KR101692578B1 - 레바미피드 또는 이의 전구체를 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 본 발명은 레바미피드 또는 이의 전구체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 화합물은 경구투여를 통해 안구건조증을 치료할 수 있는바, 종래 알려진 점안제에 비해 안전하고 편리하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 레바미피드 또는 이의 전구체를 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
안구건조증(dry eye syndrome)은 눈물샘의 염증 및 각막의 탈신경화에 의하여 눈물 분비가 억제되거나 마이봄선의 기능부전(Meibomian gland dysfunction) 또는 눈꺼풀의 기능이상에 따른 비정상적인 눈물 증발 등에 의하여 발생하는 질환으로서, T 세포에 의한 염증 반응도 한 가지 병인인 것으로 보고되었다(Eye Contact Lens, 29(1 Suppl):S96-100, 2003; Ophthalmologe, 103:9-17, 2006).
안구건조증의 증상으로는 화끈거림, 이물감, 가려움, 충혈 등을 들 수 있으며 심한 경우 시력 손상을 초래하기도 한다. 일반적으로 안구건조증은 폐경기 여성에서 흔히 발생하는 노화의 한 증상으로 인식되었으나, 최근에는 TV 시청 및 컴퓨터와 콘택트 렌즈의 사용이 증가함에 따라 남녀 모두에서 흔히 발생하고 있으며, 발병 연령 또한 낮아지고 있는 추세이다(Gynecol . Endocrinol ., 20:289-98, 2005; Surv . Ophthalmol ., 50:253-62, 2005).
안구건조증에 대한 치료법으로는 눈물을 인공적으로 보충하기 위한 인공누액 점안, 염증반응을 억제시키기 위한 스테로이드 점안, 치료용 콘택트 렌즈 착용, 눈물이 빠져나가는 것을 억제하여 눈물을 오래 머물게 하기 위한 눈물점 폐쇄 시술 등이 있다(J. Korean Ophthalmol . Soc ., 46:1774-1779, 2005). 하지만, 인공누액은 그 효과가 일시적이기 때문에 하루 수차례 사용해야 하며 각막손상에 대한 보호 효과가 없다는 단점이 있으며, 스테로이드 제제는 장기간 사용할 경우 녹내장과 같은 치명적인 부작용을 유발할 우려가 있다. 또한, 치료용 콘택트 렌즈는 사용하기 불편하며 오히려 감염의 원인을 제공할 수 있고, 눈물점 폐쇄 시술은 수술이라는 거부감과 함께 부작용이 발생할 경우 원상회복이 어렵다는 단점이 있다. 무엇보다도 상기 치료법들의 가장 큰 단점은 근본적인 원인 해결이 아닌 대증요법(對症療法)이라는 점이다.
한편, 2006년에 미국 알러간(Allergan)사는 면역조절제인 사이클로스포린(cyclosporine)을 이용한 안구건조증 치료제인 레스타시스(Restasis) 점안액을 개발하였다. 레스타시스 점안액은 건성각결막염(keratoconjunctivitis sicca)과 관련된 면역세포의 생성과 활성화를 억제하고 눈물 분비량을 증가시키는 것으로 보고되었다(Ophthalmology, 107:967-74, 2000; Ophthalmology, 107:631-9, 2000). 그러나, 상기 제제는 항염증작용을 통하여 약효를 나타내기 때문에, 만족할만한 수준의 효능을 얻기 위해서는 수개월간 반복하여 사용하여야만 하고, 대표적 부작용인 작열감이 약 17% 정도로 높게 발현되는 문제가 있다(Ophthalmology, 107:631-9, 2000; Thomson Pharma).
