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WO2014171748A1 - 레바미피드 또는 이의 전구체를 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물 - Google Patents

레바미피드 또는 이의 전구체를 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물 Download PDF

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Publication number
WO2014171748A1
WO2014171748A1 PCT/KR2014/003329 KR2014003329W WO2014171748A1 WO 2014171748 A1 WO2014171748 A1 WO 2014171748A1 KR 2014003329 W KR2014003329 W KR 2014003329W WO 2014171748 A1 WO2014171748 A1 WO 2014171748A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
precursor
formula
pharmaceutical composition
levamifeed
Prior art date
Application number
PCT/KR2014/003329
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
조의환
최승주
이성우
신희종
윤종배
박기석
남호태
Original Assignee
삼진제약 주식회사
㈜에이에스텍
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to AU2014254621A priority patent/AU2014254621B2/en
Priority to BR112015026332-1A priority patent/BR112015026332B1/pt
Priority to CN201480022068.8A priority patent/CN105142637B/zh
Priority to RU2015146417A priority patent/RU2632107C2/ru
Priority to MX2015014672A priority patent/MX2015014672A/es
Priority to CA2909806A priority patent/CA2909806C/en
Priority to ES14785310T priority patent/ES2813649T3/es
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Priority to US14/784,956 priority patent/US11712414B2/en
Priority to JP2016508869A priority patent/JP6249194B2/ja
Priority to MYPI2015703685A priority patent/MY183526A/en
Publication of WO2014171748A1 publication Critical patent/WO2014171748A1/ko
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Definitions

