상적인 고체 또는 액체 비히클 및/또는 일반적으로 이용되는 희석제 및 보조물을 이용해 적합한 투여량으로 자체로 공지된 방식으로 원하는 투여 형태에 해당하도록 제조된다. 따라서, 당업자에게 공지된 약학적으로 허용가능한 부형제는 기본적으로 본 발명에 따른 약학적 조성물의 일부분을 구성할 수 있는데, 여기서 단일 투여량 제조를 위해 활성 화합물과 조합되는 부형제의 양은 치료할 개체 및 투여 형태에 따라 가변적이다. 그러한 약학적으로 용인되는 첨가제는 염, 완충제, 필러, 안정화제, 착제, 산화방지제, 용매, 결합제, 윤활제, 정제 코팅, 풍미제, 염료, 보존제, 조정제 등을 포함한다. 그러한 유형의 부형제의 예시는 물, 식물성 오일, 벤질 알코올, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, Kolliphor, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 예를 들어 락토오스 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 바셀린이다.
약학적 제형물은 정제, 필름 정제, 당의정, 마름모정, 캡슐, 필, 산제, 과립, 시럽, 쥬스, 점적제, 용액, 분산액, 현탁액, 좌제, 에멀전, 압출물, 이식물, 크림, 겔, 연고, 페이스트, 로션, 세럼, 오일, 스프레이, 에어로졸, 점착제, 플래스터 또는 밴드의 형태일 수 있다. 제조되는 경구 투여 형태는 바람직하게는 정제, 필름 정제, 당의정, 마름모정, 캡슐, 필, 산제, 과립, 시럽, 쥬스, 점적제, 용액, 분산액 또는 현탁액 - 약물저장 형태 (depot form) 포함 - 이다. 더욱이, 예를 들어 좌제, 현탁액, 에멀전, 이시물 또는 용액과 같은 비경구 의약은 바람직하게는 오일 또는 수성 용액으로 간주된다. 국소 적용을 위해서는, 의약 활성 화합물은 예를 들어 미세결정성 셀룰로오스와 같은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비히클 및, 선택적으로는 예를 들어 습윤제와 같은 추가적인 아쥬반트와 함께 통상적인 방식으로 제형화되어 예를 들어 크림, 겔, 연고, 페이스트, 산제 또는 에멀전과 같은 피부에 적용될 수 있는 고체 제형물 또는 예를 들어 용액, 현탁액, 로션, 세럼, 오일, 스프레이 또는 에어로졸과 같은 피부에 적용될 수 있는 액체 제형물을 제공한다. 약학적 조성물은 바람직하게는 주사 용액의 형태이다. 주사 용액의 제조를 위해서는, 예를 들어 증류수 또는 생리적 식염수 용액과 같은 수성 매질이 사용될 수 있는데, 여기서 후자의 경우 산성 및 염기성 부가염을 포함한다. 약학적 조성물은 또한 예를 들어 동결건조된 상태의 고체 조성물의 형태일 수 있고, 그래서 예를 들어 증류수와 같은 용해제의 첨가에 의해 사용 전에 제조될 수 있다. 당업자는 동결건조물 제조의 기본 원칙에 친숙하다.
제형물 내 활성 화합물의 농도는 0.1 내지 100 중량% 일 수 있다. 약학적 조성물이 활성 화합물로서 유효량의 화합물을 약학적으로 용인되는 아쥬반트와 함께 함유하는 것이 중요하다. 용어 "유효량" 또는 "유효 투여량" 은 본원에서 호환되어 사용되고, 세포, 조직, 기관 또는 포유류에서 질환 또는 병리적 변화에 예방적으로 또는 치료적으로 관련있는 작용을 갖는 약학적 화합물의 양을 가리킨다. "예방 작용" 은 개별 대표들의 진입 후, 그의 후속적인 전파가 크게 경감되거나 또는 심지어 완전히 불활성화되도록 하여 질환의 발생 또는 심지어 병원체의 감염을 방지한다. "예방 작용" 은 또한 정상적인 생리학적 기능에서의 증가를 포함한다. 예방은 특히 개체가 예를 들어 가족력, 유전자 결함 또는 최근 존재 질환과 같은 상기 언급된 질환의 안착에 대한 소인이 있는 경우 권장될 수 있다. "치료 관련 작용" 은 한가지 또는 전체 질환 징후의 일부분 또는 전체로부터 자유롭거나 또는 정상 상태로의 질환 또는 병리학적 변화에 관련되거나 또는 인과관계로 관여되는 한가지 또는 전체적인 생리학적 또는 생화학적 파라미터의 부분적 또는 완전 회복을 결과로서 제공한다. 진행 제어는 또한 화합물들이 예를 들어 질환의 징후를 완전히 제거하기 위해 특정 시간 간격으로 투여되는 경우 치료적인 처리의 한 유형으로 취해진다. 본 발명에 따른 화합물의 투여를 위한 각 투여량 또는 투여량 범위는 특히 생물학적 또는 의학적 응답성 유도의 원하는 예방적 또는 치료적 유효성을 달성할 만큼 충분히 크다. 일반적으로, 상기 투여량은 환자의 연령, 체질 및 성별에 따라 가변적이고, 질환의 중증도가 고려될 것이다. 말할 것도 없이 특정 투여량, 투여 빈도 및 기간은 추가로 예를 들어 표적 및 화합물의 결합 능력, 치료할 개체의 섭생, 투여 유형, 청소율 및 여타 약물과의 조합과 같은 여러 요인에 좌우된다. 개별 투여량은 1 차적인 질환 및 임의의 합병증 발생을 전부 감안하여 조정될 수 있다. 정확한 투여량은 공지된 수단 및 방법을 이용해 당업자에 의해 확립될 수 있다. 본 발명의 그러한 교시는 유효하고, 적당한 것으로 나타난다면 식 (I) 의 화합물의 약학적 조성물에만 제한되지 않고 적용될 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서, 화합물들은 투약량 단위 당 0.01 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 내지 200 mg 의 투여량으로 투여된다. 1 일 투여량은 특히 체중 1 kg 당 0.02 내지 100 mg 이다.
의학적 효과를 뒷받침하기 위해, 본 발명의 한 구현예에서 약학적 조성물은 또한 하나 이상의 추가적인 활성 화합물을 함유하는데, 여기서 동시적 또는 연쇄적 투여가 고려될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물의 치료 효과는 예를 들어 바람직한 부작용으로서 DNA-PK 의 저해를 통한 더 나은 작용을 갖는 특정 항암제 또는 투여량 감소에 의해 경감되는 이들 의약의 다수 부작용으로 이루어질 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 항암제와 조합된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항암제" 는 암 치료를 목적으로 암, 종양 또는 전이가 있는 환자에게 투여되는 임의의 약제에 관한 것이다. 본 발명에 따라 바람직한 항암제는 종양 세포의 DNA 에 손상을 주며 그에 따라 DNA 복제, DNA 전사 또는 유전자 발현에 관련되는 것들이다. 특히 하기의 것들이 이러한 목적을 위해 적합하다:
- 알킬화제, 예컨대 알트레타민, 벤다무스틴, 부술판, 카르무스틴, 클로로암부실, 클로로메틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 이포스파미드, 임프로술판 토실레이트, 로무스틴, 멜팔란, 미토브로니톨, 미토락톨, 니무스틴, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, 트레오술판, 메클로로에타민, 카르보퀴온, 아파지퀀, 포테무스틴, 글루포스파미드, 팔리포스파미드, 피포브로만, 트로포스파미드, 우라무스틴;
- 백금 화합물, 예컨대 카르보플라틴, 시스플라틴, 에프타플라틴, 미리플라틴 히드레이트, 옥살리플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 사트라플라틴;
- 토포이소머라아제 저해제, 예컨대 에토포시드, 이리노테칸, 라족산, 소부족산,
- DNA-변형제, 예컨대 암루비신, 비산트렌, 데시타빈, 미톡산트론, 프로카르바진, 트라벡테딘, 클로파라빈, 암사크린, 브로스탈리신, 픽산트론, 라로무스틴;
- 항암 항생제, 예컨대 블레오마이신, 닥티노마이신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 레바미솔, 밀테포신, 미토마이신 C, 로미데프신, 스트렙토조신, 발루비신, 지노스타틴, 조루비신, 다우누로비신, 플리카마이신, 아클라루비신, 페플로마이신, 피라루비신;
- 알파 방사체, 예컨대 알파라딘 (223Ra 디클로라이드, Xofgio), 211At, 213Bi, 225Ac, 227Th;
블레오마이신 및 알파라딘이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 키트로서 실현될 수 있다. 키트는 (a) 유효량의 식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체 및 모든 비율의 이의 혼합물, 및 (b) 유효량의 항암제의 구분된 포장물로 이루어진다. 키트는 예를 들어, 박스 또는 곽종이, 개별 병, 백 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함한다. 키트는 예를 들어 각각 유효량의 식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물 및 용해되거나 또는 동결건조된 형태의 유효량의 항암제를 각각 포함하는 구분된 앰플을 포함할 수 있다. 본 발명의 키트는 또한 본 발명의 화합물의 취급을 설명하는 서면으로 된 사용자를 위한 지시사항 또는 중요사항을 포함하는 물품을 포함할 수 있다.
식 (I) 또는 이의 하위식의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체 및 모든 비율의 이의 혼합물이 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 활성에 의해 유발, 촉진 및/또는 확산되는 질환의 예방, 치료 및/또는 진행 제어를 위해 사용된다. 따라서, 본 발명은 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 활성에 의해 유발, 촉진 및/또는 확산되는 질환의 예방, 치료 및/또는 진행 제어를 위한 약제 제조를 위한 식 (I) 또는 이의 하위식의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체 및 모든 비율의 이의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 식 (I) 또는 이의 하위식의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체 및 모든 비율의 이의 혼합물은 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 활성에 의해 유발, 촉진 및/또는 확산되는 질환의 예방, 치료 및/또는 진행 제어에 사용하기에 적합하다. 해당하는 신호전달 경로를 찾아내고, 다양한 신호전달 경로들 사이의 상호작용을 검출하기 위해, 적합한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들어 세포 배양 모델 (Khwaja et al. (1997) EMBO 16: 2783) 및 트랜스펙션된 동물 모델 (White et al. (2001) Oncogene 20: 7064) 이 개발된 바 있다. 신호전달 캐스캐이드에서의 특정 단계를 결정하기 위해, 화합물 상호작용이 신호 조절을 위해 이용될 수 있다 (Stephens et al. (2000) Biochemical J 351: 95). 추가로, 본 발명에 따른 화합물이 또한 본 출원에서 언급된 동물 및/또는 세포 배양 모델에서 또는 임상 질환에서 키나아제-의존성 신호전달 경로 시험을 위한 시약으로서 사용될 수 있다. 본원에 논의된 바와 같이, 상기 신호전달 경로는 다양한 질환에 관련성이 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 세린/트레오닌 단백질 키나아제에 의한 참여가 있는 신호전달 경로에 좌우되는 질환의 예방, 치료 및/또는 진행 제어에 유용하다.
본 발명에 따르면, 식 (I) 또는 이의 하위식의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체 및 모든 비율의 이의 혼합물은 암, 종양 및/또는 전이의 예방, 치료 및/또는 진행 제어에 사용하기에 적합하다.
종양은 특히 방광, 위, 신장, 머리, 목, 식도, 자궁경부, 갑상선, 창자, 간, 뇌, 전립선, 비뇨 생식로, 림프계, 후두, 폐, 피부, 혈액, 뼈 및 면역계의 악성 질환의 군에서 선택되고/되거나, 암은 단구계열 백혈병, 비-소세포 폐 암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 교모세포종, 결장암종, 유방암종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프 백혈병, 만성 림프 백혈병, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종의 군에서 선택된다.
본 발명의 추가 구현예는 방사선요법 및/또는 하나 이상의 추가적인 활성 화합물과 조합된, 바람직하게는 방사선요법 및/또는 항암제와 조합된 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다. 임상적으로 사용되는 산업적 조사 방법은 바람직하게는 광자 조사 (고전적, 전자기 X-선/감마 조사), 양성자 조사, 중이온 조사 (이온화 탄소) 및 중성자 조사를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 근접치료 (brachytherapy) 를 표면 적용 및 강내 및 간질 (interstitial) 투여의 형태로 적합한 조사원 (예를 들어 알파 방사체) 를 보조로 사용하여 임상적으로 사용한다. 이러한 방사선요법 및 본 발명의 의미에 있어서 기타 적합한 조사 요법은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 [Herrmann et al. (2006) Klinische Strahlenbiologie [Clinical Radiation Biology], Elsevier Munich, 4th Edition, 67-68; Bhide & Nutting (2010) BMC Medicine 8: 25; Choi & Hung (2010) Current Urology Reports 11(3): 172] 로부터 공지되어 있다. 가장 빈번한 적용으로서, 광자 조사가 가장 정밀한 초점 조정을 가능하게 하기 위한 조사 계획 및 성능으로 IMRT (세기-조절 방사선요법) 방법 및 영상화 방법 (3 차원 입체 조형 방사선요법) 에 의해 기술적으로 개선된다. 본 발명에 따른 화합물은 현존 암 화학요법 및 조사에 있어서 상승작용적 효과가 이루어지게 하고/하거나 현존 암 치료요법 및 조사의 효능을 회복시킨다.
