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KR101615177B1 - 마이크로칩, 유로 구조, 유체 분석 장치, 미소입자 분별 장치 및 송액 방법 - Google Patents

마이크로칩, 유로 구조, 유체 분석 장치, 미소입자 분별 장치 및 송액 방법 Download PDF

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KR101615177B1
KR101615177B1 KR1020090032376A KR20090032376A KR101615177B1 KR 101615177 B1 KR101615177 B1 KR 101615177B1 KR 1020090032376 A KR1020090032376 A KR 1020090032376A KR 20090032376 A KR20090032376 A KR 20090032376A KR 101615177 B1 KR101615177 B1 KR 101615177B1
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마사타카 시노다
토루 타카시미즈
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소니 가부시끼가이샤
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Abstract

시스액 층류에 의한 샘플액 층류의 끼워넣기(挾入; sandwiching)를 유로의 상하 방향(깊이 방향)으로도 행할 수 있으며, 높은 분석 정밀도를 얻는 것이 가능한 마이크로칩의 제공.
시스액을 통류(通流)가능한 유로(11)와, 이 유로(11)를 통류하는 시스액 층류중에, 샘플액을 도입하기 위한 미소관(微小管)(14)을 구비하는 마이크로칩(1)을 제공한다. 이 마이크로칩(1)에서는, 시스액 층류중에 미소관(14)에 의해서 샘플액을 도입하는 것에 의해, 샘플액 층류의 주위를 시스액 층류로 둘러싼 상태에서 송액(送液)할 수가 있다.
마이크로칩, 기판층, 유로, 분기 유로, 곡절부, 좁힘부, 분기부, 전극.

Description

마이크로칩, 유로 구조, 유체 분석 장치, 미소입자 분별 장치 및 송액 방법{MICROCHIP, CHANNEL STRUCTURE, FLUID ANALYZING APPARATUS, PARTICULATE FRACTIONATING APPARATUS, AND LIQUID FEEDING METHOD}
본 발명은, 마이크로칩과 그 유로 구조에 관한 것이다. 보다 자세하게는, 화학적 및 생물학적 분석을 행하기 위한 유로가 설치된 마이크로칩으로서, 유로내에서 샘플액 층류의 주위를 시스액 층류로 둘러싼 상태에서 송액(送液)하는 마이크로칩 등에 관한 것이다.
요즈음, 반도체 산업에서의 미세 가공 기술을 응용하여, 실리콘이나 유리제의 기판 위에 화학적 및 생물학적 분석을 행하기 위한 영역이나 유로를 설치한 마이크로칩이 개발되고 있다. 이들 마이크로칩은, 예를 들면 액체 크로마토그래피의 전기화학 검출기나 의료 현장에서의 소형 전기화학 센서 등에 이용되기 시작하고 있다.
이와 같은 마이크로칩을 이용한 분석 시스템은, μ-TAS(micro-Total-Analysis System)나 랩·온·칩, 바이오 칩 등으로 칭해지며, 화학적 및 생물학적 분석의 고속화나 고효율화, 집적화 혹은 분석 장치의 소형화를 가능하게 하는 기술로서 주목되고 있다.
μ-TAS는, 소량의 시료로 분석이 가능한 것이나, 마이크로칩의 디스포저블 유즈(일회용)가 가능하기 때문에, 특히 귀중한 미량 시료나 다수의 검체를 취급하는 생물학적 분석에의 응용이 기대되고 있다.
μ-TAS의 응용예로서, 마이크로칩 위에 배치된 유로내에서 세포나 마이크로비즈 등의 미소 입자의 특성을 광학적, 전기적 혹은 자기적(磁氣的)으로 분석하는 미소 입자 분석 기술이 있다. 이 미소 입자 분석 기술에서는, 분석의 결과, 소정의 조건을 만족시키는 포퓰레이션(군)을 미소 입자중으로부터 분별 회수하는 것도 행해지고 있다.
예를 들면, 특허 문헌 1에는, 「미립자 함유 용액 도입 유로와, 해당 유로의 적어도 한쪽의 측부에 배치된 시스류 형성 유로를 가지는 미립자 분별 마이크로칩」이 개시되어 있다. 이 미립자 분별 마이크로칩은, 또 「도입된 미립자를 계측하기 위한 미립자 계측 부위와, 그 미립자 계측 부위의 하류에 설치된 미립자를 분별 회수하기 위한 2이상의 미립자 분별 유로와, 미립자 계측 부위로부터 미립자 분별 유로에의 유로구 부근에 설치된 미립자의 이동 방향을 제어하기 위한 2이상의 전극」을 가지는 것이다.
이 특허 문헌 1에 개시되는 미립자 분별 마이크로칩은, 전형적으로는, 미립자 함유 용액 도입 유로와 2개의 시스류 형성 유로로 이루어지는 「세갈래(三叉; trifurcate) 유로」에 의해서, 유체 층류의 형성을 행하는 것이다(해당 문헌 「도 1」참조).
도 13에, 일반적인 세갈래 유로의 유로 구조(도 13의 (a))와, 이것에 의해 형성되는 샘플액 층류와 시스액 층류(도 13의 (b))를 도시한다. 이 세갈래 유로에 서는, 도 13의 (a)중, 실선 화살표 방향으로 유로(101)를 통류하는 샘플액 층류를, 점선 화살표 방향으로부터 유로(102, 102)에 도입되는 시스액 층류 사이에 좌우로부터 끼워넣을 수 있다. 그리고, 이것에 의해서, 도 13의 (b)에 도시하는 바와 같이, 샘플액 층류를 유로 중앙에 송액하는 것이 가능하다. 또한, 도 13의 (b)중, 샘플액 층류는 실선으로, 유로 구조는 점선으로 도시하고 있다.
특허 문헌 1의 미립자 분별 마이크로칩에서는, 이 세갈래 유로에 의해서 미립자 함유 용액을 시스액 사이에 좌우로부터 끼워넣고, 미립자 계측 부위의 유로 중앙에 미립자를 송류하고 있다. 이것에 의해서, 예를 들면 광학적으로 미립자의 계측을 행하는 경우에, 미립자에 대해서 측정광을 정밀도좋게 조사하는 것이 가능하게 되어 있다.
[특허 문헌 1] 일본특개(特開) 2003-107099호 공보
도 13에 도시한 세갈래 유로에 따르면, 샘플액 층류를 시스액 층류 사이에 좌우로부터 끼워넣는 것에 의해, 끼워넣는 방향(도 13중 Y축 정부(正負) 방향)에 관해서는, 유로내의 임의의 위치에 샘플액 층류를 편향시켜서 송액할 수 있다. 그러나, 그 이외의 방향, 예를 들면 유로의 상하 방향(도 13중 Z축 정부 방향)에 관해서는, 샘플액의 송액 위치를 제어할 수는 없었다. 즉, 도 13에 도시한 세갈래 유로에서는, Z축 방향으로 세로로 긴(縱長; oblong) 샘플액 층류 밖에 형성할 수가 없었다.
따라서, 종래의 세갈래 유로를 구비하는 마이크로칩에서는, 예를 들면, 샘플액으로서 미소 입자를 포함하는 용액을 유로내에 통류시켜서 광학 분석을 행하는 경우, 유로의 상하 방향(깊이 방향)에서의 미소 입자의 송류위치에 편차가 생기고 있었다. 이 때문에, 미립자에 대해서 정밀도좋게 측정광을 조사할 수 없다는 문제가 있었다.
특히, 미소 입자로서 혈구 세포 등의 세포를 분석하는 경우에는, 세포가 유로 바닥면(底面)을 구르도록 해서(굴러서) 송류되고, 유로의 상하 방향(깊이 방향)에서의 세포의 송류 위치와 측정광의 초점 위치에 큰 어긋남이 생겨, 분석 정밀도가 저하하는 요인으로 되고 있었다.
그래서, 본 발명은, 시스액 층류에 의한 샘플액 층류의 끼워넣기(挾入; sandwiching)를 유로의 상하 방향(깊이 방향)으로도 행할 수 있으며, 높은 분석 정밀도를 얻는 것이 가능한 마이크로칩을 제공하는 것을 주된 목적으로 한다.
상기 과제 해결을 위해, 본 발명은, 시스액을 통류가능한 유로와, 이 유로를 통류하는 시스액 층류중에, 샘플액을 도입하기 위한 미소관을 구비하는 마이크로칩을 제공한다. 이 마이크로칩에서는, 시스액 층류중에 미소관에 의해서 샘플액을 도입하는 것에 의해, 샘플액 층류의 주위를 시스액 층류로 둘러싼 상태에서 송액할 수 있다. 미소관은, 복수의 미소관이 묶여서 배치되어 있어도 좋고, 이 중의 1이상의 미소관으로부터 상기 샘플액이 도입되는 바와 같은 구성을 채용할 수도 있다.
이 마이크로칩에서, 상기 유로는, 송액 방향에 대한 수직 단면(斷面)의 면적 이 송액 방향을 따라서 점차 또는 단계적으로 작아지도록 형성된 좁힘부(絞入部; narrow-down section; 좁아짐부)를 가지고 있어도 좋다. 이 좁힘부에 의하면, 시스액 층류 및 샘플액 층류의 층류폭을 좁혀서(좁아지게 해서) 송액할 수가 있다.
이 좁힘부는, 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적이 점차 작아지도록 형성하는 것이 매우 적합하며, 특히 유로 바닥면 또는 상면의 한쪽을 경사면으로서 형성하는 것이 바람직하다. 좁힘부의 유로 바닥면 또는 상면의 한쪽을 경사면으로서 형성하는 것에 의해, 시스액 층류 및 샘플액 층류를 마이크로칩 상면측 또는 하면측으로 편향시키면서 좁혀서 송액할 수가 있다.
또, 상기 좁힘부는, 유로 바닥면 및 상면의 양쪽을 경사면으로서 형성해도 좋고, 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적이 단계적으로 작아지도록 유로 바닥면 또는 상면의 적어도 한쪽을 계단모양으로 형성해도 좋다. 또, 유로 측벽에 대해서도, 송액 방향에 따라서 점차 또는 단계적으로 협착(狹窄)시켜서 형성해도 좋다.
이 마이크로칩에서, 상기 미소관은, 전압을 인가가능한 금속에 의해 형성할 수 있다. 미소관을, 전압을 인가가능한 금속제로 하는 것에 의해, 내부를 통류하는 샘플액에 전하를 부여할 수가 있다.
이 경우에 있어서, 상기 유로에, 상기 좁힘부의 하류에서 분기하는 분기 유로를 설치함으로써, 분기 유로의 분기부에 배치되는 전극에 의해서, 상기 전하를 부여받은 샘플액의 분기부에서의 송액 방향을 제어할 수가 있다.
또, 상기 유로에, 상기 분기부의 상류에서 적어도 일측방(一側方)으로부터 합류하고, 유로내에 기체 또는 절연성 액체의 어느것인가의 유체를 도입하는 유체 도입부를 설치함으로써, 유체 도입부로부터 도입되는 유체에 의해서, 유로내를 통류하는 시스액 층류 및 샘플액 층류를 분단하고, 액적화(液滴化)해서 송액할 수 있다. 혹은, 상기 미소관내를 통류하는 샘플액에 압력차를 가할 수 있는 압전 소자를 설치함으로써, 상기 유로를 통류하는 시스액 층류중에 샘플액을 액적화해서 도입할 수 있다. 이것에 의해, 미소 입자를 포함하는 샘플액을, 액적화함과 동시에 전하를 부여할 수 있고, 상기 분기부에서의 송액 방향의 제어가 가능하게 된다.　
