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KR101318012B1 - 3-아릴아미노 피리딘 유도체 - Google Patents

3-아릴아미노 피리딘 유도체 Download PDF

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KR101318012B1
KR101318012B1 KR1020077011310A KR20077011310A KR101318012B1 KR 101318012 B1 KR101318012 B1 KR 101318012B1 KR 1020077011310 A KR1020077011310 A KR 1020077011310A KR 20077011310 A KR20077011310 A KR 20077011310A KR 101318012 B1 KR101318012 B1 KR 101318012B1
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phenylamino
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iodophenylamino
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율리히 아벨
홀게르 데뻬
아힘 퓨레르
율리히 그라들레르
케르스틴 오떼
레나떼 세큘
마이놀프 티에만
안드레아스 고우토포우로스
마티아스 스와츠
슐리앙 지앙
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메르크 세로노 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 새로운 치환된 3-아릴아미노 피리딘 화합물(I), 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 및 전구약물 화합물을 제공하며, 여기서 W, R1, R2, R9, R10, R11, R12, R13, R14는 상세한 설명에 기재된 바와 같다. 그러한 화합물들은 MEK 저해제로서 암, 재협착 및 염증과 같은 과다증식성 질환의 치료에 유용하다. 포유류, 특히 인간에서 과다 증식성 질환의 치료에 있어서 그러한 화합물, 및 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도가 여기에 개시되어 있다.
MEK 저해제, 암, 염증성 질환, 과다 증식성 질환

Description

3-아릴아미노 피리딘 유도체{3-arylamino pyridine derivatives}
본 발명은 포유류의 암 및 염증과 같은 과다 증식성 질환의 치료에 유용한 치환된 3-아릴아미노 피리딘 유도체류에 관한 것이다. 또한 포유류 특히 인간의 과다증식성 질환(hyperproliferative disease)의 치료시 그러한 화합물의 용도 및 그러한 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Ras/Raf/MEK/ERK 경로는 다중 세포표면 수용체로부터 유전자 발현을 조절하는 핵의 전사 인자로 신호를 전달하는 중앙 신호 전달 경로(central signal transduction pathway)이다. 이 경로는 종종 MAP 키나아제 경로로 간주되는데, 이는 MAPK가 미토겐-활성 단백질 키나아제이며 이는 이 경로가 미토겐, 사이토킨 및 성장인자에 의해 자극될 수 있기 때문이다(Steelman et al., Leukemia 2004, 18, 189-218). 자극과 세포 종류에 따라 이 경로는 신호를 전달하여 아포프토시스(apoptosis) 또는 세포 사이클 진행의 방지 또는 유발(prevention or induction)를 일으킨다. 상기 Ras/Raf/MEK/ERK 경로는 세포증식 및 아포프토시스의 예방에서 중요한 역할을 하는 것오로 나타났다. 이 경로의 비정상적 활성화는 통상 악성적으로 변형된 세포들에서 공통적으로 관찰된다. ras 원형종양유전자(proto-oncogene)의 확대 및 구성적으로 활성 Ras 단백질의 발현을 일으키는 돌연 변이의 활성이 모 든 인간 암들의 약 30%에서 관찰된다(Stirewalt et al., Blood 2001, 97, 3589-95). Ras의 돌연변이된 종양 유전자 형태는 많은 다른 종류의 암뿐만 아니라 결장암 50% 및 췌장암 >90% 에서 발견된다(Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837). 증식 및 종양발생(tumorigenesis)에서의 Ras의 효과는 무한증식 세포주(immortal cell lines)로 보고되어 왔다(McCubrey et al., Int J Oncol 1995, 7, 295-310). bRaf 돌연변이는 악성 흑색종(malignant melanoma)의 60% 이상에서 동정되었다(Davies, H etal., Nature 2002, 417, 949-954). Ras에서 검출되었던 높은 수준의 돌연변이를 감안하면, 이 경로는 항상 치료적 중재(terapeutic intervention)를 위한 중요 목적인 것으로 생각되어져 왔다(Chang et al., Leukemia 2003, 17, 1263-93).
Ras/Raf/MEK/ERK 신호전달 경로는 NF-kB, CREB, Ets-1, AP-1 및 c-Myc를 포함하는 하류 전사 인자 표적(downstream transcription factor target)를 통해 증식적 또는 항증식적 효과를 발휘할 수 있다. 선택적으로 ERK는 하류 키나아제 표적 RSK를 인산화 및 활성화시키고, 이후 CREB와 같은 전사 인자들을 인산화 및 활성화시킨다. 이들 전사 인자들은 세포 사이클 진행을 위해 중요한 유전자들, 예를 들어 Cdks, 시클린(cyclins), 성장 인자들, 및 아포프토시스(apoposis) 방지, 예를 들어 항아포프토성(antiapoptotic) Bcl-2 및 사이토킨에 중요한 유전자들의 발현을 유도한다. 전체적으로, 성장 인자로 세포들을 처리하여 ERK의 활성화를 유도하여 증식, 어떤 경우에는 분화를 일으킨다(Lewis et al., Adv. Cancer 1998, 74, 49-139).
MEK 단백질들은 Raf의 일차적인 하류 표적이다. MEK 족 유전자들은 MEK1, MEK2, MEK3, MEK4 및 MEK5의 5 개의 유전자들로 이루어진다. 이중 특이성 키나아제 족인 이들은 세린/트레오닌 및 티로신 키나아제 활성 둘 다를 갖는다. MEK구조는 아미노-말단 음성 조절 도메인과 카르복시-말단 MAP 키나아제-결합 도메인으로 이루어지며, 이는 ERK의 결합 및 활성에 필요하다. 조절 MEK1 도메인을 삭제하면 구성 MEK1 및 ERK 활성화가 된다(Steelman et al., Leukemia 2004, 18, 189-218).