본 발명의 또 다른 구현예는 암세포의 항암제 및/또는 전리방사선 조사에 대한 감작을 위한 식 (I) 의 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체 및 모든 비율의 이의 혼합물의 용도에 관한 것이고, 단, 상기 감작은 인체 또는 동물 신체에서 생체내에서 일어나지 않는다. 감작은 바람직하게는 화합물을 세린/트레오닌 단백질 키나아제를 포함하는 세포, 세포 배양, 조직 또는 기관에 투여함으로써 생체외에서 또는 시험관내에서 일어난다. 생체외 사용은 특히 암, 종양 또는 전이의 군으로부터 선택되는 질환에 의해 영향을 받은 동물 유기체로부터 기원하는 동물 세포의 경우 사용된다. 생체외 처리된 세포는 후속 연구를 위해 배양에서 지속되어 유지되거나 또는 숙주 동물 또는 또 다른 동물일 수 있는 동물에게 옮겨질 수 있다. 본 발명에 따른 생체외 감작은 화합물의 특정 작용 시험에 특히 유리하여, 이들 생체외 데이터의 평가에 부응하여 시험관내 투여량이 사전조정될 수 있다. 그 결과로서, 치료 유효성이 현저하게 증가된다. 대안적으로, 본 발명은 또한 생체내에서 사용하기 위한 것으로 고안되며, 항암제 및/또는 전리방사선 조사에 대한 암 세포의 감작을 위해 사용하기 위한 식 (I) 의 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체 및 모든 비율의 이의 혼합물을 치료하고자 하는 대상체에게 투여하는, 암, 종양 또는 전이의 예방, 치료 및/또는 진행 제어 방법을 교시한다. 본 발명의 맥락에서 바람직한 대상체는 인간 또는 동물이고, 특히 바람직하게는 인간이다. 여기서 당업자에게는 유기체, 특히 인간 환자에게 다양한 투여량으로 본 발명의 약학적 조성물로서 물론 사용될 수도 있는 본 발명에 따른 화합물을 투여할 수 있다는 것이 공지되어있다. 유효량 및 투여 유형은 일상적인 실험에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 상기 교시 및 이의 구현예는 유효하고, 적당한 것으로 나타나면 치료 방법에 제한됨 없이 적용될 수 있다.
모든 상기 및 추가적인 내용 또는 구성요소는 당업자에게 친숙한 것이고, 일상적인 실험에서 본 발명에 따른 교시를 위해 구체적인 구현예를 경험할 수 있다. 상세한 설명에 인용된 모든 문건들은 그 전체가 본 발명의 개시내용에 참고문헌으로 포함된다.
본 발명의 일부로서, 식 (I) 의 신규한 아릴퀴나졸린 화합물이 처음으로 제공되었다. 본 발명에 따른 화합물은 세린/트레오닌 단백질 키나아제, 특히 DNA-PK 를 친화적으로 및/또는 선별적으로 제어한다. 식 (I) 의 화합물 및 이의 유도체는 높은 특이성 및 안정성, 낮은 제조 단가 및 용이한 취급성으로 차별화된다. 이러한 특성은 재현가능한 작용 양태, 및 상응하는 표적 구조와의 신뢰할만하고 안전한 상호작용을 위한 근간을 형성한다. 본 발명은 또한 세린/트레오닌 단백질 키나아제, 특히 DNA-PK 의 신호전달 캐스캐이드의 저해, 조절 및/또는 조정을 위한 본 발명의 아릴퀴나졸린 유도체의 용도를 포함하며, 따라서 연구 및/또는 진단을 위한 신규한 도구를 제공한다.
상기 화합물을 함유하는 약제 및 약학적 조성물, 및 키나아제-촉진성 장애의 치료를 위한 상기 화합물의 용도는 추가로 인간 및 동물에서 달성하고자 하는 징후의 직접적이고 급격한 완화를 가능하게 하는 광범위한 치료요법을 위한 매우 유망한 접근법이다. 이는 단일요법 또는 기타 항신생물 요법과 조합하여, 암과 같은 심각한 질환의 유효한 퇴치를 위해 특히 유리하다. DNA 보수 과정에서 DNA-PK 에 의한 중요한 참여 및 DNA-PK 저해제가 포유류 세포로 하여금 더욱더 조사-감응성이 되도록 만든다는 증거는 예를 들어 DNA-DSB 를 표적으로 하는 방사요법 및/또는 화학요법에 의한 고형 종양의 치료의 일부로서 DNA-PK-특이적 저해제가 치료적으로 사용할 수 있게 한다.
식 (I) 의 화합물, 이의 염, 이성질체, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 유도체, 전구약물 및/또는 대사물은 상기 임상적 질환 상황의 경우에서 뿐만 아니라, 마찬가지로 DNA-PK 신호전달 캐스캐이드와 관련하여, 특히 세포 증식 및 이동의 저해와 관련된 모든 질환의 진단 및 치료에 유효하다. 추가로, 본 발명에 따른 저해제는 레트로바이러스 상호작용의 억제에 의해 레트로바이러스 질환의 치료에 사용될 수 있다 (R. Daniel (1999) Science 284: 644). 최종적으로, 본 발명에 따른 저해제는 면역조절제 및 텔로머 유지의 조절제로서 이용될 수 있다. 저분자량 저해제는 개별적으로 및/또는 예를 들어 외과적 개입, 면역요법, 방사요법 및/또는 화학요법과 조합하여 사용된다. 후자의 경우, 단일요법 및/또는 온-타겟/오프-타겟 병용 요법 (on-target/off-target combination therapy) 으로서 임의의 원하는 NME (즉, NCE 및/또는 NBE) 를 이용한 표적화된 요법에 관한 것이다.
dsDNA 의 보수를 통해 세포 프로세스를 조절하는 효소의 놀랍도록 강력하고/하거나 선별적인 저해로 인해, 본 발명의 화합물은 유리하게는 낮은 투여량으로 투여될 수 있는 반면, 이들은 선행기술의 덜 강력하거나 덜 선별적인 저해제에 비해 유사하거나 또는 심지어 월등한 생물학적 효능을 달성한다. 투여량 감소는 또한 부작용의 감소 또는 부재를 동반한다. 추가로, 본 발명에 따른 화합물에 의한 고도로 선별적인 저해는 또한 투여량과는 독립적인 바람직하지 않은 부작용의 감소를 동반한다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 Kv 11.1 hERG 칼륨 이온 채널의 생리학적 관련 저해 또는 봉쇄를 갖지 않는다.
본 발명은 본원에 설명된 특정한 화합물, 약학적 조성물, 용도 및 방법들이 가변적일 수 있기 때문에, 말할 것도 없이 그것들로 제한되지 않는다. 더욱이, 본원에 사용된 용어들은 특별한 구현예의 설명만을 목적으로 제공된 것이고, 본 발명의 보호 범위를 제한하려는 의도가 아님은 말할 것도 없다. 첨부된 특허청구범위를 포함하여 명세서에서 사용된 바와 같이, 예를 들어 대표단수와 같은 다수 형태의 단어 형태는 해당 문맥에서 특별히 달리 표시하지 않는 한 복수의 등가물까지도 포함한다. 예를 들어, "화합물" 이라는 언급은 단수 화합물 또는 상동이거나 또는 상이할 수 있는 복수의 화합물을 포함하며, "방법" 이라는 언급은 당업자에게 공지된 동등한 단계들 및 방법들을 포함한다.
본 발명은 구체적인 실시예의 비제한적 예시를 참조하여 하기에 더욱 상세히 설명된다. 실시예는 특히 구체적으로 설명된 특징 조합으로 제한되지 않으나, 대신 예시적 특징들은 본 발명의 목적이 달성되는 한 자유롭게 조합될 수 있다.
실시예
작용예의 개요가 하기 표 1-7 에 의해 주어진다.
본원에서 재생성된 생물학적 데이터에 하기의 범위가 적용된다:
DNA-PK (효소적):
A: IC50 < 3 nM
B: 3 nM ≤ IC50 < 7 nM
C: 7 nM ≤ IC50 < 30 nM
D: 30 nM ≤ IC50
pDNA-PK (세포적):
A: IC50 < 0.5 μM
B: 0.5 μM ≤ IC50 < 5 μM
C: 5 μM ≤ IC50 < 10 μM
D: 10 μM ≤ IC50 < 30 μM
Kv11.1 hERG:
A: Ki > 25 μM
B: 25 μM ≥ Ki > 15 μM
C: 15 μM ≥ Ki > 10 μM
D: 10 μM ≥ Ki
분석
NMR (1H) 는 하기 파라미터로 실행하였다.
기기: Bruker Avance DRX 500, Bruker Avance 400, Bruker DPX 300
참조물: TMS
TD (시간 도메인 = 데이터 포인트 또는 디지털 해상도의 수): 65536
용매: DMSO-d6
NS (스캔 수 = 스캐닝 주기): 32
SF (분광계 주파수 = 투과 주파수): 400 또는 500 MHz
TE (온도): 303 K, 363 K 또는 393 K
결합 상수 (J) 는 헤르츠 (Hz) 로 나타낸다.
HPLC: UV 검출기를 구비한 고성능 크로마토그래피
LC-MS: UV 및 MS 검출기를 구비한 고성능 크로마토그래피
SFC: UV 검출기를 구비한 초임계 유체 크로마토그래피
LC-MS 에 의한 합성 중간체 및 합성 최종 생성물의 확인:
LC-MS 방법 A:
컬럼: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6 mm, 유량: 2.4 ml/분, 파장: 220　nm, 용리액 A: 물 + 0.05 부피% 의 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.4 부피% 의 포름산, 구배: 4 부피%-100 부피% 의 용리액 B, 2.8 분, 이후 100% 의 용리액 B, 0.5 분.
LC-MS 방법 B:
컬럼: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6 mm, 유량: 2.4 ml/분, 파장: 220　nm, 용리액 A: 물 + 0.1 부피% 의 트리플루오로아세트산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.1 부피% 의 트리플루오로아세트산, 구배: 4 부피%-100 부피% 의 용리액 B, 2.8 분, 이후 100 부피% 의 용리액 B, 0.5 분.
HPLC 및 SFC 에 의한 입체이성질체 혼합물의 분리:
HPLC: 먼저, 컬럼 스크리닝을 하기의 컬럼을 사용하여 각각의 입체이성질체 혼합물에 대해 실행한다: Chiralpak AD-H, Chiralpak AS-H, Chiralpak IA, Chiralpak IB, Chiralpak IC, Chiralcel OD-H, Chiralcel OJ-H, Lux 셀룰로오스-2, Lux-아밀로오스-2, 모든 컬럼: 250-4.6 mm. 가장 적합한 컬럼을 추가 측정을 위해 사용한다 (예를 들어 거울상이성질체 비의 측정). 유량: 0.8 ml/분, 파장: 가변적, 소멸 최대치 및 사용 용리액에 상응하게 조정한다. 용리액: 하기의 용매 또는 용매 혼합물을 용리액에 대해 사용한다: n-헵탄, n-헥산, 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄; 하기를 용리액 첨가제로서 사용할 수 있다: 0.01-0.5 부피% 의 포름산, 0.01-0.5 부피% 의 디에틸아민; 구배 또는 등용매 측정 조건을 필요에 따라 사용한다.
SFC: 먼저, 컬럼 스크리닝을 하기의 컬럼을 사용하여 각각의 입체이성질체 혼합물에 대해 실행한다: Chiralpak AD-H, Chiralpak AS-H, Chiralpak IA, Chiralpak IB, Chiralpak IC, Chiralcel OD-H, Chiralcel OJ-H, Lux 셀룰로오스-2, Lux-아밀로오스-2, 모든 컬럼: 250-4.6 mm. 가장 적합한 컬럼을 추가 측정을 위해 사용한다 (예를 들어 거울상이성질체 비의 측정). 유량: 5 ml/분, 파장: 가변적, 소멸 최대치 및 사용 용리액에 상응하게 조정한다. 용리액: 액체 이산화탄소 (>70 bar), 보조-용리액: 하기의 용매 또는 용매 혼합물을 보조-용리액에 대해 사용한다: 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄. 하기를 용리액 첨가제로서 사용할 수 있다: 0.01-0.5 부피% 의 포름산, 0.01-0.5 부피% 의 디에틸아민. 구배 또는 등용매 측정 조건을 필요에 따라 사용한다.
생물학적 시험
A) DNA-PK 검정 (생화학적)
키나아제 검정을 스트렙타비딘-코팅된 348-웰 마이크로타이터 플래시플레이트에서 실행하였다. 이를 위해, 1.5 ㎍ 의 DNA-PK/단백질 복합체 및 100 ng 의 비오틴화 기질, 예컨대 PESQEAFADLWKK-비오틴-NH2 ("비오틴-DNA-PK 펩티드") 를 총 36.5 ㎕ (34.25 mM HEPES/KOH; 7.85 mM Tris HCl; 68.5 mM KCl; 5 μM ATP; 6.85 mM MgCl2; 0.5 mM EDTA; 0.14 mM EGTA; 0.69 mM DTT; pH 7.4) 의 부피로, 송아지 흉선으로부터의 500 ng 의 DNA, 0.1 μCi 의 33P-ATP 및 1.8% 의 DMSO (시험 화합물의 존재 및 부재 하, 웰 당) 와 함께, 90 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 50 ㎕/웰의 200 mM EDTA 를 사용하여 반응을 중단시켰다. 추가 30 분 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 액체를 제거하였다. 각각의 웰을 100 ㎕ 의 0.9% 염수 용액으로 3 회 세척하였다. 10 μM 의 선천적 키나아제 저해제를 사용하여 비-특이적 반응 (블랭크 값) 을 측정하였다. TopCount 를 사용하여 방사능 측정을 실행하였다. IC50 값을 RS1 에서 계산하였다.
