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KR101507375B1 - 키나아제 억제제 화합물 - Google Patents

키나아제 억제제 화합물 Download PDF

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KR101507375B1
KR101507375B1 KR1020097007660A KR20097007660A KR101507375B1 KR 101507375 B1 KR101507375 B1 KR 101507375B1 KR 1020097007660 A KR1020097007660 A KR 1020097007660A KR 20097007660 A KR20097007660 A KR 20097007660A KR 101507375 B1 KR101507375 B1 KR 101507375B1
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pyrrole
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oxo
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슈 가오
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엑스커버리 홀딩 컴퍼니 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 화합물, 화합물을 포함하는 조성물, 화합물 및 화합물 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기술된 화합물, 조성물, 및 방법은 키나아제-매개된 공정의 치료학적 조절, 및 질환 및 질병 증상의 치료, 특히 특정 키나아제 효소에 의해 매개된 질환 및 질병 증상의 치료를 위해 사용될 수 있다.

Description

키나아제 억제제 화합물 {KINASE INHIBITOR COMPOUNDS}
본 출원은 2006년 9월 15일에 출원된 미국가특허출원번호 60/844,902에 대한 우선권을 청구하며, 이의 내용은 전문이 참고문헌으로 포함된다.
수니티닙(Sunitinib)은 FDA에 의해 승인된, 암, 가장 명확하게는 신세포암(renal cell carcinoma) 및 GI 기질 종양(GI stroma tumor)의 치료에 효과적인 강력한 다중-타겟화된(multi-targeted) 키나아제 억제제이다. 또한 이는 다른 여러 암에 대해 임상 시험 중에 있다. 이의 구조는 염기성 디에틸아미노에틸 측쇄로 특징되는 인돌리논 유도체이다. 수니티닙이 매우 효능이 있음에도 불구하고, 부작용으로 인해 이의 적용이 제한되고 있다. 임상에서 가장 일반적이고 심각한 독성은 호중구감소증(neutropenia) 및 피로(fatigue)이다.
Figure 112009022484564-pct00001
본 발명은 수니티닙의 디에틸아민에틸 측쇄를 대체하여 환형 측쇄를 갖는 수니티닙 유도체의 신규한 부류를 기술한다. 이들은 이의 선택성을 개선시킴으로써 수니티닙의 피로 문제점을 극복하기 위해 디자인된 것이다. 최근에, 수니티닙 유사체, SU6668의 단백체학 연구에서는 SU6668이 다른 단백질들 중에서 AMPK를 억제하는 것으로 밝혀졌다 [Godl et al, Cancer Res 2005, 65, 6919]. AMPK가 골격근에서 연료 및 에너지 상태의 중요한 센서이기 때문에[Hardie and Sakamoto, Physiology 2006, 21 , 48-60], AMPK의 억제가 수니티닙의 임상적에서 관찰된 피로 독성의 원인일 것으로 가정되고 있다. 따라서, 수니티닙의 환형 유도체는 AMPK의 억제 활성을 감소시키고, 이에 의해 수니티닙의 피로 문제점을 경감시키도록 디자인된 것이다.
개요
본 발명은 헤테로시클릭 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 이러한 화합물 및 화합물 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물 및 이들을 포함하는 조성물은 키나아제 효소에 의해 매개되거나 이와 관련된 질환 또는 질환 증상을 포함하는 질환 또는 질환 증상을 치료하는데 유용하다.
일 양태는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 염, 용매화물 또는 수화물이다:
Figure 112009022484564-pct00002
상기 식에서, Cy는 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있는 환형 구조이며, 각각은 Z1, Z2 및 Z3로 치환되거나 비치환되며;
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로,
(1) 수소 또는 R6 [여기서 R6는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로, 또는 헤테로시클로알킬이며, 각각은 Z1, Z2 및 하나 이상의 (바람직하게는, 하나 또는 두 개의) 기 Z3로 치환되거나 비치환됨];
(2) -OH 또는 -OR6;
(3) -SH 또는 -SR6;
(4) -C(O)2H, -C(O)qR6, -C(O)NR7R8, -C(O)C(O)NR7R8, 또는 -O-C(O)qR6 [여기서, q는 1 또는 2임];
(5) -SO3H, -S(O)qR6, 또는 -S(O)qNR7R8;
(6) 할로;
(7) 시아노;
(8) 니트로;
(9) -Z4-NR7R8;
(10) -Z4-N(R9)-Z5-NR10R11;
(11) -Z4-N(R12)-Z5-R6; 또는
(12) -P(O)(OR6)2이며;
R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로,
(1) 수소 또는 R6이거나;
(2) R7 및 R8은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 Z1, Z2 및 Z3으로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있거나;
(3) R9, R10 및 R11 중 임의의 두 개가 이들에 결합된 질소 원자와 함께 Z1, Z2 및 Z3으로 치환되거나 비치환되고 포화되거나 불포화된 3원 내지 12원의 모노-, 비-, 또는 트리-헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로,
(1) 수소 또는 Z6 [여기서, Z6는 (i) 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬아릴, 시클로알킬아릴, 헤테로시클로, 또는 헤테로시클로알킬; (ii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 기 (i)로 치환된 기 (i); 또는 (iii) 하기 기 (2) 내지 (13) 중 하나 이상으로 치환된 기 (i) 또는 (ii)임];
(2) -OH 또는 -OZ16;
(3) -SH 또는 -SZ16;
(4) -C(O)2H, C(O)qZ16, -C(O)NZ17Z18, -C(O)C(O)NZ17Z18, 또는 -O-C(O)qZ16 [여기서, q는 1 또는 2임];
(5) -SO3H, -S(O)qZ16, 또는 -S(O)qNZ17Z18;
(6) 할로;
(7) 시아노;
(8) 니트로;
(9)-Z4-NZ17Z18;
(10)-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20;
(11) 옥소;
(12) -0-C(O)-Z16;
(13) Z1, Z2, 및 Z3 중 임의의 두 개가 함께, 이들에 결합된 원자들과 함께 포화되거나 불포화된 3원 내지 8원의 고리를 완성하는 알킬렌, 알케닐렌, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로를 형성할 수 있으며;
Z4 및 Z5는 각각 독립적으로,
(1) 단일 결합;
(2) -Z11-S(O)q-Z12-;
(3) -Z11-C(O)-Z12-;
(4) -Z11-O-Z12-;
(5) -Z11-S-Z12-;
(6) -Z11-O-C(O)-Z12-; 또는
(7) -Z11-C(O)-O-Z12이며;
Z11 및 Z12는 각각 독립적으로,
(1) 단일 결합;
(2) 알킬렌;
(3) 알케닐렌; 또는
(4) 알키닐렌이며;
각 Z16은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬아릴, 시클로알킬아릴, 헤테로시클로, 또는 헤테로시클로알킬이며, 각각은 하기 기 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며:
(2) -OH 또는 -OZ21;
(3) -SH 또는 -SZ21;
(4) -C(O)2H, C(O)qZ21, -C(O)NZ17Z18, -C(O)C(O)NZ17Z18, 또는 -O-C(O)qZ21 [여기서, q는 1 또는 2임];
(5) -SO3H, -S(O)qZ21, 또는 -S(O)qNZ17Z18;
(6) 할로;
(7) 시아노;
(8) 니트로;
(9) -Z4-NZ17Z18;
(1O) -Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20;
(11) 옥소;
(12) -0-C(O)-Z21;
각 Z17은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬아릴, 시클로알킬아릴, 헤테로시클로, 또는 헤테로시클로알킬이며;
각 Z18은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬아릴, 시클로알킬아릴, 헤테로시클로, 또는 헤테로시클로알킬이며;
각 Z19는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬아릴, 시클로알킬아릴, 헤테로시클로, 또는 헤테로시클로알킬이며;
각 Z20은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬아릴, 시클로알킬아릴, 헤테로시클로, 또는 헤테로시클로알킬이며;
각 Z21은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬아릴, 시클로알킬아릴, 헤테로시클로, 또는 헤테로시클로알킬이며;
각 Z22는 독립적으로,
(2) -OH 또는 -OZ21;
(3) -SH 또는 -SZ21;
(4) -C(O)2H, C(O)qZ21, -C(O)NZ21Z21, -C(O)C(O)NZ21Z21, 또는 -O-C(O)qZ21 [여기서, q는 1 또는 2임];
(5) -SO3H, -S(O)qZ21, 또는 -S(O)qNZ21Z21;
(6) 할로;
(7) 시아노;
(8) 니트로;
(9) -Z4-NZ21Z21;
(10) -Z4-N(Z21)-Z5-NZ21Z21;
(11) 옥소;
(12) -0-C(O)-Z21이며;
여기서, Z17 및 Z18, 또는 Z19 및 Z20은, 이들에 결합된 질소 원자와 함께 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 Z22로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
Z18, Z19 또는 Z20 중 임의의 두 개는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 1개, 2개, 또는 3개의 독립적 Z22로 치환되거나 비치환되고 포화되거나 불포화된 3원 내지 12원이 모노-, 비- 또는 트리-헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
단, 상기 화합물은 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물이 아니다:
Figure 112009022484564-pct00003
다른 양태는 R1, R2, R3, R4, 및 R5가 독립적으로
(1) 수소 또는 R6 [여기서, R6은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로, 또는 헤테로시클로알킬이며, 각각은 Z1, Z2 및 하나 이상의 (바람직하게는 하나 또는 두 개의) 기 Z3로 치환되거나 비치환됨];
(2) -OH 또는 -OR6;
(3) -SH 또는 -SR6;
(4) -C(O)2H, -C(O)qR6, -C(O)NR7R8, 또는 -O-C(O)qR6 [여기서, q는 1 또는 2임];
(5) -SO3H, -S(O)qR6, 또는 -S(0)qNR7R8;
(6) 할로;
(7) 시아노;
(8) 니트로;
(9) -Z4-NR7R8;
(10) -Z4-N(R9)-Z5-NR10R;
(H) -Z4-N(R12)-Z5-R6;
(12) -P(O)(OR6)2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 염, 용매화물 또는 수화물이다.
일 양태는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 염, 용매화물 또는 수화물이다:
Figure 112009022484564-pct00004
상기 식에서, Cy는 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있는 환형 구조이며, 각각은 Z1, Z2 및 Z3로 치환되거나 비치환되며;
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 독립적으로,
(1) 수소 또는 R6 [여기서 R6는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로, 또는 헤테로시클로알킬이며, 각각은 Z1, Z2 및 하나 이상의 (바람직하게는, 하나 또는 두 개의) 기 Z3로 치환되거나 비치환됨];
(2) -OH 또는 -OR6;
(3) -SH 또는 -SR6;
(4) -C(O)2H, -C(O)qR6, -C(O)NR7R8, 또는 -O-C(O)qR6 [여기서, q는 1 또는 2임];
(5) -SO3H, -S(O)qR6, 또는 -S(O)qNR7R8;
(6) 할로;
(7) 시아노;
(8) 니트로;
(9) -Z4-NR7R8;
(10) -Z4-N(R9)-Z5-NR10R11;
(11) -Z4-N(R12)-Z5-R6; 또는
(12) -P(O)(OR6)2이며;
R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로,
(1) 수소 또는 R6이거나;
(2) R7 및 R8은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 Z1, Z2 및 Z3으로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있거나;
(3) R9, R10 및 R11 중 임의의 두 개가 이들에 결합된 질소 원자와 함께 Z1, Z2 및 Z3으로 치환되거나 비치환되고 포화되거나 불포화된 3원 내지 12원의 모노-, 비-, 또는 트리-헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로,
(1) 수소 또는 Z6 [여기서, Z6는 (i) 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬아릴, 시클로알킬아릴, 헤테로시클로, 또는 헤테로시클로알킬; (ii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 기 (i)로 자체 치환된 기 (i); 또는 (iii) 하기 기 (2) 내지 (13) 중 하나 이상으로 치환된 기 (i) 또는 (ii)임];
(2) -OH 또는 -OZ6;
(3) -SH 또는 -SZ6;
(4) -C(O)2H, C(O)qZ6, -C(O)NZ7Z8, 또는 -O-C(O)qZ6 [여기서, q는 1 또는 2임];
(5) -SO3H, -S(O)qZ6, 또는 -S(O)qNZ7Z8;
(6) 할로;
(7) 시아노;
(8) 니트로;
(9) -Z4-NZ7Z8;
(10)-Z4-N(Z8)-Z5-NZ9Z10;
(11) 옥소;
(12) -0-C(O)-Z6;
(13) Z1, Z2, 및 Z3 중 임의의 두 개가 함께, 이들에 결합된 원자들과 함께 포화되거나 불포화된 3원 내지 8원의 고리를 완성하는 알킬렌, 알케닐렌, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로를 형성할 수 있으며;
Z4 및 Z5는 각각 독립적으로,
(1) 단일 결합;
(2) -Z11-S(O)q-Z12-;
(3) -Z11-C(O)-Z12-;
(4) -Z11-O-Z12-;
(5) -Z11-S-Z12-;
(6) -Z11-O-C(O)-Z12-; 또는
(7) -Z11-C(O)-O-Z12이며;
Z7, Z8, Z9 및 Z10은 각각 독립적으로,
(1) 수소 또는 Z6;
(2) Z7과 Z8, 또는 Z9와 Z1O은, 이들에 결합된 질소 원자와 함께 Z1, Z2 및 Z3로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있거나;
(3) Z8, Z9 또는 Z1O 중 임의의 두 개는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 Z1, Z2 및 Z3로 치환되거나 비치환된 3원 내지 12원의 포화되거나 비치환된 모노-, 비- 또는 트리-헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
Z11 및 Z12는 각각 독립적으로,
(1) 단일 결합;
(2) 알킬렌;
(3) 알케닐렌; 또는
(4) 알키닐렌이며;
단, 상기 화합물은 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물이 아니다:
Figure 112009022484564-pct00005
다른 양태에서, 본 화합물들은 본원의 화학식 중 임의의 화합물 (이의 임의의 조합을 포함)로서,
여기서, Cy는 Z1, Z2 및 Z3으로 치환되거나 비치환된 비-방향족 시클로알킬 또는 헤테로사이클 구조이며;
여기서, Cy는 Z1, Z2 및 Z3으로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 구조이며;
여기서, 4-인돌리논 위치에서 임의의 R1, R2 또는 R3는 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 기가 아니며;
여기서, Cy는 치환되거나 비치환된 시클로알킬이며;
여기서, Cy는 치환되거나 비치환된 5원 고리 헤테로시클릭이며;
여기서, Cy는 치환되거나 비치환된 6원 고리 헤테로시클릭이며;
여기서, Cy는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이며;
여기서, 화학식 I의 화합물은 본원의 표에 기술된 임의의 화합물, 이의 약제학적 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물이다.
