KR101694262B1

KR101694262B1 - 실로도신의 결정형의 제조방법

Info

Publication number: KR101694262B1
Application number: KR1020140182952A
Authority: KR
Inventors: 류형선; 신동균; 김성호; 안진우; 김재형; 엄운용
Original assignee: (주)다산메디켐
Priority date: 2014-12-18
Filing date: 2014-12-18
Publication date: 2017-01-10
Anticipated expiration: 2034-12-18
Also published as: KR20160074769A

Abstract

본 발명은 특정 결정화 용매를 사용하여 전립선 비대증에 수반되는 배뇨장해 치료제인 실로도신의 결정형 β 및 결정형 γ를 고순도로 제조하는 방법을 제공한다.

Description

실로도신의 결정형의 제조방법{Process for preparing crystalline forms of silodosin}

본 발명은 실로도신의 결정형의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 실로도신의 결정형 β 및 결정형 γ를 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.

실로도신(silodosin)은 선택적인 요도 평활근 수축 억제 활성을 가짐으로써, 혈압에 크게 영향을 주지 않고 요도 내압을 저하시키고 또한 a-아드레날린 수용체 서브타입에 선택적으로 작용하여, 전립선 비대중에 수반되는 배뇨장해 등의 치료제로서 사용되는 약물이다. 상기 실로도신의 화학 구조는 하기 화학식 1과 같다.

<화학식 1>

실로도신을 제조하기 위한 종래의 방법은, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 화합물의 모노타르타르산염을 자유 염기 형태의 화학식의 2의 화합물로 전환한 후, 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하고, 화학식 4의 화합물을 가수분해하여 화학식 5의 화합물을 제조한 다음, 화학식 5의 화합물을 추가로 가수분해하여 화학식 1의 화합물(즉, 실로도신)을 제조하는 공정을 포함한다.

<반응식 1>

상기 종래의 제조방법에 있어서, 화학식 4의 화합물을 제조하는 공정에서, 하기 화학식 6의 부생성물이 생성되며, 예를 들어, 제WO 2011/247404호 및 제WO 2012/131710호는 컬럼 크로마토그래피 공정을 수행하여 상기 부생성물을 제거하는 것을 개시한 바 있다.

<화학식 6>

또한, 공업적 제조방법에 적합하지 않은 상기 컬럼 크로마토그래피 공정을 회피하기 위한 방법으로서, 대한민국 특허 제10-1249865호는 화학식 4의 화합물을 옥살산염으로 전환하여 상기 부생성물을 제거하는 것을 개시한 바 있으며, 제WO 2012/147019호는 화학식 4의 화합물을 타르타르산염으로 전환하여 상기 부생성물을 제거하는 것을 개시한 바 있다.

이외에, 대한민국 특허 제10-0670592호는 실로도신 결정형 α, 결정형 β, 및 결정형 γ의 3가지의 결정형 및 이의 제조방법을 개시하고 있다. 상기 결정형 α, 결정형 β, 및 결정형 γ는 결정화 용매로서 각각 에틸 아세테이트, 석유 에테르, 및 톨루엔을 사용하여 얻어진다.

한편, 종래의 제조방법은 화학식 2의 화합물의 모노타르타르산염을 자유 염기 형태의 화학식의 2의 화합물로 전환하는 공정을 수행하여야 하므로, 반응 공정이 불필요하게 길어지는 문제가 있다. 또한, 자유 염기 형태의 화학식의 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응은 24 ∼ 34 시간 동안의 장시간이 소요됨으로써, 산업적 대량생산에 적합하지 않다. 또한, 실로도신 결정형 β 및 결정형 γ를 제조하기 위한 종래의 방법은 석유 에테르 및 톨루엔과 같은 독성 유기용매의 사용을 필요로 하므로, 얻어지는 생성물 즉, 실로도신의 결정형 β 및 결정형 γ에 잔류하는 용매를 매우 엄격하게 조절하여야 하는 문제가 있다.