MEK1은 44kDa 분자량의 393 아미노산 단백질이다(Crews et al., Science 1992, 258, 478-80). MEK1은 배발생(embryonic development)에서 적당하게 발현되며 뇌조직에서 검출된 가장 높은 준위의 성인 조직에서 고양된다. MEK1은 활성화를 위해 S218 및 S222를 인산화하고 이들 잔기를 D 또는 글루탐산(E)으로 치환하여 활성을 높이고 NIH3T3 세포에 병소(fociformation)를 형성을 요구한다(Huang et al., Mol Biol Cell, 1995, 6, 237-45). 일차 세포 배양에서 MEK1의 구성적 활성은 노화(senescence)를 촉진하고 p53 및 p16 INK4a를 유도하며, 그 반대쪽은 p53 이나 p16 INK4a가 없는 세포 또는 무한증식 세포로 관찰된다(Lin et al., Genes Dev, 1998, 12, 3008-3019). MEK1의 구성적 활성은 음성적으로 p38 MAPK 활성을 조절하여 NF-KB 전사를 저해한다(Carter et al., J Biol Chem 2000, 275, 27858-64). MEK의 주요 생리적 기질은 ERK(외세포 신호 조절 키나아제: extracellular signal-regulated kinase) 또는 MAPK(mitogen activated protein kinase) 유전자 족의 구성원들이다. MEK1의 이상적 발현이 많은 다른 종류의 암에서 검출되었으며, MEK1의 돌연변이 형태는 섬유모세포(fibroblast), 조혈(hematopoietic) 및 다른 세포 형태를 변형시킬 것이다.
MEK1의 구성적 활성화는 세포변형을 일으킨다. 그러므로 이것은 증식적 및 염증성 질환에서 약리적 중재(pharmacological intervention)의 적당한 목표를 나타낸다(Lee et al., Nature 1994, 372, 739-746; Dudley et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. Sci. U.S.A. 1995, 92, 7686-7689).
MEK의 유용한 저해제가 개발되었는데 이는 몇몇 연구에서 잠재적인 치료적 장점을 나타낸다. 예를 들어, 소분자 MEK 저해제는 누드 마우스 이종이식(nude mouse xenografts)에서 인간 종양 성장을 저해하는 것으로 나타났다(Yeh, T. et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, Abs 3889 and Lee, P. et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, Abs 3890). MEK 저해제 또한 임상 실험, 즉 ARRY142886(Wallace, E et al., Procedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45 Abs 3891), PD-0325901(Swanton C, Johnston S IDDB MEETING REPORT 2003, February 13-1) 및 PD-184352(Waterhouse et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2003, 22, Abs 816)에 들어갔다.
MEK 저해제로서 적당한 화합물들이 미국특허 제 5,525,625호; 국제특허공보 제WO 98/43960호; 제WO99/01421호 제 WO99/01426호; 제 WO00/41505호; 제 WO 00/42002; 제 WO00/42003호; 제 WO 00/41994호; 제 WO00/42022호; 제 WO00/42029호; 제 WO 00/68201호; 제 WO01/68619호; 제 WO 02/06213호; 제 WO 03/077855호; 제 WO03/077914호; 제 WO2004/005284호; 제 WO2004/056789호에 개시되어 있다.
그러나, PD-184352는 임상 단계 II 실험에서 효능이 부족하였다. 종량들은 매우 덜 반응적이며, 부분적인 반응성이 거의 없으며 안정 병변(stable disease)을 갖는 몇몇 환자들이 관찰되었다. 결과적으로, 이 분자의 임상실험들이 중당되었다(Mcinnes C IDDB MEETING REPORT 2003). PD-184352는 낮은 용해성, 높은 대사 제거(metabolic clearance) 및 낮은 생체 이용율로 인하여 제한적이다. 이것은 우수한 생리적 성질을 갖는 새로운 MEK 저해제가 필요하다는 한 예이다.
본 발명의 설명
이상에서와 같이 본 발명의 목적은, 용해도, 대사 제거 및 생체 이용율 특성뿐만 아니라 활성 모두에 대하여 우수한 약리적 성질을 갖는, 포유류에서 암 및 염증과 같은 MEK 캐스케이드(cascade)로 조절된 질병뿐만 아니라 MEK의 과다활성(hyperactivity)과 관련한 과다 증식성 질환의 치료에 유용한 새로운 MEK 저해제를 제공하는 것이다.
결과적으로, 본 발명은 새로운, 치환된 3-아릴아미노 피리딘 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물(solvate) 또는 전구약물(prodrug)을 제공하며, 이들은 상기 언급된 질환 치료에 유용한 MEK 저해제들이다.