문헌: Kashishian et al. (2003) Molecular Cancer Therapeutics 1257.
B) 세린 2056 에서의 DNA-PK 포스포릴화 (세포적)
HCT116 세포를, 10% 의 소 태아 혈청 및 2 mM 글루타민을 포함하는 MEM 알파 배지에서 37℃ 및 10% CO2 에서 배양하였다. 트립신/EDTA 를 사용하여 배양 용기의 기저부로부터 세포를 분리시키고, 원심분리 튜브에서 원심분리하고, 새 배지를 취하고, 세포 밀도를 측정하였다. 100,000 개 세포를 24-웰 세포 배양 플레이트의 캐비티 당 1 ml 의 배양 배지에 시딩하고 밤새 배양하였다. 다음 날, 새 배양 배지 중 10 μM 블레오마이신 (DNA 삽입제 및 DNA 이중 가닥 파단물의 유도제) 및 시험 물질을 세포에 첨가하고, 이를 추가 6 시간 동안 배양하였다. 이후 세포 용해를 실행하고, 세포 용해물을 DNA-PK-특이적 항체 (Sigma-Aldrich WH0005591M2: 총 DNA-PK; Abcam ab18192 또는 Epitomics EM09912: 포스포-세린 2056 DNA-PK) 로 코팅된 블로킹한 96-웰 ELISA 플레이트에 첨가하고, 4℃ 에서 밤새 인큐베이션하였다. 96-웰 ELISA 플레이트를 이후 검출 항체 (Abcam ab79444: 총 DNA-PK) 및 스트렙타비딘-HRP 접합체로 처리하였다. 화학발광제를 보조로 사용하여 효소 반응을 현상하고, 화학발광을 Mithras LB940 을 사용하여 측정하였다. 포스포-DNA-PK-특이적 항체로의 신호를 총 단백질 DNA-PKc 에 대한 항체로의 신호에 대해 표준화하였다. 블레오마이신-처리한 비히클 대조군의 신호 수준 (대조군의 100%) 을 참조로 하여 IC50 값 또는 백분율 값의 측정을 실행하였다. DMSO 대조군을 블랭크로서 사용하였다.
C) Kv11.1 (hERG) 이온 채널 활성 (패치 클램프 검정)
Kv11.1 (hERG) 채널: Kv11.1 (hERG, 인간 에테르 a-go-go 관련 유전자) 을 방해하는 시험 물질의 검출 및 분석을 위한 방법은 심실 심장근육세포에서 세포의 재분극에 중심 역할을 하는 칼륨 채널이다.
패치-클램프 측정을, hERG 유전자로 안정적 방식으로 트랜스펙션된 인간 배아 신장 세포 (HEK293) 에 대해 전체-세포 구성을 실온에서 실행하였다.
자동화 패치 클램프 장치 (PatchlinerTM, Nanion Technologies, Munich) 를 사용하여 전체-세포 구성을 실행하였다. 이는 동시에 8 개 세포까지 자동화 전체-세포 측정이 가능한 유리 칩-기반 시스템이다. 유리 칩은 이에 세포가 감압 적용으로써 Gigaseal 에 옮겨지고 전체-세포 구성이 이루어지는, 규정된 크기의 구멍을 갖는다. 완충액, 세포 현탁액 및 시험 물질을 테플론 (Teflon)-코팅된 피펫을 사용하여 칩의 마이크로채널에 첨가하였다.
세포를 -80mV 의 고정 전위로 고정하였다. Kv11.1 채널의 물질-촉진 저해를 측정하기 위해, 하기의 전압 프로토콜을 10 초 간격으로 적용하였다: 51 ms / -80 mV, 500 ms / +40 mV, 500 ms / -40 mV, 200 ms / -80 mV. 누수 전류를 P4 방법에 의해 공제하였다. 세포를 세포외 완충액 (EC) 에 재현탁하고 칩에 적용하였다. 세포를 수집한 후, 밀봉재 증강 완충액을 첨가하여 밀봉재를 개선시켰다. 전체-세포 구성에 이르자마자, 밀봉재 증강 완충액을 세척해내고 세포외 완충액으로 대체하였다. 측정을 EC 에서 1.5 분 동안 시작하였다. DMSO (비히클 대조군, 0.1% 의 DMSO) 를 적용하고, 제어 전류를 3 분 동안 기록하였다. 시험 물질을 이후 동일 농도로 2 회 첨가하고, 칼륨 전류를 각각의 경우 3.5 분 동안 측정하였다.
초기 농도 10 μM 에서의 시험 물질의 측정 결과가 (-)50%효과 (역치 값) 보다 작은 경우 (예를 들어 (-)60%효과), 투여량/작용 관계를 측정하기 위해 시험 물질을 점증적으로 증가하는 농도로 첨가하여, 각각의 농도를 5 분 동안 측정하였다.
사용한 참조 물질은 Kv11.1 (hERG) 이온 채널 차단제 퀴니딘이었다. 시험 물질 및 퀴니딘의 효과를 관련 비히클 대조군에 대해 표준화하였다. Kv11.1 (hERG) 채널 활성에 대한 효과를 -40mV 에서 칼륨 전류로부터 평가하였다. 계산을 위해, 전류를 각각의 최종 미량물에 대하여 평가하였다. Kv11.1(hERG) 채널의 시험 물질-유도 저해를 비히클 대조군 (0.1% 의 DMSO) 에 대해 표준화하였다.
측정 동안, 시험 물질의 분취액을 농도 측정을 위해 취하였다. 샘플을 HPLC 에 의해 즉시 측정하고, 최종 농도를 교정 곡선으로부터 측정하였다.
초기 농도 10 μM 에서 시험 물질의 측정 결과가 (-)50%효과 (역치 값) 이상인 경우 (예를 들어 (-)30%효과, 즉 10 μM 에서 30% 저해), Ki 를 하기 식에 따라 계산한다: Ki = 1.0E-5 x (100+%효과)/(-%효과), [M].
10 μM 시험 물질 농도에서 (-)30%효과의 측정 결과로, 23 μM 의 Ki 가 수득된다.
D) Kv11.1 이온 채널 결합 검정
Kv11.1 (hERG= 인간 에테르 a go-go 관련 효소) 은 가능하다면 시험 물질과 상호작용하지 말아야 하는 심장 K+ 채널이다. 이러한 상호작용은 PredictorTM hERG Fluorescence Polarizations (FP) Assays (Life Technologies) 를 보조로 사용하여 정량적으로 측정된다. 이러한 검정 원리의 경우, 특정 비율의 Kv11.1 채널을 갖는 심장근육세포 멤브레인을 단리한다. 염색제-표지된 Kv11.1 결합 파트너는 Kv11.1 과의 상호작용에 의해 고형광 분극 신호를 제공한다. 염색제 대체의 경우, 형광 분극 신호의 감소가 발생한다.
검정을 하기와 같이 자동으로 실행한다: 15 nl 의 시험 물질 (최고 농도: 10 mM, 10 개 농도: 희석 인자 1:3.16, DMSO) 을 비-전자적 (acoustic) 피펫을 사용하여 384 웰을 갖는 빈 마이크로타이터 플레이트에 옮긴다. 3 ㎕ 의 단리된 멤브레인을 이후 첨가한다. 멤브레인 및 시험 물질을 22℃ 에서 15 분 (+/-5 분) 동안 인큐베이션한다. 다음 단계에서, 염색제-표지된 결합 파트너를 첨가한 후, 22℃ 에서 인큐베이션한다. 2 시간 동안 인큐베이션한 후, 형광 분극을 Envision multimode 판독기에서 측정한다. 측정한 원 데이터 (raw data) 를 Genedata Assay 분석기를 사용하여 표준화한다. IC50 및 %효과 값을 Genedata Condoseo 에서 계산한다.
화학적 합성
상기 및 하기에서, 모든 온도를 ℃ 로 표시한다.
거울상이성질체 실시예 27, 72, 82, 83, 135, 136, 185, 234, 251, 455 및 456 의 입체화학적 구성 지정을 X-선 구조 분석에 의해 입증한다. 실시예 234 및 251 에서, 전구체의 X-선 구조 분석 및 결정화에 의해 확인을 실행하였다
표에서 키랄로서 나타낸 다른 화합물 (비대칭 C 원자 상의 별표) 을 키랄 고체상에 대한 크로마토그래피에 의해 수득하였다. 각각의 조건 하에 첫 번째로 용리된 거울상이성질체에 "Ena1" 의 명칭을 부여하고, 두 번째로 용리된 거울상이성질체에 "Ena2" 의 명칭을 부여하였다.
실시예 1 및 2:
(3,5-디플루오로피리딘-4-일)-[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]메탄올 (1)
(4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]메탄올 (2)
Figure pct00012
(3-브로모-4-플루오로페닐)아세토니트릴 (4.00 g, 18.32 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (5.22 g, 20.15 mmol), 칼륨 아세테이트 (55.86 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (15.2% 의 Pd) (393.53 mg, 0.55 mmol) 를 산소-불포함 1,4-디옥산 (40　ml, 최대 0.005% 의 물) 에 아르곤 하에 용해하였다. 이후 반응 혼합물을 130℃ 의 온도에서 90 분 동안 가열하였다. 반응 변환이 완료되었을 때, 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 디클로로메탄 (200　ml) 및 물 (50 ml) 로 희석하고 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 진공 하 건조되도록 증발시켜, [4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]아세토니트릴을 오일 (7.59 g, 순도 81%, MS: 262.2 [M+H+]) 로서 수득하고, 이를 추가 워크업 없이 추가로 반응시켰다.
Figure pct00013
4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]아세토니트릴 (7.60 g, 23.53　mmol), 1,4-디옥산 (85.6 ml, 최대 0.005% 의 물), 4-클로로-7-모르폴린-4-일-퀴나졸린 (5.00 g, 20.02 mmol), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (597.24　mg, 0.80 mmol) 및 탄산나트륨 용액 (2.0 M, 30 ml, 60.07 mmol) 을 3-구 플라스크에 초기에 도입하였다. 수득한 현탁액을 2.5 시간 동안 교반하면서 질소 분위기 하 140℃ 의 온도에서 가열하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (250 ml) 및 물 (100 ml) 로 희석하고 추출하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (각각의 경우 75 ml) 로 2 회 헹구었다. 조합된 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 진공 하 건조되도록 증발시켰다. 추가 워크업을 위해, 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르에 현탁하고, 여과해내고 추가의 메틸 tert-부틸 에테르 (각각의 경우 30 ml) 로 2 회 헹구었다. 여과 케이크를 진공 하 밤새 건조시켜, [4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)페닐]아세토니트릴 (4.91 g, 13.49 mmol, MS: 349.1 [M+H+], 67% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00014
[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]아세토니트릴 (400 mg, 1.12 mmol), 4-클로로-3,5-디플루오로피리딘 (189.9 mg, 1.23 mmol) 을 산소-불포함, 탈기 테트라히드로푸란 (8 ml, 최대 0.0075% 의 물) 에 건조 아르곤 분위기 하에 용해하였다. 칼륨 tert-부톡시드 (263.9 mg, 2.35 mmol) 를 이후 반응 혼합물에 첨가하였고, 그 동안 암적색 용액이 형성되었으며, 이를 실온에서 추가 30 분 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (20 ml) 및 물 (50 ml) 로 희석하였다. 이후, 수성상을 디클로로메탄 (각각의 경우 60 ml) 으로 2 회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과해내고, 회전 증발기에서 진공 하 건조되도록 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 / 0-4 부피% 의 에탄올) 에 의해 정제하여, 오일 (3,5-디플루오로피리딘-4-일)-[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]아세토니트릴 (263 mg, 0.57 mmol, MS: 462.1 [M+H+], 50% 수율) 및 (4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]아세토니트릴 (157 mg, 0.33 mmol, MS: 478.1/480.1 [M+H+], 29% 수율) 의 혼합물 (420 mg, 약 5:3) 을 수득하였다.
Figure pct00015
(3,5-디플루오로피리딘-4-일)-[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)페닐]아세토니트릴 및 (4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]아세토니트릴의 혼합물 (420 mg, 약 5:3) 을 아세토니트릴 (12.7 ml) 에 용해하였다. 칼륨 tert-부톡시드 (80.90 mg, 0.72 mmol) 를 반응 용액에 교반하면서 첨가하였고, 그 동안 암적색 용액이 형성되었다. 15 분 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, 30% 과산화수소 용액 (276 ㎕, 2.70 mmol) 을 이후 적가하였다. 5 분 동안 0℃ 에서 교반한 후 냉각조를 제거하였다. 반응 용액을 추가 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 변환이 완료되면, 10% 티오황산나트륨 용액 (5 ml) 을 첨가하고, 혼합물 을 물 (25 ml) 로 희석하였다. 수용액을 디클로로메탄 (각각의 경우 50 ml) 으로 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과해내고 진공 하 건조되도록 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 / 0-4 부피% 의 에탄올) 에 의해 정제하여, 오일 (3,5-디플루오로피리딘-4-일)-[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]메타논 (233　mg, 0.50 mmol, MS: 451.1 [M+H+]) 및 (4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]메타논 (77 mg, 0.16 mmol, MS: 467.1/469.1 [M+H+]) 의 혼합물 (310 mg, 약 3:1) 을 수득하였다.
