[go: up one dir, main page]

KR101512284B1 - 치환된 피라졸로-퀴나졸린 유도체, 이의 제조방법, 및 키나제 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

치환된 피라졸로-퀴나졸린 유도체, 이의 제조방법, 및 키나제 억제제로서의 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101512284B1
KR101512284B1 KR20097015086A KR20097015086A KR101512284B1 KR 101512284 B1 KR101512284 B1 KR 101512284B1 KR 20097015086 A KR20097015086 A KR 20097015086A KR 20097015086 A KR20097015086 A KR 20097015086A KR 101512284 B1 KR101512284 B1 KR 101512284B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
methyl
pyrazolo
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
KR20097015086A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20090101942A (ko
Inventor
미켈 카루소
이탈로 베리아
마리아 가브리엘라 브라스카
론 퍼거슨
헬레나 포스테리
바바라 발사시나
Original Assignee
네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39304592&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101512284(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. filed Critical 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘.
Publication of KR20090101942A publication Critical patent/KR20090101942A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101512284B1 publication Critical patent/KR101512284B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B50/00—Methods of creating libraries, e.g. combinatorial synthesis
    • C40B50/14—Solid phase synthesis, i.e. wherein one or more library building blocks are bound to a solid support during library creation; Particular methods of cleavage from the solid support

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 피라졸로-퀴나졸린 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다. 본 발명의 화합물은 암과 같은 단백질 키나제 활성의 조절 장애와 관련된 질환의 치료에 유용할 수 있다.
화학식 I
Figure 112009043725420-pct00132
상기 화학식 I에서,
치환체들의 정의는 명세서에서 정의된 바와 같다.
피라졸로-퀴나졸린 유도체, 단백질 키나제, 세포증식성 질환