다른 양태는 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물 (또는 이의 약제학적 염, 용매화물 또는 수화물)이다:
Figure 112009022484564-pct00006
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 Cy는 화학식 (I)을 포함하는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (III)의 다른 양태는 R3가 할로이고; R3가 플루오로이고; R1 및 R2가 H이고, R3가 플루오로인 화합물이다.
다른 양태에서, 본 발명은 질환 또는 질환 증상의 치료를 필요로 하는 피검체에 유효량의 본원의 임의의 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적 염, 용매화물 또는 수화물 (또는 이의 조성물)을 투여함을 포함하여, 피검체에서 질환 또는 질환 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 질환 또는 질환 증상은 키나아제 효소 (예를 들어, VEGFR, PDGFR, KIT, FIt-3, RET)에 의해 매개되는 임의의 질환 또는 질환 증상일 수 있다. 이러한 질환 또는 질환 증상은 예를 들어, 신세포암 및 GI 기질 종양, 종양 또는 증식성 질환을 포함하는 암일 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 키나아제를 본원의 임의의 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적 염, 용매화물 또는 수화물 (또는 이의 조성물)와 접촉시킴을 포함하여, 키나아제 활성을 조절(예를 들어, 억제, 길항, 작용화)하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 중간체를 시약과 반응시켜 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공함을 포함하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원의 임의의 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 추가로 부가적인 치료제를 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 성장 인자 수용체의 조절을 필요로 하는 피검체에 유효량의 본원의 임의의 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적 염 (또는 이의 조성물)을 투여함을 포함하여, 피검체에서 성장 인자 수용체(예를 들어, VEGFR, PDGFR, KIT, Flt-3, RET)를 조절하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원의 임의의 화학식의 화합물, 부가적인 치료제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 부가적인 치료제는 항암제, 항종양제, 항증식제, 또는 통상적으로 암 치료 프로토콜에서 1차(primary) 또는 어주번트(adjuvant) 제제로서 투여되는 임의의 다른 제제(구토억제제(antinausea), 빈혈약(antianemia) 등)일 수 있다.
본 발명의 또다른 양태는 암, 종양(들), 증식성 질환 등이거나 이와 관련된 질환 또는 질환 증상 (이를 포함하지만, 이에 제한되지 않음)을 갖는 피검체 (예를 들어, 포유동물, 인간, 말, 개, 고양이)를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 이러한 효과를 형성시키기 위해 피검체 (예를 들어 이러한 치료를 필요로 하는 것으로 확인된 피검체를 포함)에 유효량의 본원에 기술된 화합물, 또는 본원에 기술된 조성물을 투여함을 포함한다. 이러한 치료를 필요로 하는 피검체의 확인은 피검체 또는 전문의의 판단에 의한 것일 수 있고, 주관적 (예를 들어, 견해) 또는 객관적 (예를 들어, 시험 또는 진단 방법에 의해 측정가능함)일 수 있다.
본 발명이 또다른 양태는 키나아제-매개된 질환 또는 질환 증상 (암, 종양, 증식성 질환 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않음)을 갖는 피검체 (예를 들어, 포유동물, 인간, 말, 개, 고양이)를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 이러한 효과를 형성시키기 위하여 피검체 (이러한 치료를 필요로 하는 것으로 확인된 피검체를 포함)에 유효량의 본원에 기술된 화합물, 또는 본원에 기술된 조성물을 투여함을 포함한다. 이러한 치료를 필요로 하는 피검체의 확인은 피검체 또는 전문의의 판단에 의한 것일 수 있고, 주관적 (예를 들어, 견해) 또는 객관적 (예를 들어, 시험 또는 진단 방법에 의해 측정가능함)일 수 있다.
치료 방법은 부작용이 최소화되거나 나타나지 않는 양태들을 포함한다. 일 양태에서, 본 화합물은 AMPK의 억제 보다 우선적으로 키나아제 타겟을 선택적으로 억제하며; 다른 양태에서, 본 화합물은 수니티닙 보다 큰 선택성으로 AMPK의 억제 보다 우선적으로 키나아제 타겟을 선택적으로 억제하며; 다른 양태에서, 피검체는 피로 부작용을 거의 또는 전혀 경험하지 않는다.
다른 양태는 (i) 키나아제 효소의 억제를 위한 시험 화합물을 검정하고; (ii) AMPK의 억제를 위한 시험 화합물을 검정하고; (iii) 시험 화합물이 AMPK의 억제 보다 우선적으로 키나아제 타겟을 억제하는 지의 여부를 평가함을 포함하여, AMPK의 억제 보다 우선적으로 키나아제 타겟을 선택적으로 억제하는 키나아제 억제제를 식별하는 방법이다. 다른 양태는 시험 화합물이 수니티닙 보다 큰 선택성으로 AMPK의 억제 보다 우선적으로 키나아제 타겟을 억제하는 방법이다.
다른 양태는 피검체에 유효량이 상기 방법에 의해 식별된 화합물, 또는 이의 약제학적 염, 용매화물 또는 수화물을 투여함을 포함하여, 질환 또는 질환 증상을 필요로 하는 피검체에서 질환 또는 질환 증상을 치료하는 방법이다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 이러한 방법은 본원의 반응식 또는 실시예에 기술된 임의의 반응 또는 시약을 포함한다. 대안적으로는, 이러한 방법은 본원에 기술된 중간체 화합물 중 임의의 하나를 획득하고, 이를 하나 이상의 단계에서 하나 이상의 화학적 시약과 반응시켜 본원에 기술된 화합물을 형성시킴을 포함한다.
또한, 본 발명의 범위내에는 패키징된(packaged) 제품이 포함된다. 패키징된 제품은 용기, 용기 중에 상기 언급된 화합물 중 하나, 및 용기와 관련되고 키나아제 조절과 관련된 질환 (예를 들어, 암, 종양, 증식성 질환 등)을 치료하기 위한 화합물의 투여를 지시하는 설명서 (예를 들어, 라벨 또는 삽입물)를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 피검체에서 본원에 기술된 질환, 질병 또는 이의 증상을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물이다.
본 발명의 다른 양태는 피검체에서 본원에 기술된 질환, 질병, 또는 이의 증상을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 사용이다.
다른 구체예에서, 본원에 기술된 화합물, 조성물, 및 방법은 본원의 표의 임의의 화합물, 또는 이들을 포함하는 방법이다.
본 발명의 하나 이상의 구체예의 상세한 설명은 첨부된 도면과 하기 설명에 기술되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 장점들은 상세한 설명 및 청구항으로부터 자명하게 될 것이다.
상세한 설명
본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드의 임의의 라디칼을 칭하는 것이다.
용어 "알크" 또는 "알킬"은 1개 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 1개 내지 8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 칭하는 것이다. 표현 "저급 알킬"은 1개 내지 4개의 탄소원자(포함)의 알킬 기를 칭하는 것이다. 용어 "아릴알킬"은 하나의 아릴 수소 원자가 아릴 기로 치환된 부분을 칭하는 것이다. 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중결합을 갖는 2개 내지 10개, 바람직하게는 2개 내지 4개의 탄소원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 칭하는 것이다. 알케닐 기가 질소 원자에 결합되는 경우, 이러한 기는 이중 결합을 갖는 탄소를 통해 직접 결합되지 않는 것이 바람직하다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 칭하는 것이다. 용어 "알킬렌디옥소"는 구조 -O-R-O-의 2가 종을 칭하며, 여기서 R은 알킬렌이다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 2개 내지 10개, 바람직하게는 2개 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 칭하는 것이다. 알키닐 기가 질소 원자에 결합되는 경우, 이러한 기는 삼중 결합을 갖는 탄소를 통해 직접 결합되지 않는 것이 바람직하다.
용어 "알킬렌"은 단일 결합에 의해 연결된 1개 내지 5개의 탄소 원자의 2가 직쇄 브릿지(bridge) (예를 들어, -(CH2)X-, 여기서 x는 1 내지 5임)를 칭하는 것이며, 이는 1개 내지 3개의 저급 알킬기로 치환될 수 있다.
용어 "알케닐렌"은 단일 결합에 연결되고 1개 내지 3개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 하나 또는 두 개의 이중 결합을 갖는 2개 내지 5개의 탄소 원자의 직쇄 브릿지를 칭하는 것이다. 대표적인 알케닐렌 기는 하기와 같다:
Figure 112012074555889-pct00007
용어 "알키닐렌"은 삼중 결합을 가지고, 단일 결합에 의해 연결되고, 1개 내지 3개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 2개 내지 5개의 탄소 원자의 직쇄 브릿지를 칭하는 것이다. 대표적인 알키닐렌기는 하기와 같다:
Figure 112009022484564-pct00008
Figure 112009022484564-pct00009
.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬" 및 "시클로알케닐"은 3개 내지 12개의 탄소, 바람직하게는 3개 내지 8개의 탄소, 및 더욱 바람직하게는 3개 내지 6개의 탄소를 갖는 각각 포화된 시클릭(cyclic) 및 일부 불포화된 시클릭을 포함한다.
용어 "Ar" 또는 "아릴"은 6개 내지 14개의 탄소원자를 함유한 방향족 시클릭 기 (예를 들어, 6원 모노시클릭, 10원 비시클릭, 도는 14원 트리시클릭 고리 시스템)를 칭하는 것이다. 대표적인 아릴기는 페닐, 나프틸, 비페닐 및 안트라센을 포함한다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로"는 전부 포화되거나 일부 불포화된 시클릭 기, 예를 들어, 3 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 12원 비시클릭, 또는 10 내지 15원 트리시클릭 고리 시스템을 칭하는 것이며, 이는 적어도 하나의 고리에 적어도 하나의 헤테로원자를 가지고, 여기서 각 고리 중의 0, 1, 2 또는 3개의 원자는 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로원자를 함유한 헤테로시클릭 기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자, 및/또는 황 원자로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가질 수 있으며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의적으로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 임의적으로 4차화(quatemize)될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 고리 또는 고리 시스템의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다.
"헤테로아릴"은 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C이고, 추가로 완전하게 콘주게이트된 pi-전자 시스템을 갖는 5개 내지 12개의 고리 원자의 모노시클릭 또는 축합 고리 (즉, 인접한 원자의 쌍을 공유하는 고리)를 칭하는 것으로서, 나머지 고리 원자는 C이며, 여기서 각 고리 중 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 제한되지 않는 헤테로아릴 기의 예로는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 퀴나졸린, 이소퀴놀린, 푸린 및 카르바졸이 있다.
용어 "옥소"는 산소 원자를 칭하는 것으로서, 이는 탄소에 결합될 때 카르보닐을 형성하고, 질소에 결합될 때 N-옥사이드를 형성하고, 황에 결합될 때 설폭사이드 또는 설폰을 형성한다.
용어 "아실"은 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 또는 헤테로아릴카르보닐 치환기를 칭하며, 이들 중 임의의 것은 추가로 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "치환기"는 본원에 기술된 임의의 작용기, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴 기 상에 이러한 기의 임의의 원자에서 "치환된" 기를 칭하는 것이다. 적합한 치환기는 할로겐, CN, NO2, OR15, SR15, S(O)2OR15, NR15R16, C1-C2 퍼플루오로알킬, C1-C2 퍼플루오로알콕시, 1,2-메틸렌디옥시, C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R15, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16, S(O)2NR15R16, R17, C(O)R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, R16, 옥소, C(O)R16, C(O)(CH2)nOH, (CH2)nOR15, (CH2)nC(O)NR15R16, NR15S(O)2R17를 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 여기서 n은 독립적으로 0 내지 6이다. 각 R15는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이다. 각 R16은 독립적으로 수소, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C4 알킬이다. 각 R17은 독립적으로 C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C4 알킬이다. 각 R15, R16 및 R17에서 각 C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 C1-C4 알킬은 임의적으로 할로겐, CN, C1-C4 알킬, OH, C1-C4 알콕시, NH2, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C2 퍼플루오로알킬, C1-C2 퍼플루오로알콕시, 또는 1,2-메틸렌디옥시로 치환될 수 있다.
일 양태에서, 기에서 치환기는 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 니트로, SO3H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬 (C1-C6 직쇄 또는 분지쇄), 알콕시 (C1-C6 직쇄 또는 분지쇄), O-벤질, O-페닐, 페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 카르복실, 모르폴리닐, 피페리디닐, 아미노 또는 OC(O)NR15SR16이다. 각 R15 및 R16은 상기에 기술된 바와 같다.
용어 "치료하는" 또는 "치료된"은 질환, 질환의 증상 또는 질환에 걸리기 쉬운 소질(predisposition)을 치료, 치유, 경감, 완화, 변경, 치료(remedy), 개선(ameliorate), 향상 또는 영향을 미치기 위한 목적으로 피검체에 본원에 기술된 화합물을 투여함을 칭하는 것이다.
"유효량"은 피검체에서 치료학적 효과를 부여하는 화합물의 양을 칭하는 것이다. 치료학적 효과는 개관적(즉, 몇몇 시험 또는 마커에 의해 측정가능함) 또는 주관적(즉, 효과의 지시 또는 느낌을 피검체가 제공함)일 수 있다. 본원에 기술된 화합물의 유효량은 약 0.1 mg/Kg 내지 약 500 mg/Kg의 범위일 수 있다. 효과적인 용량은 투여 경로, 및 다른 제제와의 공동-사용 가능성에 따라 변경될 것이다.