상기 화합물들은 다음 화학식(I)에 의해 정해지며
Figure 112007036608116-pct00001
화학식(I)
그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 전구약물,
여기서
R1, R2, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4S(O)jR6, -S(O)jNR3R4, -S(O)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, S(O)jR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4,-NR3R4 및 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, -S(O)j(C1-C6 알킬), -S(O)j(CR4R5)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR4R5)m-아릴, -NR4(CR4R5)m-아릴, -O(CR4R5)m-헤테로아릴, -NR4(CR4R5)m, 헤테로아릴, -O(CR4R5)m-헤테로시클릴, -NR4(CR4R5)m-헤테로시클릴, 및 1 내지 5F로 치환된 -S(C1-C2 알킬), 여기서 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 치환되거나 비치환되며;
R3는 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 치환 또는 비치환되며;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이며, 알킬은 치환 또는 비치환되며;
R3 및 R4는 그들에 부착된 원자와 함께 4 내지 10 원자의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 링을 형성하며, 각각은 치환 또는 비치환되며;
R5는 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되며, 여기서 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있으며; 또는
R4 및 R5는 그들에 부착된 원자와 함께 4 내지 10 원자수의 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 링을 형성하며, 각각은 치환 또는 비치환되며;
R6은 트리플루오로메틸; 및 C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 치환 또는 비치환되며;
W는 1-4 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 또는 1-4 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴로부터 선택되며, 각각은 1 내지 5 치환체 ZR15로 치환 또는 비치환되며; 또는 W는 -C(O)OR15, -C(O)NR4R15, -C(O)NR4OR15, -C(O)(C3-C10 시클로알킬), -C(O)(C2-C10 알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(0)(헤테로시클릴), S(O)jNR4R15, S(O)jNR4OR15, -S(O)jNR4C(O)R15, -C(O)NR4S(O)jR6, -C(O)NR4NR4R15, -C(O)C(O)R15, -C(O)CR'R"C(O)R15, -NR'R", -NR'C(O)R', -NR'S(O)jR', -NRC(O)NR'R", NR'S(O)iNR'R", 또는 -C(O)NR4NR4C(O)R15이며;
Z는 결합, NR16, O, NR16SO2 또는 S이며;
R15는 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 치환 또는 비치환되며;
R16은 수소 또는 C1-C10 알킬, 또는 R15 및 R16은 1 또는 2 N 원자 및 선택적으로 O 원자를 가지고 함께 4 내지 10 원자의 시클릭 링을 형성하며, 상기 링이 치환 또는 비치환되며;
X는 N 또는 N->O이며;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; 및
j는 1 또는 2이다.
화학식(II)의 화합물이 바람직하며,
Figure 112007036608116-pct00002
화학식(II)
그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 전구약물이 바람직하며
여기서
R1, R2, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, -OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4S(O)jR6, -S(O)jNR3R4, -S(O)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, S(O)iR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4,-NR3R4 및 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, -S(O)j(C1-C6 알킬), -S(O)j(CR4R5)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR4R5)m-아릴, -NR4(CR4R5)m-아릴, -O(CR4R5)m-헤테로아릴, -NR4(CR4R5)m, 헤테로아릴, -O(CR4R5)m-헤테로시클릴, -NR4(CR4R5)m-헤테로시클릴, 및 1 내지 5F로 치환된 -S(C1-C2 알킬), 여기서 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 치환되거나 비치환되며;
R3는 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 치환 또는 비치환되며; 아릴은 옥소, 할로겐, 니트로, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, 아지도, NR'SO2R"", SO2NR", C(O)R', C(O)OR', NR'C(O)R", C(O)NR'R", SR"", S(O)R"", SO2R', NR'R", NR'C(O)NR"R", NR'C(NCN)NR"R"', OR', 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 기능기로 치환 또는 비치환되며;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이며, 알킬은 치환 또는 비치환되며;
R3 및 R4는 그들에 부착된 원자와 함께 4 내지 10 원자의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 링을 형성하며, 각각은 치환 또는 비치환되며;
R5는 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되며, 여기서 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있으며; 또는
R4 및 R5는 그들에 부착된 원자와 함께 4 내지 10 원자수의 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 링을 형성하며, 각각은 치환 또는 비치환되며;
R6은 트리플루오로메틸; 및 C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 치환 또는 비치환되며;
R', R" 및 R"'은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되며;
R""은 C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되며,
W는 1-4 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 또는 1-4 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴로부터 선택되며, 각각은 1 내지 5 치환체 ZR15로 치환 또는 비치환되며; 또는 W는 -C(O)OR15, -C(O)NR4R15, -C(O)NR4OR15, -C(O)(C3-C10 시클로알킬), -C(O)(헤테로시클릴), S(O)jNR4R15, S(O)jNR4OR15, -S(O)jNR4C(O)R15, -C(O)NR4S(O)jR6, -C(O)NR4NR4R15, -C(O)C(O)R15, -C(O)CR'R"C(O)R15, -NR'R", -NR'C(O)R', -NR'S(O)jR', -NRC(O)NR'R", NR'S(O)jNR'R", 또는 -C(O)NR4NR4C(O)R15이며;
W가 C(O)OH일 때, R1, R2, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, 1 내지 5F로 치환된 -S-C1-C2 알킬, -NR4S(O)jR6, -S(O)jNR3R4, -S(O)jNR4C(O)R3, C(O)NR4S(O)jR6, S(O)jR6, -NR4C(O)R3, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4 및 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, -S(O)j(C1-C6 알킬), -S(O)j(CR4R5)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR4R5)m-알릴, -NR4(CR4R5)m-아릴, -O(CR4R5)m-헤테로아릴, -NR4(CR4R5)m, 헤테로아릴, -O(CR4R5)m-헤테로시클릴 및 -NR4(CR4R5)m-헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴이 치환 또는 비치환되며, -NR33R44, C(O)NR3R44, 또는 OR33으로부터 선택되며, 여기서 R33은 수소, CF3, CHF2, CH2F, C2-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 치환 또는 비치환되며, 그리고 R44는 수소, CF3, CHF2, CH2F 및 C2-C6 알킬로부터 선택되며;
Z는 결합, NR16, O, NR16SO2 또는 S이며;
R15는 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택되며, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴이 치환 또는 비치환되며;
R16은 수소 또는 C1-C10 알킬로부터 선택되며, R15 또는 R16은 1 또는 2 N원자 및 선택적으로 O 원자를 가지고 함께 4 내지 10원자의 시클릭 링을 형성하며, 상기 링은 치환 또는 비치환되며;
X는 N 또는 N->O이며;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; 그리고
j는 1 또는 2이다.
