[go: up one dir, main page]

KR101749192B1 - 트리아진, 피리미딘 및 피리딘 유사체 및 이의 치료제 및 진단 프로브로의 용도 - Google Patents

트리아진, 피리미딘 및 피리딘 유사체 및 이의 치료제 및 진단 프로브로의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101749192B1
KR101749192B1 KR1020117013081A KR20117013081A KR101749192B1 KR 101749192 B1 KR101749192 B1 KR 101749192B1 KR 1020117013081 A KR1020117013081 A KR 1020117013081A KR 20117013081 A KR20117013081 A KR 20117013081A KR 101749192 B1 KR101749192 B1 KR 101749192B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cancer
compound
formula
substituted
unsubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
KR1020117013081A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20110089418A (ko
Inventor
블라디미르 스밀야노비크
나타샤 스밀야노비크
번드 기스
마티아스 위만
Original Assignee
유니버시티 오브 바젤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 유니버시티 오브 바젤 filed Critical 유니버시티 오브 바젤
Publication of KR20110089418A publication Critical patent/KR20110089418A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101749192B1 publication Critical patent/KR101749192B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

본 발명은 새로운 치료제 및 진단 프로브에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 및 포유류에서의 라파마이신의 표적(mTOR) 억제제 트리아진-, 피리미딘- 및 화학식(I)의 피리딘계 화합물, 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 토토머, 용매화물, 대사체, N-옥시드 유도체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 프로드럭; 단독으로 사용되거나 하나 이상의 추가적 치료제와 조합된 상기 새로운 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물; 및 단독으로 사용되거나 지질 키나제에 의해 매개되는 장애의 치료를 위한 하나 이상의 추가적 치료제와 조합된 상기 새로운 화합물의 용도에 관한 것이다. 포유류의 세포에서의 이러한 장애의 in vitro, in situ, 및 in vivo 진단, 예방 또는 치료, 또는 관련된 병리학적 상태에 화학식(I)의 화합물을 사용하는 방법을 개시한다.

