KR101485418B1 - 고순도 미르타자핀의 제조방법 - Google Patents
고순도 미르타자핀의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101485418B1 KR101485418B1 KR20130061219A KR20130061219A KR101485418B1 KR 101485418 B1 KR101485418 B1 KR 101485418B1 KR 20130061219 A KR20130061219 A KR 20130061219A KR 20130061219 A KR20130061219 A KR 20130061219A KR 101485418 B1 KR101485418 B1 KR 101485418B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- acid
- mirtazapine
- reaction
- methyl
- phenylpiperazin
- Prior art date
Links
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 title claims abstract description 40
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- -1 4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- DMCVQBYQIQQSMQ-UHFFFAOYSA-N CC(CNCC1)(C2=CC=CC=C2)N1C1=NC=CC=C1C Chemical compound CC(CNCC1)(C2=CC=CC=C2)N1C1=NC=CC=C1C DMCVQBYQIQQSMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 17
- PYZPABZGIRHQTA-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]methanol Chemical compound C1N(C)CCN(C=2C(=CC=CN=2)CO)C1C1=CC=CC=C1 PYZPABZGIRHQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000003712 decolorant Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219112 Cucumis Species 0.000 description 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000000692 cap cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940023942 remeron Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYXKPFMQWULLOH-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;hydroxide;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[OH-].C[N+](C)(C)C MYXKPFMQWULLOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
본 발명은 항우울제로 유용한 미르타자핀(Mirtazapine)의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올을 폴리인산과 메탄술포닌산의 혼합산과 톨루엔 용매하에서 고리화반응시켜 고순도의 미르타자핀(Mirtazapine)을 합성할 수 있는 개선된 방법에 관한 것이다. 본 발명에서는 미르타자핀의 제조시 농축황산을 사용하지 않고 폴리인산과 메탄설폰산을 사용하기에 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올을 실온에서 10 내지 30회의 분할 첨가시 발열하는 문제와 고점도의 교반으로 인한 출발물질의 잔류문제를 해결할 수 있으며, 반응용매로 톨루엔을 사용하기에 고농도의 산에서 반응 중 생기는 타르의 생성을 방지할 수 있고, 추가적으로 부수적인 용매가 사용되지 않아 경제적이다. 또한, 반응 혼합물을 톨루엔 용매하에 알카리성으로 함으로써 염화메틸렌에 비해 온도조절이 용이하고 미르타자핀이 석출되는 문제도 해결할 수 있을 뿐만 아니라, 본 발명의 제조방법에서 사용되는 반응물질은 상업적으로 사용하기에 유리하고 반응조건도 온화하여 미르타자핀의 대량 생산에 유용하다.
Description
본 발명은 항우울제로 유용한 미르타자핀(Mirtazapine)의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올을 폴리인산과 메탄술포닌산의 혼합산과 톨루엔 용매하에서 고리화반응시켜 고순도의 미르타자핀(Mirtazapine)을 합성할 수 있는 개선된 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 미르타자핀(Mirtazapine)은 우울증 치료용도로서 미국 식품의약청의 승인을 받아 레메론®(Remeron®) 이라는 상품명으로 판매되는 항우울제 약품이다.
[화학식 1]
미르타자핀은 공개특허 10-2009-0121270에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 특허는 화학식 2로 표시되는 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올을 실온에서 농축황산에 점적 첨가하는 방식으로 미르타자핀을 제조하는 방법을 기술하고 있다.
[화학식 2]
그러나, 농축황산을 이용하는 이 방법은 하기와 같은 문제점을 가지고 있다.
① 농축황산에 장시간동안 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올을 실온에서 점적 첨가하는데 발열이 심하고 혼합물의 교반이 충분하지 않으며 출발물질이 용해되지 않고 뭉치는 현상이 발생하기에 산업적으로 실시하기에 문제점이 있다.
② 2-프로판올을 추출용매로 사용하며 농축하여 용매를 제거하는데 소모성 유기용매 사용과 추출 및 결정화하는 작업이 매우 복잡한 단점이 있다.