따라서, 부작용 발현 빈도가 낮아 안전하면서도 단순히 증상만을 완화시키는 대증요법제가 아니라 보다 근본적으로 안구건조증을 예방 또는 치료할 수 있는 제제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
레바미피드(rebamipide)는 화학식 1의 구조를 갖는 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀론-4-일] 프로피온산으로서, 소화성 궤양 치료제로서 사용되고 있다. 또한, 레바미피드는 눈의 술잔세포 밀도의 증가작용, 눈의 점액 증가작용, 및 누액 증가작용을 가지며, 안구건조증의 치료 효능이 있다고 알려져 있다(일본 출원공개 제2009-301866호).
<화학식 1>
안구건조증 치료와 관련하여, 미국 출원공개 제2007-0287729호는 중성 내지 약산성의 pH를 갖는 레바미피드를 함유하는 안과용 제제로서, 수용성 고분자 및 계면활성제로부터 선택된 적어도 1종의 화합물, 산성 수용액, 레바미피드의 수용성 염을 함유하는 수용액의 혼화물을 포함하는, 레바미피드 결정의 수성 현탁 용액을 개시하고 있다. 또한, 국내 출원공개 제10-2011-0027786호는 레바미피드, 아미노당 및 완충제를 함유하며, 무기 양이온을 함유하지 않는 점안용 의약 조성물을 개시하고 있다.
하지만, 상기 개시된 조성물은 모두 안구건조증 치료용 점안제 형태로서, 안점막에 국소적인 자극을 유발할 가능성이 높을 뿐만 아니라, 정량투여가 곤란하고, 유통기한이 짧으며, 환자들이 투약의 불편함을 호소하는 등 복약순응도가 악화되어 치료 효율을 현저하게 감소시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 점안 경로가 아닌 경구 경로를 통해 안구건조증을 예방 또는 치료할 수 있는, 레바미피드를 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 레바미피드 또는 이의 전구체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 레바미피드 또는 이의 전구체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구투여를 통해 안구건조증을 치료할 수 있는바, 종래 알려진 점안제에 비해 안전하고 편리하게 사용될 수 있다.
도 1 내지 5는 안구건조증 마우스 모델에 본 발명에 따른 경구용 조성물(실시예 1 내지 28)을 투여한 후 10일째에 눈물 분비량의 변화를 측정한 결과이다. 한편, 각 도면에서 '정상안'은 안구건조증이 유발되지 않은 마우스를, '대조군'은 비히클(vehicle)만을 투여한 안구건조증 마우스 모델을 의미한다. 또한, 도면 내 기호 '#'는 정상안에 대해 p<0.05임을 의미하고, '*'는 대조군에 대해 p<0.05임을 의미한다(t-test).
도 6 내지 10은 안구건조증 마우스 모델에 본 발명에 따른 경구용 조성물(실시예 1 내지 28)을 투여한 후 10일째에 각막 표면상태의 변화를 측정한 결과이다. 한편, 각 도면에서 '정상안'은 안구건조증이 유발되지 않은 마우스를, '대조군'은 비히클(vehicle)만을 투여한 안구건조증 마우스 모델을 의미한다. 또한, 도면 내 기호 '#'는 정상안에 대해 p<0.05임을 의미하고, '*'는 대조군에 대해 p<0.05임을 의미한다(t-test).
도 11 내지 15는 안구건조증 마우스 모델에 본 발명에 따른 경구용 조성물(실시예 1 내지 28)을 투여한 후 10일째에 각막 투과율을 평가한 결과이다. 한편, 각 도면에서 '정상안'은 안구건조증이 유발되지 않은 마우스를, '대조군'은 비히클(vehicle)만을 투여한 안구건조증 마우스 모델을 의미한다. 또한, 도면 내 기호 '#'는 정상안에 대해 p<0.05임을 의미하고, '*'는 대조군에 대해 p<0.05을 의미한다(t-test).
도 6 내지 10은 안구건조증 마우스 모델에 본 발명에 따른 경구용 조성물(실시예 1 내지 28)을 투여한 후 10일째에 각막 표면상태의 변화를 측정한 결과이다. 한편, 각 도면에서 '정상안'은 안구건조증이 유발되지 않은 마우스를, '대조군'은 비히클(vehicle)만을 투여한 안구건조증 마우스 모델을 의미한다. 또한, 도면 내 기호 '#'는 정상안에 대해 p<0.05임을 의미하고, '*'는 대조군에 대해 p<0.05임을 의미한다(t-test).