Description

치환된 피라졸로-퀴나졸린 유도체, 이의 제조방법, 및 키나제 억제제로서의 이의 용도{Substituted pyrazolo-quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors}
본 발명은 단백질 키나제의 활성을 조절하는 특정한 치환된 피라졸로-퀴나졸린 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 단백질 키나제 활성의 조절 장애로 인해 유발되는 질환의 치료에 유용하다. 본 발명은 이들 화합물의 제조방법, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 사용하는 질환 치료 방법도 제공한다.
항암 요법에서 유사분열 억제제의 사용은 광범위한 사람 암의 치료를 위해 폭넓게 허용되는 임상학적 전략이다. 탁산(파클리탁셀 및 도세탁셀)과 빈카 알칼로이드(빈크리스틴 및 빈블라스틴)는 미세소관을 안정화 또는 탈안정화시켜서 세포의 유사분열 과정을 파멸시킴으로써 작용한다. 이들은 몇가지 종양에 대한 일차 치료제이고 시스플라틴-내성 난소암, 유방암, 폐암, 방광암 및 식도암에 대한 이차 치료제이다(탁산). 그러나, 미세소관은 세포 이동, 식세포 작용 및 축삭 운반과 같은 과정에 참여하기 때문에 이들 치료제에서는 말초 신경병증과 같은 특정한 독성이 자주 관찰된다. 유사분열 과정은 모든 증식 세포의 필수 요건이므로 유사분열을 표적으로 하는 항암 요법은 일반적으로 광범위한 종양 형태에 적용될 수 있 다. 몇가지 단백질 키나제는 세포 주기의 조율에서 핵심적 역할을 담당하고 이들 중 Cdk-2 및 오로라(Aurora)-A 포함한 일부는 이미 종양학 분야에서 표적 요법의 대상이 되고 있다. 유사분열의 정확성은 매우 중요하며 정상 세포에는 세포 주기 중의 염색체의 완전성을 유지하기 위한 몇개의 "검문 지점(checkpoint)"이 존재한다. 종양 변형 중에는 이들 검문 지점이 종종 사라져 버리고 이 때문에 암 세포는 이수성 및 염색체 불안정성을 견딜 수 있게 된다. "검문 지점이 발휘되지 않는" 종양 세포에서의 유사분열의 억제는 암 세포가 비정상적인 유사분열을 진행시키려고 할 때 파멸을 일으킬 것이다.
4개의 세린/트레오닌 키나제(Plk-1-4)를 포함하는 폴로-유사 키나제(Polo-like kinase) 계열은 유사분열 개시, 진행 및 종료에 주로 관여한다. 이들 키나제는 n-말단의 키나제 도메인과 독특한 c-말단의 "폴로-박스" 도메인을 갖는 것이 특징이다. 이 도메인은 키나제를 유사분열의 각종 구성물(중심체, 동원체, 방추극, 중앙체)에 표적화하는 역할을 하며, 정상적인 유사분열 과정에서는 Plk의 시간적 및 공간적 조절이 중요하다(참조: van Vugt 및 Medema, Oncogene 2005, 24(17):2844- 59; Barr 외, Nat Rev Mol Cell Biol. 2004, 5(6):429-40; Dai 및 Cogswell, Prog Cell Cycle Res. 2003, 5:327-34; Glover 외, Genes Dev. 1998, 12(24):3777-87). Plk 계열 중 가장 특징적인 구성원은 Plk-1로 이의 활성은, 다양한 방법(Cdc25c의 활성화, 사이클린 B의 핵 이동, Myt-1 및 Wee-1의 불활성화)을 통한 Cdk-1 활성 조절에 의한 G2/M 전이(Inoue 외, EMBO J. 2005, 24(5): 1057-67; van Vugt 외, J Biol Chem. 2004, 9(35):36841-54; Watanabe 외, Proc Natl Acad Sci U S A. 2004, 101(13):4419-24 2004; Nakajima 외, J Biol Chem. 2003, 278(28):25277-80; Toyoshima-Morimoto 외, J Biol Chem. 2002, 277(50):48884-8; Bartholomew 외, Mol Cell Biol, 2001 21(15):4949-59; Qian 외, Mol Biol Cell. 2001, 12(6):1791-9; Roshak 외, Cell Signal. 2000, 12(6):405-11), 중심체 성숙 및 분리, 전기의 염색체-팔 결합과 중기/후기 이행기의 자매 염색분체 분리의 조절, 유사분열 종료를 개시하기 위한 후기 촉진 복합체의 활성화, 및 세포질 분열을 포함하는 유사분열 중의 여러 과정들에 관여하고 있다. Plk-1은 유방암, 난소암, 비 소세포 폐암, 결장암, 후두암, 자궁내막암 및 식도암을 포함하는 다수의 종양 세포에서 과발현되고 이의 과발현은 대개 불량한 예후와 관련이 있다.
여러 가지 수단에 의한 종양 세포에서의 Plk-1 기능의 파괴(siRNA 및 안티센스 절제, 우성 음성 단백질 및 면역결손)는 비정상적인 유사분열을 일으킨 후 유사분열의 파멸을 유발하면서도 정상 세포에서는 "검문 지점에 의해 중재되는" 세포 주기 정지를 일으킨다. 따라서, Plk-1 기능의 약리학적 감쇠는 여러 가지 암의 치료에서 이점을 제공할 수 있다.
[발명의 개요]
국제 공개공보 제WO 96/40042호(Pfizer Inc.)에는 과증식성 질환의 치료를 위한 융합된 바이사이클릭 피리미딘 유도체가 개시되어 있다.
국제 공개공보 제WO 98/58926호 및 제WO 98/28281호(Celltech Therapeutics Ltd.)에는 단백질 키나제 억제제로서의 융합된 폴리사이클릭 피리미딘 유도체가 개 시되어 있다.
국제 공개공보 제WO 03/070236호(Pharmacia Italia S.P.A.) 및 WO 제03/070706호(Pharmacia Corp.)에는 당업계에 단백질 키나제 억제제로 알려진 융합된 트리사이클릭 피라졸 화합물이 개시되어 있다.
본 출원인의 국제 공개공보 제WO 04/104007호에는 키나제 억제 활성을 갖는 피라졸로-퀴나졸린 유도체가 개시되어 있다. 상기 국제 공개공보 제WO 04/104007호의 일부 특정한 화합물은 상기 일반 화학식에서 제외된다.
이러한 개발에도 불구하고 여전히 상기 질환에 효과적인 치료제가 요구되고 있다. 본 발명자들은 후술되는 화학식 I의 화합물은 키나제 억제제이며 따라서 항암제로서 유용하고 기존의 항암 약물과 관련한 독성 및 부작용과 같은 단점들을 갖지 않음을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 제1 목적은 화학식 I의 치환된 피라졸로-퀴나졸린 화합물(단, 에틸 1-메틸-8-(2-메톡시-페닐아미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트 및 1-메틸-8-(2-메톡시페닐아미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드는 제외된다) 및 이의 이성체, 토오토머, 수화물, 용매화물, 착물, 대사물, 프로드럭, 담체, N-옥사이드 및 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
Figure 112009043725420-pct00001
상기 화학식 I에서,
R1은 오르토-치환된-아릴아미노이고,
R2는 수소이거나, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선형 또는 분지형 C2-C6 알케닐, 선형 또는 분지형 C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
R3은 CO-OR' 또는 CO-NR'R"(여기서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소이거나, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나, R'와 R"는 이들이 결합된 질소원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자 1개를 임의로 함유하는 임의로 치환된 헤테로사이클릴 그룹을 형성할 수 있다)이다.
본 발명은 표준 합성 변형 단계들로 이루어진 공정을 통해서 화학식 I의 치환된 피라졸로-퀴나졸린 화합물을 합성하는 방법도 제공한다.
본 발명은 단백질 키나제 활성, 특히 PLK 계열, 각종 단백질 키나제 C 이소폼, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, 오로라 1, 오로라 2, Bub-1, Chk1, Chk2, HER2, rafl, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, PI3K, wee1 키나제, Src, Abl, Akt, MAPK, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, Cdk/사이클린 키나제 계열, 더욱 구체적으로는 PLK-1 및 PLK-3의 조절 장애에 의해 유발되고/되거나 이와 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 상기 정의된 화학식 I의 치환된 피라졸로-퀴나졸린 화합물 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 상기 질환의 치료 방법도 제공한다.
본 발명의 바람직한 방법은 암, 세포 증식성 장애, 바이러스 감염, 자가면역성 장애 및 신경변성 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단백질 키나제 활성의 조절 장애에 의해 유발되고/되거나 이와 관련된 질환의 치료 방법이다.
본 발명의 다른 바람직한 방법은 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 소세포 폐암을 포함한 폐암, 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암 및 편평 세포 암종을 포함한 피부암과 같은 암종; 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발성 세포 림프종 및 버킷 림프종을 포함하는 림프 계통의 조혈계 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군 및 전골수구성 백혈병을 포함하는 골수 계통의 조혈계 종양; 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 중배엽 종양; 성상세포종, 신경아세포종, 신경교종 및 신경초종을 포함하는 중추 및 말초 신경계 종양; 흑색종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질극세포종, 갑상선 여포선암 및 카포시 육종을 포함하는 기타 종양들을 제한 없이 포함하는 특정 형태의 암의 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 방법은 예컨대 양성 전립선 비대증, 가족성 선 종성 용종증, 신경섬유종증, 건선, 죽상동맥경화증 관련 혈관 평활근 세포 증식, 폐 섬유증, 관절염, 사구체 신염 및 수술후 협착증 및 재협착증과 같은 특정한 세포 증식성 장애의 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 방법은 바이러스 감염의 치료, 특히 HIV-감염 개체에서의 AIDS 발병의 예방을 제공한다.
추가로, 본 발명의 방법은 종양 혈관형성 및 전이 억제와, 장기 이식 거부 및 이식편 대 숙주 질환의 치료도 제공한다.
본 발명은 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물도 제공한다.
본 발명은 세포증식 억제제 또는 세포독성 치료제, 항생제, 알킬화제, 항대사제, 호르몬제, 면역제제, 인터페론계 약물, 사이클로옥시게나제 억제제(예: COX-2 억제제), 매트릭스메탈로프로테아제 억제제, 텔로머라제 억제제, 티로신 키나제 억제제, 성장 인자 수용체 억제제, 항-HER 약물, 항-EGFR 약물, 항-혈관신생 약물(예: 혈관신생 억제제), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, ras-raf 신호 전달 경로 억제제, 세포 주기 억제제, 다른 Cdk 억제제, 튜불린 결합제, 토포아이소머라제 I 억제제, 토포아이소머라제 Ⅱ 억제제 등과 함께, 방사선 요법 또는 화학 요법과 같은 공지의 항암 요법과 병용되는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물도 제공한다.
화학식 I의 화합물 및 이를 포함하는 임의의 약제학적 조성물 또는 임의의 치료제를 언급할 때, 달리 특정되지 않는 한 본 발명은 본 발명의 화합물의 수화물, 용매화물, 착물, 대사물, 프로드럭, 담체, N-옥사이드 및 약제학적으로 허용되는 염을 모두 포함한다.
화학식 I의 화합물의 대사물은 예컨대 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여시 그 화합물이 생체내에서 전환되어 생기는 모든 화합물이다. 제한적인 예를 들지 않고서, 전형적으로 화학식 I의 화합물의 투여시 이 화합물은 예컨대 용이하게 방출될 수 있는 하이드록실화 유도체와 같은 보다 용해성이 큰 유도체를 포함하는 각종 화합물들로 전환될 수 있다. 따라서, 일어나는 대사 경로에 따라서 이들 임의의 하이드록실화 유도체는 화학식 I의 화합물의 대사물로서 간주될 수 있다.
프로드럭은 생체내에서 화학식 I의 활성 모약물을 방출하는 임의의 공유 결합된 화합물이다.
N-옥사이드는 질소와 산소가 배위 결합을 통해 결박되어 있는 화학식 I의 화합물이다.
키랄 중심 또는 다른 형태의 이성체 중심이 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 에난티오머 및 디아스테레오머를 포함하는 이러한 모든 형태의 이성체(들)도 본 발명에 속하는 것으로 간주한다. 키랄 중심을 함유하는 화합물은 라세미 혼합물, 즉 에난티오머 풍부 혼합물로서 사용되거나, 라세미 혼합물을 주지된 기술을 사용하여 분리시켜서 개별 에난티오머들을 단독으로 사용할 수 있다. 화합물이 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우 시스(Z) 및 트랜스(E) 이성체는 모두 본 발명의 범위에 속한다.
화합물이 케토-에놀 토오토머와 같은 토오토머 형태로 존재할 수 있는 경우, 각각의 토오토머 형태는 평형 상태로 존재하던지 한쪽 형태가 더 우세하게 존재하던지 상관 없이 본 발명에 속하는 것으로 간주된다.
본 명세서에서, 달리 특정되지 않는 한, R1을 나타내는 "오르토-치환된-아릴아미노"는 -(NH)- 잔기를 통해서 나머지 분자에 결합된 임의의 아릴 그룹으로, 아릴아미노는 오르토 위치에서 치환되고 다른 자유 위치에서도 임의로 치환된다.
"아릴"이라는 용어란, 융합되거나 단일 결합에 의해 서로 연결된 1개 또는 2개의 환 잔기(이 환들 중 적어도 하나는 방향족이다)를 함유하는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 의미한다. 존재하는 경우, 헤테로아릴 그룹으로도 불리우는 임의의 방향족 헤테로사이클릭 환은 N, NH, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 환을 포함한다. 본 발명에 따른 아릴 그룹의 예로는 페닐, 비페닐, α- 또는 β-나프틸, 디하이드로나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디하이드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조디옥솔릴, 인다닐, 인데닐, 트리아졸릴 등이 포함된다.
"선형 또는 분지형 C1-C6 알킬"이라는 용어란, C1-C4 알킬을 포함하고 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 2급-부틸, n-펜틸, n-헥실 등과 같은 그룹을 의미한다.
"선형 또는 분지형 C2-C6 알케닐"이라는 용어란, 예컨대 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 1-헥세닐 등과 같은 그룹을 의미한다.
"선형 또는 분지형 C2-C6 알키닐"이라는 용어란, 예컨대 에티닐, 2-프로피닐, 4-펜티닐 등과 같은 그룹을 의미한다.
"C3-C6 사이클로알킬"이라는 용어란, 달리 특정하지 않는 한 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수는 있으나 완전 공액화된 π-전자계는 갖지 않는 탄소만을 함유한 3 내지 6원의 모노사이클릭 환을 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예로는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 사이클로헥센 및 사이클로헥사디엔이 제한 없이 포함된다.
"헤테로사이클릴"("헤테로사이클로알킬"로도 알려져 있다)이라는 용어란, 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로원자에 의해 대체된 3 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환을 의미한다. 헤테로사이클릴 그룹의 비제한적인 예로는 피란, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 티아졸린, 티아졸리딘, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 1,3-디옥솔란, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 등이 있다.
본 발명에 따르면 달리 특정되지 않는 한 상기 R1, R2, R3, R', 및 R" 그룹은 이들의 임의의 자유 위치에서 할로겐, 니트로, 옥소 그룹(=0), 시아노, C1-C6 알킬, 폴리플루오르화 알킬, 폴리플루오르화 알콕시, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, C3-C6 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 메틸렌디옥시, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클릴카보닐옥시, 알킬리덴아미노옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 헤테로사이클릴옥시카보닐, 아미노, 우레이도, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노, 포르밀아미노, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로사이클릴카보닐아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로사이클릴아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 하이드록시아미노카보닐알콕시이미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 헤테로사이클릴설포닐아미노, 포르밀, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로사이클릴아미노설포닐, 아릴티오, 알킬티오, 포스포네이트 및 알킬포스포네이트로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들면 1 내지 6개의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다.
상기 각각의 치환체는 적합한 경우 하나 이상의 상술된 그룹에 의해서 추가로 치환될 수 있다.
상기 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
시아노라는 용어란, -CN 잔기를 의미한다.
니트로라는 용어란, -NO2 그룹을 의미한다.
알케닐 또는 알키닐이라는 용어란, 이중 또는 삼중 결합을 추가로 포함하는 상술된 임의의 선형 또는 분지형 C2-C6 알킬 그룹을 의미한다. 본 발명의 알케닐 또는 알키닐 그룹의 비제한적인 예로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 1-헥세닐, 에티닐, 2-프로피닐, 4-펜티닐 등이 있다.
폴리플루오르화 알킬 또는 알콕시라는 용어란, 하나 이상의 불소원자에 의해 치환된 상술된 임의의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 알콕시 그룹을 의미하며 이의 예로는 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로필, 트리플루오로메톡시 등이 있다.
알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시 및 이의 유도체라는 용어란, 산소 원자(-O-)를 통해서 나머지 분자에 연결된, 상술된 임의의 C1-C6 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹을 의미한다.
앞의 모든 설명으로부터, 복합 명칭을 갖는 임의의 그룹은 그것이 유래된 부분들에 의해 통상적으로 분석되는 의미를 갖는데, 예를 들면 아릴아미노는 상기 정의된 바와 같은 아릴에 의해서 추가로 치환된 아미노 그룹에 의해 유도되는 부분에 의해 통상적으로 추론됨을 당업자는 명백히 알 것이다.
마찬가지로, 알킬티오, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카보닐, 알콕시 카보닐아미노, 헤테로사이클릴카보닐, 헤테로사이클릴카보닐아미노, 사이클로알킬옥시카보닐 등과 같은 용어도 상기 정의된 알킬, 알콕시, 아릴, C3-C6 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 잔기를 갖는 그룹들을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 무기 또는 유기 산, 예를 들면 질산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 옥살산, 말론산, 말산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 이세티온산 및 살리실산과의 산 부가염을 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 하이드로클로라이드 또는 메실레이트 염으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 무기 또는 유기 염기, 예를 들면 알칼리 또는 알칼리 토금속, 특히 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄 또는 마그네슘 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트, 비환식 또는 사이클릭 아민, 바람직하게는 메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘 등과의 염도 포함한다.
바람직한 종류의 화학식 I의 화합물은 R3이 CO-OH 또는 CO-NR'R"(여기서, R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같다)인 화합물이다. 다른 바람직한 종류의 화학식 I의 화합물은 R1이 화학식
Figure 112009043725420-pct00002
의 오르토-치환된-아릴아미노(여기서, R'4, R"4 및 R"'4는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, 폴리플루오르화 알킬, 폴리플루오르화 알콕시, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, C3-C6 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 메틸렌디옥시, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클릴카보닐옥시, 알킬리덴아미노옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 헤테로사이클릴옥시카보닐, 아미노, 우레이도, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노, 포르밀아미노, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로사이클릴카보닐아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로사이클릴아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 하이드록시아미노카보닐, 알콕시이미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 헤테로사이클릴설포닐아미노, 포르밀, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로사이클릴아미노설포닐, 아릴티오, 알킬티오, 포스포네이트 및 알킬포스포네이트로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)인 화합물이다.
추가의 바람직한 종류의 화학식 I의 화합물은 R1이 화학식
Figure 112009043725420-pct00003
의 오르토-치환된-아릴아미노(여기서, R'4 및 R"4는 상기 정의된 바와 같다)이고, R2가 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐인 화합물이다.
특히 바람직한 종류의 화학식 I의 화합물은 R3이 CO-NR'R"(여기서, R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같다)인 화합물이다.
바람직한 특정 화학식 I의 화합물은 아래에 열거된 화합물들이다(약칭명의 의미는 실시예 부분을 참조한다).
1) 1-메틸-8-(2-메틸페닐아미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A4B1C1Z);
2) 1-메틸-8-(2-메틸아미노-페닐아미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A27B1C1Z);
3) 8-(2-아세틸-페닐아미노)-1-(2-플루오로-에틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A2B2C1Z);
4) 8-[2-아세틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A39B1C1Z);
5) 8-[2-아세틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-1-(2-플루오로-에틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A39B2C1Z);
6) 1-메틸-8-(2-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A45B1C1Z);
7) 1-메틸-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A51B1C1Z);
8) 에틸 1-메틸-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트(A51B1C2Z);
9) 1-메틸-8-[2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A85B1C1Z);
10) 8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-1-(2-플루오로에틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A51B2C1Z);
11) 1-메틸-8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A48B1C1Z);
12) 1-메틸-8-(2-트리플루오로메톡시-5-피페라진-1-일-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A97B1C1Z);
13) 1-메틸-8-[2-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A98B1C1Z);
14) 1-메틸-8-[5-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A99B1C1Z);
15) 1-메틸-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실산 메틸아미드(A51B1C4Z);
16) 1-메틸-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실산 메틸아미드(A85B1C4Z);
17) 1-메틸-8-[2-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A87B1C1Z);
18) 1-메틸-8-[2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A86B1C1Z);
19) 1-메틸-8-{2-트리플루오로메톡시-5-[(1-메틸-피페리딘-4-카보닐)-아미노]-페닐아미노}-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A82B1C1Z);
20) 에틸 1-메틸-8-(2-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트(A45B1C2Z);
21) 칼륨 8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트(A51B1C3Z);
22) 칼륨 8-(2-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트(A45B8C3Z);
23) 1-(2-하이드록시-에틸)-8-(2-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A45B5C1Z);
24) 1-에틸-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A51B7C1Z);
25) 1-메틸-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실산(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드(A51B1C7Z);
26) 1-(2-하이드록시-에틸)-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A51B5C1Z);
27) 8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-1-비닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A51B10C1Z);
28) 1-(2-클로로-에틸)-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A51B9C1Z);
29) 8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A51B8C1Z);
30) 칼륨 1-(2-하이드록시-에틸)-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트(A51B5C3Z);
31) 에틸 1-(2-하이드록시-에틸)-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트(A51B5C2Z);
32) 1-메틸-8-[5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A113B1C1Z);
33) 1-메틸-8-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A114B1C1Z);
34) 8-(5-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A49B1C1Z), 및
35) 8-(5-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A49B8C1Z).
본 발명의 임의의 특정한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 형태에 대해서는 실시예 부분과 청구의 범위를 참조한다.
본 발명은,
(1) 화학식 II의 화합물
Figure 112009043725420-pct00004
을 아세트산의 존재하에 화학식 R2-NHNH2 (Ⅲ)(여기서, R2는 상기 정의된 바와 같다)의 하이드라진 유도체와 반응시켜서 화학식 IV의 화합물
Figure 112009043725420-pct00005
(여기서, R2는 상기 정의된 바와 같다)을 수득하거나,
R2가 수소인 화학식 IV의 화합물을 화학식 R2-Y (Ⅴ)(여기서, Y는 메실, 토실, 또는 할로겐과 같은 적합한 이탈 그룹이고, R2는 상기 정의된 바와 같되, 수소는 아니다)의 화합물로 알킬화하여 R2가 상기 정의된 바와 같되 수소는 아닌 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계;
(2) 화학식 IV의 화합물을 디메틸포름아미드-디-3급-부틸아세탈 또는 디메틸포름아미드-디이소프로필아세탈과 반응시켜서 화학식 VI의 화합물
Figure 112009043725420-pct00006
(여기서, R2는 상기 정의된 바와 같다)을 수득하는 단계,
(3) 화학식 Ⅵ의 화합물을 단계 (3a) 또는 단계 (3b) 중 어느 하나에 따라서 반응시키는 단계, 즉
(3a) 화학식 Ⅵ의 화합물을 구아니딘과 반응시켜서 화학식 VII의 화합물(여기서, R2는 상기 정의된 바와 같다)을 수득하고, 생성된 화학식 VII의 화합물의 아미노 그룹을 요오드로 전환시킨 후, 생성된 화학식 VIII의 요오도-유도체를 화학식 R1-H (Ⅸ)(여기서, R1은 상기 정의된 바와 같다)의 오르토-치환된-아릴아민과 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
Figure 112009043725420-pct00007
(여기서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다)
(3b) 화학식 Ⅵ의 화합물을 화학식 R1-C(=NH)NH2 (Ⅹ)(여기서, R1은 상기 정의된 바와 같다)의 구아니딘 유도체와 반응시켜서 화학식 I의 화합물
Figure 112009043725420-pct00008
(여기서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다)을 수득하는 단계, 및
임의로 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 유도체 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법도 제공한다.
본 발명은 또한,
(4) 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물의 에톡시카보닐 그룹을 산성 또는 염기성 가수분해를 통해서 화학식 XIII의 화합물 또는 이에 상응하는 염으로 전환시키고, 생성된 화학식 XIII의 화합물 또는 이에 상응하는 염을 염기성 조건에서 적합한 축합제의 존재하에 화학식 R'R"-NH (XI)(여기서, R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같다)의 아민과 반응시켜서 화학식 XIV의 화합물로 전환시키고, 화학식 XIV의 화합물을 화학식 R1-H (Ⅸ)(여기서, R1은 상기 정의된 바와 같다)의 오르토-치환된-아릴아민과 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및
Figure 112009043725420-pct00009
(여기서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다)
임의로 이것을 화학식 I의 다른 유도체 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법도 제공한다.
상기 정의된 바와 같이, 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물을 잘 알려진 합성 조건에 따라서 처리함으로써 또 다른 화학식 I의 화합물로 편리하게 전환시킬 수 있다. 가능한 전환 공정의 예는 다음과 같다.
(a) R3이 에톡시카보닐인 화학식 I의 화합물을 수산화암모늄으로 처리하여 R3이 아미노카보닐인 화학식 I의 화합물로 전환시키거나,
Figure 112009043725420-pct00010
(b) R3이 에톡시카보닐인 화학식 I의 화합물을 화학식 R'R"-NH (XI)(여기서, R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같다)의 아민으로 처리하여 R3이 CO-NR'R" 그룹인 화학식 I의 화합물로 전환시키거나,
Figure 112009043725420-pct00011
(c) R3이 에톡시카보닐인 화학식 I의 화합물을 산성 또는 염기성 가수분해를 통해서 R3이 CO-OH 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 이에 상응하는 염으로 전환시키거나,
Figure 112009043725420-pct00012
(d) R3이 CO-OH인 화학식 I의 화합물 또는 이에 상응하는 염을 염기성 조건에서 적합한 축합제의 존재하에 화학식 R'R"-NH (XI)(여기서, R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같다)의 아민과 반응시켜서 R3이 CO-NR'R" 그룹인 화학식 I의 화합물로 전환시키거나,
Figure 112009043725420-pct00013
(e) R2가 트리틸인 화학식 I의 화합물을 산성 조건에서 R2가 수소인 화학식 I의 화합물로 전환시키거나,
Figure 112009043725420-pct00014
(f) R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 화학식 R2-OH (XII)(여기서, R2는 상기 정의된 바와 같되, 수소는 아니다)의 알코올과 반응시켜서 R2가 상기 정의된 바와 같되 수소는 아닌 화학식 I의 화합물로 전환시키거나,
Figure 112009043725420-pct00015
(g) R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 화학식 R2-X (XV)(여기서, R2는 상기 정의된 바와 같되 수소는 아니고, X는 할로겐이다)의 화합물과 반응시켜서 R2가 상기 정의된 바와 같되 수소는 아닌 화학식 I의 화합물로 전환시키거나,
Figure 112009043725420-pct00016
(h) R2가 할로에틸인 화학식 I의 화합물을 R2가 비닐인 화학식 I의 화합물로 전환시키거나,
Figure 112009043725420-pct00017
(i) R1이 화학식
Figure 112009043725420-pct00018
,
Figure 112009043725420-pct00019
또는
Figure 112009043725420-pct00020
의 오르토-치환된-아릴아미노(여기서, R'4, R"4 또는 R"'4는 브롬이다)인 화학식 I의 화합물을 화학식 R'R"-NH (XI)(여기서, R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같다)의 아민으로 처리하여 R'4, R"4 또는 R"'4가 -NR'R" 그룹인 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
본 발명의 방법은 상술된 변형들 중 어느 하나에서 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 수행될 수 있는 유사 공정이다.