③ 농축황산을 사용하여 반응하고 매우 강산조건에서 탈색 및 여과를 하기에 대량생산시 생산시설의 부식문제가 발생할 수 있어서 산업적으로 생산하기에 문제점이 있다.
이러한 문제점을 개선하기 위해 국제 공개특허 WO 2006008302에서는 농축황산을 물에 희석해서 고리화 반응을 진행하고 80 ℃에서 반응을 종결하는데 실제 실험해 본 결과 70 ℃ 이상에서 반응시 혼합물이 진한 붉은색으로 변하고 결정화시 미르타자핀이 노란색 결정으로 얻어지는 단점이 있다. 또한 재결정 용매로 에틸아세테이트를 사용하는데 에틸아세테이트에 대한 미르타자핀의 용해도가 좋아서 수율이 현저히 떨어진다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 농축황산 및 희석된 황산과의 반응에 따른 일반적인 미르타자핀의 제조방법은 반응제어가 어렵거나 추출 및 정제과정의 복잡함 그리고 최종제품의 색깔의 문제점들을 완전히 방지하거나 줄이는데는 한계가 있다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 고순도의 미르타자핀을 고수율로 제조하는 방법을 제공하고자 하는 것이다.
상기와 같은 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올을 폴리인산(Polyphosphoric acid)과 메탄설폰산(Methanesulfonic acid)의 혼합산에서 고리화반응시키는 것을 특징으로 하는 미르타자핀(Mirtazapine)의 제조 방법을 제공한다.
상기 혼합산은 상기 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 100 중량부에 대하여 폴리인산 400 내지 1000 중량부와 메탄설폰산 30 내지 300 중량부를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 고리화반응은 유기용매의 존재하에 진행되는 것이 바람직하다.
상기 유기용매는 톨루엔, 자일렌, 벤젠 및 클로로벤젠으로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것이 바람직하다.
상기 고리화반응의 반응온도는 60 내지 90℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
상기 고리화반응의 반응시간은 3 내지 8시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.
상기 혼합산에는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 개미산 및 p-톨루엔설폰산으로 이루어지는 군으로부터 1종 이상의 산이 더 첨가되는 것이 바람직하다.
본 발명에서는 미르타자핀의 제조시 농축황산을 사용하지 않고 폴리인산과 메탄설폰산을 사용하기에 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올을 실온에서 10 내지 30회의 분할 첨가시 발열하는 문제와 고점도의 교반으로 인한 출발물질의 잔류문제를 해결할 수 있으며, 반응용매로 톨루엔을 사용하기에 고농도의 산에서 반응 중 생기는 타르의 생성을 방지할 수 있고, 추가적으로 부수적인 용매가 사용되지 않아 경제적이다. 또한, 반응 혼합물을 톨루엔 용매하에 알카리성으로 형성함으로써 염화메틸렌에 비해 온도조절이 용이하고 미르타자핀이 석출되는 문제도 해결할 수 있을 뿐만 아니라, 본 발명의 제조방법에서 사용되는 반응물질은 상업적으로 사용하기에 유리하고 반응조건도 온화하여 미르타자핀의 대량 생산에 유용하다.
도 1은 본 발명의 미르타자핀 합성에서의 반응식을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 발명자들은 산업적으로 이용하기에 적합하도록 반응물질의 취급이 용이하면서도 반응조건이 온화하게 유지되며, 특히 미르타자핀의 일반적인 합성법에서 문제시되는 대량생산작업의 복잡성과 최종제품의 색깔의 문제점들을 방지하면서 고순도의 미르타자핀을 효율적으로 합성하는 방법을 개발하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 출발물질인 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올을 폴리인산과 메탄설폰산의 혼합산에서 고리화반응시키는 경우 위와 같은 문제점을 모두 해결할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올을 폴리인산(Polyphosphoric acid)과 메탄설폰산(Methanesulfonic acid)의 혼합산에서 고리화반응시키는 것을 특징으로 하는 미르타자핀(Mirtazapine)의 제조 방법을 제공한다.
