JP2008056495A - ［１８ｆ］フッ化カリウム及び［１８ｆ］フッ化第４アンモニウムの製造方法並びにそれを用いた放射性フッ素標識有機化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】放射性フッ素標識化合物の製造工程において、基質の分解による不純物の生成を抑える。
【解決手段】 ［^１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する^１８Ｏ−濃縮水を強酸性陽イオン交換樹脂に接触させて陽イオン不純物を除去する工程、次いで該^１８Ｏ−濃縮水を弱塩基性陰イオン交換樹脂に接触させて［^１８Ｆ］フッ化物イオンを該弱塩基性陰イオン交換樹脂に吸着させる工程、該弱塩基性陰イオン交換樹脂に吸着した［^１８Ｆ］フッ化物イオンをカリウム塩（ただし、炭酸カリウム及び炭酸水素カリウムを除く）水溶液又は第４アンモニウム塩（ただし、炭酸水素塩を除く）溶液を用いて溶出する工程、を含むことを特徴とする［^１８Ｆ］フッ化カリウム又は［^１８Ｆ］フッ化第４アンモニウムの製造方法。上記製造方法で得られた［^１８Ｆ］フッ化カリウム又は［^１８Ｆ］フッ化第４アンモニウムを用いて有機化合物を標識する工程を含む放射性フッ素標識有機化合物の製造方法。
【選択図】 なし

Description

本発明は、［^１８Ｆ］フッ化カリウム及び［^１８Ｆ］フッ化第４アンモニウムの製造方法、並びに、これらの放射性フッ素標識有機化合物の製造における使用に関する。更に詳しくは、［^１８Ｆ］−２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（以下、［^１８Ｆ］−ＦＤＧと略す）をはじめとする各種放射性フッ素標識有機化合物の製造において、基質の分解に起因する副反応の発生を抑え得る［^１８Ｆ］フッ化カリウム及び［^１８Ｆ］フッ化第４アンモニウムを用いて標識を行うことを特徴とする放射性フッ素標識有機化合物の製造方法に関する。

放射性フッ素標識有機化合物は、医療用画像診断技術の一つである陽電子放出型断層撮影（Positron Emission Tomography, PET）において利用されている。

放射性フッ素標識有機化合物の製造は、主にその前駆体と［^１８Ｆ］フッ化物イオン（^１８Ｆ⁻）との有機化学反応により行われている。［^１８Ｆ］フッ化物イオンは、^１８Ｏ−濃縮水をターゲットとしてプロトン照射することにより生成し、^１８Ｏ−濃縮水に含有された状態で得ることができる。生成した［^１８Ｆ］フッ化物イオンを有機化合物の標識に用いるには、この^１８Ｏ−濃縮水から［^１８Ｆ］フッ化物イオンを取り出すことが必要である。また、^１８Ｏ−濃縮水は非常に高価であるため、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを取り出した後に回収して再利用することが望ましい。

放射性フッ素標識有機化合物の合成方法は種々提案されており、例えば、反応容器内で標識合成を行う方法と、カラム内で標識合成を行うオンカラム法とが知られている。以下、［^１８Ｆ］−ＦＤＧの合成を例にとり、それぞれの方法を説明する。
前者の方法は、［^１８Ｆ］−ＦＤＧの合成に一般的に用いられている方法であり、以下の工程により構成されている。まず、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する^１８Ｏ−濃縮水（以下、［^１８Ｆ］含有ターゲット水という）を、強塩基性陰イオン交換樹脂を充填したカラムに通して［^１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集し、^１８Ｏ−濃縮水を回収する。次に、該強塩基性陰イオン交換樹脂に捕集された［^１８Ｆ］フッ化物イオンを、炭酸カリウム水溶液により溶離させ、溶出液を反応容器に回収する。その後、該溶出液に相間移動触媒としてアミノポリエーテルを溶解させたアセトニトリル溶液を加えて蒸発乾固させ、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを活性化させる。この残渣に反応基質の１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（以下、ＴＡＴＭという）を溶解させたアセトニトリル溶液を加えて求核置換反応を行わせ、最後に、２Ｍ塩酸を用いて脱保護を行い、［^１８Ｆ］−ＦＤＧを得る（非特許文献１、２参照）。
また、上記以外の方法として、強塩基性陰イオン交換樹脂に捕集された［^１８Ｆ］フッ化物イオンを、テトラブチルアンモニウム炭酸水素塩を溶解させたアセトニトリル水溶液を用いて溶出した後、該溶出液を蒸発乾固することにより［^１８Ｆ］フッ化物イオンを活性化させ、ＴＡＴＭと反応させることにより、［^１８Ｆ］−ＦＤＧを得る方法も開示されている（非特許文献３参照）。

一方オンカラム法は、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集したカラムに、反応基質であるＴＡＴＭを溶解させたアセトニトリル溶液を直接導入し、フッ素化標識を行う方法である。
例えば、ホスホニウム塩を有する樹脂をカラムに充填し、このカラムに［^１８Ｆ］含有ターゲット水を導入することによって［^１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集する。このカラムにアセトニトリルを流して脱水した後、ＴＡＴＭを溶解させたアセトニトリル溶液を加え、［^１８Ｆ］−ＦＤＧを得る方法が開示されている（特許文献１参照）。

また、前述した如く、ターゲットに用いる^１８Ｏ−濃縮水は、非常に高価であるため回収して再利用することが望ましい。しかし、上述した方法では、回収した^１８Ｏ−濃縮水にターゲット容器等に由来する陽イオンが存在するため、再利用する際には蒸留等の処理を行って該陽イオンを取り除く必要がある。蒸留等の操作は処理に時間がかかる上、^１８Ｏ−濃縮水の回収量が減少する原因になる。この問題を解決する方法として、まず、［^１８Ｆ］含有ターゲット水を強酸性陽イオン交換樹脂に接触させて陽イオンを取り除き、次いで弱塩基性陰イオン交換樹脂を用いて該ターゲット水から［^１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集し、^１８Ｏ−濃縮水を回収するとともに［^１８Ｆ］フッ化物イオンを得る方法が開示されている（特許文献２参照）。この方法により、回収した^１８Ｏ−濃縮水を、蒸留等の処理を行うことなく、再利用することが可能となった。