조성물 및 방법에서 유용한 대표적인 화합물은 하기에 기술되어 있다:
표 1
Figure 112009022484564-pct00010
표 1의 화합물은 또한 하기 화합물들을 포함한다:
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (1-아세틸-피페리딘-4-일)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-아미드,
N-(2H-3,4,5,6-테트라히드로피란-4-일){5-[(5-플루오로-2-옥소(1H-벤조[d]아졸린-3-일리덴))메틸]-2,4-디메틸피롤-3-일}카르복사미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 피페리딘-4-일아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-1-아세틸-피롤리딘-3-일)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (4-히드록시-1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (1,1-디옥소-헥사히드로-티오피란-4-일)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-6-옥소-피페리딘-3-일)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [1-(2-히드록시-아세틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-히드록시-아세틸)-피롤리딘-3-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (4-히드록시-테트라히드로-푸란-3-일)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-2-옥소-피롤리딘-3-일)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (1-벤질-4-히드록시-피롤리딘-3-일)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (1-아세틸-4-히드록시-피롤리딘-3-일)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (1-디메틸아미노옥살릴-피페리딘-4-일)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-1-디메틸아미노옥살릴-피롤리딘-3-일)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((2S,3S,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-1-카르바모일메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-히드록시-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-2-(2-히드록시-에틸)-3-옥소-이속사졸리딘-4-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((R)-2-디메틸카르바모일메틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((R)-2-에틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((R)-2-카르바모일메틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-2-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-이속사졸리딘-4-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((R)-3-옥소-2-피리딘-3-일메틸-이속사졸리딘-4-일)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-3-옥소-2-(테트라히드로-피란-4-일)-이속사졸리딘-4-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-3-옥소-2-(테트라히드로-푸란-3-일)-이속사졸리딘-4-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(모르폴린-4-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-아미드,
4-({5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르보닐}-아미노)-피페리딘-1-카르복실산 디메틸아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-1-디메틸카르바모일-피롤리딘-3-일)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-메톡시-아세틸)-피롤리딘-3-일]-아미드,
N-((3R)옥솔란-3-일){5-[(5-플루오로-2-옥소(1H-벤조[d]아졸린-3-일리덴))메틸]-2,4-디메틸피롤-3-일}카르복사미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-옥소-이속사졸리딘-4-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-2-옥소-1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-3-일)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-3-옥소-2-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-이속사졸리딘- 4-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피롤리딘-3-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [1-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘-3-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (6'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(6-메틸-피리딘-3-일)-피롤리딘-3-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-2-옥소-1-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-3-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [1-(2-메탄설포닐-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘-3-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-2-(2-메탄설포닐-에틸)-3-옥소-이속사졸리딘-4-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-2-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-이속사졸리딘-4-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-2-(2-에톡시-에틸)-3-옥소-이속사졸리딘-4-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-메톡시-에틸)-2,5-디옥소-피롤리딘-3-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-3-옥소-2-(테트라히드로-푸란-3-일메틸)-이속사졸리딘-4-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-3-옥소-2-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-이속사졸리딘-4-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-2,5-디옥소-1-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-3-일]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-2,5-디옥소-1-(테트라히드로-피란-4-일)-피롤리딘-3-일]-아미드, 및
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-1-디메틸카르바모일-2-옥소-피롤리딘-3-일)-아미드.
표 1의 화합물은 또한 하기 화합물들을 포함한다:
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (4-히드록시-시클로헥실)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (4-아미노-시클로헥실)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (4-옥소-시클로헥실)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((1S,2S)-2-히드록시-시클로펜틸)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((1S,2R)-2-히드록시-시클로펜틸)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (4-아세틸아미노-시클로헥실)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (4-메탄설포닐아미노-시클로헥실)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((1S,2S)-2-히드록시-시클로헥실)-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [4-(모르폴린-4-카르보닐)-시클로헥실]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [4-(피롤리딘-1-카르보닐)-시클로헥실]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [4-(아지리딘-1-카르보닐)-시클로헥실]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(1R,3S)-3-(피롤리딘-1-카르보닐)-시클로펜틸]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(1R,3S)-3-(모르폴린-4-카르보닐)-시클로펜틸]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(1R,3S)-3-(아지리딘-1-카르보닐)-시클로펜틸]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(1R,2S)-2-(피롤리딘-1-카르보닐)-시클로펜틸]-아미드,
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(1R,2S)-2-(모르폴린-4-카르보닐)-시클로펜틸]-아미드, 및
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(1R,2S)-2-(아지리딘-1-카르보닐)-시클로펜틸]-아미드.
상기 표에서의 구조에서, R기의 결합은 "NH2"로서 표시된 아미노 질소원자에 의한 것이며, 이에 따라 표시된 카르보닐 기에 결합된 부분은 "N-시클릭 기"로서 의미되며, 여기서 시클릭 기는 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로 (임의의 것은 치환될 수 있음)이다.
키나아제-조절 화합물은 시험관내 (예를 들어, 세포 및 비-세포 계열) 및 생체내 시험 둘 모두를 통해 확인될 수 있다. 이러한 방법의 대표적인 예는 본원의 실시예에 기술되어 있다.
본 발명에 의해 구상된 치환기 및 변형체의 조합은 단지 안정한 화합물을 형성하는 조합이다. 본원에서 사용되는 용어 "안정한"은 제조하기에 충분한 안정성을 지니고 본원에 기술된 목적(피검체에 치료학적 또는 예방학적 투여)을 위해 유용한 충분한 시간 동안 화합물의 보존성을 유지하는 화합물을 칭하는 것이다.
본원에 기술된 화합물은 본원의 반응식에 도시된 바와 같이, 통상적인 방법을 이용하여 합성될 수 있다. 본원의 반응식에서, 명확하게 상반되지 않는 한, 화학식에서의 변형은 본원의 다른 화학식에서 정의된 바와 동일한 위치에 상응한다.
합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 추가로 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 또는 재결정화와 같은 방법에 의해 정제된다. 당업자에게 인식될 수 있는 바와 같이, 본원의 화학식의 화합물을 합성하는 또다른 방법은 당업자에게 명시될 것이다. 추가적으로, 다양한 합성 단계들은 요망되는 화합물들을 제공하기 위한 교체 차례 또는 순서로 수행될 수 있다. 본원에 기술된 화합물을 합성시에 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법 (보호 및 탈보호)는 당해 분야에 알려져 있고, 예를 들어 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd. Ed., Wiley- VCH Publishers (1999); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1999); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), 및 이의 후속 판(edition)]에 기술된 것을 포함한다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 이에 따라 라세미체 및 라세미체 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 개별적인 부분입체 이성질체, 및 부분입체 이성질체 혼합물로서 형성된다. 이러한 화합물들의 모든 이성질 형태는 명확하게 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 다수의 토우토머 형태(tautomeric form)로 나타낼 수 있으며, 예를 들어, 본 발명은 명확하게 본원에 기술된 화합물의 모든 토우토머 형태를 포함한다. 이러한 화합물의 모든 이성질 형태는 명확하게 본 발명에 포함된다. 본원에 기술된 화합물의 모든 결정 형태는 명확하게 본 발명에 포함된다.
본원에 사용되는 본 발명의 화합물은 본원에 기술된 화학식의 화합물을 포함하며, 구체예에서 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 전구약물을 포함하는 것으로 의도된다. "약제학적으로 허용되는 유도체 또는 전구약물"은 본 발명의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 에스테르의 염, 또는 다른 유도체를 의미하며, 이는 수용체에 투여시에 본 발명의 화합물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있다. 특히 바람직한 유도체 및 전구약물은 이러한 화합물이 포유동물에 (예를 들어, 혈액에 보다 용이하게 흡수되도록 화합물을 경구로 투여시킴으로써) 투여될 때 본 발명의 화합물의 생체이용률을 증가시키거나 모 종(parent species)에 비해 생물학적 구획 (예를 들어, 뇌 또는 림프계)으로의 모 화합물 전달을 향상시키는 것이다. 바람직한 전구약물은 창자막을 통해 수용해도 또는 활성 이동을 향상시키는 기가 본원에 기술된 화학식의 구조에 추가되는 유도체를 포함한다[Alexander, J. et al. Journal of Medicinal Chemistry 1988, 31, 318-322; Bundgaard, H. Design of Prodrugs; Elsevier: Amsterdam, 1985; pp 1-92; Bundgaard, H.; Nielsen, N. M. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 451-454; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; Harwood Academic Publ.: Switzerland, 1991; pp 1 13-191 ; Digenis, G. A. et al. Handbook of Experimental Pharmacology 1975, 28, 86-1 12; Friis, G. J.; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; 2 ed.; Overseas Publ.: Amsterdam, 1996; pp 351-385; Pitman, I. H. Medicinal Research Reviews 1981, 1, 189-214; Sinkula, A. A.; Yalkowsky. Journal of Pharmaceutical Sciences 1975, 64, 181-210; Verbiscar, A. J.; Abood, L. G Journal of Medicinal Chemistry 1970, 13, 1176-1179; Stella, V: J.; Himmelstein, K. J. Journal of Medicinal Chemistry 1980, 23, 1275-1282; Bodor, N.; Kaminski, J. J. Annual Reports in Medicinal Chemistry 1987, 22, 303-313].
본 발명의 화합물은 선택적 생물학적 성질을 향상시키기 위하여 적절한 작용성을 추가함으로써 개질될 수 있다. 이러한 개질은 당해 분야에 알려져 있으며, 제공된 생물학적 구획 (예를 들어, 혈액, 림프계, 신경계)로의 생물학적 투과를 증가시키고, 경구 이용가능성을 증가시키고, 주사에 의해 투여하기 위한 용해도를 증가시키고, 대사작용을 변경시키고, 배출속도를 변경시키는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 적합한 산 염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 다른 산, 예를 들어 옥살산은 그 자체로 약제학적으로 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 얻는데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에서 사용될 수 있다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨), 알칼리토 금속 (예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 N-(알킬)4 + 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 4차화(quaternization)를 구상한다. 물 또는 오일-가용성 또는 분산성 제품은 이러한 4차화에 의해 얻어질 수 있다.
본원에 기술된 화학식의 화합물들은 예를 들어, 주사에 의해, 정맥내, 동맥내, 피하로, 복막내, 근육내 또는 경피로; 또는 경구로, 설측으로, 비강으로, 점막내로, 국소적으로, 안약 제조물로, 또는 흡입에 의해, 체중 1 kg 당 약 0.5 내지 약 100 mg의 용량 범위, 대안적으로 1회 투약 당 1 mg 내지 1000 mg의 용량으로 4시간 내지 120시간 마다, 또는 특정 약물의 요구사항에 따라 투여될 수 있다. 본원의 방법은 요망되거나 기술된 효과를 달성하기 위하여 유효량의 화합물 또는 화합물 조성물의 투여를 고려한다. 통상적으로, 본 발명의 약제 조성물은 일일 당 약 1회 내지 약 6회 투여되거나, 대안적으로는 연속적인 주입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 장기간(chronic) 또는 단기간 치료법으로서 사용될 수 있다. 단일 투약 형태를 형성시키기 위하여 담체 물질과 함께 조합될 수 있는 활성성분의 양은 치료될 숙주 및 특정 투여 모드에 따라 변경될 것이다. 일반적인 제조물은 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물 (w/w)을 함유할 것이다. 대안적으로는, 이러한 제조물은 약 20% 내지 약 80% 활성 화합물을 함유한다.
상기 인용된 것보다 적거나 높은 용량이 요구될 수 있다. 임의의 특정 환자를 위한 특별한 투약 및 치료 요법은 사용된 특별한 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 배출속도, 약물 조합, 질환, 질병 또는 증상의 중증도 및 경로, 질환, 질병 또는 증상에 대한 환자의 소인(disposition), 및 전문의의 판단을 포함하는, 다양한 인자에 의존적일 것이다.
환자의 상태의 개선시에, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합의 유지 용량이 필요한 경우, 투여될 수 있다. 이후에, 용량 또는 투여 횟수, 또는 둘 모두는, 증상이 요망되는 수준으로 완화되었을 때 개선된 상태가 유지되는 수준으로, 증상의 함수에 따라 감소될 수 있으며, 치료가 중지될 것이다. 그러나, 환자는 질환 증상의 임의의 재발에 대해 장기간 기준으로 간헐적인 치료를 요구할 수 있다.