Figure pct00016
(3,5-디플루오로피리딘-4-일)-[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)페닐]메타논 및 (4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]메타논의 혼합물 (310 mg, 약 3:1) 을 메탄올 (15 ml) 에 용해하였다. 나트륨 보로히드라이드 (30.4 mg, 0.80 mmol) 를 이후 첨가하였다 (기체의 전개). 반응 용액을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (5 ml) 및 물 (15 ml) 로 희석하였다. 수성상을 이후 디클로로메탄 (각각의 경우 20 ml) 으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과해내고 회전 증발기에서 진공 하 건조되도록 증발시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (4.8 ml) 에 용해하고 분취용 HPLC 를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구배: 물/1-50 부피% 의 아세토니트릴, 21 분, 유량 50 ml/분). 생성물 분획물을 조합하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 (각각의 경우 5 ml) 으로 희석하고, 디클로로메탄 (각각의 경우 40 ml) 으로 2 회 추출하였다. 유기상을 진공 하 증발시킨 후, 잔류물을 1,4-디옥산 (5 ml) 및 물 (30 ml) 중 취하고, 동결건조시켜 순수한 (3,5-디플루오로피리딘-4-일)-[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]메탄올 (실시예 1, 42.50 mg, 0.09 mmol, MS: 453.1 [M+H+]) 및 (4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]메탄올 (실시예 2, 28.40 mg, 0.06 mmol, MS: 469.1/471.1 [M+H+]) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 37
(3-클로로피라진-2-일)-[4-플루오로-3-(6-모르폴린-4-일티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)페닐]메탄올 (37)
Figure pct00017
수소화나트륨 (파라핀 오일 중 60% 현탁액, 1.41 g, 35.0 mmol) 을 유리 용기 내에서 아르곤 하 건조 테트라히드로푸란 (25 ml) 에 현탁하였다. 건조 테트라히드로푸란 (5 ml) 에 용해한 4-메톡시페닐메탄올 (4.21 g, 30.0 mmol) 을 이후 교반하면서 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 건조 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (4.00 g, 23.4 mmol) 의 현탁액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 추가 시간 동안 교반하였다. 반응 변환이 완료되면, 메탄올 (15 ml) 을 조심스럽게 첨가한 후, 혼합물을 진공 하 증발시키고 물 (100 ml) 및 에틸 아세테이트 (150 ml) 의 혼합물로 희석하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (각각의 경우 100 ml) 로 3 회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입으로 여과해내고, 여과물을 진공 하 증발시켰다. 용매-불포함 잔류물을 에탄올 (40 ml) 중 취하고, 약 5℃ 에서 16 시간 동안 조심스럽게 교반하였다. 밤새 침전된 결정을 흡입으로 여과해내고, 소량의 냉각된 에탄올로 헹구고 실온에서 건조시켜, 4-(4-메톡시벤질옥시)티에노[3,2-d]피리미딘 (4.15 g, 15.24 mmol, MS: 273.0 [M+H+]), 65% 수율) 을 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00018
4-(4-메톡시벤질옥시)티에노[3,2-d]피리미딘 (2.60 g, 9.55 mmol) 을 건조 테트라히드로푸란 (35 ml) 에 용해하고 (-)55℃ 로 냉각시켰다. 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드 용액 (21 mmol, 디이소프로필아민 [2.13 g, 21 mmol] 및 n-BuLi [n-헥산으로부터의 15% 용액, 13.13 ml, 건조 테트라히드로푸란 [35 ml] 중 21 mmol] 으로부터, [-]10℃ 에서 제조) 을 (-)55℃ 에서 10 분에 걸쳐 적가하였다. 수득한 현탁액을 추가로 교반하였다. 1,2-디브로모에탄 (10.76 g, 6.0 mmol) 을 이후 첨가하였다. 추가 10 분 후, 혼합물을 (-)20℃ 로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 반응 용액을 50% 탄산수소나트륨/티오황산나트륨 수용액 (부피비 1:1, 120 ml) 에 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 회전 증발기에서 건조되도록 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (구배 시클로헥산 / 0-18 부피% 의 에틸 아세테이트, CombiFlash Rf 200, 80 g 실리카 컬럼, 유량 = 50 ml/분, λ = 220 nm) 에 의해 정제하여, 6-브로모-4-(4-메톡시벤질옥시)티에노[3,2-d]피리미딘 (1.39 g, 3.95　mmol, MS: 351.0/353.0 [M+H+]), 41% 수율) 을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00019
6-브로모-4-(4-메톡시벤질옥시)티에노[3,2-d]피리미딘 (1.38 g, 3.93 mmol), 모르폴린 (1.03 g, 11.79 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (1.13 g, 11.79 mmol), (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (S-BINAP, 122.3 mg, 0.196 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (179.9 mg, 0.196 mmol) 을 마이크로웨이브 용기 내에서 질소 하 톨루엔 (20 ml) 에 용해하였다. 반응 용액을 95℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 이후 물 (60 ml) 및 디클로로메탄 (60 ml) 으로 희석하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구배 디클로로메탄 / 5-25 부피% 의 [디클로로메탄/에탄올 9:1], CombiFlash Rf 200, 80 g 실리카 컬럼, λ = 220 nm). 적합한 생성물 분획물을 조합하고, 용매를 회전 증발기에서 제거하여, 4-(4-메톡시 벤질옥시)-6-모르폴린-4-일티에노[3,2-d]피리미딘 (756.0 mg, 2.12 mmol, MS: 358.2 [M+H+]) 54% 수율) 을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00020
4-(4-메톡시벤질옥시)-6-모르폴린-4-일티에노[3,2-d]피리미딘 (923 mg, 2.58 mmol) 을 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 메탄올 (5 ml) 에 용해하였다. Pd/C (5%, 1.9 g) 를 여러 분량으로 첨가하고 (반응 시작시, 추가 7 시간 및 24 시간 후), 혼합물을 최대 수소압 5 bar (H2, 순도 3.0, 57.9 g) 에서 36 시간 동안 수소화하였다. 수득한 용액을 규조토를 통해 여과하고, 회전 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구배: 디클로로메탄/10-20 부피% 의 [메탄올/암모니아 10:1], CombiFlash Rf 200, 24 g 실리카 컬럼, λ = 220　nm). 적합한 생성물 분획물을 조합하고, 용매를 회전 증발기에서 제거하여, 6-모르폴린-4-일-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 (361.0 mg, 1.521　mmol, MS: 238.0 [M+H+], 59% 수율) 을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00021
6-모르폴린-4-일-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 (206 mg, 0.87 mmol) 을 염화포스포릴 (1.67 g, 10.89 mmol) 에 현탁하였다. N-에틸디이소프로필아민 (56.1 mg, 0.43 mmol) 을 이후 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 워크업을 위해, 포화 탄산수소나트륨 용액 (30 ml) 및 디클로로메탄 (20 ml) 의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하 건조되도록 증발시켜, 4-클로로-6-모르폴린-4-일티에노[3,2-d]피리미딘 (127 mg, 0.497 mmol, MS: 256.0/258.0 [M+H+], 57% 수율) 을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00022
4-클로로-6-모르폴린-4-일티에노[3,2-d]피리미딘으로부터 시작하여, (3-클로로피라진-2-일)-[4-플루오로-3-(6-모르폴린-4-일티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)페닐]메탄올 (실시예 37) 을 실시예 1 및 2 에 대해 기재한 합성 순서와 유사하게 제조하였다.
실시예 1,2 및 37 에 따라 제조한 화합물을 하기 표 1 에서 발견할 수 있다.
표 1. 식 (I) 의 화합물
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
실시예 92 및 93:
3-[[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴리닐퀴나졸린-4-일)페닐]히드록시메틸]-1H-피리다진-6-온 (92)
6-{[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]히드록시메틸}-2-에틸-2H-피리다진-3-온 (93)
Figure pct00048
[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴리닐퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-클로로피리다진-3-일)메타논을, 2,6-디클로로피리다진 및 2-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴리닐퀴나졸린-4-일)페닐]아세토니트릴로부터 시작하여, 및 3-[[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴리닐퀴나졸린-4-일)페닐]히드록시메틸]-1H-피리다진-6-온 (실시예 92) 을 실시예 1 및 2 에서 기재한 합성 방법과 유사하게 제조하였다.
[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴리닐퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-클로로피리다진-3-일)메타논으로부터의 3-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴리닐퀴나졸린-4-일)벤조일]-1H-피리다진-6-온의 제조:
[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴리닐-퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-클로로피리다진-3-일)메타논 (2.0 g, 4.13 mmol) 을 아르곤 분위기 하에 1,4-디옥산 (80 ml, 최대 0.005% 의 물) 에 용해하였다. 3-히드록시프로피오니트릴 (570 ㎕, 8.27 mmol) 및 수소화나트륨 (파라핀 오일 중 60% 분산액) (215 mg; 5.37 mmol) 을 이후 첨가하였다 (기체의 전개). 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 조심스럽게 물 (100 ml) 로 희석하고 염산 (1.0 M) 을 사용하여 중화하였다. 이후, 수성상을 에틸 아세테이트 (각각의 경우 200　ml) 로 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 회전 증발기에서 건조되도록 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (디클로로메탄 / 0-10 부피% 의 에탄올, CombiFlash Rf 200), 3-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴리닐-퀴나졸린-4-일)벤조일]-1H-피리다진-6-온 (695 mg, 1.47 mmol, MS: 466.1/468.1 [M+H+]), 36% 수율) 을 고체로서 수득하였다.
3-[[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴리닐퀴나졸린-4-일)페닐]히드록시메틸]-1H-피리다진-6-온 (실시예 92) 으로부터의 6-{[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]히드록시메틸}-2-에틸-2H-피리다진-3-온 (실시예 93) 의 제조:
3-[[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴리닐퀴나졸린-4-일)페닐]히드록시메틸]-1H-피리다진-6-온 (150 mg; 0.316 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml) 에 용해하였다. 요오도에탄 (52　㎕, 0.632 mmol) 및 탄산칼륨 (132 mg, 0.947 mmol) 을 이후 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물 (100 ml) 에 디켄팅하였다. 수성상을 이후 에틸 아세테이트 (각각의 경우 100 ml) 로 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 물 (40 ml) 로 헹군 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하 건조되도록 증발시켰다. 잔류물을 아세톤에 현탁하고 흡입으로 여과해내었다. 여과 케이크를 고진공 하 실온에서 건조시켜, 6-{[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]히드록시메틸}-2-에틸-2H-피리다진-3-온 (실시예 93, 157 mg, 0.31 mmol, MS: 496.1/498.1 [M+H+], 97% 수율) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 93 에 따라 제조한 화합물을 하기 표 2 에서 발견할 수 있다.
표 2. 식 (I) 의 화합물
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
실시예 100:
[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-[6-(옥세탄-3-일옥시)피리다진-3-일]메탄올 (100)
Figure pct00052
[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-클로로피리다진-3-일)메타논 (700 mg, 1.30 mmol) 및 옥세탄-3-올 (112 mg, 1.43 mmol) 을 초기에 도입하여 아르곤 분위기 하 1,4-디옥산 (25 ml, 최대 0.005% 의 물) 에 용해하였다. 수소화나트륨 (파라핀 오일 중 60% 현탁액, 62 mg, 1.56 mmol) 을 이후 첨가하였다 (기체의 전개). 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 조심스럽게 물 (80 ml) 로 희석하고 염산 (1.0 M) 을 사용하여 중화하였다. 수성상을 이후 에틸 아세테이트 (각각의 경우 80 ml) 로 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 물 (20 ml) 로 헹군 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 회전 증발기에서 건조되도록 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (디클로로메탄 / 0-10 부피% 의 에탄올, CombiFlash Rf 200), [2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-[6-(옥세탄-3-일옥시)피리다진-3-일]메타논 (264 mg, 0.506 mmol, 522.2 [M+H+]), 39% 수율) 을 고체로서 수득하였다.
[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-[6-(옥세탄-3-일옥시)피리다진-3-일]메탄올 (실시예 100) 을 [2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-[6-(옥세탄-3-일옥시)피리다진-3-일]메타논으로부터 시작하여, 실시예 1 및 2 에서 기재한 합성 방법과 유사하게 제조하였다.
실시예 100 에 따라 제조한 화합물을 하기 표 3 에서 발견할 수 있다.