特開平８−３２５１６９号公報 特開平１１−２９５４９４号公報 K. Hamacher et al., "Computer-aided Synthesis (CAS) of No-carrier-added 2-[18F]Fluoro-2-deoxy-D-glucose: an Efficient Automated System for the Aminopolyether-supported Nucleophilic Fluorination" Applied Radiation and Isotopes, (Great Britain), Pergamon Press, 1990, 41, 1, p.49-55 G. Stocklin and V. W. Pike (ed.), "Radiopharmaceuticals for Positron Emission Tomography", (Netherlands), Kluwer Academic Publishers, 1993, P133 P. A. Culbert et al., "Automated Synthesis of [18F]FDG using Tetrabutylammonium Bicarbonate" Applied Radiation and Isotopes, (Great Britain), Pergamon Press, 1995, 46, 9, p.887-891

しかしながら、従来の方法では、［^１８Ｆ］フッ化物イオンによる標識工程にて、好ましくない副反応が生じる場合があることが、発明者等の検討の結果明らかとなった。例えば、［^１８Ｆ］−ＦＤＧの合成において、副反応により反応基質の分解が生じ、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（以下、ＰＡＧという）等の不純物が生成する場合があった。また、［^１８Ｆ］−１−アミノ−３−フルオロシクロブテンカルボン酸（以下、［^１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣという）の合成においても、基質の開化反応によりジエン体が生成するなどの副反応が生じることが、発明者等の検討により明らかとなった。
このような不純物が生成すると、目的物の収率が低下し、さらにその後の精製工程に長時間を要する場合がある。放射性フッ素は半減期が１０９．８分と非常に短く、また、その崩壊は精製工程中においても起こるため、精製工程に時間がかかりすぎると、得られる化合物の放射化学的純度が低下し、その収量も少なくなる。

本発明は、上記事情に鑑みてなされたもので、放射性フッ素標識有機化合物の製造において、基質の分解に起因する副反応の発生を抑えることを目的とする。

本発明者等は、後述の試験例に示すように、上記のごとき副反応が、炭酸イオンの存在下において促進されていることを示唆する試験結果を得た。従来法においては、［^１８Ｆ］フッ化物イオンに比べて大過剰の炭酸イオンが反応溶液中に存在しており、この炭酸イオンが副反応の発生に大きく影響することが確認された。
そこで本発明者等はこの知見に基づき鋭意研究を重ねた結果、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する^１８Ｏ−濃縮水から強酸性陽イオン交換樹脂を用いて陽イオン不純物を除去し、次いで弱塩基性陰イオン交換樹脂に［^１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着させ、該吸着した［^１８Ｆ］フッ化物イオンを炭酸イオンの非存在下にて溶出して製造し、このようにして得られた［^１８Ｆ］フッ化物を用いて有機化合物を標識して放射性フッ素標識有機化合物を製造することにより、上記問題を克服し得ることを見出し、本発明を完成した。

即ち、本発明は、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する^１８Ｏ−濃縮水を強酸性陽イオン交換樹脂に接触させて陽イオン不純物を除去する工程、次いで該^１８Ｏ−濃縮水を弱塩基性陰イオン交換樹脂に接触させて［^１８Ｆ］フッ化物イオンを該弱塩基性陰イオン交換樹脂に吸着させる工程、該弱塩基性陰イオン交換樹脂に吸着した［^１８Ｆ］フッ化物イオンをカリウム塩（ただし、炭酸カリウム及び炭酸水素カリウムを除く）水溶液を用いて溶出する工程、を含むことを特徴とする［^１８Ｆ］フッ化カリウムの製造方法である。該カリウム塩は中性カリウム塩であることが好ましく、非求核性カリウム塩であることがより望ましい。
また、本発明の他の局面によれば、上記製造方法で得られた［^１８Ｆ］フッ化カリウムを用いて有機化合物を標識する工程を含むことを特徴とする放射性フッ素標識有機化合物の製造方法が提供される。

また、本発明は、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する^１８Ｏ−濃縮水を強酸性陽イオン交換樹脂に接触させて陽イオン不純物を除去する工程、次いで該^１８Ｏ−濃縮水を弱塩基性陰イオン交換樹脂に接触させて［^１８Ｆ］フッ化物イオンを該弱塩基性陰イオン交換樹脂に吸着させる工程、該弱塩基性陰イオン交換樹脂に吸着した［^１８Ｆ］フッ化物イオンを第４アンモニウム塩（ただし、炭酸水素塩を除く）溶液を用いて溶出する工程、を含むことを特徴とする［^１８Ｆ］フッ化第４アンモニウムの製造方法である。ここで、該第４アンモニウム塩は、下記一般式（１）で示される化合物を用いることが好ましい。

〔式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３及びＲ_４は、各々独立に、直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１〜２２のアルキル鎖、下記式（２）：

（式（２）において、ｎは１〜２２の整数）
で示される基、
又は下記式（３）：

（式（３）において、ｎは１〜５、ｍは０〜１２、ｐは１又は２の整数）
で示される基；
Ｚは対イオン（ただし、炭酸水素イオンは除く）を表す〕

第４アンモニウム塩溶液は、水溶液の状態で用いることが望ましいが、用いる第４アンモニウム塩の水に対する溶解度が低い場合には、アセトニトリル等の両親媒性の溶媒を適宜混合した水に溶解させて用いることができる。
また、本発明の他の局面によれば、上記方法で得られた［^１８Ｆ］フッ化第４アンモニウムを用いて有機化合物を標識する工程を含むことを特徴とする放射性フッ素標識有機化合物の製造方法が提供される。

尚、本発明においてイオン交換樹脂とは、交換能のある基を有する不溶性の合成樹脂をいい、多孔質型、ゲル型、ポリマー型などの樹脂を含むものと定義する。また、中性カリウム塩とは水に約１００ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で溶解した場合のｐＨが６〜８となるカリウム塩、非求核性カリウム塩とは陰イオンがフッ化物イオンよりも低い求核性を有するカリウム塩と定義する。

