KR101428496B1 - 미토콘드리아 기능 조절에 활성을 지닌 트리아졸 유도체 - Google Patents
미토콘드리아 기능 조절에 활성을 지닌 트리아졸 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 미토콘드리아의 기능을 조절하여 신경보호제로서의 약학적 활성을 보이는 트리아졸 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약제조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 미토콘드리아에 기능을 조절하여 신경보호제로서의 약학적 활성을 보이는 트리아졸 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약제조성물에 관한 것이다.
미토콘드리아는 산화적 인산화를 통해 ATP (adenosine triphosphate)를 생산하는 세포소기관으로 뇌세포의 정상적인 기능을 위한 주요한 에너지 원이다. 미토콘드리아 기능의 변형은 알츠하이머병, 당뇨병, 파킨슨병, 허혈성질환, 헌팅톤병, 정신분열증 등과 같은 질환과 직접 또는 간접적인 원인이 되고 있다 [Schapira AH Lancet 2006, 368(9529), 70-82; Lim YA et al. Proteomics 2010, 10(8), 1621-33; Pieczenik et al. Exp. Mol. Pathol. 2007, 83 (1), 84-92]. 미토콘드리아 기능장애는 ATP 생산을 감소시키고, 활성산소 예를 들면, 수퍼오사이드, 퍼옥시나이트라이트, 하이드록시 라디칼, 과산화수 등의 생성을 증가시키고, 칼슘의 항상성을 파괴시키며, 그리고 세포사멸인자를 방출하게 된다. 활성산소에 의한 지질과산화 (lipid peroxidation)는 퇴행성 질환과 허혈성 질환에서 나타나는 중추신경계 손상의 중요 원인으로 알려져 있다.
미토콘드리아의 기능장애는 다양한 세포에서 세포사멸로 이끄는 데 중요한 역할을 한다고 알려져 있다 [Kroemer et al., FASEB J. 9:1277-87, 1995]. 신경세포를 포함하는 다양한 셀에서는 미토콘드리아 막전위 (mitochondrial membrane potential, DYm)의 감소, 즉 미토콘드리아 기능장애의 징조는 핵 DNA 분해를 통한 세포사멸을 일으킨다 [Newmeyer et al., Cell 70:353-64, 1994].
알츠하이머병은 대표적인 중추신경계 퇴행성 질환으로 결국 환자가 치매에 이르게 된다. 미토콘드리아의 기능장애는 알츠하이머병에서 아밀로이드 베타(amyloid beta, Ab)에 의한 신경세포손상이 큰 특징이다 [Lustbader et al., Science, 2004, 304(5669), 448-52]. 미토콘드리아에 아밀로이드 베타의 축적은 알츠하이머병의 동물모델에서의 미토콘드리아 기능장애와 밀접한 관계가 있다고 증명이 되었으며, 아직까지는 알츠하이머병에서의 미토콘드리아 기능장애를 예방하거나 치료하는 치료법이 개발되어 있지 않는 상황이다.
본 발명은 신규 구조의 트리아졸 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 아지도 화합물과 에티닐벤젠 화합물간의 쌍극자 고리첨가반응을 수행하여, 상기한 트리아졸 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 트리아졸 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 아밀로이드 베타에 의해 손상된 미토콘드리아 기능장애의 회복을 갖는 약제조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 트리아졸 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 허혈성 질환, 당뇨병, 정신분열증과 같은 질환의 예방 및 치료용 약제를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
상기의 목적을 실현하기 위하여, 본 발명은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 허혈성 질환, 당뇨병, 정신분열증과 같은 질환에 효과를 보이는 미토콘드리아 기능장애의 회복제로서 유효한 하기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 화합물, 이 화합물의 제조방법, 이 화합물을 포함하는 약제조성물을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 C1-C6 알킬기; C6-C12 아릴기; C7-C15 아릴알킬기; C6-C9 아릴설포닐기; 또는 C6-C9 아릴카르보닐기를 나타내고, 상기 아릴은 1 내지 3개의 할로겐원자로 치환 또는 비치환될 수 있고,
R2는 수소원자; C1-C6 할로알킬기; 하이드록시기; C1-C6 알콕시기; C6-C9 아릴옥시기; 또는 C6-C9 아릴알콕시기를 나타내고, 상기 아릴은 1 내지 3개의 할로겐원자로 치환 또는 비치환될 수 있고,
n은 0 내지 5의 정수를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산과 같은 무독성의 무기산, 또는 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산이 부가된 염을 형성할 수도 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기를 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다.
"알킬기"는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상 및 고리상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 선호하는 알킬기는 메틸기, 에틸기, 노말프로필기, 이소프로필기, 노말부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등이 있다.
"할로알킬기"는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도와 같은 할로겐원자가 1 내지 13개 포함되고, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상 및 고리상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 선호하는 할로알킬기는 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1,2-디클로로에틸기, 1,1-디클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등이 있다.
"알콕시기"는 산소에 연결된 탄소의 알킬기를 의미하는 것으로, 이때 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다.
"아릴기"는 6 내지 12개의 탄소원자를 포함하는 방향족기로서, 페닐기, 바이페닐기, 또는 나프틸기 등이 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 R1은 C1-C6 알킬기; 1 내지 3개의 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 페닐기; 1 내지 3개의 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 벤질기; 1 내지 3개의 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 펜에틸기; 1 내지 3개의 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 페닐설포닐기; 1 내지 3개의 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 벤질설포닐기; 또는 1 내지 3개의 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 벤조일기를 나타내고, 상기 R2는 수소원자; C1-C6 할로알킬기; 하이드록시기; C1-C6 알콕시기; 1 내지 3개의 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 페녹시기; 또는 1 내지 3개의 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 벤질옥시기를 나타내고, 상기 n은 0, 1, 2, 또는 3의 정수를 나타내는 화합물의 경우이다.
상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 화합물에 있어서, 더욱 바람직하기로는 상기 R1은 메틸기; 에틸기; 이소프로필기; tert-부틸기; 벤질기; 3-플루오로벤질기; 4-플루오로벤질기; 4-클로로벤질기; 2,3-디클로로벤질기; 2,4-디클로로벤질기; 3,4-디클로로벤질기; 3,5-디클로로벤질기; 페닐설포닐기; 4-플루오로페닐설포닐기; 벤조일기; 4-클로로벤조일기; 또는 4-플루오로벤조일기를 나타내고, 상기 R2는 트리플루오로메틸기; 메톡시기; 페녹시기; 벤질옥시기; 3-플루오로벤질옥시기; 3,4-디클로로벤질옥시기; 또는 2,4-디클로로벤질옥시기를 나타내고, 상기 R2는 수소원자; C1-C6 할로알킬기; 하이드록시기; C1-C6 알콕시기; 1 내지 3개의 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 페녹시기; 또는 1 내지 3개의 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 벤질옥시기를 나타내고, 상기 n은 1, 2, 또는 3의 정수를 나타내는 화합물의 경우이다.