본원에 기술된 조성무른 본원에 기술된 화학식의 화합물, 및 존재하는 경우 부가적인 치료제를, 키나아제-매개된 질환 또는 이의 증상을 포함하는 질환 또는 질환 증상의 조절을 달성하기 위해 효과적인 양으로 포함한다. 부가적인 치료제의 예를 포함하는 참고문헌은 하기와 같다: 1) Burger's Medicinal Chemistry & Drug Discovery 6th edition, by Alfred Burger, Donald J. Abraham, ed., Volumes 1 to 6, Wiley Interscience Publication, NY, 2003. 부가적인 치료제는 질환, 질병 또는 이의 증상의 치료를 위한 제제, 예를 들어, 항암제, 항증식제, 항신생물제, 항종양제, 대사길항물질-타입/티미딜레이트 합성효소 억제제 항신생물제, 알킬화-타입 항신생물제, 항생제-타입 항신생물제, 또는 암 치료 프로토콜에서 1차 또는 어주번트 제제로서 통상적으로 투여되는 임의의 다른 제제 (예를 들어, 구토억제제, 항빈혈제 등), 예를 들어, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴, 빈데신, 비네스트라미드, 비노렐빈, 빈트립톨, 빈졸리딘, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜, 메게스트롤 아세테이트, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑섹메스탄, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트, 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드, 피나스테리드, 헤르셉틴, 메토트렉세이트, 5-플루오로 우라실, 시토신 아라비노시드, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신, 시스플라틴, 카르보플라틴, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 시클로스포파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아스, 티오테판, 빈크리스틴, 탁솔, 탁소테레, 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 이리노테칸, 토포테칸, 에포틸론, 이레사, 아바스틴, OSI-774, 혈관신생 억제제(angiogenesis inhibitor), EGF 억제제, MEK 억제제, VEGF 억제제, CDK 억제제, Her1 및 Her2 억제제 및 모노클론 항체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 어주번트(adjuvant)"는 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있는 담체 또는 어주번트를 칭하는 것이며, 이는 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않고 치료학적 양의 화합물을 전달하기에 충분한 용량으로 투여될 때 비독성이다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 어주번트 및 비히클은 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자체-에멀젼화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예를 들어, d-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 약제학적 투약 형태에서 사용되는 계면활성제, 예를 들어 트윈 또는 다른 유사한 폴리머 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들어 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어 프로타민 설페이트, 디나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 나트륨 클로라이드, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈-계열 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 지방(wool fat)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 시클로덱스트린, 예를 들어, α-, β-, 및 γ-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 개질된 유도체, 예를 들어 2- 및 3-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함한 히드록시알킬시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체는 또한 유리하게는 본원에 기술된 화학식의 화합물 전달을 향상시키기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 설측으로, 질내로, 또는 삽입된 저장소를 통해, 바람직하게는 경구 투여에 의해 또는 주사로 투여될 수 있다. 본 발명의 약제 조성물은 임의의 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 어주번트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에서, 제형의 pH는 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위해 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조절될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 정맥내, 활액내, 흉골내, 포막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
본 약제 조성물은 멸균 주사가능한 제조물의 형태, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 오일성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 (예를 들어, 트윈 80), 및 현탁제를 이용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제조물은 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석액 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 이 중 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는 만니톨, 물, 링거 용액 및 나트륨 클로라이드 등장 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정유 (sterile, fixed oil)는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 자극성이 적은 고정유 (bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들어 올레산 및 이의 글리세리드 유도체는 주사가능한 제조물에서 유용하며, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 버젼에서 천연의 약제학적으로 허용되는 오일, 예를 들어 올리브유 또는 피마자유가 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석액 또는 분산제, 도는 카르복시메틸 셀룰로즈 또는 약제학적으로 허용되는 투약 형태의 제형, 예를 들어 에멀젼 및/또는 현탁액에서 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들어 트윈 또는 스판(Span) 및/또는 약제학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 투약 형태의 제조에서 통상적으로 사용되는 다른 유사한 에멀젼제 또는 생체이용성 향상제(bioavailability enhancer)는 또한 제형의 목적을 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 경구적으로 허용되는 투약 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토즈 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위하여, 유용한 희석액은 락토즈 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 에멀젼이 경구로 투여될 때, 활성성분은 에멀젼제 및/또는 현탁제와 조합하여 오일상으로 용해되거나 현탁될 수 있다. 요망되는 경우, 특정의 감미제 및/또는 착향제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 본 발명의 화합물을 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고 이에 따라 직장에서 용융되어 활성성분을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약제 조성물의 국소 투여는 요망되는 치료가 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관에 영향을 미칠 때 유용하다. 피부에 대한 국소적인 적용을 위하여, 약제 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분들을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 것이다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 원유, 화이트 원유 (white petroleum), 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 대안적으로는, 약제 조성물은 적합한 에멀젼화제와 함께 담체에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 미너랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약제 조성물은 또한 직장 좌제 제형에 의해 또는 적합한 관장 제형으로 보다 아래의 장관(lower intestinal tract)으로 국소적으로 적용될 수 있다. 국소적 경피 패치가 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 약제 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조되고, 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있으며, 이는 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 개선제, 플루오로카본(fluorocarbon), 및/또는 당해 분야에 공지된 다른 가용화 또는 분산제를 사용한다.
본원의 화학식의 화합물 및 추가적인 제제(예를 들어, 치료제)를 갖는 조성물은 삽입가능한 디바이스를 이용하여 투여될 수 있다. 삽입가능한 디바이스 및 관련된 기술은 당해 분야에 공지되어 있고, 본원에 기술된 화합물 또는 조성물의 연속적 또는 일정한 간격의 방출 전달(timed-release delivery)이 요망될 때 전달 시스템으로서 유용하다. 추가적으로, 삽입가능한 디바이스 전달 시스템은 화합물 또는 조성물 전달의 특정 포인트 (예를 들어, 국소화된 부위, 기관)를 타겟화하기 위해 유용하다 [Negrin et al., BiomaterialsS, 22(6):563 (2001)]. 대안적인 전달 방법을 포함하는 일정한 간격의 방출 기술이 또한 본 발명에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 폴리머 기술, 지연-방출 기술 및 캡슐화(encapsulation) 기술(예를 들어, 폴리머, 리포좀)을 기초로 한 일정한 간격의 방출 제형이 또한 본원에 기술된 화합물 및 조성물의 전달을 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에는 본원의 활성 화학치료 조합을 전달하기 위한 패치가 존재한다. 패치는 물질 층(예를 들어, 폴리머, 천(cloth), 거즈, 붕대) 및 본원에 기술된 본원의 화학식의 화합물을 포함한다. 물질 층의 한쪽 측면은 화합물 또는 조성물의 통과를 방해하기 위해 이에 접착된 보호층을 가질 수 있다. 이러한 패치는 추가적으로 피검체 상에서 적소에 패치를 고정시키기 위해 접착제를 포함할 수 있다. 접착제는, 피검체의 피부와 접촉할 때 피부에 임시적으로 접착하는 천연 또는 합성 기원의 접착제를 포함하는 조성물이다. 이는 방수성일 지닐 수 있다. 접착제는 연장된 시간 동안에 패치를 피검체의 피부에 접촉하여 고정시키기 위하여 패치 상에 배치될 수 있다. 접착제는, 점착성 또는 접착 강도를 형성시켜, 접착제가 피검체의 적소에 부수적 접촉으로 디바이스를 고정시키도록 하지만, 적극적인 행동 (예를 들어, 찢음, 벗겨냄, 또는 다른 고의적인 제거)시에, 접착제는 디바이스 또는 접착제 자체에 가해진 외부 압력으로 떨어지고, 접착 접촉(adhesion contact)을 파괴할 수 있다. 접착제는 감압(pressure sensitive) 접착제일 수 있으며, 즉, 이는 접착제 또는 디바이스 상에 압력의 인가(예를 들어, 누름, 문지름)에 의해 피부에 대해 접착제 (및 피부에 접착되는 디바이스)의 위치를 정하게 할 수 있다.
본 발명의 조성물이 본원에 기술된 화학식의 화합물과 하나 이상의 추가적인 치료제 또는 예방제의 조합을 포함하는 경우, 화합물과 추가적인 제제 둘 모두는 일반적으로 단일치료 요법(monotherapy regimen)으로 투여되는 용량이 약 1 내지 100%, 및 더욱 바람직하게는 약 5 내지 95%의 용량 수준으로 존재할 것이다. 추가적인 제제는 본 발명의 화합물로부터 다중 용량 용법의 일부로서 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로는, 이러한 제제들은 단일 조성물에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합된, 단일 투약 형태의 일부일 수 있다.
본원에서 변수의 임의의 정의에서 화학적 기의 리스트의 기술은 기술된 기 중에서 임의의 단일 기 또는 조합으로서의 이러한 변수의 정의를 포함한다. 본원에서 변수에 대한 일 구체예의 기술은 임의의 단일 구체예로서 또는 임의의 다른 구체예 또는 이의 일부와의 조합으로 이러한 구체예를 포함한다.
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 기술된다. 이러한 실시예들은 단지 예시를 위한 것으로서 임의의 방식으로 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않는 것으로 이해될 것이다.
실시예
여러 실시예의 제조를 위한 일반적인 과정은 하기와 같다:
Figure 112009022484564-pct00011
단계 1: 5-플루오로-1,3-디히드로인돌-2-온 (A2) (2Og, 132mmol), 5-포르밀-2,4-디메틸피롤-3-카르복실산 (A1) (21.1g, 126mmol), 피롤리딘 (5ml) 및 무수 에탄올 (40OmL)의 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 가열하였다. 이후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과로 고형물을 수집하고, 에탄올 (10OmL)로 세척하였다. 고형물을 에탄올 (350ml) 중에서 환류하에서 0.5시간 동안 다시 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고형물을 여과로 수집하고, 에탄올 (100ml)로 세척하고, 진공 하에서 하룻밤 동안 건조시켜 오렌지색 고체의 (Z)-5-((5-플루오로-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (A3)을 수득하였다 (35.3g, 93%). LC-MS 실험치 [M-H]+: 299.2.
단계 2: (Z)-5-((5-플루오로-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (A3) (5g, 16.7mmol)을, 5분 동안 교반하면서 DMF (25mL)에 현탁시켰다. DIEA (4.4mL, 25mmol)를 이후 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. HATU (6.32g, 16.6mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수시간동안 교반하였다. LC/MS를 사용하여 반응의 완결을 확인하였다. 대부분의 DMF를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 ACN에 현탁시키고, 추가 30분 동안 교반하였다. 고형물을 여과로 수집하고, ACN으로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 (Z)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일-5-((5-플루오로-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (A4)를 수득하였다 (5.36g, 77%). LC-ESIMS 실험치 [M-H]+: 417.3.
단계 3: DMF 용액 중 (Z)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 5-((5-플루오로-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (A4) (1.0 당량)의 용액에 적절한 아민 (1.2 당량) 및 DIEA (2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수시간동안 교반하였다. LC/MS 검출을 적용하여 반응의 완결을 확인하였다. 진공하에서 대부분의 DMF를 제거한 후에, 혼합물을 교반하면서 5% 디에틸아민/메탄올 (25mL)로 침전시켰다. 고형물을 여과로 수집하고, 메탄올 (5mL)로 여러 차례 세척하고, 고진공하에서 건조시켜 최종 화합물을 수득하였다 (40 내지 85% 수율).
실시예 1: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (4-히드록시-시클로헥실)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00012
일반적인 과정에 따라서, 오렌지색 고형물을 수득하였다 (162mg, 86% 수율).
Figure 112009022484564-pct00013
실시예 2: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (1-아세틸-피페리딘-4-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00014
일반적인 과정에 따라서, 오렌지색 고형물을 수득하였다 (174mg, 83% 수율).
Figure 112009022484564-pct00015
실시예 3: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00016
일반적인 과정에 따라서, 오렌지색 고형물을 수득하였다 (171mg, 77% 수율).
Figure 112009022484564-pct00017
실시예 4: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (4-아미노-시클로헥실)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00018
일반적인 과정에 따라서, 오렌지색 고형물을 수득하였다 (121mg, 63% 수율).
Figure 112009022484564-pct00019
실시예 5: N-(2H-3,4,5,6-테트라히드로피란-4-일){5-[(5-플루오로-2-옥소(1H-벤조[d]아졸린-3-일리덴))메틸]-2,4-디메틸피롤-3-일}카르복사미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00020
단계 1 : 25 mL의 무수 DMF 중 5-포르밀-2,4-디메틸피롤-3-카르복실산 (A1) (1g, 6.Ommol)의 혼합물을 실온에서 교반하면서 HOBt (1.216g, 9.0mmmol), EDCI (1.726g, 9.0mmol), TEA (3.4mL, 24mmol) 및 2H-3,4,5,6-테트라히드로피란-4-일아민 (5a) (0.99g, 7.2mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 각각 3 ml의 H2O, 염수 및 나트륨 비카르보네이트 포화용액으로 희석시켰다. 10N NaOH 수용액으로 pH를 10 이상으로 조절하였다. 혼합물을 10% 메탄올을 함유한 10 mL의 DCM으로 3회 추출하였다. 추출물을 합치고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 EA:MeOH (5:1, 10 mL)의 혼합된 용매로 분쇄하였다. 얻어진 고형물을 여과하고, 건조시켜 백색 고체의 화합물 N-(2H-3,4,5,6-테트라히드로피란-4-일) (5-포르밀-2,4-디메틸피롤-3-일)카르복사미드 (5b)를 수득하였다 (475mg, 32%). LC-MS: 249.3 [M-H]+.
단계 2 : 10 mL의 에탄올 중 2N-(2H-3,4,5,6-테트라히드로피란-4-일)(5-포르밀-2,4-디메틸피롤-3-일)-카르복사미드 (5b) (200mg, O.8mmol), 5-플루오로인돌린-2-온 (A2) (126mg, 0.84mmol) 및 피롤리딘 (2 방울)의 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고형물을 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하였다. 얻어진 고형물을 에탄올 (10 mL) 중에서 환류하에서 0.5시간 동안 다시 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고형물을 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켜 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (80mg, 26% 수율).
Figure 112009022484564-pct00021
실시예 6: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 피페리딘-4-일아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00022
단계 1 : Cbz-Cl (0.938g, 5.5mmol)을 3OmL의 DMF 중 화합물 6a (1g, 5mmol) 및 TEA (0.823mL, 6mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 이후 30 mL의 H2O를 첨가하였다. 혼합물을 EA (50mL×3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE=1:10)로 정제하여 백색 고체의 화합물 6b를 수득하였으며 (1.46g, 87%), 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 화합물 6b (1.46g, 0.44mmol)를 5OmL의 DCM에 용해시키고, 5.76mL의 TFA를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 건조상태로 증발시켜 화합물 6c를 수득하고 (1.84g, 99%), 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3 및 4: 25 mL의 DMF 용액 중 (Z)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 5-[(5-플루오로-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (A4) (0.2g, 0.48mmol)의 용액에 화합물 6c (0.268g, O.58mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. LC/MS 검출을 적용하여 반응의 완결을 확인하였다. 200mg의 5% Pd/C를 혼합물에 첨가한 후 25mL의 MeOH를 첨가하였다. 혼합물을 H2 대기하에서 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 초음파처리하에서 5% 디에틸아민/메탄올 (25 mL)로 분쇄하였다. 고형물을 여과로 수집하고, 메탄올 (5 mL×2)로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (80mg, 43.7% 수율).
Figure 112009022484564-pct00023
실시예 7: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (4-옥소-시클로헥실)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00024
단계 1 : 화합물 7a (2.5g, 11.74mmol)를 4OmL의 DCM에 용해시켰다. 15.3mL의 TFA를 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 진공하에서 건조상태로 증발시켜 미정제 화합물 7b를 수득하고 (2.6Og, 98%), 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 25mL의 DMF 용액 중 (Z)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일-5-[(5-플루오로-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (A4) (0.2g, 0.48mmol)의 용액에 화합물 7b (0.13g, 0.58mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. LC/MS 검출을 적용하여 반응의 완결을 확인하였다. DMF를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 초음파처리하에서 5% 디에틸아민/메탄올 (25mL)로 침전시켰다. 고형물을 여과로 수집하고, 메탄올 (5 mL×2)로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (50mg, 26% 수율).