상기 방법의 단계 (1)에 따르면, 화학식 II의 화합물을 아세트산의 존재하에 화학식 III의 하이드라진 유도체와 반응시켜서 화학식 IV의 화합물을 수득한다. 이 반응은 바람직하게는 실온에서 수행한다.
임의로, R2가 수소인 화학식 IV의 화합물을 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 수산화나트륨, 트리에틸아민 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서 적합한 화학식 V의 화합물과 반응시켜서 R2가 상기 정의된 바와 같되 수소는 아닌 화학식 IV의 화합물을 수득한다.
상기 방법의 단계 (2)에 따르면, 화학식 IV의 화합물을 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 디메틸포름아미드-디-3급-부틸아세탈 또는 디메틸포름아미드-디이소프로필아세탈과 반응시켜서 화학식 Ⅵ의 화합물을 수득한다. 바람직하게, 이 반응은 실온 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 수행한다.
상기 방법의 단계 (3a)에 따르면, 화학식 Ⅵ의 화합물을 구아니딘 또는 구아니딘 염과 반응시켜서 피리미딘 환 형성을 통해 화학식 VII의 화합물을 수득한다. R1이 오르토-치환된-아릴아미노 그룹인 화학식 I의 화합물은 상응하는 화학식 VII의 화합물로부터 제조된 상응하는 화학식 VIII의 요오도-유도체로부터 수득할 수 있다.
화학식 VIII의 요오도-유도체의 제조는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 또는 디메톡시에탄과 같은 적합한 용매 중에서 실온 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 약 2 내지 약 48시간 동안 수행할 수 있다.
이어서 화학식 VIII의 요오도-유도체를 화학식 I의 화합물로 전환시키는 공정은 화학식 R1-H (Ⅸ)의 오르토-치환된-아릴아민의 존재하에 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 촉매량의 팔라듐 아세테이트, (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(BINAP), 및 탄산칼륨, 인산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 실온 내지 110℃ 범위의 온도에서 약 2 내지 약 24시간 동안 수행할 수 있다.
상기 방법의 단계 (3b)에 따르면, 화학식 Ⅵ의 화합물을 화학식 X의 구아니딘 유도체와 반응시켜서 피리미딘 환 형성을 통해 화학식 I의 화합물을 수득한다. 상기 모든 반응들은 통상의 방법에 따라서 수행한다. 일례로, 단계 (3a) 또는 단계 (3b)에서 설명된 바와 같은 구아니딘 또는 이의 하이드로클로라이드, 카보네이트 또는 니트레이트와 같은 염과의 반응 또는 화학식 X의 구아니딘 유도체와의 반응은 디메틸포름아미드 중에서 80℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 탄산칼륨의 존재하에 수행한다.
상기 방법의 단계 (4)에 따르면, 화학식 VIII의 화합물을 당업계에 널리 알려져 있는 염기성 또는 산성 가수분해 조건을 통해서 화학식 XIII의 카복실산 유도체 또는 이에 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다.
화학식 XIII의 화합물은 화학식 (XⅣ)(여기서, R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같다)의 카복스아미도 유도체로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 염화암모늄 또는 화학식 XI의 적합한 1급 또는 2급 아민의 존재하에 염기성 조건, 바람직하게는 N,N-디이소프로필-N-에틸아민 또는 트리에틸아민 하에 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)와 같은 적합한 축합제의 존재하에 수행한다. 촉매량의 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 또는 N-하이드록시벤조트리아졸도 필요할 수 있다.
이어서 화학식 XIV의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 공정은 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 화학식 R1-H (Ⅸ)의 오르토-치환된-아릴아민의 존재하에 촉매량의 팔라듐 아세테이트, (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(BINAP), 및 탄산칼륨, 인산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 실온 내지 110℃ 범위의 온도에서 약 2 내지 약 24시간 동안 수행할 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 미리 제조된 화학식 I의 화합물은 본 발명의 여러 가지 다른 화학식 I의 화합물들로 쉽게 전환될 수 있다.
예를 들면, 전환 공정 (a), (b) 및 (c)에 설명된 바와 같이, R3이 에톡시카보닐 그룹 또는 심지어 알콕시카보닐 그룹인 화학식 I의 화합물은 당업계에 잘 알려진 방법에 따라서 카복시에스테르 그룹(-COOR')을 카복스아미드(-CONH2), N-치환된 카복스아미드(-CONHR'), N,N-이치환된 카복스아미드(-CONR'R") 및 카복실산(-COOH)으로 전환시킴으로써 여러 가지 유도체로 전환시킬 수 있다.
조작 조건은 당업계에 널리 알려져 있으며, 예를 들면 약 50℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 저급 알코올, 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 암모니아 또는 수산화암모늄과 반응시키거나, 바람직하게는 메탄올/디메틸포름아미드 혼합물 중에서 수산화암모늄과 반응시켜서 카복시에스테르 그룹을 카복스아미드 그룹으로 전환시키는 공정이 포함된다.
이와 유사한 조작 조건을 사용하되, 암모니아 또는 수산화암모늄 대신 적합한 1급 또는 2급 아민을 사용하여 N-치환된 카복스아미드 또는 N,N-이치환된 카복스아미드를 제조한다.
달리, THF 중의 1N 리튬 비스-트리메틸실릴아미드와 같은 염기성 조건에서 염화암모늄 또는 적합한 1급 또는 2급 아민을 사용하여 카복시에스테르 그룹을 카복스아미드 또는 N-치환된 카복스아미드 또는 N,N-이치환된 카복스아미드로 전환시킬 수도 있다. 이 반응은 바람직하게는 테트라하이드로푸란 중에서 20℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 수행한다.
유사하게, 카복시에스테르 그룹을 당업계에 널리 알려져 있는 염기성 또는 산성 가수분해 조건을 통해서 카복실산 유도체로 전환시킬 수 있다.
전환 공정 (d)에 따르면, R3이 카복실산(-COOH)인 화학식 I의 화합물을 카복스아미도 유도체(-CONR'R")(여기서, R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같다)로 전환시킬 수 있다.
이 반응은 염화암모늄 또는 화학식 (XI)의 적합한 1급 또는 2급 아민의 존재하에 염기성 조건, 바람직하게는 N,N-디이소프로필-N-에틸아민 또는 트리에틸아민 하에 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)와 같은 적합한 축합제의 존재하에 수행한다. 촉매량의 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 또는 N-하이드록시벤조트리아졸도 필요할 수 있다.
전환 공정 (e)에 따르면, 화학식 I의 화합물의 트리틸 그룹을 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 산성 조건, 예를 들면 트리플루오로아세트산 하에 제거하여 R2가 수소인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
전환 공정 (f)에 따르면, R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 디-3급-부틸아자디카복실레이트 및 트리페닐포스핀 또는 수지 위에 지지된 트리페닐포스핀의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 화학식 R2-OH (XII)(여기서, R2는 상기 정의된 바와 같되, 수소는 아니다)의 알코올과 반응시켜서 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
전환 공정 (g)에 따르면, R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 화학식 R2-X (XV)(여기서, R2는 상기 정의된 바와 같되 수소는 아니고, X는 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드이다)의 화합물과 반응시켜서 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
전환 공정 (h)에 따르면, R2가 할로에틸, 바람직하게는 클로로에틸인 화학식 I의 화합물을 20℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 염기, 바람직하게는 DBU로 처리하여 R2가 비닐인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
전환 공정 (i)에 따르면, R1이 임의의 위치에서 브롬을 함유한 오르토-치환된-아릴아미노인 화학식 I의 화합물을 통상의 방법에 따라 여러 가지 방식으로 처리하여 R1이 임의의 위치에서 -NR'R" 그룹을 함유한 오르토-치환된-아릴아미노인 화학식 I의 화합물로 전환시킨다. 바람직하게 이 반응은 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 촉매량의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)-비페닐, 및 LiN(TMS)2와 같은 염기의 존재하에 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 1 내지 약 24시간 동안 화학식 R'R"-NH (XI)의 아민으로 처리하여 수행한다.
앞의 모든 설명으로부터, 당업계에 잘 알려진 방법에 따라서 처리되어 다른 관능성 그룹으로 더 유도될 수 있는 관능성 그룹을 함유하여 또 다른 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있는 임의의 화학식 I의 화합물은 본 발명의 범위에 속한다는 것을 당업자는 명백히 알 것이다.
화학식 I의 화합물의 임의의 여러 제조방법에 따르면, 출발 재료와 임의의 다른 반응물들은 공지되어 있거나 공지의 방법에 따라서 쉽게 제조된다. 예컨대, 화학식 II의 화합물의 출발 재료는 시판 중이며, 화학식 II의 화합물은 상기 언급된 국제 공개공보 제WO 04/104007호에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 Ⅲ, V, XⅡ 및 XV의 화합물은 시판 중이다. 화학식 Ⅸ, Ⅹ 및 XI의 화합물은 일부는 시판 중이고 나머지는 하기 실시예 28 내지 35, 43 및 44에 설명된 바와 같이 제조된다.
앞의 모든 설명으로부터, 상술된 변형 공정들 중 어느 하나를 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 때, 원치 않는 부반응을 일으킬 수 있는 출발 재료 또는 그의 중간체 내의 임의의 관능성 그룹은 통상의 기술에 따라서 적합하게 보호되어야 함을 당업자는 명백히 알 것이다. 이후에 이들을 유리된 탈보호 화합물로 전환시키는 공정도 마찬가지로 공지의 방법에 따라서 수행될 수 있다.
쉽게 이해되겠지만, 상술된 방법에 따라서 제조된 화학식 I의 화합물이 이성체의 혼합물로 얻어지는 경우, 이들을 통상의 기술을 사용하여 화학식 I의 단일 이성체로 분리시키는 공정도 본 발명의 범위에 속한다.
라세미체 분해를 위한 통상의 기술로는 예컨대 부분입체이성체 염 유도체의 분배 결정화 또는 분취용 키랄 HPLC가 포함된다.
추가로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 당업계에 널리 알려져 있는 조합 화학 기술에 따라서 제조될 수도 있는데, 예를 들면 여러 중간체들 사이의 상술된 반응들을 고체상 합성(SPS) 조건하에 병렬식 및/또는 순차식으로 달성할 수 있다.
조합 화학 기술에 따른 본 발명의 화학식 I의 화합물의 일반적인 제조에 대해서는 실시예 부분을 참조한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조에 대한 특정예 및 다른 화학식 I의 화합물로의 이들의 전환에 대해서는 실시예 부분을 참조한다.
따라서, 본 발명의 추가의 목적은 2종 이상의 화학식 I의 화합물(단, 에틸 1-메틸-8-(2-메톡시-페닐아미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트 및 1-메틸-8-(2-메톡시페닐아미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드는 제외된다) 및 이의 이성체, 토오토머, 수화물, 용매화물, 착물, 대사물, 프로드럭, 담체, N-옥사이드 및 약제학적으로 허용되는 염의 라이브러리를 제공하는 것이다.
화학식 I
Figure 112009043725420-pct00021
상기 화학식 I에서,
R1은 오르토-치환된-아릴아미노이고,
R2는 수소이거나, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선형 또는 분지형 C2-C6 알케닐, 선형 또는 분지형 C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
R3은 CO-OR' 또는 CO-NR'R"(여기서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소이거나, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나, R'와 R"가 이들이 결합된 질소원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자 1개를 임의로 함유하는 임의로 치환된 헤테로사이클릴 그룹을 형성할 수 있다)이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 R1'-C(=NH)NH2 (Ⅹ')의 중간체 또는 화학식 R1'-H (Ⅸ')의 중간체를 제공하는 것으로, 여기서, R1'는
Figure 112009043725420-pct00022
,
Figure 112009043725420-pct00023
또는
Figure 112009043725420-pct00024
이다.
약물학
화학식 I의 화합물은 단백질 키나제 억제제로서의 활성을 갖고, 따라서 예를 들면 종양 세포의 비조절 증식을 억제하는 데에 유용하다.
본 발명의 화합물은 앞서 정의된 각종 종양의 치료와, 양성 전립선 비대증, 가족성 선종성 용종증, 신경섬유종증, 건선, 죽상동맥경화증 관련 혈관 평활근 세포 증식, 폐 섬유증, 관절염, 사구체 신염 및 수술후 협착증 및 재협착증과 같은 다른 세포 증식성 장애의 치료에 사용될 수 있다.
추정의 PLK-1 억제제의 억제 활성 및 선택된 화합물들의 효능을 아래에 설명되는 분석을 통해서 측정한다.
여기서 사용되는 약어들은 다음과 같은 의미를 갖는다.
Ci 퀴리
DMSO 디메틸설폭사이드
KDa 킬로달톤
μCi 마이크로퀴리
㎎ 밀리그램
㎍ 마이크로그램
ng 나노그램
ℓ 리터
㎖ 밀리리터
㎕ 마이크로리터
M 몰
mM 밀리몰
μM 마이크로몰
nM 나노몰
Et 에틸
재조합 PLK1 키나제 도메인의 클로닝, 발현 및 정제
PLK1 키나제 도메인(전장 서열의 2 내지 345 잔기에 해당, Swiss-Prot 등록 번호 P53350 참조)을 전장의 사람 PLK1 유전자(클론 IRATp970A078D, 구입원: imaGenes)로부터 PCR 증폭시킨다.
증폭은 전방향 올리고뉴클레오타이드:
5'GGGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTTATTCGAAAACCTGTATTTTCAGGGCCCTAGTGCTGCAGTGACTGCAGGGAAG3' [서열 동정 번호: 1], 및 역방향 올리고뉴클레오타이드:
5'GGGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTCACTATTTATTGAGGACTGTGAGGGGCTT-3' [서열 동정 번호: 2]를 사용하여 수행한다.
클로닝을 목적으로, 클로닝에 적합한 attB-측면 위치된 PCR 생성물을 수득하기 위하여 게이트웨이(Gateway®) 기술(Invitrogen)을 사용하여 올리고뉴클레오타이드에 attB 부위를 포함시킨다. 또한, 정제를 목적으로, 전방 프라이머에 TEV® 절단 부위(Amersham Biosciences)를 포함시킨다. 수득된 PCR 생성물을 pDONR221 플라스미드에 클로닝한 후, 게이트웨이-변형 바쿨로바이러스 발현 벡터 pVL1393(Invitrogen)로 전사시킨다. 발현 및 정제를 목적으로, PLK 키나제 도메인의 N-말단에 His 표지를 첨가한다. 게이트웨이 매뉴얼에 설명된 프로토콜에 따라서 클로닝을 수행한다.
바쿨로바이러스는 바쿨로골드(BaculoGold®) 트랜스펙션 키트(Pharmingen)를 사용하여 발현 벡터와 바이러스 DNA를 Sf9 곤충 세포에 동시형질감염시킴으로써 생성된다. 5일 후 바이러스 상청액을 회수하고 증폭 과정을 3회 수행하여 바이러스 역가를 증가시킨다. 재조합 단백질은 하이(High)5 곤충 세포를 감염시켜서 제조한다. 감염 후 48시간 째에 세포를 회수하고 펠릿화한 후 -80℃에서 동결시킨다. 재조합 단백질의 정제를 위해서, 펠릿을 해동시키고 용해 완충액(PBS, 150mM NaCl, 0.1% CHAPS, 20mM DTT, 10% 글리세롤, 프로테아제 억제제)에 재현탁시키고 초음파 처리로 용해시킨다. 용해물을 원심 분리로 맑게 한 후 니켈 친화성 컬럼에 로딩시킨다. 잘 세척한 후 재조합 단백질을 TEV®프로테아제와 함께 배양함으로써 분절 및 용리시킨다.
PLK-1 키나제 활성의 억제제에 대한 생화학적 분석
추정의 키나제 억제제의 억제 활성 및 선택된 화합물의 효능을 교차-인산화 분석에 의해 측정한다.
특정 펩타이드 또는 단백질 기질은 33P-γ-ATP로 추적되는 ATP 및 이들 자신의 최적의 완충액과 보조인자의 존재하에 이들의 특정 세린-트레오닌 또는 티로신 키나제에 의해서 교차-인산화된다.
인산화 반응이 끝난 후, 98%를 초과하는 냉각 ATP 및 방사성 ATP가 과량의 이온 교환 수지 도웩스(Dowex)에 의해 포획되며, 그 후 수지는 중력에 의해서 반응 플레이트 바닥에 침전된다.
이어서 인산화된 기질을 함유하는 상청액을 회수하여 계수 플레이트로 옮긴 후 β-계수에 의해서 평가한다.
반응물/분석 조건
i. 도웩스 수지 제조
습윤된 수지(SIGMA, 주문 제조된 수지 DOWEX 1×8 200 내지 400메쉬, 2.5㎏) 500g을 칭량하고 150mM 포름산나트륨(pH 3.00)으로 2ℓ로 희석시킨다. 수지를 침전시키고(수 시간) 이어서 상청액을 따라버린다. 이틀에 걸쳐서 위와 같이 3회 세척한 후, 수지를 침전시키고 상층액을 따라버린 후 펠릿 단위 부피당 2 부피의 150mM 포름산나트륨 완충액을 첨가한다. 이어서 pH를 측정하는데 약 3.00일 것이다. 세척된 수지는 1주일 이상 동안 안정하고, 원료 수지는 사용 전 4℃로 유지시킨다.
ⅱ. 키나제 완충액(KB)
키나제 완충액은 10mM MgCl2, 1mM DTT, 3μM NaVO3 및 0.2㎎/㎖ BSA, 10mM β-글리세로포스페이트를 함유하는 50mM HEPES(pH 7.9)로 구성된다.
ⅲ. 분석 조건
키나제 분석은 40μM ATP, 3nM 33P-γ-ATP 및 85μM 기질 알파-카제인, SIGMA, # C-3240의 존재하에 3nM의 PLK-1 최종 효소 농도로 수행한다.
자동화된 도웩스 분석
1) 3× 효소 혼합물(키나제 완충액에서 수행, 3×), 5㎕/웰
2) 3× 기질 및 ATP 혼합물(ddH2O에서 수행), 33P-γ-ATP, 5㎕/웰
3) 3× 시험 화합물(ddH2O-3% DMSO로 희석) - 5㎕/웰
화합물의 희석 및 분석 계획
i. 화합물의 희석
100% DMSO 중의 시험 화합물의 10mM 저장 용액을 96웰 12×8 포맷 미세역가 플레이트에 분포시킨다.
억제율(%) 연구를 위하여, 1mM, 100μM 및 10μM의 개별 희석 플레이트를 100% DMSO 중에서 제조한 후, ddH2O, 3% DMSO 중에서 3×농도(30, 3 및 0.3μM)로 희석한다. 희석 및 시험 플레이트로의 화합물 피펫팅을 위해서 멀티멕(Multimek) 96(Beckman)을 사용한다.
IC50 측정을 위하여, 화합물을 1mM 100% DMSO 용액으로 제조하고, 미세역가 플레이트(A1 내지 G1)의 첫번째 컬럼에 100㎕를 플레이팅한다.
컬럼 A1 내지 A10 및 플레이트 내의 모든 7개 화합물에 대해 바이오멕(Biomek) 2000(Beckman)을 사용하여 물, 3% DMSO 중의 일련의 1:3 희석을 수행한다. 표준 실험에서, 모든 화합물들의 최고 농도는 30μM이고, 이어서 10μM의 최종 시험 혼합물로 희석한다.
ⅱ. 분석 계획
V형 바닥 384웰 플레이트(시험 플레이트)를 5㎕의 시험 화합물 희석액(3×)으로 제조한 후, 효소 혼합물(3×)을 위한 하나의 저장소와 ATP 혼합물(3×)을 위한 하나의 저장소와 함께 플레이트트랙(PlateTrak) 12 자동화 구역(Perkin Elmer; 로봇은 분석 개시를 위한 하나의 384-팁 피펫팅 헤드와 수지 분산을 위한 하나의 96-팁 헤드를 갖는다)에 위치시킨다. 가동 시작시, 로봇은 5㎕의 ATP 혼합물을 공급하고, 팁 내부에 에어 갭을 만들고(3㎕), 5㎕의 PLK1 혼합물을 공급한다. 이 후 플레이트로 분배되면 로봇 자체에 의해 수행되는 3주기의 혼합시 키나제 반응이 개시된다.
이 시점에서 모든 반응물들에 대해 보정 농도가 회복된다.
로봇은 플레이트를 실온에서 60분간 배양한 후 도웩스 수지 현탁액 70㎕를 반응 혼합물에 피펫팅하여 반응을 중지시킨다. 수지 첨가 직후 3주기의 혼합이 수행된다.
모든 플레이트가 중지된 후 또 다른 혼합 주기가 수행되고(이 때 정상 팁이 사용된다), 이 후 플레이트는 ATP 포획을 극대화하기 위하여 약 1시간 동안 휴지된다. 이 시점에서, 상등액 20㎕를 마이크로신트(Microscint) 40(Perkin-Elmer) 70㎕와 함께 384-옵티플레이트(Optiplates, Perkin-Elmer)로 옮기고, 5분간의 회전 진탕 후 플레이트를 퍼킨-엘머 탑 카운트(Perkin-Elmer Top Count) 방사능 계수기로 판독한다.
ⅲ. 데이타 분석
데이타는 일차 분석에 대한 억제율(%) 또는 이차 분석/확정 루틴에 대한 IC50 측정용 10개의 희석 곡선의 S자형 적합을 제공하는, 내부적으로 주문된 버전의 SW 패키지 "Assay Explorer"에 의해 분석된다.
오로라-2 키나제 활성의 억제제에 대한 생화학적 분석
시험관내 키나제 억제 분석은 PLK-1 효소에 대해 설명된 것과 동일한 방법으로 수행된다.
ⅰ. 오로라-2를 위한 키나제 완충액(KB)
키나제 완충액은 50mM HEPES(pH 7.0), 10mM MgCl2, 1mM DTT, 3μM NaVO3 및 0.2㎎/㎖ BSA로 구성된다.
ⅱ. 오로라-2를 위한 분석 조건(최종 농도)
키나제 분석은 4 LRRWSLG 복제로 구성되는 2.5nM의 효소 농도, 10μM ATP, 1nM 33P-γ-ATP 및 8μM 기질을 사용하여 수행된다.
Cdk2/사이클린 A 활성의 억제 분석
키나제 반응: 최종 부피 100㎕ 완충액(10mM TRIS HCl pH 7.5, 10mM MgCl2, 7.5mM DTT) 중의 1.5μM 히스톤 H1 기질, 25μM ATP(0.2μCi P33γ-ATP), 바쿨로바이러스 동시-발현된 Cdk2/사이클린 A 30ng, 10μM 억제제를 U 바닥 96웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가한다. 37℃에서 10분간 배양한 후 120mM EDTA 20㎕에 의해 반응을 중지시킨다.
포집: 각각의 웰로부터 100㎕를 멀티스크린(MultiScreen) 플레이트로 옮겨서 기질을 포스포셀룰로오스 여과기에 결합시킨다. 이어서 플레이트를 Ca++/Mg++ 무함유 PBS 150㎕/웰로 3회 세척하고 멀티스크린 여과 장치로 여과한다.
시험관내 세포 증식 분석
A2780 사람 난소 및 MCF7 사람 유방암 세포(1250세포/웰)를 완전 매질(RPMI 1640 또는 EMEM과 10% 태아 소 혈청) 중에서 백색 384웰 플레이트에 접종하고 접종 후 24시간째에 0.1% DMSO에 용해된 화합물로 처리한다. 세포를 37℃에서 5% CO2하에 배양하고, 72시간 후 플레이트를 셀티터-글로(CellTiter-Glo) 분석(Promega)을 사용하여 제조자의 지시에 따라 처리한다.
셀티터-글로는 대사 활성 세포의 지표인 존재하는 ATP의 정량화를 기초로 하는 균일한 방법이다. ATP는 광 발생을 일으킨 루시페라제 및 D-루시페린에 기초하는 장치를 사용하여 정량화된다. 발광 신호는 배양물에 존재하는 세포의 수에 비례한다.
간략하게, 반응물 용액 25㎕/웰을 각각의 웰에 첨가하고 5분간 진탕한 후 마이크로플레이트를 발광 분석기로 판독한다. 발광 신호는 배양물에 존재하는 세포의 수에 비례한다.
상기 억제 분석으로부터 본 발명의 화학식 I의 화합물은 전형적으로 0.07μM 미만의 IC50로 뚜렷한 PLK 억제 활성을 갖는다는 사실이 밝혀진다.
예컨대, 대표적인 본 발명의 화학식 I의 화합물 중 일부를 PLK-1 억제제로서의 생화학적 분석과 A2780 세포 증식 분석(IC50 μM)에서 그와 가장 유사한 종래 화합물인 상기 국제 공개공보 제WO 04/104007호, 제105쪽, 표 Ⅸ의 B08-X00-M00(C01)-D03 화합물과 비교한 실험 데이타를 하기 표 A에 기재한다(약칭명의 의미에 대해서는 실시예 부분을 참조한다).
약칭명 PLK-1 IC50 (μM)
생화학적 분석		 A2780 IC50 (μM)
세포 증식 분석
대조 화합물 0.070 1.1
A85B1C1Z 0.010 0.010
A97B1C1Z 0.002 0.020
A51B5C1Z 0.003 0.042
A4B1C1Z 0.014 0.80
A51B2C1Z 0.005 0.013
A51B10C1Z 0.001 0.010
A45B2C1Z 0.026 0.50
A98B1C3Z 0.005 1.30
A51B1C1Z 0.001 0.008
A51B1C3Z 0.010 0.086
A51B9C1Z 0.013 0.031
A85B1C4Z 0.026 0.10
A113B1C1Z 0.008 0.036
A101B1C1Z 0.046 0.520
A47B1C1Z 0.007 0.147
놀랍게도, 본 발명의 화합물의 PLK-1 억제 활성은 대조 화합물의 것보다 훨씬 더 우월하다는 사실이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 신규한 화합물은 구조적으로 가장 유사한 상기 국제 공개공보 제WO 04/104007호의 종래 화합물에 비해서 예상외로 훨씬 더 높은 PLK-1 억제 활성을 갖고, 따라서 변형된 세포 주기 의존성 키나제 활성과 관련된 증식성 질환의 치료에 특히 유리하다.
본 발명의 화합물은 단일 약제로서 투여되거나, 세포증식 억제제 또는 세포독성 치료제, 항생제, 알킬화제, 항대사제, 호르몬제, 면역제, 인터페론계 약물, 사이클로옥시게나제 억제제(예: COX-2 억제제), 매트릭스메탈로프로테아제 억제제, 텔로머라제 억제제, 티로신 키나제 억제제, 성장 인자 수용체 억제제, 항-HER 약물, 항-EGFR 약물, 항-혈관신생 약물(예: 혈관신생 억제제), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, ras-raf 신호 전달 경로 억제제, 세포 주기 억제제, 다른 Cdk 억제제, 튜불린 결합제, 토포아이소머라제 I 억제제, 토포아이소머라제 Ⅱ 억제제 등과 병용하여 방사선 요법 또는 화학 요법과 같은 공지의 항암 요법과 병용될 수 있다.
일정한 용량으로 제형화되는 경우, 이러한 병용 제제는 아래에 설명되는 용량 범위의 본 발명의 화합물과, 허용된 용량 범위 내의 다른 약제학적 활성제를 사용한다.
화학식 I의 화합물은 병용 제제가 부적합할 경우 공지의 항암제와 함께 순차적으로 사용될 수 있다.
포유 동물(예: 사람)에 투여하기에 적합한 본 발명의 화학식 I의 화합물은 통상적인 경로로 투여될 수 있으며, 환자의 연령, 체중, 상태 및 투여 경로에 따라서 투약량이 달라질 수 있다. 예를 들면, 경구 투여에 적합한 화학식 I의 화합물의 투약량은 용량당 약 10 내지 약 500㎎ 범위이며 1일 1 내지 5회 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 제형으로 투여될 수 있는데, 예를 들면 정제, 캡슐제, 당 또는 막 피복 정제, 액상 용제 또는 현탁제 형태로 경구 투여되거나, 좌약 형태로 직장 투여되거나, 비경구, 예를 들면 근육내, 정맥내 및/또는 척수강내 및/또는 척수내 주사 또는 주입에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제일 수 있는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물도 제공한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 일반적으로 통상의 방법에 따라서 제조되며 적합한 약제학적 형태로 투여된다. 예를 들면, 경구용 고체 제형은 활성 화합물과 함께 희석제(예: 락토오스, 덱스트로오스, 사카로오스, 수크로오스, 셀룰로오스, 옥수수 전분 또는 감자 전분), 윤활제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜), 결합제(예: 전분, 아라비아 고무, 젤라틴 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐 피롤리돈), 붕해제(예: 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트), 발포성 혼합물, 염료, 감미제, 습윤제(예: 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트), 및 일반적으로, 약제학적 제형화에 사용되는 비독성 및 약리학적 불활성 물질을 함유할 수 있다. 이들 약제학적 제제는 혼합, 과립화, 정제화, 당-피복 또는 막-피복 공정과 같은 공지의 방법으로 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 분산액은 예를 들면 시럽, 유화액 및 현탁액일 수 있다. 예컨대, 시럽은 담체로서 사카로오스 또는 사카로오스와 글리세린 및/또는 만니톨 및 소르비톨을 함유할 수 있다.
현탁액 및 유화액은 담체로서 천연 고무, 한천, 알긴산나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 또는 폴리비닐 알코올을 함유할 수 있다. 근육내 주사용 현탁액 또는 용액은 활성 화합물과 함께, 살균수, 올리브유, 에틸 올레이트, 글리콜(예: 프로필렌 글리콜) 및 적합한 경우 적당량의 리도카인 하이드로클로라이드와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다.
정맥내 주사 또는 주입용 용액은 담체로서 살균수를 함유하거나, 바람직하게는 살균 수성 등장성 염 용액의 형태를 갖거나, 담체로서 프로필렌 글리콜을 함유할 수 있다.
좌약은 활성 화합물과 함께, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴과 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다.
이제, 본 발명을 더 잘 이해하도록 하기 실시예를 제공하지만, 이들은 본 발명을 제한하지 않는다.
본 발명의 화학식 I의 화합물들 중 일부의 합성 방법을 하기 실시예에서 설명한다. 모든 화합물들은 기호 체계(하기 표 Ⅳ 참조)를 통해서 편리하고 명백하게 식별되는데, 이들 중 일부는 그들의 화학적 명칭과 함께 열거 및 표기되고, 나머지는 이들의 1H-NMR 데이타 또는 HPLC/질량 데이타와 함께 기호 체계를 통해서 편리하고 명백하게 식별된다(하기 표 Ⅴ 내지 XX 참조). 화학식 I의 특정한 단일 화합물을 명백하게 나타내는 각각의 약칭명은 A-B-C-Z의 4개의 단위로 이루어진다.
약칭명 A는 화학식 I에서 8 위치에서 나머지 분자에 결합되는 임의의 R1 치환체를 나타낸다. 각각의 A 그룹은 하기 표 I의 적합한 화학식을 통해서 나타내어지고 나머지 분자에의 그의 결합점도 표시된다.
약칭명 B는 화학식 I에서 피라졸 질소원자를 통해 나머지 분자에 결합되는 R2 그룹을 나타낸다. 각각의 B 그룹은 하기 표 II의 적합한 화학식을 통해서 나타내어지고 나머지 분자에의 그의 결합점도 표시된다.
약칭명 C는 화학식 I에서 3 위치에서 나머지 분자에 결합되는 R3 그룹을 나 타낸다. 각각의 C 그룹은 하기 표 III의 적합한 화학식을 통해서 나타내어지고 나머지 분자에의 그의 결합점도 표시된다.
각각의 특정 A, B 및 C 그룹은 각각 하기 표 I, II 및 III에 표시되고 일련 번호로 매겨진다.
마지막으로, 약칭명 Z는 분자 I의 중심부를 나타낸다. 상기 모든 내용으로부터 당업자는 Z가 화학식 I에 정의된 바와 같이 R1(약칭명 A), R2(약칭명 B) 및 R3(약칭명 C)에 의해서 치환되고 다른 치환체들의 위치도 표시된다는 것을 명백히 알 것이다.
따라서, 일부의 화학식 I의 화합물에 대해 사용되는 기호 체계는 다음과 같이 간략하게 요약될 수 있다.
Figure 112009043725420-pct00025
본 발명의 범위를 제한하지 않는 하나의 예로서, 화합물 A45B8C2Z(실시예 참조)는 중심부가 Z 잔기이고 R1이 표 Ⅰ의 화학식 A45의 그룹이며 R2가 표 Ⅱ의 화학식 B8의 그룹이고 R3이 표 Ⅲ의 화학식 C2의 그룹인 하기 화학식
Figure 112009043725420-pct00026
을 갖는 화학식 I의 피라졸로-퀴나졸린 유도체를 의미한다.
Figure 112009043725420-pct00027
Figure 112009043725420-pct00028
Figure 112009043725420-pct00029
Figure 112009043725420-pct00030
Figure 112009043725420-pct00031
Figure 112009043725420-pct00032
Figure 112009043725420-pct00033
하기 실시예에 따라서 제조되는 바와 같은 본 발명의 화합물은 1H NMR 또는 HPLC/MS 분석 데이타에 의해서도 특성화되며, HPLC/MS 데이타는 다음과 같은 방법 1, 2, 3 및 4 중 어느 하나에 따라서 수집된다.
HPLC/MS 분석 방법 1
HPLC 장치는 2996 워터스(Waters) PDA 검출기를 갖춘 워터스 액퀴티(Waters AcquityTM) UPLC 시스템, 및 전자분무(ESI) 이온 공급원을 갖춘 마이크로매스(Micromass) 모델 ZQ 단일 4중극 질량 분광광도계로 이루어진다. 장치 제어, 데이타 획득 및 데이타 처리는 엠파워(Empower) 및 매스링스(MassLynx) 4.0 소프트웨어에 의해 제공된다.
HPLC는 BEH C18 1.7㎛ 워터스 액퀴티 UPLC(2.1×50㎜) 컬럼을 사용하여 45℃에서 0.8㎖/분의 유속으로 수행된다. 이동상 A는 0.1% 포름산(pH=3.3) 완충액 및 아세토니트릴(98:2)이고, 이동상 B는 H2O/아세토니트릴(5:95)이며, 구배는 2분간 5 내지 95% B, 이어서 0.1분간 95% B를 유지한다. 주입 부피는 2㎕이다. 질량 분광광도계는 양 및 음의 이온 모드로 조작되고, 모세관 전압은 3.5KV(ES+) 및 28V(ES-)로 설정되며, 공급원 온도는 120℃이고, 콘(cone)은 14V(ES+) 및 2.8KV(ES-)이며, 100 내지 800amu 질량 범위의 전체 스캔으로 설정된다.
HPLC/MS 분석 방법 2
HPLC 장치는 2996 워터스 PDA 검출기를 갖춘 워터스(Waters) 2795 얼라이언스(Alliance) HT 시스템, 및 전자분무(ESI) 이온 공급원을 갖춘 마이크로매스 모델 ZQ 단일 4중극 질량 분광광도계로 이루어진다. 장치 제어, 데이타 획득 및 데이타 처리는 엠파워 및 매스링스 4.0 소프트웨어에 의해 제공된다.
HPLC는 C18 3㎛ 페노메넥스(Phenomenex)(4.6×50㎜) 컬럼을 사용하여 30℃에서 1.0㎖/분의 유속으로 수행된다. 이동상 A는 5mM 암모늄 아세테이트(pH=5.2) 완충액 및 아세토니트릴(95:5)이고, 이동상 B는 H2O/아세토니트릴(5:95)이며, 구배는 8분간 10 내지 90% B, 이어서 1.0분간 100% B로 상승시킨다. 주입 부피는 10㎕이다. 질량 분광광도계는 양 및 음의 이온 모드로 조작되고, 모세관 전압은 3.5KV(ES+) 및 28V(ES-)로 설정되며, 공급원 온도는 120℃이고, 콘은 14V(ES+) 및 2.8KV(ES-)이며, 100 내지 800amu 질량 범위의 전체 스캔으로 설정된다.
HPLC/MS 분석 방법 3
HPLC 장치는 2996 워터스 PDA 검출기를 갖춘 워터스 액퀴티TM UPLC 시스템, 및 전자분무(ESI) 이온 공급원을 갖춘 마이크로매스 모델 ZQ 단일 4중극 질량 분광광도계로 이루어진다. 장치 제어, 데이타 획득 및 데이타 처리는 엠파워 및 매스링스 4.0 소프트웨어에 의해 제공된다.
HPLC는 BEH C18 1.7㎛ 워터스 액퀴티 UPLC(2.1×50㎜) 컬럼을 사용하여 45℃에서 0.8㎖/분의 유속으로 수행된다. 이동상 A는 0.05% 수산화암모늄(pH=10) 완충액 및 아세토니트릴(95:5)이고, 이동상 B는 H2O/아세토니트릴(5:95)이며, 구배는 2분간 5 내지 95% B, 이어서 0.1분간 95% B를 유지한다. 주입 부피는 2㎕이다. 질량 분광광도계는 양 및 음의 이온 모드로 조작되고, 모세관 전압은 3.5KV(ES+) 및 28V(ES-)로 설정되며, 공급원 온도는 120℃이고, 콘은 14V(ES+) 및 2.8KV(ES-)이며, 100 내지 800amu 질량 범위의 전체 스캔으로 설정된다.
HPLC/MS 분석 방법 4
HPLC 장치는 996 워터스 PDA 검출기를 갖춘 워터스 2790 HPLC 시스템, 및 전자분무(ESI) 이온 공급원을 갖춘 마이크로매스 모델 ZQ 단일 4중극 질량 분광광도계로 이루어진다. 장치 제어, 데이타 획득 및 데이타 처리는 엠파워 및 매스링스 4.0 소프트웨어에 의해 제공된다.
HPLC는 RP 18 워터스×테라(Terra)(3.0×20㎜) 컬럼을 사용하여 25℃에서 1㎖/분의 유속으로 수행된다. 이동상 A는 0.05% 수산화암모늄(pH=10) 완충액 및 아세토니트릴(95:5)이고, 이동상 B는 H2O/아세토니트릴(5:95)이며, 구배는 4분간 10 내지 90% B, 이어서 1분간 90% B를 유지한다. 주입 부피는 10㎕이다. 질량 분광광도계는 양 및 음의 이온 모드로 조작되고, 모세관 전압은 2.5KV로 설정되며, 공급원 온도는 120℃이고, 콘은 10V이며, 100 내지 800amu 질량 범위의 전체 스캔으로 설정된다.