本発明によれば、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを［^１８Ｆ］フッ化カリウム又は［^１８Ｆ］フッ化第４アンモニウムの形態で溶出することができ、これらのフッ化物を用いて有機化合物を標識した場合、基質たる有機化合物の分解等の副反応を抑えることができる。更に、回収した^１８Ｏ−濃縮水は陽イオンが除去されているので、蒸留等により精製することなく次の製造に再利用できる。

以下、本発明に係る［^１８Ｆ］フッ化カリウム及び［^１８Ｆ］フッ化第４アンモニウムの製造方法、並びに、これらを用いた放射性フッ素標識有機化合物の製造方法について更に詳しく説明する。
本発明において使用される^１８Ｏ−濃縮水は、水分子を構成する酸素原子の９０％以上が、酸素の同位体である^１８Ｏで構成された水である。［^１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する^１８Ｏ−濃縮水（［^１８Ｆ］含有ターゲット水）は、常法に従って製造でき、例えば、^１８Ｏ−濃縮水をターゲットとしてプロトン照射することにより得ることができる。

本発明に係る製造方法は、炭酸カリウム水溶液を使用して［^１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出していた従来法とは異なり、炭酸イオンの非存在下で［^１８Ｆ］フッ化物イオンの捕集及び溶出工程を行う方法である。
［^１８Ｆ］フッ化物イオンを陰イオン交換樹脂を用いて吸着捕集するためには、官能基とその対イオンとの親和力が、［^１８Ｆ］フッ化物イオンとの親和力と同等以下である陰イオン交換樹脂を用いるか、又は、官能基が対イオンを有していない陰イオン交換樹脂を用いることが望ましい。そこで本発明では、このような条件を満たす樹脂として、弱塩基性陰イオン交換樹脂を用いる事とした。
本発明に係る製造方法には、大きく分けて二つの実施形態がある。以下、それぞれの実施形態につき、工程ごとに説明する。

（第１実施形態）
まず、溶離液としてカリウム塩（ただし、炭酸カリウム及び炭酸水素カリウムを除く）水溶液を用いる製造方法について説明する。
第一の工程では、［^１８Ｆ］含有ターゲット水を強酸性陽イオン交換樹脂に接触させることにより、［^１８Ｆ］含有ターゲット水から重金属陽イオン等の陽イオン不純物を取り除く。^１８Ｏ−濃縮水は、プロトン照射を行う際にステンレスや銀などの金属製のターゲットボックスに納められているため、このターゲットボックスから溶出する陽イオンを不純物として含有する。
これらの陽イオン不純物は［^１８Ｆ］含有ターゲット水中で［^１８Ｆ］フッ化物イオンと強固な塩を形成している場合があり、そのような塩を形成している場合、後述する弱塩基性陰イオン交換樹脂に［^１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着させて捕集することは困難である。従って、弱塩基性陰イオン交換樹脂を用いて［^１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集するためには、［^１８Ｆ］フッ化物イオンと塩を形成している陽イオンを、［^１８Ｆ］フッ化物イオンから引き剥がす必要がある。そこで、当該第一の工程で［^１８Ｆ］フッ化物イオンから陽イオン不純物を引き剥がすことにより、第二の工程にて［^１８Ｆ］フッ化物イオンを弱塩基性陰イオン交換樹脂に吸着させることが容易になる。
また、回収した^１８Ｏ−濃縮水は高価であるので再利用することが望ましいが、陽イオン不純物が存在している場合は、蒸留等の工程を経た後でないと再利用することができない。本工程にて陽イオン不純物を除去することにより、蒸留等の処理を行うことなく、第二の工程後に回収した^１８Ｏ−濃縮水を再利用することが可能となる。

第一の工程で用いる強酸性陽イオン交換樹脂は、市販のものを使用できるが、水素型に変換して使用するのが好ましい。本発明で使用する際には、例えば以下の方法により活性化を行う。
まず、強酸性陽イオン交換樹脂約１００ｍＬを適当なガラス製のカラム管に充填する。次に、約５００ｍＬの１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液をカラム管に通過させ、樹脂のイオン型を水素型に変換する。その後、溶離液の液性が中性になるまで脱イオン水でカラム中の樹脂を洗浄する。このように活性化された強酸性陽イオン交換樹脂に［^１８Ｆ］含有ターゲット水を接触させると、陽イオン不純物と樹脂の水素イオンが交換されて、［^１８Ｆ］フッ化水素含有^１８Ｏ−濃縮水となる。

なお、強酸性陽イオン交換樹脂とは、酸性側からアルカリ性側までの広いｐＨにて容易に交換基を放出して水溶液中の陽イオンと交換する性質を持つイオン交換樹脂であり、酸性溶液中では交換基と他の陽イオンとの交換能が低下する性質を持つ弱酸性陽イオン交換樹脂と区別される。弱酸性陽イオン交換樹脂が、官能基としてカルボン酸等を含むのに対し、強酸性陽イオン交換樹脂はスルホン酸を官能基として有している。本発明で使用する強酸性陽イオン交換樹脂としては特に限定されないが、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体を固相担体としたものを好ましく用いることができる。
強酸性陽イオン交換樹脂の使用形態は、［^１８Ｆ］含有ターゲット水と十分に接触可能である限り特に限定する必要は無いが、カラム管に充填して用いることが好ましい。強酸性陽イオン交換樹脂の量としては、処理する［^１８Ｆ］含有ターゲット水の量に応じて適宜選択されるが、例えば容量１ｍＬのカラム管を用いて１０ｍＬの［^１８Ｆ］含有ターゲット水を処理する場合は、０．５ｍＬの湿潤樹脂を充填すれば十分である。

第二の工程では、第一の工程で得られた［^１８Ｆ］フッ化水素含有^１８Ｏ−濃縮水を弱塩基性陰イオン交換樹脂に接触させ、該［^１８Ｆ］フッ化水素含有^１８Ｏ−濃縮水に含まれる［^１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着捕集するとともに^１８Ｏ−濃縮水を回収する。この工程により、弱塩基性陰イオン交換樹脂上に［^１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着させることができ、^１８Ｏ−濃縮水を該樹脂から分離することにより、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集することができる。