도 11 내지 15는 안구건조증 마우스 모델에 본 발명에 따른 경구용 조성물(실시예 1 내지 28)을 투여한 후 10일째에 각막 투과율을 평가한 결과이다. 한편, 각 도면에서 '정상안'은 안구건조증이 유발되지 않은 마우스를, '대조군'은 비히클(vehicle)만을 투여한 안구건조증 마우스 모델을 의미한다. 또한, 도면 내 기호 '#'는 정상안에 대해 p<0.05임을 의미하고, '*'는 대조군에 대해 p<0.05을 의미한다(t-test).
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 레바미피드 또는 이의 전구체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에 사용되는 유효성분인 레바미피드(rebamipide)는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물로서, 소화성 궤양 치료제 또는 안구건조증 치료제로 알려져 있다.
<화학식 1>
특히, 안구건조증 치료와 관련하여, 레바미피드는 종래에 점안제 형태로만 사용되어 왔다. 이는 점안제가 눈에 직접 약물을 제공함과 동시에 추가적으로 수분을 제공할 수 있으므로 안구건조증을 치료하는데 가장 효과적이라고 판단하였기 때문이다.
하지만, 본 발명은 점안제 형태로만 사용되던 레바미피드가 경구 투여시에도 결막에서의 점액분비를 촉진하고, 안구 표면 손상을 억제함으로써 뛰어난 안구건조증 치료 효과를 나타낸다는 놀라운 결과를 제시한다. 통상, 점안제와 경구투여제는 그 작용 메커니즘이 상이하기 때문에 동일한 약물을 사용하더라도 동일한 효과를 달성할 수 없다. 특히, 직접 눈에 적용하는 점안제와 달리 경구투여제는 체내의 여러 기관들을 거치면서 분해되거나 손실될 확률이 높고, 표적 부위까지 도달하는데 상당한 시간이 소요되기 때문에 점안제와 대등한 효과를 나타낼지 알 수 없다. 그럼에도 불구하고, 레바미피드는 경구투여시에도 안구건조증에 대한 치료 효과를 나타내므로, 자극 유발가능성, 정량 투여의 어려움, 낮은 복약순응도 및 짧은 유통기한 등의 문제점을 갖는 점안제 대신에 본 발명에 따른 경구투여제를 사용할 수 있을 것이다.
본 발명의 조성물은 레바미피드 대신에 레바미피드 전구체 또는 상기 전구체의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용할 수 있다.
상기 레바미피드 전구체는 생체내에서 레바미피드로 분해될 수 있는 화합물, 구체적으로 생체내에 흡수된 후 쉽게 이탈될 수 있는 기를 갖는 화합물을 가리킨다. 상기 전구체는 생체 내 흡수를 증진시키거나 용해도를 증가시키기 위해 사용된다.
상기 전구체의 바람직한 예로는 하기 화학식 2 내지 7의 구조를 갖는 화합물을 들 수 있다:
<화학식 2>
상기 화학식 2의 화합물은 (2-모폴리노에틸 2-(4-클로로벤즈아미도)-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일)프로파노에이트로서, 본원 명세서에서는 '레바미피드 전구체 I'과 상호교환적으로 사용된다. 상기 레바미피드 전구체 I은 레바미피드를 4-(2-하이드록시에틸)모폴린과 반응시켜 수득할 수 있다.
<화학식 3>
상기 화학식 3의 화합물은 2-(2-모폴리노에톡시)-2-옥소에틸 2-(4-클로로벤즈아미도)-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일)프로파노에이트로서, 본원 명세서에서는 '레바미피드 전구체 II'와 상호교환적으로 사용된다. 상기 레바미피드 전구체 II는 레바미피드를 4-(2-(2-브로모아세톡시)에틸)모폴린-4-이움 브로마이드와 반응시켜 수득할 수 있다.