  • the present invention relates to an oral pharmaceutical composition for the prevention or treatment of dry eye syndrome comprising levamifeed or a precursor thereof.
  • Dry eye syndrome is a disease caused by tear secretion due to inflammation of the tear glands and denervation of the cornea or abnormal evaporation of tears due to Meibomian gland dysfunction or malfunction of the eyelids. Inflammatory responses by T cells have also been reported to be one etiology ( Eye Contact Lens , 29 (1 Suppl): S96-100, 2003; Ophthalmologe , 103: 9-17, 2006).
  • Dry eye symptoms may include burning, foreign bodies, itching, and redness. In severe cases, eye damage may occur.
  • dry eye syndrome has been recognized as a symptom of aging that occurs frequently in postmenopausal women, but recently, as TV watching and computer and contact lens use have increased, it frequently occurs in both men and women, and the age of onset is also decreasing. ( Gynecol. Endocrinol. , 20: 289-98, 2005; Surv. Ophthalmol. , 50: 253-62, 2005).
  • Treatments for dry eye syndrome include artificial eye drops for artificially replenishing tears, steroid eye drops for suppressing inflammatory reactions, wearing contact lenses for treatment, and tear point closure procedures for longer tears by preventing tears from escaping.
  • Et al. J. Korean Ophthalmol. Soc. , 46: 1774-1779, 2005.
  • artificial tears have a drawback that they have to be used several times a day because their effects are temporary, and there is no protective effect against corneal damage, and steroid preparations may cause fatal side effects such as glaucoma.
  • therapeutic contact lenses are inconvenient to use and may provide the cause of infection, and tear point closure is difficult to restore when side effects occur along with the rejection of surgery.
  • the main drawbacks of these therapies are symptomatic therapy, not root cause resolution.
  • Restasis eye drops a treatment for dry eye syndrome, using cyclosporine, an immunomodulator. Restless eye drops have been reported to inhibit the production and activation of immune cells associated with keratoconjunctivitis sicca and to increase tear secretion ( Ophthalmology , 107: 967-74, 2000; Ophthalmology , 107: 631-9, 2000). .
  • the agent since the agent exhibits efficacy through anti-inflammatory action, in order to obtain a satisfactory level of efficacy, it has to be used repeatedly for several months, and there is a problem in that burning sensation, which is a typical side effect, is expressed as high as about 17% (Ophthalmology, 107: 631-9, 2000; Thomson Pharma).
  • Rebamipide is 2- (4-chlorobenzoylamino) -3- [2 (1H) -quinolon-4-yl] propionic acid having a structure of Formula 1 and is used as a therapeutic agent for peptic ulcer.
  • rebamipide has been known to have an effect of increasing the density of goblet cells in the eye, an effect of increasing the mucus of the eye, and an increase in tear leakage, and to be effective in treating dry eye syndrome (Japanese Patent Application Publication No. 2009-301866).
  • US Published Application No. 2007-0287729 is an ophthalmic formulation containing levamifeed having a neutral to weakly acidic pH, comprising at least one compound selected from a water-soluble polymer and a surfactant, an acidic aqueous solution, Disclosed is an aqueous suspension solution of levamipid crystals comprising a blend of an aqueous solution containing a water-soluble salt of levamipid.
  • Korean Patent Application Laid-open No. 10-2011-0027786 discloses an ophthalmic pharmaceutical composition containing levamifeed, amino sugars, and a buffer, and containing no inorganic cation.
  • compositions are in the form of eye drops for treating dry eye syndrome, which are not only likely to cause local irritation to the eye mucosa, but also are difficult to quantify, have a short shelf life, and cause patients to feel uncomfortable. Back medication adherence may worsen, leading to a significant reduction in treatment efficiency.
  • levamipid a pharmaceutical composition containing levamipid, which can prevent or treat dry eye syndrome via the oral route rather than the eyedrop route.
  • the present invention provides an oral pharmaceutical composition for the prevention or treatment of dry eye syndrome comprising levamipid or a precursor thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the levamifeed or precursor thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention can treat dry eye syndrome through oral administration, and thus can be used safely and conveniently compared to eye drops known in the art.
  • Example 1 to 5 is a result of measuring the change in tear secretion 10 days after the oral composition (Examples 1 to 28) according to the present invention in the dry eye mouse model.
  • 'normal eye' refers to a mouse without dry eye
  • 'control' refers to a dry eye mouse model in which only vehicle is administered.
  • the symbol '#' in the figure means that p ⁇ 0.05 for normal eyes
  • '*' means p ⁇ 0.05 for a control group (t-test).
  • 6 to 10 is a result of measuring the change of the corneal surface state 10 days after the oral composition (Examples 1 to 28) according to the present invention to the dry eye mouse model.
  • 'normal eye' refers to a mouse without dry eye
  • 'control' refers to a dry eye mouse model in which only vehicle is administered.
  • the symbol '#' in the figure means that p ⁇ 0.05 for normal eyes
  • '*' means p ⁇ 0.05 for a control group (t-test).
  • 11 to 15 are the results of evaluation of corneal permeability on day 10 after the oral composition (Examples 1 to 28) according to the present invention is administered to a dry eye mouse model.
  • 'normal eye' refers to a mouse without dry eye
  • 'control' refers to a dry eye mouse model in which only vehicle is administered.
  • the symbol '#' in the figure means that p ⁇ 0.05 for a normal eye
  • '*' means p ⁇ 0.05 for a control group (t-test).
  • the present invention provides an oral pharmaceutical composition for the prevention or treatment of dry eye syndrome comprising levamipid or a precursor thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Rebamipide an active ingredient used in the composition of the present invention, is a compound having the structure of Formula 1, and is known as a peptic ulcer treatment or dry eye treatment.
  • levamipid has conventionally been used only in the form of eye drops. This is because the eye drops provide the drug directly to the eye and at the same time provide additional moisture, so it was determined that it was most effective in treating dry eye syndrome.
  • levamipid which was used only in the form of eye drops, promotes the secretion of mucus in the conjunctiva and suppresses ocular surface damage even when administered orally.
  • eye drops and oral administration agents cannot achieve the same effect even if the same drug is used because of their different mechanisms of action.
  • oral dosages are likely to be degraded or lost through various organs in the body, and it takes considerable time to reach the target site. none.
  • levamipid exhibits a therapeutic effect on dry eye even upon oral administration, so that oral administration according to the present invention can be used instead of eye drops having problems such as irritation potential, difficulty in quantitative administration, low medication compliance and short shelf life. Dosages may be used.
  • composition of the present invention may use a levamipid precursor or a pharmaceutically acceptable salt of the precursor instead of levamipid.
  • the levamipid precursor refers to a compound that can be broken down into levamipid in vivo, specifically a compound having a group that can be easily released after being absorbed in vivo.
  • the precursors are used to enhance absorption in vivo or to increase solubility.
  • Preferred examples of the precursor include compounds having the structures of Formulas 2 to 7:
  • the compound of Formula 2 is (2-morpholinoethyl 2- (4-chlorobenzamido) -3- (2-oxo-1,2-dihydroquinolin-4-yl) propanoate, It is used interchangeably with 'levamifeed precursor I' in.
  • the levamid feed precursor I can be obtained by reacting levamifeed with 4- (2-hydroxyethyl) morpholine.
  • the compound of Formula 3 is 2- (2-morpholinoethoxy) -2-oxoethyl 2- (4-chlorobenzamido) -3- (2-oxo-1,2-dihydroquinoline-4- As i) propanoate, it is used herein interchangeably with 'levamifeed precursor II'.
  • the levamifeed precursor II can be obtained by reacting levamifeed with 4- (2- (2-bromoacetoxy) ethyl) morpholin-4-ium bromide.
  • the compound of formula 4 is ((2-morpholinoethoxy) carbonyloxy) methyl 2- (4-chlorobenzamido) -3- (2-oxo-1,2-dihydroquinolin-4-yl Propanoate), as used herein interchangeably with 'levamifeed precursor III'.
  • the levamifeed precursor III can be obtained by reacting levamifeed with 4- (2- (3-chloropropanoyloxy) ethyl) morpholin-4-ium bromide.
  • the compound of formula 5 is 2-morpholinoethyl 2- (2- (4-chlorobenzamido) -3- (2-oxo-1,2-dihydroquinolin-4-yl) propanoyloxy) As butanoate, it is used herein interchangeably with 'levamifeed precursor IV'.
  • the levamifeed precursor IV can be obtained by reacting levamifeed with 4- (2- (2-bromobutanoyloxy) ethyl) morpholin-4-ium.