하기 실시예에 따라 제조되는 바와 같은 본 발명의 화학식 I의 몇몇 화합물은 분취용 HPLC에 의해서 정제된다.
조작 조건은 다음과 같다.
HPLC/MS 분취 방법 1
HPLC 장치는 996 워터스 PDA 검출기를 갖춘 워터스 2790 HPLC 시스템, 및 전자분무(ESI) 이온 공급원을 갖춘 마이크로매스 모델 ZQ 단일 4중극 질량 분광광도계로 이루어진다. 장치 제어, 데이타 획득 및 데이타 처리는 엠파워 및 매스링스 4.0 소프트웨어에 의해 제공된다.
HPLC는 RP 18 워터스×테라 10㎛(19×250㎜) 컬럼을 사용하여 25℃에서 20㎖/분의 유속으로 수행된다. 이동상 A는 0.05% 수산화암모늄(pH=10) 완충액 및 아세토니트릴(95:5)이고, 이동상 B는 아세토니트릴이며, 구배는 15분간 10 내지 90% B, 이어서 3분간 90% B를 유지한다. 주입 부피는 10㎕이다.
질량 분광광도계는 양 및 음의 이온 모드로 조작되고, 모세관 전압은 2.5KV로 설정되며, 공급원 온도는 120℃이고, 콘은 10V이며, 100 내지 800amu 질량 범위의 전체 스캔으로 설정된다.
HPLC/MS 분취 방법 2
HPLC 장치는 996 워터스 PDA 검출기를 갖춘 워터스 2790 HPLC 시스템, 및 전자분무(ESI) 이온 공급원을 갖춘 마이크로매스 모델 ZQ 단일 4중극 질량 분광광도계로 이루어진다. 장치 제어, 데이타 획득 및 데이타 처리는 엠파워 및 매스링스 4.0 소프트웨어에 의해 제공된다.
HPLC는 RP 18 워터스×테라 10㎛(19×250㎜) 컬럼을 사용하여 25℃에서 20㎖/분의 유속으로 수행된다. 이동상 A는 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액/아세토니트릴(95:5)이고, 이동상 B는 아세토니트릴이며, 구배는 15분간 10 내지 90% B, 이어서 3분간 90% B를 유지한다. 주입 부피는 10㎕이다.
질량 분광광도계는 양 및 음의 이온 모드로 조작되고, 모세관 전압은 2.5KV로 설정되며, 공급원 온도는 120℃이고, 콘은 10V이며, 100 내지 800amu 질량 범위의 전체 스캔으로 설정된다.
실시예 1
에틸 1-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트
Figure 112009043725420-pct00034
에틸 (3-에톡시-2-옥소사이클로헥스-3-엔-1-일)(옥소)아세테이트 30g(0.125mol)을 빙초산 150㎖에 용해시키고 메틸하이드라진 6.5㎖(0.125mol)를 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 이어서 용매를 증발시키고 조물질을 물에 재용해시키고 30% NH4OH를 사용하여 염기성화한 후 디클로로메탄으로 추출한다. 이어서 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축한다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 19.2g(수율 68%)을 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (t, J=6.89 Hz, 3 H) 1.51 (t, J=6.94 Hz, 3H) 2.06-2.58 (m, 4 H) 3.57 (m, 1 H) 3.86 (q, J=6.83 Hz, 2 H) 4.38 (q, J=6.94 Hz, 2H) 6.09 (m, 1 H).
적합하게 치환된 하이드라진 유도체를 사용하여 동일한 방법에 따라서 하기 화합물들을 제조한다.
에틸 1-(2-하이드록시에틸)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트: 1H NMR (400 MHz), DMSO-d6) δ ppm 1.3 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.9-2.9 (3m, 6 H) 3.7 (m, 2 H) 4.3 (q, J=7.20 Hz, 2 H) 4.53 (t, J=5.85, 2 H) 4.77 (t, J=5.73, OH);
에틸 1-(2-플루오로에틸)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트;
에틸 1-에틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 1.38-1.42 (m, 3 H) 2.73-2.79 (m, 2 H) 2.90-2.96 (m, 2 H) 4.30 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.81 (q, J=7.19 Hz, 2 H) 6.59 (bs, 2 H) 8.19 (s, 1 H);
에틸 1-이소프로필-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트.
실시예 2
에틸 7-옥소-1-트리틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트
단계 1. 에틸 7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트
Figure 112009043725420-pct00035
에틸 (3-에톡시-2-옥소사이클로헥스-3-엔-1-일)(옥소)아세테이트 10.0g(42mmol)을 에탄올 100㎖에 용해시키고, 하이드라진 하이드레이트 2.1㎖를 첨가한 후 이 용액을 하루 동안 환류하에 교반한다. 이어서 용매를 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시킨다. 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 농축한다. 조물질을 디에틸 에테르로 연화시키고 여과하여 표제 화합물 6.0g(수율 70%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.04 (m, 2 H) 2.51 (m, 2 H) 2.87 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 4.27 (q, J=7.11 Hz, 2 H) 14.39 (s, 1 H).
단계 2. 에틸 7-옥소-1-트리틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트
에틸 7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트 2.08g(10.0mmol)을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고 트리에틸아민 0.76㎖ 및 트리페닐메틸 클로라이드 3.07g(11.0mmol)을 첨가한다. 이 용액을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 이어서 용액을 디클로로메탄으로 추가로 희석시키고 물로 세척한다. 유기층을 무수 Na2SO4로 처리하고 증발 건조시킨다. 디에틸 에테르로부터 결정화하여 최종 생성물(3.24g, 수율 72%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (t, J=7.01 Hz, 3 H) 2.16 (m, 2 H) 2.48 (m, 2 H) 2.98 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 4.25 (q, J=7.01 Hz, 2 H) 6.92-7.33 (2m, 15 H).
실시예 3
에틸 6-[(디메틸아미노)메틸렌]-1-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트
Figure 112009043725420-pct00036
에틸 1-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트 16g(72mmol)을 디메틸포름아미드 100㎖에 용해시키고, 디메틸포름아미드 디-3급-부틸 아세테이트 32㎖를 첨가한다. 이 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반한다. 이어서 용매를 진공하에 증발시키고 생성물을 에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물(17.96g, 수율 90%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.83 (m, 2 H) 2.92 (m, 2 H) 3.13 (s, 6 H) 4.14 (s, 3 H) 4.24 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 7.49 및 7.52 (2 s, 1 H).
동일한 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.
에틸 6-[(디메틸아미노)메틸렌]-7-옥소-1-트리틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.75 (m, 2 H) 2.91 (m, 2 H) 2.94 (s, 6 H) 4.21 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 6.90-7.30 (m, 15 H) 7.47 및 7.54 (2 s, 1 H);
에틸 6-[(디메틸아미노)메틸렌]-1-(2-하이드록시에틸)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트: 1H NMR (400 MHz), DMSO-d6) δ ppm 2.80 (t, J=6.34 Hz, 2 H) 2.88 (t, J=6.21, 2 H) 3.70 (m, 2 H) 4.24 (q, J=7.07 Hz, 3 H) 4.58 (t, J=5.97 Hz, 2 H) 4.79 (bs, OH) 7.47 (bs, 1 H);
에틸 6-[(디메틸아미노)메틸렌]-1-(2-플루오로에틸)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트;
에틸 6-[(디메틸아미노)메틸렌]-1-에틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H- 인다졸-3-카복실레이트;
에틸 6-[(디메틸아미노)메틸렌]-1-이소프로필-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트.
실시예 4
에틸 8-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트
Figure 112009043725420-pct00037
DMF 0.5ℓ중의 에틸 6-[(디메틸아미노)메틸렌]-7-옥소-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트 16.62g(60mmol)의 용액에 구아니딘 카보네이트 27g(150mmol)을 첨가한다. 이 혼합물을 110℃에서 밤새 교반한다. 냉각 후 혼합물을 물(2.5ℓ)에 붓고 30분간 교반한다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 건조시켜서 표제 화합물 26.83g(91%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.32 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.76 (m, 2 H) 2.93 (m, 2 H) 4.25 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.30 (s, 3 H) 6.57 (bs, 2 H) 8.19 (m, 1 H).
동일한 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.
에틸 8-아미노-1-트리틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.29 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.62 (m, 2 H) 2.98 (m, 2 H) 4.26 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 6.45 (bs, 2 H) 7.06-7.45 (m, 15 H) 7.94 (s, 1 H);
에틸 8-아미노-1-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.76 (t, J=7.68 Hz, 2 H) 2.94 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 3.79-3.88 (m, 2 H) 4.30 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.80 (t, J=5.79 Hz, 1 H) 4.84 (t, J=5.97 Hz, 2 H) 6.55 (s, 2 H) 8.19 (s, 1 H);
에틸 8-아미노-1-(2-플루오로에틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트;
에틸 8-아미노-1-에틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 1.38-1.42 (m, 3 H) 2.73-2.79 (m, 2 H) 2.90-2.96 (m, 2 H) 4.30 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.81 (q, J=7.19 Hz, 2 H) 6.59 (bs, 2 H) 8.19 (s, 1 H);
에틸 8-아미노-1-이소프로필-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트;
에틸 8-(5-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트(A49B8C2Z): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 2.89 (m, 2 H) 2.99 (m, 2 H) 4.33 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 7.34 (m, 2 H) 8.31 (s, 1 H) 8.43 (m, 1 H) 8.70 (s, 1H) 9.06 (s, 1 H) 14.28 (br. s., 1 H);
에틸 8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5- 디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트(A51B8C2Z): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.46 (m, 4 H) 2.84 (m, 2 H) 2.98 (m, 2 H) 3.15 (m, 4 H) 4.19 (s, 3 H) 4.31 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.79 (m, 1 H) 7.20 (m, 1 H) 7.30 (m, 1 H) 8.38 (bs, 1 H) 8.94 (s, 1 H);
에틸 8-[2-메톡시-5-브로모-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3- h]퀴나졸린-3-카복실레이트(A118B1C2Z): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.88 (d, J=7.93 Hz, 2H) 2.96-3.03 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.30 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 4.34 (s, 3 H) 7.03 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.66, 2.44 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.37 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H).
실시예 5
에틸 8-요오도-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트
Figure 112009043725420-pct00038
디메톡시에탄(0.7ℓ) 중의 에틸 8-아미노-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트(9.0g, 33mmol)의 잘 교반된 현탁액에 N2하에 요오드화세슘(8.6g, 33mmol), 승화된 요오드(4.19g, 16.5mmol), 요오드화구리(2.0g, 10mmol) 및 이소펜틸 니트라이트(6.62㎖, 49.5mmol)를 순차적으로 첨가한다. 반응 혼합물을 65 내지 70℃에서 3시간 동안 격렬하게 교반한다. 빙수욕에서 냉각한 후 고체를 여과한다. 여액을 디클로로메탄(2.0ℓ)으로 희석하고, 30% 수산화암모늄(150㎖), 티오황산나트륨(300㎖) 및 염수로 세척한 후 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 표제 화합물 5.69g(수율 46%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.81-3.07 (2t, J=8.90 Hz, 4 H) 4.24 (s, 3 H) 4.27 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 8.5 (bs, 1 H).
동일한 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.
에틸 8-요오도-1-트리틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.28 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.77 (m, 2 H) 3.06 (m, 2 H) 4.28 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 7.06-7.28 (m, 15 H) 8.21 (s, 1 H);
에틸 8-요오도-1-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트;
에틸 8-요오도-1-(2-플루오로에틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트;
에틸 8-요오도-1-에틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28-1.35 (m, 3 H) 1.42 (t, J=7.19 Hz, 3 H) 2.89-2.97 (m, 2 H) 2.99-3.05 (m, 2 H) 4.26-4.34 (m, 2 H) 4.69 (q, J=7.19 Hz, 2 H) 8.48 (s, 1 H);
에틸 8-요오도-1-이소프로필-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트.
실시예 6
에틸 1-메틸-8-(2-(3급-부톡시카보닐아미노페닐아미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트(A12B1C2Z)
Figure 112009043725420-pct00039
팔라듐 아세테이트[Pd(OAc)2](101㎎, 0.45mmol), (±)-BINAP(280㎎, 0.45mmol) 및 디메틸포름아미드(65㎖)를 아르곤으로 플러싱된 환저 플라스크에 첨가한다. 플라스크를 탈기시키고 다시 아르곤으로 충전시킨다. 혼합물을 아르곤하에 30분간 교반하고, 디메틸포름아미드(50㎖) 중의 2-(3급-부톡시카보닐아미노)아닐린(2.6g, 12.5mmol), 에틸 8-요오도-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트(1.6g, 4.16mmol) 및 탄산칼륨(5.74g, 41.6mmol)의 혼합물에 첨가한다. 생성된 혼합물을 아르곤하에 70℃에서 6시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 용매를 농축시키고 조악한 고체를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 60/40)로 정제하여 표제 화합물 1.18g(수율 61%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.46 (s, 9 H) 2.84 (m, 4 H) 2.96 (m, 2 H) 4.20 (s, 3 H) 4.30 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.12 (m, 2 H) 7.51 (m, 1 H) 7.71 (m, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.60 (s, 1 H).
상기 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.
Figure 112009043725420-pct00040
Figure 112009043725420-pct00041
Figure 112009043725420-pct00042
실시예 7
에틸 1-메틸-8-(2-아미노페닐아미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트 하이드로클로라이드 염 (A7B1C2Z)
Figure 112009043725420-pct00043
에틸 1-메틸-8-(2-(3급-부톡시카보닐아미노페닐아미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트 0.85g(1.83mmol)을 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고, 여기에 4N HCl 디옥산 용액 30㎖를 첨가한다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 0.70g(수율 96%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm (유리 염기로서) 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.82 (m, 4 H) 2.96 (m, 2 H) 4.19 (s, 3 H) 4.28 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.85 (bs, 2 H) 6.58 (m, 1 H) 6.76 (m, 1 H) 6.90 (m, 1 H) 7.32 (m, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H).
실시예 8
에틸 1-메틸-8-[2-(3-메틸-부티릴아미노)-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트(A35B1C2Z)
Figure 112009043725420-pct00044
메틸렌 클로라이드(25㎖) 중의 에틸 1-메틸-8-(2-아미노페닐아미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트 하이드로클로라이드 염(0.25g, 0.62mmol) 및 DIPEA(0.44㎖, 2.56mmol)의 용액에 질소하에 메틸렌 클로라이드(1㎖)에 용해된 이소발레릴 클로라이드(0.076㎖, 0.62mmol)를 첨가한다. 1시간 후 반응 혼합물을 농축한다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 98:2)하여 표제 화합물 140㎎(수율 44%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 1.32 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.06 (m, 1 H) 2.24 (d, J=7.2 Hz, 2 H) 2.84 (m, 2 H) 2.97 (m, 2 H) 4.18 (s, 3 H) 4.30 (q, J=7.12 Hz, 1 H) 7.21 (m, 1 H) 7.23 (m, 1 H) 7.43 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.47 (bs, 1 H) 9.68 (bs, 1 H).
상응하는 카복실산으로부터 아실 클로라이드를 제조한 후 상기 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.
Figure 112009043725420-pct00045
실시예 9
에틸 8-(2-(트리플루오로메톡시페닐아미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트(A45B8C2Z)
Figure 112009043725420-pct00046
DCM(10㎖) 중의 에틸 1-트리틸-8-(2-(트리플루오로메톡시페닐아미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트(140㎎, 0.21mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산(1㎖)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시키고 NaHCO3 포화 용액으로 세척한다. 이어서 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 증발 건조시킨다. 조악한 고체를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 60/40)로 정제하여 표제 화합물 88㎎을 정량적 수율로 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.87 (m, 2 H) 2.99 (m, 2 H) 4.32 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.17 (m, 1 H) 7.40 (m, 2 H) 8.20 (m, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H).
실시예 10
8-{2-[((S)-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-페닐아미노}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A25B1C1Z)
Figure 112009043725420-pct00047
에틸 8-{2-[((S)-N-FMOC-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-페닐아미노}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트(200㎎, 0.29mmol)를 에탄올 20㎖와 30% NH4OH 20㎖의 혼합물에 현탁시킨다. 이 혼합물을 밀폐된 병에서 12시간 동안 65℃로 유지하면서 교반한다. 이어서 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시키고 물로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 증발시킨다. 조생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 94/6)로 정제하여 표제 화합물 60㎎(수율 47%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (m, 1 H) 1.45 (m, 1 H) 1.61 (m, 1 H) 1.92 (m, 1 H) 2.21 (m, 1 H) 2.69 (m, 1 H) 2.80 (m, 2 H) 2.95 (m, 2 H) 3.64 (m, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 7.12 (m, 1 H) 7.23 (m, 2 H) 7.33 (m, 1 H) 7.45 (m, 1 H) 8.02 (m, 1 H) 8.36 (s, 1 H).
상기 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.
Figure 112009043725420-pct00048
실시예 11
1-메틸-8-(2-트리플루오로메톡시-4-브로모페닐아미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A43B1C1Z)
Figure 112009043725420-pct00049
에틸 1-메틸-8-(2-트리플루오로메톡시-4-브로모페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트(330㎎, 0.64mmol)를 테트라하이드로푸란 10㎖에 현탁시킨다. 염화암모늄(106㎎ 2.0mmol) 및 1N LiN(TMS)2 THF 용액(4.0㎖, 4.0mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 이어서 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 물에 현탁시키고 여과하여 표제 화합물 288㎎(수율 93%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.81 (m, 2 H) 2.98 (m, 2 H) 4.19 (s, 3 H) 7.24 (bs, 1 H) 7.42 (bs, 1 H) 7.60 (m, 1 H) 7.62 (m, 1 H) 7.92 (m, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 9.19 (s, 1 H).
상기 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.
Figure 112009043725420-pct00050
실시예 12
칼륨 8-요오도-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트
Figure 112009043725420-pct00051
에틸 8-요오도-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트(384㎎, 1mmol)를 무수 에탄올(10㎖)에 현탁시키고, 실온에서 1.5M 수산화칼륨 에탄올 용액(6.6㎖, 10mmol)으로 밤새 처리한다. 생성된 침전물을 여과로 모아서 백색 고체의 표제 화합물(323㎎, 수율 82%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.79 (m, 2 H) 2.96 (m, 2 H) 4.10 (s, 3 H) 8.34 (s, 1 H).
상기 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.
칼륨 8-요오도-1-트리틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.66 (m, 2 H) 3.04 (m, 2 H) 7.15-7.25 (m, 15H) 8.10 (s, 1 H);
칼륨 8-아미노-1-트리틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 (m, 2 H) 2.94 (m, 2 H) 4.99 (bs 2 H) 7.12-7.18 (m, 15 H) 8.57 (s, 1 H);
칼륨 8-아미노-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.70 (m, 2 H) 2.94 (m, 2 H) 4.10 (s, 3 H) 4.98 (bs 2 H) 8.55 (s, 1 H).
Figure 112009043725420-pct00052
Figure 112009043725420-pct00053
Figure 112009043725420-pct00054
실시예 13
8-요오도-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드
Figure 112009043725420-pct00055
무수 디메틸포름아미드(10㎖) 중의 칼륨 8-요오도-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트(394㎎, 1.0mmol)의 현탁액을 N-에틸-N',N'-디이소프로필 카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI)(287㎎, 1.5mmol) 및 암모늄 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-에이트(304㎎, 2mmol)로 처리한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 물로 희석시키고 생성된 침전물을 여과로 모아서 표제 화합물(320㎎, 수율 90%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.99 (m, 4 H) 4.25 (s, 3 H) 7.31 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H).
상기 방법에 따라서 적합한 아민을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.
8-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.68 및 2.90 (2 m, 4 H) 4.28 (s, 3 H) 6.50 (bs, 2 H) 7.32 (bs, 2 H) 8.15 (s, 1 H);
8-요오도-1-트리틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.76 (m, 2 H) 3.08 (m, 2 H) 6.63 (s, 1 H) 7.08-7.30 (m, 15 H) 7.43 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H);
8-요오도-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실산 메틸아미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.75 (d, J=4.63 Hz, 3 H) 2.90 (m, 2H) 3.03 (m, 2 H) 4.24 (s, 3 H) 6.14 (q, J=4.63 Hz, 1 H)) 8.47 (s, 1 H).
Figure 112009043725420-pct00056
Figure 112009043725420-pct00057
Figure 112009043725420-pct00058
Figure 112009043725420-pct00059
실시예 14
8-요오도-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드
Figure 112009043725420-pct00060
DCM(10㎖) 중의 8-요오도-1-트리틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(291㎎, 0.5mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산(0.5㎖)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. DCM(40㎖)을 첨가하고 유기상을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척한 후 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축한다. 조악한 고체를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOH 90/10)로 정제하여 표제 화합물 143㎎(수율 84%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.93 (m, 2 H) 3.04 (m, 2 H) 7.27 (s, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 14.25 (s, 1 H).
상기 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.
Figure 112009043725420-pct00061
실시예 15
8-요오도-1-(2-플루오로에틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드
Figure 112009043725420-pct00062
THF(3㎖) 중의 8-요오도-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(104㎎, 0.3mmol)의 혼합물을 수지 위에 지지된 트리페닐포스핀(0.4g, 3mmol/g, 1.2mmol), 디-3급-부틸아자디카복실레이트(276㎎, 1.2mmol) 및 2-플루오로에탄올(70㎕, 1.2mmol)로 실온에서 1시간 동안 처리한다. 수지를 여과하여 제거하고 용액을 농축한다. 디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 74㎎(수율 62%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.92 (m, 2 H) 3.05 (m, 2 H) 4.86 (m, 1 H) 4.96 (m, 2 H) 5.05 (m, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H).
상기 방법에 따라서 적합한 알코올을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.
Figure 112009043725420-pct00063
실시예 16
8-[(2-아세틸페닐)아미노]-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A2B1C1Z)
Figure 112009043725420-pct00064
팔라듐 아세테이트 Pd(OAc)2(20㎎, 0.09mmol), (±)-BINAP(55㎎, 0.09mmol) 및 디메틸포름아미드(5㎖)를 아르곤으로 플러싱된 환저 플라스크에 첨가한다. 플라스크를 탈기시키고 다시 아르곤으로 충전시킨다. 혼합물을 아르곤하에 30분간 교반하고, 디메틸포름아미드(10㎖) 중의 2-아세틸아닐린(0.162㎖, 1.35mmol), 8-요오도-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(319㎎, 0.9mmol) 및 탄산칼륨(1.24g, 9mmol)의 혼합물에 첨가한다. 생성된 혼합물을 아르곤하에 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 용매를 농축시키고 조악한 고체를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOH 90/10)로 정제하여 표제 화합물 153㎎(수율 47%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.69 (s, 3 H) 2.87 (t, J=7.68 Hz, 2 H) 3.02 (t, J=7.68 Hz,, 2 H) 4.36 (s, 3 H) 7.10 (ddd, J=8.08, 7.10, 1.16 Hz, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.65 (ddd, J=8.54, 7.19, 1.46 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=7.99, 1.52 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.75 (dd, J=8.54, 0.98 Hz, 1 H) 11.61 (s, 1 H)
상기 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.
Figure 112009043725420-pct00065
Figure 112009043725420-pct00066
Figure 112009043725420-pct00067
Figure 112009043725420-pct00068
하기 표는 본 발명의 화합물의 대표적인 일부에 대한 HPLC/질량 분석 데이타를 보여준다.
Figure 112009043725420-pct00069
