CN103483345B - Pi3k激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种PI3K激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其应用。其中PI3K激酶抑制剂，包括具有通式Ⅰ的嘧啶化合物，其立体异构体，水合物或药学上可接受的盐，所述通式Ⅰ结构如下：
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更具体地指一种PI3K激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其应用。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的一类疾病，其发病率和死亡率呈逐年上升的趋势，人类因癌症引起的死亡率仅次于心脑血管疾病位列第二位。目前，临床上肿瘤的治疗用药分为传统细胞毒类药物和新型分子靶向药物。前者由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分，非特异性地阻断细胞分裂从而引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞，致使其选择性低、毒性大；而后者则通常具有相对明确的靶点，主要作用于在正常细胞和肿瘤细胞中差别巨大的调控细胞生长、增殖的关键分子及其信号转导通路，可以抑制肿瘤细胞生长而减少对正常细胞的作用，从而增加了对肿瘤的选择性、降低了对正常组织的毒性，极大地提高了治疗水平。
各制药公司对靶向抗肿瘤药物的研制加速，再加上市场对这一类别的抗肿瘤药物需求强劲，分子靶向药物已经成为全球抗肿瘤药物市场上增长最快的部分。磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide3-kinase，PI3K)是许多生命活动中关键的信号分子。PI3K介导的信号通路(PI3K/Akt/m-TOR)控制着众多在肿瘤发生发展中至关重要的细胞生物学过程，包括细胞增殖、凋亡、转录、翻译、代谢、血管生成以及细胞周期的调控等。在人肿瘤细胞中，该信号通路与其它信号通路相比，发生基因改变如基因突变、基因扩增、基因重排的机率更高，从而与肿瘤的发生发展、转移及耐药性密切相关。因此，PI3K抑制剂在抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和逆转肿瘤细胞耐药性等方面具有独特的优势，可以单独用药或与其它靶向药物联合用药。以PI3K信号通路中关键分子为靶点的抗肿瘤药物研究成为肿瘤靶向治疗的热点之一。
PI3Ks是一类胞内具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性的磷脂酰肌醇激酶，可以磷酸化磷脂酰肌醇(PtdIns)、磷脂酰肌醇-4-磷酸(PtdIns4P)、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PtdIns(4,5)P2)的3位羟基。根据其结构特征和作用底物特异性，PI3Ks家族可以分为四类：I型、II型、III型和IV型。到目前为止，研究最多的是I型PI3K，根据催化亚基的不同分为：PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kγ和PI3Kδ四个亚型(Nat.Rev.DrugDiscov.2009,8,627-644)。I型PI3K的四种亚型虽然在结构组成上具有较高的同源性，其生理功能具有一定的重叠，但由于其活性口袋外周结构的不同，导致他们在功能及癌症的发生发展中起着不同的作用。
目前已有近20个化合物进入临床试验阶段，其中有十几个化合物处于II期临床阶段，有4个化合物进入了III期临床试验。进入III期临床试验的化合物分别为Novartis公司开发的具有结构式1的Buparlisib(NVP-BKM120)、OnconovaTherapeutics公司开发的具有结构式2的Rigosertib(ON-01910)、ICOS公司开发的具有结构式3的Idelalisib(CAL-101，GS-1101)以及ASTAMedica公司开发的具有结构式4的Perifosine(KRX-0401)。上述结构式1-4如下：
然而，至今尚无PI3K抑制剂上市，研发人员还需要研发更多的PI3K激酶抑制剂分子，以便选择有效性和选择性更好的化合物用于癌症的治疗。
发明内容
本发明旨在提供一种PI3K激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其应用，以便选择有效性和选择性更好的化合物用于癌症的治疗。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种PI3K激酶抑制剂，包括具有通式Ⅰ的嘧啶化合物，其立体异构体，水合物或药学上可接受的盐，所述通式Ⅰ结构如下：
所述通式Ⅰ中：X，Y，Z，W独立地选自N或-CH-；R1，R2独立地选自H、C1-C4烷基、含一个或多个取代基的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、含一个或多个取代基的C1-C4烷氧基、C3-C6杂环基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环基、C4-C8稠合杂双环基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环基，所述取代基选自氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基，羟基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤代C1-C4烷氧基，羟基C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基；R3选自H，-CN，-CH3，-CF3或-SO2NH2；R4选自H或卤素。
进一步地，上述R3为-CF3；
进一步地，上述PI3K激酶抑制剂包括具有通式Ⅱ和/或通式Ⅲ的嘧啶化合物，其立体异构体，水合物或药学上可接受的盐；通式Ⅱ和通式Ⅲ结构如下：
所述通式Ⅱ和通式Ⅲ中：R1，R2独立地选自H、C1-C4烷基、含一个或多个取代基的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、含一个或多个取代基的C1-C4烷氧基、C3-C6杂环基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环基、C4-C8稠合杂双环基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环基，所述取代基选自氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基，羟基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤代C1-C4烷氧基，羟基C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基。
进一步地，上述通式Ⅰ中或通式Ⅱ和Ⅲ中R1，R2独立地选自如下结构：
其中，A，B，C，D，E，F独立地选自-CH2-，-O-，-S-或-NR11-；R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11独立地选自H，卤素，羟基，氨基，C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基，羟基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤代C1-C4烷氧基，羟基C1-C4烷氧基，或C1-C4烷基磺酰基；
进一步地，上述通式Ⅰ中、通式Ⅱ或通式Ⅲ中R1，R2独立地选自如下结构：
进一步地，上述通式Ⅰ、通式Ⅱ或通式Ⅲ中R1选自如下结构：
进一步地，上述通式Ⅰ、通式Ⅱ或通式Ⅲ中R2选自如下结构：
进一步地，上述嘧啶化合物为：
rac-5-(6-吗啉-2-((4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁)[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(2-((1R,4R)-2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-6-吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉)-6-吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(2-((4RS,7SR)-二氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H,7H,7aH)-基)-6-吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(6-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉)-2-((4SR,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(6-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉)-2-吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(2-吗啉-6-((4SR,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
rac-5-(2-吗啉-6-((4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
rac-6-吗啉-2-((4RS,7RS)-四氢)-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)-[4,5’-双嘧啶]-2’-胺
4-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-吗啉-N-(2-吗啉乙基)嘧啶-2-胺；
4-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-吗啉-N-(4-吗啉苯基)嘧啶-2-胺；
(-)-5-(6-吗啉-2-((4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁)[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
(+)-5-(6-吗啉-2-((4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁)[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-((1R,4R)-2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-6-吗啉-1,3,5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-6-吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-((1R,4R)-2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-6-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉)-1,3,5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
rac-5-(4-吗啉-6-((4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)-1,3,5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
(-)-5-(4-吗啉-6-((4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)-1,3,5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；或者