  • the compound of Formula 6 is 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -2-oxoethyl 2- (4-chlorobenzamido) -3- (2-oxo-1,2-dihydroquinoline- As 4-yl) propanoate, it is used herein interchangeably with 'levamifeed precursor V'.
  • the levamifeed precursor V may be obtained by reacting levamifeed with 1- (2-bromoacetyl) -4-methylpiperazin-1-ium bromide.
  • the compound of formula 7 is 1- (4-methylpiperazin-1-yl) -1-oxobutan-2-yl 2- (4-chlorobenzamido) -3- (2-oxo-1,2- As dihydroquinolin-4-yl) propanoate, it is used herein interchangeably with 'levamifeed precursor VI'.
  • the levamifeed precursor VI can be obtained by reacting levamifeed with 1- (2-bromobutanoyl) -4-methylpiperazin-1-ium bromide.
  • the levamifeed precursor is far superior to the dry eye treatment effect compared to levamifeed (see FIGS. 1 to 15).
  • compositions of the present invention refer to acid addition salts formed using acids, examples of which include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, Hydroiodic acid, tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, oxalic acid, fumaric acid, malonic acid, maleic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid Or naphthalenesulfonic acid.
  • acids examples of which include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, Hydroiodic acid, tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic
  • the salt of the levamipid precursor is far superior to the dry eye treatment effect compared to levamifeed (see FIGS. 1 to 15).
  • the levamipid or precursor thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used in an amount of 1 to 50% by weight based on the total amount of the composition.
  • compositions according to the invention may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier or additive.
  • a pharmaceutically acceptable carrier or additive means that when administered physiologically and humanly, it usually does not cause an allergic reaction, such as gastrointestinal disorders, dizziness, or the like.
  • the additives include excipients, disintegrants, binders, lubricants, wetting agents, dispersants, stabilizers and the like.
  • the excipient include lactose, mannitol, isomalt, microcrystalline cellulose, silicon microcrystalline cellulose, powdered cellulose and the like.
  • Examples of the disintegrant include low-substituted hydroxypropyl cellulose, crospovidone, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, starch and the like.
  • Examples of the binder include hydroxypropyl cellulose, hypromellose, povidone, copovidone, pregelatinized starch and the like.
  • Examples of the lubricant include stearic acid, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, and the like.
  • Examples of the humectant include polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester derivatives, poloxamers, polyoxyethylene castor oil derivatives, and the like.
  • the dispersant examples include hypromellose, hydroxypropyl cellulose, povidone, copovidone, sodium carboxymethyl cellulose and methyl cellulose.
  • Citric acid, fumaric acid, succinic acid, etc. are mentioned as a stabilizer.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include an anticoagulant, a fragrance, an emulsifier, and a preservative.
  • compositions of the present invention may be formulated using methods known in the art to provide rapid, sustained or delayed release of the active ingredient after administration to a mammal.
  • the pharmaceutical formulation may be a powder, granule, tablet, suspending agent, emulsion, syrup, aerosol, or soft or hard gelatin capsule.
  • the dosage of the levamipid or precursor thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof, used in the composition according to the present invention depends on the subject being treated, the severity of the disease or condition, the rate of administration and the judgment of the prescribing physician.
  • the compound may be administered via oral route to a mammal, including humans, in an amount of 0.5 to 100 mg / kg body weight, preferably 0.5 to 5 mg / kg body weight per day. In some cases, lower dosage values than the above-mentioned ranges may be more suitable, higher dosages may be used without causing harmful side effects, and higher dosages may be several smaller dosages throughout the day. To be distributed.
  • the present invention provides a method for preventing or treating dry eye syndrome in a subject comprising administering levamipid or a precursor thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof.
  • the subject refers to a subject, eg, a mammal, preferably a human, suffering from or at risk of dry eye.
  • the present invention also provides the use of levamifeed or a precursor thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for preventing or treating dry eye syndrome.
  • a vehicle for suspending the drug was prepared by dissolving 3.0 g of Polysorbate 80 (Fluka) as a dispersant in 100 mL of purified water. To this, rebamipide (Formula 1) (Hanseochem) 1, 2, 4 and 6g were added and stirred for 10 minutes to prepare a suspension (Examples 1 to 4). The suspension (5 mL / kg) was administered twice daily at the doses of Table 1 in 8-week-old male C57BL / 6 mice with dry eye.
  • a vehicle for suspending the drug was prepared by dissolving 0.1 g of citric acid (Sigma Aldrich) as a stabilizer and 2 g of Hypromellose 2910 (Pharmacoat 615, Shin-etsu) as a suspending agent in 100 mL of purified water. To this was added 1 g of rebamipide precursors I to VI (Formulas 2 to 7, SAMJIN PHARMACEUTICAL), respectively, and stirred for 10 minutes to prepare a suspension (Examples 5 to 10). The suspension (5 mL / kg) was dosed twice daily at the doses of Table 1 in 8-week old male C57BL / 6 mice that caused dry eye syndrome.
  • Example 5 to 10 The procedure of Examples 5 to 10 was repeated except that the malonate (Samjin Pharmaceuticals) thereof was used in the equivalent amount of 1 g based on each precursor base instead of the levamifeed precursors I to VI in Examples 5 to 10. (Examples 11 to 16) were prepared.
  • the suspension (5 mL / kg) was dosed twice daily at the doses of Table 1 in 8-week old male C57BL / 6 mice that caused dry eye syndrome.
  • Example 5 to 10 the procedure of Examples 5 to 10 was repeated except that oxalate (Samjin Pharmaceuticals) was used in an amount corresponding to 1 g based on each precursor base in place of the levamidide precursors I to VI. (Examples 11 to 16) were prepared.
  • the suspension (5 mL / kg) was dosed twice daily at the doses of Table 1 in 8-week old male C57BL / 6 mice that caused dry eye syndrome.
  • Example 5 to 10 the procedure of Examples 5 to 10 was repeated except that the sulfate thereof (Samjin Pharmaceuticals) was used in an amount corresponding to 1 g based on each precursor base instead of the revamidide precursors I to VI. Examples 11-16) were prepared. The suspension (5 mL / kg) was dosed twice daily at the doses of Table 1 in 8-week old male C57BL / 6 mice that caused dry eye syndrome.
  • mice (Charles River Laboratories, USA) were quarantined for one week, the mean weight and standard deviation of each mouse were calculated and divided evenly between groups, eight in each group.
  • Examples 1 to 28 administration group
  • scopolamine 2.5 mg / ml, Sigma Aldrich
  • a blower wind containing air of relative humidity 25-30% for 18 hours a day.
  • the suspensions prepared in Examples 1 to 28 were orally administered twice a day for 10 days each.
  • Tear amount of normal eyes, control group and experimental group was measured on day 10 of the drug administration.
  • the amount of tears was measured by placing the tip of a phenol red cotton thread on the outer eye lower eyelids of both eyes of the mouse and leaving it for a certain period of time for the wetted area (mm 2 ).
  • the image inside program (Image 2.32) Analyzed and evaluated. The measurement results are shown in FIGS. 1 to 5.
  • levamipid showed a significant increase in tear amount compared to the control at a dose of 200 mg / kg or more (Examples 3 and 4).
  • the levamifeed precursor and salts thereof also showed a significant increase in tear amount compared to the control.
  • mice in each group were euthanized on day 10. Then, the surface of the cornea was observed with a digital zoom stereo microscope (Nikon), and then the corneal irregularity score (four-point method, 0.5 point: normal, 1 point: minimal, 1.5 point: mild) mild, 3 points: moderate and 4 points: severe). The figures were calculated by averaging the results of two skilled professionals. The experimental results are shown in FIGS. 6 to 10.
  • levamipid showed a significant improvement in corneal surface compared to the control at a dose of 200 mg / kg or more (Examples 3 and 4), levamifeed precursor and salts thereof (execution) Examples 5 to 28) also showed a significant improvement of the corneal surface compared to the control.
  • levamipid showed a significant decrease in corneal permeability of the fluorescent dye at a dose of 200 mg / kg or more (Examples 3 and 4) compared to the control, levamifeed precursor and its Salts (Examples 5 to 28) also showed a significant decrease in corneal permeability of the fluorescent dyes compared to the control.