Figure 112009043725420-pct00070
Figure 112009043725420-pct00071
Figure 112009043725420-pct00072
실시예 17
8-(2-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-1-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A45B5C1Z)
Figure 112009043725420-pct00073
8-(2-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-1-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드 0.085g(0.15mmol)을 에탄올 10㎖에 용해시키고 p-톨루엔설폰산 28㎎(0.15mmol)을 첨가한다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반하고 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 80/20)로 정제하여 표제 화합물 59㎎(수율 90%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.80 (m, 2 H) 2.98 (m, 2 H) 3.67 (m, 2 H) 4.66 (m, 2 H) 7.22 (m, 1 H) 7.24 (bs, 1 H) 7.39 (m, 2 H) 7.43 (bs, 1 H) 7.87 (m, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 9.0 (s, 1 H).
상기 방법을 사용하여 1-(2-하이드록시-에틸)-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A51B5C1Z)를 제조한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.46 (br. s., 4 H) 2.80 (t, J=7.62 Hz, 2 H) 2.98 (t, J=7.62 Hz, 2 H) 3.15 (br. s., 4 H) 3.64 (q, J=5.49 Hz, 2 H) 4.59 (t, J=5.79 Hz, 1 H) 4.63 (t, J=5.37 Hz, 2 H) 6.79 (dd, J=8.96, 2.99 Hz, 1 H) 7.19-7.24 (m, 1 H) 7.24 (br. s., 1 H) 7.25 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H).
실시예 18
8-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A94B1C1Z)
Figure 112009043725420-pct00074
THF(4.5㎖) 중의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 Pd2(dba)3(9.1㎎, 0.01mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)-비페닐(7.8㎎, 0.02mmol), 8-[2-트리플루오로메톡시-5-브로모-페닐아미노]-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(200㎎, 0.41mmol)의 용액을 아르곤으로 플러싱된 환저 플라스크에 첨가한다. 플라스크를 탈기시키고 다시 아르곤으로 충전시킨다. LiN(TMS)2 용액(1M THF 용액, 2.7㎖) 및 N-에틸피페라진(0.125㎖, 0.98mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축한다. 조악한 고체를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOH 90/10)로 정제하여 표제 화합물 46㎎(수율 52%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02-1.07 (m, 3 H) 2.32-2.64 (m, 6 H) 2.77-2.83 (m, 2 H) 2.97 (t, J=7.80 Hz, 2 H) 3.14 (bs, 4 H) 4.16 (s, 3 H) 6.76 (dd, J=9.08, 2.99 Hz, 1 H) 7.17-7.22 (m, 1 H) 7.24 (bs, 1 H) 7.31 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.43 (br.s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.88 (s, 1 H).
동일한 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.
Figure 112009043725420-pct00075
Figure 112009043725420-pct00076
실시예 19
8-(5-피페라진-1-일-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A97B1C1Z)
Figure 112009043725420-pct00077
디옥산(3㎖) 중의 8-[5-(4-3급-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(94㎎, 0.16mmol)의 용액에 4M HCl 디옥산 용액(0.89㎖, 3.42mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 조물질을 Et2O로 희석하고 윗물을 따라내어 최종 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 정량적 수율로 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.80 (t, J=7.68 Hz, 2 H) 2.97 (t, J=7.44 Hz, 2 H) 3.19-3.43 (m, 8 H) 4.17 (s, 3 H) 6.83 (dd, J=9.02, 3.05 Hz, 1 H) 7.25-7.29 (m, 2 H) 7.38 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 7.39 (bs, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.97 (bs, 2 H) 9.02 (s, 1 H).
실시예 20
8-(2-트리플루오로메톡시-5-(4-메틸-4-옥시-피페라진-1-일)-페닐아미노)-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A102B1C1Z)
Figure 112009043725420-pct00078
DCM/아세톤(1:1) 혼합물(10㎖) 중의 8-(2-트리플루오로메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(50㎎, 0.1mmol)의 용액에 0.1M 3,3-디메틸-디옥시란(2㎖, 0.2mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 조물질을 플래쉬 크로마토그래피(메탄올 중의 DCM/MeOH/7N NH3 용액 9:1:0.2)로 정제하여 백색 고체의 최종 화합물(16㎎, 30%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.81 (t, J=7.68 Hz, 2 H) 2.98 (t, J=7.68 Hz, 2 H) 3.03 (d, J=7.68 Hz, 2 H) 3.14 (s, 3 H) 3.44-3.53 (m, 6 H) 4.18 (s, 3 H) 6.83 (dd, J=9.08, 2.99 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=1.34 Hz, 1 H) 7.25 (bs, 1 H) 7.39 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.94 (s, 1 H).
실시예 21
8-(2-트리플루오로메톡시-5-(4-메틸-1,4-디옥시-피페라진-1-일)-페닐아미노)-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A103B1C1Z)
Figure 112009043725420-pct00079
DCM/아세톤(1:1) 혼합물(10㎖) 중의 8-(2-트리플루오로메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(50㎎, 0.1mmol)의 용액에 0.1M 3,3-디메틸-디옥시란(5㎖, 0.5mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 조물질을 플래쉬 크로마토그래피(메탄올 중의 DCM/MeOH/7N NH3 용액 9:1:0.2)로 정제하여 백색 고체의 최종 화합물(21㎎, 40%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.24 (s, 3 H) 7.54 (dd, J=2.07, 1.46 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=3.78, 3.41 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.94 (d, J=2.56 Hz, 1 H) 9.29 (s, 1 H).
동일한 방법을 사용하여 1-(2-하이드록시-에틸)-8-(2-트리플루오로메톡시-5-(4-메틸-1,4-디옥시-피페라진-1-일)-페닐아미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A103B5C1Z)를 제조한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (t, J=7.62 Hz, 2 H) 2.97 (t, J=7.56 Hz, 2 H) 3.08 (t, J=9.57 Hz, 4 H) 3.23 (s, 3 H) 3.68 (q, J=6.38 Hz, 2 H) 4.25 (td, J=11.67, 2.01 Hz, 2 H) 4.52-4.76 (m, 4 H) 6.53 (t, J=5.30 Hz, 1 H) 7.25 (br. s., 1 H) 7.42 (br. s., 1 H) 7.56 (dq, J=9.08, 1.40 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=9.14, 2.80 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.77 (d, J=2.80 Hz, 1 H) 9.26 (s, 1 H).
실시예 22
8-(5-아미노-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A46B1C1Z)
Figure 112009043725420-pct00080
메탄올(6㎖) 중의 8-(5-니트로-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(630㎎, 1.4mmol)의 현탁액에, 물(25㎖) 중의 염화암모늄(240㎎, 4.3mmol) 및 철(397㎎, 7.4mmol)을 첨가한다. HPLC에 의해 출발 재료가 소멸된 것이 확인될 때까지 이 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열한다. 용매를 제거하고 조물질을 트리플루오로에탄올로 희석시킨다. 철을 제거하고 여액을 농축하여 담갈색 고체의 최종 화합물을 정량적 수율로 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.80 (t, J 7.74 Hz, 2 H) 2.97 (t, J=7.56 Hz, 2 H) 4.20 (s, 3H) 5.31 (bs, 2 H) 6.34 (dd, J=8.78 및 2.68 Hz, 1 H) 7.00 (dq, J=8.79, 1.37 및 1.33 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=2.70 Hz, 1 H) 7.23 (bs, 1H) 7.44 (bs, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.65 (s, 1 H).
실시예 23
8-{5-[(피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노}-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A50B1C1Z)
Figure 112009043725420-pct00081
무수 디메틸포름아미드(5㎖) 중의 8-(5-아미노-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(146㎎, 0.4mmol)의 현탁액에 TBTU(190g, 0.6mmol), HOBT(81㎎, 0.6mmol) 및 DIPEA(0.104㎖, 0.6mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 이어서 BOC-L-프롤린(129㎎, 0.6mmol)을 첨가하고 반응물을 3시간 동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 침전물을 모은 후 DCM(10㎖)로 희석시키고 TFA(1㎖)로 처리한다. 용매를 증발시켜서 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염(113㎎, 수율 44%)으로서 수득한다.
Figure 112009043725420-pct00082
실시예 24
Figure 112009043725420-pct00083
단계 1. 8-요오도-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카보닐 플루오라이드를 사용한 고체 지지된 아민의 아실화
이 경우, "수지"는 링크(Rink) 아미드, 4-(2',4'-디메톡시페닐-fmoc-아미노메틸)페녹시(코폴리스티렌-1% DVB)이다. 상기 수지 8.8g(4.8mmol)을 100㎖ 아르고넛 퀘스트(Argonaut Quest) 205 반응관에 투입한다. 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘 용액 60㎖로 5분간 처리한 후 실온에서 30분간 2차 처리하여 Fmoc 보호 그룹을 제거한다. 수지를 DMF(3×50㎖, 5분), 메탄올(3×50㎖, 5분) 및 마지막으로 디클로로메탄(3×50㎖, 5분)으로 세척한다.
상기 탈보호된 수지 8.8g(4.8mmol)에 다음과 같이 예비-활성화된 카복실산 플루오라이드 시약을 첨가한다. 8-요오도-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트 2.78g(7.81mmol, 1.6당량), 테트라메틸플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 2.41g(9.12mmol, 1.9당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.59㎖(9.12mmol, 1.9당량)를 1,4-디옥산 50㎖에 용해시킨다. 이 용액에 모든 반응물들이 용해될 때까지 N,N-디메틸아세트아미드를 초음파 처리하면서 적가한다. 반응계를 실온에서 30분간 교반한다. 이 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 1.59㎖(9.12mmol, 1.9당량)를 더 첨가하고, 전체의 내용물을 퀘스트(Quest) 210 합성기에서 상기 수지에 첨가한다. 수지를 6O℃에서 6시간 동안 혼합한 후 실온에서 12시간 동안 더 혼합한다. 수지를 아실화 혼합액으로부터 꺼내어 1,4-디옥산(3×50㎖, 5분)으로 세척하고, 상술된 프로토콜을 사용하여 아실화 공정을 재차 반복한다. 2차 아실화 공정이 완료되면 다시 수지를 아실화 혼합액으로부터 꺼내어 1,4-디옥산(3×50㎖, 5분), DMF(3×50㎖, 5분) 및 마지막으로 DCM(3×50㎖, 5분)으로 세척한다. 수지를 진공하에 DCM으로부터 건조시킨다. 닌하이드린 시험 방법을 사용하여 수지를 아실화 반응의 완결에 대해 정량적으로 시험한다.
Figure 112009043725420-pct00084
단계 2. 고체 지지된 8-요오도-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드의 촉매적 아민화
4㎖ 아르고넛 트리덴트 합성기 통(Argonaut Trident synthesizer cassette) 을 사용하여, 상기 단계 1에서 얻은 수지 200㎎(0.11mmol)을 개별 바이알에 투입한다. 아르곤으로 플러싱된 각각의 반응기 바이알에, 탈기된 (아르곤) 디메틸아세트아미드(2㎖) 중의 미분화 탄산칼륨(0.15g, 1.1mmol), 팔라듐 아세테이트[Pd(OAc)2](2.5㎎, 0.011mmol, 10%), (±)-BINAP(6.8㎎, 0.011mmol, 10%) 및 상응하는 아민(0.22mmol, 2당량)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 아르고넛 트리덴트 자동화 라이브러리 합성기(ALS) 구역에서 60℃에서 10시간 동안 진탕시킨다. 트리덴트 ALS 구역은 거의 용해되지 않는 탄산칼륨을 재현탁시키기 위해 질소 가스를 "살포" 투입하면서 수지를 60℃에서 계속해서 진탕시키도록 프로그램화된다. 질소 가스는 16시간의 가열 주기 전체에 걸쳐서 30초의 지속 시간으로 시간당 1회로 살포 투입된다.
수지를 합성 혼합액으로부터 꺼내어 아르고넛 트리덴트 외부 진탕 열적 장치(EATU) 합성기 구역을 이용하여 DMA(3×2㎖, 5분)로 세척한다. 상술된 방법을 사용하여 상기 촉매적 아민화 공정을 재차 반복한다.
2차 아민화 주기가 완료되면, 수지를 합성 혼합액으로부터 꺼내어 아르고넛 트리덴트 EATU 합성기 구역을 이용하여 DMF(1×2㎖, 5분), 물(1×2㎖, 5분), DMF/물(1:1)(3×2㎖, 5분), DMF(3×2㎖, 5분), 메탄올(3×2㎖, 5분) 및 DCM(3×2㎖, 5분)으로 세척한다.
단계 3. 고체 지지체로부터 상이하게 치환된 8-아미노-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드의 분리
각각의 아르고넛 트리덴트 반응기 바이알에 디클로로메탄(100㎖), 트리플루오로아세트산(98㎖) 및 물(2㎖)의 수지 분리용 혼합액 2㎖를 첨가한다. 분리용 혼합액에 현탁된 수지를 아르고넛 트리덴트 EATU 합성 구역에서 실온에서 2시간 동안 진탕시킨다. 조 생성물을 함유한 용액을 개별 바이알 안에 모은다. 수지를 상술된 분리용 혼합액으로 재차 처리하고 3회 더 디클로로메탄(각각 2㎖)으로 수지를 세척하고 수지 세척액도 상응하는 동일 바이알에 모은다.
이와 유사하게 수행하여 하기 화합물들을 제조한다.
Figure 112009043725420-pct00085
실시예 25
Figure 112009043725420-pct00086
단계 1. 메틸 4-[(3-카바모일-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-8-일)아미노]-3-메틸벤조에이트의 고체 지지된 메틸 에스테르의 직접적 아실화
고체 지지체에 결박된 메틸 에스테르 화합물로부터 직접적으로 목적하는 카복스아미드를 생성하기 위해서 웨인렙(Weinreb) 아미드 아실화 화학(참조: Tetrahedron Lett. 1977, 48, 4171)의 변형된 프로토콜을 적용한다. 스미스 크리에이터(Smith Creator) 0.5 내지 2㎖ 마이크로파 반응기 바이알(Biotage/Personal Chemistry)에, 상기 단계 2(촉매적 아민화)에서 제조된 건조 수지 200㎎(1.1mmol)을 투입한다. 이 바이알을 아르곤 가스로 퍼징하고 옆에 놓아둔다. 건조 DCM 2㎖가 담긴, 아르곤 가스로 퍼징된 1-드램 바이알에, 적합한 아민 0.045g(0.44mmol, 4당량)을 첨가한 후 트리메틸알루미늄 용액(2M 톨루엔 용액) 225㎕를 첨가한다. 바이알을 진탕 혼합기를 사용하여 30초간 진탕하고 실온에서 15분간 방치한 후 전체의 내용물을 건조 수지가 담긴 마이크로파 바이알에 투입한다. 마이크로파 바이알을 스미스 크리에이터 마이크로파 시스템에 넣는데, 이 시스템은 바이알을 110℃에서 10분간 조사하고 자발적으로 냉각시키도록 프로그램화되어 있다. 가열 및 냉각 주기가 완료되면 반응물을 메탄올/물(1:1)로 켄칭하고 DMF(3×2㎖, 5분), 메탄올(3×2㎖, 5분) 및 DCM(3×2㎖, 5분)으로 세척한다.
단계 2. 고체 지지체로부터 상이하게 치환된 8-[(5-카바모일-2-메틸페닐)아미노]-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드 화합물의 분리
각각의 반응기 바이알에 디클로로메탄(100㎖), 트리플루오로아세트산(98㎖) 및 물(2㎖)의 수지 분리용 혼합액 2㎖를 첨가한다. 분리용 혼합액에 현탁된 수지를 실온에서 2시간 동안 진탕시킨다. 조 생성물을 함유한 용액을 개별 바이알 안에 모은다. 수지를 상술된 분리용 혼합액으로 재차 처리하고 3회 더 디클로로메탄(각각 2㎖)으로 세척하고 수지 세척액도 상응하는 동일 바이알에 모은다.
Figure 112009043725420-pct00087
실시예 26
Figure 112009043725420-pct00088
단계 1. 메틸 4-[(3-카바모일-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-8-일)아미노]-3-메틸벤조에이트의 고체 지지된 메틸 에스테르의 직접적 아실화
4㎖ 아르고넛 트리덴트 합성기 통에, 상기 단계 2(촉매적 아민화)에서 제조된 건조 수지 200㎎(0.11mmol)을 투입한다. 바이알을 아르곤 가스로 퍼징하고 건조 THF 1㎖를 첨가하여 수지를 예비-팽윤시킨다. 현탁된 수지에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0M THF 용액) 1.1㎖(1.1mmol, 10당량)를 첨가한 후 염화암모늄 0.058g(1.1mol, 10당량)을 첨가한다. 통을 실온에서 60분간 진탕시킨 후 통의 내용물을 꺼내어 DMF(3×2㎖, 5분), 메탄올(3×2㎖, 5분) 및 DCM(3×2㎖, 5분)으로 세척한다.
단계 2. 고체 지지체로부터 상이하게 치환된 8-[(5-카바모일-2-메틸페닐)아미노]-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드 화합물의 분리
각각의 아르고넛 트리덴트 반응기 바이알에, 디클로로메탄(100㎖), 트리플루오로아세트산(98㎖) 및 물(2㎖)의 수지 분리용 혼합액 2㎖를 첨가한다. 분리용 혼합액에 현탁된 수지를 아르고넛 트리덴트 EATU 합성 구역에서 실온에서 2시간 동안 진탕시킨다. 조 생성물을 함유한 용액을 개별 바이알 안에 모은다. 수지를 상술된 분리용 혼합액으로 재차 처리하고 3회 더 디클로로메탄(각각 2㎖)으로 세척하고 수지 세척액도 상응하는 동일 바이알에 모은다.
Figure 112009043725420-pct00089
실시예 27
Figure 112009043725420-pct00090
단계 1. 고체 지지된 8-{[5-(하이드록시메틸)-2-메틸페닐]아미노}-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드의 메실화
하이드록시메틸 그룹을 각종 치환체를 함유한 아미노메틸 그룹으로 전환시키고자 하는 경우, 상기 단계 2(촉매적 아민화)에서 제조된 수지 200㎎(0.11mmol)이 담긴 4㎖ 아르고넛 트리덴트 합성기 통을 사용한다. 각각의 반응기 바이알에 디클로로메탄(2㎖) 중의 메탄설포닐 클로라이드(0.085㎖, 1.1mmol, 10당량) 및 트리에틸아민(0.11㎖, 1.1mmol, 10당량)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 아르고넛 트리덴트 자동화 라이브러리 합성기(ALS) 구역에서 실온에서 2시간 동안 진탕시킨다. 반응 주기가 완료되면, 수지를 합성 혼합액으로부터 꺼내고 아르고넛 트리덴트 EATU 합성 구역을 이용하여 DMF(3×2㎖, 5분), 메탄올(3×2㎖, 5분), DCM(3×2㎖, 5분) 및 THF(3×2㎖, 5분)로 세척한다.
단계 2. 8-{[5-(하이드록시메틸)-2-메틸페닐]아미노}-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드의 고체 지지된 메실레이트의 친핵성 치환
상기 단계 1에서 제조된 메실레이트 화합물에, THF(2㎖) 중의 적합한 아민(0.11㎖, 1.1mmol, 10당량)의 용액을 첨가한다. 생성된 혼합물을 아르고넛 트리덴트 자동화 라이브러리 합성기(ALS) 구역에서 60℃에서 5시간 동안 진탕시킨다. 반응 주기가 완료되면, 수지를 합성 혼합액으로부터 꺼내어 아르고넛 트리덴트 EATU 합성 구역을 이용하여 DMF(3×2㎖, 5분), 메탄올(3×2㎖, 5분) 및 DCM(3×2㎖, 5분)으로 세척한다.
단계 3. 고체 지지체로부터 상이하게 치환된 8-{[5-(아미노메틸)-2-메틸페닐]아미노}-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드 화합물의 분리
각각의 아르고넛 트리덴트 반응기 바이알에, 디클로로메탄(100㎖), 트리플루오로아세트산(98㎖) 및 물(2㎖)의 수지 분리용 혼합액 2㎖를 첨가한다. 분리용 혼합액에 현탁된 수지를 아르고넛 트리덴트 EATU 합성 구역에서 실온에서 2시간 동안 진탕시킨다. 조 생성물을 함유한 용액을 개별 바이알 안에 모은다. 수지를 상술된 분리용 혼합액으로 재차 처리하고 3회 더 디클로로메탄(각각 2㎖)으로 세척하고 수지 세척액도 상응하는 동일 바이알에 모은다. 일부의 대표적인 화합물들에 대한 HPLC/질량 분석 데이타를 아래에 제공한다.
Figure 112009043725420-pct00091
실시예 28
4-아미노-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-3-트리플루오로메톡시-벤즈아미드
Figure 112009043725420-pct00092
디클로로메탄(60㎖) 중의 4-아미노-3-(트리플루오로메톡시)벤조산(900㎎, 4mmol)의 현탁액에 TBTU(1.9g, 6mmol) 및 DIPEA(1.04㎖, 6mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 이어서 1-메틸피페리딘-4-아민(513㎎, 4.5mmol)을 첨가하고 반응물을 3시간 동안 더 교반한다. 이 용액을 물로 세척하고 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 조물질을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH3 수성, 9:1:0.5)로 정제하여 주황색 고체의 표제 화합물(900㎎, 71%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (dq, J=3.90, 3.54 Hz, 2 H) 1.73 (d, J=14.51 Hz, 2 H) 1.92-2.03 (m, 2 H) 2.19 (bs, 3 H) 2.79 (d, J=10.73 Hz, 2 H) 3.69 (m, 1 H) 5.89 (bs, 1 H) 6.78 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=1.95 Hz, 1 H) 7.64 (m, 1 H) 7.93 (d, J=7.56 Hz, 1 H).
실시예 29
5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아민 트리하이드로클로라이드 염
Figure 112012104312817-pct00135
단계 1. N-(5-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드
EtOH(50㎖) 중의 5-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐아민(5.12g, 20mmol)의 용액에 0℃에서 EtOH(10㎖) 중의 아세트산 무수물(4.7㎖, 50mmol)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발 건조시키고 고체를 디에틸 에테르로 연화시키고 여과하여 N-(5-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드 5.64g(수율 95%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.11 (s, 3 H) 7.39 (m, 2 H) 8.21 (s, 1 H) 9.87 (s, 1 H).
동일한 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.
N-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 (s, 3 H) 7.57 (dd, J=8.8 및 2.2 Hz, 1 H) 7.63 (m, 1 H) 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 9.80 (s, 1 H);
N-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-아세트아미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.07 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 7.07 (dd, J=8.5 및 2.2 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 9.17 (s, 1 H);
N-(2-아세틸-4-브로모-페닐)-아세트아미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (s, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 7.75 (dd, J=8.9 및 2.4 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 10.94 (s, 1 H).
단계 2. N-[2-트리플루오로메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아세트아미드
Pd2(dba)3(155㎎, 0.17mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)-비페닐(133㎎, 0.34mmol), N-(5-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드(5.05g, 17mmol)를 아르곤으로 플러싱된 환저 플라스크에 투입한다. 플라스크를 탈기시키고 다시 아르곤으로 충전시킨다. LiN(TMS)2 용액(1M THF 용액, 37.6㎖) 및 N-메틸피페라진(2.3㎖, 20.5mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축한다. 조악한 고체를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOH 90/10)로 정제하여 N-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐]-아세트아미드 4.78g(수율 88%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 2.45 (m, 4 H) 3.11 (m, 4 H) 6.75 (dd, J=9.15 및 3.05 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=9.15 및 1.46 Hz, 1 H) 7.41 (bs, 1 H) 9.54 (s, 1 H).
동일한 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.
N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐]-아세트아미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.54 (m, 4 H) 3.18 (m, 4 H) 6.85 (bs, 1 H) 6.93 (dd, J=8.90 및 2.68 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.90 Hz, 1 H) 9.43 (s, 1 H);
N-[2-메톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아세트아미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.52 (m, 4 H) 3.12 (m, 4 H) 3.80 (s, 3 H) 6.42 (dd, J=8.66 및 2.56 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=2.56 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.66, 1 H) 8.89 (s, 1 H).
단계 3. 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아민 트리하이드로클로라이드 염
EtOH(100㎖) 중의 N-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐]-아세트아미드(4.75g, 15mmol)의 용액을 37% HCl(35㎖)로 처리한다. 1시간 동안 환류시킨 후 혼합물을 농축하고 헥산으로 연화시켜서 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아민 트리하이드로클로라이드 염 5.74g을 정량적 수율로 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (d, J=4.76 Hz 3 H) 3.1 (m, 4 H) 3.48 (m, 4 H) 6.24 (dd, J=8.90 및 2.93 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=8.90 및 1.34 Hz, 1 H) 10.31 (bs, 1 H).
동일한 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아민 트리하이드로클로라이드 염: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.83 (d, J=4.02 Hz, 3 H) 3.01 (m, 4 H) 3.47 (m, 4 H) 6.90 (m, 2 H) 7.01 (m, 1 H) 10.44 (bs, 1 H);
2-메톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민 디하이드로클로라이드 염: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.83 (bs, 3 H) 3.13 (m, 4 H) 3.47 (m, 4 H) 3.91 (s, 3 H) 6.62 (dd, J=8.78 및 2.56 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=2.56 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 9.77 (bs, 3 H) 10.72 (bs, 1 H);
1-[2-아미노-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-에타논 하이드로클로라이드 염: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.53 (s, 3 H) 2.82 (bs, 3 H) 2.98 (m, 4 H) 3.61 (m, 4 H) 6.84 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.54 및 2.56 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=2.56 Hz, 1 H) 10.40 (bs, 1 H).
실시예 30
1-[2-아미노-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-에타논
Figure 112009043725420-pct00094
단계 1. 1-[2-하이드록시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-에타논
1-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-에타논(4.5g, 29.22mmol)을 130℃에서 3시간 동안 N-메틸피페라진(5㎖)으로 처리하여 1-[2-하이드록시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-에타논을 정량적 수율로 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 2.39 (m, 4 H) 2.47 (s, 3 H) 3.35 (m, 4 H) 6.27 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 6.52 (dd, J=9.15 및 2.6 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=9.15 Hz, 1 H) 12.73 (s, 1 H).
동일한 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.
5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-벤조니트릴: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.43 (m, 4 H) 3.55 (m, 4 H) 7.28 (d, J=9.63 및 2.93 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=9.63 Hz, 1 H).
단계 2. 1-[2-아미노-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-에타논
DMA(50㎖) 중의 1-[2-하이드록시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-에타논(5.22g, 22.2mmol)의 용액에 NaOH(2.67g, 66.6mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 2-브로모-2-메틸프로판아미드 11.1g(66.7mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. NaOH 8.01g(200mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 후 물 50㎖를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후 혼합물을 농축하고 DCM으로 희석시키고 물로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시키고 농축한다. 조악한 고체를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOH 95/5)로 정제하여 표제 화합물 1.51g(수율 30%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 2.37 (m, 4 H) 2.42 (s, 3 H) 3.23 (m, 4 H) 6.09 (d, J=2.56 Hz, 1 H) 6.23 (dd, J=9.15 및 2.56 Hz, 1 H) 7.08 (bs, 2 H) 7.53 (d, J=9.15 Hz, 1 H).
실시예 31
2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민
Figure 112009043725420-pct00095
단계 1. 1-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-4-메틸-피페라진