상기 혼합산은 상기 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 100 중량부에 대하여, 폴리인산 300 내지 1,500 중량부, 바람직하게는 400 내지 1000 중량부를 사용하며, 메탄설폰산 10 내지 500 중량부, 바람직하게는 30 내지 300 중량부를 사용할 수 있다.
상기 고리화반응은 유기용매의 부재 또는 유기용매의 존재하에 진행될 수 있으며, 상기 유기용매는 톨루엔, 자일렌, 벤젠 및 클로로벤젠으로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것이 바람직하며, 톨루엔인 것이 가장 바람직하다.
상기 고리화반응의 반응온도는 통상 35 내지 120 ℃, 바람직하게는 60 내지 120 ℃, 타르상 불순물 생성 억제측면에서 더 바람직하게는 60 내지 90 ℃에서 3 내지 8 시간 동안 반응을 진행시키는 것이 바람직하다.
상기 혼합산에는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 개미산 및 p-톨루엔설폰산으로 이루어지는 군으로부터 1종 이상의 산이 더 첨가될 수 있다.
바람직한 구체예로서, 고리화반응은 폴리인산과 메탄설폰산의 혼합산에 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올을 넣고 온도를 승온하여 반응을 진행시킨다. 반응온도는 60 내지 90 ℃에서 3 내지 8시간 동안 반응을 진행시키는 것이 좋다. 반응의 종료는 TLC로 확인할 수 있다. 반응 종료 후, 반응혼합물에 10 내지 50 %의 수산화나트륨 수용액을 적가하여 pH를 1 내지 2로 조절한 후 색상 개선 및 불순물 제거 측면에서 탈색을 행하는 것이 바람직하다. 탈색 및 여과한 후 수산화나트륨을 사용하여 pH를 알칼리로 조절하는데 pH는 9 내지 11이 적당하다.
알칼리로 pH 조절시 사용되는 유기용매로는 톨루엔이 적절하며, 추출시 승온하여 미르타자핀이 석출되는 것을 방지할 수 있으며 추출시 온도는 40 내지 60 ℃가 적당하다. 톨루엔의 사용량은 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 100 중량부에 대하여 300 내지 1500 중량부로 사용하는 것이 바람직하며, 300 내지 700 중량부로 사용하는 것이 더 바람직하다.
추출된 유기용매층을 감압농축한 후 남아있는 유기용매를 제거하고 결정화를 용이하게 하기 위해 헵탄으로 재농축한다. 이때 사용되는 헵탄은 통상 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 100 중량부에 대하여 100 내지 300 중량부로 사용하는 것이 바람직하다.
농축완료된 미르타자핀 결정을 고순도로 제조하기 위해 2-프로판올과 헵탄으로 정제를 실시한다. 이때 사용되는 2-프로판올의 양은 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 100 중량부에 대하여 50 내지 500 중량부로 사용하는 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 100 내지 300 중량부로 사용하는 것이다. 결정화를 돕기 위해 사용되는 헵탑의 양은 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 100 중량부에 대하여 100 내지 700 중량부로 사용하는 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 100 내지 300 중량부로 사용하는 것이다.
여과 후 얻은 무수 미르타자핀 결정은 40 내지 60 ℃에서 감압건조시킬 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법은 상기 화학식 1로 표시되는 미르타자핀의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 포함할 수도 있다. 상기 미르타자핀의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법은 당 분야에서 널리 알려진 것으로 통상의 방법이기도 하다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[
실시예
]
분석 조건
하기 실시예 1 내지 실시예 4 및 비교예 1 내지 비교예 4의 미르타자핀 합성에 사용된 분석조건은 다음과 같다.