특히 바람직한 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 화합물을 예시하면 하기와 같다:
화합물 1: (S)-4-(2-(벤질옥시)페닐)-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
화합물 2: (S)-4-(2-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
화합물 3: (S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
화합물 4: (S)-4-(2-((2,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
화합물 5: 1-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-4-(2-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
화합물 6: 1-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
화합물 7: 4-(2-(벤질옥시)페닐)-1-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
화합물 8: 4-(2-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-1-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
화합물 9: 4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
화합물 10: 4-(2-((2,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
화합물 11: 1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-(2-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
화합물 12: 1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
화합물 13: 4-(2-(벤질옥시)페닐)-1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
화합물 14: 1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-(2-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
화합물 15: 1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
화합물 16: 1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-(2-((2,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
화합물 17: 3-(4-(2-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-메틸피페리딘
화합물 18: 1-이소프로필-3-(4-(2-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘
화합물 19: 1-벤질-3-(4-(2-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘
화합물 20: 3-(4-(2-(벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-메틸피페리딘
화합물 21: 3-(4-(2-(벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-이소프로필피페리딘
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화합물 23: 3-(4-(2-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-메틸피페리딘
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화합물 26: 3-(4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-메틸피페리딘
화합물 27: 3-(4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-이소프로필피페리딘
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화합물 30: 3-(4-(2-((2,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-이소프로필피페리딘
화합물 31: 1-벤질-3-(4-(2-((2,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘
화합물 32: (S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-(3-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
화합물 33: (S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
화합물 34: (S)-1-(1-(4-클로로벤질)피롤리딘-3-일)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
화합물 35: (S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
화합물 36: (S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-(2,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
화합물 37: (S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
화합물 38: (S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-(3,5-디클로로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
화합물 39: (S)-(3-(4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)(페닐)메탄온
화합물 40: (S)-(4-클로로페닐)(3-(4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)메탄온
화합물 41: (S)-(3-(4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)(4-플루오로페닐)메탄온
화합물 42: (S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-(페닐설포닐)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
화합물 43: (S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 화합물의 제조방법을 포함하는 바, 본 발명에 따른 제조방법은 하기 반응식 1로 표시할 수 있다.
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서, R1, R2 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R3은 R1이거나, 또는 Boc, Fmoc, Ns, Cbz 등의 아민보호기를 나타낸다)
상기 반응식 1에 의하면, 상기 화학식 2로 표시되는 아지도 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 에티닐벤젠 화합물의 쌍극자 고리첨가 반응을 통해서 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 1에 따른 쌍극자 고리첨가 반응에 사용 가능한 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로라이드 등이며, 본 발명의 실시예에서는 주로 tert-부탄올을 사용하였다. 반응온도는 주로 0 ℃ 내지 50 ℃ 온도범위를 유지하는 것이 바람직하며, 본 발명의 실시예에서는 주로 상온에서 반응하였다. 반응시간은 12 내지 36 시간 정도이며, 바람직하게는 18 시간이 적당하다. 반응이 완결된 후, 물로 세척해준 다음 적당한 유기 용매로 반응물을 추출하며, 추출용매로는 에테르, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트를 사용할 수 있으며, 가장 적합한 추출용매는 클로로포름이다. 촉매로서 구리 아세테이트, 구리 아스콜베이트, 요오드화 구리, 브롬화 구리, 구리 설페이트, 펜타메틸시클로펜타디에닐비스(트리페닐포스핀)루테늄 클로라이드 등을 사용할 수 있으며, 가장 적합한 촉매로는 구리 아세트산을 사용한다.
다른 제조방법으로서, 상기 화학식 2로 표시되는 아지도 화합물의 치환기 R3이 아민 보호기인 경우 상기 반응식 1에서 설명한 바와 같은 방법으로 쌍극자 고리첨가 반응을 수행한 다음, 아민 보호기 제거반응과 치환기 R1 도입반응을 추가로 수행하여, 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 화합물을 제조할 수 있다.
아민 보호기로는 Boc, Fmoc, Ns, Cbz 등이 사용될 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 Boc 보호기를 사용하였다. 쌍극자 고리첨가 반응 후에 아민 보호기는 염산, 트리플루오로아세트산 등에 의해 제거될 수 있다. 아민 보호기가 제거된 아민은 환원적 아민화 반응, 알킬화 반응, 아미드화 짝짓기 반응, 설포닐화 반응 등 통상의 방법을 이용하여, 다양한 치환기 R1을 도입할 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법은 공지된 문헌에 따른 통상적인 합성방법에 의하여 쉽게 제조될 수 있으며, 별다른 정제과정 없이도 순수하게 분리해 낼 수 있다. 다음에서는 옥살산염의 제조과정을 중심으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 설명하고자 한다. 즉, 상기한 추출용매를 건조하고 증발시킨 다음, 잔여물을 에테르 소량에 녹이고, 여기에 옥살산의 에테르 용액을 약 1 내지 10 당량 정도 가하면 원하는 목표화합물의 옥살산염이 고체 형태로 생성된다. 옥살산 용액을 제조하는데 사용 할 수 있는 유기용매는 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에테르, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있는데, 바람직하게는 에테르가 유용하다. 이때, 고체 형태로 얻어진 생성물은 원심 분리기나 간단한 솜을 사용한 용매 제거 장치를 사용하여 분리할 수 있다. 고체를 2 내지 3회에 걸쳐 1 내지 2 mL의 에테르로 씻어 준 다음 잘 건조시키면 높은 순도의 옥살산염이 얻어지게 된다.
또한, 상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용된 상기 화학식 2로 표시되는 아지도 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 제조방법 등을 수행하여 합성할 수 있다.
[반응식 2]
(상기 반응식 2에서, R1 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Y는 니트로페닐, 메틸, 또는 톨루에닐기를 나타낸다)
상기 반응식 2에 의하면, 상기 화학식 4로 표시되는 하이드록시 화합물을 설포닐화 반응하여 상기 화학식 5로 표시되는 설포네이트 화합물을 제조하고, 그런 다음 아자이드 치환반응을 수행하여 상기 화학식 2로 표시하는 아지도 화합물을 합성할 수 있다.
상기 반응식 2에 따른 설포닐화 반응에서는 메탄설포닐 클로라이드, 톨루엔설포닐 클로라이드, 니트로벤젠설포닐 클로라이드 등의 설포닐 화합물을 사용할 수 있다. 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등을 사용할 수 있으며, 촉매로서 디메틸아미노피리딘을 사용할 수 있다. 반응 용매는 할로겐화 탄화수소 용매를 사용하는데, 본 발명의 실시예에서는 주로 메틸렌클로라이드를 사용한다. 반응온도는 실온 주변의 온도를 유지하더라도 원활하게 진행될 수 있으며, 구체적으로 0 ℃ 내지 50 ℃ 온도범위, 바람직하기로는 5 ℃ 내지 15 ℃ 온도범위를 유지하는 것이다. 반응 시간은 1 내지 5시간 정도이며, 바람직하게 2 내지 3 시간이 적당하다.
상기 반응식 2에 따른 아자이드의 치환반응에서는 아지도 칼륨, 아지도 나트륨, 트리메틸실릴 아자이드 등을 사용할 수 있다. 반응 용매로서 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름알데하이드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란등이 사용 가능하며, 본 발명의 실시예에서는 주로 디메틸포름알데하이드를 사용하였다. 반응 온도는 상온 내지 120 ℃의 온도 범위를 유지하며, 바람직하기로는 60 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 수행한다.
또한, 상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용된 상기 화학식 3으로 표시되는 에티닐벤젠 화합물은 하기 반응식 3에 나타낸 제조방법을 수행하여 합성할 수 있다.
[반응식 3]
(상기 반응식 3에서, R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
상기 반응식 3의 제조방법은 문헌 [E.J. Corey, P. L. Fuchs, Tet. Lett. 1972, 36, 3769]에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 상기 화학식 6으로 표시되는 벤즈알데하이드 화합물을 위티그 반응(Wittig reaction)하여 상기 화학식 7로 표시되는 디브로모비닐벤젠 화합물을 합성하고, 그런 다음 n-부틸리튬에 의한 제거반응을 수행하여 상기 화학식 3으로 표시되는 에티닐벤젠 화합물을 합성할 수 있다.
상기 반응식 3에 따른 위티그 반응은 카본테트라브로마이드 (CBr4)와 트리페닐포스핀을 이용하여 수행할 수 있다. 반응 용매는 메틸렌클로라이드를 사용하며, 반응온도는 0 ℃ 내지 5 ℃ 온도범위를 유지한다. 반응 시간은 10분 내지 1 시간 정도이면, 바람직하게 15 내지 30 분이 적당하다. 반응 종결 후 물을 가하고 적당한 유기용매로 반응물을 추출하며, 추출용매로는 에테르, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트를 사용할 수 있으며, 가장 적합한 추출용매는 클로로포름이다.