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Abstract

본 발명은 본 발명은 레바미피드 또는 이의 전구체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 화합물은 경구투여를 통해 안구건조증을 치료할 수 있는바, 종래 알려진 점안제에 비해 안전하고 편리하게 사용될 수 있다.

Description

레바미피드 또는 이의 전구체를 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물
본 발명은 레바미피드 또는 이의 전구체를 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
안구건조증(dry eye syndrome)은 눈물샘의 염증 및 각막의 탈신경화에 의하여 눈물 분비가 억제되거나 마이봄선의 기능부전(Meibomian gland dysfunction) 또는 눈꺼풀의 기능이상에 따른 비정상적인 눈물 증발 등에 의하여 발생하는 질환으로서, T 세포에 의한 염증 반응도 한 가지 병인인 것으로 보고되었다(Eye Contact Lens, 29(1 Suppl):S96-100, 2003; Ophthalmologe, 103:9-17, 2006).
안구건조증의 증상으로는 화끈거림, 이물감, 가려움, 충혈 등을 들 수 있으며 심한 경우 시력 손상을 초래하기도 한다. 일반적으로 안구건조증은 폐경기 여성에서 흔히 발생하는 노화의 한 증상으로 인식되었으나, 최근에는 TV 시청 및 컴퓨터와 콘택트 렌즈의 사용이 증가함에 따라 남녀 모두에서 흔히 발생하고 있으며, 발병 연령 또한 낮아지고 있는 추세이다(Gynecol. Endocrinol., 20:289-98, 2005; Surv. Ophthalmol., 50:253-62, 2005).
안구건조증에 대한 치료법으로는 눈물을 인공적으로 보충하기 위한 인공누액 점안, 염증반응을 억제시키기 위한 스테로이드 점안, 치료용 콘택트 렌즈 착용, 눈물이 빠져나가는 것을 억제하여 눈물을 오래 머물게 하기 위한 눈물점 폐쇄 시술 등이 있다(J. Korean Ophthalmol. Soc., 46:1774-1779, 2005). 하지만, 인공누액은 그 효과가 일시적이기 때문에 하루 수차례 사용해야 하며 각막손상에 대한 보호 효과가 없다는 단점이 있으며, 스테로이드 제제는 장기간 사용할 경우 녹내장과 같은 치명적인 부작용을 유발할 우려가 있다. 또한, 치료용 콘택트 렌즈는 사용하기 불편하며 오히려 감염의 원인을 제공할 수 있고, 눈물점 폐쇄 시술은 수술이라는 거부감과 함께 부작용이 발생할 경우 원상회복이 어렵다는 단점이 있다. 무엇보다도 상기 치료법들의 가장 큰 단점은 근본적인 원인 해결이 아닌 대증요법이라는 점이다.
한편, 2006년에 미국 알러간(Allergan)사는 면역조절제인 사이클로스포린(cyclosporine)을 이용한 안구건조증 치료제인 레스타시스(Restasis) 점안액을 개발하였다. 레스타시스 점안액은 건성각결막염(keratoconjunctivitis sicca)과 관련된 면역세포의 생성과 활성화를 억제하고 눈물 분비량을 증가시키는 것으로 보고되었다(Ophthalmology, 107:967-74, 2000; Ophthalmology, 107:631-9, 2000). 그러나, 상기 제제는 항염증작용을 통하여 약효를 나타내기 때문에, 만족할만한 수준의 효능을 얻기 위해서는 수개월간 반복하여 사용하여야만 하고, 대표적 부작용인 작열감이 약 17% 정도로 높게 발현되는 문제가 있다(Ophthalmology, 107:631-9, 2000; Thomson Pharma).
따라서, 부작용 발현 빈도가 낮아 안전하면서도 단순히 증상만을 완화시키는 대증요법제가 아니라 보다 근본적으로 안구건조증을 예방 또는 치료할 수 있는 제제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
레바미피드(rebamipide)는 화학식 1의 구조를 갖는 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀론-4-일] 프로피온산으로서, 소화성 궤양 치료제로서 사용되고 있다. 또한, 레바미피드는 눈의 술잔세포 밀도의 증가작용, 눈의 점액 증가작용, 및 누액 증가작용을 가지며, 안구건조증의 치료 효능이 있다고 알려져 있다(일본 출원공개 제2009-301866호).
<화학식 1>
Figure PCTKR2014003329-appb-I000001
안구건조증 치료와 관련하여, 미국 출원공개 제2007-0287729호는 중성 내지 약산성의 pH를 갖는 레바미피드를 함유하는 안과용 제제로서, 수용성 고분자 및 계면활성제로부터 선택된 적어도 1종의 화합물, 산성 수용액, 레바미피드의 수용성 염을 함유하는 수용액의 혼화물을 포함하는, 레바미피드 결정의 수성 현탁 용액을 개시하고 있다. 또한, 국내 출원공개 제10-2011-0027786호는 레바미피드, 아미노당 및 완충제를 함유하며, 무기 양이온을 함유하지 않는 점안용 의약 조성물을 개시하고 있다.
하지만, 상기 개시된 조성물은 모두 안구건조증 치료용 점안제 형태로서, 안점막에 국소적인 자극을 유발할 가능성이 높을 뿐만 아니라, 정량투여가 곤란하고, 유통기한이 짧으며, 환자들이 투약의 불편함을 호소하는 등 복약순응도가 악화되어 치료 효율을 현저하게 감소시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 점안 경로가 아닌 경구 경로를 통해 안구건조증을 예방 또는 치료할 수 있는, 레바미피드를 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 레바미피드 또는 이의 전구체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 레바미피드 또는 이의 전구체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구투여를 통해 안구건조증을 치료할 수 있는바, 종래 알려진 점안제에 비해 안전하고 편리하게 사용될 수 있다.
도 1 내지 5는 안구건조증 마우스 모델에 본 발명에 따른 경구용 조성물(실시예 1 내지 28)을 투여한 후 10일째에 눈물 분비량의 변화를 측정한 결과이다.
한편, 각 도면에서 '정상안'은 안구건조증이 유발되지 않은 마우스를, '대조군'은 비히클(vehicle)만을 투여한 안구건조증 마우스 모델을 의미한다. 또한, 도면 내 기호 '#'는 정상안에 대해 p<0.05임을 의미하고, '*'는 대조군에 대해 p<0.05임을 의미한다(t-test).
도 6 내지 10은 안구건조증 마우스 모델에 본 발명에 따른 경구용 조성물(실시예 1 내지 28)을 투여한 후 10일째에 각막 표면상태의 변화를 측정한 결과이다.
한편, 각 도면에서 '정상안'은 안구건조증이 유발되지 않은 마우스를, '대조군'은 비히클(vehicle)만을 투여한 안구건조증 마우스 모델을 의미한다. 또한, 도면 내 기호 '#'는 정상안에 대해 p<0.05임을 의미하고, '*'는 대조군에 대해 p<0.05임을 의미한다(t-test).
도 11 내지 15는 안구건조증 마우스 모델에 본 발명에 따른 경구용 조성물(실시예 1 내지 28)을 투여한 후 10일째에 각막 투과율을 평가한 결과이다.
한편, 각 도면에서 '정상안'은 안구건조증이 유발되지 않은 마우스를, '대조군'은 비히클(vehicle)만을 투여한 안구건조증 마우스 모델을 의미한다. 또한, 도면 내 기호 '#'는 정상안에 대해 p<0.05임을 의미하고, '*'는 대조군에 대해 p<0.05을 의미한다(t-test).
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 레바미피드 또는 이의 전구체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에 사용되는 유효성분인 레바미피드(rebamipide)는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물로서, 소화성 궤양 치료제 또는 안구건조증 치료제로 알려져 있다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2014003329-appb-I000002
특히, 안구건조증 치료와 관련하여, 레바미피드는 종래에 점안제 형태로만 사용되어 왔다. 이는 점안제가 눈에 직접 약물을 제공함과 동시에 추가적으로 수분을 제공할 수 있으므로 안구건조증을 치료하는데 가장 효과적이라고 판단하였기 때문이다.
하지만, 본 발명은 점안제 형태로만 사용되던 레바미피드가 경구 투여시에도 결막에서의 점액분비를 촉진하고, 안구 표면 손상을 억제함으로써 뛰어난 안구건조증 치료 효과를 나타낸다는 놀라운 결과를 제시한다. 통상, 점안제와 경구투여제는 그 작용 메커니즘이 상이하기 때문에 동일한 약물을 사용하더라도 동일한 효과를 달성할 수 없다. 특히, 직접 눈에 적용하는 점안제와 달리 경구투여제는 체내의 여러 기관들을 거치면서 분해되거나 손실될 확률이 높고, 표적 부위까지 도달하는데 상당한 시간이 소요되기 때문에 점안제와 대등한 효과를 나타낼지 알 수 없다. 그럼에도 불구하고, 레바미피드는 경구투여시에도 안구건조증에 대한 치료 효과를 나타내므로, 자극 유발가능성, 정량 투여의 어려움, 낮은 복약순응도 및 짧은 유통기한 등의 문제점을 갖는 점안제 대신에 본 발명에 따른 경구투여제를 사용할 수 있을 것이다.