Description

트리아진, 피리미딘 및 피리딘 유사체 및 이의 치료제 및 진단 프로브로의 용도{Triazine, pyrimidine and pyridine analogs and their use as therapeutic agents and diagnostic probes}
본 발명은 세포 활성을 조절하는 단백질 또는 효소 활성을 조절하는 데 유용한, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 및 대사체를 포함한 새로운 치료제 및 진단 프로브(probe)에 관한 것으로, 상기 세포 활성의 예로는 신호 전달, 증식, 분화, 프로그램된 세포 사멸, 이송 및 사이토카인 분비를 포함한다. 더욱 상세하게는 본 발명은 키나제 활성, 특히 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K), 포유류에서의 라파마이신의 표적(mTOR), DNA-PK 및 ATM 키나제 억제제 화합물을 억제, 조절, 탐지 및/또는 조절하는 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 프로드럭; 단독으로 사용되거나 하나 이상의 추가적 치료제와 조합된 상기 새로운 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물; 다수의 질환, 특히 세린/트레오닌 키나제, 수용체 티로신 키나제 및 지질 키나제의 비정상적 활성을 특징으로 하는 질환의 예방 또는 치료에 있어서, 단독으로 사용되거나 하나 이상의 추가적 치료제와 조합된 상기 새로운 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유류 세포의 in vitro, in situ, 및 in vivo 진단, 어세이(assay) 개발 또는 치료, 또는 관련된 병리학적 상태에 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제는 성장 인자, 사이토카인 또는 케모카인과 같은 세포 밖의 매개물질(mediator) 또는 자극에 반응하여 세포의 활성화, 성장, 분화, 생존 및 이동을 조절하는 시그날링(신호전달) 사건에 관여한다. 일반적으로, 상기 키나제들은 티로신 잔기를 우선적으로 인산화시키는 군과 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 우선적으로 인산화시키는 군의 2개 군으로 분류된다. 상기 티로신 키나제는 막-횡단 성장 인자 수용체(membrane-spanning growth factor receptor), 예를 들어, 표피 성장인자 수용체(EGFR) 및 시토졸 비-수용체(non-receptor) 키나제(예: Src 패밀리 키나제, Syk 패밀리 키나제 및 Tec 패밀리 키나제)를 포함한다.
부적절하게 높은 단백질 키나제 활성은 암, 대사성 질환, 면역성 질환 및 염증성 장애를 포함한 다수의 질환과 관련이 있다. 상기 효소의 변이, 과발현 또는 부적합한 활성화로 인한 조절 메카니즘의 실패가 상기 질환의 직접적 혹은 간접적 원인이 될 수 있다.
단백질 티로신 키나제(수용체 티로신 키나제 및 비-수용체 키나제 모두)는 면역계 세포의 활성화 및 증식에 필수적이다. 비만세포, T 세포 및 B 세포의 면역수용체가 활성화될 때 가장 초기에 나타나는 탐지할 수 있는 사건은 비-수용체 티로신 키나제의 자극이다.
포스포이노시티드 3-키나제(PI3K)는 초기에 바이러스 발암유전자와 관련이 있는 지질 키나제로 확인되었고[참조: Whitman 등, Nature 315:239-242 (1985); Sugimoto 등, Proc . Natl . Acad . Sci . 81:2117-2121 (1984); Macara 등, Proc. Natl. Acad. Sci. 81:2728-2732 (1984)], 지난 20년 동안 암과 PI3K의 관련성이 추가로 구체화되었다[참조: 컬리 등, Nat . Rev ., Cancer 6:184-192 (2006); Wymann 등, Curr . Opin . Cell Biol . 17:141-149 (2005); 비반코 등, Nat . Rev ., Cancer 2:489-501 (2002)]. PI3K는 이후 넓은 영역의 세포 활성을 조절하고 세포의 성장 및 대사적 조절에 매우 중요한 것으로 인식되고 있다. PI3K 경로를 표적화하도록 유전자 개질된 마우스, 및 카우덴 증후군, 결절성 경화증, 모세혈관확장성 운동실조(ataxia telangiectasia), X-연관 근세관성 근육병증 및 샤르코-마리-투쓰 신경병(Charcot-Marie-Tooth neuropathy)과 같은 인간 유전성 질환의 설명은 포스포이노시티드 시그날링의 세포 및 전신적 역할에 대한 추가적 통찰력을 제공한다. 포스포이노시티드 수치의 탈조절, 및 특히 클래스 I PI3K의 생성물인 PtdIns (3,4,5)P3은 암, 만성 염증, 알레르기, 대사성 질환, 당뇨병 및 심혈관 문제의 발병과 관련이 있다.
PI3K는 포스포이노시티드의 이노시톨 환의 3'-OH 위치를 인산화시키는 동계의 효소들이다. PI3K는 구조적 특징 및 in vitro 지질 기질 특이성에 기초하여 3가지로 분류된다[참조: 마론 등, Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008)]. 클래스 I PI3K는 이종이량체를 형성하며, 상기 이종이량체는 4개의 밀접하게 관련된 ~110 kDa 촉매 아단위들 중 하나, 및 2개의 구별되는 패밀리에 속하는 관련 조절 아단위로 이루어진다. in vitro에서 이것들은 PtdIns을 PtdIns-3-P로, PtdIns-4-P을 PtdIns(3,4)P2로, 및 PtdIns(4,5)P2을 PtdIns(3,4,5)P3으로 전환시킬 수 있으나, in vivo에서는 상기 기질은 PtdIns(4,5)P2이다[참조: 캔들리 등, Science 296:1655-1657 (2002)]. 클래스 I PI3K는 성장 인자 수용체, G 단백질-커플링된 수용체를 포함하여 매우 다양한 세포-표면 수용체에 의해 활성화된다.
클래스 II PI3K는 in vitro에서 PtdIns 및 PtdIns-4-P를 인산화시킬 수 있으나, 이의 관련된 in vivo 기질은 여전히 조사 중에 있다. 거대 효소(170-200kDa)인 상기 클래스는 모두 C-말단 C2 동종성 도메인이 특징인 3개의 구성요소를 갖는다. 클래스 II PI3K에 대한 어댑터 분자는 현재까지도 확인되지 않고 있다. 클래스 III PI3K는 유일하게 PtdIns를 인산화시킬 수 있고, 따라서 PtdIns-3-P만을 생성시킨다. 이 클래스의 단일 구성요소는 Vps34이며, 상기 Vps34의 프로토타입은 S. cerevisiae Vps34(변이체 34 단백질을 분류하는 액포 형성 단백질)이고, 상기 Vps34는 새롭게 합성된 단백질을 골지체로부터 효모 액포, 포유류의 리소좀과 동등한 소기관으로 이동시키는 데 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다[참조: 슈 등, Science 260:88-91 (1993)].
포스포이노시티드 4-키나제(PI4Ks)는 PtdIns의 이노시톨 환의 4'-OH 위치를 인산화시키고, 이로써 PtdIns-4-P를 생성시킨다. 이 지질은 이후 PtdIns-4-P 5-키나제에 의해 추가 인산화되어 PtdIns (4,5)P2를 생성시킬 수 있으며, 이는 혈장막에서 포스포리파제 C 및 PI3K 시그날링의 주요 공급원이다. 4개의 PI4K 이소폼, 즉, PI4KII
Figure 112011042921048-pct00001
및
Figure 112011042921048-pct00002
, 및 PI4KIII
Figure 112011042921048-pct00003
및
Figure 112011042921048-pct00004
가 알려져 있다. 상기 PI4KIII가 PI3K와 가장 밀접하게 관련이 있다.
클래스 IV PI3K로 불리우는 PI3K-관련 단백질 클래스는 PI3K 및 PI4K와 유사한 촉매 코어(core)를 갖는 고분자량 효소로 이루어져 있으며, 라파마이신의 표적(mTOR, 또한 FRAP로도 알려짐), DNA-의존성 단백질 키나제(DNA-PKcs), 모세혈관확장성 운동실조(ataxia telangiectasia) 변이된 유전자 생성물(ATM), 모세혈관확장성 운동실조 관련(ataxia telangiectasia related (ATR)), SMG-1 및 변환/전사 도메인-관련 단백질(TRRAP)을 포함한다. 상기 첫번째 5개의 구성요소들은 세포 성장 조절 및 게놈/전사체 감시에 관여하는 활성 단백질 세린-트레오닌 키나제이다[참조: 마론 등, Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008)]. DNA-PKcs, ATM, ATR 및 SMG-1는 DNA-손상 반응에 관여한다. DNA-손상에 관여하지 않는 유일한 활성 키나제는 mTOR이며, 이는 성장 인자 및 영양분 유용성에 의해 조절되고 단백질 합성, 세포 성장 및 증식을 조정한다. 라파마이신 표적(mTOR) 복합체 1은 성장 인자 시그날링(PI3K/PKB 및 Ras/MAPK 캐스캐이드를 통해), 에너지 상태(LKB1 및 AMPK) 및 영양분 탐지를 통합시킨다. TOR은 PKB/Akt에 의해 분명히 조절되며, 이는 결절성 경화증 복합체(TSC) 내 음성 조절제인 TSC2를 인산화시켜 GTPase Rheb 및 mTOR의 활성화에 이르게 한다[참조: 마론 등, Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008)]. 동시에, mTOR는 리보솜 단백질의 번역을 촉진시키고, 따라서 p70S6K의 활성화를 통해 리보솜 생체 내 합성을 촉진시킨다[참조: Wullschleger 등, Cell 124:471 (2006)]. 라파마이신, 및 이의 유도체 RAD001 및 CCI-779는 FKBP12에 결합하고 복합체는 mTOR 복합체 1(mTORC1) 활성을 매우 선택적으로 차단한다. 대부분 상승된 PI3K 시그날링 및 과활성 mTOR을 나타내는 종양 환자를 대상으로 라파마이신 및 유도체를 사용한 다양한 임상 시험이 개시되었다. 기대되는 결과가 맨틀 세포 림프종, 자궁내막암, 신장세포암에서 획득되었다[참조: 게르틴 등, Cancer Cell 12:9 (2007)]. 라파마이신 및 이의 유도체는 VEGF 작용에 반한 작용을 갖기 때문에 항-혈관신생 활성을 보유한다[참조: 구바 등, Nat . Med . 8:128 (2002)]. 이로 인해 종래 화학요법과 결합한 치료에 대한 수단을 개시한다[참조: 뵈빙크 등, Cell 120:747 (2005)].
상기 PI3K 경로는 세포 성장, 증식, 생존 및 세포 이동의 규제를 조절하는 주요 시그날링 전사 캐스캐이드이다. PI3K는 성장 인자, 염증성 매개물질, 호르몬, 신경전달물질, 및 면역글로불린 및 항원을 포함한 매우 다양한 상이한 자극에 의해 활성화된다[참조: 바이만 등, Trends Pharmacol . Sci . 24:366-376 (2003)]. 클래스 IA PI3K 이소폼 PI3K
Figure 112011042921048-pct00005
,
Figure 112011042921048-pct00006
및δ는 모두 p85/p55/p50 조절성 아단위 중 하나에 결합하며, 이것들은 모두 인산화된 Tyr-X-X-Met 모티프에 높은 친화력으로 결합하는 2개의 SH2 도메인을 포함한다. 이들 모티프는 활성화된 성장 인자 수용체, 이의 기질 및 수많은 어뎁터 단백질 내 존재한다. 상기한 바와 같이 PI3K/PKB 시그날링 캐스케이드의 활성화는 세포 성장, 생존 및 증식에 긍정적인 효과를 나타낸다. PI3K 시그날링의 구성적 상향조절은 세포에 해로운 효과를 나타내어 조절되지 않는 증식, 향상된 이동 및 부착-독립적 성장에 이르게 할 수 있다. 이러한 사건은 악성 종양의 형성뿐만 아니라 염증성 및 자가면역 질환의 진행에도 이롭다.
PI3 키나제/Akt/PTEN 경로는 이들 약물들이 증식을 억제하고, 어팝토시스의 억제를 역전시키고, 암 세포에서 세포독성제의 저항성을 극복하게 하는 것으로 예상되기 때문에 암 약물 개발에 있어 흥미로운 표적이 된다. PI3 키나제 억제제들이 보고되었다[참조: 특히 마론 등, Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008); 야구치 등 (2006) Jour. Of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556; US7173029; US7037915; US6608056; US6608053; US6838457; US6770641; US6653320; US6403588; US6703414; WO9715658; WO2006046031; WO2006046035; WO2006046040; WO2007042806; WO2007042810; WO2004017950; US2004092561; WO2004007491; WO2004006916; WO2003037886; US2003149074; WO2003035618; WO2003034997; WO2007084786; WO2007095588; WO2008098058; US2003158212; EP1417976; US2004053946; JP2001247477; JP08175990; JP08176070].
약제로서 항종양, 항염증, 진통 및 항경련 활성을 갖는 1,3,5-트리아진 및 피리미딘 유도체가 제조되었다. 특히, 헥사메틸멜라민 또는 알트레타민(HMM 또는 N 2 ,N 2 ,N 4 ,N 4 ,N 6 ,N 6 -헥사메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민)이 잘 알려져 있으며, 이는 항종양제인 트리에틸렌멜라민(TEM)의 유사체로서 개발되었고; HMM은 히드록시메틸펜타메틸멜라민(HMPMM: HMM의 대사적 활성형)의 프로드럭으로 작용한다[참조: 존슨 등, Cancer, 42:2157-2161 (1978)]. HMM은 난소 및 소세포폐암의 치료를 적응증으로 하여 유럽에서 시판되고 있다.
특정 트리아진 화합물이 PI3 키나제 억제제 활성을 나타내며 암세포 성장을 억제하는 것으로 알려져 있다[참조: WO02088112 (EP1389617), '헤테로시클릭 화합물 및 이를 활성 성분으로 함유하는 항종양제', 가와시마 등, 출원일: 26.04.2002; WO05095389 (EP1741714), '헤테로시클릭 화합물 및 이를 활성 성분으로 함유하는 항-악성 종양제', 가와시마 등, 출원일: 30.03.2005; WO06095906 (EP1864665), '활성 성분으로 헤테로시클릭 화합물을 포함하는 면역억제제 및 항종양제', 하루타 등, 출원일: 11.03.2005; WO09905138 (EP1020462), '헤테로시클릭 화합물 및 이를 활성 성분으로 함유하는 항종양제', 가와시마 등, 출원일: 24.07.1998]. 제냐쿠 고교의 연구 실험실에서 개발된 상기 트리아진 화합물인 ZSTK474는 PI3K에 대해 매우 높은 활성을 보이는 최초의 경구 투여 트리아진 화합물로, 당해 화합물은 마우스에서 심각한 독성을 나타내지 않으면서 인간 암 이종이식에 대해 강력한 항종양 활성을 나타내었다[참조: 야구치 등, Journal of the National Cancer Institute, 98:545-556, (2006)]. ZSTK474는 클래스 I 포스파티딜이노시톨 3-키나제 이소폼의 ATP-경쟁적 억제제이다[참조: 콩(Kong) 등, Cancer Sci, 98:1638-1642 (2007)].
특정 피리미딘 화합물이 p110 알파 결합, PI3 키나제 억제제 활성을 가지며 암세포의 성장을 억제하는 것으로 공지되었다[참조: 아스트라제네카의 지적재산권: WO07066103, WO07080382, WO08023159, WO08023180, WO08032027, WO08032033, WO08032036, WO08032041, WO08032072, WO08032077, WO08032086, WO08032089, WO08032091; 제넨테크/피레임드/로슈의 지적재산권: US2007009880, WO07127183, WO08073785, WO07042810, WO07122410, WO07127175, WO07129161, WO08070740, WO2006046031, WO2006046040, WO2007042806, WO2007122410; 노바티스의 지적재산권: WO07084786, WO08098058].
PI3K 및/또는 mTOR에 대해 활성인 상기한 화합물들의 항종양 스펙트럼을 확장하고 항종양 활성을 증가시키기 위해, 본 발명자들은 트리아진-, 피리미딘- 및 피리딘-계 유도체에 대해 집중적인 연구를 시행하였다. 이로써 지질 키나제에 대해 강한 생물학적 활성을 나타내는 화학식 I 및 화학식 Ia 내지 Ii로 표시되는 새로운 헤테로사이클 화합물이 제조되었다.
제냐쿠 고교[WO02088112 (EP1389617), WO2005095389 (EP1741714), WO2006095906 (EP1864665), WO09905138 (EP1020462)], 아스트라제네카[WO07066103, WO07080382, WO08023159, WO08023180, WO08032027, WO08032033, WO08032036, WO08032041, WO08032072, WO08032077, WO08032086, WO08032089, WO08032091], 피레임드/제넨테크[US2007009880, WO07127183, WO08073785, WO07042810, WO07122410, WO07127175, WO08070740, WO2006046031, WO2006046040, WO2007122410], 야마노우치/피레임드[WO01083456] 및 노바티스[WO07084786, WO08098058]에 의해 개시된 PI3K 억제제와 비교하여, 본 발명의 억제제들은 기본 헤테로환 고리에 하나의 N 원자가 삽입되어 이로써 표적 효소에 대해 더 나은 생물학적 활성을 나타낸다는 점, 및/또는 새로운 분자 단편을 삽입함으로써 전체 분자가 상기 적합한 효소에 더욱 활성이거나 더욱 선택적이게 한다는 점에서 상이하다.
발명의 요약
본 발명은 일반적으로 새로운 트리아진-, 피리미딘- 및 피리딘-계 유도체, 및 치료제 및 진단 프로브(probe)로서 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 키나제 억제제 및 키나제 진단 프로브에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항암 활성이 있는, 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 및 라파마이신의 포유류 표적(mTOR) 억제제 화합물, 이의 약제학적 제형에 관한 것으로, 이는 PI3K 및 mTOR 키나제에 의해 조절되는 질환, 상태 및/또는 장애의 치료에 잠재적으로 유용하다. 상기 화합물들은 포유류의 종양 성장을 억제시킬 수 있으며, 인간 암 환자를 치료하는 데 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 포유류 세포, 유기체 또는 관련 병리학적 상태의 in vitro(실험관 내), in situ(동일반응계 내), 및 in vivo(생체 내) 진단 또는 치료에 본 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
구체적으로 본 발명의 한 측면은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 한 측면은 화학식 Ia 내지 Id의 트리아진 화합물, 화학식 If 내지 Ii의 피리미딘 화합물, 및 화학식 Ie, If 내지 Ii의 피리딘 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 토토머, 용매화물, 대사체, N-옥시드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112011042921048-pct00007
Figure 112011042921048-pct00008
본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 트리아진 또는 피리미딘 또는 피리딘 화합물 또는 화학식 Ia 내지 Ii의 화합물 중 어느 하나, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 약제학적 조성물은 항증식제, 항염증제, 면역조절제, 향신경 인자들, 혈액 장애를 치료하는 제제, 당뇨병 치료제, 및 면역결핍 장애를 치료하는 제제로부터 선택된 하나 이상의 부가적 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ia 내지 Ii 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 토토머, 용매화물, 대사체, N-옥시드 유도체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 유효한 억제량을 PI3 키나제와 접촉시키는 단계를 포함하는, PI3 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ia 내지 Ii 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 토토머, 용매화물, 대사체, N-옥시드 유도체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 유효량을 질환의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, PI3 키나제에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 질환, 상태 및 장애의 예로는, 과증식성 장애(예: 흑색종 및 피부의 기타 암을 포함한 암), 신경퇴행성, 심장 비대증, 통증, 편두통, 신경외상 질환, 뇌졸중, 당뇨병, 간비대, 심혈관 질환, 알츠하이머 질환, 낭포성 섬유증, 자가면역 질환, 아테롬성 동맥경화증, 재협착, 건선, 알레르기 장애, 염증, 신경 장애, 호르몬-관련 질환, 장기 이식 관련 상태, 면역결핍 장애, 파괴적 골 장애, 과증식성 장애, 감염성 질환, 세포 사멸과 관련된 상태, 트롬빈-유도 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병(CML), 간 질환, T-세포 활성화가 관련된 병적 면역 상태 및 CNS 장애를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ia 내지 Ii 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 토토머, 용매화물, 대사체, N-옥시드 유도체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 유효량을 단독으로 또는 항과증식 특성을 갖는 하나 이상의 추가적 화합물과 배합하여 질환의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 과증식성 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가적 측면은 PI3 키나제 및/또는 mTOR에 의해 조절되는 포유류의 질환 또는 상태를 치료하기 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가적 측면은 PI3 키나제에 의해 조절되는 포유류의 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조함에 있어 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ia 내지 Ii 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 토토머, 용매화물, 대사체, N-옥시드 유도체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭; 용기; 및 임의로 적응증을 표시한 포장 삽입물 또는 라벨을 포함하는 키트를 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ia 내지 Ii 중 어느 하나의 화합물의 제조, 분리 및 정제 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ia 내지 Ii 중 어느 하나의 화합물의 제조에 유용한 신규한 중간체를 포함한다.
본 발명의 추가적 이점 및 새로운 특징들은 다음 설명에서 부분적으로 나타나게 될 것이며, 부분적으로는 다음 명세서를 검토시에 당업자에게 분명해지거나 본 발명의 실시에 의해 숙지될 수 있을 것이다. 본 발명의 이점은 첨부된 특허청구범위에서 특별하게 지적된 수단, 배합, 조성물 및 방법을 통해 실현되거나 수득될 수 있을 것이다.
예시적 양태에 대한 상세한 설명
이제 본 발명의 특정 양태에 대해 상세히 기술할 것이다. 상기 양태의 예가 수반되는 구조 및 화학식으로 예시된다. 본 발명이 상기 열거된 양태과 결합하여 기술되는 경우, 이것이 본 발명을 당해 양태들로 제한하려는 의도가 있는 것은 아님을 이해할 것이다. 오히려, 본 발명은 본 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대체물, 변형물 및 동등물을 포함하고자 한다. 당업자는 본원에 기술된 것의 등가물과 유사한 많은 방법 및 물질이 있으며, 이는 본 발명의 실시에 이용될 수 있음을 인식할 것이다. 본 발명은 본원에 기술된 방법 및 물질로 결코 한정되지 않는다.
하나 이상의 문헌, 특허 및 유사 자료가, 정의된 용어, 용어 사용, 기재된 기술 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 것에 대해 본원과 상이하게 또는 모순되게 언급하고 있다면, 오직 본원의 교시만이 고려 대상이 될 것이다.
정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-C12)의 포화된 선형 또는 가지형 1가 탄화수소 라디칼을 말하며, 여기서 상기 알킬 라디칼은 독립적으로 아래 기술된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 다른 양태에서, 알킬 라디칼은 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6)이다. 알킬 그룹의 예는, 메틸(Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸, 1-옥틸 등을 포함하나 이제 제한되는 것은 아니다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 즉, 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 2 내지 8개 탄소 원자 (C2-C8)의 선형 또는 가지형의 1가 탄화수소 라디칼을 말하며, 여기서 상기 알케닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, "cis" 및 "trans" 배향을 갖거나, 대안적으로 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 그 예는 에틸레닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2) 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 즉, 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 2 내지 8개 탄소 원자 (C2-C8)의 선형 또는 가지형의 1가 탄화수소 라디칼을 말하며, 여기서 상기 알키닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 그 예는 에티닐 (-C≡CH), 프로피닐 (프로파길, -CH2C≡CH) 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "할로겐"(또는 할로)은 바람직하게는 염소 또는 불소를 나타내지만 또한 브롬 또는 요오드를 나타낼 수 있다.
용어 "카보사이클", "카보시클릴", "카보시클릭 환" 및 "시클로알킬"은 단일고리 환으로서 3 내지 12개의 탄소 원자(C3-C12), 또는 이중고리 환으로서 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가의 비-방향족, 포화되거나 부분적으로 불포화된 환을 말한다. 7 내지 12개의 원자를 갖는 카보사이클화된 이중고리는 예를 들어 이중고리 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열될 수 있고, 9 또는 10개의 환 원자를 갖는 이중고리 카보사이클은 이중고리 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열될 수 있거나, 이중고리 [2.2.1]헵탄, 이중고리[2.2.2]옥탄 및 이중고리[3.2.2]노난과 같은 브릿지 시스템으로 배열될 수 있다. 단일고리 카보사이클의 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 시클로도데실 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"아릴"은 모 방향족 환 시스템 내 하나의 탄소 원자에서 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 6 내지 20개의 탄소 원자(C6-C20)의 1가의 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 특정의 아릴 그룹을 예시적 구조에서 "Ar"로 나타낸다. 아릴은 포화된, 부분적으로 불포화된 환과 융합된 방향족 환을 포함하는 이중고리 라디칼을 포함한다. 전형적인 아릴 그룹은, 벤젠(페닐)으로부터 유도된 라디칼, 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐, 인데닐, 인다닐, 1,2-디히드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 아릴 그룹은 독립적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭 환"은 본원에서 호환가능하게 사용되며, 적어도 하나의 환 원자가 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 환 원자는 C인, 3 내지 20개의 환 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된(즉, 고리 내 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 갖는) 카보시클릭 라디칼을 말하며, 여기서, 하나 이상의 환 원자는 독립적으로 아래 기술된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다. 헤테로사이클은 고리 멤버수가 3 내지 7개인 단일고리(2 내지 6개는 탄소 원자 및 1 내지 4개는 N, O, P 및 S로부터 선택된 헤테로원자), 또는 고리 멤버수가 7 내지 10인 이중고리(4 내지 9개는 탄소원자 및 1 내지 6개는 N, O, P 및 S로부터 선택된 헤테로원자)(예: 이중고리 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 시스템)일 수 있다. 헤테로사이클은 파켓, 레오 에이.[참조: "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. 벤쟈민, 뉴욕, 1968), 특히 1, 3, 4, 6, 7, 및 9장; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs"(존 윌리 & 손스, 뉴욕, 1950부터 현재까지), 특히 vol. 13, 14, 16, 19, 및 28; 및 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기술되어 있다. "헤테로시클릴"은 또한 당해 헤테로사이클 라디칼이 포화된, 부분적으로 불포화된 환 또는 방향족 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 환과 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로시클릭 환의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이시클로[4.1.0]헵타닐, 아자바이시클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴 퀴놀리지닐 및 N-피리딜 우레아를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 스피로 잔기가 또한 상기 정의의 범위에 포함된다. 2개 환 탄소 원자가 옥소(=O) 잔기로 치환된 헤테로사이클 그룹의 예로는 피리미디노닐 및 1,1-디옥소-티오모폴리닐을 포함한다. 본원의 헤테로사이클 그룹은 독립적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.
용어 "헤테로아릴"은 5-, 6-, 또는 7-원 환의 1가 방향족 라디칼을 말하며, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-20 원자의 융합된 환 시스템(이 중 적어도 하나는 방향족인)을 포함한다. 헤테로아릴 그룹의 예는 피리디닐(예를 들어 2-하이드록시피리디닐을 포함), 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐(예를 들어 4-하이드록시피리미디닐을 포함), 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 헤테로아릴 그룹은 독립적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.
상기 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 그룹은 이것이 가능한 경우 탄소 결합된(탄소-링크된) 또는 질소 결합된(질소-링크된) 것일 수 있다. 제한되지 않는 예로써 탄소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 피리딘의 2, 3, 4, 5, 또는 6번 위치에서; 피리다진의 3, 4, 5, 또는 6번 위치에서; 피리미딘의 2, 4, 5, 또는 6번 위치에서; 피라진의 2, 3, 5, 또는 6번 위치에서; 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 2, 3, 4, 또는 5번 위치에서; 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4, 또는 5번 위치에서; 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 3, 4, 또는 5번 위치에서; 아지리딘의 2 또는 3번 위치에서; 아제티딘의 2, 3, 또는 4번 위치에서; 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8번 위치에서; 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8번 위치에서 결합된다.
제한되지 않는 예로써 질소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1번 위치에서; 이소인돌 또는 이소인돌린의 2번 위치에서; 모폴린의 4번 위치에서; 및 카바졸 또는
Figure 112011042921048-pct00009
-카볼린의 9번 위치에서 결합된다.
용어 "단일고리 헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 환 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 비치환되거나 치환된 단일고리 헤테로아릴 라디칼을 말한다. 상기 단일고리 헤테로아릴은, 당해 단일고리 헤테로아릴 R3 그룹의 임의의 탄소(탄소-링크된) 또는 질소(질소-링크된) 원자에서, 화학식 Ia 내지 Ii에 따른 피리미딘 환의 C-2 위치에 부착될 수 있다. 단일고리 헤테로아릴 라디칼은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 2-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 3-트리아졸릴, 1-트리아졸릴, 5-테트라졸릴, 1-테트라졸릴, 및 2-테트라졸릴을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 단일고리 헤테로아릴은 독립적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 치료적 처치 및 예방적(prophylactic 또는 preventative) 조치 모두를 말하며, 당해 목적은 암의 진행 또는 전이와 같은 원하지 않은 병리학적 변화 또는 장애를 예방하거나 그 진행 속도를 늦추는 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 이롭거나 바라는 임상적 결과들은 감지할 수 있는지 여부와는 상관없이, 증상의 완화, 질환의 정도의 감소, 질환 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질환 진행의 지연 또는 느린 진행, 질환 상태의 호전 또는 경감, 및 완화(부분적 또는 전체적)를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우의 예상 생존율과 비교해서 수명이 연장되는 것을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 대상체는 이미 당해 상태 또는 장애를 가진 대상체, 당해 상태 또는 장애를 갖기 쉬운 대상체, 또는 당해 상태 또는 장애가 예방되어야 하는 대상체를 포함한다.
표현 "치료적 유효량"은 (i) 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료 혹은 예방하거나, (ii) 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 호전 또는 제거하거나, (iii) 본원에 기술된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방 혹은 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우, 약물의 치료적 유효량은 암세포의 개수를 감소; 종양 크기를 축소; 암세포의 주변 장기로의 침윤 억제(즉, 어느 정도 속도 늦춤, 및 바람직하게는 정지시킴); 종양 전이를 억제(즉, 어느 정도 속도 늦춤, 및 바람직하게는 정지시킴); 종양 성장을 어느 정도로 억제; 및/또는 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시키는 것일 수 있다. 약물이 존재하는 암세포의 성장을 예방하고/예방하거나 사멸시킬 수 있을 정도로 세포분열 억제 및/또는 세포독성 작용을 가질 수 있다. 암 요법에서, 예를 들어 질환 진행까지의 시간(TTP) 측정 및/또는 반응율(RR) 측정에 의해 효능을 측정할 수 있다.
용어 "암" 또는 "암성"은 일반적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유류의 병적 상태를 말하거나 기술한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포들을 포함한다. 암의 예로는, 암종(carcinoma), 림프종, 아세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프계 종양을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 그러한 암의 더욱 특별한 예로는 평편세포암(예: 평편상피세포암), 소세포 폐암, 비-소세포 폐암("NSCLC")을 포함한 폐암, 폐의 선암 및 폐의 평편 암종, 복막암, 간세포암, 위장관암을 포함한 위암(gastric 또는 stomach cancer), 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암(liver cancer), 방광암, 간종양(hepatome), 유방암, 결장암, 직장암, 대장암, 자궁내막암 또는 자궁육종, 타액선암, 신장암(kidney 또는 renal cancer), 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간암(hepatic carcinoma), 항문암, 음경암, 및 두경부암을 포함한다.
"화학요법제"는 암 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 알려진 화학요법제의 예로는 트라스투주맙, 퍼투주맙, 엘로티닙(TARCEVA
Figure 112011042921048-pct00010
, 제네테크/OSI 팜.), 보테조밉(VELCADE
Figure 112011042921048-pct00011
, 밀레니엄 팜.), 풀베스트란트 (FASLODEX
Figure 112011042921048-pct00012
, 아스트라제네카), 수니팁 (SUTENT
Figure 112011042921048-pct00013
, 화이자/슈겐), 레트로졸 (FEMARA
Figure 112011042921048-pct00014
, 노바티스), 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC
Figure 112011042921048-pct00015
, 노바티스), 피나수네이트 (VATALANIB
Figure 112011042921048-pct00016
, 노바티스), 옥살리플라틴 (ELOXATIN
Figure 112011042921048-pct00017
, 사노피), 5-FU (5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신 (Sirolimus, RAPAMUNE
Figure 112011042921048-pct00018
, 와이어쓰), 라파티닙 (TYKERB
Figure 112011042921048-pct00019
, GSK572016, 글락소 스미쓰 클라인), 로나파닙 (SCH 66336), 소라페닙 (NEXAVAR, 바이엘 랩), 및 게피티닙 (IRESSA
Figure 112011042921048-pct00020
, 아스트라제네카), AG1478, 티오테파 및 CYTOXAN
Figure 112011042921048-pct00021
시클로포스파미드와 같은 알킬화제; 부설판, 임프로설판 및 피포설판과 같은 알킬 설포네이트; 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파 및 우레도파와 같은 아지리딘; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸로멜라민을 포함한 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토게닌; 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸을 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카젤레신 및 비젤레신 합성 유사체를 포함); 크립토피신; 돌라스타틴; 듀오카미신 (합성 유사체인, KW-2189 및 CB1-TM1를 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사코딕타인; 스폰지스타틴; 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드와 같은 질소 머스타드; 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴과 같은 니트로소우레아; 에네딘(enediyne) 항생제(예: 칼리키아마이신, 특히 칼리키아마이신감마 II 및 칼리키아마이신 오메가 II와 같은 항생제; 다이네마이신 A를 포함한 다이네마이신; 클로드로네이트와 같은 바이포스포네이트; 에스페라마이신; 네오카지노스타틴 크로모포어 및 관련 크로모프로테인 에네딘 항생제 크로모포어), 아클라시노마이신, 액티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아졸-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN
Figure 112011042921048-pct00022
(독소루비신), 모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 C와 같은 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 퀼라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 튜버시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU)과 같은 항대사제; 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트와 같은 엽산 유사체; 플루다라빈, 6-머캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌과 같은 푸린 유사체; 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모퍼, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘과 같은 피리미딘 유사체; 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤과 같은 안드로겐제; 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄과 같은 항-아드레날; 프로린산과 같은 엽산 보충제; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 마이탄신 및 안사미토신과 같은 마이탄시노이드; 미토구아존; 미토산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나멧; 피라루비신; 로소산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카바진; PSK
Figure 112011042921048-pct00023
폴리삭카라이드 복합체; 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 트리초테센; 우레탄; 빈데신; 데카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노시드; 탁소이드(예: TAXOL
Figure 112011042921048-pct00024
(파클리탁셀; 브리스톨-마이어 스퀴브), ABRAXANETM(크레모퍼-비함유), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자, 및 TAXOTERE
Figure 112011042921048-pct00025
(도세탁셀, 독세탁셀; 사노피-아벤티스); 클로람부실; GEMZAR
Figure 112011042921048-pct00026
(겜시타빈); 6-티오구아닌; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 시스플라틴 및 카보플라틴과 같은 백금 유사체; 빈블라스틴; 에토포시드; 이포스파미드; 미토산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE
Figure 112011042921048-pct00027
(비노렐빈); 노반트론; 테니포시드;에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (XELODA
Figure 112011042921048-pct00028
; 이반드로네이트; CP-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노산과 같은 레티노이드; 및 상기한 것 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체를 포함한다.
또한, "화학요법제"의 정의에는 (i) 항에스테로겐, 및 선택적 수용체 조절제(SERM)(예를 들어, 타목시펜(NOLVADEX
Figure 112011042921048-pct00029
; 타목시펜 시트레이트), 락록시펜, 드롤록시펜 및 FARESTON
Figure 112011042921048-pct00030
(토레미핀 시트레이트)를 포함)와 같은 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 기능을 하는 항호르몬제; (ii) 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 아로마타제 효소를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, MEGASE
Figure 112011042921048-pct00031
(메게스트롤 아세테이트); AROMASIN
Figure 112011042921048-pct00032
(엑세메스탄; 화이자), 포메스타니, 파드라졸, RIVISOR
Figure 112011042921048-pct00033
(보로졸), FEMARA
Figure 112011042921048-pct00034
(레트로졸; 노바티스), 및 ARIMIDEX
Figure 112011042921048-pct00035
(아나스트로졸; 아스트라제네카)을 포함; (iii) 플루타미드, 닐루타미드와 같은 항-안드로겐제; (iv) 단백질 키나제 억제제; (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히, 예를 들어 PKC-알파, Rafl 및 H-Ras와 같이 일탈적인 세포 증식과 관련된 시그날링 경로에서 유전자 발현을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오티드; (vii) VEGF 발현 억제제 (예: ANGIOZYME
Figure 112011042921048-pct00036
) 및 HER2 발현 억제제와 같은 리보자임; (viii) 백신, 예를 들어, ALLOVECTIN
Figure 112011042921048-pct00037
, LEUVECTIN
Figure 112011042921048-pct00038
및 VAXID
Figure 112011042921048-pct00039
와 같은 유전자 요법 백신; PROLEUKIN
Figure 112011042921048-pct00040
rIL-2; LURTOTECANE
Figure 112011042921048-pct00041
와 같은 토포이소머라제 1 억제제; ABARELIX
Figure 112011042921048-pct00042
rmRH; (ix) 베바시주맙 (AVASTIN
Figure 112011042921048-pct00043
, 제넨테크)과 같은 항혈관신생제; 및 (x) 상기한 것 중 임의의 하나의 약제학적으로 허용되는 염, 산, 및 유도체가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "프로드럭"은 모 화합물 또는 약물에 비해 세포에의 독성이 적고, 더욱 활성인 모 형태로 효소에 의해 또는 가수분해에 의해 활성화되거나 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 전구체 또는 유도체 형태를 말한다. 본 발명의 프로드럭은, 더욱 활성인 세포독성 유리 약물로 전환될 수 있는, 포스페이트-함유 프로드럭, 티오포스페이트-함유 프로드럭, 설페이트-함유 프로드럭, 펩티드-함유 프로드럭, D-아미노산-개질된 프로드럭, 글리코실화된 프로드럭,
Figure 112011042921048-pct00044
-락탐-함유 프로드럭, 임의로 치환된 페녹시아세트아미드-함유 프로드럭, 임의로 치환된 페닐아세트아미드-함유 프로드럭, 5-플루오로시토신 및 기타 5-플루오로우리딘 프로드럭을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 사용되기 위해 프로드럭 형태로 유도될 수 있는 세포독성 약물의 예로는 본 발명의 화합물 및 상기한 바와 같은 화학요법제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"대사체"는 특정된 화합물 또는 이의 염의 체내에서 대사를 통해 생긴 생성물이다. 화합물의 대사체는 당업자에게 공지된 통상의 기술을 이용하여 동정될 수 있으며, 이의 활성은 본원에 기술된 바와 같은 테스트를 이용하여 측정될 수 있다. 이러한 생성물은 예를 들어, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소적 분해 등의 결과에 의해 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 본 발명의 화합물을 이의 대사 산물을 수득하기에 충분한 시간 동안 포유류와 접촉시키는 것을 포함하는 과정에 의해 생성된 화합물을 포함한다.
"리포솜"은 약물(본원에 기술된 PI3K 및 mTOR 키나제 억제제와 같은, 및 임의로 화학요법제와 같은)을 포유류에 전달하기에 유용한 다양한 유형의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제로 구성된 작은 소포이다. 리포솜의 성분들은 생체 막의 지질 배열과 유사하게 일반적으로 이중층을 형성하도록 배열된다.
용어 "포장 삽입물"은 적응증, 용법, 용량, 투여, 금기사항 및/또는 당해 치료 제품을 사용시의 주의사항에 대한 정보를 포함한, 치료 제품의 상업적 포장 내 관행적으로 포함되는 설명서를 나타내는 데 사용된다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너와 겹쳐지지 않는 특성을 갖는 분자를 말하며, 반면, 용어 "비-키랄"은 이의 거울상 파트너와 겹쳐질 수 있는 분자를 말한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간 내에서 원자 또는 그룹의 배치가 상이한 화합물을 말한다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 가진 입체이성질체로, 이의 분자들이 서로 거울상은 아닌 것을 말한다. 부분입체이성질체는 예를 들어, 융점, 비등점, 스펙트럼 특성 및 반응성 면에서 상이한 물리적 특성을 가진다. 부분입체이성질체의 혼합물들은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석 공정을 통해 분리될 수 있다.
"에난티오머"는 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체들을 말한다.
본원에 사용된 입체화학 정의 및 관습(convention)은 일반적으로 문헌[참조: S. P. 파커, Ed., McRaw - Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, 뉴욕; 및 엘리엘, E. 및 윌렌, S., "Stereochemistry of organic Compounds", 존 윌리 & 손스, Inc., 뉴욕, 1994]의 기재에 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체, 에난티오머 및 아트로피소머, 라세미 혼합물과 같은 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는, 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 생각된다. 다수의 유기 화합물들이 광학적으로 활성인 형태, 즉, 평면 편광의 평면을 회전하는 능력을 가진 형태로 존재한다. 광학적으로 활성인 화합물을 기술함에 있어, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S가 이의 키랄 중심에 대한 분자의 절대적 배열을 나타내기 위해 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 당해 화합물에 의한 평면 편광의 회전의 표시를 나타내는 데 사용되며, (-) 또는 l은 당해 화합물이 좌회전성임을 의미하고, 접두사 (+) 또는 d로 표시된 화합물은 우회전성임을 의미한다. 제시된 화학 구조에 있어서, 이들 입체이성질체들이 서로 거울상인 경우를 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체가 또한 에난티오머로 언급될 수 있으며, 이러한 이성질체들의 혼합물은 빈번히 에난티오머 혼합물이라 불리운다. 에난티오머의50:50 혼합물을 라세미 혼합물 또는 라세미체라 한다.
용어 "토토머" 또는 "토토머 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환이 가능한 상이한 에너지를 갖는 구조적 이성질체를 말한다. 예를 들어, 양자(프로톤) 토토머는 케토-에놀 및 이민-에나민 이성질체화와 같은 양자의 이동을 통한 상호전환을 포함한다.
본원에 사용된 표현 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기염을 말한다. 예시적 염으로, 황산염, 구연산염, 아세트산염, 옥살산염, 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 질산염, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 삭카레이트, 포름에이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트 "메실레이트", 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 약제학적으로 허용되는 염은 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 다른 카운터 이온과 같은 다른 분자의 포함과 관련될 수 있다. 상기 카운터 이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 혹은 무기 잔기일 수 있다. 더욱이, 약제학적으로 허용되는 염은 이의 구조에서 하나 이상의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 상기 약제학적으로 허용되는 염의 일부인 경우는 다수의 카운터 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 하전된 이온 및/또는 하나 이상의 카운터 이온을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 약제학적으로 허용되는 염은 당업자에게 유용한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 상기 유리 염기를 무기산(예: 염산, 브롬산, 황산, 질산, 메탄설폰산, 인산 등) 혹은 유기산(예: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산(예: 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파 히드록실산(예: 구연산 또는 주석산), 아미노산(예: 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족 산(예: 벤조산 또는 신남산), 설폰산(예: p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산) 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 목적하는 약제학적으로 허용되는 염은 당업자에게 유용한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 상기 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예를 들어, 아민, 알칼리금속 히드록시드 또는 알칼리토금속 히드록시드 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적한한 염의 예시적인 예로, 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산으로부터 유도된 유기염, 암모니아, 1차, 2차, 및 3차 아민, 및 피페리딘, 모폴린 및 피페라진과 같은 시클릭 아민으로부터 유도된 유기염, 또는 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
표현 "약제학적으로 허용되는"은 당해 성분 또는 조성물이 다른 성분을 포함하는 제형과, 및/또는 이에 의해 치료되는 포유류와 화학적으로 및/또는 독성학적으로 적합해야 함을 나타낸다.
"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 연합물 또는 복합체를 말한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예로는, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 용어 "수화물"은 상기 용매 분자가 물인 복합체를 말한다.
용어 "보호기"는 일반적으로 당해 화합물의 다른 기능기는 반응시키는 반면 특정 기능성은 차단 혹은 보호하도록 사용된 치환기를 말한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 당해 화합물 내에서 아미노 기능성을 차단 혹은 보호하는, 아미노기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐(Fmoc)를 포함한다. 보호기 및 이의 용도에 대한 일반적 설명은 문헌[T. W. Greene, Protective Groups I Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 뉴욕, 1991]을 참조한다.
용어 "본 발명의 화합물" 및 "본 발명의 화합물들" 및 "화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ia 내지 Ii의 화합물 중 어느 하나"는 화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ia 내지 Ii의 화합물 중 어느 하나, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 토토머, 용매화물, 대사체, N-옥시드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭을 포함한다.
용어 "포유류"는, 인간, 마우스, 랫트, 기니아 피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 및 양을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
트리아진 , 피리미딘 및 피리딘 유사체 및 이의 치료제 및 진단 프로브로의 용도
본 발명은 치료제 및 새로운 진단 프로브로 유용한 트리아진, 피리미딘 및 피리딘 화합물, 및 이의 약제학적 제형을 제공한다. 더욱이, 이들 화합물은 단백질 키나제 및 지질 키나제에 의해 조절되는 질환, 상태 및/또는 장애의 치료에 잠재적으로 유용한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 토토머, 용매화물, 대사체, N-옥시드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 염 을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112011042921048-pct00045
상기 식에서,
Q = N, G = N, U = N (화학식 Ia 내지 Id의 트리아진계 화합물);
Q = C, G = C, U = N (화학식 Ie의 피리딘계 화합물);
Q = C, U = C, G = N (화학식 Ie의 피리딘계 화합물);
U = C, G = C, Q = N (화학식 Ie의 피리딘계 화합물);
Q = CR z , G = N, U = N (화학식 If 내지 Ii의 융합된-피리미딘계 화합물); 또는
Q = CR z , G = C, U = N (화학식 If 내지 Ii의 융합된-피리딘계 화합물)이고;
여기서, R z 은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고: (1) 수소, (2) 시아노, (3) 할로겐, (4) 메틸, (5) 트리플루오로메틸, (6) 설폰아미도, (7) 설폰, (8) 링커 잔기 (소수성 링커, 친수성 링커 (페길화된 링커), 광-절단가능한 링커, 레독스 반응-절단가능한 링커), (9) 공유적으로 결합된 TAG-분자를 포함하는 링커 잔기(TAG는 플루오로포르, 비오틴, 상이한 중합체 비드 및 상이한 반응성 기일 수 있다), (10) F, Cl, Br, I, -C(C1-C6-알킬)2NR10R11, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, 및 C1-C20 헤테로아릴; 또는 C3-C12 카보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로아릴;
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 다음으로 이루어진 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고: F, Cl, Br, I, -CN, CF3, -NO2, 옥소, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nC(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nC(=Y)OR10, (CR14R15)nNR12SO2R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nR10, -(CR14R15)nSO2R10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, 임의 치환된 C1-C12 알킬, 임의 치환된 C2-C8 알케닐, 임의 치환된 C2-C8 알키닐, 임의 치환된 C3-C12 카보시클릴, 임의 치환된 C2-C20 헤테로시클릴, 임의 치환된 C6-C20 아릴, 및 임의 치환된 C1-C20 헤테로아릴;
X는 CRx 또는 O, S, NRy이고, 여기서 Rx 및 Ry는 다음 그룹으로부터 독립적으로 선택되고: (1) 수소, (2) 시아노, (3) 할로겐, (4) 메틸, (5) 트리플루오로메틸, (6) 설폰아미도, (7) 설폰, (8) 링커 잔기 (소수성, 친수성, 광-절단가능한, 레독스 반응-절단가능한 링커), (9) 공유적으로 결합된 TAG-분자를 포함하는 링커 잔기(TAG는 플루오로포르, 비오틴, 상이한 중합체 비드 및 상이한 반응성 기일 수 있다);
상기 링커 잔기는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
임의 치환된 C1-C20 알킬, 임의 치환된 할로-치환된 C1-C20 알킬, 임의 치환된 C1-C20 알콕시, 임의 치환된 할로-치환된 C1-C20 알콕시, 임의 치환된 C1-C20 페길화된 알킬;
상기 택(tag) 분자는 염료 분자, 플루오로포어 염료(예를 들어 바디파이(bodipy) 또는 로다민 유도체), 비오틴, 고분자 수지 또는 반응기(예를 들어 아크릴아미드, 요오도아세타미드, 플루오로아세트아미드, 클로로아세트아미드, 브로모아세트아미드, 광-반응성 화학기, 옥시란 카복스아미드, 레독스-반응 반응성 화학기)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R 3x , R 3y , R 3z 및 R 3p 는 독립적으로 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고: 수소, F, Cl, Br, I, -C(C1-C6 알킬)2NR10R11, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, 및 C1-C20 헤테로아릴; 또는 여기서 상기 C3-C12 카보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로아릴은 모폴린의 인접된 탄소 원자에서 치환되어 융합된 이중고리 모폴리닐을 형성하고;
여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 다음으로 이루어진 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고: F, Cl, Br, I, -CN, CF3, -NO2, 옥소, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nC(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nC(=Y)OR10, (CR14R15)nNR12SO2R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nR10, -(CR14R15)nSO2R10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, 임의 치환된 C1-C12 알킬, 임의 치환된 C2-C8 알케닐, 임의 치환된 C2-C8 알키닐, 임의 치환된 C3-C12 카보시클릴, 임의 치환된 C2-C20 헤테로시클릴, 임의 치환된 C6-C20 아릴, 및 임의 치환된 C1-C20 헤테로아릴;
R 1 은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고: (1) H, F, Cl, Br, I, (2) 시아노, (3) 니트로, (4) 할로겐, (5) 치환되거나 비치환된 알킬, (6) 치환되거나 비치환된 알케닐, (7) 치환되거나 비치환된 알키닐, (8) 치환되거나 비치환된 아릴, (9) 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, (10) 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, (11) 치환되거나 비치환된 시클로알킬, (12) -C(C1-C6 알킬)2NR10R11, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴;
R 2 는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고: (1) 수소, (2) 시아노, (3) 니트로, (4) 할로겐, (5) 치환되거나 비치환된 알킬, (6) 치환되거나 비치환된 알케닐, (7) 치환되거나 비치환된 알키닐, (8) 치환되거나 비치환된 아릴, (9) 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, (10) 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, (11) 치환되거나 비치환된 시클로알킬, (12) -COR2a, (13) -CO2R2a, (14) -CONR2aR2b, (15) -NR2aR2b, (16) -NR2aCOR2b, (17) -NR2aSO2R2b, (18) -OCOR2a, (19) -OR2a, (20) -SR2a, (21) -SOR2a, (22) -SO2R2a, 및 (23) -SO2NR2aR2b, (24) 링커 잔기 (소수성 링커, 친수성 링커, 광-절단가능한 링커, 레독스 반응-절단가능한 링커), (25) 공유적으로 결합된 TAG-분자를 포함하는 링커 잔기(TAG는 플루오로포르, 비오틴, 상이한 중합체 비드 및 상이한 반응성 기일 수 있다);
여기서, R2a 및 R2b는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고: (a) 수소, (b) 치환되거나 비치환된 알킬, (c) 치환되거나 비치환된 아릴, (d) 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, (e) 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 및 (f) 치환되거나 비치환된 시클로알킬,
여기서, R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카보시클릴, C2 -C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로아릴이거나,
R10, R11이, 당해 치환기들이 부착되는 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 추가적 환 원자를 임의로 함유하는 C3-C20 헤테로시클릭 환을 임의로 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 환은 옥소, CF3, F, Cl, Br, I, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고;
여기서 R14 및 R15는 H, C1-C12 알킬, 또는 -(CH2)n-아릴로부터 독립적으로 선택되거나,
R14 및 R15는 당해 치환기들이 부착되는 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C12 카보시클릭 환을 형성하고,
여기서,
Y는 O, S, 또는 NR12이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
t는 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
바람직하게는,
X가 O(X를 함유하는 상기 고리는 모폴린이다)이고/이거나, R 3x , R 3y , R 3z , R 3p 는 다음 구조로부터 독립적으로 선택된다:
Figure 112011042921048-pct00046
여기서, 상기 물결선은 중심 환(트리아진 또는 피리미딘 또는 피리딘 환)의 4번 위치에의 부착을 나타낸다.
본 발명의 다른 측면에서, R1은 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 -O-헤테로시클릴이다. 다른 측면에서, R1은 치환되거나 비치환된 모폴리닐; 더욱 특별하게는, R1은 비치환된 N-링크된 모폴리닐이다.
다른 측면에서, R1은 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬을 포함한다.
다른 측면에서, R1은 치환되거나 비치환된 테트라히드로피란 또는 치환되거나 비치환된 테트라히드로피라닐옥시이다. 더욱 특별하게는, R1은 비치환된 4-테트라히드로피라닐옥시이다.
다른 측면에서, R1은 치환되거나 비치환된 테트라히드로피란을 포함한다. 더욱 특별한 측면에서, 테트라히드로피란은 4-테트라히드로피라닐옥시를 포함한다.
다른 측면에서, R1은 치환되거나 비치환된 테트라히드로푸란 또는 치환되거나 비치환된 테트라히드로푸라닐옥시이다. 더욱 특별하게는, R1은 비치환된 3-테트라히드로푸라닐옥시이다.
다른 측면에서, R1은 페닐이고, 여기서 페닐은 N-메틸카복스아미드, 이소프로필설포닐아미노, 메틸설포닐, 2-히드록시-2-메틸프로판아미드, 2-히드록시프로판아미드, 2-메톡시아세트아미드, (프로판-2-올)설포닐, 2-아미노-2-메틸프로판아미드, 2-아미노아세트아미드, 2-히드록시아세트아미드, 메틸설포닐아미노, 2-(디메틸아미노)아세트아미드, 아미노, 아세틸아미노, 카복스아미드, (4-메틸설포닐피페라지노)-1-메틸, (4-메틸피페라지노)-1-메틸, 히드록시메틸, 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 비치환되거나 치환된다.
특정 양태에서, R1은 피리딜, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 또는 피리미딜이고, 여기서 헤테로시클릴기는 N-메틸카복스아미드, 이소프로필설포닐아미노, 메틸설포닐, 2-히드록시-2-메틸프로판아미드, 2-히드록시프로판아미드, 2-메톡시아세트아미드, (프로판-2-올)설포닐, 2-아미노-2-메틸프로판아미드, 2-아미노아세트아미드, 2-히드록시아세트아미드, 메틸설포닐아미노, 2-(디메틸아미노)아세트아미드, 아미노, 아세틸아미노, 카복스아미드, (4-메틸설포닐피페라지노)-1-메틸, (4-메틸피페라지노)-1-메틸, 히드록시메틸, 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 비치환되거나 치환된다.
본 발명의 다른 측면에서, R2는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 -O-헤테로시클릴이다.
다른 측면에서, R2는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬을 포함한다.
다른 측면에서, R2는 피리딜, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴로부터 선택된 단일고리 헤테로아릴기이며, 여기서 상기 단일고리 헤테로아릴기는 F, Cl, Br, I, -CN, -NR10R11, -OR10, -C(O)R10, -NR10C(O)R11, -N(C(O)R11)2, -NR10C(O)NR10R11, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, C1-C12 알킬 및 (C1-C12 알킬)-OR10로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환된다.
특별한 양태에서, R2는 다음 구조로부터 선택된다:
Figure 112011042921048-pct00047
여기서, 상기 물결선은 중심 환(트리아진 또는 피리미딘 또는 피리딘 환)의 4번 위치에의 부착을 나타내고,
여기서, 상기 단일고리 헤테로아릴기는 F, Cl, Br, I, -NR10R11, -OR10, -C(O)R10, -NR10C(O)R11, -N(C(O)R11)2, -NR10C(O)NR10R11, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, 및 C1-C12 알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환된다.
특정 양태에서, R2는 다음 구조로부터 선택된다:
Figure 112011042921048-pct00048
여기서, 상기 물결선은 중심 환(트리아진 또는 피리미딘 또는 피리딘 환)의 4번 위치에의 부착을 나타내고,
여기서, 상기 단일고리 헤테로아릴기는 F, Cl, Br, I, -NR10R11, -OR10, -C(O)R10, -NR10C(O)R11, -N(C(O)R11)2, -NR10C(O)NR10R11, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, 및 C1-C12 알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환된다.
특정 양태에서, R2는 다음 구조로부터 선택된 단일고리 또는 이중고리 헤테로아릴기이다:
Figure 112011042921048-pct00049
Figure 112011042921048-pct00050
Figure 112011042921048-pct00051
여기서, 상기 물결선은 부착 지점을 나타낸다.
특정 양태에서, 상기 단일고리 또는 이중고리 헤테로아릴기는 F, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -C(O)CH3, -NHC(O)CH3, -N(C(O)CH3)2, -NHC(O)NH2, -CO2H, -CHO, -CH2OH, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH2, 및 -CH3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
본 발명의 한 측면은 화학식 Ia의 화합물, 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 토토머, 용매화물, 대사체, N-옥시드 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 Ia]
Figure 112011042921048-pct00052
상기 식에서, X, R 3x , R 3y , R 3z , R 3p , R 1 및 R 2 는 화학식 I에 대해 앞에서 정의한 바와 같다.
화학식 I에서 X, R 3x , R 3y , R 3z , R 3p , R 1 및 R 2 에 대해 앞에서 나타낸 선호, 특별한 측면 및 양태는 화학식 Ia의 상기 치환기에 적용된다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 Ib의 화합물, 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 토토머, 용매화물, 대사체, N-옥시드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 Ib]
Figure 112011042921048-pct00053
상기 식에서, R 3x , R 3y , R 3z , R 3p 및 R 2 는 화학식 I에 대해 앞에서 정의한 바와 같다.
R 4x , R 4y , R 4z 및 R 4p 는 서로 독립적이며 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고: F, Cl, Br, I, -C(C1-C6알킬)2NR10R11, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, 및 C1-C20 헤테로아릴; 또는 여기서 상기 C3-C12 카보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로아릴은 모폴린의 주변 탄소 원자에서 치환되어 융합된 이중고리 모폴리닐을 형성하고;
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은, F, Cl, Br, I, -CN, CF3, -NO2, 옥소, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nC(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nC(=Y)OR10, (CR14R15)nNR12SO2R10, -CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nR10, -(CR14R15)nSO2R10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -R12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, 임의 치환된 C1-C12 알킬, 임의 치환된 C2-C8 알케닐, 임의 치환된 C2-C8 알키닐, 임의 치환된 C3-C12 카보시클릴, 임의 치환된 C2-C20 헤테로시클릴, 임의 치환된 C6-C20 아릴, 및 임의 치환된 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고;
여기서 R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2 -C8 알키닐, C3-C12 카보시클릴, C2 -C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로아릴이거나,
R10, R11는 당해 치환기들이 부착되는 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 추가적 환 원자를 임의로 함유하는 C3-C20 헤테로시클릭 환을 임의로 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 환은 옥소, (CH2)mOR10, (CH2)mNR10R11, CF3, F, Cl, Br, I, SO2R10, C(=O)R10, NR12C(=Y)R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6 -C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고;
여기서 R14 및 R15는 H, C1-C12 알킬, 또는 -(CH2)n-아릴로부터 독립적으로 선택되거나,
R14 및 R15는 당해 치환기들이 부착되는 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C12 카보시클릭 환을 형성하고,
여기서,
Y는 O, S, 또는 NR12이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
t는 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
화학식 I에서 R 3x , R 3y , R 3z , R 3p , R 1 및 R 2 에 대해 앞에서 나타낸 선호, 특별한 측면 및 양태는 화학식 Ib의 상기 치환기에 적용된다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 Ic의 화합물, 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 토토머, 용매화물, 대사체, N-옥시드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 Ic]
Figure 112011042921048-pct00054
상기 식에서,
R 3x , R 3y , R 3z , R 3p 및 R 2 는 화학식 I에 대해 앞에서 정의한 바와 같고,
Y a 는 O, S, NH, 또는 직접 결합이고,
R' 1 은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고: (1) H, F, Cl, Br, I, (2) 시아노, (3) 니트로, (4) 할로겐, (5) 치환되거나 비치환된 알킬, (6) 치환되거나 비치환된 알케닐, (7) 치환되거나 비치환된 알키닐, (8) 치환되거나 비치환된 아릴, (9) 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, (10) 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, (11) 치환되거나 비치환된 시클로알킬, (12) -C(C1-C6알킬)2NR10R11, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴, (13) 링커 잔기 (소수성 링커, 친수성 링커, 광-절단가능한 링커, 레독스 반응-절단가능한 링커), (14) 공유적으로 결합된 TAG-분자를 포함하는 링커 잔기(TAG는 플루오로포르, 비오틴, 상이한 중합체 비드 및 상이한 반응성 기일 수 있다); 여기서 R10, R11, R12, R14, R15, Y, m, n 및 t는 화학식 I에 대해 앞에서 정의한 바와 같다.
화학식 I에서 R 3x , R 3y , R 3z , R 3p 및 R 2 에 대해 앞에서 나타낸 선호, 특별한 측면 및 양태는 화학식 Ic의 상기 치환기에 적용된다.
본 발명의 다른 측면에서, R'1은 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 -O-헤테로시클릴이다. 다른 측면에서, R'1은 치환되거나 비치환된 모폴리닐이고; 더욱 특별하게는, R'1은 비치환된 N-링크된 모폴리닐이고; 더욱 특별하게는, X는 직접 링크이다. 다른 더욱 특별한 양태에서, R1은 4-테트라히드로피라닐이고; 더욱 특별하게는, X는 O이다. 다른 양태에서, R1은 3-테트라히드로푸라닐이고; 더욱 특별하게는, X는 O이다.
이의 다른 측면에서, R'1은 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬을 포함한다.
다른 측면에서, R'1은 치환되거나 비치환된 테트라히드로피란 또는 치환되거나 비치환된 테트라히드로피라닐옥시이다. 더욱 특별하게는, R'1은 비치환된 4-테트라히드로피라닐옥시이다.
이의 다른 측면에서, R'1은 치환되거나 비치환된 테트라히드로피란을 포함한다. 더욱 특별한 측면에서, 테트라히드로피란은 4-테트라히드로피라닐옥시를 포함한다.
다른 측면에서, R'1은 치환되거나 비치환된 테트라히드로푸란 또는 치환되거나 비치환된 테트라히드로푸라닐옥시이다. 더욱 특별하게는, R'1은 비치환된 3-테트라히드로푸라닐옥시이다.
다른 측면에서, R'1은 페닐이고, 여기서 페닐은 N-메틸카복스아미드, 이소프로필설포닐아미노, 메틸설포닐, 2-히드록시-2-메틸프로판아미드, 2-히드록시프로판아미드, 2-메톡시아세트아미드, (프로판-2-올)설포닐, 2-아미노-2-메틸프로판아미드, 2-아미노아세트아미드, 2-히드록시아세트아미드, 메틸설포닐아미노, 2-(디메틸아미노)아세트아미드, 아미노, 아세틸아미노, 카복스아미드, (4-메틸설포닐피페라지노)-1-메틸, (4-메틸피페라지노)-1-메틸, 히드록시메틸, 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 비치환되거나 치환된다.
특정 양태에서, R'1은 피리딜, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 또는 피리미딜이고, 여기서 헤테로시클릴기는 N-메틸카복스아미드, 이소프로필설포닐아미노, 메틸설포닐, 2-히드록시-2-메틸프로판아미드, 2-히드록시프로판아미드, 2-메톡시아세트아미드, (프로판-2-올)설포닐, 2-아미노-2-메틸프로판아미드, 2-아미노아세트아미드, 2-히드록시아세트아미드, 메틸설포닐아미노, 2-(디메틸아미노)아세트아미드, 아미노, 아세틸아미노, 카복스아미드, (4-메틸설포닐피페라지노)-1-메틸, (4-메틸피페라지노)-1-메틸, 히드록시메틸, 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 비치환되거나 치환된다.
다른 양태에서, R'1은 (1) 치환되거나 비치환된 모폴리닐, (2) 치환되거나 비치환된 테트라히드로피라닐, 및 (3) 치환되거나 비치환된 테트라히드로푸라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
이의 더욱 특별한 양태에서, R'1은 N-링크된 모폴리닐이다. 다른 더욱 특별한 양태에서, R'1은 4-테트라히드로피라닐이다. 다른 양태에서, R'1은 3-테트라히드로푸라닐이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 Id의 화합물, 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 토토머, 용매화물, 대사체, N-옥시드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 Id]
Figure 112011042921048-pct00055
상기 식에서,
R 3x , R 3y , R 3z , R 3p 및 R 1 은 화학식 I에 대해 앞에서 정의한 바와 같고,
W는 CRw 또는 N이고, 여기서 Rw는 (1) 수소, (2) 시아노, (3) 할로겐, (4) 메틸, (5) 트리플루오로메틸, (6) 설폰아미도로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R 5 는 (1) 수소, 및 (2) 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R 6 은 (1) 수소, (2) 시아노, (3) 니트로, (4) 할로겐, (5) 치환되거나 비치환된 알킬, (6) 치환되거나 비치환된 알케닐, (7) 치환되거나 비치환된 알키닐, (8) 치환되거나 비치환된 아릴, (9) 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, (10) 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, (11) 치환되거나 비치환된 시클로알킬, (12) -COR3a, (13) -NR3aR3b, (14) -NR3aCOR3b, (15) -NR3aSO2R3b, (16) -OR3a, (17) -SR3a, (18) -SOR3a, (19) -SO2R3a, 및 (20) -SO2NR3aR3b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 R3a 및 R3b는 (a) 수소, (b) 치환되거나 비치환된 알킬, (c) 치환되거나 비치환된 아릴, (d) 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, (e) 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 및 (f) 치환되거나 비치환된 시클로일킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R 7 은 (1) 수소, (2) 치환되거나 비치환된 알킬, 및 (3) 치환되거나 비치환된 시클로알킬, (4) 메틸, (5) 에틸, (6) 트리플루오로메틸, (7) 설폰아미드, (8) 아세테이트, (9) 링커 잔기 (소수성 링커, 친수성 링커, 광-절단가능한 링커, 레독스 반응-절단가능한 링커), (10) 공유적으로 결합된 TAG-분자를 포함하는 링커 잔기(TAG는 플루오로포르, 비오틴, 상이한 중합체 비드 및 상이한 반응성 기일 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I에서 R 3x , R 3y , R 3z , R 3p , 및 R 1 에 대해 앞에서 나타낸 선호, 특별한 측면 및 양태는 화학식 Id의 상기 치환기에 적용된다.
더욱 특별한 양태에서, W는 CH이다.
다른 양태에서, W는 N이다. 이의 더욱 특별한 양태에서, R6은 =O이다.
다른 양태에서, R6은 (1) 시아노, (2) 니트로, (3) 할로겐, (4) 히드록실, (5) 아미노, 및 (6) 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 양태에서, R6은 트리플루오로메틸이다. 다른 양태에서, R6은 시아노이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 Ie의 화합물, 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 토토머, 용매화물, 대사체, N-옥시드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 Ie]
Figure 112011042921048-pct00056
상기 식에서,
Q = C, G = C, U = N;
Q = C, U = C, G = N; 또는
U = C, G = C, Q = N이고;
X, R 3x , R 3y , R 3z , R 3p 및 R 2 는 화학식 I에 대해 앞에서 정의한 바와 같고,
Y a 는 O, S, NH, 또는 직접 결합이고,
R' 1 은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고: (1) H, F, Cl, Br, I, (2) 시아노, (3) 니트로, (4) 할로겐, (5) 치환되거나 비치환된 알킬, (6) 치환되거나 비치환된 알케닐, (7) 치환되거나 비치환된 알키닐, (8) 치환되거나 비치환된 아릴, (9) 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, (10) 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, (11) 치환되거나 비치환된 시클로알킬, (12) -C(C1-C6알킬)2NR10R11, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴, (13) 링커 잔기 (소수성 링커, 친수성 링커, 광-절단가능한 링커, 레독스 반응-절단가능한 링커), (14) 공유적으로 결합된 TAG-분자를 포함하는 링커 잔기(TAG는 플루오로포르, 비오틴, 상이한 중합체 비드 및 상이한 반응성 기일 수 있다); 여기서 R10, R11, R12, R14, R15, Y, m, n 및 t는 화학식 I에 대해 앞에서 정의한 바와 같다.
화학식 I에서 X, R 3x , R 3y , R 3z , R 3p 및 R 2 에 대해 앞에서 나타낸 선호, 특별한 측면 및 양태는 화학식 Ie의 상기 치환기에 적용된다.
본 발명의 다른 측면에서, R'1은 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 -O-헤테로시클릴이다. 다른 측면에서, R'1은 치환되거나 비치환된 모폴리닐이고; 더욱 특별하게는, R'1은 비치환된 N-링크된 모폴리닐이고; 더욱 특별하게는, X는 직접 링크이다. 다른 더욱 특별한 양태에서, R1은 4-테트라히드로피라닐이고; 더욱 특별하게는, X는 O이다. 다른 양태에서, R1은 3-테트라히드로푸라닐이고; 더욱 특별하게는, X는 O이다.
이의 다른 측면에서, R'1은 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬을 포함한다.
다른 측면에서, R'1은 치환되거나 비치환된 테트라히드로피란 또는 치환되거나 비치환된 테트라히드로피라닐옥시이다. 더욱 특별하게는, R'1은 비치환된 4-테트라히드로피라닐옥시이다.
이의 다른 측면에서, R'1은 치환되거나 비치환된 테트라히드로피란을 포함한다. 더욱 특별한 측면에서, 테트라히드로피란은 4-테트라히드로피라닐옥시를 포함한다.
다른 측면에서, R'1은 치환되거나 비치환된 테트라히드로푸란 또는 치환되거나 비치환된 테트라히드로푸라닐옥시이다. 더욱 특별하게는, R'1은 비치환된 3-테트라히드로푸라닐옥시이다.
다른 측면에서, R'1은 페닐이고, 여기서 페닐은 N-메틸카복스아미드, 이소프로필설포닐아미노, 메틸설포닐, 2-히드록시-2-메틸프로판아미드, 2-히드록시프로판아미드, 2-메톡시아세트아미드, (프로판-2-올)설포닐, 2-아미노-2-메틸프로판아미드, 2-아미노아세트아미드, 2-히드록시아세트아미드, 메틸설포닐아미노, 2-(디메틸아미노)아세트아미드, 아미노, 아세틸아미노, 카복스아미드, (4-메틸설포닐피페라지노)-1-메틸, (4-메틸피페라지노)-1-메틸, 히드록시메틸, 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 비치환되거나 치환된다.
특정 양태에서, R'1은 피리딜, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 또는 피리미딜이고, 여기서 헤테로시클릴기는 N-메틸카복스아미드, 이소프로필설포닐아미노, 메틸설포닐, 2-히드록시-2-메틸프로판아미드, 2-히드록시프로판아미드, 2-메톡시아세트아미드, (프로판-2-올)설포닐, 2-아미노-2-메틸프로판아미드, 2-아미노아세트아미드, 2-히드록시아세트아미드, 메틸설포닐아미노, 2-(디메틸아미노)아세트아미드, 아미노, 아세틸아미노, 카복스아미드, (4-메틸설포닐피페라지노)-1-메틸, (4-메틸피페라지노)-1-메틸, 히드록시메틸, 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 비치환되거나 치환된다.
다른 양태에서, R'1은 (1) 치환되거나 비치환된 모폴리닐, (2) 치환되거나 비치환된 테트라히드로피라닐, 및 (3) 치환되거나 비치환된 테트라히드로푸라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
이의 더욱 특별한 양태에서, R'1은 N-링크된 모폴리닐이다. 다른 더욱 특별한 양태에서, R'1은 4-테트라히드로피라닐이다. 다른 양태에서, R'1은 3-테트라히드로푸라닐이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 If 및 Ig 중 어느 하나의 화합물, 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 토토머, 용매화물, 대사체, N-옥시드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 If]
Figure 112011042921048-pct00057
[화학식 Ig]
Figure 112011042921048-pct00058
상기 식에서,
G는 N이거나 G는 C이고,
X, R 3x , R 3y , R 3z , R 3p 및 R 2 는 화학식 I에 대해 앞에서 정의한 바와 같고,
Y b 는 O, S 또는 SO2이고,
Z는 N 또는 CRq이고, 여기서 Rq는 (1) 링커 잔기 (소수성 링커, 친수성 링커, 광-절단가능한 링커, 레독스 반응-절단가능한 링커), (2) 공유적으로 결합된 TAG-분자를 포함하는 링커 잔기(TAG는 플루오로포르, 비오틴, 상이한 중합체 비드 및 상이한 반응성 기일 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R 8 은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
(1) H, F, Cl, Br, I, (2) 시아노, (3) 니트로, (4) 할로겐, (5) 치환되거나 비치환된 알킬, (6) 치환되거나 비치환된 알케닐, (7) 치환되거나 비치환된 알키닐, (8) 치환되거나 비치환된 아릴, (9) 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, (10) 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, (11) 치환되거나 비치환된 시클로알킬, (12) -C(C1-C6알킬)2NR10R11, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴, (13) 링커 잔기 (소수성 링커, 친수성 링커, 광-절단가능한 링커, 레독스 반응-절단가능한 링커), (14) 공유적으로 결합된 TAG-분자를 포함하는 링커 잔기(TAG는 플루오로포르, 비오틴, 상이한 중합체 비드 및 상이한 반응성 기일 수 있다),
여기서,
R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카보시클릴, C2 -C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로아릴이고,
R10은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
(1) 수소, (2) 시아노, (3) 니트로, (4) 할로겐, (5) 치환되거나 비치환된 알킬, (6) 치환되거나 비치환된 알케닐, (7) 치환되거나 비치환된 알키닐, (8) 치환되거나 비치환된 아릴, (9) 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, (10) 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, (11) 치환되거나 비치환된 시클로알킬, (12) -COR2a, (13) -CO2R2a, (14) -CONR2aR2b, (15) -NR2aR2b, (16) -NR2aCOR2b, (17) -NR2aSO2R2b, (18) -OCOR2a, (19) -OR2a, (20) -SR2a, (21) -SOR2a, (22) -SO2R2a 및 (23) -SO2NR2aR2b, (24) 링커 잔기 (소수성 링커, 친수성 링커, 광-절단가능한 링커, 레독스 반응-절단가능한 링커), (25) 공유적으로 결합된 TAG-분자를 포함하는 링커 잔기(TAG는 플루오로포르, 비오틴, 상이한 중합체 비드 및 상이한 반응성 기일 수 있다);
여기서 R2a 및 R2b는 (a) 수소, (b) 치환되거나 비치환된 알킬, (c) 치환되거나 비치환된 아릴, (d) 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, (e) 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 및 (f) 치환되거나 비치환된 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
R10, R11이, 당해 치환기들이 부착되는 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 추가적 환 원자를 임의로 함유하는 C3-C20 헤테로시클릭 환을 임의로 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 환은 옥소, CF3, F, Cl, Br, I, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고;
여기서 R14 및 R15는 H, C1-C12 알킬, 또는 -(CH2)n-아릴로부터 독립적으로 선택되거나,
R14 및 R15는 당해 치환기들이 부착되는 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C12 카보시클릭 환을 형성하고,
여기서,
Y는 O, S, 또는 NR12이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
t는 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
화학식 I에서 X, R 3x , R 3y , R 3z , R 3p 및 R 2 에 대해 앞에서 나타낸 선호, 특별한 측면 및 양태는 화학식 If 및 Ig의 상기 치환기에 적용된다.
본 발명의 특별한 측면에서, R8은 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 -O-헤테로시클릴이다. 다른 측면에서, R8은 치환되거나 비치환된 모폴리닐이고; 더욱 특별하게는, R8은 비치환된 N-링크된 모폴리닐이다.
다른 측면에서, R8은 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬을 포함한다.
다른 측면에서, R8은 치환되거나 비치환된 테트라히드로피란 또는 치환되거나 비치환된 테트라히드로피라닐옥시이다. 더욱 특별하게는, R8은 비치환된 4-테트라히드로피라닐옥시이다.
이의 다른 측면에서, R8은 치환되거나 비치환된 테트라히드로피란을 포함한다. 더욱 특별한 측면에서, 테트라히드로피란은 4-테트라히드로피라닐옥시를 포함한다.
다른 측면에서, R8은 치환되거나 비치환된 테트라히드로푸란 또는 치환되거나 비치환된 테트라히드로푸라닐옥시이다. 더욱 특별하게는, R8은 비치환된 3-테트라히드로푸라닐옥시이다.
다른 측면에서, R8은 임의 치환된 페닐이고, 여기서 페닐은 N-메틸카복스아미드, 이소프로필설포닐아미노, 메틸설포닐, 2-히드록시-2-메틸프로판아미드, 2-히드록시프로판아미드, 2-메톡시아세트아미드, (프로판-2-올)설포닐, 2-아미노-2-메틸프로판아미드, 2-아미노아세트아미드, 2-히드록시아세트아미드, 메틸설포닐아미노, 2-(디메틸아미노)아세트아미드, 아미노, 아세틸아미노, 카복스아미드, (4-메틸설포닐피페라지노)-1-메틸, (4-메틸피페라지노)-1-메틸, 히드록시메틸, 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
특정 양태에서, R8은 임의 치환된 피리딜, 임의 치환된 티아졸릴, 임의 치환된 이속사졸릴, 임의 치환된 옥사디아졸릴, 또는 임의 치환된 피리미딜이다.
다른 양태에서, R8은 (1) 치환되거나 비치환된 모폴리닐, (2) 치환되거나 비치환된 테트라히드로피라닐, 및 (3) 치환되거나 비치환된 테트라히드로푸라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
이의 더욱 특별한 양태에서, R8은 N-링크된 모폴리닐이다. 다른 더욱 특별한 양태에서, R8은 4-테트라히드로피라닐이고; 다른 양태에서, R8은 3-테트라히드로푸라닐이다.
R10의 사용에 대해서는 일반 반응식 45를 참고한다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 Ih 및 Ii의 화합물, 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 토토머, 용매화물, 대사체, N-옥시드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 Ih]
Figure 112011042921048-pct00059
[화학식 Ii]
Figure 112011042921048-pct00060
상기 식에서,
G는 N이거나 G는 C이고,
X, R 3x , R 3y , R 3z , R 3p 및 R 2 는 화학식 I에 대해 앞에서 정의한 바와 같고,
Y c 는 O, S, SO2, NH, 또는 직접 결합이고,
L은 C, N 또는 N-옥시드이고,
R 9 는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
(1) H, F, Cl, Br, I, (2) 시아노, (3) 니트로, (4) 할로겐, (5) 치환되거나 비치환된 알킬, (6) 치환되거나 비치환된 알케닐, (7) 치환되거나 비치환된 알키닐, (8) 치환되거나 비치환된 아릴, (9) 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, (10) 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, (11) 치환되거나 비치환된 시클로알킬, (12) -C(C1-C6알킬)2NR10R11, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴, (13) 링커 잔기 (소수성 링커, 친수성 링커, 광-절단가능한 링커, 레독스 반응-절단가능한 링커), (14) 공유적으로 결합된 TAG-분자를 포함하는 링커 잔기(TAG는 플루오로포르, 비오틴, 상이한 중합체 비드 및 상이한 반응성 기일 수 있다),
여기서 R10, R11, R12, R14, R15, Y, m, n 및 t는 화학식 I에 대해 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 측면에서, R9는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 -O-헤테로시클릴이다. 다른 측면에서, R9는 치환되거나 비치환된 모폴리닐이고; 더욱 특별하게는, R9는 비치환된 N-링크된 모폴리닐이다.
다른 측면에서, R9는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬을 포함한다.
다른 측면에서, R9는 치환되거나 비치환된 테트라히드로피란 또는 치환되거나 비치환된 테트라히드로피라닐옥시이다. 더욱 특별하게는, R9는 비치환된 4-테트라히드로피라닐옥시이다.
이의 다른 측면에서, R9는 치환되거나 비치환된 테트라히드로피란을 포함한다. 더욱 특별한 측면에서, 테트라히드로피란은 4-테트라히드로피라닐옥시를 포함한다.
다른 측면에서, R9는 치환되거나 비치환된 테트라히드로푸란 또는 치환되거나 비치환된 테트라히드로푸라닐옥시이다. 더욱 특별하게는, R9는 비치환된 3-테트라히드로푸라닐옥시이다.
다른 측면에서, R9는 임의 치환된 페닐이고, 여기서 페닐은 N-메틸카복스아미드, 이소프로필설포닐아미노, 메틸설포닐, 2-히드록시-2-메틸프로판아미드, 2-히드록시프로판아미드, 2-메톡시아세트아미드, (프로판-2-올)설포닐, 2-아미노-2-메틸프로판아미드, 2-아미노아세트아미드, 2-히드록시아세트아미드, 메틸설포닐아미노, 2-(디메틸아미노)아세트아미드, 아미노, 아세틸아미노, 카복스아미드, (4-메틸설포닐피페라지노)-1-메틸, (4-메틸피페라지노)-1-메틸, 히드록시메틸, 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
특정 양태에서, R9는 임의 치환된 피리딜, 임의 치환된 티아졸릴, 임의 치환된 이속사졸릴, 임의 치환된 옥사디아졸릴, 또는 임의 치환된 피리미딜이다.
다른 양태에서, R9는 (1) 치환되거나 비치환된 모폴리닐, (2) 치환되거나 비치환된 테트라히드로피라닐, 및 (3) 치환되거나 비치환된 테트라히드로푸라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
이의 더욱 특별한 양태에서, R9는 N-링크된 모폴리닐이다. 다른 더욱 특별한 양태에서, R9는 4-테트라히드로피라닐이고; 다른 양태에서, R9는 3-테트라히드로푸라닐이다.
본 발명의 화합물들은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하며, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 이에 제한되는 것은 아니지만 예를 들어 부분입체이성질체, 에난티오머 및 아트로피소머, 라세미 혼합물과 같은 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 생각된다.
추가로, 본 발명은 모든 기하학적 및 위치적 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 혹은 융합된 고리를 포함하는 경우, cis- 및 trans-형태, 및 이의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 상기 단일 위치 이성질체와 위치 이성질체의 혼합물 모두가 본 발명의 범위 내에 속한다.
본원에 기술된 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 구체화되지 않은 경우이면 모든 입체이성질체들이 본 발명의 화합물로 고려되고 또한 포함된다. 입체화학이 특정 배열을 나타내는 쐐기형(solid wedge) 또는 점선(dashed line)으로 구체화된 경우이면 당해 입체화학은 이로 특정되고 정의된다.
본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와 용매화된 형태 뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 형태와 비용매화된 형태 모두를 포함하는 것으로 생각된다.
본 발명의 화합물은 또한 상이한 토토머 형태로 존재할 수 있으며, 모든 토토머 형태가 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 원자들이 자연계에 일반적으로 발견되는 당해 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 사실이 없다면 본원에 기술된 화합물과 동일한 본 발명의 동위원소-라벨링된 화합물을 포함한다. 특정된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소가 본 발명의 화합물 및 이의 용도의 범위 내에 속하는 것으로 생각된다. 본 발명의 화합물에 포섭될 수 있는 예시적 동위원소는, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I와 같은, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드를 포함한다. 본 발명의 특정 동위원소-라벨링된 화합물들(예: 3H 및 14C으로 라벨링된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검사에 유용하다. 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C) 동위원소는 제조 및 검출성이 용이하기 때문에 유용하다. 더욱이, 이중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환에 의해 대사 안정성(예: 생체 내 반감기 증가 또는 투여 요구량의 감소)이 증강되는 특정 치료적 이점을 얻을 수 있으며, 이로써 특정 상황에 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography (PET))에 유용하다. 본 발명의 동위원소-라벨링된 화합물들은 일반적으로 아래 반응식 및/또는 실시예에 기술된 것과 유사한 공정을 따라 동위원소-라벨링되지 않은 시약을 동위원소-라벨링된 시약으로 대체함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물들은 당해 화학 분야, 특히 본원에 포함된 설명을 고려하여 잘 알려진 공정과 유사한 공정을 포함하는 합성 경로를 통해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미칼과 같은 상업적 공급원으로부터 이용가능하거나, 당업자에게 잘 알려진 방법을 이용하여 용이하게 제조된다[예: 루이스 에프. 피서 및 메리 피서, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N. Y. (1967-1999 ed.)에 일반적으로 기술된 방법, 또는 보충물을 포함한 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer- Verlag, 베를린 (또한 바이슈타인 온라인 데이터베이스로부터 이용가능)에 일반적으로 기술된 방법에 따라 제조].
특정 양태에서, 본 발명의 화합물들은 문헌[Comprehensive heterocyclic Chemistry, Editors Katritzky 및 Rees, Pergamon Press, 1984]에 기술된, 트리아진 및 기타 헤테로사이클을 제조하기 위한 잘 알려진 공정을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 단일 화합물로서, 또는 적어도 2개, 예를 들어 5개 내지 1,000개의 화합물들, 또는 10개 내지 100개의 화합물들을 포함하는 화합물 라이브러리로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물들의 라이브러리는 '분리 및 혼합'의 조합적 접근법, 또는 용액상이나 고체상 화학 중 어느 하나를 사용하는 다중 병렬 합성법, 또는 당업자에게 잘 알려진 공정을 따라 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가적 측면에 따르면 적어도 2개 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
예시의 목적으로, 본 발명의 화합물 및 중요 중간체를 제조하는 일반적 방법인 반응식 1 내지 52가 도시된다. 개별 반응 단계에 대한 더욱 상세한 설명은 다음 실시예를 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로가 본 발명의 화합물의 합성에 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 비록 특정 출발 물질 및 시약이 본 반응식에 기술되고 아래 논의되고 있지만, 다른 출발 물질 및 시약으로 용이하게 치환하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 추가로, 아래 기술된 방법에 의해 제조된 다수의 화합물들은 당업자에게 잘 알려진 통상적 화학을 이용하여 본 설명을 고려하여 추가로 변경될 수 있다.
본 발명의 화합물들을 제조함에 있어, 중간체의 원격 기능성(예: 1차 또는 2차 아민)을 보호하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 상기한 원격 기능성의 특성 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카보닐 (BOC), 벤질옥시카보닐 (CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐 (Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 이의 사용에 대한 일반적 설명으로 문헌[T. W. 그리니, Protective Groups in Organic Synthesis, 존 윌리 & 손스, 뉴욕, 1991]를 참조한다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응식
Figure 112011042921048-pct00061

