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CN111727191B - 取代的氮杂环丁烷二氢噻吩并吡啶类化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途 - Google Patents

取代的氮杂环丁烷二氢噻吩并吡啶类化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途 Download PDF

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CN111727191B CN201880089287.6A CN201880089287A CN111727191B CN 111727191 B CN111727191 B CN 111727191B CN 201880089287 A CN201880089287 A CN 201880089287A CN 111727191 B CN111727191 B CN 111727191B
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Abstract

本发明涉及具有磷酸二酯酶抑制活性的新型取代的氮杂环丁烷二氢噻吩并吡啶类化合物及其在治疗中的用途、包含所述化合物的药物组合物以及用化合物(I)治疗疾病的方法。

Description

取代的氮杂环丁烷二氢噻吩并吡啶类化合物及其作为磷酸二 酯酶抑制剂的用途
发明领域
本发明涉及具有磷酸二酯酶抑制活性的新型取代的氮杂环丁烷二氢噻吩并吡啶类化合物及其在治疗中的用途、包含所述化合物的药物组合物以及用所述化合物治疗疾病的方法。
发明背景
磷酸二酯酶是催化细胞中的环AMP和/或环GMP分别水解为5-AMP和5-GMP的酶，因此它们对于cAMP或cGMP水平的细胞调控非常重要。在目前已确认的11种磷酸二酯酶中，磷酸二酯酶(PDE)4、PDE7和PDE8是cAMP选择性的。PDE4是在免疫细胞和炎症细胞如中性粒细胞、巨噬细胞和T-淋巴细胞中表达的cAMP的最重要的调节物。由于cAMP是调节炎症应答中的关键的第二信使，已经发现PDE4通过调节促炎细胞因子例如TNFα、IL-2、IFN-γ、GM-CSF和LTB4来调控炎症细胞的炎症应答。因此，抑制PDE4就成为治疗炎症性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、特应性皮炎、银屑病、炎症性肠病如克罗恩氏病等的有吸引力的靶点(M.D.Houslay等人,Drug Discovery Today 10(22),2005,1503-1519页)。由于特应性皮炎(AD)患者的PDE活性升高，因此抑制PDE4似乎也是AD的可行治疗方法(Journalof Investigative Dermatology(1986),87(3),372-6)。
PDE4基因家族由至少4种基因A、B、C和D组成，它们具有高度的同源性(V.BoswellSmith和D.Spina,Curr.Opinion Investig.Drugs 6(11),2006,1136-1141页)。这四种PDE4亚型在不同的组织和细胞型中差异表达。因此，PDE4B主要在单核细胞和中性粒细胞中表达，但不在皮质细胞和上皮细胞中表达，而PDE4D在肺、皮质、小脑和T细胞中表达(C.Kroegel和M.Foerster,Exp.Opinion Investig.Drugs 16(1),2007,109-124页)。
已经研究了许多PDE4抑制剂对炎症性疾病、主要是哮喘和COPD的疗效。
WO 2006/111549、US 20070259846、WO 2009/050236、WO 2009/050242和WO 2009/053268(均属于勃林格殷格翰国际公司(Boehringer Ingelheim International))各自公开了用于治疗呼吸道疾病或炎症性疾病的哌嗪取代的二氢噻吩并-嘧啶类化合物。据称这些化合物可抑制PDE4酶。
WO 2007/118793、WO 2009/050248和WO 2013/026797(均属于勃林格殷格翰国际公司)各自公开了用于治疗呼吸道疾病或炎症性疾病的哌啶取代的二氢噻吩并-嘧啶类化合物。据称这些化合物可抑制PDE4酶。
WO 2014/066659(Tetra Discovery Partners)公开了据称是PDE4抑制剂的双环杂芳基化合物。
一直需要开发新的具有更有利的治疗窗、即具有较少的副作用并且同时保留其治疗效果的PDE4抑制剂。
发明概述
本发明的一个目的是提供新的氮杂环丁烷二氢噻吩并吡啶类化合物。一方面，本发明涉及PDE4抑制剂，其可用作由PDE4介导的疾病的治疗剂，所述疾病包括皮肤疾病或病症、炎性过敏性疾病、自身免疫性疾病；急性或慢性皮肤创伤疾病等。
本发明的化合物可以具有良好的口服生物利用度、溶解度、吸收和代谢稳定性。它们还可具有良好的安全性，使其比其他PDE4抑制剂具有更好的耐受性。
本发明的化合物可以具有低的在人肝微粒体中的清除率，因此使其适合口服使用。
相对于其他PDE4抑制剂，本发明的化合物在恶心和呕吐副作用方面可以具有改善的窗口，从而允许它们以更高的PDE4效能倍数进行给药以达到更大的治疗效果。
一方面，本发明提供了通式(I)的化合物
其中
R1选自苯基、6元杂芳基、苯氧基和6元杂芳氧基；所有这些基团均任选地被一个或多个独立地选自R3的取代基取代；
R2选自(C3-C7)环烷基、桥(C3-C7)环烷基和(4-7元)杂环烷基；所有这些基团均任选地被一个或多个独立地选自R4的取代基取代；
R3选自卤素、-CN、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基；
R4选自氟、-CN、-OH、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、-ORx、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、-C(O)Rx、-C(O)(ORx)和-C(O)NRaRb；
Rx选自(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基；并且
S*代表具有(R)立体化学的手性硫原子；以及
其可药用盐、对映体、对映体的混合物、非对映体、非对映体的混合物、水合物和溶剂化物。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含如上定义的本发明化合物以及药学上可接受的媒介物或赋形剂或药学上可接受的载体，以及任选的一种或多种其他治疗活性化合物。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物在制备用于预防、治疗、防止或改善对PDE4抑制活性有响应的疾病、病症或病状的药物组合物中的用途。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗、预防或缓解对PDE4抑制活性有响应的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向活的动物体施用治疗有效量的本发明化合物的步骤。
通过下面的详细描述和实施例，本发明的其他目的对于本领域技术人员将是显而易见的。
发明详述
定义
在整个说明书和所附权利要求书中使用的下列术语具有指定的含义：
术语“烷基”旨在表示从支链或直链烃除去一个氢原子时获得的基团。所述烷基包含1-6个，例如1-4个，例如1-3个，例如2-3个或例如1-2个碳原子。该术语包括亚类正烷基、仲烷基和叔烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。
术语“烷基氧基”和“烷氧基”旨在表示式-OR'的基团，其中R'是本文中所定义的烷基，其中所述烷基通过氧原子连接至母体分子部分，例如甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。
术语“羟基烷基”旨在表示被一个或多个羟基取代的如上定义的烷基，例如羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基。
术语“卤素”旨在表示来自元素周期表第七主族的取代基，例如氟、氯和溴，优选氟。
术语“卤代烷基”旨在表示被一个或多个如本文所定义的卤素原子例如氟或氯取代的如本文所定义的烷基，例如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
术语“卤代烷基氧基”和“卤代烷氧基”旨在表示通过氧原子与母体分子部分连接的如本文所定义的卤代烷基，例如二氟甲氧基或三氟甲氧基。
如本文所述，术语“环烷基”旨在表示饱和的环烷烃基。所述环烷基包含3-7个碳原子，例如3-6个碳原子，例如3-5个碳原子或例如3-4个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“桥环烷基”旨在表示具有所示碳原子数并且包含一个或两个碳桥的饱和碳环。代表性实例包括但不限于降冰片基、nortricyclyl、双环[1.1.1]戊基。
术语“杂芳基”旨在表示包含5或6元环的单环杂芳族环的基团，所述5或6元环包含1-5个碳原子和1-4个选自O、N或S的杂原子。杂芳基可以通过杂芳基中任何地方包含的碳原子或氮原子与母体分子部分连接。(5-6)元杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异唑基、二唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基。
术语“6元杂芳基”旨在表示单环杂芳族环的基团，其包含6元环，即具有6个原子的环大小，其包含1-5个碳原子和1-5个杂原子，例如1个杂原子，例如1-2个杂原子，例如1-3个杂原子，例如1-4个杂原子，其中杂原子是N。6元杂芳基的代表性例子包括但不限于吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和三嗪基。
如本文所用，术语“杂芳氧基”是指基团杂芳基-O-，其中“杂芳基”如上所述。6元杂芳基氧基的代表性实例包括但不限于吡嗪基氧基、哒嗪基氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、三嗪基氧基。
术语“烃基”旨在表示仅包含氢和碳原子的基团，它可以包含一个或多个碳-碳双键和/或碳-碳三键，并且它可以包含与支链或直链部分结合的环状部分。所述烃包含1-6个碳原子，并且优选包含1-5个，例如1-4个，例如1-3个，例如1-2个碳原子。该术语包括如本文所述的烷基、环烷基和芳基。