Figure 112009022484564-pct00025
실시예 8: 5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-1-아세틸-피롤리딘-3-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00026
실시예 8 및 9에 대한 아민의 제조:
Figure 112009022484564-pct00027
단계 1a: 화합물 8a (0.5g, 2.7mmol) 및 TEA (0.326g, 3.2mmol)를 5mL의 DCM에서 합쳤다. 아세틸 클로라이드 (0.253g, 3.2mmol)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 EA에 용해시키고, 5% NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 미정제 화합물 8b를 수득하고(0.548g, 90%), 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 1b: 2OmL의 THF 중 미정제 화합물 8a (0.5g, 2.7mmol) 및 DIEA (1.6g, 12.3mmol)의 얼음욕 냉각된 용액에 메실 클로라이드 (0.54g, 4.7mmol)를 적가하였다. 혼합물을 이후 실온에서 약 1시간 동안 교반하고, 물에 붓고, DCM로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 5% NaHCO3 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에서 증발시켜 미정제 화합물 9b를 수득하고 (0.654g, 92%), 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 화합물 8b 또는 9b (1.0 당량)를 DCM에 용해시켰다. TFA (10 당량)를 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공하에서 건조상태로 증발시켜 화합물 8c 또는 9c를 수득하였다.
단계 3: DMF 용액 중 (Z)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 5-((5- 플루오로-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (A4) (1.0 당량) 및 DIEA (2.0당량)의 용액에 화합물 8c (1.2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. LC/MS 검출을 적용하여 반응의 완결을 확인하였다. DMF를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 초음파처리하에서 5% 디에틸아민/메탄올로 침전시켰다. 고형물을 여과로 수집하고, 메탄올로 2회 세척하고, 고진공하에서 건조시켜 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (136mg, 66% 수율).
Figure 112009022484564-pct00028
실시예 9: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00029
DMF 용액 중 (Z)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 5-((5-플루오로-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (A4) (1.0 당량) 및 DIEA (2.0당량)의 용액에 화합물 9c (1.2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. LC/MS 검출을 적용하여 반응의 완결을 확인하였다. DMF를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 초음파처리하에서 5% 디에틸아민/메탄올로 침전시켰다. 고형물을 여과로 수집하고, 메탄올로 2회 세척하고, 고진공하에서 건조시켜 오레진색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (129mg, 61 % 수율).
Figure 112009022484564-pct00030
실시예 10: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00031
1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일아민의 제조:
Figure 112009022484564-pct00032
1OmL의 26% NH4OH 중 화합물 10a (0.5g, 4.2mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서, 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 황색 오일로 농축시키고, 이를 3 mL의 EtOH에 용해시키고, 1 mL의 진한 HCl로 처리하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 에틸 에테르를 첨가하여 결정체 히드로클로라이드를 침전시켰다. 고형물을 여과로 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 화합물 10b를 수득하였다 (O.533g, 74%).
25mL의 DMF 용액 중 (Z)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 5-[(5-플루오로-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (A4) (0.207g, 0.5mmol) 및 DIEA (0.296g, 2.0 당량)의 용액에 화합물 10b (0.162g, 0.94mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. LC/MS 검출을 적용하여 반응의 완결을 확인하였다. DMF를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 초음파처리하에서 5% 디에틸아민/메탄올 (1OmL)로 침전시켰다. 고형물을 여과로 수집하고, 메탄올 (5mL)로 2회 세척하고, 감압하에서 건조시켜 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (181mg, 88% 수율).
Figure 112009022484564-pct00033
실시예 11: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((1S,2S)-2-히드록시-시클로펜틸)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00034
일반적인 과정에 따라서, 오렌지색 고형물을 수득하였다 (85mg, 93% 수율).
Figure 112009022484564-pct00035
실시예 12: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((1S,2R)-2-히드록시-시클로펜틸)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00036
일반적인 과정에 따라서, 오렌지색 고형물을 수득하였다 (75mg, 82% 수율).
Figure 112009022484564-pct00037
실시예 13: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00038
아민의 제조:
Figure 112009022484564-pct00039
단계 1 : 1OmL의 1,4-디옥산 중 화합물 6a (0.5g, 2.5mmol), 2-클로로피리미딘 (0.86g, 7.5mmol) 및 K2CO3 (1.725g, 12.5mmol)의 혼합물을 48시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE=1:4)로 정제하여 화합물 13a를 수득하였다 (0.61g, 88%).
단계 2: 화합물 13a (0.61g, 2.2mmol)를 1OmL DCM에 용해시키고, 3mL TFA를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압하에서 건조상태로 증발시켜 미정제 화합물 13b를 수득하였다 (0.87g, 98%).
25mL의 DMF 용액 중 (Z)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 5-((5-플루오로-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (A4) (0.207g, 0.5mmol) 및 DIEA (0.15g, 2.0 당량)의 용액에 화합물 13b (O.235g, O.58mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. LC/MS 검출을 적용하여 반응의 완결을 확인하였다. DMF를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 초음파처리하에서 5% 디에틸아민/메탄올 (1OmL)로 침전시켰다. 고형물을 여과로 수집하고 메탄올 (5mL×2)로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (189mg, 82%).
Figure 112009022484564-pct00040
실시예 14: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00041
아민의 제조:
Figure 112009022484564-pct00042
단계 1 : Pd(dba)3 (0.046g, 0.05mmol), 크산트포스(Xantphos) (0.087g, 0.15mmol) 및 Cs2CO3 (1.1g, 3.37mmol)를 N2하에서 2OmL의 1,4-디옥산에 첨가하고, 화합물 6a (0.5g, 2.5mmol) 및 3-브로모피리딘 (0.513g, 3.2mmol)을 이러한 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 이를 EA (5OmL)에 수집하고, 염수 및 물로 세척하였다. 유기상을 무수 MgSO4로 세척하고, 감압하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=1:2)로 정제하여 화합물 14a를 수득하였다 (0.51g, 73.6%).
단계 2: 화합물 14a (0.51g, 1.84mmol)를 1OmL의 DCM에 용해시키고, 3mL의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압하에서 건조상태로 증발시켜 미정제 화합물 14b를 수득하였다 (0.74g, 99%).
1OmL의 DMF 중 (Z)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 5-((5-플루오로-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (A4) (0.1 g, 0.24mmol) 및 DIEA (0.074g, 2.4당량)의 용액에 미정제물 14b (0.12g, 0.29mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수시간동안 교반하였다. LC/MS 검출을 적용하여 반응의 완결을 확인하였다. DMF를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 초음파처리하에서 5% 디에틸아민/메탄올 (1OmL)로 침전시켰다. 고형물을 여과로 수집하고, 메탄올 (5 mL)로 2회 세척하고, 진공하에서 건조시켜 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (90mg, 82% 수율).
Figure 112009022484564-pct00043
실시예 15: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (4-아세틸아미노-시클로헥실)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00044
DMF 중 실시예 4 (1.0 당량) 및 DIEA (2.0 당량)의 용액에 화합물 아세틸 클로라이드 (1.2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. LC/MS 검출을 적용하여 반응의 완결을 확인하였다. DMF를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 초음파처리하에서 5% 디에틸아민/메탄올로 침전시켰다. 고형물을 여과로 수집하고, 메탄올로 2회 세척하고, 고진공하에서 건조시켜 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (1Omg, 27% 수율).
Figure 112009022484564-pct00045
실시예 16: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (4-메탄설포닐아미노-시클로헥실)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00046
실시예 15의 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다 (21mg, 84% 수율).
Figure 112009022484564-pct00047
실시예 17: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (4-히드록시-1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00048
4-아미노-1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-올의 제조
Figure 112009022484564-pct00049
단계 1 : 11mL의 88%의 포름산 중 화합물 10a (2g, 16.9mmol)의 냉각된 용액에 30% 과산화수소 (3 mL)를 적가하였다. 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 과량의 철(II) 설페이트 7수화물 (10 g)을 첨가하여 남은 과산화수소를 소비시켰다. 혼합물을 이후 감압하에서 증발시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 얻어진 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 니들형의 화합물 17a를 수득하였다 (0.6g, 26%).
단계 2: 화합물 17a (0.6Og, 4.48mmol)를 26% 수성 암모니아 히드록시드 (15mL)에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 소량의 고형물을 여과하고, 여과물을 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 에테르, 아세톤 및 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 건조시켜 백색 고체의 화합물 17b를 수득하였다 (205mg, 30%).
단계 3: 2OmL의 DMF 중 화합물 A4 (150mg, 0.36mmol)의 용액에, 화합물 17b (1 lOmmg, 0.73mmol) 및 DIEA (96mg, 0.73mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. LC/MS를 적용하여 반응의 완결을 확인하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 초음파처리하에서 5% 디에틸아민/메탄올 (25mL)로 분쇄하였다. 고형물을 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (110mg, 71%).
Figure 112009022484564-pct00050
실시예 18: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (1,1-디옥소-헥사히드로-티오피란-4-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00051
1,1-디옥소-헥사히드로-티오피란-4-일아민의 제조
Figure 112009022484564-pct00052
단계 1 : 23mL의 에탄올 중 화합물 18a (2.96g, 25.5mmol)의 용액에 NH2OH·HCl (3.64g, 51mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음욕에서 0℃로 냉각시키고, 8mL의 H2O 중 NaOH (2.08g)의 용액을 첨가하였다. NaOH 용액을 첨가하면, 침전물이 형성된다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가 2시간 동안 교반시키고, 증발시켜 에탄올을 제거하였다. 수용액을 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 물과 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 건조상태로 증발시키고, 잔류물을 헥산/에테르로 재결정화하여 화합물 18b를 수득하였다 (1.81g, 54%).
단계 2: 215mL의 THF 중 LAH (2.84g, 75mmol)의 혼합물에 얼음 냉각하에서 교반하면서 15mL의 THF 중 화합물 18b (1.81g, 13.8mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류하에서 하룻밤 동안 가열하였다. 냉각한 후에, 반응 혼합물을 9 mL의 2N 수성 NaOH를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, THF로 수차례 세정하였다. 여과물을 1/2 부피로 농축시키고, (Boc)2O (3.8g, 17.4mmol)를 얼음 냉각하에서 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 고체 잔류물을 헥산/에테르로 재결정화하여 백색 고체의 화합물 18d를 수득하였다 (2.45g, 81%).
단계 3: 5mL의 THF 중 화합물 18d (509mg, 2.34mmol)의 용액에 얼음 냉각하에서 교반하면서 85% mCPBA (1.25g, 6.15mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 EA/헥산으로 재결정화하여 백색 고체의 화합물 18e를 수득하였다 (0.551g, 94%). DCM (15mL) 중 화합물 18e의 용액에 TFA (2.5mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 증발시켜 황색 오일의 미정제 화합물 18f를 수득하고 (1.12g), 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 1OmL의 DMF 용액 중 화합물 A4 (107mg, 0.256mmol)의 용액에 화합물 18f (238mg) 및 DIEA(133mg, 1.03mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. LC/MS를 적용하여 반응의 완결을 확인하였다. DMF를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 초음파처리하에서 5% 디에틸아민/메탄올 (25mL)로 침전시켰다. 고형물을 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (102mg, 92%).
Figure 112009022484564-pct00053
실시예 19: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((1S,2S)-2-히드록시-시클로헥실)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00054
1OmL의 DMF 중 화합물 A4 (100mg, 0.24mmol) 및 DIEA (140mg, 0.96mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-아미노-시클로헥산올 (45mg, 0.29mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. LC/MS를 적용하여 반응의 완결을 확인하였다. DMF를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 초음파처리하에서 5% 디에틸아민/메탄올 (25mL)로 침전시켰다. 고형물을 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (70mg, 74%수율).
Figure 112009022484564-pct00055
실시예 20: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-6-옥소-피페리딘-3-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00056
표제 화합물의 합성은 실시예 19의 합성과 유사하다 (19.1% 수율):
Figure 112009022484564-pct00057
실시예 21: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00058
표제 화합물의 합성은 실시예 19의 합성과 유사하다 (36.7% 수율):
Figure 112009022484564-pct00059
실시예 22: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [1-(2-히드록시-아세틸)-피페리딘-4-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00060
1-(4-아미노-피페리딘-1-일)-2-히드록시-에타논의 제조
Figure 112009022484564-pct00061
단계 1 : 화합물 6a (2.12g, 10.6mmol) 및 화합물 22a (1.Og)를 마이크로파 반응기에 배치시켰다. 얻어진 혼합물을 160℃에서 390분 동안 반응시켰다. 혼합물을 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE=1:1)로 정제하여 화합물 22b를 수득하였다 (1.3g).
단계 2: DCM (2OmL) 중 화합물 22b (1.3g, 5mmol)의 용액에, TFA (6mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하고, 증발시키고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 25mL의 DMF 중 화합물 A4 (200mg, 0.478mmol) 및 DlEA (0.2mL, 1.15mmol)의 용액에 화합물 22c (91mg, 0.57mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. LC/MS 검출을 적용하여 반응의 완결을 확인하였다. DMF를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 초음파처리하에서 5% 디에틸아민/메탄올 (1OmL)로 침전시켰다. 고형물을 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (180mg, 86.9%).
Figure 112009022484564-pct00062
실시예 23: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-히드록시-아세틸)-피롤리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00063
1-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-히드록시-에타논의 제조
Figure 112009022484564-pct00064
화합물 22c의 제조 후에, 화합물 23c를 제조하였다. 표제 화합물을 실시예 22에 따라 제조하였다 (85.4%수율):
Figure 112009022484564-pct00065
실시예 24: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (4-히드록시-테트라히드로-푸란-3-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00066
4-아미노-테트라히드로-푸란-3-올의 제조
Figure 112009022484564-pct00067
단계 1 : 얼음욕을 이용하여 0℃에서 15OmL의 DCM 중 화합물 24a (5.04g, 0.072mol)의 용액에 85% mCPBA(18.86g, 0.093mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1주일 동안 교반하고, 침전물을 여과하였다. 여과물을 포화된 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 백색 고체와 황색 오일의 혼합물을 수득하였다 (5.24g, 84.6%).
단계 2: 최종 단계로부터 얻어진 미정제물 24b (300mg, 3.49mmol), i-PrOH (3mL) 및 26% NH4OH (1OmL)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 소량의 고형물을 여과하고, 여과물을 증발시켜 미정제물 24c를 수득하였다 (0.348g, 96.8%).