반응식 1
반응식 1은 2,4,6-트리할로-1,3,5-트리아진 시약(1)으로부터 트리아진 중간체 2를 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R1은 화학식 Ia-d에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00062

반응식 2
반응식 2는 2,4,6-트리할로-1,3,5-트리아진 시약(1)으로부터 트리아진 중간체 3을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R1은 화학식 Ia-d에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00063

반응식 3
반응식 3은 유기 용매에서 비스-할로 트리아진 중간체 2로부터 하나의 할라이드를 모폴린으로 선택적으로 치환시켜 모폴리노 트리아진 중간체 4 화합물을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R1은 화학식 Ia-d에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00064

반응식 4
반응식 4는 유기 용매에서 트리-할로 트리아진 1로부터 두 개의 할라이드를 모폴린으로 선택적으로 치환시켜 비스-모폴리노 트리아진 중간체 5 화합물을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이다.
Figure 112011042921048-pct00065

반응식 5
반응식 5는 1-할로 트리아진 중간체 3을 시클릭 헤테로아릴 붕산(R15=H) 또는 에스터(R15=알킬) 시약 6과 스즈키-형 커플링(Suzuki-type Coupling)을 시켜 화학식 Ia의 시클릭 헤테로아릴(Hy) 화합물(7)을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R1 및 R2은 화학식 Ia에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다. 스즈키 반응의 검토가 필요한 경우, Miyaura 등(1995) Chem. Rev. 95:2457-2483; Suzuki, A. (1999) J. Organomet. Chem. 576:147-168; Suzuki, A. 금속 촉매 크로스-커플링 반응, Diederich, F., Stang, P. J., Eds., VCH, Weinheim,DE(1998),pp49-97을 참조한다. 팔라듐 촉매는 PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf)-DCM, Pd2(dba)3/Pt-Bu)3와 같이 어떤것이라도 전형적으로 스즈키-형 크로스-커플링에 사용될 수 있다(Owens 등(2003) Bioorganic & Med.Chem.Letters 13:4143-4145; Molander 등(2002) Organic Letters 4(11):1867-1870;US6448433).
Figure 112011042921048-pct00066

반응식 6
반응식 6은 1-할로 모폴리노 트리아진 중간체 4를 시클릭 헤테로아릴 붕산(R15 = H) 또는 에스터(R15 = 알킬) 시약 6과 스즈키-형 커플링을 시켜 화학식 Ia의 시클릭 헤테로아릴(Hy) 화합물(8)을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R1 및 R2은 화학식 Ia에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭를 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00067

반응식 7
반응식 7은 1-할로 비스-모폴리노 트리아진 중간체 5를 시클릭 헤테로아릴 보론 산(R15 = H) 또는 에스터(R15 = 알킬) 시약 6과 스즈키-형 커플링을 시켜 화학식 Ib의 시클릭 헤테로아릴(Hy) 화합물(9)을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R2는 화학식 Ib에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00068

반응식 8
반응식 8은 2,4,6-트리할로-1,3,5-트리아진 시약(1)으로부터 트리아진 중간체 10을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R'1 및 Ya는 화학식 Ic에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00069

반응식 9
반응식 9는 2,4,6-트리할로-1,3,5-트리아진 시약(1)으로부터 트리아진 중간체 11을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R'1 및 Ya는 화학식 Ic에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00070

반응식 10
반응식 10은 트리아진 중간체 10으로부터 트리아진 중간체 12를 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R'1 및 Ya는 화학식 Ic에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00071

반응식 11
반응식 11은 트리아진 중간체 13으로부터 트리아진 중간체 12를 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R'1 및 Ya는 화학식 Ic에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00072

반응식 12
반응식 12는 트리아진 중간체 11을 시클릭 헤테로아릴 붕산(R15 = H) 또는 에스터(R15 = 알킬) 시약 6과 스즈키-형 커플링을 시켜 시클릭 헤테로아릴(Hy) 화합물(14)을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R'1 및 Ya는 화학식 Ic에서 정의된 화합물이고 R2는 화학식 I에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00073

반응식 13
반응식 13은 트리아진 중간체 12를 시클릭 헤테로아릴 붕산(R15 = H) 또는 에스터(R15 = 알킬) 시약 6과 스즈키-형 커플링을 시켜 시클릭 헤테로아릴(Hy) 화합물(15)을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R'1 및 Ya는 화학식 Ic에서 정의된 화합물이고 R2는 화학식 I에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00074

반응식 14
반응식 14는 트리아진 중간체 12를 시클릭 헤테로아릴 붕산(R15 = H) 또는 에스터(R15 = 알킬) 시약 6과 스즈키-형 커플링을 시켜 시클릭 헤테로아릴(Hy) 화합물(16)을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 R'1 및 Ya는 화학식 Ic에서 정의된 화합물이고, R5, R6 및 W는 화학식 Id에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00075

반응식 15
반응식 15는 트리아진 중간체 12를 시클릭 헤테로아릴 붕산(R15 = H) 또는 에스터(R15 = 알킬) 시약 6과 스즈키-형 커플링을 시켜 시클릭 헤테로아릴(Hy) 화합물(17)을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 R'1 및 Ya는 화학식 Ic에서 정의된 화합물이고, R5, R6, R7 및 W는 화학식 Id에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00076

반응식 16
반응식 16은 트리아진 화합물 16으로부터 트리아진 화합물 17을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 R'1 및 Ya는 화학식 Ic에서 정의된 화합물이고, R5, R6, R7 및 W는 화학식 Id에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00077

반응식 17
반응식 17은 2,4,6-트리할로피리딘 시약(18)으로부터 피리딘 중간체 19를 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R1은 화학식 I에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00078

반응식 18
반응식 18은 2,4,6-트리할로피리딘 시약(18)으로부터 피리딘 중간체 20을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R1은 화학식 I에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00079

반응식 19
반응식 19는 2,4,6-트리할로피리딘 시약(18)으로부터 피리딘 중간체 21을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R1은 화학식 I에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00080

반응식 20
반응식 20은 2,4,6-트리할로피리딘 시약(18)으로부터 피리딘 중간체 22를 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R1은 화학식 I에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00081

반응식 21
반응식 21은 디할로피리딘 시약 19로부터 피리딘 중간체 21을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R1은 화학식 I에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00082

반응식 22
반응식 22는 디할로피리딘 시약 19로부터 피리딘 중간체 22를 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R1은 화학식 I에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00083

반응식 23
반응식 23은 디할로피리딘 시약 20으로부터 피리딘 중간체 21을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R1은 화학식 I에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00084

반응식 21
반응식 21은 2,4,6-트리할로피리딘(18) 및 모폴린 시약으로부터 피리딘 중간체 23을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I; 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00085

반응식 22
반응식 22는 2,4,6-트리할로피리딘(18) 및 모폴린 시약으로부터 피리딘 중간체 24를 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I; 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00086

반응식 23
반응식 23은 2,4,6-트리할로피리딘(18) 및 모폴린 시약으로부터 피리딘 중간체 25를 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00087

반응식 24
반응식 24는 2,4,6-트리할로피리딘(18) 및 모폴린 시약으로부터 피리딘 중간체 26을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00088

반응식 25
반응식 25는 1-할로 피리딘 중간체 21을 시클릭 헤테로아릴 붕산(R15 = H) 또는 에스터(R15 = 알킬) 시약 6과 스즈키-형 커플링을 시켜 화학식 I의 시클릭 헤테로아릴(Hy) 화합물(27)을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R1 및 R2는 화학식 I에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00089

반응식 26
반응식 26은 1-할로 피리딘 중간체 22를 시클릭 헤테로아릴 붕산(R15 = H) 또는 에스터(R15 = 알킬) 시약 6과 스즈키-형 커플링을 시켜 화학식 I의 시클릭 헤테로아릴(Hy) 화합물(28)을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R1 및 R2는 화학식 I에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00090

반응식 27
반응식 27은 디모폴리노 피리딘 중간체 25를 시클릭 헤테로아릴 붕산(R15 = H) 또는 에스터(R15 = 알킬) 시약 6과 스즈키-형 커플링을 시켜 화학식 I의 시클릭 헤테로아릴(Hy) 화합물(29)을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R2는 화학식 I에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00091