본 발명의 조성물은 레바미피드 대신에 레바미피드 전구체 또는 상기 전구체의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용할 수 있다.
상기 레바미피드 전구체는 생체내에서 레바미피드로 분해될 수 있는 화합물, 구체적으로 생체내에 흡수된 후 쉽게 이탈될 수 있는 기를 갖는 화합물을 가리킨다. 상기 전구체는 생체 내 흡수를 증진시키거나 용해도를 증가시키기 위해 사용된다.
상기 전구체의 바람직한 예로는 하기 화학식 2 내지 7의 구조를 갖는 화합물을 들 수 있다:
<화학식 2>
Figure PCTKR2014003329-appb-I000003
상기 화학식 2의 화합물은 (2-모폴리노에틸 2-(4-클로로벤즈아미도)-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일)프로파노에이트로서, 본원 명세서에서는 '레바미피드 전구체 I'과 상호교환적으로 사용된다. 상기 레바미피드 전구체 I은 레바미피드를 4-(2-하이드록시에틸)모폴린과 반응시켜 수득할 수 있다.
<화학식 3>
Figure PCTKR2014003329-appb-I000004
상기 화학식 3의 화합물은 2-(2-모폴리노에톡시)-2-옥소에틸 2-(4-클로로벤즈아미도)-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일)프로파노에이트로서, 본원 명세서에서는 '레바미피드 전구체 II'와 상호교환적으로 사용된다. 상기 레바미피드 전구체 II는 레바미피드를 4-(2-(2-브로모아세톡시)에틸)모폴린-4-이움 브로마이드와 반응시켜 수득할 수 있다.
<화학식 4>
Figure PCTKR2014003329-appb-I000005
상기 화학식 4의 화합물은 ((2-모폴리노에톡시)카보닐옥시)메틸 2-(4-클로로벤즈아미도)-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일)프로파노에이트)로서, 본원 명세서에서는 '레바미피드 전구체 III'과 상호교환적으로 사용된다. 상기 레바미피드 전구체 III은 레바미피드를 4-(2-(3-클로로프로파노일옥시)에틸)모폴린-4-이움 브로마이드와 반응시켜 수득할 수 있다.
<화학식 5>
Figure PCTKR2014003329-appb-I000006
상기 화학식 5의 화합물은 2-모폴리노에틸 2-(2-(4-클로로벤즈아미도)-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일)프로파노일옥시)-부타노에이트로서, 본원 명세서에서는 '레바미피드 전구체 IV'와 상호교환적으로 사용된다. 상기 레바미피드 전구체 IV는 레바미피드를 4-(2-(2-브로모부타노일옥시)에틸)모폴린-4-이움과 반응시켜 수득할 수 있다.
<화학식 6>
Figure PCTKR2014003329-appb-I000007
상기 화학식 6의 화합물은 2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸 2-(4-클로로벤즈아미도)-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일)프로파노에이트로서, 본원 명세서에서는 '레바미피드 전구체 V'와 상호교환적으로 사용된다. 상기 레바미피드 전구체 V는 레바미피드를 1-(2-브로모아세틸)-4-메틸피페라진-1-이움 브로마이드와 반응시켜 수득할 수 있다.
<화학식 7>
Figure PCTKR2014003329-appb-I000008
상기 화학식 7의 화합물은 1-(4-메틸피페라진-1-일)-1-옥소부탄-2-일 2-(4-클로로벤즈아미도)-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일)프로파노에이트로서, 본원 명세서에서는 '레바미피드 전구체 VI'와 상호교환적으로 사용된다. 상기 레바미피드 전구체 VI은 레바미피드를 1-(2-브로모부타노일)-4-메틸피페라진-1-이움 브로마이드와 반응시켜 수득할 수 있다.
본 발명의 실험예에 따르면, 상기 레바미피드 전구체는 레바미피드에 비해 안구건조증 치료 효과가 훨씬 뛰어나다(도 1 내지 15 참조).
본 발명의 조성물에 유효성분으로 사용될 수 있는 레바미피드 전구체의 약제학적으로 허용가능한 염은 산을 이용하여 형성되는 산부가염을 가리키며, 상기 산의 예로는 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 옥살산, 푸마르산, 말론산, 말레인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산을 들 수 있다. 이들 중 바람직한 예로는 황산, 말론산 또는 옥살산에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.
본 발명의 실험예에 따르면, 상기 레바미피드 전구체의 염은 레바미피드에 비해 안구건조증 치료 효과가 훨씬 뛰어나다(도 1 내지 15 참조).
본 발명에 따른 조성물에 있어서, 상기 레바미피드 또는 이의 전구체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 조성물 총량을 기준으로 1 내지 50 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기에서 '약학적으로 허용가능한'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 의미한다. 상기 첨가제의 예로는 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 습윤제, 분산제, 안정화제 등을 들 수 있다. 상기 부형제의 예로는, 유당, 만니톨, 이소말트, 미결정셀룰로오스, 규소화미결정셀룰로오스, 분말셀룰로오스 등을 들 수 있다. 붕해제의 예로는, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 전분 등을 들 수 있다. 결합제의 예로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 포비돈, 코포비돈, 전겔화전분 등을 들 수 있다. 활택제의 예로는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨 등을 들 수 있다. 습윤제로는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 유도체, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 등을 들 수 있다. 분산제로는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 코포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스 등을 들 수 있다. 안정화제로는 시트르산, 푸마르산, 숙신산 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 항응집제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
나아가, 본 발명의 약제학적 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 상기 약제학적 제형은 분말, 과립, 정제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 또는 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에 사용되는 레바미피드 또는 이의 전구체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다. 상기 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 하루 0.5 내지 100 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.5 내지 5 ㎎/㎏(체중)의 양으로 경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부 경우에 있어서, 상기 언급된 범위 보다 적은 투여량 수치가 보다 적합할 수 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 투여량이 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 투여량으로 분배된다.
한편, 본 발명은 레바미피드 또는 이의 전구체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 안구건조증의 예방 또는 치료방법을 제공한다. 상기 대상(subject)은 안구건조증으로부터 고통을 받고 있거나, 안구건조증에 걸릴 위험성이 있는 대상, 예를 들어 포유동물, 바람직하게는 인간을 가리킨다.
