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KR101326000B1 - 수소이온 농도가 조절된 플루오린-18의 용리액 제조 및 이를 이용한 플루오린-18의 표지방법 - Google Patents

수소이온 농도가 조절된 플루오린-18의 용리액 제조 및 이를 이용한 플루오린-18의 표지방법 Download PDF

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KR101326000B1
KR101326000B1 KR1020120009009A KR20120009009A KR101326000B1 KR 101326000 B1 KR101326000 B1 KR 101326000B1 KR 1020120009009 A KR1020120009009 A KR 1020120009009A KR 20120009009 A KR20120009009 A KR 20120009009A KR 101326000 B1 KR101326000 B1 KR 101326000B1
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김재승
이종진
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Abstract

본 발명은 방사성 동위원소 플루오린-18의 표지방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트와 [18F]플루오라이드를 반응시켜 유기[18F]플루오로화합물을 제조하는 방법에 있어서, 대표도 3의 방법으로 수소이온 농도가 조절된 금속염 또는 4차 암모늄염을 포함하는 용액을 이용하여 4차 알킬암모늄 고분자 지지체에 지지되어 있는 [18F]플루오라이드를 용리해 내며 추가적으로 사용되는 염기가 없는 것을 특징으로 하는 [18F]플루오라이드 표지방법에 관한 것이다. 본 발명은 수소이온 농도가 조절된 [18F]플루오라이드 용리액을 사용하여 [18F]플루오라이드의 친핵성 치환반응에 반드시 필요한 염기의 농도를 정확하게 반영 또는 [18F]플루오라이드 용리 후, 추가의 염기 없이 표지반응이 가능하게 함으로써 고수율로 [18F]플루오라이드가 표지된 화합물을 안정적으로 얻을 수 있어 플루오린-18이 표지된 방사성의약품의 생산에 유용하다.