반응식 28
반응식 28은 디모폴리노 피리딘 중간체 26을 시클릭 헤테로아릴 붕산(R15 = H) 또는 에스터(R15 = 알킬) 시약 6과 스즈키-형 커플링을 시켜 화학식 I의 시클릭 헤테로아릴(Hy) 화합물(30)을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R2는 화학식 I에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00092

반응식 29
반응식 29는 2,4,6-트리할로피리딘 시약(18)으로부터 피리딘 중간체 32를 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R'1 및 Ya는 화학식 Ie에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00093

반응식 30
반응식 30은 2,4,6-트리할로피리딘 시약(18)으로부터 피리딘 중간체 33을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R'1 및 Ya는 화학식 Ie에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00094

반응식 31
반응식 31은 디할로피리딘 시약으로부터 피리딘 중간체 34를 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I; R'1 및 Ya는 화학식 Ie에서 정의된 화합물이고 R1은 화학식 I에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00095

반응식 32
반응식 32는 디할로피리딘 시약(32)으로부터 피리딘 중간체 35를 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I; R'1 및 Ya는 화학식 Ie에서 정의된 화합물이고 R1은 화학식 I에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00096

반응식 33
반응식 33은 디할로피리딘 시약으로부터 모폴리노 피리딘 중간체 36을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I; R'1 및 Ya는 화학식 Ie에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00097

반응식 34
반응식 34는 디할로피리딘 시약으로부터 모폴리노 피리딘 중간체 37을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R'1 및 Ya는 화학식 Ie에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00098

반응식 35
반응식 35는 모폴리노 디할로피리딘 시약 23으로부터 모폴리노 피리딘 중간체 36을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R'1 및 Ya는 화학식 Ie에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00099

반응식 36
반응식 36은 모폴리노 디할로피리딘 시약 24로부터 모폴리노 피리딘 중간체 37을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R'1 및 Ya는 화학식 Ie에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00100

반응식 37
반응식 37은 모폴리노 디할로피리딘 시약 24로부터 모폴리노 피리딘 중간체 38을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R'1 및 Ya는 화학식 Ie에서 정의된 화합물 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112017027449187-pct00101
반응식 38
반응식 38은 피리딘 중간체 34를 시클릭 헤테로아릴 붕산(R15 = H) 또는 에스터(R15 = 알킬) 시약 6과 스즈키-형 커플링을 시켜 화학식 I의 시클릭 헤테로아릴(Hy) 화합물 39를 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I; R'1 및 Ya는 화학식 Ie에서 정의된 화합물이고 R1 및 R2는 화학식 I에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00102

반응식 39
반응식 39는 피리딘 중간체 35를 시클릭 헤테로아릴 붕산(R15 = H) 또는 에스터(R15 = 알킬) 시약 6과 스즈키-형 커플링을 시켜 화학식 I의 시클릭 헤테로아릴(Hy) 화합물 40을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I; R'1 및 Ya는 화학식 Ie에서 정의된 화합물이고 R1 및 R2는 화학식 I에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00103

반응식 40
반응식 40은 피리딘 중간체 36을 시클릭 헤테로아릴 붕산(R15 = H) 또는 에스터(R15 = 알킬) 시약 6과 스즈키-형 커플링을 시켜 화학식 Ie의 시클릭 헤테로아릴(Hy) 화합물 41을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I; R'1 및 Ya는 화학식 Ie에서 정의된 화합물이고 R2는 화학식 I에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00104

반응식 41
반응식 41은 피리딘 중간체 37을 시클릭 헤테로아릴 붕산(R15 = H) 또는 에스터(R15 = 알킬) 시약 6과 스즈키-형 커플링을 시켜 화학식 Ie의 시클릭 헤테로아릴(Hy) 화합물 42를 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I; R'1 및 Ya는 화학식 Ie에서 정의된 화합물이고 R2는 화학식 I에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112017027449187-pct00105
반응식 42
반응식 42는 피리딘 중간체 38을 시클릭 헤테로아릴 붕산(R15 = H) 또는 에스터(R15 = 알킬) 시약 6과 스즈키-형 커플링을 시켜 화학식 Ie의 시클릭 헤테로아릴(Hy) 화합물 43을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hal은 Cl, Br, 또는 I; R'1 및 Ya는 화학식 Ie에서 정의된 화합물이고 R2는 화학식 I에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00106

반응식 43
반응식 43은 티아졸로피리미딘 및 옥사졸로피리미딘 중간체 48 및 49를 각각 44, 5-카복시에스터, 4-아미노티아졸(X = S) 및 옥사졸(X = O) 시약으로부터 제조하는 일반적인 방법, 및 45, 4-카복시에스터, 5-아미노티아졸(X = S) 및 옥사졸(X = O) 시약으로부터 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Yb는 O 또는 S, Hal은 Cl, Br, 또는 I; R8 및 R10은 화학식 If-g에서 정의된 바에 의한다.
Figure 112011042921048-pct00107

반응식 44
반응식 44는 유기 용매에서 염기성 조건하에 비스-할로 티아졸로피리미딘 및 비스-할로 옥사졸로피리미딘 중간체 48 및 49로부터 하나의 7-할라이드를 모폴린으로 선택적으로 치환시켜 5-할로, 7-모폴리노 티아졸로- 및 옥사졸로피리미딘 화합물 50 및 51을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Yb는 O 또는 S, Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R8은 화학식 If-g에서 정의된 바에 의한다.
Figure 112011042921048-pct00108

반응식 45
반응식 45는 티아졸로피리미딘 및 옥사졸로피리미딘 화합물 52 및 53의 2번 위치를 유도시키는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 R8은 H이다. 52 및 53을 리튬치환반응 시약(litiating reagent)으로 처리하여 상기 2번 위치의 양성자를 제거한 후, 아실화반응 시약 R10C(O)Z(여기서 Z는 할라이드, NHS 에스터, 카복실레이트, 또는 디알킬아미노와 같은 이탈기이다)를 첨가하여, 5-할로, 7-모폴리노, 2-아실 티아졸로피리미딘 및 옥사졸로피리미딘 화합물 54 및 55를 얻는다. 여기서 Yb는 O 또는 S; Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R10은 화학식 If-g에서 정의된 바에 의한다.
Figure 112011042921048-pct00109

반응식 46
반응식 46은 5-할로 피리미딘 중간체(50 및 51)를 시클릭 헤테로아릴 붕산(R15 = H) 또는 에스터(R15 = 알킬) 시약 6과 스즈키-형 커플링을 시켜 화학식 If-g의 5-시클릭 헤테로아릴(Hy), 7-모폴리노 티아졸로피리미딘 및 옥사졸로피리미딘 화합물(52 및 53)을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Yb는 O 또는 S; Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R8은 화학식 If-g에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다. 스즈키 반응의 검토가 필요할 경우, Miyaura 등(1995) Chem. Rev. 95:2457-2483; Suzuki, A.(1999) J. Organomet. Chem. 576:147-168; Suzuki, A. 금속 촉매 크로스-커플링 반응, Diederich, F., Stang, P. J., Eds., VCH, Weinheim, DE(1998), pp 49-97을 참조한다. 팔라듐 촉매는 PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf)-DCM, Pd2(dba)3/Pt-Bu)3와 같이 어떤 것이라도 전형적으로 스즈키-형 크로스-커플링에 사용될 수 있다(Owens 등.(2003) Bioorganic & Med. Chem. Letters 13:4143-4145; Molander 등(2002) Organic Letters 4(11):1867-1870; US 6448433).
Figure 112011042921048-pct00110

반응식 47
반응식 47은 시토크롬을 통한 티에노 및 티아졸로 피리미딘 화합물 56 및 57의 세포 황산화반응(cellular sulfur oxidation)의 일반적인 방법을 나타낸다. 티오펜 피리미딘 화합물 54의 황산화반응(피레임드/로슈의 지적재산권) 후, 상기 티오펜 환은 상기 환의 7번 위치에서 친핵성 공격이 가능하고 따라서 티에노 피리미딘 화합물 54의 세포 변화가 빠른 활성화된 마이클 계(Michael system)로 작용한다. 티에노 피리미딘과 비교할 때, 티아졸로 피리미딘 화합물 55는 7번 위치의 N-원자에 의해 화학적으로 더 안정하고 황산화반응이 일어난 후 친핵성 공격을 받을 가능성이 없다.
Figure 112011042921048-pct00111

반응식 48
반응식 48은 모폴리노 중간체 58로부터 변형된-링커-태그(linker-tag-modified)와 융합된 피리미딘 화합물 59를 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hy는 시클릭 헤테로아릴 프래그먼트, Yb 및 Z는 화학식 If-g에서 정의된 화합물, 링커 및 태그는 화학식 I에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
Figure 112011042921048-pct00112
반응식 49
반응식 49는 융합된 피리미딘 중간체 64 및 65를, 각각 예를 들어, 60에서 2-카복스아미드, 3-아미노벤조푸란 및 3-아미노푸로피리딘(X = O, L = C)으로부터 제조하는 일반적인 방법 및 61에서 2-카복스아미드, 3-아미노벤조티오펜 및 3-아미노티에노피리딘(X = S, L = C)으로부터 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Yc는 O 또는 S, Hal은 Cl, Br, 또는 I; R9 및 L은 화학식 Ih-i에서 정의된 바에 의한다.
Figure 112011042921048-pct00113

반응식 50
반응식 50은 유기 용매에서 염기성 조건하에 융합된 비스-할로 피리미딘 중간체 66 및 67로부터 4-할라이드를 모폴린으로 선택적으로 치환시켜, 융합된 2-할로, 4-모폴리노 피리미딘 화합물 68 및 69를 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Yc는 O 또는 S, Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R9 및 L은 Ih-i에서 정의된 바에 의한다.
Figure 112011042921048-pct00114

반응식 51
반응식 51은 2-할로 피리미딘 중간체(70 및 71)를 시클릭 헤테로아릴 붕산(R15 = H) 또는 에스터(R15 = 알킬) 시약 6과 스즈키-형 커플링을 시켜 화학식 Ih-i의 융합된 2-시클릭 헤테로아릴(Hy), 4-모폴리노 피리미딘 화합물(72 및 73)을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Yc는 O 또는 S; Hal은 Cl, Br, 또는 I이고 R9 및 L는 화학식 Ih-i에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다. 스즈키 반응의 검토가 필요할 경우, Miyaura 등(1995) Chem. Rev. 95:2457-2483; Suzuki, A.(1999) J. Organomet. Chem. 576:147-168; Suzuki, A. 금속 촉매 크로스-커플링 반응, Diederich, F., Stang, P. J., Eds., VCH, Weinheim, DE(1998), pp 49-97을 참조한다. 팔라듐 촉매는 PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf)-DCM, Pd2(dba)3/Pt-Bu)3와 같이 어떤 것이라도 전형적으로 스즈키-형 크로스-커플링에 사용될 수 있다(Owens 등(2003) Bioorganic & Med. Chem. Letters 13:4143-4145; Molander 등(2002) Organic Letters 4(11):1867-1870; US 6448433).
Figure 112011042921048-pct00115

반응식 52
반응식 52는 모폴리노 중간체 74로부터 변형된-링커-태그와 융합된 피리미딘 화합물 75를 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 여기서 Hy는 시클릭 헤테로아릴 프래그먼트, Yc 및 L은 화학식 Ih-i에서 정의된 화합물이고 링커 및 태그는 화학식 I에서 정의된 화합물, 또는 그의 전구체나 프로드럭을 의미한다.
일반적인 제조 방법
일반적인 방법 A 트리아진 치환:
Figure 112011042921048-pct00116

상온의 디옥산(15ml) 중, 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진(1.00g, 5.42mmol, 1.0eq) 용액을 디이소프로필에틸아민(1.03ml, 5.96mmol, 1.1eq)으로 처리하고 이에 아미노피리딘(1.1eq)을 한 방울씩 떨어뜨린 다음, 2시간 동안 교반하였다. 상기 디옥산을 진공상태에서 증발시키고, 상기 잔여물을 H2O(15ml) 및 CH2Cl2(15ml)로 구분하였다. 상기 유기층은 분리해내고 상기 수용층을 CH2Cl2(2 x 10ml)로 추가로 추출하였다. 상기 결합된 추출물을 진공 상태에서 건조시키고(MgSO4) 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
일반적인 방법 A-1 트리아진 치환:
Figure 112011042921048-pct00117

상온의 디옥산(1ml) 중, 비스-클로로 트리아진 화합물(100mg, 390μmol, 1.0eq.) 용액을 디이소프로필에틸아민(0.10ml, 590μmol, 1.5eq.) 및 모폴린(0.05ml, 590μmol, 1.5eq.)으로 처리하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 디옥산을 진공 상태에서 증발시키고, 상기 잔여물을 H2O(5ml) 및 CH2Cl2(5ml)로 구분하였다. 상기 유기층은 분리해내고 상기 수용층은 CH2Cl2(2x2ml)로 추가로 추출하였다. 상기 결합된 추출물을 진공 상태에서 건조시키고(MgSO4) 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
주의: 어떤 화합물에 대해서는, 반응시간 12시간 후, 추가적인 양의 모폴린(0.3eq.)을 첨가하고, 그 다음 상기 반응 혼합물을 8시간 동안 70℃로 가열하는 것이 필요하였다.
일반적인 방법 A-2 트리아진 치환:
Figure 112011042921048-pct00118

상온의 THF(20ml) 중, 2-피리딘메탄올(940μl, 9.76mmol, 0.90eq.) 용액에 NaH(광유에서 60%, 10.3mmol, 0.95eq.) 247mg을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진(2.00 g, 10.84mmol, 1.0eq.)을 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하고 상기 반응물이 상온까지 데워지도록 놓아둔 다음 3시간 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl 수용액(20ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc(20ml)로 추출하였다. 상기 유기상을 진공 상태에서 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 통해 목적하는 생성물을 얻었다.
일반적인 방법 B 스즈키 커플링:
Figure 112011042921048-pct00119

상기 스즈키-형 커플링 반응은 시클릭 헤테로아릴을, 트리아진 또는 피리딘 환(반응식 7 및 27 참조)의 6번 위치, 피리미딘 환(반응식 46 및 51 참조)의 5- 또는 6번 위치에 붙이는 데에 유용한 반응이다. 일반적으로, 4,4'-(6-클로로-1,3,5-트리아진-2,4-디일)디모폴린(77), 4,4'-(6-클로로피리딘-2,4-디일)디모폴린(79), 4-(5-클로로티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린(81) 및 2-클로로-4-모폴리노벤조푸로[3,2-d]피리미딘(83)은 1,2-디메톡시에탄 및 2M Na2CO3(3:1)에서 붕산 피나콜 에스터(4.0eq.)와 15분 동안에 결합할 수 있다. 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)(0.025eq.)과 같은 팔라듐 시약을 촉매량 또는 그 이상의 양 만큼 첨가하고 상기 혼합물이 포함된 고압 유리 용기에 아르곤 가스로 거품이 일게 한 후 밀폐시켰다. 여러 붕산 또는 붕소 에스터는 상기 지시된 피나콜 붕소 에스터 대신 사용될 수 있다. 또한 대안적으로, 상기 피리미딘-2-아민의 질소는, 예를 들어 테트라히드로피라닐 기로 보호될 수 있다. 그 다음, 상기 반응 혼합물을 90℃에서 15시간 이상 가열하고, 에틸 아세테이트로 냉각 및 희석시켰다. 상기 유기 용액을 물 : Na2CO3 : NH4OH(물에서 농도 32%) = 5 : 4 : 1, NH4Cl(sat.) 및 염수의 혼합물로 세정하고, 과량의 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 상기 잔여물을 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 또는 필요한 경우, 역상 고성능 액체 크로마토그래피(Reverse phase HPLC)를 통해 정제하였다.
일반적인 방법 C 아미드 커플링:
Figure 112011042921048-pct00120

7-모폴리노-5-(피리미딘-5-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-카복시산(84) 또는 피리디닐푸라노피리미딘 86을 0.1M 농도에 근접하게, DMF에서 1.5eq. HATU, 3eq.의 알킬아민(R-NH2) 및 3eq.의 DIPEA로 처리하였다. 상기 반응이 완결될 때까지 교반하고, 포화된 바이카보네이트 용액으로 에틸아세테이트에서 한차례 추출하였다. 상기 유기층을 건조, 여과 및 농축시켜 원 중간체(crude intermediate)를 얻었다. 상기 중간체를 실리카 칼럼 크로마토그래피 또는 분취용 박막 크로마토그래피(Preparative TLC)를 통해 정제하여 85 또는 87의 생성물을 얻었다.
일반적인 방법 C-1 아미드 커플링:
Figure 112011042921048-pct00121

4-(2-(피페라진-1-일메틸)-5-(피리미딘-5-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린 (88) 또는 피리디닐푸로피리미딘 90을 0.1M 농도에 근접하게, DMF에서 1.5eq. HATU, 3eq.의 카복시산(RCO2H) 및 3eq.의 DIPEA로 처리하였다. 상기 반응이 완결될 때까지 교반하고, 포화된 바이카보네이트 용액으로 에틸아세테이트에서 한차례 추출하였다. 상기 유기층을 건조, 여과 및 농축시켜, 추가적인 정제를 하지 않았거나 필요한 경우, 분취용 TLC를 통해 정제된 원 중간체를 얻었다.
일반적인 방법 D 환원적 아민화반응 :
Figure 112011042921048-pct00122

7-모폴리노-5-(피리미딘-5-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-카브알데히드(92) 또는 피리디닐푸로피리미딘 94를 디클로로에탄에 0.2M 농도가 되도록 용해시켰다. 상기 용액에 1.5 내지 2.0eq.의 아민(R'R"NH), 10eq.의 트리메틸오르토포르메이트, 및 1eq.의 아세트산을 첨가하였다. 상기 혼합물에 1.5eq.의 트리아세톡시수소화붕소 나트륨을 첨가하기전에, 상기 혼합물을 2-6시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 12 내지 16시간 동안 교반한 다음, 포화된 바이카보네이트 나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 수차례 추출하였다. 이 중간체를 실리카겔로 정제하거나, 또는 정제하지 않은 채로 다음 반응에 사용하였다.
일반적인 방법 E 설폰아미드 형성:
Figure 112011042921048-pct00123

7-모폴리노-5-(피리미딘-5-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-설포닐 클로라이드(96)에 2eq. 의 아민(R'R"NH) 및 3eq.의 DIPEA를 첨가하기전에, 이를 1ml의 메틸렌 클로라이드로 현탁하였다. 상기 반응이 완결될 때까지 TLC로 모니터하였다. 상기 원 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 암모늄 클로라이드로 추출하고 에틸 아세테이트로 한차례 재추출하였다. 상기 유기층을 결합시키고 건조물로 농축시켰다. 상기 설폰아미드 원 중간체 97를 다음에 이어지는 스즈키 커플링 반응에 직접 사용하였다.
일반적인 방법 F 알데히드 합성:
Figure 112011042921048-pct00124