弱塩基性陰イオン交換樹脂とは、酸性側からアルカリ性側までの広いｐＨにてイオン交換能を有する強塩基性陰イオン交換樹脂と異なり、アルカリ性側では解離度が低く、主に酸性から中性付近まで（操作ｐＨ：０〜９）でのみイオン交換能を有するイオン交換樹脂である。強塩基性陰イオン交換樹脂が、４級アンモニウムを官能基とするのに対し、弱塩基性陰イオン交換樹脂は、１〜３級アミンを官能基として有している。
使用する弱塩基性陰イオン交換樹脂としては特に限定されないが、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体、又はアクリル酸及び／又はその誘導体とジビニルベンゼンの共重合体を固相担体とし、１〜３級アミンを官能基とした弱塩基性陰イオン交換樹脂が好ましく用いられる。また、官能基に対イオンを有しないものを用いるのがより好ましい。
弱塩基性陰イオン交換樹脂としては、例えば、下記式（４）で表される樹脂が挙げられる。

（式中、Ｐはスチレン−ジビニルベンゼン共重合体又はアクリル共重合体、ｎは１〜１０までの整数、Ｙはそれぞれ独立にメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基を表す）

弱塩基性陰イオン交換樹脂の使用形態は、［^１８Ｆ］フッ化水素含有^１８Ｏ−濃縮水と十分に接触可能である限り特に限定する必要は無いが、カラム管に充填して用いることが好ましい。弱塩基性陰イオン交換樹脂の量は、理論的には処理する［^１８Ｆ］フッ化水素含有^１８Ｏ−濃縮水に含まれる［^１８Ｆ］フッ化物イオンの量と、樹脂に含まれる官能基の量が等量であれば良いが、確実に［^１８Ｆ］フッ化物イオンを捕捉するためには、より多くの樹脂を用いることが好ましい。具体的には、例えば１８５ＧＢｑ（［^１８Ｆ］フッ化物イオンとして約３ｎｍｏｌ相当）の［^１８Ｆ］フッ化水素含有^１８Ｏ−濃縮水を処理する場合であって、用いる樹脂が官能基濃度０．８ｍｅｑ／ｍＬの樹脂である場合は、０．２ｍＬの湿潤樹脂を充填すれば十分である。

第二の工程にて回収した^１８Ｏ−濃縮水は、第一の工程にて陽イオン不純物が除去されているので、特に蒸留等の処理を施すことなく、［^１８Ｆ］フッ化物イオンの製造に再利用することができる。

本発明における第三の工程では、前記第二の工程で捕集された［^１８Ｆ］フッ化物イオンをカリウム塩（ただし、炭酸カリウム及び炭酸水素カリウムを除く）水溶液を溶離液として用い、［^１８Ｆ］フッ化カリウム溶液として［^１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出する。該カリウム塩としては炭酸カリウム及び炭酸水素カリウム以外であれば特に限定されないが、弱塩基性陰イオン交換樹脂に対して［^１８Ｆ］フッ化物イオンと同等かより親和性の強い陰イオンを対イオンとする塩の水溶液を用いることが望ましい。

前記カリウム塩としては、中性カリウム塩を用いることが望ましく、非求核性カリウム塩を用いることがより好ましい。さらに好ましくは、種々の有機酸塩または無機オキソ酸塩を用いることができる。
有機酸塩としては、例えば、アルキルスルホン酸塩、アレーンスルホン酸塩、パーフルオロアルキルカルボン酸塩を用いることができる。アルキルスルホン酸塩は、種々のものを用いることができるが、特に好ましくは、トリフルオロメタンスルホン酸カリウム、メタンスルホン酸カリウム、エタンスルホン酸カリウム、パーフルオロブタンスルホン酸カリウム、パーフルオロオクタンスルホン酸カリウムを用いることができ、最も好ましくは、トリフルオロメタンスルホン酸カリウム又はメタンスルホン酸カリウムを用いることができる。アレーンスルホン酸は種々のものを用いることができるが、特に好ましくは、ベンゼンスルホン酸カリウム、３−ニトロベンゼンスルホン酸カリウム、４−ニトロベンゼンスルホン酸カリウム、４−ニトロ−３−ニトロベンゼンスルホン酸カリウム、トルエン−４−スルホン酸カリウム、ベンゼン−１，２−ジスルホン酸ジカリウムを用いることができる。パーフルオロアルキルカルボン酸塩は種々のものを用いることができるが、特に好ましくは、トリフルオロ酢酸カリウムを用いることができる。
無機オキソ酸塩としては、種々のものを用いることができ、特に硫黄、リン又はホウ素を有するオキソ酸カリウムを用いることができる。硫黄を含むオキソ酸カリウムとしては、硫酸カリウム、四チオン酸カリウム、フルオロ硫酸カリウム、チオ硫酸カリウム又はピロ亜硫酸カリウムを好ましく用いることができ、特に好ましくは硫酸カリウムを用いることができる。リンを含むオキソ酸カリウムとしては、リン酸二水素カリウム又はヘキサフルオロリン酸カリウムを好ましく用いることができる。ホウ素を含むオキソ酸カリウムとしては、テトラフルオロホウ酸カリウムを好ましく用いることができる。
なお、本明細書において、中性カリウム塩とは水に約１００ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で溶解した場合のｐＨが６〜８となるようなカリウム塩をいい、非求核性カリウム塩とは、陰イオンがフッ化物イオンよりも低い求核性を有するカリウム塩をいう。求核性とは、炭素原子との反応速度の大きさを表す用語であり、求核性が低いとは、相対的に炭素原子との反応速度が小さいことを表す。多くの場合、塩基性が強くなるほど求核性が高くなる傾向がある。

