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KR101821833B1 - 세균 균막의 치료 및 다른 용도를 포함하는, 생의학적 용도를 위한 방부제로서 비스무트-티올 - Google Patents

세균 균막의 치료 및 다른 용도를 포함하는, 생의학적 용도를 위한 방부제로서 비스무트-티올 Download PDF

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KR101821833B1
KR101821833B1 KR1020127022562A KR20127022562A KR101821833B1 KR 101821833 B1 KR101821833 B1 KR 101821833B1 KR 1020127022562 A KR1020127022562 A KR 1020127022562A KR 20127022562 A KR20127022562 A KR 20127022562A KR 101821833 B1 KR101821833 B1 KR 101821833B1
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브렛 휴 제임스 베이커
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마이크로비온 코포레이션
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Abstract

방부제 제형을 포함하는 제형을 제공하기 위해, 비스무트-티올(BT) 화합물과 특정의 항생제 사이의 예측하지 못한 상승작용 또는 향상작용 효과를 포함하는, 세균 균막을 함유하는 천연 표면을 치료하기 위한 신규의 균질한 미립자 현탁액을 포함하는 조성물 및 방법이 기술되어 있다. 특정의 그람-양성 세균 감염을 치료하기 위한 특정의 이러한 조성물의 바람직한 효능, 및 특정의 그람-음성 세균 감염을 치료하기 위한 특정의 이러한 조성물의 명백한 바람직한 효능을 포함하는, 기재된 BT 화합물 및 BT 화합물-및-항생제 조합물의 이전에 예측하지 못한 항세균 특성 및 항-균막 특성이 또한 기술되어 있다.

Description

세균 균막의 치료 및 다른 용도를 포함하는, 생의학적 용도를 위한 방부제로서 비스무트-티올{BISMUTH-THIOLS AS ANTISEPTICS FOR BIOMEDICAL USES, INCLUDING TREATMENT OF BACTERIAL BIOFILMS AND OTHER USES}
관련 출원의 전후 참조
본 출원은 2010년 2월 3일자로 출원된 PCT 출원 제PCT/US2010/023108호, 및 2010년 8월 12일자로 출원된 미국 가 특허출원 제61/373,188호의 이익을 청구하며, 이들 문헌 각각은 이들의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
배경
기술 분야
본원에 현재 기재된 발명 양태는 미생물 감염의 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 양태는 만성 상처 및 급성 상처와 같은 상처, 및 임상적인, 개인 건강 관리, 및 다른 내용에서, 세균 균막(bacterial biofilm) 및 다른 상태의 치료를 포함하는, 상피 조직에서 세균 감염을 관리하기 위한 개선된 치료에 관한 것이다.
관련 기술의 설명
피부 상처 치유에 기여하고 미생물 감염에 반응하고 미생물 감염에 내성이 있고/있거나 일반적으로 체 조직의 치유 또는 유지에 기여하는 조화된 세포 및 분자 상호작용의 복합체 계열은 기회적 감염 및 병원내 감염(예를 들면, 감염 위험성을 증가시킬 수 있는 임상 요법), 항생제의 국소 또는 전신계적 투여(이는 세포 성장, 이주 또는 기타 감염에 영향을 줄 수 있으며 또한 항생제-내성 미생물에 대해 선택할 수 있다), 흔한 상처 드레싱 변화, 치유를 가속화시키기 위한 상처의 개방-공기 노출(open-air exposure), 일시적인 인공 구조 지지체 매트릭스 또는 스캐폴드 물질(scaffold material), 죽은조직 제거술에 대한 가능한 필요성 및/또는 감염되거나 괴사된 조직 및/또는 다른 인자를 제거하기 위한 반복된 수술과 같은 각종 외부 인자에 의해 역으로 영향받을 수 있다.
따라서, 상처 치유는 세계적으로 임상 의사에게 어마어마한 도전으로 지속되고 있다. 난치성 상처에 대한 현재의 치료는 비실질적이고 비효과적이며, 흔히 상처를 봉합하기 위해 다수의 수술을 필요로 한다. 예를 들면, Regranex®(베카플레르민, 제조원: Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., 판매원: Ethicon, Inc., 재조합체 혈소판-기원한 성장 인자)는 만성 상처에 대해 약간의 이용가능한 치료중 하나로 예시되지만, 생산하기에 고가이고 제한된 임상적 용도를 갖는다.
만성 및 급성 상처 및 상처 균막
상처는 조직내 세포들 사이에, 또는 조직들 사이의 연속성이 예를 들면, 물리적, 기계적, 생물학적, 병리학적 및/또는 화학적 힘(예를 들면, 화상, 피부 감염, 자창, 총상 또는 유탄창, 피부 궤양, 방사선 독, 악성 암, 괴저, 자가면역병, 면역결핍성 질병, 흡입 또는 감염에 의한 것과 같은 호흡기 손상, 유해한 섭취 또는 감염에 의한 것과 같은 위장 손상, 응고 결손을 포함하는 순환 및 혈액 장애)에 의해 또는 다른 외상성 부상 등에 의해 파괴된다.
상처내 세균 오염 또는 상처의 "집락화(colonization)"의 제한된 수준은 상처 치유의 공정을 필수적으로 방해하지 않을 수 있는 반면, 숙주 면역 방어를 제압하기에 충분한 수의 세균의 존재는, 세균의 균막이 존재하는 상처 또는 급성 상처 또는 만성 상처, 예를 들면, 세균 성장이 숙주에게 유해하게 진행시키는 상처 감염을 초래할 수 있다[참조: Bryant and Nix, Acute and Chronic Wounds: Current Management Concepts, 2006 Mosby (Elsevier), NY; Baronoski, Wound Care Essentials: Practical Principles (2nd Ed.), 2007 Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA]. 예를 들어, 급성 상처는 손상, 외상, 외과 수술 또는 다른 원인으로부터 초래될 수 있으며, 전형적으로 잠재하는 건강 장애 및 치유를 신속하게 결여할 수 있지만 때때로 감염의 존재로 인하여 이를 수행하는데 실패하여; 세균 균막이 신속하게 형성되는 것이 급성 상처에서 기술되어 있다(예를 들면, 제WO/2007/061942호). 만성 상처의 진행에 기여할 수 있는 추가의 인자는 이동성(예를 들면, 상처 부위에 적용되는 지속된 압력을 생성하는 것), 감각 또는 정신력의 결여, 상처 부위의 비접근성(예를 들면, 호흡기 또는 위장관내) 및 순환기 결손을 포함한다. 만성 상처 부위에서 감염은 피부 충혈, 부종, 고름 형성 및/또는 불쾌한 냄새 또는 다른 관련된, 임상적으로 허용되는 기준에 의해 검출될 수 있다.
따라서 적절히 치유할 수 없는 급성 상처가 존재할 수 있으므로 만성 상처는 , 숙주의 면역계가 상처 부위(예를 들면, 급성 상처)의 세균 감염에 의해 제압된 경우, 고등 유기체(사람 및 다른 포유동물을 포함하나, 이에 한정되지 않음)에서 세균에 대해 증식허용 상태를 생성하여 조직을 침입하고 추가로 파괴하도록 진행할 수 있다. 일반적으로, 만성 상처는 3개월내에 치유되지 않는 상처이며, 보다 작게되는 대신 이들은 세균 침윤이 진행되면서 보다 더 크게 성장하는 경향이 있다. 만성 상처는 상처가 진행되면서 가까운 신경이 손상되는 경우(신경병증) 환자에게 매우 고통스럽고 스트레스가 될 수 있다. 이들 상처는 매년 4백만 미국인에게 영향을 미치며 치료 비용이 약 90억 달러의 비용이 든다. 고통받는 개인은, 연령이 대부분 60세 초과이다.
만성 상처는 일부 경우에 급성 상처로서 기원할 수 있으므로 예를 들면, 총상 또는 파편 상처, 화상, 자창, 신경 궤양, 압력 궤양, 당뇨병성 궤양, 방사선 중독, 악성 종양, 피부 감염, 궤저, 외과 상처, 당뇨병성 족 궤양, 욕창, 정맥 다리 궤양, 감염되고/되거나 균막-함유 비치유 외과 상처, 괴저고름피부증, 외상 상처, 급성 동맥 부전증, 괴사근막염, 골수염(골 감염), 및 방사선 손상, 예를 들면, 방사선골괴사 및 연조직 방사선괴사, 또는 다른 유형의 상처를 포함할 수 있다. 예를 들어, 정맥 궤양은 불량한 순환(예를 들면, 허혈), 정맥의 기능부전 밸브(malfunctioning valve), 또는 반복된 물리적 외상(예를 들면, 반복된 손상)을 포함할 수 있다. 압력 궤양은 예를 들면, 상처 부위에서 또는 주변에서 발휘되는 국소 압력이 혈압보다 큰 경우 존재할 수 있어서, 불량한 순환, 마비 및/또는 욕창이 만성 상처에 기여하거나 이를 악화시킬 수 있다. 당뇨병성 궤양은 진성 당뇨병을 지닌 개인, 예를 들면, 조절되지 않는 고 혈당이 손발에서 감각의 손실에 기여하여 반복된 손상을 초래하고/하거나 개인이 일부에서 손상에 주의를 기울이는 것을 등한시할 수 있도록 한다. 복잡할 수 있거나 또한 임상 발병 및 만성 상처의 결과에 영향을 미칠 수 있는 인자는 대상체의 면역학적 상태(예를 들면, 면역 억제, 병리학적으로(예를 들면, HIV-AIDS), 방사성치료학적으로 또는 약리학적으로 절충된 면역계; 연령; 스트레스); 피부 노화(광화학적 노화 포함), 및 상처내 균막의 발달 및 진행을 포함한다. 호흡기 및/또는 위장관에서 상피 조직의 경우에, 상피 표면-세척 유체 힘(clearing fluid force) 또는, 미생물 생존에 대해 도움이 되는 국재화된 미세환경의 발달에 있어서의 곤란성은 임상 합병증을 생기도록 할 수 있다.
상처-관련된 손상은 손실되거나 절충된 기간 기능, 쇼크, 출혈 및/또는 혈전증, 세포 사멸(예를 들면, 괴사 및/또는 세포자멸사), 스트레스 및/또는 미생물 감염이 동반될 수 있다. 이들 현상 및 특히 감염 중 어느 것 또는 모두는 상처 치유에 포함되는 효과적인 조직 복구 공정을 지연시키거나 방지할 수 있다. 따라서, 가능한한 조기에 죽은조직제거술로 언급되는 공정인, 상처가 지속된 개인에서 상처 부위로부터 생존가능하지 않는 조직을 제거하고, 또한 상처 정화(wound cleansing)로 언급되는 상처 부위로부터 어떠한 외부 물질도 제거하는 것이 중요할 수 있다.
심한 상처, 급성 상처, 만성 상처, 화상, 및 궤양은 세포 상처 드레싱(dressing)으로부터 유리할 수 있다. Apligraft®[제조원: 노바티스(Norvartis)], Demagraft®, Biobrane®, Transcyte®[제조원: 어드밴스 티슈 사이언스(Advance Tissue Science)], Integra® Dermal Regeneration Template®[제조원: 인테그라 라이프 사이언시스 테크놀로지(Integra Life Sciences Technology)], 및 OrCel®과 같은, 몇가지 인공 피부 제품이 치유되지 않는 상처 또는 화상에 이용가능하다. 그러나, 이들 제품은 세균 조직 침윤 및 상처 확산의 문제에 촛점을 맞추어 설계되어 있지 않다.
불행하게도, 전신계적 항생제는 만성 상처의 치료에 효과적이지 않으며, 일반적으로 급성 세균 감염이 존재하지 않는 한 사용되지 않는다. 현재의 시도들은 항생제의 투여 또는 적용을 포함하나, 이러한 치료제는 항생제-내성 세균 균주의 출현을 촉진할 수 있고/있거나 세균 균막에 대해 효과적이지 않을 수 있다. 따라서, 약물 내성 세균(예를 들면, 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 또는 MRSA)이 검출되는 경우 방부제를 사용하는 것이 특히 중요하게 될 수 있다. 광범위하게 사용되는 많은 방부제가 존재하지만, 확립된 세균 집단 또는 소집단은 이들 제제, 또는 다른 어떠한 현재 이용가능한 치료에 반응하지 않을 수 있다. 또한, 다수의 방부제는 확립된 세균 감염에 대해 효과적인 것으로 요구될 수 있는 농도에서 숙주 세포에 대해 독성일 수 있으므로, 이러한 방부제는 적합하지 않다. 당해 문제는 호흡기[예를 들면, 기도, 코인두 및 후두 경로, 기관(tracheal), 폐, 기관지, 세기관지, 폐포 등] 또는 위장(예를 들면, 볼내, 식도, 위, 장, 직장, 항문 등) 관과 같은 내부 상피 표면, 또는 다른 상피 표면을 포함하는 천연 표면으로부터의 감염을 제거(clear)하기 위한 노력의 경우에 특히 급성일 수 있다.
특히 문제되는 것은, 세포간 부착에 의해 행동 양식, 유전자 발현, 및 항생제를 포함하는 환경 제제에 대해 감수성이 현저히 상이한 조직화된 다세포 군집(community: 균막)으로의 유리된, 단일-세포화된("플랑크톤성") 세균이 집합하는 비교적 최근에 인식된 세균의 조직화인, 세균 균막으로 구성된 감염이다. 균막은 플랑크톤성 세균에서 발견되지 않는 생물학적 방어 메카니즘을 운용할 수 있으며, 당해 메카니즘은 항생제 및 숙주 면역 반응에 대해 균막 집단을 보호할 수 있다. 확립된 균막은 조직-치유 공정으로 저지시킬 수 있다.
지속적인 상태로 있으며 잠정적으로 유해한 감염에 처한 일반적인 미생물학적 오염원은 에스. 아우레우스(S. aureus), 예를 들면, MRSA[메티실린 내성 스타필로쿠쿠스 아우레우스(Methicillin Resistant Staphylococcus aureus)], 엔테로코쿠스(Enterococcus), 이. 콜라이(E. coli), 피. 아에루기노사(P. aeruginosa), 스트렙토코쿠스(Streptococcus), 및 악시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii)를 포함한다. 이들 유기체중 일부는 구강에 대한 비-영양의 임상 표면에서 생존하는 능력을 나타낸다. 에스. 아우레우스(S. aureus)는 건조된 유리에서 4주 동안 및 건조된 혈액 및 면섬유에서 3개월 내지 6개월 사이 동안 생존될 수 있음이 밝혀졌다(참조:Domenico et al., 1999 Infect. Immun. 67:664-669). 이. 콜라이(E. coli) 및 피. 아에루기노사(P. aeruginosa)는 건조된 혈액 및 면섬유에서 에스. 아우레우스보다 훨씬 더 오래 생존하는 것으로 밝혀졌다.
미생물 균막은 방부제 및 항생제 둘다에 대해 실질적으로 증가된 내성과 관련되어 있다. 균막 형태학은, 세균 및/또는 진균이 표면에 부착하는 경우 생성된다. 이러한 부착은 유전자의 변경된 전사를 개시하여 현저하게 탄성이고 침투하기 어려운 다당류 매트릭스의 분비를 초래하여 미생물을 보호한다. 균막은 항생제에 대한 이들의 매우 실질적인 내성 외에도, 포유동물 면역계에 대해서도 매우 내성이다. 균막은, 일단 이들이 확립되면 근절하기 매우 어렵기 때문에, 균막 형성을 예방하는 것은 매우 중요한 임상적 우선사항이다. 최근의 조사는, 개방된 상처가 균막에 의해 급속하게 오염될 수 있음이 밝혀졌다. 이들 미생물 균막은 상처 치유를 지연시키는 것으로 사료되며 심각한 상처 감염의 확립과 매우 유사하게 관련되어 있다.
군진 상처(military wound)용 보호를 위한 현재의 안내는 예를 들면, 격렬하고 완전한 세척 또는 관류(irrigation)와 죽은조직제거술을 규정하고 있다(참조: Blankenship CL, Guidelines for care of open combat casualty wounds, Fleet Operations and Support. U.S. Bureau of Medicine and Surgery). 당해 조기 중재가 중요하지만, 감염의 진행을 방지하는 것은 적절하지 않다. 추가의 치료학적 단계는 죽은조직제거술 후 취함으로써 치유를 촉진하고, 미생물 바이오-버든(bio-burden)을 감소시킴으로써 확립되는 상처 감염 및 상처 균막의 확립 기회를 감소시키는 것이 요구된다.
군진 외상 상처의 복합한 특성으로 인하여, 감염 잠재성은 특히 외부 물체의 도입 및 다른 환경적인 오염제의 도입을 고려할때 크다. 군진 및 임상 환경(이들 환경 둘다 내에서의 사람 포함) 둘다는 특히 개방 및/또는 복잡한 상처로 고생하는 이들에 대해 잠재적으로 병원성 미생물의 중요한 공급원으로 작용한다. 외과 및 군진 상처를 포함하는 급성 및 만성 상처는 이미 감염; 피부에 대한 신체의 1차 방어 및 장벽을 절충시킨다. 따라서, 상처는 신체의 내부(습기가 있고 영양성인 환경)를 기회적 및 병원성 감염에 노출시킨다. 이들 감염, 특히 지속적인 상처 감염중 많은 것이 만성 상처의 경우에서 입증된 바와 같이, 균막 형성과 관련될 수 있다(참조: James et al., 2008). 병원에서 상처의 감염은 병원내 감염의 가장 일반적인 원인 중 하나를 구성하며, 군진 및 자연 재해 환경에서 입은 상처는 특히 미생물 오염에 민감하다. 군진 상처는 전형적으로 조직 손상과 관련되어 있고, 광범위하고 깊은 경향이 있으며, 외부체가 도입되어 국소 혈액 공급을 방해할 수 있으며, 골절 및 화상과 관련될 수 있고, 쇼크 및 절충된 면역 방어를 유도할 수 있으므로 감염에 걸리기 쉽다.
피부 구조 및 상처 치유
완전한 기능성 피부 및 다른 상피 조직(예를 들면, 피부에서 발견되는 것들 및 또한 호흡관 및 위장관, 샘 조직 등의 내벽에서 발견되는 것들과 같이, 유기체와 이의 외부 환경 사이에 장벽을 형성하는 무혈관 상피 표면)의 유지는 사람 및 다른 동물의 건강 및 생존에 중요하다. 피부는 사람 및 다른 고등 척추동물(예를 들면, 포유동물)에서 이의 장벽 기능, 기계적 강도 및 물에 대한 불침투성을 통해 환경적 손상에 보호하는 최대 신체 기관이다. 중요한 환경적 접촉면(interface)으로서, 피부는 생리학적 평형을 유지하도록 하는 보호성 신체 피복을 제공한다.
피부 구조는 잘 알려져 있다. 요약하면, 피부 외층인 표피는 각질층, 사멸한 상피 피부 세포의 보호층(예를 들면, 각질세포) 및 세포외 연결 조직 단백질로 덮여있다. 상피는 근본적인 상피 과립 세포, 가시 세포, 및 기저 세포 층으로부터 밀어올려진 새로운 물질로 교체되므로 각질이 벗겨지는 연속 공정을 겪으며, 여기서 연속적인 세포 분열 및 단백질 합성은 새로운 피부 세포 및 피부 단백질(예를 들면, 케라틴, 콜라겐)을 생산한다. 진피는 상피의 아래에 놓여 있으며, 세포외 매트릭스 및 피부에 유연성, 강도 및 탄력성을 부여하는 섬유 구조로 조립되는 연결 조직 단백질(예를 들면, 콜라겐, 엘라스틴 등)의 피부 섬유모세포에 의한 동화(elaboration) 부위이다. 또한 피부에는 신경, 혈관, 평활근 세포, 모낭 및 피부기름샘이 존재한다.
신체의 첫번째 방어선으로서, 피부는 이의 구조 및 기능을 변경시킬 수 있는 물리적, 기계적, 화학적 및 생물학적(예를 들면, 생체이물, 자가면역) 공격과 같은 임상 손상에 대한 주요 표적이다. 피부는 또한 유기체의 면역학적 방어의 중요한 성분으로 간주된다. 피부에서는 이주하고 잔류하는 백혈구 세포(예를 들면, 림프구, 대식구, 비만 세포) 및, 면역학적 보호에 기여하는, 강력한 항원-표시 활성을 갖는 상피 수지[랑게르한스(Langerhans)] 세포가 발견될 수 있다. 기저층내 색소 침착된 멜라닌 세포는 잠재적으로 유해한 자외(UV) 방사선을 흡수한다. 피부의 파괴는 기회적 감염, 불완전하거나 부적절한 조직 리모델링, 흉터형성, 손상된 이동성, 통증 및/또는 다른 합병증과 관련된 것들을 포함하는, 대상체에 바람직하지 않은 위험을 나타낸다. 피부와 같이, 다른 상피 표면(예를 들면, 호흡기 관, 위장관 및 샘 내벽)은 건강할 때 정의된 구조적 속성을 가짐으로써 감염 또는 다른 파괴가 심각한 건강 위험을 나타낼 수 있다.
손상되거나 찢어진 피부는 예를 들면, 베임, 찰과상, 긁힘, 마모, 자창, 화상(화학적 화상 포함), 감염, 극한 온도, 절개(예를 들면, 외과적 절개), 외상 및 다른 손상으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 상처 치유를 통한 효율적인 피부 회복은 이들 및 유사한 내용에서 분명히 바람직할 수 있다.
비록 피부가 많은 유형의 손상 후 자가-회복을 위한 놀라운 능력을 나타낸다고 해도, 피부 치유가 충분히 신속하게 일어나지 않고/않거나 부적절한 세포 조직 손상 메카니즘이 결과적으로 통합성, 장벽 특성, 기계적 강도, 탄성, 유연성, 또는 손상되지 않은 피부의 다른 바람직한 특성을 결여할 수 있는 불완전하게 리모델링된 피부를 생성한다. 따라서, 피부 상처 치유는 예를 들면, 만성 상처와 관련하여 이러한 관련된 도전(challenge)을 나타낸다.
상처 치유는 섬유소 응고의 형성으로 시작하는 3개의 역동적이고 중첩된 상으로 일어난다. 이러한 응고는 일시적인 차폐 및 상처내로 세포를 공격하는 성장 인자의 저장소를 제공한다. 이는 또한 회복 동안 세포가 침입하는 일시적인 세포외 매트릭스(ECM)로서 제공된다. 응고 형성과 혼합된 것이 염증 상이며, 이는 상처내로의 대식구와 호중구의 침윤을 특징으로 하며, 이는 상처 부스러기 및 세균을 없애면서, 조기 치유 반응을 증폭시키는 성장 인자를 방출한다. 벗겨진 부위를 회복시키는 공정은 치유의 증식 상에서 개시되며 케모킨, 사이토킨 및, 면역 세포로부터 분비되어 응고물 속에 농축되는 프로테아제에 의해 유도된다. 각질세포는 증식하고 이주하도록 자극되어, 상처를 덮는 상피의 새로운 층을 형성하는 한편 상처 혈관형성은 산소, 영양분 및 염증 세포를 상처난 부위로 전달한다. 리모델링 상은 상처 회복의 최종 상이며 이는 연결 조직 수축을 촉진하고, 상처 강도를 증가시키며 반흔을 형성하는 ECM을 침착시키는, 근섬유모세포에 의해 수행된다.
비스무트 티올 -( BT )계 방부제
항미생물 및 특히 항세균 특성을 갖는 다수의 천연 생성물(예를 들면, 항생제) 및 합성 화학물질이 당해 분야에 공지되어 있으며 화학 구조 및 항미생물 효과, 예를 들면, 미생물을 사멸시키는 능력(살세균 특성과 같은 "살균" 효과), 미생물 성장을 중단시키거나 쇠퇴시키는 능력(정균 특성과 같은 "정적" 효과) 또는 부위를 집락화시키거나 감염시키는 것, 엑소다당류(exopolysaccharide)의 세균 분비 및/또는 플랑크톤으로부터 균막 집단으로의 전환 또는 균막 형성의 확장과 같은 미생물 기능을 방해하는 능력에 의해 적어도 부분적으로 특징화된다. 예를 들면, 살세균 효능 또는 정균 효능, 효과적인 농도, 및 숙주 조직에 대한 독성 위험을 포함하는 이러한 조성물의 선택 및 사용에 영향을 미치는 인자를 포함하는, 항생제, 소독제, 방부제 등(비스무트-티올 또는 BT 화합물 포함)이 예를 들면, 미국 특허 제 6,582,719호에 논의되어 있다.
5족 금속인 비스무트는 항미생물 특성을 지닌 은과 같은 원소이다. 비스무트 자체는 치료학적으로 유용하지 않을 수 있으며 특정의 부적절한 특성을 나타낼 수 있으므로, 대신 착화제, 담체 및/또는 다른 비히클을 사용한 전달 수단으로 전형적으로 투여될 수 있으며, 이의 가장 일반적인 예는 Pepto Bismol®이며, 여기서 비스무트는 서브살리실레이트와 결합(킬레이트)된다. 앞서의 연구는, 비스무트를 갖는 에탄올 디티올과 같은 특정의 티올- (-SH, 설프하이드릴) 함유 화합물의 조합이 현재 이용가능한 다른 비스무트 제제와 비교하여, 예시적인 비스무트 티올(BT) 화합물을 제공하며, 비스무트의 항미생물 효능을 개선시킴이 측정되었다. BT를 생산하는데 사용될 수 있는 많은 티올 화합물이 존재하며[참조: 예를 들면, Domenico et al., 2001 Antimicrob. Agent. Chemotherap. 45(5):1417-1421, Domenico et al., 1997 Antimicrob. Agent. Chemother. 41(8):1697-1703, 및 미국 재등록 특허 제RE37,793호, 미국 특허 제6,248,371호, 미국 특허 제6,086,921호, 및 미국 특허 제6,380,248호; 또한, 예를 들면, 미국 특허 제6,582,719호 참조] 이들 제제 중 몇개는 균막 형성을 억제할 수 있다.
BT 화합물은 MRSA[메티실린 내성 에스. 아우레우스(S. aureus)], MRSE[메티실린 내성 에스. 에피더미디스(S. epidermidis)], 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 아비움(Mycobacterium avium), 약물-내성 피. 아에루기노사(P. aeruginosa), 장독소생성 이. 콜라이(E. coli), 장출혈성 이. 콜라이, 클렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile), 헬리오박터 필로리(Heliobacter pylori), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 및 시겔라 플렉스네리(Shigella Flexneri)에 대한 활성이 입증되어 있다(참조: Domenico et al., 1997 Antimicrob. Agents Chemother. 41:1697-1703). 또한, 사이토메갈로바이러스, 헤르페스 단성 바이러스 제1형(HSV-1) 및 HSV-2, 및 효모 및 진균, 예를 들면, 칸디다 알비칸스(Candida albicans)에 대한 활성의 증거가 존재한다. BT 역활은 또한 세균 병원성 감소, 광범위한 스펙트럼의 항생제-내성 미생물(그람-양성 및 그람-음성)의 억제 또는 사멸, 균막 형성의 예방, 패혈성 쇼크의 예방, 패혈증 치료, 및 이들이 내성을 이미 나타낸 항생제에 대한 세균 민감성의 증가에 있어 입증되어 있다[참조: 예를 들면, Domenico et al., 2001 Agents Chemother. 45:1417-1421; Domenico et al., 2000 Infect. Med. 17:123-127; Domenico et al., 2003 Res. Adv. In Antimicrob. Agents & Chemother. 3:79-85; Domenico et al., 1997 Antimicrob. Agents Chemother. 41 (8): 1697-1703; Domenico et al., 1999 Infect. Immun. 67:664-669: Huang et al. 1999 J Antimicrob. Chemother. 44:601-605; Veloira et al. , 2003 J Antimicrob. Chemother. 52:915-919; Wu et al., 2002 Am J Respir Cell Mol Biol. 26:731-738].
십년을 훨씬 넘는 BT 화합물의 이용가능성에도 불구하고, 특수한 감염성 질병 적응용으로 적절한 BT 화합물의 효과적인 선택은 달성하기 힘든 목표로 남아있으며, 여기서 특수 미생물에 대한 특수 BT의 거동은 예측될 수 없고, 여기서 특수 미생물에 대한 특수 항생제 및 특수 BT의 상승작용 활성(synergistic activity)은 예측될 수 없으며, 여기서 시험관내 BT 효과는 생체내에서 BT 효과를 항상 예측할 수 없고, 여기서 플랑크톤성(단일-세포) 미생물 집단에 대한 BT 효과는 균막으로 조직화된 세균과 같이, 미생물 공동체에 대한 BT 효과를 예측할 수 없다. 또한, 가용성, 조직 투과성, 생체이용율, 생분포 등에 있어서의 제한은, 일부 BT 화합물의 경우에 임상적인 이점을 안전하게 및 효과적으로 전달하는 능력을 방해한다. 본원에 기재된 발명은 이들 요구도에 촛점을 맞추고 있으며 다른 관련된 장점을 제공한다.
간단한 요약
최초로, 및 이론에 얽메이지 않고 본원에 기재된 바와 같이, 본원에 기술된 특정 양태에 따라서, 비스무트-티올(BT) 화합물은 광범위한 임상 감염성 질병 및 상태의 치료 및 개인 건강관리에서 사용하기 위한 방부제로서 사용될 수 있는 한편, BT에 의해 적어도 부분적으로 매개된 방지 또는 예방에 의해 실현되는 절약을 포함하는, 이러한 감염의 치료에 부과되는 비용을 또한 감소시킨다.
또한, 특정 양태에서, 본원에 기술된 바와 같이, 하나 이상의 BT 화합물 및 하나 이상의 항생제 화합물을 포함하는, 균막 형성과 관련된 세균(예를 들면, 균막을 형성할 수 있거나 기타의 경우 촉진할 수 있는 세균) 또는 세균 균막을 함유하는 조직 및/또는 표면을 치료하기 위한 제형이 고려되며, 여기서 비제한된 이론에 따라서 본 기재내용을 기초로 한 BT 화합물(들) 및 항생제(들)의 적절히 선택된 조합은 이러한 제형의 항세균(항-균막 포함) 효과 및/또는, 세균 균막을 함유하는 감염을 포함하는 미생물 감염에 대한 방지, 예방 및/또는 치료학적으로 효과적인 치료를 위한 예측되지 않는 향상 효과에 있어서 지금까지 예측되지 않는 상승효과를 제공한다
또한, 실질적으로 단순분산 미립자 현탁액(monodisperse microparticulate suspension)을 포함하는 전례없는 비스무트-티올 조성물, 및 이들의 합성을 위한 방법 및 용도가 본원에서 제공된다.
본원에 기술된 본 발명의 특정 양태에 따라서, 실질적으로 미립자 모두의 용적 평균 직경이 약 0.4㎛ 내지 약 5㎛인 비스무트-티올(BT) 화합물을 포함하는 다수의 미립자를 포함하는 비스무트-티올 조성물이 제공되며, 여기서 BT 화합물은 비스무트 또는 비스무트 염 및 티올-함유 화합물을 포함한다. 다른 양태에서 실질적으로 당해 미립자 모두의 용적 평균 직경이 약 0.4㎛ 내지 약 5㎛이고 (a) 고체 침전물을 실질적으로 함유하지 않는 용액을 수득하기에 충분한 시간 동안 및 충분한 조건하에, (i) 적어도 50mM 농도의 비스무트를 포함하는 비스무트 염을 포함하고 친수성, 극성 또는 유기 가용화제를 결여한 산성 수용액과 (ii) 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25% 또는 30 용적%의 에탄올을 포함하는 혼합물을 수득하기에 충분한 양의 에탄올과 혼합하는 단계; 및 (b) 단계 (a)의 혼합물에 비스무트에 대하여 약 1:3 내지 약 3:1의 몰 비로 반응 용액 속에 존재하는 티올-함유 화합물을 함유하는 에탄올성 용액을 BT 화합물을 포함하는 미립자를 포함하는 침전물을 형성하기에 충분한 조건하에 및 충분한 시간 동안 첨가하여 반응 용액을 수득하는 단계를 포함하는 공정에 의해 형성되는 비스무트-티올 조성물이 제공된다. 특정 양태에서, 비스무트 염은 Bi(N03)3이다. 특정 양태에서, 산성 수용액은 적어도 5 중량%, 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 22 중량% 22.5 중량%의 비스무트를 포함한다. 특정 양태에서, 산성 수용액은 적어도 0.5 중량%, 1중량%, 1.5중량%, 2중량%, 2.5중량%, 3중량%, 3.5중량%, 4중량%, 4.5중량% 또는 5중량%의 질산을 포함한다. 특정 양태에서, 티올-함유 화합물은 1,2-에탄 디티올, 2,3-디머캅토프로판올, 피리티온, 디티오에리트리톨, 3,4-디머캅토톨루엔, 2,3-부탄디티올, 1,3-프로판디티올, 2-하이드록시프로판 티올, 1-머캅토-2-프로판올, 디티오에리트리톨, 알파-리포산 및 디티오트레이톨 중에서 선택된 하나 이상의 제제를 포함한다.
다른 양태에서, (a) 고체 침전물이 실질적으로 없는 용액을 수득하기에 충분한 조건하에 및 충분한 시간 동안, (i) 적어도 50 mM의 농도에서 비스무트를 포함하는 비스무트 염을 포함하고, 친수성, 극성 또는 유기 가용화제를 결여한 산성 수용액을, (ii) 적어도 약 5 용적%, 10 용적%, 15 용적%, 20 용적%, 25 용적% 또는 30 용적%의 에탄올과 혼합하는 단계; 및 (b) 단계(a)의 혼합물에, 반응 혼합물 속에 비스무트에 대하여 약 1:3 내지 약 3:1의 몰 비로 존재하는 티올-함유 화합물을 포함하는 에탄올성 용액을, BT 화합물을 포함하는 미립자를 포함하는 침전물을 형성시키기에 충분한 조건 및 충분한 시간 동안 첨가하여 반응 용액을 수득하는 단계를 포함하여, 실질적으로 모든 미립자의 용적 평균 직경이 약 0.4㎛ 내지 약 5㎛인, 비스무트-티올(BT) 화합물을 포함하는 다수의 미립자를 포함하는 비스무트-티올 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 특정 양태에서, 당해 방법은 침전물을 회수하여 불순물을 제거하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 양태에서, 비스무트 염은 Bi(NO3)3이다. 특정 양태에서, 산성 수용액은 적어도 5 중량%, 10 중량%, 15 중량%, 20중량%, 22중량% 또는 22.5중량%의 비스무트를 포함한다. 특정 양태에서, 산성 수용액은 적어도 0.5중량%, 1중량%, 1.5중량%, 2중량%, 2.5중량%, 3중량%, 3.5중량%, 4중량%, 4.5중량% 또는 5중량%의 질산을 포함한다. 특정 양태에서, 티올-함유 화합물은 1,2-에탄 디티올, 2,3-디머캅토프로판올, 피리티온, 디티오에리트리톨, 3,4-디머캅토톨루엔, 2,3-부탄디티올, 1,3-프로판디티올, 2-하이드록시프로판 티올, 1-머캅토-2-프로판올, 디티오에리트리톨, 디티오트레이톨, 알파-리포산, 메탄티올 (CH3SH [m-머캅탄]), 에탄티올 (C2H5SH[e-머캅탄]), 1-프로판티올 (C3H7SH[n-P 머캅탄]), 2-프로판티올 (CH3CH(SH)CH3[2C3 머캅탄]), 부탄티올(C4H9SH([n-부틸 머캅탄]), 터트-부틸 머캅탄 (C(CH3)3SH[t-부틸 머캅탄]), 펜탄티올 (C5H-11SH [펜틸 머캅탄]), 코엔자임A, 리포아미드, 글루타티온, 시스테인, 시스틴, 2-머캅토에탄올, 디티오트레이톨, 디티오에리트리톨, 2-머캅토인돌, 트랜스글루타미나제, (11-머캅토운데실)헥사(에틸렌 글리콜), (11-머캅토운데실)테트라(에틸렌 글리콜), (11-머캅토운데실)테트라(에틸렌 글리콜) 기능화된 금 나노입자, 1,1',4',1"-테르페닐-4-티올, 1,11-운데칸디티올, 1,16-헥사데칸디티올, 1,2-에탄디티올 기술적 등급, 1,3-프로판디티올, 1,4-벤젠디메탄티올, 1,4-부탄디티올, 1,4-부탄디티올 디아세테이트, 1,5-펜탄디티올, 1,6-헥산디티올, 1,8-옥탄디티올, 1,9-노난디티올, 아다만탄티올, 1-부탄티올, 1-데칸티올, 1-도데칸티올, 1-헵탄티올, 1-헵탄티올 푸룸, 1-헥사데칸티올, 1-헥산티올, 1-머캅토-(트리에틸렌 글리콜), 1 -머캅토-(트리에틸렌 글리콜)메틸 에테르 기능화된 금 나노입자, 1-머캅토-2-프로판올, 1-노난티올, 1-옥타데칸티올, 1-옥탄티올, 1-옥탄티올, 1-펜타데칸티올, 1-펜탄티올, 1-프로판티올, 1-테트라데칸티올, 1-테트라데칸티올 푸룸, 1-운데칸티올, 11-(1H-피롤-1-일)운데칸-1-티올, 11-아미노-1-운데칸티올 하이드로클로라이드, 11-브로모-1-운데칸티올, 11-머캅토-1-운데칸올, 11-머캅토-1-운데칸올, 11-머캅토운데칸산, 11-머캅토운데칸산, 11-머캅토운데실 트리플루오로아세테이트, 11-머캅토운데실인산, 12-머캅토도데칸산, 12-머캅토도데칸산, 15-머캅토펜타데칸산, 16-머캅토헥사데칸산, 16-머캅토헥사데칸산, 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데칸티올, 2,2'-(에틸렌디옥시)디에탄티올, 2,3-부탄디티올, 2-부탄티올, 2-에틸헥산티올, 2-메틸-1-프로판티올, 2-메틸-2-프로판티올, 2-페닐에탄티올, 3,3,4,4,5,5,6,6,6-노나플루오로-1-헥산티올 푸룸, 3-(디메톡시메틸실릴)-1-프로판티올, 3-클로로-1-프로판티올, 3-머캅토-1-프로판올, 3-머캅토-2-부탄올, 3-머캅토-N-노닐프로피온아미드, 3-머캅토프로피온산, 3-머캅토프로필-기능화된 실리카 겔, 3-메틸-1-부탄티올, 4,4'-비스(머캅토메틸)비페닐, 4,4'-디머캅토스틸벤, 4-(6-머캅토헥실옥시)벤질 알코올, 4-시아노-1-부탄티올, 4-머캅토-1-부탄올, 6-(페로세닐)헥산티올, 6-머캅토-1-헥산올, 6-머캅토헥산산, 8-머캅토-1-옥탄올, 8-머캅토옥탄산, 9-머캅토-1-노난올, 비페닐-4,4'-디티올, 부틸 3-머캅토프로피오네이트, 구리(I) 1-부탄티올레이트, 사이클로헥산티올, 사이클로펜탄티올, 데칸티올 기능화된 은 나노입자, 도데칸티올 기능화된 금 나노입자, 도데칸티올 기능화된 은 나노입자, 헥사(에틸렌 글리콜)모노-11-(아세틸티오)운데실 에테르, 머캅토석신산, 메틸 3-머캅토프로피오네이트, 나노테터(nanoTether) BPA-HH, NanoThinksTM18, NanoThinksTM8, NanoThinksTM ACID11, NanoThinksTM ACID16, NanoThinksTM ALCO11, NanoThinksTM THIO8, 옥탄티올 기능화된 금 나노입자, PEG 디티올 평균 Mn 8,000, PEG 디티올 평균 분자량(mol wt) 1,500, PEG 디티올 평균 분자량 3,400, S-(11-브로모운데실)티오아세테이트, S-(4-시아노부틸)티오아세테이트, 티오페놀, 트리에틸렌 글리콜 모노-11-머캅토운데실 에테르, 트리메틸올프로판 트리스(3-머캅토프로피오네이트), [11-(메틸카보닐티오)운데실]테트라(에틸렌 글리콜), m-카보란-9-티올, p-테르페닐-4,4"-디티올, 터트-도데실머캅탄, 터트-노닐 머캅탄으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 제제를 포함한다.
다른 양태에서 (i) 세균, 진균 또는 바이러스 병원체에 의한 표면의 감염의 예방, (ii) 세균, 진균 또는 바이러스 병원체의 실질적으로 모든 플랑크톤성 세포의 세포 생존능(viability) 또는 세포 성장의 억제, (iii) 세균, 진균 또는 바이러스 병원체에 의한 균막 형성의 억제, 및 (iv) 세균, 진균 또는 바이러스 병원체의 균막 생존능 또는 실질적으로 모든 균막-형성 세포의 균막 성장의 억제 중 하나 이상에 충분한 조건하에 및 충분한 시간 동안, 실질적으로 모든 미립자의 용적 평균 직경이 약 0.4㎛ 내지 약 5㎛인, 비스무트-티올(BT) 화합물을 포함하는 다수의 미립자를 포함하는 유효량의 BT 조성물을 상피 조직 표면과 접촉시킴을 포함하여, 세균 병원체, 진균 병원체 및 바이러스 병원체 중 하나 이상에 대해, 상피 조직 표면과 같은 생물학적 조직 표면을 포함하는 천연 표면을 보호하는 방법이 제공된다. 특정 양태에서, 세균 병원체는 (i) 하나 이상의 그람-음성 세균; (ii) 하나 이상의 그람-양성 세균; (iii) 하나 이상의 항생제-민감성 세균; (iv) 하나 이상의 항생제-내성 세균; (v) 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)[에스. 아우레우스(S. aureus)], MRSA(메티실린-내성, 에스. 아우레우스), 스타필로쿠쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), MRSE(메티실린-내성 에스. 에피더미디스), 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 아비움(Mycobacterium avium), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 약물-내성 피. 아에루기노사, 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 장독소생성 이. 콜라이, 장출혈성 이. 콜라이, 클렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile), 헬리코박터 필로리(Heliobacter pylori), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 메티실린-민감성 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로박터 클로카에(Enterobacter cloacae), 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 비브리오 콜레라(Vibrio cholera), 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 반코마이신-내성 엔테로코쿠스(vancomycin-resistant Enterococcus: VRE), 부르콜데리아 세파시아 복합체(Burkholderia cepacia complex), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 반코마이신-내성 엔테로코키(vancomycin-resistant enterococci), 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia), 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia), 에스케리키아 콜라이, 부르콜데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 부콜데리아 물티보란스(Bukholderia multivorans), 마이코박테리움 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis) 및 악시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii) 중에서 선택된 세균 병원체 중 적어도 하나를 포함한다. 특정 양태에서, 세균 병원체는 항생제 내성을 나타낸다. 특정 양태에서, 세균 병원체는 메티실린, 반코마이신, 나피실린, 젠타미신, 암피실린, 클로람페니콜, 독시사이클린 및 토브라마이신 중에서 선택된 항생제에 대해 내성을 나타낸다.
특정 양태에서, 천연 표면은 구강/볼내 강 표면을 포함한다. 추가의 양태에서, 천연 표면은 골, 관절, 근육, 인대 또는 힘줄과 같은 생물학적 표면을 포함한다.
특정 양태에서, 표면은 상피, 피부, 호흡관, 위장관 및 샘 내층 중에서 선택된 조직을 포함하는 상피 조직 표면을 포함한다.