일 실시예에서 화학식(II)로 정의되는 화합물들은 다음 화합물들을 포함하지 않는다.
Figure 112007036608116-pct00003
3-(4-메톡시-페닐아미노)-이소니코틴산,
이는 항말라리아제로서 벤조나프티리딘 유도체의 합성에서 중간체로서 기술되어져 있으며,
Figure 112007036608116-pct00004
3-페닐아미노-이소니코틴산 메틸 에스테르,
이는 항알레르기제로서 기술되며(Sherlock et al., J. Med. Chem 1988, 31, 2108-21)
Figure 112007036608116-pct00005
2,3,6-트리플루오로-5-페닐아미노-이소니코틴산,
이의 합성법이 기술되어 있으며(Orlova et al., Izvestiya Sibirskogo Otdeleniya Akademi Nauk SSSR, Seriya Khimicheskikh Nauk 1994, 6, 93-7; 및)
Figure 112007036608116-pct00006
3-옥소-3-(3-페닐아미노-피리딘-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르,
이는 당뇨병 및 당뇨병 관련 질환 치료를 위한 페닐 디하이드로-나프티리딘 유도체의 합성에서 중간체로서 기술되어 있다.
바람직한 실시예에서, 변이체들은 다음 의미를 갖는다:
R1은 상기 정의한 바와 같으며, 바람직하게 수소, 할로, C1-C4 알킬, C3-C4 시클로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, 시아노, 니트로, OR3 또는 NR3R4이며, 더욱 바람직하게는 수소, 할로 또는 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 수소 또는 할로, 가장 바람직하게는 수소 또는 F이다. 한 실시예에서 R1은 수소이다.
R2는 상술한 바와 같으며, 바람직하게는 수소, 할로, C1-C4 알킬, C3-C4 시클로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, 시아노, 니트로, OR3 또는 NR3R4이며, 더욱 바람직하게는 수소, 할로 또는 C1-C2 알킬, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸, 가장 바람직하게는 Cl, F 또는 메틸이다. 일 실시예에서, R2는 메틸이다. 다른 실시예에서, 메틸이 1, 2 또는 3 플루오로(fluorine), 바람직하게는 3 플루오로 치환되는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는 R2는 F이다.
R9는 상기 정의한 바와 같으며, 바람직하게는 수소, 할로, C1-C4 알킬, C3-C4 시클로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, 시아노, 니트로, OR3 또는 NR3R4이며; 더욱 바람직하게는 수소, 할로 또는 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 수소, 메틸 또는 할로, 가장 바람직하게는 수소, 메틸, Cl 또는 F이다. 한 실시예에서, R9는 수소이다.
R10는 상기 정의한 바와 같으며, 바람직하게는 수소, 할로, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 시아노, 니트로, 아지도이며; NR4SO2R6; SO2NR3R4; SO2R6; C(O)NR3R4; C(O)OR3; -S(O)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, OR3 또는 NR3R4, 더욱 바람직하게는 수소, 할로, 니트로, C1-C4 알킬, O-C1-C4 알킬, SO2NR3R4 또는 C(O)NR3R4, 더욱 바람직하게는 수소, F, Cl, Br, 니트로, 메틸, O-메틸, SO2NR3R4 또는 C(O)NR3R4, 가장 바람직하게는 수소, F, Cl, Br, 메틸 또는 O-메틸이다. 일 실시예에서 R10은 수소이다. 또 다른 실시예에서 R10은 메틸이다. 또 다른 실시예에서 메틸은 1, 2 또는 3 플루오로, 바람직하게는 3 플루오로으로 더 치환된다. 바람직한 실시예에서 R10, R3 및 R4는 독립적으로 C1-C6 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬이며, 선택적으로 1 또는 2 알킬 아미노, 디알킬 아미노, 아미노, O-알킬, 히드록시로 치환되며, 또는 R3 및 R4는 1 또는 2 N 및 선택적으로 O 원자를 가지고 시클릭 링을 형성하며, 상기 링은 선택적으로 1 또는 2 알킬 아미노, 아미노, 히드록시 또는 O-알킬기로 치환된다.
R11은 상기 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 수소, 할로, C1-C4 알킬, C3-C4 시클로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, 시아노, 니트로, OR3 또는 NR3R4이며, 더욱 바람직하게는 수소, 할로, 또는 C1-C4 알킬 또는 O-C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, O-메틸 또는 할로, 가장 바람직하게는 수소, 메틸, Cl, Br 또는 F이다. 일 실시예에서, R11은 수소이다. 또 다른 실시예에서, R11은 메틸이다. 또 다른 실시예에서 메틸은 바람직하게는 1, 2 또는 3 플루오로, 바람직하게는 3 플루오로으로 더 치환된다.