用いる溶離液の水溶液量及びカリウム塩濃度は、前記弱塩基性陰イオン交換樹脂に捕集された［^１８Ｆ］フッ化物イオンを十分に溶出し得るように調整される。例えば、０．２ｍＬの弱塩基性陰イオン交換樹脂から［^１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出させるためには、水溶液量としては０．１〜２ｍＬであることが好ましく、０．２〜０．３ｍＬであることがより好ましい。用いる水溶液の量が多すぎると、次工程である加熱蒸発乾固処理に時間がかかりすぎるため好ましくない。カリウム塩濃度は、カリウムの総量が、前記弱塩基性陰イオン交換樹脂から［^１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出するために十分な量である限り限定する必要はないが、カリウムの総量が、捕集された［^１８Ｆ］フッ化物イオンに対してモル比にして１０００倍量以上となるように調整することが好ましい。ここで、カリウム塩の総量が少ないと、［^１８Ｆ］フッ化物イオンの溶出が不十分となるため好ましくない。例えば、０．２ｍＬの弱塩基性陰イオン交換樹脂を充填したカラムに捕捉された２００ＭＢｑ相当の［^１８Ｆ］フッ化物イオンをトリフルオロメタンスルホン酸カリウム水溶液を用いて溶出する場合には、０．３ｍＬの１３３ｍｍｏｌ／Ｌトリフルオロメタンスルホン酸カリウム水溶液を該樹脂に流せばよい。

前記第三の工程により回収された［^１８Ｆ］フッ化カリウム溶液は、反応容器に収められ、相間移動触媒を加えた後に加熱蒸発乾固して［^１８Ｆ］フッ化物イオンを活性化させる。その後、反応基質を加えて求核置換反応を行い、放射性フッ素標識有機化合物を得る。水分子は［^１８Ｆ］フッ化物イオンに水和し［^１８Ｆ］フッ化物イオンの求核性を低下させるので、加熱蒸発乾固することで［^１８Ｆ］フッ化物イオンが活性化し、標識反応が可能となる。

前記相間移動触媒としては特に限定されないが、例えば、アミノポリエーテル等が挙げられ、具体的にはクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）等を用いることができる。

反応基質は合成する放射性フッ素標識有機化合物により適宜選択される。例えば［^１８Ｆ］−ＦＤＧを合成する場合はＴＡＴＭを、［^１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣを合成する場合は、ａｎｔｉ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバメート−３−トリフロメタンスルホニル−シクロブタン−１−メチルエステル（Ｂｏｃ−ＴｆＡＣＢＣ−ＯＭｅ）を使用することができる。

（第２実施形態）
次に溶離液として第４アンモニウム塩（ただし、炭酸水素塩を除く）溶液を用いる場合の製造方法について説明する。
第一及び第二の工程は第１実施形態と同様に行い、弱塩基性陰イオン交換樹脂に［^１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着捕集する。

第三の工程では、第二の工程で捕集された［^１８Ｆ］フッ化物イオンを溶離液により溶出するが、ここで、溶離液として第４アンモニウム塩溶液を用いる点で、第１実施形態と異なっている。
第４アンモニウム塩としては、下記式（１）で示される化合物を用いることができる。

〔式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３及びＲ_４は、各々独立に、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜２２のアルキル鎖、下記式（２）：

（式（２）において、ｎは１〜２２の整数）
で示される基、
又は下記式（３）：

（式（３）において、ｎは１〜５、ｍは０〜１２、ｐは１又は２の整数）
で示される基；
Ｚは対イオン（ただし、炭酸水素イオンは除く）を表す〕
ここで、式（１）中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３又はＲ_４がアルキル鎖である場合、炭素数はそれぞれ１〜２２のものを用いることができるが、好ましくは１〜８、更には１〜４のものを用いることが好ましい。

上記式中、対イオンＺは炭酸水素イオン以外の陰イオンであって、第４アンモニウムイオンと共に塩を形成する一価の陰イオンである限り限定されないが、形成された塩が非求核性であるものがより好ましい。非求核性の意味は、非求核性カリウム塩の場合と同様であり、陰イオンがフッ化物イオンよりも低い求核性を有する塩をいう。例えば、過フッ素化アルカンスルホン酸イオン、アルカンスルホン酸イオン、アレーンスルホン酸イオン等が好ましく用いられる。

上記式（１）で表される第４アンモニウム塩の具体例としては、例えば、テトラブチルアンモニウムトリフルオロメタンスルホン酸、テトラメチルアンモニウムトリフルオロメタンスルホン酸、テトラエチルアンモニウムトリフルオロメタンスルホン酸、テトラプロピルアンモニウムトリフルオロメタンスルホン酸、テトラペンチルアンモニウムトリフルオロメタンスルホン酸、テトラヘキシルアンモニウムトリフルオロメタンスルホン酸、テトラエチルアンモニウムｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられ、好ましくはテトラブチルアンモニウムトリフルオロメタンスルホン酸、テトラエチルアンモニウムｐ−トルエンスルホン酸を使用する。

第４アンモニウム塩溶液は、水溶液の状態で用いることが望ましいが、用いる第４アンモニウム塩の水に対する溶解度が低い場合には、アセトニトリル等の両親媒性の溶媒を適宜混合した水に溶解させて用いることができる。

用いる溶離液の液量及び第４アンモニウム塩濃度は、前記弱塩基性陰イオン交換樹脂に捕集された［^１８Ｆ］フッ化物イオンを十分に溶出し得るように調整される。例えば、０．２ｍＬの弱塩基性陰イオン交換樹脂から［^１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出させるためには、液量としては０．１〜２ｍＬであることが好ましく、０．２〜０．３ｍＬであることがより好ましい。このとき、用いる第４アンモニウム塩溶液の量が多すぎると、次工程である加熱蒸発乾固処理に時間がかかりすぎるため好ましくない。第４アンモニウム塩濃度は、第４アンモニウムの総量が、前記弱塩基性陰イオン交換樹脂から［^１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出するために十分な量である限り限定する必要はないが、第４アンモニウムの総量が、捕集された［^１８Ｆ］フッ化物イオンに対してモル比にして１０００倍量以上となるように調整することが好ましい。ここで、第４アンモニウム塩の総量が少ないと、［^１８Ｆ］フッ化物イオンの溶出が不十分となるため好ましくない。例えば、０．２ｍＬの弱塩基性陰イオン交換樹脂を充填したカラムに捕捉された２００ＭＢｑ相当の［^１８Ｆ］フッ化物イオンをテトラエチルアンモニウムｐ−トルエンスルホン酸溶液を用いて溶出する場合には、０．３ｍＬの１３３ｍｍｏｌ／Ｌテトラエチルアンモニウムトｐ−トルエンスルホン酸溶液を該樹脂に流せばよい。