본 발명자들은 종래의 제조방법의 문제점을 해결하기 위한 실로도신의 제조방법을 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 특히, 실로도신의 결정형 β 및 결정형 γ를 고순도로 제조할 수 있는 방법을 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 화학식 4의 화합물이 아닌 화학식 5의 화합물을 산부가염 형태로 전환하는 공정을 도입할 경우에도 이량체 형태의 부생성물 생성을 회피할 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 메틸렌 클로라이드 및 이소프로필 알코올 등의 반용매를 조합사용하여 결정화를 수행할 경우 실로도신의 결정형 β를 고순도로 얻을 수 있다는 것을 발견하였으며, 특히, 석유 에테르 및 톨루엔에 비해 안전성이 훨씬 우수한 용매 또는 혼합용매를 사용하여 실로도신의 결정형 β를 결정형 γ로 전환할 경우 99.9% 이상의 HPLC 순도를 갖는 실로도신의 결정형 γ를 효과적으로 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.

따라서, 본 발명은 실로도신의 결정형 β 및 결정형 γ를 고순도로 제조할 수 있는 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 일 태양에 따라, (a) 하기 화학식 5의 화합물의 산부가염을 가수분해하여 실로도신을 형성시키는 단계, (b) 단계(a)의 반응 혼합물에 메틸렌 클로라이드를 첨가한 후 여과하여 여액을 얻거나; 혹은 단계(a)의 반응 혼합물에 메틸렌 클로라이드를 첨가한 후 여과하여 여액을 얻고, 여과로부터 제거되는 불용물을 메틸렌 클로라이드로 세척하여 얻어진 세척액을 상기 여액과 혼합하여 여액과 세척액의 혼합액을 얻는 단계, (c) 단계(b)에서 얻어진 여액 또는 혼합액에 Na₂SO₃ 수용액을 첨가한 후, 유기층을 분리하는 단계, (d) 단계(c)에서 얻어진 유기층에 반용매를 첨가한 후, 용매를 제거하여 결정을 얻는 단계를 포함하는 실로도신의 결정형 β의 제조방법이 제공된다.

<화학식 5>

본 발명의 다른 태양에 따라, (e) 실로도신의 결정형 β를 2-메틸-1-프로판올 중에서 가열하여 용해시키거나; 혹은 실로도신의 결정형 β를 메틸 tert-부틸 에테르와 C₁∼C₆ 알코올의 혼합용매 중에서 가열하여 용해시켜 용액을 얻는 단계, 및 (f) 단계(e)에서 얻어진 용액을 0∼5 ℃로 냉각하면서 실로도신의 결정형 γ를 시딩하고, 교반 및 여과하는 단계를 포함하는 실로도신의 결정형 γ의 제조방법이 제공된다.

화학식 4의 화합물이 아닌 화학식 5의 화합물을 산부가염 형태로 전환하는 공정을 도입할 경우에도 이량체 형태의 부생성물 생성을 회피할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 또한, 메틸렌 클로라이드 및 이소프로필 알코올 등의 반용매를 조합사용하여 결정화를 수행할 경우 실로도신의 결정형 β를 고순도로 얻을 수 있으며, 특히 에틸 아세테이트를 이용한 추출, 산, 염기 추출 등의 복잡한 공정을 필요로 하는 실로도신의 결정형 α 분리 공정을 회피할 수 있으며, 또한 단순한 결정화 공정에 의해 실로도신의 결정형 β를 제조할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 또한, 석유 에테르 및 톨루엔에 비해 안전성이 훨씬 우수한 용매 또는 혼합용매를 사용하여 실로도신의 결정형 β를 결정형 γ로 전환할 경우 99.9% 이상의 HPLC 순도를 갖는 실로도신의 결정형 γ를 제조할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 실로도신의 결정형 β 및 결정형 γ를 고순도로 제조할 수 있으며, 산업적 규모의 대량생산에 적합하다.

도 1은 본 발명에 따라 얻어진 실로도신의 결정형 β의 XRD 디프랙토그램이다. 상기 결정형 β는 5.68, 6.23, 7.34, 7.85, 8.13, 10.00, 10.73, 11.25, 12.33, 12.73, 15.51, 16.02, 20.09, 20.84, 21.39, 및 28.18의 2θ 값에서 피크를 갖는다.
도 2는 본 발명에 따라 얻어진 실로도신의 결정형 γ의 XRD 디프랙토그램이다. 상기 결정형 γ는 6.26, 7.95, 10.89, 11.25, 12.82, 13.9, 15.4, 17.3, 18.17, 19.17, 19.9, 20.9, 21.6, 22.3, 23.2, 23.9, 및 24.6의 2θ 값에서 피크를 갖는다.