<화학식 4>
상기 화학식 4의 화합물은 ((2-모폴리노에톡시)카보닐옥시)메틸 2-(4-클로로벤즈아미도)-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일)프로파노에이트)로서, 본원 명세서에서는 '레바미피드 전구체 III'과 상호교환적으로 사용된다. 상기 레바미피드 전구체 III은 레바미피드를 4-(2-(3-클로로프로파노일옥시)에틸)모폴린-4-이움 브로마이드와 반응시켜 수득할 수 있다.
<화학식 5>
상기 화학식 5의 화합물은 2-모폴리노에틸 2-(2-(4-클로로벤즈아미도)-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일)프로파노일옥시)-부타노에이트로서, 본원 명세서에서는 '레바미피드 전구체 IV'와 상호교환적으로 사용된다. 상기 레바미피드 전구체 IV는 레바미피드를 4-(2-(2-브로모부타노일옥시)에틸)모폴린-4-이움과 반응시켜 수득할 수 있다.
<화학식 6>
상기 화학식 6의 화합물은 2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸 2-(4-클로로벤즈아미도)-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일)프로파노에이트로서, 본원 명세서에서는 '레바미피드 전구체 V'와 상호교환적으로 사용된다. 상기 레바미피드 전구체 V는 레바미피드를 1-(2-브로모아세틸)-4-메틸피페라진-1-이움 브로마이드와 반응시켜 수득할 수 있다.
<화학식 7>
상기 화학식 7의 화합물은 1-(4-메틸피페라진-1-일)-1-옥소부탄-2-일 2-(4-클로로벤즈아미도)-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일)프로파노에이트로서, 본원 명세서에서는 '레바미피드 전구체 VI'와 상호교환적으로 사용된다. 상기 레바미피드 전구체 VI은 레바미피드를 1-(2-브로모부타노일)-4-메틸피페라진-1-이움 브로마이드와 반응시켜 수득할 수 있다.
본 발명의 실험예에 따르면, 상기 레바미피드 전구체는 레바미피드에 비해 안구건조증 치료 효과가 훨씬 뛰어나다(도 1 내지 15 참조).
본 발명의 조성물에 유효성분으로 사용될 수 있는 레바미피드 전구체의 약제학적으로 허용가능한 염은 산을 이용하여 형성되는 산부가염을 가리키며, 상기 산의 예로는 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 옥살산, 푸마르산, 말론산, 말레인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산을 들 수 있다. 이들 중 바람직한 예로는 황산, 말론산 또는 옥살산에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.
본 발명의 실험예에 따르면, 상기 레바미피드 전구체의 염은 레바미피드에 비해 안구건조증 치료 효과가 훨씬 뛰어나다(도 1 내지 15 참조).
본 발명에 따른 조성물에 있어서, 상기 레바미피드 또는 이의 전구체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 조성물 총량을 기준으로 1 내지 50 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기에서 '약학적으로 허용가능한'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 의미한다. 상기 첨가제의 예로는 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 습윤제, 분산제, 안정화제 등을 들 수 있다. 상기 부형제의 예로는, 유당, 만니톨, 이소말트, 미결정셀룰로오스, 규소화미결정셀룰로오스, 분말셀룰로오스 등을 들 수 있다. 붕해제의 예로는, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 전분 등을 들 수 있다. 결합제의 예로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 포비돈, 코포비돈, 전겔화전분 등을 들 수 있다. 활택제의 예로는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨 등을 들 수 있다. 습윤제로는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 유도체, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 등을 들 수 있다. 분산제로는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 코포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스 등을 들 수 있다. 안정화제로는 시트르산, 푸마르산, 숙신산 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 항응집제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
나아가, 본 발명의 약제학적 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 상기 약제학적 제형은 분말, 과립, 정제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 또는 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에 사용되는 레바미피드 또는 이의 전구체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다. 상기 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 하루 0.5 내지 100 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.5 내지 5 ㎎/㎏(체중)의 양으로 경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부 경우에 있어서, 상기 언급된 범위 보다 적은 투여량 수치가 보다 적합할 수 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 투여량이 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 투여량으로 분배된다.