특정 양태에서, 접촉 단계는 1회 또는 다수회 수행한다. 특정 양태에서, 접촉의 적어도 하나의 단계는 천연 표면을 분무, 관류, 침지 및 페인팅하는 것중 하나를 포함한다. 특정 양태에서, 적어도 하나의 접촉 단계는 흡입, 소화 및 경구적 관류 중 하나를 포함한다. 특정 양태에서, 적어도 하나의 접촉 단계는 국소적으로, 복강내로, 경구적으로, 비경구적으로, 정맥내로, 동맥내로, 경피적으로, 설하로, 피하로, 균육내로, 경볼내로, 비강내로, 흡입을 통해, 안구내로, 심방내로, 심실내로, 피하로, 지방내로, 관절내로 및 경막내로의 경로 중에서 선택된 경로에 의한 투여를 포함한다. 특정 양태에서, BT 조성물은 BisBAL, BisEDT, 비스-디머카프롤, 비스-DTT, 비스-2-머캅토에탄올, 비스-DTE, 비스-Pyr, 비스-Ery, 비스-Tol, 비스-BDT, 비스-PDT, 비스-Pyr/Bal, 비스-Pyr/BDT, 비스-Pyr/EDT, 비스-Pyr/PDT, 비스-Pyr/Tol, 비스-Pyr/Ery, 비스무트-1-머캅토-2-프로판올, 및 비스-EDT/2-하이드록시-1-프로판티올로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 BT 화합물을 포함한다.
특정 양태에서, 세균 병원체는 항생제 내성을 나타낸다. 특정의 다른 양태에서 상기 기술한 방법은 천연 표면을 상승작용 항생제 및/또는 향상작용 항생제와 동시에 또는 연속적으로 및, BT 조성물과 표면을 접촉시키는 단계와 관련하여 어떠한 순서로도 접촉시킴을 추가로 포함한다. 특정 양태에서, 상승작용 및/또는 향상작용 항생제는 아미노글리코시드 항생제, 카르바페넴 항생제, 세팔로스포린 항생제, 플루오로퀴놀론 항생제, 글리코펩타이드 항생제, 린코사미드 항생제, 페니실리나제-내성 페니실린 항생제 및 아미노페니실린 항생제 중에서 선택된 항생제를 포함한다. 특정 양태에서, 상승작용 및/또는 향상작용 항생제는 아미카신, 아르베카신, 젠타미신, 가나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 파로모마이신, 로도스트렙토마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신 및 아프라마이신 중에서 선택된 아미노글리코시드 항생제이다.
본원에 기술된 본 발명의 다른 양태에서, (i) 세균 병원체에 의한 표면의 감염의 예방, (ii) 세균 병원체의 실질적으로 모든 플랑크톤성 세포의 세포 생존능 또는 세포 성장의 억제, (iii) 세균 병원체에 의한 균막 형성의 억제, 및 (iv) 세균 병원체의 균막 생존능 또는 실질적으로 모든 균막-형성 세포의 균막 성장의 억제 중 하나 이상에 충분한 조건하에 및 충분한 시간 동안, 실질적으로 모든 미립자의 용적 평균 직경이 약 0.4㎛ 내지 약 5㎛인, 비스무트-티올(BT) 화합물을 포함하는 다수의 미립자를 포함하는, (1) 적어도 하나의 비스무트-티올(BT) 조성물 및 (2) 적어도 하나의 BT 조성물과 함께 상승적으로 작용할 수 있고/있거나 이에 의해 향상되는 적어도 하나의 항생제의 유효량을 동시에 또는 연속적으로 및 어떠한 순서로도 표면과 접촉시킴을 포함하여, 항생제-내성 세균 병원체가 존재하는 천연 표면에서 항생제 내성을 극복하는 방법(예를 들면, 동일한 세균 종의 세균에 대해 항-세균 효과를 가진 것으로 공지된 적어도 하나의 항생제의 항-세균 효과 중 적어도 하나에 대해 내성인 세균 병원체의 경우, 이러한 병원체가 항생제에 대해 민감성이 되도록 한다)이 제공된다. 특정 양태에서, 세균 병원체는 (i) 하나 이상의 그람-음성 세균; (ii) 하나 이상의 그람-양성 세균; (iii) 하나 이상의 항생제-민감성 세균; (iv) 하나 이상의 항생제-내성 세균; (v) 스타필로코쿠스 아우레우스(에스. 아우레우스), MRSA(메티실린-내성, 에스. 아우레우스), 스타필로쿠쿠스 에피더미디스, MRSE(메티실린-내성 에스. 에피더미디스), 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 마이코박테리움 아비움, 슈도모나스 아에루기노사, 약물-내성 피. 아에루기노사, 에스케리키아 콜라이, 장독소생성 이. 콜라이, 장출혈성 이. 콜라이, 클렙시엘라 뉴모니아에, 클로스트리디움 디피실레, 헬리코박터 필로리, 레지오넬라 뉴모필라, 엔테로코쿠스 파에칼리스, 메티실린-민감성 엔테로코쿠스 파에칼리스, 엔테로박터 클로카에, 살모넬라 티피무리움, 프로테우스 불가리스, 예르시니아 엔테로콜리티카, 비브리오 콜레라, 시겔라 플렉스네리, 반코마이신-내성 엔테로코쿠스(VRE), 부르콜데리아 세파시아 복합체, 프란시셀라 툴라렌시스, 바실루스 안트라시스, 예르시니아 페스티스, 슈도모나스 아에루기노사, 반코마이신-내성 엔테로코키, 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 에스케리키아 콜라이, 부르콜데리아 세파시아, 부콜데리아 물티보란스, 마이코박테리움 스메그마티스 및 악시네토박터 바우만니이 중에서 선택된 세균 병원체 중 적어도 하나를 포함한다.
특정 양태에서, 세균 병원체는 메티실린, 반코마이신, 나피실린, 젠타미신, 암피실린, 클로람페니콜, 독시사이클린, 토브라마이신, 클린다미신 및 가티플록사신 중에서 선택된 항생제에 대해 내성을 나타낸다.
특정 양태에서, 천연 표면은 구강/볼내 강 표면을 포함한다. 추가의 양태에서, 천연 표면은 골, 관절, 근육, 인대 또는 힘줄과 같은 생물학적 표면을 포함한다.
특정 양태에서, 표면은 상피, 피부, 호흡관, 위장관 및 샘 내층으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 조직을 포함한다. 특정 양태에서, 접촉 단계는 1회 또는 다수회 수행한다. 특정 양태에서, 접촉의 적어도 하나의 단계는 천연 표면을 분무, 관류, 침지 및 페인팅하는 것 중 하나를 포함한다. 특정의 다른 양태에서, 적어도 하나의 접촉 단계는 흡입, 소화 및 경구적 관류 중 하나를 포함한다. 특정 양태에서, 적어도 하나의 접촉 단계는 국소적으로, 복강내로, 경구적으로, 비경구적으로, 정맥내로, 동맥내로, 경피적으로, 설하로, 피하로, 근육내로, 경볼내로, 비강내로, 흡입을 통해, 안구내로, 심방내로, 심실내로, 피하로, 지방내로, 관절내로 및 경막내로의 경로 중에서 선택된 경로에 의한 투여를 포함한다. 특정 양태에서, BT 조성물은 BisBAL, BisEDT, 비스-디머카프롤, 비스-DTT, 비스-2-머캅토에탄올, 비스-DTE, 비스-Pyr, 비스-Ery, 비스-Tol, 비스-BDT, 비스- PDT, 비스-Pyr/Bal, 비스-Pyr/BDT, 비스-Pyr/EDT, 비스-Pyr/PDT, 비스-Pyr/Tol, 비스-Pyr/Ery, 비스무트-1-머캅토-2-프로판올, 및 비스-EDT/2-하이드록시-1-프로판티올로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 BT 화합물을 포함한다. 특정 양태에서, 상승작용 및/또는 향상작용 항생제는 클린다미신, 가티플록사신, 아미노글리코시드 항생제, 카프바페넴 항생제, 세팔로스포린 항생제, 플루오로퀴놀론 항생제, 글리코펩타이드 항생제, 린코사미드 항생제, 페니실리나제-내성 페니실린 항생제, 및 아미노페니실린 항생제를 포함한다. 특정 양태에서, 상승작용 및/또는 향상작용 항생제는 아미카신, 아르베카신, 젠타미신, 가나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 파로모마이신, 로도스트렙토마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신 및 아프라마이신 중에서 선택된 아미노글리코시드 항생제이다.
다른 양태로 돌아가서, (a) 적어도 하나의 BT 화합물; (b) BT 화합물에 의해 향상되고/되거나 이와 상승적으로 작용할 수 있는 적어도 하나의 항생제 화합물; 및 (c) 국소용 담체를 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 방부제 조성물이 제공된다. 특정 양태에서, BT 화합물은 BisBAL, BisEDT, 비스-디머카프롤, 비스-DTT, 비스-2-머캅토에탄올, 비스-DTE, 비스-Pyr, 비스-Ery, 비스-Tol, 비스-BDT, 비스-PDT, 비스-Pyr/Bal, 비스-Pyr/BDT, 비스-Pyr/EDT, 비스-Pyr/PDT, 비스-Pyr/Tol, 비스-Pyr/Ery, 비스무트-1-머캅토-2-프로판올, 및 비스-EDT/2-하이드록시-1-프로판티올 중에서 선택된다. 특정 양태에서, BT 조성물은, 실질적으로 모든 미립자가, 용적 평균 직경이 약 0.4㎛ 내지 약 5㎛인, 비스무트-티올 (BT) 화합물을 포함하는 다수의 미립자를 포함한다. 특정 양태에서, BT 화합물은 BisEDT 및 BisBAL 중에서 선택된다. 특정 양태에서, 항생제 화합물은 메티실린, 반코마이신, 나피실린, 젠타미신, 암피실린, 클로람페니콜, 독시사이클린, 토브람이신, 클린다미신, 가티플록사신 및 아미노글리코시드 항생제 중에서 선택된 항생제를 포함한다. 특정 양태에서 아미노글리코시드 항생제는 아미카신, 아르베카신, 젠타미신, 가나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 파로모마이신, 로도스트렙토마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신 및 아프라미신 중에서 선택된다. 특정 양태에서 아미노글리코시드 항생제는 아미카신이다.
특정의 다른 양태에서 (a) 표면 상에서 또는 표면내에서 (i) 그람 양성 세균, (ii) 그람 음성 세균, 및 (iii) (i)과 (ii) 둘다 중 하나를 포함하는 것으로 확인하는 단계; 및 (b) 하나 이상의 비스무트 티올 (BT) 조성물을 포함하는 제형을 표면에 투여함으로써 표면을 치료하는 단계를 포함하여, 세균 균막을 지지하거나 함유하는 천연 표면을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 (i) 세균 감염이 그람 양성 세균을 포함하는 경우, 제형은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 BT 화합물 및 리파마이신인 적어도 하나의 항생제를 포함하며, (ii) 세균 감염이 그람 음성 세균을 포함하는 경우, 제형은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 BT 화합물 및, 아미카신을 포함하고, (iii) 세균 감염이 그람 양성 및 그람 음성 세균 둘다를 포함하는 경우, 제형은 치료학적 유효량의 하나 또는 다수의 BT 화합물, 리파마이신 및 아미카신을 포함한다.
특정 양태에서, 균막은 하나 또는 다수의 항생제-내성 세균을 포함한다. 특정 양태에서 표면의 치료는 (i) 세균 균막을 근절시키는 것; (ii) 세균 균막을 감소시키는 것, 및 (iii) 세균 균막의 성장을 손상시키는 것 중 적어도 하나를 포함한다. 특정 양태에서, BT 조성물은 실질적으로 모든 미립자의 용적 평균 직경이 약 0.4㎛ 내지 약 5㎛인, 비스무트-티올 (BT) 화합물을 포함하는 다수의 미립자를 포함한다.
본 발명의 양태에 기술된 본원의 이들 및 다른 국면은 다음 상세한 설명 및 첨부된 도면을 참조로 명백해질 것이다. 미국 재등록 특허 제RE37,793호, 미국 특허 제6,248,371호, 미국 특허 제6,086,921호, 및 미국 특허 제6,380,248호를 포함하는 출원 서지사항에 나열되고/되거나 본 명세서에 언급된 미국 특허, 미국 특허원 공보, 미국 특허원, 외국 특허, 외국 특허원 및 비-특허 공보 모두는, 각각이 개별적으로 혼입된 경우와 같이, 이의 전체가 참조로 본원에 혼입된다. 본 발명의 국면 및 양태는 경우에 따라, 각종 특허, 특허원 및 공보의 개념을 사용하도록 변형시켜 여전히 추가의 양태를 제공할 수 있다.
도면의 몇 가지 관점의 간단한 설명
도 1은 10% 트립신 대두 아가(tryptic soy agar: TSA) 상에서 37℃로 24시간 동안 성장시킨 후, 18시간 동안 나타낸 치료를 수행한 슈도모나스 아에루기노사 집락 균막으로부터의 생존 수(log CFU; 집락 형성 단위)를 나타낸다. 나타낸 항생제 치료는 TOB, 토브라마이신 10X MIC; AMK, 아미카신 100X MIC; IPM, 이미페넴 10X MIC; CEF, 세페핌 10X MIC; CIP, 시프로플록사신 100X MIC; Cpd 2B, 화합물 2B (비스-BAL, 1:1.5). (MIC; 최소 억제 농도, 예를 들면, 세균 성장을 방지하는 최저 농도)이다.
도 2는 10% 트림신 대두 아가 위에서 24시간 성장시킨 후 나타낸 치료를 수행한 스타필로코쿠스 아우레우스 집락 균막으로부터의 생존 수(log CFU)를 나타낸다. 나타낸 항생제 치료는 리팜피신, RIF 100X MIC; 다프토마이신, DAP 320X MIC; 미노사이클린, MIN 100X MIC; 암피실린, AMC 10X MIC; 반코마이신, VAN 10X MIC; Cpd 2B, 화합물 2B (비스-BAL, 1:1.5), Cpd 8-2, 화합물 8-2 (비스-Pyr/BDT (1:1/0.5)이다.
도 3은 균막에 노출된 각질세포의 시간에 걸친 긁힘 봉합(scratch closure)을 나타낸다. (*) 대조군과는 유의적으로 상이함(P<0.001).
도 4A 및 4B는 몇가지 항생제에 대한 소억제성 BisEDT 역전 항생제-내성을 나타낸다. MRSA(메티실린-내성 에스. 아우레우스)의 론(lawn)에서 BisEDT(0.05 ㎍/ml)의 존재 및 부재하에서 항생제의 효과가 나타나 있다. 패널 A는 표준 항생제-침지된 디스크만을 나타내고, 패널 B는 BisEDT(BE)과 결합된 디스크를 나타낸다. [GM= 젠타미신, CZ= 세파졸린, FEP= 세페핌, IPM= 이미페님, SAM= 암피실린/설박탐, LVX= 레보플록사신.
도 5는 균막 형성에 있어서 BisEDT 및 항생제의 효과를 나타낸다. 에스. 에피더미디스를 폴리스티렌 플레이트내에서 TSB + 2% 글로코스 속에서 37℃로 48시간 동안 성장시켰다. 가티플록사신(GF), 클린다미신(CM), 미노사이클린(MC), 젠타미신(GM), 반코마이신(VM), 세파졸린(CZ), 나프실린(NC), 및 리팜피신(RP). 결과를 0.25μM BisEDT(n=3)에서 BPC (일련의 2배 희석 단계)에서의 평균 변화로 나타내었다.
도 6은 TSB와 2% 글루코즈 속에서 37℃로 48시간 동안 성장시킨, 에스. 에피더미디스의 성장에 있어서 BisEDT 및 항생제의 효과를 나타낸다. 결과는 증가하는 BisEDT(n=3)와 함께 MIC(희석 단계)에서 평균 변화로서 나타낸다. 항생제 정의에 대해서는 도 5에서 범례를 참조한다.
도 7은 세파졸린 항생제 치료의 존재 또는 부재하에서 3개의 BT 제형, 비스-EDT, MB-11 및 MB-8-2를 사용한 치료 후 생체내 랫트 모델에서 개방 골절로부터의 골 및 하드웨어 시료(hardware sample)에서 검출된 평균 에스. 아우레우스 세균 수준을 나타내는 막대 그래프이다. 평균의 표준 오차는 오차 막대로 나타낸다. 조기 안락사시킨 동물은 분석으로부터 배제시키지 않지만, 그룹 2에서 하나의 동물로부터의 시료는 중대한 오염으로 인하여 배제시켰다.
상세한 설명
본원에 기재된 본 발명의 특수 양태는, 특정의 다른 비스쿠트-티올(BT) 화합물(심지어 미립자로 제공된 경우에도)이 아닌, 본원에 제공된 바와 같은 특정의 비스무트-티올 (BT) 화합물(용적 평균 직경이 약 0.4㎛ 내지 약 5㎛인 BT 미립자를 포함하는 특정 양태에서)이 세균 균막을 포함할 수 있는 감염을 포함하는 다수의 임상적으로 유의적인 감염과 관련된 세균을 포함하는, 특수 세균에 대해 강력한 방부제, 항세균 및/또는 항-균막 활성을 나타내었다는 놀라운 발견을 기초로 한다.
예상치못하게도, 모든 BT 화합물은 예측가능한 양식으로 이러한 세균에 대해 균일하게 효과적이지는 않지만, 대신 표적 세균 종에 따라 상이한 효능을 나타내었다. 특히 및 본원에 기술된 바와 같은, 특정의 BT 화합물(바람직하게는, 용적 평균 직경이 약 0.4㎛ 내지 약 5㎛인 BT 미립자 포함)은 그람-음성 세균에 대해 보다 높은 효능을 나타내지만, 특정의 다른 BT 화합물(바람직하게는 용적 평균 직경이 약 0.4㎛ 내지 약 5㎛인 BT 미립자 포함)은, 비제한적인 이론에 따라, 세균 균막 감염을 포함하는 세균 감염의 관리를 위한 임상적으로 관련된 전략을 최초로 제공할 수 있는 방식으로, 그람-양성 세균에 대해 보다 큰 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
또한, 및 하기 보다 상세히 기술된 바와 같이, 본원에 기술된 본 발명의 특정 양태는, 본원에 기재된 바와 같이, 입자 크기(예를 들면, 용적 평균 직경이 약 0.4㎛ 내지 약 5㎛임)와 관련하여 실질적으로 단일분산성인 다수의 BT 미립자를포함하는 제제로 제조될 수 있다. 특정의 이들 및 관련된 양태에서, 미립자된 BT는 다층라멜라 포스포콜린-콜레스테롤 리포좀 또는 다른 다층라멜라 또는 단층라멜라 리포좀 소낭과 같은 액체 소낭 또는 리포좀의 성분으로 제공되지 않는다.
본원에 또한 기재된 바와 같은, 특정의 양태와 관련하여, 이러한 세균 감염에 대해 강력한 치료학적 효과를 결여한 것으로 이미 밝혀진 항생제인, 특정 항생제의 항세균 및 항-균막 효능이, 감염을 이들 항생제 중 하나 이상과 선택된 BT 화합물과 함께, 동시에 또는 연속적으로 및 어떠한 순서로도 치료함으로써 유의적으로 향상(예를 들면, 통계적으로 유의적인 방식으로 증가)될 수 있음이 밝혀졌다. 본 기재내용 이전에 예측될 수 없었던 방식으로, 특정의 BT 화합물을 특정의 항생제와 결합시켜 특정의 세균 종 또는 세균 균주에 대해 항세균 및/또는 항-균막 활성과 관련하여 본원에 제공된 바와 같은 상승작용 또는 향상작용 조합을 제공할 수 있다. 하기에 보다 상세히 기술된 바와 같이, 이러한 조합의 예측되지 않은 특성은, 특정의 BT/항생제 조합이 특정의 세균에 대해 상승적으로 작용하거나 향상 작용을 나타내지만, 특정의 다른 BT/항생제 조합은 이러한 상승적 또는 향상된 항세균 및/또는 항-균막 활성을 나타내는데 실패하였다는 관찰에 의해 입증된다.
이들 및 관련된 양태에 따라서, 항생제 및 BT 화합물은 동시에 또는 연속적으로 및 어떠한 순서로도 투여될 수 있으며, 특수 감염(예를 들면, 그람-음성 또는 그람-양성 세균에 의해 형성된 균막)의 치료를 위해 본원에 기재된 것으로서 하나 이상의 항생제 및 하나 이상의 BT 화합물의 특이적인 상승적 또는 향상된 조합이 예측가능한(예를 들면, 단지 부가적인) 활성을 나타내지 않았지만 대신 선택된 항생제, 선택된 BT 화합물 및 특이적으로 확인된 표적 세균의 기능으로서, 예측되지않은 상승적 또는 향상된[예를 들면, 초-부가적인] 양식으로 작용하였다는 것은 주목할만하다.
예를 들면, 실제적으로 또는 효능적으로 미생물 감염된 다양한 천연 표면과 관련하여, 및 개선된 실질적으로 단일분산 미립자된 BT 제형과 관련하여, 본원에 기재된, 설명의 방식 및 제한되지 않은 방식으로, 특수 항생제 화합물 및 특수 BT 화합물 중 어느 것 또는 둘다는 특수한 세균 균주 또는 종에 대해 단독으로 사용되는 경우 제한된 항세균 효과를 발휘할 수 있지만, 항생제 화합물 및 BT 화합물 둘다의 조합은 동일한 세균 균주 또는 종에 대해 강력한 항세균 효과를 나타내며, 당해 효과는 단독으로 사용된 경우 각각의 화합물의 효과의 단순한 합보다 규모가 더 크므로(통계적인 유의성으로), 비-제한적 이론에 따라 항생제 효능에 있어서 BT의 및/또는 BT 효능에 있어서 항생제의 항생제-BT 상승효과(예를 들면, FICI ≤ 0.5) 또는 향상 효과(예를 들면, 0.5 < FICI ≤ 1.0)를 반영하는 것으로 믿어진다. 따라서, 모두는 아니지만 BT 화합물은 모든 항생제와 함께 상승되거나 항샹될 수 있으며, 모두는 아니지만 항생제는 모든 BT 화합물과 함께 상승되거나 향상됨으로써, 항생제-BT 상승효과 및 BT-항생제 향상은 일반적으로 예측가능하지 않다. 대신에, 및 본원에 기재된 특정의 양태에 따라서, 상승적이거나 향상된 항생제 및 BT 화합물의 특수 조합은 놀랍게도 본원에 기술된 바와 같은 천연 표면과 같은 특수 환경을 포함하고, 특정 상황에서 특수 세균에 의해 형성된 균막에 대해 항세균 효과를 추가로 포함하는, 특수 세균에 대해 강력한 항세균 효과를 부여한다.
즉, 특정의 BT-상승작용 항생제가 본원에 기재되어 있으며, 이는 본원에 제공된 바와 같은 적어도 하나의 BT 화합물을 포함하는 적어도 하나의 BT 조성물과 상승적으로(FICI ≤ 0.5) 작용할 수 있는 항생제를 포함하며, 여기서 이러한 상승효과는 항생제가 존재하지만 BT 화합물이 부재한 경우 및/또는 BT 화합물이 존재하지만 항생제가 부재하는 경우 검출될 수 있는 효과보다 규모면에서 보다 큰(즉, 적절한 대조군 조건과 관련하여 통계적으로 유의적인 방식으로) 검출가능한 효과로서 나타난다. 유사하게, 특정의 BT-항생제 조합은 향상작용(0.5 < FICI ≤ 1.0)을 나타내며, 여기서 이러한 향상작용은, 항생제가 존재하지만 BT 화합물이 부재한 경우 및/또는 BT 화합물이 존재하지만 항생제가 부재하는 경우 검출될 수 있는 효과보다 규모면에서 더 큰(즉, 적절한 대조군 조건과 관련하여 통계적으로 유의적인 방식으로) 검출가능한 효과로서 나타난다.
이러한 검출가능한 효과의 예는 특정 양태에서, (i) 세균 병원체에 의한 감염의 예방, (ii) 세균 병원체의 실질적으로 모든 플랑크톤성 세포의 세포 생존 또는 세포 성장의 억제, (iii) 세균 병원체에 의한 균막 형성의 억제, 및 (iv) 세균 병원체의 균막 생존능 또는 실질적으로 모든 균막-형성 세포의 균막 성장의 억제를 포함하지만, 본 발명은 이렇게 제한되는 것으로 의도되지 않음으로써, 다른 고려된 양태에서, 항생제-BT 상승효과는 하나 이상의 다른 임상적으로 유의적인 매개변수, 예를 들면, 하나 이상의 항생제 또는 다른 약물 또는 화학제에 대한 세균 병원체의 내성 또는 민감성 정도, 하나 이상의 화학적, 물리적 또는 기계적 조건(예를 들면, pH, 이온 강도, 온도, 압력)에 대한 세균 병원체의 내성 또는 민감성의 정도, 및/또는 하나 이상의 생물제(예를 들면, 바이러스, 다른 세균, 생물학적으로 활성인 폴리뉴클레오타이드, 면역세포 또는, 항체, 사이토킨, 케모킨, 분해 효소를 포함하는 효소, 막-파괴 단백질, 반응성 산소 종과 같은 유리 라디칼 등)에 대한 세균 변원체의 내성 또는 민감성의 정도의 변경(예를 들면, 통계적으로 유의적인 증가 또는 감소)를 포함할 수 있다.
당해 분야에 친숙한 사람들은, 세균 집단의 구조, 기능 및/또는 활성에 대한 특수 제제의 효과가, 본원에 제공된 것으로서, 상승적 또는 향상된 항생제-BT 조합물의 효과가 당해 조합물의 하나의 성분이 존재하지 않는 경우 관찰된 효과의 단순한 합을 초과하는 경우 존재하는 항생제-BT 상승작용 또는 향상작용을 확인할 목적으로 측정될 수 있는[참조: 예를 들면, Coico et al. (Eds.), Current Protocols in Microbiology, 2008, John Wiley & Sons, Hoboken, NJ; Schwalbe et al., Antimicrobial Susceptibility Testing Protocols, 2007, CRC Press, Boca Raton, FL] 이들 및 다양한 기타 기준들을 인지할 것이다.
예를 들면, 특정 양태에서, 상승작용은 본원에 기술된 것들과 같은 항세균 효과를 다양한 농도의 후보 제제(예를 들면, 개별적으로 및 조합된 BT 및 항생제)를 사용하여 측정함으로써 엘리오포울로스(Eliopoulos) 등의 문헌[참조: Eliopoulos and Moellering, (1996) Antimicrobial combinations. In Antibiotics in Laboratory Medicine (Lorian, V., Ed.), pp. 330-96, Williams and Wilkins, Baltimore, MD, USA]에 따라, 분획적 억제 농도 지수(FICI) 및 분획적 살세균 농도 지수(FBCI)를 계산하여 측정할 수 있다. 상승작용은 ≤0.5의 FICI 또는 FBCI 지수, 및 >4의 길항작용으로 정의될 수 있다[참조: 예를 들면, Odds, FC (2003) Synergy, antagonism, and what the chequerboard puts between them. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 52:1]. 상승작용은 또한 항생제 농도에 있어서 통상적으로 ≥ 4배 감소, 또는 대안적으로, 예를 들면 문헌[참조: Hollander et al. (1998 Antimicrob. Agents Chemother. 42:744]에 기술된 바와 같은 분획적 억제 농도로 정의될 수 있다. 특정 양태에서, 상승작용은 2개 약물(예를 들면, 항생제 및 BT 조성물)의 조합물로부터 생성된 효과로 정의될 수 있으며, 여기서 조합의 효과는, 제2 약물의 농도가 제1 약물로 대체된 경우 효과보다 크다(예를 들면, 통계적으로 유의적인 방식으로).
따라서, 본원에 기술된 바와 같이 및 특정의 바람직한 양태에서, BT 및 항생제의 조합물은, 0.5 이하인 FICI 값이 관찰되는 경우 상승작용하는 것으로 이해될 것이다(참조: Odds, 2003). 본원에 또한 기술된 바와 같이, 특정의 다른 바람직한 양태 및 비-제한적인 이론에 따라서, 특정의 BT-항생제 조합물이 이러한 상승작용에 대해 높은 효능을 나타내는 0.5 내지 1.0 상이의 FICI 값을 나타낼 수 있으며, 이는 단독으로 또는 상호적으로 향상된 협동하는 항미생물 효능을 나타내는 적어도 하나의 BT 및 적어도 하나의 항생제의 비-최적 농도를 사용하여 관찰될 수 있음이 기재되어 있다. 이러한 효과는 또한 본원에서 "향상된" 항생제 활성 또는 "향상된" BT 활성으로 언급될 수 있다.
향상된 항생제 및/또는 BT 활성은 (i) 제공된 표적 미생물(예를 들면, 제공된 세균 종 또는 균주)에 대한 BT의 특징적인 최소 억제 농도(MIC) 미만(통계적으로 유의적인 방식으로)인 농도에서 적어도 하나의 BT, 및 (ii) 특징적인 IC50(미생물 집단의 50%의 성장을 억제하는 농도; 예를 들면, 문헌: Soothill et al., 1992 J Antimicrob Chemother 29(2): 137] 미만(통계적으로 유의적인 방식으로) 및/또는 제공된 표적 미생물에 대한 항생제의 균막-예방 농도(BPC) 미만인 농도에서 적어도 하나의 항생제의 둘 다의 존재가, 어느 하나의 항미생물제(예를 들면, BT 또는 항생제)가 다른 항미생물제(예를 들면, 항생제 또는 BT)의 부재하에서 동일한 농도에서 사용하는 경우 관찰될 수 있는 항미생물 효과와 비교하여 BT-항생제 조합물의 향상된(통계적으로 유의적인 방식으로) 항미생물 효능을 생성하는 경우 특정 양태에 따라 검출될 수 있다. 바람직한 양태에서, "향상된" 항생제 및/또는 BT 활성은, 1.0 이하 및 0.5 이상인 FICI 값이 측정되는 경우 존재한다.
본 기재내용을 기초로 당해 분야의 숙련가에 의해 인식될 바와 같이, 특정의 양태에서, 상승적 또는 향상된 항생제 및/또는 BT 활성은 로웨 부가성-계 모델(Loewe additivity-based model)[예를 들면, FIC 지수, 그레코 모델(Greco model)], 또는 블리스 독립성계 모델(Bliss independence based model)(예를 들면, 비-매개변수 및 반-매개변수 모델) 또는 본원에 기술되고 당해 분야에 공지된(예를 들면, Meletiadis et al. , 2005 Medical Mycology 43: 133-152) 다른 방법을 사용하는 것과 같은 당해 분야에 공지된 방법에 따라 측정할 수 있다. 따라서, 상승작용 또는 향상된 항생제 및/또는 BT 활성을 측정하기 위한 예시적인 방법이 예를 들면, 문헌[참조: 또한 Meletiadis et al., 2002 Rev Med Microbiol 13:101-117; White et al., 1996 Antimicrob Agents Chemother 40:1914-1918; Mouton et al., 1999 Antimicrob Agents Chemother 43:2473-2478]에 기술되어 있다.
특정의 다른 양태는, BT 화합물(들) 및 항생제(들)이 생체내에서 예측가능한(예를 들면, 단순히 부가적인) 활성을 나타내지 않았지만 대신에, 선택된 항생제, 선택된 BT 화합물 및 이의 감염이 포함된 특이적으로 확인된 표적 세균 종의 하나 이상의 기능으로서, 예측되지 않은 상승적 또는 향상 양식으로[예를 들면, 2개 이상의 이러한 제제가, 제2 제제의 농도가 제1 제제로 대체된 경우 수득되는 효과보다 더 크게(예를 들면, 통계적으로 유의적인 방식으로) 조합으로 존재하는 경우, 효과를 부여하거나, 초-부가적인] 작용하는 경우에도, 특수 감염(예를 들면, 그람-음성 또는 그람-양성 세균에 의해 형성된 균막)의 치료를 위해 생체내에서 상승적 또는 향상된 효과를 나타낼 수 있는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 항생제 및 하나 이상의 BT 화합물의 특이적인 조합을 고려한다. 따라서, 이들 및 관련된 양태에 따라서, 특정의 생체내 상황에서 FICI 또는 FBCI 값(이는 시험관내에서 측정된다)은 용이하게 이용가능하지 않을 수 있지만 대신 BT-항생제 상승 또는 향상 효과는 감염의 정량화가능한 매트릭스에 의해 제공된 방식으로 측정될 수 있다.
예를 들면, 실시에 11에 기술된 바와 같이 생체내 개방 골절 갈색쥐 넙다리 주요 결손 모델(in vivo open fracture Rattus norvegicus femur critical defect model)에서와 같은 하나의 양태에서, 항생제 치료 또는 BT 화합물 단독과 비교한 BT-항생제 조합물에 대한 관찰된 치료 후 세균 수에 있어서 통계적으로 유의적인 감소는 상승 또는 향상 효과의 지수이다. 통계적인 유의성은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 특정의 다른 양태에서, 항생제 치료 또는 BT 화합물 단독과 비교하여 BT-항생제 조합물에 대한 치료 후 손상에서 관찰된 세균 수의 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 까지 이러한 또는 다른 생체내 모델에서 관찰된 감소는 상승 또는 향상 효과의 지수로 고려된다.
생체내 감염의 다른 예시적인 지수는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 각종의 상처 점수매김 시스템과 같은, 감염의 중증도의 정량화에 대해 개발되어진 확립된 방법론에 따라 측정할 수 있다[참조: 예를 들면, European Wound Management Association (EWMA), Position Document: Identifying criteria for wound infection. London: MEP Ltd, 2005에서 고찰되는 점수매김 시스템]. 본원에 기술된 것으로서 BT-항생제 조합물의 상승작용 또는 향상 활성을 평가하는데 있어서 사용될 수 있는 설명적인 상처 점수매김 시스템은 ASEPSIS[참조: Wilson AP, J Hosp Infect 1995; 29(2): 81-86; Wilson et al., Lancet 1986; 1: 311-13], 사우쌈톤 상처 평가 규모(Southampton Wound Assessment Scale)(참조: Bailey IS, Karran SE, Toyn K, et al. BMJ 1992; 304: 469-71)를 포함한다[참조: 또한, Horan TC, Gaynes P, Martone WJ, et al., 1992 Infect Control Hosp Epidemiol 1992; 13: 606-08]. 또한, 숙련의에게 공지된 상처 치유의 인식된 임상 지수, 예를 들면, 상처 크기, 깊이, 과립화 조직 상태, 감염 등을 BT 화합물 및/또는 항생제의 존재 또는 부재하에 측정할 수 있다. 따라서, 및 본 기재내용을 기초로 하여, 숙련가들은, BT 조성물-항생제 조합물이 생체내 상처 치유를 변경시키는지(예를 들면, 적절한 대조군에 대해 통계적으로 유의적인 방식으로 증가시키거나 감소시키는지)를 측정하는 각종 방법을 용이하게 인식할 것이다.
이들 및 관련된 양태의 측면에서, 하나 이상의 BT 화합물 및, 임의로, 하나 이상의 항생제 화합물, 예를 들면, 본원에 제공된 것으로서 하나 이상의 상승적 항생제, 또는 하나 이상의 향상된 항생제를 포함하는 조성물 또는 제형의 유효량(예를 들면, 특정 양태에서 치료학적 유효량)으로 세균 균막을 지지하거나 함유하는 표면과 같은 미생물 감염된 천연 표면을 치료하는 각종 방법이 본원에 제공된다. 본 기재내용을 기초로 하여, 본 발명에 이르러 특정의 항생제가 제공된 감염 유형의 치료에 사용하기 위해 고려될 수 있음이 명백할 것이며, 여기서, 이러한 항생제는 당해 분야에 친숙한 사람에게 동일한 유형의 감염에 대해 비효과적인 것으로 이미 고찰된 것이다.
따라서, 특정 양태는 방부제로 사용하기 위한 하나 이상의 BT 화합물을 포함하는 조성물을 고려한다. 방부제는 미생물의 성장을 사멸시키거나 방지하는 물질이며, 전형적으로 살아있는 조직에 적용되어, 일반적으로 무생물 대상체에게 적용되는 소독제로부터 이들 부류를 구별할 수 있다[참조: Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Seventh Edition, Gilman et al., editors, 1985, Macmillan Publishing Co., (이후에, Goodman and Gilman"이라고 함) pp. 959-960]. 방부제의 일반적인 예는 에틸 알코올 및 요오드의 팅크제(tincture)이다. 게르미사이드는 미생물 병원체와 같이 미생물을 사멸시키는 방부제를 포함한다.
본원에 기술된 특정 양태는 하나 이상의 BT 화합물 및 하나 이상의 항생제 화합물(예를 들면, 본원에 제공된 바와 같은 상승적 항생제 및/또는 향상된 항생제)을 포함하는 조성물을 고려할 수 있다. 항생제는 당해 분야에 공지되어 있으며 전형적으로 미생물의 다른 종을 사멸하기 위해 미생물의 하나의 종에 의해 생산된 화합물로부터 제조된 약물, 또는 동일하거나 유사한 화학 구조 및 작용 메카니즘을 가진 합성 생성물, 예를 들면, 국소 적용하는 경우 이러한 약물을 포함하는, 살아있는 유기체의 체내에서 또는 체에서 미생물을 파괴하는 약물을 포함한다. 본원에 기재된 양태들 중에는, 항생제가 다음 부류 중 하나에 속할 수 있는 것들이다: 아미노글리코시드, 카르바페넴, 세팔로스포린, 플루오로퀴놀론, 글리코펩타이드 항생제, 린코사미드(예를 들면, 클린다미신), 페니실리나제-내성 페니실린, 및 아미노페니실린. 따라서, 항생제는 옥사실린, 피페라실린, 세푸록심, 세포탁심, 세페핌, 이미페넴, 아즈트레오남, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 테트라사이클린, 미노사이클린, 시프로플록사신, 레보플록사신, 에리트로마이신, 리네졸리드, 포스포마이신, 카프레오마이신, 이소니아지드, 안사마이신, 카르바세펨, 모노박탐, 니트로푸란, 페니실린, 퀴놀론, 설폰아미드, 클로파지민, 다프손, 카프레오마이신, 사이클로세린, 에탐부톨, 에티온아미드, 이소니아지드, 피라진아미드, 리팜피신, 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴, 스트렙토마이신, 아르스페나민, 클로람페니콜, 포스포마이신, 푸시드산, 리네졸리드, 메트로니다졸, 무피로신, 플라텐시마이신, 퀴누프리스틴, 달포프리스틴, 리팍시민, 티암페니콜, 티니다졸, 아미노글리코시드, 베타-락탐, 페니실린, 세팔로스포린, 카르바페넴, 플루로퀴놀론, 케톨리드, 린코사미드, 마크롤라이드, 옥사졸리디논, 스트렙토그라민, 설폰아미드, 테트라사이클린, 글리실사이클린, 메티실린, 반코마이신, 나피실린, 젠타미신, 암피실린, 클로람페니콜, 독시사이클린, 토브라마이신, 아미카신, 아르베카신, 젠타미신, 가나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 파로모마이신, 로도스트렙토마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 아프라마이신, 클린다미신, 가티플록사신, 아미노페니실린, 및 당해 분야에 공지된 다른 것들. 이들 및 다른 임상적으로 유용한 항생제의 개요서는 당해 분야에서 이용가능하며 당해 분야에 친숙한 자들에게 공지되어 있다[참조: 예를 들면, Washington University School of Medicine, The Washington Manual of Medical Therapeutics (32nd Ed.), 2007 Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA; Hauser, AL, Antibiotic Basics for Clinicians, 2007 Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA].
특정의 본원에 기재된 양태에서 하나 이상의 BT 화합물과 함께 사용하기 위한 항생제의 예시적인 부류는 문헌[참조: Edson RS, Terrell CL. The 아미노글리코시드. Mayo Clin Proc. 1999 May; 74(5):519-28]에서 고찰되는 항생제의 아미노글리코시드 부류이다. 이러한 부류의 항생제는 세균 리보소옴 소단위의 결합 및 불활성화를 통해 세균 단백질 합성을 손상시킴으로써 세균 성장을 억제한다. 이러한 정균 특성 외에, 아미노글리코시드는 또한 그람-음성 세균에서 세포 벽의 파괴를 통해 정균 효과를 나타낸다.
아미노글리코시드 항생제는 젠타미신, 아미카신, 스트렙토마이신, 및 다른 것들을 포함하며, 비록 내성 균주의 부류가 보고되어 있다고 해도, 일반적으로 그람-음성 세균, 마이코박테리아 및 다른 미생물 병원체의 치료에 유용한 것으로 고려된다. 아미노글리코시드는 소화관을 통해 흡수되지 않으므로 일반적으로 경구 제형으로 처리될 수 있는 것으로 간주되지 않는다. 예를 들면, 젠타미신-내성 세균 균주에 대해 흔히 효과적인 아미카신은 전형적으로 환자에게 통증을 유발할 수 있는 정맥내 또는 근육내로 투여된다. 또한, 아미카신과 같은 아미노글리코시드 항생제와 관련된 독성은 신장 손상 및/또는 비가역적인 난청을 초래할 수 있다.
이들 특성에도 불구하고, 본원에 기재된 특정 양태는 예를 들면, 경구 강(oral cavity), 위장관/소화관을 따라 하나 이상의 위치에서 상피 조직 표면의 치료를 위한, 상승된 BT/항생제 조합(예를 들면, 항생제는 아미노글리코시드에 한정될 필요가 없는 경우)의 경구 투여를 고려한다. 또한, 특정의 다른 양태에서 무생물 대상체의 외부 표면 위에 미생물의 성장을 사멸시키거나 차단하는 제제를 언급하는, 소독제로서 본원에 기술된 조성물 및 방법의 사용이 고려될 수 있다.
본원의 어디에서 또한 기술된 바와 같이, BT 화합물은 비스무트 또는 비스무트 염 및 티올-(예를 들면, -SH, 또는 설프하이드릴) 함유 화합물, 예를 들면, 문헌[참조: Domenico et al., 1997 Antimicrob. Agent. Chemother. 41 (8): 1697-1703, Domenico et al., 2001 Antimicob. Agent. Chemother. 45(5):1417-1421, 및 미국 재등록 특허 제RE37,793호, 미국 특허 제6,248,371호, 미국 특허 제6,086,921호, 및 미국 특허 제6,380,248호; 또한, 예를 들면, 미국 특허 제6,582,719호 참조]에 기술된 것들(이들의 제조 방법 포함)을 포함하는 조성물일 수 있다. 그러나, 특정의 양태들은 제한되지 않으며, 비스무트 또는 비스무트 염 및 티올-함유 화합물을 포함하는 다른 BT 화합물이 고려될 수 있다. 티올-함유 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 티올(예를 들면, -SH) 그룹을 함유할 수 있다. 바람직한 양태에서, BT 화합물은 이온 결합을 통해 및/또는 배위 복합체로서 티올-함유 화합물과 연합된 비스무트를 포함하지만, 일부의 다른 양태에서 비스무트는 유기금속성 화합물에서 발견될 수 있는 바와 같이 공유 결합을 통해 티올-함유 화합물과 연합될 수 있다.그러나, 특정의 고려된 양태는, 비스무트가 유기 잔기에 대한 공유 결합에서 발견되는 화합물과 같은 유기 금속 화합물인 BT 화합물을 명확하게 배제한다.
예시적인 BT 화합물은 표 1에 나타나 있다:
[표 1]
예시적인 BT 화합물*
Figure 112012069403201-pct00001

*황 함유 화합물과 함께 3가 착물을 형성하기 위한 비스무트의 공지된 경향성 및 사용된 반응물의 입체화학적 비를 기준으로 하여, 비교를 위한 단일 비스무트 원자에 대한 원자 비를 나타낸다. 나타낸 원자 비는 제공된 제제에서 모든 종에 대해 정확한 분자 제형일 수 없다. 괄호안의 수는 하나(이상)의 티올제(예를 들면, Bi:티올1/티올2) "CPD", 화합물에 대한 비스무트의 비이다.
