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CN116332942A - 一种取代的吡唑并-喹唑啉衍生物的合成方法 - Google Patents

一种取代的吡唑并-喹唑啉衍生物的合成方法 Download PDF

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CN116332942A
CN116332942A CN202310310294.7A CN202310310294A CN116332942A CN 116332942 A CN116332942 A CN 116332942A CN 202310310294 A CN202310310294 A CN 202310310294A CN 116332942 A CN116332942 A CN 116332942A
Authority
CN
China
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formula
reaction
solvent
quinazoline
synthetic method
Prior art date
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Pending
Application number
CN202310310294.7A
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English (en)
Inventor
廖晨钟
侯睿
谢周令
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hefei University of Technology
Original Assignee
Hefei University of Technology
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明公开了一种取代的吡唑并‑喹唑啉衍生物的合成方法，首先以式(b')结构的化合物和氨硼烷为原料，在碱存在下进行一步亲核加成反应制得下式(b)结构的化合物，化学反应式为式(1)；然后将式(b)结构的化合物和式(c)结构的化合物在碱、配体和过渡金属钯催化剂的催化作用下经过金属偶联反应制得下式(a)结构的取代的吡唑并‑喹唑啉衍生物，化学反应式为式(2)；其中，R1选自多氟C1‑C6烷氧基或C1‑C6烷氧基，R2选自3‑7元的杂环基，R3选自直链或支链的C1‑C6烷基。本发明具有合成线路合理，底物适用范围广，总收率高的优点，宜于实现工业化生产。

Description

一种取代的吡唑并-喹唑啉衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成药物技术领域，具体是一种取代的吡唑并-喹唑啉衍生物的合成方法。
背景技术
吡唑并-喹唑啉衍生物代表药物Onvansertib化学名为1-(2-羟乙基)-8-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲氧基苯基)氨基)-4，5-二氢吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺，其结构式如下：
Figure BDA0004148180020000011
药物Onvansertib作为选择性PlK1激酶抑制剂药物有着广谱的抗癌活性，它对PlK1的抑制活性IC50为2nM，在PlKs家族中具有较好的选择性，比对PlK2和PlK3的抑制活性高出了5000倍，具有抗卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、骨髓系的造血性肿瘤、淋巴系的造血性肿瘤、白血病、骨肉瘤和黑素瘤活性。目前，涉及Onvansertib的临床试验正在急性骨髓性白血病(NCT03303339)、前列腺癌(NCT03414034)患者中进行；而且在使用Onvansertib与FOLFIRI/贝伐珠单抗作为KRAS突变的转移性结直肠癌(mCRC)的二线治疗的临床Ⅱ期试验中，近日，结果显示该治疗方案比单一给药具有更好的抗肿瘤活性和耐受性。由于该药对多种癌症的治疗有着不可或缺的地位，近年来更有将其应用于肿瘤的多种药物联合治疗。因此，一直以来，人们致力于该类化合物合成工艺的研究，期望获得一条简便、绿色、经济的合成路线。
专利WO2008/074788公开了制备取代吡唑并喹唑啉衍生物的合成方法，将式(b)化合物中的氨基转化为碘，然后将所得到式(d)的碘衍生物与如式(e)所示的邻位取代的芳胺发生反应，得到式(a)的化合物，其反应式如下：
Figure BDA0004148180020000021
但是采用原合成工艺，在将式(b)的化合物氨基转化成碘时，产率低只有40％，且在合成时使用了大量的碘(对皮肤、黏膜有刺激性，对中枢神经系统有麻醉作用，且在体内不易代谢失活)，在后续处理时不易除去；且碘化铯对湿气高度敏感，易变质；在后处理过程中需要使用氨水，氨水对生态系统和人类健康有害；纯化时使用柱层析，使得反应不易放大、效率低。在合成式(d)化合物时，需要先脱乙酯保护，后酰胺反应得到，反应所需时间长，步骤复杂。在通过醋酸钯作催化剂，BINAP作配体的偶联反应中，产率较低为60％，醋酸钯价格昂贵，且该反应产生副产物较多，极性相近混在产物中很难除去，只有通过重复结晶产物来除去，导致循环时间和生产成本增加。因此，有必要对反应进行改进，以提高产率。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种取代的吡唑并-喹唑啉衍生物的合成方法，解决了现有技术中合成收率低，副产物很难除去，不宜于实现工业化的问题。
本发明的技术方案为：
一种取代的吡唑并-喹唑啉衍生物的合成方法，具体包括有以下步骤：
(1)、以下式(b')结构的化合物和氨硼烷为原料，在碱存在下进行一步亲核加成反应制得下式(b)结构的化合物；化学反应式为式(1)：
Figure BDA0004148180020000031
(2)、将式(b)结构的化合物和下式(c)结构的化合物在碱、配体和过渡金属钯催化剂的催化作用下经过金属偶联反应制得下式(a)结构的取代的吡唑并-喹唑啉衍生物；化学反应式为式(2)；
Figure BDA0004148180020000032