한편, 본 발명은 레바미피드 또는 이의 전구체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 안구건조증의 예방 또는 치료방법을 제공한다. 상기 대상(subject)은 안구건조증으로부터 고통을 받고 있거나, 안구건조증에 걸릴 위험성이 있는 대상, 예를 들어 포유동물, 바람직하게는 인간을 가리킨다.
또한, 본 발명은 안구건조증 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 레바미피드 또는 이의 전구체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 상세히 설명하고자 하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4: 레바미피드를 함유하는 경구용 제제의 제조
정제수 100 mL에 분산제로서 폴리소르베이트 80(플루카) 3.0 g을 용해시켜 약물을 현탁시키기 위한 비히클을 조제하였다. 여기에 레바미피드(화학식 1)(한서켐) 1, 2, 4 및 6 g을 각각 첨가하고 10분간 교반하여 현탁액(실시예 1 내지 4)을 제조하였다. 안구건조증이 유발된 8주령 수컷 C57BL/6 마우스에 상기 현탁액(5 mL/kg)을 표 1의 용량으로 1일 2회 투약하였다.
실시예 5 내지 10: 레바미피드 전구체를 함유하는 경구용 제제의 제조
정제수 100 mL에 안정화제로서 시트르산(씨그마알드리치) 0.1g 및 현탁화제로서 히프로멜로오스 2910(Pharmacoat 615, Shin-etsu) 2g을 용해시켜 약물을 현탁시키기 위한 비이클을 조제하였다. 여기에 레바미피드 전구체 I 내지 VI(화학식 2 내지 7, 삼진제약) 1 g을 각각 첨가하고 10분간 교반하여 현탁액을 제조하였다(실시예 5 내지 10). 상기 현탁액(5 mL/kg)을 안구건조증이 유발된 8주령 수컷 C57BL/6 마우스에 표 1의 용량으로 1일 2회 투약하였다.
실시예 11 내지 16: 레바미피드 전구체의 말론산염을 함유하는 경구용 제제의 제조
실시예 5 내지 10에서 레바미피드 전구체 I 내지 VI 대신에 이의 말론산염(삼진제약)을 각 전구체 베이스를 기준으로 1g 해당량으로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5 내지 10의 과정을 반복하여 현탁액(실시예 11 내지 16)을 제조하였다. 상기 현탁액(5 mL/kg)을 안구건조증이 유발된 8주령 수컷 C57BL/6 마우스에 표 1의 용량으로 1일 2회 투약하였다.
실시예 17 내지 22: 레바미피드 전구체의 옥살산염을 함유하는 경구용 제제의 제조
실시예 5 내지 10에서 레바미피드 전구체 I 내지 VI 대신에 이의 옥살산염(삼진제약)을 각 전구체 베이스를 기준으로 1g 해당량으로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5 내지 10의 과정을 반복하여 현탁액(실시예 11 내지 16)을 제조하였다. 상기 현탁액(5 mL/kg)을 안구건조증이 유발된 8주령 수컷 C57BL/6 마우스에 표 1의 용량으로 1일 2회 투약하였다.