특정의 현재 기재된 양태에서 사용하기 위한 BT 화합물은 확립된 과정[참조: 예를 들면, 미국 재등록 특허 제RE37,793호, 미국 특허 제6,248,371호, 미국 특허 제6,086,921호 및 미국 특허 제6,380,248호; Domenico et al., 1997 Antimicrob. Agent. Chemother. 41 (8): 1697-1703, Domenico et al., 2001 Antimicob.Agent. Chemother. 45(5):1417-1421]에 따라 제조할 수 있으며 특정의 다른 양태에서 BT 화합물은 또한 본원에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 따라서, 특정의 바람직한 양태는 BT 화합물을 제조하고, 특히 실질적으로 단일분산 미립자 형태인 BT 화합물을 수득하기 위한 본원에 기술된 합성 방법을 고려하며, 여기서 용해된 비스무트의 농도가 적어도 50 mM, 적어도 100 mM, 적어도 150 mM, 적어도 200 mM, 적어도 250 mM, 적어도 300 mM, 적어도 350 mM, 적어도 400 mM, 적어도 500 mM, 적어도 600 mM, 적어도 700 mM, 적어도 800 mM, 적어도 900 mM 또는 적어도 1 M이고 소수성의 극성 또는 유기 가용화제가 결여된 산성 비스무트 수용액을 에탄올과 혼합하여 제1의 에탄올성 용액을 수득하고, 이를 BT 화합물을 포함하는 미립자를 포함하는 침전물을 형성하기에 충분한 조건 및 시간(예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 및 본 기재내용을 기초로 당해 분야의 숙련가에 의해 인식될 농도, 용매 강도, 온도, pH, 혼합 및/또는 압력 등의 조건) 동안 티올-합유 화합물을 함유하는 제2의 에탄올성 용액과 반응시켜, 티올-함유 화합물이 반응 용액 속에 비스무트에 대해 약 1:3 내지 약 3:1의 몰 비로 존재하는 반응 용액을 수득한다.
따라서, 예시적인 BT는 화합물 1B-1, 비스-EDT(비스무트-1,2-에탄 디티올, 1:1에서 반응물); 화합물 1B-2, 비스-EDT(1:1.5); 화합물 1B-3, 비스-EDT (1:1.5); 화합물 1C, 비스-EDT(가용성 Bi 제제, 1:1.5); 화합물 2A, 비스-Bal (비스무트-British anti-Lewisite(비스무트-디머캅프롤, 비스무트-2,3-디머캅토프로판올), 1:1); 화합물 2B, 비스-Bal (1:1.5); 화합물 3A 비스-Pyr (비스무트-피리티온, 1:1.5); 화합물 3B 비스-Pyr(1:3); 화합물 4, 비스-Ery(비스무트-디티오에리트리톨, 1:1.5); 화합물 5, 비스-Tol (비스무트-3,4-디머캅토톨루엔, 1:1.5); 화합물 6, 비스-BDT(비스무트-2,3-부탄디티올, 1:1.5); 화합물 7, 비스-PDT (비스무트-1,3-프로판디티올, 1:1.5); 화합물 8-1 비스-Pyr/BDT (1:1/1); 화합물 8-2, 비스-Pyr/BDT (1:1/0.5); 화합물 9, 비스-2-하이드록시, 프로판 티올 (비스무트-1-머캅토-2-프로판올, 1:3); 화합물 10, 비스-Pyr/Bal (1:1/0.5); 화합물 11, 비스-Pyr/EDT (1:1/0.5); 화합물 12 비스-Pyr/Tol (1:1/0.5); 화합물 13, 비스-Pyr/PDT (1:1/0.5); 화합물 14 비스-Pyr/Ery (1:1/0.5); 화합물 15, 비스-EDT/2-하이드록시, 프로판 티올 (1:1/1)을 포함한다(참조: 예를 들면, 표 1).
이론에 얽메이지 않고, 특정의 바람직한 양태에서 비스무트 니트레이트를 포함하는 질산 수용액과 같은 비스무트를 포함하는 산성 액체 수용액을 제조하거나 수득함을 포함하는, 현재 기재된 BT 화합물을 제조하는 방법은 바람직하게는 BT 화합물을 포함하는 조성물을 수득할 수 있으며, 여기서 이러한 조성물은 대량 생산 용이성, 개선된 생성물 순도, 균일성 또는 일관성(입자 크기에 있어서 균일성 포함), 또는 본 국소 제형의 제조 및/또는 투여에 유용한 다른 특성을 갖는다.
특수 양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 제조된 BT 조성물은 특정의 현재 바람직한 양태에 따라 용적 평균 직경(VMD)이 약 0.4㎛ 내지 약 5㎛인 미립자의 실질적으로 단일분산 현탁액으로서 이들의 발생과 관련하여 유리한 균질성 정도를 나타낸다. 입자 크기의 측정은 용적 평균 직경(VMD), 질량 중간 직경(MMD), 또는 질량 중간 공기역학 직경(MMAD)으로 언급될 수 있다. 이들 측정은 예를 들면, 충격(MMD 및 MMAD) 또는 레이저(VMD) 특성화로 이루어질 수 있다. 액체 입자의 경우, 환경 조건이 유지되는 경우, 예를 들면, 표준 습도인 경우, VMD, MMD 및 MMAD는 동일할 수 있다. 그러나, 습도가 유지되지 않는 경우, MMD 및 MMAD 측정은 충격기(impactor) 측정 동안 탈수로 인하여 VMD보다 작을 것이다. 당해 설명을 목적으로, VMD, MMD 및 MMAD 측정은 표준 조건하에 있는 것으로 고려함으로써, VMD, MMD 및 MMAD의 설명이 비교될 것이다. 유사하게, MMD 및 MMAD에서 무수 분말 입자 크기 측정은 또한 비교가능한 것으로 고려된다.
본원에 기술된 것으로서, 바람직한 양태는 BT-함유 미립자의 실질적으로 단일분산 현탁액에 관한 것이다. 제한된 기하학적 표준 편차(GSD)를 갖는 정의된 BT 입자 크기의 생성은 예를 들면, BT 침착, 천연 표면 내 또는 위에서 목적하는 표적 부위에 대한 접근성 및/또는 BT 미립자가 투여되는 대상체에 의한 내성(tolerability)을 최적화시킬 수 있다. 협소한 GSD는 목적하는 VDM 또는 MMAD 크기 범위를 벗어나는 입자의 수를 제한한다.
하나의 양태에서, VMD가 약 0.5 마이크론 내지 약 5 마이크론인, 본원에 기재된 하나 이상의 BT 화합물을 함유하는 미립자의 액체 또는 에어로졸 현탁액이 제공된다. 다른 양태에서, 약 0.7 마이크론 내지 약 4.0 마이크론 VMP 또는 MMAD를 갖는 액체 또는 에어로졸 현탁액이 제공된다. 다른 양태에서, 약 1.0 내지 약 3.0 마이크론의 VMD 또는 MMAD를 갖는 액체 또는 에어로졸 현탁액이 제공된다. 특정의 다른 바람직한 양태에서, 약 0.1 내지 약 5.0 마이크론 VMD, 또는 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8 또는 약 0.9 마이크론 내지 약 1.0, 약 1.5, 약 2.0, 약 2.5, 약 3.0, 약 3.5, 약 4.0, 약 4.5, 약 5.0, 약 5.5, 약 6.0, 약 6.5, 약 7.0, 약 7.5 또는 약 8.0 마이크론의, 본원에 기술된 바와 같은 BT 화합물을 포함하는 BT 화합물 입자들 중의 하나 또는 다수를 포함하는 액체 현탁액이 제공된다.
따라서 및 특정의 바람직한 양태에서, "실질적으로" 단일분산된, 본원에 최초로 기술된 BT 제제, 예를 들면, 미립자된 형태의 BT 화합물을 포함하는 BT 조성물(여기서, "실질적으로" 모든 미립자의 용적 평균 직경(VMD)은 예를 들면, 약 0.4㎛ 내지 약 5㎛의 정의된 범위내이다)은, 입자의 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 또는 94%, 보다 바람직하게는 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상이 언급된 크기 범위내의 VMD를 갖는 조성물을 포함한다.
본원에 기술된 합성 방법에 따라 제조된 BT 조성물의 이들 및 관련된 특성은, 앞서 기술된 BT보다 더 낮은 비용 및 생산 용이성, 및 하나 이상의 약제학적, 제형학적 및 약용화장품 표준에 따른 규정 준수를 가능하게 하는 방식으로 이의 특성화를 허용할 수 있는 조성물내 균일성을 포함하는 전례없는 이점을 제공한다.
추가로 또는 대안적으로, 본원에 기술된 실질적으로 단일분산된 BT 미립자는 미분화에 대한 필요성없이, 즉, 미립자를 생성하는데 전형적으로 사용되는 다른 장치 및 과정 또는 고가이고 노동-집약적인 분쇄 또는 초임계 유체가공의 부재하에서 유리하게 생산할 수 있다[참조: 예를 들면, Martin et al. 2008 Adv. Drug Deliv. Rev. 60(3):339; Moribe et al., 2008 Adv. Drug Deliv. Rev. 60(3):328; Cape et al., 2008 Pharm. Res. 25(9):1967; Rasenack et al. 2004 Pharm. Dev. Technol. 9(1): 1-13]. 따라서, 본 양태는 향상되고 실질적으로 균일한 가용화 특성, 경구, 흡입 또는 피부학적/피부 상처 국소 형태와 같은 목적하는 투여형에 대한 적합성, 증가된 생체이용율(bioavailability) 및 다른 유리한 특성을 포함하나, 이에 한정되지 않는 실질적으로 균일한 미립자 제제의 유리한 효과를 제공한다.
BT 화합물 미립자 현탁액은 수성 제형으로서, 무수 분말로서 할로겐화된 탄화수소 추진체를 포함하는 수성 및 또한 유기 용매 중의 현탁액 또는 용액으로서, 또는 예를 들면, 현탁액 속에 개개의 미립자를 유지시키기 위해, 처방에 친숙한 자들에게 공지될 수 있는 바와 같은 첨가제 또는 다른 성분, 습윤제, 표면활성제 또는 무기 오일(mineral oil)을 함유하는 제제를 포함하는, 하기 설명된 바와 같은 다른 형태로 투여될 수 있다. 수성 제형은 예를 들면, 수압 또는 초음파 세분화를 사용하는 액체 분무기(nebulizer)로 에어로졸화할 수 있다. 추진체-계 시스템은 적합한 가압 분배기를 사용할 수 있다. 무수 분말은 BT-함유 미립자를 효과적으로 분산시킬 수 있는, 무수 분말 분산 장치를 사용할 수 있다. 목적하는 입자 크기 및 분포는 적절한 장치를 선택함으로써 수득할 수 있다.
위에서 또한 나타낸 바와 같이, 특정 양태에 따라 실질적으로 모든 이러한 미립자의 용적 평균 직경(VMD)이 약 0.1 내지 약 8 마이크론이고, 특정의 바람직한 양태에서 약 0.4 마이크론 내지 약 5 마이크론인, BT 화합물을 포함하는 다수의 미립자를 포함하는 비스무트-티올(BT) 조성물을 제조하는 방법이 또한 본원에 제공된다.
일반적인 측면에서, 당해 방법은 (a) 고체 침전물을 실질적으로 함유하지 않는 용액을 수득하기에 충분한 조건하에서 및 충분한 시간 동안 (i) 적어도 50mM의 농도의 비스무트를 포함하는 비스무트 염을 포함하고 친수성, 극성 또는 유기 가용화제를 결여한 산성 수용액을, (ii) 적어도 약 5 용적%, 10 용적%, 15 용적%, 20 용적%, 25 용적% 또는 30 용적%, 및 바람직하게는 약 25 용적%의 에탄올을 포함하는 혼합물을 수득하기에 충분한 양의 에탄올과 혼합시키는 단계; 및 (b) 단계 (a)의 혼합물에, BT 화합물을 포함하는 침전물을 형성하기에 충분한 조건하에 및 충분한 시간 동안 티올-함유 화합물을 포함하는 에탄올성 용액을 첨가하여, 티올-함유 화합물이 반응 용액 속에 비스무트에 대해 약 1:3 내지 약 3:1의 몰비로 존재하는 반응 용액을 수득하는 단계를 포함한다.
특정의 바람직한 양태에서, 비스무트 염은 Bi(N03)3일 수 있지만, 본 기재내용에 따라서 비스무트는 또한 다른 형태로 제공될 수 있음을 인지할 것이다. 특정 양태에서, 산성 수용액 중 비스무트 농도는 적어도 100 mM, 적어도 150 mM, 적어도 200 mM, 적어도 250 mM, 적어도 300 mM, 적어도 350 mM, 적어도 400 mM, 적어도 500 mM, 적어도 600 mM, 적어도 700 mM, 적어도 800 mM, 적어도 900 mM 또는 적어도 1M일 수 있다. 특정 양태에서, 산성 수용액은 적어도 5 중량%, 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 22 중량% 또는 22.5 중량%의 비스무트를 포함한다. 특정의 바람직한 양태에서 산성 수용액은 적어도 5 중량% 이상의 질산을 포함하며, 특정의 다른 양태에서 산성 수용액은 적어도 0.5 중량%, 적어도 1 중량%, 적어도 1.5 중량%, 적어도 2 중량%, 적어도 2.5 중량%, 적어도 3 중량%, 적어도 3.5 중량%, 적어도 4 중량%, 적어도 4.5 중량% 또는 적어도 5 중량%의 질산을 포함할 수 있다.
티올-함유 화합물은 본원에 기술된 바와 같은 어떠한 티올-함유 화합물일 수 있으며, 특정 양태에서, 1,2-에탄 디티올, 2,3-디머캅토프로판올, 피리티온, 디티오에리트리톨, 3,4-디머캅토톨루엔, 2,3-부탄디티올, 1,3-프로판디티올, 2-하이드록시프로판 티올, 1-머캅토-2-프로판올, 디티오에리트리톨 및 디티오트레이톨 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 다른 예시적인 티올-함유 화합물은 알파-리포산, 메탄티올 (CH3SH [m-머캅탄]), 에탄티올 (C2H5SH [e-머캅탄]), 1-프로판티올 (C3H7SH [n-P 머캅탄]), 2-프로판티올 (CH3CH(SH)CH3 [2C3 머캅탄]), 부탄티올 (C4H9SH ([n-부틸 머캅탄]), 터트-부틸 머캅탄 (C(CH3)3SH [t-부틸 머캅탄]), 펜탄티올(C5H11SH [펜틸 머캅탄]), 코엔자임A, 리포아미드, 글루타티온, 시스테인, 시스틴, 2-머캅토에탄올, 디티오트레이톨, 디티오에리트리톨, 2-머캅토인돌, 트랜스글루타미나제 및, 시그마-알드리히[Sigma-Aldrich(미주리주 세인트 루이스 소재)]로부터 이용가능한 다음 티올 화합물 중의 어느 것을 포함한다: (11-머캅토운데실)헥사(에틸렌 글리콜), (11-머캅토운데실)테트라(에틸렌 글리콜), (11-머캅토운데실)테트라(에틸렌 글리콜) 기능화된 금 나노입자, 1,1',4',1"-테르페닐-4-티올, 1,11-운데칸디티올, 1,16-헥사데칸디티올, 1,2-에탄디티올 기술적 등급, 1,3-프로판디티올, 1,4-벤젠디메탄티올, 1,4-부탄디티올, 1,4-부탄디티올 디아세테이트, 1,5-펜탄디티올, 1,6-헥산디티올, 1,8-옥탄디티올, 1,9-노난디티올, 아다만탄티올, 1-부탄티올, 1-데칸티올, 1-도데칸티올, 1-헵탄티올, 1-헵탄티올 푸룸, 1-헥사데칸티올, 1-헥산티올, 1-머캅토-(트리에틸렌 글리콜), 1-머캅토-(트리에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 기능화된 금 나노입자, 1-머캅토-2-프로판올, 1-노난티올, 1-옥타데칸티올, 1-옥탄티올, 1-옥탄티올, 1-펜타데칸티올, 1-펜탄티올, 1-프로판티올, 1-테트라데칸티올, 1-테트라데칸티올 푸룸, 1-운데칸티올, 11-(1H-피롤-1-일)운데칸-1-티올, 11-아미노-운데칸티올 하이드로클로라이드, 11-브로모-1-운데칸티올, 11-머캅토-1-운데칸올, 11-머캅토-1-운데칸올, 11-머캅토운데칸산, 11-머캅토운데칸산, 11-머캅토운데실 트리플루오로아세테이트, 11-머캅토운데실인산, 12-머캅토도데칸산, 12-머캅토도데칸산, 15-머캅토펜타데칸산, 16-머캅토헥사데칸산, 16-머캅토헥사데칸산, 1H, 1H, 2H, 2H-퍼플루오로데칸티올, 2,2'-(에틸렌디옥시)디에탄티올, 2,3-부탄디티올, 2-부탄티올, 2-에틸헥산티올, 2-메틸-1-프로판디올, 2-메틸-2-프로판티올, 2-페닐에탄티올, 3,3,4,4,5,5,6,6,6-노나플루오로-1-헥산티올 푸룸, 3-(디메톡시메틸실릴)-1-프로판티올, 3-클로로-1-프로판티올, 3-머캅토-1-프로판올, 3-머캅토-2-부탄올, 3-머캅토-N-노닐프로피온아미드, 3-머캅토프로피온산, 3-머캅토프로필-기능화된 실리카겔, 3-메틸-1-부탄티올, 4,4'-비스(머캅토메틸)비페닐, 4,4'-디머캅토스틸벤, 4-(6-머캅토헥실옥시)벤질 알코올, 4-시아노-1-부탄티올, 4-머캅토-1-부탄올, 6-(페로세닐)헥산티올, 6-머캅토-1-헥산올, 6-머캅토헥산산, 8-머캅토-1-옥타놀, 8-머캅토온타노산, 9-머캅토-1-노나놀, 비페닐-4,4'-디티올, 부틸 3-머캅토프로피오네이트, 구리(I) 1-부탄티올레이트, 사이클로헥산티올, 사이클로펜탄티올, 데칸티올 기능화된 은 나노입자, 도데칸티올 기능화된 금 나노입자, 도데칸티올 기능화된 은 나노입자, 헥사(에틸렌 글리콜)모노-11-(아세틸티오)운데실 에테르, 머캅토석신산, 메틸 3-머캅토프로피오네이트, 나노테터 BPA-HH, NanoThinksTM 18, NanoThinksTM 8, NanoThinksTM, ACID11, NanoThinksTM ACID16, NanoThinksTM ALC011, NanoThinksTM THIO8, 옥탄티올 기능화된 금 나노입자, PEG 디티올 평균 Mn 8,000, PEG 디티올 평균 분자량 1,500, PEG 디티올 평균 분자량 3,400, S-(11-브로모운데실)티오아세테이트, S-(4-시아노부틸)티오아세테이트, 티오페놀, 트리에틸렌 글리콜 모노-11-머캅토운데실 에테르, 트리메틸올프로판 트리스(3-머캅토프로피오네이트), [11-(메틸카보닐티오)운데실]테트라(에틸렌 글리콜), m-카르보란-9-티올, p-테르페닐-4,4"-디티올, 터트-도데실머캅탄, 및 터트-노닐 머캅탄.
온도, pH, 반응 시간, 용질을 용해시키기 위한 교반(stirring 또는 agitation) 및 침전물을 수집하고 세척하기 위한 과정을 포함하는 예시적인 반응 조건이 본원에 기술되어 있으며 당해 분야에 일반적으로 공지된 기술을 사용한다.
BT 화합물을 생산하기 위한 앞서 기술된 방법과는 달리, BT를 제조하기 위한 본 방법에 따라, BT 생성물은 특정의 바람직한 양태에서 VMD가 약 0.4 내지 약 5 마이크론 및 특정의 다른 양태에 따라 일반적으로 약 0.1 마이크론 내지 약 8 마이크론인 실질적으로 모든 미립자를 갖는 미립자 현탁액으로서 제공된다. 또한, 앞서의 시도와는 달리, 본 양태에 따라 비스무트는 적어도 약 50 mM 내지 약 1 M 농도의 비스무트 염, 및 적어도 약 0.5% 내지 약 5% (w/w) 및 바람직하게는 5%(중량/중량) 미만의 양의 질산을 포함하고 친수성, 극성 또는 유기 가용화제를 결여한 산성 수용액으로 제공된다.
이와 관련하여, 본 발명의 방법은, 비스무트가 50μ메서 수용성이 아니고(예를 들면, 미국 재등록 특허 제RE37793호), 비스무트가 물 속에서 불안정하며[참조: 예를 들면, Kuvshinova et al., 2009 Russ. J Inorg. Chem 54(11): 1816), 비스무트가, 친수성, 극성 또는 유기 가용화제가 존재하지 않는 경우 질산 용액 속에서도 불안정한 일반적으로 허용된 당해 분야의 교시내용의 측면에서 놀랍고 예측불가능한 이점을 제공한다. 예를 들면, BT 제제 방법을 정의하는 기술(예를 들면, 문헌, Domenico et al., 1997 Antimicrob. Agents. Chemother. 41:1697; 미국 특허 제6,380,248호; 미국 재등록 특허 제RE37793호; 미국 특허 제6,248,371호) 모두에서, 친수성 가용화제 프로필렌 글리콜이 비스무트 니트레이트를 용해시키기 위해 필요하며, 티올과의 반응을 위해 제조된 용액의 비스무트 농도는 15 mM 미만이어서, BT 화합물에 대한 이용가능한 생산 양상을 제한한다.
대조적으로, 본 발명의 기재내용에 따라서, 비스무트를 용해시키기 위하여 친수성, 극성 또는 유기 가용화제에 대한 요구사항이 필요하지 않지만, 보다 높은 농도가 놀랍게도 달성된다. 친수성, 극성 또는 유기 가용화제는 프로필렌 글리콜 (PG) 및 에틸렌 글리콜 (EG)을 포함하며 또한 디옥산 및 디메틸설폭사이드(DMSO), 폴리올[예를 들면, PG 및 EG를 포함하고 또한 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌글리콜 (PPG), 펜타에리트리톨 및 다른 것들을 포함과 같은 극성 용매, 글리세롤 및 만니톨과 같은 다가 알코올, 및 다른 제제를 포함하는 다수의 공지된 가용성 증진제중 어느 것을 포함할 수 있다. 고 극성의 다른 수-혼화성 유기 물질은 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF) 및 NMP(N-메틸-2-피롤리돈)을 포함한다.
따라서, 본원에 제공된 바와 같은 친수성, 극성 또는 유기 가용화제로서 일반적으로 사용된 것들을 포함하는, 용매가 예를 들면, 이에 따라 물의 분극률(SPP) 값이 0.962이고, 톨루엔의 SPP 값이 0.655이며, 2-프로판올의 SPP 값이 0.848인, 카탈란(Catalan) 등의 시스템[참조: 예를 들면, 1995 Liebigs Ann. 241 ; 또한 참조: Catalan, 2001 In: Handbook of Solvents, Wypych (Ed.), Andrew Publ., NY, 및 이에 인용된 참조문헌]의 시스템을 사용하여 용매 극성/분극률(SPP) 규모 값을 기준으로 선택할 수 있다. 2-N,N-디메틸-7-니트로플루오렌/2-플루오로-7-니트로플루오렌 프로브(probe)/유사동형 쌍(homomorph pair)의 자외선 측정을 기준으로 한 용매의 SPP 값을 측정하기 위한 방법이 기술되어 있다(참조: Catalan et al., 1995).
특수 BT 조성물의 가용성(용해도) 특성을 기준으로 한 목적하는 SPP 값을 가진 용매(순수한 단일 성분 용매 또는 2개, 3개, 4개 이상의 용매의 용매 혼합물로서 인지에 상관없이; 용매 혼화성에 대해서는 예를 들면, 문헌: Godfrey 1972 Chem. Technol. 2:359 참조)는, 본원에 기술된 합성 방법 단계에 관한 특정의 바람직한 양태에 따라서, 위에 나타낸 바와 같이, 친수성, 극성 또는 유기 가용화제가 비스무트를 용해시키기 위해 요구되지 않지만, 본 기재내용의 측면에서 당해 분야에 친숙한 자에 의해 용이하게 확인될 수 있다.
가용성 매개변수는 또한, 상호작용 매개변수 C, 힐데브란드 가용성 매개변수(Hildebrand solubility parameter) d, 또는 각각 용매의 극성, 수소 결합 잠재성 및 분산력 상호작용 잠재성을 기술하는, 부분적인[한센(Hansen)] 가용성 매개변수: δp, δh 및 δd를 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 비스무트를 포함하는 비스무트 염이 용해될 용매 또는 공-용매 시스템을 기술하는 가용성 매개변수에 대한 최대 값은 예를 들면, 미립자 BT 조성물을 제조하기 위해 현재 기술된 방법에 따라 비스무트 염을 포함하는 수용액에 대한 제한을 제공할 수 있다. 예를 들면, 보다 높은 5δ 값은 보다 큰 수소 결합능을 가질 것이므로 물과 같은 용매 분자에 대한 친화성이 더 크다. 따라서, 용매에 대해 최대 관찰된 6δ의 보다 높은 값이 보다 더 친수성인 환경이 요구되는 상황에서 바람직할 수 있다.
비-제한적인 예로서, 하기 나타낸 화학식 I의 구조를 갖는 BisEDT는 다음 반응식에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112012069403201-pct00002

요약하면, 및 비제한적인 설명적 실시예로서, 과량(11.4 L)의 5% 수성 HNO3 에 실온에서 0.331 L(약 0.575 moles)의 수성의 산성 비스무트 용액, 예를 들면, Bi(NO3)3 용액[예를 들면, 43% Bi(NO3)3 (w/w), 5% 질산(w/w), 52% 물(w/w), 오하이오주 신시네티 소재의 쉐퍼드 케미칼 캄파니(Shepherd Chemical Co.)에서 시판됨]을 교반하면서 서서히 가한 후, 무수 에탄올(4 L)을 서서히 첨가할 수 있다. 티올 화합물, 예를 들면, 1,2-에탄디티올 [~0.55 M]의 에탄올성 용액(1.56 L)을, 1.5 L의 무수 에탄올, 72.19 mL (0.863 moles)의 1,2-에탄디티올에 60 mL의 주사기로 가한 후 5분 동안 교반함으로써 제조할 수 있다. 1,2-에탄디티올(CAS 540-63-6) 및 다른 티올 화합물은 예를 들면, 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 알드리히(Sigma-Aldrich)에서 시판한다. 티올 화합물의 에탄올성 용액을 Bi(NO3)3/HNO3 수용액에 밤새 교반하면서 가하여 반응 용액을 형성시킨다. 티올-함유 화합물은 반응 용액 속에 특정의 바람직한 양태에 따라 비스무트에 대해 약 1:3 내지 약 3:1의 몰 비로 존재할 수 있다. 형성된 생성물을 본원에 기술된 바와 같이 미립자를 포함하는 침전물로서 침전되도록 한 후, 여과로 수집하고 에탄올, 물 및 아세톤으로 연속 세척하여 황색의 무정형 분말 고체로서 BisEDT를 수득한다. 조 생성물(crude product)을 무수 에탄올 속에 교반하면서 재용해한 후 여과하고 에탄올로 수회 연속 세척한 후 아세톤으로 수회 세척한다. 세척된 분말을 1M NaOH (500mL) 속에서 연마한 후, 여과하고 물, 에탄올 및 아세톤을 연속 세척하여 정제된 미립자된 BisEDT를 수득할 수 있다.
비-제한적 이론에 따라서, 비스무트는 세균 외다당류(exopolysaccharide)와 같은 세포외 중합체 물질(EPS)을 생산하는 세균의 능력을 억제하며, 당해 억제는 손상된 균막 형성을 초래한다. 세균은 균막 부착을 위한 아교-유사 EPS를 사용하는 것으로 여겨지고 있다. 감염의 특성에 따라서, 균막 형성 및 EPS의 합성은 상처 치유의 방해와 같은 세균 병원성에 기여할 수 없다. 그러나, 비스무트 단독은 중재제로서 치료학적으로 유용하지 않으며, 대신 BT와 같은 복합체의 일부로서 전형적으로 투여된다. 따라서, 비스무트-티올(BT)은 비스무트와 티올 화합물의 킬레이트화로부터 생성되는 화합물을 포함하며 비스무트의 항미생물성 치료학적 효능에 있어 현저한 개선을 나타내는 화합물을 포함하는 조성물의 계열이다. BT는 현저한 항-감염성, 항-균막, 및 면역조절 효과를 나타낸다. 비스무트-티올(BT)은 광범위한 스펙트럼의 미생물에 대해 효과적이며, 전형적으로 항생제-내성에 의해 영향받지 않는다. BT는 현저하게 낮은(억제 농도 이하) 농도에서 균막 형성을 방지하고, 동일한 억제 농도 이하 수준에서 일반적인 상처 병원체의 많은 병원체성 특성을 방지하고, 동물 모델에서 패혈성 쇼크를 예방할 수 있으며, 많은 항생제와 상승적일 수 있다.
본원에 기술된 바와 같이, 하나 이상의 규정된 항생제 화합물과 조합되는 경우 하나 이상의 규정된 BT의 항세균 효과에 있어서 이러한 상승작용은 특수한 세균 유형에 대한 별개의 항생제 및 BT 효과의 프로파일을 기초로 용이하게 예측할 수 없지만, 놀랍게도 그람-음성 또는 그람-양성(또는 둘다) 세균이 존재하는지의 확인을 포함하는, 특수 세균 집단의 측면에서 특수한 BT-항생제 조합의 선택으로부터 생성될 수 있다. 예를 들면, 본원에 기재된 것으로서, 특정의 BT와 상승작용하는 항생제는 아미카신, 암피실린, 아즈트레오남, 세파졸린, 세페핌, 클로람페니콜, 시프로플록사신, 클린다미신(또는 다른 린코사미드 항생제), 다프토마이신(Cubicin®), 독시사이클린, 가티플록사신, 젠타미신, 이미페님, 레보플록사신, 리네졸리드(Zyvox®), 미노사이클린, 나프실린, 파로모마이신, 리팜핀, 설파메톡사졸, 테트라사이클린, 토브라마이신 및 반코마이신 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 시험관내 연구는, 예를 들면, 젠타미신, 세파졸린, 세페핌, 설파메톡사졸, 이미페님 또는 레보플록사신 개개에 대해 불량하거나 전적으로 민감성이 아닌 MRSA가 BT 화합물 BisEDT의 존재하에서 항생제에 노출되는 경우 이들 항생제 중 어느 하나에 대해 현저한 민감성을 나타내었음을 입증하였다. 따라서, 본원에 고려된 특정 양태는 BT 화합물 및, 아미카신, 암피실린, 세파졸린, 세페핌, 클로람페니콜, 시프로플록사신, 클린다미신(또는 다른 린코사미드 항생제), 다프토마이신(Cubicin®), 독시사이클린, 가티플록사신, 젠타미신, 이미페님, 레보플록사신, 리네졸리드(Zyvox®), 미노사이클린, 나프실린, 파로모마이신, 리팜핀, 설파메톡사졸, 테트라사이클린, 토브라마이신 및 반코마이신 중에서 선택된 하나 이상의 항생제의 조합이 포함될 수 있는 조성물 및/또는 방법을 고려하는 반면, 본원에서 고려된 특정의 다른 양태는 BT 화합물 및, 이로부터 하나 이상의 항생제가 표현적으로 배제된 아미카신, 암피실린, 세파졸린, 세페핌, 클로람페니콜, 시프로플록사신, 클린다미신(또는 다른 린코사미드 항생제), 다프토마이신(Cubicin®), 독시사이클린, 가티플록사신, 젠타미신, 이미페님, 레보플록사신, 리네졸리드(Zyvox®), 미노사이클린, 나프실린, 파로모마이신, 리팜핀, 설파메톡사졸, 테트라사이클린, 토브라마이신 및 반코마이신 중에서 선택된 하나 이상의 항생제의 조합이 포함될 수 있는 조성물 및/또는 방법이 고려된다. 이와 관련하여 젠타미신 및 토브라마이신은 항생제의 아미노글리코사이드 부류에 속함이 주목된다. 또한, 문헌[참조: Domenico et al., 2001 Agents Chemother. 45:1417-1421; Domenico et al., 2000 Infect. Med. 17:123-127; Domenico et al., 2003 Res. Adv. In Antimicrob. Agents & Chemother. 3:79-85; Domenico et al., 1997 Antimicrob. Agents Chemother. 41 (8):1697-1703; Domenico et al., 1999 Infect. Immun. 67:664-669: Huang et al. 1999 J Antimicrob. Chemother. 44:601-605; Veloira et al., 2003 J Antimicrob. Chemother. 52:915-919; Wu et al., 2002 Am J Respir Cell Mol Biol. 26:731-738; Halwani et al., 2008 Int. J Pharmaceut. 358:278; Halwani et al., 2009 Int. J. Pharmaceut. 373:141-146]에 기술된 특정의 조성물 및 방법이 특정의 고려된 양태로부터 표현적으로 배제되며; 여기서 이들 공보들 중 어느 것도 본원에 기재된 단일분산 미립자 BT 조성물을 교시하거나 제안하고 있지 않음에 주목할 것이다.
따라서 및 본원에 기술된 바와 같이, 특정의 바람직한 양태에서, 대상체를 본원에 기술된 미립자 BT 및, 임의로 및 특정의 다른 양태에서 상승작용 및/또는 향상작용 항생제를 또한 포함하는 조성물로 치료하기 위한 조성물 및 방법이 제공된다. 관련 분야에 친숙한 사람들은 본 기내내용을 기초로 하여, 이러한 치료가 바람직할 수 있는 적절한 임상 내용 및 상황, 특히, 예를 들면, 외과, 군진 외과, 피부학적, 외상 의약, 노인학적, 심혈관, 대사 질병(예를 들면, 당뇨병, 비만 등), 감염 및 염증(호흡관 또는 위장관의 상피 내층, 또는 샘 조직에서와 같은 다른 상피 조직 표면 포함), 및 다른 관련된 의학적 특수성 및 소특수성(subspeciality)을 포함하는 의학 분야에서 확립된 기준을 인식할 것이다.
따라서, 본원에 기재되고 당해 분야에 공지된 바와 같은 특정 양태에서, 피부 조직 회복(또는 상피 조직, 골, 관절, 근육 힘줄과 같은 다른 조직 회복, 또는 관절 회복)의 촉진이 고려됨을 인지할 것이다. 특정 양태에서, 피부 조직 또는 다른 상피 조직 회복의 촉진은 (i) 상피 세포(예를 들면, 각질 세포) 또는 피부 섬유모세포 이주, (ii) 상피 세포(예를 들면, 각질 세포) 또는 피부 섬유모세포 성장, (iii) 상피 세포(예를 들면, 각질 세포) 또는 피부 섬유모세포 콜라게나제, 젤라티나제 또는 매트릭스의 하향 조절, (iv) 피부 섬유모세포 세포외 매트릭스 단백질 침착, 및 (v) 피부 혈관형성의 유도 또는 강화작용 중에서 선택된 하나 이상의 세포 상처 회복 활성을 자극하거나 탈억제함을 포함할 수 있다. 이러한 세포 상처 회복 활성을 확인하고 특징화하는 방법은, 이들 및 관련된 활성에 있어서 본원에 기재된 상처 조직 회복-촉진 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 BT 제제를 포함하는 조성물의 효과가 본 기재내용을 기초로 용이하게 및 과도한 실험없이 측정될 수 있도록 기술되어 왔다. 예를 들면, 긁힘 상처 후 각질세포 상처 봉합을 기초로 한 상처 회복을 위한 당해 분야에 허용된 모델에 관한 조성물 및 방법이 기재되어 있다.
본원에 기술된 양태에 따라서 사용하기 위한 천연 표면 위에 또는 내에서 미생물 감염을 치료하기 위한 바람직한 조성물은 특정 양태에서 본원에 기술된 바와 같은 비스무트-티올(BT) 화합물을 포함하고, 특정의 명백한 그러나 관련된 양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 항생제 화합물과 같이 당해 분야에 공지된 다른 화합물을 포함하는 조성물을 포함할 수 있다. BT 화합물 및 이들을 제조하는 방법은 본원에 기재되어 있으며 예를 들면, 문헌[참조: Domenico et al. (1997 Antimicrob. Agent. Chemother. 41 (8): 1697- 1703; 2001 Antimicrob. Agent. Chemother. 45(5)1417-1421) 및 미국 재등록 특허 제RE37,793호, 미국 특허 제6,248,371호, 미국 특허 제6,086,921호, 및 미국 특허 제6,380,248호]에 기재되어 있다. 상기 또한 주목된 바와 같이, 특정의 바람직한 BT 화합물은 티올-함유 화합물에 킬레이트화된 비스무트를 포함하는 조성물과 같은 티올-함유 화합물에 이온결합되거나, 이와 배위 착물인 비스무트 또는 비스무트 염을 함유하는 것들이며, 특정의 다른 바람직한 BT 화합물은 티올-함유 화합물에 공유결합 연결 상태의 비스무트 또는 비스무트 염을 함유하는 것들이다. 또한, 본원에 기술된 바와 같은 실질적으로 단일분산된 미립자 BT 조성물이 바람직하다. 세균 감염을 치료하기 위한 앞서의 노력으로부터나, 또는 본원에 기술된 천연 표면의 치료를 촉진시키기 위한 조성물 및 방법에서의 용도를 가진 것으로 최초로 본원에 기술된 어떠한 화합물의 다른 내용에서 앞서의 특징화로부터도, 이러한 화합물을 사용하는 본원의 방법이 본원에 기술된 유리한 효과를 가질수 있는지 예측할 수 없었다.
따라서, 바람직한 양태에 따라서, 표면에 적어도 하나의 본원에 기술된 미립자 BT 화합물을 투여함을 포함하여, 천연 표면을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 특정 양태에서, 당해 방법은 또한 특정의 바람직한 양태에서 본원에 기술된 바와 같은 상승작용 항생제일 수 있고, 특정의 다른 바람직한 양태에서 본원에 기술된 바와 같은 향상작용 항생제일 수 있는 적어도 하나의 항생제 화합물을 동시에 또는 연속적으로 및 어떠한 순서로도 투여함을 추가로 포함한다. 항생제 화합물은 아미노글리코시드 항생제, 카르바페넴 항생제, 세팔로스포린 항생제, 플루오로퀴놀론 항생제, 글리코펩타이드 항생제, 린코사미드 항생제, 페니실리나제-내성 페니실린 항생제, 또는 아미노페니실린 항생제일 수 있다. 임상적으로 유용한 항생제는 본원에 또한 논의되어 있으며, 예를 들면, 문헌[참조: 예를 들면, Washington University School of Medicine, The Washington Manual of Medical Therapeutics (32nd Ed.), 2007 Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA; and in Hauser, AL, Antibiotic Basics for Clinicians, 2007 Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA]에 기술되어 있다.
본원에 기술된 것으로서, 특정의 양태는, 그람 양성 세균을 포함하는 세균 감염의 경우, 바람직한 치료학적으로 효과적인 제형이 BT 화합물(예를 들면, BisEDT, 비스무트: 1,2-에탄디티올; BisPyr, 비스무트:피리티온; BisEDT/Pyr, 비스무트: 1,2-에탄디티올/피리티온) 및 리파마이신, 또는 BT 화합물 및 도프토마이신[예를 들면, Cubicin® 제조원: 쿠비스트 파마슈티칼스(Cubist Pharmaceuticals), 매사츄세츠주 렉싱톤 소재], 또는 BT 화합물 및 리네졸리드[Zyvox®, 제조원: 화이자, 인코포레이티드(Pfizer, Inc.), 뉴욕주 뉴욕 소재], 또는 BT 화합물(예를 들면, BisEDT, 비스무트:1,2-에탄디티올; BisPyr, 비스무트:피리티온; BisEDT/Pyr, 비스무트:1,2-에탄디티올/피리티온) 및 하나 이상의 암피실린, 세파졸린, 세페핌, 클로람페니콜, 클린다미이신(또는 다른 린코사미드 항생제), 다프토마이신(Cubicin®), 독시사이클린, 가티플록사신, 젠타미신, 이미페님, 레보플록사진, 리네졸리드(Zyvox®), 나프실린, 파로모마이신, 리팜핀, 설파메톡사졸, 토브라마이신 및 반코마이신 중의 하나 이상을 포함할 수 있다는 예측하지못한 발견으로부터 기원한다.
본원에 또한 기술된 바와 같이, 특정 양태는, 그람 음성 세균을 포함하는 세균 감염의 경우, 바람직한 치료학적으로 유효한 제형이 BT 화합물 및 아미카신을 포함할 수 있다는 예측가능하지않은 발견으로부터 기원한다. 특정의 관련된 양태는 그람 음성 세균을 포함하는 감염을 BT 화합물과, 특정 양태에서 젠타미신 또는 토브라마이신이 아닌, 다른 아미노글리코시드 항생제와 같은 다른 항생제로 치료함을 고려한다. 따라서 및 이들 양태의 측면에서, 다른 관련된 양태는 본 방법에 따라서 투여될 제형속에 포함시키기 위한 적절한 항생제 화합물(들)을 선택하기 위한 단계로서, 의학 미생물 분야에서 숙련가에게 친숙한 방법에 따라, 그람 양성 또는 그람 음성의 잘 공지된 기준에 의해 천연 표면 내 또는 위에 하나 이상의 세균 집단 또는 소집단을 확인함을 고려한다.
본원에 기술된 조성물 및 방법은 전형적으로 본원에 기술된 화합물(예를 들면, 하나 이상의 미립자 BT 단독 또는 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 상승작용 및/또는 향상작용 항생제와 함께)을 천연 표면 위의 또는 천연 표면 내의 미생물 존재와 같은 미생물 부위에 적용하거나 투여함으로써, 광범위한 내용에서 미생물(예를 들면, 세균, 바이러스, 효모, 곰팡이 및 다른 진균, 미생물 기생충 등)의 치료시 용도를 찾을 수 있다. 이러한 천연 표면은 포유동물 조직(예를 들면, 피부, 두피, 위장관 내벽, 볼내강 등; 내피, 복강막, 심장막, 흉막, 골막, 수막, 근섬유막 등과 같은 세포 및 조직 막; 각막, 공막, 점막 등; 및 치아, 골, 관절, 힘줄, 인대, 근육, 심장, 폐, 신장, 간, 비장, 담낭, 췌장, 방광, 신경 등과 같은 다른 포유동물 조직)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기술된 미립자 항미생물제는 미생물 성장을 억제하고, 미생물 만연을 감소시키며, 균막을 감소시키고, 세균의 균막으로의 전환을 예방하며, 미생물 감염을 예방하거나 억제하기 위해 및 본원에 기술된 다른 어떠한 용도에 사용될 수 있다. 이들 제제는 또한 헤르페스 계열 바이러스, 예를 들면, 사이토메갈로바이러스, 헤르페스 단성 바이러스 제1 형, 및 헤르페스 단성 바이러스 제2 형과 같은 헤르페스 계열 바이러스에 의한 바이러스 감염 및/또는, 다른 바이러스에 의한 감염의 예방 또는 억제를 포함하는 다수의 항바이러스 목적에 유용하다. 이와 관련하여, 제제는 일본쇄 RNA 바이러스, 일본쇄 DNA 바이러스, 로우스 육종 바이러스(Rous sarcoma virus: RSV), A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 인플루엔자 바이러스, 웨스트 닐 바이러스(west nile virus: WNV), 엡슈타인-바르 바이러스(Epstein-Barr virus: EBV), 이스턴 에퀸 뇌염 바이러스(eastern equine encephalitis virus: EEEV), 중증 급성 호흡기 바이러스(severe acute respiratory virus: SARS), 사람 면역결핍성 바이러스(HIV), 사람 유두종 바이러스(human papilloma virus: HPV), 및 사람 T 세포 림프종 바이러스(HTLV)와 같은 각종 바이러스에 의한 바이러스 감염을 예방하거나 억제하는데 유용하다.
본원에 기술된 항미생물제의 다른 내부 및 외부 약제학적 용도는 세균 감염, 결핵, 효모 및 곰팡이[예를 들면, 칸디다(예를 들면, 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 씨. 파라프실로시스(C. parapsilosis), 씨. 트로피칼리스(C. tropicalis), 및 씨. 두블리니엔시스(C. dubliniensis) 또는 크립토코쿠스(Cryptococcus) 또는 다른 진균] 감염과 같은 진균 감염, 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori) 감염, 및 소화 궤양 질병의 치료 또는 예방을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 하나의 양태에서, 당해 제제는 세균에 대해 일반적으로 치명적이지 않지만, 그럼에도 불구하고 또한 천연의 면역 반응을 견딜 수 있는 보호성 다당류 피복을 감소시키기에 충분한 용량으로 사용된다. 따라서, 당해 기술은 항생제를 사용하는 경우일 수 있는 정도로 사람 공생 미생물(예를 들면, 정상의 장내 균무리 등)에 유해하지 않으면서 세균 감염의 면역계-매개된 근절을 보조하는 것으로 여겨진다.