본 발명은 (a) 하기 화학식 5의 화합물의 산부가염을 가수분해하여 실로도신을 형성시키는 단계, (b) 단계(a)의 반응 혼합물에 메틸렌 클로라이드를 첨가한 후 여과하여 여액을 얻거나; 혹은 단계(a)의 반응 혼합물에 메틸렌 클로라이드를 첨가한 후 여과하여 여액을 얻고, 여과로부터 제거되는 불용물을 메틸렌 클로라이드로 세척하여 얻어진 세척액을 상기 여액과 혼합하여 여액과 세척액의 혼합액을 얻는 단계, (c) 단계(b)에서 얻어진 여액 또는 혼합액에 Na₂SO₃ 수용액을 첨가한 후, 유기층을 분리하는 단계, (d) 단계(c)에서 얻어진 유기층에 반용매를 첨가한 후, 용매를 제거하여 결정을 얻는 단계를 포함하는 실로도신의 결정형 β의 제조방법을 제공한다:

<화학식 5>

본 발명의 제조방법은 화학식 5의 화합물의 산부가염을 가수분해하여 실로도신을 형성시키는 단계[즉, 단계(a)]를 포함한다. 상기 화학식 5의 화합물의 산부가염은 화학식 5의 화합물의 옥살산염, 숙신산염, 또는 푸마르산염일 수 있다.

상기 단계(a)는 화학식 5의 화합물의 산부가염을 염기와 반응시킨 다음, 산화제 및 염기의 존재하에서 가수분해함으로써 수행될 수 있다. 즉, 화학식 5의 화합물의 산부가염을 염기와 반응시켜 자유염기(free base) 형태의 화학식 5의 화합물로 전환한 후, 산화제 및 염기의 존재하에서 가수분해를 수행함으로써 수행될 수 있다. 놀랍게도, 가수분해 단계에서 사용되는 염기의 양을 특정 범위로 조절할 경우, 자유염기(free base) 형태의 화학식 5의 화합물로의 전환 공정을 배제할 수 있으므로, 제조공정을 단축시킬 수 있을 뿐만 아니라 제조비용을 낮출 수 있다는 것이 발견되었다. 따라서, 일 구현예에서, 단계(a)의 가수분해는 상기 화학식 5의 화합물의 산부가염을 산화제 및 염기 존재하에서 수행된다. 이 경우, 염기의 사용량은 상기 화학식 5의 화합물의 산부가염 1 당량에 대하여 3∼10 당량의 범위일 수 있다. 단계(a)에서 사용되는 염기는 KOH, NaOH, 및 LiOH로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 또한, 상기 산화제는 H₂O₂, NaClO, 및 H₂SO₅로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 가수분해는 디메틸술폭사이드 및 물의 혼합용매 등의 유기용매 중에서 수행될 수 있다.

본 발명의 제조방법은 단계(a)의 반응 혼합물에 메틸렌 클로라이드를 첨가한 후 여과하여 여액을 얻거나; 혹은 단계(a)의 반응 혼합물에 메틸렌 클로라이드를 첨가한 후 여과하여 여액을 얻고, 여과로부터 제거되는 불용물을 메틸렌 클로라이드로 세척하여 얻어진 세척액을 상기 여액과 혼합하여 여액과 세척액의 혼합액을 얻는 단계[즉, 단계(b)]를 포함한다.

상기 단계(a)의 반응 혼합물에 메틸렌 클로라이드를 첨가한 후 여과하여 여액을 얻는 공정에서, 메틸렌 클로라이드의 사용량은 특별히 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 단계(a)의 반응 혼합물 100 mL에 대하여 40∼200 mL의 비율로 사용될 수 있다. 또한, 상기 세척 공정에서 사용되는 메틸렌 클로라이드의 사용량도 특별히 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 여과 공정에서 사용된 메틸렌 클로라이드의 사용량과 동량으로 사용될 수 있다.