HPLC 분석조건 ; USP Method
분석기기 : Agilent 1260 System
컬럼 : Capcell Pak C18 (5, 250mm X 4.6mm)
이동상 : 아세토니트릴, 메탄올, 테트라히드로퓨란, 버퍼(15:12.5:7.5:65)
버퍼 : 테트라메틸암모늄히드록사이드펜타하이드레이트 18g을 증류수 950mL에 용해하고 인산으로 pH 7.4로 조절한 후 증류수를 첨가하여 1L로 제조
유속 : 1.5mL / min
검출기 : UV 290nm
컬럼온도 : 40℃
실시예
1
반응기에 폴리인산 500g, 메탄설폰산 100g을 투입하고 50℃까지 가열한다. 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 100g을 반응기에 투입하고 온도를 75℃로 유지하면서 5시간 동안 교반한다. 반응완결을 TLC로 확인하고 반응혼합물을 35℃로 냉각하고 증류수 300g을 첨가한 후 25% 수산화나트륨 수용액을 적가하여 pH를 1 내지 2로 조절한다. 층분리를 실시하고 수층에 활성탄 10g을 넣고 30분 동안 교반한다. 탈색제를 여과하고 세척은 물 10g으로 한다. 수층에 톨루엔 500g을 투입하고 온도를 60℃ 미만으로 유지하면서 25% 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10.5 내지 11로 조절한 후 층분리를 실시한다. 유기층에 무수 황산나트륨 20g을 넣고 30분간 교반 후 여과한다. 유기층을 감압농축하고 2-프로판올 100g과 헵탄 150g을 넣고 환류하여 30분간 교반한다. 온도를 25℃로 서서히 냉각한 후 30분간 교반 후 여과한다. 세척은 헵탄 100g으로 하고 60℃에서 10시간 동안 건조하여 미르타자핀 69.8g을 얻었다. 수율은 74.5%, HPLC 순도는 99.84%였다.
실시예
2
폴리인산 500g과 메탄설폰산 100g 대신 폴리인산 1kg과 메탄설폰산 50g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 미르타자핀 73.2g을 얻었다. 수율은 78.2%, HPLC 순도는 99.86%였다.
실시예
3
반응기에 폴리인산 500g, 메탄설폰산 100g, 톨루엔 300g을 투입하고 50℃ 까지 가열한다. 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 100g을 반응기에 투입하고 온도를 65℃로 유지하면서 5시간 동안 교반한다. 반응완결을 TLC로 확인하고 반응혼합물을 35℃ 냉각하고 증류수 300g을 첨가한 후 25% 수산화나트륨 수용액을 적가하여 pH를 1 내지 2로 조절한다. 층분리를 실시하고 수층에 활성탄 10g을 넣고 30분 동안 교반한다. 탈색제를 여과하고 세척은 물 10g으로 한다. 수층에 톨루엔 500g을 투입하고 온도를 60℃ 미만으로 유지하면서 25% 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10.5 내지 11로 조절한 후 층분리를 실시한다. 유기층에 무수 황산나트륨 20g을 넣고 30분간 교반 후 여과한다. 유기층을 감압농축하고 2-프로판올 100g과 헵탄 150g을 넣고 환류하여 30분간 교반한다. 온도를 25℃로 서서히 냉각한 후 30분간 교반 후 여과한다. 세척은 헵탄 100g으로 하고 60℃에서 10시간 동안 건조하여 미르타자핀 75.1g을 얻었다. 수율은 80.2%, HPLC 순도는 99.98%였다.
실시예
4
폴리인산 500g, 메탄설폰산 100g, 톨루엔 300g 대신 폴리인산 1kg, 메탄설폰산 50g, 톨루엔 500g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 합성하여 미르타자핀 77.2g을 얻었다. 수율은 82.4%, HPLC 순도는 99.98%였다.