나열하며 제한하지 않는 방식으로, 특정의 고려된 양태를 이제 설명한다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 미립자 BT 화합물(또는 미립자 BT 화합물을 포함하는 조성물)을 균막 발달을 조절하거나, 균막을 파괴하거나, 균막의 양을 감소시키기 위한 적어도 하나 이상의 항-균막제와 합할 수 있다. 당해 분야에서 이해되는 바와 같이, 종간 쿼럼 센싱(interspecies quorum sensing)은 균막 형성과 관련된다. LuxS-의존성 경로 또는 종간 쿼럼 센싱 시그날(참조: 예를 들면, 미국 특허 제7,427,408호)을 증가시키는 특정 제제는 균생막의 발달 및/또는 증식을 조절하는데 기여한다. 예시적인 제제는 예로서, N-(3-옥소도데카노일)-L-호모세린 락톤(OdDHL) 차단 화합물 및 N-부티릴-L-호모세린 락톤 (BHL) 유사체를 조합하여 또는 단독으로 포함한다(참조: 예를 들면, 미국 특허 제6,455,031호). 미립자 BT 화합물 및 적어도 하나의 항-균막제를 포함하는 구강 위생 조성물은 세균 균막의 파괴 및 억제, 및 치주병의 치료를 위해 국소적으로 전달될 수 있다(참조: 예를 들면, 미국 특허 제6,726,898호).
미립자 비스무트- 티올을 포함하는 조성물 및, 구강 위생을 위한 및 염증 및 구강의 감염을 치료하기 위한 용도.
다른 양태에서, 미립자 BT 화합물을 포함하는 조성물은 경구용으로 제형화되며 구강내 미생물 성장을 예방하거나 감소시키며 구강의 미생물 감염 및 염증을 예방하고/하거나 치료하기 위한 방법에서 사용될 수 있다. 따라서, 이들 조성물은 치태, 입냄새, 구강의 염증, 치주질환, 치은염, 및 구강의 다른 감염을 예방하거나 치료(즉, 치태, 입냄새, 구강의 염증, 치주질환, 치은염, 및 구강의 다른 감염의 발달을 감소시키거나 억제하거나, 이의 발생 또는 재발 가능성을 감소)하는데 유용하다. 미립자 BT 화합물을 포함하는 경구 조성물은 또한 균막 발달을 예방하고/하거나 조절하거나(즉, 늦추거나, 지연시키거나, 억제하는), 균막을 파괴하거나, 경구 표면, 특히 치아 또는 잇몸에 존재하는 균막의 양을 감소시키는데 유용할 수 있다.
끼인 음식물 입자(trapped food particle), 불량한 구강 위생 및 불량한 구강 건강, 및 의치의 부적절한 세정은 치아 사이, 잇몸 주변, 및 혀 위에서 미생물 성장을 촉진할 수 있다. 연속된 미생물 성장 및 충치의 존재는 구취, 치태(즉, 미생물의 집락화로 형성된 균막), 치은염 및 염증을 생성시킬 수 있다. 적절한 구강 보호(예를 들면, 양치질, 치실질)의 부재하에서, 치주병 및 아래턱의 감염과 같은 보다 심각한 감염이 뒤따를 수 있다.
우수한 구강 위생은 경구 건강 뿐 아니라, 심각한 만성 상태의 예방을 위해 중요하다. 구강내에서 세균 성장의 조절은 심장병의 위험을 저하시키고, 기억을 보존하며 신체의 다른 부위에서 감염 및 염증 위험을 감소시키는데 도움이 될 수 있다. 당뇨병에 걸린 사람들은 심각한 잇몸 문제로 진행될 보다 큰 위험에 처해 있으므로, 우수한 구강 건강을 유지함으로써 치은염의 위험을 감소시키는 것이 혈당을 조절하는데 도움이 될 수 있다. 임산부는 치은염을 경험할 가능성이 보다 높을 수 있으며, 일부 연구자들은 임산부에서 잇몸병과 조기, 저체중 출생아의 분만 사이의 관계를 제안한다.
세균은 치주병에서 주요 병인제이다. 500개 이상의 세균 균주가 치태에서 발견될 수 있다[참조: Kroes et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:14547-52 (1999)]. 세균은 치아 표면, 잇몸 상피, 및 구강의 환경내에서 균막으로 생존하도록 진화되어 왔으며, 이는 치주염을 치료하는데 있어서 곤란성에 기여한다. 이러한 감염을 치료하기 위해 현재 사용되는 살세균제 및 항생제는 흔히 문제가되는 유기체 모두를 사멸하지 않는다. 특정 세균 종에 대해 비효과적인 제제의 사용은 내성 세균 종의 증식을 초래할 수 있다. 더욱이, 이들 제제는 알레르기 반응, 염증 및 치아 변색과 같은 불쾌한 부작용을 유발할 수 있다.
세균 치태(플라크)는 구강 표면, 복원 및 보철물에 지속적으로 부착하는 균막이다. 구강내에서 균막을 제어하기 위한 주요 수단은 기계적인 세정(즉, 칫솔질, 치실질 등)을 통하는 것이다. 이러한 세정이 취해지지 않은 후 처음 2일 내에, 치아의 표면은 주로 스트렙토코쿠스 종인, 주로 그람-양성 조건 구균(gram-positive facultative cocci)에 의해 집락화된다. 당해 세균은 표면에 세균이 고정되는 것을 돕는 세포외 점액층을 분비하고 부착된 세균에 대한 보호를 제공한다. 미세집락 형성은, 구강의 표면이 부착된 세균으로 덮히면 개시된다. 균막은 새로운 세균의 부착을 통해서가 아닌, 주로 부착된 세균의 세포 분열을 통해 덮여진다. 플라크를 형성하는 세균의 배가시간(doubling time)은 초기 발달시 빠르며 보다 성숙한 균막에서는 더 느리다.
응집은, 세균 집락인자(colonizer)가 후속적으로 박막에 이미 부착된 세균에 부착하는 경우 발생한다. 응집의 결과는 서로 연결된 상이한 세균의 복잡한 배열의 형성이다. 방해받지않은 플라크 형성의 수일 후, 잇몸 주변은 염증성이 되고 팽윤된다. 염증은 심도증진된 치은열구의 생성을 초래할 수 있다. 균막은 이러한 치은연하 영역으로 확장되어 이러한 보호된 환경에서 번성함으로써, 성숙한 치은연하 플라크 균막의 형성을 초래한다. 잇몸 염증은, 균막이 그람-양성 세균으로 주로 구성된 것으로부터 그람-음성 혐기균을 함유하는 것으로 변할때까지 나타나지 않는다. 주로 그람-음성 혐기성 세균으로 구성된, 치은연하 세균 미세집락은 3주 내지 12주 사이에 잇몸고랑에서 확립된다. 현재 치주염 병원체로 의심되는 대부분의 세균 종은 혐기성의, 그람-음성 세균이다.
균막내에서 보호된 세균 미세집락은 전형적으로 항생제(전신계 투여됨), 방부제 또는 소독제(국소 투여됨) 및 면역 방어에 대해 내성이다. 자유-부유하는(free-floating) 세균을 사멸시키는 항생제 투여량은 예를 들면, 균막 세균을 사멸시키기 위해 1,500배 더 많이 증가시킬 필요가 있다. 이러한 고농도에서, 이들 항미생물제는 환자에게 또한 독성인 경향이 있다(참조: 예를 들면, Coghlan 1996, New Scientist 2045:32-6; Elder et al., 1995, Eye 9:102-9).
세균 플라크 균막의 부지런하고 빈번한 물리적 제거가 플라크를제거하고 조절하는 가장 효과적인 수단이다. 그러나, 잇몸주머니내 치은연하 플라크는 칫솔질, 치실, 또는 구강 세정제에 의해 도달될 수 없다. 따라서, 치과 위생사 또는 치과의사에 의한 치은연하 뿌리 표면의 빈번한 치주 죽은자리제거술이 치주염의 예방 및 치료에 있어서 필수적인 요건이다.
특정 양태에서, 미립자 미립자 BT 화합물은 특정의 대상체에 의해 통상적으로 사용될 수 있는, 치약, 구강세척액(즉, 구강 세정액), 경구 젤, 치약 분말, 구강 스프레이(경구 흡입기에 의해 분산된 스프레이 포함), 식용가능한 필름, 츄잉검(chewing gum), 경구 슬러리, 의치액 세정제, 의치 저장액, 및 치실을 포함하나, 이에 한정되지 않는 구강 위생 조성물내로 혼입될 수 있다. 미립자 BT 화합물은 예를 들면, 플루오라이드 액체 치료, 세정 조성물, 완충 조성물, 경구 세정액, 및 치실을 포함하는 치과 의사 종사자에 이해 주로 사용되는 구강 위생 조성물내로 혼입될 수 있다. 본 양태는 광범위한 항미생물 활성, 가용성 및 생체이용율, 항-균막 효과, 비-독성, 항생제 효능의 향상, 및 본원에 기술된 바와 같은 다른 특성을 포함하는, 본원에 기재된 장점을 제공하기 위해 당해 분야에 기술된 구강 위생 조성물과 함께 제형화된 항미생물제를 본원에 기술된 미립자 BT 화합물로 대체하는 것을 고려한다.
미립자 BT 화합물은 또한 미립자 BT 화합물을 치아의 표면에 투여함으로써 충치 및/또는 염증을 예방하거나 치료(즉, 충치 및/또는 염증 각각이 발생 또는 재발 경향성을 감소)하기 위해 사용될 수 있다. 치아 및/또는 잇몸 또는 경구 점막의 표면에 적용되는 점막부착성 조성물일 수 있는 미립자 BT 화합물을 포함하는 조성물은 표면에 어느 정도 부착되거나 요구되는 표면에 약제학적 유효량의 활성 성분(들)을 전달하는 특정 형태일 수 있다. 미립자 BT 화합물은 또한 치아에 적용된 조성물로부터 서서히 방출되도록 제형화될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 겔(예를 들면, 하이드로겔, 티오머, 에어로젤 또는 오가노겔) 또는 액체일 수 있다. 오가노겔은 유기 용매, 리포산, 야채 오일 또는 무기 오일을 포함할 수 있다. 이러한 겔 또는 액체 피복 제형은 아말감 또는 복합체 또는 다른 보철 조성물에 대해 내부 또는 외부에 적용될 수 있다. 서방성 조성물은 유효량의 미립자 BT 화합물을 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7(1주)일 동안 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7주 동안, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개월 동안 전달할 수 있다. 이러한 조성물은 당해 분야에 공지된 어떠한 방법을 사용하여서도 당해 분야의 숙련가에 의해 제조될 수 있다.
특정의 다른 양태에서 및 본원에 기술된 바와 같이, 항미생물 조성물은 미립자 BT 화합물 및 하나 이상의 추가의 항미생물 화합물 또는 제제를 포함하는 구강 사용을 위해 제공된다. s 및 함께 투여되는 경우 본원에 기술된 바와 같이 향상되거나 상승적 항미생물 효과를 갖는 제2 항미생물제를 포함하는 조성물이 특히 유용하다. 예로서, 향상된 항미생물 효과는, 미립자 BT 화합물을 철을 킬레이트화하는 항미생물제와 함께 투여하는 경우 관찰될 수 있다. 다른 특수 양태에서, 미립자 BT 화합물은 소염제, 화합물, 소분자 또는 거대분자(예를 들면, 펩타이드 또는 폴리펩타이드)와 함께 제형화된다.
본원에 기술된 미립자 BT 화합물 중 어느 것도 구강 용도를 위해 제형화될 수 있다. 특정 양태에서, 소수성 티올(예를 들면, 티오클로로페놀)과 함께 제조된 미립자 BT 화합물을 사용할 수 있으며 이는 구강의 치아 및 조직에 거의 부착하지않는 소수성 BT 화합물보다 더 큰 능력을 나타낼 수 있다. 몰 비가 1:2(비스무트 대 티올)인 것과 같은 순(net) 음성 전하를 갖는 BT 화합물이 또한 양호한 부착 특성을 가질 수 있다.
미립자 BT 화합물을 포함하는 구강 위생 조성물은 또한 하나 이상의 활성 성분 및/또는 하나 이상의 경구적으로 적합한 부형제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 구강 위생 조성물은 베이킹 소다 또는 다른 알칼리 화합물 또는 물질을 추가로 포함할 수 있다. 베이킹 소다의 화학적 및 물리적 특성으로 인하여, 이는 세정, 탈취 및 완충을 포함하는 광범위한 적용을 갖는다. 베이킹 소다는 악취를 차폐하거나 흡수하기 보다는 화학적으로 중화시킨다. 베이킹 소다는 미립자 BT 화합물과 분말의 혼합물로서 조합되거나, 본원에 기술된 치약 분말, 겔, 페이스트, 및 액체 중 어느 하나 속에 용해되거나 현탁될 수 있다. 다른 양태에서, 미립자 BT 화합물은, 목적하는 알칼리 pH를 유지하고 또한 세정 및 탈취 특성을 지닌 다른 알칼리 금속 중탄산염 또는 탄산염 물질(예를 들면, 중탄산칼륨 또는 탄산칼슘)과 조합될 수 있다.
미립자 BT 화합물을 포함하는 구강 위생 조성물은 또한 하나 이상의 다음 성분들을 포함할 수 있다.
항미생물제: 예를 들면, 클로르헥시딘; 상귀나린 추출물; 메트로니다졸; 4급 암모늄 화합물(예를 들면, 세틸피리디늄 클로라이드); 비스-구아니드(예를 들면, 클로르헥시딘 디글루코네이트, 헥세티딘, 옥테니딘, 알렉시딘); 할로겐화된 비스페놀성 화합물(예를 들면, 2,2' 메틸렌비스-(4-클로로-6-브로모페놀) 또는 다른 페놀성 항세균 화합물; 알킬하이드록시벤조에이트; 양이온성 항미생물 펩타이드; 아미노글리코시드; 퀴놀론; 린코사미드; 페니실린; 세팔로스포린, 마크롤라이드; 테트라사이클린; 당해 분야에 공지된 다른 항생제; 콜레우스 포르스콜리이(Coleus forskohlii) 에센셜 오일(essential oil: 정유); 은 또는 콜로이드성 은 항미생물제; 주석- 또는 구리-계 항미생물제; 마누카 오일(Manuka oil); 오레가노; 백리향; 로즈마리; 또는 다른 허브 추출물; 및 포도씨 추출물.
소염제 또는 항산화제: 예를 들면, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 아스피린, 인도메타신, 알로에 베라, 투르머릭, 올리브 잎 추출물, 정향(cloves), 판테놀, 레티놀, 오메가-3 지방산, 감마-리놀렌산(GLA), 녹차, 생강, 포도씨 등.
항- 충치제: 예를 들면, 나트륨- 및 주석 불화물, 아민플루오라이드, 나트륨 모노플루오로포스페이트, 나트륨 모노플루오로포스페이트, 나트륨 트리메타포스페이트, 아연 시트레이트 또는 다른 아연 제제, 및 카제인.
플라크 완충제: 예를 들면, 우레아, 락트산칼슘, 칼슘 글리세로포스페이트, 및 스트론튬 폴리아크릴레이트.
비타민: 예를 들면, 비타민 A, C 및 E.
식물 추출물. 탈감작화제: 예를 들면, 시트르산칼륨, 염화칼륨, 타르트산칼륨, 중탄산칼륨, 옥살산칼륨, 질산칼륨, 및 스트론튬 염.
항- 결석제: 예를 들면, 알칼리-금속 피로포스페이트, 하이포포스파이트-함유 중합체, 유기 포스포네이트 및 포스포시트레이트 등.
생분자: 예를 들면, 박테리오신, 박테리오파지, 항체, 세균 등.
풍미제: 예를 들면, 페퍼민트 및 스피아민트 오일, 회향, 신나몬 등.
단백질성 물질: 예를 들면, 콜라겐.
방부제.
유백화제 . 착색제. pH -조절제. 감미제.
약제학적으로 허용되는 담체: 예를 들면, 전분, 슈크로즈, 물 또는 물/알코올 시스템 등.
표면활성제: 예를 들면, 음이온성, 비이온성, 양이온성 및 쯔비터이온성(zwitterionic) 또는 양쪽성 표면활성제, 식물 물질로부터의 사포닌(참조: 예를 들면, 미국 특허 제6,485,711호).
미립자 연마재: 예를 들면, 실리카, 알루미나, 탄산칼슘, 인산이칼슘, 피로인산칼슘, 하이드록시아파타이트, 트리메타포스페이트, 불용성 헥사메타포스페이트, 응집된 미립자 연마재, 백악(chalk), 미분된 천연 백악 등.
습윤제: 예를 들면, 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌글리콜, 크실리톨, 락티톨 등.
결합제 및 증점제: 예를 들면, 나트륨 카복시 메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈(Natrosol®), 크산탄 검, 검 아라빅, 합성 중합체(예를 들면, 폴리아크릴레이트 및 카복시비닐 중합체, 예를 들면, Carbopol®).
항미생물제와 같은 활성 성분의 전달을 향상시키는 중합체성 화합물.
구강 보호 조성물의 pH 및 이온 강도를 완충시키는 완충제 및 염.
표백제: 예를 들면, 퍼옥시 화합물(예를 들면, 칼륨 퍼옥시디포스페이트).
비등 시스템: 예를 들면, 중탄산나트륨/시트르산 시스템.
색상 변화 시스템.
특수 양태에서, 연마제는 실리카 또는 미분된 천연 백악이다.
치약으로 사용하기 위해 제형화되는 미립자 BT 화합물을 포함하는 구강 위생 조성물은 또한 습윤제(예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨), 표면활성제, 결합제 및/또는 풍미제를 포함할 수 있다. 치약은 또한 감미제, 미백제, 방부제 및 항미생물제를 포함할 수 있다. 치약 및 경구용 기타 조성물의 pH는 전형적으로 pH 5.5 내지 8.5 사이이다. 특정 양태에서, 치약을 포함하는 구강 위생 조성물은 미립자 BT 화합물의 항미생물 활성을 향상시킬 수 있는 7 내지 7.5 사이, 7.5 내지 8 사이, 8 내지 8.5 사이, 또는 8.5 내지 9 사이의 pH를 갖는다. 본원에 기술된 치약 조성물은 하나 이상의 백악, 인산이칼슘 이수화물, 소르비톨, 물, 수화된 산화알루미늄, 침전된 실리카, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 풍미, 소르비탄 모노올레에이트, 나트륨 사카린, 피로인산사나트륨, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 하나 이상의 착색제, 예를 들어, FD&C Blue를 목적하는 경우 사용할 수 있다. 치약 조성물에 포함될 수 있는 다른 적합한 성분은 당해 분야, 예를 들면, 미국 특허 제5,560,517호에 기술되어 있다.
다른 특수 양태에서, 구강 위생 조성물은 구강 분무제이며 미립자 BT 화합물, 알칼리 완충제(예를 들면, 중탄산칼륨), 알코올, 감미제 성분, 및 풍미 시스템을 포함한다. 풍미 시스템은 또한 다음 성분들 중 하나 이상을 가질 수 있다: 풍미제, 습윤제, 표면활성제, 감미제 및 착색제(참조: 예를 들면, 미국 특허 제 6,579,513호). 구강 위생 조성물에서 사용하기 위해 본원에 기술되고 당해 분야에 공지된 표면할성제는 음이온성, 비이온성 또는 양쪽성일 수 있다.
다른 양태에서, 미립자 BT-함유 구강 위생 조성물은 심각한 감염을 치료하기 위해 치약, 치아 겔 및 구강세척제 속에 포함시키는데 유용한 것으로 당해 분야에 기술된 타우롤리딘 및 타우룰탐과 같은 추가의 활성 성분과 조합될 수 있다(참조: 영국 특허원 제GB 1557163호, 미국 특허 제 6,488,912호). 본원에 기술된 바와 같이, 미립자 BT는 또한 미립자 BT와 조합되는 경우 당해 조합물이 부가적 또는 상승적 효과를 갖는 하나 이상의 추가의 항미생물제와 조합될 수 있다.
여전히 다른 특수 양태에서, 본원에 기술된 구강 위생 조성물은 또한 균막 발달을 조절하거나, 균막을 파괴하거나, 균막의 양을 감소시키기 위한 적어도 하나 이상의 항-균막제를 추가로 포함할 수 있다. 당해 분야에서 이해되는 바와 같이, 종간 쿼럼 센싱은 균막 형성과 관련되어 있다. LuxS-의존성 경로 또는 종간 쿼럼 센싱 시그날을 증가시키는 특정 제제(참조: 예를 들면, 미국 특허 제 7,427,408호)는 균막의 발달 및/또는 증식을 조절하는데 기여한다. 예시적인 제제는 예로써 N-(3-옥소도데카노일)-L-호모세린 락톤(OdDHL) 차단 화합물 및 N-부티릴-L-호모세린 락톤 (BHL) 유사체를 함께 또는 단독으로 포함한다(참조: 예를 들면, 미국 특허 제6455031호). 미립자 BT 화합물 및 적어도 하나의 항-균막 제제를 포함하는 구강 위생 조성물은 세균 균막의 파괴 및 억제, 및 치주병의 치료를 위해 국소 전달될 수 있다(참조: 예를 들면, 미국 특허 제6,726,898).
본원에 기술된 구강 위생 조성물은 정상적인 칫솔질, 구강 세정 또는 치실질에 요구되는 시간 동안에 실질적인 항미생물 작용을 발휘하기에 충분한 양의 미립자 BT 화합물을 함유할 수 있다. 본원에 기술된 바와 같이 미립자 BT 화합물은 구강 표면(예를 들면, 치아, 아말감, 복합체, 점막, 잇몸)에 유지될 수 있다. 칫솔질, 세정, 치실질의 완료 후 치아 및 잇몸에 유지된 미립자 BT 화합물은 예를 들면, 연장된 항-균막 및 소염 작용을 지속적으로 제공할 수 있다.
다른 양태에서, 미립자 BT 화합물은 점막 및 치아 표면에서 미립자 BT 화합물의 보유에 기여하는 점막-부착성 중합체 또는 다른 제제로부터 서서히 방출된다. 미립자 BT 화합물은 궤양, 염증 및/또는, 점막의 미란성 장애의 예방 및 치료 및/또는 약제학적 활성 화합물의 국소 치료를 위한 점막 표면으로의 전달 또는 전신 순환으로의 전달에 또한 사용될 수 있는, 안정한, 점성의 점성부착성 수성 조성물에 첨가될 수 있다(참조: 예를 들면, 미국 특허 제 7,547,433호).
다른 양태에서, 미립자 BT 화합물을 포함하는 구강 위생 조성물은 또한 플라크 제거를 향상시킬 수 있는 올리브 오일을 추가로 포함한다. 치약, 구강세척액, 스프레이, 경구 흡입기 또는 츄잉 검과 같은 구강 위생을 위해 의도된 제품 속에 올리브 오일을 사용하면 세균 플라크의 제거 또는 감소(저하) 및/또는 구강내에 존재하는 다수의 세균에 있어서의 제거 또는 감소(이의 저하)에 기여함으로써 치과 질병(예를 들면, 충치, 치주병) 및 구취 발생에 있어 감소를 달성하는데 기여할 수 있다(참조: 예를 들면, 미국 특허 제7,074,391호).
다른 양태에서, 미립자 BT 화합물을 포함하는 구강 위생 조성물은 구강내 국소 적용을 위한 점막 소독제 제제를 추가로 포함할 수 있다. 구강 위생 조성물은 또한 혀 및 후두를 세정하는데 유용한 수성 슬러리를 추가로 포함할 수 있다(참조: 예를 들면, 미국 특허 제 6,861,049호). 여전히 다른 양태에서, 미립자 BT 화합물을 포함하는 구강 위생 조성물은 또한 구멍(cavity)(충치)의 형성을 예방(즉, 발생 경향성을 감소)시키거나 다수의 구멍을 감소시키기 위해 사용되는 적어도 하나의 민트(mint)를 추가로 포함할 수 있다. CaviStat®[제조원: 오르텍 터라퓨틱스, 인코포레이션), 뉴욕주 로슬린 하이츠 소재]로 불리는 하나의 이러한 민트는 에나멜 표면에 대한 칼슘의 부착을 촉진하고 산성 pH를 중화시키는데 도움을 주는 아르기닌 및 칼슘을 함유한다. 따라서, 미립자 BT 화합물을 포함하는 구강 위생 조성물내 민트의 혼입은 경구 표면에 대한 미립자 BT 화합물의 부착을 향상시키고 pH를 증가시킬 수 있다.
정형외과학 용도를 위해 제형화된 미립자 비스무트- 티올을 포함하는 조성물.
특수 양태에서, 정형외과 수술(예를 들면, 정형외과 수술, 정형외과 치료요법, 관절성형술(2단계 관절성형술 포함), 치과교정 치료요법)으로부터 생성된 미생물 감염 및 염증을 예방하고/하거나 치료하기 위한 미립자 BT 화합물을 포함하는 조성물을 사용하는 방법이 제공된다. 본원에 기술된 바와 같은 미립자 BT 화합물을 포함하는 조성물은 골수염과 같이 골격 및 지지 구조(즉, 골, 관절, 근육, 인대, 힘줄)의 미생물 감염을 예방 및/또는 치료(즉, 이의 발달을 감소 또는 억제, 또는, 이의 출현 또는 재발 경향을 감소)시키는데 유용하다. 미립자 BT 화합물을 포함하는 본원에 기술된 조성물은 또한 균막 발달을 예방하고/하거나 조절하거나(즉, 늦추거나, 지연시키거나, 억제하고), 균막을 파괴하거나, 관절내 또는 골, 인대, 힘줄 또는 치아의 표면에 존재하는 균막의 양을 감소시키는데 유용할 수 있다.
미립자 BT 화합물을 포함하는 정형외과 용도를 위한 본원에 기술된 조성물은 또한 하나 이상의 추가의 항미생물성 화합물 또는 제제를 추가로 포함할 수 있다. 미립자 BT 화합물 및 함께 투여되는 경우 본원에 기술된 바와 같이 향상된 또는 상승적 항미생물 효과를 지닌 제2이 항미생물제를 포함하는 조성물이 특히 유용하다. 추가의 실시예로서, 향상된 항미생물 효과는, 미립자 BT 화합물 이 철을 킬레이트화하는 항미생물제와 함께 투여되는 경우 관찰될 수 있다. 다른 특수 양태에서, 미립자 BT 화합물은 소염제, 화합물, 소분자, 또는 거대분자(예를 들면, 펩타이드 또는 폴리펩타이드)와 함께 제형화된다.
미립자 BT 화합물을 포함하는 조성물은 함께 투여되는 경우 향상된 또는 상승적 항미생물 효과(즉, 부가 효과보다 큰)를 갖는 적어도 하나의 다른 항미생물제 (즉, 제2, 제3, 제4 등의 항미생물제)와 조합될 수 있다. 예로서, 향상된 항미생물 효과는, 미립자 BT 화합물이 철을 킬레이트화하는 항미생물제와 함께 투여되는 경우 관찰될 수 있다. 특수 양태에서, 미립자 BT 화합물을 포함하는 조성물은 다음 중에서 선택된 적어도 하나의 다른 항미생물제 및/또는 소염제와 조합될 수 있다:
항미생물제: 예를 들면, 클로르헥시딘; 상귀나린 추출물; 메트로니다졸; 4급 암모늄 화합물(예를 들면, 세틸피리디늄 클로라이드); 비스-구아나이드(예를 들면, 클로르헥시딘 디글루코네이트, 헥세티딘, 옥테니딘, 알렉시딘); 할로겐화된 비스페놀성 화합물(예를 들면, 2,2' 메틸렌비스-(4-클로로-6-브로모페놀) 또는 다른 페놀성 항세균 화합물; 알킬하이드록시벤조에이트; 양이온성 항미생물 펩타이드; 아미노글리코시드; 퀴놀론; 린코사미드; 페니실린; 세팔로스포린, 마크롤라이드; 테트라사이클린; 당해 분야에 공지된 다른 항생제; 콜레우스 포르스콜리이 에센셜 오일; 은 또는 콜로이드성 은 미생물제; 주석- 또는 구리-계 항미생물제; 마누카 오일; 오레가노; 백리향; 로브마리; 또는 다른 허브 추출물; 및 포도씨 추출물.
소염제 또는 항산화제: 예를 들면, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 아스피린, 인도메타신, 알로에 베라, 투르머릭, 올리브 잎 추출물, 정향, 판테놀, 레티놀, 오메가-3 지방산, 감마- 리놀렌산(GLA), 녹차, 생강, 포도씨 등. 특수 양태에서, 미립자 BT 화합물을 포함하는 조성물은 또한 클린다미신, 반코마이신, 다프토마이신, 세파졸린, 젠타미신, 토브라마이신, 메트로니다졸, 세파클로르, 시프로플록사신, 또는 4급 암모늄 화합물(예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드), 항-미생물 제올라이트, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 산화물과 같은 다른 항미생물제를 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 임의로 본원에 기술된 하나 이상의 약제학적으로 적합한 담체(즉, 부형제), 표면활성제, 완충제, 희석제, 및 염, 및 표백제를 포함할 수 있다. 따라서, 이들 및 특정의 관련된 본원에 기술된 양태는 하나 이상의 미립자 BT를 포함할 수 있고, 또한 임의로 본원에 기술된 바와 같은 상승적 또는 향상된 항생제와 같은 항생제를 추가로 포함할 수 있는 현재 기재된 미립자 BT 조성물의 이러한 제품 및 공정내 혼입을 고려한다.
미립자 BT 에 대한 생물학적, 생의학적 및 기타 용도.
특정의 다른 양태는, 개개의 BT 또는 비스무트 잔기가 경구 섭취된 영양 제형내에서 안티몬(Sb) 또는 비소(As)와 같은 상이한 V족 금속으로 치환된 BT로서, 및/또는 본원에 기술된 바와 같이 이와 함께 BT가 상승적 또는 향상된 항미생물 활성을 나타내는 하나 이상의 항생제와 조합된 BT로서에 상관없이, 본원에 기술된 미립자 BT의 용도를 고려한다.
비-제한적 이론에 따라서, 비타민, 광물, 아미노산, 탄수화물을 포함하는 탄화수소, 지방산, 오일, 식물영양소, 차, 허브 또는 허브 추출물, 및/또는 다른 영양소 또는 식료품과 같은 다른 성분들과 함께 이러한 제형 속에서 미립자 BT의 혼입은 특정 양태에서, 숙주 소화관에 대한 BT 및 임의로 항생제 및/또는 추가의 영양 성분(들)의 증가된(예를 들면, 적절한 대조군에 대해 통계적으로 유의적인 방식으로) 생체이용율을 촉진하는 방식으로, 위장관내에서 미생물 집단에 의한 영양소 흡수를 차단하거나 지연한다. 특정의 다른 양태에서, 구강 미립자 BT(또는 AsT 또는 SbT) 제형 속에 포함된 특수 비타민, 광물, 아미노산, 탄수화물을 포함하는 탄화수소, 지방산, 오일, 식물영양소, 차, 허브 또는 허브 추출물 및/또는 다른 영양소 또는 식료품을 변화시킴으로써, 숙주 소화관에 대한 BT 및 임의로 항생제 및/또는 추가의 영양 성분(들)의 생체이용율을 저하(예를 들면, 적절한 대조군에 대해 통계적으로 유의적인 방식으로)시킬 수 있다.
예를 들면, 병리학적 위장(GI) 관 감염이 존재하는 경우 BT 화합물의 장내 흡수를 막는 미립자 BT 제형을 투여함으로써 이들이 GI 관내에서 생체이용가능하도록 하여 감염성 병원체에 대해 항미생물 효과를 발휘하도록 하는 것이 바람직할 수 있다. 당해 분야의 숙련가들은 영양소의 GI 관 흡수를 촉진시키거나 막는 다수의 비타민, 광물, 아미노산, 탄수화물을 포함하는 탄화수소, 지방산, 오일, 식물영양소, 차, 허브 또는 허브 추출물 및/또는 다른 영양소 또는 식료품을 인식함으로써, 하나 이상의 성분(예를 들면, 미립자 BT 화합물, 항생제, 또는 하나 이상의 특수 영양소)의 GI 관 존재를 증가시키거나 저하시키기 위한 제형이 현재 기재된 미립자 BT(또는 AsT 또는 SbT)를 사용하여 제조할 수 있을 것이다.
본원에 제공된 특정의 다른 양태는 예를 들면, 결장조루술을 시행한 환자에서 대변 또는 소화 가스 악취를 감소시키기 위한 경구 전달용 조성물, 및 국소 미생물 존재와 관련된 겨드랑이, 발 또는 다른 신체 악취를 감소시키기 위한 국소 전달용 다른 조성물내에 현재 기재된 미립자 BT 화합물의 혼입을 고려한다. 플랑크톤성 및 균막 세균을 포함하는 다수의 피부 및 GI 관 미생물 집단은 본원에 기술된 바와 같은 향상작용 또는 상승작용 항생제와 함께 존재하는 경우 이러한 BT 화합물을 포함하는 본원에 기술된 미립자 BT 화합물의 낮은 농도에 대해 민감성이다.
따라서, 특정 양태는 원치않는 악취 문제를 감소시키거나 완화시키는 방식으로 GI-잔류성 또는 피부-잔류성 세균의 집단을 저하(예를 들면, 적절한 대조군에 대해 통계적으로 유의적인 방식으로)시키기 위한 경구 전달된 및 국소 전달된 미립자 BT 제형을 고려한다. 경구 및 국소 약제학적 제형은, 이들 및 관련된 양태가 혼화성 생체이용율 및 가용성 특성 및 저 독성과 같은 BT의 현재 미립자 제형과 관련된 장점; 본원에 또한 기술된 항미생물 조성물의 선택에 영향을 미칠 수 있고 예를 들면, 미국 특허 제6,582,719호에서 찾을 수 있는 다른 인자를 제공하도록, 하기 기술되어 있다.
예시적인 BT 화합물, BisEDT는 사람 시험 대상체의 겨드랑이 부위(DMSO 중의 50 μL의 1 mg/mL 용액)이 적용되며 2 내지 3일 동안 신체 악취를 중화시키는 것으로 밝혀졌다. 사람 시험 대상체의 발에 적용된 활석 분말로서 BisEDT의 혼합물은 발 악취를 실질적으로 감소시켰다. 1 mg/kg의 BisEDT를 경구적으로 5일 2회 공급한 실험실 마우스는 대변균 무리의 수에 있어서 90% 감소를 나타내었다. 관련된 양태는 또한 과량의 비스무트와 함께 제조되고, 악취 정지제(odor quenching agent)로서 티올-함유 용액에 첨가될 수 있는 본원에 기술된 바와 같은 미립자 BT 제제를 포함하는, 악취를 방사하는 어떠한 티올-함유 용액(예를 들면, 연어 오일과 같은 어유)에 대한 일반적으로 유용한 탈취제를 고려한다. 수득되는 혼합물은 미립자 BT의 항미생물 특성을 보유한다. 다른 고려된 적용은 다른 생물학적 공급원 오일 또는 버터, 예를 들면, 헴프 오일(hemp oil), 차나무 오일, 시어버터(shea butter), 아마씨 오일, 어류 오일과 같은 용매, 및 독립되거나 상승적인 소염 및/또는 통증-감소 및/또는 다른 유리한 생리학적 효과를 가질 수 있으므로, 특정 양태에서 이러한 오일을 포함한다.
약제학적 조성물 및 투여
특정 양태는 또한 본원에 기재된 미립자 BT 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이며; 특정의 이러한 양태에서, 약제학적 조성물은, BT 화합물이 이와 함께 본원에 기술된 바와 같은 상승적 또는 향상된 효과를 나타내는 항생제와 같은 하나 이상의 항생제를 추가로 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람 환자에게 투여되는 경우, 본원에 기술된 바와 같이 치료학적 양으로 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제 속에 하나 이상의 이러한 미립자 BT 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
순수한 형태 또는 적절한 약제학적 조성물로서 미립자 BT 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 유사한 용도를 제공하기 위한 제제의 투여의 허용되는 모델 중 어느 것을 통해서도 수행할 수 있다. 약제학적 조성물은 미립자 BT 화합물을 적절한 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 제조할 수 있으며, 고체, 반-고체, 액체 또는 가스 형태의 제제, 예를 들면, 정제, 캅셀제, 산제, 입제, 연고제, 액제, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔제, 미세구제 및 에어로졸제로 제형화할 수 있다. 이러한 약제학적 조성물의 대표적인 투여 경로는 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 직장, 질내 및 비강내를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 사용된 것으로서 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 약제학적 조성물은 이에 함유된 활성 성분이 조성물을 환자에게 투여시 생이용가능하도록 제형화된다. 대상체 또는 환자에게 투여될 조성물은 하나 이상의 용량 단위의 형태를 취하며, 여기서 예를 들면, 정제는 단일 용량 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 화합물의 용기는 다수의 용량 단위를 유지할 수 있다. 이러한 용량형을 제조하는 실제 방법은 공지되어 있거나 당해 분야의 숙련가에게 익숙할 것이다[참조: 예를 들면, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)]. 투여될 조성물은 어떠한 경우에도 치료학적 유효량의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 본원의 교시에 따라 목적한 질병 또는 상태의 치료를 위해 함유할 것이다. 본원에 유용한 약제학적 조성물은 또한, 자체로는 조성물을 제공받는 개인에게 유해한 항체의 생산을 유도하지 않는 어떠한 약제학적 제제를 포함하고, 과도한 독성없이 투여될 수 있는, 어떠한 적합한 희석제 또는 부형제를 포함하는, 약제학적으로 허용되는 담체를 함유한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올 등과 같은 액체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 다른 부형제의 완전한 논의는 문헌[참조: REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. current edition)]에 제공되어 있다.
약제학적 조성물은 고체 또는 액체의 형태일 수 있다. 하나의 국면에서, 담체(들)이 입자화됨으로써 조성물은 예를 들면, 정제 또는 산제 형태가 된다. 담체(들)은, 예를 들면, 흡입 투여에 유용한, 예를 들면, 경구 시럽, 주사가능한 액체 또는 에어로졸인 조성물인 액체일 수 있다.
경구 투여용으로 의도된 경우, 약제학적 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태이며, 여기서 반-고체, 반-액체, 현탁제 및 겔 형태는 고체 또는 액체로서 본원에서 고려된 형태내에 포함된다.
경구 투여용 고체 조성물로서, 약제학적 조성물은 산제, 입제, 압착 정제, 환제, 캅셀제, 츄잉검, 웨이퍼(wafer) 또는 유사 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 전형적으로 하나 이상의 불활성 희석제 또는 식용가능한 담체를 함유할 것이다. 또한, 다음 중 하나 이상이 존재할 수 있다: 카복시메틸셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분, 락토즈 또는 덱스트린과 같은 부형제, 알긴산, 알긴산나트륨, 프리모겔, 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산마그네슘 또는 스테로텍스(Sterotex)와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활주제; 벌꿀, 당 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 풍미와 같은 풍미제; 및 착색제.
약제학적 조성물이 캅셀제, 예를 들면, 젤라틴 캅셀제의 형태인 경우, 이는 상기 유형의 물질 외에, 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 액체의 형태, 예를 들면, 엘릭서르제(elixir), 시럽제, 액제, 유제 또는 현탁제의 형태일 수 있다. 액체는 2개의 예로서 경구 투여용 또는 주사에 의한 전달용일 수 있다. 경구 투여용으로 의도된 경우, 바람직한 조성물은 본 발명의 조성물 외에, 감미제, 방부제, 염료/착색제 및 풍미 증진제 중 하나 이상을 함유한다. 주사에 의해 투여되는 것으로 의도된 조성물 속에, 표면활성제, 방부제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 완충제, 안정화제 및 등장성 제제 중 하나 이상이 포함될 수 있다.
액체 약제학적 조성물은, 이들이 액제, 현탁제 또는 다른 유사한 형태에 상관없이, 다음 보조제 중 하나 이상을 함유할 수 있다: 주사용수와 같은 멸균 희석제, 염수 용액, 바람직하게는 생리학적 염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 용매 또는 현탁 매질로서 제공될 수 있는 합성의 모노 또는 디글리세라이드와 같은 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항세균제; 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨과 같은 항산화제, 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로즈와 같은 등장성 조절용 제제. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플제, 1회용 주사기 또는 다중 투여량 바이알 내에 밀봉할 수 있다. 생리학적 염수가 바람직한 부형제이다. 주사가능한 약제학적 조성물은 바람직하게는 멸균성이다.
비경구 또는 경구 투여용으로 의도된 액체 약제학적 조성물은 적합한 용량이 수득되도록 하는 양의 미립자 BT 화합물을 함유한다. 전형적으로, 당해 양은 조성물 중의 적어도 0.01%의 미립자 BT 화합물이다. 경구 투여용으로 의도된 경우, 당해 양은 조성물의 0.1 중량% 내지 약 70 중량% 사이에서 변할 수 있다. 바람직한 경구 약제학적 조성물은 BT 화합물 약 4 중량% 내지 약 50 중량%를 함유한다. 본 발명에 따른 바람직한 약제학적 조성물 및 제제는, 비경구 용량 단위가 희석 전에 미립자 BT 화합물 0.01 중량% 내지 10 중량%를 함유하도록 제조된다.
약제학적 조성물은 국소 투여용으로 의도될 수 있으며, 이 경우 담체는 적합하게는 액제, 현탁제, 연고제 또는 겔 기재를 포함할 수 있다. 예를 들면, 기재는 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 석유, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀납, 무기 오일, 시어 버터(shea butter), 차 나무 오일, 아마씨 오일, 대마 오일 또는, 소염 및/또는 항-통증 또는 다른 유익한 효과를 가진 것으로 공지된 것들을 포함하는 다른 식물 또는 야채 오일, 연어 오일 또는 소염 및/또는 항-통증 또는 다른 유익한 효과를 가진 것으로 공지된 것들을 포함하는 다른 어류 오일, 물 및 알코올과 같은 희석제, 및 유화제 및 안정화제를 포함할 수 있다. 증점제가 국소 투여용 약제학적 조성물 속에 존재할 수 있다. 경피 투여용으로 의도된 경우, 조성물은 경피 패취 또는 이온이동법 장치(iontophoresis device)를 포함할 수 있다. 국소 제형은 약 0.1 내지 약 10% w/v(단위 용적당 중량)의 미립자 BT 화합물의 농도를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 직장내에서 용융되어 약물을 방출할, 예를 들면, 좌제 형태의 직장 투여용으로 의도될 수 있다. 직장 투여용 조성물은 적합한 비자극성 부형제로서 유지성 기재를 함유할 수 있다. 이러한 기재는 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
약제학적 조성물은 고체 또는 액체 용량 단위의 물리적 형태를 변형시키는, 각종 물질을 포함할 수 있다. 예를 들면, 조성물은 활성 성분 주변에 피복 쉘(coating shell)을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 피복 쉘을 형성하는 물질은 전형적으로 불활성이며, 예를 들면, 당, 쉘락, 및 다른 장 피복제로부터 선택될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 젤라틴 캅셀제 속에 밀봉할 수 있다.
고체 또는 액체 형태의 약제학적 조성물은 미립자 BT 화합물에 결합함으로써 화합물의 전달시 보조하는 제제를 포함할 수 있다. 이러한 용량으로 작용할 수 있는 적합한 제제는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 단백질 또는 리포좀을 포함한다. 그러나, 특정의 고려된 양태는 약제학적 조성물 속에 리포좀의 혼입을 배제한다.