상기 반응식 3에 따른 제거 반응은 n-부틸리튬을 사용하여 수행할 수 있다. 반응 용매는 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 테트라하이드로퓨란을 주로 사용하였다. 반응 초기에는 -90 ℃ 내지 60 ℃ 온도, 바람직하게는 -78 ℃ 온도범위를 유지하면서 30분 내지 2시간 정도 바람직하게는 1시간 동안 반응시키며, 이후에는 20 ℃ 내지 30 ℃ 온도, 바람직하게는 상온 주변의 온도에서 30분 내지 2시간 정도 바람직하게는 1시간 동안 반응을 수행한다.
상기 반응식 3의 제조방법에서 출발물질로 사용된 상기 화학식 6으로 표시되는 벤즈알데하이드 화합물은 상업적으로 구입이 가능하고, 치환기 R1이 다양한 화합물은 알려진 방법에 의해 쉽게 합성하여 사용할 수 있다. 예를 들면, R1이 트리플루오르메틸기 또는 메톡시기인 벤즈알데하이드 화합물은 상업적으로 구입이 가능하다. R1이 치환된 벤질옥시기인 벤즈알데하이드 화합물은 하이드록시벤즈알데하이드와 치환체를 포함하는 벤질 클로라이드와의 알킬화 반응을 수행하여 합성할 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 질환의 예방 및 치료를 목적으로 유효성분으로 포함하는 약제조성물을 포함한다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염과 함께 기타 통상적인 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제조성물의 미토콘드리아에 작용하는 신경보호제로서 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01 내지 1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 질환의 예방 및 치료를 목적으로 사용하는 의약적 용도를 제공한다.
즉, 본 발명은 미토콘드리아에 작용하여 신경보호제로 작용하므로, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 허혈성 질환, 당뇨병, 정신분열증과 같은 질환의 예방 및 치료목적으로 사용되는 의약적 용도를 포함한다.
상기한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 1-(2,2-디브로모비닐)-2-((3-플루오로벤질)옥시)벤젠
PPh3 (0.68 g, 2.61 mmol)을 0 ℃에서 무수 메틸렌클로라이드 (3.4 mL)에 녹인 CBr4 (0.43 g, 1.30 mmol) 용액에 첨가한 뒤, 15분 동안 교반하였다. 2-((3-플루오로벤질)옥시)벤즈알데하이드 (0.3 g, 1.30 mmol)을 빠르게 첨가한 뒤 15분 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후 물과 클로로포름을 가하여 추출한 유기용매층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압 증류하였다. 감압 증류하여 얻어진 혼합물은 컬럼크로마토 그래피 (Hex : EA = 12 : 1)로 분리 한 뒤 원하는 화합물 (0.16 g, 0.42 mmol)을 32% 수득률로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.71 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.6, 0.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H)
실시예 2. 1-(2,2-디브로모비닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠
상기 실시예 1과 같은 방법으로 수득률 84%로 원하는 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H)
실시예 3. 2,4-디클로로-1-((2-(2,2-디브로모비닐)페녹시)메틸)벤젠
상기 실시예 1과 같은 방법으로 수득률 74%로 원하는 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.70 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 10.7, 3.7 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H).
실시예 4. 1,2-디클로로-4-((2-(2,2-디브로모비닐)페녹시)메틸)벤젠
상기 실시예 1과 같은 방법으로 수득률 76%로 원하는 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.70 (d, J = 7.7, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H)
실시예 5. 1-에티닐-2-(3-플루오로벤질)옥시벤젠
1-(2,2-디브로모비닐)-2-((3-플루오로벤질)옥시)벤젠 (0.16 g, 0.42 mmol)을 -78 ℃에서 무수 테트라하이드로퓨란 (2.54 mL)에 녹인 뒤, n-부틸리튬 헥산용액 (0.55 mL, 0.88 mmol)을 넣고, -78 ℃로 1시간, 상온에서 1시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 물과 디에틸에테르를 가하여 추출한 유기용매층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압 증류하였다. 감압 증류하여 얻어진 혼합물은 컬럼크로마토 그래피 (Hex : ether = 8 : 1)로 분리 한 뒤 원하는 화합물 (0.06 g, 0.28 mmol)을 67% 수득률로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.49 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.39-7.21 (m, 4H), 7.01 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (dt, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 6.88 (s, J = 3.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.32 (s, 1H)
실시예 6. 1-에티닐-3-(트리플루오로메틸)벤젠
상기 실시예 5와 같은 방법으로 수득률 56%로 원하는 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H)
실시예 7. 1,2-디클로로-4-((2-에티닐페녹시)메틸)벤젠
상기 실시예 5와 같은 방법으로 수득률 58%로 원하는 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.60 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.95 (dt, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.33 (s, 1H)
실시예 8. 2,4-디클로로-1-((2-에티닐페녹시)메틸)벤젠
상기 실시예 5와 같은 방법으로 수득률 59%로 원하는 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.26 (dt, J = 11.1, 4.0 Hz, 2H), 6.93-6.81 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.28 (s, 1H).
실시예 9. 3-아지도-1-이소프로필피롤리딘
1-(이소프로필피롤리딘)-3-올 (0.3 mL, 2.2 mmol)을 메틸렌클로라이드 (11 mL)에 용해시킨 후, 0 ℃에서 교반하였다. 메탄설포닐 클로라이드 (0.31 mL, 4.0 mmol)과 트리에틸아민 (0.93 mL, 6.7 mmol)을 넣어준 뒤 혼합용액을 아르곤 하에서 30분 동안 상온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후 물과 에틸 아세테이트를 가하여 추출한 유기용매층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압 증류하여, 원하는 화합물 (0.66 g, 3.18 mmol)을 100% 수득률로 얻었다.