본 발명의 제조방법은 단계(b)에서 얻어진 여액 또는 혼합액에 Na₂SO₃ 수용액을 첨가한 후, 유기층을 분리하는 단계[즉, 단계(c)]를 포함한다. 상기 Na₂SO₃ 수용액을 첨가함으로써, 잔류하는 H₂O₂를 등의 산화제를 퀀칭할 수 있다. 상기 Na₂SO₃ 수용액은 산화제의 퀀칭에 적합한 농도 및 양으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 약 3% Na₂SO₃ 수용액을 단계(b)에서 얻어진 여액 또는 혼합액 100 mL에 대하여 10∼500 mL의 비율로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 제조방법은 단계(c)에서 얻어진 유기층에 반용매를 첨가한 후, 용매를 제거하여 결정을 얻는 단계[즉, 단계(d)]를 포함한다. 상기 반용매는 이소프로필 알코올, 메틸 tert-부틸 에테르, 및 헵탄으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 용매의 제거는 합성분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의해 수행될 수 있으며, 예를 들어 상기 용매의 제거는 단계(c)에서 얻어진 유기층에 반용매를 첨가하여 얻어진 혼합액을 증류함으로써 수행될 수 있다.

상기한 바와 같은 본 발명의 제조방법은 단계(a)의 반응 혼합물로부터 메틸렌 클로라이드와 반용매를 조합하여 사용하여 실로도신의 결정형 β를 얻음으로써, 에틸 아세테이트를 이용한 추출, 산, 염기 추출 등의 복잡한 공정을 필요로 하는 실로도신의 결정형 α 분리 공정을 회피할 수 있으며, 또한 결정화 공정을 단순화할 수 있다.

본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물의 산부가염은 (i) 하기 화학식 4의 화합물을 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 가수분해하여 화학식 5의 화합물을 형성시키는 단계; 및 (ii) 상기 화학식 5의 화합물을 산과 반응시켜 화학식 5의 화합물의 산부가염을 형성시키는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 얻어질 수 있다.

<화학식 4>

단계(i)에 있어서, 상기 알칼리 금속 수산화물은 KOH, NaOH, 및 LiOH로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 단계(i)의 가수분해는 물, 메탄올, 에탄올, 또는 이들의 혼합용매 중에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 물과 메탄올의 혼합용매 중에서 수행될 수 있다. 단계(i)의 가수분해는 예를 들어 실온에서 약 10시간 동안 수행될 수 있다.

단계(ii)에 있어서, 상기 산은 옥살산, 숙신산, 또는 푸마르산일 수 있으며, 각각 화학식 5의 화합물의 옥살산염, 숙신산염, 또는 푸마르산염을 생성한다. 상기 산의 사용량은 화학식 5의 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 2 당량의 범위일 수 있다. 단계(ii)의 산부가염 형성 반응은 에틸 아세테이트, 이소프로판올, 아세톤 등의 용매 중에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 에틸 아세테이트 중에서 수행될 수 있다. 얻어지는 화학식 5의 화합물의 산부가염은 이소프로필 에테르 등의 반-용매를 사용하여 단리할 수 있다. 상기와 같이 화학식 5의 화합물의 산부가염을 형성함으로써, 이량체(dimer) 형태의 불순물을 효과적으로 제거할 수 있다.

상기 상기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 3의 화합물과, 촉매로서 KI 또는 NaI의 존재하에서, 반응시켜 얻어질 수 있다:

<화학식 2>

<화학식 3>

상기 화학식의 2의 화합물 또는 이의 염과 화학식 3의 화합물과의 반응을 촉매로서 KI 또는 NaI의 존재하에서 수행할 경우, 반응시간을 현저하게, 예를 들어 6∼10 시간으로, 단축시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 상기 KI 또는 NaI는 화학식 2의 화합물 1 당량에 대하여 0.1 내지 1.0 당량, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 당량, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.3 당량의 비율로 사용될 수 있다. 또한, 상기 화학식의 2의 화합물 또는 이의 염과 화학식 3의 화합물과의 반응은 K₂CO₃, Na₂CO₃, KOH, 및 NaOH로 이루어진 군으로부터 선택된 염기 존재하에서 수행될 수 있다.