(+)-5-(4-吗啉-6-((4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)-1,3,5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的辅料、辅助剂或载体以及有效治疗剂量的至少一种上述的PI3K激酶抑制剂。
根据本发明的另一方面，提供了一种上述的PI3K激酶抑制剂或上述的药物组合物在治疗预防和/或治疗和/或辅助治疗PI3K激酶作用的增殖性疾病的药物中的应用。
进一步地，上述应用中PI3K激酶作用的增殖性疾病为结直肠癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲状腺癌，膀胱癌，肾癌，脑瘤，颈癌，CNS的癌症，恶性胶质瘤，或骨髓增生病，以及白血病和淋巴癌。
根据本发明的另一方面，提供了一种上述的PI3K激酶抑制剂或上述的药物组合物体外抑制癌症细胞生长的应用。
应用本发明的技术方案，本发明所提供的PI3K激酶抑制剂、包含其的药物组合物能够用于抑制PI3K激酶，以及PI3K激酶作用的增殖性疾病，能够为PI3K激酶作用的增殖性疾病的治疗提供有效性和选择性更好的抑制剂。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行详细的说明，但如下实施例仅是用以理解本发明，而不能限制本发明，本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
为了实现背景技术部分所指出的提供更多有效性和选择性更好的化合物以用于肿瘤的治疗。在本发明中提供了一种PI3K激酶抑制剂。这种PI3K激酶抑制剂包括具有通式Ⅰ嘧啶化合物，其立体异构体，水合物或药学上可接受的盐。其中，通式Ⅰ结构如下：
上述通式Ⅰ中X，Y，Z，W独立地选自N或-CH-。
上述通式Ⅰ中R1，R2独立地选自H、C1-C4烷基、含一个或多个取代基的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、含一个或多个取代基的C1-C4烷氧基、C3-C6杂环基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环基、C4-C8稠合杂双环基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环基，所述取代基选自氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基，羟基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤代C1-C4烷氧基，羟基C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基。
上述通式Ⅰ中R3选自H，-CN，-CH3，-CF3或-SO2NH2；其中优选R3为-CF3。
上述通式Ⅰ中R4选自H或卤素，优选为H。
在本发明的一种优选实施例中，上述PI3K激酶抑制剂包括具有通式Ⅱ、和/或通式Ⅲ的嘧啶化合物，其立体异构体，水合物或药学上可接受的盐；所述通式Ⅱ和通式Ⅲ结构如下：
在上述通式Ⅱ和通式Ⅲ中：R1，R2独立地选自H、C1-C4烷基、含一个或多个取代基的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、含一个或多个取代基的C1-C4烷氧基、C3-C6杂环基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环基、C4-C8稠合杂双环基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环基，所述取代基选自氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基，羟基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤代C1-C4烷氧基，羟基C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基。
在本发明的一种优选实施例中，上述PI3K激酶抑制剂中通式Ⅰ通式Ⅱ或通式Ⅲ中R1，R2独立地选自如下结构：
其中，A，B，C，D，E，F独立地选自-CH2-，-O-，-S-或-NR11-；
R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11独立地选自H，卤素，羟基，氨基，C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基，羟基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤代C1-C4烷氧基，羟基C1-C4烷氧基，或C1-C4烷基磺酰基。
优选地，上述PI3K激酶抑制剂中通式Ⅰ、通式Ⅱ或通式Ⅲ中R1，R2独立地选自如下结构：
更为优选地，上述PI3K激酶抑制剂中通式Ⅰ、通式Ⅱ或通式Ⅲ中R1选自如下结构：
更为优选地，上述PI3K激酶抑制剂中通式Ⅰ、通式Ⅱ或通式Ⅲ中R2选自如下结构：
更为优选地，上述PI3K激酶抑制剂中嘧啶化合物为：
rac-5-(6-吗啉-2-((4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁)[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(以下简称ZJQ-04)；
5-(2-((1R,4R)-2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-6-吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(以下简称ZJQ-05)；
5-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉)-6-吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(以下简称ZJQ-06)；
5-(2-((4RS,7SR)-二氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H,7H,7aH)-基)-6-吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(以下简称ZJQ-13)；
5-(6-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉)-2-((4SR,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(以下简称ZJQ-14)；
5-(6-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉)-2-吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(以下简称ZJQ-10)；
5-(2-吗啉-6-((4SR,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(以下简称ZJQ-19)；
rac-5-(2-吗啉-6-((4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(以下简称ZJQ-20)；
(-)-5-(6-吗啉-2-((4RS,7RS)-四氢)-2H-[1,4]二噁)[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(以下简称ZJQ-22)；
(+)-5-(6-吗啉-2-((4SR,7SR)-四氢)-2H-[1,4]二噁)[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(以下简称ZJQ-23)；
rac-6-吗啉-2-((4RS,7RS)-四氢)-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)-[4,5’-双嘧啶]-2’-胺(以下简称ZJQ-24)；
5-(2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-6-吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(以下简称ZJQ-26)
4-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-吗啉-N-(2-吗啉乙基)嘧啶-2-胺(以下简称ZJQ-27)；
4-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-吗啉-N-(4-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(以下简称ZJQ-28)；
5-(4-((1R,4R)-2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-6-吗啉-1,3,5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(以下简称ZJQ-07)；
5-(4-((1R,4R)-2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-6-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉)-1,3,5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(以下简称ZJQ-08)；
rac-5-(4-吗啉-6-((4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)-1,3,5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(以下简称ZJQ-21)；
(-)-5-(4-吗啉-6-((4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)-1,3,5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(以下简称ZJQ-29)；或者
(+)-5-(4-吗啉-6-((4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)-1,3,5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(以下简称ZJQ-30)。
本发明所提供的PI3K激酶抑制剂能够用于抑制PI3K激酶，以及PI3K激酶作用的增殖性疾病，能够为PI3K激酶作用的增殖性疾病的治疗提供有效性和选择性更好的抑制剂。
本发明的PI3K激酶抑制剂可以包括嘧啶化合物药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是指把母体化合物中的碱性基团转换成盐的形式。药学上可接受的盐包括，但不仅限于，碱性基团例如胺(氨)基的无机或有机酸盐类。本发明药学上可接受的盐可以由母体化合物合成，即母体化合物中的碱性基团与1-4当量的酸在一个溶剂系统中反应。合适的盐列举在Remington’sPharmaceuticalSciences,17thed.,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,1985,p.1418和JournalofPharmaceuticalScience,66,2(1977)中。
本发明中化合物碱性基团可与酸成盐，这些酸成盐的例子包括：与无机酸，尤其氢卤酸(如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸等形成的盐；低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸形成的盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸形成的盐；与有机酸，如乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸或琥珀酸形成的盐；与氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸形成的盐。
本发明的化合物和药学上可接受的盐还包括溶剂化物或水合物的形式。一般来说，溶剂化物或水合物的形式与非溶剂化的或非水合的形式等同，并涵盖在本发明的范围内。本发明中的某些化合物有可能存在多晶体或无定形的形式。总的来说，所有的物理形式具有同等的用途，并且涵盖在本发明的范围内。