Description

수소이온 농도가 조절된 플루오린-18의 용리액 제조 및 이를 이용한 플루오린-18의 표지방법{Method for preparation of pH controlled Elution buffer of F-18 and its application for Fluorination}
본 발명은 수소이온 농도가 조절된 금속염 또는 4차 암모늄염을 포함하는 [18F]플루오라이드 용리액을 이용하여 반응에 필요한 염기의 농도를 정확하게 반영 또는 염기의 추가 없이 플루오린-18의 표지방법에 관한 것이다.
현대 문명의 발달에 따라 삶의 질이 향상되고 의학의 발전에 따라 인간의 수명은 늘고 있는 반면 파킨슨병, 우울증, 정신분열증, 알츠하이머병 등의 뇌 질환; 스트레스와 식생활의 변화에 따른 심장질환; 및 인체의 여러 가지 유해 물질에의 노출에 따른 각종 암의 발생율이 점점 증가하고 있다. 이에 따라 이들 질환을 조기에 진단할 수 있는 영상진단법의 개발이 요청되었다.
여러 가지 영상진단법이 상용화되고 있으나 임상에 바로 적용이 가능한 방법으로 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography; PET)이 있으며, 상기 양전자방출단층촬영은 양전자를 방출하는 방사성 동위원소로 표지된 유기 화합물을 생체 내에 정맥 주사함으로써 생체내의 방사성 의약품의 분포와 생화학적 변화과정을 영상화시킬 수 있는 방법이다. 따라서 양전자방출단층촬영을 통하여 병소 부위에서 생체의 생화학적 변화를 정량적으로 측정할 수 있음으로 병의 발전 정도를 측정하고 치료 정도를 예측할 수 있다.[A. Agool, R. H. Slart, K. K. Thorp, A. W. Glaudemans, D. C. Cobben, L. B. Been, F. R. Burlage, P. H. Elsinga, R. A. Dierckx, E. Vellenga, J. L. Holter, Nucl . Med . Commun. 2011, 32, 14.; N. Aide, K. Kinross, C. Cullinane, P. Roselt, K. Waldeck. O, Neels, D. Dorow, G. McArthur, R. J. Hicks, J. Nucl . Med. 2011, 51, 1559.; A. Debucquoy, E. Devos, P. Vermaelen, W. Landuyt, S. De Weer, F. Van Den Heuvel, K. Haustermans, Int . J. Radiat . Biol. 2009, 85, 763.]
양전자방출단층촬영에 사용되는 방사성 동위원소는 플루오라이드([18F]F), 탄소([15C]C), 질소([13N]N), 산소([15O]O) 및 갈륨([68Ga]Ga) 등이 있으며, 이중, [18F]플루오라이드는 수소와 비슷한 크기를 가지며, 유기 화합물의 탄소와 안정적인 결합을 형성하고, 그 생산이 용이하며, 적절한 반감기(110 분)를 가지고 있어 양전자 방출단층촬영을 수행하는데 매우 적절한 것으로 보고되어 있다[Lasne, M. C.; Perrio, C.; Rouden, J.; Barre, L.; Roeda, D.; Dolle, F.; Crouzel, C. Contrast Agents II , Topics in Current Chemistry , Springer-Verlag, Berlin, 2002, 222, 201-258.; Bolton, R. J. Labelled Compd. Radiopharm . 2002, 45 485-528].
일반적으로 유기플루오로-18 화합물은 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트와 플루오린염을 반응시켜, 플루오라이드의 치환반응에 의해 제조되는 것으로, 이때 플루오린염은 주로 [18F]플루오라이드를 사용한다.
상기 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트에서 할라이드는 F를 제외한 Cl, Br, I으로 구성된 군에서 선택된 것이며 설포네이트는 -SO3R12 이며 R12는 알킬기 또는 아릴기이며, 보다 구체적으로 알킬기는 C1 ~ C12 알킬 설포네이트 또는 할로 C1 ~ C12 알킬기가 바람직하고, 그의 일례로는 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 이소프로판설포네이트, 클로로메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트 및 클로로에탄설포네이트로 구성된 군에서 선택되는 것이다. 또한, 아릴기는 페닐기, C1 ~ C4의 알킬 페닐기, 할로 페닐기, C1 ~ C4의 알콕시 페닐기, 또는 니트로페닐기에서 선택되는 것이 바람직하며, 그의 바람직한 일례로는 메틸페닐설포네이트; 에틸페닐설포네이트; 클로로페닐설포네이트, 브로모페닐설포네이트, 메톡시페닐설포네이트 또는 니트로페닐설포닐이다.
[18F]플루오라이드를 만드는 방법으로는 일반적으로 원형가속기인 싸이클로트론을 이용하여 [18O]H2O에 양성자를 조사함으로써 만들 수 있다. [M. R. Kilbourn, J. T. Hood, M. J. Welch, Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1984, 35, 599.; G. K. Mulholland, R. D. Hichwa, M. R. Kilbourn, J. Moskwa, J. Label . Compd. Radiopharm. 1989, 26, 140.] 일반적으로 [18F]플루오라이드는 [18O]H2O용액 안에 매우 묽은 농도로 생산되며 [18O]H2O용액은 가격 면에서 매우 비싼 편에 속하므로 재활용하여 사용된다.[K.-I, Nishijima, Y. Kuge, E. Tsukamoto, K.-I. Seki, K. Ohkura, Y. Magata, A. Tanaka, K. Nagatsu, N. Tamaki. Appl. Radiat. Isot. 2002, 57, 43; D. Schoeller, Obes . Res. 1999, 7, 519.; SNM Newsline, J. Nucl. Med. 1991, 32, 15N.]
상기에서 언급한 [18O]H2O을 재활용 및 [18F]플루오라이드 생산시 만들어지는 소량의 금속 불순물을 제거하고 [18F]플루오라이드만을 표지반응에 사용하기 위하여 일반적으로 4차알킬암모늄염이 지지된 고분자 카트리지(Chromafixor QMA)로 음이온을 교환하는 방법을 사용한다.[D. J. Schlyer, M. Bastos, A. P. Wolf, J. Nucl. Med. 1987, 28, 764.; S. A. Toorongian, G. K. Mulholland, D. M. Jewett, M. A. Bachelor, M. R. Kilbourn, Nucl. Med. Biol. 1990, 17, 273.; D. M. Jewett, S. A. Toorongian, G. K. Mulholland, G. L. Watkins, M. R. Kilbourn, Appl. Radiat. Isot. 1988, 39, 1109.; G. K. Mulholland, R. D. T. J. Mangner, D. M. Jewett, M. R. Kilbourn, J. Label . Compd. Radiopharm. 1989, 26, 378.; K. Ohsaki, Y. Endo, S. Yamazaki, M. Tomoi, R. Iwata, Appl. Radiat. Isot. 1998, 49, 373-378.]
4차알킬암모늄염이 지지된 고분자 카트리지로부터 머물러 있는 [18F]플루오라이드는 K2CO3 같은 금속염 또는 TBAHCO3와 같은 암모늄염이 녹아있는 수용액을 이용하게 되는데 이때 사용된 염들의 염기성에 의하여 반응 중 알코올이나 알켄과 같은 부반응들이 일어나게 되고 이에 의하여 표지효율이 떨어지는 문제점을 가지게 된다. 또한 HPLC를 이용하여 생성된 유기플루오로-18 화합물의 분리시에 복잡한 부생성물과 겹쳐서 낮은 비방사능을 보이기도 한다. [S. M. Okarvi, Eur. J. Nucl. Med. 2001, 28, 929.; J. C. Walsh, K. M. Akhoon, N. Satyamurthy, J. R. Barrio, M. M. Phelps, S. S. Gambhir, T. Toyokuni, J. Label . Compds. Radiopharm. 1999, 42, S1.; L. Lang, W. C. Eckelman, Appl. Radiat. Isot. 1994, 45, 1155.; L. Lang, W. C. Eckelman, Appl. Radiat. Isot. 1997, 48, 169.]
상기와 같이, [18F]플루오라이드를 고분자 카트리지로부터 용리시, [18F]플루오라이드의 표지반응에 사용되는 염기의 종류 및 농도는 [18F]플루오라이드 표지효율에 영향을 미친다. 따라서 적은 농도의 염기를 사용하여 [18F]플루오라이드를 용리하고 더 바람직하게는 이러한 염기의 농도를 제어하기 위한 방법이 요구된다. 종래 비활성 염을 사용하여 염기의 농도를 제어하여 방사성의약품을 제조하는 방법이 보고가 되었으나 사용되는 비활성 염의 제조회사 또는 동일제조 회사의 다른 생산번호에 따른 방사성의약품의 수율 변화가 심각함을 확인하였으며, 이는 임상에 사용하는 방사성의약품의 경우 안정적인 방사성의약품 공급이 어려움을 뜻한다. 또한 소량의 염기를 첨가하는 방법에 있어서 소량의 염기를 반응기에 직접 넣어주는데 이때 염기가 가지는 조해성에 의하여 첨가되는 염기의 농도변화가 발생하여 이에 의한 수율 변화가 있음을 확인하였다.[S. Suehiro, S Vallabhajosula, S. J. Goldsmith, D. J. Ballon. Appl . Radiat . Isot. 2007, 65, 1350.; B. S. Moon, J. H. Park, H. J. Lee, J. S. Kim, H. S. Kil, B. S. Lee, D. Y. Chi, B. C. Lee, Y. K. Kim, S. E. Kim. Appl . Radiat . Isot . 2010, 68, 2279-2284.; S. J. Lee, S. J. Oh, W. Y. Moon, M. S. Choi, J. S. Kim, D. Y. Chi, D. H. Moon, J. S. Ryu. Nucl . Med . Biol . 2011, 38, 593.]
이에 본 발명자들은 상기의 문제점을 해결하기 위해 예의 노력한 결과, 비활성 염에 의한 염기의 농도변화가 발생하지 않도록 하여 안정적인 [18F]플루오라이드 표지수율을 얻을 수 있으며, 또한 소량 첨가되는 염기의 농도차이에 의한 수율변화를 원천적으로 없애기 위하여 수소이온 농도가 조절된 [18F]플루오라이드 용리액을 사용하면 [18F]플루오라이드가 표지된 화합물을 고순도, 고수율로 안정적으로 얻을 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