在一些情况下，烃基(例如烷基、环烷基和芳基)中的碳原子数用前缀“(Ca-Cb)”表示，其中a是烃基中碳的最小数，b是烃基中碳的最大数。因此，例如(C1-C4)烷基旨在表示包含1至4个碳原子的烷基，并且(C3-C6)环烷基旨在表示包含3至6个碳环原子的环烷基。
术语“氧代”旨在表示通过双键连接至母体分子部分的氧原子(＝O)。
基团“CN”旨在表示氰基。
基团“OH”旨在表示羟基。
基团“C(O)”旨在表示羰基(C＝O)。
基团“S(O)2”旨在表示磺酰基(S(＝O)2)。
如果将取代基描述为独立地选自一个组群，则每个取代基彼此独立地进行选择。因此，每个取代基可以与其他取代基相同或不同。
术语“任选取代的”是指“未取代或取代的”，因此本文所述的通式涵盖包含指定的任选取代基的化合物以及不包含任选取代基的化合物。
术语“可药用盐”旨在表示通过使包含碱性部分的式I化合物与合适的无机或有机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、半乳糖二酸、乳酸、马来酸、L-苹果酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸、富马酸和乙二胺四乙酸反应制备的盐。包含酸性部分的式I化合物的可药用盐也可以通过与合适的碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化银、氨水等或合适的无毒胺例如低级烷基胺、羟基-低级烷基胺、环烷基胺或苄基胺、或L-精氨酸或L-赖氨酸反应制备。可药用盐的其他实例列于Berge,S.M.；J.Pharm.Sci.；(1977),66(1),1-19，其通过引用并入本文。
术语“溶剂化物”旨在表示通过化合物例如式I化合物和溶剂例如醇、甘油或水之间的相互作用形成的物质，其中所述物质为结晶形式。当水是溶剂时，所述物质称为水合物。
术语“质子溶剂”旨在表示具有酸性氢的溶剂，例如水或醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇。
术语“非质子溶剂”旨在表示不具有酸性氢的溶剂，例如二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或丙酮。
本文所用的术语“治疗”是指出于对抗疾病、病症或病状的目的对患者的管理和护理。该术语旨在包括延缓疾病、病症或病状的进展，症状和并发症的减轻、缓解或缓和，和/或疾病、病症或病状的治愈或消除。该术语还可以包括预防病症，其中预防应理解为出于对抗疾病、病症或病状的目的对患者的管理和护理，并且包括给予活性化合物以预防症状或并发症的发作。尽管如此，预防性(预防)和治疗性(治愈)治疗是两个不同的方面。
本文所用的术语“疾病”、“病状”和“病症”可互换使用以指定患者的状态，该状态不是人的正常生理状态。
本文所用的术语“药物”是指适于将药物活性化合物施用于患者的药物组合物。
本文所用的术语“可药用”是指适用于正常的药物应用，即在患者中不引起不良事件等。
本发明的实施方案
一方面，本发明提供了通式(I)的化合物
其中
R1选自苯基、6元杂芳基、苯氧基和6元杂芳氧基；所有这些基团均任选地被一个或多个独立地选自R3的取代基取代；
R2选自(C3-C7)环烷基、桥(C3-C7)环烷基和(4-7元)杂环烷基；所有这些基团均任选地被一个或多个独立地选自R4的取代基取代；
R3选自卤素、-CN、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基；
R4选自氟、-CN、-OH、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、-ORx、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、-C(O)Rx、-C(O)(ORx)和-C(O)NRaRb；
Rx选自(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基；并且
S*代表具有(R)立体化学的手性硫原子；以及
其可药用盐、对映体、对映体的混合物、非对映体、非对映体的混合物、水合物和溶剂化物。
在本发明的另一个实施方案中，R1是任选地被R3之一取代的苯基或苯氧基。
在本发明的另一个实施方案中，R3是氟。
在本发明的另一个实施方案中，R2是哌啶基、吡咯烷基或四氢吡喃基，所有这些基团均任选地被一个或多个独立地选自R4的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R2是哌啶基或吡咯烷基，它们均独立地被一个-C(O)Rx或-C(O)(ORx)取代，并且Rx是甲基。
在本发明的另一个实施方案中，R2是四氢吡喃基。
在另一个实施方案中，本发明提供了选自下列的化合物:
(1R)-5-(3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶1-氧化物；
(3R)-3-[[(1R)-5-[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]-1-氧化-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氨基]哌啶-1-甲酸甲酯；
(3R)-3-[[(1R)-5-(3-(4-苯基氮杂环丁烷-1-基)-1-氧化-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氨基]哌啶-1-甲酸甲酯；
(1R)-5-(3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-1-氧化物；
(3S)-3-[[(1R)-5-[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-1-氧化-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氨基]吡咯烷-1-甲酸甲酯；
1-[(3S)-3-[[(1R)-5-[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-1-氧化-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氨基]吡咯烷-1-基]乙烯酮；
(1R)-5-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-1-氧化物；
或其可药用盐、对映体、对映体的混合物、非对映体、非对映体的混合物、水合物和溶剂化物。
本发明化合物可以以结晶形式获得，其可以通过从有机溶剂中浓缩直接获得，也可以通过从有机溶剂或所述溶剂与共溶剂的混合物中结晶或重结晶获得，所述的共溶剂可以是有机或无机的，例如水。晶体可以以基本不含溶剂的形式或以溶剂化物如水合物的形式分离。本发明涵盖所有晶体形式，例如多晶型物和假多晶型物，以及它们的混合物。
本发明化合物可能包含或可能不包含不对称取代的(手性)碳原子，其造成异构形式的存在，例如对映异构体和可能的非对映异构体。本发明涉及光学纯形式或其混合物形式(例如外消旋混合物或部分纯化的光学混合物)的所有这些异构体。纯的立体异构体形式的本发明化合物和中间体可以采用本领域已知的方法获得。不同的异构形式可以通过物理分离方法，例如选择性的结晶和色谱技术，例如使用手性固定相的高压液相色谱进行分离。对映异构体可以通过其与光学活性的胺或与光学活性的酸形成的非对映体盐的选择性结晶而彼此分离。光学纯化的化合物随后可从所述纯化的非对映体盐中释放出来。对映异构体也可以通过形成非对映异构体衍生物来拆分。或者，对映异构体可以通过使用手性固定相的色谱技术进行分离。所述的纯立体异构体形式也可从相应的纯立体异构形式的适宜原料衍生得到，条件是反应的发生是立体选择性或立体特异性的。如果需要特定的立体异构体，所述化合物将通过立体选择性或立体特异性的制备方法进行合成。这些方法有利地使用手性纯的原料。
此外，当分子中存在双键或完全或部分饱和的环系统时，可以形成几何异构体。意欲将任何几何异构体，如分离的、纯的或部分纯化的几何异构体或其混合物包括在本发明的范围内。
本发明旨在包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。作为一般示例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本发明化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些方法相类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替非标记的试剂来制备。
医疗用途
由于本发明化合物可表现出PDE4抑制活性，因此该化合物可用作治疗剂用于治疗炎症性过敏性疾病如支气管哮喘、COPD、过敏性鼻炎和肾炎；自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化症、克罗恩病溃疡性结肠炎、白癜风、狼疮、系统性红斑狼疮和盘状红斑狼疮；急性或慢性皮肤伤口疾病；中枢神经系统疾病例如抑郁症、健忘症和痴呆症；与由心力衰竭、休克和脑血管疾病等引起的缺血性反流相关的器官疾病；胰岛素抵抗性糖尿病；伤口等。
在一个实施方案中，认为本发明化合物可用于治疗、预防或减轻皮肤疾病或病症。
在另一个实施方案中，认为本发明化合物可用于治疗、预防或减轻选自下列的皮肤疾病或病症：增生性和炎性皮肤疾病、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎，包括刺激性接触性皮炎和变应性接触性皮炎、手部皮炎、银屑病、寻常型银屑病、反转型银屑病、银屑病关节炎、脊椎关节炎、表皮炎症、脱发、斑秃、酒渣鼻、皮肤萎缩、类固醇诱发的皮肤萎缩、皮肤光老化、SAPHO综合征(滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎)、寻常性痤疮、化脓性汗腺炎、荨麻疹、瘙痒和湿疹。
在另一个实施方案中，认为本发明化合物可用于治疗或减轻特应性皮炎。
在另一个实施方案中，认为本发明化合物可用于治疗或减轻银屑病、寻常型银屑病、反转型银屑病或银屑病关节炎。
在另一个实施方案中，认为本发明化合物可用于治疗或减轻银屑病。
在另一个实施方案中，认为本发明化合物可用于治疗或减轻斑秃。
在另一个实施方案中，认为本发明化合物可用于治疗或减轻痤疮。
在另一个实施方案中，认为本发明化合物可用于治疗或减轻瘙痒症。
在另一个实施方案中，认为本发明化合物可用于治疗或减轻湿疹。