另外，除非其它方面表明，本发明所描述的本发明的PI3K酶抑制剂中嘧啶化合物的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
除非其它方面表明，本发明PI3K激酶抑制剂中嘧啶化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其它方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
下面将详细描述本发明的示例性实施方案。然而，这些实施方案仅为说明目的，并不旨在限制本发明的范围。
如本文所使用的，如果为提供具体的限定，本发明的术语具有下述含义。
术语“烷基”为包括1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。
术语“烷氧基”涉及到烷基的部分与前述“烷基”的定义相同，其是通过氧原子连接到“烷基”主要的碳链上形成的。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”是表示“烷基”或“烷氧基”可以被一个或多个相同或不同卤素原子所取代的情况。其中烷基和烷氧基基团具有如本发明前述的含义，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，三氟甲氧基等。
术语“羟基烷基”或“羟基烷氧基”是表示“烷基”或“烷氧基”可以被一个或多个羟基所取代的情况。其中“烷基”和“烷氧基”基团具有如本发明前述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟甲基，1-羟乙基，羟丙基，1,2-二羟基丙基，羟甲氧基，1-羟乙氧基等。
术语“卤素”，“卤原子”或“卤素原子”包括氟，氯，溴，碘。
术语“杂环基”可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，噻噁烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，哌啶基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，N-吗啉基，2-吗啉基，3-吗啉基，硫代吗啉基，N-哌嗪基，2-哌嗪基，3-哌嗪基，高哌嗪基，4-甲氧基-哌啶-1-基，1,2,3,6-四氢吡啶-1-基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，吡咯啉-1-基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，1,2,6-噻二嗪烷，1,1-二氧-2-基，喹嗪基和N-吡啶基尿素。并且所述杂环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代(＝O)，羟基，氨基，卤素，氰基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)，烷基-C(＝O)，羧基烷氧基等。
术语“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”或“稠环基”表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。稠合双环中的每一个环或者是碳环或者是杂脂环族，这样的实例包括，但并不限于，2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，稠合双环[3.3.0]辛烷基，稠合双环[3.1.0]己烷基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基，这些都包含在稠合双环的体系之内。并且所述稠合双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，卤素，羟基，氨基，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基等。
术语“稠合杂双环基”表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，这样的实例包括，但并不限于六氢-2H-[1,4]二氧噁[2,3-c]吡咯基等。并且所述稠合杂双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，卤素，羟基，氨基，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基等。
本发明所提供的上述PI3K抑制剂中嘧啶化合物可以通过多种方式制备，本领域技术人员在本申请中所提供的结构式的启发下寻找适当的方式进行制备。为了便于理解，在本申请中提供了关于上述通式Ⅱ和Ⅲ的制备方法。
一种制备具有通式Ⅱ的嘧啶化合物的方法：以2,4,6-三氯嘧啶(A)为原料,根据嘧啶2与4位反应活性的差异，先与R1NH发生亲核取代反应得到中间体(B)，随后通过取代反应引入R2NH得到中间体(C)，最后再与2-氨基-4-三氟甲基吡啶-5-硼酸酯发生Suzuki偶联反应,得到具有结构通式Ⅱ的目标化合物(D)。
上述方法的反应式如下：
一种制备具有通式Ⅲ的嘧啶化合物的方法：类似于通式Ⅱ的合成，通过先后引入R1NH及R2NH，然后与嘧啶硼酸酯发生Suzuki反应得到具有结构通式Ⅲ的目标化合物(H)。
上述方法的反应式如下：
在上述制备步骤中式A至式H中每个取代基R1和R2的定义与由通式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中取代基R1和R2相同。
同时，在本发明的一种实施方式中还提供了一种药物组合物，这种药物组合物包含至少一种药学上可接受的辅料、辅助剂或载体；以及有效治疗剂量的至少一种上述PI3K激酶抑制剂。
术语“治疗有效量”指的是在给予需要这样的治疗的哺乳动物时，足以有效治疗的通式化合物的量。治疗有效量将依赖于所用的治疗药剂的特定活性、患者的年龄、生理状况、其它疾病状态的存在、和营养状况而变化。此外，患者可能正接受的其它药物治疗将影响要给予的治疗药剂的治疗有效量的确定。
术语“治疗”意味着对于哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：(i)防止疾病，即造成疾病的临床症状不发展；(ii)抑制疾病，即，阻止临床症状的发展；和/或(iii)减轻疾病，即，造成临床症状的消退。
术语“药学上可接受的辅料、辅助剂或载体”包括任何和全部的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌药剂、等渗和吸收延迟剂等。这样的介质和药剂用于药学活性物质在本领域是众所周知的。除非任何常规介质或药剂与活性成分不相容，其在治疗组合物中的应用是可预期的。补充的活性成分也可以并入组合物中。
该组合物优选被配制成单位剂型。术语“单位剂型”指的是适于用作给予人类受试者和其他哺乳动物的单一剂量的物理离散单位，每一单位含有计算出用以产生所需要的治疗有效的活性物质的预定的量以及相关的合适的药用赋形剂(如片剂、胶囊、安瓿)。PI3K激酶抑制剂中嘧啶化合物在广泛的剂量范围内是有效的并且通常给予有效药物量。优选地，对于口服给药，每个剂量单位包含10mg至2g的PI3K激酶抑制剂中嘧啶化合物，更优选为10至700mg，而对于肠胃外给药，优选为10至700mg的PI3K激酶抑制剂中嘧啶化合物，更优选约50至200mg。然而，应当明了，实际给予的PI3K激酶抑制剂中嘧啶化合物的量将由医师根据有关的情况来确定，包括要治疗的病症，选择的给药途径，给予的实际化合物以及其相对活性，各个患者的年龄、体重、以及反应，患者症状的严重性等。
为了制备固体组合物如片剂，将主要的活性组分与药物赋形剂(或载体)进行混合以形成固体预配制组合物，其包含本发明的化合物的均匀混合物。当称这些预配制组合物为均匀的时候，它是指活性组分被均匀分散在整个组合物中，以致组合物可以容易地被细分成相同有效的单位剂型如片剂、丸剂以及胶囊剂。
本发明的片剂或丸剂可以被涂布或用其它方式被复合以提供一种具有延长作用优点的剂型，或保护片剂或丸剂免受胃中酸性条件的作用。例如，片剂或丸剂可以包括内剂量和外剂量成分，后者具有在前者之上的外皮的形式。可以用肠溶层来分隔两种成分，其中肠溶层用来阻止在胃中的崩解以及允许内成分完整进入十二指肠或被延迟释放。各种材料可以用于这样的肠溶层或涂层，上述材料包括许多高分子酸以及高分子酸与这样的材料如虫胶、十六烷醇、以及醋酸纤维素的混合物。
用于吸入法或吹入法的组合物包括在药学上可接受的含水溶剂或有机溶剂、或其混合物中的溶液和悬浮液，以及散剂。液体或固体组合物可以包含如上文所述的适宜的药用赋形剂。优选地，通过口服或鼻呼吸途径给予这些组合物以获得局部或全身效应。可以通过使用惰性气体来雾化在优选的药学可接受的溶剂中的组合物。可以直接从雾化装置吸入雾化溶液，或雾化装置可以连接于面罩帐状物、或间歇正压呼吸机。可以由以适当方式递送剂型的装置，优选口服或鼻途径，给予溶液、混悬剂、或散剂组合物。
在另一个方面，本发明还提供了一种上述P13K激酶抑制剂或上述药物组合物在治疗预防和/或治疗和/或辅助治疗PI3K激酶作用的增殖性疾病的药物中的应用。其中PI3K激酶作用的增殖性疾病为癌症。这种癌症包括实体癌症和血液性癌症的形式。优选地，该PI3K激酶作用的增殖性疾病为结直肠癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲状腺癌，膀胱癌，肾癌，脑瘤，颈癌，CNS的癌症，恶性胶质瘤，或骨髓增生病，以及白血病和淋巴癌。
在另一个方面，本发明还提供了一种上述P13K激酶抑制剂或上述药物组合物体外抑制癌症细胞生长的应用。
下面将实施例1-24对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
下面所描述的实施例中除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AlfaAesarChemicalCompany，百灵威科技有限公司，阿拉丁试剂有限公司，北京偶合科技有限公司等，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广州化学试剂厂，天津致远化学试剂有限公司和青岛海洋化工厂等购买得到。
下面所描述的实施例中色谱柱使用硅胶柱，硅胶(200-300目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13或DMSO-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doubletofdoublets，四重峰)，dt(doubletoftriplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
下面所描述的实施例中低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311B四元泵和G1316BTCC(柱温保持在30℃)的Agilent6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329B自动采样器和G1315CDAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
下面所描述的实施例中注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.5mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为异丙醇/正己烷(40：60)。
下面描述的实施例便于表述，部分原料会以其简称进行描述，这些简称与其全称对照说明如下：DCM为CH2Cl2，即二氯甲烷；CHCl3为氯仿，即三氯甲烷；CDC13为氘代氯仿；PE为石油醚；EtOAc与EA均为乙酸乙酯；MeOH与CH3OH均为甲醇；EtOH与CH3CH2OH均为乙醇；HCl为盐酸；AcOH与醋酸均为乙酸；NH4OH与NH3·H2O均为氨水；Et3N与TEA均为三乙胺；K2CO3为碳酸钾；KI为碘化钾；NBS为溴代琥珀酰亚胺；NaHSO3为亚硫酸氢钠；DIPEA为N,N-二异丙基乙胺；THF为四氢呋喃；Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；DMF为N,N-二甲基甲酰胺；SOCl2为二氯亚砜；POCl3为三氯氧磷；DMSO为二甲亚砜；DMSO-d6为六氘代二甲亚砜；H2O为水；mL为毫升；Rt为保留时间。
实施例1：嘧啶化合物ZJQ-04的合成。
步骤1：5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成。
5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的结构式：