단계 3: 2OmL의 DMF 중 화합물 A4 (199mg, 0.476mmol)의 용액에 화합물 24c (0.348g, 3.378mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. LC/MS 검출을 반응의 완결을 확인하였다. DMF를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 5% 디에틸아민/메탄올 (1OmL)로 침전시켰다. 슬러리를 이후 냉동기에 하룻밤 동안 배치시키고, 농축하여 대부분의 용매를 제거하였다. 얻어진 황색 슬러리를 이후 냉동기에 1시간 동안 배치시키고, 침전물을 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켜 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (170mg, 93% 수율).
Figure 112009022484564-pct00068
실시예 25: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-2-옥소-피롤리딘-3-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00069
(S)-3-아미노-피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112009022484564-pct00070
단계 1 : ACN (5OmL) 중 HMDS (67mL, 0.32mol)를 실온에서 ACN (5OmL) 중 화합물 25a (5g, 32mmol)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 N2 보호하에, 환류하에서 48시간 동안 가열하였다. 반응이 완결되었을 때, 혼합물을 냉각시키고, 차가운 메탄올 (5OmL)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 건조상태로 증발시키고, 잔류물을 환류하에서 클로로포름 (150mL*3)으로 추출하였다. 합쳐진 클로로포름 용액을 증발시켜 미정제물 25b를 수득하였다 (3.1 g, 96%).
단계 2: 2OmL의 DMF 중 화합물 A4 (334mg, 0.8mmol) 및 DIEA (ImL)의 용액에 화합물 25b (120mg, 1.28mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수시간동안 교반하였다. LC/MS를 적용하여 반응의 완결을 확인하였다. DMF를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 5% 디에틸아민/메탄올 (1OmL)로 침전시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하고, 진공 중에 건조시켜 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (83mg, 27% 수율).
Figure 112009022484564-pct00071
실시예 26: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (1-벤질-4-히드록시-피롤리딘-3-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00072
4-아미노-1-벤질-피롤리딘-3-올의 제조
Figure 112009022484564-pct00073
단계 1 : 화합물 26a (4.77g, 30mmol), 98% H2SO4 (1.95mL), H2O (4.5mL) 및 아세톤 (3OmL)의 얼음-냉각 용액에 교반하면서 85% mCPBA (7.91g, 39mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 반응시켰다. 아세톤을 증발시키고, 혼합물을 1N 수성 NaOH로 중화시키고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:4)로 정제하여 화합물 26b를 수득하였다 (2.Og, 38%).
단계 2: 1OmL의 26% 암모늄 히드록시드 중 화합물 26b (618mg, 3.53mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서, 110℃로 24시간 동안 가열하였다. 소량의 고형물을 여과하고, 여과물을 증발시켜 미정제물 26c를 수득하였다 (630mg, 93% 수율).
단계 3: 5OmL의 DMF 중 화합물 A4 (493mg, 1.18mmol)의 용액에 화합물 26c (0.455mg, 2.37mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. LC/MS를 적용하여 반응의 완결을 확인하였다. DMF를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 5% 디에틸아민/메탄올로 침전시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하고, 진공중에 건조시켜 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (517mg, 92.5% 수율).
Figure 112009022484564-pct00074
실시예 27: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (1-아세틸-4-히드록시-피롤리딘-3-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00075
3OmL의 [DMF:MeOH=1:1] 중 실시예 26 (283.7mg, 0.59mmol), 10% Pd/C (282mg) 및 아세트산 (3 방울)의 혼합물을 H2 대기하에, 실온에서 교반하였다. 반응을 LC/MS로 확인하여 완결시킨 후에, 촉매를 여과하고, 여과물을 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로 분쇄하고 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (4-히드록시-피롤리딘-3-일)-아미드를 수득하였다 (178mg, 67%).
얼음욕 위에서 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (4-히드록시-피롤리딘-3-일)-아미드 (150mg, 0.39mmol) 및 DIEA (89mg, 0.69mmol)의 용액에 CH3COCl (33.7mg, 0.43mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완결시킨 후에, DMF를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 메탄올로 분쇄하고, 고형물을 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하고, 진공 중에 건조시켜 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (82mg, 57% 수율).
Figure 112009022484564-pct00076
실시예 28: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (1-디메틸아미노옥살릴-피페리딘-4-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00077
2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00078
단계 1 : DIEA (0.87mL, 5mmol)를 3OmL의 THF 중 옥살릴 클로라이드 (0.22mL, 2.5mmol) 및 디메틸아민 (0.204g, 2.5mmol)의 얼음-냉각 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 화합물 6a (0.5g, 2.5mmol)를 상기 용액에 첨가하고, DIEA (0.87ml, 5mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 28b를 수득하였다 (307mg, 41 %).
단계 3: 5mL의 DCM 중 화합물 28b (172mg, 0.57mmol)의 용액에 TFA (0.66mL, 8.6mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 2OmL의 DMF 중 화합물 A4 (159mg, O.38mmol) 및 DIEA (ImL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. LC/MS를 적용하여 반응의 완결을 확인하였다. DMF를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 5% 디에틸아민/메탄올 (1OmL)로 침전시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하고, 진공 중에 건조시켜 오렌지색 고형물을 수득하였다 (169mg, 92.5% 수율):
Figure 112009022484564-pct00079
실시예 29: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-1-디메틸아미노옥살릴-피롤리딘-3-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00080
2-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-N,N-디메틸-2-옥소-아세트아미드 (29b)의 제조는 화합물 28c의 제조와 유사하다:
Figure 112009022484564-pct00081
표제 화합물의 합성은 실시예 28의 합성과 유사하다 (32mg, 53.9% 수율).
Figure 112009022484564-pct00082
실시예 30: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [4-(모르폴린-4-카르보닐)-시클로헥실]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00083
단계 1 : 4-아미노-시클로헥산카르복실산 (84mg, 0.573mmol)을 15mL의 DMF 중 화합물 A4 (200mg, 0.478mmol) 및 DIEA (0.125mL, 0.717mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. LC-MS를 이용하여 반응의 완결을 확인하였다. DMF를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 ACN으로 수차례 분쇄하여 4-({5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르보닐}-아미노)-시클로헥산카르복실산을 수득하였다 (180mg, 88.5%).
단계 2: 2OmL의 DMF 중 4-({5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르보닐}-아미노)-시클로헥산카르복실산의 용액에 HATU (0.161g, 0.424mmol), DIEA( O.O72 mL, 0.424mmol) 및 모르폴린 (0.0737g, 0.847mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. LC-MS를 이용하여 반응의 완결을 확인하였다. DMF를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 5% 디에틸아민/메탄올 (5mL)로 침전시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하고, 진공 중에 건조시켜 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (69 mg, 32.9% 수율).
Figure 112009022484564-pct00084
실시예 31: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [4-(피롤리딘-1-카르보닐)-시클로헥실]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00085
표제 화합물의 합성은 실시예 30의 합성과 유사하다 (92mg, 67.8% 수율):
Figure 112009022484564-pct00086
실시예 32: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [4-(아지리딘-1-카르보닐)-시클로헥실)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00087
표제 화합물의 합성은 실시예 30의 합성과 유사하다: LC/MS: 449.3 [M-H]+.
실시예 33: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(1R,3S)-3-(피롤리딘-1-카르보닐)-시클로펜틸]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00088
표제 화합물의 합성은 실시예 30의 합성과 유사하다:
Figure 112009022484564-pct00089
실시예 34: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(1R,3S)-3-(모르폴린-4-카르보닐)-시클로펜틸]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00090
표제 화합물의 합성은 실시예 30의 합성과 유사하다:
Figure 112009022484564-pct00091
실시예 35: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(1R,3S)-3-(아지리딘-1-카르보닐)-시클로펜틸]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00092
표제 화합물의 합성은 실시예 30의 합성과 유사하다: LC/MS: 435.2 [M-H]+.
실시예 36: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(1R,2S)-2-(피롤리딘-1-카르보닐)-시클로펜틸]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00093
표제 화합물의 합성은 실시예 30의 합성과 유사하다:
Figure 112009022484564-pct00094
실시예 37: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(1R,2S)-2-(모르폴린-4-카르보닐)-시클로펜틸]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00095
표제 화합물의 합성은 실시예 30의 합성과 유사하다:
Figure 112009022484564-pct00096
실시예 38: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(1R,2S)-2-(아지리딘-1-카르보닐)-시클로펜틸]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00097
표제 화합물의 합성은 실시예 30의 합성과 유사하다: LC/MS: 435.3[M-H]+.
실시예 39: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-디히드록시-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((2S,3S,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00098
2OmL의 DMF 중 화합물 A4 (200mg, 0.478mmol) 및 DIEA (1mL)의 용액에 화합물 39a (225mg, 0.623mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. LC/MS 검출을 적용하여 반응의 완결을 확인하였다. DMF를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 5% 디에틸아민/메탄올 (1OmL)로 침전시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하고, 진공 중에 건조시켜 미정제물 39b를 수득하고, 이를 5ml 95% TFA 중에 실온에서 0.5시간 동안 용해시켰다. 혼합물을 이후 건조상태로 증발시키고, 잔류물을 메탄올로 수차례 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다 (89mg, 43% 수율). LC/MS: 432.2[M+H]+.
실시예 40: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-1-카르바모일메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00099
2-((S)-3-아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-아세트아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00100
단계 1 : 메탄올 (13OmL) 중 화합물 25b (3.1g, 32mmol)의 용액에 실온에서 TEA (16mL) 및 (Boc)2O (7.7g, 35.2mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EA)로 정제하여 백색 고체의 화합물 40a를 수득하였다 (5.0g, 78%).
단계 2: 0℃에서 THF (5OmL) 중 화합물 40a (700mg, 3.5mmol)의 용액에 60% NaH (560mg, 14mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 에틸 브로모아세테이트 (700mg, 4.2mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 혼합물을 EA (5OmL)로 희석시키고, 염수 (5OmL)로 켄칭하였다. 유기층 및 수층을 분리하였다. 수층을 EA (50mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 EA상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 미정제물 40b를 수득하였다 (1.Og, 99%).
단계 3: 가스 NH3를 MeOH (2OmL) 중 화합물 40b (0.27g, 0.94mmol)의 용액에서 1시간 동안 버블링하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 40c를 수득하였다 (170mg, 70.3%). 5mL의 DCM 중 화합물 40c (160mg, 0.62mmol)의 용액에 TFA (0.66mL, 8.6mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 2OmL의 DMF 중 화합물 A4 (172mg, 0.41mmol) 및 DIEA (0.22mL, 1.23mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. LC/MS를 적용하여 반응의 완결을 확인하였다. DMF를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 5% 디에틸아민/메탄올 (1OmL)로 침전시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하고, 진공 중에 건조시켜 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (136mg, 75.3% 수율).
Figure 112009022484564-pct00101
실시예 41: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-히드록시-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00102
(S)-3-아미노-1-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112009022484564-pct00103
NaBH4 (85mg, 2.24mmol)를 3차 부틸 알코올 (5mL) 중 화합물 40b (160mg, 0.56mmol)의 용액에 첨가하였다. 온도를 80℃로 만들고, MeOH (0.6mL)를 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 유지시켰다. 얼음욕하에서 냉각시킨 후에, H2O (2OmL)를 첨가하고, 알코올을 진공하에 증발시켰다. 수상을 EA로 수차례 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 Prep TLC로 정제하여 화합물 41a를 수득하였다 (38mg). 5mL의 DCM 중 화합물 41a (38mg, 0.156mmol)의 용액에, TFA (0.18mL, 2.34mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 2OmL의 DMF 중 화합물 A4 (36mg, 0.086mmol) 및 DIEA (0.08mL, 0.43mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수차례 교반하였다. LC/MS 검출을 적용하여 반응의 완결을 확인하였다. DMF를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 5% 디에틸아민/메탄올 (5mL)로 침전시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하고, 진공 중에 건조시켜 오렌지색 고형물을 수득하였다 (29mg, 79.2% 수율):
Figure 112009022484564-pct00104
실시예 42: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-2-(2-히드록시-에틸)-3-옥소-이속사졸리딘-4-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00105
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((R)-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-아미드 (42b)의 제조
Figure 112009022484564-pct00106
15OmL의 DMF 중 화합물 A4 (1.75g, 4.2mmol) 및 DIEA (2.5g, 17mmol)의 용액에, 화합물 42a (800mg, 5.1mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. LC/MS를 적용하여 반응의 완결을 확인하였다. DMF를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 초음파처리하에서 5% 디에틸아민/메탄올 (50OmL)로 침전시켰다. 고형물을 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 화합물 42b를 수득하였다 (1.41g, 87.6% 수율):
Figure 112009022484564-pct00107
얼음욕 위에서 냉각된 화합물 42b (1.O당량)의 용액에 NaH (4.0 또는 1.5당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이후 2-브로모에탄올 (3당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. LC/MS 검출을 적용하여 반응의 완결을 확인하였다. DMF를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 초음파처리하에서 5% 디에틸아민/메탄올로 침전시켰다. 고형물을 여과로 수집하고, 메탄올로 2회 세척하고, Prep-LC로 추가로 정제하여 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (18mg, 11%수율).
Figure 112009022484564-pct00108
실시예 43: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((R)-2-디메틸카르바모일메틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00109
얼음욕 위에서 냉각된 화합물 42b (1.O당량)의 용액에 NaH (4.0 또는 1.5당량)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이후 2-브로모-N,N-디메틸아세트아미드 (1.O당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. LC/MS 검출을 적용하여 반응의 완결을 확인하였다. DMF를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 초음파처리하에서 5% 디에틸아민/메탄올로 침전시켰다. 고형물을 여과로 수집하고, 메탄올로 2회 세척하고, 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (30mg, 13.6% 수율).
Figure 112009022484564-pct00110
실시예 44: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((R)-2-에틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00111
(R)-4-아미노-2-에틸-이속사졸리딘-3-온의 제조
Figure 112009022484564-pct00112
단계 1 : 화합물 42a (500mg, 4.9mmol) 및 TEA (976mg, 9.64mmol)를 THF/물의 혼합물 (85mL, V/V 10:7)에 용해시켰다. (Boc)20 (1.17g, 5.4mmol)를 얼음 냉각하에서 적가하였다. 완전히 첨가한 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조상태로 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE=3:1)로 정제하여 백색 고체의 화합물 44a를 수득하였다 (600mg, 61%).