표 3: 식 (I) 의 화합물
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
실시예 120, 121 및 122:
[2,4-디플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(4-메톡시페닐)메탄올 (실시예 120)
Figure pct00060
건조 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 5-브로모-2,4-디플루오로벤즈알데히드 (280 mg, 1.27 mmol) 를, 가열하여 건조시킨, 내부 온도계, 보호-기체 유입구, 격막 및 교반 막대를 구비한 3-구 플라스크 내에 초기 도입하였다. 4-메톡시페닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M, 1.39 ml, 1.39 mmol) 를 5℃ 에서 천천히 적가하고, 반응 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물 (20 ml) 을 이후 반응 용액에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (20 ml) 로 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 회전 증발기에서 건조되도록 증발시켜, (5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-(4-메톡시페닐)메탄올 (530 mg, 1.61 mmol, MS: 353 [M+H+]) 을 오일성 미정제 생성물로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다.
Figure pct00061
(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-(4-메톡시페닐)메탄올로부터 시작하여, [2,4-디플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(4-메톡시페닐)메탄올 (실시예 120) 을 실시예 1 및 2 에서 기재한 합성 방법과 유사하게 제조하였다.
(6-디플루오로메톡시피리다진-3-일)-[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]메탄올 (실시예 121)
Figure pct00062
6-클로로-2H-피리다진-3-온 (944 mg, 7.23 mmol) 및 디플루오로(플루오로술포닐)아세트산 (1.42 g, 7.96 mmol) 을 교반 막대를 구비한 용기에서 아세토니트릴 (19 ml) 에 용해하고 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 이후 에틸 아세테이트 (150 ml) 로 희석하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액, 그리고 다시 물로 연속하여 세척하였다. 유기상을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과하고 회전 증발기에서 건조되도록 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산 중 취하고, 재여과하고, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 수득한 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (구배 시클로헥산/0-50 부피% 의 에틸 아세테이트, CombiFlash Rf 200) 에 의해 정제하였다. 적합한 생성물 분획물을 조합하고, 용매를 회전 증발기에서 제거하여, 3-클로로-6-(디플루오로-메톡시)피리다진 (285 mg, 1.58 mmol, MS: 181.0/183.1[M+H+]), 22% 수율) 을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00063
수산화칼륨 분말 (603 mg, 10.75 mmol) 을 교반 막대를 구비한 유리 용기에서 건조 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 에 현탁하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. N,N'-디메틸포름아미드 (1.3 ml) 에 용해한 (3-브로모-4-플루오로페닐)아세토니트릴 (1.0 g, 4.67 mmol) 을 이후 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 30 분 동안 교반하였다. (5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-(4-메톡시페닐)메탄올 (506　mg, 2.80 mmol) 을 여러 분량으로 반응 혼합물에 첨가하고 산소-불포함 아르곤 보호 기체 분위기 하에 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml) 및 포화 염화나트륨 용액 (35 ml) 의 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 회전 증발기에서 건조되도록 증발시켰다. 잔류물을 RP 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구배 물/아세토니트릴, 0.1 부피% 의 포름산, Combi-Flash Rf 200). 적합한 생성물 분획물을 조합하고, 용매를 회전 증발기에서 제거하여, (3-브로모-4-플루오로페닐)-(6-디플루오로메톡시피리다진-3-일)아세토니트릴 (146 mg, 0.41 mmol, MS: 358.0/360.0[M+H+], 14% 수율) 을 액체로서 수득하였다. 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-(6-클로로피리다진-3-일)아세토니트릴이 부산물로서 형성된다.
Figure pct00064
(3-브로모-4-플루오로페닐)-(6-디플루오로메톡시피리다진-3-일)아세토니트릴 (146 mg, 0.41 mmol) 을 건조 아세토니트릴 (4 ml) 에 용해하였다. 칼륨 tert-부톡시드 (43.6 mg, 0.388 mmol) 를 이후 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 25 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙조에서 0℃ 로 냉각시키고, 과산화수소 (물 중 30%, 92 ㎕, 0.90 mmol) 를 적가하고, 반응 혼합물을 먼저 0℃ 에서 추가 25 분 동안 교반한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 워크업을 위해, 반응 혼합물을 물 (40 ml) 에 첨가하고 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 회전 증발기에서 건조되도록 증발시켜, (3-브로모-4-플루오로페닐)-(6-디플루오로메톡시피리다진-3-일)메타논 (113 mg, 0.32 mmol, MS: 346.9/349.0[M+H+], 79% 수율) 을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00065
(3-브로모-4-플루오로페닐)-(6-디플루오로메톡시피리다진-3-일)메타논 (126 mg, 0.36 mmol) 을 메탄올 (4 ml) 에 용해하였다. 나트륨 보로히드라이드 (60.4 mg, 1.60 mmol) 를 이후 여러 분량으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (5 ml) 으로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (30 ml) 로 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 회전 증발기에서 건조되도록 증발시켜, (3-브로모-4-플루오로페닐)-(6-디플루오로메톡시피리다진-3-일)메탄올 (127 mg, MS: 349/351[M+H+]) 을 고체의 형태로 미정제 생성물로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 추가 합성 단계를 위해 사용하였다.
(6-디플루오로메톡시피리다진-3-일)-[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]메탄올 (실시예 121) 을 [2,4-디플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(4-메톡시페닐)메탄올 (실시예 120) 에 대해 기재한 합성 방법에 의해 유사하게 수득하였다.
1-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-1-(6-메톡시피리다진-3-일)-프로프-2-인-1-올 (실시예 122)
Figure pct00066
([2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시피리다진-3-일)메탄올 (실시예 137, 898 mg, 1.75 mmol) 을 디클로로메탄 (15 ml) 에 용해하였다. 데스-마틴 (Dess-Martin) 트리아세톡시페리오디난 (디클로로메탄 중 15%, 7.23 ml, 3.50 mmol) 을 이후 첨가하였다. 반응 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 워크업을 위해, 물 (60 ml) 및 10%, 티오황산나트륨 수용액을 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (각각의 경우 80 ml) 로 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 염화나트륨 용액 (30 ml) 으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하 건조되도록 증발시켜, 2.1 g 의 미정제 생성물을 오일의 형태로 수득하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (구배: 디클로로메탄 / 0-25 부피% 의 디클로로메탄/에탄올 9:1, Combi-Flash Rf 200), [2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시피리다진-3-일)메타논 (792 mg, 1.65 mmol, MS: 480.1/482.1 [M+H+], 94% 수율) 을 포말로서 수득하였다.
건조 테트라히드로푸란 (3 ml) 에 용해한 트리메틸실릴아세틸렌 (179 ㎕, 125 mg, 1.25 mmol) 을 아르곤 하에, 교반 막대 및 내부 온도계를 구비한 유리 용기에 초기 도입하였다. 반응 용액을 (-)20℃ 로 냉각시키고, n-부틸리튬 (n-헥산 중 1.6 M, 781 ㎕, 1.25 mmol) 을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 (-)20℃ 에서 추가 30 분 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액을 (-)70℃ 로 냉각한 후, 건조 테트라히드로푸란 (6 ml) 에 용해한 [2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시피리다진-3-일)메타논 (200 mg, 0.417 mmol) 을 적가하였다. 반응 혼합물의 온도를 1 시간에 걸쳐 (-)40℃ 로 증가시켰다. 이후 물 (40　ml) 을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기상을 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과하고 진공 하 건조되도록 증발시켰다. 잔류물을 건조 테트라히드로푸란 (4 ml) 에 용해하고, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 트리히드레이트 (109 mg, 0.42 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 이후 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 휘발성 반응 성분을 회전 증발기에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 예비정제하였다 (구배: 디클로로메탄 / 0-34 부피% 의 디클로로메탄/에탄올 1:1, CombiFlash Rf 200). 생성물 분획물을 조합하고, 용매를 회전 증발기에서 진공 하 제거하였다. 잔류물을 마지막으로 분취용 RP 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (Chromolith RP-18e 21.2x100 mm, 유량: 50 ml/분., 파장: 220 nm). 적합한 분획물의 휘발성 용매 성분을 진공 원심분리 (Genevac HT-12) 에 의해 제거하고, 생성물을 아세토니트릴/물 (1:3 부피부) 로부터 동결건조시켜, 1-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-1-(6-메톡시피리다진-3-일)프로프-2-인-1-올 (실시예 122, 102 mg, 0.20 mmol, MS: 506.1/508.1 [M+H+], 48% 수율) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 120, 121 및 122 에 따라 제조한 화합물을 하기 표 4 에서 발견할 수 있다.
표 4: 식 (I) 의 화합물
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
실시예 138
1-[5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)피리딘-3-일]-1-티아졸-2-일에탄올 (실시예 138)
Figure pct00073
건조 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 티아졸 (143 ㎕, 2.0 mmol) 을, 가열하여 건조시킨 3-구 플라스크에 초기 도입하였다. 반응 용액을 아세톤/드라이아이스조를 사용하여 (-)78℃ 로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (n-헥산 중 15% 용액, 1.63 ml, 2.6　mmol) 을 항온에서 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 10 분 동안 교반하였다. 이후 현탁액을 (-)30℃ 로 가온하고 (-)55℃ 로 재냉각하고, 건조 테트라히드로푸란 (6 ml) 에 용해한 1-(5-브로모피리딘-3-일)에타논 (380 mg, 1.90　mmol) 을 (-)40℃ 에서 적가하였다. 반응 온도를 1.5 시간에 걸쳐 (-)10℃ 로 상승시켰다. 반응 완료 후 (HPLC 확인), 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60 ml) 및 에틸 아세테이트 (80 ml) 의 2-상 용액에 첨가하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 회전 증발기에서 증발시켰다. 오일성 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용매: 디클로로메탄/2.0 부피% 의 메탄올, 그 다음 디클로로메탄/3.0 부피% 의 메탄올 + 1.0 부피% 의 암모니아, 플래시 실리카 겔의 양 30g). 생성물 분획물을 조합하고, 용매를 회전 증발기에서 진공 하 제거하여, 1-(5-브로모피리딘-3-일)-1-티아졸-2-일에탄올 (479 mg, 1.68 mmol, MS: 285.0/287.0 [M+H+], 84% 수율) 을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00074
1-(5-브로모피리딘-3-일)-1-티아졸-2-일에탄올 (162 mg, 0.55 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (140 mg, 0.55 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (Dppf, 7.1 mg, 0.013 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드 [Pd(dppf)Cl2, 10.4 mg, 0.013 mmol] 및 칼륨 아세테이트 (167 mg, 1.7 mmol) 를 교반 막대를 구비한 유리 용기에서 건조, 산소-불포함 1,4-디옥산에 현탁하였다. 유리 용기를 격막을 사용하여 밀봉하였다. 반응 용액을 교반하고 115℃ 에서 2.5 시간 동안 가열하였다. HPLC 에 의해 반응 모니터링을 실행하였다. 4-클로로-7-모르폴린-4-일퀴나졸린 (106 mg, 0.43 mmol), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (9.4 mg, 0.013 mmol) 및 2.0 M 탄산나트륨 용액 (531 ㎕) 을 반응 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 125℃ 의 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물/디클로로-메탄 (1:1 부피부, 40 ml) 에 디켄팅하고, 생성 용액을 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 회전 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [구배: 디클로로메탄 / 20-58 부피% 의, 디클로로메탄/메탄올 9:1 (부피부) 의 용매 혼합물, CombiFlash Rf 200]. 적합한 생성물 분획물을 조합하고, 용매를 회전 증발기에서 제거하여, 1-[5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)-피리딘-3-일]-1-티아졸-2-일에탄올 (실시예 138, 95 mg, 0.23 mmol, MS: 420.2 [M+H+], 53% 수율) 을 오일로서 수득하였다.
실시예 139
{3-[7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-일]-4-플루오로페닐}티아졸-2-일메탄올 (139)
Figure pct00075
탈기, 산소-불포함 1,4-디옥산 (12 ml) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피란 (575 mg, 2.74 mmol), 메틸 2-아미노-4-브로모벤조에이트 (600 mg, 2.61 mmol), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (57.8 mg, 0.078 mmol) 및 산소-불포함 2.0 M 탄산나트륨 용액 (3.26 ml, 6.52 mmol) 을 교반 막대를 구비한 마이크로웨이브 유리 용기에 초기 도입하였다. 물질 혼합물을 Personal Chemistry Microwave Synthesiser 에서 100 와트에서, 135℃ 에서 55 분 동안 가열하였다. 이후 반응 용액을 물 (40 ml) 및 에틸 아세테이트 (30 ml) 의 혼합물에 디켄팅하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 회전 증발기에서 진공 하 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [구배: 디클로로메탄 / 0-10 부피% 의, 디클로로메탄/메탄올 10:1 (부피부) 의 용매 혼합물, CombiFlash Rf 200]. 적합한 생성물 분획물을 조합하고, 용매를 회전 증발기에서 제거하여, 메틸 2-아미노-4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)벤조에이트 (371.1 mg, 1.59　mmol, MS: 234.2 [M+H+], 61% 수율) 를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00076
메틸 2-아미노-4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)벤조에이트 (620 mg, 2.66 mmol), 트리메틸 오르토포르메이트 (564.1 mg, 5.32 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (410 mg, 5.32 mmol) (메탄올 (20 ml) 에 용해) 를 교반 막대를 구비한 유리 용기에 초기 도입하였다. 물질 혼합물을 밤새 80℃ 에서 교반하였다. 물 (10 ml) 을 이후 첨가하고, 침전된 고체를 흡입으로 여과해내고, 소량의 물로 세척한 후 진공 하 건조시켜, 7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3H-퀴나졸린-4-온 (520 mg, 2.28　mmol, MS: 229.1 [M+H+], 86% 수율) 을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00077
{3-[7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-일]-4-플루오로페닐}티아졸-2-일메탄올 (실시예 139) 을 1-[5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)피리딘-3-일]-1-티아졸-2-일에탄올 (실시예 138) 의 제조를 위한 합성 방법과 유사하게 수득하였다.