-78℃의 건조 THF(40ml) 중 4-(5-(피리미딘-5-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린(6.85mmol, 1.0eq.) 현탁액에, 헥산(1.2eq.) 중 n-부틸리튬(nBuLi) 2.5M 용액을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 건조 DMF(1.5eq.)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 상온까지 천천히 데웠다. 상온에서 2시간 더 추가적으로 놓아둔 후, 상기 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고, 여과를 통해 침전물을 모으고, 에어 드라이를 통해 상기 목적하는 화합물을 얻었다.
분리하는 방법
본 발명의 상기 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 다른 생성물 및/또는 출발 물질들로부터 반응 생성물을 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계들에서의 상기 목적된 생성물들은 당해 기술분야의 통상의 기술에 의해 목적하는 것과 동질의 정도로 분리 및/또는 정제(이하, 분리)된다. 이러한 분리는 전형적으로 다상 추출(multiphase extraction), 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화(crystallization), 증류, 승화, 또는 크로마토그래피를 포함한다. 크로마토그래피는 하기의 방법을 포함한 다수의 방법을 포함할 수 있다: 예를 들어, 역상 및 정상; 크기 배제(size exclusion); 이온 교환; 고, 중 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 기구; 소규모 분석(small scale analytical); 시뮬레이티드 무빙 베드(Simulated moving bed, SMB) 및 소규모 박막(Small scale thin layer) 및 플래쉬 크로마토그래피 기술뿐만 아니라, 분취용 박막(Preparative thin) 또는 후막(Thick layer) 크로마토그래피를 포함할 수 있다.
또 다른 부류의 분리 방법은, 혼합물을 목적하는 생성물, 미반응 출발 물질, 반응 부산물 등에 결합하거나 이를 달리 분리 가능하게 만들도록 하기 위해 선택된 시약으로 처리하는 것을 포함한다. 이러한 시약은 활성화된 탄소, 분자체, 이온 교환 매체 등과 같은 흡착제 또는 흡수제를 포함한다. 대안적으로, 상기 시약은 염기성 물질의 경우에는 산, 산성 물질일 경우에는 염기일 수 있고, 항체, 결합 단백질과 같은 결합 시약, 크라운 에테르와 같은 선택적 킬레이터(selective chelators), 액체/액체 이온 추출 시약(LIX) 등 일 수 있다.
적절한 분리 방법을 선택하는 것은 당해 물질에 포함된 성질에 영향을 받는다. 예를 들어, 증류 및 승화에 있어서는 끓는점 및 분자량, 크로마토그래피에 있어서는 극성 작용기의 존재 또는 부재, 다상 추출에서는 산성 및 염기성 매체에서의 물질의 안정성 등과 같은 것이 있다. 당해 기술분야의 숙련된 자는 상기 목적하는 분리를 취하기 위해 기술들을 적용할 수 있을 것이다.
부분입체이성질체 혼합물은 그들의 물리 화학적 차이에 기초하여 크로마토그래피 및/또는 분별 결정(fractional crystallization)과 같이 당해 기술 분야에서 숙련된 자가 숙지하고 있는 방법에 의하여 그들 각각의 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 에난티오머는 적절한 광학적 활성 화합물(예를 들어, 키랄 알코올 또는 모셔 산 클로라이드(Mosher's acid chloride)와 같은 키랄 보조물)과의 반응을 통해, 상기 에난티오머 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 변환시키고, 상기 부분입체이성질체를 분리한 다음, 상기 각 부분입체이성질체를 대응되는 순수 에난티오머로 변환(예를 들어, 가수분해)시켜 분리할 수 있다. 또한, 본 발명의 어떤 화합물들은 아트로피소머(예를 들어, 치환된 바이아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로 생각될 수 있다. 에난티오머는 또한 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 분리될 수 있다.
단일 입체이성질체, 예를 들어, 그의 입체이성질체로부터 실질적으로 유리된 한 에난티오머는, 광학적 활성 분할제(optically active resolving agents)를 써서 부분입체이성질체를 형성하는 것과 같은 방법을 이용해 라세미 혼합물을 분해함으로써 얻을 수 있다(Eliel, E. 및 Wilen, S. "유기 화합물의 입체화학," 존 윌리 & 손스, Inc., 뉴욕, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 하기를 포함하는 임의의 적절한 방법에 의하여 분리 및 격리될 수 있다: (1) 키랄 화합물을 이용한 이온성, 부분입체이성질성 염의 형성 및 분별 결정 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도 시약을 이용한 부분입체이성질성 화합물의 형성, 상기 부분입체이성질체의 분리, 및 상기 순수 입체이성질체로의 변환, 및 (3) 키랄 조건하에서 상기 실질적으로 순수한 또는 농축된 입체이성질체의 직접 분리. 참조: "Drug stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., 뉴욕(1993).
방법 (1)에서, 부분입체이성질성 염은 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리신, α-메틸-β-페닐에틸아민(암페타민)과 같이 거울상 이성질적으로 순수한 키랄 염기, 및 카복시산이나 설폰산과 같이 산성 기능을 갖는 비대칭 화합물과 같은 물질의 반응에 의하여 형성될 수 있다. 상기 부분입체이성질성 염은 분별 결정 또는 이온성 크로마토그래피에 의한 분리로 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 상기 광학 이성질체의 분리를 위해, 캄포설폰산, 타타르산, 만델산, 또는 젖산과 같은 키랄 카복시산 또는 설폰산의 첨가는 상기 부분입체이성질성 염의 생산을 야기할 수 있다.
대안적으로, 방법 (2)에 의해, 상기 용해되는 기질은 키랄 화합물의 한 에난티오머와 반응하여 부분입체이성질체 쌍을 형성한다(E. 및 Wilen, S. "유기 화합물의 입체화학", 존 윌리 & 손스, Inc., 1994, p. 322). 부분입체이성질성 화합물은, 메틸 유도체와 같이 거울상 이성질적으로 순수한 키랄 유도 시약과 비대칭 화합물을 반응시킨 후, 상기 순수한 또는 농축된 에난티오머를 생산하기 위한 상기 부분입체이성질체의 분리 및 가수분해에 의해 형성될 수 있다. 광학적 순도를 측정하는 방법은 멘틸 에스터, 예를 들어, 염기 존재하에서의 (-) 멘틸 클로로포메이트와 같은 키랄 에스터, 또는 라세미 혼합물인 모셔 에스터, α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트(Jacob III. J. Org. Chem.(1982) 47:4165)의 제조, 및 두 아트로피소메릭 에난티오머 또는 부분입체이성질체의 존재하에서의 1H NMR 스펙트럼 분석을 포함한다. 아트로피소머 화합물의 안정한 부분입체이성질체는 아트로피소메릭 나프틸-이소퀴놀린(WO96/15111)을 분리한 다음 정상 및 역상 크로마토그래피에 의해 분리 및 격리될 수 있다. 방법(3)에 의하여, 두 에난티오머의 라세미 혼합물은 키랄 고정상을 사용하여 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다("키랄 액체 크로마토그래피"(1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, 뉴욕; 오카모토, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378). 농축된 또는 정제된 에난티오머는 광회전(optical rotation) 및 원편광 이색성(circular dichroism)과 같이, 비대칭 탄소 원자를 갖는 다른 키랄 분자를 구별하는 방법에 의해 구별할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여
본 발명의 상기 화합물은 치료되는 조건에 적합하게 임의의 방식에 의하여 투여될 수 있다. 적절한 방식은 경구, 비경구(피하 내, 근육 내, 정맥 내, 동맥 내, 피부 내, 수막강 내(intrathecal) 및 경막 외(epidural) 포함), 경피, 직장, 코, 국소(구강 및 혀 밑 포함), 질, 복막 내, 폐 내 및 비강을 포함한다. 국소적 면역 억제 치료(local immunosuppressive treatment)에 있어서, 상기 화합물은 관류 또는 이식 조직과 반응 억제제의 이식 전의 접촉을 포함하는, 병변 내 투여(intralesional administration)에 의해 투여될 수 있다. 이는, 예를 들어 수용자의 상태에 따라 보다 바람직한 방식이 다양해질 수 있다는 점에서 높게 평가된다. 상기 화합물이 경구적으로 투여되는 경우 이는, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께, 알약, 캡슐, 정제 등과 같은 형태로 만들어질 수 있다. 상기 화합물이 비경구적으로 투여되는 경우, 이는 하기에 상세히 설명된 바와 같이 약제학적으로 허용되는 비경구성 비히클과 함께 1회 분의 투여량 단위의 주사가능한 형태로 만들어질 수 있다.
사람 환자를 치료하기 위한 1회 투여량은 화학식 Ia-d 화합물의 약 10mg 내지 약 1000mg의 범위일 수 있다. 전형적인 1회 투여량은 상기 화합물의 약 100mg 내지 약 300mg 일 수 있다. 1회 투여량은 상기 특정 화합물의 흡수, 분포, 물질 대사 및 배설을 포함하는, 약동학적 및 약력학적 성질에 따라, 하루에 한번(QID), 하루에 두 번(BID), 또는 더 자주 투여될 수 있다. 추가적으로, 독성 요소는 1회 투여량 및 처방에 영향을 줄 수 있다. 경구적으로 투여되는 경우, 알약, 캡슐, 또는 정제는 특정 기간 동안 매일 또는 더 적은 빈도로 섭취될 수 있다. 상기 처방은 여러 번의 치료 사이클 동안 반복될 수 있다.
본 발명의 화합물을 이용한 치료 방법
본 발명의 화합물은 지질 키나제, 예를 들어, PI3 키나제의 과발현이 특징인 것을 포함하나 이에 한정되지는 않는 질환, 상태 및/또는 장애의 치료에 있어서 유용하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은, PI3을 포함하는 지질 키나제의 억제에 의해 치료 또는 예방할 수 있는 질환이나 상태의 치료법 또는 예방법을 포함한다. 한 양태에서, 상기 방법은 화학식 Ia-d의 화합물, 또는 입체이성질체, 기하 이성질체, 토토머, 용매화물, 대사체, N-옥시드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 치료적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 상기 방법에 따라 치료 가능한 질환 및 상태는, 환자에 있어서 암, 뇌졸중, 당뇨병, 간비대, 심혈관 질환, 알츠하이머 질환, 낭포성 섬유증, 자가면역 질환, 아테롬성 동맥경화증, 재협착, 건선, 알러지 장애, 염증, 신경 장애, 호르몬 관련 질환, 장기 이식 관련 상태, 면역결핍 장애, 파괴적 골 장애, 과증식성 장애, 감염성 질환, 세포 사멸과 관련된 상태, 트롬빈-유도 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병(CML), 간 질환, T-세포 활성화와 관련된 병적 면역 상태, 및 CNS 장애를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 한 양태에서, 사람 환자는 화학식 Ia-d의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 통해 치료될 수 있다. 여기서 상기 화학식 Ia-d의 화합물은, PB 키나제 활성을 탐지가능할 정도로 억제하기 위한 양만큼 존재한다.
본 발명의 상기 방법에 따라 치료 가능한 암은, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식관암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경아종, 위암, 피부암, 각화극세포종, 폐암, 표피 암종, 대세포 암종, 비-소세포 폐암종(NSCLC), 소세포 암종, 폐선암, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암, 갑상선암, 여포 암종, 미분화된 암종, 유두 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담로암, 신장 암종, 골수성 장애, 림프성 장애, 모발세포암, 구강 및 인두(oral)암, 입술 암, 혀 암, 구강암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌 및 중추신경계 암, 호지킨(Hodgkin's) 및 백혈병을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 상기 방법에 따라 치료 가능한 심혈관 질환은, 재협착증, 심장 비대증, 아테롬성 동맥경화증, 심근 경색증, 및 울혈성 심부전증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 방법에 따라 치료 가능한 신경 퇴행성 질환은, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭경화증, 헌팅턴 질환, 및 뇌허혈증, 및 외상적 손상에 의해 야기되는 신경 퇴행성 질환, 글루타민산염 신경 독성 및 저산소증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 상기 방법에 따라 치료 가능한 염증성 질환은, 류머티스성 관절염, 건선, 접촉성 피부염, 및 지연 과민성 반응(delayed hypersensitivity reactions)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 측면에서 본 발명의 화합물은 포유류, 예를 들어, 이러한 질환 또는 상태에 의해 고통받는 사람에 있어서 여기서 기술한 질환 또는 상태의 치료에 사용되기 위해 제공된다. 또한 포유류, 예를 들어 이러한 장애로 고통받는 사람과 같은 온혈 동물에 있어서의 여기서 기술된 상기 질환 및 상태의 치료를 위한 약의 제조에 있어 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
약제학적 제형
사람을 포함하여 포유류의 치료(예방적 치료 포함)를 위한 본 발명의 화합물의 사용을 위해, 표준 약학 실무에 따라 약제학적 조성물로 보통 제조된다. 본 발명의 이러한 측면에 따라, 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 조합된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제의 혼합에 의하여 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당해 기술분야의 숙련된 자에게 잘 알려져 있는 것으로, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 고분자, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물과 같은 물질들을 포함한다. 상기 사용되는 특정한 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 상기 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 영향을 받는다. 용매는 일반적으로 당해 기술분야의 숙련된 자가 포유류에 투여하기에 안전하다고 인식(GRAS)하는 용매에 기초하여 선택한다. 일반적으로, 안전한 용매는 물, 및 물에 녹을 수 있거나 물과 섞일 수 있는 다른 비-독성 용매와 같은, 비독성 수성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG 400, PEG 300) 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 제형은 또한 상기 약제(즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물)의 근사한 외적 형질(elegant presentation)을 제공하거나 상기 약제학적 제품(즉, 약제)의 제조를 돕기 위해, 1개 이상의 버퍼, 안정제, 계면 활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 방부제, 항산화제, 불투명제(opaquing agents), 활택제(glidants), 가공첨가제, 착색제, 감미료, 향수(perfuming agents), 향료(flavoring agents) 및 다른 알려진 첨가제를 포함할 수 있다.
상기 제형은 전통적인 용해 및 혼합 공정을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 상태의 의약 물질(즉, 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 안정된 형태(예를 들어, 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 알려진 복합제제로 이루어진 복합체))은 상기 언급한 하나 이상의 부형제의 존재하에 적절한 용매에서 용해된다. 본 발명의 상기 화합물은 전형적으로, 상기 약제의 1회 투여량을 쉽게 조절할 수 있고 환자가 처방된 대로 따를 수 있도록, 약제학적으로 1회 분의 투여량의 형태로 만들어진다.
상기 약제학적 조성물(또는 제형)은 그 응용을 위해 상기 약의 투여 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 투여용 부재는 상기 약제학적 제형이 적절한 형태로 저장된 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당해 기술분야에서 숙련된 자에게 잘 알려져 있는 것으로, 병(플라스틱 및 유리), 1회분 포장 봉지(sachets), 앰플(ampoules), 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 것을 포함한다. 상기 용기는 또한 상기 포장의 내용물에 대한 부주의한 접근을 방지하기 위해 개봉 방지 조립(tamper-proof assemblage)을 포함할 수 있다. 추가적으로, 상기 용기는, 상기 용기의 내용물을 설명하는 라벨을 붙일 수 있는 공간을 가진다. 상기 라벨은 또한 적절한 경고 문구를 포함한다.
본 발명의 상기 화합물의 약제학적 제형은 투여하는 다양한 경로 및 유형에 맞게 제조될 수 있다. 예를 들어, 목적한 정도의 순도를 갖는 화학식 Ia-d의 화합물은 동결 건조 제형(lyophilized formulation), 가공된 분말(milled powder), 또는 수성 용액의 형태인, 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체, 부형제 또는 안정제(레밍턴 약학(1980) 제16판, Osol, A. Ed.)와 함께, 임의적으로 혼합될 수 있다. 제형은 대기 온도, 적절한 pH 및 목적한 정도의 순도에서 생리학적으로 허용가능한 담체, 즉, 취급되는 용량 및 농도가 수용자에게 비-독성적인 담체와 함께 혼합됨으로써 이루어질 수 있다. 상기 제형의 상기 pH는 주로 특정한 사용 및 화합물의 농도에 의존하나, 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다. pH 5의 아세테이트 버퍼에서의 제형은 하나의 적절한 양태이다.
여기서 사용되는 본 발명의 상기 화합물은 바람직하게는 멸균된 것이다. 특히, 생체 내 투여를 위해 사용되는 제형은 반드시 멸균된 것이어야 한다. 이러한 멸균은 멸균 여과막(sterile filtration membranes)을 통한 여과에 의해서 쉽게 성취될 수 있다.
상기 화합물은 일반적으로 고체 조성물, 동결 건조 제형 또는 수성 용액으로 저장될 수 있다.
본 발명의 상기 약제학적 조성물은 방식에 있어서 즉, 투여의 양, 농도, 스케줄, 추이, 비히클 및 경로 방식에 있어서 바람직한 의료 실무에 부합하게 제조, 조제 및 투여될 것이다. 여기서 고려될 사항은, 치료되는 특정 장애, 치료받는 특정 포유류, 개별 환자의 임상 조건, 당해 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여의 방법, 투여 스케줄, 및 의료 시술자들에게 알려진 다른 요소들을 포함한다. 투여될 상기 화합물의 상기 "치료적으로 유효한 양"은 이러한 고려사항들에 의해 좌우되는 것으로, 상기 응고 인자 매개 장애(coagulation factor mediated disorder)의 예방, 개선, 또는 치료를 위해 필요한 최소한의 양을 말한다. 이러한 양은 수용자에게 유독한 양 또는 수용자에게 상당히 심한 출혈을 줄 수 있는 양 이하인 것이 보다 바람직하다.
일반적으로 제안되는 조건으로써, 비경구적으로 투여되는 상기 억제제 1회분의 약제학적 초기 유효량은 약 0.01-100mg/kg의 범위일 수 있다. 다시 말해 매일, 환자의 체중 1kg당 약 0.1 내지 20mg 범위일 수 있으며, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15mg/kg/일(day) 일 수 있다.
허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정제는 사용되는 용량 및 농도에 있어 수용자에게 독성을 띠지 않는 것으로, 인산염, 시트르산염 및 다른 유기산과 같은 버퍼; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제(예를 들어, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레조시놀; 시클로헥사놀; 3-펜타놀; 및 m-크레솔); 저분자량(약 10 미만의 잔기를 가진) 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역 글로불린과 같은 단백직; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 고분자; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신과 같은 아미노산; 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트 시약; 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 솔비톨과 같은 당류; 나트륨과 같은 염-형성 상대-이온(salt-forming counter-ions); 금속 복합체(예를 들어, 아연-단백질 복합체); 및/또는 TWEEN™, PLURONICS™ 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 비-이온성 계면 활성제를 포함한다. 또한 상기 약제학적 활성 성분은, 예를 들어 코아세르베이션(coacervation) 기술 또는 계면 중합(interfacial polymerization)에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어, 각각, 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타실레이트) 마이크로캡슐, 콜로이드 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼 내에 담겨질 수 있다. 이러한 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed.(1980)에 개시되어 있다.
화학식 Ia-d의 화합물의 서방출성(Sustained-release) 제제의 제조가 가능하다. 서방출성 제제의 적절한 실시예로는, 화학식 Ia-d의 화합물을 포함하는 고형의 소수성 고분자의 반투과성 매트릭스를 포함한다. 상기 매트릭스는 성형품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐이다. 서방출성 매트릭스의 실시예로는, 폴리에스터, 히드로겔(예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸- 메타크릴레이트), 또는 폴리비닐 알코올), 폴리락티드(미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, LUPRON DEPOT™ (젖산-글리콜산 공중합체 및 루프로리드 아세테이트로 구성된 주사 가능한 마이크로스피어)와 같은 분해성 젖산-글리콜산 공중합체 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.
상기 제형은 여기서 상세히 설명된 상기 투여 방식에 적합한 것들을 포함한다. 상기 제형은 편리하게 1회 분 투여량 단위로 제시될 수 있고, 당해 약학 기술 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co., Easton, PA)에서 찾아볼 수 있다. 이러한 방법은 하나 이상의 보조적 성분으로 구성된 담체와 상기 활성 성분의 결합을 수반하는 단계를 포함한다. 일반적으로 상기 제형은 균일하고 밀접하게, 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고형의 담체 또는 양자 모두와 상기 활성 성분의 결합을 수반함으로써, 그리고 나서, 필요한 경우, 제품 모양을 형성함으로써, 제조된다.
화학식 Ia-d의 화합물의 경구 투여에 적합한 제형은, 각각 미리 정해진 양만큼의 화학식 Ia-d의 화합물이 들어있는, 알약, 캡슐, 카시에(cachets) 또는 정제와 같은 구별 단위로써 제조될 수 있다.
압축된 정제는 적절한 기계에서, 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 계면 활성제 또는 분산제와 임의적으로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동적인 형태(free-flowing form)의 상기 활성 성분을 압축함에 의해 제조될 수 있다. 몰딩(Molded) 정제는, 비활성 액체 희석제로 적신 상기 활성 성분 분말의 혼합물을 적절한 기계에서 몰딩(molding)함으로써 만들 수 있다. 상기 정제는 임의적으로 코팅되거나 스코어(scored)될 수 있고, 상기 활성 성분이 정제으로부터 서서히 또는 조절되어 빠져나오도록 임의적으로 만들어질 수 있다.
정제, 트로키제(troches), 함당정제(lozenges), 수용액 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 캡슐 또는 소프트 캡슐, 예를 들어, 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제(elixirs)는 경구용으로 제조될 수 있다. 화학식 Ia-d의 화합물의 경구 사용을 위한 제형은 약제학적 조성물의 제조에 있어 당해 기술 분야에서 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 상기 이러한 조성물에는 맛좋은 제제를 제공하기 위하여, 감미료, 향료, 착색제 및 보존제를 포함하는 하나 이상의 시약을 포함할 수 있다. 정제 제조에 알맞은, 약제학적으로 허용되는 비독성의 부형제와 혼합된 상기 활성 성분을 포함하는 정제는 허용가능하다. 이러한 부형제는 예를 들어, 탄산 칼슘 또는 탄산 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨과 같은 비활성 희석제; 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 과립 형성제(granulating agents) 및 붕해제(disintegrating agents); 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제; 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크(talc)와 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 위장관에서의 분해 및 흡수를 늦추고 이로써 장기간 지속적인 작용을 제공하기 위해 마이크로캡슐화(microencapsulation) 하는 것을 포함하는 잘 알려진 기술을 통해서 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 연장 물질이 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어, 입 및 피부의 치료를 위하여, 상기 제형은 보다 바람직하게는, 예를 들어, 0.075 내지 20% w/w의 양의 상기 활성 성분(들)을 포함하는 국소 연고(topical ointment) 또는 크림으로 적용될 수 있다. 연고로 만들어진 경우, 상기 활성 성분은 파라핀계 또는 물과 섞일 수 있는 연고 기제와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 성분은 수중유(oil-in-water) 크림 기제와 함께 크림으로 만들어질 수 있다.
원한다면, 상기 크림 기제의 수성상은 다가 알코올(polyhydric alcohol), 즉, 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 솔비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함)과 같이 히드록실 그룹을 두 개 이상 갖는 알코올 및 그들의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 국소적 제형은 바람직하게는 피부 또는 작용을 받는 다른 부분을 통한 상기 활성 성분의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 인핸서(enhancer)의 실시예로는 디메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 상기 에멀젼의 오일상은 알려진 성분으로부터 알려진 방식에 의해 구성될 수 있다. 상기 상은 유화제만을 포함할 수 있으나, 바람직하게는 지질(fat) 또는 오일 또는 지질 및 오일 양자 모두와 함께, 하나 이상의 유화제를 혼합한 혼합물을 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는, 안정제로 작용하는 친유성 유화제와 함께, 친수성 유화제가 포함될 수 있다. 오일 및 지질 모두를 포함하는 것 또한, 보다 바람직하다. 계속해서, 상기 유화제(들)는 안정제(들)와 함께 또는 안정제(들) 없이 소위 상기 에멀젼화 왁스(emulsifying wax)를 구성할 수 있고, 상기 왁스는 상기 오일 및 지질과 함께, 상기 크림 제형의 분산된 오일상을 형성하는, 소위 상기 에멀젼화 연고 기제를 구성할 수 있다. 본 발명의 상기 제형에 사용되기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정제는 Tween?60, Span?80, 세토스테아릴 알코올(cetostearyl alcohol), 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트 및 라우릴 황산 나트륨을 포함한다.
화학식 Ia-d의 화합물의 수성 현탁액은 수성 현탁액 제조에 적합한 부형제와 상기 활성 물질의 혼합물을 포함한다. 이러한 부형제는, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 크로스카멜로오스, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸스 검 및 아카시아 검과 같은 현탁화 시약(suspending agent), 및 자연 발생 인지질(예를 들어, 레시틴)과 같은 분산제 또는 습윤제, 지방산과 알킬렌 옥시드의 축합체(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 긴 사슬 지방족 알코올(예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세타놀)과 에틸렌 옥시드의 축합체, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스터와 에틸렌 옥시드의 축합체(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소비탄 모노올레이트)를 포함한다. 상기 수성 현탁액은 또한 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향료 및 수크로스 또는 사카린과 같은 하나 이상의 감미료를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물의 상기 약제학적 조성물은 무균의 주사 가능한, 수용액 또는 유질성 현탁액과 같은 무균의 주사 가능한 제제의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 앞서 언급된 현탁화제를 사용하는, 당해 기술 분야에서 알려진 방법에 따라 만들어질 수 있다. 상기 무균의 주사 가능한 제제는 또한 1,3-부탄디올 용액과 같이, 비경구적으로 허용가능한 비독성 희석제 또는 용매내의 무균의 주사 가능한 용액 또는 현탁액이거나, 동결 건조된 분말(lyophilized powder)로 제조된 것 일 수 있다. 사용될 수 있는 상기 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, Ringer's 용액 및 나트륨 클로라이드 용액 등장액이 있다. 추가적으로, 비휘발성 무균 오일(sterile fixed oils)은 전통적으로, 용매 또는 현탁 배지로써 사용될 수 있다. 상기 목적을 위한 비휘발성 블렌드 오일(bland fixed oil)은 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함할 수 있다. 추가적으로, 올레산과 같은 지방산 또한 상기 주사 가능한 제제로 사용될 수 있다.
상기 담체 물질과 혼합시켜 1회 분의 투여량 형태로 생산하기 위한 상기 활성 성분의 양은, 치료받는 수용자 및 특정한 투여방식에 따라 다양해질 수 있다. 예를 들어, 사람에 대한 경구 투약용 타임-릴리즈(time-release) 제형은 상기 조성물 전체의 약 5% 내지 약 95%까지(중량 : 중량) 다양할 수 있는, 적절하면서 사용하기 편리한 양의 담체 물질과 혼합된 활성 물질을 대략 1 내지 1000mg 포함할 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 투여를 위해 쉽게 측정 가능한 양으로 제공할 수 있도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥 내 주입용 수성용액은 30niL/hr의 속도로 적절한 부피의 주입이 일어날 수 있도록, 용액 1 밀리리터당 약 3 내지 500㎍의 상기 활성 성분을 포함할 수 있다.
비경구적 투여에 적합한 제형은 항산화 물질, 버퍼, 세균 발육 저지제(bacteriostats) 및 수용자의 혈액과 동질인 제형이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 무균 주사용액; 및 현탁화제 및 점증제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액을 포함한다.
눈에 대한 국소 투여에 적합한 제형은 또한, 상기 활성 성분이 적절한 담체, 특히 상기 활성 성분을 위한 수성 용매 내에서 용해되어있거나 현탁되어 있는 안약을 포함한다. 상기 활성 성분은 이러한 제형 안에 약 0.5 내지 20% w/w, 예를 들어 약 0.5 내지 10% w/w, 예를 들어 약 1.5% w/w의 농도로 존재하는 것이 보다 바람직하다.
입 내의 국소 투여에 적합한 제형은 향료 기제(flavored basis), 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸스 내에 상기 활성 성분을 포함하는 함당정제; 젤라틴 및 글리세린과 같은 비활성 기제, 또는 수크로스 및 아카시아 내에 상기 활성 성분을 포함하는 습제정제(pastilles); 및 적절한 액체 담체 내에 상기 활성 성분을 포함하는 구강 청정제를 포함한다.
직장 투여를 위한 제형은 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적절한 기제와 함께 좌약으로써 제시될 수 있다. 폐 내 또는 코에 대한 투여에 적합한 제형은 폐낭 까지 도달하도록, 비강 통로를 통해 빠르게 흡입하거나 입을 통해 흡입하여 투여될 수 있는 입자 크기를 갖는다. 예를 들어 0.1 내지 500 미크론 범위 내(0.5, 1, 30 미크론, 35 미크론 등과 같이 미크론 단위로 증가하는, 0.1 내지 500 미크론(microns) 범위 내의 입자 크기를 포함함)의 입자 크기를 갖는다. 적합한 제형은 상기 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제형은 전통적인 방법에 따라 제조될 수 있고, 지금까지 언급된 화합물과 같이, 하기의 치료 또는 장애의 예방에 쓰이는 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다. 질 투여에 적합한 제형은 활성 성분뿐만 아니라, 당해 기술 분야에서 적절하다고 알려진 이러한 담체를 포함하는, 질 좌약, 탐폰(tampons), 크림, 젤, 페이스트(pastes), 거품 또는 스프레이 제형으로 제시될 수 있다.
상기 제형은 1회 분량 단위의, 또는 다회 분량의 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 유리병 안에 포장될 수 있고, 사용에 앞서 신속한 주입을 위해, 예를 들어, 물과 같은 무균의 액체 담체 만을 첨가한 동결 건조(lyophilized) 조건에서 보관될 수 있다. 임시 주사 용액(Extemporaneous injection solutions) 및 현탁액은 무균의 분말, 과립 및 앞서 기술된 종류의 정제으로부터 제조될 수 있다. 보다 바람직한 1회 분의 투여량 단위의 제형은 상기에서 인용된 바와 같이, 상기 활성 성분의 일일량 또는 일일 서브 용량(daily sub-dose) 단위, 또는 그의 적절한 분획을 포함한다.
본 발명은 추가적으로 수의학적 담체와 함께, 앞서 정의된 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 수의학적 조성물을 제공한다. 수의학적 담체는 상기 조성물 투여의 목적에 유용한 물질이고, 비활성이거나 당해 수의학 분야에서 허용되는 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있으며, 상기 활성 성분과 양립할 수 있다. 상기 수의학적 조성물은 비경구적, 경구적 또는 다른 요구되는 방법에 의해 투여될 수 있다.
병용 요법( COMBINATION THERAPY)
본 발명의 상기 화합물은 단독으로 또는 과증식성 장애(예를 들어, 암)와 같이 여기서 기술된 질환 또는 장애의 치료를 위한 다른 치료제와 함께 혼합하여 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 Ia-d의 화합물은 항-과증식성 특성을 갖거나 과증식성 장애(예를 들어, 암)의 치료에 효과적인 2차 화합물과 함께, 약제학적 배합 제형으로 배합되거나 병용 요법과 같은 투여 요법으로 병용된다. 상기 약제학적 혼합 제형 또는 투약 처방의 상기 2차 화합물은 보다 바람직하게는 서로 악영향을 주지 않는 화학식 Ia-d와 같은 화합물에 대해 상보적인 활성을 갖는다. 이러한 화합물은 상기 의도된 목적에 효과적인 양의 혼합물로써 적합하게 제시된다. 한 양태에서, 본 발명의 한 조성물은 여기서 기술된 것과 같은 화학요법제와 함께 배합된 화학식 Ia-d의 화합물, 또는 입체이성질체, 기하 이성질체, 토토머, 용매화물, 대사체, N-옥시드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함한다.
상기 병용 요법은 동시에 또는 순차적인 처방에 의해 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 상기 병용은 2번 이상에 걸쳐 투여될 수 있다. 상기 병용된 투여는 분리된 제형 또는 약제학적으로 단일의 제형을 사용하는 동시 투여, 및 어떤 순서를 가지는 연속 투여를 포함한다. 여기서 양쪽 (또는 모두) 활성제가 그들의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는 동안 시간 간격을 두는 것이 보다 바람직하다.
상기의 동시 투여 시약을 위한 적절한 투여량은 현재 사용되고 있으며, 새롭게 밝혀진 시약 및 다른 화학요법제 또는 치료법의 병용 작용(시너지) 때문에 줄어들 수 있을 것이다.
상기 병용 요법은 "시너지 효과"를 제공할 수 있고, "상승적", 즉, 상기 화합물들을 각각 사용하였을 때의 효과의 총합보다 상기 활성 성분을 함께 사용하는 경우에 얻어지는 효과가 더 큼을 증명할 수 있다. 시너지 효과는 상기 활성 성분이 하기와 같은 경우 얻어질 수 있다: (1) 공동 제조(co-formulated) 및 투여 또는 1회 분의 투여량 단위의 제형으로 혼합되어 동시에 전달; (2) 분리된 제형으로써 교대로 또는 병행하여 투여; 또는 (3) 다른 처방에 의한 투여. 교번 요법(alternation therapy)으로 전달되는 경우에, 시너지 효과는 상기 화합물이 순차적으로 투여 또는 전달되는 경우, 예를 들어, 분리된 주사기, 분리된 알약 또는 캡슐, 또는 분리된 주입액으로 다르게 주입하는 것에 의해 얻어질 수 있다. 일반적으로, 교번 요법을 하는 동안, 각 활성 성분의 1회 분의 유효 투여량은 순차적으로 투여된다. 즉, 병용 요법과 달리, 연속적으로, 2 이상의 활성 성분의 유효 투여량이 함께 투여된다.
항암 치료의 특정 양태에서, 화학식 Ia-d의 화합물, 또는 입체이성질체, 기하 이성질체, 토토머, 용매화물, 대사체, N-옥시드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭은, 외과적 치료 및 방사선 치료와 결합될 수 있을 뿐만 아니라, 여기서 기술된 것과 같은 다른 화학요법제, 호르몬제 또는 항체 시약과도 함께 결합될 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 병용 요법은 하나 이상의 화학식 Ia-d의 화합물, 또는 입체이성질체, 기하 이성질체, 토토머, 용매화물, 대사체, N-옥시드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 투여, 및 하나 이상의 다른 암 치료 방법의 사용을 포함한다. 화학식 Ia-d의 상기 화합물(들) 및 상기 다른 약제학적 활성 화학요법제(들)의 양 및 투여의 상대적인 시점은 목적하는 병용 요법 효과를 얻을 수 있도록 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 대사체
여기서 기술된 화학식(I) 및 (Ia) 내지 (Ii)의 생체 내(in vivo)에서의 대사 산물 또한 본 발명의 범위 내에 속한다. 이러한 산물은 예를 들어, 상기 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소적 분해 등으로부터 얻어질 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 포유류가, 상기 화합물의 대사 산물을 얻기에 충분한 시간 동안 접촉하는 것을 포함하는 과정을 통해 생산된 화합물을 포함하는, 화학식(I) 및 (Ia) 내지 (Ii)의 화합물의 대사체를 포함한다.
대사 산물은 전형적으로 본 발명의 화합물의 방사성 동위원소(예를 들어, C또는 H) 제조, 랫트, 마우스, 기니 피그, 원숭이, 또는 사람과 같은 동물에, 검출가능 양(예를 들어, 약 0.5mg/kg 초과)을 비경구적으로 투여, 대사가 일어나기에 충분한 시간(전형적으로 약 30초 내지 30시간) 동안 방치 및 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 변형된 생성물을 분리함으로써 확인할 수 있다. 상기 산물은 라벨링 되어 있기 때문에 쉽게 분리할 수 있다(나머지는 상기 대사체 내에 남아있는 에피토프와 결합할 수 있는 항체를 사용함으로써 분리할 수 있다). 상기 대사체의 구조는 전통적인 방법, 예를 들어, MS, LC/MS 또는 NMR 분석에 의해 측정될 수 있다. 일반적으로, 대사체의 분석은 당해 기술 분야에서 숙련된 자들에게 잘 알려진 전통적인 약물 대사 연구에서와 같은 방식에 의해 이루어질 수 있다. 생체 내에서 달리 검출되지 않는 한, 상기 대사 산물은 본 발명의 상기 화합물의 치료용량을 위한 진단 분석에 유용하다.
본 발명의 상기 화합물의 프로드럭
본 발명의 화합물 외에, 본 발명은 또한 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 프로드럭을 포함한다. 프로드럭은 하나의 아미노산 잔기, 또는 아미노산 잔기가 2개 이상(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개) 인 폴리펩티드 사슬이, 본 발명의 화합물의 유리 아미노기, 히드록시기 또는 카복시산기에 아미드 결합 또는 에스터 결합을 통하여 공유결합하고 있는 화합물을 포함한다. 상기 아미노산 잔기는 일반적으로 3개의 문자 기호로 명시되는, 20개의 자연 발생적 아미노산을 포함하나 이에 한정되지 아니하고, 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 감마- 카복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타히드로인돌-2-카복시산, 스타틴, 1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-3-카복시산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파길글리신, 사코신, 메티오닌 설폰 및 tert-부틸글리신 또한 포함한다.
프로드럭의 추가적인 유형 또한 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 유리 카복실기는 아미드 또는 알킬 에스터로 유도될 수 있다. 또 다른 예로는, 자유 히드록시기를 포함하는 본 발명의 화합물은, "Advanced Drug Delivery Reviews, (1996) 19:115"에 개설되어있는 것처럼, 상기 히드록시기가 인산 에스터, 헤미숙시네이트, 디메틸아미노아세테이트, 또는 포스포릴옥시메틸옥시카보닐기와 같은 그룹(이에 한정되지 않음)으로 변환됨으로써 프로드럭으로 유도될 수 있다. 히드록시기 및 아미노기의 카바메이트 프로드럭은 또한, 히드록시기의 카보네이트 프로드럭, 설포네이트 에스터 및 설페이트 에스터로써 포함된다. 히드록시기의 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로의 유도 또한 포함된다. 여기서 상기 아실기는 에테르, 아민 및 카복시산 작용기(이에 한정되지 않음)를 포함하는 그룹으로 임의 치환된 알킬 에스터일 수 있거나, 또는 상기 아실기는 위에서 기술된 아미노산 에스터일 수 있다. 이러한 유형의 프로드럭은 J. Med. Chem., (1996), 39:10에 기술되어 있다. 더 특별한 예로는 상기 알코올기의 수소 원자를 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1 -((C i -C6)알카노일옥시)에틸, 1 -메틸- 1-((C1 -C6)알카노일옥시)에틸, (C i -C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C ] -C6)알콕시카보닐아미노메틸, 숙시노일, (CrC6)알카노일, α-아미노(C!-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실과 같은 그룹으로 치환하는 것을 포함한다. 여기서 각각의 α-아미노아실기는 자연 발생적 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C!-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실기의 제거에 의해 만들어지는 라디칼)로 부터 독립적으로 선택될 수 있다. 프로드럭 유도체의 추가적인 예로는 , 예를 들어, a) Design of Prodrugs, 편집자 H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, 편집자 K. Widder, 외 다수(Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, 편집자 Krogsgaard-Larsen 및 H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," 편집자 H. Bundgaard p. 113-191(1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992); d) H. Bundgaard, 외 다수, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285(1988); 및 e) N. Kakeya, 외 다수, Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)를 참조한다. 상기는 각각 참조로써 특별하게 본원에 통합되어 있다.
제조품
본 발명의 다른 양태에서, 상기 기술된 질환 및 장애의 치료에 유용한 물질을 포함하는 제조품, 또는 "키트"가 제공된다. 한 양태에서, 상기 키트는 화학식 Ia-d의 화합물, 또는 입체이성질체, 기하 이성질체, 토토머, 용매화물, 대사체, N-옥시드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 용기를 포함한다. 상기 키트는 상기 용기 내에 담기거나 부착되는 라벨 또는 포장 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 상기 용어 "포장 삽입물"은 치료용 제품의 상업상의 포장에 관례상 포함되는 것으로, 지시, 용법, 용량, 투여, 금기 사항 및/또는 이러한 치료용 제품의 사용에 대한 경고에 관한 정보를 포함하는 지시사항을 알려주기 위해 사용되는 것이다. 적합한 용기로는, 예를 들어, 병, 유리병, 주사기, 블리스터 팩(blister pack) 등을 포함한다. 상기 용기는 유리 또는 플라스틱과 같이 다양한 물질로부터 만들어질 수 있다. 상기 용기는 화학식 Ia-d의 화합물 또는 상기 화합물의 치료 조건에 효과적인 제형을 담을 수 있고 무균의 엑세스 포트(access port)를 가지고 있을 수 있다(예를 들어, 상기 용기는 피하 주사 바늘을 이용해 관통할 수 있는 스토퍼(stopper)를 갖는 정맥 주사 용액 주머니 또는 유리병일 수 있다). 상기 조성물 내의 하나 이상의 활성 시약은 화학식 Ia-d의 화합물이다. 상기 라벨 또는 포장 삽입물은 상기 조성물이 암과 같은 선택된 상태의 치료를 위해 사용된다는 것을 알려준다. 추가적으로, 상기 레벨 또는 포장 삽입물은 치료받을 환자가 과증식성 장애, 신경 퇴화, 심장 비대, 통증, 편두통 또는 신경 외상 질환 또는 발병(event)과 같은 장애 중 하나를 가진 자임을 알려준다. 한 양태에서, 상기 라벨 또는 포장 삽입물은 화학식 Ia-d의 화합물을 포함하는 상기 조성물이 비정상적인 세포 성장으로부터 비롯된 장애를 치료하는 데에 사용될 수 있다는 것을 알려준다. 상기 라벨 또는 포장 삽입물은 또한 상기 조성물이 다른 장애의 치료에 사용될 수 있다는 것을 알려준다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 상기 제품은 주입용 정균 처리된 물(BWFI), 인산염 완충 식염수, Ringer's 용액 및 덱스트로스 용액과 같이 약제학적으로 허용되는 버퍼를 포함하는 2차 용기를 추가로 포함할 수 있다. 다른 버퍼, 희석제, 필터, 바늘, 및 주사기를 포함하는, 상업적 관점 및 사용자 관점에서 요구되는 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
상기 키트는 화학식 Ia-d의 화합물 및, 만약 존재한다면, 2차 약제학적 제형의 투여를 위한 지시 사항을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 키트가 화학식 Ia-d의 화합물을 포함하는 1차 조성물 및 2차 약제학적 제형을 포함한다면, 상기 키트는 상기 1차 및 2차 약제학적 조성물을 이것이 필요한 환자에게 동시에, 순차적으로 또는 분리하여 투여하기 위한 지시 사항을 추가로 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 상기 키트는 정제 또는 캡슐과 같이, 화학식 Ia-d의 화합물을 고형의 경구용 형태로 전달하는데에 적합할 수 있다. 이러한 키트는 보다 바람직하게는 다회분의 투여량을 포함한다. 이러한 키트는 그 사용되어야 하는 순서대로 투여량이 적힌 카드를 포함할 수 있다. 이러한 키트의 예로, "블리스터 팩"을 들 수 있다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 잘 알려져 있는 것으로 약제학적 용량 단위 형태로 널리 사용된다. 필요하다면, 기억력 보조 수단으로써, 숫자, 문자, 또는 다른 표시의 형태, 또는 투여될 수 있는 용량이 표시된 치료 스케줄이 적힌 첨부 달력이 제공될 수 있다.
한 양태에 따르면, 키트는 (a)화학식 Ia-d의 화합물이 든 제1차 용기; 및 (b)제2차 약제학적 제형이 든 임의적인 제2차 용기를 포함할 수 있다. 여기서 상기 제2차 약제학적 제형은 항-과증식성 활성을 갖는 제2차 화합물을 포함할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 상기 키트는 주입용 정균 처리된 물(BWFI), 인산염 완충 식염수, Ringer's 용액 및 덱스트로스 용액과 같이 약제학적으로 허용되는 버퍼를 포함하는 제3차 용기를 추가로 포함할 수 있다. 다른 버퍼, 희석제, 필터, 바늘, 및 주사기를 포함하는, 상업적 관점 및 사용자 관점에서 요구되는 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
특정 양태에서 상기 키트는 화학식 Ia-d의 조성물 및 제2차 치료제를 포함하고, 상기 키트는 분리된 병 또는 분리된 호일 패킷(foil packet)과 같은 상기 분리된 조성물을 위한 용기를 포함할 수 있다. 그러나, 상기 분리된 조성물은 또한 단일의, 분리되지 않은 용기 내에 담겨질 수 있다. 전형적으로, 상기 키트는 상기 분리된 구성 요소의 투여를 위한 지시 사항을 포함한다. 상기 키트 형태는, 상기 분리된 구성요소가 보다 바람직하게는 상이한 투약 형태(예를 들어, 경구적 및 비경구적)로 투여되는 경우, 상이한 투약 간격으로 투여되는 경우, 또는 의사의 처방에 의하여 상기 혼합물의 상기 개개의 구성요소의 적정이 요구되는 경우에 특히 유리하다.
생물학적 평가의 실시예
화학식 I의 화합물의 PI3K/PI3K-연관 키나제(PIKK)를 타겟으로 하는 유효성의 측정은 여러 직접적 및 간접적인 검출 방법을 통해 가능하다. 여기서 기술된 특정 예시적 화합물을 분석하여 그의 포스포 PKB 블로킹 활성 및 암세포에 대항한 그의 생체 외에서의 활성을 측정하였다. 상기 포스포 PKB 활성의 범위는 1 nM(nanomolar) 내지 약 10μM(micromolar) 미만이었다. 본 발명의 다른 예시적 화합물은 포스포 PKB 블로킹 활성 IC50 값이 10nM 미만이었다. 본 발명의 특정 화합물은 암 세포-기반 활성 IC50 값이 100nM 미만이었다.
화학식 I의 예시적 화합물의 상기 세포 독성 또는 세포 정적 활성은 하기의 방법에 의해 측정되었다: 포유류의 증식성 암 세포 주를 세포 배양 배지에 준비, 화학식 I의 화합물 첨가, 상기 세포를 약 6시간 내지 약 3일의 기간 동안 배양; 및 세포 생존 능력 측정. 세포-기반 분석은 생존 능력 즉, 증식성(IC50), 세포 독성(EC50), 및 세포 사멸의 유도(카스파제(caspase) 활성화)를 측정하기 위하여 사용되었다.
화학식 I 화합물의 생체 외에서의 상기 유효성은 바젤 대학(University of Basel) 연구실에서 제안된, 세포 내 웨스턴 분석(in-cell Western assay)을 통해 측정되었다. 상기 분석 방법은 초고속 스크리닝(high-throughput screening, HTS)을 가능하게 만드는 마이크로티터 플레이트 포맷(microtiter plate formats)으로 실행되었다. 상기 배지에 억제제를 첨가하고 배양하였다. PBS/T에 희석된, pPKB Ser473(세포 시그날링) 및 PKB(E.Hirsch로 부터 제공된) 또는 pS6 Ser 235/236(세포 시그날링)에 대항하는 항체를 밤새 배양한 다음, 형광으로 제2차 라벨링된 항체(LI-COR)를 적용하고 플레이트를 오디세이 리더로 스캔하여 pPKB/PKB 비율을 측정하였다.
하기의 화합물은 특별히 흥미있는 생물학적 활성을 보여준다:
- 4,4'-(6-(피리딘-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)디모폴린,
- 3-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)페놀,
- 5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-3-올,
- 5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민,
- 5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민,
- 5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민,
- 5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
- N-(5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드,
- N-(5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-일)아세트아미드,
- N-(5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아세트아미드,
- N-(5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아미드,
- 5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민,
- 4,4'-(6-(1H-인다졸-5-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)디모폴린,
- 4,4'-(6-(1H-인돌-5-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)디모폴린,
- 4,4'-(6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)디모폴린,
- 4,4'-(6-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)디모폴린,
- 4,4'-(6-(1H-인돌-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)디모폴린,
- 4,4'-(6-(1H-인다졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)디모폴린,
- 4,4'-(6-(1H-인다졸-6-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)디모폴린,
- 5-(4-모폴리노-6-(피리딘-2-일메톡시)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민,
- 5-(4-모폴리노-6-(피리딘-2-일메톡시)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민,
- 4-(4-(1H-인돌-4-일)-6-(피리딘-2-일메톡시)-1,3,5-트리아진-2-일)모폴린,
- 4-(4-(1H-인다졸-4-일)-6-(피리딘-2-일메톡시)-1,3,5-트리아진-2-일)모폴린,
- 4-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-6-(피리딘-2-일메톡시)-1,3,5-트리아진-2-일)모폴린,
- 4-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-6-(피리딘-2-일메톡시)-1,3,5-트리아진-2-일)모폴린,
- 4-(4-(1H-인다졸-5-일)-6-(피리딘-2-일메톡시)-1,3,5-트리아진-2-일)모폴린,
- 4-(4-(1H-인돌-5-일)-6-(피리딘-2-일메톡시)-1,3,5-트리아진-2-일)모폴린,
- 3-(4-모폴리노-6-(피리딘-2-일메틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페놀,
- 4-(6-아미노피리딘-3-일)-6-모폴리노-N-(피리딘-2-일메틸)-1,3,5-트리아진-2-아민,
- 4-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모폴리노-N-(피리딘-2-일메틸)-1,3,5-트리아진-2-아민,
- 4-(1H-인돌-5-일)-6-모폴리노-N-(피리딘-2-일메틸)-1,3,5-트리아진-2-아민,
- 4-(1H-인다졸-5-일)-6-모폴리노-N-(피리딘-2-일메틸)-1,3,5-트리아진-2-아민,
- 4-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-6-모폴리노-N-(피리딘-2-일메틸)-1,3,5-트리아진-2-아민,
- 4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-6-모폴리노-N-(피리딘-2-일메틸)-1,3,5-트리아진-2-아민,
- 4-(1H-인돌-4-일)-6-모폴리노-N-(피리딘-2-일메틸)-1,3,5-트리아진-2-아민,
- 4-(1H-인다졸-4-일)-6-모폴리노-N-(피리딘-2-일메틸)-1,3,5-트리아진-2-아민,
- 3-(7-모폴리노티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀,
- 3-(7-모폴리노옥사졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀,
- 3-(2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-7-모폴리노옥사졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀,
- 3-(2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-7-모폴리노티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀,
- 3-(2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-모폴리노티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀,
- 5-(7-모폴리노티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리미딘-2-아민,
- 5-(7-모폴리노티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-2-아민,
- 5-(2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-7-모폴리노티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리미딘-2-아민,
- 5-(2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-7-모폴리노옥사졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리미딘-2-아민,
- 4-(5-(1H-인다졸-4-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린,
- 4-(5-(1H-인다졸-4-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린,
- 4-(5-(1H-인다졸-4-일)-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린,
- 4-(5-(1H-인돌-4-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린,
- 4-(5-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린,
- 4-(5-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린,
- 4-(5-(1H-인돌-5-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린,
- 4-(5-(1H-인돌-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린,
- 4-(5-(1H-인다졸-5-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린,
- 2-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-모폴리노벤조푸로[3,2-d]피리미딘,
- 2-(1H-인돌-5-일)-4-모폴리노벤조푸로[3,2-d]피리미딘,
- 2-(1H-인다졸-5-일)-4-모폴리노벤조푸로[3,2-d]피리미딘,
- 6-(1H-인다졸-5-일)-8-모폴린-4-일-9-옥사-1,5,7-트리아자-플루오렌,
- 6-(1H-벤조이미다졸-5-일)-8-모폴린-4-일-9-옥사-1,5,7-트리아자-플루오렌,
- 6-(1H-인돌-5-일)-8-모폴린-4-일-9-옥사-1,5,7-트리아자-플루오렌,
- 2-(1H-인돌-4-일)-4-모폴리노벤조푸로[3,2-d]피리미딘,
- 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모폴리노벤조푸로[3,2-d]피리미딘,
- 2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-4-모폴리노벤조푸로[3,2-d]피리미딘,
- 6-(1H-인다졸-4-일)-8-모폴린-4-일-9-옥사-1,5,7-트리아자-플루오렌,
- 6-(1H-인다졸-4-일)-2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-8-모폴린-4-일-9-옥사-1,5,7-트리아자-플루오렌,
- 6-(1H-벤조이미다졸-4-일)-8-모폴린-4-일-9-옥사-1,5,7-트리아자-플루오렌,
- 6-(1H-인돌-4-일)-8-모폴린-4-일-9-옥사-1,5,7-트리아자-플루오렌,
- 5-(8-모폴린-4-일-9-옥사-1,5,7-트리아자-플루오렌6-일)-피리미딘-2-일아민,
- 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-8-모폴린-4-일-9-옥사-1,5,7-트리아자-플루오렌6-일]-페놀,
- 5-(8-모폴린-4-일-9-옥사-1,5,7-트리아자-플루오렌6-일)-피리딘-2-일아민,
- 5-(4-모폴리노벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-아민,
- 5-(4-모폴리노벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민, 및
- 3-(4-모폴리노벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)페놀.
상기 기술된 화합물 중, 5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 및 5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민은 이들을 치료제로서 매우 유망하게 하는, 뛰어난 생물학적 특성을 갖는다(하기 표 6 참조).
본 발명의 상세한 설명
이하 본 발명의 특정 양태 및 실시예들에 관하여 보다 상세한 방식으로 본 발명을 설명한다. 이는 본 발명의 예시에 불과할 뿐, 한정적인 특성은 아니다.
표 1은 화학식(Ia), (Ib) 또는 (Id)의 예시적 화합물 번호 1-259의 구조 및 이에 대응하는 IUPAC 이름(ChemDraw Ultra의 하위 및 상위 소프트웨어 버젼 뿐 아니라, ChemDraw Ultra, Version 11.0.1 사용, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA)을 제시한다.
표 1
Figure 112011042921048-pct00125
Figure 112011042921048-pct00126
Figure 112011042921048-pct00127
Figure 112011042921048-pct00128
Figure 112011042921048-pct00129
Figure 112011042921048-pct00130
Figure 112011042921048-pct00131
Figure 112017027449187-pct00132
Figure 112011042921048-pct00133
Figure 112011042921048-pct00134
Figure 112017027449187-pct00135
Figure 112011042921048-pct00136
Figure 112011042921048-pct00137
Figure 112011042921048-pct00138
Figure 112011042921048-pct00139
Figure 112011042921048-pct00140
Figure 112011042921048-pct00141
Figure 112011042921048-pct00142
Figure 112017027449187-pct00143
Figure 112017027449187-pct00144
Figure 112017027449187-pct00145
Figure 112011042921048-pct00146
Figure 112017027449187-pct00147
Figure 112011042921048-pct00148
Figure 112011042921048-pct00149
Figure 112011042921048-pct00150
Figure 112011042921048-pct00151
Figure 112011042921048-pct00152
Figure 112011042921048-pct00153
Figure 112017027449187-pct00154
Figure 112011042921048-pct00155
Figure 112011042921048-pct00156
Figure 112011042921048-pct00157
Figure 112011042921048-pct00158
Figure 112011042921048-pct00159
Figure 112011042921048-pct00160
Figure 112011042921048-pct00161
Figure 112011042921048-pct00162
Figure 112011042921048-pct00163
Figure 112011042921048-pct00164
Figure 112011042921048-pct00165
Figure 112017027449187-pct00166
Figure 112017027449187-pct00167
Figure 112011042921048-pct00168
Figure 112011042921048-pct00169
Figure 112011042921048-pct00170
Figure 112011042921048-pct00171
Figure 112011042921048-pct00172
Figure 112011042921048-pct00173
Figure 112011042921048-pct00174
Figure 112017027449187-pct00175
표 2는 화학식(Ic)의 예시적 화합물 번호 260-385의 구조 및 이에 대응하는 IUPAC 이름(ChemDraw Ultra의 하위 및 상위 소프트웨어 버젼 뿐 아니라, ChemDraw Ultra, Version 11.0.1 사용, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA)을 제시한다.
표 2
Figure 112011042921048-pct00176
Figure 112011042921048-pct00177
Figure 112017027449187-pct00178
Figure 112011042921048-pct00179
Figure 112011042921048-pct00180
Figure 112011042921048-pct00181
Figure 112017027449187-pct00182
Figure 112011042921048-pct00183
Figure 112011042921048-pct00184
Figure 112011042921048-pct00185
Figure 112011042921048-pct00186
Figure 112011042921048-pct00187
Figure 112011042921048-pct00188
Figure 112011042921048-pct00189
Figure 112011042921048-pct00190
Figure 112011042921048-pct00191
Figure 112011042921048-pct00192
Figure 112011042921048-pct00193
Figure 112011042921048-pct00194
Figure 112011042921048-pct00195