또한, 특정 용매 및 염기 존재하에서 반응을 수행할 경우, 화학식의 2의 화합물의 염(예를 들어, 모노타르타르산염)을 자유 염기 형태로 전환하는 공정을 회피할 수 있어, 반응 공정을 단축시킬 수 있으므로 제조비용을 낮출 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 일 구현예에서, 상기 화학식의 2의 화합물의 염과 화학식 3의 화합물과의 반응은 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매; 및 K₂CO₃, Na₂CO₃, KOH, 및 NaOH로 이루어진 군으로부터 선택된 염기 존재하에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 유기용매는 아세토니트릴과 디메틸아세트아미드의 혼합용매, 예를 들어 아세토니트릴과 디메틸아세트아미드의 1:1(부피비) 혼합용매일 수 있다. 상기 반응은 약 80∼100 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.

본 발명은 또한, 특정 용매 또는 혼합용매를 사용하여 실로도신의 결정형 β를 결정형 γ로 전환함으로써, 고순도 즉 99.9% 이상의 HPLC 순도를 갖는 실로도신의 결정형 γ를 제조하는 방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 (e) 실로도신의 결정형 β를 2-메틸-1-프로판올 중에서 가열하여 용해시키거나; 혹은 실로도신의 결정형 β를 메틸 tert-부틸 에테르와 C₁∼C₆ 알코올의 혼합용매 중에서 가열하여 용해시켜 용액을 얻는 단계, 및 (f) 단계(e)에서 얻어진 용액을 0∼5 ℃로 냉각하면서 실로도신의 결정형 γ를 시딩하고, 교반 및 여과하는 단계를 포함하는 실로도신의 결정형 γ의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 실로도신의 결정형 γ의 제조방법에 있어서, 상기 실로도신의 결정형 β는 상기에서 기술한 제조방법에 따라 얻어질 수 있다. 또한, 상기 C₁∼C₆ 알코올은 이소프로필 알코올, 2-메틸-1-프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, 및 2-부탄올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 2-메틸-1-프로판올 또는 상기 메틸 tert-부틸 에테르와 C₁∼C₆ 알코올의 혼합용매는 상기 실로도신의 결정형 β 1 g에 대하여 5∼20 mL의 비율로 사용될 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.

실시예 1: 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보니트릴 옥살산염의 제조

3-{5-(2R)-2-아미노프로필}-7-시아노-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트(2R,3R)-모노타르타르산염(화학식 2의 화합물의 모노타르타르산염) 100 g, 탄산칼륨(80 g), 및 아세토니트릴과 디메틸아세트아미드의 혼합용매(ACN/DMAC = 500mL/500mL)의 혼합물을 80 ℃로 가온한 후, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸메탄술포네이트(화학식 3의 화합물) 70 g 및 KI 9.70 g을 가한 후, 동일한 온도에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 1 L 및 물 1.5 L를 가하여 추출하였다. 층분리하여 얻어진 유기층을 포화소금물(brine) 1 L로 세척하고, 무수 MgSO₄ 40 g 상에서 30분 동안 건조한 후, 에틸 아세테이트 200 mL로 다시 세척한 다음, 증류하여 용매를 제거하였다.

얻어진 잔사에 메탄올 400 mL, 물 100 mL, KOH 20 g을 가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 1 L 및 물 1 L를 가하여 10분 동안 추출하였다. 층분리하여 얻어진 유기층을 포화 중조 1 L 및 포화소금물 1 L로 차례로 세척하고, 무수 MgSO₄ 40 g 상에서 30분 동안 건조한 후, 에틸 아세테이트 200 mL로 세척한 다음, 옥살산 18 g을 가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 이소프로필 에테르 600 mL을 가하고, 2시간 교반한 다음, 여과하였다. 얻어진 결정을 이소프로필 에테르 200 mL로 세척하고, 40 ℃에서 10시간 동안 진공건조하여 88 g의 표제 화합물을 제조하였다.

수율: 82 %

순도: 99.5 %

불순물(이량체): 0.1% 이하

¹H NMR (DMSO, ppm) δ 1.02(3H, d) 1.75-1.85(2H, m) 2.30-2.40(4H, s) 2.63(1H, dd) 2.80-2.90(2H, m) 3.10-3.20(3H, bs) 3.50-3.60(6H, m) 4.05-4.15(2H, m) 4.30(2H, m) 6.80-7.10(5H, m)

실시예 2: 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보니트릴 숙신산염의 제조

옥살산 대신 숙신산 23 g을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 92 g의 표제 화합물을 제조하였다.