또, 본 발명은, 상기한 마이크로칩이 탑재될 수 있는 유체 분석 장치 및 미소 입자 분별 장치를 제공한다.
아울러, 본 발명은, 유체를 통류가능한 유로와, 이 유로를 통류하는 유체 층류중에, 다른 유체를 도입하기 위한 미소관을 구비하는 유로 구조를 제공한다. 이 유로 구조에 의하면, 미소관으로부터 도입되는 유체 층류의 주위를, 유로를 통류하는 유체 층류로 둘러싼 상태에서 송액할 수가 있다.　
또, 본 발명은, 유로를 통류하는 시스액 층류중에, 미소관을 이용해서 샘플액을 도입하고, 샘플액 층류의 주위를 시스액 층류로 둘러싼 상태에서 송액하는 마이크로칩 유로에서의 송액 방법을 제공한다.
이 송액 방법에서는, 분기 유로를 가지는 유로를 통류하는 시스액 층류중에, 전압을 인가가능한 금속제 미소관에 의해 전하를 부여해서 샘플액을 도입하고, 분기 유로의 분기부에 배치한 전극에 의해서, 분기부에서의 샘플액의 송액 방향의 제어를 행할 수가 있다.
이 경우에 있어서, 시스액 층류 및 샘플액 층류가 통류하는 유로내에 기체 또는 절연성 액체의 어느것인가의 유체를 도입하는 것에 의해, 통류하는 시스액 층류 및 샘플액 층류를 분단, 액적화함과 동시에, 상기 금속제 미소관에 의해서 샘플액에 전하를 부여할 수도 있다. 혹은, 상기 미소관내를 통류하는 샘플액에 압전 소자에 의해서 압력차를 가하는 것에 의해, 상기 유로를 통류하는 시스액 층류중에 샘플액을 액적화해서 도입함과 동시에, 상기 금속제 미소관에 의해서 샘플액에 전하를 부여할 수도 있다. 이것에 의해, 미소 입자를 포함하는 샘플액을, 액적화함과 동시에 전하를 부여해서, 상기 분기부에서 송액 방향을 제어하는 것이 가능하게 된다.
본 발명에 의해, 시스액 층류에 의한 샘플액 층류의 끼워넣기를 유로의 상하 방향(깊이 방향)으로도 행할 수 있으며, 높은 분석 정밀도를 얻는 것이 가능한 마이크로칩이 제공된다.
이하, 본 발명을 실시하기 위한 매우 적합한 형태에 대해서 도면을 참조하면서 설명한다. 또한, 이하에 설명하는 실시형태는, 본 발명의 대표적인 실시형태의 1예를 나타낸 것이며, 이것에 의해 본 발명의 범위가 좁게 해석되는 일은 없다.
1. 마이크로칩
도 1은, 본 발명에 따른 마이크로칩의 구성을 도시하는 간략 상면도이다.
도 1중, 부호 (1)로 나타내는 마이크로칩에는, 대략 90도 절곡(折曲)되는 곡절부(曲折部; bent section)(111, 112, 113, 114)를 가지는 유로(11)가 배치되어 있다. 도 1중, 부호 (12)는 이 유로(11)내에 시스액을 도입하기 위한 시스액 인렛을, 부호 (13)은 유로(11) 밖으로 시스액 등을 배출하기 위한 아울렛을 나타낸다. 시스액 인렛(12)으로부터 유로(11)내에 도입된 시스액은, 곡절부(111, 112, 113, 114)에서 대략 90도 절곡되어 송액되고, 아울렛(13)으로부터 배출된다.
(1-1) 미소관
유로(11)의 곡절부(112)에는, 유로(11)를 통류하는 시스액 층류중에, 샘플액을 도입하기 위한 미소관(14)이 배치되어 있다. 도 1중, 부호 (15)는 이 미소관(14)내에 샘플액을 도입하기 위한 샘플액 인렛을, 부호 (141)은 미소관(14)의 유로(11)측 단(端)의 개구를, 부호 (142)는 샘플액 인렛측 단의 개구를 도시한다. 샘플액 인렛(15)으로부터 개구(142)에 공급된 샘플액은, 미소관(14)내를 통류하고, 개구(141)로부터 유로(11)를 통류하는 시스액 층류중에 도입된다.
마이크로칩(1)에서는, 이와 같이 미소관(14)에 의해서 유로(11)를 통류하는 시스액 층류중에 샘플액을 도입하는 것에 의해서, 샘플액 층류의 주위를, 시스액 층류로 둘러싼 상태에서 송액하는 것이 가능하게 되어 있다.
(1-2) 좁힘부
도 1중, 부호 (115)는, 유로(11)에 설치된 좁힘부를 나타낸다. 좁힘부(115)는, 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적이, 유로 상류로부터 하류로 점차 작아지도록 형성되어 있다. 즉, 좁힘부(115)의 유로 측벽은 송액 방향을 따라서 도면 중 Y축 방향으로 협착하도록 형성되어 있으며, 좁힘부(115)는 그의 상면에서 보아 점차 가늘어지는 방추형(錘形; spindle-like shape)으로서 볼 수가 있다. 이 형상에 의 해서, 좁힘부(115)는, 시스액 층류와 샘플액 층류의 층류폭을, 도면 중 Y축 방향으로 좁혀서 송액하는 것이 가능하게 되어 있다. 또, 좁힘부(115)는, 그 유로 바닥면이 상류로부터 하류를 향해서 깊이 방향(도면 중 Z축 방향)으로 높아지는 경사면으로 되도록 형성되어 있으며, 동일 방향(깊이 방향)으로도 층류폭을 좁히는 것이 가능하게 되어 있다(다음에 자세하게 설명한다).
2. 미소관에 의한 층류 형성
도 2는, 유로(11)내에 형성되는 시스액 층류와 샘플액 층류를 도시하는 모식도이다. 도 2의 (a)는, 도 1의 확대도중, P-P단면에 대응하는 단면 모식도이며, 미소관(14)의 개구(141)와 유로(11)의 좁힘부(115)를 확대해서 도시하고 있다. 또, 도 2의 (b)는, 도 1의 확대도중 Q-Q단면에 대응하는 단면 모식도이며, 유로 하류측으로부터 정면에서 본 개구(141)를 확대해서 도시하고 있다.
유로(11)를 통류하는 시스액 층류(도면중 부호 T 참조)중에, 미소관(14)에 의해서 샘플액을 도입하는 것에 의해, 도 2의 (a)에 도시하는 바와 같이, 샘플액 층류(도면중 부호 S 참조)를, 시스액 층류 T로 둘러싼 상태에서 송액할 수가 있다.
도 2에서는, 미소관(14)을, 그의 중심이 유로(11)의 중심과 동축상(同軸上)에 위치하도록 배치한 경우를 도시했다. 이 경우, 샘플액 층류 S는, 유로(11)를 통류하는 시스액 층류 T의 중심에 도입되게 된다. 시스액 층류 T중의 샘플액 층류 S의 형성 위치는, 유로(11)내에서의 미소관(14)의 배치 위치를 조절하는 것에 의해서 임의로 설정할 수가 있다.
또, 도 2에서는, 미소관(14)을 1개의 관으로서 배치한 경우를 도시했다. 미 소관(14)은, 이것에 한정되지 않고, 예를 들면 도 3에 도시하는 바와 같이, 복수의 관(도면에서는, 4개)을 묶어서 번들(bundle)로 한 것이더라도 좋다. 미소관을 번들로 함으로써, 예를 들면 미소관(14a, 14b, 14c, 14d)중, 어느것인가 하나로부터 샘플액을, 그 밖의 것으로부터 샘플액이나 시스액 이외의 용매를 도입할 수 있다. 또한, 도 3에서는, 4개의 미소관(14a, 14b, 14c, 14d)을 일체로 성형하는 것에 의해 번들화한 경우를 도시하고 있다.
보다 구체적으로는, 예를 들면 미소관(14a)으로부터 미소 입자를 포함하는 샘플액을, 미소관(14b, 14c, 14d)으로부터 이 미소 입자와 반응할 수 있는 물질을 포함하는 용액을 각각 도입해서, 유로(11)내에 형성되는 층류중에서 미소 입자와 물질과의 반응을 행하는 것을 생각할 수 있다. 미소 입자와 반응할 수 있는 물질로서는, 예를 들면 미소 입자의 표면과 결합하는 항체나, 미소 입자와 화학 반응하는 화합물 등을 들 수 있다.
후술하는 바와 같이, 샘플액으로서 미소 입자를 포함하는 용액을 유로내에 통류시켜서, 미소 입자의 광학 분석이나 분취(分取; sampling)를 행하는 경우, 샘플액 층류의 형성시에, 아울러 미소 입자의 표면과 결합하는 항체를 도입함으로써, 미소 입자와 결합한 항체에 표지(標識; 라벨)붙여진 형광 표지에 의거해서, 미소 입자의 분석이나 분취를 행하는 것이 가능하게 된다. 또, 미소 입자와 화학 반응하는 화합물을 도입하면, 유로(11)내에서 미소 입자와 화합물과의 반응을 검출하고, 그 반응의 유무에 의거해서, 미소 입자의 분석이나 분취를 행할 수가 있다.
묶여지는 미소관의 수는, 2이상으로 할 수 있고, 도입하는 샘플액이나 용매 의 수에 따라서 임의로 설정하면 좋은 것으로 한다. 또, 각 미소관의 유로(11)측 단과 반대측의 개구에는, 샘플액 인렛(15)과 같이 각각의 샘플액이나 용매를 공급하기 위한 구성이 설치된다.
3. 좁힘부에 의한 층류폭의 좁힘
좁힘부(115)는, 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적이, 유로 상류로부터 하류로 점차 작아지도록 형성되어 있다. 즉, 도 2의 (a)에 도시하는 바와 같이, 좁힘부(115)는, 그 유로 바닥면이 상류로부터 하류를 향해서 도면중 Z축 방향으로 높아지는 경사면으로 되도록 형성되어 있다. 이 형상에 의해서, 좁힘부(115)에 송액된 시스액 층류와 샘플액 층류는, 마이크로칩(1)의 상면측으로 편향되면서, 도면중 Z축 방향으로 층류폭이 좁혀지게 된다.
도 4의 (a) 및 (b)는, 좁힘부(11)의 상류 및 하류에서의 시스액 층류와 샘플액 층류를 도시하는 모식도이다. 도 4의 (a)는, 도 2중 R1-R1 단면에 대응하는 단면 모식도이며, 도 4의 (b)는, 도 2중 R2-R2 단면에 대응하는 단면 모식도이다.
도 1에서 설명한 바와 같이, 좁힘부(115)는, 상류로부터 하류를 향해서 Y축 방향으로 점차 가늘어지는 방추형으로 형성되어 있다. 또, 도 2에서 설명한 바와 같이, 좁힘부(115)의 유로 바닥면은, 상류로부터 하류를 향해서 Z축 방향으로 높아지는 경사면으로서 형성되어 있다. 이와 같이, 좁힘부(115)를 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적이 유로 상류로부터 하류로 점차 작아지도록 형성한 것에 의해, 시스액 층류 T와 샘플액 층류 S를, Y축 및 Z축 방향으로 층류폭을 좁히면서, 마이 크로칩(1)의 상면측(도 4중 Z축 정방향)으로 편향시켜서 송액하는 것이 가능하게 된다. 즉, 도 4의 (a)에 도시하는 시스액 층류 T와 샘플액 층류 S는, 좁힘부(115)에서, 도 4의 (b)에 도시하는 바와 같이 층류폭이 좁혀져 송액된다.