실시예 140
[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)페닐]티아졸-2-일메탄올 (140)
Figure pct00078
에틸 4-아미노-6-클로로니코티네이트 (8.38 g, 39.7 mmol) 를 모르폴린 (40 ml) 에 용해하였다. 물질 혼합물을 120℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료되면, 냉각된 반응 용액을 물 (400 ml) 에 디켄팅하였다. 수성 현탁액을 10 분 동안 교반한 후, 침전물을 여과해내었다. 여과 케이크를 소량의 물로 헹구고, 밤새 60℃ 에서 진공 하 건조시켜, 순수한 에틸 4-아미노-6-모르폴린-4-일니코티네이트 (8.55 g, 34.03 mmol, MS: 252.2 [M+H+], 85% 수율) 를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00079
실시예 139 에 대해 기재한 합성 방법과 유사하게, 에틸 4-아미노-6-모르폴린-4-일니코티네이트 (3.54 g, 14.1 mmol) 로, 7-모르폴린-4-일-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온 (2.29 g, 9.86 mmol, MS: 233.1 [M+H+] 70% 수율) 을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00080
7-모르폴린-4-일-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온 (600 mg, 2.58 mmol) 을 1,4-디옥산 (10 ml) 에 현탁하였다. 염화포스포릴 (POCl3, 546 ㎕, 5.9 mmol) 및 후니그 (Hunig) 염기 (N-에틸디이소프로필아민, 220 ㎕, 1.29 mmol) 를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이후 혼합물을 100℃ 의 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 반-포화 탄산수소나트륨 용액 (80 ml) 에 디켄팅하였다. 수성상을 디클로로메탄 (각각의 경우 40 ml) 으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 회전 증발기에서 진공 하 증발시켜, 4-클로로-7-모르폴린-4-일피리도[4,3-d]피리미딘 (627　mg, 2.50 mmol, MS: 251.0/253.0 [M+H+], 96% 수율) 을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00081
[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)페닐]티아졸-2-일메탄올 (실시예 140) 을 1-[5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)피리딘-3-일]-1-티아졸-2-일에탄올 (실시예 138) 의 제조를 위한 합성 방법과 유사하게 수득하였다.
실시예 141
[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)페닐]-(4-히드록시메틸티아졸-2-일)메탄올 (141)
Figure pct00082
건조 테트라히드로푸란 (78 ml) 에 용해한 4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)티아졸 (10.15 g, 43.5 mmol) 을 아르곤 하에, 교반 막대, 내부 온도계 및 격막을 구비한 2-구 플라스크에 초기 도입하였다. 아세톤/드라이아이스조를 사용하여 반응 용액을 (-)75℃ 로 냉각하였다. n-부틸리튬 (n-헥산 중 15% 용액, 29.3 ml, 46.6 mmol) 을 이후 항온에서 반응 용액에 천천히 적가하였다. 반응 용액을 (-)75℃ 에서 추가 30 분 동안 교반한 후, 0℃ 로 가온하였다. 그런 다음, (-)50℃ 로 재냉각하였다. (-)50℃ 로 사전냉각한, 건조 테트라히드로푸란 (21 ml) 에 용해한 5-브로모-2-클로로-4-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (5.58 g, 12.4 mmol) 의 용액을 1.5 시간에 걸쳐 (-)50℃ 에서 반응 용액에 천천히 적가하였다. 반응 용액을 (-)50℃ 에서 추가 30 분 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물 (20 ml) 을 반응 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 교반하면서 실온으로 가온하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (400 ml) 및 포화 염화나트륨 용액 (100 ml) 으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 회전 증발기에서 진공 하 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구배: 시클로헥산/0-7 부피% 의 에틸 아세테이트, CombiFlash Rf 200). 적합한 생성물 분획물을 조합하고, 유기 용매를 회전 증발기에서 제거하여, (5-브로모-2-클로로-4-플루오로페닐)-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)티아졸-2-일]메타논 (4.94 g, 10.39 mmol, MS: 주 피크 466 [M+H+], 84% 수율) 을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00083
[4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]티아졸-2-일]-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴리노피리도-[4,3-d]피리미딘-4-일)페닐]메탄올을, (5-브로모-2-클로로-4-플루오로페닐)-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)티아졸-2-일]메타논 및 4-클로로-7-모르폴린-4-일피리도-[4,3-d]피리미딘으로부터, 실시예 1 및 2 및 138 의 합성 방법과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00084
[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)티아졸-2-일]-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)페닐]메탄올 (333 mg, 0.55 mmol) 을 1,4-디옥산 (7 ml) 에 용해하였다. 1,4-디옥산 (1.38 ml, 5.53 mmol) 에 용해한 4.0 M HCl 을 첨가한 후, 반응 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 반응 용액을 여과하고, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구배: 디클로로-메탄/0-15 부피% 의 에탄올, CombiFlash Rf 200). 적합한 생성물 분획물을 조합하고, 용매를 진공 하 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 취하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과물이 건조되도록 증발시켜, [2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)페닐]-(4-히드록시메틸티아졸-2-일)메탄올 (실시예 141, 229 mg, 0.47 mmol, MS: 488.0/490.0 [M+H+], 85% 수율) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 142 및 143
2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(4-히드록시메틸티아졸-2-일)메탄올 (142)
[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(4-메틸아미노메틸티아졸-2-일)메탄올 (143)
Figure pct00085
[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)페닐]-(4-히드록시메틸티아졸-2-일)메탄올 (46.6 mg, 96 μmol) 을 아르곤 하에 건조 테트라히드로푸란 (3.1 ml) 에 용해하였다. N-에틸디이소프로필아민 (98 ㎕, 57.4 μmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (14.8 ㎕, 191　μmol) 를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 메틸아민 (수중 40% 용액, 183 ㎕, 1.91 mol) 을 이후 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 에틸 아세테이트 (15 ml) 및 포화 염화나트륨 용액 (10 ml) 을 반응 용액에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 회전 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 분취용 RP-HPLC 에 의해 정제하였다 (구배 물 + 0.1% 의 트리플루오로아세트산/아세토니트릴 + 0.1% 의 트리플루오로아세트산, Sunfire Prep C-18 150-21 mm, 유량: 50 ml/분, λ = 220 nm). 적합한 생성물 분획물을 조합하고, 용매를 회전 증발기에서 진공 하 제거하고, 잔류물을 디옥산/물로부터 동결건조시켜, [2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(4-메틸아미노메틸티아졸-2-일)메탄올 (실시예 143, 14.8 mg, 0.030 mmol, MS: 500.1/502.0 [M+H+], 31% 수율) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 144, 145 및 146
Figure pct00086
라세미 [4-플루오로-3-(6-모르폴린-4-일티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)페닐]티아졸-2-일메탄올 (실시예 144, 35 mg, 0.082 mmol) 을 크로마토그래피에 의해, 분취용 SFC 를 사용하여 키랄 고정상에서의 이의 거울이성질체로 분리하고: 최고 선택성을 갖는 가장 적합한 키랄 상의 확인을 위한 분석 컬럼 스크리닝 후, Lux 아밀로오스-2 상 (Phenomex) 을 선택하였다. SFC 조건: 장치: SFC Berger minigram; 컬럼: Lux 아밀로오스-2, 250x4.6 mm; 용리액: 이산화탄소 + 20 부피% 의 메탄올 + 0.5 부피% 의 디에틸아민, 유량: 5 ml/분, 파장: 220 nm. 거울상이성질체로의 분취 분리를 SFC Berger minigram Stacked Injection Mode 에서와 동일한 조건 하에 실행하였다. 적합한 분획물을 수집하고, 용매를 회전 증발기에서 진공 하 제거하여, 거울상이성질체적으로 순수한 [4-플루오로-3-(6-모르폴린-4-일티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)페닐]티아졸-2-일메탄올 (실시예 145, Rt = 7.85 분, 12 mg, 0.028 mmol, > 99% ee Ena 1) 및 [4-플루오로-3-(6-모르폴린-4-일티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)페닐]티아졸-2-일메탄올 (실시예 146, Rt = 8.82 분, 12.0 mg, 0.028 mmol, 92% ee, Ena 2) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 138-146 과 유사하게 제조한 화합물을 하기 표 5 에서 발견할 수 있다.
표 5: 식 (I) 의 화합물
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
실시예 207
[4-플루오로-2-메틸-5-(7-모르폴리닐퀴나졸린-4-일)페닐]티아졸-2-일메탄올 (실시예 207)
Figure pct00105
메틸 4-플루오로-2-메틸-5-(7-모르폴리닐퀴나졸린-4-일)벤조에이트를, 4-클로로-7-모르폴린-4-일퀴나졸린 및 메틸 4-플루오로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조에이트로부터 시작하여, 실시예 1 및 2 에서 기재한 합성 방법과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00106
[4-플루오로-2-메틸-5-(7-모르폴리닐퀴나졸린-4-일)페닐]-티아졸-2-일메타논을, 티아졸 및 메틸 4-플루오로-2-메틸-5-(7-모르폴리닐퀴나졸린-4-일)벤조에이트로부터 시작하여, 실시예 138 에서 기재한 합성 방법과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00107
[4-플루오로-2-메틸-5-(7-모르폴리닐퀴나졸린-4-일)페닐]티아졸-2-일메탄올 (실시예 207) 을, [4-플루오로-2-메틸-5-(7-모르폴리닐퀴나졸린-4-일)페닐]티아졸-2-일-메타논으로부터 시작하여, 실시예 1 및 2 에서 기재한 합성 방법과 유사하게 제조하였다.
실시예 208
[3-(2-에티닐-7-모르폴리닐퀴나졸린-4-일)-4-플루오로페닐]티아졸-2-일메탄올 (실시예 208)
Figure pct00108
[3-(2-클로로-7-모르폴리닐퀴나졸린-4-일)-4-플루오로페닐]-티아졸-2-일메탄올을, (3-브로모-4-플루오로페닐)티아졸-2-일메탄올 및 4-(2,4-디클로로퀴나졸린-7-일)모르폴린으로부터 시작하여, 실시예 138 에서 기재한 합성 방법과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00109
[3-(2-클로로-7-모르폴리닐퀴나졸린-4-일)-4-플루오로페닐]티아졸-2-일메탄올 (102 mg, 0.225 mmol) 을 아르곤 분위기 하에 산소-불포함 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 에 용해하였다. CuI (17 mg, 90 μmol), (Ph3P)2PdCl2 (63 mg, 90 μmol), 2-디페닐포스파닐피리딘 (95 mg, 0.359 mmol), DIPEA (765 ㎕, 4.49 mmol) 및 트리에틸에티닐실란 (275 ㎕, 1.48　mmol) 을 이후 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃ 의 온도에서 1 시간 동안 가열하였다. 워크업을 위해, 에틸 아세테이트 (50 ml), 물 (10 ml) 및 포화 염화나트륨 용액 (15 ml) 을 첨가하였다. 수성상을 분리해내고 에틸 아세테이트 (20 ml) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하 건조되도록 증발시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (2 ml) 에 용해하고 RP 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용매: 아세토니트릴/물/0.1 부피% 의 HCOOH, CombiFlash Rf 200). 적합한 생성물 분획물을 조합하고, 용매를 회전 증발기에서 제거하여, [4-플루오로-3-[7-모르폴리닐-2-(2-트리에틸실릴에티닐)퀴나졸린-4-일]페닐]티아졸-2-일메탄올 (64 mg, 0.114　mmol, MS: 561.2 [M+H+], 50% 수율) 을 왁스형 고체로서 수득하였다.
Figure pct00110
[4-플루오로-3-[7-모르폴리닐-2-(2-트리에틸실릴에티닐)퀴나졸린-4-일]페닐]티아졸-2-일메탄올 (552 mg, 0.985 mmol) 을 메탄올 (102 ml) 에 용해하였다. 산화칼륨 용액 (1.0 M, 15 ml, 15 mmol) 을 이후 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 염산 (1.0 M, 15 ml, 15 mmol) 을 사용하여 조심스럽게 중화하였다. 이후 에틸 아세테이트 (500 ml), 물 (100 ml) 및 포화 염화나트륨 용액 (150 ml) 을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하 건조되도록 증발시켰다. 디메틸 술폭시드 (8 ml) 에 용해한 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구배: 디클로로메탄/0-5 부피% 의 에탄올, Combi-Flash Rf 200). 적합한 생성물 분획물을 조합하고, 용매를 회전 증발기에서 제거하여, [3-(2-에티닐-7-모르폴리닐퀴나졸린-4-일)-4-플루오로페닐]티아졸-2-일메탄올 (실시예 208, 221 mg, 0.495 mmol, MS: 447.1 [M+H+], 50% 수율) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 207 및 208 과 유사하게 제조한 화합물을 하기 표 6 에서 발견할 수 있다.