THF(50㎖) 중의 Pd(OAc)2(85㎎, 0.38mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)-비페닐(225㎎, 0.57mmol), K3PO4(2.26g, 10.68mmol), 4-브로모-1-메톡시-2-니트로-벤젠(1.77g, 7.63mmol)의 용액을 아르곤으로 플러싱된 환저 플라스크에 투입한다. 플라스크를 탈기시키고 다시 아르곤으로 충전시킨다. N-메틸피페라진(1.01㎖, 9.15mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 72시간 동안 환류시킨다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축한다. 조악한 고체를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOH 90/10)로 정제하여 표제 화합물 1.05g(수율 55%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 2.45 (m, 4 H) 3.09 (m, 4 H) 3.83 (s, 3 H) 7.22 (d, J=9.27 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=9.27 및 2.93 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=2.93 Hz, 1 H).
단계 2. 2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민
MeOH(100㎖) 중의 1-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-4-메틸-피페라진(1.0g, 4.0mmol)의 용액을 10% Pd/C(150㎎)의 존재하에 35psi에서 2시간 동안 수소화한다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용액을 농축시켜서 표제 화합물 0.8g(수율 90%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 2.43 (m, 4 H) 2.94 (m, 4 H) 3.68 (s, 3 H) 4.55 (s, 2 H) 6.09 (dd, J=8.66 및 2.80 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=2.80 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=8.66 Hz, 1 H).
실시예 32
1-[2-아미노-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-에타논
Figure 112009043725420-pct00096
단계 1. 1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-니트로-페닐]-에타논
원통형 석영관에 1-(2-클로로-6-니트로-페닐)-에타논(300㎎, 1.5mmol) 및 N-메틸-피페라진(12㎖, 180mmol)을 첨가한다. 반응물을 40시간 동안 120℃로 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 DCM에 용해시킨다. 이 용액을 물로 2회 세척하고 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 조물질을 플래쉬 크로마토그래피(아세톤/MeOH 75:25)로 정제하여 황색 고체의 목적 화합물(272㎎, 수율 46%)을 수득한다.
단계 2. 1-[2-아미노-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-에타논
사이클로헥센:THF:H2O:EtOH 혼합물(1:1:1.5:2.5)(12㎖) 중의 1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-니트로-페닐]-에타논(270㎎, 1.02mmol)의 용액에 10% Pd/C(328mg) 및 37% HCl 2방울을 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 70℃로 가열한다. 반응물로부터 Pd를 여과하고 여액으로부터 감압하에 용매를 제거한다. 조물질을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH/7N NH3 메탄올 용액 9:1:1)로 정제하여 주황색 오일의 최종 화합물(225㎎, 수율 95%)을 수득한다. 이것을 디옥산 중의 HCl 용액으로 처리하여 취급이 보다 용이한 고체를 수득한다.
동일한 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.
5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-아미노-벤조니트릴: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 (bs, 3 H) 2.95 (bs, 4 H) 5.49 (s, 2 H) 6.74 (d, J=9.02 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=2.80 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=9.08, 2.87 Hz, 1 H).
실시예 33
2-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민 하이드로클로라이드 염
Figure 112009043725420-pct00097
단계 1. 메틸-4-(4-메틸-3-니트로-페닐)-피페라진
원통형 석영관에 4-플루오로-1-메틸-2-니트로-벤젠(20.0g, 129mmol) 및 N-메틸-피페라진(26g, 258mmol)을 첨가한다. 반응물을 48시간 동안 200℃로 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 DCM에 용해시킨다. 용액을 물로 2회 세척하고 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 갈색 오일의 최종 화합물(14.65g, 수율 48%)을 수득한다.
단계 2. 2-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민
에탄올(100㎖) 및 사이클로헥센(7㎖) 중의 1-메틸-4-(4-메틸-3-니트로-페닐)-피페라진(9.0g, 38.29mmol)의 용액에 10% Pd/C(1.5g)을 첨가한다. 혼합물을 6시간 동안 80℃로 가열한다. 반응물로부터 Pd를 여과하고 여액으로부터 용매를 감압하에 제거한다. 조물질을 DCM으로 희석시키고 디옥산 중의 HCl 용액으로 처리한 후 침전물을 모으고 디에틸 에테르로 세척하여 갈색 고체의 최종 화합물을 정량적 수율로 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (s, 3 H) 2.82 (s, 3 H) 2.91-3.01 (m, 2 H) 3.06-3.21 (m, 2 H) 3.49 (d, J=14.02 Hz, 2 H) 3.66 (d, J=12.44 Hz, 2 H) 6.57 (bs, 1 H) 6.63 (bs, 1 H) 7.01 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 10.21 (bs, 1 H).
실시예 34
N-(5-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-구아니딘
Figure 112009043725420-pct00098
EtOH(15㎖) 중의 5-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐아민(5.0g, 19.5mmol)의 현탁액에, EtOH 5㎖와 H2O 1㎖에 용해된 시안아미드(1.64g, 39mmol), 및 EtOH 10㎖에 희석된 37% HCl(3.25㎖)을 교반하에 적가한다. 혼합물을 72시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축한 후 물로 희석시키고 1N NaOH를 첨가하여 염기성 pH로 만든 후 에틸 아세테이트로 수 차례 추출하고 설폰산나트륨으로 건조시키고 농축하여 표제 화합물 5.2g(수율 89%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.40 (s, 4 H) 6.98 (dd, J=8.72, 2.38 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.11 (m, 1 H).
실시예 35
N-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐]-구아니딘
Figure 112009043725420-pct00099
단계 1. 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아민
THF(50㎖) 중의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 Pd2(dba)3(1.1g, 1.2mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)-비페닐(0.94g, 2.4mmol), 5-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐아민(30.7g, 120mmol)의 용액을 아르곤으로 플러싱된 환저 플라스크에 투입한다. 플라스크를 탈기시키고 다시 아르곤으로 충전시킨다. LiN(TMS)2 용액(1M THF 용액, 288㎖) 및 N-메틸피페라진(26.7㎖, 194mmol)을 첨가하고 반응물을 1시간 동안 환류시킨다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 유기상을 농축시키고 잔류물을 DCM(200㎖)에 용해시키고 물(1×100㎖)로 세척한다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공 증발시킨 후 조악한 고체를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOH 90/10)로 정제하여 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아민 21.1g(수율 64%)을 담갈색 분말로서 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.42-2.47 (m, 4 H) 3.02-3.08 (m, 4 H) 5.10 (s, 2 H) 6.16 (dd, J=8.90, 2.93 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 6.90 (dd, J=8.90, 1.46 Hz, 1 H).
동일한 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.
N-[2-아미노-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아세트아미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (s, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.42-2.47 (m, 4 H) 3.02-3.08 (m, 4 H) 5.10 (s, 2 H) 6.70 (dd, J=8.72, 2.74 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=9.02 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.80 Hz, 1 H);
5-((S)-2-벤질옥시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아민: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.87 (s, 3 H) 4.46-4.50 (m, 1 H) 4.52-4.56 (m, 1 H) 6.21 (dd, J=9.02, 2.93 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 6.93-6.97 (m, 1 H) 7.22-7.38 (m, 5 H) 10.19 (br. s., 1 H);
5-((R)-2-벤질옥시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아민.
단계 2. N-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐]-구아니딘
6N HCl(1㎖) 중의 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아민(275㎎, 1mmol)의 용액에 시안아미드(336㎎, 8.0mmol)를 첨가하고 반응물을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(3㎖)로 희석시키고 DCM(10㎖)으로 추출한다. 2N NaOH를 pH>11까지 첨가한다. 수성상을 Et2O(3×10㎖)로 추출하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축한다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하여 백색 고체의 표제 화합물(240㎎, 수율 76%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 2.39-2.45 (m, 4 H) 3.05-3.11 (m, 4 H) 6.40 (br. s., 1 H) 6.45 (dd, J=8.90, 3.05 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=8.96, 1.16 Hz, 1 H).
실시예 36
에틸 1-(2-하이드록시-에틸)-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시- 페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트(A51B5C2Z)
Figure 112009043725420-pct00100
DMF 15㎖ 중의 에틸 6-[(디메틸아미노)메틸렌]-7-옥소-1-(2-하이드록시-에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트 2.66g(8.34mmol)의 용액에, N-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐]-구아니딘 2.64g(8.34mmol)을 첨가한다. 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반한다. 냉각 후 혼합물을 물(100㎖)에 붓고 30분간 교반한다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 건조시켜서 표제 화합물 2.86g(61%)을 수득한다. 1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.43-2.48 (m, 4 H) 2.83 (t, J=7.68 Hz, 2 H) 2.94-3.00 (m, 2 H) 3.12-3.18 (m, 4 H) 3.55-3.64 (m, 2 H) 4.29 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 4.59 (t, J=5.67 Hz, 1 H) 4.65 (t, J=5.37 Hz, 2 H) 6.80 (dd, J=9.15, 3.05 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.21-7.24 (m, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.90 (s, 1 H).
실시예 37
칼륨 1-(2-하이드록시-에틸)-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트(A51B5C3Z)
Figure 112009043725420-pct00101
에틸 1-(2-하이드록시-에틸)-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트(1.7g, 3.03mmol)를 96% 에탄올(50㎖)에 현탁시키고 실온에서 1.5M 수산화칼륨 에탄올 용액(8㎖, 12mmol)으로 밤새 처리한다. 침전물을 여과에 의해 모아서 백색 고체의 표제 화합물(1.54g, 수율 89%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β ppm 2.22 (s, 3 H) 2.42-2.48 (m, 4 H) 2.72 (t, J=7.74 Hz, 2 H) 2.93 (t, J=7.62 Hz, 2 H) 3.12-3.17 (m, 4 H) 3.57-3.63 (m, 2 H) 4.53-4.59 (m, 3 H) 6.76 (dd, J=9.15, 3.05 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=9.02, 1.34 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H).
실시예 38
1-(2-하이드록시-에틸)-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A51B5C1Z)
Figure 112009043725420-pct00102
무수 DMA(40㎖) 중의 칼륨 1-(2-하이드록시-에틸)-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트(1.54g, 2.69mmol)의 현탁액을 N-에틸-N',N'-디이소프로필 카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI)(1.03g, 5.38mmol) 및 암모늄 1H-l,2,3-벤조트리아졸-1-에이트(0.819g, 5.38mmol)로 처리한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 물로 희석시키고 생성된 침전물을 여과에 의해 모아서 표제 화합물(1.32g, 수율 88%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.46 (br. s., 4 H) 2.80 (t, J=7.62 Hz, 2 H) 2.98 (t, J=7.62 Hz, 2 H) 3.15 (br. s., 4 H) 3.64 (q, J=5.49 Hz, 2 H) 4.59 (t, J=5.79 Hz, 1 H) 4.63 (t, J=5.37 Hz, 2 H) 6.79 (dd, J=8.96, 2.99 Hz, 1 H) 7.19-7.24 (m, 1 H) 7.24 (br. s., 1 H) 7.25 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H).
실시예 39
8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A51B8C1Z)
Figure 112009043725420-pct00103
THF(160㎖) 중의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 Pd2(dba)3(2.3g, 2.5mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)-비페닐(950㎎, 2.4mmol), 8-[5-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(14.8g, 31.54mmol)의 용액을 아르곤으로 플러싱된 환저 플라스크에 투입한다. 플라스크를 탈기시키고 다시 아르곤으로 충전시킨다. LiN(TMS)2 용액(1M THF 용액, 630㎖) 및 N-메틸피페라진(69㎖, 50.64mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 유기상을 농축하고 조악한 고체를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH 95/5)로 정제하여 표제 화합물 9.2g(수율 60%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 2.45-2.48 (m, 4 H) 2.84 (t, J=7.62 Hz, 2 H) 3.00 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 3.16-3.20 (m, 4 H) 6.71 (br. s., 1 H) 7.19 (dd, J=9.02, 1.34 Hz, 1 H) 7.32 (br. s., 1 H) 7.49 (br. s., 1 H) 8.34 (br. s., 1 H) 8.36 (s, 1 H).
실시예 40
1-(2-클로로-에틸)-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A51B9C1Z)
Figure 112009043725420-pct00104
8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(488㎎, 1.0mmol) 및 Cs2CO3(490㎎, 1.5mmol)의 현탁액을 DMF(1㎖)에 현탁시키고 실온에서 1-브로모-2-클로로-에탄(0.1㎖, 1.2mmol)으로 처리한다. 2시간 후 반응 혼합물을 물에 붓고 여과한 후 물로 세척하고 건조시켜서 백색 고체의 표제 화합물(529㎎, 수율 96%)을 수득한다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 2.42-2.48 (m, 4 H) 2.81 (t, J=7.68 Hz, 2 H) 2.99 (t, J=7.80 Hz, 2 H) 3.12-3.18 (m, 4 H) 3.84 (t, J=5.91 Hz, 2 H) 4.87 (t, J=5.91 Hz, 2 H) 6.81 (dd, J=9.08, 2.99 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.21-7.26 (m, 1 H) 7.29-7.33 (m, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.92 (s, 1 H).
동일한 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.
Figure 112009043725420-pct00105
실시예 41
8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-1-비닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A51B10C1Z)
Figure 112009043725420-pct00106
1-(2-클로로-에틸)-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(350㎎, 0.63mmol) 및 DBU(3.5㎖)의 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열한다. 냉각 후 반응 혼합물을 물에 붓고 여과한다. 조악한 고체를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH 95/5)로 정제하여 표제 화합물 234㎎(수율 71%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 2.39-2.47 (m, 4 H) 2.83 (t, J=7.80 Hz, 2 H) 3.01 (t, J=7.74 Hz, 2 H) 3.12-3.20 (m, 4 H) 4.90 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 5.89 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 6.81 (dd, J=9.15, 2.93 Hz, 1 H) 7.18-7.32 (m, 2 H) 7.43 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 8.33 (dd, J=15.4, 8.7 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H).
실시예 42
1-(3-아미노-프로필)-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드 하이드로클로라이드 염 (A51B13C1Z)
Figure 112009043725420-pct00107
8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(100㎎, 0.2mmol) 및 Cs2CO3(97.5㎎, 0.3mmol)의 현탁액을 DMF(0.5㎖)에 현탁시키고 실온에서 (3-브로모-프로필)-카밤산 3급-부틸 에스테르(71㎎, 0.3mmol)로 처리한다. 2시간 후 반응 혼합물을 물에 붓고 여과한 후 물로 세척하고 건조시킨다. 잔류물을 디옥산(1㎖)에 현탁시키고 디옥산 중의 4N HCl(0.1㎖)으로 1시간 동안 처리한다. 침전물을 여과하고 건조시켜서 백색 고체의 표제 화합물(52㎎, 수율 45%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89-2.01 (m, 2 H) 2.63-2.72 (m, 2 H) 2.79-2.86 (m, 2 H) 2.84 (d, J=4.63 Hz, 3 H) 2.96-3.04 (m, 2 H) 3.07-3.24 (m, 4 H) 3.38-3.42 (m, 2 H) 3.84 (d, J=11.83 Hz, 2 H) 4.71 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 6.89 (dd, J=9.21, 2.99 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=8.96, 1.16 Hz, 1 H) 7.33-7.37 (m, 2 H) 7.46 (br. s., 1 H) 7.92 (br. s., 3 H) 8.38 (s, 1 H) 9.09 (s, 1 H).
동일한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
1-(3-아미노-에틸)-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드 하이드로클로라이드 염(A51B12C1Z): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.80-2.84 (m, 2 H) 2.86 (d, J=4.76 Hz, 3 H) 2.97-3.03 (m, 2 H) 3.06-3.28 (m, 4 H) 3.81 (d, J=O.61 Hz, 2 H) 4.90-4.96 (m, 2 H) 6.87 (dd, J=9.08, 2.99 Hz, 2 H) 7.28-7.33 (m, 2 H) 7.38 (br. s., 2 H) 7.41 (d, J=2.68 Hz, 1 H) 7.75 (br. s., 1 H) 8.19 (br. s., 3 H) 8.38 (s, 1 H) 9.17 (s, 1 H).
실시예 43
5-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아민
Figure 112009043725420-pct00108
단계 1. 5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-2-트리플루오로메톡시- 페닐아민
무수 DMF(20㎖) 중의 5-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐아민(0.43g, 1.68mmol), 탄산세슘(1.65g, 5.06mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드와 디클로로메탄 복합체(1:1)(0.08g, 0.1mmol)를 아르곤으로 플러싱된 환저 플라스크에 투입한다. 플라스크를 탈기시키고 다시 아르곤으로 충전시킨다. 상기 현탁액에 무수 DMF(10㎖) 중의 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(0.45g, 2.01mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃로 승온시킨다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(100㎖)로 희석시킨 후 DCM(2×50㎖)으로 추출하고 합한 유기상들을 1N HCl 용액(50㎖)으로 추출한다. 수성층을 중탄산나트륨의 첨가에 의해 염기성화하고 EtOAc(2×50㎖)로 추출한다. 합한 유기상들을 무수 Na2SO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한 후 조악한 고체를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH 90/10)로 정제하여 담갈색 고체의 중간체(0.3g, 수율 65%)를 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.29 (s, 3 H) 2.38-2.44 (m, 2 H) 2.58 (t, J=5.55 Hz, 2 H) 3.02 (d, J=2.32 Hz, 2 H) 5.29 (s, 2 H) 6.03 (t, J=3.48 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.54, 2.19 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=8.54, 1.34 Hz, 1 H).
단계 2. 5-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아민
EtOH(20㎖) 중의 5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아민(0.3g, 1.10mmol), 10% Pd/C 촉매(100㎎)의 현탁액을 파르(Parr) 장치를 사용하여 6시간 동안 40psi에서 수소화한다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 진공하에 제거하고 조악한 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH/NH3 95/05/005)로 정제하여 담갈색 고체의 표제 화합물(0.17g, 수율 56%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (qd, J=12.32, 3.54 Hz, 2 H) 1.68 (d, J=11.80 Hz, 2 H) 1.93 (t, J=11.20 Hz, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.30 (tt, J=12.00, 3.66 Hz, 1 H) 2.84 (d, J=11.34 Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 6.43 (dd, J=8.41, 2.07 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 6.98 (dq, J=8.37, 1.50 Hz, 1 H).
실시예 44
5-((R)-2-벤질옥시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아민
Figure 112009043725420-pct00109
단계 1. (R)-3-벤질옥시메틸-1-메틸-피페라진-2,5-디온
무수 DMF(43㎖) 중의 사르코신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(2.8g, 18.6mmol)의 용액에, DIPEA(3㎖, 16.9mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 20분간 교반한다. 이어서 THF(160㎖), EDDQ 하이드로클로라이드(3.2g, 16.9mmol) 및 BOC-D-세린(5.0g, 16.9mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 AcOEt에 용해시킨다. 용액을 물, 1N HCl 및 NaHCO3 포화 용액으로 세척하고 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 용액을 농축하여 무색 오일 5g(수율 75%)을 수득하고 이것을 DCM(325㎖)으로 희석시킨다. TFA(325㎖)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 MeOH(400㎖)에 용해시킨다. TEA(21.5㎖, 149mmol)를 첨가하고 용액을 N2 분위기하에 2시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 DCM에 용해시킨다. 용액을 물로 2회 세척하고 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 조물질을 Et2O로 희석시킨 후 윗물을 따라내어 백색 고체의 최종 화합물(1.93g, 수율 63%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.83 (s, 3 H) 3.56 (dd, J=9.63, 2.80 Hz, 1 H) 3.77-3.83 (m, 2 H) 3.87-3.92 (m, 1 H) 3.95 (q, J=2.68 Hz, 1 H) 4.45-4.53 (m, 2 H) 7.25-7.31 (m, 3 H) 7.33-7.38 (m, 2 H) 8.23 (br. s., 1 H).
동일한 방법에 따라서 BOC-L-세린을 사용하여 (S)-3-벤질옥시메틸-1-메틸-피페라진-2,5-디온을 제조한다.
단계 2. (S)-3-벤질옥시메틸-1-메틸-피페라진
THF(30㎖) 중의 (R)-3-벤질옥시메틸-1-메틸-피페라진-2,5-디온(1.93g, 7.78mmol)의 용액에 1M LiAlH4 THF 용액(15㎖, 15.5mmol)을 30분에 걸쳐서 적가하고 용액을 N2 분위기하에 3시간 동안 환류시킨다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 물(100㎖)로 희석시킨다. 이어서 15% NaOH 수용액 4㎖를 첨가한다. 1시간 후 물 100㎖를 첨가하고 반응물을 밤새 교반한다. 백색 침전물을 여과 제거하고 DCM으로 세척한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 Et2O로 희석시키고 윗물을 따라낸다. 조물질을 플래쉬 크로마토그래피(메탄올 중의 DCM/MeOH/7N NH3 용액, 90:9:1)로 정제하여 황색 오일의 목적 화합물(1.43g, 수율 83.5%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 (t, J=1O.12 Hz, 1 H) 1.85 (td, J=10.82, 3.23 Hz, 1 H) 2.13 (s, 3 H) 2.57-2.67 (m, 4 H) 2.83-2.89 (m, 1 H) 3.29-3.34 (m, 2 H) 4.47 (s, 2 H) 7.23-7.40 (m, 5 H).
동일한 방법을 사용하여 (R)-3-벤질옥시메틸-1-메틸-피페라진을 제조한다.
실시예 45
8-[5-((S)-2-하이드록시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A117B1C1Z)
Figure 112009043725420-pct00110
DCM(1.7㎖) 중의 8-[5-((S)-2-벤질옥시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(53㎎, 0.08mmol)의 용액에 N2 분위기하에 -78℃에서 1M BCl3 DCM 용액(0.17㎖)을 적가한다. 첨가를 완료한 후 용액을 0℃에서 30분간, 및 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 MeOH 2㎖를 첨가한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 Et2O로 희석시키고 윗물을 따라내어 갈색 고체의 목적 화합물(46㎎)을 정량적 수율로 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.79-2.84 (m, 2 H) 2.87 (s, 3 H) 2.95-3.02 (m, 2 H) 4.17 (s, 3 H) 6.82 (dd, J=9.15, 2.93 Hz, 1 H) 7.25-7.29 (m, 1 H) 7.32 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 9.00 (s, 1 H).
동일한 방법을 사용하여 8-[5-((R)-2-하이드록시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A115B1C1Z)를 제조한다.
실시예 46
1-(2-하이드록시-에틸)-8-[2-트리플루오로메톡시-5-(4-메틸-4-옥시-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A102B5C1Z)
Figure 112009043725420-pct00111
1-(2-하이드록시-에틸)-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드 400㎎(0.751mmol)의 용액에 3-클로로벤젠카보퍼옥소산 17.4㎎(1.1mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반한다. 45분 후 NaHCO3 수용액을 첨가하고 유기상을 제거한다. 수용액을 소결 유리 여과기를 통해 여과하고 고체를 물(20㎖)로 세척하고 마지막으로 플래쉬 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH/NH3 80/20/02)로 정제하여 담갈색 고체의 표제 화합물 170㎎(수율 41%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.79 (t, J=7.68 Hz, 2 H) 2.97 (t, J=7.68 Hz, 2 H) 3.34 (t, J=11.50 Hz, 2 H) 3.50 (s, 3 H) 3.65 (t, J=5.42 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=11.70 Hz, 2 H) 3.71-3.75 (m, 2 H) 3.77 (t, J=10.30 Hz, 2 H) 4.63 (t, J=5.42 Hz, 2 H) 6.88 (dd, J=9.08, 2.99 Hz, 1 H) 7.24 (br. s., 1 H) 7.28 (dq, J=9.02, 1.10 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.39 (m, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.95 (s, 1 H).
<110> Nerviano Medical Sciences S.r.l. <120> Substituted pyrazolo-quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors <130> NMS-021+1 PCT <150> EP 06126902.3 <151> 2006-12-21 <150> EP 07118039.2 <151> 2007-10-08 <160> 2 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 82 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Forward primer <400> 1 ggggacaagt ttgtacaaaa aagcaggctt attcgaaaac ctgtattttc agggccctag 60 tgctgcagtg actgcaggga ag 82 <210> 2 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> reverse primer <400> 2 ggggaccact ttgtacaaga aagctgggtt tcactattta ttgaggactg tgaggggctt 60