1-(이소프로필피롤리딘)-3-일-메탄술포네이트 (0.39 g, 1.9 mmol)를 DMF (9.5 mL)에 용해시킨 후, 소듐 아자이드 (0.37g, 5.7 mmol)를 넣어주었다. 혼합용액을 아르곤 하에서 24시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 반응이 종결된 후 물과 에틸아세테이트를 가하여 추출한 유기용매층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압 증류하여, 원하는 화합물 (0.28 g, 1.82 mmol)을 96% 수득률로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.02 (m, 1H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.09 (q, J = 2.8 Hz, 6H)
실시예 10. (S)-4-(2-(벤질옥시)페닐)-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
아르곤 하에서 t-BuOH (0.7 mL)에 (S)-3-(아지도)-1-(메틸피롤리딘) (36 mg, 0.28 mmol)을 용해시킨 후, 상온에서 1-(벤질옥시)-2-(에티닐벤젠) (65.4 mg, 0.31 mmol), 구리 아세테이트 (0.4 M solution in H2O) (0.036 mL, 0.014 mmol)를 적가하였다. 아르곤 하 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 물과 클로로포름을 가하여 추출한 유기용매층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압 증류하였다. 감압 증류하여 얻어진 혼합물은 컬럼크로마토 그래피 (CHCl3 : MeOH = 3 : 1)로 분리 한 뒤 원하는 화합물 (32.0 mg, 0.095 mmol)을 34% 수득률로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.36 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.30 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.99 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 154.8, 143.3, 136.7, 128.7, 128.6, 128.2, 128.0, 127.7, 127.3, 121.5, 121.3, 120.0, 111.9, 70.6, 62.4, 59.6, 54.9, 41.6, 33.0
실시예 11. tert-부틸 3-(4-(2-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
아르곤 하에서 t-BuOH (1.47 mL)과 H2O (1.47 mL)의 혼합용액에 3-아지도-1-tert-부톡시카르보닐 피페리딘 (100 mg, 0.44 mmol)을 용해시킨 후, 상온에서 1-에티닐-2-메톡시벤젠 (60.0 mg, 0.44 mmol), L(+)-아스콜빅 산 (160 mg, 0.88 mmol), 구리 아세테이트 (2.12 mL, 0.013 mmol)를 적가하였다. 아르곤 하 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 물과 메틸렌클로라이드를 가하여 추출한 유기용매층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압 증류하였다. 감압 증류하여 얻어진 혼합물은 컬럼크로마토 그래피 (DCM : EA : Hex = 10 : 1 : 1)로 분리 한 뒤 원하는 화합물 (123.5 mg, 0.34 mmol)을 78% 수득률로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.34 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.30 (dt, J = 10.5, 4.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.51 (bs, 1H), 4.34 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.36 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.29 (m, 2H), 1.83 (bs, 2H), 1.67 (bs, 1H), 1.45 (s, 9H)
실시예 12. tert-부틸 3-(4-(2-(벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
상기 실시예 10과 같은 방법으로 수득률 40%로 원하는 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.37 (d, J = 7.5, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 8H), 7.10 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.45 (bs, 1H), 4.33 (bs, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.11 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.21 (bs, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.59 (bs, 1H), 1.44 (s, 9H)
실시예 13. tert-부틸 3-(4-(2-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
상기 실시예 10과 같은 방법으로 수득률 73%로 원하는 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.35 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.38 (q, J = 3.2 Hz, 1H), 7.29-6.99 (m, 6H), 5.16 (s, 2H), 4.47 (bs, 1H), 4.39 (bs, 1H), 4.02 (bs, 1H), 3.17 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 1.99 (bs, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)
실시예 14. tert-부틸 3-(4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
상기 실시예 10과 같은 방법으로 수득률 66%로 원하는 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (m, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.49 (bs, 1H), 4.37 (bs, 1H), 4.01 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.97-1.60 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)
실시예 15. (S)-tert-부틸 3-(4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
상기 실시예 10과 같은 방법으로 수득률 60%로 원하는 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.34 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.93 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.74 (bs, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.46 (bs, 2H), 1.45 (s, 9H)
실시예 16. tert-부틸 3-(4-(2-((2,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
상기 실시예 10과 같은 방법으로 수득률 54%로 원하는 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.22 (q, J = 7.6, 1H), 2.92 (t, J = 11.1, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
실시예 17. 3-(4-(2-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
아르곤 하에서 메틸렌클로라이드 (1.7 mL)에 tert-부틸-3-(4-(2-메톡시페닐)-1-하이드라이드-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (123 mg, 0.34 mmol)를 용해시킨 후, 상온에서 트리플루오로아세트산 (0.64 mL, 8.59 mmol)를 적가하였다. 아르곤 하 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 물과 메틸렌클로라이드를 가하여 추출한 유기용매층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압 증류하였다. 감압 증류하여 원하는 화합물 (123.5 mg, 0.33 mmol)을 97% 수득률로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.21 (s, 0.8H), 9.66 (s, 0.7H), 8.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.03 (bs, 1H), 3.89 (bs, 4H), 3.64 (bs, 1H), 3.48 (bs, 1H), 3.15 (bs, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.06 (bs, 1H)
실시예 18. 3-(4-(2-(벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
상기 실시예 17과 같은 방법으로 수득률 99%로 원하는 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.18 (bs, 1H), 9.23 (bs, 1H), 8.58 (bs, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.39-7.00 (m, 7H), 7.05 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.90 (bs, 1H), 3.83 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.57 (bs, 1H), 3.45 (bs, 1H), 3.17 (bs, 1H), 2.26 (bs, 1H), 1.99 (bs, 3H)
실시예 19. 3-(4-(2-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
상기 실시예 17과 같은 방법으로 수득률 100%로 원하는 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.18 (bs, 1H), 9.05 (bs, 1H), 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11-6.88 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.95 (bs, 1H), 3.87 (bs, 1H), 3.67 (bs, 1H), 3.48 (bs, 1H), 3.25 (bs, 1H), 2.09 (bs, 1H), 2.20-2.02 (m, 3H)
실시예 20. 3-(4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
상기 실시예 17과 같은 방법으로 수득률 78%로 원하는 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.85 (bs, 1H), 9.30 (bs, 1H), 8.21 (bs, 1H), 7.99 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.11 (dt, J = 10.8, 3.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.84 (m, 1H), 3.72 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.00 (bs, 1H), 2.1 (bs, 1H), 1.88 (m, 4H)
실시예 21. 3-(4-(2-((2,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
상기 실시예 17과 같은 방법으로 수득률 100%로 원하는 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.94 (bs, 1H), 9.25 (bs, 1H), 8.12 (dd, J = 6.3, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.00 (m, 1H), 3.87 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 3H)
실시예 22. (S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염
상기 실시예 17과 같은 방법으로 수득률 100%로 원하는 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.15 (dd, J = 6.6, 1.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.37 (bs, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.01 (bs, 2H), 3.70 (bs, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.44 (m, 1H)
실시예 23. 3-(4-(2-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-메틸피페리딘
아르곤 하에서 포름산 (0.05 mL)과 포름알데하이드 (0.1 mL)를 섞은 용액에 3-(4-(2-메톡시페닐)-1하이드로젠-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (34.5 mg, 0.093 mmol)을 적가하였다. 아르곤 하 70 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 물과 메틸렌클로라이드를 가하여 추출한 유기용매층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압 증류하였다. 감압 증류하여 얻어진 혼합물은 컬럼크로마토 그래피 (MeOH : DCM : Hex = 5 : 1 : 2)로 분리 한 뒤 원하는 화합물 (9.5 mg, 0.035 mmol)을 38% 수득률로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.33 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.30 (dt, J = 10.7, 4.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.19 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.24-2.10 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 155.6, 142.6, 128.7, 127.7, 121.7, 121.0, 119.6, 110.7, 60.7, 57.4, 55.4, 55.1, 46.2, 30.3, 23.9
실시예 24. 1-이소프로필-3-(4-(2-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘
아르곤 하에서 THF (1.1 mL)에 3-(4-(2-메톡시페닐)-1-하이드로젠-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (34.5 mg, 0.093 mmol), 아세톤 (0.013 mL, 1.72 mmol)과 아세트산 (1.3 μL, 0.02 mmol), 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드 (73 mg, 0.34 mmol)를 적가하였다. 아르곤 하 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 아세톤을 감압 증류를 통하여 날린 뒤, 얻어진 혼합물을 컬럼크로마토 그래피 (Hex : EA = 1 : 10)로 분리 한 뒤 원하는 화합물 (11.8 mg, 0.039 mmol)을 42% 수득률로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.34 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.30 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.05-0.68 (m, 3H), 1.06 (q, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 155.5, 142.4, 128.7, 127.7, 122.1, 121.0, 119.7, 110.7, 72.3, 61.8, 57.8, 55.4, 54.7, 54.1, 48.5, 31.2, 24.0, 18.2, 17.8
실시예 25. (S)-(3-(4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)(페닐)메탄온
아르곤 하에서 THF (1.8 mL)에 (S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (70.1 mg, 0.14 mmol), 벤질클로라이드 (0.021 mL, 0.18 mmol)과 트리에틸아민 (0.025 mL, 0.18 mmol)을 적가하였다. 아르곤 하 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 아세톤을 감압 증류를 통하여 날린 뒤, 얻어진 혼합물을 컬럼크로마토 그래피 (Hex : EA = 1 : 1)로 분리 한 뒤 원하는 화합물 (46.5 mg, 0.094 mmol)을 67% 수득률로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.35 (bs, 1H), 7.94 (d, J = 31.8 Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 6H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.13 (bs, 3H), 4.19 (m, 1H), 4.12-3.89 (m, 2H), 3.65 (bs, 1H), 2.50 (bs, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.0, 154.4, 143.2, 137.0, 136.0, 132.9, 132.4, 130.9, 129.3, 129.2, 128.4, 128.0, 127.2, 126.7, 121.8, 119.5, 112.1, 69.2, 59.2, 58.3, 54.2, 51.8, 47.8, 44.3, 32.7, 30.5
실시예 26. (S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-(페닐설포닐)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
아르곤 하에서 THF (1.8 mL)에 (S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (51.6 mg, 0.10 mmol), 벤질설포닐클로라이드 (0.017 mL, 0.13 mmol)과 트리에틸아민 (0.019 mL, 0.13 mmol)을 적가하였다. 아르곤 하 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 아세톤을 감압 증류를 통하여 날린 뒤, 얻어진 혼합물을 컬럼크로마토 그래피 (Hex : EA = 1 : 1)로 분리 한 뒤 원하는 화합물 (26 mg, 0.049 mmol)을 49% 수득률로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.53-7.46 (m, 5H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.05 (m, 1H), 3.76 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.66 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.42 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 154.3, 143.3, 136.9, 136.1, 133.1, 132.9, 132.4, 130.9, 129.5, 129.3, 129.2, 128.0, 127.4, 126.9, 121.8, 121.4, 119.5, 112.0, 69.2, 58.7, 53.4, 46.2, 31.5
상기 실시예들에서 예시된 방법을 근거로 하여, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성하였다. 제조된 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법과 분광학적 데이터는 하기에 나타내었다.