표 6: 식 (I) 의 화합물
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
실시예 217
[2,4-디플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]피리딘-3-일메탄올 (217)
Figure pct00114
1,5-디브로모-2,4-디플루오로벤젠 (500 mg, 1.78 mmol) 을 아르곤 하에 건조 디에틸 에테르 (10　ml) 에 용해하였다. 반응 용액을 아세톤/드라이아이스조를 사용하여 (-)65℃ 로 냉각하였다. n-부틸리튬 (n-헥산 중 15% 용액, 1.23 ml, 1.96 mmol) 을 (-)65℃ 의 항온에서 15 분에 걸쳐 적가하고, 반응 용액을 (-)65℃ 에서 추가 30 분 동안 교반하였다. 건조 디에틸 에테르 (5 ml) 중 니코틴알데히드 (201 ㎕, 2.14 mmol) 의 사전제조된 용액을 이후 (-)65℃ 에서 15 분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 추가 10 분 동안 교반한 후 1 시간에 걸쳐 0℃ 로 천천히 가온하였다. 반응 완료 후, 포화 염화암모늄 용액 (5 ml) 및 물 (30 ml) 을 반응 용액에 첨가하였다. 수성상을 t-부틸 메틸 에테르로 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 회전 증발기에서 증발시켰다. 미정제 생성물 (오일) 을 분취용 RP 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용매 구배 물/아세토니트릴/0.1 부피% 의 트리플루오로아세트산 [5.5 분], CombiFlash Rf 200). 적합한 생성물 분획물을 조합하고 진공 하 증발시켰다. 수성 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 중화하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 회전 증발기에서 진공 하 건조되도록 증발시켜, (5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-(3-피리딜)메탄올 (215 mg, 0.717　mmol, MS: 300.0/302.0 [M+H+], 40% 수율) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00115
[2,4-디플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]피리딘-3-일메탄올 (실시예 217) 을, (5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-(3-피리딜)메탄올로부터 시작하여, 1-[5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)피리딘-3-일]-1-티아졸-2-일에탄올 (실시예 138) 의 제조를 위한 합성 방법과 유사하게 수득하였다.
실시예 217 과 유사하게 제조한 화합물을 하기 표 7 에서 발견할 수 있다.
표 7: 식 (I) 의 화합물
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
실시예 225:
[2-클로로-5-(5,6-디듀테리오-7-모르폴리닐퀴나졸린-4-일)-4-플루오로페닐]-(6-메톡시피리다진-3-일)메탄올 (225)
Figure pct00119
5,6,8-트리듀테리오-7-모르폴리닐-3H-퀴나졸린-4-온과 인 옥시클로라이드와의 반응으로, 4-클로로-5,6-디듀테리오-7-N-모르폴리닐퀴나졸린을 수득하였다.
실시예 237:
[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)페닐]-(3-메틸피라진-2-일)메탄올 (237)
Figure pct00120
실시예 258:
[2-클로로-4-플루오로-5-[7-(2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테리오모르폴린-4-일)퀴나졸린-4-일]페닐]-(3-메톡시피라진-2-일)메탄올 (258)
Figure pct00121
실시예 268 및 278:
[4-플루오로-3-(5-플루오로-7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(3-메틸피라진-2-일)메탄올 (268), [2-클로로-4-플루오로-5-(5-플루오로-7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시피리다진-3-일)메탄올 (278)
Figure pct00122
실시예 319:
2-[2,4-디플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-2-(3-메톡시피라진-2-일)아세트아미드 (319)
Figure pct00123
[2,4-디플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]아세토니트릴 (300 mg, 0.82 mmol) 및 2-클로로-3-메톡시피라진 (297 mg, 1.97 mmol) 을 테트라히드로푸란에 용해하였다. 질소를 이후 10 분 동안 용액에 통과시켰다. 그런 다음, 칼륨 tert-부톡시드 (193 mg, 1.72 mmol) 를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 아르곤 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액을 사용하여 중화하고, 증류수 (30 ml) 로 희석하고 디클로로메탄 (각각의 경우 30 ml) 으로 3 회 추출하였다. 유기상을 NaSO4 로 건조시키고, 흡입으로 여과해내고 진공 하 건조되도록 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구배: 디클로로메탄/0-5 부피% 의 에탄올, CombiFlash Rf 200, 40 g 실리카 컬럼, λ = 220 nm). 적합한 생성물 분획물을 조합하고, 용매를 회전 증발기에서 제거하여, [2,4-디플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(3-메톡시피라진-2-일)아세토니트릴 (218 mg, 0.46 mmol; MS: 475.2 [M+H+], 56% 수율) 을 고체로서 수득하였다.
[2,4-디플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(3-메톡시피라진-2-일)아세토니트릴 (218 mg, 0.46 mmol) 을 반응 플라스크에 초기 도입한 후, H2SO4 (95-98%, 3.53 ml, 64 mmol) 로 용해하였다. 반응 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 얼음 (80 g) 을 반응 용액에 첨가하였다. 이후 혼합물을 NaOH 용액 (32%, 10.6 ml) 을 사용하여 조심스럽게 중화하였다. 수득한 현탁액을 증류수 (50 ml) 로 희석하고, 디클로로메탄 (각각의 경우 100 ml) 으로 3 회 추출하였다. 유기상을 NaSO4 로 건조시키고, 흡입으로 여과해내고 진공 하 건조되도록 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구배: 디클로로메탄/0-12 부피% 의 에탄올, CombiFlash Rf 200, 40 g 실리카 컬럼, λ = 220 nm). 적합한 생성물 분획물을 조합하고, 용매를 회전 증발기에서 제거하여, 2-[2,4-디플루오로-5-(7-모르폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)페닐]-2-(3-메톡시피라진-2-일)아세트아미드 (182 mg, 0.37　mmol, MS: 493.4 [M+H+], 81% 수율) 를 고체로서 수득하였다.
실시예 225, 237, 258, 268, 278 및 319 에 상응하고 실시예 1, 2, 37, 137, 121, 217 의 합성 순서와 유사하게 제조한 화합물을 하기 표 8 에서 발견할 수 있다:
표 8
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
(*) 두 번째 열에서: 분자의 순수 R 또는 S 구성을 나타내는 크로마토그래피에 의해 단리된 거울상이성질체
(*) 마지막 열에서: hERG 패치 클램프 검정 대신 hERG 결합 검정을 사용하여 측정한 칼륨 채널 활성
실시예 번호 273-277, 281-283, 287 및 477 은 의도적으로 생략되었다.

Claims (20)

  1. 식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물:
    Figure pct00206

    [식 중,
    X 는 CH, CF, S 또는 N 이고,
    Y 는 CH, S 또는 N 이고,
    Z 는 C 또는 N 이고,
    ---- 는, Z = C 인 경우, 단일 결합과 함께 이중 결합을 형성하고, Z = N 인 경우 부재하고,
    n 은 1 또는 2 이고, 이때,
    n = 1 인 경우, X = S 이고,
    n = 2 인 경우, 모든 X = CH 이거나, 피리미딘 고리에 연결된 X 는 CF 이고, 피리미딘 고리에 연결되지 않은 X 는 CH 이거나, 1 개의 X 는 CH 이고 다른 X 는 N 이고;
    m 은 1 또는 2 이고, 이때,
    m = 1 인 경우, Y = S 이고,
    m = 2 인 경우, 모든 Y = CH 이거나, 1 개의 Y 는 CH 이고 다른 Y 는 N 이고;
    R1, R2, R3, R4 는 서로 독립적으로, H, Hal, CN, OH, CONH2, CONH(LA) 또는 LA 이고;
    R5 는 H, Hal, CN 또는 C≡CH 이고;
    Cyc 는 서로 독립적으로, R6 에 의해 단일- 또는 이중치환되거나 비치환될 수 있는 페닐이고, 또는 Het1 이고;
    Het1 은 서로 독립적으로, R6 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환되거나 비치환될 수 있거나, Het2 에 의해 단일 치환될 수 있는, 1-3 개의 N, O 및/또는 S 원자, 또는 1-4 개의 N 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭, 5-10-원 헤테로사이클이고,
    R6 은 Hal, LA, 옥소, CN 또는 NH2 이고;
    LA 는 포화 또는 부분 불포화될 수 있는 1-5 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬이고, 여기서 1-3 개의 H 원자는 Hal 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 개의 H 원자는 CN 또는 Het2 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 CH2 기는 O, NH, NH2, N(CH3) 또는 CO 에 의해 대체될 수 있고;
    Het2 는 비치환되는 0, 1, 2 또는 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 3-5-원 지방족 호모- 또는 헤테로사이클이고;
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 임].
  2. 제 1 항에 있어서, 식 (Ib) 에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물:
    Figure pct00207

    [식 중,
    모든 치환기는 식 (I) 에 대해 나타낸 의미를 가짐].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식 (II) 에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물:
    Figure pct00208

    [식 중,
    R3 은 Hal, CN, OH, CONH2, CONH(LA) 또는 LA 이고;
    R6', R6" 는 서로 독립적으로 H, Hal, LA, 옥소, CN, NH2 또는 Het2 이고;
    Q1,Q2 는 서로 독립적으로 CH, N 또는 NH 이며 각각의 경우 비치환되고;
    ---- 는 Cyc 에서의 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
    다른 치환기는 식 (I) 에 대해 나타낸 의미를 가짐].
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식 (III) 에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물:
    Figure pct00209

    [식 중,
    R3 은 Hal, CN, OH, CONH2, CONH(LA) 또는 LA 이고;
    R6 은 Hal, LA, 옥소, CN, NH2 또는 Het2 이고;
    R6" 는 H, Hal, LA, 옥소, CN, NH2 또는 Het2 이고;
    ---- 는 Cyc 에서의 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
    다른 치환기는 식 (I) 에 나타낸 의미를 가짐].
  5. 제 3 항에 있어서, 식 (IIa) 에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물:
    Figure pct00210

    [식 중,
    R2, R3 은 서로 독립적으로 Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) 또는 LA 이고;
    R6', R6" 는 서로 독립적으로 H, Hal, LA, 옥소, CN, NH2 또는 Het2 이고;
    Q1,Q2 는 서로 독립적으로 CH, N 또는 NH 이며 각각의 경우 비치환되고;
    X1 는 CH, CF 또는 N 이고;
    X2 는 CH 또는 N 이고,
    이때 X1, X2 는 동시에 N 이 아니고;
    Y 는 CH 또는 N 이고;
    ---- 는 Cyc 에서의 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
    다른 치환기는 식 (I) 에 대해 나타낸 의미를 가짐]
  6. 제 3 항에 있어서, 식 (IIb) 에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물:
    Figure pct00211

    [식 중,
    R2, R3 은 서로 독립적으로 Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) 또는 LA 이고;
    R6', R6" 는 서로 독립적으로 H, Hal, LA, 옥소, CN, NH2 또는 Het2 이고;
    Q1, Q2 는 서로 독립적으로 CH, N 또는 NH 이며 각각의 경우 비치환되고;
    Y 는 CH 또는 N 이고,
    ---- 는 Cyc 에서의 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
    모든 다른 치환기는 식 (I) 에 대해 나타낸 의미를 가짐].
  7. 제 4 항에 있어서, 식 (IIIa) 에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물:
    Figure pct00212

    [식 중,
    R3 은 Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) 또는 LA 이고;
    R6 은 Hal, LA, 옥소, CN, NH2 또는 Het2 이고;
    R6" 는 H, Hal, LA, 옥소, CN, NH2 또는 Het2 이고;
    X1 은 CH, CF 또는 N 이고;
    X2 는 CH 또는 N 이고,
    이때 X1, X2 는 동시에 N 이 아니고;
    Y 는 CH 또는 N 이고;
    ---- 는 Cyc 에서의 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
    다른 치환기는 식 (I) 에 대해 나타낸 의미를 가짐].
  8. 제 4 항에 있어서, 식 (IIIb) 에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물:
    Figure pct00213

    [식 중,
    R3 은 Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) 또는 LA 이고;
    R6 은 Hal, LA, 옥소, CN, NH2 또는 Het2 이고;
    R6" 는 H, Hal, LA, 옥소, CN, NH2 또는 Het2 이고;
    Y 는 CH 또는 N 이고,
    ---- 는 Cyc 에서의 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
    모든 다른 치환기는 식 (I) 에 대해 나타낸 의미를 가짐].