Claims (28)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 광학 이성체, 토오토머, 수화물, 용매화물, N-옥사이드, 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112014082014981-pct00112
    상기 화학식 I에서,
    R1은 화학식
    Figure 112014082014981-pct00133
    의 오르토-치환된-아릴아미노이고, 여기서,
    R'4 및 R"4는 할로겐, 니트로, C1-C6 알킬, 폴리플루오르화 C1-C6 알킬, 폴리플루오르화 C1-C6 알콕시, 하이드록시-C1-C6 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, C1-C6 알콕시카보닐, 아미노, 아릴아미노, C1-C6 알킬카보닐아미노, 헤테로사이클릴카보닐아미노, 아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, C1-C6 알콕시카보닐아미노, C1-C6 알킬카보닐, 및 C1-C6 알킬티오로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    R2는 수소이거나, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 및 선형 또는 분지형 C2-C6 알케닐로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
    R3은 CO-OR' 또는 CO-NR'R"이고, 여기서,
    R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소이거나, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이거나,
    R'와 R"는 이들이 결합된 질소원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자 1개를 임의로 함유하는 임의로 치환된 헤테로사이클릴 그룹을 형성할 수 있고,
    "임의로 치환된" 그룹은 이들의 임의의 자유 위치에서 할로겐, 니트로, 옥소 그룹(=0), 시아노, C1-C6 알킬, 폴리플루오르화 C1-C6 알킬, 폴리플루오르화 C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록시-C1-C6 알킬, 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, 헤테로사이클릴, C3-C6 사이클로알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 메틸렌디옥시, C1-C6 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, C3-C6 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클릴카보닐옥시, C1-C6 알킬리덴아미노옥시, 카복시, C1-C6 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, C3-C6 사이클로알킬옥시카보닐, 헤테로사이클릴옥시카보닐, 아미노, 우레이도, C1-C6 알킬아미노, 디-C1-C6 알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노, 포르밀아미노, C1-C6 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로사이클릴카보닐아미노, 아미노카보닐, C1-C6 알킬아미노카보닐, 디-C1-C6 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로사이클릴아미노카보닐, C1-C6 알콕시카보닐아미노, 하이드록시아미노카보닐, C1-C6 알콕시이미노, C1-C6 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 헤테로사이클릴설포닐아미노, 포르밀, C1-C6 알킬카보닐, 아릴카보닐, C3-C6 사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, C1-C6 알킬아미노설포닐, 디-C1-C6 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로사이클릴아미노설포닐, 아릴티오, C1-C6 알킬티오, 포스포네이트 및 C1-C6 알킬포스포네이트로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 그룹에 의해 치환될 수 있고, 상기 치환체 각각은 상기 언급된 그룹 1 내지 6개에 의해 추가로 치환될 수 있고, 여기서,
    아릴은 융합되거나 단일 결합에 의해 서로 연결된 1개 또는 2개의 환 잔기를 함유하는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 의미하고, 이때 환들 중 적어도 하나는 방향족이고, 존재하는 경우, 헤테로아릴 그룹으로도 불리우는 임의의 방향족 헤테로사이클릭 환은 N, NH, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 환을 포함하고,
    헤테로사이클릴은 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자에 의해 대체된 3 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환을 의미하고,
    사이클로알킬은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수는 있으나 완전 공액화된 π-전자계는 갖지 않는 탄소만을 함유한 3 내지 6원의 모노사이클릭 환을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 CO-OH 또는 CO-NR'R"이고, 여기서, R' 및 R"는 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 CO-NR'R"이고, 여기서, R' 및 R"는 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
  5. 8-[2-아세틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A39B1C1Z);
    8-[2-아세틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-1-(2-플루오로-에틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A39B2C1Z);
    1-메틸-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A51B1C1Z);
    에틸 1-메틸-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트(A51B1C2Z);
    1-메틸-8-[2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A85B1C1Z);
    8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-1-(2-플루오로-에틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A51B2C1Z);
    1-메틸-8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A48B1C1Z);
    1-메틸-8-(2-트리플루오로메톡시-5-피페라진-1-일-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A97B1C1Z);
    1-메틸-8-[2-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A98B1C1Z);
    1-메틸-8-[5-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-2-트리플루오로메톡시 페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A99B1C1Z);
    1-메틸-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실산 메틸아미드(A51B1C4Z);
    1-메틸-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실산 메틸아미드(A85B1C4Z);
    1-메틸-8-[2-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A87B1C1Z);
    1-메틸-8-[2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A86B1C1Z);
    1-메틸-8-{2-트리플루오로메톡시-5-[(1-메틸-피페리딘-4-카보닐)-아미노]-페닐아미노}-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A82B1C1Z);
    칼륨 8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트(A51B1C3Z);
    1-에틸-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A51B7C1Z);
    1-메틸-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실산(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드(A51B1C7Z);
    1-(2-하이드록시-에틸)-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A51B5C1Z);
    8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-1-비닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A51B10C1Z);
    1-(2-클로로-에틸)-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A51B9C1Z);
    8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A51B8C1Z);
    칼륨 1-(2-하이드록시-에틸)-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트(A51B5C3Z);
    에틸 1-(2-하이드록시-에틸)-8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복실레이트(A51B5C2Z);
    1-메틸-8-[5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A113B1C1Z);
    1-메틸-8-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A114B1C1Z);
    8-(5-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A49B1C1Z), 및
    8-(5-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드(A49B8C1Z)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. (1) 화학식 Ⅱ의 화합물
    Figure 112014082014981-pct00115
    (II)
    을 아세트산의 존재하에 화학식 R2-NHNH2 (Ⅲ)의 하이드라진 유도체(여기서, R2는 제1항에 정의된 바와 같다)와 반응시켜 화학식 Ⅳ의 화합물
    Figure 112014082014981-pct00116
    (IV)
    (여기서, R2는 상기 정의된 바와 같다)을 수득하고,
    R2가 수소인 화학식 IV의 화합물을 화학식 R2-Y (Ⅴ)의 화합물(여기서, Y는 메실, 토실, 또는 할로겐과 같은 이탈 그룹이고, R2는 상기 정의된 바와 같되, 수소는 아니다)로 임의로 알킬화하여 R2가 상기 정의된 바와 같되 수소는 아닌 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계;
    (2) 화학식 IV의 화합물을 디메틸포름아미드-디-3급-부틸아세탈 또는 디메틸포름아미드-디이소프로필아세탈과 반응시켜서 화학식 Ⅵ의 화합물
    Figure 112014082014981-pct00117
    (VI)
    (여기서, R2는 상기 정의된 바와 같다)을 수득하는 단계,
    (3) 화학식 Ⅵ의 화합물을 구아니딘과 반응시켜서 화학식 VII의 화합물(여기서, R2는 상기 정의된 바와 같다)을 수득하고, 생성된 화학식 VII의 화합물의 아미노 그룹을 요오드로 전환시킨 후, 생성된 화학식 VIII의 요오도-유도체를 화학식 R1-H (Ⅸ)의 오르토-치환된-아릴아민(여기서, R1은 제1항에 정의된 바와 같다)과 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및
    Figure 112014082014981-pct00118
    (여기서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다)
    화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 임의로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  7. (1) 화학식 Ⅱ의 화합물
    Figure 112014082014981-pct00136
    (II)
    을 아세트산의 존재하에 화학식 R2-NHNH2 (Ⅲ)의 하이드라진 유도체(여기서, R2는 제1항에 정의된 바와 같다)와 반응시켜 화학식 Ⅳ의 화합물
    Figure 112014082014981-pct00137
    (IV)
    (여기서, R2는 상기 정의된 바와 같다)을 수득하고,
    R2가 수소인 화학식 IV의 화합물을 화학식 R2-Y (Ⅴ)의 화합물(여기서, Y는 메실, 토실, 또는 할로겐과 같은 이탈 그룹이고, R2는 상기 정의된 바와 같되, 수소는 아니다)로 임의로 알킬화하여 R2가 상기 정의된 바와 같되 수소는 아닌 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계;
    (2) 화학식 IV의 화합물을 디메틸포름아미드-디-3급-부틸아세탈 또는 디메틸포름아미드-디이소프로필아세탈과 반응시켜서 화학식 Ⅵ의 화합물
    Figure 112014082014981-pct00138
    (VI)
    (여기서, R2는 상기 정의된 바와 같다)을 수득하는 단계,
    (3) 화학식 Ⅵ의 화합물을 화학식 R1-C(=NH)NH2 (Ⅹ)의 구아니딘 유도체(여기서, R1은 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜서 화학식 I의 화합물
    Figure 112014082014981-pct00139
    (I)
    (여기서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다)을 수득하는 단계, 및
    화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 임의로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  8. 제6항에 있어서,
    (4) 제6항에 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물의 에톡시카보닐 그룹을 산성 또는 염기성 가수분해를 통해서 화학식 XIII의 화합물 또는 이에 상응하는 염으로 전환시키고, 생성된 화학식 XIII의 화합물 또는 이에 상응하는 염을 염기성 조건에서 축합제의 존재하에 화학식 R'R"-NH (XI)의 아민(여기서, R' 및 R"는 제1항에 정의된 바와 같다)과 반응시켜서 화학식 XIV의 화합물로 전환시키고, 화학식 XIV의 화합물을 화학식 R1-H (Ⅸ)의 오르토-치환된-아릴아민(여기서, R1은 제1항에 정의된 바와 같다)과 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및
    Figure 112014082014981-pct00120
    (여기서, R1, R2, R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같다)
    화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 임의로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  9. 제6항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 임의로 전환시키는 단계가,
    (a) R3이 에톡시카보닐인 화학식 I의 화합물을 수산화암모늄으로 처리하여 R3이 아미노카보닐인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 반응에 의해 수행됨을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    Figure 112014082014981-pct00121
  10. 제6항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 임의로 전환시키는 단계가,
    (b) R3이 에톡시카보닐인 화학식 I의 화합물을 화학식 R'R"-NH (XI)의 아민(여기서, R' 및 R"는 제1항에 정의된 바와 같다)으로 처리하여 R3이 CO-NR'R" 그룹인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 반응에 의해 수행됨을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    Figure 112014082014981-pct00122
  11. 제6항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 임의로 전환시키는 단계가,
    (c) R3이 에톡시카보닐인 화학식 I의 화합물을 산성 또는 염기성 가수분해를 통해서 R3이 CO-OH 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 이에 상응하는 염으로 전환시키는 반응에 의해 수행됨을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    Figure 112014082014981-pct00123
  12. 제6항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 임의로 전환시키는 단계가,
    (d) R3이 CO-OH인 화학식 I의 화합물 또는 이에 상응하는 염을 염기성 조건에서 축합제의 존재하에 화학식 R'R"-NH (XI)의 아민(여기서, R' 및 R"는 제1항에서 정의된 바와 같다)과 반응시켜서 R3이 CO-NR'R" 그룹인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 반응에 의해 수행됨을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    Figure 112014082014981-pct00124
  13. 제6항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 임의로 전환시키는 단계가,
    (e) R2가 트리틸인 화학식 I의 화합물을 산성 조건에서 R2가 수소인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 반응에 의해 수행됨을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    Figure 112014082014981-pct00125
  14. 제6항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 임의로 전환시키는 단계가,
    (f) R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 화학식 R2-OH (XII)(여기서, R2는 제1항에서 정의된 바와 같되, 수소는 아니다)의 알코올과 반응시켜서 R2가 제1항에 정의된 바와 같되 수소는 아닌 화학식 I의 화합물로 전환시키는 반응에 의해 수행됨을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    Figure 112014082014981-pct00126
  15. 제6항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 임의로 전환시키는 단계가,
    (g) R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 화학식 R2-X (XV)의 화합물(여기서, R2는 제1항에서 정의된 바와 같되 수소는 아니고, X는 할로겐이다)과 반응시켜서 R2가 제1항에 정의된 바와 같되 수소는 아닌 화학식 I의 화합물로 전환시키는 반응에 의해 수행됨을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    Figure 112014082014981-pct00127
  16. 제6항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 임의로 전환시키는 단계가,
    (h) R2가 할로에틸인 화학식 I의 화합물을 R2가 비닐인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 반응에 의해 수행됨을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    Figure 112014082014981-pct00128
  17. 제6항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 임의로 전환시키는 단계가,
    (i) R1이 화학식
    Figure 112014082014981-pct00129
    의 오르토-치환된-아릴아미노(여기서, R'4, R"4 또는 R"'4는 브롬이다)인 화학식 I의 화합물을 화학식 R'R"-NH (XI)의 아민(여기서, R' 및 R"는 제1항에 정의된 바와 같다)으로 처리하여 R'4, R"4 또는 R"'4가 -NR'R" 그룹인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 반응에 의해 수행됨을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  18. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량과, 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 및 희석제로부터 선택된 하나 이상을 포함하는, 암 치료용 약제학적 조성물.
  19. 항암 요법에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용 제제로서 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 제18항에 따른 이의 약제학적 조성물 및 1종 이상의 화학 요법제를 포함하는, 암 치료용 제품 또는 키트.
  20. 약제로서 사용하기 위한, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  21. 암 치료 방법에 사용하기 위한, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  22. 화학식 R1'-C(=NH)NH2 (Ⅹ') 또는 화학식 R1'-H (Ⅸ')의 중간체(여기서, R1'는
    Figure 112014082014981-pct00131
    이다).
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
KR20097015086A 2006-12-21 2007-12-17 치환된 피라졸로-퀴나졸린 유도체, 이의 제조방법, 및 키나제 억제제로서의 이의 용도 Active KR101512284B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06126902.3 2006-12-21
EP06126902 2006-12-21
EP07118039.2 2007-10-08
EP07118039 2007-10-08
PCT/EP2007/064096 WO2008074788A1 (en) 2006-12-21 2007-12-17 Substituted pyrazolo-quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090101942A KR20090101942A (ko) 2009-09-29
KR101512284B1 true KR101512284B1 (ko) 2015-04-15