또한, 본 발명은 안구건조증 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 레바미피드 또는 이의 전구체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 상세히 설명하고자 하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4: 레바미피드를 함유하는 경구용 제제의 제조
정제수 100 mL에 분산제로서 폴리소르베이트 80(플루카) 3.0g을 용해시켜 약물을 현탁시키기 위한 비히클을 조제하였다. 여기에 레바미피드(화학식 1)(한서켐) 1, 2, 4 및 6g을 각각 첨가하고 10분간 교반하여 현탁액(실시예 1 내지 4)을 제조하였다. 안구건조증이 유발된 8주령 수컷 C57BL/6 마우스에 상기 현탁액(5 mL/kg)을 표 1의 용량으로 1일 2회 투약하였다.
실시예 5 내지 10: 레바미피드 전구체를 함유하는 경구용 제제의 제조
정제수 100 mL에 안정화제로서 시트르산(씨그마알드리치) 0.1g 및 현탁화제로서 히프로멜로오스 2910(Pharmacoat 615, Shin-etsu) 2g을 용해시켜 약물을 현탁시키기 위한 비이클을 조제하였다. 여기에 레바미피드 전구체 I 내지 VI(화학식 2 내지 7, 삼진제약) 1g을 각각 첨가하고 10분간 교반하여 현탁액을 제조하였다(실시예 5 내지 10). 상기 현탁액(5 mL/kg)을 안구건조증이 유발된 8주령 수컷 C57BL/6 마우스에 표 1의 용량으로 1일 2회 투약하였다.
실시예 11 내지 16: 레바미피드 전구체의 말론산염을 함유하는 경구용 제제의 제조
실시예 5 내지 10에서 레바미피드 전구체 I 내지 VI 대신에 이의 말론산염(삼진제약)을 각 전구체 베이스를 기준으로 1g 해당량으로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5 내지 10의 과정을 반복하여 현탁액(실시예 11 내지 16)을 제조하였다. 상기 현탁액(5 mL/kg)을 안구건조증이 유발된 8주령 수컷 C57BL/6 마우스에 표 1의 용량으로 1일 2회 투약하였다.
실시예 17 내지 22: 레바미피드 전구체의 옥살산염을 함유하는 경구용 제제의 제조
실시예 5 내지 10에서 레바미피드 전구체 I 내지 VI 대신에 이의 옥살산염(삼진제약)을 각 전구체 베이스를 기준으로 1g 해당량으로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5 내지 10의 과정을 반복하여 현탁액(실시예 11 내지 16)을 제조하였다. 상기 현탁액(5 mL/kg)을 안구건조증이 유발된 8주령 수컷 C57BL/6 마우스에 표 1의 용량으로 1일 2회 투약하였다.
실시예 23 내지 28: 레바미피드 전구체의 황산염을 함유하는 경구용 제제의 제조
실시예 5 내지 10에서 레바미피드 전구체 I 내지 VI 대신에 이의 황산염(삼진제약)을 각 전구체 베이스를 기준으로 1g 해당량으로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5 내지 10의 과정을 반복하여 현탁액(실시예 11 내지 16)을 제조하였다. 상기 현탁액(5 mL/kg)을 안구건조증이 유발된 8주령 수컷 C57BL/6 마우스에 표 1의 용량으로 1일 2회 투약하였다.
표 1
실시예 약물 투여용량
1 레바미피드 50 mg/kg
2 레바미피드 100 mg/kg
3 레바미피드 200 mg/kg
4 레바미피드 300 mg/kg
5 레바미피드 전구체 I 50 mg/kg
6 레바미피드 전구체 II 50 mg/kg
7 레바미피드 전구체 III 50 mg/kg
8 레바미피드 전구체 IV 50 mg/kg*
9 레바미피드 전구체 V 50 mg/kg*
10 레바미피드 전구체 VI 50 mg/kg*
11 레바미피드 전구체 I 말론산염 50 mg/kg*
12 레바미피드 전구체 II 말론산염 50 mg/kg*
13 레바미피드 전구체 III 말론산염 50 mg/kg*
14 레바미피드 전구체 IV 말론산염 50 mg/kg*
15 레바미피드 전구체 V 말론산염 50 mg/kg*
16 레바미피드 전구체 VI 말론산염 50 mg/kg*
17 레바미피드 전구체 I 옥살산염 50 mg/kg*
18 레바미피드 전구체 II 옥살산염 50 mg/kg*
19 레바미피드 전구체 III 옥살산염 50 mg/kg*
20 레바미피드 전구체 IV 옥살산염 50 mg/kg*
21 레바미피드 전구체 V 옥살산염 50 mg/kg*
22 레바미피드 전구체 VI 옥살산염 50 mg/kg*
23 레바미피드 전구체 I 황산염 50 mg/kg*
24 레바미피드 전구체 II 황산염 50 mg/kg*
25 레바미피드 전구체 III 황산염 50 mg/kg*
26 레바미피드 전구체 IV 황산염 50 mg/kg*
27 레바미피드 전구체 V 황산염 50 mg/kg*
28 레바미피드 전구체 VI 황산염 50 mg/kg*
* 레바미피드 전구체 베이스 기준 용량
실험예 1: 안구건조증 동물 모델을 이용한 약물의 효능 분석
<1-1> 안구건조증 동물 모델의 제조
8주령의 수컷 C57BL/6 마우스(찰스 리버 연구소, USA)를 일주일간 검역 순화한 후, 각 마우스의 평균체중 및 표준편차를 계산하여 그룹 간에 균등하게 각 그룹 당 8마리씩 나누었다.
실험군(실시예 1 내지 28 투여군)의 경우, 하루에 18시간 동안 상대습도 25-30%의 공기를 포함한 송풍기 바람에 노출시키면서 10일간 스코폴라민(2.5 mg/ml, 씨그마알드리치)을 피하 주사하여 안구건조증을 유발하였다. 이후, 실시예 1 내지 28에서 제조한 현탁액을 각각 10일간 하루 2회씩 경구투여하였다.
반면, 정상안의 경우 안구건조증이 유발되지 않은 정상 마우스에 약물 또는 비히클을 투여하지 않았고, 대조군의 경우 안구건조증이 유발된 마우스에 약물 대신에 비히클을 투여하였다.
<1-2> 눈물량 분석
상기 약물 투여 10일째에 정상안, 대조군 및 실험군의 눈물량을 측정하였다. 눈물량은 페놀 레드 면사(phenol red cotton thread)의 끝을 마우스 양쪽 눈의 외안각 하안검에 대고 일정시간 동안 방치하여 눈물이 적셔져 내려오는 면적(mm2)을 이미지인사이드 프로그램(ImageInside, Ver 2.32)으로 분석하여 평가하였다. 상기 측정 결과를 도 1 내지 5에 나타내었다.
도 1 내지 5에서 보는 바와 같이, 레바미피드는 200 mg/kg 이상의 투여용량(실시예 3 및 4)에서 대조군에 비해 유의한 눈물량의 증가를 나타내었다. 또한, 레바미피드 전구체 및 그의 염(실시예 5 내지 28) 역시 대조군에 비해 유의한 눈물량의 증가를 나타내었다.
<1-3> 각막 표면상태 분석
각막의 표면상태를 분석하기 위하여, 10일째에 각 그룹의 마우스를 안락사시켰다. 이후, 각막의 표면을 디지털 줌 실체현미경(니콘)으로 관찰한 후, 각막 불규칙성 스코어(corneal irregularity score, 4점법, 0.5점: 정상(normal), 1점: 최소(minimal), 1.5점: 경증(mild), 3점: 중간(moderate) 및 4점: 중증(severe))에 기초하여 수치화하였다. 상기 수치는 숙련된 전문가 2명의 결과를 평균하여 산출하였다. 상기 실험결과를 도 6 내지 10에 나타내었다.
도 6 내지 10에서 보는 바와 같이, 레바미피드는 200 mg/kg 이상의 투여용량(실시예 3 및 4)에서 대조군에 비해 유의한 각막 표면의 개선 효과를 나타내었으며, 레바미피드 전구체 및 그의 염(실시예 5 내지 28) 역시 대조군에 비해 유의성 있는 각막 표면의 개선효과를 나타내었다.
<1-4> 각막표면의 상피세포 손상 정도의 평가
각막표면의 상피세포 손상 정도를 평가하기 위하여, 형광염료인 플루오레세인 나트륨염(fluorescein sodium salt, Sigma-Aldrich) 1%를 균형 염 용액(balanced salt solution)에 용해시켜 제조한 용액 5μL를 마우스의 결막낭에 점안하고 반창고를 이용하여 1시간 이상 눈을 감겨 놓았다. 이후, 투과되지 않은 여분의 형광염료를 정제수로 씻어낸 후 안구를 적출하여 각막에 침투된 녹색 형광 발광 정도를 관찰하고 사진촬영을 하였다. 촬영한 사진을 ImageJ 1.38x(http://rsb.info.nih.gov, NIH, Baltimore, USA) 프로그램으로 분석하여 각막의 녹색 강도(green intensity)를 수치화하였다. 각막 상피의 손상 정도를 3점: 정상(normal), 6점: 최소(minimal), 9점: 경증(mild), 12점: 중간(moderate) 및 15점: 중증(severe)으로 점수화하였다.
도 11 내지 15에서 보는 바와 같이, 레바미피드는 200 mg/kg 이상의 투여용량(실시예 3 및 4)에서 대조군에 비해 유의한 형광염료의 각막 투과성의 감소효과를 나타내었으며, 레바미피드 전구체 및 그의 염(실시예 5 내지 28) 역시 대조군에 비해 유의성 있는 형광염료의 각막 투과성의 감소효과를 나타내었다.