[18F]플루오라이드를 음이온 교환 고분자 지지체로부터 용리하고 [18F]플루오라이드를 표지하는 과정에서 필요로 하는 염기의 농도를 제어하기 위하여 비활성 금속염 또는 비활성 4차 암모늄염을 포함하는 용리액을 사용하면 반응용기 내 염기의 농도에 변화가 발생하게 되며 그 변화의 정도는 용리액에 첨가되는 비활성 염의 제조회사 또는 제조번호에 따라 달라짐을 확인 하였다. 결국 용리액에 포함된 비활성 염의 영향으로 [18F]플루오라이드 표지효율이 달라지며 이는 방사성의약품 제조에 있어서 안정적인 공급이 어렵게 되는 원인이 된다. 본 발명의 목적은 반응용기 내 염기의 농도에 변화를 주지 않는 용리액을 사용하여 고수율의 안정적인 표지방법을 제공하기 위한 것이다.
친핵성 치환반응을 통하여 [18F]플루오라이드를 표지하는 과정에서 반응용기 내 염기를 추가하게 되는데 이때 염기의 종류에 따른 흡습성 및 조해성에 의하여 반응용기 내 염기의 농도에 오차가 발생하게 되며 이는 표지 효율에 영향을 미친다. 본 발명의 다른 목적은 이러한 반응용기 내 염기의 추가 없이 수소이온 농도가 조절된 용리액 만을 이용하여 표지반응을 수행함으로써 안정적인 고수율의 방사성의약품 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 비활성 염의 원료물질인 화학식 1과 화학식 2로 표시되는 화합물을, 반응식 1에 도시된 방법으로, 수소이온 농도가 조절된 용리액을 제조하여 사용함으로써, 용리액에 의하여, [18F]플루오라이드 표지반응에 필요한 염기의 농도 변화를 억제하고 고수율의 안정적인 [18F]플루오라이드 표지방법을 제공한다.
또한 상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 탄산칼륨을 이용한 수소이온 농도가 조절된 용리액의 제조 과정에서 생성되는 부생성물인 염기를 [18F]플루오라이드 표지 반응에 이용함으로써, 추가적으로 필요한 염기 없이 수소이온 농도가 조절된 용리액만으로 [18F]플루오라이드 표지반응이 가능한 [18F]플루오라이드 표지방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112012007525422-pat00001
(상기 화학식 1에서 R1은 C1∼C10의 1차 또는 2차 알킬기 또는 아릴기이다.)
[화학식 2]
MX
(상기 화학식 2에서 M은 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 루비듐 또는 암모늄이며 암모늄의 경우 하기 화학식 3으로 표시되는 4차 암모늄이다. X는 수산화이온, 탄산이온, 중탄산이온, 인산이온, 이인산이온, 삼인산이온 또는 t-부톡사이드이다.)
[화학식 3]
Figure 112012007525422-pat00002
(상기 화학식 3에서 R2는 수소 또는 C1∼C10의 1차, 2차 또는 3차 알킬기이다.)
[반응식 1]
Figure 112012007525422-pat00003
본 발명의 일 양태에 따르면 플루오린-18의 표지방법은 수소이온 농도가 조절된 용리액을 사용함으로써 반응용기 내 염기의 농도변화를 방지하여 안정적인 방사성의약품의 제조방법을 확립할 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면 추가적인 염기의 사용 없이도 부반응물의 생성을 현저히 감소시키는 고수율의 [18F]플루오라이드 표지방법을 제공함으로써 적은 양의 전구체를 이용하여 고수율과 고비방사능을 가지는 방사성의약품 제조가 가능하다.
도 1은 종래 기술에 따른 [18F]플루오라이드 표지방법을 나타낸 개념도이고,
도 2는 본 발명에 따른 [18F]플루오라이드 표지방법의 실시예를 나타낸 개념도이고,
도 3은 본 발명에 따른 [18F]플루오라이드 표지방법의 다른 실시예를 나타낸 개념도 이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은
(1) 수소이온 농도가 조절된 플루오린-18의 용리액 제조방법을 제공한다.
(2) 상기 1에서 제조된 용리액의 수소이온 농도에 따라 반응용기 내 추가적인 염기 필요여부가 결정되며 이때, 용리된 [18F]플루오라이드를 반응용매 하에서 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트와 반응시켜 플루오린-18을 표지하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
먼저, 수소이온 농도가 조절된 플루오린-18의 용리액 제조 단계 이다.
본 발명에 따른 용리액 제조방법에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 설폰산에서 상기 R1은 알킬기 또는 아릴기이며, 보다 구체적으로 알킬기는 C1∼C10의 알킬 설폰산 또는 할로 C1∼C10의 알킬기가 바람직하고, 그의 일례로는 메탄설폰산, 에탄설폰산, 이소프로판설폰산 클로로메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 및 클로로에탄설폰산이 있다. 또한, 아릴기는 페닐기, C1∼C4의 알킬 페닐기, 할로 페닐기, C1∼C4의 알콕시 페닐기, 또는 니트로페닐기에서 선택되는 것이 바람직하며 그의 바람직한 일례로는 메틸페닐설폰산, 에틸페닐설폰산, 클로로페닐설폰산, 브로모페닐설폰산, 메톡시페닐설폰산 또는 니트로페닐설폰산이 있다.
본 발명에 따른 용리액 제조방법에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 염기에서 M은 금속 또는 4차 암모늄이며 보다 구체적으로 금속은 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 루비듐 또는 암모늄이며 X는 염기로써 수산화이온, 탄산이온, 중탄산이온, 인산이온, 이인산이온, 삼인산이온, t-부톡사이드이다. 바람직하게는 수산화칼륨(KOH), 수산화4차부틸암모늄(TBAOH)으로 상기 화학식 1과 혼합을 하여 수소이온 농도를 6.0∼8.0을 가지는 용리액을 제조한다. 만일 용리액의 수소이온 농가가 6.0 미만이면, 추가로 필요로 하는 염기의 양이 너무 많아지는 문제가 있고, 8.0을 초과하면 용리액 자체에 의하여 전구체가 분해되는 문제가 있어 [18F]플루오라이드 표지효율에서 문제가 있다.
본 발명에 따른 용리액 제조방법에 있어서 용리시 사용되는 용매의 종류는 물을 포함하고 있는 아세토니트릴 또는 알코올이며 알코올은 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, 아밀알코올, n-헥실알코올, n-헵탄올, n-옥탄올 등과 같은 1차 알코올, 예컨대 이소프로판올, 이소부탄올, 이소아밀알코올, 3-펜탄올 등과 같은 2차 알코올, 예컨대 t-부탄올, t-아밀알코올, 2,3-디메틸-2-부탄올, 2-(트리플루오로메틸)-2-프로판올, 3-메틸-3-펜탄올, 3-에틸-3-펜탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 2,3-디메틸-3-펜탄올, 2,4-디메틸-2-펜탄올, 2-메틸-2-헥산올, 2-시클로프로필-2-프로판올, 2-시클로프로필-2-부탄올, 2-시클로프로필-3-메틸-2-부탄올, 1-메틸시클로펜탄올, 1-에틸시클로펜탄올, 1-프로필시클로펜탄올, 1-메틸시클로헥산올, 1-에틸시클로헥산올, 1-메틸시클로헵탄올 등과 같은 3차 알코올로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 보다 바람직하게는 1차 알코올인 메탄올 또는 에탄올에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 플루오린-18의 표지방법에 있어서, 상기 방법으로 제조된 용리액을 이용하여 음이온 교환 고분자 지지체에 머물러있는 [18F]플루오라이드를 반응기로 용리하고 [18F]플루오라이드 표지반응에 필요한 염기를 추가로 반응용기에 적가한다. 하기 표 1과 2를 참조하면 기존의 용리액을 사용할 경우, 반응용기 내 염기의 농도가 용리액에 영향을 받아서 [18F]플루오라이드의 표지효율이 변하는 반면, 상기의 방법으로 제조된 용리액을 사용할 경우 고수율로 안정되게 [18F]플루오라이드가 표지됨을 확인 할 수 있다.
이때, 반응용기 내 염기로는 상기 화학식 2의 염기가 사용되며 바람직하게는 탄산칼륨(K2CO3), 탄산수소칼륨(KHCO3), 수산화칼륨(KOH), 탄산수소4차부틸암모늄(TBAHCO3), 수산화4차부틸암모늄(TBAOH) 중에서 선택될 수 있다.
만일 상기 용리액의 수소이온 농도가 7.0∼8.0일 경우, 반응용기 내 염기의 추가 없이도 [18F]플루오라이드 표지반응이 가능하며 하기 표 3을 참조하면 상기 용리액의 수소이온 농도에 따라 표지효율이 변하며 최적의 수소이온 농도에서는 전구체의 양을 줄여도 높은 표지효율이 유지됨을 확인할 수 있다.
본 발명에 따른 유기플루오린-18의 표지방법에 있어서, 반응 용매는 비양성자성 용매 또는 양성자성 용매이며 비양성자성 용매로는 아세토니트릴, 다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드이며 양성자성 용매로는 알코올이 바람직 하며 보다 바람직하게는 3차 알코올 예컨대 t-부탄올, t-아밀알코올, 2,3-디메틸-2-부탄올, 2-(트리플루오로메틸)-2-프로판올, 3-메틸-3-펜탄올, 3-에틸-3-펜탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 2,3-디메틸-3-펜탄올, 2,4-디메틸-2-펜탄올, 2-메틸-2-헥산올, 2-시클로프로필-2-프로판올, 2-시클로프로필-2-부탄올, 2-시클로프로필-3-메틸-2-부탄올, 1-메틸시클로펜탄올, 1-에틸시클로펜탄올, 1-프로필시클로펜탄올, 1-메틸시클로헥산올, 1-에틸시클로헥산올, 1-메틸시클로헵탄올로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 보다 바람직하게는 t-부탄올, t-아밀알코올, 2,3-디메틸-2-부탄올에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 유기플루오로 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 제시된 발명의 방법으로 제조되는 유기플루오로-18 화합물은 하기 화학식 5로 표시되는 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판일 수 있다.
[화학식 5]
Figure 112012007525422-pat00004
본 발명에 따른 유기플루오로-18 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 제시된 발명의 방법으로 제조되는 유기플루오로-18 화합물은 하기 화학식 8로 표시되는 [18F]플루오로미소니다졸일 수 있다.
[화학식 8]
Figure 112012007525422-pat00005