R12는 상술한 바와 같으며, 바람직하게는 수소, 할로, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 시아노, 니트로, 아지도이며; NR4SO2R6; SO2NR3R4; SO2R6; C(O)NR3R4; C(O)OR3; OR3, NR3R4 또는 1 내지 5 F로 치환된 -S(C1-C2 알킬)이며, 더욱 바람직하게는 수소, 할로, 니트로, C1-C4 알킬, O-C1-C4 알킬, SCF3, SCHF2, SCH2F, SO2NR3R4 또는 C(O)NR3R4, 더욱 바람직하게는 수소, F, Cl, Br, 니트로, 메틸, O-메틸, SCF3, SCHF2, SCH2F, SO2NR3R4 또는 C(O)NR3R4, 더욱 바람직하게는 수소, I, Cl, Br, SCF3 , SCHF2, SCH2F, 메틸 또는 O-메틸이다. 일 실시예에서, R12는 수소이다. 또 다른 실시예에서 R12는 메틸, SCF3, SCHF2, SCH2F 또는 O-메틸이며, 여기서 메틸 또는 O-메틸은 바람직하게는 1, 2 또는 3 플루오로, 바람직하게는 3 플루오로로 더 치환된다. 바람직한 실시예에서 R12, R3 및 R4는 독립적으로 C1-C6 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬이며, 선택적으로 1 또는 2 알킬 아미노, 디알킬 아미노, 아미노, O-알킬, 히드록시로 치환되며, 또는 R3 및 R4는 1 또는 2 N 및 선택적으로 O 원자를 가지고 시클릭 링을 형성하며, 상기 링은 선택적으로 1 또는 2 알킬 아미노, 아미노, 히드록시 또는 O-알킬기로 치환된다. 가장 바람직하게는 R12는 Br 또는 I이다.
R13은 상술한 바와 같으며, 바람직하게는 수소, 할로, C1-C4 알킬, C3-C4 시클로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, 더욱 바람직하게는 수소, F, Cl 또는 메틸, 가장 바람직하게는 수소 또는 F이다. 일 실시예에서 R13는 수소이다.
R14은 상술한 바와 같으며, 바람직하게는 수소, 할로, C1-C4 알킬, C3-C4 시클로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, 더욱 바람직하게는 수소, F, Cl 또는 메틸, 가장 바람직하게는 수소 또는 F이다. 일 실시예에서 R14는 수소이다.
상술한 바와 같이, R1, R2 및 R9 내지 R14의 변이체들은 치환될 수 있다. 이러한 경우에 그들은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, CHF2, CH2F OCF3, OCHF2, OCH2F, SCHF3, SCHF2, SCH2F, 아지도, NR4SO2R6 , SO2NR3R4,C(O)R3, C(O)OR3, OC(O)R3, OC(O)R3, NR4C(O)OR6, NR4C(O)R3, C(O)NR3R4, NR3R4, NR5C(O)NR3R4, NR5C(NCN)NR3R4, OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬, 바람직하게는 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, 아지도, NR4SO2R6, SO2NR3R4, C(O)R3, C(O)OR3, OC(O)R3, OR3, 더욱 바람직하게는 옥소 할로겐, 시아노, 니트로,트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 아지도, 가장 바람직하게는 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, OH, O-메틸, NH2 또는 N(메틸)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 기능기로 치환될 수 있다.
R3는 상술한 바와 같으며, 바람직하게는 수소, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬알킬, 더욱 바람직하게는 수소 C1-C4 알킬, 가장 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸기다.
R4는 상술한 바와 같으며, 바람직하게는 수소 또는 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸기이다.
한 실시예에서, R3 및 R4는 이들에 부착된 원자와 함께 4 내지 7, 바람직하게는 5 또는 6 원자의 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 링을 형성한다.
R5는 상술한 바와 같으며, 바람직하게는 수소 또는 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸기이다.
한 실시예에서, R4 및 R5는 이들에 부착된 원자와 함께 4 내지 7, 바람직하게는 5 또는 6 원자의 헤테로아릴 또는 헤테로시클로링을 형성한다.
R6는 상술한 바와 같으며, 바람직하게는 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬, 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이다.
상술한 것처럼, R3, R4, R5, R6 또는 R3 및 R4 및 R5 및 R6으로 형성된 링 각각의 변이체들이 치환될 수도 있다. 이러한 경우에 그들은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, CHF2, CH2F OCF3, OCHF2, OCH2F, 아지도, NR'SO2R"", SO2R", C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', NR'C(O)OR"", NR'C(O)R", C(O)NR'R", SR"", S(O)R"", SO2NR", NR'R", NR'C(O)NR"R"', NR'C(NCN)NR"R'", OR', 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬, 바람직하게는 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, 아지도, NR'SO2R"", SO2NR", C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', NR'C(O)OR"", NR'C(O)R", C(O)NR'R", SR"", S(O)R"", SO2R', NR'R", NR'C(O)NR"R", NR'C(NCN)NR"R'" 또는 OR', 더욱 바람직하게는 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, 아지도, SR"", S(O)R"", SO2R', NR'R" 또는 OR'로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 기능기로 치환될 수 있다. 가장 바람직하게는 한 실시예에서, R3는 바람직하게는 옥소, 할로겐,니트로, 트리플루오로메틸, OH, O-메틸, NH2 또는 N(메틸)2이다.
R'는 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 아릴 및 아릴알킬, 바람직하게는 수소 또는 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸기로부터 선택된다.
R"는 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 아릴 및 아릴알킬, 바람직하게는 수소 또는 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸기로부터 선택된다.
R"'는 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 아릴 및 아릴알킬, 바람직하게는 수소 또는 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸기로부터 선택된다.
R""는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 아릴 및 아릴알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸기로부터 선택된다.
대안적으로, R', R", R"' 또는 R"" 중 두 개의 기능기 어떤 것이라도 그에 부착된 원자와 함께 4 내지 10 원자수의 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 링을 형성하며, 각각은 선택적으로 할로겐, 시아노, 니트로 CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, 아지도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬, 바람직하게는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 아지도로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3의 기능기로 선택적으로 치환된다.