本发明的化合物，任选地与其他活性化合物组合，可用于治疗皮肤疾病或病症，特别是用于治疗增生性和炎性皮肤疾病、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎，包括刺激性接触性皮炎和变应性接触性皮炎、手部皮炎、银屑病、寻常型银屑病、反转型银屑病、银屑病关节炎、脊椎关节炎、表皮炎症、脱发、斑秃、酒渣鼻、皮肤萎缩、类固醇诱发的皮肤萎缩、皮肤光老化、SAPHO综合征(滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎)、寻常性痤疮、化脓性汗腺炎、荨麻疹、瘙痒和湿疹。
除了用于人类治疗之外，本发明化合物还可以用于兽医治疗动物，包括哺乳动物，例如马、牛、绵羊、猪、狗和猫。
本发明的药物组合物
对于治疗应用，本发明的化合物通常是药物组合物的形式。因此，本发明涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物，并任选地包含一种或多种其他治疗活性化合物，以及药学上可接受的赋形剂或媒介物。所述赋形剂在与组合物的其他成分相容且对接受者无害的意义上必须是“可接受的”。
方便地，活性成分占制剂重量的0.0001-50％。
化合物可以以剂量单位形式，以适当的间隔每天施用一次或多次，但是其通常取决于患者的情况并且依照医师给出的处方。方便地，制剂的剂量单位包含0.001mg至1000mg，优选0.01mg至250mg，例如0.1-100mg的式(I)化合物。
本发明化合物的适宜剂量特别取决于患者的年龄和状况、所治疗疾病的严重性以及主治医师所熟知的其它因素。化合物可以根据不同的给药方案经口、胃肠外或局部给药，例如每日给药或按星期间隔给药。一般而言，单次剂量的范围为0.001-10mg/kg体重，例如0.01-5mg/kg体重。化合物可以推注给药(即，一次施用全部的日剂量)，或者以分份剂量每日两次或多次给药。
在局部治疗的情况下，更适宜的是指“使用单位”，其表示一种可以对患者施用的单次剂量，其可以容易地进行加工和包装并保持为物理和化学上稳定的单位剂量，该剂量包含活性物质本身或其与固体或液体的药用稀释剂或载体的混合物。“使用单位”能够以每平方厘米皮肤施用0.1mg至50mg，优选0.2mg至5mg最终制剂的形式对患者局部给药。
还设想在某些治疗方案中，以较长的间隔给药可能是有益的，例如每隔一天、每周或甚至更长的间隔。
如果治疗涉及施用另一种治疗活性化合物，那么对于所述化合物的可用剂量，推荐查阅Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗学的药理学基础),第9版,J.G.Hardman和L.E.Limbird(主编),McGraw-Hill 1995。
本发明化合物与一种或多种其它活性化合物的给药可以是同时给药或先后给药。
制剂包括例如适合于口服(包括持续释放或定时释放)、直肠、胃肠外(包括皮下、腹膜内、肌内、关节内和静脉内)、透皮、眼部、局部、皮肤、经鼻或含服给药的形式的制剂。
制剂可以方便地以剂量单位形式存在，并且可以通过但不限于药学领域公知的任何方法制备，例如在Remington,The Science and Practice of Pharmacy(药学的科学与实践),第21版,2005中所公开的方法。所有方法都包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体混合的步骤。通常，制剂通过将活性成分与液体载体、半固体载体或精细粉碎的固体载体或它们的组合均匀且紧密地混合，随后根据需要将产品成型为所需制剂来制备。
对于口服给药，包括持续或定时释放，式(I)化合物通常可以以组合物重量的0.001％至20％，例如0.01％至约10％的量存在。
适合于口服和口腔给药的本发明的制剂可以是离散单位的形式，例如胶囊、香囊、片剂、口香糖或锭剂，其各自包含预定量的活性成分；可以是散剂、颗粒或小丸的形式；可以是在水性液体或非水性液体如乙醇或甘油中的溶液或混悬液的形式；或者是凝胶、纳米或微乳液、水包油乳液、油包水乳液或其他分配系统的形式。所述的油可以是食用油，例如但不限于棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。用于水性混悬液的适宜分散剂或助悬剂包括合成或天然的表面活性剂和增粘剂，例如但不限于黄蓍胶、藻酸盐、阿拉伯胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯。活性成分也可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式给药。
片剂可以通过将活性成分任选地与一种或多种辅助成分压制、模制或冷冻干燥来制备。压制的片剂可以通过在合适的机器中将自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒进行压制来制备，所述活性成分可任选地与下述成分混合：粘合剂和/或填充剂，例如乳糖、葡萄糖、甘露糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸钠、磷酸钙、微晶纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇、蜡类等；润滑剂，例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化纳等；崩解剂，例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、交联聚维酮等；或者分散剂，例如聚山梨酯80。模制片可以通过在合适的机器中将粉末状的活性成分与已用惰性液体稀释剂润湿的适宜载体的混合物模制而制备。冷冻干燥的片剂可以在冷冻干燥机中由药物溶液形成。可以包含合适的填料。
用于直肠给药的制剂可以是栓剂的形式，其中本发明化合物与低熔点的水溶性或水不溶性的固体如可可脂、氢化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯混合，而酏剂可以使用肉豆蔻基棕榈酸酯制备。
适合于胃肠外给药的制剂方便地包括活性成分的无菌油性或水性制剂，其优选与接受者的血液等渗，例如等渗盐水、等渗葡萄糖溶液或缓冲溶液。此外，该制剂可以包含共溶剂、增溶剂和/或络合剂。该制剂可以方便地通过例如通过拦截细菌的滤器过滤、向制剂中添加灭菌剂、辐照制剂或加热制剂来灭菌。在例如Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology,第9卷,1994中公开的脂质体制剂也适合于胃肠外给药。
或者，式(I)化合物可以以无菌固体制剂的形式存在，例如冷冻干燥的粉末，其可在临用之前容易地溶于无菌溶剂中。
透皮制剂可以是膏药、贴剂、微针、脂质体或纳米颗粒递送系统的形式，或是其他施用于皮肤的皮肤制剂。
适合于眼部给药的制剂可以是活性成分(其可以是微晶形式)的无菌水性制剂形式，例如水性微晶混悬液的形式。脂质体制剂或可生物降解的聚合物系统，例如在Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第2卷,1989中所公开的，也可用来提供用于眼部给药的活性成分。
适用于局部(例如皮肤、皮内或眼科给药)的制剂包括液体或半固体制剂，例如搽剂、洗剂、凝胶剂、涂抹剂、喷雾剂、泡沫剂、成膜系统、微针、微乳剂或纳米乳剂、水包油型或油包水型乳剂，如乳膏、软膏或糊剂；或溶液或混悬液(例如滴剂)。用于眼科治疗的组合物可以另外包含环糊精。
对于局部给药，式(I)化合物通常可以以占组合物重量的0.001％至20％，例如0.01％至约10％的量存在，但也可以以占组合物最多约100％的量存在。
适合于鼻内或含服给药的制剂包括散剂、自抛射和喷雾制剂，例如气雾剂和喷雾剂。这些制剂详细地公开于例如Modern Pharmaceutics,第二版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(主编),427-432页,Marcel Dekker,纽约；Modern Pharmaceutics,第三版,G.S.Banker和C.T.Rhodes(主编),618-619和718-721页,Marcel Dekker,纽约；和Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,第10卷,J.Swarbrick和J.C.Boylan(主编),191-221页,Marcel Dekker,纽约。
除了上述成分外，式(I)化合物的制剂还可以包含一种或多种其他成分，如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、着色剂、表面活性剂、增稠剂、渗透增强剂、溶解度增强剂、防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂)、乳化剂等。
当活性成分以与可药用的无毒酸或碱形成的盐形式给药时，优选的盐是例如易溶于水或微溶于水的盐，以获得特定的和适宜的吸收速率。
药物组合物还可以包含一种或多种常规用于治疗皮肤疾病或病状的其他活性成分，例如选自糖皮质激素、维生素D和维生素D类似物、抗组胺药、血小板活化因子(PAF)拮抗剂、抗胆碱药、甲基黄嘌呤、β-肾上腺素能药物、COX-2抑制剂、JAK抑制剂、其它PDE抑制剂、水杨酸盐/酯、吲哚美辛、氟芬那酸酯、萘普生、替美加定、金盐、青霉胺、降血清胆固醇药、维甲类、锌盐、柳氮磺吡啶和钙调磷酸酶抑制剂。
制备方法
本发明化合物可以通过合成领域技术人员所熟知的多种方法进行制备。本发明化合物可以例如使用下文概述的反应和技术以及合成有机化学领域已知的方法或本领域技术人员所能理解的其变通方法进行制备。优选的方法包括但不限于下文所述的方法。反应在适合于所用试剂和原料并且适合于所进行的转化的溶剂中进行。而且，在下文所述的合成方法中，应当理解，所有提出的实验条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间以及后处理的方法)都选择为该反应的标准条件，这是本领域技术人员容易确定的。并非所有属于给定类别的化合物都可能与某些所述方法中要求的某些反应条件相容。对与反应条件相容的取代基的这种限制对于本领域技术人员将是显而易见的，并且可以使用替代方法。
如果需要的话，本发明化合物或任何中间体可利用有机合成化学家已知的标准方法纯化，例如“Purification of Laboratory Chemicals”,第6版,2009,W.Amarego和C.Chai,Butterworth-Heinemann中所述的方法。
起始原料是已知的或可商购的化合物，或者可以通过本领域技术人员众所周知的常规合成方法来制备。