본 발명에 따른 유기플루오로-18 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 제시된 발명의 방법으로 제조되는 유기플루오로-18 화합물은 하기 화학식 11로 표시되는 [18F]플루오로티미딘일 수 있다.
[화학식 11]
Figure 112012007525422-pat00006
본 발명에 따른 유기플루오로 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 제시된 발명의 방법으로 제조되는 유기플루오로-18 화합물은 하기 화학식 12으로 표시되는 [18F]플루오로에스트라디올일 수 있다.
[화학식 12]
Figure 112012007525422-pat00007
본 발명에 따른 유기플루오화로-18 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 제시된 발명의 방법으로 제조되는 유기플루오로-18 화합물은 하기 화학식 13로 표시되는 [18F]플루오로데옥시글루코스일 수 있다.
[화학식 13]
Figure 112012007525422-pat00008
본 발명에 따른 유기플루오로-18 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 제시된 발명의 방법으로 제조되는 유기플루오로-18 화합물은 하기 화학식 14로 표시되는 [18F]플루오로디디엔피일 수 있다.
[화학식 14]
Figure 112012007525422-pat00009
본 발명에 따른 유기플루오로-18 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 제시된 발명의 방법으로 제조되는 유기플루오로-18 화합물은 하기 화학식 17로 표시되는 [18F]플루오로베타벤일 수 있다.
[화학식 17]
Figure 112012007525422-pat00010