合成方法：将4-三氟甲基-2-氨基吡啶(10g，61.69mmol)溶于CH2Cl2(100mL)中，室温下分批加入溴代琥珀酰亚胺(NBS，12.08g，67.86mmol)，避光室温反应过夜。反应体系用CH2Cl2(100mL)稀释，用饱和NaHSO3洗两次，饱和NaCl水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残留物柱层析分离纯化，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1，得到目标产物13.08g，棕色固体，收率：87.96％。
产物的核磁数据为1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：8.28(s,1H),6.78(s,1H),4.82(s,2H)。与ACSMed.Chem.Lett.2011,2,774–779文中相同。由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
步骤2：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成。
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的结构式：
合成方法：将步骤1中合成的5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(6.54g，27.26mmol)溶于二氧六环(100mL)中，然后依次加入醋酸钾(8.03g,81.77mmol)，频哪醇硼酸酯(7.62g，29.98mmol)，氮气置换，并于室温搅拌10min，加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.12g，1.37mmol)，然后升温到115℃反应24h。减压蒸去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(200mL)中，水洗两次，饱和NaCl水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。浓缩，残留物柱层析分离纯化，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1，得到棕色固体，将固体重新悬浮于正己烷中，过滤，得到目标产物6.60g，白色固体，收率：84.04％。
产物的质谱数据为LC-MS：289(M+H)。与ACSMed.Chem.Lett.2011,2,774–779文中相同。由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
步骤3：6-氧-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯的合成。
6-氧-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯的结构式：
合成方法：将2,5-二氢吡咯烷-1-甲酸苄酯(10g，49.24mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，缓慢滴加到间氯过氧苯甲酸(10.55g，61.14mmol)的二氯甲烷(70mL)混合液中，室温搅拌反应16h。过滤，滤液用饱和硫代硫酸钠(100mL)及饱和碳酸氢钠(100mL)各洗一次，饱和NaCl水溶液洗一次，无水Na2SO4干燥。减压蒸去溶剂，残留物直接柱层析分离，洗脱剂：EA/PE＝1/3得到目标产物7.39g，收率：68.49％。
产物的核磁数据为1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.41-7.29(m,5H),5.16-5.04(m,2H),3.86(dd,J＝19.1,12.8Hz,2H),3.73-3.63(m,2H),3.38(dd,J＝12.7,6.0Hz,2H)。与J.Med.Chem.2010,53,6730–6746文中相同。由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物6-氧-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯。
步骤4：rac-(3RS,4RS)-3-(2-溴乙氧基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成。
rac-(3RS,4RS)-3-(2-溴乙氧基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯的结构式：
合成方法：将步骤3合成的6-氧-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯(3.16g，14.42mmol)溶于干燥二氯甲烷(20mL)中，加入2-溴乙醇(1.97g，15.87mmol)，然后在室温下缓慢加入三氟化硼的乙醚溶液(0.22g，0.19mmol)，室温搅拌过夜。反应体系用二氯甲烷(30mL)稀释，水洗一次，饱和NaCl水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残留物柱层析分离，洗脱剂：EA/PE＝2/1得到产物1.44g，收率：29.03％。
产物的核磁数据为1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.32-7.16(m,5H),5.03(s,2H),4.16(s,1H),3.78(s,1H),3.73-3.66(m,1H),3.56(dd,J＝14.9,12.0Hz,2H),3.41(dd,J＝23.8,12.8Hz,2H),3.32(t,J＝6.0Hz,2H),3.03(s,2H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ：155.66(s),137.09(s),128.50(s),128.04(s),127.82(s),83.27(s),82.52(s),73.32(s),72.38(s),69.38(s),66.92(s),30.35(s)。由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物rac-(3RS,4RS)-3-(2-溴乙氧基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯。
步骤5：rac-(4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-羧酸苄酯的合成。
rac-(4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-羧酸苄酯的结构式：
合成方法：将步骤4合成的rac-(3RS,4RS)-3-(2-溴乙氧基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.43g，4.17mmol)溶于无水乙醇(10mL)中，加入氢氧化钾(0.26g，4.59mmol)的无水乙醇(3mL)溶液，然后加热回流6h。过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)淋洗，合并滤液，减压蒸干，残留物柱层析分离(洗脱剂：EA/PE＝1/1)得到产物0.74g，收率：67.27％。
产物的质谱数据为LC-MS：264.1(M+H)。核磁数据为1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.35(d,J＝4.6Hz,5H),5.13(d,J＝3.1Hz,2H),3.92-3.70(m,6H),3.60(s,2H),3.15(dd,J＝9.5,4.6Hz,2H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ：155.15(s),136.40(s),128.50(s),128.08(s),127.96(s),77.90(s),77.55(s),76.56(s),67.13(s),45.89(s)。由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物rac-(4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-羧酸苄酯。
步骤6：rac-(4RS,7RS)-六氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯的合成。
rac-(4RS,7RS)-六氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯的结构式：
合成方法：将步骤5所合成的rac-(4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-羧酸苄酯(0.30g，1.14mmol)溶于干燥THF(10mL)中,加入10％Pd/C(0.10g)，氢气置换两次，室温氢解6h。过滤，滤液蒸干得到产物，直接用于下述步骤8中反应。
产物的质谱数据为LC-MS：130(M+H)。与WO2004043472中相同。由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物rac-(4RS,7RS)-六氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯。
步骤7：4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吗啉的合成。
4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吗啉的结构式：
合成方法：将2,4,6-三氯嘧啶(1.0g，5.45mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，加入DIPEA(0.74g，0.95mL)，冷却至-5℃，缓慢滴加入吗啉(0.47g，5.45mmol)。缓慢升温至室温反应2h。向体系中加入水，分出有机相，饱和NaCl水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残留物柱层析分离(洗脱剂：EA/PE＝1/4)得到产物1.02g，收率：65.81％。
产物的核磁数据为1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：6.39(d,J＝4.5Hz,1H),3.88-3.49(m,8H)。与WO2006005918中相同。由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吗啉。
步骤8：rac-(4RS,7RS)-6-(4-氯-6-吗啉嘧啶-2-基)六氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯的合成。
rac-(4RS,7RS)-6-(4-氯-6-吗啉嘧啶-2-基)六氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯的结构式：
合成方法：将步骤7所合成的4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吗啉(0.42g，1.80mmol)溶于THF/EtOH(1:1，12mL)中，加入步骤6中所合成的rac-(4RS,7RS)-六氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯(1.64mmol)，三乙胺(0.20g，1.97mmol)，碘化钠(246mg，1.80mmol)，加热至60℃反应12h。减压蒸去溶剂，乙酸乙酯(50mL)溶解残留物，水洗两次，饱和NaCl水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，柱层析分离纯化(洗脱剂：EA/PE＝1/5)得到产物0.28g，收率：52.34％。
产物的质谱数据为LC-MS：327.10(M+H)。核磁数据为1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：5.87(s,1H),3.96(s,2H),3.90-3.81(m,5H),3.77-3.64(m,7H),3.58-3.51(m,4H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ：163.26(s),160.39(s),159.46(s),91.00(s),78.14(s),67.24(s),66.31(s),46.39(s),44.35(s)。由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物rac-(4RS,7RS)-6-(4-氯-6-吗啉嘧啶-2-基)六氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯。