Claims (12)

  1. 레바미피드 또는 이의 전구체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 레바미피드의 전구체가 하기 화학식 2 내지 7의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물:
    <화학식 2>
    Figure PCTKR2014003329-appb-I000009
    <화학식 3>
    Figure PCTKR2014003329-appb-I000010
    <화학식 4>
    Figure PCTKR2014003329-appb-I000011
    <화학식 5>
    Figure PCTKR2014003329-appb-I000012
    <화학식 6>
    Figure PCTKR2014003329-appb-I000013
    ; 및
    <화학식 7>
    Figure PCTKR2014003329-appb-I000014
  3. 제1항에 있어서, 상기 레바미피드의 전구체의 염이 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 옥살산, 푸마르산, 말론산, 말레인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산으로부터 선택되는 산으로부터 형성된 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 레바미피드의 전구체의 염이 황산, 말론산 또는옥살산으로부터 형성된 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 레바미피드의 전구체의 염이 하기 화학식 2 내지 7 중 어느 하나의 화합물의 황산, 말론산 또는 옥살산염인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물:
    <화학식 2>
    Figure PCTKR2014003329-appb-I000015
    <화학식 3>
    Figure PCTKR2014003329-appb-I000016
    <화학식 4>
    Figure PCTKR2014003329-appb-I000017
    <화학식 5>
    Figure PCTKR2014003329-appb-I000018
    <화학식 6>
    Figure PCTKR2014003329-appb-I000019
    ; 및
    <화학식 7>
    Figure PCTKR2014003329-appb-I000020
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레바미피드 또는 이의 전구체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 조성물 총량을 기준으로 1 내지 50 중량%의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제가 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 습윤제, 분산제 및 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  9. 제1항의 조성물로부터 제조된 약제학적 제형.
  10. 제9항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 분말, 과립, 정제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 또는 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀인 것을 특징으로 하는, 약제학적 제형.
  11. 레바미피드 또는 이의 전구체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 안구건조증의 예방 또는 치료방법.
  12. 안구건조증 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 레바미피드 또는 이의 전구체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
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CN201480022068.8A CN105142637B (zh) 2013-04-18 2014-04-17 用于预防或治疗干眼症的含瑞巴派特或其前药的口服药物组合物
RU2015146417A RU2632107C2 (ru) 2013-04-18 2014-04-17 Пероральная фармацевтическая композиция для профилактики или лечения синдрома "сухого глаза", содержащая ребамипид или его предшественник
MX2015014672A MX2015014672A (es) 2013-04-18 2014-04-17 Composicion farmaceutica oral para prevenir o tratar el sindrome de ojo seco que comprende rebamipida o un profarmaco de la misma.
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JP2016508869A JP6249194B2 (ja) 2013-04-18 2014-04-17 レバミピド又はこの前駆体を含む眼球乾燥症候群の予防又は治療のための経口用薬剤学的組成物
ES14785310T ES2813649T3 (es) 2013-04-18 2014-04-17 Composición farmacéutica administrable por vía oral para la prevención o el tratamiento del síndrome del ojo seco, que comprende rebamipida o un profármaco de la misma
US14/784,956 US11712414B2 (en) 2013-04-18 2014-04-17 Oral pharmaceutical composition for preventing or treating dry eye syndrome comprising rebamipide or a prodrug thereof
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PH12015502406A PH12015502406A1 (en) 2013-04-18 2015-10-16 Orally administrable pharmaceutical composition for prevention or treatment of dry eye syndrome, comprising rebamipide or prodrug thereof
IL242143A IL242143B (en) 2013-04-18 2015-10-18 A pharmaceutical preparation for oral administration for the prevention or treatment of dry eye syndrome, containing rabamifid or its prodrug