이와 같이, 시스액 층류와 샘플액 층류의 층류폭을 좁혀서 송액하는 것에 의해, 예를 들면 샘플액으로서 미소 입자를 포함하는 용액을 유로내에 통류시켜서, 미소 입자의 광학 분석을 행하는 경우, 좁혀진 샘플액 층류중의 미소 입자에 정밀도좋게 측정광을 조사하는 것이 가능하게 된다. 특히, 좁힘부(115)에 의하면, 마이크로칩(1)의 수평 방향(도 1중 Y축 방향) 뿐만 아니라, 수직 방향(도 2중 Z축 방향)으로도 샘플액 층류의 층류폭을 좁아지게 할(좁힐) 수 있기 때문에, 유로(11)의 깊이 방향에서의 측정광의 초점 위치를 미소 입자의 송류 위치와 정치하게(精緻; precisely; 정교하고 치밀하게) 일치시킬 수 있다. 이 때문에, 미소 입자에 정밀도좋게 측정광을 조사해서 높은 측정 감도를 얻는 것이 가능하게 된다.
이와 같은 시스액 층류와 샘플액 층류의 층류폭의 좁힘은, 좁힘부(115)의 유로 바닥면 및 상면의 양쪽을 경사면으로서 형성하는 것에 의해 행할 수도 있다. 또, 좁힘부(115)는, 도 5의 (a)에 도시하는 바와 같이, 유로 상면(및/또는 바닥면)을, 상류로부터 하류를 향해서 계단모양으로 형성해도 좋다. 이 경우, 좁힘부(115)는 그의 상면에서 보아도 Y축 방향으로 단계적으로 가늘어지는 계단모양으로 형성된다. 이와 같이, 좁힘부(115)의 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적을 유로 상류로부터 하류로 단계적으로 작아지도록 형성해서 층류폭의 좁힘을 행하면, 좁힘부(115)의 성형상의 이점이 얻어진다.
후술하는 바와 같이, 마이크로칩(1)에 배치되는 좁힘부(115) 등의 성형은, 유리제 기판층의 웨트 에칭이나 드라이 에칭에 의해서, 또 플라스틱제 기판층의 나노임프린트나 사출 성형, 절삭 가공에 의해서 행해진다. 이 때, 좁힘부(115)의 형상이 경사면이기보다도 계단모양인 쪽이, 좁힘부(115)의 성형이 용이하며, 특히 기계 가공이나 광조형(光造形; photolithography)에 의한 성형을 간단히 행할 수가 있다.
예를 들면, 기계 가공의 경우, 좁힘부(115)를 경사면으로서 형성하기 위해서는, 수 ㎛의 단위로 드릴을 몇번이나 왕복시켜서 절삭할 필요가 있으며, 매우 수고(手間; labor)를 요한다. 또, 드릴의 마모가 진행되기 쉽고, 절삭 개소(箇所)에 버르(burr)가 발생하는 일이 있다. 이것에 대해서, 좁힘부(115)를 소수의 단(數段)뿐인 계단모양으로 형성하면, 절삭이 용이하고, 드릴의 마모도 적어 버르가 생기기 어렵다. 또, 광조형에 의한 경우에도, 좁힘부(115)를 소수의 단뿐인 계단모양으로 형성하면, CAD 프로세스와 광조형 프로세스의 반복 회수를 대폭 감소시킬 수 있어, 제작 시간 및 코스트를 저감할 수 있다.
좁힘부(115)의 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적을 유로 상류로부터 하류에 단계적으로 작게 형성해서 좁힘을 행하는 경우, 도 5의 (b)에 도시하는 바와 같이, 수직 단면의 면적을, 좁힘 후의 층류폭에 대응하는 면적으로까지, 1단계에서 작게 형성해 버릴 수도 있다. 이 경우에도, 시스액 층류 T와 샘플액 층류 S를, 난류를 일으키는 일 없이, Y축 및 Z축 방향으로 좁히는 것이 가능하다는 것이 확인되고 있다.
여기서, 유로(11)를 충분히 가는 유로로서 형성하고, 이 유로(11)를 통류하는 시스액 층류중에, 지름이 작은 미소관(14)을 이용해서 샘플액을 도입하면, 미리 층류폭이 좁혀진 시스액 층류와 샘플액 층류를 형성하는 것이 가능하다고도 생각된다. 그렇지만, 이 경우에는, 미소관(14)의 지름을 작게 하는 것에 의해서, 샘플액중에 포함되는 미소 입자가 미소관(14)에 잔뜩 쌓인다(詰; clog up)는 문제가 생길 수 있다.
마이크로칩(1)에서는, 좁힘부(115)를 설치한 것에 의해, 샘플액중에 포함되는 미소 입자의 지름에 대해서 충분히 큰 지름의 미소관(14)을 이용해서 샘플액 층류와 시스액 층류의 형성을 행한 후에, 층류폭의 좁힘을 행할 수 있다. 따라서, 상기와 같은 미소관(14)의 막힘의 문제를 해소하는 것이 가능하다.
또한, 본 발명에서, 「미소 입자」에는, 세포나 미생물, 리포솜 등의 생체 관련 미소 입자, 혹은 라텍스 입자나 겔 입자, 공업용 입자 등의 합성 입자 등이 널리 포함되는 것으로 한다.
생체 관련 미소 입자에는, 각종 세포를 구성하는 염색체, 리포솜, 미토콘드리아, 올가넬(세포 소기관) 등이 포함된다. 대상으로 하는 세포에는, 동물 세포(혈구계 세포 등) 및 식물 세포가 포함된다. 미생물에는, 대장균 등의 세균류, 토바코 모자이크 바이러스 등의 바이러스류, 이스트균 등의 균류 등이 포함된다. 또, 생체 관련 미소 입자에는, 핵산이나 단백질, 이들 복합체 등의 생체 관련 고분자도 포함될 수 있는 것으로 한다. 또, 공업용 입자는, 예를 들면 유기 혹은 무기 고분자 재료, 금속 등이더라도 좋다. 유기 고분자 재료에는, 폴리스틸렌, 스틸렌 ·디비닐벤젠, 폴리메틸 메타크릴레이트 등이 포함된다. 무기 고분자 재료에는, 유리, 실리카, 자성체 재료 등이 포함된다. 금속에는, 금 콜로이드, 알루미늄 등이 포함된다. 이들 미소 입자의 형상은, 일반적으로는 구형(球形)인 것이 보통이지만, 비구형이더라도 좋으며, 또 크기나 질량 등도 특별히 한정되지 않는다.
미소관(14)의 내경은, 분석 대상으로 하는 샘플액중에 포함되는 미소 입자의 지름에 따라서 적당히 설정할 수 있다. 예를 들면, 샘플액으로서 혈액을 이용하고, 혈구 세포의 분석을 행하는 경우에는, 매우 적합한 미소관(14)의 내경은 10∼500㎛ 정도이다. 또, 유로(11)의 폭 및 깊이는, 분석 대상으로 하는 미소 입자의 지름을 반영한 미소관(14)의 외경에 따라서 적당히 설정하면 좋다. 예를 들면, 미소관(14)의 내경이 10∼500㎛ 정도인 경우, 유로(11)의 폭 및 깊이는 각각 100∼2000㎛ 정도가 매우 적합하다. 또한, 미소관의 단면 형상은, 원형 이외에도, 타원형이나 사각형, 삼각형 등 임의의 형상으로 할 수가 있다.
좁힘부(115)에서의 좁힘 전의 시스액 층류와 샘플액 층류의 층류폭은, 상기한 유로(11)의 폭 및 깊이와 미소관(14)의 지름에 의존해서 변화할 수 있지만, 좁힘부(115)의 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적을 적당히 조정하는 것에 의해서 임의의 층류폭으로까지 좁힘을 행하는 것이 가능하다. 예를 들면, 도 2에서, 좁힘부(115)의 유로 길이를 L, 유로 바닥면의 경사 각도를 θZ라고 한 경우, 좁힘부(115)에서의 시스액 층류 T와 샘플액 층류 S의 층류폭의 좁힘폭은 L·tanθZ로 된다. 따라서, 유로 길이 L 및 경사 각도 θZ를 적당히 조정하는 것에 의해서 임의의 좁힘폭을 설정하는 것이 가능하다. 또, 도 1중, 좁힘부(115) 유로 측벽의 Y축 방향에서의 협착 각도를 각각 θY1, θY2라고 하고, 이들과 상기 θZ를 똑같게 형성하는 것에 의해, 도 4의 (a) 및 (b)에 도시한 바와 같이, 시스액 층류 T와 샘플액 층류 S를 등방적으로 축소해서 좁히는 것이 가능하게 된다.
4. 마이크로칩(1)의 제조 방법
마이크로칩(1)의 재질은, 유리나 각종 플라스틱(PP, PC, COP, PDMS)으로 할 수 있다. 마이크로칩(1)을 이용한 분석을 광학적으로 행하는 경우에는, 광 투과성을 가지고, 자가(自家) 형광이 적으며, 파장 분산이 작기 때문에 광학 오차가 적은 재질을 선택한다.
마이크로칩(1)의 광 투과성을 유지하기 위해, 그의 표면에는 광 디스크에 이용되는, 이른바 하드 코트층을 적층하는 것이 바람직하다. 마이크로칩(1)의 표면, 특히 광 검출부(후술하는 도 7 「검출부 D」참조) 표면에 지문 등의 오염(더러움)이 부착되면, 투과 광량이 감소해서, 광학 분석 정밀도가 저하할 우려가 있다. 마이크로칩(1)의 표면에 투명성 및 오염 방지성(防汚性)이 뛰어난 하드 코트층을 적층함으로써, 이 분석 정밀도의 저하를 방지하는 것이 가능하다.
하드 코트층은, 통상 사용되는 하드 코트제를 이용해서 제막(製膜)할 수 있으며, 예를 들면 불소계 또는 실리콘계 오염 방지 첨가제 등의 지문 부착 방지제를 첨가한 UV 경화형 하드 코트제 등을 사용해서 제막할 수 있다. 일본특개 2003-157579호 공보에는, 하드 코드제로서, 활성 에너지선에 의해서 중합(重合)할 수 있 는 중합성 관능기를 2개 이상 가지는 다관능성 화합물(A), 멜캅토기를 가지는 유기기와 가수 분해성기 또는 수산기가 규소 원자와 결합하고 있는 멜캅토실란 화합물로 표면 수식(修飾)된 평균 입경 1∼200㎚의 수식 콜로이드모양 실리카(B) 및, 광 중합 개시제(C)를 포함하는 활성 에너지선 경화성 조성물(P)이 개시되어 있다.
마이크로칩(1)에 배치되는 유로(11) 등의 성형은, 유리제 기판층의 웨트 에칭이나 드라이 에칭에 의해서, 또 플라스틱제 기판층의 나노임프린트나 사출 성형, 절삭 가공에 의해서 행할 수 있다. 그리고, 유로(11) 등을 성형한 기판층을, 동일한 재질 또는 다른 재질의 기판층으로 커버 실(cover seal)함으로써, 마이크로칩(1)을 형성할 수가 있다.