步骤9：本发明嘧啶化合物ZJQ-04的合成。
rac-5-(6-吗啉-2-((4RS,7RS)-四氢)-2H-[1,4]二噁)[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，即化合物ZJQ-04的结构式：
合成方法：将步骤8所合成的rac-(4RS,7RS)-6-(4-氯-6-吗啉嘧啶-2-基)六氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯(200mg，0.61mmol)溶于脱氧的二氧六环(3.9mL)中，依次加入步骤2所合成的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.35g，1.23mmol)，2M碳酸钾水溶液(1.05mL，2.1mmol)，通入氮气10min，然后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(25mg，0.031mmol)，密封，于150℃微波反应2.5h。浓缩除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(50mL)中，水洗两次，饱和NaCl水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残留物柱层析分离纯化，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1-1/2，得到黄色固体。该固体进行二次柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1，得到目标产物47mg，白色固体，收率：16.97％，纯度：98.20％。
产物的高分辨质谱数据为HRMS(ESI)：m/z[M+H]+calcd.for[C20H24F3N6O3]+：453.1856,found：453.1852。核磁数据为1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：8.25(s,1H),6.76(s,1H),5.95(s,1H),5.29(s,1H),4.82(s,2H),4.01(s,2H),3.87(s,3H),3.79-3.70(m,6H),3.63-3.56(m,4H),3.26(t,J＝10.0Hz,2H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ：163.01(s),160.06(s),159.08(s),150.34(s),138.07(s),124.44(s),121.87(s),105.33(s),100.14(s),93.04(s),78.81(s),67.75(s),66.46(s),46.75(s),44.24(s)。由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物rac-5-(6-吗啉-2-((4RS,7RS)-四氢)-2H-[1,4]二噁)[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，即化合物ZJQ-04。
实施例2：嘧啶化合物ZJQ-05的合成。
步骤1：(2R,4R)-1-叔丁基-2-甲基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)四氢吡咯-1,2-二羧酸酯的合成。
(2R,4R)-1-叔丁基-2-甲基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)四氢吡咯-1,2-二羧酸酯的结构式：
合成方法：将(2R,4R)-1-叔丁基-2-甲基4-羟基四氢吡咯-1,2-二碳酸酯(5g，20.40mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)中，DIPEA(7.46mL，44.87mmol)，冷却至-40℃，滴加叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(5.63mL，24.48mmol)后继续搅拌3h。加入大量水淬灭反应，再加入二氯甲烷进行萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱纯化，洗脱剂：PE/EA＝3/1，得到目标产物6.63g，收率90.45％。
产物的质谱数据为LC-MS：360.2(M+H)。与WO2009137130中相同。由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物(2R,4R)-1-叔丁基-2-甲基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)四氢吡咯-1,2-二羧酸酯。
步骤2：(2R,4R)-叔丁基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-2-(羟甲基)四氢吡咯-1-羧酸酯的合成。
(2R,4R)-叔丁基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-2-(羟甲基)四氢吡咯-1-羧酸酯的结构式：
合成方法：将步骤1中所合成的(2R,4R)-1-叔丁基-2-甲基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)四氢吡咯-1,2-二羧酸酯(6.63g，18.46mmol)溶于干燥的THF(50mL)中，降温至0℃，加入硼氢化锂(1.0g，46.14mmol)后，恢复室温搅拌过夜。冷却至0℃下缓慢加入甲醇淬灭反应，然后过滤，浓缩滤液，过柱进行纯化，得到3.80g目标产物，无色油状液体，收率：62.19％。
产物的质谱数据为LC-MS：276.2(M-55)。核磁数据为1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：4.60(s,1H),4.30(d,J＝25.1Hz,1H),4.08-3.92(m,1H),3.86-45(m,3H),3.32(d,J＝11.6Hz,1H),3.16(dd,J＝29.0,8.0Hz,1H),2.13(s,2H),1.43(s,8H),0.85(s,9H),0.05(d,J＝4.5Hz,6H)。与US20080081803中相同。由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物(2R,4R)-叔丁基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-2-(羟甲基)四氢吡咯-1-羧酸酯。
步骤3：(2R,4R)-叔丁基-4-羟基-2-((苯磺酰基氧代)甲基)四氢吡咯-1-羧酸酯的合成
(2R,4R)-叔丁基-4-羟基-2-((苯磺酰基氧代)甲基)四氢吡咯-1-羧酸酯的结构式：
合成方法：将步骤2所合成的(2R,4R)-叔丁基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-2-(羟甲基)四氢吡咯-1-羧酸酯(3.80g，11.47mmol)溶解在干燥二氯甲烷(50mL)中，加入DIPEA(3.80mL，22.94mmol)后冷却至0℃，加入甲基磺酰氯(1.96g，17.22mmol)，然后恢复至室温搅拌过夜。加入水淬灭反应，有机相水洗一次，饱和NaHCO3洗一次，然后饱和NaCl洗一次，无水硫酸钠干燥。浓缩，直接进行下一步。取上述粗品溶解在THF(25mL)中，加入四丁基氟化铵(3.79g，14.49mmol)后室温搅拌1h，加入水淬灭反应，减压蒸去溶剂，加入CH2Cl2(100mL)萃取，有机层水洗，饱和NaCl水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱纯化，得到目标产物2.90g，白色固体，收率：88.14％。
产物的核磁数据为1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：4.44(dd,J＝9.1,4.2Hz,2H),4.12(s,1H),3.55(s,1H),3.39(d,J＝12.0Hz,1H),3.02(s,3H),2.24-1.98(m,4H),1.46(s,9H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ：177.95(s),69.86(s),64.05(s),55.47(s),37.16(s),36.07(s),28.32(s),27.90(s),18.78(s)。由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物(2R,4R)-叔丁基-4-羟基-2-((苯磺酰基氧代)甲基)四氢吡咯-1-羧酸酯。
步骤4：(1R,4R)-叔丁基-2-氧杂-5-杂二环[2.2.1]-庚烷-5-羧酸酯的合成。
(1R,4R)-叔丁基-2-氧杂-5-杂二环[2.2.1]-庚烷-5-羧酸酯的结构式：
合成方法：将步骤3中所合成的(2R,4R)-叔丁基-4-羟基-2-((苯磺酰基氧代)甲基)四氢吡咯-1-羧酸酯(1.28g，4.33mmol)溶于干燥的THF(20mL)中，冷却至-10℃，加入60％NaH(0.40g，12.98mmol)，然后恢复室温搅拌24h，混合液冷却至0℃后，缓慢加入水淬灭反应，加入乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥有机层，浓缩，残留物柱层析分离纯化，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-3/1，得0.84g目标产物，白色固体，收率：44.44％。
产物的核磁数据为1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：4.58-4.38(m,2H),3.93-3.70(m,2H),3.49-3.18(m,2H),1.75(d,J＝47.0Hz,2H),1.45(s,9H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ：154.19(s),74.31(s),57.43(s),56.27(s),54.68(s),54.17(s),36.47(s),29.45(s)。由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物(1R,4R)-叔丁基-2-氧杂-5-杂二环[2.2.1]-庚烷-5-羧酸酯。
步骤5：(1R,4R)-2-氧杂-5-杂二环[2.2.1]-庚烷三氟乙酸盐的合成。
(1R,4R)-2-氧杂-5-杂二环[2.2.1]-庚烷三氟乙酸盐的结构式：
合成方法：将步骤4所合成的(1R,4R)-叔丁基-2-氧杂-5-杂二环[2.2.1]-庚烷-5-羧酸酯(0.3g，1.51mmol)溶于干燥的CH2Cl2(10mL)中，加入三氟乙酸(1mL)室温搅拌过夜。减压蒸去溶剂，直接用于下步反应。
步骤6：(1R,4R)-5-(4-氯-6-吗啉嘧啶-2-基)-2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的合成。
(1R,4R)-5-(4-氯-6-吗啉嘧啶-2-基)-2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的结构式：
合成方法：将4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吗啉(0.38g，1.65mmol)溶于THF/EtOH(1:1，12mL)中，加入上述步骤5所合成的(1R,4R)-2-氧杂-5-杂二环[2.2.1]-庚烷三氟乙酸盐(1.51mmol)，三乙胺(0.36g，3.32mmol)，碘化钠(227mg，1.51mmol)，加热至60℃反应40h。减压蒸去溶剂，乙酸乙酯(50mL)溶解残留物，水洗两次，饱和NaCl水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，柱层析分离纯化(洗脱剂：EA/PE＝1/5)得到目标产物0.96g，收率：66.22％。