본 발명에 따른 유기플루오로-18 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 제시된 발명의 방법으로 제조되는 유기플루오로-18 화합물은 하기 화학식 20으로 표시되는 [18F]플푸오로베타피어일 수 있다.
[화학식 20]
Figure 112012007525422-pat00011
본 발명에 따른 유기플루오로-18 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 제시된 발명의 방법으로 제조되는 유기플루오로-18 화합물은 하기 화학식 21으로 표시되는 [18F]에프에이치비지([18F]FHBG)일 수 있다.
[화학식 21]
Figure 112012007525422-pat00012

본 발명에 따른 유기플루오로-18 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 제시된 발명의 방법으로 제조되는 유기플루오로-18 화합물은 하기 화학식 22으로 표시되는 [18F]에이치엑스4([18F]HX4)일 수 있다.
[화학식 22]
Figure 112012007525422-pat00013

이하, 본 발명의 도 1을 참조하여 더욱 상세히 설명한다.
도 1은 종래 기술에 따른 [18F]플루오라이드 표지방법을 나타낸 개념도이다.
구체적으로, 음이온 교환 고분자 지지체에 머무르고 있는 [18F]플루오라이드를 비활성 염을 포함하는 용리액을 사용하여 반응기로 용리한다. 반응기에는 [18F]플루오라이드 표지반응에 필요한 염기가 포함되어 있다. 이때 상기 용리액에 의하여 반응기에 있는 염기의 농도 변화가 초래된다. 결국, [18F]플루오라이드 표지반응에 필요한 염기의 손실이 발생하게 되고 따라서 [18F]플루오라이드 표지수율이 감소하는 문제가 발생하며, 반응기의 염기 농도의 변화 예측이 어렵다는 것이 더 큰 문제가 된다.
도 2는 본 발명에 따른 [18F]플루오라이드 표지방법의 실시예를 나타낸 개념도이다.
구체적으로, 상기 화학식 1의 설폰산과 화학식 2의 염기를 이용하여 제조한 수소이온 농도가 6.0∼8.0으로 조절된 용리액을 사용하여 음이온 교환 고분자 지지체에 머무르고 있는 [18F]플루오라이드를 반응기로 용리한다. 이때 반응기에는 [18F]플루오라이드 표지반응에 필요한 염기를 포함하고 있다. 상기 방법은 용리시 사용되는 용리액에 의하여 반응기에 있는 염기의 농도변화가 없으며 따라서 고수율의 [18F]플루오라이드 표지효율을 안정되게 유지할 수 있다.
도 3은 본 발명의 또 다른 [18F]플루오라이드 표지방법의 실시예를 나타낸 개념도 이다.
구체적으로, 상기 화학식 1의 설폰산과 화학식 2의 염기를 이용하여 제조한 수소이온 농도가 7.0∼8.0으로 조절된 용리액을 사용하여 음이온 교환 고분자 지지체에 머무르고 있는 [18F]플루오라이드를 반응기로 용리한다. 이때 반응기에는 [18F]플루오라이드 표지반응에 필요한 염기를 포함하고 있지 않다. 상기 방법은 염기의 추가 없이 [18F]플루오라이드 용리 시 사용되는 용리액만을 사용하여 [18F]플루오라이드 표지반응을 수행함으로써 염기 추가 시 발생하는 농도의 오차에 의한 표지효율 변동을 원천적으로 차단함으로써 고수율의 [18F]플루오라이드 표지효율을 안정되게 유지할 수 있다.
이러한 면에서 본 발명은 방사성 동위원소인 [18F]플루오라이드로 표지된 방사성의약품 제조에 중요하게 응용될 수 있으며, 특히 모든 종류의 자동화합성장치에 쉽게 적용 할 수 있다. 본 발명은 이러한 방사성 동위원소인 [18F]로 표지된 방사성의약품의 합성에 대한 모든 응용을 포함한다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 하기 이들에 한정되는 것은 아니며, 당업계의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 아니하는 범위 내에서 본 발명에 대하여 다양한 변형 및 변경을 가할 수 있으며, 이 또한 본 발명의 범위에 속하게 됨은 물론이다.
< 실시예 1> 유기플루오로 -18 화합물의 제조 1
[ 8 F] 플루오로프로필카보메톡시트로판의 합성
반응식 2에 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판의 합성과정을 나타내었다. 4차암모늄염지지체(Chromafix 또는 QMA)에 [18F]플루오라이드를 통과시켜 음이온을 교환하는 방법으로 [18F]플루오라이드를 흡착시키고 메탄설포닉산과 수산화칼륨을 이용하여 제조한 수소이온 농도가 조절된 용리액과 크립토픽스(K222)를 포함하는 아세토니트릴 용액 1000 μL를 이용하여 4차 암모늄지지체에 흡착되어 있는 [18F]플루오라이드를 염기 (TBAOH: 2 mg)를 포함하고 있는 반응용기에 용리시켰다. 용리 후 용리액은 100 ℃에서 질소 가스를 주입하면서 공비혼합증류를 이용하여 완벽하게 제거해주었다. 상기 반응용기에 4 mg의 (3-메탄설포닐옥시프로필)-2β-카보메톡시-3-β-(4-요오도페닐)트로판 ((3-methansulfonyloxipropyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane)또는 (3-톨루엔설포닐옥시프로필)-2β-카보메톡시-3-β-(4-요오도페닐)트로판((3-toluenesulfonyloxipropyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane)을 녹인 아세토니트릴 0.1 mL 과 t-아밀알코올 1.0 mL을 넣고 120 ℃에서 20분 동안 반응시켜서 화합물 (5)를 합성하였고 표지효율은 라디오 얇은막크로마토그래피로 확인을 하였다.
[반응식 2]
Figure 112012007525422-pat00014