其中，R1选自多氟C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基，R2选自3-7元的杂环基，R3选自直链或支链的C1-C6烷基。
所述的步骤(1)和步骤(2)反应中的碱选用有机碱或无机碱。
所述的有机碱选自苯胺，N,N-二甲基苯胺，N-甲基吗啉，二异丙胺，N,N-异丙基乙胺，三乙胺，叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁醇锂、双(三甲基硅烷基)氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基钠或双(三甲基硅烷基)氨基钾；所述的无机碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸氢锂，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂。
所述的步骤(1)和步骤(2)反应中的溶剂为醇类溶剂，烃类溶剂，腈类溶剂，环醚类溶剂，脂肪醚类溶剂和酮类溶剂中的任意一种或两种以上的混合溶剂。
所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，所述的烃类溶剂选自二氯甲烷，甲苯，苯或二甲苯；所述的腈类溶剂为乙腈；所述的环醚类溶剂选自四氢呋喃或1,4-二氧六环；所述的脂肪醚类溶剂选自乙醚，丙醚或丁醚；所述的酮类溶剂选自丙酮或甲基异丁基酮。
所述的步骤(2)反应中的配体选自2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯、2-联苯基)二-叔丁基膦、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯或二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基[1,1'-联苯]-2-基]膦。
所述的步骤(2)反应中的过渡金属钯催化剂选自四(三苯基膦)钯、二氯化钯、醋酸钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或双(二亚苄基丙酮)钯。
所述的步骤(1)的反应中，氨硼烷与碱的摩尔配比为1:1-2。
所述的步骤(2)的反应中，式(b)结构的化合物与碱、配体、过渡金属钯催化剂的摩尔配比为1：1-2：0.1-1：0.1-1。
本发明的优点：
(1)、本发明用式(b)所示的化合物代替式(d)所示的碘衍生物作为金属偶联反应的原料，选择性好，减少了副反应，增加了转化率和收率，收率达到75％以上，且节约了金属催化剂的成本。
(2)、本发明以利用一锅法合成反应直接经亲核加成反应制得式(b)所示的化合物，与现有技术中的先水解后酰胺反应不同，节约时间，且收率最高可以达到80％以上，以氨硼烷作为氮源，绿色经济，降低了对环境的污染，且以重结晶代替柱层析，简化后续处理步骤。
(3)、本发明避免使用对人体健康有害的试剂碘单质、碘化铯、碘化亚铜和氨水，使反应更温和稳定，安全有效，便于生产放大。
(4)、本发明简化了反应步骤，保证了生产安全，是一条绿色环保的工艺，具有很高的工业应用和经济价值。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明所有实施例中的1H NMR图谱是用核磁仪器仪器(600MHz)测定而得，化学位移用ppm表示，使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：S＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm0.5mm。
柱层析使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
实施例1
一种1-(2-羟乙基)-8-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲氧基苯基)氨基)-4,5-二氢吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺的合成方法，具体包括有以下步骤：
(1)、称取8-氨基-1-(2-羟乙基)-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯(1.50g,4.94mmol)、双(三甲基硅烷基)氨基钠(1.36g,7.42mmol)和氨基硼(168mg,5.43mmol)，然后依次加入到10ml的Schlenk反应管中，以20-30mL四氢呋喃作为溶剂，将Schlenk管密封，充氮气保护，室温下搅拌15min，然后加水淬灭反应，反应结束后，用乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用丙烯酸乙酯(EA)和石油醚(PE)重结晶，过滤分离得到白色固体8-氨基-1-(2-羟乙基)-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺0.989g，产率为75％；1H NMR：(600MHz,DMSO-d6)δppm8.17(m,1H),7.47(dd,2H),6.63(bs,2H),4.41(s,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),2.91(m,2H)2.92(m,2H)3.05(m,2H)；HRMS(ESI):m/z,(M+H)+,found.277.1413；
化学反应式为式(3)：
Figure BDA0004148180020000061