产物的质谱数据为LC-MS：297.10(M+H)。核磁数据为1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：5.84(s,1H),4.96(s,1H),4.64(s,1H),3.84(s,2H),3.73(s,4H),3.54(s,6H),1.89(s,2H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ：163.29(s),160.35(s),159.75(s),91.09(s),73.92(s),66.58(s),56.90(s),55.51(s),44.31(s),36.60(s)。由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物(1R,4R)-5-(4-氯-6-吗啉嘧啶-2-基)-2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷。
步骤7：本发明嘧啶化合物ZJQ-05的合成。
5-(2-((1R,4R)-2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-6-吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，即化合物ZJQ-05的结构式：
合成方法：将步骤6所合成的(1R,4R)-5-(4-氯-6-吗啉嘧啶-2-基)-2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(221mg，0.75mmol)溶于脱氧的二氧六环(4.8mL)中，依次加入实施例1中步骤2所合成的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.43g，1.49mmol)，2M碳酸钾水溶液(1.13mL，2.26mmol)，通入氮气10min，然后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(31mg，0.0375mmol)，密封，于150℃微波反应2.5h。浓缩除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(50mL)中，水洗两次，饱和NaCl水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残留物柱层析分离纯化，洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝3/1-1/2，得到一黄色固体。该固体进行二次柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1，得到目标产物75mg，白色固体，收率：23.81％，纯度：93.71％。
产物的高分辨质谱数据为HRMS(ESI)：m/z[M+H]+calcd.for[C19H22F3N6O2]+：423.1751,found：423.1772。核磁数据为1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：8.25(s,1H),6.76(s,1H),5.94(s,1H),4.99(s,1H),4.83(s,2H),4.64(s,1H),3.87(dd,J＝20.0,7.2Hz,2H),3.81-3.66(m,5H),3.62-3.56(m,5H),1.90(s,2H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ：162.99(s),160.73(s),158.77(s),151.01(s),147.41(s),138.08(s),124.43(s),121.89(s),105.32(s),92.07(s),73.34(s),67.15(s),56.76(s),55.50(s),53.22(s),44.79(s),36.36(s)。由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物5-(2-((1R,4R)-2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-6-吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，即化合物ZJQ-05。
实施例3：嘧啶化合物ZJQ-22的合成。
(-)-5-(6-吗啉-2-((4RS,7RS)-四氢)-2H-[1,4]二噁)[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，即化合物ZJQ-22的结构式：
合成方法：将实施例1所制备的ZJQ-04进行拆分，分离条件：反相手性制备柱(费罗门的lu5ucellose-2)，流动相：甲醇/水＝95/5；纯度：99.90％；保留时间：13.94min，得到拆分产物ZJQ-22。
拆分产物的高分辨质谱数据为HRMS(ESI)：m/z[M+H]+calcd.for[C20H24F3N6O3]+：453.1856,found：453.1845。旋光数据为[a]3 D 0＝-34.2(c＝0.20,CHCl3)。由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物(-)-5-(6-吗啉-2-((4RS,7RS)-四氢)-2H-[1,4]二噁)[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，即化合物ZJQ-22。
实施例4：嘧啶化合物ZJQ-23的合成。
(+)-5-(6-吗啉-2-((4SR,7SR)-四氢)-2H-[1,4]二噁)[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，即化合物ZJQ-23的结构式：
合成方法：将实施例1所制备的ZJQ-04进行拆分，分离条件：反相手性制备柱(费罗门的lu5ucellose-2)，流动相：甲醇/水＝95/5；纯度：99.07％；保留时间：14.67min，得到拆分产物ZJQ-23。
拆分产物的高分辨质谱数据为HRMS(ESI)：m/z[M+H]+calcd.for[C20H24F3N6O3]+：453.1856,found：453.1863。旋光数据为由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物(+)-5-(6-吗啉-2-((4SR,7SR)-四氢)-2H-[1,4]二噁)[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，即化合物ZJQ-23。
实施例5：嘧啶化合物ZJQ-07的合成。
步骤1：4-(4,6-二氯-1,3,5-三氮嗪-2-基)吗啉的合成。
4-(4,6-二氯-1,3,5-三氮嗪-2-基)吗啉的结构式：
合成方法：将2,4,6-三氯-1,3,5-三氮嗪(5.0g，27.33mmol)溶于CH2Cl2(100mL)中，冷却至-5℃，缓慢滴加入DIPEA(4.10mL，24.64mmol)与吗啉(2.15mL，24.64mmol)的CH2Cl2(20mL)混合液，低温反应1h，升至0℃反应过夜。反应体系用CH2Cl2(50mL)稀释，1MHCl洗两次(50mL×2)，饱和NaCl洗一次，无水硫酸钠干燥。柱层析分离纯化，洗脱剂：PE/EA＝10/1-5/1，得到目标产物4.59g，白色固体，收率：59.74％。
产物的核磁数据为1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：3.97-3.80(m,4H),3.80-3.65(m,4H)。与WO2011039735中相同。由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物4-(4,6-二氯-1,3,5-三氮嗪-2-基)吗啉。
步骤2：(1R,4R)-5-(4-氯-6-吗啉-1,3,5-三氮嗪-2-基)-2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的合成
(1R,4R)-5-(4-氯-6-吗啉-1,3,5-三氮嗪-2-基)-2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的结构式：
合成方法：将步骤1中所合成的4-(4,6-二氯-1,3,5-三氮嗪-2-基)吗啉(0.36g，1.51mmol)溶于THF(1:1，12mL)中，加入实施例2步骤5所合成的(1R,4R)-2-氧杂-5-杂二环[2.2.1]-庚烷三氟乙酸盐(1.51mmol)，碳酸钾(0.32g，2.27mmol)，室温搅拌过夜。减压蒸去溶剂，乙酸乙酯(50mL)溶解残留物，水洗两次，饱和NaCl水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，柱层析分离纯化(洗脱剂：EA/PE＝1/5)得到产物0.39g，收率：84.46％。
产物的质谱数据为LC-MS：298.2(M+H)。核磁数据为1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：5.02(d,J＝35.7Hz,1H),4.67(s,1H),3.94-3.64(m,10H),3.52(dt,J＝27.2,11.2Hz,4H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ：169.09(s),164.57(s),163.29(s),76.13(s),73.57(s),66.84(s),56.77(s),55.22(s),43.79(s),36.73(s)。由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物(1R,4R)-5-(4-氯-6-吗啉-1,3,5-三氮嗪-2-基)-2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷。
步骤3：嘧啶化合物ZJQ-07的合成。
5-(4-((1R,4R)-2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-6-吗啉-1,3,5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，即化合物ZJQ-07的结构式：
合成方法：将步骤2中所合成的(1R,4R)-5-(4-氯-6-吗啉-1,3,5-三氮嗪-2-基)-2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(250mg，0.84mmol)溶于脱氧的二氧六环(4.0mL)中，依次加入实施例1步骤2所合成的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.49g，1.69mmol)，2M碳酸钾水溶液(1.26mL，2.52mmol)，通入氮气10min，然后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(35mg，0.042mmol)，密封，于150℃微波反应2.5h。浓缩除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(50mL)中，水洗两次，饱和NaCl水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残留物柱层析分离纯化，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1-1/2，得到一棕色固体。该固体进行二次柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1，得到目标产物60mg，白色固体，收率：16.85％，纯度：95.32％。
产物的高分辨质谱数据为HRMS(ESI)：m/z[M+H]+calcd.for[C18H21F3N7O2]+：424.1703,found：424.1692。核磁数据为1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：8.71(s,1H),6.77(s,1H),5.06(d,J＝35.4Hz,1H),4.95(s,2H),4.68(s,1H),3.93-3.46(m,12H),1.92(q,J＝10.0Hz,1H),1.84(s,1H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ：169.47(s),164.57(s),163.59(s),159.39(s),152.58(s),138.38(s),122.47(s),121.50(s),105.32(s),74.35(s),66.80(s),56.59(s),54.90(s),43.56(s),36.59(s)。由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物5-(4-((1R,4R)-2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-6-吗啉-1,3,5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，即化合物ZJQ-07。