< 비교예 1-8> 유기플루오로 -18 화합물의 제조 2
[ 8 F] 플루오로프로필카보메톡시트로판의 합성
기존의 비활성 금속염을 이용한 용리액이 표지효율에 미치는 영향을 알아보기 위해 동일한 제조회사에서 제조한 다른 제조번호를 가지는 비활성 금속염을 사용하여 표지효율을 측정하였다.
기존에 사용되고 있는 용리액 즉 비활성 금속염인 KOMs를 이용한 용리액으로 4차 암모늄지지체(Chromafix 또는 QMA)로부터 흡착된 [18F]플루오라이드를 용리하고 [18F]플루오라이드 표지반응에 다양한 염기의 농도 (TBAOH 2-8 mg)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 5를 합성하였다.
구분 KOMs의 제조번호 용리액 조제번호 용리액 수소이온 농도 반응용기 내
염기의 양 (mg)		 TLC 수율 (%)
실시예 1 발명된 용리액 - 7.00 2 74.19±4.2
비교예 1 BCBC4256 KOMs-1 7.01 2 0
비교예 2 BCBC4256 KOMs-1 7.01 4 47.13
비교예 3 BCBC4256 KOMs-2 5.97 5 0
비교예 4 BCBC4256 KOMs-2 5.97 7 55.35
비교예 5 BCBC4256 KOMs-3 5.21 7 65.58
비교예 6 BCBC4256V KOMs-4 6.57 5 20.67
비교예 7 BCBC4256V KOMs-4 6.57 6 37.22
비교예 8 BCBC4256V KOMs-4 6.57 8 73.40
<표 1>에서 보면 발명된 용리액에서는 2 mg의 염기를 사용하였을 경우 74.19±4.2%의 안정된 수율을 보였으나, 비교예 1-5의 경우 동일한 제조번호의 KOMs를 사용하였음에도 조제시 다양한 수소이온 농도를 보였으며 이에 따라 TLC 수율의 차이도 크게 변함을 확인하였다. 심지어 다른 제조번호의 KOMs를 사용하였을 경우(비교예 3과 6) 동일한 염기농도에서 20% 이상의 수율차이를 보였다.
< 실험예 1> 유기플루오로 -18 화합물의 제조 3
[ 8 F] 플루오로프로필카보메톡시트로판의 합성
기존의 비활성 금속염인 KOMs를 사용하였을 때, 반응용기 안에 있는 염기의 농도가 비활성 금속염에 의하여 영향을 받는 것을 확인하기 위하여 4차암모늄염지지체(Chromafix 또는 QMA)을 사용하지 않고 염기 (TBAOH: 2 mg)가 들어있는 반응용기에 바로 [18F]플루오라이드를 포함하는 [18O]H2O용액을 넣고 100 ℃에서 질소 가스를 주입하면서 공비혼합증류를 이용하여 완벽하게 제거해 준 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 5를 합성하였다.
< 실험예 2-6> 유기플루오로 -18 화합물의 제조 4
[ 8 F] 플루오로프로필카보메톡시트로판의 합성
비활성 금속염 KOMs와 다양한 농도의 염기 (TBAOH 2-5 mg)를 미리 반응용기에 넣어준 것을 제외 하고는 실험예 1과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 5를 합성하였다.
구분 0.2 M KOMs 용액 (μL) 반응용기 내 염기의 양 (mg) TLC 수율 (%)
실험예 1 - 2 37.62
실험예 2 100 2 0
실험예 3 100 3 1.16
실험예 4 100 4 47.13
실험예 5 100 5 17.29
표 2에서 나타낸 바와 같이 동일한 염기를 가지고 반응을 하였음에도 KOMs 용액이 들어가게 됨에 따라 TLC 수율이 37.62%에서 0%로 감소함을 확인하였고 염기의 양을 2 mg에서 4 mg으로 증량시 47.13%의 TLC 수율을 보였다. 따라서 KOMs에 의하여 반응에 필요한 2 mg 정도의 염기가 소실됨을 간접적으로 확인하였다.
< 실시예 2> 유기플루오로 -18 화합물의 제조 5
[ 8 F] 플루오로프로필카보메톡시트로판의 합성
메탄설포닉산과 다양한 염기를 이용하여 제조한 7.0-7.8의 수소이온농도를 가지는 용리액을 사용하여 4차암모늄염 지지체(Chromafix 또는 QMA)로부터 흡착된 [18F]플루오라이드를 용리하였고 반응용기에 염기를 추가하지 않은 것을 제외하고는 <실시예 1>과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 5를 합성하였다.
구분 용리액 제조에 사용된 염기의 종류 용리액의 수소이온 농도 TLC 수율 (%)
1 KOH 7.2 12.31
2 KOH 7.4 6.37
3 t-BuOK 7.2 9.22
4 t-BuOK 7.4 4.35
5 K2CO3 7.2 60.15
6 K2CO3 7.4 70.55
표 3에 나타낸 바와 같이 동일한 수소이온 농도에서 용리액 제조에 사용된 염기의 종류에 따라서 최대 66%의 TLC 수율의 차이를 나타내며 K2CO3에서 최대 70.55%의 표지수율을 확인 할 수 있었다. 따라서 반응용기에 소량의 염기를 따로 추가 하지 않아도 용리액의 수소이온 농도를 조절함으로써 안정적으로 [18F]플루오라이드 표지반응을 할 수 있음을 알 수 있다.
< 실시예 3> 유기플루오로 -18 화합물의 제조 6
[ 8 F] 플루오로미소니다졸의 합성
반응식 3에 [18F]플루오로미소니다졸의 합성과정을 나타내었다. 메탄설포닉산과 탄산칼륨(K2CO3)를 이용하여 제조한 다양한 수소이온농도(7.0∼7.8)를 가지는 용리액을 사용하여 4차암모늄염 지지체로부터 [18F]플루오라이드를 용리하였고 1-5 mg의 3-(2-니트로이미다졸-1-일)-2-O-테트라하이드로피라닐-1-O-톨루엔설포닐 프로판디올(3-(2-nitroimidazol-1-yl)-2-O-tetrahydropyranyl-1-O-toluenesulfonyl propanediol)을 1 mL의 아세토니트릴에 녹여 100 ℃에서 반응 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 [18F]플루오라이드를 표지하였다. [18F]플루오라이드의 표지수율은 라디오 얇은막크로마토그래피 스캐너(radioTLC scanner)로 측정하였고 표지반응 후, 0.5 mL의 1 M 염산을 넣고 100 ℃에서 5분 동안 가수분해를 하여 화합물 (8)을 합성하였다. 이후, 2 M의 수산화나트륨 250 mL을 넣고 중화를 시킨 후 구연산 완충액(citrate buffer) 250 mL을 첨가한 후, HPLC를 통하여 정제하였다.
[반응식 3]
Figure 112012007525422-pat00015
구분 전구체의 양 (mg) 용리액의 수소이온 농도 TLC 수율 (%)
1 5 7.4 98.76
2 1 7.4 68.30
3 1 7.6 93.60
4 1 7.8 92.41
< 실시예 4> 유기플루오로 -18 화합물의 제조 7
[ 18 F] 플루오로티미딘의 합성
반응식 4에 [18F]플루오로티미딘의 합성과정을 나타내었다. 메탄설포닉산과 탄산칼륨(K2CO3)를 이용하여 제조한 수소이온농도 7.4의 용리액을 사용하여 4차암모늄염 지지체로부터 [18F]플루오라이드를 용리하였고 5 mg의 5'-O-DMTr-2'-데옥시-3'-O-노실-b-D-트레오-펜토퓨라노실)-3-N-BOC-티민(5'-O-DMTr-2'-deoxy-3'-O-nosyl-b-D-threo-pentofuranosyl)-3-N-BOC- thymine)을 1 mL의 아세토니트릴에 녹여 100 ℃에서 반응 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 [18F]플루오라이드를 표지하였다. [18F]플루오라이드의 표지수율은 라디오 얇은막크로마토그래피 스캐너(radioTLC scanner)로 측정하였고 표지수율은 75.67%였다. 표지반응 후, 0.5 mL의 1 M 염산을 넣고 100 ℃에서 5분 동안 가수분해를 하여 화합물 (11)을 합성하였다. 이후, 2 M의 수산화나트륨 250 mL을 넣고 중화를 시킨 후 구연산 완충액(citrate buffer) 250 mL을 첨가한 후, HPLC를 통하여 정제하였다.
[반응식 4]
Figure 112012007525422-pat00016