除非另有说明，否则试剂和溶剂均使用从商业供应商处获得的试剂。在400MHz的Bruker AVANCE 400光谱仪和500MHz的Bruker AVANCE 500光谱仪上获得质子核磁共振光谱。使用四甲基硅烷作为质子光谱的内标。除非给出范围，否则将给出近似中点处的多重峰值，其定义为双重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)或(m)。(br)表示宽峰，而(s)表示单峰。使用Merck 6OF254硅胶TLC板进行薄层色谱。使用UV光(254nm)进行TLC板的可视化。使用电喷雾电离(ESI)和/或大气压化学电离(APCI)在Shimadzu LCMS-2010EV光谱仪上获得质谱。
通篇使用以下缩写：
ABPR 自动背压调节器
BINAP 2,2'-二(二苯基膦)-1,1'-联萘
dba 二亚苄基丙酮
DCM 二氯甲烷
DMSO 二甲基亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HPLC 高效液相色谱
KOtBu 叔丁醇钾
LCMS 液相色谱–质谱
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MHz 兆赫
MTBE 甲基叔丁基醚
NaOMe 甲醇钠
NMR 核磁共振
ppm 百万分之
SFC 超临界流体色谱
TLC 薄层色谱
一般方法
本发明的化合物可以根据以下非限制性的一般方法和实施例制备：
方案1
5,7-二氯-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶的合成(制备例5)
如方案1所示，5,7-二氯-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶可通过制备例1至5所述的方法制得。
方案2
通式(I)化合物的合成，其中R1和R2如前所定义:
如方案2所述，通式(Int1)化合物可通过将5,7-二氯-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶(制备例5)与通式(Int4)的胺反应来制备，所述的胺是可购买到的，或可通过本领域技术人员已知的方法容易地合成。
典型的反应条件包括将5,7-二氯-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶(制备例5)在适当的溶剂或溶剂混合物例如1,4-二恶烷中的溶液与式(Int4)的胺在钯催化剂和无机或有机碱例如叔丁醇钾、碳酸钾或碳酸铯的存在下反应。适当的钯催化剂是在BINAP存在下的Pd2(dba)3，适当的碱是叔丁醇钾，如制备例6所述。
如方案2所示，通式(Int2)的亚砜类化合物可通过将通式(Int1)化合物与适当的氧化剂在适当的溶剂中、任选地在手性催化剂的存在下反应来制备。例如，通式(Int1)化合物的EtOH/水溶液可以通过用NaIO4在0℃至室温下处理进行氧化，如制备例9所述。
通式(Int2)的亚砜类化合物可以以单一对映体的形式制备，或以对映体混合物的形式来制备，然后通过本领域技术人员已知的方法将其分离。或者，如实施例1所述的那样，还可能优选将化合物以对映体混合物的形式进行随后的反应并在后期分离对映体。
如方案2所示，通式(I)化合物可通过将通式(Int2)化合物与通式R1NH2的胺(其是可购买到的或易于通过本领域技术人员已知的方法合成)反应来制备。典型的反应条件包括将通式(Int2)化合物在适当的溶剂或溶剂混合物诸如1,4-二恶烷中的溶液与式R1NH2的胺在钯催化剂和无机或有机碱诸如叔丁醇钾、碳酸钾或碳酸铯的存在下反应。适当的钯催化剂是在BINAP存在下的乙酸钯，并且适当的碱是碳酸铯，如实施例1所述。通式(I)化合物可以最初以对映体混合物的形式合成，然后通过本领域技术人员已知的方法将其分离。
或者，如方案2所示，通式(Int3)化合物还可通过将通式(Int1)化合物与通式R1NH2的胺(其是可购买到的或易于通过本领域技术人员已知的方法合成)反应来制备。典型的反应条件包括将通式(Int1)化合物在适当的溶剂或溶剂混合物诸如1,4-二恶烷中的溶液与式R1NH2的胺在钯催化剂和无机或有机碱诸如叔丁醇钾、碳酸钾或碳酸铯的存在下反应。适当的钯催化剂是在BINAP存在下的Pd2(dba)3，适当的碱是叔丁醇钾，如制备例12所述。
如方案2所示，然后可通过将通式(Int3)化合物与适当的氧化剂在适当的溶剂中、任选地在手性催化剂的存在下反应来制备通式(I)化合物。例如，通式(Int3)化合物的EtOH/水溶液可以通过用NaIO4在0℃～室温下处理进行氧化，如实施例7所述。
方案3
另一种合成通式(Int2)化合物的方法，其中R1和R2如前所定义:
如方案3所示，式(Int5)的亚砜可通过将5,7-二氯-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶(制备例5)与适当的氧化剂在适当的溶剂中、任选地在手性催化剂的存在下反应来制备。例如，5,7-二氯-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶(制备例5)的EtOH/水溶液可通过用NaIO4在0℃～室温下处理进行氧化。
如方案3所示，通式(Int2)化合物可通过将亚砜(Int5)与通式(Int4)的胺(其是可购买到的或易于通过本领域技术人员已知的方法合成)反应来制备。典型的反应条件包括将亚砜(Int5)与适当的式(Int3)的胺在适当的质子或非质子溶剂中、在室温至溶剂的沸点的温度下、在加入的有机或无机碱的存在下反应。
或者，通式(Int2)化合物还可从亚砜(Int5)通过与通式(Int4)的胺在适当的溶剂或溶剂混合物例如1,4-二恶烷中、在钯催化剂和适当的无机或有机碱例如叔丁醇钾、碳酸钾或碳酸铯的存在反应来制备。
制备例和实施例
制备例1
3-氨基-4,5-二氢噻吩-2-甲酸甲酯
将丙烯腈(76.2mL,1.13mol)在0℃下加入到搅拌着的NaOMe(61.0g,1.13mol)和2-硫基乙酸甲酯(86mL,0.943mol)的MeOH(600mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2天。将反应物冷却至0℃并用柠檬酸水溶液(1000mL)终止反应。然后将反应物用EtOAc萃取并将有机层用水洗涤。将形成的有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物。将MTBE加入到粗产物中并将形成的固体过滤得到固体状标题化合物。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)7.12-7.04(m,2H),3.57(s,3H),2.98-2.88(m,2H),2.85-2.76(m,2H)；LCMS(ESI):m/z 160[M+H]+；99％；RT＝1.40min；(AQUITY UPLC BEH C18柱,含MeCN的0.1％甲酸水溶液)。
制备例2
3-(3-甲氧基-3-氧代丙酰氨基)-4,5-二氢噻吩-2-甲酸甲酯
将KHCO3(118.6g,1.18mol)在0℃下加入到搅拌着的制备例1的化合物(42.0g,264.2mmol)的DCM(500mL)溶液中。搅拌5分钟后，在0℃下向其中缓慢加入甲基丙二酰氯(42.6mL,396.2mmol)的DCM(150mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，滤出固体并将滤液真空浓缩得到粗产物。将MTBE(65mL)加入到粗产物中并将形成的悬浮液过滤得到固体状标题化合物。该化合物不经进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)11.08-10.98(m,1H),3.81(d,J＝6.6Hz,6H),3.63(t,J＝8.6Hz,2H),3.44(s,2H),3.18(t,J＝8.7Hz,2H)；LCMS(ESI):m/z 260[M+H]+；97％；RT＝1.85min；(AQUITYUPLC BEH C18柱,含MeCN的0.1％甲酸水溶液)。
制备例3
7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯
将制备例2的化合物(42.0g,174mmol)和30％NaOMe的MeOH溶液(193mL,1.04mol)在70℃下搅拌1小时。在所有原料消耗掉后(通过TLC监测)，将反应物冷却至0℃并加入柠檬酸水溶液以使得pH约为4。将形成的沉淀物过滤并用冷水洗涤得到固体状纯标题化合物。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)13.20-13.14(m,1H),12.08-11.98(m,1H),3.80(s,3H),3.36-3.32(m,2H),3.19-3.08(m,2H)；LCMS(ESI):m/z 228[M+H]+；99％；RT＝1.29min；(AQUITY UPLC BEH C18柱,含MeCN的0.1％甲酸水溶液)。
制备例4
2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-5,7-二醇
将制备例3的化合物(2.20g,9.69mmol)和2M NaOH(46mL,92mmol)的混合物加热回流3小时。将反应混合物冷却至0℃并加入柠檬酸水溶液以使得pH约为7。将形成的沉淀物过滤，用冷水洗涤并减压干燥得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ(ppm)11.33-11.00(m,1H),11.52-10.81(m,1H),5.48-5.38(m,1H),3.25-3.20(m,2H),3.09-2.95(m,2H)；LCMS(ESI):m/z 170[M+H]+；98％；RT＝1.42min；(AQUITY UPLC BEH C18柱,含MeCN的0.1％甲酸水溶液)。
制备例5
5,7-二氯-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶
将N,N-二甲基苯胺(10.1mL,79.8mmol)在0℃下缓慢加入到搅拌着的制备例4的化合物(3.0g,17.8mmol)的POCl3(6.76mL,72.8mmol)溶液中并将形成的反应混合物在155℃下在密封试管中搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温并倒入冰冷水中。将混合物用EtOAc萃取(2x 100mL)，将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶(100-200目)柱色谱纯化(5-15％EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂)得到固体状标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.12(s,1H),3.67-3.17(m,4H)；LCMS(ESI):m/z206[M+H]+；88％；RT＝2.10min；(AQUITY UPLC BEH C18柱,含MeCN的0.1％甲酸水溶液)。
制备例6
7-氯-5-(3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶
将KOtBu(3.90g,35.0mmol)加入到搅拌着的制备例5的化合物(2.4g,11.7mmol)和3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷(2.19g,11.7mmol)的1,4-二恶烷(23mL)溶液中。搅拌5分钟后加入Pd2(dba)3(1.06g,1.16mmol)和BINAP(720mg,1.16mmol)。将反应混合物在70℃下加热2小时。然后冷却至室温并通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。将滤液减压浓缩得到粗产物，将其进行快速色谱，用20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂进行洗脱得到固体状纯标题化合物。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.52-7.38(m,2H),7.25-7.14(m,2H),6.38(s,1H),4.31(t,J＝8.0Hz,2H),3.99-3.90(m,1H),3.89-3.82(m,2H),3.38-3.34(m,2H),3.29-3.22(m,2H)；LCMS(ESI):m/Z 320[M+H]+；99％；RT＝2.01min；(AQUITY UPLC BEH C18柱,含MeCN的0.1％甲酸水溶液)。
制备例7
7-氯-5-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶
该标题化合物利用与制备例6相同的方法用制备例5的化合物和3-苯基氮杂环丁烷作为原料制备。以固体形式得到产物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.38-7.28(m,4H),7.28-7.18(m,1H),6.38(s,1H),4.32(t,J＝7.9Hz,2H),3.97-3.90(m,1H),3.90-3.86(m,2H),3.38-3.33(m,2H),3.29-3.22(m,2H)；LCMS(ESI):m/z 303[M+H]+；92％；RT＝2.73min；(AQUITY UPLC BEH C18柱,含MeCN的0.1％甲酸水溶液)。
制备例8
7-氯-5-(3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶
氧基)该氮标杂题环化丁合烷物作利为用原与料制制备备例。6以相固同体的形方式法得用到制产备物例。51H的N化M合R物(和CD3-C(l43-,氟40苯0MHz):δ(ppm)7.05-6.94(m,2H),6.79-6.60(m,2H),6.14(s,1H),5.12–4.97(m,1H),4.42-4.25(m,2H),4.09-3.91(m,2H),3.36-3.32(m,2H),3.26-3.23(m,2H)；LCMS(ESI):m/z 337[M+H]+；93％；RT＝2.43min；(AQUITY UPLC BEH C18柱,含MeCN的0.1％甲酸水溶液)。
制备例9
7-氯-5-(3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-1-氧化物
将NaIO4(2.1g,9.96mmol)加入到搅拌着的制备例6的化合物(2.9g,9.06mmol)的EtOH/H2O(6.0mL,1:1比率)溶液中并将反应液在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测)，将反应物用EtOAc稀释，分离出有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩得到固体状标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。LCMS(ESI):m/z 337[M+H]+；76％；RT＝2.01min；(AQUITY UPLC BEH C18柱,含MeCN的0.1％FA的水溶液)。
制备例10
7-氯-5-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-1-氧化物
根据制备例9的方法，将制备例7的化合物反应得到固体状标题化合物。LCMS(ESI):m/z 319[M+1]+；93％；RT＝1.90min；(AQUITY UPLC BEH C18柱,含MeCN的0.1％FA的水溶液)。
制备例11
7-氯-5-(3-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-1-基)-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-1-氧化物
根据制备例9的方法，将制备例8的化合物反应得到固体状标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.09-6.86(m,2H),6.79-6.58(m,2H),6.20(s,1H),5.15-5.01(m,1H),4.55-4.36(m,2H),4.22-4.11(m,2H),3.96-3.76(m,1H),3.36-3.07(m,3H)LCMS(ESI):m/z353[M+H]+；98％；RT＝1.75min；(AQUITY UPLC BEH C18柱,含MeCN的0.1％甲酸水溶液)。
制备例12
5-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺
该标题化合物按照实施例1的方法利用制备例7的化合物和四氢吡喃-4-胺以固体形式得到。LCMS(ESI):m/z 368[M+H]+；83％；RT＝1.93min；(AQUITY UPLC BEH C18柱,含MeCN的0.1％FA的水溶液)。
实施例1
(1R)-5-(3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶1-氧化物
将Cs2CO3(8.1g,25.0mmol)和BINAP(518mg,0.83mmol)加入到搅拌着的制备例9的化合物(2.8g,8.33mmol)和四氢吡喃-4-胺(1.2g,12.5mmol)的1,4-二恶烷(30mL)溶液中，然后加入乙酸钯(186mg,0.83mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。将滤液减压浓缩得到粗产物。通过快速色谱纯化，用3％MeOH/DCM作为洗脱剂进行洗脱得到外消旋产物(1.6g,50％)。然后通过手性SFC进一步纯化，利用(R,R)WHELK-01柱和甲醇作为共溶剂。真空除去溶剂得到固体状标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ(ppm)7.44-7.36(m,2H),7.18(t,J＝8.9Hz,2H),6.40(d,J＝8.2Hz,1H),5.44(s,1H),4.40-4.32(m,2H),3.98-3.81(m,5H),3.73-3.63(m,1H),3.52-3.35(m,3H),3.27-3.21(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.93-2.86(m,1H),1.92-1.85(m,2H),1.64-1.51(m,2H)；LCMS(ESI):m/z 402[M+H]+；99％；RT＝1.64min；(AQUITY UPLC BEH C18柱,含MeCN的0.1％甲酸水溶液)和手性HPLC～99％SFC法:注射体积:14μl,共溶剂:甲醇,柱:(R,R)WHELK-01(4.6*250)mm,5u,温度:30℃,流速:4,压力:100,RT:5.39min。
实施例2
(3R)-3-[[(1R)-5-[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]-1-氧化-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氨基]哌啶-1-甲酸甲酯
该标题化合物按照与实施例1相同的方式利用制备例9的化合物和(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸甲酯来制备。最后通过手性SFC进行纯化，使用Chiralpak AD-H柱并用甲醇作为共溶剂。真空除去溶剂得到固体状标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ(ppm)7.46-7.35(m,2H),7.23-7.13(m,2H),6.45-6.35(m,1H),5.55-5.43(m,1H),4.41-4.32(m,2H),4.12-3.80(m,5H),3.58(s,3H),3.50-3.41(m,2H),3.30-3.25(m,1H),3.08-2.95(m,1H),3.01-2.85(m,1H),2.83-2.63(m,2H),2.05-1.88(m,1H),1.71-1.56(m,2H),1.54-1.43(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 459[M+H]+；99％；RT＝1.40min；(AQUITY UPLC BEH C18柱,含MeCN的0.1％甲酸水溶液)和手性HPLC～99％SFC法:柱:Chiralpak AD-H(4.6*250)mm,5u,共溶剂:0.5％DEA的甲醇溶液,总流速4g/mn,％共溶剂:40％,温度:30℃,ABPR:100巴,RT:2.16min。
实施例3
(3R)-3-[[(1R)-5-(3-(4-苯基氮杂环丁烷-1-基)-1-氧化-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氨基]哌啶-1-甲酸甲酯