实施例6：嘧啶化合物ZJQ-28的合成。
步骤1：4-氯-6-吗啉-N-(4-吗啉苯基)嘧啶-2-胺的合成。
4-氯-6-吗啉-N-(4-吗啉苯基)嘧啶-2-胺的结构式：
合成方法：将实施例1步骤7所合成的4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吗啉(0.50g，2.15mmol)溶于正丁醇(20mL)中，加入4-吗啉苯胺(0.38g，2.15mmol)，一水合对甲苯磺酸(0.26g，1.72mmol)，加热至100℃反应24h。减压蒸去溶剂，乙酸乙酯(50mL)溶解残留物，饱和NaHCO3水溶液洗一次，饱和NaCl水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，柱层析分离纯化(洗脱剂：EA/PE＝1/1，DCM/CH3OH＝10/1，梯度淋洗)得到产物0.43g，收率：53.54％。
产物的质谱数据为LC-MS：376.2(M+H)。核磁数据为1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.45-7.36(m,2H),6.89(d,J＝7.4Hz,2H),6.83(s,1H),5.97(d,J＝1.5Hz,1H),3.89-3.82(m,4H),3.78-3.72(m,4H),3.57(s,4H),3.14-3.07(m,4H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ：163.66(s),160.29(s),159.10(s),147.23(s),132.18(s),121.19(s),116.44(s),92.62(s),66.94(s),66.44(s),50.05(s),44.53(s)。由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物4-氯-6-吗啉-N-(4-吗啉苯基)嘧啶-2-胺。
步骤2：嘧啶化合物ZJQ-28的合成。
4-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-吗啉-N-(4-吗啉苯基)嘧啶-2-胺，即化合物ZJQ-28的结构式：
合成方法：将步骤1所合成的4-氯-6-吗啉-N-(4-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(0.30g，0.80mmol)溶于脱氧的二氧六环(3.60mL)中，依次加入实施例1步骤2所合成的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.27g，1.20mmol)，2M碳酸钾水溶液(1.20mL，2.40mmol)，通入氮气10min，然后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(33mg，0.04mmol)，密封，于150℃微波反应43min。浓缩除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(50mL)中，水洗两次，饱和NaCl水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残留物柱层析分离纯化，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1，得到目标产物38mg，白色固体，收率：9.50％，纯度：98.30％。
产物的高分辨质谱数据为HRMS(ESI)：m/z[M+H]+calcd.for[C24H27F3N7O2]+：502.2173,found：502.2163。核磁数据为1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：8.27(s,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,2H),6.92-6.85(m,3H),6.76(s,1H),6.06(s,1H),4.84(s,2H),3.88-3.83(m,4H),3.81-3.76(m,4H),3.62(d,J＝4.0Hz,4H),3.13-3.07(m,4H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ：163.27(s),162.96(s),159.62(s),158.71(s),151.02(s),146.79(s),137.71(s),137.32(s),133.07(s),123.94(s),120.83(s),116.61(s),104.80(s),94.66(s),66.99(s),66.66(s),50.29(s),44.40(s)。由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物4-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-吗啉-N-(4-吗啉苯基)嘧啶-2-胺，即化合物ZJQ-28。
实施例7：嘧啶化合物ZJQ-26的合成。
步骤1：4-(6-氯-2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)吗啉的合成
4-(6-氯-2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)吗啉的结构式：
合成方法：将实施例1步骤7所合成的4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吗啉(0.40g，1.72mmol)溶于THF/EtOH(1:1，20mL)中，加入N-甲磺基哌嗪(0.31g，1.89mmol)，DIPEA(0.34g，2.58mmol)，碘化钠(258mg，1.72mmol)，加热至70℃反应24h。减压蒸去溶剂，乙酸乙酯(100mL)溶解残留物，水洗两次，饱和NaCl水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，柱层析分离纯化(洗脱剂：EA/PE＝1/3-1/1)得到产物0.31g，收率：50.65％。
产物的质谱数据为LC-MS：362.1(M+H)。核磁数据为1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:5.89(d,J＝2.8Hz,1H),3.90(d,J＝3.6Hz,4H),3.80-3.70(m,4H),3.55(s,4H),3.24(d,J＝4.0Hz,4H),2.78(d,J＝2.8Hz,3H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:163.51(s),160.65(s),160.47(s),91.78(s),66.83(s),45.77(s),44.47(s),43.46(s),34.48(s)。由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物4-(6-氯-2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)吗啉。
步骤2：嘧啶化合物ZJQ-26的合成。
5-(2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-6-吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，即化合物ZJQ-26的结构式：
合成方法：将步骤1中所制备的4-(6-氯-2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)吗啉(0.25g，0.69mmol)溶于脱氧的二氧六环(3.0mL)中，依次加入实施例1中步骤2所合成的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.40g，1.38mmol)，2M碳酸钾水溶液(1.05mL，2.07mmol)，通入氮气10min，然后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(28mg，0.035mmol)，密封，于150℃微波反应2.5h。浓缩除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(50mL)中，水洗两次，饱和NaCl水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残留物柱层析分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1)得到目标产物49mg，白色固体，收率：14.54％，纯度：97.34％。
产物的高分辨质谱数据为HRMS(ESI)：m/z[M-H]-calcd.for[C19H24F3N7O3S]+：486.1507,found:486.1498。核磁数据为1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.23(s,1H),6.79(s,1H),5.98(s,1H),4.94(s,2H),3.99-3.89(m,4H),3.84-3.74(m,4H),3.66-3.53(m,4H),3.31-3.20(m,4H),2.77(s,3H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:163.32(s),162.93(s),160.91(s),158.84(s),150.69(s),144.28(s),137.71(s),124.13(s),105.44(s),92.70(s),66.64(s),45.77(s),44.28(s),43.57(s),34.33(s)。由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物5-(2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-6-吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，即化合物ZJQ-26。
实施例8：嘧啶化合物ZJQ-21的合成。
步骤1：rac-(4RS,7RS)-6-(4-氯-6-吗啉-1,3,5-三氮嗪-2-基)六氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯的合成。
rac-(4RS,7RS)-6-(4-氯-6-吗啉-1,3,5-三氮嗪-2-基)六氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯的结构式：
合成方法：将实施例5步骤1所合成的4-(4,6-二氯-1,3,5-三氮嗪-2-基)吗啉(0.27g，1.14mmol)溶于THF(10mL)中，加入rac-(4RS,7RS)-六氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯(0.18g，1.14mmol)，DIPEA(0.18g，1.37mmol)，室温搅拌过夜。减压蒸去溶剂，乙酸乙酯(50mL)溶解残留物，水洗两次，饱和NaCl水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，柱层析分离纯化(洗脱剂：EA/PE＝1/5)得到产物0.31g，收率：82.23％。
产物的质谱数据为LC-MS：328.1(M+H)。核磁数据为1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：4.08-3.41(m,16H),3.31-3.14(m,2H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ：169.18(s),164.17(s),163.82(s),77.77(s),67.18(s),66.62(s),46.17(s),43.82(s)。由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物rac-(4RS,7RS)-6-(4-氯-6-吗啉-1,3,5-三氮嗪-2-基)六氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯。