비교예
1
공개특허 10-2009-0121270의 실시예 3 방법으로 미르타자핀을 제조하였다. 이를 구체적으로 설명하면, 약 40℃에서 98% 황산 102g에 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 28.3g을 약 4시간 동안 분할하여 첨가하고, 동온도에서 12시간 동안 교반하였다. 물 204g을 반응액에 적하하고 25% 수산화나트륨 수용액을 적가하여 pH를 1 내지 2로 조정하였다. 활성탄 10g을 가하고 30℃에서 40분간 교반한 후 여과하여 물 54g으로 세정하였다. 여액에 2-프로판올 37g을 가하고 30℃에서 25% 수산화나트륨 수용액을 적하하여 pH 11로 조절한 후 헵탄 57g을 가하고 70℃로 승온하여 층분리하였다. 유기층에 2-프로판올 100g, 헵탄 15g을 가하고 활성탄 2g을 가하고, 30℃에서 30분간 교반하였다. 탈색제를 여과하고 2-프로판올 14g으로 세정하였다. 여과액을 상압하에서 농축무게가 40g이 될 때 까지 농축하였다. 약 53℃에서 미르타자핀의 종결정을 소량 가하고, 2시간 숙성시키고 1℃까지 냉각하였다. 결정을 여과하고 헵탄 14g으로 결정을 세정하였다. 약 60℃에서 감압 건조하여 옅은노란색 결정의 미르타자핀 18.0g을 얻었다. 수율은 68.0%, HPLC 순도는 99.72%였다.
비교예
2
WO 2006008302의 실시예 1에 기재된 방법으로 미르타자핀을 제조하였다. 이를 구체적으로 설명하면, 반응기를 약 10℃까지 냉각하고 35g의 탈염수와 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 70g을 반응기에 투입하고 온도를 80℃ 미만으로 유지하면서 322g의 황산을 첨가한다. 첨가 후, 반응혼합물을 5시간 동안 75 내지 80℃로 유지한다. 이어서 반응기의 내용물을 실온으로 냉각한 후 25℃ 미만의 온도를 유지하면서 40g의 탈염수를 가한다. 그 후, 57g의 톨루엔 및 54g의 26% 수산화암모늄 수용액을 가하여 pH를 8.9 내지 9.3으로 조절한 후 미르타자핀을 추출하고, 수층을 13g의 톨루엔으로 재추출한다. 층분리된 수층을 톨루엔 10g으로 재추출한다. 유기층을 모아서 무수 황산나트륨으로 처리한 후 여과한다. 여과액을 활성탄으로 2회 탈색 처리 후 여과한다. 톨루엔을 농축하고 에틸아세테이트 140g으로 결정화하고 여과하여 옅은노란색 결정의 미르타자핀 45.4g을 얻었다. 수율은 69.3%, HPLC 순도는 99.73%였다.
비교예
3
반응기에 폴리인산 500g을 투입하고 60℃까지 가열한다. 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 100g을 반응기에 투입하고 온도를 95℃로 유지하면서 8시간 동안 교반한다. 반응완결을 TLC로 확인하고 반응혼합물을 35℃로 냉각하고 증류수 300g을 첨가한 후 25% 수산화나트륨 수용액을 적가하여 pH를 1 내지 2로 조절한다. 층분리를 실시하고 수층에 활성탄 10g을 넣고 30분 동안 교반한다. 탈색제를 여과하고 세척은 물 10g으로 한다. 수층에 톨루엔 500g을 투입하고 온도를 60℃ 미만으로 유지하면서 25% 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10.5 내지 11로 조절한 후 층분리를 실시한다. 유기층에 무수 황산나트륨 20g을 넣고 30분간 교반 후 여과한다. 유기층을 감압농축하고 2-프로판올 100g과 헵탄 150g을 넣고 환류하여 30분간 교반한다. 온도를 25℃로 서서히 냉각한 후 30분간 교반 후 여과한다. 세척은 헵탄 100g으로 하고 60℃에서 10시간 동안 건조하여 미르타자핀 64.3g을 얻었다. 수율은 68.7%, HPLC 순도는 99.79%였다.
비교예
4
폴리인산 500g 대신 폴리인산 1kg를 사용한 것을 제외하고는 비교예 3과 동일한 방법으로 합성하여 미르타자핀 69.1g을 얻었다. 수율은 78.3%, HPLC 순도는 99.81% 였다.