该标题化合物按照与实施例1相同的方式利用制备例10的化合物和(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸甲酯来制备。最后通过手性SFC进行纯化，使用Chiralpak AD-H柱并用甲醇作为共溶剂。真空除去溶剂得到固体状标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ(ppm)7.40-7.33(m,4H),7.30-7.22(m,1H),6.45-6.37(m,1H),5.55-5.43(m,1H),4.43-4.33(m,2H),4.09-3.80(m,5H),3.58(s,3H),3.51-3.42(m,2H),3.31-3.24(m,1H),3.06-2.95(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.85-2.62(m,2H),2.01-1.90(m,1H),1.72-1.58(m,2H),1.53-1.44(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 441[M+H]+；99％；RT＝1.39min；(AQUITY UPLC BEH C18柱,含MeCN的0.1％甲酸水溶液)和手性HPLC～98％SFC法:柱:CHIRALCEL OD-H(4.6*250)mm 5u,共溶剂:0.5％DEA的甲醇溶液,总流速4g/mn,％共溶剂:40％,温度:30℃,ABPR:100巴,RT:4.47min。
实施例4
(1R)-5-(3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-1-氧化物
该标题化合物按照与实施例1相同的方式利用制备例11的化合物和四氢吡喃-4-胺来制备。最后通过手性SFC进行纯化，使用Chiralpak IC柱并用甲醇作为共溶剂。真空除去溶剂得到固体状标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ(ppm)7.19-7.05(m,2H),6.94-6.84(m,2H),6.39(d,J＝8.2Hz,1H),5.46(s,1H),5.16-5.06(m,1H),4.49-4.38(m,2H),3.96-3.80(m,4H),3.73-3.62(m,1H),3.49-3.37(m,3H),3.28-3.23(m,1H),3.05-2.94(m,1H),2.92-2.86(m,1H),1.85-1.74(m,2H),1.63-1.51(m,2H)；LCMS(ESI):m/z 418[M+H]+；99％；RT＝1.64min；(AQUITY UPLC BEH C18柱,含MeCN的0.1％甲酸水溶液)和手性HPLC～99％SFC法:柱:Chiralpak AS-H(4.6*250)mm 5u,共溶剂:0.5％DEA的甲醇溶液,总流速4g/mn,％共溶剂:40％,温度:30℃,出口压力:100巴,RT:2.18min。
实施例5
(3S)-3-[[(1R)-5-[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-1-氧化-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氨基]吡咯烷-1-甲酸甲酯
该标题化合物按照与实施例1相同的方式利用制备例11的化合物和(3S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸甲酯来制备。最后通过手性SFC进行纯化，使用Chiralpak AD-H柱并用甲醇作为共溶剂。真空除去溶剂得到固体状标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ(ppm)7.17-7.10(m,2H),6.95-6.87(m,2H),6.90-6.80(m,1H),5.44(s,1H),5.17-5.05(m,1H),4.48-4.38(m,2H),4.25-4.15(m,1H),3.89(td,J＝3.2,9.3Hz,2H),3.65-3.58(m,2H),3.62-3.54(m,2H),3.53-3.40(m,2H),3.37-3.34(m,1H),3.27-3.20(m,2H),3.05-2.95(m,1H),2.93-2.86(m,1H),2.30-2.08(m,1H),2.01-1.89(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 461[M+H]+；96％；RT＝1.70min；(AQUITY UPLC BEH C18柱,含MeCN的0.1％甲酸水溶液)和手性HPLC～99％SFC法:柱:Chiralpak AS-H(4.6*250)mm 5u,共溶剂:0.5％DEA的甲醇溶液,总流速:3g/mn,％共溶剂:40％,背压:1002,RT:4.02min。
实施例6
1-[(3S)-3-[[(1R)-5-[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-1-氧化-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氨基]吡咯烷-1-基]乙酮
该标题化合物按照与实施例1相同的方式利用制备例11的化合物和1-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]乙酮来制备。最后通过手性SFC进行纯化，使用Chiralpak AD-H柱并用甲醇作为共溶剂。真空除去溶剂得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ(ppm)7.14-7.04(m,2H),6.93-6.86(m,2H),6.40-6.32(m,1H),5.50-5.42(m,1H),5.15-5.06(m,1H),4.50-4.39(m,2H),4.33-4.19(m,1H),3.98-3.89(m,2H),3.86-3.63(m,1H),3.61-3.41(m,3H),3.40-3.21(m,3H),2.90-2.86(m,1H),2.26-2.10(m,1H),2.08-1.84(m,4H)；LCMS(ESI):m/z445[M+H]+；99％；RT＝1.60min；(AQUITY UPLC BEH C18柱,含MeCN的0.1％甲酸水溶液)和手性HPLC～99％SFC法:柱:Chiralpak AS-H(4.6*250)mm 5u,共溶剂:0.5％DEA的甲醇溶液,总流速4g/mn,％共溶剂:40％,温度:30℃,出口压力:100巴,RT:3.72min。
实施例7
(1R)-5-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-1-氧化物
根据制备例9的方法，将制备例12的化合物与NaIO4反应得到外消旋标题化合物。通过手性SFC进行最后的纯化，使用Chiralcel OJ-H柱并用甲醇作为共溶剂。真空除去溶剂得到固体状标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ(ppm)7.38-7.32(m,4H),7.29-7.25(m,1H),6.48-6.38(m,1H),5.45(s,1H),4.41-4.33(m,2H),3.96-3.91(m,3H),3.90-3.83(m,2H),3.72-3.63(m,1H),3.50-3.35(m,3H),3.28-3.22(m,1H),3.03-2.94(m,1H),2.93-2.86(m,1H),1.90-1.78(m,2H),1.63-1.51(m,2H)；LCMS(ESI):m/z 384[M+H]+；97％；RT＝1.60min；(AQUITY UPLC BEH C18柱,含MeCN的0.1％甲酸水溶液)和手性HPLC～97％SFC法:柱:CHIRALCEL OJ-H(4.6*250)mm 5u,共溶剂:0.5％DEA的甲醇溶液,总流速4g/mn,％共溶剂:40％,温度:30℃,ABPR:100巴,RT:2.07min。
PDE4试验
将人PDE4D催化结构域(UniProt编号Q08499[S380-L740])与未标记的cAMP(环状单磷酸腺苷)和羧基荧光素(fluorescein amidite,FAM)缀合的cAMP的混合物一起温育，并滴定测试或参考化合物。短暂温育后，通过添加含有纳米颗粒的结合缓冲液终止酶促反应，所述纳米颗粒具有固定的三价金属离子，该离子能够结合1)AMP磷酸基团和2)铽(Tb)供体荧光团。Tb供体的随后激发触发时间分辨的FRET到相邻的FAM受体分子，导致发光。在PDE4抑制剂的存在下，AMP的产生减少，导致较低的荧光信号。cAMP磷酸二酯不受检测系统的束缚。
结果计算为与对照样品相比导致底物裂解50％抑制的摩尔浓度，并以IC50(nM)表示。
PDE4 IC50范围：
＊表示IC50值>50nM且<150nM
＊＊表示IC50值>10且<50nM
＊＊＊表示IC50值<10nM
TNF-α释放
从血沉棕黄层中分离出人外周血单核细胞(PBMC)。将血液与生理盐水按1：1的比例混合，并使用Lymphoprep tubesTM(Nycomed，挪威)分离PBMC。将PBMC以5×105c/ml的浓度悬浮在含有0.5％人血清白蛋白、青霉素/链霉素和2mM L-谷氨酰胺的RPMI1640中。将细胞与测试化合物在96孔组织培养板中预孵育30分钟，并用1mg/ml脂多糖(Sigma)刺激18小时。使用均相时间分辨荧光共振(TR-FRET)测量上清液中TNF-α的浓度。通过测量665nm处的荧光(与TNF-α浓度成比例)和620nm处的荧光(对照)来定量测定。
结果表示为根据抑制曲线计算的IC50值，以LPS刺激的孔中的分泌为阳性对照，以未刺激的细胞中的分泌为阴性对照。
TNF-αIC50范围：
＊表示IC50值>50nM且<150nM
＊＊表示IC50值>10且<50nM
＊＊＊表示IC50值<10nM
结果如下表1所示。
表1
条款
根据描述，本发明人特别提供了：
第1条.通式(I)的化合物
其中
R1选自苯基、6元杂芳基、苯氧基和6元杂芳氧基；所有这些基团均任选地被一个或多个独立地选自R3的取代基取代；
R2选自(C3-C7)环烷基、桥(C3-C7)环烷基和(4-7元)杂环烷基；所有这些基团均任选地被一个或多个独立地选自R4的取代基取代；
R3选自卤素、-CN、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基；