표 3은 화학식(If) 또는 (Ig)의 예시적 화합물 번호 386-473의 구조 및 이에 대응하는 IUPAC 이름(ChemDraw Ultra의 하위 및 상위 소프트웨어 버젼 뿐 아니라, ChemDraw Ultra, Version 11.0.1 사용, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA)을 제시한다.
표 3
Figure 112011042921048-pct00196
Figure 112011042921048-pct00197
Figure 112011042921048-pct00198
Figure 112011042921048-pct00199
Figure 112011042921048-pct00200
Figure 112017027449187-pct00201
Figure 112017027449187-pct00202
Figure 112011042921048-pct00203
Figure 112017027449187-pct00204
Figure 112011042921048-pct00205
Figure 112011042921048-pct00206
Figure 112017027449187-pct00207
Figure 112011042921048-pct00208
Figure 112011042921048-pct00209
Figure 112011042921048-pct00210
Figure 112011042921048-pct00211
Figure 112011042921048-pct00212
Figure 112011042921048-pct00213
Figure 112011042921048-pct00214
Figure 112011042921048-pct00215
Figure 112011042921048-pct00216

표 4는 화학식(Ih) 또는 (Ii)의 예시적 화합물 번호 474-537의 구조 및 이에 대응하는 IUPAC 이름(ChemDraw Ultra의 하위 및 상위 소프트웨어 버젼 뿐 아니라, ChemDraw Ultra, Version 11.0.1 사용, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA)을 제시한다.
표 4
Figure 112011042921048-pct00217
Figure 112011042921048-pct00218
Figure 112011042921048-pct00219
Figure 112011042921048-pct00220
Figure 112011042921048-pct00221
Figure 112011042921048-pct00222
Figure 112011042921048-pct00223
Figure 112011042921048-pct00224
Figure 112011042921048-pct00225
Figure 112011042921048-pct00226
Figure 112011042921048-pct00227
Figure 112011042921048-pct00228
Figure 112011042921048-pct00229
Figure 112011042921048-pct00230

표 5는 화학식(Ie)의 예시적 화합물 번호 538-590의 구조 및 이에 대응하는 IUPAC 이름(ChemDraw Ultra의 하위 및 상위 소프트웨어 버젼 뿐 아니라, ChemDraw Ultra, Version 11.0.1 사용, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA)을 제시한다.
표 5
Figure 112011042921048-pct00231
Figure 112017027449187-pct00232
Figure 112017027449187-pct00233
Figure 112011042921048-pct00234
Figure 112011042921048-pct00235
Figure 112017027449187-pct00236
Figure 112011042921048-pct00237
Figure 112011042921048-pct00238
Figure 112011042921048-pct00239
Figure 112011042921048-pct00240

본 발명의 화합물의 제조 실시예
본 실시예에 기술된 상기 화학적 반응은 본 발명의 다른 여러 지질 키나제 억제제의 제조에 쉽게 적용될 수 있고, 본 발명의 상기 화합물의 제조를 위한 대안적인 방법은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비-예시적인 화합물의 합성은 당해 기술 분야의 숙련된 자에게 명백한 변형, 예를 들어, 여기서 기재된 것 외에, 당해 기술 분야에서 알려져 있는 다른 적절한 시약을 활용하여 방해 그룹을 적절히 보호함으로써, 및/또는 반응 조건에 일반적인 변형을 가함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 여기서 개시되었거나 당해 기술 분야에서 알려진 다른 반응은 본 발명의 다른 화합물의 제조를 위해 적용될 수 있는 것으로 인정된다.
하기에 기술된 실시예에서, 명시되어 있지 않는 한, 이후의 모든 온도는 섭씨 온도(℃)로 셋팅된다. 시약은 Aldrich Chemical Company, Fluorochem, Acros, Lancaster, TCI 또는 Maybridge와 같은 상업적 공급자로부터 구매하였고, 명시되어 있지 않는 한 추가적인 정제 없이 사용하였다. 이하 셋팅된 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압 하에서 또는 수성 용매에서 건조 튜브(언급되지 않는 한)와 함께 수행되었고, 상기 반응 플라스크는 주사기를 통해 기질 및 시약을 도입하기 위해 전형적으로 고무 셉터(rubber septa)에 끼워져 사용되었다. 유리 도구는 오븐으로 및/또는 열로 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피는 머크(Merck) 실리카겔을 사용하여 수행하였다. 1H NMR 스펙트라는 브루커 장치(Bruker instrument)를 400 MHz, 500 MHz 및 600 MHz로 작동하면서 기록하였다. 1H NMR 스펙트라는 클로로폼을 참고 표준((7.25 ppm) 또는 TMS(o ppm))으로 사용하여, 중수소 치환된 CDCl3, Cl6-DMSO, CH3OD 또는 d6-아세톤 용액(ppm)에서 얻었다. 다중 봉우리를 기록하는 경우, 하기의 약어를 사용한다: s(단일선, singlet), d(이중선, doublet), t(삼중선, triplet), m(다중선, multiplet), br(넓게 퍼진, broadened), dd(이중의 이중선, doublet of doublets), dt(삼중의 이중선, doublet of triplets). 커플링 상수(Coupling constants)가 제시되는 경우, 이는 Hertz(Hz)로 기록된다.
실시예 P1
Figure 112011042921048-pct00241

4,4'-(6- 클로로 -1,3,5- 트리아진 -2,4- 디일 ) 디모폴린 :
염화 시아눌(1.00g, 5.42mmol, 1.0eq)을 DMF(5ml)에 용해시키고 모폴린(2.11ml, 24.4mmol, 4.5eq)을 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가하여, 동일한 온도에서 20분 동안 교반한 후, 이를 물에 붓고 무색의 침전물을 여과하여, 헥산 및 디에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 상기 표제 화합물을 무색의 고형물(860mg, 56%)로써 얻었다.
분석 데이터:
1 H- NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 3.78-3.69(16H, m).
13 C- NMR (100 MHz , CDCl 3 ): δ 170.10, 164.88, 67.28, 66.98, 44.23.
ESI - MS (70 eV , m/z): C11H16ClN5O2 [M+H]+의 계산값: 286, 측정값: 360.
X- Ray 분석: 4,4'-(6-클로로-1,3,5-트리아진-2,4-디일)디모폴린의 상기 구조는 x-ray 분석에 의하여 확인되었다.
실시예 P2
Figure 112011042921048-pct00242

5-(4,6- 디모폴리노 -1,3,5- 트리아진 -2-일)피리딘-2-아민:
일반적인 방법 A에 따라, 4,4'-(6-클로로-1,3,5-트리아진-2,4-디일)디모폴린과 2-아미노피리딘-5-붕산 피나콜 에스터를 반응 시간을 15시간으로 하여 커플링시켰다. 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 97:3)를 통해 상기 표제 화합물 69%를 연한 황색의 고형물로써 얻었다.
분석 데이터:
1 H NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 9.06(s, 1H), 8.36(dd, J = 2.28, 8.59 Hz, 1H), 6.50(d, J = 8.59 Hz, 1H), 4.82(s, 2H), 3.87- 3.73(m, 16H), 2.22(s, 1H), 1.23(s, 1H).
13 C NMR (100 MHz , CDCl 3 ): δ 169.42, 165.37, 160.56, 150.02, 138.31, 123.91, 107.89, 67.27, 44.01, 25.27.
ESI - MS (70 eV , m/z): C16H21N7O2 [M+H] +의 계산값: 344.38, 측정값: 344.30.
실시예 P3
Figure 112011042921048-pct00243

3-(4,6- 디모폴리노 -1,3,5- 트리아진 -2-일)페놀:
일반적인 방법 A에 따라, 4,4'-(6-클로로-1,3,5-트리아진-2,4-디일)디모폴린과 3-히드록시페닐붕산 피나콜 에스터를 반응 시간을 15시간으로 하여 커플링시켰다. 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 1:1)를 통해 상기 표제 화합물을 무색의 고형물로써 얻었다.
분석 데이터:
1 H NMR (400 MHz , DMSO ): δ 9.51(s, 1H), 7.77-7.74(m, 2H), 7.23(t, J = 8.08 Hz, 1H), 6.90-6.88(m, 1H), 3.81-3.55(m, 16H), 1.25(s, 1H).
13 C NMR (100 MHz , DMSO ): δ 170.27, 165.60, 165.47, 158.12, 138.99, 130.01, 119.73, 119.36, 115.56, 66.86, 44.10.
ESI - MS (70 eV , m/z): C17H21N5O3 [2M] +의 계산값: 685.32, 측정값: 685.8.
실시예 P4
Figure 112011042921048-pct00244

4-(4,6- 디모폴리노 -1,3,5- 트리아진 -2-일)아닐린:
일반적인 방법 A에 따라, 4,4'-(6-클로로-1,3,5-트리아진-2,4-디일)디모폴린과 4-아미노페닐붕산 피나콜 에스터를 반응 시간을 24시간으로 하여 커플링시켰다. 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 6:4)를 이용해 상기 표제 화합물을 황색의 고형물로써 얻었다.
분석 데이터:
1 H NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 8.21(d, J = 8.59, 2H), 6.68(d, J = 8.84, 2H), 3.93-3.73(m, 19 H), 3.71-3.68(m, 2H).
13 C NMR (100 MHz , CDCl 3 ): δ 170.59, 165.62, 149.97, 130.45, 127.82, 114.54, 67.32, 67.29, 44.04, 44.01.
ESI - MS (70 eV , m/z): C17H22N6O2 [M+H] +의 계산값: 343.18, 측정값: 343.40.
실시예 P5
Figure 112011042921048-pct00245

3-(4,6- 디모폴리노 -1,3,5- 트리아진 -2-일)아닐린:
일반적인 방법 A에 따라, 4,4'-(6-클로로-1,3,5-트리아진-2,4-디일)디모폴린과 3-아미노페닐붕산 피나콜 에스터를 반응 시간을 15시간으로 하여 커플링시켰다. 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 1:1)를 통해 상기 표제 화합물을 무색의 고형물로써 얻었다.
분석 데이터:
1 H NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 7.80-7.77(m, 1H), 7.72-7.71(m, 1H), 7.22(t, J = 7.83 Hz, 1H), 6.82-6.79(m, 1H), 3.90-3.74(m, 18H).
13 C NMR (100 MHz , CDCl 3 ): δ 170.91, 165.64, 146.68, 138.86, 129.47, 119.26, 118.53, 115.21, 67.29, 44.03.
ESI - MS (70 eV , m/z): C17H22N6O2 [M+H] +의 계산값: 343.18, 측정값: 343.30.
실시예 P6
Figure 112011042921048-pct00246

3-(4,6- 디모폴리노 -1,3,5- 트리아진 -2-일) 벤조니트릴 :
일반적인 방법 A에 따라, 4,4'-(6-클로로-1,3,5-트리아진-2,4-디일)디모폴린과 3-시아노페닐붕산 피나콜 에스터를 반응 시간을 15시간으로 하여 커플링시켰다. 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 1:1)를 통해 상기 표제 화합물 57%를 무색의 고형물로써 얻었다.
분석 데이터:
1 H NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 8.68-8.67(m, 1H), 8.61-8.59(m, 1H), 7.76-7.74(m, 1H), 7.57(t, J = 7.83 Hz, 1H), 3.95-3.76(m, 17H).
13 C NMR (100 MHz , CDCl 3 ): δ 168.79, 165.47, 139.09, 134.64, 132.83, 132.64, 129.36, 119.30, 112.73, 67.23, 44.06.
ESI - MS (70 eV , m/z): C18H20N6O2 [M+H] +의 계산값: 353.16, 측정값: 353.50.
실시예 P7
Figure 112011042921048-pct00247

4-(4,6- 디모폴리노 -1,3,5- 트리아진 -2-일) 벤조니트릴 :
일반적인 방법 A에 따라, 4,4'-(6-클로로-1,3,5-트리아진-2,4-디일)디모폴린과 4-시아노페닐붕산 피나콜 에스터를 반응 시간을 15시간으로 하여 커플링시켰다. 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 1:1)를 통해 상기 표제 화합물 40%를 무색의 고형물로써 얻었다.
분석 데이터:
1 H NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 8.47(d, J = 8.34, 2H), 7.71(d, J = 8.08, 2H), 3.93-3.75(m, 16H), 1.35(s, 1H).
13 C NMR (100 MHz , CDCl 3 ): δ 169.14, 165.50, 142.09, 132.33, 129.20, 123.67, 119.23, 114.79, 67.22, 44.13, 44.08, 25.27.
ESI - MS (70 eV , m/z): C18H20N6O2 [M+H] +의 계산값: 353.16, 목적한 질량이 측정되지 않았다.
실시예 P8
Figure 112011042921048-pct00248

4,4'-(6-(피리딘-3-일)-1,3,5- 트리아진 -2,4- 디일 ) 디모폴린 :
일반적인 방법 A에 따라, 4,4'-(6-클로로-1,3,5-트리아진-2,4-디일)디모폴린과 3-피리딘붕산 피나콜 에스터를 반응 시간을 15시간으로 하여 커플링시켰다. 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 1:1)를 통해 상기 표제 화합물을 무색의 고형물로써 얻었다.
분석 데이터:
1 H NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 9.53(s, 1H), 8.70-8.68(m, 1H), 8.61-8.57(m, 1H), 7.36-7.32(m, 1H), 3.92-3.75(m, 1H), 1.92(s, 1H).
13 C NMR (100 MHz , CDCl 3 ): δ 169.24, 165.40, 152.25, 150.54, 136.04, 133.24, 123.40, 67.23, 44.06.
ESI - MS (70 eV , m/z): C16H20N6O2 [M+H] +의 계산값: 329.16, 측정값: 329.20.
실시예 P9
Figure 112011042921048-pct00249

4,4'-(6-(6- 모폴리노피리딘 -3-일)-1,3,5- 트리아진 -2,4- 디일 ) 디모폴린 :
일반적인 방법 A에 따라, 4,4'-(6-클로로-1,3,5-트리아진-2,4-디일)디모폴린과 6-(모폴린-4-일)피리딘-3-붕산 피나콜 에스터 산 피나콜 에스터를 반응 시간을 15시간으로 하여 커플링시켰다. 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 1:1)를 통해 상기 표제 화합물을 무색의 고형물로써 얻었다.
분석 데이터:
1 H NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 9.19-9.18(m, 1H), 8.39(dd, J = 2.40, 8.97 Hz, 1H), 6.61(d, J = 8.71 Hz, 1H), 3.87-3.81(m, 12H), 3.74(t, J = 4.8 Hz, 8H), 3.62(t, J = 4.92, 4H), 1.66(s, 1H).
13 C NMR (100 MHz , CDCl 3 ): δ 169.49, 165.40, 161.08, 149.99, 137.78, 123.05, 105.67, 67.27, 67.08, 45.68, 44.02.
ESI - MS (70 eV , m/z): C20H27N7O3 [M+H] +의 계산값: 414.22, 측정값: 414.40.
실시예 P10
Figure 112011042921048-pct00250

5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-아민:
25ml 건조 플라스크에 5-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(300mg, 1.24mmol, 1.0eq.), 칼륨 아세테이트(366mg, 3.73mmol, 3.0eq.), 비스(피나콜라토)디보란(348mg, 1.37mmol, 1.1eq.) 및 디옥산(8ml)을 첨가하였다. 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(50.8mg, 60μmol, 0.05eq.)를 첨가하였을 때, 아르곤이 15분 동안 상기 용액에서 기포를 발생시켰다. 상기 반응물을 115℃ 오일 배쓰에서 8 시간 동안 아르곤하에서 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 상기 디옥산을 진공상태에서 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였고 상기 결과물 슬러리를 초음파 분해 처리(소니케이트, sonicate) 하고 여과하였다. 추가적인 에틸 아세테이트를 사용해 상기 고형물을 세정하였다. 상기 결합된 유기 추출물을 농축시키고 상기 원 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 6:4)를 이용하여 부분적으로 정제하였다. 용매를 제거한 후, 헥산을 첨가하고, 웃물을 가만히 따라내어 반응 결과물인 무색의 고형물을 고진공에서 3일간 건조시켰다.
분석 데이터:
1 H NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 8.49(s, 1H), 6.71(s, 1H), 4.86(s, 2H), 1.33(s, 12H), 1.27(s, 2H), 1.24(s, 2H).
19 F(400 MHz , CDCl 3 ): δ -64.24.
ESI - MS (70 eV , m/z): C12H16BF3N2O2 [M+H] +의 계산값: 289.13, 측정값: 289.10.
실시예 P11
Figure 112011042921048-pct00251

5-(4,6- 디모폴리노 -1,3,5- 트리아진 -2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-아민:
일반적인 방법 A에 따라, 4,4'-(6-클로로-1,3,5-트리아진-2,4-디일)디모폴린과 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민을 반응 시간을 15시간으로 하여 커플링시켰다. 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 97:3)를 통해 상기 표제 화합물을 무색의 오일로써 얻었다.
분석 데이터:
1 H NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 8.71(s, 1H), 6.78(s, 1H), 4.93(s, 2H), 3.85-3.73(m, 16H), 1.73(s, 1H), 1.24(s, 1H).
13 C NMR (125 MHz , CDCl 3 ): δ 169.90, 164.71, 159.49, 152.65, 138.30, 122.34, 105.40, 105.35, 66.81, 43.59, 24.87.
19 F(400 MHz , CDCl 3 ): δ -60.95.
ESI - MS (70 eV , m/z): C17H20F3N7O2 [M+H] +의 계산값: 412.16, 측정값: 412.20.
실시예 P12
Figure 112011042921048-pct00252

4,4'-(6-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-1,3,5- 트리아진 -2,4- 디일 ) 디모폴린 :
일반적인 방법 A에 따라, 4,4'-(6-클로로-1,3,5-트리아진-2,4-디일)디모폴린과 3-플루오로피리딘-5-붕산 피나콜 에스터를 반응 시간을 15시간으로 하여 커플링시켰다. 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 1:1)를 통해 상기 표제 화합물 31%를 얻었다.
분석 데이터:
1 H NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 9.36-9.35(m, 1H), 8.55(d, J = 3.03 Hz, 1H), 8.31-8.28(m, 1H), 3.94-3.75(m, 16H).
13 C NMR (100 MHz , CDCl 3 ): δ 165.30, 146.30, 142.65, 140.68, 140.45, 122.69, 122.50, 67.29, 67.20, 44.04.
19 F(400 MHz , CDCl 3 ): δ -128.86, -128.88.
ESI - MS (70 eV , m/z): C16H19FN6O2 [M+H] +의 계산값: 347.16, 측정값: 347.50.
실시예 P13
Figure 112011042921048-pct00253

5-(4,6- 디모폴리노 -1,3,5- 트리아진 -2-일)피리미딘-2-아민:
일반적인 방법 A에 따라, 4,4'-(6-클로로-1,3,5-트리아진-2,4-디일)디모폴린과 2-아미노피리미딘-5-붕산 피나콜 에스터를 반응 시간을 17시간으로 하여 커플링시켰다. 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 1:1)를 통해 상기 표제 화합물을 무색의 고형물로써 얻었다.
분석 데이터:
1 H NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 9.17(s, 2H), 5.37(s, 2H), 3.87-3.74(m, 17H), 1.63(s, 3H).
ESI - MS (70 eV , m/z): C15H20N8O2 [M+H] +의 계산값: 345.17, 측정값: 345.80.
실시예 P14
Figure 112011042921048-pct00254

4,6- 디클로로 -N-(피리딘-2- 일메틸 )-1,3,5- 트리아진 -2-아민:
일반적인 방법 A에 따라, 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진과 2-아미노메틸피리딘을 반응 시간을 2시간으로 하여 커플링시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C9H8Cl2N5 [M+H] +의 계산값: 256.01, 측정값: 256.
실시예 P15
Figure 112011042921048-pct00255

4,6- 디클로로 -N-(피리딘-3- 일메틸 )-1,3,5- 트리아진 -2-아민:
일반적인 방법 A에 따라, 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진과 3-아미노메틸피리딘을 반응 시간을 2시간으로 하여 커플링시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C9H8Cl2N5 [M+H] +의 계산값: 256.01, 측정값: 256.
실시예 P16
Figure 112011042921048-pct00256

4,6- 디클로로 -N-(피리딘-4- 일메틸 )-1,3,5- 트리아진 -2-아민:
일반적인 방법 A에 따라, 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진과 4-아미노메틸피리딘을 반응 시간을 2시간으로 하여 커플링시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C9H8Cl2N5 [M+H] +의 계산값: 256.01, 측정값: 256.
실시예 P17
Figure 112011042921048-pct00257

4,6- 디클로로 -N-(2-(피리딘-2-일)에틸)-1,3,5- 트리아진 -2-아민:
일반적인 방법 A에 따라, 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진과 2-(2-아미노에틸)피리딘을 반응 시간을 2시간으로 하여 커플링시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C10H10Cl2N5 [M+H] +의 계산값: 270.02, 측정값: 270.
실시예 P18
Figure 112011042921048-pct00258

4,6- 디클로로 -N-(2-(피리딘-3-일)에틸)-1,3,5- 트리아진 -2-아민:
일반적인 방법 A에 따라, 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진과 3-(2-아미노에틸)피리딘을 반응 시간을 2시간으로 하여 커플링시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C10H10Cl2N5 [M+H] +의 계산값: 270.02, 측정값: 270.
실시예 P19
Figure 112011042921048-pct00259