(2)、称取步骤(1)得到的8-氨基-1-(2-羟乙基)-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(1.00g,3.71mmol)、1-(3-氯-4-三氟甲氧基)苯基-4-甲基哌嗪(992mg,3.37mmol)、配体-4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(390mg,0.67eq)、碱-碳酸铯(1.65g,5.05mmol)，然后依次加入到烧瓶中，以20mL的1,4-二氧六环作为溶剂，将烧瓶密封、抽真空，并用氮气充填后，再将三(二亚苄基丙酮)二钯(309mg,0.34mmol)加入到烧瓶中，在氮气下，于108℃下搅拌反应8-10小时；反应结束后，冷却至室温，再过滤反应混合物，并用乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，浓缩溶剂，通过柱层析法精制粗固体，得到70％收率的1-(2-羟乙基)-8-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲氧基苯基)氨基)-4,5-二氢吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺1.22g,产率为69％；1H NMR：(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.89(s,1H),8.33(s,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝24.0,16.8Hz,3H),6.78(d,J＝7.9Hz,1H),4.61(s,3H),3.63(s,2H),3.13(s,4H),2.96(d,J＝7.2Hz,2H),2.79(d,J＝7.0Hz,2H),2.44(s,4H),2.21(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,(M+H)+,found.533.2231；
化学反应式为式(4)：
Figure BDA0004148180020000062
实施例2
一种1-甲基-8-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-2-三氟甲氧基苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺的合成方法，具体包括有以下步骤：
(1)、称取8-氨基-1-甲基-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯(1.45g,5.28mmol)、双(三甲基硅烷基)氨基钠(1.45g,7.92mmol)和氨硼烷(196mg,6.33mmol)，然后依次加入到10ml的Schlenk反应管中，以20-30mL四氢呋喃作为溶剂，将Schlenk管密封，充氮气保护，室温下搅拌15min，然后加水淬灭反应，反应结束后，用乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用丙烯酸乙酯(EA)和石油醚(PE)重结晶，过滤分离得到白色固体8-氨基-1-甲基-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺1.03g，产率为80％；1H NMR：(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.17(m,2H),7.47(dd,2H),6.63(bs,2H),4.31(s,3H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),2.91(m,2H)；HRMS(ESI):m/z,(M+H)+,found.247.1302；
化学反应式为式(5)：
Figure BDA0004148180020000071
(2)、称取步骤(1)得到的8-氨基-1-甲基-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(1.03g,4.22mmol)、1-(3-氯-4-三氟甲氧基)苯基-4-甲基哌啶(1.12g,3.83mmol)、配体-4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(443mg,0.77eq)、碱-碳酸铯(1.87g,5.74mmol)，然后依次加入到烧瓶中，以20mL的1,4-二氧六环作为溶剂，将烧瓶密封、抽真空，并用氮气充填后，再将三(二亚苄基丙酮)二钯(348mg,0.38mmol)加入到烧瓶中，在氮气下，于108℃下搅拌反应8-10小时；反应结束后，冷却至室温，再过滤反应混合物，并用乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，浓缩溶剂，通过柱层析法精制粗固体，得到65％收率的1-甲基-8-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-2-三氟甲氧基苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺1.25g；1H NMR：(600MHz,DMSO-d6)δppm 9.12(s,1H),8.40(s,1H),7.71(d,J＝2.19Hz,1H),7.39(m,1H),7.10(dd,J＝8.29,2.32Hz,1H),4.29(d,J＝7.2Hz,2H),4.20(s,3H),3.52(m,2H),3.07(m,2H),2.96(m,2H),2.85(m,6H),2.05(m,2H),1.81(m,2H),1.31(t,J＝7.19Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,(M+H)+,found.504.2329；
化学反应式为式(6)：
Figure BDA0004148180020000081
实施例3
一种8-(2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1-甲基-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺的合成方法，具体包括有以下步骤：
(1)、称取8-氨基-1-甲基-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯(1.45g,5.28mmol)、双(三甲基硅烷基)氨基钠(1.45g,7.92mmol)和氨硼烷(196mg,6.33mmol)，然后依次加入到10ml的Schlenk反应管中，以20-30mL四氢呋喃作为溶剂，将Schlenk管密封，充氮气保护，室温下搅拌15min，然后加水淬灭反应，反应结束后，用乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用乙酸乙酯(EA)和石油醚(PE)重结晶，过滤分离得到白色固体8-氨基-1-甲基-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺1.03g，产率为80％；1H NMR：(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.17(m,2H),7.47(dd,2H),6.63(bs,2H),4.31(s,3H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),2.91(m,2H)；HRMS(ESI):m/z,(M+H)+,found.247.1302；化学反应式为式(5)；