약제학적 조성물은 에어로졸로서 투여될 수 있는 용량 단위로 이루어질 수 있다. 용어 에어로졸은 콜로이드성 특성의 것으로부터 가압된 패키지로 이루어진 시스템 범위의 다양한 시스템을 나타내기 위해 사용된다. 전달은 액화된 또는 압착된 가스에 의해서 또는 활성 성분을 분산시키는 적합한 펌프 시스템에 의해 이루어질 수 있다. 미립자 BT 화합물의 에어로졸제는 단일 상, 이-상 또는 삼-상 시스템으로 전달됨으로써 활성 성분(들)을 전달할 수 있다. 에어로졸의 전달은 함께 키트를 형성할 수 있는, 필수적인 용기, 활성화제, 밸브, 소용기(subcontainer) 등을 포함한다. 당해 분야의 숙련가는 과도한 실험없이 바람직한 에어로졸을 측정할 수 있다.
약제학적 조성물은 약제 분야에 잘 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 주사에 의해 투여되도록 의도된 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 멸균된, 증류수와 결합시켜 액제를 형성함으로써 제조할 수 있다. 표면활성제는 균질한 액제 또는 현탁제의 형성을 촉진시키기 위해 첨가될 수 있다. 표면활성제는 본 발명의 화합물과 비-공유결합적으로 상호작용함으로써 수성 전달 시스템 속에 화합물의 용해 또는 균질한 현탁을 촉진하는 화합물이다.
본원에 기술된 미립자 BT 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 사용된 구체적인 화합물의 활성; 대사 안정성 및 화합물의 작용 길이; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 방식 및 시간; 배출 속도; 약물 조합; 특수 질환 또는 상태의 중증도; 및 치료요법 중인 대상체를 포함하는 각종 인자에 따라 변할 치료학적 유효량으로 투여된다. 일반적으로, 치료학적 유효 1일 투여량은 (70kg의 포유동물의 경우) 약 0.001 mg/kg(즉, 0.07 mg) 내지 약 100 mg/kg (즉, 7.0 g)이며; 바람직하게는 치료학적 유효 투여량은 (70 kg의 포유동물의 경우) 약 0.01 mg/kg(즉, 7 mg) 내지 약 50 mg/kg(즉, 3.5 g)이고; 보다 바람직하게는 치료학적 투여량은 (70 kg의 포유동물의 경우) 약 1 mg/kg(즉, 70 mg) 내지 약 25 mg/kg(즉, 1.75 g)이다.
본원에 제공된 유효 투여량의 범위는 바람직한 투여량 범위를 제한하여 나타내는 것으로 의도되지 않는다. 그러나, 가장 바람직한 용량은 관련 분야의 숙련가가 이해하고 측정가능한 바와 같이, 개개 대상체에 따라 조절될 것이다[참조: 예를 들면, Berkowet al., eds., The Merck Manual, 16th edition, Merck and Co., Rahway, N.J., 1992; Goodmanetna., eds., Goodman and Oilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th edition, Pergamon Press, Inc., Elmsford, N.Y., (2001); Avery's Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3rd edition, ADIS Press, LTD., Williams and Wilkins, Baltimore, MD. (1987), Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston, (1985); Osolci al., eds., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, Appleton and Lange, Norwalk, CT (1992)].
각각의 치료에 필요한 총 투여량은 다중 투여량 또는 단일 투여량으로, 목적하는 경우, 1일에 걸쳐 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만인, 보다 적은 용량으로 개시된다. 이후에, 용량은, 상황하에서 최적 효과가 달성될 때까지 소량 증가시켜 증가시킨다. 진단 약제학적 화합물 또는 조성물은 단독으로 또는 다른 진단제 및/또는 병리학에 지시되거나, 병리학의 다른 증상에 지시된 약제와 함께 투여될 수 있다. 미립자 BT 화합물 및/또는 조성물의 투여 수용자는 포유동물과 같은 어떠한 척추동물일 수 있다. 포유동물 중에서, 바람직한 수용자는 영장류목(사람, 유인원 및 원숭이 포함), 우제류(말, 염소, 소, 양, 돼지 포함), 설치류(마우스, 랫트, 토끼 및 햄스터 포함), 및 육식목(고양이 및 개 포함)이다. 조류 중에서, 바람직한 수용자는 칠면조, 닭 및 다른 다수의 동일한 목이다. 가장 바람직한 수용자는 사람이다.
국소 적용을 위해, 유효량의 미립자 BT-함유 약제학적 조성물을 표적 부위, 예를 들면, 피부 표면, 점막 등에 투여하는 것이 바람직하다. 당해 양은, 당해 사용이 진단, 예방 또는 치료에 상관없이 ,치료될 부위, 증상의 중증도, 및 사용된 국소 비히클의 특성에 따라, 일반적으로 적용당 BT 화합물 약 0.0001 mg 내지 약 1g의 범위일 것이다. 바람직한 국소 제제는 연고제이고, 여기서 약 0.001 내지 약 50 mg의 활성 성분이 연고 기재 cc당 사용된다. 약제학적 조성물은 경피 조성물 또는 경피 전달 장치("패치")로서 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 예를 들면, 백킹, 활성 성분 저장소, 조절 막, 라이너 및 접촉 접착제를 포함한다. 이러한 경피 패치는 연속 박동을 제공하기 위해, 또는 목적하는 경우 본 발명의 화합물의 전달 요구시 사용될 수 있다.
미립자 BT 조성물은 당해 분야에 공지된 과정을 사용함으로써 환자에게 투여 후 활성 성분의 신속한, 지속적인 또는 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 조절된 방출 약물 전달 시스템은 삼투압 펌프 시스템 및 중합체-피복된 저장기 또는 약물-중합체 매트릭스 제형을 함유하는 용해 시스템을 포함한다. 조절된 방출 시스템의 예는 문헌[참조: 미국 특허 제3,845,770호 및 제4,326,525호 및 P. J. Kuzma et al, Regional Anesthesia 22 (6): 543-551 (1997)]에 제공되며, 이들 모두는 본원에 참조로 혼입된다.
미립자 BT 조성물은 또한 국소, 전신계 및 코-대-뇌(nose-to-brain) 의학 치료요법을 위한 비강내 약물 전달 시스템을 통해 전달될 수 있다. 조절된 입자 분산(CPD)TM 기술, 전통적인 비강 스프레이 병, 흡입기 또는 분무기(nebulizer)는 후각 영역 및 부비동(paranasal sinuses)을 표적화함으로써 약물의 효과적인 국소 및 전신계적 전달을 제공한다.
본 발명은 또한 특정 양태에서 사람 또는 동물 여성에게 투여하기에 적합한 질내 쉘 또는 코어 약물 전달 장치에 관한 것이다. 이 장치는 피복에 둘러싸인 중합체 매트릭스 중의 활성 약제학적 성분으로 구성될 수 있으며 제WO 98/50016호에 기술된 바와 같이 테스토스테론에 적용하기 위해 사용된 장치와 유사한 1일 기준으로 실질적으로 0차 양식으로 화합물을 방출할 수 있다.
현재 안구 전달용 방법은 국소 투여(눈 점적제), 결막하 주사, 안구주위 주사, 유리체내 주사, 외과 이식 및 이온이동법(이온화된 약물을 체 조직내로 및 이를 통해 수송하기 위한 소 전류 사용)를 포함한다. 당해 분야의 숙련가는 가장 적합한 부형제를 안전하고 효과적인 안구내 투여용 화합물과 조합할 수 있다.
가장 적합한 경로는 치료되는 상태의 특성 및 중증도에 의존할 것이다. 당해 분야의 숙련가는 또한 투여 방법(경구, 정맥내, 흡입, 피하, 직장 등), 용량형, 적합한 약제학적 부형제 및 이를 필요로 하는 대상체에 대한 화합물의 전달과 관련된 다른 사항에 친숙할 것이다.
현재 기술된 조성물 및 방법은 또한 예를 들면, 화상 크림제로서, 본원에 기술된 것들을 포함하는 존재하는 상처의 치료용, 만성 상처의 예방용, MRSA 피부 감염의 치료용, 및 본원에 기재된 바와 같이 및 본 기재내용 측면에서 숙련가에게 친숙할 다른 관련된 처방용 국소제로서 포함하는 급성 및 만성 상처 및 상처 균막의 치료시 용도를 찾을 수 있다.
본원에 기술된 조성물 및 방법이 본원에 기술된 바와 같은 특정 양태에 따른 유리한 용도를 찾을 수 있는 세균의 비-제한적 예는 스타필로코쿠스 아우레우스(에스. 아루레우스), MRSA(메티실린-내성, 에스. 아우레우스), 스타필로코쿠스 에피더미디스, MRSE(메티실린-내성 에스. 에피더미디스), 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 마이코박테리움 아비움, 슈도모나스 아에루기노사, 약물-내성 피. 아에루기노사, 에스케리키아 콜라이, 장독소생성 이. 콜라이, 장출혈성 이. 콜라이, 클렙시엘라 뉴모니아에, 클로스트리디움 디피실레, 헬리코박터 필로리, 레지오넬라 뉴모필라, 엔테로코쿠스 파에칼리스, 메티실린-민감성 엔테로코쿠스 파에칼리스, 엔테로박터 클로카에, 살모넬라 티피무리움, 프로테우스 불가리스, 예르시니아 엔테로콜리티카, 비브리오 콜레라, 시겔라 플렉스네리, 반코마이신-내성 엔테로코쿠스(VRE), 부르콜데리아 세파시아 복합체, 프란시셀라 툴라렌시스, 바실루스 안트라시스, 예르시니아 페스티스, 슈도모나스 아에루기노사, 반코마이신-민감성 엔테로코키[예를 들면, 이. 파에칼리스(E. faecalis), 이. 파에시움(E. faecium)], 메티실린-민감성 및 메티실린-내성 스타필로코키[예를 들면, 에스. 아우레우스, 에스. 에피더미디스(S. epidermidis)] 및 악시네토박터 바우만니이, 스타필로코쿠스 해몰리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코쿠스 호미니스(Staphylococcus hominis), 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 크렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumonia), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolytica), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia), 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 부르콜데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 부르콜데리아 물티보란스(Bukholderia multivorans), 마이코박테리움 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis) 및 이. 클로아카에(E. cloacae)를 포함한다.
본 발명의 특정 양태의 실시는, 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 당해 분야의 기술내에 있는 미생물학, 분자생물학, 생화학, 세포 생물학, 바이러스학 및 면역학 기술의 통상적인 방법을 사용할 것이며, 이의 몇몇에 대한 참조는 설명의 목적으로 하기에서 이루어진다. 이러한 기술은 문헌에 완전히 설명되어 있다[참조: 예를 들면, Sambrook, et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd Edition, 1989); Maniatis et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (1982); DAW Cloning: A Practical Approach, vol. I & II (D. Glover, ed.); Oligonucleotide Synthesis (N. Gait, ed., 1984); Nucleic Acid Hybridization (B. Hames & S. Higgins, eds., 1985); Transcription and Translation (B. Hames & S. Higgins, eds., 1984); Animal Cell Culture (R. Freshney, ed., 1986); Perbal, A Practical Guide to Molecular Cloning (1984)].
내용이 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위 전체에서, 용어 "포함하다" 및, "포함하다" 및 "포함하는"과 같은 이의 변형은 "포괄하나, 이에 한정되지 않는" 으로서, 개방된, 포괄적인 의미로 고려되어야 한다.
본 명세서 전체에서 "하나의 양태" 또는 "양태" 또는 "국면"은, 양태들과 관련하여 기술된 특수 특징, 구조 및 특성이 본 발명의 적어도 하나의 양태에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 다양하게 위치하는 어구 "하나의 양태에서" 또는 "양태에서"의 외형은 동일한 양태를 필수적으로 모두 언급하지는 않는다. 또한, 특수 특징, 구조 또는 특성이 하나 이상의 양태에서 어떠한 적합한 방식으로 결합될 수 있다.
특정 양태는 대상체에서 피부 조직 회복을 촉진함을 포함할 수 있는, 대상체에서 급성 또는 만성 상처 또는 상처 균막을 치료하거나, 세포 또는 다수의 세포에서 하나 이상의 세포 상처 회복 활성을 변경시키기 위한 방법, 조성물 및 키트(kit)에 관한 것이다. 세포는 일반적으로 단일 세포를 나타내지만, 다수의 세포는 하나 이상의 세포를 나타낸다. 세포는 조직, 기관 또는 전체 유기체를 포함할 수 있다. 또한, 세포 또는 세포들은 생체내, 시험관내 또는 생체외에 위치할 수 있다. 세포, 조직 및 기관 배양을 유지하는 것은 당해 분야의 숙련가의 통상의 과정이며, 이를 위한 조건 및 배지는 용이하게 추정할 수 있다[참조: 예를 들면, Freshney, Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique, Wiley-Liss 5th Ed. (2005); Davis, Basic Cell Culture, Oxford University Press 2nd Ed. (2002)].
본원에 기재된 바와 같이, 특정 양태는 급성 또는 만성 상처 또는 상처 균막을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 BT 화합물(예를 들면, 다수의 실질적으로 단일분산성 미립자의 형태로 제공된 것으로서), 및 임의로 특정의 추가 양태에서 이러한 방법에 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 항생제 화합물, 예를 들면, BisEDT 또는 BisBAL과 같은 BT 화합물 또는 본원에 표 1에 나타낸 다른 화합물, 또는 문헌[참조: Domenico et al. (1997 Antimicrob. Agent. Chemother. 41:1697; 2001 Antimicrob. Agent. Chemother. 45:1421) 및/또는 미국 재등록 특허 제RE37,793호, 미국 특허 제6,248,371호, 미국 특허 제6,086,921호, 및 미국 특허 제6,380,248호]에 기술된 것들 및/또는 본원에 기재된 방법에 따라 제조된 바와 같은 다른 어떠한 BT 제제를 또한 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여함을 포함하여, 대상체에서 급성 또는 만성 상처 또는 상처 균막을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 특정의 다른 양태는 어떠한 천연 표면을 본원에 기술된 미립자 BT 화합물 중 하나 이상의 포함하는 조성물과 접촉시킴을 포함하는 방법에 관한 것이며, 여기서 이러한 접촉 단계는 직접적인 적용, 피복, 침지, 관주(irrigating), 분무, 페인팅 또는, 달리 BT 조성물을 천연 표면과 접촉시키는 것 중의 하나 이상을 포함할 수 있다.
사람 또는 다른 포유동물 대상체와 같은 대상체에게 투여하는 단계는 당해 분야에 공지된 어떠한 수단, 예를 들면, 국소적으로(피부 또는, 샘(glandular) 조직 또는 호흡관 및/또는 위장관내 존재할 수 있는 바와 같은 표면을 포함하는 어떠한 다른 상피 조직 표면에 직접적인 투여를 포함), 질내로, 복강내로, 경구적으로, 비경구적으로, 정맥내로, 동맥내로, 경피적으로, 설하로, 피하로, 근육내로, 경볼내로, 비강내로, 흡입을 통해, 안구내로, 피하로, 지방내로, 동맥내로 또는 경막내로 수행할 수 있다.
바람직한 양태에서, 투여는 국소적으로 수행될 수 있으며, 여기서 국소용 약제학적 부형제 또는 담체는 본원에 기술되어 있고 당해 분야에 공지되어 있다.
위에 나타낸 바와 같이, 본원에 기술된 특정의 발명 양태는 기술된 BT 화합물(예를 들면, BisEDT 및/또는 BisBAL)의 국소 제형에 관한 것이며, 당해 제형은 특정의 추가의 양태에서 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 항생제 화합물, 예를 들면, 아미카신, 암피실린, 세파졸린, 세페핌, 클로람페니콜, 시프로플록사신, 클린다미신(또는 다른 린코사미드 항생제), 다프토마이신(Cubicin®), 독시사이클린, 가티플록사신, 젠타미신, 이미페님, 레보플록사신, 리네졸리드(Zyvox®), 미노사이클린, 나프실린, 파로모마이신, 리팜핀, 설파메톡사졸, 토브라마이신 및 반코마이신; 또는 카바페넴 항생제, 세팔로스포린 항생제, 플루오로퀴놀론 항생제, 글리코펩타이드 항생제, 린코사미드 항생제, 페니실리나제-내성 페니실린 항생제, 및/또는 아미노페니실린 항생제, 및/또는 아미노글리코시드 항생제, 예를 들면, 아미카신, 아르베카신, 젠타미신, 가나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 파로모마이신, 로도스프렙토마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신 또는 아프라마이신, 및/또는 리포펩타이드 항생제, 예를 들면, 다프토마이신(Cubicin®), 또는 옥사졸리디논 항생제, 예를 들면, 리네졸리드(Zyvox®)를 포함할 수 있다. 이들 및 관련된 제형은 동물, 바람직하게는 포유동물 및 가장 바람직하게는 사람에게 국소 투여되는 경우, 본원에 기술된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제 속에 BT 화합물(들)(및 임의로 하나 이상의 항생제)를 치료학적 양으로 포함할 수 있으며, 특히 바람직한 양태에서, 사람은 균막-관련(예를 들면, 여기서 균막 형성을 촉진할 수 있는 세균이 존재할 수 있지만 균막은 여전히 검출될 수 없될 수 있는 세균 감염을 함유하거나 균막 또는 다른 세균 존재와 같은 세균 감염을 함유하는 상처 또는 급성 또는 만성 상처를 가진다.
본원에 기술된 BT 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 순수한 형태 또는 적절한 약제학적 조성물로서의 국소 투여는 유사한 용도를 제공하기 위한 제제의 국소 투여의 허용된 방식 중 어느 것을 통해서도 수행할 수 있다. 조성물의 국소 적용 또는 투여는 바람직한 양태에서, 조성물(예를 들면, 국소 제형)을 치료중인 대상체의 피부 및/또는 다른 상피 조직 표면(예를 들면, 호흡관, 위장관 및/또는 샘 상피 내피)와 직접 접촉시킴을 포함하며, 이는 하나 이상의 국재화된 또는 광범위하게 분포된 피부 및/또는 다른 상피 조직 표면 부위에 존재할 수 있고 일반적으로 국소 제형을 완전한 각질층 또는 표피에 의해 둘러싸여 있지만 이에 제한될 필요가 없는 급성 또는 만성 상처 부위와 접촉시킴을 말하며; 예를 들면, 특정 양태는 국소 적용으로서 손상되거나, 벗겨지거나 부상입은 피부, 또는 수술중인 대상체의 피부에 본원에 기술된 국소 제형을 투여함으로써, 국소 제형의 접촉이 각질층 또는 상피에서만 일어날 수 있는 것이 아니라, 예를 들면, 상처 회복 또는 상처 치유 또는 다른 피부 조직 리모델링의 특정 유형을 동반할 수 있으므로, 피부 과립 세포, 사시 세포 및/또는 기저 세포 층, 및/또는 피부 또는 기저 조직(underlying tissue)에서도 발생할 수 있다.
따라서, 이러한 피부 조직 회복은, 특정의 바람직한 양태에서, 예를 들면, 급 만성 상처 또는 상처 균막을 예방하거나 완화시키는데 있어서 또는 다른 예로서, 피부 상처 열개(dehiscence)를 예방하거나 완화시키는데 있어서, 또는 급성 또는 만성 상처 및/또는 피부 상처 열개가 존재할 수 있는 경우 피부 상처 치유를 개선시키거나, 가속화시키거나 달리는 향상시키는데 있어서 바람직할 수 있으므로, 피부 상처 치유를 포함할 수 있다. 호흡관내에 존재하는 상피 조직 표면에 대한 국소 투여를 고려하는 특정의 다른 양태는, 유사하게는 본원에서 제공된 바와 같은 국소 제제를 호흡기(예를 들면, 기도, 코인두 및 후두 경로, 기관, 폐, 기관지, 세기관지, 폐포 등) 및/또는 위장(예를 들면, 볼, 식도, 위, 장, 직장, 항문 등) 관에 존재하는 하나 이상의 상피 조직 표면 및/또는, 다른 상피 표면에 전달하기 위한 당해 분야에 공지될 적절한 경로에 의한 국소 제형의 투여를 포함할 수 있다.
특정의 고려된 양태에 따라서, 국소 투여는 개방 상처내로 직접 적용함을 포함할 수 있다. 예를 들면, 개방 골절 또는 다른 개방 상처는 추가의 기저 조직을 외부 환경에 이들을 미생물 감염에 민감하도록 하는 방식으로 노출시킬 수 있는 피부내 파열을 포함할 수 있다. 이러한 상황은 예를 들면, 제III 형(심각한) 개방 골절을 포함하는 급성의 외상 군진 상처의 특정 유형에 있어 일반적이다. 이들 및 관련된 양태에 따라서, 국소 투여는 본원에 기술된 BT 조성물을 이러한 손상된 피부 및/또는 다른 상피 표면 및/또는 다른 조직, 예를 들면, 근육, 인대, 힘줄, 골, 혈관과 같은 순환 조직, 관련된 신경 조직, 및 이러한 개방 상처에 노출될 수 있는 어떠한 다른 기관과 직접적인 접촉으로 이룰 수 있다. 노출될 수 있는, 따라서 이에 대해 이러한 직접적인 접촉이 고려될 수 있는 다른 조직의 예는 신장, 방광, 간, 췌장 및, 개방 상처와 관련하여 기회적 감염에 유해하게 노출될 수 있는 어떠한 다른 조직 또는 기관을 포함한다.
국소 제형(예를 들면, 약제학적 조성물)은 기술된 BT 화합물(예를 들면, 미국 재등록 특허 제RE37,793호, 미국 특허 제6,248,371호, 미국 특허 제6,086,921호, 및/또는 미국 특허 제6,380,248호에 기술되고/되거나 본원에 기술된 미립자 BT 현탁액과 같은 본 기재내용에 따라 제조된 화합물을 포함)을 조합하고, 특정의 관련 양태에서 하나 이상의 목적하는 항생제(예를 들면, 아미카신과 같은 아미노글리코시드 항생제)를 독립적으로 또는 BT 화합물과 함께, 국소 제형 제제에서 사용하기 위한 적절한 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 조합하여 제조할 수 있으며, 고체, 반-고체, 겔, 크림, 콜로이드, 현탁액 또는 액체 또는 다른 국소적으로 적용된 형태, 예를 들면, 산제, 입제, 연고제, 액제, 세척제, 겔제, 페이스트제, 플라스터제(plaster), 페인트제, 생접착제, 미소구체, 현탁제, 및 에어로졸 스프레이제로 제형화할 수 있다.
이들 및 관련된 양태의 약제학적 조성물은 이에 함유된 활성 성분, 및 특히 바람직한 양태에서 본원에 기술된 BT 화합물(들) 단독 또는 동시 또는, 연속적으로 및 어떠한 순서로도 적용될 수 있는 하나 이상의 목적하는 항생제(예를 들면, 카르바페넴 항생제, 세팔로스포린 항생제, 플루오로퀴놀론 항생제, 글리코펩타이드 항생제, 린코사미드 항생제, 페니실리나제-내성 페니실린 항생제 및, 아미노페니실린 항생제, 또는 아미카신 또는 리파마이신과 같은 아미노글리코사이드 항생제)와 함께 제형화됨으로써, BT 화합물(들) 및/또는 항생제 조성물(들)을 함유하는 제형의 급성 또는 만성 상처 및 임의로, 사람을 포함하는 포유동물과 같은 대상체, 및 특정의 바람직한 양태에서 급성 또는 만성 상처를 가지거나 또는 급성 또는 만성 상처 또는 상처 균막 또는 상처 열개(예를 들면, 당뇨병 및/또는 당뇨병성 개인)을 지닐 위험성이 증가된 사람의 주변 피부에 국소 투여시 생체이용율이 되도록 한다. 본원에 기재된 특정 양태는 동시 또는 연속적으로 및 어떠한 순서로 투여될 수 있는 투여를 포함하는, BT 화합물 및 항생제의 국소 투여를 고려하지만, 본 발명은 이에 한정되는 것으로 의도되지 않으며 다른 양태에서 항생제의 투여 경로에 대한 BT 화합물의 명확한 투여 경로를 표현적으로 고려한다. 따라서, 항생제는 경구적으로, 정맥내로, 또는 본원에 기술된 어떠한 다른 투여 경로로 투여될 수 있지만, BT 화합물은 항생제에 사용된 경로와는 별개의 경로로 투여될 수 있다. 비제한적인, 설명적인 예로서, BT 화합물은 본원에 제공된 바와 같이 국소 투여될 수 있는 반면, 항생제는 경구, 정맥내, 경피, 피하, 근육내와 같은 명확한 경로에 의해 및/또는 다른 어떠한 투여 경로에 의해 동시에 또는 연속적으로(및 어떠한 순서로도) 투여될 수 있다.
본원에 기술된 국소 제형은 치료학적 유효량의 치료학적 유효량의 방부제 또는 상처-치유제(들)(및 임의로 항생제(들))을 상처 부위, 예를 들면, 피부 섬유모세포와 같은 피부 세포에 전달한다. 바람직한 제형은 국소 상처 부위, 만성 상처, 상피 조직 표면 또는 , 분무, 관류 침지 및/또는 페인팅에 의한 투여의 다른 의도된 부위와 같은 목적하는 부위와 접촉시킬 수 있으므로; 이러한 제형은 약물 조성물의 피부 침투능을 시험하기 위해 당해 분야에 공지된 다수의 확립된 방법들[참조: 예를 들면, Wagner et al., 2002 J. Invest. Dermatol. 118:540, and references cited therein; Bronaugh et al., 1985 J. Pharm. Sci. 74:64; Bosnian et al., 1998 J. Pharm. Biomed. Anal. 17:493-499; Bosnian et al., 1996 J. Pharm Biomed Anal. 1996 14:1015-23; Bonferoni et al., 1999 Pharm. Dev. Technol. 4:45-53; Frantz, Instrumentation and methodology for in vitro skin diffusion cells in methodology for skin absorption. In: Methods for Skin Absorption (Kemppainen & Reifenrath, Eds), CRC Press, Florida, 1990, pp. 35-59; Tojo, Design and calibration of in vitro permeation apparatus. In: Transdermal Controlled Systemic Medications (Chien YW, Ed), Marcel Dekker, New York, 1987, 127-158; Barry, Methods for studying percutaneous absorption. In: Dermatological Formulations: Percutaneous absorption, Marcel Dekker, New York, 1983, 234-295] 중의 어느 것에 따라 측정될 수 있는 것으로서, 피부 내로의 용이한 침투능을 나타낼 수 있다.
대상체 또는 환자의 피부에 투여될, 조성물, 및 이러한 조성물을 포함하는 제형은 특정 양태에서 하나 이상의 용량 단위의 형태를 취할 수 있으며, 여기서 액체 충전된 캅셀제 또는 앰플제는 단일 용량 단위를 함유할 수 있으며, 에어로졸 형태의 본원에 기술된 바와 같은 국소 제형의 용기는 다수의 용량 단위를 유지할 수 있다. 이러한 용량 형태를 제조하는 실제 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있거나, 명백할 것이다[참조: 예를 들면, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). 투여될 조성물 또는 제형은 어떠한 경우에도 본원에 제공된 것으로서 방부제 및/또는 상처 치유 촉진 화합물(예를 들면, BT 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 본 발명의 교시내용에 따라 함유할 것이다.
위에서 주목한 바와 같이, 본 발명의 국소 제형은 광범위한 형태 중 어느 것을 취할 수 있으며, 예를 들면, 크림제, 로션제, 액체, 스프레이제, 겔제, 연고제, 페이스트제 등을 포함하고/하거나 리포좀, 미셀(micelle), 및/또는 미세구를 함유하도록 제조될 수 있다(참조: 예를 들면, 미국 특허 제 7,205,003). 예를 들면, 약제학적 및 약용화장품 제형의 분야에 잘 공지된 바와 같이, 크림제는 수-중-오일(oil-in-water) 또는 오일-중-수(water-in-oil)의 점성 액체 또는 반고체 유제이다. 크림 기재는 수-세척가능하며, 오일 상, 유화제 및 수성 상을 함유한다. "내부" 상으로 또한 칭해지는 오일 상은 일반적으로 석유 및 세틸 또는 스테아릴 알코올과 같은 지방산으로 구성된다. 수성 상은 일반적으로, 비록 필수적이지는 않지만 용적에서 오일 상을 초과하며, 일반적으로 습윤제를 함유한다. 크림제 제형 속 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 표면활성제이다.
화장 제제의 전달에 바람직한 로션제는 마찰없이 피부 표면에 적용될 제제이며, 전형적으로 활성제를 포함하는 고체 입자가 물 또는 알코올 기재 속에 존재하는 액체 또는 반-액체 제제이다. 로션제는 일반적으로 고체의 현탁액이며, 바람직하게는 수-중-유 유형의 액체 오일성 유액을 포함한다. 로션제는, 보다 유동성인 조성물 적용의 용이성으로 인하여, 거대한 신체 부위를 치료하기 위한 본원의 바람직한 제형이다. 로션제 중 불용성 물질이 미분된 것이 일반적으로 바람직하다. 로션제는 전형적으로 보다 우수한 분산액을 수득하기 위한 현탁화제 및 피부와 접촉시 활성제를 국재화시키고 유지하는데 유용한 화합물, 예를 들면, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸-셀룰로즈 등을 함유할 것이다.
액제는 하나 이상의 화학 물질(용질)을 액체 속에, 용해된 물질의 분자가 용매의 분자 속에 분산되도록 용해시켜 제조된 균질 혼합물이다. 액제는 용질을 완충시키거나, 안정화시키거나 보존하기 위한 다른 약제학적으로 허용되고/되거나 약용화장적으로 허용되는 화학물질을 함유할 수 있다. 액제를 제조하는데 사용된 용매의 일반적인 예는 에탄올, 물, 프로필렌 글리콜 또는 다른 어떠한 약제학적으로 허용되고/되거나 약용 화장적으로 허용되는 비히클(vehicle)이다.
겔은 반고체, 현탁액-유형 시스템이다. 단일-상 겔은, 전형적으로 수성이지만 또한 바람직하게는 알코올, 및 임의로, 오일을 함유하는 담체 액체 전체에 실질적으로 균일하게 분산된 유기 거대분자를 함유한다. 바람직한 "유기 거대분자", 즉, 겔화제는 가교결합된 아크릴산 중합체와 같은 화학적으로 가교결합된 아크릴산 중합체, 예를 들면, 중합체의 "카보머" 계열, 예를 들면, Carbopol® 상표명하에 상업적으로 입수할 수 있는 카복시폴리알킬렌일 수 있다. 또한, 특정 양태에서 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알코올과 같은 친수성 중합체; 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트 및 메틸 셀룰로즈와 같은 중합체; 트라가칸트 및 크산탄 검과 같은 검; 알긴산나트륨; 및 젤라틴일 수 있다. 단일형태 겔을 제조하기 위하여, 알코올 또는 글리세린과 같은 분산제를 가하거나, 겔화제를 연마, 기계적 혼합 또는 교반, 또는 이의 조합으로 분산시킬 수 있다.
당해 분야에 또한 잘 공지된 연고제는 전형적으로 석유 또는 다른 석유 유도체를 기준으로 한 반고체 제제이다. 당해 분야의 숙련가에게 익숙할 것으로서, 사용될 특수 연고제 기재는 다수의 바람직한 특징, 예를 들면, 연화성(emollency) 등을 제공할 것이다. 다른 담체 또는 비히클을 사용함으로써, 연고제 기재는 불활성이고, 안정하며, 비자극적이고 비감작화(nonsensitizing)되어야 한다. 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), at pages 1399-1404]에 설명되어 있는 바와 같이, 연고제 기재는 4개 부류: 유지성 기재; 유화가능한 기재; 유액 기재; 및 수용성 기재로 그룹화할 수 있다. 유지성 연고제 기재는 예를 들면, 야채 오일, 동물로부터 수득된 지방, 및 석유로부터 수득된 반고체 탄화수소를 포함한다. 흡착성 연고제 기재로 또한 공지된, 유화가능한 연고제 기재는, 물을 거의 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않으며, 예를 들면, 하이드록시스테아린 설페이트, 무수 라놀린, 및 친수성 석유를 포함한다. 유액 연고제 기재는 오일-중-수(W/O) 유제 또는 수-중-오일(O/W) 유제이며, 예를 들면, 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린, 및 스테아르산을 포함한다. 바람직한 수용성 연고제 기재는 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜로부터 제조된다(참조: 예를 들면, Remington, Id.).
페이스트제는, 활성제가 적합한 기재 속에 현탁된 반고체 용량형이다. 기재의 특성에 따라서, 페이스트제는 지방성 페이스트 또는 단일-상 수성 겔로부터 제조된 것들 사이에 분배된다. 지방성 페이스트내 기재는 일반적으로 석유 또는 친수성 석유 등이다. 단일-상 수성 겔로부터 제조된 페이스트제는 일반적으로 카복시메틸셀룰로즈 등을 기재로서 혼입한다.
제형은 또한 리포좀, 미셀(micelle), 및 미세구로 제조할 수 있다. 리포좀은 지질 이층을 포함하는 하나(단일라멜라) 또는 다수(다수라멜라)의 액체 벽을 갖는 현미경적 소낭이며, 본 내용에서 이들의 액체 막 표면에 본원에 기술된 국소 제형의 하나 이상의 성분, 예를 들면, 방부성, 상처 치유/피부 조직/상피 조직 회복-촉진 화합물(예를 들면, 임의로 하나 이상의 항생제와 함께 미립자 BT 화합물) 또는 특정의 담체 또는 부형제를 봉입하고(encapsulate)/하거나 흡착시킬 수 있다. 본원의 리포좀 제제는 양이온성(양으로 하전된), 음이온성(음성으로 하전된), 및 중성 제제를 포함한다. 양이온성 리포좀이 용이하게 이용가능하다. 예를 들면, N[1-2,3-디올레일옥시)프로필]-N,N,N-트리에틸암모늄(DOTMA) 리포좀은 상표명 Lipofectin®[제조원: 기브코 비알엘(GIBCO BRL), 뉴욕주 그랜드 아이슬랜드 소재]하에 이용가능하다. 유사하게, 음이온성 및 중성 리포좀은 또한 예를 들면, 아반티 폴라 리피즈(Avanti Polar Lipids)(알라바마주 버밍햄 소재)로부터 또한 용이하게 이용가는하거나 용이하게 이용가능한 물질을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 다른 것들 중에서 포스파티딜 콜린, 콜레스테롤, 포스파티딜 에탄올아민, 디올레오일포스파티딜 콜린(DOPC), 디올레오일포스파티딜 글리세롤(DOPG), 및 디올레오일포스파티딜 에탄올아민(DOPE)을 포함한다. 이들 물질은 또한 DOTMA와 적절한 비로 혼합시킬 수 있다. 이들 물질을 사용하여 리포좀을 제조하는 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있다.
미셀은 배열된 표면활성제 분자로 구성됨으로써 이들의 극성 헤드그룹(headgroup)이 외부 구면 껍질(spherical shell)을 형성하지만, 소수성의 탄화수소 쇄는 구체의 중심을 향해 배향되어, 코어를 형성하는 것으로 당해 분야에 공지되어 있다. 미셀은 충분한 고 농도에서 표면활성제를 함유하는 수용액 속에 형성됨으로써 미셀이 천연적으로 생성된다. 미셀을 형성하는데 유용한 표면활성제는 칼륨 라우레이트, 나트륨 옥탄 설포네이트, 나트륨 데칸 설포네이트, 나트륨 도데칸 설포네이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 도쿠세이트 나트륨 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리메틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸-암모늄 클로라이드, 도데실암모늄 클로라이드, 폴리옥실-8 도데실 에테르, 폴리옥실-12 도데실 에테르, 노녹시놀 10, 및 노녹시놀 30을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
유사하게 ,미세구는 현재 기술된 국소 제형내로 혼입될 수 있다. 리포좀 및 미셀과 유사하게, 미세구는 필수적으로 본 제형 중 하나 이상의 성분을 봉입한다. 이들은 일반적으로, 그러나 필수적으로는 아닌, 지질, 바람직하게는 인지질과 같이 하전된 지질로부터 형성된다. 지질성 미세구의 제조는 당해 분야에 잘 공지되어 있다.
당해 분야의 숙련가에게 공지된 바와 같은 각종 첨가제가 또한 국소 제형 속에 포함될 수 있다. 예를 들면, 비교적 소량의 알코올을 포함하는 용매가 특정의 제형 성분을 용해시키기 위해 사용될 수 있다. 특정의 국소 제형 또는 수술 후 급성 또는 만성 상처 또는 수술-후 피부 상처 열개와 같은 특히 심각한 피부 손상의 경우에, 국소 제형에서, 첨가된 피부 침투 향상제를 당해 제형 속에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 적합한 향상제의 예는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(Transcutol®로서 시판됨) 및 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르과 같은 에테르; 나트륨 라우레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 벤즈알코늄 클로라이드, Poloxamer®(231, 182, 184), Tween®(20, 40, 60, 80), 및 레시틴(미국 특허 제4,783,450호)와 같은 표면활성제; 에탄올, 프로판올, 옥탄올, 벤질 알코올 등과 같은 알코올; 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트(PEGML; 참조: 예를 들면, 미국 특허 제4,568,343호)와 같은 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 에스테르; 우레아, 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸포름아미드(DMF), 2-피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리돈, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민과 같은 아미드 및 다른 질소성 화합물; 테르펜; 알카논; 및 유기산, 특히 시트르산 및 석신산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. DMSO 및 C10MSO와 같은 Azone® 및 설폭사이드가 또한 사용될 수 있으나, 거의 바람직하지 않다.
가장 바람직한 피부 침투 향상제는 "가소화" 향상제로서 전형적으로 언급된 친지성 보조-향상제(co-enhance), 즉, 분자량이 약 150 내지 1000 달톤이고, 수용성이 약 1 중량% 미만, 바람직하게는 약 0.5 중량% 미만, 및 가장 바람직하게는 약 0.2 중량% 미만인 향상제이다. 가소화 향상제의 힐데브란트 가용성 매개변수(Hildebrand solubility parameter)는 약 2.5 내지 약 10의 범위, 바람직하게는 약 5 내지 약 10의 범위이다. 바람직한 친지성 향상제는 지방 에스테르,지방 알코올, 및 지방 에테르이다. 특수한 및 가장 바람직한 지방산 에스테르의 예는 메틸라우레이트, 에틸라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리세롤 디라우레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 이소프로필 n-데카노에이트, 및 옥틸도데실 미리스테이트를 포함한다. 지방 알코올은 예를 들면, 스테아릴 알코올 및 올레일 알코올을 포함하는 한편, 지방 에테르는, 디올 또는 트리올, 바람직하게는 C2-C4 알칸 디올 또는 트리올이 1개 또는 2개의 지방 에테르 치환체로 치환된 화합물을 포함한다. 추가의 피부 침투 향상제는 국소 약물 전달의 분야의 통상의 기술자에게 공지될 것이고/것이거나 관련 문헌[참조: 예를 들면, Percutaneous Penetration Enhancers, eds. Smith et al. (CRC Press, Boca Raton, FL, 1995]에 기술되어 있다.
각종의 다른 첨가제는 위에서 정의한 것들 외에, 본 발명의 특정 양태에 따른 국소 제형속에 포함될 수 있다. 이들은 항산화제, 수렴제(astringent), 향수, 방부제, 연화제, 안료, 염료, 보습제, 추진제 및 선스크린제, 및 또한 이의 존재가 화장적으로, 의약적으로 존재하거나 또한 바람직할 수 있는 다른 부류의 물질을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 특정 양태의 제형 속에 혼입시키기 위한 임의의 첨가제의 대표적인 예는 다음과 같다: 소르베이트와 같은 방부제; 이소프로판올 및 프로필렌 글리콜과 같은 용매; 멘톨 및 에탄올과 같은 수렴제; 폴리알킬렌 메틸 글루코시드와 같은 연화제; 글리세린과 같은 보습제; 글리세롤 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, 폴리글리세릴-3 하이드록시라우릴 에테르, 및 폴리소르베이트 60과 같은 유화제; 폴리에틸렌 글리콜과 같은 소르비톨 및 다른 폴리하이드록시알코올; 옥틸 메톡실 신나메이트(Parsol MCX로서 상업적으로 이용가능함) 및 부틸 메톡시 벤조일메탄(상표명 Parsol 1789하에 이용가능)과 같은 선스크린제; 아스코르브산(비타민 C), α-토코페롤(비타민 E), β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤, ε-토코페롤, ζ1-토코페롤, ζ2-토코페롤, η-토코페롤, 및 레티놀(비타민 A)과 같은 항산화제; 에센셜 오일, 세라미드, 필수 지방산, 무기 오일, 습윤제 및, 기타 표면활성제, 예를 들면, 바스프(BASF)(뉴저지주 마운트 올리브 소재)로부터 시판되는 친수성 중합체의 PLURONIC® 계열, 야채 오일(예를 들면, 대두 오일, 팜 오일, 시아 버터의 액체 분획, 해바라기 오일), 동물 오일(예를 들면, 퍼하이드로스쿠알렌), 무기 오일, 합성 오일, 실리콘 오일 또는 왁스(예를 들면, 사이클로메티콘 및 디메티콘), 불소화된 오일(일반적으로 퍼플루오로폴리에테르), 지방 알코올(예를 들면, 세틸 알코올), 및 왁스(예를 들면, 밀납, 카르나우바 왁스, 및 파라핀 왁스); 피부-느낌 개질제; 및 팽윤성 점토 및 Carbopol® 상표명하에 상업적으로 수득될 수 있는 가교-결합된 카복시폴리알킬렌과 같은 증점제 및 구조화제(structurant).
다른 첨가제는 피부(특히, 각질층내 피부의 상부 층) 건강을 유지하고(conditioning) 이의 수 함량의 감소를 지연시킴으로써 이를 부드럽게 유지하고/하거나 피부를 보호하는 물질과 같은 유익한 제제를 포함한다. 이러한 조건화제(conditioner) 및 습윤제는 예로서, 필로리딘 카복실산 및 아미노산; 2,4,4-트리클로로-2-하이드록시디페닐 에테르(트리클로산), 및 벤조산과 같은 유기 항미생물제; 아세틸살리실산 및 글리시레틴산과 같은 소염제; 레티노산과 같은 항-지루제; 니코틴산과 같은 혈관확장제; 코직산(kojic acid)과 같은 멜라닌형성 억제제; 및 이의 혼합물을 포함한다. 약용 화장품적으로 활성인 제제를 유리하게 포함한 다른 것들, 예를 들면, α-하이드록시산, α-케토산, 중합체성 하이드록시산, 습윤화제, 콜라겐, 해양 추출물 및 아스코르브산(비타민 C), α-토코페롤(비타민 E) 또는 상기 기술된 것들과 같은 다른 토코페롤과 같은 항산화제, 및 레티놀(비타민 A), 및/또는 화장적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 또는 이의 다른 유도체가 존재할 수 있다. 추가의 화장품 제제는 예를 들면, 제WO 94/00098호 및 제WO 94/00109호에 기술된 바와 같이, 피부 조직에 산소 공급을 향상시킬 수 있는 것들을 포함한다. 선스크린제가 또한 포함될 수 있다.
다른 양태는 본 발명의 특정 양태의 제형을 사용한 치료를 용이하게 하는 다양한 비-발암성의 비-자극성 치유 물질을 포함할 수 있다. 이러한 치유 물질은 영양제, 무기물, 비타민, 전해질, 효소, 허브, 식물 추출물, 벌꿀, 샘 또는 동물 추출물, 또는 제형에 첨가되어 피부 치유를 촉진시킬 수 있는 안전한 치료제를 포함할 수 있다. 이들 각종 첨가제의 양은 화장품 분야에서 통상적으로 사용된 것들이며 예를 들면, 국소 제형의 총 중량의 약 0.01 % 내지 약 20%의 범위이다.