W는 상술한 바와 같으며, 바람직하게는 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴, 또는 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴, 더욱 바람직하게는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 비치환 또는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1의 치환체 ZR15로 치환되거나 또는 W는 -C(O)OR15, -C(O)NR4R15, -C(O)NR4OR15, -C(O)(C3-C10 시클로알킬), -C(O)(C2-C10 알킬), -S(O)jNR4C(O)R15, -C(O)NR4S(O)jR6, S(O)jNR4R15 또는 S(O)jNR4OR15, 더욱 바람직하게는 W는 1, 2 또는 구체적으로는 2 또는 3 N 원자를 포함하는 헤테로아릴, C(O)NR4OR15 또는 S(O)2NR4OR15이다.
W가 헤테로아릴일때, 이것은
Figure 112007036608116-pct00007
이 바람직하며, 여기서 Z 및 R15는 상술한 바와 같으며, 바람직하게는 Z는 결합, NR15, NR16SO2 또는 O, 더욱 바람직하게는 NR16이며, 여기서 R16은 상술한 바와 같으며, 바람직하게는 수소 또는 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 수소이다. R15는 바람직하게는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, C4-C8 시클로알킬알킬로부터 선택되며, 각각은 1N 원자 선택적으로 O 원자를 포함할 수 있으며, 여기서 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬알킬은 1 또는 2의 OH, O-C1-C4 알킬 또는 NR'R"로 더 치환될 수 있으며, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이며, 여기서 R' 및 R"는 1 또는 2 N 원자 및 선택적으로 O 원자와 함께 3 내지 7원자의 링을 형성한다. 선택적으로 R16 및 R15는 1 또는 2 원자 및 선택적으로 O 원자와 함께 4 내지 10 원자의 시클릭 링을 형성할 수도 있으며, 상기 링은 선택적으로 1 또는 2 알킬 아미노, 아미노, 히드록시 또는 O-알킬로 치환된다. 더욱 바람직하게는 R15는 선택적으로 1 치환체 OH, O-Me, NH2, N(메틸)2 또는 N(에틸)2로 치환된 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알케닐이다.
Y는 O 또는 NR', 바람직하게는 O이다.
선택적으로, W는 바람직하게는 -C(O)R15, -C(O)NR4R15, -C(O)NR4OR15, S(O)jNR4R15 또는 S(O)jNR4OR15, 더욱 바람직하게는 -C(O)NR4OR15 또는 S(O)2NR4OR15이다. 이들 경우에서 R15 는 바람직하게는 하기 기술된 것과 같다.
화학식 (II)에 따라, W가 C(O)OH일 때, R1, R2, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4S(O)jR6, -S(O)jNR3R4, -S(O)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, S(O)jR6, -NR4C(O)R3, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4 및 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, -S(O)j(C1-C6 알킬), -S(O)j(CR4R5)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR4R5)m-아릴, -NR4(CR4R5)m-아릴, -O(CR4R5)m-헤테로아릴, -NR4(CR4R5)m, 헤테로아릴, -O(CR4R5)m-헤테로시클릴, -NR4(CR4R5)m-헤테로시클릴 및 1 내지 5 F로 치환된 -S(C1-C2 알킬), 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 상기 치환체들로 치환 또는 비치환되며; -NR33R44, C(O)NR3R44, 또는 OR33, 여기서 R33은 수소, CF3, CHF2, CH2F, C2-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 치환 또는 비치환되며, R44는 수소, CF3, CHF2, CH2F 및 C2-C10 알킬기로부터 선택된다. 이 경우에 R1, R2, R12, R13 및 R14의 바람직한 예는 상술한바와 같으며, R33은 바람직하게는 수소, CF3, CHF2, CH2F, C2-C4 알킬, C2-C10 알케닐이며, R44는 수소 CF3, CHF2, CH2F 및 C2-C4 알킬기로부터 선택된다.
Z는 상술한 바와 같으며, 바람직하게는 결합, NR16, NR16SO2 또는 O, 더욱 바람직하게는 NR16이다.
R15는 상술한 바와 같으며, 바람직하게는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, C4-C6 시클로알킬, 더욱 바람직하게는, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, 더욱 더 바람직하게는 C1-C4 알킬이다. 여기서 알킬 또는 알케닐은 1 내지 5, 바람직하게는 1, 2 또는 3, 더욱 바람직하게는 1 또는 2의 치환체로 더 치환될 수 있으며, 이들 치환체들은 OR3 또는 NR'R"로부터 선택되며, 여기서 R3는 수소, 또는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알케닐, C4-C6 시클로알킬알킬, 더욱 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸로부터 선택되며, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸, 더욱 더 바람직하게는 R' 및 R" 모두 메틸기이다. 더욱 바람직하게는 R15는 1 또는 2 치환체 OH, O-C1-C4 알킬 또는 NR'R"로 치환될 수 있다.
가장 바람직하게는, R15는 1 치환체 OH, O-Me, NH2, N(메틸)2 또는 N(에틸)2로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알케닐이다.
R16는 상술한 바와 같으며, 수소 또는 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 수소이다.
선택적으로 R15 및 R16은 1 또는 2 N 원자 및 선택적으로 O 원자와 함께 4 내지 10, 바람직하게는 5 내지 6 원자의 시클릭 링을 형성하며, 상기 링은 1 또는 2 알킬 아미노, 아미노, 히드록시 또는 O-알킬로 선택적으로 치환되며,
X는 상술한 바와 같다. 일 실시예에서 X는 N, 다른 실시예에서 X는 N->O이다.
m은 0, 1, 2 또는 3, 더욱 바람직하게는 0, 1 또는 2 이며, 가장 바람직하게는 1이다.
j는 상술한 바와 같으며, 바람직하게는 2이다.
상기에서, 각 변이체의 바람직한 예는 다른 변이체의 바람직한 정의와 결합될 수 있다.
특허청구범위에 기재된 것과 같은 결합이 특히 바람직하다.