步骤2：嘧啶化合物ZJQ-21的合成。
rac-5-(4-吗啉-6-((4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)-1,3,5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，即化合物ZJQ-21的结构式：
合成方法：将步骤1所合成的rac-(4RS,7RS)-6-(4-氯-6-吗啉-1,3,5-三氮嗪-2-基)六氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯(250mg，0.76mmol)溶于脱氧的二氧六环(3.5mL)中，依次加入实施例1步骤2所合成的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.44g，1.53mmol)，2M碳酸钾水溶液(1.14mL，2.28mmol)，通入氮气10min，然后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(31mg，0.038mmol)，密封，于150℃微波反应2.5h。浓缩除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(50mL)中，水洗两次，饱和NaCl水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残留物柱层析分离纯化，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1，得到目标产物35mg，白色固体，收率：10.12％，纯度：90.49％。
产物的质谱数据为LC-MS：454.2(M+H)。核磁数据为1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：8.72(s,1H),6.77(s,1H),4.90(s,2H),4.16-3.60(m,16H),3.26(dt,J＝14.9,10.0Hz,2H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ：169.73(s),164.52(s),163.88(s),159.75(s),152.72(s),138.10(s),122.28(s),105.32(s),99.74(s),78.01(s),67.27(s),66.80(s),45.82(s),43.58(s)。由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物rac-5-(4-吗啉-6-((4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)-1,3,5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，即化合物ZJQ-21。
实施例9：嘧啶化合物ZJQ-29的合成。
(-)-(4-吗啉-6-((4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)-1,3,5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，即化合物ZJQ-29的结构式：
合成方法：将所制备的ZJQ-21进行拆分，分离条件：反相手性制备柱(费罗门的lu5ucellose-2)，流动相：甲醇/水＝95/5；纯度：97.70％；保留时间：12.25min，得到拆分产物ZJQ-29。
产物的质谱数据为LC-MS:454.2(M+H)。旋光数据为[a]3 D 0＝-29.5(c＝0.21,CHCl3)。由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物(-)-(4-吗啉-6-((4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)-1,3,5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，即化合物ZJQ-29。
实施例10：嘧啶化合物ZJQ-30的合成。
(+)-(4-吗啉-6-((4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)-1,3,5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，即化合物ZJQ-30的结构式：
合成方法：将所制备的ZJQ-21进行拆分，分离条件：反相手性制备柱(费罗门的lu5ucellose-2)，流动相：甲醇/水＝95/5；纯度：98.62％；保留时间：14.25min，得到拆分产物ZJQ-30。
产物的质谱数据为LC-MS:454.2(M+H)。旋光数据为由上述数据可知，经上述方法所制备的产物为目标产物(+)-(4-吗啉-6-((4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)-1,3,5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，即化合物ZJQ-30。
在本发明中同时还制备了如下表1中其它化合物，这些化合物的合成方法参照上述方法。这些化合物的表征数据，包括核磁数据和高分辨质谱数据如表1所示。
表1
体外PI3Kα激酶抑制测试：
本发明化合物抑制PI3Kα激酶活性，由此抑制细胞信号通路的转导，从而影响细胞周期和细胞增殖。该类化合物对PI3Kα激酶的抑制作用通过下述Kinase-GloLuminescentKinaseAssay方法评价。
检测工具：采用Kinase-GloPlusLuminescentKinaseAssay(KinaseGloPlus激酶发光检测)试剂盒来测试目标化合物激酶抑制活性。
检测原理：Kinase-GloPlusLuminescentKinaseAssay是一种均质的非放射性的检测方法，它是通过检测激酶反应后体系中ATP的含量来定量测定纯化激酶的活性。ATP含量的测定是通过由Mg2+、ATP和氧催化萤火虫荧光素(beetleluciferin)发生氧化后产生的光强度来定量的。在反应体系中加入一定量的ATP，激酶反应需要消耗ATP，剩余的ATP可以与KinaseGlo试剂中的萤火虫荧光素酶发生反应后发光，从而可以定量检测剩余的ATP的量，间接测定反应激酶的活性。
检测方法：将受试化合物用100％二甲亚砜(DMSO)配制为最高反应抑制浓度的100×浓度，吸取100μL至96孔板一孔中。然后用100％DMSO逐孔进行3倍的浓度梯度稀释，配制10个浓度。“完全”和“空白”对照孔用100μL的100％DMSO代替。其中，“完全”对照孔为无化合物组，“空白”对照孔为无激酶组。随后，配制含4％DMSO的化合物中间稀释物，配制方法为向检测板的各孔中加入4μL化合物和96μL1×激酶基础缓冲液。将2.5μL上述化合物中间稀释物加入反应板，然后将2.5μL4×激酶溶液(将激酶加入1×激酶基础缓冲液(50mMHEPES、pH7.5、1mMEGTA、100mMNaCl、3mMMgCl2、2mMDTT、0.03％CHAPS配制而成)加入至检测板各孔中。室温孵育10min。将5μL2×的底物溶液(将PIP2和ATP加入1×激酶基础缓冲液配制而成)加入检测板各孔中。室温孵育1h。加入10μL终止液(Kinase-Gloreagent)终止反应。振荡，离心1min，低速振荡15min，然后Flexstation读板进行检测，最后根据RLU值及“完全”和“空白”对照孔的读数计算出化合物各浓度下的抑制率，结合化合物浓度作图计算IC50值。
试验结果：见表2。
表2目标化合物PI3Kα激酶体外抑制活性
| 化合物 | IC50(nM) | 化合物 | IC50(nM) |
| ZJQ-04 | 31 | ZJQ-20 | 375 |
| ZJQ-05 | 60 | ZJQ-21 | 32 |
| ZJQ-06 | 91 | ZJQ-22 | 61 |
| ZJQ-07 | 59 | ZJQ-23 | 35 |
| ZJQ-08 | 9530 | ZJQ-24 | 128 |
| ZJQ-10 | 224 | ZJQ-26 | 23 |
| ZJQ-13 | 117 | ZJQ-27 | 568 |
| ZJQ-14 | 5751 | ZJQ-28 | 26 |
| ZJQ-19 | 896 | ZJQ-29 | 68 |
| NVP-BKM120 | 28 | ZJQ-30 | 38 |
由表2中数据可以看出发明所保护的化合物均对PI3Kα激酶具有抑制活性，且其中大部分具有明显的PI3Kα激酶抑制活性。而且，与目前背景技术中指出的已经进入III期临床试验的化合物Novartis公司开发的具有结构式1的Buparlisib(NVP-BKM120)相比，本发明所提供的化合物ZJQ-04，ZJQ-21，ZJQ-23，ZJQ-26，ZJQ-28及化合物ZJQ-30具有与其相当或略好的抑制活性。由此可见，本发明提供的化合物对PI3Kα激酶有明显的抑制活性，具有进一步开发前景。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种PI3K激酶抑制剂，其特征在于，所述PI3K激酶抑制剂为以下任意一种嘧啶化合物、所述嘧啶化合物的立体异构体或药学上可接受的盐；且所述嘧啶化合物为：
rac-5-(6-吗啉-2-((4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁)[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(2-((1R,4R)-2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-6-吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
(-)-5-(6-吗啉-2-((4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁)[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
(+)-5-(6-吗啉-2-((4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁)[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-((1R,4R)-2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-6-吗啉-1,3,5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
rac-5-(4-吗啉-6-((4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)-1,3,5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
(-)-5-(4-吗啉-6-((4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)-1,3,5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；或者
(+)-5-(4-吗啉-6-((4RS,7RS)-四氢-2H-[1,4]二噁[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)-1,3,5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
2.一种药物组合物，其特征在于，包含至少一种药学上可接受的辅料、辅助剂或载体以及有效治疗剂量的至少一种权利要求1所述的PI3K激酶抑制剂。
3.一种权利要求1所述的PI3K激酶抑制剂或权利要求2所述的药物组合物在制备预防和/或治疗PI3K激酶作用的增殖性疾病的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述PI3K激酶作用的增殖性疾病为结直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、脑瘤、颈癌、恶性胶质瘤、骨髓增生病、白血病或淋巴癌。
5.一种权利要求1所述的PI3K激酶抑制剂或权利要求2所述的药物组合物在体外抑制癌症细胞生长中的非治疗目的的应用。
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