R4选自氟、-CN、-OH、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、-ORx、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、-C(O)Rx、-C(O)(ORx)和-C(O)NRaRb；
Rx选自(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基；并且
S*代表具有(R)立体化学的手性硫原子；或
其可药用盐、对映体、对映体的混合物、非对映体、非对映体的混合物、水合物和溶剂化物。
第2条.根据第1条的化合物，其中R1是苯基。
第3条.根据第1条的化合物，其中R1是被一个R3取代的苯基。
第4条.根据第3条的化合物，其中R3是卤素。
第5条.根据第3或4条的化合物，其中R1是被氟取代的苯基。
第6条.根据第1条的化合物，其中R1是6元杂芳基。
第7条.根据第1条的化合物，其中R1是被一个R3取代的苯氧基。
第8条.根据第7条的化合物，其中R1是被氟取代的苯氧基。
第9条.根据第1条的化合物，其中R1是6元杂芳氧基。
第10条.根据第1-9条中的任一条所述的化合物，其中R2是任选地被一个或多个独立地选自R4的取代基取代的(C3-C7)环烷基或桥(C3-C7)环烷基。
第11条.根据第1-9条中的任一条所述的化合物，其中R2是任选地被一个或多个独立地选自R4的取代基取代的(4-7)元杂环烷基。
第12条.根据第11条的化合物，其中R2是任选地被一个R4取代的(5-6)元杂环烷基。
第13条.根据第12条的化合物，其中R2是哌啶基、吡咯烷基或四氢吡喃基，所有这些基团均任选地被-C(O)Rx或-C(O)(ORx)取代，并且Rx是(C1-C4)烷基。
第14条.根据第13条的化合物，其中R2是哌啶基或吡咯烷基，两者均独立地被-C(O)Rx或-C(O)(ORx)之一取代，并且Rx是甲基。
第15条.根据第13条的化合物，其中R2是四氢吡喃基。
第16条.根据第1-15条中的任一条所述的化合物，其中R1是任选地被卤素取代的苯基；并且R2是任选地被C(O)Rx或-C(O)(ORx)之一取代的(5-6元)杂环烷基，并且Rx是甲基R4；或其可药用盐、对映体、对映体的混合物、非对映体、非对映体的混合物、水合物和溶剂化物。
第17条.根据第16条的化合物，其中R1是苯基；并且R2是任选地被C(O)Rx或-C(O)(ORx)之一取代的(5-6元)杂环烷基，并且Rx是甲基R4；或其可药用盐、对映体、对映体的混合物、非对映体、非对映体的混合物、水合物和溶剂化物。
第18条.根据第17条的化合物，其中R1是苯基；并且R2是哌啶基、吡咯烷基或四氢吡喃基，所有这些基团均任选地被C(O)Rx或-C(O)(ORx)之一取代，并且Rx是甲基R4；或其可药用盐、对映体、对映体的混合物、非对映体、非对映体的混合物、水合物和溶剂化物。
第19条.根据第16条的化合物，其中R1是被氟取代的苯基；并且R2是(5-6元)杂环烷基；或其可药用盐、对映体、对映体的混合物、非对映体、非对映体的混合物、水合物和溶剂化物。
第20条.根据第19条的化合物，其中R1是被氟取代的苯基；并且R2是哌啶基或吡咯烷基，两者均独立地被-C(O)Rx或-C(O)(ORx)之一取代，并且Rx是甲基；或其可药用盐、对映体、对映体的混合物、非对映体、非对映体的混合物、水合物和溶剂化物。
第21条.根据第19条的化合物，其中R1是被氟取代的苯基；并且R2是四氢吡喃基；或其可药用盐、对映体、对映体的混合物、非对映体、非对映体的混合物、水合物和溶剂化物。
第22条.根据第1-15条中的任一条所述的化合物，其中R1是任选地被卤素取代的苯氧基；并且R2是任选地被C(O)Rx或-C(O)(ORx)之一取代的(5-6元)杂环烷基，并且Rx是甲基R4；或其可药用盐、对映体、对映体的混合物、非对映体、非对映体的混合物、水合物和溶剂化物。
第23条.根据第22条的化合物，其中R1是苯氧基；并且R2是任选地被C(O)Rx或-C(O)(ORx)之一取代的(5-6元)杂环烷基，并且Rx是甲基R4；或其可药用盐、对映体、对映体的混合物、非对映体、非对映体的混合物、水合物和溶剂化物。
第24条.根据第22条的化合物，其中R1是被氟取代的苯氧基；并且R2是哌啶基、吡咯烷基或四氢吡喃基，所有这些基团均任选地被C(O)Rx或-C(O)(ORx)之一取代，并且Rx是甲基R4；或其可药用盐、对映体、对映体的混合物、非对映体、非对映体的混合物、水合物和溶剂化物。
第25条.根据前述任意一条所述的化合物，选自：
(1R)-5-(3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶1-氧化物；
(3R)-3-[[(1R)-5-[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]-1-氧化-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氨基]哌啶-1-甲酸甲酯；
(3R)-3-[[(1R)-5-(3-(4-苯基氮杂环丁烷-1-基)-1-氧化-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氨基]哌啶-1-甲酸甲酯；
(1R)-5-(3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-1-氧化物；
(3S)-3-[[(1R)-5-[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-1-氧化-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氨基]吡咯烷-1-甲酸甲酯；
1-[(3S)-3-[[(1R)-5-[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-1-氧化-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氨基]吡咯烷-1-基]乙烯酮；
(1R)-5-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-1-氧化物；
或其可药用盐、对映体、对映体的混合物、非对映体、非对映体的混合物、水合物和溶剂化物。
第26条.化合物，其为(1R)-5-(3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶1-氧化物。
第27条.化合物，其为(3R)-3-[[(1R)-5-[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]-1-氧化-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氨基]哌啶-1-甲酸甲酯。
第28条.化合物，其为(3R)-3-[[(1R)-5-(3-(4-苯基氮杂环丁烷-1-基)-1-氧化-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氨基]哌啶-1-甲酸甲酯。
第29条.化合物，其为(1R)-5-(3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-1-氧化物。
第30条.化合物，其为(3S)-3-[[(1R)-5-[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-1-氧化-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氨基]吡咯烷-1-甲酸甲酯。
第31条.化合物，其为
1-[(3S)-3-[[(1R)-5-[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-1-氧化-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氨基]吡咯烷-1-基]乙烯酮。
第32条.化合物，其为(1R)-5-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-1-氧化物。
第33条.药物组合物，其包含根据第1-32条中的任一条所述的化合物以及药学上可接受的媒介物或赋形剂或药学上可接受的载体。
第34条.根据第33条的药物组合物，进一步包含一种或多种其他治疗活性化合物。
第35条.根据第1-32条中的任一条所述的化合物用于制备药物组合物的用途。
第36条.根据第35条的化合物的用途，用于制备治疗或改善对PDE4抑制活性有响应的疾病、病症或病状的药物组合物。
第37条.根据第36条的用途，其中的疾病、病症或病状是皮肤疾病、病症或病状。
第38条.根据第37条的用途，其中的皮肤疾病、病症或病状是增生性和炎性皮肤疾病、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎，包括刺激性接触性皮炎和变应性接触性皮炎、手部皮炎、银屑病、寻常型银屑病、反转型银屑病、银屑病关节炎、脊椎关节炎、表皮炎症、脱发、斑秃、酒渣鼻、皮肤萎缩、类固醇诱发的皮肤萎缩、皮肤光老化、SAPHO综合征(滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎)、寻常性痤疮、化脓性汗腺炎、荨麻疹、瘙痒和湿疹。
第39条.根据第38条的用途，其中的皮肤疾病、病症或病状是炎性皮肤疾病。第40条.根据第38条的用途，其中的皮肤疾病、病症或病状是皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎，包括刺激性接触性皮炎和变应性接触性皮炎或手部皮炎。
第41条.根据第57条的用途，其中的皮肤疾病、病症或病状是特应性皮炎。
第42条.根据第55条的用途，其中的皮肤疾病、病症或病状是银屑病、寻常型银屑病、反转型银屑病或银屑病关节炎。
第43条.根据第59条的用途，其中的皮肤疾病、病症或病状是银屑病。
第44条.根据第1-32条任意一条的化合物，用作药物。
第45条.根据第1-32条任意一条的化合物，用于治疗或改善对PDE4抑制活性有响应的疾病、病症或病状。
第46条.根据第1-32条任意一条的化合物，用于治疗或改善皮肤疾病、病症或病状。
第47条.根据第1-32条任意一条的化合物，用于治疗或改善增生性和炎性皮肤疾病、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎，包括刺激性接触性皮炎和变应性接触性皮炎、手部皮炎、银屑病、寻常型银屑病、反转型银屑病、银屑病关节炎、脊椎关节炎、表皮炎症、脱发、斑秃、酒渣鼻、皮肤萎缩、类固醇诱发的皮肤萎缩、皮肤光老化、SAPHO综合征(滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎)、寻常性痤疮、化脓性汗腺炎、荨麻疹、瘙痒和湿疹。