수율: 81 %

순도: 99.5 %

불순물(이량체): 0.1% 이하

¹H NMR (DMSO, ppm) δ 0.98(3H, d) 1.75-1.85(2H, m) 2.30-2.40(4H, s) 2.63(1H, dd) 2.80-2.90(2H, m) 3.10-3.20(3H, bs) 3.50-3.60(6H, m) 4.05-4.15(2H, m) 4.30(2H, m) 6.50(2H, s) 6.80-7.10(5H, m)

실시예 3: 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보니트릴 푸말산염의 제조

옥살산 대신 푸마르산 23.5 g을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 92 g의 표제 화합물을 제조하였다.

수율: 81 %

순도: 99.5 %

불순물(이량체): 0.1% 이하

¹H NMR (DMSO, ppm) δ 1.08(3H, d) 1.75-1.85(2H, m) 2.43(1H, dd) 2.80-2.90(2H, m) 3.10-3.20(3H, bs) 3.50-3.60(6H, m) 4.05-4.15(2H, m) 4.30(2H, m) 6.50(2H, s) 6.80-7.10(5H, m)

실시예 4: 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-(2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸아미노프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드의 결정형 β(실로도신의 결정형 β)의 제조

실시예 1에서 얻어진 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-(2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸아미노프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보니트릴 옥살산염 20 g에 디메틸술폭사이드 200 mL를 가하고, 온도를 15∼20 ℃로 유지하면서 5M NaOH 40 mL을 서서히 가하였다. 반응 혼합물의 온도를 5∼10 ℃로 냉각하고, H₂O₂(35%) 15.3 mL를 서서히 가하고, 20 ℃ 이하에서 5∼6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸렌 클로라이드 100 mL를 가한 후 여과하여 불용물을 제거하였다. 상기 불용물을 메틸렌 클로라이드 100 mL로 세척하였다. 상기 여액 및 세척액의 혼합액에 3% Na₂SO₃ 500 mL를 가한 후, 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 25% 소금물 300 mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 수분을 제거한 후, 이소프로필 알코올 60 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 증류하여 결정 16.4 g을 얻었다(수율: 94%, HPLC 순도: 98.5%). 얻어진 결정을 D8 Advance (Bruker) 분석조건 3-50 40kv 40mA 의 조건으로 XRD를 측정한 결과는 도 1과 같다. 도 1로부터, 상기 결정은 실로도신의 결정형 β임을 확인하였다.

¹H NMR (DMSO, ppm) 1.08(3H, d) 1.75-1.85(2H, m) 2.53(1H, dd) 2.68(1H, dd) 2.90-3.10(5H, m) 3.19(2H, t) 3.41(2H, t) 3.75(2H, t) 4.05-4.15(2H, m) 4.30(2H, q) 5.79(1H, bs) 6.65(1H, bs) 6.85-7.05(5H, m) 7.16(1H, s)

실시예 5: 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-(2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸아미노프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드의 결정형 β(실로도신의 결정형 β)의 제조

이소프로필 알코올 대신 메틸 tert-부틸 에테르 60 mL을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 4와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 실로도신의 결정형 β 16.5 g을 제조하였다(수율: 95%, HPLC 순도: 98.5%).

실시예 6: 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-(2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸아미노프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드의 결정형 β(실로도신의 결정형 β)의 제조

이소프로필 알코올 대신 헵탄 60 mL을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 4와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 실로도신의 결정형 β 16.7 g을 제조하였다(수율: 96%, HPLC 순도: 98.5%).