실시예 23 내지 28: 레바미피드 전구체의 황산염을 함유하는 경구용 제제의 제조
실시예 5 내지 10에서 레바미피드 전구체 I 내지 VI 대신에 이의 황산염(삼진제약)을 각 전구체 베이스를 기준으로 1g 해당량으로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5 내지 10의 과정을 반복하여 현탁액(실시예 11 내지 16)을 제조하였다. 상기 현탁액(5 mL/kg)을 안구건조증이 유발된 8주령 수컷 C57BL/6 마우스에 표 1의 용량으로 1일 2회 투약하였다.
| 실시예 | 약물 | 투여용량 |
| 1 | 레바미피드 | 50 mg/kg |
| 2 | 레바미피드 | 100 mg/kg |
| 3 | 레바미피드 | 200 mg/kg |
| 4 | 레바미피드 | 300 mg/kg |
| 5 | 레바미피드 전구체 I | 50 mg/kg |
| 6 | 레바미피드 전구체 II | 50 mg/kg |
| 7 | 레바미피드 전구체 III | 50 mg/kg |
| 8 | 레바미피드 전구체 IV | 50 mg/kg* |
| 9 | 레바미피드 전구체 V | 50 mg/kg* |
| 10 | 레바미피드 전구체 VI | 50 mg/kg* |
| 11 | 레바미피드 전구체 I 말론산염 | 50 mg/kg* |
| 12 | 레바미피드 전구체 II 말론산염 | 50 mg/kg* |
| 13 | 레바미피드 전구체 III 말론산염 | 50 mg/kg* |
| 14 | 레바미피드 전구체 IV 말론산염 | 50 mg/kg* |
| 15 | 레바미피드 전구체 V 말론산염 | 50 mg/kg* |
| 16 | 레바미피드 전구체 VI 말론산염 | 50 mg/kg* |
| 17 | 레바미피드 전구체 I 옥살산염 | 50 mg/kg* |
| 18 | 레바미피드 전구체 II 옥살산염 | 50 mg/kg* |
| 19 | 레바미피드 전구체 III 옥살산염 | 50 mg/kg* |
| 20 | 레바미피드 전구체 IV 옥살산염 | 50 mg/kg* |
| 21 | 레바미피드 전구체 V 옥살산염 | 50 mg/kg* |
| 22 | 레바미피드 전구체 VI 옥살산염 | 50 mg/kg* |
| 23 | 레바미피드 전구체 I 황산염 | 50 mg/kg* |
| 24 | 레바미피드 전구체 II 황산염 | 50 mg/kg* |
| 25 | 레바미피드 전구체 III 황산염 | 50 mg/kg* |
| 26 | 레바미피드 전구체 IV 황산염 | 50 mg/kg* |
| 27 | 레바미피드 전구체 V 황산염 | 50 mg/kg* |
| 28 | 레바미피드 전구체 VI 황산염 | 50 mg/kg* |
* 레바미피드 전구체 베이스 기준 용량
실험예
1: 안구건조증 동물 모델을 이용한 약물의 효능 분석
<1-1> 안구건조증 동물 모델의 제조
8주령의 수컷 C57BL/6 마우스(찰스 리버 연구소, USA)를 일주일간 검역 순화한 후, 각 마우스의 평균체중 및 표준편차를 계산하여 그룹 간에 균등하게 각 그룹 당 8마리씩 나누었다.
실험군(실시예 1 내지 28 투여군)의 경우, 하루에 18시간 동안 상대습도 25-30%의 공기를 포함한 송풍기 바람에 노출시키면서 10일간 스코폴라민(2.5 mg/ml, 씨그마알드리치)을 피하 주사하여 안구건조증을 유발하였다. 이후, 실시예 1 내지 28에서 제조한 현탁액을 각각 10일간 하루 2회씩 경구투여하였다.
반면, 정상안의 경우 안구건조증이 유발되지 않은 정상 마우스에 약물 또는 비히클을 투여하지 않았고, 대조군의 경우 안구건조증이 유발된 마우스에 약물 대신에 비히클을 투여하였다.
<1-2>
눈물량
분석
상기 약물 투여 10일째에 정상안, 대조군 및 실험군의 눈물량을 측정하였다. 눈물량은 페놀 레드 면사(phenol red cotton thread)의 끝을 마우스 양쪽 눈의 외안각 하안검에 대고 일정시간 동안 방치하여 눈물이 적셔져 내려오는 면적(mm2)을 이미지인사이드 프로그램(ImageInside, Ver 2.32)으로 분석하여 평가하였다. 상기 측정 결과를 도 1 내지 5에 나타내었다.