4,6- 디클로로 -N-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1,3,5- 트리아진 -2-아민:
일반적인 방법 A에 따라 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진과 4-(2-아미노에틸)피리딘을 반응 시간을 2시간으로 하여 커플링시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C10H10Cl2N5 [M+H] +의 계산값: 270.02, 측정값: 270.
실시예 P20
Figure 112011042921048-pct00260

4,6- 디클로로 -N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,3,5- 트리아진 -2-아민:
일반적인 방법 A에 따라, 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진과 1-(2-아미노에틸)피페리딘을 반응 시간을 2시간으로 하여 커플링시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C10H16Cl2N5 [M+H] +의 계산값: 276.07, 측정값: 276.
실시예 P21
Figure 112011042921048-pct00261

4,6- 디클로로 -N-(2- 모폴리노에틸 )-1,3,5- 트리아진 -2-아민:
일반적인 방법 A에 따라, 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진과 N-(2-아미노에틸)모폴린을 반응 시간을 2시간으로 하여 커플링시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C9H14Cl2N5O [M+H] +의 계산값: 278.05, 측정값: 278.
실시예 P22
Figure 112011042921048-pct00262

4- 클로로 -6- 모폴리노 -N-(피리딘-2- 일메틸 )-1,3,5- 트리아진 -2-아민:
일반적인 방법에 따라, 상기 목적한 화합물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C9H14Cl2N5O [M+H] +의 계산값: 278.05, 측정값: 278.
실시예 P23
Figure 112011042921048-pct00263

4- 클로로 -6- 모폴리노 -N-(피리딘-3- 일메틸 )-1,3,5- 트리아진 -2-아민:
일반적인 방법 A-1에 따라, 상기 목적한 화합물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 표제 화합물을 얻었다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C13H16ClN6O [M+H] +의 계산값: 307.10, 측정값: 307.
실시예 P24
Figure 112011042921048-pct00264

4- 클로로 -6- 모폴리노 -N-(피리딘-4- 일메틸 )-1,3,5- 트리아진 -2-아민:
일반적인 방법 A-1에 따라, 상기 목적한 화합물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C13H16ClN6O [M+H] +의 계산값: 307.10, 측정값: 307.
실시예 P25
Figure 112011042921048-pct00265

4- 클로로 -6- 모폴리노 -N-(2-(피리딘-2-일)에틸)-1,3,5- 트리아진 -2-아민:
일반적인 방법 A-1에 따라, 상기 목적한 화합물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C14H18ClN6O [M+H] +의 계산값: 321.12, 측정값: 321.
실시예 P26
Figure 112011042921048-pct00266

4- 클로로 -6- 모폴리노 -N-(2-(피리딘-3-일)에틸)-1,3,5- 트리아진 -2-아민:
일반적인 방법 A-1에 따라, 상기 목적한 화합물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C14H18ClN6O [M+H] +의 계산값: 321.12, 측정값: 321.
실시예 P27
Figure 112011042921048-pct00267

4- 클로로 -6- 모폴리노 -N-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1,3,5- 트리아진 -2-아민:
일반적인 방법 A-1에 따라, 상기 목적한 화합물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C14H18ClN6O [M+H] +의 계산값: 321.12, 측정값: 321.
실시예 P28
Figure 112011042921048-pct00268

4- 클로로 -6- 모폴리노 -N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,3,5- 트리아진 -2-아민:
일반적인 방법 A-1에 따라, 상기 목적한 화합물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C14H24ClN6O [M+H] +의 계산값: 327.17, 측정값: 327.
실시예 P29
Figure 112011042921048-pct00269

4- 클로로 -6- 모폴리노 -N-(2- 모폴리노에틸 )-1,3,5- 트리아진 -2-아민:
일반적인 방법 A-1에 따라, 상기 목적한 화합물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C13H22ClN6O2 [M+H] +의 계산값: 329.14, 측정값: 329.
실시예 P30
Figure 112011042921048-pct00270

2,4- 디클로로 -6-(피리딘-2- 일메톡시 )-1,3,5- 트리아진 :
일반적인 방법 A-2에 따라, 4,6-디클로로-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,3,5-트리아진-2-아민을 2-피리딘메탄올과 반응 시간을 3시간으로 하여 커플링시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C9H7Cl2N4O [M+H] +의 계산값: 256.99, 측정값: 257.
실시예 P31
Figure 112011042921048-pct00271

4-(4- 클로로 -6-(피리딘-2- 일메톡시 )-1,3,5- 트리아진 -2-일) 모폴린 :
일반적인 방법 A-1에 따라, 상기 목적한 화합물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C13H15ClN5O2 [M+H] +의 계산값: 256.99, 측정값: 257.
실시예 P32
Figure 112011042921048-pct00272

4-(4,6- 디클로로 -1,3,5- 트리아진 -2-일) 모폴린 :
염화 시아눌(10.0g, 54.2mmol, 1.0eq)을 메틸렌 클로라이드(60ml)에 용해시키고 모폴린(4.70ml, 54.2mmol, 1.0eq)을 -50℃에서 상기 반응 혼합물에 천천히 첨가(한 방울씩 적하)하여, 동일한 온도에서 20분 동안 교반한 후, 이를 물에 부었다. 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트(2x)로 추출한 후, 상기 유기층을 과량의 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 및 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산/에틸 아세테이트)를 통해 추가 정제하여 상기 표제 화합물을 무색의 고형물(3.56g, 28%)로써 얻었다.
분석 데이터:
1 H- NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 3.76-3.74(8H, m).
ESI - MS (70 eV , m/z): C7H8Cl2N4O [M+Na]+의 계산값: 258, 측정값: 258.
X- Ray 분석: 상기 표제 화합물의 상기 구조는 x-ray 분석에 의하여 확인되었다.
EP1020462B1에 따른 상기 4-(4,6- 디클로로 -1,3,5- 트리아진 -2-일) 모폴린의 합성을 위한 대안적인 방법 1:
아세톤(100ml)에 용해된 염화 시아눌(10.0g, 54.0mmol)을 -5℃로 냉각시키고 트리에틸아민(4.70ml, 49.0mmol)을 천천히 적가하고 추가로, 모폴린(7.50g, 54.0mmol)을 천천히 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 동일한 온도에서 한 시간 동안 교반한 다음, 상온에서 한 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 물(500ml)에 부었다. 상기 침전된 결정을 여과를 통해 모으고, 소량의 아세톤으로 세정하고 건조시켜 9.70g(수율: 69%)의 2,4-디클로로-6-모폴리노-1,3,5-트리아진을 녹는점이 155℃ - 157℃인 무색의 결정으로써 얻었다.
EP1020462B1에 따른 상기 4-(4,6- 디클로로 -1,3,5- 트리아진 -2-일) 모폴린의 합성을 위한 대안적인 방법 2:
-15℃ 내지 -5℃에서 에틸렌글리콜 디메틸 에테르(130ml)중, 염화 시아눌 용액(60.2mmol, 1.0eq.)에 모폴린 수성 용액(120mmol, 2.0eq.)을 천천히 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -15℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 상온에 20시간 동안 놓아두었다. 상기 용매를 제거한 후, 상기 잔여물을 CH2Cl2로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세정하고, 과량의 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 상기 표제 화합물을 무색의 결정(수율: 63%)으로써 얻었다.
분석 데이터:
1 H- NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 3.60-3.80(8H, m).
ESI - MS (70 eV , m/z): C7H8Cl2N4O [M+]의 계산값: 234, 측정값: 234.
X- Ray 분석: 상기 표제 화합물의 상기 구조는 x-ray 분석에 의하여 확인되었다.
실시예 P33
Figure 112011042921048-pct00273

4-(4- 클로로 -6-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1,3,5- 트리아진 -2-일) 모폴린 :
4-(4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일)모폴린(1.40g, 5.96mmol, 1.0eq.)을 디클로로메탄(21ml)에 용해시켰다. N-메틸피페라진(727μl, 6.56mmol, 1.1eq.)을 0℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하고 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압하에서 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 상기 표제 화합물을 백색의 고형물(690mg, 39%)로써 얻었다.
분석 데이터:
1 H- NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 3.78-3.68(17H, m), 2.42(4H, t, J = 5.3, J = 5.05), 2.32(3H, s), 0.87-0.72(1H, m).
13 C- NMR (100 MHz , CDCl 3 ): δ 170.05, 164.92, 164.69, 46.51, 44.24, 43.75, 43.68.
ESI - MS (70 eV , m/z): C12H19ClN6O [M+H]+의 계산값: 299, 측정값: 299.
실시예 P34
Figure 112011042921048-pct00274

메틸 4-아미노티아졸-5-카복실레이트(1.0eq.) 및 요소(5eq.)의 혼합물을 190℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 고온의 반응 혼합물을 하이드록시드 나트륨 용액에 붓고, 여과를 통하여 불용성 물질을 제거하였다. 그 다음으로, 상기 혼합물을 산성화시키고(HCl, 2N), 여과 및 에어 드라이를 통해 티아졸로[4,5-d]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온을 백색 침전물로써 얻었다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C5H4N3O2S [M+H]+의 계산값: 170, 측정값: 170.
티아졸로[4,5-d]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온 2(9.49g, 56.5mmol) 및 인 옥시염화물(phosphorous oxychloride)(150ml)의 혼합물을 6시간 동안 환류하면서 가열하였다. 그 다음으로, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 POCl3를 증발시켰다. 상기 원 생성물을 디에틸 에테르 및 NaHCO3로 세정하였다. 그 다음으로, 상기 혼합물을 여과하여 5,7-디클로로티아졸로[4,5-d]피리미딘을 백색 고형물로써 얻었다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C5H2Cl2N3S [M+H]+의 계산값: 206, 측정값: 206.
Figure 112011042921048-pct00275

5,7-디클로로티아졸로[4,5-d]피리미딘(1.0eq.), 모폴린(2.2eq.) 및 MeOH의 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 물 및 MeOH로 세정하여 4-(5-클로로티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린을 백색 고형물(100%)로써 얻었다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C9H10ClN4OS [M+H]+의 계산값: 257, 측정값: 257.
상기의 합성을 위한 대안적인 반응식(formel schema)
Figure 112011042921048-pct00276

실시예 P35
Figure 112011042921048-pct00277

4-(2-(3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-4-일) 모폴린 :
3-(4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페놀 [하야카와 외 다수, Bioorganic & Med. Chem. 14:6847-6858(2006)에 따라 합성된](540mg, 1.72mmol, 1.0eq.)을 DMF(5ml)에 용해시켰다. 상기 이미다졸(936mg, 13.8mmol, 8.0eq.) 및 TBDMSCl(909mg, 6.02mmol, 3.5eq.)에 첨가하고 상기 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. DMF를 감압하에서 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트, EtOAc 중 헥산 100%에서 50%로의 농도 구배를 갖는)를 통해 정제하여 상기 표제 화합물을 백색의 고형물로써 얻었다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C22H30N3O2SSi [M+H]+의 계산값: 428, 측정값: 428.
.
실시예 P36
Figure 112011042921048-pct00278

4-(5-(3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 페닐 )티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일) 모폴린 :
3-(7-모폴리노티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페놀(1.0eq.)을 DMF(5ml)에 용해시켰다. 상기 이미다졸(8.0eq.) 및 TBDMSCl(3.5eq.)에 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. DMF를 감압하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트, EtOAc 중 헥산 100%에서 50%로의 농도 구배를 갖는)를 통해 정제하여 상기 표제 화합물을 백색의 고형물로써 얻었다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C21H29N4O2SSi [M+H]+의 계산값: 428, 측정값: 428.
실시예 P37
Figure 112011042921048-pct00279

tert -부틸 2-(2-(3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 페닐 )-4-모폴리노티에노[ 3,2-d]피리미딘 -6-일) 에틸카바메이트 :
4-(2-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(166mg, 388μmol, 1.0eq.)을 상온에서 건조 THF(3ml)에 용해시키고, 진공하에서 가열된 둥근-두-목 플라스크(round-two-neck flask)에 넣고, 질소로 플러쉬(flush)하였다. 그 다음으로, 상기 용액을 -78℃로 냉각하고, n-BuLi(315μl, 헥산에서 1.6M 용액, 1.3eq.)을 적가하였다. 20분 동안 교반한 후, 2-(boc-아미노)에틸 브롬화물(130mg, 582μmol, 1.5eq.)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 상온까지 데워지도록 하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 밤새 추가 교반하였다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C29H43N4O4SSi [M+H]+의 계산값: 571.27, 측정값: 571.
실시예 P38
Figure 112011042921048-pct00280

2-(2-(3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 페닐 )-4- 모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일) 에탄아민 :
tert-부틸 2-(2-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐)-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)에틸카바메이트(10.0mg, 1.0eq.)를 3ml의 TFA : DCM(1 : 1)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 실리카 칼럼 크로마토그래피(DCM : MeOH / 95 : 5)를 통하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C24H35N4O2SSi [M+H]+의 계산값: 471.22, 측정값: 471.
실시예 P39
Figure 112011042921048-pct00281

10-(3-(2-(2-(3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 페닐 )-4- 모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일) 에틸아미노 )-3- 옥소프로필 )-5,5- 디플루오로 -1,3,7,9- 테트라메틸 -5H-디피롤로[ 1,2-c:1',2'-f][1,3,2]디아자보리닌 -4- 이움 -5- 우이드 :
상온의 DMF(200μl)중, 2-(2-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐)-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)에탄아민(0.010895mmol, 1.0eq.) 용액에 보디피(Bodipy)-NHS(0.011984mmol, 1.1eq.)를 첨가하고, 이어서 DIPEA(0.02179mmol, 2.0eq.)를 첨가하였다. 암실에서 24시간 동안 상온에서 교반한 후, 상기 용매를 고진공하에서 제거하고, 상기 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM : MeOH / 35 : 1)를 통하여 정제하였다. 분취용 TLC(preparitive TLC)를 통해 추가 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C40H52BF2N6O3SSi [M+H]+의 계산값: 773, 측정값: 773.
실시예 P40
Figure 112011042921048-pct00282

5,5- 디플루오로 -10-(3-(2-(2-(3- 히드록시페닐 )-4- 모폴리노티에노[3,2-d]피리 미딘-6-일) 에틸아미노 )-3- 옥소프로필 )-1,3,7,9- 테트라메틸 -5H-디피롤로[1,2-c:1',2'-f][1,3,2]디아자보리닌-4- 이움 -5- 우이드 :
0℃로 냉각된 3ml abs. THF 중, 페놀 유도체(0.060269mmol, 1.0eq.)로 보호된 TBDMS 용액에, THF(0.120538mmol, 2.0eq.) 중, 테트라부틸 암모늄 불화물(TBAF) 용액 1M을 첨가하였다. 0℃에서 40분 동안 교반한 후, 상기 용매를 진공 상태에서 제거하고, 상기 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(농도 구배, 헥산 : 에틸 아세테이트)로 정제한 다음, 상기 잔여물을 EtOAc/MeOH 혼합물로 분쇄하여 상기 표제 화합물을 무색의 고형물로써 얻었다.
분석 데이터:
ESI - MS (70 eV , m/z): C34H38BF2N6O3S [M+H]+의 계산값: 659, 측정값: 659.
실시예 P41
Figure 112017027449187-pct00283
벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -2,4(1H,3H)- 디온 :
비활성 조건하에서 무수 톨루엔(8mL) 중, 교반된 3-아미노-2,3-디히드로벤조푸란-2-카복스아미드(82.2mg, 0.461mmol, 1.0eq.) 용액에 옥살릴 클로라이드(70.2mg, 553μmol, 1.2eq.)를 적가하는 방식으로 첨가하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 4시간 동안 가열(115℃)하여 환류시킨 다음, 이를 냉각시키고 추가적으로 16시간 동안 교반하였다. 상기 원 반응 혼합물을 그 부피의 절반으로 농축시키고 여과하여 무색의 고형물(41.5mg, 45%)을 얻었다.
분석 데이터:
1 H- NMR (400 MHz , DMSO ): δ 11.80(s, 1H), 8.50-7.20(m, 4H).
13 C- NMR (125 MHz , DMSO ): δ 162.2, 157.0, 152.7, 134.6, 128.4, 125.9, 125.1, 123.5, 121.1, 112.2.
실시예 P42
Figure 112011042921048-pct00284

에틸 2- 카바모일벤조푸란 -3- 일카바메이트 :
비활성 조건하에서 무수 톨루엔(10mL) 중, 3-아미노-2,3-디히드로벤조푸란-2-카복스아미드(200mg, 1.14mmol, 1.0eq.) 및 에틸 클로로포메이트(109ml, 1.14mmol, 1.0eq.)를 6시간 동안 가열(115℃)하여 환류시킨 다음, 상온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔여물을 크로마토그래피(EtOAc 중 헥산 100%에서 50%로의 농도 구배를 갖는)를 통해 정제하여 백색의 고형물(130mg, 46%)을 얻었다.
분석 데이터:
1 H- NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 9.19(s, 1H), 8.45(d, 3 J HH = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.41(m, 2H), 7.28-7.26(m, 1H), 6.34(s, br, 1H), 5.8(s, br, 1H), 4.28(q, 3 J HH = 7.1 Hz, 2H), 1.35(t, 3 J HH = 7.1 Hz, 3H).
13 C- NMR (100 MHz , CDCl 3 ): δ 163.4, 154.0, 153.9, 129.6, 128.7, 126.7, 123.6, 122.0, 112.1.
ESI - MS ( MeOH , 70 eV ): C12H12N2O4 [M+Na]+의 계산값: 271, 측정값: 271.
실시예 P43
Figure 112011042921048-pct00285

벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -2,4(1H,3H)- 디온 :
5% NaOH 용액(3.7mL, 4.60mmol, 10.0eq) 및 EtOH(2.2mL) 중, 에틸 2-카바모일벤조푸란-3-일카바메이트(114mg, 0.460mmol, 1.0eq)을 1시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 상기 생성물에 HCl(농도, 37%)을 첨가하여 침전시키고, 여과를 통해 고형물을 모으고 물 및 Et2O로 세정하였다. 상기 화합물(40mg, 43%)을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
분석 데이터:
1 H- NMR (500 MHz , DMSO ): δ 12.03(s, 1H), 11.43(s, 1H), 8.00(d, 3 J HH = 7.3 Hz, 1H), 7.75(d, 3 J HH = 8.5 Hz, 1H), 7.64(t, 3 J HH = 7.3 Hz, 1H), 7.45(t, 3 J HH = 7.3 Hz, 1H)
13 C- NMR (100 MHz , DMSO ): δ 155.5, 154.9, 151.3, 133.3, 130.6, 129.8, 123.9, 121.6, 117.6, 112.9.
실시예 P44
Figure 112011042921048-pct00286

2,4- 디클로로벤조푸로[3,2-d]피리미딘 :
비활성 조건(atmosphere)하에서, 톨루엔(810μL)중, 벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온(100mg, 495μmol, 1.0eq)을, N,N-디이소프로필에틸아민(427mL, 2.48mmol, 5.0eq)에 첨가하였다. 그 다음으로, 상기 혼합물에 인 옥시염화물(227mL, 2.48mmol, 5.0eq)을 적가한 후, 상기 반응물을 22시간 동안 100℃ 까지 가열하였다. 그 다음으로, 상기 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 물(20mL)을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하고 sat. NaHCO3로 세정하였다. 용매를 HV를 통해 제거하고 상기 화합물을 크로마토그래피(EtOAc 중 헥산 100%에서 50%로의 농도 구배를 갖는)를 통해 정제하여 무색의 고형물(68.3mg, 58%)을 얻었다.
분석 데이터:
1 H- NMR (500 MHz , DMSO ): δ 8.28(d, 3 J HH = 7.3 Hz, 1H), 8.01(d, 3 J HH = 8.5 Hz, 1H), 7.93(t, 3 J HH = 7.9 Hz, 1H), 7.65(t, 3 J HH = 7.3 Hz, 1H).
13 C- NMR (125 MHz , DMSO ): δ 158.4, 153.3, 151.8, 143.6, 142.4, 133.9, 125.5, 122.8, 120.1, 113.5.
TLC(SiO2, 헥산/EtOAc(1:1), R f = 0.88
실시예 P45
Figure 112011042921048-pct00287

2- 클로로 -4- 모폴리노벤조푸로[3,2-d]피리미딘 :
2,4-디클로로벤조푸로[3,2-d]피리미딘(61mg, 0.255mmol, 1.0eq)을 MeOH(2mL)에 용해시키고, 모폴린(49.1mL, 562μmol, 2.2eq)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 가열하여 환류시킨 다음, 상온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하고 상기 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc 중 헥산 100%에서 50%로의 농도 구배를 갖는)를 통해 정제하여 무색의 고형물(59.4mg, 80%)을 얻었다.
분석 데이터:
1 H- NMR (400 MHz , DMSO ): δ 8.06(d, 3 J HH = 7.3 Hz, 1H), 7.82(d, 3 J HH = 8.3 Hz, 1H), 7.71(t, 3 J HH = 7.8 Hz, 1H), 7.50(t, 3 J HH = 7.6 Hz, 1H), 4.00-3.99(m, 4H), 3.77(t, 3 J HH = 5.1 Hz, 4H).
MS - ESI ( MeOH , 70 eV ): C14H13ClN3O2 [M+H]+의 계산값: 290, 측정값: 290.
실시예 P46
Figure 112011042921048-pct00288

3-(4- 모폴리노벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -2-일)페놀:
1,2-디메톡시에탄 및 2M의 Na2CO3(3:1)(4mL) 중, 2-클로로-4-모폴리노벤조푸로[3,2-d]피리미딘(ASA66)(48.7mg, 168mol, 1.0eq) 및 3-히드록시페닐붕산 피나콜 에스터(MW 220)(148mg, 672mol, 4.0eq) 혼합물에 아르곤 기체로 5분 동안 기포를 발생시켰다. 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체(MW 732)(3.07mg, 4.20mol, 0.025eq)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 15.5시간 동안 가열(90℃)하여 환류시켰다. 상기 붉은 용액을 냉각하고 EtOAc(6.5mL)로 희석시켰다. 상기 유기 용액을 H2O:Na2CO3:NH4OH(물에서 32% 농도) = 5:4:1(6.5mL)의 혼합물로, 그 다음 NH4Cl(sat.) 및 염수(2x)로 세정하고, 과량의 Na2CO3로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 무색의 고형물(49mg, 85%)을 얻었다.
분석 데이터:
1 H- NMR (400 MHz , DMSO ): δ 9.52(s, 1H), 8.14-8.12(d, 3 J HH = 7.0 Hz, 1H), 7.88-7.86(m, 2H), 7.80-7.78(d, 3 J HH = 8.3 Hz, 1H), 7.68(t, 3 J HH = 7.7 Hz, 1H), 7.49(t, 3 J HH = 7.3 Hz, 1H), 7.27(t, 3 J HH = 7.6 Hz, 1H), 6.87-6.84(m, 1H), 4.08(t, 3 J HH = 4.6 Hz, 4H), 3.81(3 J HH = 4.8 Hz, 4H).
13 C- NMR (100 MHz , DMSO ): δ 158.9, 158.3, 156.7, 149.2, 148.9, 140.1, 134.8, 131.3, 130.2, 124.9, 122.8, 122.2, 119.6, 117.8, 115.4, 113.6, 66.9, 46.1.
MS - ESI ( MeOH , 70 eV ): C20H17N3O3 [M+H]+의 계산값: 348, 측정값: 349.
실시예 P47
Figure 112011042921048-pct00289

5-(4- 모폴리노벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -2-일)피리딘-2-아민:
1,2-디메톡시에탄 및 2M의 Na2CO3(3:1)(6mL) 중, 2-클로로-4-모폴리노벤조푸로[3,2-d]피리미딘(ASA75)(80mg, 0.276mmol, 1.0eq) 및 2-아미노피리딘-5-붕산 피나콜 에스터(MW 220)(243mg, 1.10mmol, 4.0eq) 혼합물에 아르곤 기체로 5분 동안 기포를 발생시켰다. 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체(MW 732)(5.05mg, 0.00690mmol, 0.025eq)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 14시간 45분 동안 가열(90℃)하여 환류시킨 후, 냉각시키고 EtOAc(9ml)로 희석시켰다. 상기 유기 용액을 H2O:Na2CO3:NH4OH(물에서 32% 농도) = 5:4:1(9ml)의 혼합물로, 그 다음 NH4Cl(sat.) 및 염수(2x)로 세정하고, 과량의 Na2CO3로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM에서 MeOH의 농도 구배 = % 내지 5%)를 통해 정제하여 무색의 고형물(4.40mg, 5%)을 얻었다.
분석 데이터:
1 H- NMR (400 MHz , DMSO ): δ 8.96(d, J HH = 1.8 Hz, 1H), 8.37(dd, 3 J HH = 8.4 Hz, 4 J HH = 2.5 Hz, 1H), 8.12(d, 3 J HH = 7.6 Hz, 1H), 7.78(d, 3 J HH = 8.4 Hz, 1H), 7.67(dt, 3 J HH = 7.1 Hz, 4 J HH = 1.3 Hz, 1H), 7.48(t, 3 J HH = 7.1 Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 6.56(s, 2H), 4.06-4.05(m, 4H), 3.81-3.80(m, 4H).
MS - ESI ( MeOH , 70 eV ): C19H17N5O2 [M+H]+의 계산값: 348, 측정값: 348.
실시예 P48
Figure 112011042921048-pct00290

2-(1H-인돌-4-일)-4- 모폴리노벤조푸로[3,2-d]피리미딘 :
1,2-디메톡시에탄 및 2M의 Na2CO3(3:1)(6mL) 중, 2-클로로-4-모폴리노벤조푸로[3,2-d]피리미딘(ASA75)(80mg, 0.276mmol, 1.0eq) 및 인돌-4-붕산 피나콜 에스터(MW 243)(267mg, 1.10mmol, 4.0eq) 혼합물에 아르곤 기체로 5분 동안 기포를 발생시켰다. 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체(MW 732)(5.05mg, 0.00690mmol, 0.025eq)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 15시간 30분 동안 가열(90℃)하여 환류시킨 후, 냉각시키고 EtOAc(20ml)로 희석시켰다. 상기 유기 용액을 H2O:Na2CO3:NH4OH(물에서 32% 농도) = 5:4:1(9ml)의 혼합물로, 그 다음 NH4Cl(sat.) 및 염수(2x)로 세정하고 과량의 Na2CO3로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc 중 헥산 100%에서 50%로의 농도 구배를 갖는)를 통해 정제하여 노르스름한 고형물(89.0mg, 87%)을 얻었다.
분석 데이터:
1 H- NMR (400 MHz , DMSO ): δ 11.26(s, 1H), 8.20-8.17(m, 2H), 7.76(d, 3 J HH = 8.4 Hz, 1H), 7.66(dt, 3 J HH = 6.0 Hz, 4 J HH = 1.3 Hz, 1H), 7.55-7.53(m, 2H), 7.50-7.47(m, 2H), 7.22(t, 3 J HH =7.8 Hz, 1H), 4.08(t, 3 J HH = 5.1 Hz, 4H), 3.81(t, 3 J HH = 5.0 Hz, 4H).
13 C- NMR (100 MHz , DMSO ): δ 161.2, 156.6, 149.3, 148.9, 138.0, 134.3, 131.1, 130.5, 127.2, 126.9, 124.8, 123.0, 122.2, 121.5, 121.3, 114.2, 113.5, 104.4, 66.9, 46.3.
MS - ESI ( MeOH , 70 eV ): C22H18N4O2 [M+H]+의 계산값: 371, 측정값: 372.
실시예 P49
Figure 112011042921048-pct00291

2-(1H-인돌-5-일)-4- 모폴리노벤조푸로[3,2-d]피리미딘 :
1,2-디메톡시에탄 및 2M Na2CO3(3:1)(6mL) 중, 2-클로로-4-모폴리노벤조푸로[3,2-d]피리미딘(ASA75)(80mg, 0.276mmol, 1.0eq) 및 인돌-5-붕산 피나콜 에스터(MW 243)(267mg, 1.10mmol, 4.0eq)의 혼합물에 아르곤 기체로 5분 동안 기포를 발생시켰다. 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체(MW 732)(5.05mg, 0.00690mmol, 0.025eq)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 15시간 동안 가열(90℃)하여 환류시킨 후, 냉각시키고 EtOAc(20ml)로 희석시켰다. 상기 유기 용액을 H2O:Na2CO3:NH4OH(물에서 32% 농도) = 5:4:1(9ml)의 혼합물로, 그 다음 NH4Cl(sat.) 및 염수(2x)로 세정하고, 과량의 Na2CO3로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc 중 헥산 100%에서 70%로의 농도 구배를 갖는)를 통해 정제하여 무색의 고형물(35mg, 34%)을 얻었다.
분석 데이터:
1 H- NMR (400 MHz , DMSO ): δ 11.23(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.29(dd, 3 J HH = 8.6 Hz, 4 J HH = 1.5 Hz, 1H), 8.17(d, 3 J HH = 7.6 Hz, 1H), 7.75(d, 8.3 Hz, 1H), 7.65(dt, 3 J HH = 7.8 Hz, 4 J HH = 1.0 Hz, 1H), 7.50-7.46(m, 2H), 7.39(t, J HH = 2.8 Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 4.09-4.06(m, 4H), 3.82.3.80(m, 4H).
실시예 P50
세포 내 웨스턴 -억제( Western - inhibition ) 분석(A2058 흑색종에서의 포스포 -PKB/PKB 탐지를 위한 프로토콜):
화학식 I 화합물의 억제제 효능은 하기의 프로토콜을 이용하는 세포 분석을 통해 측정할 수 있다:
실험을 하기에 앞서, 세포를 블랙 96 웰 뷰 플레이트(black 96 well view plates(Packard))에 24시간 동안 플레이팅(plate)하였다. 대조군으로써 억제제 또는 DMSO를 상기 배지에 첨가하고(각 샘플에 반복) 3시간 동안 배양하였다. 상온에서 20분 동안 4% 파라(para)-포름알데히드를 사용하여 상기 세포를 고정시켰다. PBS/ 0.1% 트리톤/X-100으로 세정한 후, PBS중, PBS로 희석된, 10% 염소 혈청으로 1시간 동안 블로킹(blocking) 하였다. 쉐이커에서, pPKB Ser473(세포 시그날링) 및 PKB(E.Hirsch로 부터 입수) 또는 pS6 Ser 235/236(세포 시그날링)에 대항하는 항체를 4℃에서 밤새 배양하였다. PBS로 세정한 후, PBS로 희석된 2차 항체(LI-COR)를 상온의 암실에서 적용하였다. 오디세이 리더(Odyssey reader)로 판독하기 전에, 플레이트를 PBS로 세정하였다.
0일
1. 블랙 패커드 96 웰 뷰플레이트(black Packard 96 well ViewPlate)에, 웰 당 80'000 세포를 플레이팅(plate)한다.
2. 웰 당 세포 현탁액 200μl를 멀티 채널 피펫(multi channel pipette)으로 옮긴다.
3. 현미경으로 상기 플레이팅의 균질도를 검사한다.
4. 24 시간 동안 세포를 배양한다.
1일
1. 상기 배지를 조심스럽게 버리고 상기 웰을 100μl의 배지로 다시 채운다. 현미경으로 세포 손실을 검사한다.
2. 100x 농축된 DMSO 또는 억제제 1μl를 첨가한다.
3. 37 ℃에서 3시간 동안 배양한다.
4. 60μl의 파라(para)-포름알데히드 10%(최종 4%)를 첨가하고 상온에서 20분 동안 배양한다.
5. (200μl) PBS/ 0.1 % 트리톤/X-100로 5분씩 세 차례 세정한다.
6. 상온에서 PBS 중, 10% FCS(100μl)로 60분 동안 블로킹(Block)한다.
7. PBS 중, 50μl pPKB Ser473(1:500) 및 PKB(1:500) 또는 pS6 Ser 235/236(1:500)과 함께, 4℃, 쉐이커에서 밤새 배양한다.
2일
1. PBS로 5분씩 세 차례 세정한다.
2. 상온의 암실에서 PBS 중, 50μl 2차 항체 항-토끼(anti-rabbit) IRDye800(1:800) 및 항-마우스(anti-mouse) IRDye680(1:500)과 함께 쉐이커에서 60분 동안 배양한다.
3. PBS로 5분씩 세 차례 세정한다.
4. 오디세이 리더로 상기 플레이트를 판독한다.
시약:
패커드 뷰플레이트(블랙) #6005225
항-포스포 PKB Ser 473(세포 시그날링 cat. 4058)
항-PKB(Torino의 E. Hirsch로부터 입수)
항-pS6 Ser235/236(세포 시그날링 cat. 4856)
염소 항-토끼(Goat anti-Rabbit)-IRDye 800 CW(LI-COR cat. 926-32211)
염소 항-마우스(Goat anti Mouse)- IRDye 680(LI-COR cat. 926-32220)
세포 내 웨스턴 억제 분석(Western inhibition assay)의 실시예:
더 인산화된 PKB를 상기 오디세이 스캔으로 측정하였더니, 상기 pPKB/PKB 값이 더 높게 측정되었다. 즉, 시그날링의 억제가 덜 강하였다. 몇 가지 예시적인 화합물로부터 얻어진 결과를 요약하여 표 7에 나타낸다.
화합물 투과성의 평가는 본 분석을 이용해 간접적으로 설명되었다. 상기 화합물은 세포 단일층의 첨부표면(apical surface)에 적용되었고, 세포 구획으로의 화합물의 투과는 PI3K의 억제의 측정을 통해 해석될 수 있었다.
표 6: 생물학적으로 활성을 띠는 PI3K 억제제 몇 가지:
Figure 112017027449187-pct00292
Figure 112011042921048-pct00293

표 7
Figure 112011042921048-pct00294
Figure 112011042921048-pct00295
Figure 112011042921048-pct00296

상술한 내용은 본 발명의 원리의 설명적인 것으로만 인식되어야 한다. 나아가, 당해 기술분야에서 숙련된 자가 쉽게 알 수 있는 수많은 변형 및 변경이 있기 때문에, 본 발명은 상술된 그대로의 구조 및 공정에 제한되어서는 안된다. 따라서, 모든 적합한 변형 및 균등물은 하기의 청구 범위에 의해 정의된 본 발명의 범위에 속하는 것으로 인식될 수 있다.
본 명세서 및 하기의 청구 범위에서 사용되는 용어, "포함하다," "포함하는," "함유하다," "함유하는," 및 "함유하다"는, 정의된 특징, 완성물, 구성 요소, 또는 단계의 존재를 기술하기 위해 의도된 것이나, 이 용어들은 하나 이상의 다른 특징, 완성물, 구성 요소, 단계, 또는 그들 그룹의 존재 또는 추가를 배제하는 것은 아니다.