Family

ID=39304592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR20097015086A Active KR101512284B1 (ko) 2006-12-21 2007-12-17 치환된 피라졸로-퀴나졸린 유도체, 이의 제조방법, 및 키나제 억제제로서의 이의 용도

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8614220B2 (ko)
EP (1) EP2125822B1 (ko)
JP (1) JP5498796B2 (ko)
KR (1) KR101512284B1 (ko)
AR (1) AR064608A1 (ko)
AU (1) AU2007336281B2 (ko)
BR (1) BRPI0720588B8 (ko)
CA (1) CA2673451C (ko)
CL (1) CL2007003756A1 (ko)
DK (1) DK2125822T3 (ko)
EA (1) EA017769B1 (ko)
ES (1) ES2527696T3 (ko)
HU (1) HUE024105T2 (ko)
IL (1) IL199323A (ko)
MX (1) MX2009006613A (ko)
NO (1) NO342675B1 (ko)
NZ (1) NZ578417A (ko)
PL (1) PL2125822T3 (ko)
PT (1) PT2125822E (ko)
SG (1) SG177911A1 (ko)
SI (1) SI2125822T1 (ko)
TW (1) TWI418560B (ko)
WO (1) WO2008074788A1 (ko)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ME00142B (me) * 2003-05-22 2010-10-10 Nerviano Medical Sciences Srl Derivati pirazolo-hinazolina, postupci za njihovo dobijanje i njihova upotreba kao inhibitora kinaze
WO2009071480A2 (en) * 2007-12-04 2009-06-11 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted dihydropteridin-6-one derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
EA020703B9 (ru) * 2008-06-26 2015-12-30 Ле Лаборатуар Сервье Пиразолохиназолины
CA2739148A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetra-aza-heterocycles as phosphatidylinositol-3-kinases (pi3-kinases) inhibitor
IT1395724B1 (it) * 2009-02-25 2012-10-19 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
AR076784A1 (es) * 2009-05-26 2011-07-06 Nerviano Medical Sciences Srl Combinacion terapeutica que comprende un inhibidor de plk1 y un agente antineoplasico
WO2011012534A1 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Plk inhibitor salts
JP5997143B2 (ja) * 2010-07-30 2016-09-28 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ タンパク質キナーゼ活性の調整剤としてのイソオキサゾロ−キナゾリン
PT2632467T (pt) * 2010-10-25 2016-08-29 G1 Therapeutics Inc Inibidores cdk
WO2012080990A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrazolo-quinazoline derivatives as kinase inhibitors
ES2586588T3 (es) 2011-01-26 2016-10-17 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados tricíclicos, procedimiento para su preparación y su uso como inhibidores de quinasa
JP5925809B2 (ja) * 2011-01-26 2016-05-25 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 三環系ピロロ誘導体、その調製方法およびそのキナーゼ阻害剤としての使用
WO2017007755A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
HRP20211864T1 (hr) 2015-07-06 2022-03-04 Alkermes, Inc. Inhibitori hetero-halo histonske deacetilaze
MX394242B (es) 2017-01-11 2025-03-24 Rodin Therapeutics Inc Inhibidores biciclicos de histona desacetilasa
SMT202200232T1 (it) 2017-08-07 2022-07-21 Alkermes Inc Inibitori biciclici di istone deacetilasi
US11666888B2 (en) 2018-02-05 2023-06-06 Bio-Rad Laboratories, Inc. Chromatography resin having an anionic exchange-hydrophobic mixed mode ligand
CN113056267A (zh) 2018-08-26 2021-06-29 凯帝夫肿瘤科技有限公司 Plk1靶磷酸化状态以及用plk1抑制剂治疗癌症
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
JP7621280B2 (ja) * 2019-02-25 2025-01-24 カーディフ・オンコロジー・インコーポレイテッド 平滑筋の非アドレナリン作動性収縮及び前立腺細胞増殖を阻害するためのオンバンサーティブ
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
KR20220064369A (ko) 2019-08-14 2022-05-18 인사이트 코포레이션 Cdk2 저해제로서의 이미다졸릴 피리디미딘일아민 화합물
CR20220170A (es) 2019-10-11 2022-10-10 Incyte Corp Aminas bicíclicas como inhibidoras de la cdk2
WO2021194321A1 (en) * 2020-03-27 2021-09-30 Uppthera Benzimidazole thiophene derivative compounds inducing selective degradation of plk1
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
CN115417772B (zh) * 2022-09-26 2024-07-19 无锡双启科技有限公司 一种3-硝基-4-氟苯甲醚的制备方法
CN116332942A (zh) * 2023-03-28 2023-06-27 合肥工业大学 一种取代的吡唑并-喹唑啉衍生物的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060015294A (ko) * 2003-05-22 2006-02-16 파마시아 이탈리아 에스.피.에이. 피라졸로-퀴나졸린 유도체, 그의 제조 방법 및 상기유도체의 키나제 저해제로서의 용도

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9119932D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1996040042A2 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Stabilized steroid compositions
WO1998028281A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9713087D0 (en) 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE60311567T2 (de) 2002-02-19 2007-10-31 Pfizer Italia S.R.L. Trizyklische pyrazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumor mittel
WO2003070706A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia Corporation Tricyclic pyrazole derivatives for the treatment of inflammation
CA2515780C (en) * 2003-02-20 2012-12-11 Encysive Pharmaceuticals Inc. Phenylenediamine urotensin-ii receptor antagonists and ccr-9 antagonists
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
EP2050749B1 (en) 2006-08-08 2017-11-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine derivative as pi3k inhibitor and use thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060015294A (ko) * 2003-05-22 2006-02-16 파마시아 이탈리아 에스.피.에이. 피라졸로-퀴나졸린 유도체, 그의 제조 방법 및 상기유도체의 키나제 저해제로서의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007336281A2 (en) 2009-09-03
NZ578417A (en) 2012-05-25
CA2673451A1 (en) 2008-06-26
SG177911A1 (en) 2012-02-28
EA017769B1 (ru) 2013-03-29
AR064608A1 (es) 2009-04-15
NO342675B1 (no) 2018-06-25
TW200833693A (en) 2008-08-16
EP2125822A1 (en) 2009-12-02
US20100216808A1 (en) 2010-08-26
TWI418560B (zh) 2013-12-11
JP2010513389A (ja) 2010-04-30
WO2008074788A1 (en) 2008-06-26
DK2125822T3 (en) 2015-01-12
BRPI0720588A2 (pt) 2014-02-25
MX2009006613A (es) 2009-07-02
PL2125822T3 (pl) 2015-04-30
HK1136292A1 (en) 2010-06-25
CL2007003756A1 (es) 2008-08-22
SI2125822T1 (sl) 2015-01-30
EP2125822B1 (en) 2014-11-19
AU2007336281B2 (en) 2013-05-30
BRPI0720588B8 (pt) 2021-05-25
EA200970611A1 (ru) 2009-12-30
JP5498796B2 (ja) 2014-05-21
KR20090101942A (ko) 2009-09-29
PT2125822E (pt) 2015-01-30
NO20092737L (no) 2009-09-18
ES2527696T3 (es) 2015-01-28
US8614220B2 (en) 2013-12-24
IL199323A (en) 2015-08-31
BRPI0720588B1 (pt) 2020-03-10
HUE024105T2 (hu) 2016-02-29
AU2007336281A1 (en) 2008-06-26
CA2673451C (en) 2016-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101512284B1 (ko) 치환된 피라졸로-퀴나졸린 유도체, 이의 제조방법, 및 키나제 억제제로서의 이의 용도
JP5415271B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての置換ピロロ−ピラゾール誘導体
JP5542133B2 (ja) ピラゾロ−キナゾリン
JP5925808B2 (ja) 三環式誘導体、これらの調製方法およびこれらのキナーゼ阻害剤としての使用
EP2203442B1 (en) Substituted pyrrolo-pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
JP5997143B2 (ja) タンパク質キナーゼ活性の調整剤としてのイソオキサゾロ−キナゾリン
JP5662411B2 (ja) Ｍｐｓ１キナーゼ阻害剤としてのｎ−アリール−２−（２−アリールアミノピリミジン−４−イル）ピロール−４−カルボキサミド誘導体
JP2006519816A (ja) キナーゼ阻害剤として活性なビシクロピラゾール誘導体、それらの製造方法、及びそれらを含んでなる医薬組成物
JP2009501756A (ja) キナーゼ阻害剤として有用な１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール化合物
JP5337717B2 (ja) キナーゼ阻害剤として活性なイソキノリノピロロピリジノン
HK1136292B (en) Substituted pyrazolo-quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
HK1154383B (en) Pyrazolo-quinazolines

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20090717

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20121214

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20140627

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20150114

PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20150409

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20150410

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180403

Year of fee payment: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20180403

Start annual number: 4

End annual number: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190327

Year of fee payment: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20190327

Start annual number: 5

End annual number: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20200326

Start annual number: 6

End annual number: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20210326

Start annual number: 7

End annual number: 7

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20220324

Start annual number: 8

End annual number: 8