화합물 1: (S)-4-(2-(벤질옥시)페닐)-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
34% 수율 (실시예 10 방법): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.36 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.30 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.99 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 154.8, 143.3, 136.7, 128.7, 128.6, 128.2, 128.0, 127.7, 127.3, 121.5, 121.3, 120.0, 111.9, 70.6, 62.4, 59.6, 54.9, 41.6, 33.0
화합물 2: (S)-4-(2-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
18% 수율 (실시예 10 방법): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.35 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.38 (q, J = 3.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.85-2.80 (m, 3H), 2.55-2.44 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 154.5, 143.2, 139.2, 131.1, 130.3, 130.2, 128.8, 127.8, 123.4, 122.6, 121.6, 121.4, 121.0, 120.0, 115.2, 115.0, 114.8, 114.6, 111.9, 69.8, 62.5, 59.7, 54.9, 41.5, 33.1
화합물 3. (S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
30% 수율 (실시예 10 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.34 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 10.1, 3.5 Hz, 2H), 7.12 (m, J = 10.3, 3.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.99-2.90 (m, 3H), 2.61-2.54 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.07 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 154.4, 143.3, 136.9, 132.8, 132.3, 130.7, 129.8, 128.9, 127.9, 127.2, 121.8, 121.5, 111.9, 69.2, 59.6, 54.9, 41.4, 33.3
화합물 4. (S)-4-(2-((2,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
33% (실시예 10 방법): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.33 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.23 (bs, 3H), 2.87-2.77 (m, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.04 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 154.3, 133.0, 130.7, 129.5, 128.8, 128.0, 127.3, 121.7, 121.3, 112.0, 67.3, 62.6, 59.7, 55.0, 41.6, 33.3
화합물 5: 1-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-4-(2-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
47% 수율 (실시예 10 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.32 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.29 (dt, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.22 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.03 (m, 3H), 2.67 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.14 (t, J = 6.4 Hz, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 155.6, 143.2, 128.7, 127.6, 121.5, 121.0, 119.7, 110.8, 59.1, 57.8, 55.3, 54.0, 50.3, 32.4, 21.5, 21.4
화합물 6: 1-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
32% 수율 (실시예 10 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 5.28 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.57 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.14 (q, J = 5.5 Hz, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 146.7, 131.7, 129.2, 128.8, 124.5, 122.4, 118.4, 59.6, 58.0, 54.0, 50.2, 32.6, 32.6, 21.4
화합물 7: 4-(2-(벤질옥시)페닐)-1-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
30% 수율 (실시예 10 방법): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.20 (m, J = 8.5 Hz, 3H), 7.09 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.86 (m, 2H), 4.96 (s, 3H), 2.87 (bs, 1H), 2.60 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.46 (bs, 1H), 2.24 (bs, 2H), 1.83 (bs, 1H), 0.84 (bs, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 154.8, 143.2, 136.7, 128.8, 128.7, 128.2, 127.9, 127.7, 121.6, 121.3, 120.0, 112.0, 59.0, 57.9, 53.9, 50.1, 32.0, 21.4, 21.2
화합물 8: 4-(2-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-1-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
21％ 수율 (실시예 10 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.35 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz 1H), 8.12 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.21 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 7.10 (m, 3H), 5.20 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.05 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 1.03 (t, J = 5.4 Hz 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 154.5, 143.1, 130.3, 130.2, 128.7, 127.9, 123.2, 121.6, 121.5, 120.1, 115.2, 114.9, 114.7, 114.4, 112.0, 69.9, 59.1, 57.8, 53.8, 50.0, 32.2, 21.2, 21.1
화합물 9: 4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
20% 수율 (실시예 10 방법): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.34 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 11.0, 3.9 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7 Hz, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 154.4, 143.1, 137.0, 132.4, 130.7, 129.8, 128.8, 128.0, 127.1, 121.8, 121.4, 120.1, 111.9, 69.2, 59.1, 57.9, 53.9, 50.1, 32.4, 21.3, 21.1
화합물 10: 4-(2-((2,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
23% 수율 (실시예 10 방법): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.31 (d, J = 7.6 Hz 1H), 8.08 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 154.3, 143.2, 134.7, 133.0, 130.6, 129.5, 128.8, 128.0, 127.4, 121.8, 121.4, 112.1, 67.3, 59.1, 57.9, 54.0, 50.3, 32.4, 21.4, 21.2
화합물 11: 1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-(2-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
70% 수율 (실시예 10 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.34 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz 1H), 8.31 (s, 1H), 7.33 (m, 7H), 7.08 (dt, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.73 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.15 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 155.6, 143.4, 138.7, 128.7, 128.5, 128.4, 127.6, 127.2, 121.3, 121.0, 119.6, 110.7, 60.2, 59.6, 59.3, 55.3, 52.8, 32.8
화합물 12: 1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
49% 수율 (실시예 10 방법): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 5H), 5.20 (m, 1H), 3.64 (q, J = 16.7 Hz, 2H), 3.06 (dt, J = 16.9, 5.7 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.8, 2.5 Hz, 1H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.59-2.37 (m, 3H), 2.05 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 146.7, 138.2, 131.7, 131.4, 131.0, 129.3, 128.7, 128.6, 128.5, 127.4, 124.5, 122.4, 118.4, 60.0, 59.5, 59.4, 52.5, 32.9
화합물 13: 4-(2-(벤질옥시)페닐)-1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
46% 수율 (실시예 10 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.37 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.35-7.18 (m, 9H), 7.09 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 5.20 (m, 3H), 3.58 (q, J = 11.1 Hz, 2H), 2.88-2.80 (m, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.02 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 154.8, 143.3, 138.4, 136.8, 128.7, 128.5, 128.3, 128.2, 127.8, 127.7, 127.1, 121.6, 121.3, 120.0, 112.0, 70.6, 60.2, 59.6, 59.1, 52.5, 32.5
화합물 14: 1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-(2-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
11% 수율 (실시예 10 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.38-7.21 (m, 9H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.31-5.23 (m, 3H), 3.65 (q, 12.7 Hz, 2H), 2.96-2.87 (m, 3H), 2.64-2.48 (m, 2H), 2.11 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 154.5, 143.3, 139.4, 138.4, 130.3, 128.7, 128.4, 128.3, 127.9, 127.1, 123.1, 123.0, 121.6, 121.4, 120.1, 115.2, 114.9, 114.6, 114.3, 112.0, 69.8, 60.2, 59.5, 59.2, 52.6, 32.6
화합물 15: 1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
54% 수율 (실시예 10 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.35 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38-7.17 (m, 9H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (m, J = 8.2 Hz, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.61 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 2.95-2.78 (m, 3H), 2.61-2.44 (m, 2H), 2.09 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 154.4, 143.2, 138.3, 137.0, 132.8, 132.3, 130.7, 129.6, 128.8, 128.4, 128.3, 128.0, 127.1, 126.9, 121.8, 121.3, 120.1, 112.0, 69.2, 60.2, 59.5, 59.2, 52.6, 32.7
화합물 16: 1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-(2-((2,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