결 과
상기 실시예 1 내지 실시예 4 및 비교예 1 내지 비교예 4로부터 합성된 미르타자핀의 수율, 순도 및 색을 다음 표 1에 정리하였다.
| 실시예 | 반응조건(출발물질 100g 기준) | 수율 | 순도 | 색 |
| 실시예 1 | 폴리인산 500g + 메탄설폰산 100g | 74.5% | 99.84% | 백색 |
| 실시예 2 | 폴리인산 1000g + 메탄설폰산 50g | 78.2% | 99.86% | 백색 |
| 실시예 3 | 폴리인산 500g + 메탄설폰산 100g + 톨루엔 300g | 80.2% | 99.98% | 백색 |
| 실시예 4 | 폴리인산 1000g + 메탄설폰산 50g + 톨루엔 500g | 82.4% | 99.98% | 백색 |
| 비교예 1 | 98% 황산 360g | 68.0% | 99.72% | 옅은노란 |
| 비교예 2 | 98% 황산 460g + 탈염수 50g | 69.3% | 99.73% | 옅은노란 |
| 비교예 3 | 폴리인산 500g | 68.7% | 99.79% | 미백색 |
| 비교예 4 | 폴리인산 1000g | 73.8% | 99.81% | 미백색 |
상기 표 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따르면 폴리인산과 메탄설폰산을 혼합산으로 사용하거나 또는 톨루엔 용매하에서 반응진행시 수율과 순도 및 색상이 가장 좋게 나타난 것을 알 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법은 폴리인산과 메탄설폰산을 혼합산으로 사용하고 반응용매를 톨루엔으로 사용함으로써, 종래 제조방법에서 고농도의 산을 사용함으로써 생산시설의 부식문제, 고점도의 교반으로 인한 출발물질의 덩어리짐 또는 잔류문제 그리고 60 ℃ 이상에서 발생하는 타르 부산물이 생성되는 문제를 해결하였다. 또한, 본 발명의 제조방법은 반응조건이 편리할 뿐만 아니라 추가적인 정제 과정 없이 연속적으로 수행하는 것이 가능하다. 따라서 본 발명의 제조방법은 고순도 미르타자핀의 대량 생산에 유용하다.
Claims (7)
- 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올을 폴리인산(Polyphosphoric acid)과 메탄설폰산(Methanesulfonic acid)의 혼합산에서 고리화반응시키는 것을 특징으로 하는 미르타자핀(Mirtazapine)의 제조 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 혼합산은 상기 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 100 중량부에 대하여 폴리인산 400 내지 1000 중량부와 메탄설폰산 30 내지 300 중량부를 사용하는 것을 특징으로 하는 미르타자핀의 제조방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 고리화반응은 유기용매의 존재하에 진행되는 것을 특징으로 하는 미르타자핀의 제조방법.
- 제 3항에 있어서,
상기 유기용매는 톨루엔, 자일렌, 벤젠 및 클로로벤젠으로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 미르타자핀의 제조방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 고리화반응의 반응온도는 60 내지 90℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는 미르타자핀의 제조방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 고리화반응의 반응시간은 3 내지 8시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 미르타자핀의 제조방법.