< 실시예 5> 유기플루오로 -18 화합물의 제조 8
[ 18 F] 플루오로베타벤의 합성
반응식 5에 [18F]플루오베타벤의 합성과정을 나타내었다. 메탄설포닉산과 탄산칼륨(K2CO3)를 이용하여 제조한 수소이온농도 7.4의 용리액을 사용하여 4차암모늄염 지지체로부터 [18F]플루오라이드를 용리하였고 4 mg의 (E)-2-(2-(2-(4-(4-(터트-부톡시카보닐(메틸)아미노)스티릴)페녹시)에톡시)에톡시) 에틸메탄설포 네이트 ((E)-2-(2-(2-(4-(4-(tert-butoxycarbonyl (methyl)amino)styryl)phenoxy) ethoxy)ethoxy) ethyl methanesulfonate)를 1 mL의 아세토니트릴에 녹여 120 ℃에서 반응 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 [18F]플루오라이드를 표지하였다. [18F]플루오라이드의 표지수율은 라디오 얇은막크로마토그래피 스캐너(radioTLC scanner)로 측정하였고 표지수율은 75.67%였다. 표지반응 후, 0.5 mL의 1 M 염산을 넣고 100 ℃에서 5분 동안 가수분해를 하여 화합물 (17)을 합성하였다. 이후, 2 M의 수산화나트륨 250 mL을 넣고 중화를 시킨 후 HPLC를 통하여 정제하였다.
[반응식 5]
Figure 112012007525422-pat00017