도 1 내지 5에서 보는 바와 같이, 레바미피드는 200 mg/kg 이상의 투여용량(실시예 3 및 4)에서 대조군에 비해 유의한 눈물량의 증가를 나타내었다. 또한, 레바미피드 전구체 및 그의 염(실시예 5 내지 28) 역시 대조군에 비해 유의한 눈물량의 증가를 나타내었다.
<1-3> 각막 표면상태 분석
각막의 표면상태를 분석하기 위하여, 10일째에 각 그룹의 마우스를 안락사시켰다. 이후, 각막의 표면을 디지털 줌 실체현미경(니콘)으로 관찰한 후, 각막 불규칙성 스코어(corneal irregularity score, 4점법, 0.5점: 정상(normal), 1점: 최소(minimal), 1.5점: 경증(mild), 3점: 중간(moderate) 및 4점: 중증(severe))에 기초하여 수치화하였다. 상기 수치는 숙련된 전문가 2명의 결과를 평균하여 산출하였다. 상기 실험결과를 도 6 내지 10에 나타내었다.
도 6 내지 10에서 보는 바와 같이, 레바미피드는 200 mg/kg 이상의 투여용량(실시예 3 및 4)에서 대조군에 비해 유의한 각막 표면의 개선 효과를 나타내었으며, 레바미피드 전구체 및 그의 염(실시예 5 내지 28) 역시 대조군에 비해 유의성 있는 각막 표면의 개선효과를 나타내었다.
<1-4> 각막표면의 상피세포 손상 정도의 평가
각막표면의 상피세포 손상 정도를 평가하기 위하여, 형광염료인 플루오레세인 나트륨염(fluorescein sodium salt, Sigma-Aldrich) 1%를 균형 염 용액(balanced salt solution)에 용해시켜 제조한 용액 5μL를 마우스의 결막낭에 점안하고 반창고를 이용하여 1시간 이상 눈을 감겨 놓았다. 이후, 투과되지 않은 여분의 형광염료를 정제수로 씻어낸 후 안구를 적출하여 각막에 침투된 녹색 형광 발광 정도를 관찰하고 사진촬영을 하였다. 촬영한 사진을 ImageJ 1.38x(http://rsb.info.nih.gov, NIH, Baltimore, USA) 프로그램으로 분석하여 각막의 녹색 강도(green intensity)를 수치화하였다. 각막 상피의 손상 정도를 3점: 정상(normal), 6점: 최소(minimal), 9점: 경증(mild), 12점: 중간(moderate) 및 15점: 중증(severe)으로 점수화하였다.
도 11 내지 15에서 보는 바와 같이, 레바미피드는 200 mg/kg 이상의 투여용량(실시예 3 및 4)에서 대조군에 비해 유의한 형광염료의 각막 투과성의 감소효과를 나타내었으며, 레바미피드 전구체 및 그의 염(실시예 5 내지 28) 역시 대조군에 비해 유의성 있는 형광염료의 각막 투과성의 감소효과를 나타내었다.
Claims (12)
- 하기 화학식 2 내지 7의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 레바미피드 전구체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물.
<화학식 2>
<화학식 3>
<화학식 4>
<화학식 5>
<화학식 6>
및
<화학식 7>
.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 레바미피드의 전구체의 염이 황산, 말론산 또는옥살산으로부터 형성된 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 레바미피드 전구체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 조성물 총량을 기준으로 1 내지 50 중량%의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제가 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 습윤제, 분산제 및 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 제1항의 조성물로부터 제조된 약제학적 제형.
- 제9항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 분말, 과립, 정제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 또는 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀인 것을 특징으로 하는, 약제학적 제형.
- 삭제
- 삭제
Priority Applications (18)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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