溶離液として用いる第４アンモニウム塩は、それ自体が相間移動触媒であるため、さらに相間移動触媒を加える必要は無い。従って、前記第三の工程で回収された［^１８Ｆ］フッ化第４アンモニウム溶液をそのまま加熱蒸発乾固して［^１８Ｆ］フッ化物イオンを活性化させた後、反応基質と反応させることによって、放射性フッ素標識有機化合物を標識合成することができる。

以下、本発明の試験例、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例等になんら制限されるものではない。
（試験例１〜３）炭酸イオンが基質の分解反応発生に与える影響（非放射性フッ素を用いたＦＤＧ合成実験による検討）
炭酸イオンの副反応発生に与える影響を調べるために、非放射性フッ素を用いて、下記の実験を行った。
反応容器（3 mL容）にフッ化カリウムおよび炭酸カリウムを表１に示す量秤量した。ついで、ＴＡＴＭおよびクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）を表２に示す量秤量し、アセトニトリル2 mLに溶解させて前記反応容器に添加した。これを、還流しながら80℃に加温して反応させた。反応直後、ならびに反応10、30、60および90分後のそれぞれの時間点にて、マイクロシリンジを用いて反応溶液5 μLを直接採取し、以下の条件にてＨＰＬＣ分析を行い、絶対検量線法にて、本合成反応における目的化合物である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−フルオロ−２−デオキシグルコース（ＦＤＧ中間体。以下、ＴＡＦＤＧという）、及び反応基質ＴＡＴＭの分解によって生成する副生成物であるＰＡＧの量を定量した。ＴＡＦＤＧおよびＰＡＧの生成率％をそれぞれ下記計算式（１）又は（２）により求めた。

（ＨＰＬＣ分析条件）
カラム：Asahipak（登録商標） ODP-50（商品名、昭和電工株式会社製、4.6 mm×150 mm）
移動相：水／アセトニトリル＝80／20
流 速：1.5 mL/min
検 出：紫外可視吸光光度計（検出波長：209 nm）

結果を表３及び４に示す。目的物であるＴＡＦＤＧの生成率は、炭酸カリウムをフッ化カリウムに添加することにより減少する傾向を示し、特に、炭酸カリウムを0.05 mmol（フッ化カリウムに対して0.5当量）添加した結果（試験例３）においては、反応時間90分において、約1.4％まで減少した（表３）。
一方、副生成物であるＰＡＧの生成率は、炭酸カリウムの添加量の増加に伴って増加する傾向を示していた（表４）。
この結果より、炭酸カリウムの存在により、基質の分解を伴う副反応が発生し、副生成物であるＰＡＧが生成することが確認された。さらに、このような副反応は、炭酸カリウム量の増加により促進される傾向があることが確認された。以上の結果は、炭酸イオンの存在により、基質の分解を伴う副反応が促進されることを示唆する結果である。

（試験例４〜７）各種カリウム塩水溶液存在下における基質の分解反応発生比較
各種カリウム塩の副反応発生に与える影響を調べるために、各種カリウム塩水溶液の存在下で、ＴＡＴＭの加熱処理をフッ素化反応時と同様の条件にて行い、ＴＡＴＭの残存率を調べる実験を行った。
強酸性陽イオン交換樹脂AG50W-X8（商品名、バイオ・ラッドラボラトリーズ株式会社製）0.5 mLを充填したカラムに水5 mLを流し、該カラムから溶出した水を、弱塩基性陰イオン交換樹脂AG4-X4（商品名、バイオ・ラッドラボラトリーズ株式会社製）0.2 mLを充填したカラムに流した。次いで、上記弱塩基性陰イオン交換樹脂を充填したカラムに表５記載のカリウム塩水溶液を流し、該水溶液をバイアル（容量3.5 mL）に回収した。このバイアルに、クリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）53.1 μmolをアセトニトリル1 mLに溶解した液1.5 mLを加え、オイルバス中で110℃に20分加温し、水及びアセトニトリルを蒸散させた。次いで、アセトニトリル1 mLを加えて110℃で10分間加温する操作を２回繰り返し、ＴＡＴＭ41.6 μmolをアセトニトリル1 mLに溶解した液を加え、80℃で5分間加熱した。
反応溶液5 μLにつき、下記の条件にてＨＰＬＣ分析を行い、絶対検量線法にてＴＡＴＭの定量を行った。求めたＴＡＴＭの定量値より、下記計算式（３）を用いてＴＡＴＭの残存率％を求めた。

（ＨＰＬＣ分析条件）
カラム：Inertsil（登録商標） ODS-3（商品名、ジーエルサイエンス株式会社製、4.6 mm×250 mm）
移動相：水／アセトニトリル／イソプロパノール＝55／30／15
流 速：1 mL/min
検 出：紫外可視吸光光度計（検出波長：209 nm）

結果を表６に示す。炭酸カリウムの存在下で加熱処理を行った実験では、ＴＡＴＭの残存率は3.6％であったのに対し（試験例４）、その他のカリウム塩の存在下で加熱処理を行った実験では、ＴＡＴＭの残存率は90％以上であった（試験例５〜７）。これらの結果より、炭酸カリウムの存在によりＴＡＴＭの分解が生じることが確認された。また、溶離液に炭酸カリウム以外のカリウム塩水溶液を用いることにより、基質であるＴＡＴＭの分解が抑えられることが示唆された。