본 발명의 특정 양태의 제형은 또한 유백화제, 향수, 착색제, 겔화제, 증점제, 안정화제, 표면활성제 등과 같은 통상의 첨가제를 포함할 수 있다. 항미생물제와 같은 다른 제제가 또한 첨가되어 저장시 부패를 방지, 즉, 효모 및 곰팡이와 같은 미생물의 성장을 억제할 수 있다. 적합한 항미생물제는 전형적으로 p-하이드록시벤조산(예를 들면, 메틸 및 프로필 파라벤), 나트륨 벤조에이트, 소르브산, 이미두레아, 및 이의 조합물 중에서 선택된다. 제형은 또한 자극-완화 첨가제를 함유함으로써 투여될 항-감염성의 급성 또는 만성 상처 치유 및 피부 조직 회복-촉진 화합물로부터, 또는 조성물의 다른 성분들로부터 생성된 피부 자극 또는 피부 손상 가능성을 최소화시키거나 제거할 수 있다. 적합한 자극-완화 첨가제는 예를 들면, α-토코페롤; 모노아민 옥시다제 억제제, 특히 2-페닐-1-에탄올과 같은 페닐 알코올; 글리세린; 살리실레이트; 아스코르베이트; 모넨신과 같은 이온 투과 담체; 양쪽성 아민; 염화암모늄; N-아세틸시스테인; 캅사이신; 및 키오로퀸을 포함한다. 자극-완화 첨가제는 존재할 경우 전형적으로 제형의 약 20 중량% 이하, 보다 전형적으로 약 5 중량% 이하를 나타내는, 국소 제형내에 자극 또는 피부 손상을 완화시키기에 효과적인 농도로 혼입될 수 있다.
국소 제형은 또한 방부성/상처 치유/항-균막/피부 조직 회복-촉진 화합물(예를 들면, 바람직하게는 본원에 제공된 실질적으로 균질한 미립자로서 및 임의로 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 상승작용 항생제와 조합된 BT 화합물) 외에, 치료학적 유효량의 국소 투여에 적합한 추가의 약리학적으로 활성인 제제 하나 이상과 함께 함유할 수 있다. 이러한 제제는 예를 들면, 국제 특허 공보 제WO 94/00098호 및 제WO 94/00109호에 기술된 바와 같은, 피부 조직내에 산소 공급을 개선시킬 수 있는, 인지질 및 산소-로딩된 플루오로카본 또는 플루오로카본 화합물 혼합물로 이루어진 비대칭 라멜라 응집체를 포함할 수 있다.
본 발명의 국소 제형내에 혼입됨으로써 국소 적용될 수 있는 적합한 약리학적으로 활성인 제제는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 색소화되거나 비-색소화된 검버섯, 각화증, 및 주름을 개선시키거나 근절하는 제제; 항미생물제; 항세균제; 항가려움제 및 항건조증 제제; 소염제; 국소 마취제 및 진통제; 코르티코스테로이드; 레티놀(예를 들며, 레티노산); 비타민; 호르몬; 및 항대사제를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 국소 약리학적 활성 제제의 일부 예는 아실클로비르, 암포테리신, 클로르헥시딘, 클로트리마졸, 케토코나졸, 에코나졸, 미코나졸, 메트로니다졸, 미노사이클린, 니스타틴, 네오마이신, 가나마이신, 페노이토인, 파라-아미노 벤조산 에스테르, 옥틸 메톡시신나메이트, 옥틸 살리실레이트, 옥시벤존, 디옥시벤존, 토코페롤, 토코페릴 아세테이트, 셀레늄 설파이드, 아연 피리티온, 디펜하이드라민, 프라목신, 리도카인, 프로카인, 에리트로마이신, 테트라사이클린, 클린다미신, 크로타미톤, 하이드로퀴논 및 이의 모노메틸 및 벤질 에테르, 나트록센, 이부프로펜, 크로몰린, 레티노산, 레티놀, 레티닐 팔미테이트, 레티닐 아세테이트, 콜타르(coal tar), 그리세오풀빈, 에스트라디올, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 21-아세테이트, 하이드로코르티손 17-발러레이트, 하이드로코르티손 17-부티레이트, 프로게스테론, 베타메타손 발러레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 클로베타솔 프로피오네이트, 미녹시딜, 디피리다몰, 디페닐하이단토인, 벤조일 퍼옥사이드, 및 5-플루오로우라실. 위에서 또한 나타낸 바와 같이, 특정의 양태는 카르바페넴 항생제, 세팔로스포린 항생제, 플루오로퀴놀론 항생제, 글리코펩타이드 항생제, 린코사미드 항생제, 페니실리나제-내성 페니실린 항생제, 아미노페니실린 항생제 또는, 아미카신과 같은 아미노글리코시드 항생제와 같은 항생제의 제형 속에 혼입하는 것을 고려한다.
약리학적으로 허용되는 담체는 또한 특정의 본 양태의 국소 제형 속에 혼입될 수 있으며 당해 분야에 통상적으로 사용된 특정 담체일 수 있다. 예에는 물, 저급 알코올, 고급 알코올, 벌꿀, 다가 알코올, 단당류, 이당류, 다당류, 당 알콜, 예를 들면, 글리콜(2-탄소), 글리세롤(3-탄소), 에리트리톨 및 트레이톨(4-탄소), 아라비톨, 크실리톨 및 리비톨(5-탄소), 만니톨, 소르비톨, 둘시톨 및 이디톨(6-탄소), 이소말톨, 말티톨, 락티놀 및 폴리글리시톨, 탄화수소 오일, 지방 및 오일, 왁스, 지방산, 실리콘 오일, 비이온성 표면활성제, 이온성 표면활성제, 실리콘 표면활성제, 및 이러한 담체의 수-계 혼합물 및 유액-계 혼합물을 포함한다.
본 발명의 국소 제형 양태는 급성 또는 만성 상처 부위(예를 들면, 상처 자체 또는 감염에 영향받지 않은 것으로 여겨지거나 달리는 정상 또는 건강한 주변 조직을 포함하는 주변 조직) 어디에도 정규적으로 적용될 수 있거나 피부 부위 또는 다른 상피 조직 표면(예를 들면, 위장관, 호흡관, 샘 조직)은 목적하는 결과를 달성하는데 필요한 횟수 및 양을 사용한 치료를 필요로 한다. 치료 횟수는 피부(또는 다른 상피 조직) 상태(예를 들면, 급성 또는 만성 상처 또는, 외과적 절개로부터 생성되는 열개에서 발견될 수 있는 것과 같은 다른 피부 상처 또는 다른 유형의 피부 상처)의 특성, 사용자 피부(또는 다른 조직)의 반응성, 특수 양태에서 활성 성분의 강도(예를 들면, BT 화합물 및 임의로 항생제, 예를 들면, 아미카신 또는 다른 항생제와 같은 하나 이상의 추가의 약제학적으로 활성인 성분과 같은 본원에 기술된 상처-치유/방부성/항-균막/피부 조직 회복-촉진 화합물), 활성 성분을 피부의 적절한 층(또는 다른 상피 표면-함유 조직)내로 전달하는데 사용된 비히클의 유효성, 제형이 붕대 또는 다른 드레싱 또는 의복과의 물리적 접촉에 의해 제거되는 용이성, 또는 땀 또는 다른 고유의 또는 외부의 유체에 의한 이의 제거, 및 대상체 또는 환자의 활성 수준 또는 생활방식에 대한 편의에 의존한다.
본원에 기술된 BT 화합물 방부성/항-균막/상처-치유/피부조직 회복-촉진 조성물과 같은 활성 물질의 대표적인 농도는 예를 들면, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.001 내지 30 중량%으로부터 약 0.01 내지 5.0%, 및 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 2.0%까지의 범위일 수 있다. 하나의 대표적인 예로서, 본 발명의 당해 양태의 조성물은 급성 또는 만성 상처 및/또는 피부에, 피부의 약 1.0 mg/cm2 내지 피부의 약 20.0 mg/cm2와 동일한 비율로 적용될 수 있다. 국소 제형의 대표적인 예는 에어로졸제, 알코올제, 무수 기재(예를 들면, 립스틱 또는 산제), 수성 액제, 크림제, 유제(유-중-수 또는 수-중-유 유제), 지방제, 발포제, 겔제, 하이드로-알코올 액제, 리포좀제, 로션제, 미세유제, 연고제, 오일제, 유기 용매제, 폴리올제, 중합체 제제, 산제, 염 제제, 실리콘 유도체, 및 왁스제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 국소 제형은 예를 들면, 킬레이트제, 조건화제, 연화제, 부형제, 습윤제, 보호제, 증점제, 또는 UV 흡수제를 포함할 수 있다. 당해 분야의 숙련가들은, 나열된 것들 외의 제형이 본 발명의 양태에서 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
킬레이트제는 국소 제형에 임의로 포함될 수 있으며 화장 조성물속에 사용하기에 적합한 어떠한 제제 중에서 선택될 수 있고, Ca2 +, Mn2 +, 또는 Mg2 +와 같은 2가 양이온 금속에 결합하는 능력을 가진 어떠한 천연 또는 합성 화학물질을 포함할 수 있다. 킬레이트제의 예는 EDTA, 이나트륨 EDTA, EGTA, 시트르산, 및 디카복실산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
조건화제가 또한 국소 제형 속에 임의로 포함될 수 있다. 피부 조건화제의 예는 아세틸 시스테인, N-아세틸 디클로로스핑고신, 아크릴레이트/베헤닐 아크릴레이트/디메티콘 아크릴레이트 공중합체, 아데노신, 아데노신 사이클릭 포스페이트, 아데노신 포스페이트, 아데노신 트리포스페이트, 알라닌, 알부멘, 조류 추출물, 알란토인 및 유도체, 알로에 바르바덴시스 추출물, 알루미늄 PCA, 아밀로글루코시다제, 아르부틴, 아르기닌, 아줄렌, 브로멜라인, 버터밀크 분말, 부틸렌 글리콜, 카페인, 칼슘 글루코네이트, 캅사이신, 카르보시스테인, 카르노신, 베타-카로텐, 카제인, 카탈라제, 세팔린, 세라미드, 차모밀라 레쿠티타(chamomilla recutits(마트리카리아(matricaria)) 꽃 추출물, 콜레칼시페롤, 콜레스테릴 에스테르, 코코-베타인, 코엔자임A, 개질된 옥수수 전분, 결정, 사이클로에톡시메티콘, 시스테인 DNA, 시토크롬 C, 다루토시드, 덱스트란 설페이트, 디메티콘 코폴리올, 디메틸실라놀 하이알루로네이트, DNA, 엘라스틴, 엘라스틴 아미노산, 상피 성장 인자, 에르고칼시페롤, 에르고스테롤, 에틸헥실 PCA, 피브로넥틴, 엽산, 젤라틴, 글리아딘, 베타-글루칸, 글루코즈, 글리신, 글리코겐, 당지질, 당단백질, 글리코사미노겐글리칸, 글리코스핑고리피드, 서양고추냉이 퍼옥시다제, 수소화된 단백질, 가수분해된 단백질, 조조바 오일, 케라틴, 케라틴 아미노산, 및 키네틴, 락토페린, 라노스테롤, 라우릴 PCA, 레시틴, 리놀레산, 리놀렌산, 리파제, 라이신, 라이소자임, 맥아 추출물, 말토덱스트린, 멜라닌, 메티오닌, 무기 염, 니아신, 니아신아미드, 귀리 아미노산, 오리자놀, 팔미토일 가수분해된 단백질, 판크레아틴, 파파인, PEG, 펩신, 인지질, 파이토스테롤, 태반 효소, 태판 지질, 피리독살 5-포스페이트, 퀘르세틴, 레조르시놀 아세테이트, 리보플라빈, RNA, 사카로마이세스 분해물 추출물, 실크 아미노산, 스핑고지질, 스테아르아미도프로필 베타인, 스테아릴 팔미테이트, 토코페롤, 토코페릴 아세테이트, 토코페릴 리놀레이트, 우비퀴논, 비티스 비니페라(포도)씨 오일, 밀 아미노산, 크산탄 검, 및 아연 글루코네이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 위에 나열된 것들 외의 피부 조건화제는 당해 분야의 숙련가에게 용이하게 인식될 수 있는 바와 같이 본원에 제공된 기재된 조성물 또는 제제와 합해질 수 있다.
국소 제형은 또한 임의로 하나 이상의 연화제를 포함할 수 있으며, 이의 예는 아세틸화된 라놀린, 아세틸화된 라놀린 알코올, 아크릴레이트/C10 -30 알킬 아크릴레이트 교차중합체, 아크릴레이트 공중합체, 알라닌, 조류 추출물, 알로에 바르바덴시스 추출물 또는 겔, 알테아 오피시날리스(althea officinalis) 추출물, 알루미늄 전분 옥테닐석시네이트, 스테아르산알루미늄, 살구[프루누스 아르메니아카(prunus armeniaca)] 씨 오일, 아르기닌, 아르기닌 아스파레이트, 아르니카 몬타나(arnica montana) 추출물, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아스파르트산, 아보카도[(퍼세아 그라티씨마(persea gratissima)] 오일, 황산바륨, 배리어(barrier) 스핑고지질, 부틸 알코올, 밀납, 베헤닐 알코올, 베타-시토스테롤, BHT, 자작나무[베툴라 알바(betula alba)] 껍질 추출물, 서양지치[보라고 오피시날리스(borago officinalis)] 추출물, 2-브로모-2-니트로프로판-1,3-디올, 부트케르브룸(butcherbroom)[루스쿠스 아쿨레아투스(ruscus aculeatus)] 추출물, 부틸렌 글리콜, 칼렌둘라 오피날리스 추출물, 칼렌둘라 포피시날리스 오일, 칸델리아[유포르비아 세리페라(euphorbia cerifera)] 왁스, 카놀라 오일, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 카르다몬[엘레타리아 카르다모뮴(elettaria cardamomum)] 오일, 카르나우바[코페르니시아 세리페라(copernicia cerifera)] 왁스, 카라게난[콘드루스 크리스푸스(chondrus crispus)], 당근[다우쿠스 카로타살티바(daucus carota sativa)] 오일, 카스터[리시누스 콤무니스(ricinus communis)] 오일, 세라미드, 세레신, 세테아레쓰-5, 세테아레쓰-12, 세테아레쓰-20, 세테아릴 옥타노에이트, 세테쓰-20, 세테쓰-24, 세틸 아세테이트, 세틸 옥타노에이트, 세틸 팔미테이트, 차모밀[안테미스 노빌리스(anthemis nobilis)] 오일, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 콜레스테릴 하이드록시스테아레이트, 시트르산, 클래리[살비아 스클라레아(salvia sclarea)] 오일, 코코아[테오브로마 카카오(theobroma cacao)] 버터, 코코-카프릴레이트/카프레이트, 코코넛[코코스 누시페라(cocos nucifera)] 오일, 콜라겐 아미노산, 옥수수[제아 마이스(zea mays)] 오일, 지방산, 데실 올레에이트, 덱스트린, 디아졸리디닐 우레아, 디메티콘 코폴리올, 디메티코놀, 디옥틸 아디페이트, 디옥틸 석시네이트, 디펜타에리트리틸 헥사카플릴레이트/헥사카프레이트, DMDM 하이단토인, DNA, 에리트리톨, 에톡시디글리콜, 에틸 리놀레이트, 유칼립투스 글로불루스(eucalyptus globulus) 오일, 달맞이꼰[오에노테라 비엔니스(oenothera biennis)] 오일, 지방산, 트럭토즈, 젤라틴, 게라니움 마큘라툼 오일, 글루코사민, 글루코즈 글루타메이트, 글루탐산, 글리세레쓰-26, 글리세린, 글리세롤, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 하이드록시스테아레이트, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 리놀레이트, 글리세릴 미리스테이트, 글리세릴 올레에이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트 SE, 글리신, 글리콜 스테아레이트, 글리콜 스테아레이트 SE, 글리코사미노글리칸, 포도[비티스 비니페라(vitis vinifera)] 씨드 오일, 개암나무[코릴루스 아메리카나(corylus americana)] 견과 오일, 서양(용) 개암나무[코릴루스 아벨라나(corylus avellana)] 견과 오일, 헥실렌 글리콜, 벌꿀, 하이알루론산, 홍화[카르타무스 틴크토리우스(carthamus tinctorius)] 오일, 수소화된 피마자 오일, 수소화된 코코-글리세라이드, 수소화된 코코넛 오일, 수소화된 라놀린, 수소화된 레시틴, 수소화된 팜 글리세라이드, 수소화된 팜 커넬 오일, 수소화된 대두 오일, 수소화된 수지 글리세라이드, 수소화된 야채 오일, 가수분해된 콜라겐, 가수분해된 엘라스틴, 가수분해된 글리코사미노글리칸, 가수분해된 케라틴, 가수분해된 대두 단백질, 하이드록실화된 라놀린, 하이드록시프롤린, 이미다졸리디닐 우레아, 요오도프로피닐 부틸카르바메이트, 이소세틸 스테아레이트, 이소세틸 스테아로일 스테아레이트, 이소데실 올레에이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소프로필 라놀레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 이소스테아라미드 DEA, 이소스테아르산, 이소스테아릴 락테이트, 이소스테아릴 네오펜타노에이트, 자스민[자스미늄 오피시날레(jasminum officinale)] 오일, 조조바[북서스 키넨시스(buxus chinensis)] 오일, 켈프(kelp), 쿠쿠이(kukui)[알레우리테스 몰루칸나(aleurites moluccana)] 견과 오일, 락타마이드 MEA, 라네쓰-16, 라네쓰-10 아세테이트, 라놀린, 라놀린산, 라놀린 알코올, 라놀린 오일, 라놀린 왁스, 라벤더[라반둘라 안구스티폴리아(lavandula angustifolia)] 오일, 레시틴, 레몬[시트루스 메디카 리모눔(citrus medica limonum)] 오일, 레놀레산, 리놀렌산, 마카다미아 테르니폴리아(macadamia ternifolia) 견과 오일, 스테아르산마그네슘, 황산마그네슘, 말티톨, 마트리카리아[차모밀라 레쿠티타(chamomilla recutita)] 오일, 메틸 글루코즈 세퀴스테아레이트, 메틸실라놀 PCA, 미세결정성 왁스, 무기 오일, 밍크 오일, 모르티에렐라 오일, 미리스틸 락테이트, 미리스틸 미리스테이트, 미리스틸 프로피오네이트, 네오펜틸 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 옥틸도데카놀, 옥틸도데실 미리스테이트, 옥틸도데실 스테아로일 스테아레이트, 옥틸 하이드록시스테아레이트, 옥틸 팔미테이트, 옥틸 살리실레이트, 옥틸 스테아레이트, 올레산, 올리브[올레아 유로파에아(olea europaea)] 오일, 오렌지[시트루스 아우란티움 둘시스(citrus aurantium dulcis)] 오일, 야자[엘라에이스 귀넨시스(elaeis guineensis)] 오일, 팔미트산, 판테틴, 판테놀, 판테닐 에틸 에테르, 파라핀, PCA, 복숭아[프루누스 페르시카(prunus persica)] 씨 오일, 땅콩[아라키스 하이포가에아(arachis hypogaea)] 오일, PEG-8 C12 18 에스테르, PEG-15 코카민, PEG-150 디스테아레이트, PEG-60 글리세릴 이소스테아레이트, PEG-5 글리세릴 스테아레이트, PEG-30 글리세릴 스테아레이트, PEG-7 수소화된 피마자 오일, PEG-40 수소화된 피마자 오일, PEG-60 수소화된 피마자 오일, PEG-20 메틸 글루코즈 세스퀴스테아레이트, PEG-40 소르비탄 퍼올레에이트, PEG-5 대두 스테롤, PEG-10 대두 스테롤, PEG-2 스테아레이트, PEG-8 스테아레이트, PEG-20 스테아레이트, PEG-32 스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-50 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-150 스테아레이트, 펜타데카락톤, 페퍼민트[멘타 피페리타(mentha piperita)] 오일, 석유, 인지질, 폴리아민 당 축합물, 폴리글리세릴-3 디이소스테아레이트, 폴리퀀터늄-24, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 85, 칼륨 미리스테이트, 칼륨 팔미테이트, 칼륨 소르베이트, 칼륨 스테아레이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌 글리콜 디옥타노에이트, 프로필렌 글리콜 디펠라르고네이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트 SE, PVP, 피리독신 디팔미테이트, 쿼터늄-15, 쿼터늄-18 헥토라이트, 쿼터늄-22, 레티놀, 레티닐 팔미테이트, 벼[오리자 살티바((oryza sativa)] 겨 오일(barn oil), RNA, 로즈마리[로즈마리누스 오피시날리스(rosmarinus officinalis)] 오일, 장미 오일, 잇꽃[카르타무스 닌크토리우스(carthamus tinctorius)] 오일, 세이지[살비아 오피시날리스(salvia officinalis)] 오일, 살리사이클산, 백단유[산탈룸 알붐(santalum album)] 오일, 세린, 세룸 단백질, 참깨[세사뭄 인디쿰(sesamum indicum)] 오일, 시어버터[부티로스퍼뭄 카르키이(butyrospermum parkii)], 실크 분말, 나트륨 콘드로이틴 설페이트, 나트륨 DNA, 나트륨 하이알루로네이트, 락트산나트륨, 나트륨 팔미테이트, 나트륨 PCA, 나트륨 폴리글루타메이트, 스테아르산나트륨, 가용성 콜라겐, 소르브산, 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 올레에이트, 소르비탄 팔미테이트, 소르비탄 세스퀴놀레에이트, 소르비탄 스테아레이트, 소르비톨 대두[글리신 소야(glycine soja)] 오일, 스핑고지질, 스쿠알렌, 스쿠알렌, 스테아라미드 MEA-스테아레이트, 스테아르산, 스테아록시 디메티콘, 스테아록시트리메틸실란, 스테아릴 알코올, 스테아릴 글리시레티네이트, 스테아릴 헵타노에이트, 스테아릴 스테아레이트, 해바라기[헬리안투스 안누우스(helianthus annuus)] 종자 오일, 감편도[프루누스 아미그달루스 둘시스(prunus amygdalus dulcis)] 오일, 합성 밀납, 토코페롤, 토코페릴 아세테이트, 토코페릴 리놀레에이트, 트리베헤닌, 트리데실 네오펜타노에이트, 트리데실 스테아레이트, 트리에탄올아민, 트리스테아린, 우레아, 야채 오일, 물, 왁스, 밀[트리티쿰 불가레(triticum vulgare)] 싹 오일, 및 일랑 일랑(ylang ylang)[카난가 오도라타(cananga odorata)] 오일을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 양태에서, 국소 제형은 피부에 대해 고 친화성이고, 우수한 내성이 있으며, 안정하고, 용이하게 이용되도록 하는 일관성을 수득할 수 있는 적합한 부형제를 함유할 수 있다. 적합한 국소 부형제 및 비히클은 당해 분야의 숙련가에 의한 특수 용도를 위해, 및 특히 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Vol. 18, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1990), in particular Chapter 87]과 같이 당해 분야의 많은 표준 교재 중 하나를 참조하여 통상적으로 선택될 수 있다. 임의로 하나 이상의 습윤제가 또한 국소 제형에 포함된다. 습윤제의 예는 아미노산, 콘드로이틴 설페이트, 디글리세린, 에리트리톨, 프럭토즈, 글루코즈, 글리세린, 글리세롤, 글리콜, 1,2,6-헥산트리올, 벌꿀, 하이알루론산, 수소화된 벌꿀, 수소화된 전분 가수분해물, 이노시톨, 락티톨, 말티톨, 말토즈, 만니톨, 천연 습윤화 인자, PEG-15 부탄디올, 폴리글리세릴 소르비톨, 피롤리돈 카복실산의 염, 칼륨 PCA, 프로필렌 글리콜, 나트륨 글루코네이트, 나트륨 PCA, 소르비톨, 슈크로즈, 트레할로즈, 우레아 및 크실리톨을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정 양태는 하나 이상의 추가의 피부 보호제를 함유하는 국소 제형을 고려한다. 피부 보호제의 예는 조류 추출물, 알란토인, 수산화알루미늄, 황산알루미늄, 베타인, 동백나무 잎 추출물, 세레브로시드, 디메티콘, 글루쿠로노락톤, 글리세린, 카올린, 라놀린, 맥아 추출물, 무기 오일, 석유, 글루콘산칼륨 및 활석을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
표면활성제가 또한 본원에서 고려된 특정의 국소 제형에 포함될 수 있으며 양이온성, 음이온성, 쯔비터이온성, 또는 비-이온성 표면활성제, 또는 이의 혼합물과 같은 화장 조성물에 사용하기에 적합한 어떠한 천연 또는 합성 표면활성제 중에서 선택될 수 있다[참조: Rosen, M., "Surfactants and Interfacial Phenomena," Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1988, Chapter 1, pages 4 31]. 양이온성 표면활성제의 예는 DMDAO 또는 다른 아민 산화물, 장쇄 1급 아민, 디아민 및 폴리아민 및 이들의 염, 4급 암모늄 염, 폴리옥시에틸렌화된 장쇄 아민, 및 4급화된 폴리옥시에틸렌화된 장쇄 아민을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 음이온성 표면활성제의 예는 SDS; 카복실산의 염(예를 들면, 비누); 설폰산의 염, 설푸르산의 염, 인산 및 폴리인산 에스테르; 알킬포스페이트; 모노알킬 포스페이트(MAP); 및 퍼플루오로카복실산의 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 쯔비터이온성 표면활성제의 예는 코모아미도프로필 하이드록시설타인(CAPHS) 및, pH-민감성이고 제형의 적절한 pH를 설계하는데 있어서 특별한 주의를 필요로 하는 기타의 것들(즉, 알킬아미노프로피온산, 이미다졸린 카복실레이트 및 베타인) 또는 pH-민감성이 아닌 것들(예를 들면, 설포베타인, 설타인)을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 비-이온성 표면활성제의 예는 알킬페놀 에톡실레이트, 알코올 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌화된 폴리옥시프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌화된 머캅탄, 장쇄 카복실산 에스테르, 알코놀아미드, 터트 아세틸레닉 글리콜, 폴리옥시에틸렌화된 실리콘, N-알킬피롤리돈, 및 알킬폴리글리코시다제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 습윤제, 무기 오일 또는 비-이온성 세제 또는, PLURONICS® 계열[제조원: 바스프(BASF), 뉴저지주 마운트 올리브 소재)의 하나 이상의 구성원과 같은 제제와 같은 다른 표면활성제가 또한 예를 들면 및 비-제한적 이론에 따라 미립자 현탁액내 BT 미립자의 응집을 방지하기 위해 포함될 수 있다. 표면활성제의 어떠한 조합도 적합하다. 특정의 양태는 적어도 하나의 음이온성 및 하나의 양이온성 표면활성제, 또는 혼화성인, 즉, 혼합시 눈에 띄게 침전되는 복합체를 형성하지 않는, 적어도 하나의 양이온성 및 하나의 쯔비터이온성 표면활성제를 포함할 수 있다.
특정의 국소 제형 속에 또한 존재할 수 있는 증점제의 예는 아클릴아미드 공중합체, 아가로즈, 아밀로펙틴, 베토나이트, 칼슘 알기네이트, 칼슘 카복시메틸 셀룰로즈, 카르보머, 카복시메틸 키틴, 셀룰로즈 검, 덱스트린, 젤라틴, 수소화된 수지, 하이드록시테일셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필 전분, 마그네슘 알기네이트, 메틸셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 펙틴, 각종 PEG, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리비닐 알코올, 각종 PPG, 아크릴산나트륨 공중합체, 나트륨 카라기난, 크산탄 검, 및 효모 베타 글루칸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 나열된 것들 외의 증점제를 또한 본 발명의 양태에서 사용할 수 있다.
본원에 고려된 특정의 양태에 따라서, 국소 제형은 하나 이상의 선스크린 또는 UV 흡수제를 포함할 수 있다. 자외선-(UVA 및 UVB) 흡수 특성이 요구되는 경우, 이러한 제제는 예를 들면, 벤조페논, 벤조페논-1, 벤조페논-2, 벤조페논-3, 벤조페논-4, 벤조페논-5, 벤조페논-6, 벤조페논-7, 벤조페논-8, 벤조페논-9, 벤조페논-10, 벤조페논-11, 벤조페논-12, 벤질 살리실레이트, 부틸 PABA, 신나메이트 에스테르, 시녹세이트, DEA-메톡시신나메이트, 디이소프로필 메틸 신나메이트, 에틸 디하이드록시프로필 PABA, 에틸 디이소프로필신나메이트, 에틸 메톡시신나메이트, 에틸 PABA, 에틸 우로카네이트, 글리세릴 옥타노에이트 디메톡시신나메이트, 글리세릴 PABA, 글리콜 살리실레이트, 호모살레이트, 이소아밀 p-메톡시신나메이트, 타타늄, 아연, 지르코늄, 규소, 망간 및 세륨의 산화물, PABA, PABA 에스테르, 파르솔(Parsol) 1789, 및 이소프로필벤질 살리사이클레이트, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는, 나열될 것들 외의 선스크리닝 및 UV 흡수 또는 보호제가 본 발명의 특정 양태에서 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
본원에 기재된 국소 제형은 약 2.5 내지 약 10.0 사이의 pH 값에서 전형적으로 효과적이다. 바람직하게는, 조성물의 pH는 다음 pH 범위 또는 근처이다:약 pH 5.5 내지 약 pH 8.5, 약 pH 5 내지 약 pH 10, 약 pH 5 내지 약 pH 9, 약 pH 5 내지 약 pH 8, 약 pH 3 내지 약 pH 10, 약 pH 3 내지 약 pH 9, 약 pH 3 내지 약 pH 8, 및 약 pH 3 내지 약 pH 8.5. 가장 바람직하게는, pH는 약 pH 7 내지 약 pH 8이다. 당해 분야의 숙련가는, 본 발명의 조성물에 적절한 pH 조절 성분을 첨가하여 pH를 허용되는 범위로 조절할 수 있다. "약" 규정된 pH는 당해 분야의 숙련가에게 제공된 어떠한 시간에서 실제 측정된 pH가 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1 pH 단위 이하의 규정된 값 미만 또는 초과일 수 있는 제형을 포함함을 이해할 것이며, 여기서 제형 조성 및 저장 조건은 원래의 값으로부터 pH를 이동시켜 생성될 수 있음을 인식한다.
크림제, 로션제, 겔제, 연고제, 페이스트제 등은 영향받은 표면에 분무되거나 이에 온화하게 문질러질 수 있다. 액제는 동일한 방식으로 적용될 수 있지만, 보다 통상적으로 점적기, 면봉 등으로 적용될 것이며, 영향받은 부위에 주의깊게 적용될 것이다. 적용 요법은 상처의 중증도 및 초기 치료에 대한 이의 반응성과 같은, 용이하게 측정될 수 있는 다수의 인자에 의존할 것이지만, 일반적으로 진행기준으로 1일당 하나 이상의 적용을 포함할 것이다. 당해 분야의 숙련가는 투여될 제형의 최적량, 투여 방법 및 반복 율을 용이하게 측정할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 이들 및 관련된 양태의 제형은 매주 1회 또는 2회 이상에서 매일 1회, 2회, 3회, 4회 이상까지의 범위로 적용될 것이다.
위에서 또한 논의된 바와 같이, 본원에 유용한 국소 제형은 자체로는 조성물을 제공받는 수용체에 유해하지 않으며 과도한 독성없이 투여될 수 있는 어떠한 약제학적 제제를 포함하는 어떠한 적합한 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체를 함유한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올 등과 같은 액체를 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 또한 점도 향상제(예를 들면, 발삼 전나무 수지) 또는, 콜리이디온 또는 니트로셀룰로즈 용액과 같은 필름 형성제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 다른 부형제의 완전한 논의는 문헌[참조: REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. current edition)]에 나타나 있다.
국소 제형이 젤- 또는 액체-충전된 캅셀제, 예를 들면, 젤라틴 캅셀제의 형태인 경우, 이는 상기 유형의 물질 외에, 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 본 발명의 특정 양태의 액체 약제학적 조성물은, 이들이 액제, 현탁제 또는 다른 유사 형태인지에 상관없이 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 주사용수, 염수 용액, 바람직하게는 생리학적 염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 용매 또는 현탁 매질로서 제공될 수 있는 합성 모노 또는 디글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항세균제; 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨과 같은 추가의 항산화제; 에티렌디아민테트라아세트산(EDTA)과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제, 및 염화나트륨 또는 덱스트로즈와 같은 강직성 조절제.
국소 투여를 위해, 담체는 적합하게는 용액, 유액, 연고 또는 젤 기재를 포함할 수 있다. 예를 들면, 이러한 기재는 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 석유, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀납, 무기 오일, 물 및 알코올과 같은 희석제, 및 유화제 및 안정화제. 증점제는 국소 투여용의 약제학적 또는 약용화장용 조성물 속에 존재할 수 있다. 경피 투여용으로 의도된 경우, 조성물은 경피 패치 또는 이온이동법 장치를 포함할 수 있다. 국소 제형은 본 발명의 특정 양태의 화합물을 약 0.1 내지 약 10% w/v(단위 용적당 중량)의 농도로 함유할 수 있다. 국소 제형은 크림제, 로션제, 액제, 스프레이제, 겔제, 연고제, 페이트스제 등의 형태로 제공되고/되거나 리포좀, 미셀, 미세구 및/또는 다른 미립자 또는 나노입자 전달 성분을 함유할 수 있다. 국소 제형은 또한 상처 부위에 직접 투여될 수 있는 시간-방출 또는 서방성 입자 또는 펠렛, 예를 들면, 서방성 에틸렌 비닐 아세테이트 중합체[예를 들면, Elvax® 40, 제조원: 알드리히(Aldrich), 위스콘신주 밀워키 소재]의 형태로 제공될 수 있다.
국소 제형은 피부 조직 회복-촉진 화합물에 결합하는 제제를 포함할 수 있으므로 피부 상피 세포(예를 들면, 각질세포) 및/또는 섬유모세포로의 이의 전달시 보조한다. 당해 용량에서 작용할 수 있는 적합한 제제는 사이클로덱스트린과 같은 격자모양 제제(clathrating agent)를 포함하며, 다른 제제는 단백질 또는 리포좀을 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 양태의 국소 제형은 또한 에어로졸로서 투여될 수 있는 용량 단위 형태로 제공될 수 있다. 용어 에어로졸은 콜로이드 특성의 것들로부터 가압 패키지로 이루어진 시스템에 이르는 범위의 각종 시스템을 나타내기 위해 사용된다. 전달은 액화된 또는 압착된 가스에 의해서 또는 활성 성분을 분배하는 적합한 펌프 시스템에 이해 이루어질 수 있다. 본 발명의 특정 양태의 화합물의 에어로졸은 단일상, 이-상, 또는 삼상 시스템으로 전달됨으로써 활성 성분(들)을 전달할 수 있다. 에어로졸의 전달은 필수적인 용기, 활성화제, 밸브, 소용기 등을 포함하며, 이들은 함께 키트를 형성할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 과도한 시험없이 국소 제형을 피부 또는 상처 부위로 전달하기 위한 바람직한 에어로졸제를 결정할 수 있다.
국소 제형은 약제 분야에 잘 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 상처 부위 또는 피부에 분무, 세척 또는 세정으로 투여하도록 의도된 약제학적 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 BT 방부제/상처-치유/항-균막/피부 조직 회복-촉진 화합물을 멸균된 증류수와 합하여 용액을 형성함으로써 제조할 수 있다. 표면활성제는 균질 용액 또는 현탁액의 형성을 촉진시키기 위해 가해질 수 있다. 표면활성제는 항산화 활성 화합물과 비-공유적으로 상호작용함으로써 수성 전달 시스템내 화합물의 용해 또는 균질한 현탁을 촉진한다.
국소 제형 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 사용하기 위한 BT 방부제/상처-치유/항-균막/피부 조직 회복-촉진 화합물은 치료학적 유효량으로 투여되며, 당해 양은 상처 부위의 특성(관련된 경우), 사용된 특이적인 BT 화합물의 활성(아미노글리코사이드 항생제, 예를 들면, 아미카신과 같은 항생제의 형성으로부터의 혼입 또는 부재); 화합물의 대사 안전성 및 작용 길이; 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 피부 유형, 면역 상태 및 식이; 투여 방식 및 시간; 배출 속도; 약물 조합; 피부 조직 회복이 요구되는 특수 피부 상처의 중증도; 및 대상체가 진행하고 있는 치료요법에 따라 변할 것이다. 일반적으로, 치료학적 유효 1일 투여량은 (70kg의 포유동물의 경우) 약 0.001 mg/kg(즉, 0.07 mg) 내지 약 100 mg/kg (즉, 7.0 g)이며; 바람직하게는 치료학적 유효 투여량은 (70 kg의 포유동물의 경우) 약 0.01 mg/kg (즉, 7 mg) 내지 약 50 mg/kg (즉, 3.5 g)이고; 보다 바람직하게는 치료학적 유효 투여량은 (70 kg의 포유동물의 경우) 약 1 mg/kg (즉, 70 mg) 내지 약 25 mg/kg (즉, 1.75 g)이다.
본원에 제공된 유효 투여량의 범위는 바람직한 투여량 범위를 나타내며 이에 한정되도록 의도되지 않는다. 그러나, 가장 바람직한 용량은 관련 분야의 숙련가에 의해 이해되고 측정될 수 있는 바와 같이, 개개 대상체에 따라 조절될 것이다[참조: 예를 들면, Berkow et al., eds., The Merck Manual, 16th edition, Merck and Co., Rahway, N.J . , 1992; Goodman et al., eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th edition, Pergamon Press, Inc., Elmsford, N.Y., (2001); Avery's Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3rd edition, ADIS Press, Ltd., Williams and Wilkins, Baltimore, MD. (1987); Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston, (1985); Osolci al., eds., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, Appleton and Lange, Norwalk, CT (1992)].
각각의 치료에 요구되는 총 투여량은 경우에 따라, 하루 동안 다수 투여량 또는 단일 투여량으로 투여될 수 있다. 특정의 바람직한 양태는 1일당 국소 제형의 단일 적용을 고려한다. 일반적으로, 및 명확한 양태에서, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만인, 보다 적은 용량으로 개시할 수 있다. 이후에, 용량은, 당해 상황하에서 최적 효과에 도달하기 까지 작은 증분으로 증가시킨다.
국소 제형은 단독으로 또는 피부 상처에 대해 지시되거나 다른 관련 증상 또는 병인 인자에 대해 지시된 다른 치료 및/또는 약제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 및 위에 나타낸 바와 같이, 국소 제형은 또한 레티노산을 추가로 포함할 수 있다. 다른 예로서, 국소 제형은 본원에 기술된 하나 이상의 피부 조직 회복-촉진 화합물을 포함할 수 있거나, 상이한 세포 상처 회복 활성을 갖는 2개 이상의 이러한 화합물을 포함할 수 있다.
본원에 기술된 국소 제형의 수용자는 어떠한 척추동물, 예를 들면 포유동물일 수 있다. 포유동물 중에서, 바람직한 수용자는 영장류 목(사람, 유인원 및 원숭이 포함), 우제류(말, 염소, 소, 양, 돼지 포함), 설치류(마우스, 랫트, 토끼 및 햄스터 포함), 및 육식목(고양이 및 개 포함)이다. 조류 중에서, 바람직한 수용자는 칠면조, 닭 및 다른 다수의 동일한 목이다. 가장 바람직한 수용자는 사람이며 균막을 함유하는 상처 또는, 급성 또는 만성 상처 하나 이상을 가진 사람이다.
국소 적용을 위해, 본원에 기술된 양태에 따른 BT 화합물 방부성/상처-치유/항-균막/피부 조직 회복-촉진 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 표적 부위, 예를 들면, 급성 또는 만성 상처와 같은 피부 상처, 및/또는 피부의 위험 부위(예를 들면, 상처 열개) 등에 투여하는 것이 바람직하다. 당해 양은 일반적으로 치료될 부위, 상처의 중증도(또는 과거 또는 고려된 외과적 절개), 및 사용된 국소 비히클의 특성에 따라서, 적용당 본 발명의 특정 양태의 화합물 약 0.0001 mg 내지 약 1 g의 범위일 수 있다. 바람직한 국소 제제는 연고제 또는 서방성 펠렛제이며, 여기서 활성 성분의 약 0.001 내지 약 50 mg이 연고 기재 또는 펠렛 현탁제의 cc당 사용된다. 약제학적 조성물은 경피 조성물 또는 경피 전달 장치("패치")로서 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 예를 들면, 백킹(backing), 활성 화합물 저장기, 조절 막, 라이너 및 접촉 부착제를 포함한다. 이러한 경피 패치는 연속 박동을 제공하기 위해, 또는 목적하는 경우 본 발명의 화합물의 전달 요구시 사용될 수 있다.
특정 양태의 조성물을 제형화하여 당해 분야에 공지된 과정을 사용함으로써 환자에게 투여한 후 활성 성분의 신속하거나, 지속되거나 지연된 방출을 제공할 수 있다. 조절된 방출 약물 전달 시스템은 중합체-피복된 저장기 또는 약물-중합체 매트릭스 제형을 함유하는 삼투압 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 조절된 방출 시스템의 예는 미국 특허 제3,845,770호 및 제4,326,525호 및 문헌[참조: P. J. Kuzma et al, Regional Anesthesia 22 (6): 543-551 (1997)]에 제공되며, 이들 모두는 본원에 참조로 혼입된다.
가장 적합한 경로는 치료되는 상태의 특성 및 중증도에 의존할 것이다. 당해 분야의 숙련가는 또한 국소 투여 방법(분무, 크림, 개방 적용, 폐쇄 드레싱, 침지, 세척 등), 용량형, 적합한 약제학적 부형제 및, 이를 필요로 대상체에 화합물의 전달과 관련된 다른 문제를 측정하는데 익숙하다.
명세서 전체를 통해, 내용이 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함하다(comprise, 및 comprises)" 및 "포함하는"은 언급된 단계 또는 성분 또는 단계들 또는 성분들의 그룹의 포함을 내포하지만 어떠한 다른 단계 또는 성분 또는 단계들 또는 성분들의 그룹을 배제하지 않음을 이해할 것이다. "로 이루어진"은, 어구 "로 이루어진"을 수반하는 것을 포함하며 이에 제한됨을 의미한다. 따라서, 어구 "로 이루어진"은, 나열된 성분들이 요구되거나 의무적이며, 다른 성분은 존재하지 않을 수 있음을 나타낸다. "로 필수적으로 이루어진"은 어구 이후 나열된 어떠한 성분을 포함함을 의미하며, 나열된 성분에 대한 기재내용에서 규정된 활성 또는 작용을 방해하지 않거나 기여하지 않는 다른 성분에 제한된다. 따라서, 어구 "로 필수적으로 이루어진"은, 나열된 성분이 요구되거나 의무적이지만, 다른 성분들은 요구되지 않음을 나타내며 이들이 나열된 성분들의 활성 또는 작용에 영향을 미치거나 미치지 않는지에 따라 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.
당해 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 내용이 달리 명확하게 나타내지 않는 한 복수의 참조를 포함한다. 본원에 사용된 것으로서, 특수 양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 수치 앞에 존재하는 경우, 값 ± 5%, 6%, 7%, 8% 또는 9%를 나타낸다. 다른 양태에서, 용어 "약" 또는 "대략'은 수치 앞에 존재하는 경우 값 ± 10%, 11%, 12%, 13% 또는 14%의 범위를 나타낸다. 여전히 다른 양태에서, 용어 '약" 또는 "대략"은 수치 앞에 존재하는 경우 ± 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20%의 범위를 나타낸다.
다음 실시예는 설명하기 위해 나타내며 제한하지 않는다.
실시예
실시예 1
BT 화합물의 제조
다음 BT 화합물을 도메니코(Domenico) 등의 방법(참조: 미국 재등록 특허 제RE37,793호, 미국 특허 제6,248,371호, 미국 특허 제6,086,921호, 미국 특허 제6,380,248호)에 따라서 또는 BisEDT에 대해 하기 기술된 합성 프로토콜에 따른 미립자로서 제조하였다. 황 함유 화합물과 3가 복합체를 형성하기 위한 비스무트의 공지된 경향 및 사용된 반응물의 화학량론적 비를 기준으로 하여, 비교를 위해, 단일 비스무트 원자에 대한 원자 비를 나타낸다. 괄호안의 수는 하나(또는 이상)의 티올제에 대한 비스무트의 비(예를 들면, Bi:티올1/티올2; 또한 표 1 참조)이다.