(2)、称取步骤(2)得到的8-氨基-1-甲基-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(1.05g,4.26mmol)、1-(3-氯-4-甲氧基)苯基-4-甲基哌嗪(1.14g,3.87mmol)、配体-4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(448mg,0.77mmol)、碱-碳酸铯(1.89g,5.80mmol)，然后依次加入到烧瓶中，以20mL的1,4-二氧六环作为溶剂，将烧瓶密封、抽真空，并用氮气充填后，再将三(二亚苄基丙酮)二钯(357mg,0.39mmol)加入到烧瓶中，在氮气下，于108℃下搅拌反应8-10小时；反应结束后，冷却至室温，再过滤反应混合物，并用乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，浓缩溶剂，通过柱层析法精制粗固体，得到68％收率的8-(2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1-甲基-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺1.32g；1H NMR：(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.12(s,1H),8.07(s,1H),7.71(d,J＝2.35Hz,1H),7.49(bs,1H),7.10(bs,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.52(dd,J＝8.9Hz,1H),4.20(s,3H),3.57(m,3H),3.05(m,4H),2.96(m,2H),2.83(m,2H),2.45(m,4H),1.89(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,(M+H)+,found.505.2209；
化学反应式为式(7)：
Figure BDA0004148180020000091
实施例4
一种1-甲基-8-(2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺的合成方法，具体包括有以下步骤：
(1)、称取8-氨基-1-甲基-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯(1.45g,5.28mmol)、双(三甲基硅烷基)氨基钠(1.45g,7.92mmol)和氨硼烷(196mg,6.33mmol)，然后依次加入到10ml的Schlenk反应管中，以20-30mL四氢呋喃作为溶剂，将Schlenk管密封，充氮气保护，室温下搅拌15min，然后加水淬灭反应，反应结束后，用乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用乙酸乙酯(EA)和石油醚(PE)重结晶，过滤分离得到白色固体8-氨基-1-甲基-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺1.03g，产率为80％；1H NMR：(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.17(m,2H),7.47(dd,2H),6.63(bs,2H),4.31(s,3H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),2.91(m,2H)；HRMS(ESI):m/z,(M+H)+,found.247.1302；化学反应式为式(5)；
(2)、称取步骤(2)得到的8-氨基-1-甲基-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(1.01g,4.10mmol)、1-(3-氯-4-甲基)苯基-4-甲基哌嗪(835mg,3.72mmol)、配体-4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(430mg,0.74eq)、碱-碳酸铯(1.82g,5.58mmol)，然后依次加入到烧瓶中，以20mL的1,4-二氧六环作为溶剂，将烧瓶密封、抽真空，并用氮气充填后，再将三(二亚苄基丙酮)二钯(340mg,0.37mmol)加入到烧瓶中，在氮气下，于108℃下搅拌反应8-10小时；反应结束后，冷却至室温，再过滤反应混合物，并用乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，浓缩溶剂，通过柱层析法精制粗固体，得到69％收率的1-甲基-8-(2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺1.11g；1H NMR：(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.52(s,1H),8.17(s,1H),7.51(bs,1H),7.29(bs,1H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.57(dd,J＝8.35Hz,1H),4.10(m,3H),3.17(m,4H),3.00(t,J＝7.4Hz,2H),2.76(t,J＝7.4Hz,2H),2.43(m,4H),2.21(s,3H),2.09(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,(M+H)+,found.435.2615；
化学反应式为式(8)：
Figure BDA0004148180020000101
实施例5
一种8-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺的合成方法，具体包括有以下步骤：