도 6은, 마이크로칩(1)의 제조 방법의 1예를 설명하는 개념도이다. 마이크로칩(1)은, 금형을 이용한 사출 성형 등에 의해서, 1매(枚)의 기판층을 성형하는 것 만으로 간편하게 제조할 수 있다. 또한, 도 6은, 도 1의 확대도중, P-P 단면에 대응하는 단면 모식도로 되어 있다.
우선, 기판층(1a)에 대해서, 곡절부(111∼114)와 좁힘부(115)를 가지는 유로(11)의 형상 및 샘플 인렛(15) 등의 형상을 구비하는 금형을 사출 성형기에 세트하고, 기판층(1a)에의 형상 전사(轉寫)를 행한다. 사출 성형된 기판층(1a)에는, 곡절부(111∼114)와 좁힘부(115)를 가지는 유로(11)의 형상 및 샘플 인렛(15) 등의 형상이 형성되어 있다(도 6의 (a) 참조).
다음에, 도 6의 (b)에 도시하는 바와 같이, 미소관(14)을 배치한다. 미소관(14)은, 샘플 인렛(15)과 유로(11) 사이에 이들을 연락하도록 형성된 홈에 감입 (嵌入; fit)하도록 해서 배치하고, 샘플 인렛(15)에 도입되는 샘플액이 미소관(14)에 의해서 유로(11)내로 송액되도록 배치한다.
미소관(14)의 배치 후, 도 6의 (c)에 도시하는 바와 같이, 기판층(1a)에 기판층(1b)을 상호 접합(貼合; laminate)한다. 기판층(1a)에의 기판층(1b)의 상호 접합(lamination)은, 종래 공지의 수법을 적당히 이용할 수 있다. 예를 들면, 열융착, 접착제, 양극 접합(陽極接合; anodic bonding), 점착(粘着; adhesive-coated) 시트를 이용한 접합, 플라즈마 활성화 결합, 초음파 접합 등을 적당히 이용할 수 있다. 도 6의 (c)중, 부호 (c)는, 미소관(14)을 기판층(1a 및 1b)에 고정하기 위한 접착제를 나타낸다. 이 접착제(143)는, 미소관(14)이 감입된 홈을 봉지(封止; seal)해서, 샘플 인렛(15)과 유로(11)를 분단하는 역할도 한다. 이것에 의해, 샘플 인렛(15)과 유로(11)가 미소관(14) 내부를 거쳐서만 연락되도록 되고, 샘플 인렛(15)에 도입된 샘플액이 미소관(14)에 의해서 유로(11)내로 송액되게 된다.
이상의 방법에 의해 얻어진 마이크로칩(1)은, 그의 표리(表裏)와 무관계하게 사용할 수 있다. 따라서, 도 6의 (c)에 도시하는 마이크로칩(1)에서는, 기판층(1a)이 상면으로, 기판층(1b)이 하면으로 되는 상태에서 사용하는 것도 당연히 가능하다. 도 6의 (c) 상태에서는, 좁힘부(115)는, 그의 유로 바닥면이 상류로부터 하류를 향해서 서서히 높아지는 경사면으로서 형성되어 있지만, 마이크로칩(1)을 뒤집으면, 좁힘부(115)는, 그의 유로 상면이 상류로부터 하류를 향해서 유로 깊이 방향으로 낮아지는 경사면으로서 볼 수가 있다. 이 경우, 좁힘부(115)에 송액 된 시스액 층류와 샘플액 층류는, 마이크로칩(1)의 하면측으로 편향되면서, 층류폭이 좁혀지게 된다. 이것은, 도 5에서 설명한 바와 같이, 좁힘부(115)의 유로 상면(및/또는 바닥면)을 계단모양으로 형성한 경우도 마찬가지이다.
미소관(14)에는 금속이나 유리, 세라믹스, 각종 플라스틱(PP, PC, COP, PDMS)제의 튜브를 채용할 수 있으며, 그 재질은 특별히 한정되지 않는다. 1예로서, 미소관(14)으로서 실리카 튜브를 채용할 수 있다. 실리카 튜브는, 내경이 수십∼수백㎛인 것이 시판되고 있으며, 적당히 매우 적합한 지름의 튜브를 이용할 수 있다. 실리카 튜브는 높은 내열성을 가지기 때문에, 기판층의 열압착시 안정한 마이크로칩을 형성하는 것이 가능하다.
미소관(14)으로서 금속제의 튜브를 채용한 경우에는, 이 미소관(14)을 거쳐서 내부를 통류하는 샘플액에 전하를 부여할 수 있다. 이것에 의해, 예를 들면 상기 특허 문헌 1에 기재되는 「도입된 미립자를 계측하기 위한 미립자 계측 부위와, 그 미립자 계측 부위의 하류에 설치된 미립자를 분별 회수하기 위한 2이상의 미립자 분별 유로와, 미립자 계측 부위로부터 미립자 분별 유로에의 유로구 부근에 설치된 미립자의 이동 방향을 제어하기 위한 2이상의 전극」을 마이크로칩(1)에 설치하고, 미소 입자의 분별을 행하는 것이 가능하게 된다.
또, 본 발명에 따른 마이크로칩에는, 후술하는 마이크로칩(3)과 같이, 유로(11)에 적어도 일측방으로부터 합류하고, 유로(11)내로 기체 또는 절연성 액체의 어느것인가의 유체를 도입하는 유체 도입부를 설치할 수 있다. 이 유체 도입부도, 유로(11) 등과 마찬가지로, 웨트 에칭이나 드라이 에칭, 나노임프린트, 사출 성형, 기기 가공에 의해서 성형된다.
5. 마이크로칩에 의한 미소 입자의 분별 방법
(5-1) 마이크로칩(2)
도 7은, 전압을 인가가능한 금속에 의해서 미소관(14)을 형성한 마이크로칩(2)을 이용해서, 샘플액중에 포함되는 미소 입자의 분별을 행하는 방법을 설명하는 개념도이다. 마이크로칩(2)은, 이하에 특별히 설명하는 구성을 제외하고, 마이크로칩(1)과 마찬가지 구성을 가진다.
마이크로칩(2)의 유로(11)는, 좁힘부(115)의 하류의 분기부(116)에서 분기하는 분기 유로(11a, 11b)를 구비하고, 미소관(14)으로부터 유로(11)에 도입되는 샘플액중에 포함되는 미소 입자를 분기 유로(11a, 11b)의 한쪽에 선택적으로 송류하는 것이 가능하게 되어 있다.
도 7중, 부호 (143)은, 미소관(14)에 전압을 인가하는 하전부(荷電部)를 나타낸다. 하전부(143)는, 내부를 통류하는 미소 입자를 포함하는 샘플액에 정 또는 부의 전하를 부여한다. 분기부(116)에서의 미소 입자의 송류 방향의 제어는, 이 하전부(143)에 의해서 미소 입자를 포함하는 샘플액에 부여된 전하에 의거해서 행할 수가 있다.
보다 구체적으로는, 예를 들면 유로(11)에의 샘플액의 도입시에 미소관(14)에 조금의 압력차를 가하는 것에 의해서, 도 7에 도시하는 바와 같이, 샘플액을, 미소 입자를 하나 또는 소정 수씩 포함하는 액적(droplet) P로서, 유로(11)를 통류하는 시스액 층류중에 송출한다. 동시에, 하전부(143)에 인가하는 전압의 정부를 전환(切換)하는 것에 의해서, 시스액 층류중에 송출되는 액적 P에 정 또는 부의 전하를 부여한다. 이 때, 액적 P끼리를 전기적으로 절연하기 위해서, 시스액은 전기적 절연성을 가지는 것을 이용하는 것이 바람직하다.
미소관(14)에 압력차를 가하기 위한 방법은, 예를 들면 미소관(14)에 당접(當接; contact)시켜서 미소 진동가능한 압전 소자(미소 진동 소자)를 배치하는 방법이나, 샘플액 인렛(15)의 내부를 향(臨)해서 압전 소자를 배치하는 방법을 채용할 수 있다.
도 8은, 샘플액을 액적화하기 위한 압전 소자의 배치 위치를 설명하기 위한 도면이다. 도면은, 도 6의 (c)에 대응하는 단면 모식도이다. 여기서는, 압전 소자를 샘플액 인렛(15)의 바닥면에 배치하는 경우를 도시했다.
도면중, 부호 (151)로 나타내는 압전 소자는, 샘플액 인렛(15)의 바닥면에, 샘플액 인렛(15)내를 향해서 배치되어 있다. 압전 소자(151)는 전압이 인가되면 변형되어, 샘플액 인렛(15)내를 통류하는 샘플액에 압력을 가한다. 그리고, 이 압력에 의해서, 샘플액 인렛(15)에 연통(連通)하는 미소관(14)내의 샘플액에도 압력이 가해진다. 이 때, 압전 소자(151)에 인가하는 전압을 펄스 전압으로 해서 압전 소자(151)를 진동시키고, 미소관(14)내의 샘플액에의 압력을 주기적으로 변화시키면, 샘플액은 액적모양으로 되어 미소관(14)으로부터 유로(11)내로 토출(吐出; discharge)된다.
이와 같은 압전 소자(151)를 이용한 액적화는, 예를 들면 잉크젯 프린터에서 채용되는 피에조 진동 소자를 이용한 잉크의 물방울모양 토출(滴狀吐出; droplet ejection)과 마찬가지로 해서 행할 수 있다. 여기서는, 샘플액 인렛(15)의 내부를 향해서 압전 소자(151)를 배치한 경우를 설명했지만, 압전 소자(151)는, 예를 들면 미소관(14)의 외벽에 당접하도록 배치하고, 변형된 압전 소자(151)에 의한 압력을 직접 미소관(14)에 가해서, 샘플액의 액적화를 행해도 좋다. 또한, 압력차를 가하기 위한 압전 소자에의 인가 신호와, 미소관(14)에 전압을 가하기 위한 인가 신호는, 동기(同期)하는 것에 의해, 임의의 타이밍에서의 액적의 형성과, 그 액적의 하전이 가능하게 된다.
분기부(116)에는, 유로(11)의 양측에 대향해서 한쌍의 전극(1161, 1162)이 배치되어 있다(도 7 참조). 이 전극(1161, 1162)은 정 또는 부로 대전할 수 있는 것이며, 액적 P에 부여된 전하와의 전기적인 반발력(또는 흡인력)에 의해서, 액적 P를 분기 유로(11a, 11b)의 어느것인가로 유도한다. 전극(1161, 1162)은, 미리 마이크로칩(2)에 배치되어 있어도 좋고, 또 마이크로칩(2)이 탑재되는 미소 입자 분취 장치에, 탑재된 마이크로칩(2)의 분기부(116)에 위치하도록 배치되어 있어도 좋다. 또, 전극(1161, 1162)은, 후술하는 마이크로칩(3)과 같이, 분기 유로(11a, 11b)의 분기부(116) 근방을 금속제 튜브에 의해 형성하고, 이것을 전극으로서 기능시킬 수도 있다.