상기와 이후 기술에서, 채택된 용어들은 독립적으로 하기와 같은 의미를 갖는다:
아릴은 페닐, 비페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐(fluorenyl), 인데닐 또는 펜안트레닐, 더욱 바람직하게는 페닐 또는 나프틸로부터 선택되는, 바람직하게는 6 내지 20 탄소 원자를 갖는 아로마틱 모노- 또는 폴리시클릭 모이어티이다.
헤테로아릴은 O, N 및/또는 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 적어도 하나의 링을 갖는 6 내지 20 탄소 원자를 갖는 아로마틱 모이어티, 또는 헤테로아릴은 O, N 및/또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자 및 1 내지 6 탄소원자를 포함하는 아로마틱 링이다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 O 및/또는 N으로부터 선택된 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1, 2 또는 3 헤테로 원자를 포함하며 바람직하게는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐로부터 선택된다. 스피로(spiro) 모이어티들은 또한 상기 정의 범위에 포함된다. 바람직한 헤테로아릴은 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴을 포함한다. 헤테로아릴기는 선택적으로 예를 들어 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 히드록시로 모노-, 디- 또는 트리 치환된다.
헤테로시클릴은 O, N 및/또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 및 1 내지 6 탄소원자를 포함하는 포화 또는 불포화 링이다. 바람직하게는 헤테로시클릴은 O 및/또는 N으로부터 선택된 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함하며 바람직하게는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐(azetidinyl), 옥제타닐(oxetanyl), 티에타닐(thietanyl), 호모피페리디닐, 옥제파닐(oxepanyl), 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1, 2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐(-dioxolanyl), 피라졸리닐, 디티아닐(dithianyl), 디티올라닐(dithiolanyl), 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 아제티딘-2-온-1-일, 피롤리딘-2-온-1-일, 피페리드-2-온-1-일, 아제판-2-온-1-일, 3-아자비시코[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 아자비시클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐로부터 선택된다.
스피로모이어티는 또한 본 정의 안에 포함된다.
카보시클릴은 포화, 불포화 또는 아로마틱인 3 내지 20 탄소 원자수의 모노시클릭 또는 폴리시클릭 링 시스템이다.
알킬은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 8, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 탄소원자를 갖는 포화 탄화 수소 모이어티, 즉 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 또는 헵틸이 있다.
시클로알킬은 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 8 탄소원자, 더욱 바람직하게는 3 내지 6 탄소원자를 갖는 알킬 링이며, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이 있다.
알케닐은 1 또는 그 이상의 이중 결합, 바람직하게는 1 이중결합을 갖는 불포화 탄화수소 모이어티, 즉 1 내지 10, 바람직하게는 2 내지 8 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐이며, 예를 들어 비닐, 알릴, 메트알릴, 부텐-2-일, 부텐-3-일, 펜텐-2-일, 펜텐-3-일, 펜텐-4-일, 3-메틸-부트-3-에닐, 2-메틸-부트-3-에닐, 1-메틸-부트-3-에닐, 헥세닐 또는 헵테닐이 있다.
알키닐은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는, 바람직하게는 1개의 삼중 결합을 갖는 불포화 탄화수소 모이어티이며, 즉 1 내지 10, 바람직하게는 2 내지 8 탄소원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 4의 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐이며, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부틴-2-일, 부틴-3-일, 펜틴-2-일, 펜틴-4-일, 2-메틸-부트-3-이닐(ynyl), 1-메틸-부트-3-이닐, 헥시닐 또는 헵티닐이 있다.
할로 또는 할로겐은 F, Cl, Br 및 I로부터 바람직하게 선택되며, 바람직하게는 F, Cl 및 Br이다.
상기 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬에서, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 알킬렌 모이어티를 통해 결합된것으로 여겨진다. 상기 알킬렌 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄기일 수 있다. 상기 알킬렌 모이어티는 바람직하게는 1 내지 6 탄소원자를 갖는다. 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, n-펜틸렌, n-헥실렌, 이소-프로필렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌, 1,1-디메틸 프로필렌, 1,2-디메틸 프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌, 1,1-디메틸 부틸렌, 1,2-디메틸 부틸렌, 1,3-디메틸 부틸렌, 2,2-디메틸 부틸렌, 2,3-디메틸 부틸렌, 3,3-디메틸 부틸렌, 1-에틸 부틸렌, 2-에틸 부틸렌, 3-에틸 부틸렌, 1-n-프로필 프로필렌, 2-n-프로필 프로필렌, 1-이소-프로필프로필렌, 2-이소프로필 프로필렌, 1-메틸 펜틸렌, 2-메틸 펜틸렌, 3-메틸 펜틸렌 및 4-메틸 펜틸렌으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 상기 알킬렌 모이어티는 1 내지 3 탄소원자를 가지며, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌 및 이소-프로필렌이다. 가장 바람직한 것은 메틸렌이다.
"카복시는 -C(O)OR기를 의미하며, 여기서 R은 수소 또는 "C1-C6 알킬"이다.
"아실"은 -C(O)R를 의미하며, 여기서 R은 "C1-C6 알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C3-C8 시클로알킬", "C3-C8 헤테로시클로알킬", "C1-C6 알킬아릴" 또는 "C1-C6 알킬 헤테로아릴"이다.
"아실옥시"는 -OC(O)R을 의미하며, 여기서 R은 "C1-C6 알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6 알킬아릴" 또는 "C1-C6 알킬 헤테로아릴"이다.
"아릴 아실"은 아실 치환체를 갖는 아릴기이며, 2-아세틸페닐 등을 포함한다.
"헤테로아릴 아실"은 아실 치환체를 갖는 헤테로아릴기를 의미하며, 2-아세틸피리딜 등을 포함한다.