(1)、称取8-氨基-4，5-二氢吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯(1.50g,5.74mmol)、双(三甲基硅烷基)氨基钠(1.58g,8.61mmol)和氨基硼(195mg,6.31mmol)，然后依次加入到10ml的Schlenk反应管中，以20-30mL四氢呋喃作为溶剂，将Schlenk管密封，充氮气保护，室温下搅拌15min，然后加水淬灭反应，反应结束后，用乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用丙烯酸乙酯(EA)和石油醚(PE)重结晶，过滤分离得到白色固体8-氨基-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺0.99g，产率为75％；1H NMR：(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.09(m,2H),7.57(dd,2H),6.54(bs,2H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),2.89(m,2H)；HRMS(ESI):m/z,(M+H)+,found.233.1145
化学反应式为式(9)：
Figure BDA0004148180020000111
(2)、称取步骤(2)得到的8-氨基-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(0.99g,4.30mmol)、1-(3-氯-4-三氟甲氧基)苯基-4-甲基哌嗪(1.15g,3.91mmol)、配体-4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(452mg,0.78mmol)、碱-碳酸铯(1.91g,5.86mmol)，然后依次加入到烧瓶中，以20mL的1,4-二氧六环作为溶剂，将烧瓶密封、抽真空，并用氮气充填后，再将三(二亚苄基丙酮)二钯(357mg,0.39mmol)加入到烧瓶中，在氮气下，于108℃下搅拌反应8-10小时；反应结束后，冷却至室温，再过滤反应混合物，并用乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，浓缩溶剂，通过柱层析法精制粗固体，得到69％收率的8-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺1.32g；1HNMR：(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.42(s,1H),8.27(bs,1H),7.51(bs,1H),7.31(m,1H),7.24(bs,1H),6.97(m,1H),7.05(m,1H),6.67(m,1H),3.17(m,4H),3.01(m,2H),2.78(m,2H),2.43(m,4H),2.19(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,(M+H)+,found.491.2125；
化学反应式为式(10)：
Figure BDA0004148180020000112
实施例6
一种1-(2-氟乙基)-8-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲氧基苯基)氨基)-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺的合成方法，具体包括有以下步骤：
(1)、称取8-氨基-1-(2-氟乙基)-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯(1.50g,4.88mmol)、双(三甲基硅烷基)氨基钠(1.34g,7.32mmol)和氨基硼(180mg,5.85mmol)，然后依次加入到10ml的Schlenk反应管中，以20-30mL四氢呋喃作为溶剂，将Schlenk管密封，充氮气保护，室温下搅拌15min，然后加水淬灭反应，反应结束后，用乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用丙烯酸乙酯(EA)和石油醚(PE)重结晶，过滤分离得到白色固体8-氨基-1-(2-氟乙基)-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺1.03g，产率为76％；1H NMR：(600MHz,DMSO-d6)δppm8.45(m,2H),8.09(s,1H),7.57(s,1H),6.94(s,1H),5.08(m,1H),4.78(m,2H),4.98(m,1H),3.30(m,2H),2.89(m,2H)；HRMS(ESI):m/z,(M+H)+,found.279.1364；
化学反应式为式(11)：
Figure BDA0004148180020000121
(2)、称取步骤(2)得到的8-氨基-1-(2-氟乙基)-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(1.03g,3.70mmol)、1-(3-氯-4-三氟甲氧基)苯基-4-甲基哌嗪(990mg,3.36mmol)、配体-4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(390mg,0.67eq)、碱-碳酸铯(1.64g,5.04mmol)，然后依次加入到烧瓶中，以20mL的1,4-二氧六环作为溶剂，将烧瓶密封、抽真空，并用氮气充填后，再将三(二亚苄基丙酮)二钯(309mg,0.34mmol)加入到烧瓶中，在氮气下，于108℃下搅拌反应8-10小时；反应结束后，冷却至室温，再过滤反应混合物，并用乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，浓缩溶剂，通过柱层析法精制粗固体，得到67％收率的1-(2-氟乙基)-8-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲氧基苯基)氨基)-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺1.17g；1H NMR：(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.42(s,1H),8.17(s,1H),7.41(bs,1H),7.31(bs,1H),7.24(m,1H),7.18(m,1H),6.93(m,1H),4.95(m,1H),4.80(m,1H),4.67(m,1H),4.51(m,1H),3.18(m,4H),2.98(m,2H),2.86(m,2H),2.63(m,4H),2.39(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,(M+H)+,found.537.2344；