미소 입자의 분별은, 도 7중 부호 D로 나타내는 검출부에서, 미소 입자의 특성을 판정하고, 그 결과에 의거해서 행한다. 여기서는, 검출부 D를 광학 검출계로서 구성하고, 도입 유로(11)내의 미소 입자에 대한 레이저광의 조사에 의해서 발생하는 광을 검출함으로써 미소 입자의 광학 특성을 판정하는 경우를 예로 설명한다. 광학 검출계 및 미소 입자 분별 장치는, 종래의 마이크로칩을 이용한 미소 입자의 분석 시스템과 마찬가지로 구성할 수 있다. 구체적으로는, 레이저 광원과, 미소 입자에 대해서 레이저광을 집광·조사하기 위한 집광 렌즈나 다이클로익 미러, 밴드패스 필터 등과, 레이저광의 조사에 의해서 미소 입자로부터 발생하는 광을 검출하는 검출기에 의해서 구성된다. 검출기에는, 예를 들면 PMT(photo multiplier tube)나, CCD나 CMOS 소자 등의 에리어 촬상 소자 등이 이용된다.
검출부 D를 광학 검출계로서 구성하는 경우에는, 상술한 지문 등의 오염 부착에 의한 분석 정밀도의 저하를 방지하기 위해서, 도 9에 도시하는 바와 같이, 검출부 D의 표면을 마이크로칩(2)의 다른 부위 표면에 비해서 오목(陷凹; recess)하게 해서, 검출부 D 표면에의 손가락끝이나 오염의 접촉을 방지하는 것이 바람직하다. 도 9의 (a)는, 마이크로칩(2)의 표면의 검출부 D 부분에 오목부(窪; dent, recess)를 형성한 경우, 도 9의 (b)는, 마이크로칩(2)의 표면에 검출부 D 부분의 표면을 포함하는 홈을 형성한 경우를 도시한다.
미소 입자의 광학 특성 판정을 위한 파라미터는, 대상으로 하는 미소 입자 및 분취 목적에 따라서, 미소 입자의 크기를 측정하는 전방(前方) 산란광이나, 구조를 측정하는 측방 산란광, 레일리(Rayleigh) 산란이나 미에(Mie) 산란 등의 산란광이나 형광 등으로 할 수 있다. 검출부 D는, 이들 파라미터에 의해 검출된 광을 해석하고, 미소 입자가 소정의 광학 특성을 가지는지 여부에 대해서 판정을 행한다.
그리고, 예를 들면 미소 입자를 포함하는 샘플액의 액적 P에 하전부(143)에 의해서 부여된 전하가 정인 경우에, 그 미소 입자가 소정의 광학 특성을 가진다고 판정되었을 때는, 전극(1161)을 부로, 전극(1162)을 정으로 대전시키고, 전기적인 반발력에 의해서 액적 P를 분기 유로(11a)로 유도한다. 또, 역(逆)으로, 그 미소 입자가 소정의 광학 특성을 가지지 않는다고 판정되었을 때는, 전극(1161)을 정으로, 전극(1162)을 부로 대전시키고, 전기적인 반발력에 의해서 액적을 분기 유로(11b)로 유도한다. 이것에 의해서, 소정의 광학 특성을 가지는 미소 입자만을 분기 유로(11a)로 유도하고, 분취하는 것이 가능하게 된다.
이와 같이, 마이크로칩(2)에서는, 미소관(14)을 금속제로 함으로써, 미소 입자를 포함하는 샘플액의 액적 P를, 유로(11)를 통류하는 시스액 층류 T의 중심으로 송출함과 동시에, 전하를 부여할 수 있고, 이 전하에 의거해서 미소 입자의 분별을 행하는 것이 가능하게 된다.
또, 마이크로칩(2)에서는, 좁힘부(115)에 의해서, 시스액 층류 및 샘플액의 액적 P의 층류폭을 마이크로칩(2)의 수평 방향 및 수직 방향으로 좁혀서 검출부 D에 송액함으로써, 측정광의 초점 위치를 미소 입자의 송류 위치와 정치하게 일치시킬 수 있다. 이 때문에, 미소 입자에 대해서 정밀도좋게 측정광을 조사할 수 있어, 미소 입자의 광학 특성을 고감도로 검출하는 것이 가능하게 된다.
또, 마이크로칩(2)에서는, 미소관(14) 및 좁힘부(115)에 의해서, 미소 입자를 포함하는 샘플액의 액적 P를, 좁혀진 층류중에 대략 일렬로 배열시킬 수 있다. 액적 P를 대략 1열로 배열시킴으로써, 분기부(116)에서, 소정의 특성을 가지는 미소 입자를 포함하는 액적 P에 대해서, 전극(1161, 1162)으로부터의 전기적인 반발 력을 가하기 쉽다. 또, 분기부(116)에서의 층류폭이 충분히 좁혀져 있음으로써, 작은 반발력을 전극(1161, 1162)에 의해 가하는 것 만으로, 액적 P를 분기 유로(11a 또는 11b)에 유도할 수 있다.
여기서는, 검출부 D를 광학 검출계로서 구성하고, 미소 입자의 특성을 광학적으로 측정하는 경우에 대해서 설명했지만, 미소 입자의 특성 측정은 전기적 또는 자기적으로 행할 수도 있다. 즉, 미소 입자의 전기적 물성 및 자기 특성의 측정을 행하는 경우에는, 검출부 D에 미소 전극을 배치하고, 예를 들면 저항값, 용량값(캐패시턴스값), 인덕턴스값, 임피던스, 전극 사이의 전계 변화값 등, 혹은 예를 들면 미소 입자에 관한 자화(磁化), 자계 변화, 자장 변화 등을 측정한다. 이들 특성은 2이상을 동시에 측정할 수도 있으며, 예를 들면 미소 입자로서 자기 비즈 등을 형광 색소로 표지붙인(라벨링한) 것을 측정하는 경우에는, 광학 특성과 자기 특성의 측정이 동시에 행해진다.
마이크로칩(2)에 의하면, 미소 입자의 전기적 또는 자기적 특성을 측정하는 경우에서도, 검출부 D에 배치된 미소 전극의 측정 위치와 미소 입자의 송류 위치를 정치하게 일치시켜서, 미소 입자의 특성을 고감도로 검출하는 것이 가능하다.
(5-2) 마이크로칩(3)
다음에, 유로(11)에 적어도 일측방으로부터 합류하고, 유로(11)내로 기체 또는 절연성 액체의 어느것인가의 유체를 도입하는 유체 도입부를 설치한 마이크로칩(3)을 이용해서, 샘플액중에 포함되는 미소 입자의 분별을 행하는 방법을 설명한다.
도 10은, 본 발명에 따른 마이크로칩(3)의 구성을 도시하는 간략 상면도이다. 마이크로칩(3)은, 이하에 특별히 설명하는 구성을 제외하고, 마이크로칩(1) 및 마이크로칩(2)과 마찬가지 구성을 가진다.
도 10중, 부호 (91), (92)는, 유로(11)내에 기체 또는 절연성 액체의 어느것인가의 유체를 도입하기 위한 유체 도입부를 나타낸다. 유체 도입부(91, 92)는, 그의 일단에서 유로(11)에 연통하고, 타단에는 유체가 공급되는 유체 인렛(911, 921)이 설치되어 있다. 도시하지 않는 가압 펌프에 의해서 유체 인렛(911, 921)으로부터 유체 도입부(91, 92)에 공급된 기체 또는 절연성 액체(이하, 「기체 등」이라고 한다)는, 부호 (117)로 나타내는 합류부에서 유로(11)내에 도입된다.
마이크로칩(3)에서는, 이 유체 도입부(91, 92)로부터 합류부(117)에 도입되는 유체에 의해서, 유로(11)를 통류하는 액체를 분단하고, 액적화해서, 분기 유로(11a, 11b)의 분기부(116)에 송류할 수가 있다.
도 11은, 합류부(117)를 확대해서 도시하는 모식도이다. 도 11의 (a)는 상면도이며, 도 11의 (b)는 미소관(14)을 포함하는 ZX 평면 단면도이다. 도면은, 미소관(14) 및 좁힘부(115)를 거쳐서, 합류부(117)에 송액된 시스액 층류 T 및 샘플액 층류 S를 분단해서, 액적화하는 경우를 도시하고 있다.
즉, 합류부(117)에서, 송액되어 오는 시스액 층류 T 및 샘플액 층류 S에 대해서, 유체 도입부(91, 92)로부터 소정의 타이밍에서 기체 등을 도입하면, 도입된 기체 등에 의해서 시스액 층류 T 및 샘플액 층류 S는, 도면에 도시하는 바와 같이 분단되어, 액적화된다. 이것에 의해, 시스액 층류 T 및 샘플액 층류 S를, 유 로(11)내에서 액적화해서, 분기부(116)에 송류할 수 있다(도 11, 액적 P 참조). 그리고, 샘플액으로서 미소 입자를 포함하는 액체를 통류시키고, 소정의 타이밍에서 기체 등을 도입하면, 미소 입자를 하나 또는 소정 수씩 포함하는 액적 P를 형성할 수가 있다.
여기서, 도 10 및 도 11에서는, 유체 도입부를 유로(11)의 양측에, 각각 하나씩 설치한 경우를 도시했지만, 기체 도입부는 유로(11)의 적어도 일측방에 하나 설치되어 있으면 좋다. 또, 합류부(117)에서, 2이상의 유체 도입부를 합류시킬 수도 있다. 또, 도 10 및 도 11에서는, 유체 도입부가 유로(11)에 대해서 직각으로 합류되고 있지만, 유체 도입부의 합류 각도는 임의로 설정할 수 있는 것으로 한다.
마이크로칩(2)에서는, 분기부(116)에는, 유로(11)의 양측에 대향해서 한쌍의 전극(1161, 1162)을 배치하고 있었다. 이것에 대해서, 마이크로칩(3)에서는, 분기 유로(11a, 11b)의 분기부(116) 근방을 금속제 튜브(1163, 1164)로서 형성하고, 이것을 전극으로서 기능시키는 구성을 채용하고 있다. 금속제 튜브(1163, 1164)는, 정 또는 부로 대전할 수 있는 것이며, 액적 P에 부여된 전하와의 전기적인 반발력(또는 흡인력)에 의해서, 액적 P를 분기 유로(11a, 11b)의 어느것인가에 유도한다.
즉, 마이크로칩(2)에서 설명한 바와 같이, 미소 입자를 포함하는 샘플액의 액적 P에 하전부(143)(도 7 참조)에 의해서 부여된 전하가 정인 경우에, 그 미소 입자가 소정의 광학 특성을 가진다고 판정되었을 때는, 금속제 튜브(1163)를 부로, 금속제 튜브(1164)를 정으로 대전시키고, 전기적인 반발력에 의해서 액적 P를 분기 유로(11a)에 유도한다. 또, 역으로, 그 미소 입자가 소정의 광학 특성을 가지지 않는다고 판정되었을 때는, 금속제 튜브(1163)를 정으로, 금속제 튜브(1164)를 부로 대전시키고, 전기적인 반발력에 의해서 액적을 분기 유로(11b)에 유도한다. 또한, 도면중 부호 (131), (132)는, 각각 분기 유로(11a, 11b)에 분취된 미소 입자를 칩 밖으로 취출(取出; take out)하기 위한 아울렛을 나타내고 있다.
이와 같이, 마이크로칩(3)에서는, 유체 도입부(91, 92)를 설치함으로써, 미소 입자를 포함하는 샘플액을 액적화함과 동시에, 미소관(14)에 의해 전하를 부여할 수 있고, 이 전하에 의거해서 미소 입자의 분별을 행하는 것이 가능하게 되어 있다.