52% 수율（실시예 10 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.44 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.35-7.12 (m, 8H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.35-5.26 (m, 3H), 3.65 (q, 14.9 Hz, 2H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.62-2.47 (m, 2H), 2.08 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 154.3, 143.3, 134.6, 133.9, 133.1, 130.4, 129.5, 128.8, 128.4, 128.3, 128.0, 127.3, 127.1, 121.8, 121.4, 120.1, 112.1, 67.2, 60.2, 59.5, 59.2, 52.7, 32.8
화합물 17: 3-(4-(2-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-메틸피페리딘
26% 수율 (실시예 23 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.33 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.30 (dt, J = 10.7, 4.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.19 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.24-2.10 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 155.6, 142.6, 128.7, 127.7, 121.7, 121.0, 119.6, 110.7, 60.7, 57.4, 55.4, 55.1, 46.2, 30.3, 23.9
화합물 18: 1-이소프로필-3-(4-(2-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘
49% 수율 (실시예 24 방법): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.34 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.30 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.05-0.68 (m, 3H), 1.06 (q, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 155.5, 142.4, 128.7, 127.7, 122.1, 121.0, 119.7, 110.7, 72.3, 61.8, 57.8, 55.4, 54.7, 54.1, 48.5, 31.2, 24.0, 18.2, 17.8
화합물 19: 1-벤질-3-(4-(2-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘
84% 수율 (실시예 24 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 6H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.60 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.63 (t, 1H), 2.32 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 155.5, 142.5, 137.7, 129.0, 128.7, 128.3, 127.7, 127.3, 122.1, 121.0, 119.6, 110.7, 62.9, 58.3, 57.2, 55.4, 53.0, 30.7, 23.5
화합물 20: 3-(4-(2-(벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-메틸피페리딘
62% 수율 (실시예 23 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.37 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.48-7.37 (m, 5H), 7.30 (dt, J = 10.7, 4.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 3.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.75 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 154.8, 142.5, 136.7, 128.7, 128.3, 128.0, 127.7, 122.1, 121.4, 119.9, 112.0, 70.7, 60.3, 56.9, 55.1, 46.1, 30.1, 23.6
화합물 21: 3-(4-(2-(벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-이소프로필피페리딘
41% 수율 (실시예 24 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.37 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.47-7.25 (m, 6H), 7.10 (t, J = 10.7, 4.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.08 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.44 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 4H), 0.98 (q, J = 3.4, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 154.8, 142.4, 136.7, 128.7, 128.3, 127.9, 127.7, 122.1, 121.4, 120.0, 112.0, 70.6, 57.6, 54.6, 53.9, 48.5, 31.1, 23.9, 18.1, 17.8
화합물 22: 1-벤질-3-(4-(2-(벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘
67% 수율 (실시예 24 방법): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.37 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.45-7.36 (m, 5H), 7.32-7.24 (m, 6H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.69 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.04 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.17-2.15 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 154.8, 142.5, 137.6, 136.8, 129.0, 128.7, 128.3, 128.2, 127.9, 127.7, 127.2, 122.2, 121.4, 120.0, 112.0, 70.6, 62.9, 58.2, 57.0, 52.9, 30.7, 23.4
화합물 23: 3-(4-(2-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-메틸피페리딘
78% 수율 (실시예 23 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.36 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.42-7.27 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.13-7.00 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 3.06 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 164.2, 161.7, 154.5, 142.4, 139.4, 139.3, 130.3, 130.2, 128.7, 127.8, 123.3, 121.9, 121.6, 120.0, 115.3, 115.0, 114.8, 114.5, 111.9, 69.8, 60.4, 57.0, 55.1, 46.0, 30.1, 23.6
화합물 24: 3-(4-(2-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-이소프로필피페리딘
52% 수율 (실시예 24 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.36 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.41-7.17 (m, 4H), 7.13-6.99 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.48 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.82-1.64 (m, 3H), 0.98 (q, J = 3.3 Hz, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 164.2, 161.7, 154.5, 142.3, 139.4, 139.3, 130.3, 130.2, 128.7, 127.9, 123.2, 122.0, 121.6, 120.1, 115.2, 115.0, 114.7, 114.5, 111.9, 69.8, 57.6, 54.6, 54.0, 48.4, 31.1, 23.9, 18.0, 17.8
화합물 25: 1-벤질-3-(4-(2-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘
70% 수율 (실시예 24 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.36 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.37-7.16 (m, 9H), 7.11 (dt, J = 10.2, 3.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.72 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.08 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.22-2.09 (m, 2H), 1.08-1.74 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 164.2, 161.7, 154.5, 142.4, 139.4, 137.6, 130.4, 130.3, 129.0, 128.7, 128.3, 127.9, 127.2, 123.2, 122.1, 121.6, 120.1, 115.2, 115.0, 114.7, 114.4, 112.0, 69.8, 62.8, 58.2, 57.1, 53.0, 30.7, 23.4
화합물 26: 3-(4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-메틸피페리딘
70% 수율 (실시예 23 방법): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.35 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz 1H), 5.10 (s, 2H), 4.69 (m, 1H), 3.10 (bs, 1H), 2.75 (bs, 1H), 2.37 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.76 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 154.4, 142.3, 137.0, 132.8, 132.4, 130.7, 129.7, 128.8, 128.0, 127.1, 121.8, 120.0, 111.9, 69.3, 60.2, 56.9, 55.0, 53.4, 46.0, 30.2, 23.5
화합물 27: 3-(4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-이소프로필피페리딘
44% 수율 (실시예 24 방법): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.34 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.87 (bs, 1H), 3.26 (bs, 1H), 2.95 (bs, 1H), 2.74 (bs, 1H), 2.45 (bs, 1H), 2.19 (bs, 1H), 1.86 (bs, 3H), 1.10 (t, J = 5.1 Hz, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 154.3, 142.4, 137.0, 132.9, 132.3, 130.8, 129.5, 128.9, 128.0, 126.8, 122.3, 121.8, 119.9, 112.1, 69.2, 56.3, 53.1, 48.2, 30.9, 22.9, 17.5
화합물 28: 1-벤질-3-(4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘
85% 수율 (실시예 24 방법): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.33 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 7H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.07 (bs, 1H), 2.60 (bs, 1H), 2.42 (bs, 1H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 154.4, 142.3, 137.0, 132.8, 132.3, 130.7, 129.6, 129.0, 128.8, 128.3, 128.0, 127.2, 127.0, 122.0, 121.8, 120.1, 112.0, 69.3, 62.8, 58.2, 57.0, 52.9, 30.8, 23.4
화합물 29: 3-(4-(2-((2,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-메틸피페리딘
62% 수율 (실시예 23 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.32 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 3.05 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.37 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (m, 3H), 1.81-1.75 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 154.3, 142.4, 134.7, 134.1, 133.1, 130.6, 129.5, 128.8, 128.0, 127.4, 122.0, 121.8, 120.1, 112.2, 67.3, 60.3, 57.0, 55.1, 46.1, 30.2, 23.5
화합물 30: 3-(4-(2-((2,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-이소프로필피페리딘
57% 수율 (실시예 24 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.34 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.69 (m, 1H), 3.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.55 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.32 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.02 (q, J = 3.4 Hz, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 154.3, 142.3, 134.7, 134.0, 133.1, 130.5, 129.5, 128.7, 128.0, 127.4, 122.1, 121.8, 120.2, 112.1, 67.3, 57.4, 54.8, 53.8, 48.6, 31.1, 23.7, 17.8