실시예 7: 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-(2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸아미노프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드의 결정형 γ(실로도신의 결정형 γ)의 제조

실시예 6에서 얻어진 결정(실로도신의 결정형 β) 20 g을 메틸 tert-부틸 에테르 80 ml 및 이소프로필 알코올 120 mL의 혼합용매 중에서 환류하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 0∼5 ℃로 냉각하면서 실로도신의 결정형 γ를 시딩(seeding)하고, 2시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 얻어진 여과물을 메틸 tert-부틸 에테르 40 mL로 세척하고, 40℃에서 12시간 동안 진공건조하여, 결정 16.4 g을 얻었다(수율: 82%, HPLC 순도: 99.95%). 얻어진 결정을 D8 Advance (Bruker) 분석조건 3-50 40kv 40mA 의 조건으로 XRD를 측정한 결과는 도 2와 같다. 도 2로부터, 상기 결정은 실로도신의 결정형 γ임을 확인하였다.

실시예 8 내지 12: 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-(2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸아미노프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드의 결정형 γ(실로도신의 결정형 γ)의 제조

메틸 tert-부틸 에테르 및 이소프로필 알코올의 혼합용매 대신 하기 표 1의 혼합용매(단, 실시예 12는 2-메틸-1-프로판올만을 사용)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 실로도신의 결정형 γ를 제조하였다.

	용매	수율	HPLC 순도
실시예 8	메틸 tert-부틸 에테르(80 ml)/ 2-메틸-1-프로판올(120 ml)	82%	99.95%
실시예 9	메틸 tert-부틸 에테르(80 ml)/n-부탄올(120 ml)	78%	99.92%
실시예 10	메틸 tert-부틸 에테르(80 ml)/tert-부탄올(120 ml)	78%	99.92%
실시예 11	메틸 tert-부틸 에테르(80 ml)/2-부탄올(120 ml)	78%	99.92%
실시예 12	2-메틸-1-프로판올(200 ml)	75%	99.95%

Claims

(a) 하기 화학식 5의 화합물의 산부가염을 가수분해하여 실로도신을 형성시키는 단계,
<화학식 5>

(b) 단계(a)의 반응 혼합물에 메틸렌 클로라이드를 첨가한 후 여과하여 여액을 얻거나; 혹은 단계(a)의 반응 혼합물에 메틸렌 클로라이드를 첨가한 후 여과하여 여액을 얻고, 여과로부터 제거되는 불용물을 메틸렌 클로라이드로 세척하여 얻어진 세척액을 상기 여액과 혼합하여 여액과 세척액의 혼합액을 얻는 단계,
(c) 단계(b)에서 얻어진 여액 또는 혼합액에 Na₂SO₃ 수용액을 첨가한 후, 유기층을 분리하는 단계,
(d) 단계(c)에서 얻어진 유기층에 반용매를 첨가한 후, 용매를 제거하여 결정을 얻는 단계
를 포함하는 실로도신의 결정형 β의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물의 산부가염이 화학식 5의 화합물의 옥살산염, 숙신산염, 또는 푸마르산염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 단계(a)의 가수분해가 상기 화학식 5의 화합물의 산부가염을 산화제 및 염기 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제3항에 있어서, 상기 염기의 사용량이 상기 화학식 5의 화합물의 산부가염 1 당량에 대하여 3∼10 당량의 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제3항에 있어서, 상기 염기가 KOH, NaOH, 및 LiOH로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제3항에 있어서, 상기 산화제가 H₂O₂, NaClO, 및 H₂SO₅로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 단계(d)의 상기 반용매가 이소프로필 알코올, 메틸 tert-부틸 에테르, 및 헵탄으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 단계(d)의 상기 용매의 제거가 단계(c)에서 얻어진 유기층에 반용매를 첨가하여 얻어진 혼합액을 증류함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물의 산부가염이 (i) 하기 화학식 4의 화합물을 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 가수분해하여 화학식 5의 화합물을 형성시키는 단계; 및 (ii) 상기 화학식 5의 화합물을 산과 반응시켜 화학식 5의 화합물의 산부가염을 형성시키는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
<화학식 4>
제9항에 있어서, 상기 알칼리 금속 수산화물이 KOH, NaOH, 및 LiOH로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 산이 옥살산, 숙신산, 또는 푸마르산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물이 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 3의 화합물과, 촉매로서 KI 또는 NaI의 존재하에서, 반응시켜 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조방법:
<화학식 2>

<화학식 3>
제12항에 있어서, 상기 반응이 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매; 및 K₂CO₃, Na₂CO₃, KOH, 및 NaOH로 이루어진 군으로부터 선택된 염기 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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