유로(11)내에서 액적화된 샘플액의 전하를 유지하기 위해서, 유체 도입부(91, 92)로부터 도입되는 유체에는 기체를 이용하는 것이 바람직하다. 이 때, 유로(11)내에서의 시스액 층류 및 샘플액 층류의 분단이 불완전하여, 인접하는 액적이 일부에서 연통하는 상태로 되면, 액적의 전하가 소실되어 버린다. 이 경우에는, 분기부(116)내에서의 송류 방향의 제어가 불능으로 되거나, 부정확하게 되거나 할 우려가 있다. 따라서, 도입한 기체에 의해서 시스액 층류 및 샘플액 층류를 완전히 분단하고, 분단된 액적 사이의 절연성을 유지하기 위해서, 유로(11)의 표면(특히, 합류부(117)의 하류)에는 발수성(撥水性)을 부여하는 것이 바람직하다. 또, 유로(11)의 표면에 전기적 절연성을 부여하여, 분단된 액적 사이에서 전하의 이동을 저지하는 것도 유효하다. 전기적 절연성은, 예를 들면 유로 표면에 절연성을 구비하는 물질을 도포 또는 성막하는 것에 의해 부여할 수 있다. 또, 유로 표면에 초순수(超純水) 등의 절연성을 가지는 액체를 흐르게 함으로써, 액적 사이의 통전을 저지할 수도 있다.
또, 유로(11)내에서 액적화된 샘플의 전하를 유지하기 위해서, 유체로서, 전기적으로 절연성을 가지는 액체(「절연성 액체」)를 이용해도 좋다. 이 절연성 액체에는, 예를 들면 상기한 초순수 등을 이용한다. 이것에 의해, 분단된 액적 사이의 전하의 이동을 저지할 수가 있다.
6. 유체 분석 장치(미소 입자 분별 장치)
도 12는, 본 발명에 따른 유체 분석 장치의 구성을 설명하는 모식도이다. 이 유체 분석 장치는, 미소 입자의 특성을 분석하고, 분석 결과에 의거해서 미소 입자의 분별을 행하는 미소 입자 분취 장치로서 매우 적합하게 사용되는 것이다. 이하, 이 유체 분석 장치(미소 입자 분취 장치)의 각 구성을, 상기한 마이크로칩(3)을 탑재한 경우를 예로서 설명한다.
도 12에 도시하는 미소 입자 분석 장치는, 마이크로칩(3)의 합류부(117) 상류에서, 유로(11) 내부를 통류하는 미소 입자를 검출하기 위한 광학 검출계(조사부(102), 검출부(103))와, 합류부(117)의 하류에서 미소 입자의 광학 특성을 판정하기 위한 광학 검출계(조사부(104), 검출부(105))와, 마이크로칩(3)의 유체 인렛(911, 921)에 기체 등을 공급하는 가압 펌프(106)를 구비한다. 도면중, 부호 (101)은, 이들 광학 검출계 및 가압 펌프와, 미소관(14) 및금속제 튜브(1163, 1164)에 인가되는 전압을 제어하기 위한 전체 제어부를 나타낸다.
또, 미소 입자 분취 장치는, 도시하지 않은 액체 공급 수단을 구비하고, 마이크로칩(3)의 시스액 인렛(12)으로부터 시스액 층류를, 샘플액 인렛(15)으로부터 샘플액 층류를 공급한다. 마이크로칩(3)에 공급된 시스액 및 샘플액은, 미소관(14) 및 좁힘부(115)에 의해서, 샘플액 층류가 시스액 층류에 의해서 둘러싸이고, 또한 층류폭이 좁혀진 상태에서, 합류부(117)에 송액된다(도 2 참조).
(6-1) 미소 입자의 검출
미소 입자 분취 장치는, 합류부(117)의 상류에서, 샘플액 층류중에 포함되는 미소 입자를 광학적으로 검출하기 위한 광학 검출계를 구비하고 있다. 이 광학 검출계는, 종래의 마이크로칩을 이용한 미소 입자의 분석 시스템과 마찬가지로 구성할 수 있다. 구체적으로는, 레이저 광원과, 미소 입자에 대해서 레이저광을 집광·조사하기 위한 집광 렌즈 등으로 이루어지는 조사부(102)와, 레이저광의 조사에 의해서 미소 입자로부터 발생하는 광을 다이클로익 미러, 밴드패스 필터 등을 이용해서 검출하는 검출부(103)에 의해서 구성된다. 검출부는, 예를 들면 PMT(photo multiplier tube)나, CCD나 CMOS 소자 등의 에리어 촬상 소자 등에 의해서 구성된다.
마이크로칩(3)에서는, 좁힘부(115)에 의해서, 시스액 층류 및 샘플액 층류의 층류폭을 좁혀서, 조사부(102)의 레이저광 조사 부위에 송액할 수 있다. 이 때문에, 조사부(102)로부터의 레이저광의 초점 위치와, 유로(11)내에서의 미소 입자의 송류 위치를, 정치하게 일치시킬 수 있다. 이것에 의해, 미소 입자에 대해서 정밀도 좋게 레이저광을 조사해서, 미소 입자를 고감도로 검출하는 것이 가능하게 되어 있다.
검출부(103)에 의해서 검출된 미소 입자로부터 발생하는 광은, 전기 신호로 변환되어, 전체 제어부(101)에 출력된다. 검출부(103)에 의해서 검출하는 광은, 미소 입자의 전방 산란광이나 측방 산란광, 레일리 산란이나 미에 산란 등의 산란광이나 형광 등이더라도 좋다.
전체 제어부(101)는, 이 전기 신호에 의거해서, 유로(11)를 통해서 송류되는 샘플액 층류중의 미소 입자를 검출한다. 그리고, 소정의 타이밍에서 가압 펌프(106)를 제어하여, 유체 인렛(911, 921) 및 유체 도입부(91, 92)로부터 합류부(117)에 기체 등을 도입하고, 시스액 층류 및 샘플액 층류를 분단·액적화한다(도 11 참조).
합류부(117)에의 유체 도입의 타이밍은, 예를 들면 검출부(103)로부터의 전기 신호에 의거해서 미소 입자가 하나 검출될 때마다, 일정 시간을 두고 기체 등을 도입하도록 한다. 미소 입자 검출로부터 유체 도입까지의 시간은, 조사부(102)의 레이저광 조사 부위와 합류부(117) 사이의 거리, 및 유로(11)내의 샘플액의 송액 속도에 의해서 규정된다. 이 시간을 적당히 조정한 다음, 미소 입자가 하나 검출될 때마다 합류부(117)에 기체 등을 도입함으로써, 시스액 층류 및 샘플액 층류를 미소 입자 하나 마다 분단하고, 액적화할 수가 있다.
이 경우, 각 액적에는 하나씩 미소 입자가 포함되게 되지만, 각 액적에 포함되는 미소 입자의 수는, 합류부(117)에의 유체 도입의 타이밍을 적당히 조정하는 것에 의해, 임의로 설정할 수 있다. 즉, 소정 수의 미소 입자가 검출될 때마다 기체 등을 도입하면, 미소 입자를 그 수마다 액적화할 수가 있다.
여기서는, 샘플액 층류중에 포함되는 미소 입자를 검출하기 위한 검출을 광 학 검출계에 의해 행하는 경우에 대해서 설명했다. 미소 입자의 검출은, 광학적 수단에 한정되지 않으며, 전기적 또는 자기적 수단에 의해서도 행할 수 있다. 미소 입자를 전기적 또는 자기적으로 검출하는 경우에는, 합류부(117)의 상류에 미소 전극을 배치하고, 예를 들면 저항값, 용량값(캐패시턴스값), 인덕턴스값, 임피던스, 전극 사이의 전계의 변화값 등, 혹은 예를 들면 미소 입자에 관한 자화, 자계 변화, 자장 변화 등을 측정한다. 그리고, 측정 결과를 전기 신호로서 출력하는 것에 의해, 이 신호에 의거해서 전체 제어부(101)에서의 미소 입자의 검출을 행한다.
마이크로칩(3)에서는, 미소 입자를 전기적 또는 자기적으로 검출하는 경우에서도, 배치된 미소 전극의 측정 위치와 미소 입자의 송류 위치를 정치하게 일치시키고, 미소 입자를 고감도로 검출하는 것이 가능하다.
또한, 여기서 미소 입자가 자성을 가지는 것인 경우에는, 특히 마이크로칩(3)의 금속제 튜브(1163, 1164)를 자극으로서 구성하는 것에 의해, 자기적 힘에 의거해서 분기부(116)에서의 미소 입자의 송류 방향을 제어하는 것도 생각할 수 있다.
(6-2) 미소 입자의 광학 특성의 판정
미소 입자 분취 장치는, 합류부(117)의 하류에서도, 조사부(104)와 검출부(105)로 이루어지는 광학 검출계를 구비한다. 이 광학 검출계는, 미소 입자의 특성을 판정하기 위한 것이지만, 조사부(104) 및 검출부(105)의 구성 그 자체는, 앞서 설명한 조사부(102) 및 검출부(103)와 마찬가지로 할 수 있다.
조사부(104)는, 합류부(117)에서 형성된 액적중에 포함되는 미소 입자에 대해서 레이저광을 조사한다. 이것에 의해서, 미소 입자로부터 발생하는 광은, 검출부(105)에 의해서 검출된다. 검출부(105)에 의해서 검출하는 광은, 미소 입자의 전방 산란광이나 측방 산란광, 레일리 산란이나 미에 산란 등의 산란광이나 형광 등이더라도 좋으며, 이들은 전기 신호로 변환되어 전체 제어부(101)에 출력된다.
전체 제어부(101)는, 입력된 전기 신호에 의거해서, 미소 입자를 전방 산란광이나 측방 산란광, 레일리 산란이나 미에 산란 등의 산란광이나 형광을 파라미터로 해서 미소 입자의 광학 특성을 판정한다. 이 광학 특성 판정을 위한 파라미터는, 대상으로 하는 미소 입자 및 분취 목적에 따라서, 미소 입자의 크기를 판정하는 경우에는 전방 산란광을, 구조를 판정하는 경우에는 측방 산란광을, 미소 입자에 표지붙여진 형광 물질의 유무를 판정하는 경우에는 형광을 채용한다.
전체 제어부(101)는, 이들 파라미터에 의해 검출된 광을 해석하고, 미소 입자가 소정의 광학 특성을 가지는지 여부에 대해서 판정을 행한다.
여기서는, 액적중에 포함되는 미소 입자의 특성을 광학적으로 판정하는 경우에 대해서 설명했지만, 미소 입자의 특성 판정은, 전기적 또는 자기적으로 행할 수도 있다. 미소 입자의 전기적 물성 및 자기 특성의 측정을 행하는 경우에는, 합류부(117)의 하류에 미소 전극을 배치하고, 예를 들면 저항값, 용량값(캐패시턴스값), 인덕턴스값, 임피던스, 전극 사이의 전계 변화값 등, 혹은 예를 들면 미소 입자에 관한 자화, 자계 변화, 자장 변화 등을 측정한다. 이들 특성은 2이상을 동시에 측정할 수도 있으며, 예를 들면 미소 입자로서 자기 비즈 등을 형광 색소로 표지붙인 것을 측정하는 경우에는, 광학 특성과 자기 특성의 측정이 동시에 행해진다.
(6-3) 미소 입자의 분취
전체 제어부(101)는, 미소 입자의 특성의 판정 결과에 의거해서, 미소관(14) 및 금속제 튜브(1163, 1164)에 인가하는 전압을 제어해서, 소정의 특성을 구비한 미소 입자를 포함하는 액적을 분기 유로(11a, 11b)의 어느것인가에 유도하는 것에 의해, 미소 입자의 분별·분취를 행한다.