화합물 31: 1-벤질-3-(4-(2-((2,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘
86% 수율 (실시예 24 방법): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.35 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 7H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.76 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.07 (bs, 1H), 2.73 (bs, 1H), 2.50 (bs, 1H), 2.27 (bs, 1H), 2.15 (bs, 1H), 2.03 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 154.3, 142.3, 137.4, 134.6, 133.9, 133.1, 130.5, 129.5, 129.0, 128.8, 128.3, 128.0, 127.3, 127.3, 122.1, 121.8, 120.2, 112.2, 67.3, 62.9, 58.1, 57.0, 53.0, 30.7, 23.3
화합물 32: (S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-(3-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
79% 수율 (실시예 24 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.35 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.37-7.09 (m, 6H), 7.01-6.89 (m, 4H), 5.23 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.59 (q, J = 12.7 Hz, 2H), 2.95-2.78 (m, 3H), 2.62-2.43 (m, 2H), 2.09 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 164.1, 161.6, 154.4, 143.3, 140.8, 137.0, 132.8, 132.2, 130.6, 129.8, 129.7, 129.6, 128.9, 127.9, 127.0, 123.9, 121.8, 121.3, 120.0, 115.2, 115.0, 114.2, 114.0, 112.0, 69.2, 60.0, 59.2, 58.8, 52.6, 32.7
화합물 33: (S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
60% 수율 (실시예 24 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.22 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.57 (q, J = 12.7 Hz, 2H), 2.89-2.85 (m, 3H), 2.60-2.44 (m, 2H), 2.05 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 163.1, 160.7, 154.4, 143.2, 137.0, 133.8, 132.8, 132.3, 130.7, 129.9, 129.8, 129.6, 128.9, 127.9, 127.0, 121.8, 121.3, 120.0, 115.2, 115.0, 112.0, 69.2, 60.0, 59.2, 58.6, 52.7, 32.6
화합물 34: (S)-1-(1-(4-클로로벤질)피롤리딘-3-일)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
59% 수율 (실시예 24 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.33 (d, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.57 (q, J = 13.4 Hz, 2H), 2.87 (m, 3H), 2.54 (m, 2H), 2.04 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 154.4, 143.2, 137.0, 136.3, 132.9, 132.8, 132.3, 130.7, 129.7, 129.6, 128.9, 128.5, 127.9, 127.0, 121.8, 121.4, 119.9, 112.0, 69.2, 59.9, 59.1, 58.6, 52.6, 32.7
화합물 35: (S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
73% 수율 (실시예 24 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.34 (d, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34-7.04 (m, 8H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.76 (q, J = 11.5 Hz, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.88 (bs, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.07 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 154.4, 143.4, 137.0, 133.3, 132.7, 132.2, 132.1, 130.6, 129.6, 129.4, 129.0, 128.6, 128.0, 127.3, 126.8, 121.8, 121.6, 119.9, 112.1, 69.1, 59.8, 59.1, 56.6, 52.6, 32.7
화합물 36: (S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-(2,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
67% 수율 (실시예 24 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.30 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32-7.17 (m, 4H), 7.12-7.03 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.59-2.45 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 154.4, 143.3, 137.0, 134.5, 134.2, 133.4, 132.8, 132.2, 130.9, 130.6, 129.4, 129.2, 128.9, 128.0, 127.0, 126.8, 121.8, 121.3, 120.0, 112.0, 69.2, 60.1, 59.2, 55.5, 52.6, 32.7
화합물 37: (S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
63% 수율 (실시예 24 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.38 (d, J = 7.7, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 5H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 5.27 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.56 (q, J = 12.2 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.64-2.44 (m, 2H), 2.09 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 154.4, 143.3, 138.5, 137.0, 132.7, 132.3, 132.2, 131.1, 130.6, 130.3, 130.1, 129.7, 128.9, 127.9, 127.5, 127.1, 121.8, 121.3, 119.9, 111.9, 69.2, 60.0, 59.2, 58.1, 52.5, 32.7
화합물 38: (S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-(3,5-디클로로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
69% 수율 (실시예 24 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.39 (dd, J = 7.7, 1.5, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 3H), 5.26 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.54 (q, J = 11.8 Hz, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.64-2.52 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.05 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 154.5, 143.3, 142.0, 137.0, 134.8, 132.7, 132.2, 130.6, 129.9, 128.9, 127.8, 127.3, 126.5, 125.0, 121.7, 121.2, 119.9, 111.8, 69.2, 60.1, 59.2, 58.2, 52.6, 32.7
화합물 39: (S)-(3-(4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)(페닐)메탄온
67% 수율 (실시예 25 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.35 (bs, 1H), 7.94 (d, J = 31.8 Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 6H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.13 (bs, 3H), 4.19 (m, 1H), 4.12-3.89 (m, 2H), 3.65 (bs, 1H), 2.50 (bs, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.0, 154.4, 143.2, 137.0, 136.0, 132.9, 132.4, 130.9, 129.3, 129.2, 128.4, 128.0, 127.2, 126.7, 121.8, 119.5, 112.1, 69.2, 59.2, 58.3, 54.2, 51.8, 47.8, 44.3, 32.7, 30.5
화합물 40: (S)-(4-클로로페닐)(3-(4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)메탄온
78% 수율 (실시예 25 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.36 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 28.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48-7.23 (m, 8H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.12 (bs, 3H), 4.16-3.84 (m, 3H), 3.63 (bs, 1H), 2.50 (bs, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 168.8, 154.4, 143.2, 136.9, 136.5, 134.3, 132.9, 132.4, 130.9, 129.4, 129.2, 128.7, 128.0, 126.8, 121.9, 119.4, 112.0, 69.1, 59.2, 58.2, 54.2, 53.4, 51.9, 47.8, 44.5, 32.7, 30.5
화합물 41: (S)-(3-(4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)(4-플루오로페닐)메탄온
73% 수율 (실시예 25 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.34 (bs, 1H), 7.94 (d, J = 28.6 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 4H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.28 (bs, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.18-4.01 (m, 2H), 3.86 (bs, 1H), 3.65 (bs, 1H), 2.50 (bs, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 168.9, 165.4, 162.1, 154.4, 143.3, 136.9, 132.9, 132.4, 132.0, 130.9, 129.6, 129.4, 129.2, 128.0, 126.8, 121.9, 119.4, 115.7, 115.4, 112.0, 69.2, 59.1, 58.2, 54.3, 53.4, 51.9, 47.8, 44.5, 32.7, 31.9, 30.5
화합물 42: (S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-(페닐설포닐)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
49% 수율 (실시예 26 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.53-7.46 (m, 5H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.05 (m, 1H), 3.76 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.66 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.42 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 154.3, 143.3, 136.9, 136.1, 133.1, 132.9, 132.4, 130.9, 129.5, 129.3, 129.2, 128.0, 127.4, 126.9, 121.8, 121.4, 119.5, 112.0, 69.2, 58.7, 53.4, 46.2, 31.5
화합물 43: (S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
92% 수율 (실시예 26 방법): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.35-8.27 (m, 1H), 7.92-7.75 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.19-7.09 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.07 (m, 1H), 4.18-3.92 (m, 1H), 3.84-3.64 (m, 2H), 3.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.66-2.39 (m, 2H), 2.42 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 167.0, 163.6, 154.4, 154.3, 143.4, 143.3, 136.9, 133.0, 132.9, 132.4, 131.0, 130.9, 130.2, 130.0, 129.5, 129.4, 129.3, 129.2, 128.0, 126.9, 126.8, 121.9, 121.8, 121.6, 121.5, 119.4, 119.3, 116.6, 116.4, 112.0, 69.2, 59.2, 58.7, 57.0, 53.5, 52.7, 46.3, 45.7, 32.5, 31.5
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물에 대해서는 하기 실험예에 나타낸 바와 같은 방법으로 아밀로이드 베타에 의해 손상된 미토콘드리아의 기능회복 정도를 측정하였다. 실험결과로서 아밀로이드베타에 의해 미토콘드리아 기능장애 정도를 백분율로 표시하였다. 아밀로이드베타에서 손상된 정도를 100%로 두고 아미로이드베타가 없을 때 정상상태를 0%로 표시하였다.