  9. 제 5 항에 있어서, 상세히 지정하지 않은 라디칼이 식 (IIa) 에 대해 나타낸 의미를 갖지만 하기와 같은, 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물:
    하위식 (IIa-A) 의 경우,
    X1 은 CH 이고,
    R1 은 F 또는 Cl 이고,
    R2 는 F 또는 Cl 이고,
    하위식 (IIa-B) 의 경우,
    R1 은 F 이고,
    R2 는 F 또는 Cl 이고,
    하위식 (IIa-C) 의 경우,
    X1, X2 는 CH 이고,
    하위식 (IIa-D) 의 경우,
    X1 은 CH 이고,
    R5 는 H 이고,
    하위식 (IIa-E) 의 경우,
    R3 은 H, OH 이고,
    하위식 (IIa-F) 의 경우,
    X1 은 CH 이고,
    R3 은 OH 이고,
    하위식 (IIa-G) 의 경우,
    X1 은 CH 이고,
    Y 는 CH 이고,
    하위식 (IIa-H) 의 경우,
    X1 은 CH 이고,
    Cyc 는 피리딘, 피라진 또는 피리다진, 또는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고,
    하위식 (IIa-J) 의 경우,
    Cyc 는 피리딘, 피라진, 피리다진, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[2,3-d]피리다지닐, 티에노[2,3-d]피리다지닐, 티에노-[2,3-d]피리미디닐 또는 이미다조[4,5-c]피리디닐이고, 이들 각각은 비치환될 수 있거나, 메톡시, 메틸, 옥소, Cl 또는 CHF2O 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있고,
    하위식 (IIa-K) 의 경우,
    R1 은 F 또는 Cl 이고,
    R2 는 F 또는 Cl 이고,
    R3 은 OH 이고,
    R5 는 H 이고,
    X1, X2 는 CH 이고,
    하위식 (IIa-L) 의 경우,
    R1 은 F 이고,
    R2 는 F 또는 Cl 이고,
    R3 은 H 또는 OH 이고,
    R5 는 H 이고,
    하위식 (IIa-M) 의 경우,
    R1 은 F 또는 Cl 이고,
    R2 는 F 또는 Cl 이고,
    R3 은 OH 이고,
    R5 는 H 이고,
    X1, X2 는 CH 이고,
    Cyc 는 피리딘, 피라진 또는 피리다진, 또는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고,
    하위식 (IIa-N) 의 경우,
    R1 은 F 이고,
    R2 는 F 또는 Cl 이고,
    R3 은 H 또는 OH 이고,
    R5 는 H 이고,
    Cyc 는 피리딘, 피라진, 피리다진, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[2,3-d]피리다지닐, 티에노[2,3-d]피리다지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐 또는 이미다조[4,5-c]피리디닐이고, 이들 각각은 비치환될 수 있거나, 메톡시, 메틸, 옥소, Cl 또는 CHF2O 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있고,
    하위식 (IIa-O) 의 경우,
    R1 은 F 이고,
    R2 는 F 또는 Cl 이고,
    R3 은 H 또는 OH 이고,
    R5 는 H 이고,
    Cyc 는 5-메톡시피리다진-3-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일, 3-클로로-6-메톡시피라진-2-일, 3-클로로피라진-2-일, 피리다진-4-일, 3-메톡시피라진-2-일, 6-메톡시피리다진-3-일, 3-디플루오로메톡시피리딘-2-일, 3-메틸피라진-2-일, 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 1-메틸-1H-피리딘-2-온-6-일, 1H-피리다진-6-온-3-일, 푸로[2,3-d]피리다진-7-일, 티에노[2,3-d]피리다진-7-일, 3,5-디메틸피라진-2-일, 푸로[2,3-d]피리미딘-4-일, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일임.
  10. 제 7 항에 있어서, 상세히 지정하지 않은 라디칼이 식 (IIIa) 에 대해 나타낸 의미를 갖지만 하기와 같은, 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물:
    하위식 (IIIa-B) 의 경우,
    R1 은 F 이고,
    하위식 (IIIa-C) 의 경우,
    X1, X2 는 CH 이고,
    하위식 (IIIa-D) 의 경우,
    X1 은 CH 이고,
    R5 는 H 이고,
    하위식 (IIIa-E) 의 경우,
    R3 은 H, OH 이고,
    하위식 (IIIa-F) 의 경우,
    X1 은 CH 이고,
    R3 은 OH 이고,
    하위식 (IIIa-G) 의 경우,
    X1 은 CH 이고,
    Y 는 CH 이고,
    하위식 (IIIa-H) 의 경우,
    X1 은 CH 이고,
    Cyc 는 피리딘, 피라진 또는 피리다진, 또는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 또는 이미다조[1,2-b]-피리다지닐이고,
    하위식 (IIIa-J) 의 경우,
    Cyc 는 피리딘, 피라진, 피리다진, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[2,3-d]피리다지닐, 티에노[2,3-d]피리다지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐 또는 이미다조[4,5-c]피리디닐이고, 이들 각각은 비치환될 수 있거나, 메톡시, 메틸, 옥소, Cl 또는 CHF2O 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있고,
    하위식 (IIIa-K) 의 경우,
    R1 은 F 또는 Cl 이고,
    R3 은 OH 이고,
    R5 는 H 이고,
    X1, X2 는 CH 이고,
    하위식 (IIIa-L) 의 경우,
    R1 은 F 이고,
    R3 은 H 또는 OH 이고,
    R5 는 H 이고,
    하위식 (IIIa-M) 의 경우,
    R1 은 F 또는 Cl 이고,
    R3 은 OH 이고,
    R5 는 H 이고,
    X1, X2 는 CH 이고,
    Cyc 는 피리딘, 피라진 또는 피리다진, 또는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 또는 이미다조[1,2-b]-피리다지닐이고,
    하위식 (IIIa-N) 의 경우,
    R1 은 F 이고,
    R3 은 H 또는 OH 이고,
    R5 는 H 이고,
    Cyc 는 피리딘, 피라진, 피리다진, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[2,3-d]피리다지닐, 티에노[2,3-d]피리다지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐 또는 이미다조[4,5-c]피리디닐이고, 이들 각각은 비치환될 수 있거나, 메톡시, 메틸, 옥소, Cl 또는 CHF2O 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있고,
    하위식 (IIIa-O) 의 경우,
    R1 은 F 이고,
    R3 은 H 또는 OH 이고,
    R5 는 H 이고,
    Cyc 는 5-메톡시피리다진-3-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일, 3-클로로-6-메톡시피라진-2-일, 3-클로로피라진-2-일, 피리다진-4-일, 3-메톡시피라진-2-일, 6-메톡시피리다진-3-일, 3-디플루오로메톡시피리딘-2-일, 3-메틸피라진-2-일, 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 1-메틸-1H-피리딘-2-온-6-일, 1H-피리다진-6-온-3-일, 푸로[2,3-d]피리다진-7-일, 티에노[2,3-d]피리다진-7-일, 3,5-디메틸피라진-2-일, 푸로[2,3-d]피리미딘-4-일, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일임.
  11. 제 6 항에 있어서, 상세히 지정하지 않은 라디칼이 식 (IIb) 에 대해 나타낸 의미를 갖지만 하기와 같은, 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물:
    하위식 (IIb-Q) 의 경우,
    R1 은 F 또는 Cl 이고,
    R2 는 F 또는 Cl 이고,
    R3 은 OH 이고,
    R5 는 H 이고,
    Y 는 CH 이고,
    하위식 (IIb-R) 의 경우,
    R1 은 F 이고,
    R2 는 F 또는 Cl 이고,
    R3 은 OH 이고,
    R5 는 H 이고,
    Y 는 CH 이고,
    하위식 (IIb-S) 의 경우,
    Cyc 는 피리딘, 피라진 또는 피리다진이고,
    하위식 (IIb-T) 의 경우,
    R1 은 F 또는 Cl 이고,
    R2 는 F 또는 Cl 이고,
    R3 은 OH 이고,
    R5 는 H 이고,
    Cyc 는 피리딘, 피라진 또는 피리다진이고,
    하위식 (IIb-U) 의 경우,
    R1 은 F 이고,
    R2 는 F 또는 Cl 이고,
    R3 은 OH 이고,
    R5 는 H 이고,
    Cyc 는 피리딘, 피라진, 피리다진 또는 3-메틸피라진-2-일임.
  12. 제 8 항에 있어서, 상세히 지정하지 않은 라디칼이 식 (IIIb) 에 대해 나타낸 의미를 갖지만 하기와 같은, 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물:
    하위식 (IIIb-Q) 의 경우,
    R1 은 F 또는 Cl 이고,
    R3 은 OH 이고,
    R5 는 H 이고,
    Y 는 CH 이고,
    하위식 (IIIb-R) 의 경우,
    R1 은 F 이고,
    R3 은 OH 이고,
    R5 는 H 이고,
    Y 는 CH 이고,
    하위식 (IIIb-S) 의 경우,
    Cyc 는 피리딘, 피라진 또는 피리다진이고,
    하위식 (IIIb-T) 의 경우,
    R1 은 F 또는 Cl 이고,
    R3 은 OH 이고,
    R5 는 H 이고,
    Cyc 는 피리딘, 피라진 또는 피리다진이고,
    하위식 (IIIb-U) 의 경우,
    R1 은 F 이고,
    R3 은 OH 이고,
    R5 는 H 이고,
    Cyc 는 피리딘, 피라진, 피리다진 또는 3-메틸피라진-2-일임.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기의 군에서 선택되는 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물:
    [2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(5-메톡시피리다진-3-일)메탄올,
    [4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(5-메톡시피리다진-3-일)메탄올,
    [2,4-디플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일메탄올,
    (3-클로로-6-메톡시피라진-2-일)-[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]메탄올,
    (R)-(3-클로로피라진-2-일)-[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]메탄올,
    [2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]피리다진-4-일메탄올,
    [4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(3-메톡시피라진-2-일)메탄올,
    [4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시피리다진-3-일)메탄올,
    (3-디플루오로메톡시피리딘-2-일)-[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]메탄올,
    (R)-[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(3-메틸피라진-2-일)메탄올,
    [2,4-디플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(3-메틸피라진-2-일)메탄올,
    [2,4-디플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일메탄올,
    6-{[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]히드록시메틸}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    3-[[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴리노퀴나졸린-4-일)페닐]히드록시메틸]-1H-피리다진-6-온,
    (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시피리다진-3-일)메탄올,
    (R)-[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)페닐]-(3-메틸피라진-2-일)메탄올,
    4-(4-클로로-2-플루오로-5-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일메틸페닐)-7-모르폴린-4-일-퀴나졸린,
    [4-플루오로-3-(6-모르폴린-4-일티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)페닐]-(3-메틸피라진-2-일)메탄올,
    (R)-[4-플루오로-3-(5-플루오로-7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(3-메틸피라진-2-일)메탄올,
    [2-클로로-4-플루오로-5-(5-플루오로-7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(3-메톡시피라진-2-일)메탄올,
    [4-플루오로-3-(5-플루오로-7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(3-메톡시피라진-2-일)메탄올,
    [4-플루오로-3-(5-플루오로-7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시피리다진-3-일)메탄올,
    [4-플루오로-3-[7-(2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테리오모르폴린-4-일)퀴나졸린-4-일]페닐]-(3-메틸피라진-2-일)메탄올,
    [4-플루오로-3-(5-플루오로-7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시피리다진-3-일)메탄올,
    [2-클로로-4-플루오로-5-[7-(2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테리오모르폴린-4-일)퀴나졸린-4-일]페닐]-(6-메톡시피리다진-3-일)메탄올,
    [2-클로로-4-플루오로-5-(6-모르폴린-4-일티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)페닐]-(3-메틸피라진-2-일)메탄올,
    [4-플루오로-3-(6-모르폴린-4-일티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)페닐]-(3-메틸피라진-2-일)메탄올,
    [2-클로로-4-플루오로-5-(5-플루오로-7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(3-메톡시피라진-2-일)메탄올,
    [4-플루오로-3-(5-플루오로-7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(3-메톡시피라진-2-일)메탄올,
    [4-플루오로-3-(5-플루오로-7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(3-메틸피라진-2-일)메탄올,
    [2-클로로-4-플루오로-5-(5-플루오로-7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시피리다진-3-일)메탄올,
    [4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]푸로[2,3-d]피리다진-7-일메탄올,
    [2,4-디플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]푸로[2,3-d]피리다진-7-일메탄올,
    [2,4-디플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]티에노[2,3-d]피리다진-7-일메탄올,
    (3,5-디메틸피라진-2-일)-[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]메탄올,
    6-{[2-클로로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]히드록시메틸}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    6-{[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]히드록시메틸}-2H-피리다진-3-온,
    6-{[4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]히드록시메틸}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    6-{[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]히드록시메틸}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    [4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]푸로[2,3-d]피리미딘-4-일메탄올,
    [4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일메탄올,
    [2,4-디플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(3-메톡시피라진-2-일)메탄올,
    4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)메탄올,
    [4-플루오로-3-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일메탄올.
  14. 하기 단계를 갖는, 제 1 항에 따른 식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체의 제조 방법:
    (a) 식 (V) 의 화합물과:
    Figure pct00214

    [식 중,
    LG 는 Hal 과 같은 종래의 이탈기임],
    식 (IV) 의 화합물을 반응시켜:
    Figure pct00215

    [식 중,
    A 는 보론산 또는 보론산 에스테르임],
    식 (I) 의 화합물을 수득하는 단계, 및 임의로는
    (b) 식 (I) 의 화합물의 염기 또는 산을 그의 염 중 하나로 변환시키는 단계.
  15. 암 세포의 항암제 및/또는 전리방사선 조사에 대한 감작을 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물의 용도.
  16. 방사선요법 및/또는 하나 이상의 항암제와 병용되는 암, 종양 또는 전이의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물의 용도.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물을 포함하는 약제.
  18. 활성 화합물로서 유효량의 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물을 약학적으로 용인되는 아쥬반트와 함께 포함하는 약학적 조성물.
  19. 활성 화합물로서 유효량의 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물을 약학적으로 용인되는 아쥬반트와 함께 포함하는, 유효량의 하나 이상의 항암제와 병용되는 약학적 조성물.
  20. (a) 유효량의 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 모든 비율의 이의 혼합물, 및 (b) 유효량의 하나 이상의 항암제의 구분된 포장물로 이루어지는 키트.
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