- 삭제
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20130061219A KR101485418B1 (ko) | 2013-05-29 | 2013-05-29 | 고순도 미르타자핀의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20130061219A KR101485418B1 (ko) | 2013-05-29 | 2013-05-29 | 고순도 미르타자핀의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20140140398A KR20140140398A (ko) | 2014-12-09 |
| KR101485418B1 true KR101485418B1 (ko) | 2015-01-26 |
Family
ID=52458281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR20130061219A KR101485418B1 (ko) | 2013-05-29 | 2013-05-29 | 고순도 미르타자핀의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101485418B1 (ko) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2017088564A (ja) * | 2015-11-13 | 2017-05-25 | 株式会社トクヤマ | ミルタザピンの製造方法 |
| KR102540021B1 (ko) | 2020-12-02 | 2023-06-07 | (주)유케이케미팜 | 대량 생산에 적합한 미르타자핀의 제조방법 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20020019902A (ko) * | 1999-04-19 | 2002-03-13 | 추후보정 | 피페라진 고리 함유 화합물의 신규한 합성법 및 결정화법 |
| KR20060056315A (ko) * | 2003-07-10 | 2006-05-24 | 악조 노벨 엔.브이. | 순수한 거울상 이성질체 미르타자핀의 제조 방법 |
| KR20070053697A (ko) * | 2004-07-22 | 2007-05-25 | 메디쳄 쎄.아. | 개선된 미르타자핀 제조방법 |
-
2013
- 2013-05-29 KR KR20130061219A patent/KR101485418B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20020019902A (ko) * | 1999-04-19 | 2002-03-13 | 추후보정 | 피페라진 고리 함유 화합물의 신규한 합성법 및 결정화법 |
| JP2004500324A (ja) | 1999-04-19 | 2004-01-08 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ピペラジン環含有化合物の新規の合成及び結晶化 |
| KR20060056315A (ko) * | 2003-07-10 | 2006-05-24 | 악조 노벨 엔.브이. | 순수한 거울상 이성질체 미르타자핀의 제조 방법 |
| KR20070053697A (ko) * | 2004-07-22 | 2007-05-25 | 메디쳄 쎄.아. | 개선된 미르타자핀 제조방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20140140398A (ko) | 2014-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6348458B1 (en) | Polymorphic forms of olanzapine | |
| EP1658293B1 (en) | A method of preparation of oxycodone | |
| KR20150053816A (ko) | 테노포비어 디소프록실의 결정형 및 그의 제조방법 | |
| JP2011508781A (ja) | テトラヒドロビオプテリンの合成方法 | |
| EP2407468B1 (en) | Improved method for preparing meropenem using zinc powder | |
| WO2010140168A1 (en) | Improved process for preparing temozolomide | |
| CA2859281A1 (en) | Process for the preparation of (5-fluoro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid esters | |
| KR101485418B1 (ko) | 고순도 미르타자핀의 제조방법 | |
| CN112062767A (zh) | 一种卢美哌隆的制备方法及其中间体 | |
| JP5192707B2 (ja) | ミルタザピンの製造方法 | |
| CN113636973A (zh) | 一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的工业化制备方法 | |
| EP1246827B1 (en) | New polymorphic forms of olanzapine | |
| WO2014081047A1 (en) | Process for the preparation of (1s,4s,5s)-4-bromo-6-oxabicyclo[3.2.1] octan-7-one | |
| CA2815167A1 (en) | A process for the preparation of pure meropenem trihydrate | |
| CN113278021B (zh) | 1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸盐的制备方法 | |
| US8952148B2 (en) | Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof | |
| KR100704641B1 (ko) | 고순도의 레보플록사신 제조방법 | |
| CN105085513B (zh) | 一种制备(r)‑3‑奎宁环醇的方法 | |
| KR101694262B1 (ko) | 실로도신의 결정형의 제조방법 | |
| AU2008298402B2 (en) | Method for producing N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline | |
| CN109956958B (zh) | 一种7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸合成方法 | |
| KR20160105557A (ko) | 고순도 올란자핀의 정제 방법 | |
| KR20080062412A (ko) | 순도 및 수율이 향상된3-아미노-9,13ｂ디하이드로-1Ｈ-디벤즈-[ｃ,ｆ]이미다조[1,5-ａ]-아제핀 염산염의 제조방법 | |
| WO2021043200A1 (zh) | 一种喹唑啉衍生物的制备方法及其结晶 | |
| KR101733084B1 (ko) | 실로도신의 결정형의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 20130529 |
|
| PA0201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20141030 Patent event code: PE09021S01D |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 20150112 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 20150116 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 20150119 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee | ||
| PC1903 | Unpaid annual fee |
Termination category: Default of registration fee Termination date: 20181027 |