第48条.根据第1-32条任意一条的化合物，用于治疗或改善炎性皮肤疾病。
第49条.根据第1-32条任意一条的化合物，用于治疗或改善皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎，包括刺激性接触性皮炎和变应性接触性皮炎或手部皮炎。
第50条.根据第1-32条任意一条的化合物，用于治疗或改善特应性皮炎。
第51条.根据第1-32条任意一条的化合物，用于治疗或改善银屑病、寻常型银屑病、反转型银屑病或银屑病关节炎。
第52条.根据第1-32条任意一条的化合物，用于治疗或改善银屑病。
第53条.根据第1-32条任意一条的化合物，用于全身治疗对PDE4抑制活性有响应的疾病、病症或病状。
第54条.根据第1-32条任意一条的化合物，用于全身治疗皮肤疾病、病症或病状。
第55条.根据第1-32条任意一条的化合物，用于全身治疗增生性和炎性皮肤疾病、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎，包括刺激性接触性皮炎和变应性接触性皮炎、手部皮炎、银屑病、寻常型银屑病、反转型银屑病、银屑病关节炎、脊椎关节炎、表皮炎症、脱发、斑秃、酒渣鼻、皮肤萎缩、类固醇诱发的皮肤萎缩、皮肤光老化、SAPHO综合征(滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎)、寻常性痤疮、化脓性汗腺炎、荨麻疹、瘙痒和湿疹。
第56条.根据第1-32条任意一条的化合物，用于全身治疗炎性皮肤疾病。第57条.根据第1-32条任意一条的化合物，用于全身治疗皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎，包括刺激性接触性皮炎和变应性接触性皮炎或手部皮炎。
第58条.根据第1-32条任意一条的化合物，用于全身治疗特应性皮炎。第59条.根据第1-32条任意一条的化合物，用于全身治疗银屑病、寻常型银屑病、反转型银屑病或银屑病关节炎。
第60条.根据第1-32条任意一条的化合物，用于全身治疗银屑病。
第61条.根据第1-32条任意一条的化合物，用于口服治疗对PDE4抑制活性有响应的疾病、病症或病状。
第62条.根据第1-32条任意一条的化合物，用于口服治疗皮肤疾病、病症或病状。
第63条.根据第1-32条任意一条的化合物，用于口服治疗增生性和炎性皮肤疾病、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎，包括刺激性接触性皮炎和变应性接触性皮炎、手部皮炎、银屑病、寻常型银屑病、反转型银屑病、银屑病关节炎、脊椎关节炎、表皮炎症、脱发、斑秃、酒渣鼻、皮肤萎缩、类固醇诱发的皮肤萎缩、皮肤光老化、SAPHO综合征(滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎)、寻常性痤疮、化脓性汗腺炎、荨麻疹、瘙痒和湿疹。
第64条.根据第1-32条任意一条的化合物，用于口服治疗炎性皮肤疾病。
第65条.根据第1-32条任意一条的化合物，用于口服治疗皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎，包括刺激性接触性皮炎和变应性接触性皮炎或手部皮炎。
第66条.根据第1-32条任意一条的化合物，用于口服治疗特应性皮炎。
第67条.根据第1-32条任意一条的化合物，用于口服治疗银屑病、寻常型银屑病、反转型银屑病或银屑病关节炎。
第68条.根据第1-32条任意一条的化合物，用于口服治疗银屑病。
第69条.治疗或缓解对PDE4抑制活性有响应的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向活的动物体施用治疗有效量的根据第1-32条中任意一条的化合物的步骤。
第70条.治疗或改善皮肤疾病、病症或病状的方法，该方法包括向患有至少一种所述疾病的人施用有效量的根据第1-32条中任意一条的一种或多种化合物，任选地与药学上可接受的载体或一种或多种赋形剂一起，任选地与其他治疗活性化合物组合。
第71条.根据第70条的方法，其中的皮肤疾病、病症或病状选自增生性和炎性皮肤疾病、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎，包括刺激性接触性皮炎和变应性接触性皮炎、手部皮炎、银屑病、寻常型银屑病、反转型银屑病、银屑病关节炎、脊椎关节炎、表皮炎症、脱发、斑秃、酒渣鼻、皮肤萎缩、类固醇诱发的皮肤萎缩、皮肤光老化、SAPHO综合征(滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎)、寻常性痤疮、化脓性汗腺炎、荨麻疹、瘙痒和湿疹。
第72条.根据第71条的方法，其中的皮肤疾病、病症或病状是炎性皮肤疾病。
第73条.根据第71条的方法，其中的皮肤疾病、病症或病状是皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎，包括刺激性接触性皮炎和变应性接触性皮炎或手部皮炎。
第74条.根据第73条的方法，其中的皮肤疾病、病症或病状是特应性皮炎。
第75条.根据第71条的方法，其中的皮肤疾病、病症或病状是银屑病、寻常型银屑病、反转型银屑病或银屑病关节炎。
第76条.根据第75条的方法，其中的皮肤疾病、病症或病状是银屑病。

Claims (18)

1.通式(I)的化合物
其中
R1选自苯基和苯氧基；所有这些基团均任选地被一个或多个独立地选自R3的取代基取代；
R2是4-7元杂环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R4的取代基取代；R3选自卤素、-CN、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基和C3-6环烷基；R4选自氟、-CN、-OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、-ORx、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、-C(O)Rx、-C(O)(ORx)和-C(O)NRaRb；
Rx选自C1-4烷基和C3-6环烷基；并且
Ra和Rb独立地选自氢、C1-4烷基和C3-6环烷基；并且
S*代表具有(R)立体化学的手性硫原子；或
其可药用盐、对映体、对映体的混合物、非对映体和非对映体的混合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是任选地被一个R3取代的苯基或苯氧基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R3是氟。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中R2是哌啶基、吡咯烷基或四氢吡喃基，所有这些基团均任选地被一个或多个独立地选自R4的取代基取代。
5.根据权利要求4的化合物，其中R2是四氢吡喃基。
6.根据权利要求1的化合物，该化合物选自：
(1R)-5-(3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶1-氧化物；
(3R)-3-[[(1R)-5-[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]-1-氧化-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氨基]哌啶-1-甲酸甲酯；
(3R)-3-[[(1R)-5-(3-(4-苯基氮杂环丁烷-1-基)-1-氧化-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氨基]哌啶-1-甲酸甲酯；
(1R)-5-(3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-1-氧化物；
(3S)-3-[[(1R)-5-[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-1-氧化-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氨基]吡咯烷-1-甲酸甲酯；
1-[(3S)-3-[[(1R)-5-[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-1-氧化-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氨基]吡咯烷-1-基]乙酮；
(1R)-5-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-1-氧化物；
或其可药用盐、对映体、对映体的混合物、非对映体和非对映体的混合物。
7.根据权利要求1的化合物，其中的化合物具有如下结构：
或其可药用盐、对映体或对映体的混合物。
8.根据权利要求1的化合物，其中的化合物具有如下结构：
或其可药用盐。
9.药物组合物，其包含根据权利要求1-8任意一项的化合物以及药学上可接受的媒介物或赋形剂或药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1-8任意一项的化合物用于制备药物组合物的用途。
11.根据权利要求10的用途，用于制备治疗或改善对PDE4抑制活性有响应的疾病、病症或病状的药物组合物。
12.根据权利要求11的用途，用于制备治疗或改善皮肤疾病、病症或病状的药物组合物。
13.根据权利要求11的用途，其中的疾病、病症或病状是增生性和炎性皮肤疾病。
14.根据权利要求11的用途，其中的疾病、病症或病状是皮炎、银屑病、银屑病关节炎、脊椎关节炎、脱发、斑秃、酒渣鼻、皮肤萎缩、皮肤光老化、SAPHO综合征、寻常性痤疮、化脓性汗腺炎、荨麻疹和瘙痒。
15.根据权利要求11的用途，其中的疾病、病症或病状是脂溢性皮炎、接触性皮炎、手部皮炎、寻常型银屑病、反转型银屑病、表皮炎症和类固醇诱发的皮肤萎缩。
16.根据权利要求11的用途，其中的疾病、病症或病状是刺激性接触性皮炎和变应性接触性皮炎。
17.根据权利要求11的用途，其中的疾病、病症或病状是湿疹。
18.根据权利要求11的用途，其中的疾病、病症或病状是特应性皮炎。
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