（試験例８）テトラブチルアンモニウムトリフルオロメタンスルホン酸塩溶液存在下における基質の分解反応
第４アンモニウム塩の副反応発生に与える影響を調べるために、テトラブチルアンモニウムトリフルオロメタンスルホン酸塩溶液の存在下においてＴＡＴＭの加熱処理をフッ素化反応時と同様の条件にて行い、ＴＡＴＭの残存率を調べる実験を行った。
強酸性陽イオン交換樹脂AG50W-X8（商品名、バイオ・ラッドラボラトリーズ株式会社製）0.5 mLを充填したカラムに水5 mLを流し、該カラムより溶出した水を、弱塩基性陰イオン交換樹脂AG4-X4（商品名、バイオ・ラッドラボラトリーズ株式会社製）0.2 mLを充填したカラムに流した。次いで、上記弱塩基性陰イオン交換樹脂を充填したカラムに133 mmol/L テトラブチルアンモニウムトリフルオロメタンスルホン酸塩溶液（20％アセトニトリル溶液に溶解）0.3 mLを流し、該溶液をバイアル（容量3.5 mL）に回収した。このバイアルに、アセトニトリル 1.5 mLを加え、オイルバス中で110℃に20分加温し、水及びアセトニトリルを蒸散させた。次いで、アセトニトリル1 mLを加えて110℃で10分間加温する操作を２回繰り返し、ＴＡＴＭ41.6 μmolをアセトニトリル1 mLに溶解した液を加え、80℃で5分間加熱した。
反応溶液5 μLにつき、試験例４〜７と同様の条件にてＨＰＬＣ分析を行い、絶対検量線法にてＴＡＴＭの定量を行った。求めたＴＡＴＭの定量値より、計算式（３）を用いてＴＡＴＭの残存率％を求めた。
結果として得られたＴＡＴＭの残存率は、99.9％以上であり、本条件による基質の分解は認められなかった。

（実施例１〜３）各種カリウム塩を用いた［^１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの合成
^１８Ｏ−濃縮水（Ｏ−１８濃度99.9％以上）にプロトン照射を行うことにより生成した［^１８Ｆ］フッ化物イオン含有^１８Ｏ−濃縮水0.2 mL（全放射能量は、表７を参照）を、強酸性陽イオン交換樹脂AG50W-X8（商品名、バイオ・ラッドラボラトリーズ株式会社製）0.5 mLを充填したカラムに流し、次いで、弱塩基性陰イオン交換樹脂AG4-X4（商品名、バイオ・ラッドラボラトリーズ株式会社製）0.2 mLを充填したカラムに流した。次に、上記弱塩基性陰イオン交換樹脂に表８記載のカリウム塩水溶液0.3 mLを流して該弱塩基性陰イオン交換樹脂に吸着した［^１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出させ、溶出液をバイアルに回収した。
その後、該溶出液に、クリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）35.4 μmolをアセトニトリル1 mLに溶解した液1.5 mLを加え、110℃で10分加温し、水及びアセトニトリルを蒸散させた。次いで、アセトニトリル1 mLを加えて110℃で5分間加温する操作を２回繰り返し、蒸発乾固させた。この残渣に、ＴＡＴＭ41.6 μmolをアセトニトリル1 mLに溶解した液を加え、80℃で5分間加熱し［^１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを得た。
この反応溶液につき、下記の条件にてＴＬＣ分析を行い、下記計算式（４）を用いて放射化学的純度％を求めた。また、下記計算式（５）より、［^１８Ｆ］フッ化物イオンの溶出率％を求めた。

（ＴＬＣ条件）
展開相：クロロホルム／酢酸エチル＝4／1
TLCプレート：Silica Gel 60F254（商品名、膜厚：0.25 mm、メルク社製）
展開長：10 cm

結果を表９に示す。［^１８Ｆ］フッ化物イオンの溶出率は、何れの実施例においても、98％以上の値を示していた。この結果より、本発明に係る方法によっても、炭酸カリウムを用いた従来法による溶出と同様の高い［^１８Ｆ］フッ化物イオンの溶出率が達成し得ることが確認された。また、何れの実施例においても、得られた［^１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧは40％以上の放射化学的純度を示しており、本発明に係る方法によって合成目的物である［^１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧが合成し得ることが示された。

（実施例４及び比較例１）各種カリウム塩を用いた［^１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの合成によるＰＡＧ生成比較
［^１８Ｆ］フッ化物イオン含有^１８Ｏ−濃縮水を0.1 mL（全放射能量は、表１０を参照）用い、溶離液として表１１に示す溶液0.3 mLを用いた以外は、実施例１〜３と同様の操作を行い、［^１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの合成を行った。
得られた反応溶液5 μLにつき、下記の条件にてＨＰＬＣ分析を行い、ＰＡＧの生成率％を下記計算式（６）により求めた。

（ＨＰＬＣ分析条件）
カラム：Inertsil（登録商標） ODS-3（商品名、ジーエルサイエンス株式会社製、4.6 mm×250 mm）
移動相：水／アセトニトリル／イソプロパノール＝55／30／15
流 速：1 mL/min
検 出：紫外可視吸光光度計（検出波長：209 nm）

結果を表１２に示す。実施例４で生成したＰＡＧの生成率は、比較例１にて生成したＰＡＧの生成率の約10分の1であり、［^１８Ｆ］フッ素の溶出にトリフルオロメタンスルホン酸カリウム水溶液を用いることにより、基質の分解が抑えられることが標識実験においても確認された。

（実施例５及び６）各種第４アンモニウム塩溶液を用いた［^１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの合成
^１８Ｏ−濃縮水（Ｏ−１８濃度99.9％以上）にプロトン照射を行うことにより生成した［^１８Ｆ］フッ化物イオン含有^１８Ｏ−濃縮水0.2 mL（全放射能量は、表１３参照）を、強酸性陽イオン交換樹脂AG50W-X8（商品名、バイオ・ラッドラボラトリーズ株式会社製）0.5 mLを充填したカラムに流し、次いで、弱塩基性陰イオン交換樹脂AG4-X4（商品名、バイオ・ラッドラボラトリーズ株式会社製）0.2 mLを充填したカラムに流した。次に、上記弱塩基性陰イオン交換樹脂に表１４記載の第４アンモニウム塩溶液0.3 mLを流して該弱塩基性陰イオン交換樹脂に吸着した［^１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出させ、溶出液をバイアルに回収した。
その後、該溶出液を110℃で10分加温し、水及びアセトニトリルを蒸散させた。次いで、アセトニトリル1 mLを加えて110℃で5分間加温する操作を２回繰り返し、蒸発乾固させた。この残渣に、ＴＡＴＭ41.6 μmolをアセトニトリル1 mLに溶解した液を加え、80℃で5分間加熱した。
この反応溶液につき、実施例１〜３と同様の条件にてＴＬＣ分析を行い、計算式（４）を用いて放射化学的純度％を求めた。また、計算式（５）より、［^１８Ｆ］フッ化物イオンの溶出率％を求めた。