Claims (39)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 화학식(Ib)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112017027449187-pct00309

    (Ib)
    상기 식에서,
    R2 는 아래 식의 단일환 그룹이거나,
    Figure 112017027449187-pct00310

    여기서, 물결선은 상기 트리아진 고리의 4-위치에의 부착을 나타내고, 단일환 헤테로아릴 그룹은, 비치환되거나, F, Cl, Br, I, -NR10R11, -OR10, -C(O)R10, -NR10C(O)R11, -N(C(O)R11)2, -NR10C(O)NR10R11, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, 및 C1-C12 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고,
    아래 식의 단일환 헤테로아릴 그룹이거나,
    Figure 112017027449187-pct00311

    여기서, 물결선은 상기 트리아진 고리의 4-위치에의 부착을 나타내고, 단일환 헤테로아릴 그룹은, 비치환되거나, F, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -C(O)CH3, -NHC(O)CH3, -N(C(O)CH3)2, -NHC(O)NH2, -CO2H, -CHO, -CH2OH, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH2 및 -CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    R3x, R3y, R3z, 및 R3p 는 독립적으로, 수소, F, Cl, Br, I, -C(C1-C6 알킬)2NR10R11, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, 및 C1-C20 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보시클릴,헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은, 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CN, CF3, NO2, 옥소, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nC(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nC(=Y)OR10, -(CR14R15)nNR12SO2R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nR10, -(CR14R15)nSO2R10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, -OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, 및 C1-C20 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    R4x, R4y, R4z 및 R4p 는, 서로 독립적으로, 수소, F, Cl, Br, I, -C(C1-C6 알킬)2NR10R11, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(0)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=0)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, 및 C1-C20 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은, 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CN, CF3, NO2, 옥소, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nC(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nC(=Y)OR10, -(CR14R15)nNR12SO2R10, -CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nR10, -(CR14R15)nSO2R10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -R12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, -OR10, -OC(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, 및 C1-C20 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    여기서, R10, R11 및 R12은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로아릴이거나,
    R10, R11이 이들이 부착된 질소와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 추가적 고리 원자를 함유하는 C3-C20 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나, 옥소, CF3, F, Cl, Br, I, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    여기서, R14 및 R15는 H, C1-C12 알킬, 또는 -(CH2)n-아릴로부터 독립적으로 선택되거나,
    R14 및 R15는 이들이 부착된 원자들과 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C12 카보시클릭 고리를 형성하고,
    여기서, Y는 O, S, 또는 NR12이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    t는 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제3항에 있어서, 상기 R3x, R3y, R3z, R3p는, 화학식 (Ib)에서 R3x, R3y, R3z, R3p 을 보유하는 모폴린과 함께 하기 구조를 형성하도록 독립적으로 선택되고, 하기 구조에서 물결선은 상기 트리아진 고리의 4-위치에의 부착을 나타내는, 화합물:
    Figure 112016079876503-pct00312

    Figure 112016079876503-pct00313
    .
  10. 제3항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물:
    - 4,4'-(6-(피리딘-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)디모폴린,
    - 5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-3-올,
    - 5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민,
    - 5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민,
    - 5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    - 5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
    - N-(5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드,
    - N-(5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-일)아세트아미드,
    - N-(5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아세트아미드,
    - N-(5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아미드, 및
    - 5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민.
  11. 제3항에 있어서, 5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 및 5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 중에서 선택된 화합물.
  12. 제3항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료제용 화합물.
  13. 제3항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 포함하는, 암, 신경퇴화, 심장 비대, 통증, 편두통, 신경외상 질환, 뇌졸중, 당뇨병, 간비대, 심혈관 질환, 알츠하이머 질환, 낭포성 섬유증, 자가면역 질환, 아테롬성 동맥경화증, 재협착, 건선, 알러지 장애, 염증, 면역결핍 장애, 흑색종, 흑색종 외 피부암, 파괴적 골 장애, 감염성 질환, 트롬빈-유도 혈소판 응집 장애, 만성 골수 백혈병(CML), 간 질환, 및 CNS 장애의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  14. 제3항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 암 치료용 화합물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제13항에 있어서, 유방암, 방광암, 결장암, 신경교종, 교모세포종, 폐암, 간세포암, 위암, 흑색종, 흑색종 외의 피부암, 갑상선암, 자궁내막암, 신장암, 자궁경부암, 췌장암, 식도암, 전립선암, 뇌암, 난소암, 신경 퇴화, 심장 비대, 통증, 편두통, 신경외상 질환, 뇌졸중, 당뇨병, 간비대, 심혈관 질환, 알츠하이머 질환, 낭포성 섬유증, 자가면역 질환, 아테롬성 동맥경화증, 재협착, 건선, 알러지 장애, 염증, 면역결핍 장애, 파괴적 골 장애, 감염성 질환, 만성 골수 백혈병(CML), 간 질환 및 CNS 장애의 치료를 위한 부가적인 제제를 하나 이상 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 암 치료를 위한 하나 이상의 부가적인 제제는 바탈라닙(vatalanib), 이마티닙(imatinib) 또는 게피티닙(gefitinib)인 약제학적 조성물.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 제13항에 있어서, 상기 암이 유방암, 방광암, 결장암, 신경교종, 교모세포종, 폐암, 간세포암, 위암, 흑색종, 흑색종 외의 피부암, 갑상선암, 자궁내막암, 신장암, 자궁경부암, 췌장암, 식도암, 전립선암, 뇌암, 또는 난소암인, 약제학적 조성물.
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 사람 또는 동물 대상체의 PI3K 활성을 억제하기에 유효한 양의 제3항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물을 포함하는, 사람 또는 동물 대상체의 암 장애 치료용 조성물.
  31. 사람 또는 동물 대상체의 mTOR의 활성을 억제하기에 유효한 양의 제3항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물을 포함하는, 사람 또는 동물 대상체의 유방암, 방광암, 결장암, 신경교종, 교모세포종, 폐암, 간세포암, 위암, 흑색종, 흑색종 외의 피부암, 갑상선암, 자궁내막암, 신장암, 자궁경부암, 췌장암, 식도암, 전립선암, 뇌암, 난소암, 신경 퇴화, 심장 비대, 통증, 편두통, 신경외상 질환, 뇌졸중, 당뇨병, 간비대, 심혈관 질환, 알츠하이머 질환, 낭포성 섬유증, 자가면역 질환, 아테롬성 동맥경화증, 재협착, 건선, 알러지 장애, 염증, 면역결핍 장애, 파괴적 골 장애, 감염성 질환, 트롬빈-유도 혈소판 응집 장애, 만성 골수 백혈병(CML), 간 질환, 또는 CNS 장애 치료용 조성물.
  32. 제30항에 있어서, 암 치료를 위한 하나 이상의 부가적인 제제를 추가로 포함하는 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 암 치료를 위한 하나 이상의 부가적인 제제는, 바탈라닙, 이마티닙 또는 게피티닙인 조성물.
  34. 제31항에 있어서, 유방암, 방광암, 결장암, 신경교종, 교모세포종, 폐암, 간세포암, 위암, 흑색종, 갑상선 암, 자궁내막암, 신장암, 자궁경부암, 췌장암, 식도암, 전립선암, 뇌암, 또는 난소암 치료용인 조성물.
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 제3항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물, 및 상기 화합물의 PI3K 억제량을 투여함으로써 유방암, 방광암, 결장암, 신경교종, 교모세포종, 폐암, 간세포암, 위암, 흑색종, 흑색종 외의 피부암, 갑상선암, 자궁내막암, 신장암, 자궁경부암, 췌장암, 식도암, 전립선암, 뇌암, 또는 난소암을 치료하기 위한 지시사항을 포함하는 포장 삽입물(package insert) 또는 다른 라벨을 포함하는 키트.
  38. 삭제
  39. 삭제
KR1020117013081A 2008-11-10 2009-11-10 트리아진, 피리미딘 및 피리딘 유사체 및 이의 치료제 및 진단 프로브로의 용도 Active KR101749192B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0821219A GB2465405A (en) 2008-11-10 2008-11-10 Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
GB8211219.3 2008-11-10
PCT/IB2009/007404 WO2010052569A2 (en) 2008-11-10 2009-11-10 Triazine, pyrimidine and pyridine analogs and their use as therapeutic agents and diagnostic probes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110089418A KR20110089418A (ko) 2011-08-08
KR101749192B1 true KR101749192B1 (ko) 2017-06-20

Family

ID=40230564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117013081A Active KR101749192B1 (ko) 2008-11-10 2009-11-10 트리아진, 피리미딘 및 피리딘 유사체 및 이의 치료제 및 진단 프로브로의 용도

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8921361B2 (ko)
EP (1) EP2364302B1 (ko)
JP (2) JP5738768B2 (ko)
KR (1) KR101749192B1 (ko)
CN (1) CN102209714B (ko)
AU (1) AU2009312464B2 (ko)
BR (1) BRPI0921709B1 (ko)
CA (1) CA2741990C (ko)
CY (1) CY1118438T1 (ko)
DK (1) DK2364302T3 (ko)
ES (1) ES2609296T3 (ko)
GB (1) GB2465405A (ko)
HR (1) HRP20161769T1 (ko)
IL (1) IL212726A (ko)
LT (1) LT2364302T (ko)
MX (1) MX2011004889A (ko)
NZ (1) NZ592617A (ko)
RU (1) RU2537945C2 (ko)
SI (1) SI2364302T1 (ko)
SM (1) SMT201700006B (ko)
WO (1) WO2010052569A2 (ko)
ZA (1) ZA201104298B (ko)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3086695B2 (ja) 1990-07-20 2000-09-11 株式会社東芝 ガスタービン制御装置
GB2465405A (en) * 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
AR075974A1 (es) 2009-03-27 2011-05-11 Pathway Therapeutics Ltd Pirimidinil y 1,3,5-triazinilbencimidazolsulfonamidas y su uso en terapia del cancer
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
AR080945A1 (es) 2009-07-07 2012-05-23 Pathway Therapeutics Inc Pirimidinil y 1,3,5-triazinil benzimidazoles y su uso en la terapia contra el cancer
JP5746172B2 (ja) 2009-08-20 2015-07-08 カルス セラピューティクス リミテッド ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤としての三環式複素環化合物
EP2343294A1 (en) 2009-11-30 2011-07-13 Bayer Schering Pharma AG Substituted triazolopyridines
ES2535116T3 (es) 2010-03-04 2015-05-05 Cellzome Limited Derivados de urea sustituida con morfolino como inhibidores de mtor
AR083023A1 (es) 2010-09-17 2013-01-23 Purdue Pharma Lp Compuestos de piridina y una composicion farmaceutica que los comprende
AR084312A1 (es) * 2010-12-16 2013-05-08 Genentech Inc Compuestos triciclicos inhibidores de la pi3k y composiciones farmaceuticas
AU2015268776B2 (en) * 2010-12-16 2017-04-13 Genentech, Inc. Tricyclic PI3k inhibitor compounds and methods of use
WO2012085650A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
JP2014505076A (ja) * 2011-01-27 2014-02-27 ザ トラスティーズ オブ プリンストン ユニバーシティ 抗ウイルス剤としてのｍＴＯＲキナーゼの阻害剤
CA2829558A1 (en) * 2011-03-09 2012-09-13 Celgene Avilomics Research, Inc. Pi3 kinase inhibitors and uses thereof
US9056852B2 (en) 2011-03-28 2015-06-16 Mei Pharma, Inc. (Alpha-substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases
CN102389430B (zh) * 2011-09-07 2013-08-28 苏州大学 一种小分子化合物在制备抗肺癌药物中的应用
KR20140070616A (ko) * 2011-09-21 2014-06-10 셀좀 리미티드 Mtor 저해제로서의 모르폴리노 치환된 우레아 또는 카바메이트 유도체
JP6026544B2 (ja) 2011-09-27 2016-11-16 ノバルティス アーゲー 変異体ｉｄｈの阻害剤としての３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オン類
WO2013050508A1 (en) * 2011-10-07 2013-04-11 Cellzome Limited Morpholino substituted bicyclic pyrimidine urea or carbamate derivatives as mtor inhibitors
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
GB201204125D0 (en) 2012-03-08 2012-04-25 Karus Therapeutics Ltd Compounds
CA2867452C (en) * 2012-03-19 2020-04-14 Council Of Scientific & Industrial Research Boronic acid bearing liphagane compounds as inhibitors of pi3k-.alpha. and/or .beta.
WO2014016849A2 (en) * 2012-07-23 2014-01-30 Sphaera Pharma Pvt. Ltd. Novel triazine compounds
TWI623539B (zh) * 2012-09-20 2018-05-11 Ｕｄｃ愛爾蘭責任有限公司 供電子應用之氮雜二苯并呋喃
CN102875558A (zh) * 2012-11-05 2013-01-16 贵州大学 2-氯-4-取代-8-硝基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途
WO2014072714A1 (en) 2012-11-07 2014-05-15 Karus Therapeutics Ltd Novel histone deacetylase inhibitors and their use in therapy
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
CN105050602B (zh) * 2013-01-12 2018-05-25 张大为 作为pi3激酶抑制剂的吡啶化合物
PE20151939A1 (es) 2013-03-14 2016-01-08 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de idh mutante
EA033084B1 (ru) * 2013-05-01 2019-08-30 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Бигетероарильные соединения и их применения
NZ714283A (en) 2013-05-10 2020-04-24 Karus Therapeutics Ltd Novel histone deacetylase inhibitors
CN103483345B (zh) * 2013-09-25 2016-07-06 中山大学 Pi3k激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其应用
WO2015088565A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. P2x4 receptor modulating compounds and methods of use thereof
WO2015088564A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. P2x4 receptor modulating compounds
GB201402431D0 (en) * 2014-02-12 2014-03-26 Karus Therapeutics Ltd Compounds
MX363661B (es) 2014-04-02 2019-03-28 Ineos Styrolution Group Gmbh Proceso para producir composiciones de moldeo termoplástico con propiedades mecánicas mejoradas.
CA2944697C (en) * 2014-04-22 2022-07-19 Universitaet Basel Manufacturing process for triazine, pyrimidine and pyridine derivatives
KR102287012B1 (ko) * 2014-05-28 2021-08-09 덕산네오룩스 주식회사 유기전기 소자용 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치
DK3177612T3 (da) 2014-08-04 2022-05-16 Nuevolution As Eventuelt fusionerede heterocyclylsubstituerede derivater af pyrimidin, der er anvendelige til behandling af inflammatoriske, metaboliske, onkologiske og autoimmune sygdomme
CN104151256B (zh) * 2014-08-14 2016-08-24 西安交通大学 二取代苯甲酰胺类化合物及其合成方法和应用
GB201419228D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201419264D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
MA40933A (fr) * 2014-11-11 2017-09-19 Piqur Therapeutics Ag Difluorométhyl-aminopyridines et difluorométhyl-aminopyrimidines
CN104473923B (zh) * 2014-12-29 2016-08-17 巩春智 一种防治慢性心力衰竭的药物组合物及其应用
US10239845B2 (en) 2015-02-02 2019-03-26 Forma Therapeutics, Inc. 3-aryl-4-amido-bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as HDAC inhibitors
AR103598A1 (es) 2015-02-02 2017-05-24 Forma Therapeutics Inc Ácidos bicíclicos[4,6,0]hidroxámicos como inhibidores de hdac
CN104860956B (zh) * 2015-04-30 2017-05-10 华南师范大学 一种荧光多功能单体及其合成方法与应用
CN106279211B (zh) * 2015-06-03 2020-09-15 北京大学 一种噻唑并嘧啶酮化合物及其制备方法和应用
GB201514760D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds and method of use
GB201514754D0 (en) * 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201514758D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Formulation
GB201514751D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds
EA201800367A1 (ru) 2015-12-10 2019-02-28 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Способы лечения болезни хантингтона
SG11201804204QA (en) * 2015-12-16 2018-06-28 Genentech Inc Process for the preparation of tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer
GB201602527D0 (en) * 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
KR101919189B1 (ko) * 2016-02-18 2018-11-15 경북대학교 산학협력단 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 및 이의 용도
DK3416957T3 (da) 2016-02-19 2020-09-21 Sprint Bioscience Ab 6-heterocyclyl-4-morpholin-4-ylpyridin-2-on-forbindelser anvendelige ved behandlingen af cancer og diabetes
RS60898B1 (sr) 2016-02-19 2020-11-30 Sprint Bioscience Ab Jedinjenja 6-aril-4-(morfolin-4-il)-1h-piridin-2-ona korisna za lečenje kancera i dijabetesa
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
RU2018140001A (ru) * 2016-05-18 2020-06-18 Пикур Терапьютикс Аг Лечение повреждений кожи
ES2863250T3 (es) * 2016-05-18 2021-10-11 Torqur Ag Tratamiento de trastornos neurológicos
EP3458035A1 (en) * 2016-05-18 2019-03-27 PIQUR Therapeutics AG Treatment of skin lesions
CA3026149A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
US10555935B2 (en) 2016-06-17 2020-02-11 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as HDAC inhibitors
JP2019521192A (ja) * 2016-07-07 2019-07-25 カーデュリオン・ファーマシューティカルズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｒｄｕｒｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， ＬＬＣ 心不全の処置方法
JP7595413B2 (ja) 2016-11-30 2024-12-06 ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ １５－ｐｇｄｈ阻害剤とコルチコステロイドおよび／またはｔｎｆ阻害剤との組み合わせならびにその使用
US10829452B2 (en) 2016-12-22 2020-11-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Histone methyltransferase inhibitors
WO2018136917A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
CA3052466A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
KR20200009088A (ko) 2017-05-23 2020-01-29 메이 파마, 아이엔씨. 병용 요법
CN107216344B (zh) * 2017-05-27 2019-06-21 无锡捷化医药科技有限公司 一种5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶的制备方法
BR112019025740A2 (pt) 2017-06-05 2020-06-23 Ptc Therapeutics, Inc. Compostos para tratar a doença de huntington
EP3634962B1 (en) * 2017-06-09 2023-05-24 Global Blood Therapeutics, Inc. Azaindole compounds as histone methyltransferase inhibitors
CN107266422A (zh) * 2017-06-12 2017-10-20 西安交通大学 2‑（5‑嘧啶基）‑4‑吗啉基‑6‑取代均三嗪类化合物及其盐、制备方法和应用
MX2019015580A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
US11382918B2 (en) 2017-06-28 2022-07-12 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating Huntington's Disease
MA49921A (fr) 2017-08-14 2021-05-12 Mei Pharma Inc Polythérapie
CN109651341A (zh) * 2017-10-11 2019-04-19 上海医药工业研究院 二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物及作为抗肿瘤药物应用
CA3080625A1 (en) 2017-11-23 2019-05-31 Piqur Therapeutics Ag Treatment of skin disorders
CA3090330A1 (en) 2018-02-07 2019-08-15 Shijiazhuang Sagacity New Drug Development Co., Ltd. Atr inhibitor and application thereof
JP7399870B2 (ja) * 2018-03-27 2023-12-18 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド ハンチントン病を処置するための化合物
AU2019251360B2 (en) * 2018-04-10 2025-03-13 Neuropore Therapies, Inc. Tri-substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of PI3-kinase and autophagy pathways
KR20210002541A (ko) 2018-04-17 2021-01-08 카듀리온 파마슈티칼스, 인크. 티에노피리미딘의 메글루민 염
AU2019294482B2 (en) 2018-06-27 2022-09-01 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
WO2020005873A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease
WO2020005882A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
EP3833784A1 (en) 2018-08-07 2021-06-16 PIQUR Therapeutics AG Treatment of squamous cell carcinoma
CN113226466A (zh) 2018-10-22 2021-08-06 科登特治疗公司 钾通道调节剂的结晶形式
CN113507931B (zh) 2018-11-21 2025-05-27 卡斯西部储备大学 调节短链脱氢酶活性的组合物和方法
ES2974634T3 (es) 2018-12-21 2024-06-28 Celgene Corp Inhibidores de tienopiridinas de RIPK2
WO2020142729A1 (en) * 2019-01-04 2020-07-09 BellBrook Labs Inhibitors of cgas activity as therapeutic agents
SG11202108274SA (en) * 2019-02-06 2021-08-30 Venthera Inc Topical phosphoinositide 3-kinase inhibitors
CN109942562B (zh) * 2019-02-27 2022-02-08 江西科技师范大学 含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物及其制备方法和应用
JP7597781B2 (ja) * 2019-07-03 2024-12-10 ボラ，インコーポレーテッド 化学化合物
JP2021098692A (ja) 2019-12-20 2021-07-01 ヌエヴォリューション・アクティーゼルスカブＮｕｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ａ／Ｓ 核内受容体に対して活性の化合物
WO2021198956A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
JP2023519603A (ja) 2020-03-31 2023-05-11 ヌエヴォリューション・アクティーゼルスカブ 核内受容体に対して活性な化合物
WO2022159981A1 (en) * 2021-01-25 2022-07-28 Athos Therapeutics, Inc. Triazine compounds and methods of making and using the same
EP4320115A1 (en) * 2021-04-09 2024-02-14 Universität Basel Triazine derivative as reversible and irreversible covalent inhibitors of pi3k
WO2022214701A1 (en) * 2021-04-09 2022-10-13 Universität Basel Triazine derivative as covalent inhibitors of pi3k
WO2023020604A1 (zh) * 2021-08-20 2023-02-23 南京大美生物制药有限公司 一种五元含氮杂环并杂芳基类衍生物及其用途
WO2023107603A1 (en) * 2021-12-08 2023-06-15 Kineta, Inc. Pyrimidines and methods of their use
WO2024015531A2 (en) * 2022-07-13 2024-01-18 University Of Kentucky Research Foundation Triazine lipids, lipid synthesis, and methods for inhibiting canonical nf kb transcriptional activity
CN114933594A (zh) * 2022-07-20 2022-08-23 北京科翔中升医药科技有限公司 一种氟代三嗪类化合物、药物组合物及用途
CN116003448B (zh) * 2022-11-07 2024-06-11 淮阴工学院 一种含吲哚啉多烯键识别Aβ纤维的BODIPY近红外荧光探针及其制备方法
WO2024187321A1 (zh) * 2023-03-10 2024-09-19 甫康（上海）健康科技有限责任公司 含有egfr抑制剂的药物组合物及其制备方法和应用
WO2025137105A1 (en) * 2023-12-22 2025-06-26 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dual raf and tubulin inhibitors and methods of use thereof

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670550B2 (de) * 1967-02-17 1973-04-26 Deutsche Gold und Silber Scheide anstalt vormals Roessler, 6000 Frank fürt Substituierte 2-amino-4-hydrazino6-piperazino-s-triazine
DE2013357A1 (en) * 1970-03-20 1971-10-07 Farbenfabriken Bayer AG,5O9O Lever kusen Iminocarboxylic acid derivs in prepn of s-triazines
DE2712686C2 (de) * 1977-03-23 1986-09-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-Triazinyl-4'-benzoxazolyl- bzw. 4'-phenyl-stilben-derivate
JPS59145250A (ja) * 1983-02-04 1984-08-20 Mitsubishi Chem Ind Ltd アントラキノン化合物及びアントラキノン染料
GB8612062D0 (en) * 1986-05-17 1986-06-25 Fbc Ltd Herbicides
CA2131004A1 (en) * 1992-02-28 1993-09-02 Hideshi Kobayashi S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent disease containing said derivative as effective component
AU703263B2 (en) * 1994-08-08 1999-03-25 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Triazine derivative and medicine
JP2002528499A (ja) * 1998-10-29 2002-09-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビターであるアミノ核誘導化合物
WO2000043385A1 (fr) * 1999-01-25 2000-07-27 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Composes heterocycliques et agents antitumoraux les comprenant en tant que principe actif
US6608053B2 (en) * 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
DK1389617T3 (da) * 2001-04-27 2007-05-07 Zenyaku Kogyo Kk Heterocyclisk forbindelse og antitumormiddel indeholdende denne som den aktive bestanddel
ATE468336T1 (de) * 2002-03-15 2010-06-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
MXPA04011948A (es) * 2002-05-30 2005-03-31 Arqule Inc Derivados de 1,3,5-triazina como ligandos para receptores humanos de adenosina-a3.
WO2004000820A2 (en) * 2002-06-21 2003-12-31 Cellular Genomics, Inc. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
US7407962B2 (en) * 2003-02-07 2008-08-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds useful as inhibitors or protein kinases
WO2005011703A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Akzo Nobel N.V. 2-cyano-1,3,5-triazine-4,6-diamine derivatives
PE20050952A1 (es) * 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
JP5089377B2 (ja) * 2005-03-11 2012-12-05 全薬工業株式会社 複素環式化合物を有効成分とする免疫抑制剤及び抗腫瘍剤
CA2623032A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
GB0520657D0 (en) * 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
AU2007243457B2 (en) * 2006-04-26 2012-02-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compounds
EP2050749B1 (en) 2006-08-08 2017-11-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine derivative as pi3k inhibitor and use thereof
WO2008032033A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidazolyl-2-morpholino-6-piperazinylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008072850A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Amorepacific Corporation Triazine derivatives having inhibitory activity against acetyl-coa carboxylase
WO2008098058A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Novartis Ag Pi 3-kinase inhibitors and methods of their use
WO2009093981A1 (en) * 2008-01-23 2009-07-30 S Bio Pte Ltd Triazine compounds as kinase inhibitors
EP2082777A1 (en) * 2008-01-27 2009-07-29 Oncotherm Kft. Flexible and porous large-area electrode for heating
DE202008001253U1 (de) * 2008-01-28 2008-04-10 Mirror Image Ag Bildanzeigegerät
ES2625467T3 (es) 2008-05-23 2017-07-19 Wyeth Llc Compuestos de triazina como inhibidores de P13 cinasa y mTOR
GB2465405A (en) * 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0921709B1 (pt) 2022-10-04
EP2364302A2 (en) 2011-09-14
JP2015110633A (ja) 2015-06-18
NZ592617A (en) 2014-02-28
SI2364302T1 (sl) 2017-01-31
CN102209714A (zh) 2011-10-05
JP5738768B2 (ja) 2015-06-24
AU2009312464A1 (en) 2010-05-14
SMT201700006B (it) 2017-03-08
IL212726A (en) 2017-03-30
AU2009312464B2 (en) 2015-04-16
CA2741990C (en) 2017-02-07
RU2011114559A (ru) 2012-12-20
WO2010052569A3 (en) 2010-12-16
ZA201104298B (en) 2012-03-28
DK2364302T3 (en) 2017-01-23
WO2010052569A2 (en) 2010-05-14
KR20110089418A (ko) 2011-08-08
RU2537945C2 (ru) 2015-01-10
AU2009312464A8 (en) 2012-09-06
GB2465405A (en) 2010-05-19
GB0821219D0 (en) 2008-12-31
IL212726A0 (en) 2011-07-31
WO2010052569A8 (en) 2011-11-03
CY1118438T1 (el) 2017-06-28
ES2609296T3 (es) 2017-04-19
EP2364302B1 (en) 2016-10-05
US20110275762A1 (en) 2011-11-10
US8921361B2 (en) 2014-12-30
LT2364302T (lt) 2017-01-25
MX2011004889A (es) 2012-02-29
CN102209714B (zh) 2015-03-25
JP2012508223A (ja) 2012-04-05
BRPI0921709A2 (pt) 2015-08-25
HRP20161769T1 (hr) 2017-02-24
CA2741990A1 (en) 2010-05-14
JP6047184B2 (ja) 2016-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101749192B1 (ko) 트리아진, 피리미딘 및 피리딘 유사체 및 이의 치료제 및 진단 프로브로의 용도
KR102587544B1 (ko) 축합 고리 화합물
CN112552294B (zh) 含哌嗪杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
US7566716B2 (en) Imidazopyrazines as Raf inhibitor compounds
US8003662B2 (en) Heterobicyclic thiophene compounds and methods of use
RU2468027C2 (ru) Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы и способы их применения
US20070049603A1 (en) Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
US20130040934A1 (en) Spirocyclic compounds and their use as therapeutic agents and diagnostic probes
CN106573906A (zh) 哌啶‑二酮衍生物
CN107922431A (zh) Hpk1抑制剂及其使用方法
CN101282960A (zh) Raf抑制剂化合物和方法
KR20190141215A (ko) N-(아자릴)시클로락탐-1-카르복사미드 유도체 및 합성법과 그 용법
CN114585625A (zh) 作为a2a/a2b抑制剂的三唑并嘧啶
WO2024083168A1 (en) Oxazepine compounds comprising a 6-aza moiety and uses thereof
WO2023109751A1 (zh) 嘧啶或吡啶类衍生物及其医药用途
HK1233261A1 (en) Piperidine-dione derivatives
HUE031209T2 (hu) Triazin analógok és alkalmazásuk gyógyászati szerként és diagnosztikai próbákként

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20110608

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
AMND Amendment
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20141023

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20160617

Patent event code: PE09021S01D

AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20161222

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20160617

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I

AMND Amendment
PX0901 Re-examination

Patent event code: PX09011S01I

Patent event date: 20161222

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PX09012R01I

Patent event date: 20160817

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX09012R01I

Patent event date: 20141023

Comment text: Amendment to Specification, etc.

PX0701 Decision of registration after re-examination

Patent event date: 20170330

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event code: PX07013S01D

Patent event date: 20170320

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX07012R01I

Patent event date: 20161222

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PX07011S01I

Patent event date: 20160817

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX07012R01I

Patent event date: 20141023

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX07012R01I

X701 Decision to grant (after re-examination)
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20170614

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20170615

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20200605

Start annual number: 4

End annual number: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20210604

Start annual number: 5

End annual number: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20220603

Start annual number: 6

End annual number: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20250609

Start annual number: 9

End annual number: 9