1) CPD 1B-1 비스-EDT (1:1) BiC2H4S2
2) CPD 1B-2 비스-EDT (1:1.5) BiC3H6S3
3) CPD 1B-3 비스-EDT (1:1.5) BiC3H6S3
4) CPD 1C 비스-EDT (가용성 Bi 제조) (1:1.5) BiC3H6S3
5) CPD 2A 비스-Bal (1:1) BiC3H6S20
6) CPD 2B 비스-Bal (1:1.5) BiC4 .5H9O1 .5S3
7) CPD 3A 비스-Pyr (1:1.5) BiC7 .5H6N1 .5O1 .5S1 .5
8) CPD 3B 비스-Pyr (1:3) BiC15H12N3O3S3
9) CPD 4 비스-Ery (1:1.5) BiC6H12O3S3
10) CPD 5 비스-Tol (1:1.5) BiC10 .5H9S3
11) CPD 6 비스-BDT (1:1.5) BiC6H12S3
12) CPD 7 비스-PDT (1:1.5) BiC4 .5H9S3
13) CPD 8-1 비스-Pyr/BDT (1:1/1)
14) CPD 8-2 비스-Pyr/BDT (1:1/0.5)
15) CPD 9 비스-2하이드록시, 프로판 티올 (1:3)
16) CPD 10 비스-Pyr/Bal (1:1/0.5)
17) CPD 11 비스-Pyr/EDT (1:1/0.5)
18) CPD 12 비스-Pyr/Tol (1:1/0.5)
19) CPD 13 비스-Pyr/PDT (1:1/0.5)
20) CPD 14 비스-Pyr/Ery (1:1/0.5)
21) CPD 15 비스-EDT/2하이드록시, 프로판 티올 (1:1/1)
미립자 비스무트-1,2-에탄디티올 (비스-EDT, 가용성 비스무트 제제)를 다음과 같이 제조하였다:
15 L의 폴리프로필렌 카보이(carboy) 중 과량(11.4 L)의 5% 수성 HNO3에 실온에서 0.331 L(~0.575 moles)의 Bi(N03)3 수용액[43% Bi(N03)3 (w/w), 5% 질산(w/w), 52% 물(w/w), 오하이오주 신시네티 소재의 쉐퍼드 케미칼 코포레이션(Shepherd Chemical Co.)의 제품 번호 제2362호; δ ~1.6 g/mL]를 교반하면서 적가한 후, 무수 에탄올(4 L)을 서서히 첨가하였다. 형성된 일부 백색 침전물을 연속 교반하여 용해하였다. 1,2-에탄디티올 (CAS 540-63-6)의 에탄올성 용액(~1.56 L, ~0.55 M)은 1.5L의 무수 에탄올에, 72.19 mL (0.863 moles)의 1,2-에탄디티올을 60 mL 주사기를 사용하여 첨가한 후 5분 동안 교반하여 별도로 제조하였다. 이후에, 1,2-에탄디티올/EtOH 시약을 5시간의 과정에 걸쳐 Bi(NO3)3/HNO3 수용액에 밤새 연속교반하면서 적가 첨가하여 서서히 가하였다. 형성된 생성물을 약 15분 동안 침전물로 침전되도록 한 후, 여액을 300 mL/분으로 연동 펌프를 사용하여 제거하였다. 이후에, 생성물을 15-cm 직경의 부크너 깔때기(Buchner funnel) 내 미세 여과지 상에서 여과로 수집하고, 각각 500-mL 용적의 에탄올, USP 물, 및 아세톤으로 3회 연속 세척함으로써 황색의 무정형 분말 고체로서 BisEDT (694.51 gm/ mole)를 수득하였다. 생성물을 500 mL 들이 호박색 유리병 속에 두고 CaCl2 위에서 고 진공하에 48시간 동안 건조시켰다. 회수된 물질(수율 ~200 g)은 티올-특징적인 냄새를 제거하였다. 조 생성물을 750 mL의 무수 에탄올 속에 재용해하고, 30분 동안 교반한 후, 여과하고, 3 x 50 mL 에탄올, 2 x 50 mL 아세톤으로 연속세척하고 500 mL의 아세톤으로 다시 세척하였다. 재세척된 분말을 1M NaOH (500 mL) 속에서 연마하고, 여과하고 3 x 220 mL의 물, 2 x 50 mL의 에탄올, 및 1 x 400 mL의 아세톤으로 세척하여 156.74 gm의 정제된 BisEDT를 수득하였다. 필수적으로 동일한 방식으로 제조된 후속적인 뱃치는 약 78 내지 91 %의 수율을 생성하였다.
생성물은 1H 및 3C 핵 자기 공명(NMR), 적외선 분광법(IR), 자외선 분광법(UV), 질량 분석법(MS) 및 원소 분석법으로부터의 데이타 분석으로 화학식 I에서 상기 나타낸 구조를 갖는 것으로 특징화하였다. HPLC 방법을 개발하여, 시료가DMSO(0.5mg/mL) 속에서 제조되었던 BisEDT의 화학적 순도를 측정하였다. λmax는 190 내지 600nm 사이에서 DMSO 중 BisEDT의 용액을 스캐닝함으로써 측정하였다. 1 mL/분에서 등용매 HPLC 용출을 주위 온도에서 265 nm(λmax), 2μm 주입 용적에서 모니터링하는 UV 검출기를 사용하고, YMC Pack PVC Sil NP, 5μm, 250X4.6 mm 내부 직경 분석 컬럼(워터스)이 장착된 워터스(Waters)[제조원: 밀리포어 코포레이션, 메사츄세츠주 밀포드 소재] 모델 2695 크로마토그래프 위에서 아세토니트릴:물(9:1) 중 0.1% 포름산의 이동 상 속에서 수행하고 100 ± 0.1 %의 화학 순도를 반영하는 단일 피크를 검출하였다. 원소 분석은 화학식 I의 구조식과 일치하였다.
건조된 미립자 물질을 특성화하여 입자 크기 특성을 평가하였다. 요약하면, 미립자를 2% Pluronic® F-68(제조원: 바스프(BASF), 뉴저지주 마운트 올리브 소재) 속에 재현탁시키고 현탁액을 10분 동안 수 욕 초음파기(water bath sonicator) 속에서 나노사이(Nanosizer)/제타시저(Zetasizer) 나노-S 입자 분석기[모델 ZEN 1600(제타-전위 측정능 부재), 제조원: 맬버른 인스트루먼츠(Malvern Instruments), 영국 워체스터셔 소재]를 제조업자의 추천에 따라 사용한 분석 전에 표준 셋팅으로 초음파처리하였다. 2회 측정의 편집된 데이타로부터, 미립자는 용적 평균 직경(VMD)에서 모든 검출가능한 사건이 약 0.6 마이크론 내지 4 마이크론 사이이고 피크 VMD가 약 1.3 마이크론인 단상 분포를 나타내었다. 대조적으로, BisEDT를 선행 방법(참조: Domenico et al., 1997 Antimicrob. Agents Chemother. 41(8): 1697-1703)에 따라 제조한 경우, 대부분의 입자는 이종분산(heterodisperse)되었고, VMD를 기본으로 한 이들의 특성화를 배제하는, 유의적으로 보다 큰 크기이었다.
실시예 2
만성 상처 감염의 집락(colony) 균막 모델
BT 화합물에 의한 억제
만성 상처에 존재하는 세균은 균막 생활방식을 채택하므로, BT를 기술된 방법[참조: Anderl et al., 2003 Antimicrob Agents Chemother 47': 125 -56; Walters et al., 2003 Antimicrob Agents Chemother 47:317; Wentland et al., 1996 Biotchnol. Prog. 12:316; Zheng et al., 2002 Antimicrob Agents Chemother 46:900]에 따라 필수적으로 제조된 균막을 사용하여 세균 세포 생존에 있어서의 효과에 대해 균막을 시험하였다.
요약하면, 집락 균막을 10% 트립신 대두 아가(tryptic soy agar) 상에서 24시간 동안 성장시키고, 처리제를 함유하는 뮐러 힌톤 플레이트(Mueller Hinton plate)로 이전시켰다. 처리 후에, 균막을 2% w/v 글루타티온(BT를 중화시킴)을 함유하는 펩톤 수 내로 분산시키고, 계수를 위해 플레이트 위에 스폿팅(spotting)하기 전에 펩톤 수내로 일련 희석시켰다. 만성 상처로부터 분리한 2개의 세균을 시험용 집락 균막의 생산에 별도로 사용하였다. 이들은 그람 음성 세균 균주인 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 및 그람 양성인 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus: MRSA)이었다.
세균 균막 집락을 문헌[참조: Anderl et al., 2003 Antimicrob Agents Chemother 47: 1251-56; Walters et al. , 2003 Antimicrob Agents Chemother 47 :317; Wentland et al., 1996 Biotchnol. Prog. 12:316; Zheng et al., 2002 Antimicrob Agents Chemother 46:900]에 기술된 바와 같이 필수적으로 아가 플레이트 상에 잔류하는 미세 다공성 막의 상단에서 성장시켰다. 집락 균막은 다른 균막 모델의 많은 익숙한 특징을 나타내었는데, 예를 들면, 이들은 고도로 수화된 매트릭스내에 밀집하게 응집된 세포로 이루어졌다. 다른 문헌[참조: Brown et al., J Surg Res 56:562; Millward et al, 1989 Microbios 58:155; Sutch et al., 1995 J Pharm Pharmacol 47: 1094; Thrower et al., 1997 J Med Microbiol 46:425]에 보고된 바와 같이, 집락 균막내 세균은 시험관내 균막 반응기 내에서 보다 세련된 방식으로 정량화되는 동일하게 크게 감소된 항-미생물 민감성을 나타내었음이 관찰되었다. 집락 균막은 다수로 용이하게 및 재생가능하게 생성되었다. 비-제한적 이론에 따라, 당해 콜로니 균막 모델은 감염된 상처의 특성 중 일부를 공유하였으며; 세균은 균막 아래 및 최소의 유체 유동으로부터 공급된 영양소와 공기 경계면에서 성장하였다. 다양한 영양소 공급원을 사용하여 생체내 영양 조건을 모방하는 것으로 여겨지는, 혈액 아가를 포함하는 집락 균막을 배양하였다.
집락 균막은 5μl의 플랑크톤성 세균 액체 배양물의 스폿(spot)을 25mm 직경의 폴리카보네이트 여과기 막에 접종하여 제조하였다. 막을 접종 전에, 자외선에 측면당 10분 동안 노출시켜 멸균시켰다. 접종물을 세균 배지 속에서 37℃로 밤새 성장시키고 막에 침착시키기 전에 신선한 배지 속에 600 nm에서 0.1의 광학 밀도로 희석시켰다. 이후에, 막을 성장 배지를 함유하는 아가 플레이트 위에 위치시켰다. 이후에, 플레이트를 덮고 37℃에서 항온처리기 속에서 역위로 두었다. 매 24시간째에, 막 및 집락 균막을 멸균 집게를 사용하여 신선한 플레이트로 이전시켰다. 질락 균막은 성장 48시간 후 실험을 위해 전형적으로 사용하고, 이 시기에 막당 약 109개의 세균이 존재하였다. 집락 균막 방법을 성공적으로 사용하여 광범위한 단일 종 및 혼합된 종 균막을 배양하였다.
항미생물제(예를 들면, BT 화합물; 항생제; 및 BT 화합물-항생제 조합의 조합물을 함유하는 BT 화합물)에 대한 민감성을 측정하기 위하여, 집락 균막을 후보물 항미생물 처리제(들)이 보충된 아가 플레이트로 이전시켰다. 항미생물 처리에 대한 노출 기간이 24시간을 초과한 경우, 집락 균막을 신선한 처리 플레이트에 매일 이동시켰다. 처리 기간의 말기에, 집락 균막을 10ml의 완충액을 함유하는 튜브 속에 위치시키고 1 내지 2분 동안 와동시켜 균막을 분산시켰다. 일부 경우에, 시료를 조직 균질화기로 간단히 가공하여 세포 응집물을 파괴시키는 것이 필수적이었다. 수득되는 세포 현탁액을 이후에 일련 희석시키고 플레이트하여 생존하는 세균을 열거하고, 이를 단위 면적당 집락 형성 단위(CFU)로 보고하였다. 생존 데이타는 log10 로그 형질전환(log10 transformation)을 사용하여 분석하였다.
각각의 유형의 세균 균막 집락 배양물(슈모모나스 아에루기노사, PA; 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, MRSA 또는 SA)을 위해, 5개의 항생제 및 13개의 BT 화합물을 시험하였다. PA에 대해 시험한 항미생물제는 본원에서 BisEDT 및 화합물 2B, 4, 5, 6, 8-2, 9, 10, 11 및 15(참조: 표 1), 및 항생제 토브라마이신, 아미카신, 이미페님, 세파졸린, 및 시프로플록사신으로 언급된 BT를 포함하였다. SA에 대해 시험한 항미생물제는 본원에서 BisEDT 및 화합물 2B, 4, 5, 6, 8-2, 9, 10 및 11로 언급된 BT(참조: 표 1), 및 항생제, 리팜피신, 다프토마이신, 미노사이클린, 암피실린 및 반코마이신을 포함하였다. 위에서 "도면의 간단한 설명" 하에 기술된 바와 같이, 항생제를 확립된 미생물학 방법에 따라 최소 억제 농도(MIC)의 약 10 내지 400배의 농도에서 시험하였다.
7개의 BT 화합물은 시험한 농도에서 PA 세균 생존에 있어 현저한 효과를 나타내었으며, 2개의 BT 화합물은 시험한 농도에서 MRSA 생존에 있어 확연한 효과를 입증하였고; 세균 생존에 있어서 BT 효과를 나타내는 대표적인 결과는 BisEDT 및 BT 화합물 2B(PA에 대해 시험함)의 경우 도 1에 및, BT 화합물 2B 및 8-2(SA에 대해 시험함)의 경우 도 2에, 둘다의 경우에서, 나타낸 항생제의 효과와 비교하여 나타내었다. 도 1 및 2에 또한 나타낸 바와 같이, 나타낸 항생제와 함께 나타낸 BT 화합물을 포함시키면 상승 효과를 생성하였으며, 이에 의해 감소하는 세균 생존능은 항생제 단독 또는 BT 화합물 단독의 항-세균 효과에 비해 향상되었다. PA 생존 검정에서, 화합물 15[비스-EDT/2하이드록시, 프로판 티올 (1:1/1)]는 80 ㎍/mL의 농도에서 1600 ㎍/mL의 AMK 및 80 ㎍/mL의 BisEDT의 조합을 사용하여 수득된 효과와 비교가능한 효과(나타내지 않음)를 나타내었다(도 1).
실시예 3
만성 상처 감염의 점적 유동(drip flow) 모델
BT 화합물에 의한 억제
점적 유동 균막은 세균 균막에 대한 후보물 항-세균 화합물의 효과를 형성하고 시험하기 위한 당해 분야에서 허용된 인증 모델을 나타낸다. 점적 유동 균막은 점적 유동 반응기의 채널 속에 놓인 쿠폰(coupon)(기질)에서 생산된다. 많은 상이한 유형의 물질이 반투명 유리 현미경 슬라이드를 포함하는 세균 균막 형성을 위한 기질로서 사용될 수 있다. 영양성 액체 배지를 점적 유동 생반응기 셀 체임버에, 상부 근처의 체임버내로 점적시켜 도입한 후, 10도의 기울기로 내려서 쿠폰의 길이를 따라 유동시킨다.
균막은 점적 유동 생반응기 속에서 성장하며 BT 화합물에 대해 개별적으로 또는 함께, 및/또는 항생제 화합물에 대해 개별적으로 또는 BT 화합물을 포함하는 다른 항생제와 함께, 또는 만성 상처의 다른 통상적이거나 후보물인 치료에 대해 노출시킨다. 따라서, BT 화합물은 점적-유동 반응기 내에서 세균 균막에 대한 이들의 효과에 대해 특징화된다. 점적-유동 반응기내 균막을 확립된 방법(예를 들면, Stewart et al., 2001 J Appl Microbiol. 91:525; Xu et al., 1998 Appl. Environ. Microbiol. 64:4035)에 따라 제조한다. 당해 설계는 덮여진 체임버 속에서 기울어진 폴리스티렌 쿠폰 위에 균막을 배양함을 포함한다. 예시적인 배양 배지는 만성 상처에서와 같이, 생체내에서 균막 성장 조건과 유사한 혈청 단백질이 풍부한, 철 제한된 조건을 모사하는 5% v/v 성체 공여자 소 혈청(ph 6.8)으로 보충된 1 g/l의 글루코즈, 0.5 g/l의 NH4NO3, 0.25g/l의 KCl, 0.25 g/l의 KH2P04, 0.25 g/l의 MgS04-7H20를 함유한다. 당해 배지를 각각이 10cm x 1.9cm x 1.9cm의 깊이를 측정하는 4개의 별개의 평행한 체임버 속에 함유된 4개의 쿠폰 위에 적가-방식(50ml/h)으로 유동시켰다. 체임버화된 반응기는 폴리설폰 플라스틱으로부터 제작된다. 체임버 각각은 강력하게 밀봉시킬 수 있는 개개의 제거가능한 플라스틱 뚜껑이 장착되어 있다. 균막 반응기는 37℃에서 항온처리기 속에 함유되며, 세균 세포 배양 배지는 이를 항온처리기 속에 유지시킨 알루미늄 열 싱크(aluminum heat sink)를 통과시킴으로써 가온시킨다. 당해 방법은 특정의 균막에서 관찰된 항생제 내성 표현형을 재생하며, 저 유체 전단 환경 및 만성 상처의 공기 경계면 특징에 대한 근접성을 모사하면서 영양소의 지속적인 보충을 제공하며, 도입된 후보물 항세균 요법의 효과를 특성화하고 모니터링하기 위한 다수의 분석 방법과 혼화성이다. 점적-유동 반응기를 성공적으로 사용하여 광범위한 순수하고 혼합된-종 균막을 배양하였다. 균막은 전형적으로 항미생물제를 적용하기 전에 2 내지 5일 동안 성장시킨다.
점적-유동 반응기 속에서 성장시킨 균막에 대한 항-균막제의 효과를 측정하기 위하여, 균막 위로 통과하는 유액 흐름을 목적하는 치료 제형(예를 들면, 하나 이상의 BT 화합물 및/또는 하나 이상의 항생제, 또는 대조군, 및/또는 다른 후보물 제제)로 정정하거나 보충한다. 유동을 규정된 치료 기간 동안 지속한다. 이후에, 처리된 균막 쿠폰을 반응기로부터 간단하게 제거하고 균막을 10ml의 완충액을 함유하는 비이커내로 긁어낸다. 시료를 조직 균질화기를 사용하여 (전형적으로 30초 내지 1분 동안) 간단하게 가공하여 세균 응집체를 분산시킨다. 현탁액을 일련 희석시키고 플레이팅하여 표준 미생물학적 방법에 따라 생존하는 미생물을 열거한다.
실시예 4
각질 세포 긁힘 회복의 상처 균막 억제
BT 화합물에 의한 균막 억제
당해 실시예는 균막-관련 상처 병리학 및 상처 치유, 및 특히 급성 또는 만성 상처 또는 본원에 기술된 바와 같은 균막을 함유하는 상처와 관련된 균막에 도달하기 위해, 상처 치유의 확립된 시험관내 각질세포 긁힘 모델의 변형을 기술한다. 만성 상처 균막의 효과의 각질세포 긁힘 모델에 따라, 포유동물(예를 들면, 사람) 각질세포 및 세균 균막 집단의 배양을 서로 접촉된 유액속에 있는 별도의 체임버 속에서 진행시켜 각질세포 상처 치유 현상에서, 효과에 영향을 미치는 조건 및 균막에 의해 정교하게 생성된 가용성 성분의 효과를 평가하도록 한다.
신생아 사람 표피 세포를 처리된 플라스틱 디쉬(dish)내에서 단층으로서 배양하며, 여기서 단층내 조절된 "상처" 또는 긁힘은 기계적 수단[예를 들면, 멸균 스캘펠(scalpel), 면도칼, 세포 스크레이퍼(cell scraper), 집게 또는 다른 공구와 같은 적합한 도구를 사용하여 단층의 영역들 사이에 필수적으로 선형의 세포-유리된 지대를 긁음에 의해서와 같은 단층의 물리적 파괴를 통해]으로 형성된다. 시험관내 각질세포 단층 모델 시스템은 생체내 상처 치유를 시뮬레이션하는 방식으로, 상처나는 현상에 대한 반응시 세포 구조적 및 기능적 공정을 겪는 것으로 알려져 있다. 본원에 기재된 양태에 따라서, 이러한 공정, 예를 들면, 긁힘의 치유 시간에서 세균 균막의 존재의 영향이 관찰되며, 이러한 및 관련된 양태에서, 당해 효과는 또한 선택된 후보물 항미생물(예를 들면, 항세균 및 항균막) 치료의 존재로 평가된다.
균막의 존재하에 배양된 상처난 각질세포 단층을 형태학적, 생화학적, 분자 유전적, 세포 생리학적 및 다른 매개변수에 따라 시험하여, BT 화합물의 도입이 균막의 손상 효과를 변경시키는지(예를 들면, 적절한 대조군에 대해 통계적으로 유의적인 방식으로 증가 또는 감소시키는지)를 측정한다. 상처를 우선 각각의 BT 화합물 단독, 및 BT 화합물의 고려된 조합물에 노출시켜, 모델 상처 치유 공정에 대한 균막 영향에 있어서 이러한 치료의 효과를 평가하기 전에 각각의 BT 화합물 치료의 독성을 시험하였다.
대표적인 양태에서, 3-일 균막을 상기 조직 배양 웰(well) 내에 유지시킨 막[예를 들면, 트랜스웰(TransWell) 막 삽입체 등) 위에서 및 상처 치유 과정을 개시하기 위해 긁힌 각질세포 단층과 통해있는 유체 교통(in fluid communication)시켜서 배양한다. 인증된 급성 또는 만성 상처 외부에서 배양된 균막을 이들 및 관련된 양태에서 사용하기 위해 고려한다.
따라서, 시험관내 시스템을 사람 각질세포의 이주 및 증식에서 가용성 균막 성분 효과를 평가하기 위해 개발하였다. 당해 시스템은 투석 막을 사용하여 균막과 각질세포를 분리한다. 각질세포를 앞서 기술된 바와 같이(참조: Fleckman et al., 1997 J Invest. Dermatol. 109:36; Piepkorn et al., 1987 J Invest. Dermatol. 88:215-219) 신생아 표피로부터 배양하고 유리 커버 슬립 위에 합치성 단층으로서 성장시킨다. 이후에, 각질세포 단층을 긁어서 균일한 너비로 "상처"를 수득한 후, 세포 회복 공정을 모티터링할 수 있다(예를 들면, Tao et al., 2007 PLoS ONE 2:e697; Buth et al. 2007 Eur. J Cell Biol. 86:747; Phan et al. 2000 Ann. Acad. Med. Singapore 29:27). 이후에, 인공 상처를 멸균 이중-측면 체임버의 바닥에 두고 체임버를 무균 기술을 사용하여 조립한다. 체임버의 양쪽 측면을 항생제 및/또는 비스무트-티올의 존재 또는 부재하에 각질세포 성장 배지(EpiLife)로 충전시켰다. 접종하지 않은 시스템을 대조군으로서 사용하였다.
당해 시스템에 상처에서 분리된 세균을 접종하고 2시간 동안 정지 상태에서 배양하여 세균이 상부 체임버의 표면에 부착하도록 한다. 부착 기간 후, 액체 배지 유동을 상부 체임버에서 개시하여 부착되지 않은 세포를 제거한다. 이후에, 배지의 유동을 상부 체임버내 플랑크톤성 세포의 성장을 최소화하는 속도로 부착되지 않은 세포의 세척에 의해 지속한다. 6 내지 48시간 범위의 항온처리 기간 후, 시스템(커버슬립 위의 각질세포 단층 및 막 기판 상의 세균 균막)을 분해하고 커버 슬립을 제거하여 분석한다. 관련 양태에서, 성숙한 균막을 상부 체임버 속에서 체임버를 조립하기 전에 성장시킨다. 다른 관련 양태에서, 균막 및 긁혀-상처난 각질세포 단층의 별도의 동시-배양을 하나 이상의 BT 화합물의 존재 및 부재하에, 임의로 하나 이상의 항생제를 포함시키거나 배제시키고 수행하여, 긁힌 상처의 각질세포 회복에 있어서, BT 화합물과 같은 후보물 제제, 또는 강력한 상승작용 BT 화합물-및-항생제 조합물[예를 들면, 미립자 형태로 제공된 BT와 같은 본원에 제공된 BT 화합물, 및 하나 이상의 아미카신, 암피실린, 세파졸린, 세페핌, 클로람페니콜, 시프로플록사신, 클린다미신(또는 다른 린코사미드 항생제), 다프토마이신(Cubicin®), 독시사이클린, 가티플록사신, 젠타미신, 이미페님, 레보플록사신, 리네졸리드(Zyvox®), 미노사이클린, 나프실린, 파로모마이신, 리팜핀, 설파메톡사졸, 토브라마이신 및 반코마이신]의 효과를 측정하며, 예를 들면, 일어나는 상처 회복 또는 다른 상처-회복 지수를 위해 경과되는 시간과 같은, 긁힘 상처 치유의 적어도 하나의 지수를 변경시키는(예를 들면, 적절한대조군에 비해 통계적으로 유의적인 방식으로 증가시키거나 감소시키는) 제제 또는 제제들의 조합물을 확인한다(예를 들면, Tao et al., 2007 PLoS ONE 2:e697; Buth et al. 2007 Eur. J Cell Biol. 86:747; Phan et al. 2000 Ann. Acad. Med. Singapore 29:27).
실시예 5
각질세포 긁힘 회복의 상처 균막 억제
분리된 사람 각질세포를 유리 커버슬립 위에서 배양하여 실시예 4에서 상기 기술한 방법에 따라 긁힘-상처를 내었다. 상처난 배양물을 각질세포 배양물과 유체 교통되는 막 지지체 상의 동시-배양된 균막의 존재하에 또는 단독의 배양물 조건하에 유지시켰다. 각질세포 세포 성장 및/또는 이주가 긁힘 지대 위의 각질세포 단층을 재확립시키는 동안 긁힘 봉합 시간 간격을 측정하였다. 도 3은, 균막의 유체 교통(그러나 직접 접촉되지 않은)의 존재가 긁힌 각질세포 단층의 치유 시간에 대하여 갖는 효과를 설명한다.
따라서, 특정 양태에서 긁힘-상처가 난 세포(예: 각질세포 또는 섬유모세포) 단층을 존재하는 후보물 항-균막제의 존재 또는 부재하에 세균 균막의 존재하에서 배양하고; 후보물 항-균막제의 부재 및 존재하에 긁힘-상처난 세포 단층의 치유의 지수를 평가함을 포함하여, 만성 상처를 치료하기 위한 제제를 확인하는 방법이 고려되며, 여기서 치유의 적어도 하나의 지수를 촉진하는 제제[예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 실질적으로 단일분산 BT 미립자 현탁액 단독 또는 아미카신, 암피실린, 세파졸린, 세페핌, 클로람페니콜, 시프로플록사신, 클린다미신, 다프토마이신(Cubicin®), 독시사이클린, 가티플록사신, 젠타미신, 이미페님, 레보플록사신, 리네졸리드(Zyvox®), 미노사이클린, 나프실린, 파로모마이신, 리팜핀, 설파메톡사졸, 토브라마이신 및 반코마이신] 중 하나 이상과 같은 항생제와의 상승 조합물]는 급성 또는 만성 상처 또는, 균막을 함유하는 상처를 치료하기에 적합한 제제로서 확인된다.
실시예 6
상승적 비스무트-티올 (BT)-항생제 조합물
당해 실시예는 몇가지 항생제-내성 세균을 포함하는 다양한 세균 종 및 세균 균주에 대해 하나 이상의 비스무트-티올 화합물 및 하나 이상의 항생체의 조합에 의한 입증된 상승작용 효과의 예를 나타낸다.
물질 및 방법. 민감성 연구를 96-웰 조직 배양 플레이트[제조원: 날지 누크 인터네셔날(Nalge Nunc International), 덴마크 소재] 속에서 브로쓰 희석(broth dilution)에 의해 NCCLS 프로토콜[참조: National Committee for Clinical Laboratory Standards. (1997). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically: Approved Standard M7-A2 and Informational Supplement M100-S10. NCCLS, Wayne, PA, USA]에 따라 수행하였다.
요약하면, 밤샘 세균 배양물을 사용하여 0.5 맥파랜드 표준 현탁액(McFarland standard suspension)을 제조하고, 이를 양이온-조절된 뮐러-힌톤 브로쓰 배지[제조원: 비비엘(BBL), 미국 매릴랜드주 콕키스빌 소재] 속에서 1:50 (~2 X 106 cfu/mL)로 추가로 희석하였다. BT(위에서 기술한 바와 같이 제조함) 및 항생제를 증분적 농도에서 고정된 최종 용적을 0.2mL로 유지하면서 가하였다. 배양물을 24시간 동안 37℃에서 항온처리하고 혼탁도를 ELISA 플레이트 판독기[제조원: 바이오텍 인스트루먼츠(Biotek Instruments), 미국 버몬트주 위누스키 소재]를 사용하여 630 nm에서 흡수로 평가하였다. 최소 억제 농도(MIC)를 24시간 동안 성장을 억제하는 최저 약물 농도로 나타내었다. 생존하는 세균 수(cfu/mL)를 영양소 아가 위에서 표준 플레이팅에 의해 측정하였다. 최소 살세균 농도(MBC)는 24시간의 항온처리시 99.9% 까지 초기 생존능을 감소시킨 약물의 농도로서 나타내었다.
체커판 방법(checkerboard method)을 사용하여 항미생물 조합물의 활성을 평가하였다. 분획적 억제 농도 지수(FICI) 및 분획적 살세균 농도 지수(FBCI)를 엘리오포울로스(Eliopoulos) 등의 문헌[참조: Eliopoulos and Moellering, (1996) Antimicrobial combinations. In Antibiotics in Laboratory Medicine (Lorian, V., Ed.), pp. 330-96, Williams and Wilkins, Baltimore, MD, USA]에 따라 계산하였다. 상승효과는 ≤0.5의 FICI 또는 FBCI 지수, >0.5 내지 4에서 상호작용 없음 및 >4에서 길항작용으로 정의하였다[참조: Odds, FC (2003) Synergy, antagonism, and what the chequerboard puts between them. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 52:1]. 상승작용은 또한 통상적으로 항생제 농도에서 ≥4-배 감소로 정의하였다.
결과는 표 2 내지 17에 나타낸다.
Figure 112012069403201-pct00003
Figure 112012069403201-pct00004
Figure 112012069403201-pct00005
Figure 112012069403201-pct00006
Figure 112012069403201-pct00007
Figure 112012069403201-pct00008
Figure 112012069403201-pct00009
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Figure 112012069403201-pct00012
Figure 112012069403201-pct00013
Figure 112012069403201-pct00014
Figure 112012069403201-pct00015
Figure 112012069403201-pct00016
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Figure 112012069403201-pct00018
실시예 7
항생제-내성 세균 균주를 포함하는 그람-양성 및 그람-음성 세균에 대한 비교된 비스무트-티올 (BT) 및 항생제 효과
세균 균주
당해 실시예에서 BisEDT 및 비교 제제의 시험관내 활성을 피부 및 연조직 감염에 관여하는 그람-양성 및 그람-음성 세균의 다수의 임상 분리체에 대해 평가하였다.
물질 및 방법. 시험 화합물 및 시험 농도 범위는 다음과 같았다: BisEDT[참조: Domenico et al., 1997; Domenico et al., Antimicrob. Agents Chemother. 45(5):1417-1421. 및 실시예 1], 16-0.015 ㎍/mL; 리네졸리드[제조원: 켐파이피카 인코포레이티드(ChemPacifica Inc.), #35710], 64-0.06 ㎍/mL; 답토마이신[제조원: 쿠비스트 파마슈티칼스(Cubist Pharmaceuticals) #MCB2007], 32-0.03 ㎍/mL 및 16-0.015 ㎍/mL; 반코마이신(제조원: 시그마-알드리히, 미주리주 세인트 루이스 소재, # V2002), 64-0.06 ㎍/mL; 세프타지딤(제조원: 시그마 #C3809), 64-0.06 ㎍/mL 및 32-0.03 ㎍/mL; 이미페넴[제조원: 유나이티드 스테이츠 파마코페이아(United States Pharmacopeia), 뉴저지주, #1337809] 16-0.015 ㎍/mL 및 8-0.008 ㎍/mL; 시프로플록사신(제조원: 유나이티드 스테이츠 파마코페이아, # IOC265), 32 - 0.03 ㎍/mL 및 4 - 0.004 ㎍/mL; 젠타미신(제조원: 시그마 #G3632) 32 - 0.03 ㎍/mL 및 16 - 0.015 ㎍/mL. 젠타미신을 제외한 모든 시험 제품을 DMSO 속에 용해하였다; 젠타미신은 물 속에 용해하였다. 스톡 용액(stock solution)을 시험 플레이트 속에서 40배 최대 농도에서 제조하였다. 시험 시스템내 DMSO의 최종 농도는 2.5%이었다.
유기체. 시험 유기체를 다음과 같은 임상 실험실로부터 수득하였다: CHP, 인디아나주 인디아나폴리스 소재의 클라리안 헬쓰 파트너스(Clarian Health Partners); UCLA, 캘리포니아주 로스 엔젤레스 소재의 캘리포니아 로스 앤젤레스 대학 의학 센터의 캘리포니아 대학(University of California Los Angeles Medical Center),CA; GR Micro, 영국 런던 소재; PHRI TB 센터, 뉴욕주 뉴욕 소재의 공공 보건 연구소 결핵 센터(Public Health Research Institute Tuberculosis Center); ATCC, 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션, 버지니아주 마나사스 소재; Mt Sinai Hosp., 뉴욕주 뉴욕에 소재하는 마운트 시나이 병원(Mount Sinai Hospital); UCSF, 캘리포니아주 샌프란시스코 소재의 캘리포니아 샌 프란시스코 대학 일반 병원(University of California San Francisco General Hospital); Branson Hospital, 미시간주 칼라마주 소재의 그란슨 메토디스트 병원(Branson Methodist Hospital); 품질 대조군 분리체는 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(ATCC, 버지니아주 마나사스 소재)로부터 입수하였다. 유기체를 각각의 유기체에 대해 적절한 아가 배지 위에서 분리하기 위해 스트리킹(streaking)하였다. 집락을 분리 플레이트로부터 면봉으로 집어올려서 동결보호제를 함유하는 적절한 브로쓰 속에서 현택액내로 넣었다. 현탁액을 극저온 바이알내로 분취하고 -80℃에서 유지시켰다.
약어는 다음과 같다: BisEDT, 비스무트-1,2-에탄디티올; LZD, 리네졸리드; DAP, 다프토마이신; VA, 반코마이신; CAZ, 세프타지딤; IPM, 이미페넴; CIP, 시프로플록사신; GM, 젠타미신; MSSA, 메티실린-민감성 스타필로코쿠스 아우레우스; CLSI QC, 임상 및 실험실 표준 기관 품질 대조군 균주; MRSA, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스; CA-MRSA, 공동-획득한 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스; MSSE, 메티실린-민감성 스타필로코쿠스 에피데르미디스; MRSE, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 에피데르미디스; VSE, 반코마이신-민감성 엔테로코쿠스.
분리체를 동결된 바이알로부터 적절한 배지: 대부분의 유기체의 경우 트립티카제 대두 아가[제조원: 벡톤-디킨슨(Becton-Dickinson), 메릴랜드주 스파크스 소재] 또는 스트렙토코쿠스의 경우 트립티카제 대두 아가 및 5% 양(sheep) 혈액[제조원: 클리브랜드 사이언티픽(Cleveland Scientific), 오하이오주 배쓰 소재] 위로 스트리킹하였다. 플레이트를 35℃에서 밤새 항온처리하였다. 품질 대조군 유기체를 포함시켰다. MIC 검정에 사용된 배지는 대부분의 유기체의 경우 뮐러 힌톤 II 브로쓰[Mueller Hinton II Broth)(MHB II- 제조원: 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson), # 212322]이었다. MHB II에 2% 분해된 말 혈액(제조원: 클리브랜드 사이언티픽 Lot # H13913)을 보충하여 스트렙토코쿠스 피오게네스 및 스트렙토코쿠스 아갈락티아에의 성장을 제공하였다. 배지를 102.5% 정상 중량에서 제조하여 미세희석 패널의 각각의 웰에 5μL의 약물 용액의 첨가로 생성된 희석을 상쇄하였다. 또한, 답토마이신을 사용한 시험을 위해, 배지를 추가의 25mg/L Ca2 +로 보충하였다.
MIC 검정 방법을 임상 및 실험 표준 기관(Clinical and Laboratory Standards Institute)에 기술된 과정을 따르고(참조: Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard- Seventh Edition. Clinical and Laboratory Standards Institute document M7-A7 [ISBN 1-56238-587-9]. Clinical and Laboratory Standards Institute, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2006) 자동화된 액체 핸들러를 사용하여 일련 희석 및 액체 전달을 수행하였다. 자동화된 액체 핸들러는 멀티드롭(Multidrop) 384[제조원: 랩시스템스(Labsystems), 핀란드 헬싱키 소재], 바이오멕(Biomek) 2000 및 멀티멕(Multimek) 96[제조원 벡크만 코울터(Beckman Coulter), 캘리포니아주 풀러톤 소재]을 포함하였다. 표준 96-웰 미세희석 플레이트(Falcon 3918)의 컬럼 2 내지 12의 웰에 150μL의 DMSO 또는 젠타미신용 물을 멀티드롭 384 위에서 충전시켰다. 약물(300 μL)을 당해 플레이트내 적절한 열의 컬럼 1에 분산시켰다.
이들은, 시험 플레이트(딸 플레이트; daughter plate)가 제조된 모 플레이트로부터 온다. 바이오멕 2000을 컬럼 11을 통해 모 플레이트내에서 일련 전달을 완성하였다. 컬럼 12의 웰은 약물을 함유하지 않았으며 딸 플레이트내 유기체 성장 조절 웰이었다. 딸 플레이트를 185 μL의 적절한 시험 배지(위에서 기술한 바와 같음)로 멀티드롭 384를 사용하여 로딩하였다. 딸 플레이트는 5 μL의 약물 용액을 모 플레이트의 각각의 웰로부터 각각의 딸 플레이트의 각각의 상응하는 웰로 일 단계로 전달하는 멀티멕 96 장치 위에서 제조하였다.
각각의 유기체의 표준화된 접종물을 CLSI 방법(ISBN 1-56238-587-9, 상기 인용됨)당 제조하였다. 현탁액을 MHB 속에서 0.5 맥파랜드 표준물(McFarland standard)의 혼탁도와 동일하게 제조하였다. 당해 현탁액을 유기체에 적절한 브로쓰 속에서 1:9로 희석하였다. 각각의 유기체에 대한 접종물을 길이로 나눈 멸균 저장기(제조원: 벡크만 코울터) 내로 분배하고, 바이오멕 2000을 사용하여 플레이트에 접종하였다. 딸 플레이트를 역전된 바이오멕 2000 작업 표면에 둠으로써 접종이 저농도로부터 고농도의 약물로 이루어지도록 하였다. 바이오멕 2000은 각각의 웰내로 10 μL의 표준화된 접종물을 전달하였다. 이는 약 5 x 105의 집락-형성 단위/mL의 딸 플레이트내 최종 세포 농도를 수득하였다. 따라서, 딸 플레이트의 웰은 궁극적으로 185 μL의 브로쓰, 5 μL의 약물 용액, 및 10 μL의 세균 접종물을 함유하였다. 플레이트를 3개 높이로 쌓고, 상부 플레이트에 덮개를 덮고, 플라스틱 백 속에 두고 분리체 대부분에 대해 35℃에서 약 18시간 동안 항온처리하엿다. 스트렙토코쿠스 플레이트를 20시간 항온처리 후 판독하였다. 미세플레이트는 플레이트 관찰기를 사용하여 하부로부터 관찰하였다. 시험 배지 각각의 경우, 접종하지않은 가용성 대조군 플레이트(control plate)를 약물 침전의 증거에 대해 관찰하였다. MIC를 판독하여 유기체의 가시적인 성장을 억제한 약물의 최저 농도로서 기록하였다.
결과. 모든 시판되는 약물은 배지 둘다에서 시험 농도 모두에서 가용성이었다. BisEDT는 32 ㎍/mL에서 미량의 침전물을 나타내었지만, MIC 판독은, 시험한 모든 유기체에 대한 억제 농도가 당해 농도의 미만이었으므로 영향받지 않았다. 각각의 검정일에, 적절한 품질 대조군 균주(들)을 MIC 검정에 포함시켰다. 이들 균주에 대해 유도된 MIC 값을 적절하게는 각각의 제제에 대해 발표된 품질 대조군 범위(참조: Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Eighteenth Informational Supplement. CLSI document M100-S18 [ISBN 1-56238-653-0]. Clinical and Laboratory Standards Institute, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2008)와 비교하였다.
각각의 검정일에, 적절한 품질 대조군 균주(들)을 MIC 검정에 포함시켰다. 이들 균주로부터 유도된 MIC 값을 적절하게는 각각의 제제에 대한 발표된 품질 대조군 범위(참조: Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Eighteenth Informational Supplement. CLSI document M100-S18 [ISBN 1-56238-653-0])에 대해 비교하였다. 품질 대조군 범위가 발표된 품질 대조군 균주에 대한 141개 값 중, 140개(99.3%)가 규정된 범위내에 존재하였다. 한가지 예외는 에스. 아우레우스 29213에 대한 이미페넴이었으며 이는 발표된 QC 범위 미만의 1개 희석물인 단일 수행시 1개 값(≤ 0.008 ㎍/mL)을 수득하였다. 이러한 수행에서 모든 다른 품질 대조군 결과는 규정된 품질 대조군 범위내에 존재하였다.
BisEDT는 메티실린-민감성 스타필로쿠쿠스 아우레우스(MSSA), 메티실린-내성 에스. 아우레우스(MRSA), 및 공동-획득된(community-acquired) MRSA(CA-MRSA) 둘다에 대한 강력한 활성을 입증하였는데, 모든 3개의 유기체 그룹에 대해 0.5㎍/mL의 MIC90 값으로 1 ㎍/mL 이하에서 시험한 모든 균주를 억제하였다. BisEDT는 리네졸리드 및 반코마이신의 활성보다 크고, 다프토마이신의 활성과 동일한 활성을 나타내었다. 이미페넴은 MSSA(MIC90 = 0.03 ㎍/mL)에 대해 BisEDT보다 더 강력하였다. 그러나, MRSA 및 CAMRSA는 이미페넴에 대해 내성이었으나 BisEDT는 MSSA에 대해 나타낸 것과 동일한 활성을 입증하였다. BisEDT는 메티실린-민감성 및 메티실린-내성 스타필로코쿠스 에피더미디스(MSSE 및 MRSE)에 대해, 각각 0.12 및 0.25 ㎍/mL의 값으로서, 고도로 활성이었다. BisEDT는 이미페넴을 제외한 시험한 다른 제제 중 어느 것보다 MSSE에 대해 더 활성이었다. BisEDT는 MRSE에 대해 시험한 가장 활성인 제제(최대 활성 제제)이었다.
BisEDT는 반코마이신-민감성 엔테로코쿠스 파에칼리스(VSEfc)에 대해 2㎍/mL의 MIC90 값으로 다프토마이신, 반코마이신 및 이미페넴의 것과 동일한 활성을 입증하였다. 유의적으로, BisEDT는 1 ㎍/mL의 MIC90 값으로 반코마이신-내성 엔테로코쿠스 파에칼리스(VREfc)에 대해 시험한 최대 활성 제제이었다.