[실험예]
실험예 1: 아밀로이드베타에 의한 미토콘드리아 기능 손상
투명한 96웰 플레이트에 HT-22 세포를 각 웰(well) 당 30,000개씩 하루 전에 접종한 후에 다음날 JC-1 dye (Stratagen, USA)를 페놀레드를 포함하지 않는 Opti-MEM에 희석하여 7.5 μM 농도로 1시간 15분간 세포에 처리해주었다. 염색된 세포를 인산완충액 (PBS)으로 두 번 세척한 후에 각 화합물을 웰 당 최종농도가 5μM이 되도록 처리하고 10분간 37℃에서 배양하였다. 여기에서 각 약물당 두 개의 웰에는 아밀로이드베타 (5 μM)를 처리하고 다른 두 개의 웰에는 부형제 대조군 (5μM DMSO)을 처리한 후 37℃에서 3시간 동안 배양하였다. 형광 플레이트 판독기를 사용하여 각 웰의 형광값을 485/535 nm (green/J-monomer) 및 560/595nm (red/J-aggregate)에서 판독하였고, 그린 (green) : 레드 (red)의 비를 계산하여 약물처리를 하지 않은 부형제 대조군 (vehicle control)에서 아밀로이드베타 첨가시와 비첨가시의 비율 변화를 100% 기준으로 하여 표준화하였다.
본 발명에 따른 신규 화합물의 아밀로이드베타에 의한 미토콘드리아 기능장애 백분율의 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
| 실험화합물 | 미토콘드리아 기능장애 (5 μM) | 실험화합물 | 미토콘드리아 기능장애 (5 μM) |
| 화합물 1 | 83% | 화합물 23 | 64% |
| 화합물 2 | - | 화합물 24 | 53% |
| 화합물 3 | 37% | 화합물 25 | 23% |
| 화합물 4 | 40% | 화합물 26 | 45% |
| 화합물 5 | 2% | 화합물 27 | 20% |
| 화합물 6 | 5% | 화합물 28 | 32% |
| 화합물 7 | 31% | 화합물 29 | 29% |
| 화합물 8 | 35% | 화합물 30 | 16% |
| 화합물 9 | 36% | 화합물 31 | 24% |
| 화합물 10 | 27% | 화합물 32 | 11% |
| 화합물 11 | 61% | 화합물 33 | 11% |
| 화합물 12 | 51% | 화합물 34 | 27% |
| 화합물 13 | 16% | 화합물 35 | 28% |
| 화합물 14 | 59% | 화합물 36 | 20% |
| 화합물 15 | 38% | 화합물 37 | 56% |
| 화합물 16 | 15% | 화합물 38 | 71% |
| 화합물 17 | 95% | 화합물 39 | 17% |
| 화합물 18 | 74% | 화합물 40 | 23% |
| 화합물 19 | 75% | 화합물 41 | 25% |
| 화합물 20 | 65% | 화합물 42 | 17% |
| 화합물 21 | 34% | 화합물 43 | 16% |
| 화합물 22 | 23% | 사이클로스포린 A | 45% |
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 미토콘드리아에 작용하는 신경보호제로서 우수한 활성을 나타내므로, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 허혈성 질환, 당뇨병, 정신분열증과 같은 질환의 치료 및 예방제로 유용하다.
Claims (8)
- 삭제
- 다음 화학식 1로 표시되는 트리아졸 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물 :
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 C1-C6 알킬기; 1 내지 3개의 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 벤질기; 1 내지 3개의 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 페닐설포닐기; 또는 1 내지 3개의 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 벤조일기를 나타내고,
R2는 C1-C6 할로알킬기; C1-C6 알콕시기; 또는 1 내지 3개의 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 벤질옥시기를 나타내고,
n은 1 또는 2의 정수를 나타내며,
단, 하기의 화합물은 권리범위로부터 제외한다 :
n은 1일 때, R1이 C1-C6 알킬기이면서 R2가 비치환된 벤질옥시기인 화합물,
n은 1일 때, R1이 3,5-디클로로벤질기이면서 R2가 3,4-디클로로벤질옥시기인 화합물,
n은 2일 때, R1이 C1-C6 알킬기 또는 벤질기이면서 R2가 C1-C6 알콕시기인 화합물.
- 청구항 2에 있어서,
상기 R1은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 벤질기, 3-플루오로벤질기, 4-플루오로벤질기, 4-클로로벤질기, 2,3-디클로로벤질기, 2,4-디클로로벤질기, 3,4-디클로로벤질기, 3,5-디클로로벤질기, 페닐설포닐기, 4-플루오로페닐설포닐기, 벤조일기, 4-클로로벤조일기, 또는 4-플루오로벤조일기를 나타내고,
상기 R2는 트리플루오로메틸기; 메톡시기; 벤질옥시기; 3-플루오로벤질옥시기; 3,4-디클로로벤질옥시기; 또는 2,4-디클로로벤질옥시기를 나타내고,
상기 n은 1 또는 2의 정수를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물이며,
단, 하기의 화합물은 권리범위로부터 제외한다 :
n은 1일 때, R1이 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 또는 tert-부틸기이면서 R2가 비치환된 벤질옥시기인 화합물,
n은 1일 때, R1이 3,5-디클로로벤질기이면서 R2가 3,4-디클로로벤질옥시기인 화합물, 및
n은 2일 때, R1이 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 또는 벤질기이면서 R2가 메톡시기인 화합물.
- 청구항 2에 있어서,
(S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸,
(S)-4-(2-((2,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸,
1-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-4-(2-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸,
1-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸,
4-(2-(벤질옥시)페닐)-1-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸,
4-(2-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-1-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸,
4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸,
4-(2-((2,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸,
4-(2-(벤질옥시)페닐)-1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸,
1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-(2-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸,
1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸,
1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-(2-((2,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸,
3-(4-(2-(벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-이소프로필피페리딘,
1-벤질-3-(4-(2-(벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘,
1-벤질-3-(4-(2-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘,
3-(4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-메틸피페리딘,
3-(4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-이소프로필피페리딘,
1-벤질-3-(4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘,
3-(4-(2-((2,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-메틸피페리딘,
3-(4-(2-((2,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-이소프로필피페리딘,
1-벤질-3-(4-(2-((2,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘,
(S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-(3-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸,
(S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸,
(S)-1-(1-(4-클로로벤질)피롤리딘-3-일)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸,
(S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸,
(S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-(2,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸,
(S)-(3-(4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)(페닐)메탄온,
(S)-(4-클로로페닐)(3-(4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)메탄온,
(S)-(3-(4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)(4-플루오로페닐)메탄온,
(S)-4-(2-((3,4-디클로로벤질)옥시)페닐)-1-(1-(페닐설포닐)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸, 및
이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
- 상기 청구항 2 내지 4 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 허혈성 질환, 당뇨병, 정신분열증의 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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