예를 들면, 액적중에 포함되는 미소 입자가 소정의 특성을 가진다고 판정된 경우에 있어서, 그 미소 입자를 포함하는 액적에 대하여 미소관(14)에 의해 정전하가 부여되고 있는 경우에는, 금속제 튜브(1163)를 부로, 금속제 튜브(1164)를 정으로 대전시킨다. 이것에 의해, 분기부(116)에서의 액적의 이동 방향을 분기 유로(11a)에 유도하고, 소정의 특성을 가지는 미소 입자를 아울렛(131)으로부터 회수한다.
또, 역으로 액적중에 포함되는 미소 입자가 소정의 특성을 가지지 않는다고 판정된 경우에는, 금속제 튜브(1163)를 정으로, 금속제 튜브(1164)를 부로 대전시키는 것에 의해서, 액적을 분기 유로(11b)에 유도하고, 미소 입자를 아울렛(132)으로부터 배출한다.
이와 같이 본 발명에 따른 미소 입자 분별 장치에서는, 미소 입자의 특성의 판정 결과에 따라서, 그 미소 입자를 포함하는 액적에 부여하는 전하 및 전극에 인가하는 전압을, 적당히 정 또는 부로 전환하여 제어하는 것에 의해, 미소 입자를 임의로 선택되는 하나의 분기 유로에 유도, 분취할 수가 있다.
여기서는, 유로(11)를 통류하는 샘플액 층류중의 미소 입자를 검출해서 액적화하기 위한 광학 검출계(조사부(102), 검출부(103))와, 액적중에 포함되는 미소 입자의 광학 특성을 판정하기 위한 광학 검출계(조사부(104), 검출부(105))를 합류부(117)의 상류와 하류에 따로 따로 설치했지만, 이들은 일체로 구성하는 것도 가능하다.
도 1은 본 발명에 따른 마이크로칩(1)의 구성을 도시하는 간략 상면도,
도 2는 마이크로칩(1)의 유로(11)내에 형성되는 시스액 층류와 샘플액 층류를 도시하는 단면 모식도로서, 도 2의 (a)는, 도 1의 확대도중 P-P 단면을 도시하고, 도 2의 (b)는, 도 1의 확대도중 Q-Q 단면을 도시하며,
도 3은 복수를 묶어서 배치한 미소관(14)의 단면 모식도로서, 도 1의 확대도중 Q-Q 단면에 대응하며,
도 4는 마이크로칩(1)의 좁힘부(115)의 상류(도 4의 (a)) 및 하류(도 4의 (b))에서의 시스액 층류와 샘플액 층류를 도시하는 단면 모식도로서, 도 4의 (a)는, 도 2중 R1-R1 단면을 도시하고, 도 4의 (b)는, 도 2중 R2-R2 단면을 도시하며,
도 5는 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적을 송액 방향을 따라서 단계적으로 작게 형성한 좁힘부(115)의 구성을 도시하는 단면 모식도,
도 6은 마이크로칩(1)의 제조 방법의 1예를 설명하는 개념도,
도 7은 전압을 인가가능한 금속에 의해서 미소관(14)을 형성한 본 발명에 따른 마이크로칩(2)을 이용해서, 샘플액중에 포함되는 미소 입자의 분별을 행하는 방법을 설명하는 개념도,
도 8은 마이크로칩(2)에서, 샘플액을 액적화하기 위한 압전 소자의 배치 위치를 설명하기 위한 단면 모식도,
도 9는 검출부 D의 표면을 오목하게 한 마이크로칩(2)의 구성을 도시하는 간 략 사시도,
도 10은 본 발명에 따른 마이크로칩(3)의 구성을 도시하는 간략 상면도,
도 11은 마이크로칩(3)의 합류부(117)를 확대해서 도시하는 모식도로서, 도 11의 (a)는 상면도이며, 도 11의 (b)는 미소관(14)을 포함하는 ZX 평면 단면도,
도 12는 본 발명에 따른 유체 분석 장치(미소 입자 분별 장치)의 구성을 설명하는 모식도,
도 13은 일반적인 세갈래 유로의 유로 구조(도 13의 (a))와, 이것에 의해 형성되는 유체 층류의 상태(도 13의 (b))를 도시하는 간략 사시도.
[부호의 설명]
1, 2, 3:　마이크로칩, 1a, 1b, 2a, 2b:　기판층, 11:　유로, 11a, 11b: 분기 유로, 111, 112, 113, 114:　곡절부, 115:　좁힘부, 116:　분기부, 1161, 1162:　전극, 1163, 1164:　금속제 튜브, 117:　합류부, 12:　시스액 인렛, 13, 131, 132:　아울렛, 14, 14a, 14b, 14c, 14d:　미소관, 141:　개구(유로측), 142: 개구(샘플액 인렛측), 143:　하전부, 15:　샘플액 인렛, 151:　압전 소자, 91, 92:　유체 도입부, 911, 921:　유체 인렛, 102, 104:　조사부, 103, 105:　검출부, 101:　전체 제어부, 106:　가압 펌프, c:　접착제, D:　검출부, P:　샘플액 액적, S:　샘플액 층류, T:　시스액 층류.

Claims (20)

  1. 시스액과 샘플액이 통류(通流)가능한 유로를 구비하고,
    상기 유로에 도입되는 샘플액 층류가, 그 주위가 시스액 층류로 둘러싸인 상태에서 송액(送液)되고,
    상기 유로는, 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적이 송액 방향에 따라서 점차 작아지도록, 상기 유로 바닥면 또는 상면이 경사면으로서 형성되고, 또한, 유로 측벽이 송액 방향에 따라서 점차 협착된 좁힘부(絞入部; narrow-down section)를 가지고,
    시스액 층류 및 샘플액 층류가, 상기 좁힘부에 의해서 마이크로칩 상면 또는 하면측으로 편향되면서 등방적으로 축소해서 좁혀져서 송액되고,
    상기 좁힘부의 유로 바닥면 또는 상면의 경사 각도와, 유로 측벽의 협착 각도가 똑같게 형성되고,
    상기 유로의 상기 좁힘부의 하류에서 분기하는 분기 유로를 구비하고,
    분기 유로의 분기부에 배치되는 전극에 의해서, 전하가 부여된 샘플액의 분기부에서의 송액 방향을 제어할 수 있고,
    상기 유로의 상기 분기부의 상류에 적어도 일측방(一側方)으로부터 합류하고, 유로내에 기체 또는 절연성 액체의 어느것인가의 유체를 도입하는 유체 도입부를 구비하고,
    유체 도입부로부터 도입되는 유체에 의해서, 유로내를 통류하는 시스액 층류 및 샘플액 층류를 분단하고, 액적화(液滴化)해서 송액하는
    마이크로칩.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    액적화되고, 전하가 부여된 미소입자를 포함하는 샘플액의 상기 분기부에서의 송액 방향을 제어해서, 미소입자의 분별을 행할 수 있는 마이크로칩.
  6. 마이크로칩의 내부에 형성되는 유로 구조로서,
    시스액과 샘플액이 통류가능한 유로를 구비하고,
    상기 유로에 도입되는 샘플액 층류가, 그 주위가 시스액 층류로 둘러싸인 상태에서 송액되고,
    상기 유로는, 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적이 송액 방향에 따라서 점차 작아지도록, 상기 유로 바닥면 또는 상면이 경사면으로서 형성되고, 또한, 유로 측벽이 송액 방향에 따라서 점차 협착된 좁힘부를 가지고,
    시스액 층류 및 샘플액 층류가, 상기 좁힘부에 의해서 마이크로칩 상면 또는 하면측으로 편향되면서 등방적으로 축소해서 좁혀져서 송액되고,
    상기 좁힘부의 유로 바닥면 또는 상면의 경사 각도와, 유로 측벽의 협착 각도가 똑같게 형성되고,
    상기 유로의 상기 좁힘부의 하류에서 분기하는 분기 유로를 구비하고,
    분기 유로의 분기부에 배치되는 전극에 의해서, 전하가 부여된 샘플액의 분기부에서의 송액 방향을 제어할 수 있고,
    상기 유로의 상기 분기부의 상류에 적어도 일측방(一側方)으로부터 합류하고, 유로내에 기체 또는 절연성 액체의 어느것인가의 유체를 도입하는 유체 도입부를 구비하고,
    유체 도입부로부터 도입되는 유체에 의해서, 유로내를 통류하는 시스액 층류 및 샘플액 층류를 분단하고, 액적화(液滴化)해서 송액하는
    유로 구조.
  7. 제1항에 기재된 마이크로칩이 탑재된 유체 분석 장치.
  8. 제5항에 기재된 마이크로칩이 탑재된 미소입자 분별 장치.
  9. 마이크로칩 내부의 유로를 통류하는 시스액 층류중에 샘플액을 도입하고, 샘플액 층류의 주위를 시스액 층류로 둘러싼 상태에서 송액하고,
    시스액 층류 및 샘플액 층류를, 상기 유로가 가지는 좁힘부에 의해서 마이크로칩 상면 또는 하면측으로 편향시키면서 등방적으로 축소해서 좁히면서 송액하고,
    상기 좁힘부는, 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적이 송액 방향에 따라서 점차 작아지도록, 상기 유로 바닥면 또는 상면이 경사면으로서 형성되고, 또한, 유로 측벽이 송액 방향에 따라서 점차 협착되어 형성된 것이고,
    상기 좁힘부의 유로 바닥면 또는 상면의 경사 각도와, 유로 측벽의 협착 각도가 똑같게 형성되고,
    상기 유로의 상기 좁힘부의 하류에서 분기하는 분기 유로를 구비하고,
    분기 유로의 분기부에 배치되는 전극에 의해서, 전하가 부여된 샘플액의 분기부에서의 송액 방향을 제어할 수 있고,
    상기 유로의 상기 분기부의 상류에 적어도 일측방(一側方)으로부터 합류하고, 유로내에 기체 또는 절연성 액체의 어느것인가의 유체를 도입하는 유체 도입부를 구비하고,
    유체 도입부로부터 도입되는 유체에 의해서, 유로내를 통류하는 시스액 층류 및 샘플액 층류를 분단하고, 액적화(液滴化)해서 송액하는
    송액 방법.
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Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA200603614B (en) * 2003-10-30 2007-09-26 Cytonome Inc Multilayer hydrodynamic sheath flow structure
US8367976B2 (en) * 2008-03-21 2013-02-05 Lawrence Livermore National Security, Llc Laser heating of aqueous samples on a micro-optical-electro-mechanical system
JP5691195B2 (ja) 2010-03-01 2015-04-01 ソニー株式会社 マイクロチップ及び微小粒子分析装置
FR2958186A1 (fr) * 2010-03-30 2011-10-07 Ecole Polytech Dispositif de formation de gouttes dans un circuit microfluide.