結果を表１５に示す。［^１８Ｆ］フッ化物イオンの溶出率は、何れの実施例においても97％以上の値を示していた。この結果より、溶出液に第４アンモニウム塩溶液を用いる方法によっても、炭酸カリウムを用いた従来法による溶出と同様の高い［^１８Ｆ］フッ素溶出率を達成し得ることが確認された。また、得られた［^１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの放射化学的純度も70%以上の値を示しており、本発明に係る方法によって合成目的物である［^１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧが合成し得ることが示された。

本発明は、有機化合物を放射性フッ素標識するために有用であり、医療用画像診断における造影剤及びその他の放射性フッ素標識化合物が用いられる分野で利用することができる。

Claims (15)

1. ［^１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する^１８Ｏ−濃縮水を強酸性陽イオン交換樹脂に接触させて陽イオン不純物を除去する工程、
   次いで該^１８Ｏ−濃縮水を弱塩基性陰イオン交換樹脂に接触させて［^１８Ｆ］フッ化物イオンを該弱塩基性陰イオン交換樹脂に吸着させる工程、
   該弱塩基性陰イオン交換樹脂に吸着した［^１８Ｆ］フッ化物イオンをカリウム塩（ただし、炭酸カリウム及び炭酸水素カリウムを除く）水溶液を用いて溶出する工程、
   を含むことを特徴とする［^１８Ｆ］フッ化カリウムの製造方法。
2. 前記カリウム塩が中性カリウム塩であることを特徴とする請求項１に記載の［^１８Ｆ］フッ化カリウムの製造方法。
3. 前記カリウム塩が非求核性カリウム塩であることを特徴とする請求項１又は２に記載の［^１８Ｆ］フッ化カリウムの製造方法。
4. 前記カリウム塩が、トリフルオロメタンスルホン酸カリウム、硫酸カリウム及びメタンスルホン酸カリウムからなる群より選択される１種であることを特徴とする請求項３に記載の［^１８Ｆ］フッ化カリウムの製造方法。
5. 前記弱塩基性陰イオン交換樹脂が、官能基に対イオンを有しないものであることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の［^１８Ｆ］フッ化カリウムの製造方法。
6. 前記強酸性陽イオン交換樹脂及び前記弱塩基性陰イオン交換樹脂を、カラム管に充填した状態で使用することを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項に記載の［^１８Ｆ］フッ化カリウムの製造方法。
7. 請求項１乃至６の何れか１項に記載の方法で得られた［^１８Ｆ］フッ化カリウムを用いて有機化合物を標識する工程を含むことを特徴とする放射性フッ素標識有機化合物の製造方法。
8. ［^１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する^１８Ｏ−濃縮水を強酸性陽イオン交換樹脂に接触させて陽イオン不純物を除去する工程、
   次いで該^１８Ｏ−濃縮水を弱塩基性陰イオン交換樹脂に接触させて［^１８Ｆ］フッ化物イオンを該弱塩基性陰イオン交換樹脂に吸着させる工程、
   該弱塩基性陰イオン交換樹脂に吸着した［^１８Ｆ］フッ化物イオンを第４アンモニウム塩（ただし、炭酸水素塩を除く）溶液を用いて溶出する工程、
   を含むことを特徴とする［^１８Ｆ］フッ化第４アンモニウムの製造方法。
9. 前記第４アンモニウム塩が、下記一般式（１）で示されることを特徴とする請求項８に記載の［^１８Ｆ］フッ化第４アンモニウムの製造方法。
   

   

   〔式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３及びＲ_４は、各々独立に、直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１〜２２のアルキル鎖、下記式（２）：
   

   

   （式（２）において、ｎは１〜２２の整数）
   で示される基、
   又は下記式（３）：
   

   

   （式（３）において、ｎは１〜５、ｍは０〜１２、ｐは１又は２の整数）
   で示される基；
   Ｚは対イオン（ただし、炭酸水素イオンは除く）を表す〕
10. 前記Ｚが、非求核性陰イオンであることを特徴とする請求項９に記載の［^１８Ｆ］フッ化第４アンモニウムの製造方法。
11. 前記Ｚが、過フッ素化アルカンスルホン酸イオン、アルカンスルホン酸イオン及びアレーンスルホン酸イオンからなる群より選択される１種であることを特徴とする請求項１０に記載の［^１８Ｆ］フッ化第４アンモニウムの製造方法。
12. 前記第４アンモニウム塩がテトラブチルアンモニウムトリフルオロメタンスルホン酸又はテトラエチルアンモニウムｐ−トルエンスルホン酸であることを特徴とする請求項１１に記載の［^１８Ｆ］フッ化第４アンモニウムの製造方法。
13. 前記弱塩基性陰イオン交換樹脂が、官能基に対イオンを有しないものであることを特徴とする請求項８乃至１２のいずれか１項に記載の［^１８Ｆ］フッ化第４アンモニウムの製造方法。
14. 前記強酸性陽イオン交換樹脂及び前記弱塩基性陰イオン交換樹脂を、カラム管に充填した状態で使用することを特徴とする請求項８乃至１３のいずれか１項に記載の［^１８Ｆ］フッ化第４アンモニウムの製造方法。
15. 請求項８乃至１４の何れか１項に記載の方法で得られた［^１８Ｆ］フッ化第４アンモニウムを用いて有機化合物を標識する工程を含むことを特徴とする放射性フッ素標識有機化合物の製造方法。