단계 2: 얼음 냉각하에서 화합물 44a (1OOmg, 0.5mmol)의 용액에, 60% NaH (24mg, O.6mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 브로모에탄 (60mg, 0.55mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 하룻밤 동안 교반하고, 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE=10:l)로 정제하여 화합물 44b를 수득하였다 (109mg, 94.7%).
단계 3: 5mL의 DCM 중 화합물 44b (109mg, 0.47mmol)의 용액에 TFA (810mg, 7.1mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하고, 증발시키고, 이후 18mL의 DMF 중 화합물 A4 (160mg, 0.38mmol) 및 DIEA (196mg, 1.52mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. LC/MS 검출을 적용하여 반응의 완결을 확인하였다. DMF를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 초음파처리하에서 5% 디에틸아민/메탄올 (1OmL)로 침전시켰다. 고형물을 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (123mg, 77.8% 수율).
Figure 112009022484564-pct00113
실시예 45: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((R)-2-카르바모일메틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00114
표제 화합물의 합성은 실시예 44의 합성과 유사하다 (71 %수율):
Figure 112009022484564-pct00115
실시예 46: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-2-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-이속사졸리딘-4-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00116
표제 화합물의 합성은 실시예 44의 합성과 유사하다 (89.3%수율):
Figure 112009022484564-pct00117
실시예 47: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((R)-3-옥소-2-피리딘-3-일메틸-이속사졸리딘-4-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00118
표제 화합물의 합성은 실시예 44의 합성과 유사하다 (73.8%수율):
Figure 112009022484564-pct00119
실시예 48: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-3-옥소-2-(테트라히드로-피란-4-일)-이속사졸리딘-4-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00120
(R)-4-아미노-2-(테트라히드로-피란-4-일)-이속사졸리딘-3-온 (48c)의 제조
Figure 112009022484564-pct00121
단계 1 : -60℃에서 THF (2OmL) 중 화합물 44a (150mg, 0.74mmol), 48a (83mg, 0.82mmol) 및 PPh3 (290mg, 1.lmmol)의 용액에 THF (2mL) 중 DEAD (206mg, 1.2mmol)를 적가하였다. 모두 첨가한 후에, 반응 혼합물을 점진적으로 실온으로 가온시키고, 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE=4:1)로 정제하여 소량의 화합물 44a를 함유한 투명한 오일을 수득하였다. 얻어진 오일을 Prep-TLC로 다시 정제하여 화합물 48b 및 POPh3의 혼합물을 수득하였다 (131mg).
단계 2: DCM (4mL) 중 화합물 48b 및 POPh3의 얻어진 혼합물 (131mg)의 용액에 실온에서 TFA (1mL)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 증발시켜 미정제물 48c를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 1OmL의 DMF 중 화합물 A4 (84mg, 2mmol)의 용액에, 최종 단계로부터의 미정제물 48c 및 DIEA (2mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. LC/MS를 적용하여 반응의 완결을 확인하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 5% 디에틸아민/메탄올 (25mL)로 분쇄하였다. 고형물을 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (58mg, 62%).
Figure 112009022484564-pct00122
실시예 49: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-3-옥소-2-(테트라히드로-푸란-3-일)-이속사졸리딘-4-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00123
(R)-4-아미노-2-(테트라히드로-푸란-3-일)-이속사졸리딘-3-온 (49c)의 제조
Figure 112009022484564-pct00124
상기 합성은 화합물 49a를 사용하는 것을 제외하고 실시예 48의 합성과 유사하다. 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (59mg, 65%).
Figure 112009022484564-pct00125
실시예 50: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00126
(4-아미노-피페리딘-1-일)-모르폴린-4-일-메타논 (5Od)의 제조
Figure 112009022484564-pct00127
단계 1 : 0℃에서 DCM (10OmL) 중 모르폴린 (2Og, 0.23mol), 피리딘 (31mL, O.38mol)의 용액에 에틸 클로로에이트 (27.4g, 0.253mol)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 황색 고체의 미정제물 50a를 수득하였다 (36g, 96%).
단계 2: 무수 ACN (20OmL) 중 화합물 50a (2Og, 0.126mol) 및 POCl3 (97g, 0.63mol)의 혼합물을 교반하면서 18시간 동안 환류시켰다. 냉각된 후에, 반응 혼합물을 DCM (8OmL)로 희석시키고, 분쇄된 얼음에 부었다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (200mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 DCM 상을 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 증류로 정제하였다. 82 내지 84℃ (1 mmHg)의 증류액을 수집하여 화합물 50b를 수득하였다 (13g, 69%).
단계 3: 0℃에서 DCM (10OmL) 중 화합물 6a (2Og, 0.23mol), TEA (3ImL, O.38mol)의 용액에 DCM 중 화합물 50b (27.4g, 0.253mol)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 황색 고체의 미정제물 50c를 수득하였다 (77mg, 95%).
de-Boc 단계 및 A4에 대한 최종 커플링을 실시예 48의 것과 유사하게 하여 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (45mg, 60%).
Figure 112009022484564-pct00128
실시예 51: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(모르폴린-4-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00129
((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-모르폴린-4-일-메타논 (51c)의 제조
Figure 112009022484564-pct00130
상기 합성은 화합물 51a를 사용하는 것을 제외하고 실시예 50의 합성과 유사하다. 최종적으로 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (83mg, 79%).
Figure 112009022484564-pct00131
실시예 52: 4-({5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르보닐}-아미노)-피페리딘-1-카르복실산 디메틸아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00132
실시예 50에 대한 과정 이후에 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (35mg, 56%).
Figure 112009022484564-pct00133
실시예 53: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-1-디메틸카르바모일-피롤리딘-3-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00134
실시예 51에 대한 과정 이후에 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (20mg, 55%).
Figure 112009022484564-pct00135
실시예 54: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00136
1-(4-아미노-피페리딘-1-일)-2-메톡시-에타논 (54d)의 제조
Figure 112009022484564-pct00137
단계 1 : 0℃에서 DCM (17OmL) 중 화합물 54a (2OmL, 0.26mol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (3OmL, 0.34mol) 및 몇방울의 DMF를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 증류시켜 화합물 54b를 수득하였다 (25.4g, 90%).
단계 2: 0℃에서 DCM (1OmL) 중 화합물 6a (1OOmg, 0.5mmol) 및 TEA (O.16mL, 2mmol)의 용액에 DCM (2mL) 중 화합물 54b (60mg, 0.55mmol)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 황색 고체의 미정제물 54c를 수득하였다 (129mg, 95%).
de-Boc 단계 및 A4에 대한 최종 커플링을 실시예 48과 유사하게 하였다. 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (65mg, 41%).
Figure 112009022484564-pct00138
실시예 55: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-메톡시-아세틸)-피롤리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00139
실시예 54의 과정에 따라 오렌지색의 표제 화합물을 수득하였다 (51mg, 31%).
Figure 112009022484564-pct00140
실시예 56: N-((3R)옥솔란-3-일){5-[(5-플루오로-2-옥소(1H-벤조[d] 아졸린-3-일리덴))메틸]-2,4-디메틸피롤-3-일}카르복사미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00141
본 합성은 출발 물질로서 (S)-(테트라히드로-푸란-3-일)아민을 사용하여 실시예 48의 최종 단계와 유사하게 하였다. 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (82mg, 93%).
Figure 112009022484564-pct00142
실시예 57: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-옥소-이소옥사졸리딘-4-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00143
0℃에서 DMF (25mL) 중 화합물 42b (200mg, 0.52mmol), NaI (78mg, 0.52mmol) 및 DIEA (134mg, 1.04mmol)의 용액에 60% NaH (125mg, 3.13mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물에 4-(2-클로로-에틸)-모르폴린 클로라이드 (194mg, 1.05mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. LC-MS를 이용하여 반응의 완결을 확인하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 5% 디에틸아민/메탄올 (25mL)로 분쇄하였다. 고형물을 여과로 수집하고, 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (60mg, 23%).
Figure 112009022484564-pct00144
실시예 58: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00145
단계 1: 0℃에서 DMF (5mL) 중 화합물 40a (1OOmg, 0.5mmol)의 용액에 60% NaH (21 mg, 0.53mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물에 화합물 1-브로모-2-메톡시-에탄 (67.5mg, 0.49mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE=1:1)로 정제하여 화합물 58a를 수득하였다 (68mg, 54%).
단계 2: de-Boc 단계 및 A4에 대한 최종 커플링을 실시예 48과 유사하게 수행하였다. 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (54mg, 77%).
Figure 112009022484564-pct00146
실시예 59: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-2-옥소-1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-3-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00147
본 합성을 실시예 58의 합성과 유사하게 수행하였다. 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (24mg, 66%).
Figure 112009022484564-pct00148
실시예 60: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-3-옥소-2-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-이속사졸리딘-4-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00149
본 합성을 실시예 58의 합성과 유사하게 수행하였다. 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (51mg, 79%).
Figure 112009022484564-pct00150
실시예 61 : 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00151
단계 1 : 15mL의 아세토니트릴 중 화합물 8a (100mg, 0.54mmol), 1-브로모-2-메톡시-에탄 (89.5mg, 0.64mmol), KI (94mg, 0.56mmol) 및 K2CO3 (370mg, 2.69mmol)의 용액을 환류하에서 48시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 여과물을 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EA:MeOH=10:l)로 정제하여 황색 오일의 화합물 61a를 수득하였다 (102mg, 78%).
단계 2: de-Boc 단계 및 A4에 대한 최종 커플링을 실시예 48과 유사하게 수행하였다. 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (73mg, 84%).
Figure 112009022484564-pct00152
실시예 62: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00153
본 합성을 실시예 61과 유사하게 수행하였다. 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (71mg, 76%).
Figure 112009022484564-pct00154
실시예 63: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00155
단계 1 : 화합물 63c (125mg, 60%)를 실시예 54에서 화합물 54c를 제조하는 과정에 따라 합성하였다.
단계 2: 실온에서 15mL의 아세토니트릴 중 화합물 63c (125mg, 0.45mmol)의 용액에 NH(CH3)2·HCl (110mg, 1.36mmol) 및 DIEA (232mg, 1.8mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 다시 용해시키고, 염수로 세척하였다. DCM 상을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 미정제물 63d를 수득하고, 이를 다음 단계 합성을 위하여 직접 사용하였다 (118mg, 92%).
단계 3: de-Boc 단계 및 A4에 대한 최종 커플링을 실시예 48과 유사하게 수행하였다. 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (49mg, 51%).
Figure 112009022484564-pct00156
실시예 64: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피롤리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00157
실시예 63의 과정에 따라 오렌지색 고체의 표제 화합물을 합성하였다 (44mg, 47%).
Figure 112009022484564-pct00158
실시예 65: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [1-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00159
실시예 62의 과정에 따라 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (31mg, 39%).
Figure 112009022484564-pct00160
실시예 66: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00161
실시예 61의 과정에 따라 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (29m g, 35%).
Figure 112009022484564-pct00162
실시예 67: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (6'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00163
단계 1 : Pd(dba)3 (18.3mg, 0.02mmol), 크산트포스 (35mg, O.O?mmol) 및 Cs2CO3 (456g, 1.4mmol)를 N2 보호하에 1OmL의 1,4-디옥산에 첨가하고, 화합물 6a (200mg, 1 mmol) 및 66a (224mg, 1.3mmol)를 이러한 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EA (5OmL)에 첨가하고, 염수와 물로 세척하였다. 유기상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 66b를 수득하였다 (159mg, 55%).
단계 2: 이후 de-Boc 및 최종 커플링 단계를 실시예 48과 유사하게 수행하였다. 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (61mg, 71%).
Figure 112009022484564-pct00164
실시예 68: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(6-메틸-피리딘-3-일)-피롤리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00165
실시예 67의 과정에 따라 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (64mg, 65%).
Figure 112009022484564-pct00166
실시예 69: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-2-옥소-1-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00167
실시예 60의 과정에 따라 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (30mg, 50%).
Figure 112009022484564-pct00168
실시예 70: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [1-(2-메탄설포닐-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00169
단계 1 :실온에서 30% H2O2 수용액 (5mL)을 아세트산 (5mL) 중 화합물 70a (900mg, 8.2mmol)의 용액에 첨가하였다. 첨가하는 동안, 열이 방출되었다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE=1:4)로 정제하여 무색 오일의 화합물 70b를 수득하였다 (538mg, 46%).
후속 단계들을 실시예 62와 유사하게 수행하였다. 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (97mg, 84%).
Figure 112009022484564-pct00170
실시예 71: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00171
실시예 70의 과정 후에 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (96mg, 84%).
Figure 112009022484564-pct00172
실시예 72: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-2-(2-메탄설포닐-에틸)-3-옥소-이소옥사졸리딘-4-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00173
단계 1 : 화합물 44a (100mg, 0.5mmol), 70b (86mg, O.61mmol), KI (86mg, 0.52mmol), K2CO3 (342mg, 2.48mmol) 및 아세토니트릴 (2OmL)을 마이크로파 바이알에서 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 마이크로파 조건하, 140℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EA)로 정제하여 화합물 72a를 수득하였다 (82mg, 49%).
후속 단계들을 실시예 48과 유사하게 수행하였다. 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (71mg, 81%).
Figure 112009022484564-pct00174
실시예 73: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-2-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-이속사졸리딘-4-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00175
단계 1: 화합물 73a (500mg, 4.9mmol) 및 TEA (990mg, 9.8mmol)를 THF/물의 혼합물 (75mL, V/V 2:1)에서 용해시켰다. (Boc)2O (1.18g, 5.4mmol)를 얼음 냉각하에서 적가하였다. 완전히 첨가한 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 건조상태로 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE=1:3)로 정제하여 백색 고체의 화합물 73b를 수득하였다 (406mg, 41%).