USD869308S1 (en) 2010-04-29 2019-12-10 Sony Corporation Micro flow channel chip
USD673286S1 (en) 2010-04-29 2012-12-25 Sony Corporation Micro flow channel chip
USD673287S1 (en) 2010-11-24 2012-12-25 Sony Corporation Micro flow channel chip
US9170138B2 (en) * 2010-10-01 2015-10-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enhanced microfluidic electromagnetic measurements
JP5659698B2 (ja) * 2010-10-29 2015-01-28 ソニー株式会社 試料流入装置、試料流入チップ及び試料流入方法
US9217132B2 (en) * 2011-01-20 2015-12-22 Ibis Biosciences, Inc. Microfluidic transducer
CN102062953B (zh) * 2011-01-29 2013-02-20 中北大学 基于米氏散射及磁控粒子运动的散斑消除装置
WO2012149185A2 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Method of changing fluid flow by using an optical beam
JP2013040782A (ja) 2011-08-11 2013-02-28 Sony Corp 光学的測定装置及びチップ寿命判定方法
US8741233B2 (en) * 2011-12-27 2014-06-03 Honeywell International Inc. Disposable cartridge for fluid analysis
JP2013137267A (ja) * 2011-12-28 2013-07-11 Sony Corp マイクロチップ及びマイクロチップ型微小粒子測定装置
DE102012010959B4 (de) * 2012-05-30 2019-03-28 Technische Universität Dresden Vorrichtung zur Bereitstellungkonstanter Strömungsverhältnisse vonunterschiedlichen Fluidphasen in Mikrokanalelementen
CN102925337B (zh) * 2012-11-08 2014-06-18 武汉友芝友生物制药有限公司 一种微流体细胞捕获芯片及其制备方法
JP6065527B2 (ja) * 2012-11-08 2017-01-25 ソニー株式会社 微小粒子分取装置及び微小粒子分取方法
WO2014125591A1 (ja) * 2013-02-14 2014-08-21 株式会社島津製作所 微細パターニング用表面化学処理装置
EP4220124A1 (en) 2013-03-14 2023-08-02 Cytonome/ST, LLC Hydrodynamic focusing apparatus and methods
CA2909687A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 The Regents Of The University Of California High-speed on demand microfluidic droplet generation and manipulation
US9588100B2 (en) * 2013-10-30 2017-03-07 Premium Genetics (Uk) Ltd Microfluidic system and method with focused energy apparatus
CN104726331B (zh) * 2015-03-27 2017-01-18 西安交通大学 基于声表面波的微流控血浆分离芯片及方法
CN108604527B (zh) 2016-02-01 2021-03-23 利康公司 毛细管电泳喷墨分配
JP6953679B2 (ja) 2016-03-30 2021-10-27 ソニーグループ株式会社 試料分取キット、試料分取装置
WO2017179064A1 (en) * 2016-04-11 2017-10-19 Indian Institute Of Technology, Bombay Microdevice for separating plasma from human blood
EP3445492B1 (en) 2016-04-20 2021-09-15 Cellix Limited A microfluidic chip for focussing a stream of particulate containing fluid
EP3465224B1 (en) 2016-05-24 2024-07-24 Cellix Limited An apparatus for microfluidic flow cytometry analysis of a particulate containing fluid
EP3497434B1 (en) * 2016-08-08 2021-05-19 Li-Cor, Inc. Microchip electrophoresis inkjet dispensing
CA3031226A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 Li-Cor, Inc. Multi-sheath flow and on-chip terminating electrode for microfluidic direct-blotting
CN106872339A (zh) * 2017-01-10 2017-06-20 中国科学院苏州生物医学工程技术研究所 一种粒子排序方法及其装置和用途
JP6783153B2 (ja) * 2017-01-13 2020-11-11 アークレイ株式会社 フローセル及び測定装置
EP3581917A4 (en) * 2017-02-10 2020-10-14 Tosoh Corporation PARTICLE DETECTION DEVICE AND PARTICLE DETECTION METHOD
JP7212940B2 (ja) * 2017-03-29 2023-01-26 国立研究開発法人科学技術振興機構 微小物質検出方法及び微小物質検出用デバイス
EP3418717A1 (en) 2017-06-23 2018-12-26 Cellix Limited A microfluidic apparatus for separation of particulates in a fluid
EP3418718B1 (en) 2017-06-23 2021-01-13 Cellix Limited System for improved identification of particles and cells
EP3418719A1 (en) 2017-06-23 2018-12-26 Cellix Limited System and method for improved identification of particles or cells
CN107991486A (zh) * 2017-11-17 2018-05-04 深圳大学 一种基于量子点的液相芯片检测系统及方法
WO2019230489A1 (ja) 2018-06-01 2019-12-05 ソニー株式会社 マイクロチップ及びサンプル分取キット
TWI672174B (zh) * 2018-12-24 2019-09-21 財團法人工業技術研究院 微型流道裝置
EP3940385A4 (en) * 2019-03-11 2022-11-23 Boe Technology Group Co., Ltd. MICROCANAL, ITS PREPARATION METHOD AND ITS OPERATING METHOD
JP7312135B2 (ja) * 2019-04-08 2023-07-20 アークレイ株式会社 送液方法及び分析装置
JP7388131B2 (ja) 2019-10-31 2023-11-29 ソニーグループ株式会社 微小粒子回収方法、微小粒子分取用マイクロチップ、微小粒子回収装置、エマルションの製造方法、及びエマルション
CN114729872A (zh) * 2019-11-20 2022-07-08 索尼集团公司 微芯片、样本分选试剂盒和微粒分选装置
CA3168196A1 (en) * 2020-01-14 2021-07-22 Foss Analytical A/S Hydrodynamic focusing device
CN111495450B (zh) * 2020-04-24 2021-04-06 清华大学 基于柱塞-叠片混合流的液-液-液三相流微流体芯片
DE112021003987T5 (de) * 2020-07-28 2023-05-11 Sony Group Corporation Mikroteilchensortiervorrichtung und mikroteilchensortierverfahren
HUP2300008A1 (hu) * 2022-12-31 2024-07-28 Kromat Kft Berendezés és eljárás részecskék elválasztására
EP4394350A1 (en) * 2022-12-31 2024-07-03 Kromat Kft. Apparatus and method for separating particles

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005513476A (ja) 2001-12-12 2005-05-12 プロイミュン リミテッド 液状懸濁液または溶液中の分析物測定機器とその方法
JP2006071388A (ja) * 2004-09-01 2006-03-16 Horiba Ltd マイクロチップおよびマイクロチップ中における流体制御方法

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3649829A (en) * 1970-10-06 1972-03-14 Atomic Energy Commission Laminar flow cell
ATE48477T1 (de) * 1984-09-11 1989-12-15 Partec Ag Verfahren und vorrichtung zur sortierung von mikroskopischen partikeln.
JPS63262565A (ja) * 1987-04-20 1988-10-28 Hitachi Ltd フロ−セル
US4936465A (en) * 1987-12-07 1990-06-26 Zoeld Tibor Method and apparatus for fast, reliable, and environmentally safe dispensing of fluids, gases and individual particles of a suspension through pressure control at well defined parts of a closed flow-through system
US4954715A (en) 1989-06-26 1990-09-04 Zoeld Tibor Method and apparatus for an optimized multiparameter flow-through particle and cell analyzer
US5194909A (en) * 1990-12-04 1993-03-16 Tycko Daniel H Apparatus and method for measuring volume and hemoglobin concentration of red blood cells
US5439578A (en) * 1993-06-03 1995-08-08 The Governors Of The University Of Alberta Multiple capillary biochemical analyzer
US6861265B1 (en) * 1994-10-14 2005-03-01 University Of Washington Flow cytometer droplet formation system
ATE211258T1 (de) 1996-09-04 2002-01-15 Scandinavian Micro Biodevices Mikrofliesssystem für die teilchenanalyse und trennung
US6473171B1 (en) * 1999-01-15 2002-10-29 Coors Brewing Company Biocompatible apparatus for ultrasensitive and rapid detection of contaminants in liquids
JP2000214070A (ja) * 1999-01-21 2000-08-04 Sysmex Corp シ―スフロ―セルとそれを用いた血液分析装置
US6263745B1 (en) * 1999-12-03 2001-07-24 Xy, Inc. Flow cytometer nozzle and flow cytometer sample handling methods
US6809804B1 (en) * 2000-05-11 2004-10-26 Becton, Dickinson And Company System and method for providing improved event reading and data processing capabilities in a flow cytometer
ES2180405B1 (es) * 2001-01-31 2004-01-16 Univ Sevilla Dispositivo y procedimiento para producir chorros liquidos compuestos multicomponentes estacionarios y capsulas multicomponente y/o multicapa de tamaño micro y nanometrico.
JP4093740B2 (ja) * 2001-09-27 2008-06-04 独立行政法人科学技術振興機構 微粒子分別マイクロチップと微粒子分別装置
JP2003157579A (ja) 2001-11-22 2003-05-30 Asahi Glass Co Ltd ハードコート層を有する光ディスク
DE10206083B4 (de) * 2002-02-13 2009-11-26 INSTITUT FüR MIKROTECHNIK MAINZ GMBH Verfahren zum Erzeugen monodisperser Nanotropfen sowie mikrofluidischer Reaktor zum Durchführen des Verfahrens
US20030175980A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-18 Hayenga Jon W. Ribbon flow cytometry and cell sorting
US7223371B2 (en) * 2002-03-14 2007-05-29 Micronics, Inc. Microfluidic channel network device
JP2004000144A (ja) * 2002-03-29 2004-01-08 Aisin Seiki Co Ltd 細胞分離選別装置、細胞整列用基板
AU2003270722A1 (en) 2002-09-16 2004-04-30 Cytonome/St, Llc Method and apparatus for sorting particles
US20060078893A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-13 Medical Research Council Compartmentalised combinatorial chemistry by microfluidic control
AU2004229440B2 (en) * 2003-04-10 2010-08-12 President And Fellows Of Harvard College Formation and control of fluidic species
JP4431857B2 (ja) * 2003-05-30 2010-03-17 富士フイルム株式会社 マイクロデバイス
EP1673170A2 (en) * 2003-09-19 2006-06-28 Sarnoff Corporation Method and apparatus for airborne particle sorting
ZA200603614B (en) * 2003-10-30 2007-09-26 Cytonome Inc Multilayer hydrodynamic sheath flow structure
JP4254499B2 (ja) * 2003-11-18 2009-04-15 株式会社島津製作所 質量分析用マイクロチップおよびこれを用いた質量分析装置
JP2006010332A (ja) * 2004-06-22 2006-01-12 Eiichi Tamiya 微小容量の試料溶液を形成する方法
JP4310408B2 (ja) 2004-06-30 2009-08-12 国立大学法人山梨大学 マイクロ流体素子を用いた分析装置及びマイクロ流体素子を用いた分析方法。
US7550267B2 (en) * 2004-09-23 2009-06-23 University Of Washington Microscale diffusion immunoassay utilizing multivalent reactants
US7968287B2 (en) * 2004-10-08 2011-06-28 Medical Research Council Harvard University In vitro evolution in microfluidic systems
GB2433448B (en) * 2005-12-20 2011-03-02 Q Chip Ltd Method for the control of chemical processes
US7569789B2 (en) 2006-03-16 2009-08-04 Visiongate, Inc. Cantilevered coaxial flow injector apparatus and method for sorting particles
JP2008125946A (ja) 2006-11-24 2008-06-05 Aruze Corp 遊技機
JP2008199585A (ja) 2007-01-15 2008-08-28 Fujifilm Corp 撮像素子の読出制御方法および装置
JP2008288896A (ja) 2007-05-17 2008-11-27 Panasonic Corp 撮像装置、撮像方法および集積回路

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005513476A (ja) 2001-12-12 2005-05-12 プロイミュン リミテッド 液状懸濁液または溶液中の分析物測定機器とその方法
JP2006071388A (ja) * 2004-09-01 2006-03-16 Horiba Ltd マイクロチップおよびマイクロチップ中における流体制御方法

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