化学反应式为式(12)：
Figure BDA0004148180020000131
实施例7
一种8-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-乙基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺的合成方法，具体包括有以下步骤：
(1)、称取8-氨基-1-乙基-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯(1.50g,5.18mmol)、双(三甲基硅烷基)氨基钠(1.42g,7.78mmol)和氨基硼(175mg,5.69mmol)，然后依次加入到10ml的Schlenk反应管中，以20-30mL四氢呋喃作为溶剂，将Schlenk管密封，充氮气保护，室温下搅拌15min，然后加水淬灭反应，反应结束后，用乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用丙烯酸乙酯(EA)和石油醚(PE)重结晶，过滤分离得到白色固体8-氨基-1-乙基-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺1.06g，产率为79％；1H NMR：(600MHz,DMSO-d6)δppm8.17(m,2H),7.47(dd,2H),6.63(bs,2H),3.82(s,3H),4.31(s,3H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),2.91(m,2H)；HRMS(ESI):m/z,(M+H)+,found.261.1458；
化学反应式为式(13)：
Figure BDA0004148180020000141
(2)、称取步骤(2)得到的8-氨基-1-乙基-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(1.06g,4.07mmol)、1-(3-氯-4-三氟甲氧基)苯基-4-甲基哌嗪(1.08g,3.70mmol)、配体-4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(428mg,0.74mmol)、碱-碳酸铯(1.80g,5.55mmol)，然后依次加入到烧瓶中，以20mL的1,4-二氧六环作为溶剂，将烧瓶密封、抽真空，并用氮气充填后，再将三(二亚苄基丙酮)二钯(338mg,0.37mmol)加入到烧瓶中，在氮气下，于108℃下搅拌反应8-10小时；反应结束后，冷却至室温，再过滤反应混合物，并用乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，浓缩溶剂，通过柱层析法精制粗固体，得到70％收率的8-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-乙基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺1.34g；1H NMR：(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.78(s,1H),8.27(s,1H),7.41(bs,1H),7.29(bs,1H),7.24(m,1H),7.18(m,1H),6.83(m,1H),4.55(q,2H),3.18(m,4H),2.87(m,2H),2.78(m,1H),2.63(m,4H),2.39(s,3H),139(t,3H)；HRMS(ESI):m/z,(M+H)+,found.519.2438；
化学反应式为式(14)：
Figure BDA0004148180020000142
实施例8
一种8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺的合成方法，具体包括有以下步骤：
(1)、称取8-氨基-1-甲基-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯(1.45g,5.28mmol)、双(三甲基硅烷基)氨基钠(1.45g,7.92mmol)和氨硼烷(196mg,6.33mmol)，然后依次加入到10ml的Schlenk反应管中，以20-30mL四氢呋喃作为溶剂，将Schlenk管密封，充氮气保护，室温下搅拌15min，然后加水淬灭反应，反应结束后，用乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用丙烯酸乙酯(EA)和石油醚(PE)重结晶，过滤分离得到白色固体8-氨基-1-甲基-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺1.03g，产率为80％；1H NMR：(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.17(m,2H),7.47(dd,2H),6.63(bs,2H),4.31(s,3H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),2.91(m,2H)；HRMS(ESI):m/z,(M+H)+,found.247.1302；化学反应式为式(5)；