단계 2: 화합물 73b (200mg, 0.935mmol), 1-브로모-2-메톡시-에탄 (156mg, 1.12mmol), KI (163mg, 0.98mmol), K2CO3 (645mg, 4.68mmol) 및 아세토니트릴 (2OmL)을 마이크로파 바이알에서 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 마이크로파 조건하, 140℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EA::PE=1:3)로 정제하여 화합물 73c를 수득하였다 (138mg, 54%).
단계 3: 이후 de-Boc 및 최종 커플링 단계를 실시예 48과 유사하게 수행하였다. 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (83mg, 83%).
Figure 112009022484564-pct00176
실시예 74: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-2-(2-에톡시-에틸)-3-옥소-이속사졸리딘-4-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00177
실시예 44의 과정에 따라, 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (42mg, 91%).
Figure 112009022484564-pct00178
실시예 75: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-메톡시-에틸)-2,5-디옥소-피롤리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00179
단계 1: 실온에서 H2O/1,4-디옥산 (30mL/30mL) 중 화합물 75a (2.Og 15mmol), Na2CO3 (1.6g, 15mmol)의 용액에 (Boc)2O (3.96g, 18.2mmol)를 적가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 증발시켜 1,4-디옥산을 제거하였다. 얻어진 수용액을 37% HCl을 이용하여 pH=2로 조정하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 백색 고체의 화합물 75b를 수득하였다 (2.97g, 84%).
단계 2: DMF (15mL) 중 화합물 75b (2.Og, 8.62mmol)의 교반된 용액에 DCC (1.775g, 8.62mmol) 및 HOSu (0.99g, 8.62mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 80℃로 6시간 동안 가열하였다. DMF를 증발시키고, 잔류물을 EA (25mL)에 용해시키고, 여과하였다. 여과물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 증발시킨 후에, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE=1:1)로 정제하여 엷은 황색 고형물을 수득하고, 이를 EA로 재결정화하여 백색 고체의 화합물 75c를 수득하였다 (0.83g, 45%).
단계 3: 후속 단계들을 실시예 73과 유사하게 수행하여 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (83mg, 90%).
Figure 112009022484564-pct00180
실시예 76: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-3-옥소-2-(테트라히드로-푸란-3-일메틸)-이속사졸리딘-4-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00181
단계 1: 0℃에서 DCM (2OmL) 중 화합물 76a (250mg 2.45mmol), TEA (273mg, 2.7mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (298mg, 2.6mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 완결시킨 후에, 혼합물을 Na2CO3 용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 DCM (20mL*3)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 오일의 화합물 76b를 수득하였다 (387mg, 88%).
후속 단계들을 실시예 72와 유사하게 수행하여 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (33mg, 78%).
Figure 112009022484564-pct00182
실시예 77: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-3-옥소-2-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-이속사졸리딘-4-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00183
실시예 76의 과정에 따라 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (20mg, 72%).
Figure 112009022484564-pct00184
실시예 78: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-2,5-디옥소-1-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00185
단계 1: 화합물 75c (200mg, 0.93mmol), 60a (201mg, 1.12mmol), KI (163mg, 0.98mmol), K2CO3 (644mg, 4.67mmol) 및 아세토니트릴 (2OmL)를 마이크로파 바이알에서 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 마이크로파 조건하, 140℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EA::PE=1:3)로 정제하여 화합물 78a를 수득하였다 (224mg, 77%).
후속 단계들을 실시예 48과 유사하게 수행하여 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (60mg, 72%).
Figure 112009022484564-pct00186
실시예 79: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-2,5-디옥소-1-(테트라히드로-피란-4-일)-피롤리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00187
실시예 48의 과정에 따라, 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (71mg, 62%).
Figure 112009022484564-pct00188
실시예 80: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-1-디메틸카르바모일-2-옥소-피롤리딘-3-일)-아미드의 제조
Figure 112009022484564-pct00189
0℃에서 DMF (1OmL) 중 화합물 40a (200mg, 1.Ommol)의 용액에 60% NaH (80mg, 2.0mmol)를 첨가하였다. 실온에서 추가 1시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물에 화합물 80a (118mg, 1.1mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE=1:1)로 정제하여 화합물 80b를 수득하였다 (98mg, 36%).
후속 단계들을 실시예 48과 유사하게 수행하여 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (83mg, 76%).
Figure 112009022484564-pct00190
본원의 표에서의 화합물들은 상기 기술된 것과 유사한 방식 및 일반적인 반응식으로 제조된다.
실시예 81: 생물학적 활성 검정
VEGFR2 (KDR) 생화학적 검정
필수적으로 하기 과정에 따라 생화학적 활성을 대해 화합물들을 검정하였다. 25 ㎕의 최종 반응 부피에서, KDR (h) (5-10 mU)을 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.33 mg/ml 미엘린 기초 단백질(myelin basic protein), 10 mM Mg아세테이트 및 [(γ-33P-ATP] (비활성도 대략 500 cpm/pmol, 요망되는 농도)와 함께 인큐베이션하였다. MgATP 혼합물(mix)을 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 40분 동안 인큐베이션한 후에, 5 ㎕의 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 10 ㎕의 반응물을 이후 P30 필터매트(filtermat) 상에 점으로 찍고, 75 mM 인산에서 5분 동안 3차례 세척하고, 메탄올로 1차례 세척한 후에, 건조시키고, 섬광 계측하였다.
PDGFRβ 생화학적 검정
필수적으로 하기 과정에 따라 생화학적 활성에 대해 화합물을 평가하였다. 25 ㎕의 최종 반응 부피에서, PDGFRβ (h) (5-10 mU)를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.1 mg/ml 폴리(Glu, Tyr) 4:1 , 10 mM MgCl2, 10 mM Mg아세테이트 및 [(γ-33P-ATP] (비활성도 대략 500 cpm/pmol, 요망되는 농도)와 함께 인큐베이션하였다. MgATP 혼합물을 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 40분 동안 인큐베이션한 후에, 5 ㎕의 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 10 ㎕의 반응물을 이후 필터매트 A에 점으로 찍고, 75 mM 인산으로 5분 동안 3차례 세척하고, 메탄올로 1차례 세척한 후 건조시키고, 섬광 계측하였다.
AMPK 생화학적 검정
필수적으로 하기 과정에 따라 생화학적 활성에 대해 화합물들을 평가하였다. 25 ㎕의 최종 반응 부피에서, AMPK (r) (5-10 mU)를 32 mM HEPES pH7.4, 0.65mM DTT, 0.012% Brij-35, 200 μM AMP5 200 μM AMARAASAAALARRR, 10 mM Mg아세테이트 및 [(γ-33P-ATP] (비활성도 대략 500 cpm/pmol, 요구되는 농도)와 함께 인큐베이션하였다. MgATP 혼합물을 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 40분 동안 인큐베이션한 후에, 5 ㎕의 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 10 ㎕의 반응물을 이후 P30 필터매트에 점으로 찍고, 75 mM 인산으로 5분 동안 3차례 세척하고, 메탄올로 1차례 세척한 후 건조시키고, 섬광 계측하였다.
몇몇 화합물들은 수니티닙(sunitinib) 보다 현저하게 낮은 AMPK 억제 활성을 나타내었다. 이들은 실시예 17, 22, 25, 29, 30, 31 , 36, 및 48에 포함되어 있지만, 이에 제한되지 않는다.
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본 발명이 이의 상세한 설명과 관련하여 기술되어 있지만, 상기 설명은 예시를 위한 것으로 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는 것으로 이해되며, 이는 첨부된 청구 범위에 의해 규정된다. 다른 양태, 장점 및 변형은 하기 청구 범위내에 존재한다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 염, 용매화물 또는 수화물:
    Figure 112014083216155-pct00191
    상기 식에서, Cy는 시클로알킬 또는 헤테로시클릭일 수 있는 환형 구조이며, 각각은 Z1, Z2 및 Z3로 치환되거나 비치환되며;
    R1, R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로,
    (1) 수소 또는 R6 [여기서 R6는 알킬 또는 할로]이며;
    Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로,
    (1) 수소 또는 Z6 [여기서, Z6는 (i) 알킬, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로시클로; (ii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 기 (i)로 자체 치환된 기 (i); 또는 (iii) 하기 기 (2) 내지 (13) 중 하나 이상으로 치환된 기 (i) 또는 (ii)임];
    (2) -OH 또는 -OZ16;
    (4) -C(O)2H, C(O)qZ16, -C(O)NZ17Z18, 또는 -C(O)C(O)NZ17Z18 [여기서, q는 1 또는 2임];
    (5) -S(O)qZ16;
    (9) -Z4-NZ17Z18; 또는
    (11) 옥소이며;
    Z4는 단일 결합이며;
    각 Z16은 독립적으로 알킬이며, 각각은 하기 기 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며:
    (2) -OH 또는 -OZ21;
    각 Z17은 독립적으로 수소 또는 알킬이며;
    각 Z18은 독립적으로 수소 또는 알킬이며;
    각 Z21은 독립적으로 수소 또는 알킬이며;
    여기서, Z17과 Z18은, 이들에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, Cy가 Z1, Z2 및 Z3로 치환되거나 비치환된 비-방향족 시클로알킬 또는 비-방향족 헤테로시클릭 구조인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, Cy가 Z1, Z2 및 Z3로 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 구조인 화합물.
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택된 화합물:
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (1-아세틸-피페리딘-4-일)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-아미드,
    N-(2H-3,4,5,6-테트라히드로피란-4-일){5-[(5-플루오로-2-옥소(1H-벤조[d]아졸린-3-일리덴))메틸]-2,4-디메틸피롤-3-일}카르복사미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 피페리딘-4-일아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-1-아세틸-피롤리딘-3-일)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (4-히드록시-1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (1,1-디옥소-헥사히드로-티오피란-4-일)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-6-옥소-피페리딘-3-일)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [1-(2-히드록시-아세틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-히드록시-아세틸)-피롤리딘-3-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (4-히드록시-테트라히드로-푸란-3-일)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-2-옥소-피롤리딘-3-일)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (1-벤질-4-히드록시-피롤리딘-3-일)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (1-아세틸-4-히드록시-피롤리딘-3-일)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (1-디메틸아미노옥살릴-피페리딘-4-일)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-1-디메틸아미노옥살릴-피롤리딘-3-일)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((2S,3S,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-1-카르바모일메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-히드록시-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-2-(2-히드록시-에틸)-3-옥소-이속사졸리딘-4-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((R)-2-디메틸카르바모일메틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((R)-2-에틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((R)-2-카르바모일메틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-2-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-이속사졸리딘-4-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((R)-3-옥소-2-피리딘-3-일메틸-이속사졸리딘-4-일)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-3-옥소-2-(테트라히드로-피란-4-일)-이속사졸리딘-4-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-3-옥소-2-(테트라히드로-푸란-3-일)-이속사졸리딘-4-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(모르폴린-4-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-아미드,
    4-({5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르보닐}-아미노)-피페리딘-1-카르복실산 디메틸아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-1-디메틸카르바모일-피롤리딘-3-일)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-메톡시-아세틸)-피롤리딘-3-일]-아미드,
    N-((3R)옥솔란-3-일){5-[(5-플루오로-2-옥소(1H-벤조[d]아졸린-3-일리덴))메틸]-2,4-디메틸피롤-3-일}카르복사미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-옥소-이속사졸리딘-4-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-2-옥소-1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-3-일)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-3-옥소-2-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-이속사졸리딘-4-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피롤리딘-3-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [1-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘-3-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (6'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(6-메틸-피리딘-3-일)-피롤리딘-3-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-2-옥소-1-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-3-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [1-(2-메탄설포닐-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘-3-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-2-(2-메탄설포닐-에틸)-3-옥소-이속사졸리딘-4-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-2-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-이속사졸리딘-4-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-2-(2-에톡시-에틸)-3-옥소-이속사졸리딘-4-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-1-(2-메톡시-에틸)-2,5-디옥소-피롤리딘-3-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-3-옥소-2-(테트라히드로-푸란-3-일메틸)-이속사졸리딘-4-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(R)-3-옥소-2-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-이속사졸리딘-4-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-2,5-디옥소-1-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-3-일]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(S)-2,5-디옥소-1-(테트라히드로-피란-4-일)-피롤리딘-3-일]-아미드, 및
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((S)-1-디메틸카르바모일-2-옥소-피롤리딘-3-일)-아미드.
  6. 제 1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택된 화합물:
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (4-히드록시-시클로헥실)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (4-아미노-시클로헥실)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (4-옥소-시클로헥실)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((1S,2S)-2-히드록시-시클로펜틸)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((1S,2R)-2-히드록시-시클로펜틸)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((1S,2S)-2-히드록시-시클로헥실)-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [4-(모르폴린-4-카르보닐)-시클로헥실]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [4-(피롤리딘-1-카르보닐)-시클로헥실]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [4-(아지리딘-1-카르보닐)-시클로헥실]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(1R,3S)-3-(피롤리딘-1-카르보닐)-시클로펜틸]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(1R,3S)-3-(모르폴린-4-카르보닐)-시클로펜틸]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(1R,3S)-3-(아지리딘-1-카르보닐)-시클로펜틸]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(1R,2S)-2-(피롤리딘-1-카르보닐)-시클로펜틸]-아미드,
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(1R,2S)-2-(모르폴린-4-카르보닐)-시클로펜틸]-아미드, 및
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [(1R,2S)-2-(아지리딘-1-카르보닐)-시클로펜틸]-아미드.
  7. 제 1항에 있어서, Cy가 치환되거나 비치환된 시클로알킬인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기에 기술된 화합물, 또는 이의 약제학적 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물:
    Figure 112014083216155-pct00194
    .
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 제 1항에 있어서, Cy가 치환되거나 비치환된 5원 고리 헤테로시클릭인 화합물.
  23. 제 1항에 있어서, Cy가 치환되거나 비치환된 6원 고리 헤테로시클릭인 화합물.
  24. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112014083216155-pct00193
    .
  25. 제 24항에 있어서, R3가 할로인 화합물.
  26. 제 25항에 있어서, R3가 플루오로인 화합물.
  27. 제 24항에 있어서, R1 및 R2가 H이며, R3가 플루오로인 화합물.
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적 염, 용매화물 또는 수화물:
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 ((2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-아미드;
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (4-아세틸아미노-시클로헥실)-아미드; 및
    5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (4-메탄설포닐아미노-시클로헥실)-아미드.
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