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101764377B1 (ko) 2017-03-22 2017-08-02 주식회사 메디컬오 천연 추출물을 포함하는 안구건조증 치료제

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101692578B1 (ko) * 2013-04-18 2017-01-03 삼진제약주식회사 레바미피드 또는 이의 전구체를 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물
CN109134533B (zh) 2017-06-27 2020-08-11 维眸生物科技（上海）有限公司 一种含磷化合物及其制备和应用
US11554104B2 (en) 2017-08-18 2023-01-17 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Compositions for the treatment of dry eye and methods of use thereof
KR101840256B1 (ko) * 2017-09-21 2018-03-21 대우제약 주식회사 레바미피드를 함유하는 새로운 안구건조증 치료용 점안 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법
KR101923519B1 (ko) * 2018-06-26 2019-02-27 대우제약 주식회사 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법
KR20200019451A (ko) 2018-08-14 2020-02-24 대우제약 주식회사 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법
KR102190019B1 (ko) * 2018-10-23 2020-12-15 삼진제약주식회사 쇼그렌 증후군 예방 또는 치료용 조성물
CN114404379B (zh) * 2022-01-29 2024-01-26 杭州沐源生物医药科技有限公司 一种瑞巴派特缓释片及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997013515A1 (en) * 1995-10-12 1997-04-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative for curing ophthalmological diseases
US20070287729A1 (en) 2004-11-15 2007-12-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous Ophthalmic Suspension of Crystalline Rebamipide
WO2008074853A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Novartis Ag Ophthalmic rebamipide solution
JP2009301866A (ja) 2008-06-13 2009-12-24 Panasonic Corp プラズマディスプレイパネルの製造方法
KR20110027786A (ko) 2008-06-19 2011-03-16 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 레바미피드를 함유하는 의약 조성물

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3093661B2 (ja) 1995-10-12 2000-10-03 大塚製薬株式会社 眼疾患治療剤
EA012615B1 (ru) * 2005-02-22 2009-10-30 Пфайзер Инк. Производные оксииндола в качестве агонистов 5-htрецептора
CA2608457C (en) * 2005-05-17 2013-09-10 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Ebselen as a prophylactic or therapeutic agent for corneal or conjunctival disorders
US20090131303A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-21 Bor-Shyue Hong Methods and compositions for treating dry eye
WO2009139817A2 (en) * 2008-04-15 2009-11-19 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
WO2009128932A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Sarcode Corporation Delivery of lfa-1 antagonists to the gastrointestinal system
SA113340675B1 (ar) * 2012-06-26 2015-08-16 استيش. كو.، ليمتد أدوية ريباميبايد تحضيرية جديدة، طريقة تحضيرها واستخدامها
KR101692578B1 (ko) * 2013-04-18 2017-01-03 삼진제약주식회사 레바미피드 또는 이의 전구체를 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997013515A1 (en) * 1995-10-12 1997-04-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative for curing ophthalmological diseases
US20070287729A1 (en) 2004-11-15 2007-12-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous Ophthalmic Suspension of Crystalline Rebamipide
WO2008074853A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Novartis Ag Ophthalmic rebamipide solution
JP2009301866A (ja) 2008-06-13 2009-12-24 Panasonic Corp プラズマディスプレイパネルの製造方法
KR20110027786A (ko) 2008-06-19 2011-03-16 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 레바미피드를 함유하는 의약 조성물

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EYE, CONTACT LENS, vol. 29, no. 1, 2003, pages 596 - 100
GYNECOL. ENDOCRINOL., vol. 20, 2005, pages 289 - 98
J. KOREAN OPTHALMOL. SOC., vol. 46, 2005, pages 1774 - 1779
KINOSHITA, S. ET AL.: "Rebamipide (OPC-12759) in the treatment of dry eye: a randomized, double-masked, multicenter, placebo-controlled phase II study", OPHTHALMOLOGY, vol. 119, no. 12, 2012, pages 2471 - 2478, XP055292102 *
KOHASHI, MASAYUKI ET AL.: "Effective treatment with oral administration of rebamipide in a mouse model of Sjgren's syndrome", ARTHRITIS & RHEUMATISM, vol. 58, no. 2, 2008, pages 389 - 400, XP008151508 *
OPTHA MO O, vol. 107, 2000, pages 631 - 9
OPTHALMOLAGY, vol. 107, 2000, pages 967 - 74
OPTHALMOLOGE, vol. 103, 2006, pages 9 - 17
OPTHALMOLOGY, vol. 107, 2000, pages 631 - 9
See also references of EP2987491A4
SURV. OPTHALMOL., vol. 50, 2005, pages 253 - 62

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101764377B1 (ko) 2017-03-22 2017-08-02 주식회사 메디컬오 천연 추출물을 포함하는 안구건조증 치료제

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