(2)、称取步骤(2)得到的8-氨基-1-甲基-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(1.03g,4.18mmol)、1-(3-氯-4-甲氧基)苯基-4-乙基哌嗪(1.17g,3.80mmol)、配体-4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(440mg,0.76eq)、碱-碳酸铯(1.85g,5.70mmol)，然后依次加入到烧瓶中，以20mL的1,4-二氧六环作为溶剂，将烧瓶密封、抽真空，并用氮气充填后，再将三(二亚苄基丙酮)二钯(348mg,0.38mmol)加入到烧瓶中，在氮气下，于108℃下搅拌反应8-10小时；反应结束后，冷却至室温，再过滤反应混合物，并用乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，浓缩溶剂，通过柱层析法精制粗固体，得到68％收率的8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺1.33g；1HNMR：(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.72(s,1H),8.17(s,1H),7.31(d,J＝2.93Hz,1H),7.29(bs,1H),7.20(m,1H),6.79(dd,J＝9.2Hz,1H),4.20(s,3H),3.17(bs,4H),3.03(t,J＝7.2Hz,2H),2.76(m,2H),2.33(m,6H),1.09(m,3H)；HRMS(ESI):m/z,(M+H)+,found.519.2438；
化学反应式为式(15)：
Figure BDA0004148180020000151
实施例9
一种8-(5-哌嗪-1-基-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺的合成方法，具体包括有以下步骤：
(1)、称取8-氨基-1-甲基-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯(1.45g,5.28mmol)、双(三甲基硅烷基)氨基钠(1.45g,7.92mmol)和氨硼烷(196mg,6.33mmol)，然后依次加入到10ml的Schlenk反应管中，以20-30mL四氢呋喃作为溶剂，将Schlenk管密封，充氮气保护，室温下搅拌15min，然后加水淬灭反应，反应结束后，用乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用丙烯酸乙酯(EA)和石油醚(PE)重结晶，过滤分离得到白色固体8-氨基-1-甲基-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺1.03g，产率为80％；1H NMR：(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.17(m,2H),7.47(dd,2H),6.63(bs,2H),4.31(s,3H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),2.91(m,2H)；HRMS(ESI):m/z,(M+H)+,found.247.1302；化学反应式为式(5)；
(2)、称取步骤(2)得到的8-氨基-1-甲基-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(1.03g,4.18mmol)、1-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)哌嗪(1.06g,3.80mmol)、配体-4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(440mg,0.76eq)、碱-碳酸铯(1.85g,5.70mmol)，然后依次加入到烧瓶中，以20mL的1,4-二氧六环作为溶剂，将烧瓶密封、抽真空，并用氮气充填后，再将三(二亚苄基丙酮)二钯(348mg,0.38mmol)加入到烧瓶中，在氮气下，于108℃下搅拌反应8-10小时；反应结束后，冷却至室温，再过滤反应混合物，并用乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，浓缩溶剂，通过柱层析法精制粗固体，得到69％收率的8-(5-哌嗪-1-基-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺1.28g；1H NMR：(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.62(bs,2H),8.17(s,1H),7.39(bs,1H),7.18(d,J＝3.02Hz,1H),7.20(m,2H),6.89(dd,J＝9.02Hz,1H),4.20(s,3H),3.46(m,4H),3.17(m,4H),3.03(t,J＝7.44Hz,2H),2.76(t,J＝9.02Hz,2H)；HRMS(ESI):m/z,(M+H)+,found.491.2125；
化学反应式为式(16)：
Figure BDA0004148180020000171
实施例10
一种8-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺的合成方法，具体包括有以下步骤：
(1)、称取8-氨基-4，5-二氢吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯(1.50g,5.74mmol)、双(三甲基硅烷基)氨基钠(1.58g,8.61mmol)和氨基硼(195mg,6.31mmol)，然后依次加入到10ml的Schlenk反应管中，以20-30mL四氢呋喃作为溶剂，将Schlenk管密封，充氮气保护，室温下搅拌15min，然后加水淬灭反应，反应结束后，用乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用丙烯酸乙酯(EA)和石油醚(PE)重结晶，过滤分离得到白色固体8-氨基-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺0.99g，产率为75％；1H NMR：(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.09(m,2H),7.57(dd,2H),6.54(bs,2H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),2.89(m,2H)；HRMS(ESI):m/z,(M+H)+,found.233.1145；化学反应式为式(9)；