< 실시예 6> 유기플루오로 -18 화합물의 제조 9
[ 18 F] 플로르베타피어의 합성
반응식 6에 [18F]플루오베타피어의 합성과정을 나타내었다. 메탄설포닉산과 탄산칼륨(K2CO3)를 이용하여 제조한 수소이온농도 7.4의 용리액을 사용하여 4차암모늄염 지지체로부터 [18F]플루오라이드를 용리하였고 4 mg의 (E)-2-(2-(2-(5-(4-(터트-부톡시카보닐(메틸)아미노)스티릴)피리딘-2-일옥시)에톡시)에톡시)에틸메탄설포네이트 ((E)-2-(2-(2-(5-(4-(tert-butoxycarbonyl(methyl)amino)styryl)pyridin-2-yloxy)ethoxy)ethoxy)ethyl methanesulfonate)를 1 mL의 아세토니트릴에 녹여 120 ℃에서 반응 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 (20)을 합성하였다. [18F]플루오라이드의 표지수율은 라디오 얇은막크로마토그래피 스캐너(radioTLC scanner)로 측정시 80.38%를 얻었다.
[반응식 6]
Figure 112012007525422-pat00018

Claims (11)

  1. 화학식 1과 화학식 2의 화합물을 반응식 1의 방법으로 반응시키는 것을 특징으로 하는 4차 암모늄염 지지체에 흡착된 [18F]플루오라이드 용리액의 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure 112012007525422-pat00019

    (상기 화학식 1에서 R1은 C1∼C10의 1차 또는 2차 알킬기 또는 아릴기이다.)

    [화학식 2]
    MX
    (상기 화학식 2에서 M은 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 루비듐 또는 암모늄이며 암모늄의 경우 하기 화학식 3으로 표시되는 4차 암모늄이다. X는 수산화이온, 탄산이온, 중탄산이온, 인산이온, 이인산이온, 삼인산이온, 또는 t-부톡사이드이다.)

    [화학식 3]
    Figure 112012007525422-pat00020

    (상기 화학식 3에서 R2는 수소 또는 C1∼C10의 1차 또는 2차 알킬기이다.)

    [반응식 1]
    Figure 112012007525422-pat00021

  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식1의 알킬기는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 클로로메틸기, 트리플루오로메틸기 및 클로로에틸기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식1의 아릴기는 메틸페닐기, 에틸페닐기, 클로로페닐기, 브로모페닐기, 메톡시페닐기 또는 니트로페닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식2의 암모늄은 테트라부틸암모늄, 벤질트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄, 트리부틸암모늄, 디부틸암모늄, 디헥실암모늄, 부틸암모늄, 헥실암모늄으로 구성되는 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 방법으로 제조되며 수소이온 농도가 6~8인 것을 특징으로 하는, 4차암모늄염 지지체에 흡착된 [18F]플루오라이드 용리액.
  6. 다음의 단계를 포함하는 유기[18F]플루오로화합물의 제조방법.
    (a) 제5항의 용리액을 사용하여 4차암모늄지지체에 흡착된 [18F]플루오르를 반응용기로 용리하는 단계;
    (b) 상기 용리 후 반응용기 내 용리액을 제거하는 단계; 및
    (c) 반응용매 하에 알킬할라이드 또는 알킬설포네이트를 상기 용리된 [18F]플루오르와 반응시키는 단계.
  7. 제6항에 있어서, 상기 반응용매로는 비양성자성 용매 또는 양성자성 용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 유기[18F]플루오로 화합물의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 유기[18F]플루오로 화합물의 제조방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 양성자성 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, n-아밀알코올, n-헥실알코올, n-헵탄올, n-옥탄올을 포함하는 1차 알코올, 이소프로판올, 이소부탄올, 이소아밀알코올, 3-펜탄올을 포함하는 2차 알코올, t-부탄올, t-아밀알코올, 2,3-디메틸-2-부탄올, 2-(트리플루오로메틸)-2-프로판올, 3-메틸-3-펜탄올, 3-에틸-3-펜탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 2,3-디메틸-3-펜탄올, 2,4-디메틸-2-펜탄올, 2-메틸-2-헥산올, 2-시클로프로필-2-프로판올, 2-시클로프로필-2-부탄올, 2-시클로프로필-3-메틸-2-부탄올, 1-메틸시클로펜탄올, 1-에틸시클로펜탄올, 1-프로필시클로펜탄올, 1-메틸시클로헥산올, 1-에틸시클로헥산올, 1-메틸시클로헵탄올을 포함하는 3차 알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 유기[18F]플루오로 화합물의 제조방법.
  10. 다음의 단계를 포함하는 유기[18F]플루오로 화합물의 제조방법.
    (a) 제5항의 용리액을 사용하여 4차암모늄지지체에 흡착된 18-플루오르를 반응용기로 용리하는 단계; 및
    (b) 상기 용리 후 반응용기 내 용리액을 반응용매로 하여 알킬할라이드 또는 알킬설포네이트를 상기 용리된 18-플루오르와 반응시키는 단계.
  11. 제10항에 있어서, 상기 용리액은 화학식 1의 화합물과 탄산칼륨을 반응시켜 제조된 것임을 특징으로 하는, 유기[18F]플루오로 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112013083611131-pat00025

    상기 화학식 1에서, R1은 C1∼C10의 1차 또는 2차 알킬기 또는 아릴기이다.
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