BisEDT는 반코마이신-민감성 엔테로코쿠스 파에시움(VSEfm)에 대해 2 ㎍/mL의 MIC90 값으로 매우 활성이었으며; 이의 활성은 다프토마이신의 것과 동일하거나 유사하고 반코마이신의 것보다 1배-희석 더 높았다. BisEDT 및 리네졸리드는 반코마이신-내성 엔테로코쿠스 파에시움(VREfm)에 대해 시험한 최대 활성 제제이었으며, 각각은 2 ㎍/mL의 MIC90 값을 입증한다. 스트렙토코쿠스 피오게네스에 대한 BisEDT의 활성(0.5 ㎍/mL의 MIC90 값)은 반코마이신의 것과 동일하고, 리네졸리드의 것보다 크며, 다프토마이신 및 세프타지딤의 것보다 약간 더 작았다. 화합물은 시험한 모든 균주를 0.5 ㎍/mL 이하에서 억제하였다. 이들 연구에서, BisEDT에 대해 최소 민감성인 종은 스트렙토코쿠스 아갈락티아에이었으며, 여기서 관찰된 MIC90 값은 16 ㎍/mL이었다. BisEDT는 젠타미신을 제외하고는 시험한 제제 모두보다 더 활성이 적었다.
포함된 그람-음성 세균에 대한 BisEDT 및 비교인자의 활성은 악시네토박터 바우만니이에 대해 BisEDT 효능(2 ㎍/mL의 MIC90 값)을 입증하여 BisEDT가 시험한 가장 활성인 화합물로 만들었다. 비교인자 제제에 대한 유의적인 수의 시험 분리물의 상승된 MIC는 이들 제제에 대해 오프-규모(off-scale) MIC90 값을 생성하였다. BisEDT는 균주 모두를 2 ㎍/mL 이하(MIC90 = 2 ㎍/mL)에서 억제하는 에스케리키아 콜라이의 강력한 억제제였다. 당해 화합물은 이미페넴보다 덜 활성이었지만, 세프타지딤, 시프로플록사신, 및 젠타미신보다 더 활성이었다. BisEDT는 또한 이미페넴의 활성과 동일한 8 ㎍/mL의 MIC90 값으로 크렙시엘라 뉴모니아에에 대한 활성을 입증하였다. 상대적으로 높은 MIC90 값은 이미페넴, 세프타지딤, 시프로플록사신, 및 젠타미신에 의해 억제되었으며, 이는, 이것이 유기체의 고도로 항생제-내성인 그룹임을 나타내었다. BisEDT는 슈도모나스 아에루기노사에 대해 4 ㎍/mL의 MIC90 값으로 시험한 최대 활성 화합물이었다. 시험 분리체의 당해 그룹에 대해 비교인자 제제에 대해 내성인 높은 수준이 존재하였다.
요약하면, BisEDT는 사람에서 급성 및 만성 피부 및 피부 구조 감염에 일반적으로 포함된 종을 포함하는, 다수의 종을 나타내는 다수의 임상 분리체에 대해 광범위한 스펙트럼의 효능을 입증하였다. BisEDT 및 주요 비교인자 제제의 활성은 그람-양성 및 그람-음성 세균의 723개 임상 분리체에 대해 평가하였다. BT 화합물은 광범위한 스펙트럼 활성을 입증하였으며, 당해 연구에서 다수의 시험 유기체에 대해, BisEDT는 항-세균 활성 측면에서 시험한 최대 활성 화합물이었다. BisEDT는 MSSA, MRSA, CA-MRSA, MSSE, MRSE, 및 에스. 피오게네스에 대해 최대 활성이었으며, 여기서 MIC90 값은 0.5 ㎍/mL 이하이었다. 강력한 활성이 또한 VSEfc, VREfc.VSEfm, VREfm, 에이. 바우마니이, 이. 콜라이, 및 피. 아에루기노사에 대해 입증되었으며, 여기서 MIC90 값은 1 내지 4 ㎍/mL의 범위 내에 있었다. 관찰된 MIC90 값은 케이. 뉴모니아에(MIC90 = 8 ㎍/mL), 및 에스. 아갈락티아에(S. agalactiae)(MIC90= 16 ㎍/mL)의 경우이었다.
실시예 8
미립자 BT-항생제 향상작용 및 상승작용 활성
당해 실시예는, 미립자 비스무트 티올(BT)이 향상되고/되거나 상승적인 상호작용을 통해 항생제 활성을 촉진함을 나타낸다.
감염을 치료하는데 있어서 주요 복합 인자는 항생제에 대한 세균의 내성의 출현이다. 에스. 에피데르미디스(MRSE) 및 에스. 아우레우스(MRSA)에 있어서 메티실린 내성은 실제로 다중 약물 내성을 반영하며, 이들 병원체를 근절시키기 매우 어렵도록 한다. 그러나, 시험한 수백개의 균주로부터의 어떠한 스타필로코쿠스도 BT에 대해 내성을 나타내지 않았다. 또한, 소 억제(subMIC) 농도에서 BT는 몇가지 중요한 항생제에 대한 내성을 감소시켰다.
스타필로코쿠스 아우레우스. MRSA에 대한 subMIC 비스무트 에탄디티올 (BisEDT)의 항생제-재감작화 효과의 그래프적 설명이 제공되며(도 4), 이는 젠타미신, 세파졸린, 세페핌, 이미페님, 설파메톡사졸 및 레보플록사신을 포함하는 수개 부류의 항생제의 향상된 항생제 작용을 나타낸다. 따라서, BisEDT는 가장 우수한 항생제의 활성을 비특이적으로 향상시켰다.
브로쓰 희석 항미생물 민감성 연구를 subMIC 수준의 BisEDT와 합해진 몇가지 항생제를 사용하여 12개의 MRSA 균주에 대해 수행하였다(표 18). 균막-방지 농도(BPC) 및 최소 억제 농도(MIC) 둘 다를 특수 균막 배양 배지(BHIG/X) 속에서 측정하였다. 젠타미신 및 세파졸린에 대한 MIC 및 BPC는 subMIC BisEDT(BisEDT MIC, 0.2-0.4 ㎍/ml)에 의해 감소되었지만, 민감성에 대한 중단점(breakpoint) 미만은 아니었다. subMIC BisEDT는 가티플록사신 및 세페핌에 대한 MRSA의 민감성을 민감성에 대한 중단점에 근접하게 향상시켰다. 이들 균주는 반코마이신에 대해 이미 민감성이었지만, subMIC BisEDT의 존재하에서 상당히 더욱 그렇게 되었다. 일반적으로, MIC 및 BPC는 subMIC BisEDT로 2배 내지 5배 감소되었다.
Figure 112012069403201-pct00019
12개의 MRSA 임상 분리체를 BHIG/X 속에서 성장시키고 0 내지 0.1 ㎍/ml의 BisEDT의 존재하에서 항생제의 일련 희석에 노출시켰다. ㎍/ml로 계산된 MIC 및 BPC는 적어도 3개의 시험으로부터의 평균 ± 표준 편차이다. 우측 컬럼은 항생제 민감성(S) 및 내성(R)에 대한 표준 MIC를 나열한다.
세페핌-내성 MRSA 분리체의 브로쓰 희석 연구는 표 19에 나타낸다. 0.1 ㎍/ml에서 BisEDT는 12개의 분리체 중 11개에서 세페핌의 억제 활성을 유의적으로 향상시켰다. 당해 특수 연구에서, 데이타는, 민감성에 대한 중단점에서 많은 분리체와 함께, BisEDT와 세페핌 사이의 상승작용(FIC < 0.5)을 나타내었다.
Figure 112012069403201-pct00020
12개의 세페핌-내성 MRSA를 subMIC BisEDT와 합해진 세페핌에 대한 민감성에 대해 37℃에서 48시간 동안 폴리스티렌 플레이트 속에서 BHIG/X 배지 속에서 시험하였다.
나프실린 또는 젠타미신을 사용한 조합 연구에 대한 결과는 표 20에 나타낸다. 나프실린과 조합되는 경우 BisEDT (0.2㎍/ml)은 나프실린에 대한 MIC90을 MRSA에 대해 4배까지 감소시켰다(FIC, 0.74). 젠타미신과 함께 조합되는 경우, BisEDT는 젠타미신에 대한 MIC90를 MRSA에 대해 10배 이상 감소시켰다(FIC, 0.6). BT는 임상적으로 관련된 농도에 대해 시험한 모든 4개의 젠타미신-내성 분리체의 내성을 역전시켰다[참조: Domenico et al., 2002]. 이들 항미생물제에 대한 MIC는 특히 젠타미신의 경우 실질적으로 감소되었다. 이들 연구에 사용된 브로쓰는 2% 글루코즈가 들어있는 트립티카제 대두 브로쓰(TSB)였으며, 이는 1% 양 혈액으로 강화된 뮐러-힌톤 II 브로쓰에서 관찰된 것과 유사한 결과를 나타내었다.
스타필로코쿠스 에피데르미디스 . 항생제의 대부분의 부류의 활성은 BisEDT의 존재하에 증진되었다. BPC와 관련하여, 클린다미신 및 가티플록사신은 BisEDT와 조합하는 경우 에스. 에피데르미디스에 대해 유의적으로 보다 더 항균막 활성을 나타내었다(도 5). 상이한 관점에서 언급하면, 클린다미신, 가티플록사신 및 젠타미신에 대한 BPC는 subMIC BisEDT의 존재하에서, 각각 50배, 10배 및 4배 감소하였다.
균막 방지 농도(BPC)에서 단지 보통의 감소는 미노사이클린, 반코마이신 및 세파졸린의 경우 주목된 반면, 리팜피신 및 나프실린은 0.05 ㎍/ml BisEDT에서 영향받지 않았다. 0.1 ㎍/ml BisEDT에서, 사용된 항생제에 상관없이 균막은 검출되지 않았으며, 이는 길항작용이 발생하지 않았음을 의미한다. 당해 BisEDT 농도는 에스. 에피데르미디스의 경우의 MIC와 근접하였다[참조: Domenico et al., 2003](참조: 도 5).
성장 억제와 관련하여, 시험한 8개의 항생제 중 7개는 에스. 에피데르미디스에 대해 0.1 ㎍/ml(0.5 μM) BisEDT의 존재하에서 유의적으로 향상되었다(도 6). MIC 변화는 클린다미신 및 젠타미신의 경우 가장 현저하였고, 이어서, 반코마이신, 세파졸린, 미노사이클린, 가티플록사신 및 나프실린의 경우이었으며, 리팜피신은 영향받지 않았다. 항생제들 중 당해 균주는 (NC, CZ, GM, CM)에 대해 내성이었으며, 단지 세파졸린 내성만이 BisEDT에 의해 임상적으로 관련 수준으로 역전되었다.
에스. 에피데르미디스에 대해 시험한 대부분의 항생제에 대한 최소 세균 농도(MBC)는 subMIC BisEDT로 약간 감소하였다. 젠타미신은 MBC(4배 내지 16배)에서 최대 감소를 나타내었고, 이어서, 세파졸린(4배 내지 5배), 반코마이신 및 나프실린(3배 내지 4배), 미노사이클린 및 가티플록사신(2배 내지 3배)의 순이었지만, 클린다미신 및 리팜피신 MBC는 크게 영향받지 않고 남았다. 클린다미신은 정균작용제이며, 이는 이의 세균 활성의 결핍을 설명한다. 세파졸린 내성은 MBC와 관련하여 역전되었다[참조: Domenico et al., 2003]. 당해 효과는 부가적이었다.
항미생물제의 효능은 또한 이식체 감염 랫트 모델에서 생체내 입증되었다(표 21). 0.1 ㎍/ml 정도로 낮은 BisEDT 수준은 또한 7일 동안 내성 에스. 에피데르미디스 균막의 방지를 촉진시킬 수 있었다.
표 21에 요약한 바와 같이, 단독 또는 조합된 0.1 ㎍/ml BisEDT, 10 ㎍/ml RIP 및 10㎍/ml 리팜핀과 함께 함침된 이식체를 랫트내로 피하 이식시켰다. 2x107 cfu/ml에서 MS 및 MR을 함유하는 생리학적 용액(1ml)을 투베르쿨린 주사기를 사용하여 이식체 표면에 접종하였다. 모든 이식체를 이식 후 7일 째에 외식(explanting)하여 5분 동안 멸균 염수 용액 속에서 초음파처리하여 부착된 세균을 제거하였다. 생존가능한 세균의 정량화는 희석물을 혈액 아가 플레이트 위에서 배양함으로써 수득하였다. 검출 한계는 대략 10 cfu/cm2이었다.
Figure 112012069403201-pct00022
a 각각의 그룹은 15마리의 동물을 가졌다; MS, 메티실린-민감성 에스. 에피데르미디스; MR, 메티실린-내성 에스. 에피데르미디스
b 0.1 mg/l의 BT, 10 mg/l의 RIP, 10 mg/l의 리팜핀으로 함침시킨 다크론 이식체 분절(Dacron graft segment)
c 대조군 그룹 MS 및 MR과 비교한 경우 통계적으로 유의적
d MS3 그룹과 비교한 경우 통계적으로 유의적
e MR1, MR2, 및 MR3 그룹과 비교한 경우 통계적으로 유의적
그람-음성 세균. 내성 슈도모나스 아에루기노사에 대한 토브라마이신 활성은 subMIC BisEDT으로 수-배 향상되었다(표 22). 당해 시도에서, MIC는 IC24로서 보다 상세하게 정의되었다.
Figure 112012069403201-pct00023
피. 아에루기노사의 내성 균주를 뮐러-힐톤 II 브로쓰 속에서 37℃로 토브라마이신(NN) 및 BisEDT(BE; 0.33 ㎍/ml)의 존재하에 배양하였다. MIC를 24±1시간동안 성장을 억제한 항생제 농도로서 측정하였다.
토브라마이신-내성 부르콜데리아 세파시아에 대해, 0.4㎍/ml BisEDT는 10개의 분리체중 7개가 토브라마이신 민감성이 되도록 하였고(평균 FIC; 0.48), MIC90을 10배 감소시켰다(표 23). 토브라마이신의 MIC 및 MBC 둘다는 subMIC BisEDT에 의해 50개의 임상 부르콜데리아 세파시아 분리체에 대해 성취가능한 수준으로 유의적으로 감소되었다[참조: Veloira et al., 2003]. 리포솜 형태의 BisEDT 및 토브라마이신은 피. 아에루기노사에 대해 고도로 상승작용함이 입증되었다(참조: Halwani et al. , 2008; Halwani et al., 2009).
Figure 112012069403201-pct00024
클로람페니콜 및 암피실린 내성 에스케리키아 콜라이를 subMIC BisEDT의 첨가에 의해 이들 약물에 대해 민감성이 되도록 하였다(표 24).
Figure 112012069403201-pct00025
이. 콜라이의 내성 균주를 뮐러-힌톤 II 브로쓰(Mueller-Hinton II broth) 속에서 37℃에서 클로람페니콜(CM) 또는 암피실린(AMP) 및 BisEDT 단독 또는 조합물(BE; 0.33 ㎍/ml)의 존재하에 배양하였다. MIC를 24±1 시간 동안 성장을 억제한 항생제 농도로서 측정하였다.
테트라사이클린 내성 에스케리키아 콜라이를 subMIC BisEDT를 첨가하여 독시사이클린에 대해 내성이 되도록 하였다(표 25). 조합물은 TET M 및 TET D 균주에 대해 상승작용을 나타내었으며(FIC ≤ 0.5), TET A 및 TET B 균주에 대해 부가 효과를 나타내었다.
Figure 112012069403201-pct00026
이. 콜라이의 내성 균주를 뮐러-힌톤 II 브로쓰 속에서 37℃에서 독시사이클린(DOX) 및 BisEDT 단독 또는 조합물(BE; 0.33 ㎍/ml)의 존재하에 배양하였다. MIC를 24±1 시간 동안 성장을 억제한 항생제 농도로서 측정하였다.
참조 문헌:
Domenico P, R O'Leary, BA Cunha. 1992. Differential effect of bismuth and salicylate 화합물s on antibiotic sensitivity of Pseudomonas aeruginosa. Eur J Clin Microbiol Infec Dis 1 1:170-175; Domenico P, D Parikh, BA Cunha. 1994. bismuth modulation of antibiotic activity against gastrointestinal bacterial pathogens. Med Microbiol Lett 3: 1 14-119; Domenico P, Kazzaz JA, Davis JM, Niederman MS. 2002. Subinhibitory bismuth ethandithiol(BisEDT) sensitizes resistant Staphylococcus aureus to nafcillin or gentamicin. Annual Meeting, ASM, Salt Lake City, UT; Domenico P, Kazzaz JA, Davis JM. 2003. Combating antibiotic resistance with bismuth-thiols. Research Advances in Antimicrob Agents Chemother 3:79-85; Domenico P, E Gurzenda, A Giacometti, O Cirioni, R Ghiselli, F Orlando, M Korem, V Saba, G Scalise, N Balaban. 2004. BisEDT and RIP act in synergy to prevent graft infections by resistant staphylococci. Peptides 25:2047-2053; Halwani M, Blomme S, Suntres ZE, Alipour M, Azghani AO, Kumar A, Omri A. 2008. Liposomal bismuth-ethandithiol formulation enhances antimicrobial activity of tobramycin. Intl J Pharmaceut 358:278-84; Halwani M, Hebert S, Suntres ZE, Lafrenie RM, Azghani AO, Omri A. 2009. bismuth-thiol incorporation enhances biological activities of liposomal tobramycin against bacterial biofilm and quorum sensing molecules production by Pseudomonas aeruginosa. Int J Pharmaceut 373:141-6; Veloira WG, Gurzenda EM, Domenico P, Davis JM, Kazzaz JA. 2003. Synergy of tobramycin and bismuth thiols against Burkholderia cepacia. J Antimicrob Chemother 52:915-919.
실시예 9
미립자 BT-항생제 향상작용 및 상승작용 활성
당해 실시예는, 미립자화 비스무트 티올 BisEDT이 특이적인 미생물 표적 유기체에 대해 특수 항생제와의 향상되고/되거나 상승적인 상호작용을 통해 항생제 활성을 촉진함을 나타낸다. 표 26에서 각각의 나타낸 조합물에 대한 단일-점 데이타는 실시예 8에서 사용된 방법에 따라 필수적으로 생성되었다.
Figure 112012069403201-pct00027
SA, 스타필로코쿠스 아우레우스; MRSA, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스; E Fc, 엔테로코쿠스 파에칼리스; SP, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에; PRSP, 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에; EC, 에스케리키아 콜라이; KP, 클렙시엘라 뉴모니아에; PA, 슈도모나스 아에루기노사; Bcep, 부르콜데리아 세파시아; Bmult, 부르콜데리아 물티보란스; Abau, 악시네토박터 바우만니이; Msmeg, 마이코박테리움 스메그마티스.
실시예 10
미립자화 BT-항생제 향상 및 상승적 활성
7개의 그람-음성 병원성 세균의 대표적인 균주에 대한 상기 기술된 바와 같이 제조한 미립자화 비스-EDT 및 4개의 비스-EDT 유사체 및 다른 제제의 효과를 시험하였다. 일반적인 실험실적 방법의 변형을 사용하여 상승작용(FICI ≤ 0.5), 향상 작용(0.5 < FICI ≤ 1.0), 길항 작용(FICI > 4.0) 및, 분획 억제 농도(FIC) 및 FIC 지수(FICI)로 사용된 무차별성(indifference)(1.0 < FICI ≤ 4.0)을 측정하였다[참조: Eliopoulos G and R Moellering. 1991. Antimicrobial combination. In Antibiotics in Laboratory Medicine, Third Edition, edited by V Lorian. Williams and Wilkins, Baltimore, MD, pp. 432-492; Odds, 2003 J. Antimicrob. Chemother. 52(1): 1]. 체커판 기술을 사용하여 FIC 지수를 측정하여 당해 연구에서 사용하였다.
Figure 112012069403201-pct00028
모든 시험 제품의 스톡 용액을 적절한 용매 속에서 최종 표적 농도의 40X에서 제조하였다. 모든 시험 제품은 이들 조건하에서 용액 중에 존재하였다. FIC 검정 플레이트 속에서 최종 약물 농도를, 균주가 전체적으로 시험 제제에 대해 내성이지 않는 한, 각각의 시험 유기체에 대해 각각의 제제의 MIC 값을 괄호안체 설정하였다. 시험한 농도 범위는 표 27에 나타낸다. 시험 유기체는 근복적으로 임상 공급원, 또는 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션으로부터 제공받았다. 수령시, 분리체를 트립신 대두 아가 II(TSA) 위에 스트리킹하였다. 집락을 이들 플레이트로부터 수거하고 세포 현탁액을 동결보호제를 함유하는 적절한 브로쓰 성장 배지 속에서 제조하였다. 이후에 분취량을 -80℃에서 동결시켰다. 제공된 검정에서 시험될 유기체의 동결된 종자를 해동시키고, TSA 플레이트 위에 분리하기 위해 스트리킹하고, 35℃에서 항온처리하였다. 모든 유기체를 뮐러 힌톤 II 브로쓰(제조원: 벡톤 디킨슨, 로트 번호 9044411) 속에서 시험하였다. 브로쓰를 1.05X 정상 중량/용적에서 제조하여 최종 시험 플레이트 속에서 약물의 5 용적%를 상쇄하였다.
최소 억제 농도(MIC) 값을 호기성 세균에 대한 브로쓰 미세희석법을 사용하여 미리 측정하였다[참조: Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Eighth Edition. CLSI document M07-A8[ISBN 1-56238-689-1]. Clinical and Laboratory Standards Institute, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2009].
FIC 값을 앞서 기술한 브로쓰 미세희석법을 사용하여 측정하였다[참조: Sweeney et al., 2003 Antimicrob. Agents Chemother. 47(6):1902-1906]. 시험 플레이트를 제조하기 위하여, 자동화된 액체 핸들러(멀티드롭 384, 제조원: 랩시스템스(Labsystems), 핀란드 헬싱키 소재; 바이오멕 2000 및 멀티멕 96, 제조원: 벡크만 코울터, 캘리포니아주 풀러톤 소재)를 사용하여 일련 희석 및 액체 전달을 수행하였다.
표준 96-웰 미세희석 플레이트(Falcon 3918)의 적절한 웰을 150μL의 적절한 용매로 컬럼 2 내지 12내에 멀티그롭 384를 사용하여 충전시켰다. 300 마이크로리터의 각각의 제2 시험 약물을 플레이트의 컬럼 1내 각각의 웰에 가하였다. 이들 플레이트를 사용하여 약물 "모 플레이트"를 제조하고 이를 약물 조합 플레이트를 위한 일련의 약물 희석에 제공하였다. 바이오멕 2000을 사용하여 모 플레이트의 컬럼 1내 웰로부터 150μL의 각각의 제2 약물 용액(40X)을 이전시켜 11개의 2배 일련 희석물을 제조하였다. Bis-EDT(및 유사체)의 모 플레이트를 상부에서 하부로 다중채널 피펫을 사용하여 손으로 일련 희석시켰다. 2개의 모 플레이트, 즉 각각의 제2 약물에 대한 1개 및 Bis-EDT(또는 유사체)에 대해 1개를 합하여 동등한 용적(다중-채널 피펫 사용)을 약물 조합 플레이트로 전달함으로써 "체커판" 패턴을 형성하였다. 열 H 및 컬럼 12 각각은 MIC의 측정을 위한 제제 중 하나의 일련 희석물을 단독 함유하였다.
"딸 플레이트"를 멀티드롭 384를 사용하여 시험 배지 180μL로 로딩하였다. 이후에, 멀티멕 96을 사용하여 10μL의 약물 용액을 약물 조합 모 플레이트의 각각의 웰로부터 딸 플레이트의 각각의 상응하는 웰로 1단계로 전달하였다. 최종적으로, 딸 플레이트에 시험 유기체를 접종하였다. 각각의 유기체의 표준화된 접종물을 공지된 안내서(참조: CLSI, 2009)에 따라 제조하였다. 모든 분리체의 경우, 각각의 유기체에 대한 접종물을 길이로 분할된 멸균 저장소(제조원: 벡크만 코울터)내로 분배시키고, 바이오멕 2000을 사용하여 플레이트에 접종하였다. 당해 장치는 10μL의 표준화된 접종물을 각각의 웰로 전달하여 대략 5 x 105 개 집락-형성-단위/mL의 딸 플레이트내 최종 세포 농도를 수득하였다.
시험 양식은 8x12 체커판을 생성하였으며 여기서 각각의 화합물을 단독으로(컬럼 12 및 열 H) 및 다양한 비의 약물 농도로 조합하여 시험하였다. 모든 유기체 플레이트를 3개 높이로 쌓고, 상부 플레이트위에 덮개로 덮고, 플라스틱 백내에 두고, 35℃에서 대략 20시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 후, 미세플레이트를 항온처리기로부터 제거하여 사이언스웨어 플레이트 관찰기(ScienceWare plate viewer)를 사용하여 하부로부터 관찰하였다. 제조된 판독 쉬트(reading sheet)를 약물 1의 MIC(열 H), 약물 2의 MIC(컬럼 12) 및 성장-무 성장 접촉면(growth-no growh interface)의 벽에 대해 표시하였다.
엑셀 프로그램을 사용하여 다음 식에 따라 FIC를 측정하였다: (조합된 화합물 1의 MIC/화합물 1 단독의 MIC) + (조합된 화합물 2의 MIC/화합물 2 단독의 MIC). 체커판에 대한 FICI를 개개의 FIC로부터 식: (FIC1 + FIC2 + ... FICn)/n(여기서, n은 FIC가 계산된 플레이트당 개개 웰의 수이다)으로부터 계산하였다. 예를 들어, 제제 단독으로 오프-규모 MIC 결과를 수득한 경우, 다음의 최대 농도를 FIC 계산시 MIC 값으로 사용하였다.
미립자 Bis-EDT, 4개의 미립자 BT 유사체, 및 다른 제제 모두(및 제제들의 조합물)은 모든 최종 시험 농도에서 가용성이었다. 측정한 MIC 및 FICI 값은 하기 표들에 나타낸다.
Figure 112012069403201-pct00029
Figure 112012069403201-pct00030
Figure 112012069403201-pct00031
Figure 112012069403201-pct00032
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실시예 11
래투스 노르베기쿠스(Rattus Norvegicus) 대퇴골 주요 결함에 있어 감염시 비스무트 티올의 효과
개방 골절에 대한 현재의 보호 표준은 관류, 죽은조직제거술 및 항생제이며; 이는 감염이 일어나지 않는 지점으로 상처내 세균 부하를 감소시키기 위해 의도된다. 이러한 치료에도 불구하고, 감염은 중증의 복합 개방 경골 골절의 75%까지 여전히 복잡하게 만든다. 흥미롭게도, 조기 감염이 흔히 그람 음성 세균에 의해 유발될 지라도, 치유 문제 및 절단술과 관련된 말기 감염은 그람 양성 감염, 흔히 스타필로코쿠스 종에 기인한다(참조: Johnson 2007).
에스. 아우레우스가 표준 치료에 대해 내성인 이유들 중 하나는 균막을 형성하는 이들의 능력이다. 균막내 세균은 배양 배지중 유사한 유기체를 사멸시킬 수 있는 항미생물 화합물의 농도에 내성일 수 있다(참조: Costerton 1987).
당해 연구의 목적은, BT가 이들 자체로서 또는 항생제와 함께 오염된 개방 골절 모델에서 감염을 감소시킬 것인지를 측정하는 것이였다. 오염된 랫트 대퇴골 주요 결함 모델은 잘-용인된 모델이며 당해 실시예에 기술된 실험을 위해 사용하였다. 당해 모델은 각종의 가능한 치료 및 감염의 감소 및/또는 치유의 개선에 있어서 이들의 효과를 비교하기 위한 표준화된 모델을 제공한다.
화합물 (CPD) CPD-8-2(비스무트 피리티온/부탄디티올; 표 1) 및 CPD-11(비스무트 피리티온/에탄디티올; 표 1)은, Bis-EDT 보다 상이한 활성 스펙트럼을 가진다고 해도, 시험관내에서 균막 분비 세균에 대해 효능이 있는 것으로 밝혀진 BIS-Bis의 2개의 유사체이다.
3개의 BT 제형, Bis-EDT, CPD-11 및 CPD-8-2(참조: 표 1)는 폴리메틸 메타트릴레이트(PMMA) 세멘트 비드 비히클(cement bead vehicle) 속에 토브라마이신 및 반코마이신의 존재 및 부재하에 사용되는 경우 시험과내에서 에스. 아우레우스 균주에 대해 억제 효과를 입증하였다. 미립자 BT의 3개 제형을 본원에 기술된 바와 같이 임상적으로 유용한 하이드로겔 겔 형태로 생산하였다. 이들 BT를 겔 전달에 적절한 농도인 것으로 밝혀진 5mg/ml-1의 농도에서 겔 속에서 현탁하여 시험하였다. 겔 제형은 상처 윤곽에 맞추었으며, 적용 후 제거를 필요로 하지 않았다.
2개 치료 아암(arm)을 사용하였다: 제1 아암에서, BT를 단독 사용하였고; 제2 아암에서 BT를 전신계적 항생제(ABx)와 함께 사용하였다.
(a) BT 단독
에스. 아루에루스를 접종한 후 6시간째에, 상처를 죽은자리제거하고, 염수로 관류하고 1ml의 BT 겔을 결함내로 삽입하였다.
(b) 전신계적 항체(ABx)를 갖는 BT.
에스. 아우레우스와 함께 접종한 후 6시간째에, 상처를 죽은자리제거하고, 염수로 관류하고 첨가된 1ml의 BT 겔을 가하여 결함내로 삽입하였다. 사용된 항생제는 손상 후 총 3일 동안 매일 2회 피하-주사를 통해 전달된 5mgKg-1과 동등한 투여량의 세파졸린이었다. 제1 투여량을 죽은자리제거술 직전에 투여하였다. 앞서의 데이타는, 당해 투여량이 약 106 내지 약 104의 세균 수준에 있어서의 감소를 생성하므로 여전히 측정될 상이한 BT의 상대적인 효과를 허용함을 제안한다.
(c) 대조군
에스. 아우레우스로 접종한 후 6시간 째에, 상처를 죽은자리제거하고 염수로 관주하였다. 대조군 동물을 또한 세파졸린으로 상기 기술된 요법에 따라 치료하였다.
과정:
생체내 랫트 손상 모델에 대한 과정은 문헌[참조: Chen et al. (2002 J. Orthop. Res. 20:142; 2005 J. Orthop. Res. 23:816; 2006 J. Bone Joint Surg. Am. 88:1510; 2007 J. Orthop. Trauma 21:693]에 기술된 바와 같이 수행하였다. 랫트를 마취시키고 수술을 위해 준비하였다. 대퇴부 몸통의 전측구 국면을 3-cm 절개를 통해 노출시켰다. 골막 및 부착된 근육을 골로부터 벗겨내었다. 폴리아세틸 플레이트(27 x 4 x 4mm)를 대퇴부의 전측구 표면에 두었다. 플레이트를 예비천공시켜 0.9-mm 직경의 가닥의 키르쉬너 와이어(Kirschner wire)를 수용하였다. 이들 플레이트의 기저를 형성시켜 대퇴부 몸통의 윤곽을 맞도록 하였다. 파일럿 구멍(Pilot hole)을 대퇴부의 피질 둘다를 통해 주형으로서 플레이트를 사용하여 천공하고 키르쉬너 와이어 가닥을 플레이트 및 대퇴부를 통해 삽입하였다. 플레이트로부터 6mm 떨어진 노치(notch)는 골 제거를 위한 안내로서 제공하였다. 작은 진동 톱(oscillating saw)을 사용하여 결함을 생성시키는 한편 조직을 열 손상을 방지하기 위한 노력으로 연속 관주에 의해 냉각시켰다.
각각 10 마리의 수개 그룹에 1 x 105 CFU의 에스. 아우레우스를 접종하고 BT 단독 또는 항생제와 함께 위에서 기술한 바와 같은 접종 후 6시간 째에 처리하였다. 그룹은 다음과 같다: Bis-EDT 겔; MB-11 겔; MB-8-2 겔; Bis-EDT 겔 & Abx; MB-11 겔 & Abx; MB-8-2 겔 & Abx; 대조군(Abx 단독).
동물을 수술 후 14일째에 안락사시키고 골 및 하드웨어를 미생물학적 분석을 위해 보내고, 이의 결과를 도 7에 나타낸다.
힘 분석을 기초로 하여, 그룹당 10마리의 동물에게 80%의 힘을 제공하여 처리 그룹과 대조군 그룹 사이의 25% 차이를 검출하였다. 이는 35%의 예측된 표준 편차 및 0.05의 알파로 수행된다.
도 7에 나타낸 바와 같이, Bis-EDT, MB-11 및 MB-8-2와 함께, 세파졸린 항생제 활성은 세파졸린 또는 Bis 화합물 중 어느 것 단독과 비교하여 향상되어 손상된 골의 에스. 아우레우스 감염을 감소시켰다. MB-11 및 MB-8-2와 조합된 세파졸린은 세포졸린 단독과 비교하여 향상된 항생제 활성을 나타내어 하드웨어에서 검출된 에스. 아우레우스 감염을 감소시켰다. Bis-EDT는 당해 능력에 있어서 세파졸린에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
참조 문헌:
Costerton JW, Cheng KJ, Geesey GG, et al. Bacterial Biofilms in Nature and Disease. Ann Rev Microbiol. 1987; 41:435-64.
Domenico P, Baldassarri L, Schoch PE, Kaehler K,m Sasatsu M, Cunha BA. Activities of Bismuth Thiols against Staphylococci and Staphyloccocal Biofilms. Antimicrob Agents and Chemother. 2001; 45(5): 1417-21.
Halwani M. Blomme S, Suntres ZE, et al. Liposomal bismuth-ethanedithol formulation enhances antimicrobial activity of tobramycin. Int J Pharm. 2008; 358:279-84.
Johnson EN, Burns TC, Hayda RA, Hospenthal DR, Murray CK. Infection complications of open type III tibial fractures among combat casualties. Clin Infect Dis. 2007; 45(4):409-415.
다른 인용 문헌 및 관련 문헌
Domenico et al., Canadian J. Microbiol. 31:472-78(1985); Domenico et al., Reduction of capsular polysaccharides and potentiation of aminoglycoside inhibition in gram-negative bacteria with bismuth subsalicylate. J Antimicrob Chemo 1991;28:801-810; Domenico et al., Infection 20:66-72(1992); Domenico et al., Infect. Immun. 62:4495-99(1994); Domenico et al., J. Antimicrol. Chemother. 38:1031-40(1996); Domenico et al., Enhancement of bismuth antibacterial activity with lipophilic thiol chelators. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1697-703; Domenico et al., Surface antigen exposure by bismuth-dimercaprol suppression of Klebsiella pneumoniae capsular polysaccharide. Infect Immun 67:664-669(1999); Domenico et al., 2000. The potential of bismuth-thiols for treatment and prevention of infection. Infect Med 17:123-127; Domenico et al., Activities of bismuth thiols against staphylococci and staphylococcal biofilms. Antimicrob Angens Chemother 2001;45:1417-21; Domenico et al., Combating antibiotic resistance with bismuth-thiols. Research Advances in Antimicrob Agents Chemother 2003;3:79-85; Domenico et al., Reductionof capsular polysaccharides and otentiation of aminoglycoside inhibition in gram-negative bacterial with bismuth subsalicylate. J Antimicrob Chemo 1991;28:801-810; Domenico et al., BisEDT and RIP act in synergy to prevent graft infections by resistant staphylococci. Peptides 2004.;25:2047-53; domenico et al., 2005. Pyrithione enhanced antimicrobial activity of bismuth. Antibiotics for Clinicians 9:291-297; 미국 특허 제6,582,719호; 미국 재등록 특허 제RE37,793호; 미국 특허 제6,248,371호; 미국 특허 제6,086,921호; 미국 특허 제6,380,248호; 미국 특허 제6,582,719호; 미국 특허 제6,380,248호; 미국 특허 제6,875,453호.
위에 기술된 각종 양태들을 조합하여 추가의 양태들을 제공할 수 있다. 미국 특허, 미국 특허원 공보, 미국 특허원, 외국 특허, 외국 특허원 및 이들 명세서에서 언급되고/되거나 출원 서지사항에 나열된 비-특허 공보 모두는, 이들의 전문이 본원에 참조로 혼입된다. 양태들의 국면은 필요할 경우 변형되어 각종 특허, 특허원 및 공보의 개념을 사용함으로써 여전히 추가의 양태를 제공할 수 있다.
이들 및 다른 변화가 위의 상세한 기술의 측면에서 양태들에 대해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 다음 특허청구범위에서, 사용된 용어들은 특허청구범위를 명세서 및 특허청구범위에 기재된 구체적인 양태들로 한정하는 것으로 고려되지 않아야 하나, 이러한 특허청구범위가 권한을 갖는 등가물의 완전한 범위와 함께 모든 가능한 양태들을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 특허청구범위는 본 기재내용에 의해 한정되지 않는다.

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  7. 비스무트-티올(BT) 화합물을 포함하는 다수의 미립자들을 포함하고, 모든 미립자들의 용적 평균 직경이 0.4㎛ 내지 5㎛인, 비스무트-티올 조성물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 고체 침전물을 함유하지 않는 용액을 수득하기 위한 조건 하 및 시간 동안, (i) 적어도 50mM 농도의 비스무트를 포함하는 비스무트 염을 포함하고 친수성, 극성 또는 유기 가용화제가 결여된 산성 수용액을, (ii) 25 용적%의 에탄올을 포함하는 혼합물을 수득하기 위한 양의 에탄올과 혼합하는 단계; 및
    (b) 단계 (a)의 혼합물에, BT 화합물을 포함하는 미립자들을 포함하는 침전물을 형성시키기 위한 조건 하 및 시간 동안, 상기 비스무트에 대하여 1:3 내지 3:1의 몰 비로 반응 용액 속에 존재하는 티올-함유 화합물을 함유하는 에탄올성 용액을 첨가하여 반응 용액을 수득하는 단계를 포함하고,
    상기 BT 화합물이 비스무트 또는 비스무트 염 및 티올-함유 화합물을 포함하고,
    상기 BT 화합물이 미분화, 분쇄 또는 초임계 유체 가공에 적용되지 않았던 것이고,
    상기 티올-함유 화합물이 1,2-에탄 디티올, 2,3-디머캅토프로판올, 피리티온, 디티오에리트리톨, 3,4-디머캅토톨루엔, 2,3-부탄디티올, 1,3-프로판디티올, 2-하이드록시프로판 티올, 1-머캅토-2-프로판올, 디티오에리트리톨, 알파-리포산, 디티오트레이톨, 메탄티올 (CH3SH[m-머캅탄]), 에탄티올 (C2H5SH[e-머캅탄]), 1-프로판티올 (C3H7SH[n-P 머캅탄]), 2-프로판티올 (CH3CH(SH)CH3[2C3 머캅탄]), 부탄티올 (C4H9SH([n-부틸 머캅탄]), tert-부틸 머캅탄 (C(CH3)3SH[t-부틸 머캅탄]), 펜탄티올 (C5H11SH [펜틸 머캅탄]), 코엔자임A, 리포아미드, 글루타티온, 시스테인, 시스틴, 2-머캅토에탄올, 디티오트레이톨, 디티오에리트리톨, 2-머캅토인돌, 트랜스글루타미나제, (11-머캅토운데실)헥사(에틸렌 글리콜), (11-머캅토운데실)테트라(에틸렌 글리콜), (11-머캅토운데실)테트라(에틸렌 글리콜) 기능화된 금 나노입자, 1,1',4',1"-테르페닐-4-티올, 1,11-운데칸디티올, 1,16-헥사데칸디티올, 1,2-에탄디티올 기술적 등급, 1,3-프로판디티올, 1,4-벤젠디메탄티올, 1,4-부탄디티올, 1,4-부탄디티올 디아세테이트, 1,5-펜탄디티올, 1,6-헥산디티올, 1,8-옥탄디티올, 1,9-노난디티올, 아다만탄티올, 1-부탄티올, 1-데칸티올, 1-도데칸티올, 1-헵탄티올, 1-헵탄티올 푸룸, 1-헥사데칸티올, 1-헥산티올, 1-머캅토-(트리에틸렌 글리콜), 1-머캅토-(트리에틸렌 글리콜)메틸 에테르 기능화된 금 나노입자, 1-머캅토-2-프로판올, 1-노난티올, 1-옥타데칸티올, 1-옥탄티올, 1-옥탄티올, 1-펜타데칸티올, 1-펜탄티올, 1-프로판티올, 1-테트라데칸티올, 1-테트라데칸티올 푸룸, 1-운데칸티올, 11-(1H-피롤-1-일)운데칸-1-티올, 11-아미노-1-운데칸티올 하이드로클로라이드, 11-브로모-1-운데칸티올, 11-머캅토-1-운데칸올, 11-머캅토-1-운데칸올, 11-머캅토운데칸산, 11-머캅토운데칸산, 11-머캅토운데실 트리플루오로아세테이트, 11-머캅토운데실인산, 12-머캅토도데칸산, 12-머캅토도데칸산, 15-머캅토펜타데칸산, 16-머캅토헥사데칸산, 16-머캅토헥사데칸산, 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데칸티올, 2,2'-(에틸렌디옥시)디에탄티올, 2,3-부탄디티올, 2-부탄티올, 2-에틸헥산티올, 2-메틸-1-프로판티올, 2-메틸-2-프로판티올, 2-페닐에탄티올, 3,3,4,4,5,5,6,6,6-노나플루오로-1-헥산티올 푸룸, 3-(디메톡시메틸실릴)-1-프로판티올, 3-클로로-1-프로판티올, 3-머캅토-1-프로판올, 3-머캅토-2-부탄올, 3-머캅토-N-노닐프로피온아미드, 3-머캅토프로피온산, 3-머캅토프로필-기능화된 실리카 겔, 3-메틸-1-부탄티올, 4,4'-비스(머캅토메틸)비페닐, 4,4'-디머캅토스틸벤, 4-(6-머캅토헥실옥시)벤질 알코올, 4-시아노-1-부탄티올, 4-머캅토-1-부탄올, 6-(페로세닐)헥산티올, 6-머캅토-1-헥산올, 6-머캅토헥산산, 8-머캅토-1-옥탄올, 8-머캅토옥탄산, 9-머캅토-1-노난올, 비페닐-4,4'-디티올, 부틸 3-머캅토프로피오네이트, 구리(I) 1-부탄티올레이트, 사이클로헥산티올, 사이클로펜탄티올, 데칸티올 기능화된 은 나노입자, 도데칸티올 기능화된 금 나노입자, 도데칸티올 기능화된 은 나노입자, 헥사(에틸렌 글리콜)모노-11-(아세틸티오)운데실 에테르, 머캅토석신산, 메틸 3-머캅토프로피오네이트, 헵타노익 히드라지드 비스페놀 A 치환된 5-(히드록시메틸)-1,3-비스(6-머캅토헥실옥시)벤젠, 1-옥타데칸티올 용액, 1-옥탄티올 용액, 11-머캅토운데카노산 용액, 16-머캅토헥사데카노산 용액, 11-머캅토-1-운데카놀 용액, 1,8-옥탄디티올 용액, 옥탄티올 기능화된 금 나노입자, PEG 디티올 평균 Mn 8,000, PEG 디티올 평균 분자량 1,500, PEG 디티올 평균 분자량 3,400, S-(11-브로모운데실)티오아세테이트, S-(4-시아노부틸)티오아세테이트, 티오페놀, 트리에틸렌 글리콜 모노-11-머캅토운데실 에테르, 트리메틸올프로판 트리스(3-머캅토프로피오네이트), [11-(메틸카보닐티오)운데실]테트라(에틸렌 글리콜), m-카보란-9-티올, p-테르페닐-4,4"-디티올, tert-도데실머캅탄, 및 tert-노닐 머캅탄으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 제제를 포함하는 것인, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 침전물을 회수하여 불순물을 제거하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 비스무트 염이 Bi(NO3)3인, 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 산성 수용액이 5 중량%, 10 중량%, 15 중량%, 20중량%, 22중량% 및 22.5중량로 이루어진 군으로부터 선택된 양의 비스무트를 포함하는, 방법.
  11. 제7항에 있어서, 상기 산성 수용액이 0.5 중량%, 1 중량%, 1.5 중량%, 2중량%, 2.5중량%, 3중량%, 3.5중량%, 4중량%, 4.5중량% 및 5중량%로 이루어진 군으로부터 선택된 양의 질산을 포함하는, 방법.
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