(2)、称取步骤(2)得到的8-氨基-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(0.99g,4.30mmol)、1-氯-2-三氟甲氧基苯(763mg,3.91mmol)、配体-4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(452mg,0.78mmol)、碱-碳酸铯(1.91g,5.86mmol)，然后依次加入到烧瓶中，以20mL的1,4-二氧六环作为溶剂，将烧瓶密封、抽真空，并用氮气充填后，再将三(二亚苄基丙酮)二钯(3057mg,0.39mmol)加入到烧瓶中，在氮气下，于108℃下搅拌反应8-10小时；反应结束后，冷却至室温，再过滤反应混合物，并用乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，浓缩溶剂，通过柱层析法精制粗固体，得到72％收率的8-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-4,5-二氢吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺1.02g；1H NMR：(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.48(s,1H),8.35(s,1H),8.11(m,1H),7.51(bs,1H),7.35(m,2H),7.15(bs,1H),6.97(m,1H),3.07(m,2H),2.78(m,2H)；HRMS(ESI):m/z,(M+H)+,found.391.1125；
化学反应式为式(17)：
Figure BDA0004148180020000181
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (9)

1.一种取代的吡唑并-喹唑啉衍生物的合成方法，其特征在于：具体包括有以下步骤：
(1)、以下式(b')结构的化合物和氨硼烷为原料，在碱存在下进行一步亲核加成反应制得下式(b)结构的化合物；化学反应式为式(1)：
Figure FDA0004148180010000011
(2)、将式(b)结构的化合物和下式(c)结构的化合物在碱、配体和过渡金属钯催化剂的催化作用下经过金属偶联反应制得下式(a)结构的取代的吡唑并-喹唑啉衍生物；化学反应式为式(2)；
Figure FDA0004148180010000012
其中，R1选自多氟C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基，R2选自3-7元的杂环基，R3选自直链或支链的C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的一种取代的吡唑并-喹唑啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述的步骤(1)和步骤(2)反应中的碱选用有机碱或无机碱。
3.根据权利要求2所述的一种取代的吡唑并-喹唑啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述的有机碱选自苯胺，N,N-二甲基苯胺，N-甲基吗啉，二异丙胺，N,N-异丙基乙胺，三乙胺，叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁醇锂、双(三甲基硅烷基)氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基钠或双(三甲基硅烷基)氨基钾；所述的无机碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸氢锂，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂。
4.根据权利要求1所述的一种取代的吡唑并-喹唑啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述的步骤(1)和步骤(2)反应中的溶剂为醇类溶剂，烃类溶剂，腈类溶剂，环醚类溶剂，脂肪醚类溶剂和酮类溶剂中的任意一种或两种以上的混合溶剂。
5.根据权利要求4所述的一种取代的吡唑并-喹唑啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，所述的烃类溶剂选自二氯甲烷，甲苯，苯或二甲苯；所述的腈类溶剂为乙腈；所述的环醚类溶剂选自四氢呋喃或1,4-二氧六环；所述的脂肪醚类溶剂选自乙醚，丙醚或丁醚；所述的酮类溶剂选自丙酮或甲基异丁基酮。
6.根据权利要求1所述的一种取代的吡唑并-喹唑啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述的步骤(2)反应中的配体选自2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯、2-联苯基)二-叔丁基膦、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯或二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基[1,1'-联苯]-2-基]膦。
7.根据权利要求1所述的一种取代的吡唑并-喹唑啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述的步骤(2)反应中的过渡金属钯催化剂选自四(三苯基膦)钯、二氯化钯、醋酸钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或双(二亚苄基丙酮)钯。
8.根据权利要求1所述的一种取代的吡唑并-喹唑啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述的步骤(1)的反应中，氨硼烷与碱的摩尔配比为1:1-2。
9.根据权利要求1所述的一种取代的吡唑并-喹唑啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述的步骤(2)的反应中，式(b)结构的化合物与碱、配体、过渡金属钯催化剂的摩尔配比为1：1-2：0.1-1：0.1-1。
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