"알콕시"은 -O-R기를 의미하며, 여기서 R은 "C1-C6 알킬", "C2-C6 알케닐", "C2-C6 알키닐", "C3-C8 시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6 알킬 아릴" 또는 "C1-C6 알킬 헤테로아릴", "C2-C6 알케닐 아릴", "C2-C6 알케닐 헤테로아릴", "C2-C6 알키닐 아릴", "C2-C6 알키닐헤테로아릴", "C1-C6 알킬 시클로알킬", "C1-C6 알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다. 바람직한 알콕시기는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 페녹시등을 포함한다.
"알콕시 카르보닐"은 -C(O)OR기를 의미하며, 여기서 R은 "C1-C6 알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1-C6 알킬아릴" 또는 "C1-C6 알킬 헤테로아릴"이다.
"알콕시카르보닐아미노"는 -NR'C(O)OR기를 의미하며, R은 "C1-C6 알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1-C6 알킬아릴" 또는 "C1-C6 알킬 헤테로아릴"이며, R'은 수소 또는 "C1-C6 알킬" 를 포함한다.
"아미노카르보닐"은 -C(O)NRR'기를 의미하며, 각 R, R'는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 또는 "C1-C6 알킬 아릴" 또는 "C1-C6 알킬 헤테로아릴" 을 포함한다.
"아실아미노"는 -NR(CO)R'를 의미하며, 여기서 각 R, R'는 독립적으로 수소 또는 "C1-C6 알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1-C6 알킬 아릴" 또는 "C1-C6 알킬 헤테로아릴" 을 포함한다.
"술포닐옥시"는 -OSO2-R기를 의미하며, 여기서 R은 H, "C1-C6 알킬" , 할로겐으로 치환된 "C1-C6 알킬" 예를 들어 -OSO2-CF3, "C2-C6 알케닐", "C2-C6 알키닐", "C3-C8 시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", 헤테로아릴", "C1-C6 알킬 아릴" 또는 "C1-C6 알킬 헤테로아릴", "C2-C6 알케닐 아릴", "C2-C6 알케닐 헤테로아릴", "C2-C6 알키닐 아릴", "C2-C6 알키닐 헤테로아릴", "C1-C6 알킬 시클로알킬", "C1-C6 알킬 헤테로시클로알킬" 로부터 선택된다.
"술포닐"은 -SO2-R기를 의미하며, 여기서 R은 H, "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6 알킬" , 할로겐으로 치환된 "C1-C6 알킬" 예를 들어 -SO2-CF3, "C2-C6 알케닐", "C2-C6 알키닐", "C3-C8 시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", 헤테로아릴", "C1-C6 알킬 아릴" 또는 "C1-C6 알킬 헤테로아릴", "C2-C6 알케닐 아릴", "C2-C6 알케닐 헤테로아릴", "C2-C6 알키닐 아릴", "C2-C6 알키닐 헤테로아릴", "C1-C6 알킬 시클로알킬", "C1-C6 알킬 헤테로시클로알킬" 로부터 선택된다.
"술피닐"은 -S(O)-R기를 의미하며, 여기서 R은 H, "C1-C6 알킬" , 할로겐으로 치환된 "C1-C6 알킬" 예를 들어 -SO-CF3, "C2-C6 알케닐", "C2-C6 알키닐", "C3-C8 시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", 헤테로아릴", "C1-C6 알킬 아릴" 또는 "C1-C6 알킬 헤테로아릴", "C2-C6 알케닐 아릴", "C2-C6 알케닐 헤테로아릴", "C2-C6 알키닐 아릴", "C2-C6 알키닐 헤테로아릴", "C1-C6 알킬 시클로알킬", "C1-C6 알킬 헤테로시클로알킬" 로부터 선택된다.
"술파닐"은 -S-R기를 의미하며, 여기서 R은 H, "C1-C6 알킬" , 할로겐으로 치환된 "C1-C6 알킬" 예를 들어 -S-CF3, "C2-C6 알케닐", "C2-C6 알키닐", "C3-C8 시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", 헤테로아릴", "C1-C6 알킬 아릴" 또는 "C1-C6 알킬 헤테로아릴", "C2-C6 알케닐 아릴", "C2-C6 알케닐 헤테로아릴", "C2-C6 알키닐 아릴", "C2-C6 알키닐 헤테로아릴", "C1-C6 알킬 시클로알킬", "C1-C6 알킬 헤테로시클로알킬" 로부터 선택된다. 바람직한 술파닐기는 메틸술파닐, 에틸술파닐등을 포함한다.
"술포닐아미노"는 -NRSO2-R'기를 의미하며 각각의 R, R'는 독립적으로, H, "C1-C6 알킬", "C2-C6 알케닐", "C2-C6 알키닐", "C3-C8 시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", 헤테로아릴", "C1-C6 알킬 아릴" 또는 "C1-C6 알킬 헤테로아릴", "C2-C6 알케닐 아릴", "C2-C6 알케닐 헤테로아릴", "C2-C6 알키닐 아릴", "C2-C6 알키닐 헤테로아릴", "C1-C6 알킬 시클로알킬", "C1-C6 알킬 헤테로시클로알킬" 로부터 선택된다.
"아미노술포닐"기는 -SO2-NRR'기를 의미하며 각각의 R, R'는 독립적으로, H, "C1-C6 알킬", "C2-C6 알케닐", "C2-C6 알키닐", "C3-C8 시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", 헤테로아릴", "C1-C6 알킬 아릴" 또는 "C1-C6 알킬 헤테로아릴", "C2-C6 알케닐 아릴", "C2-C6 알케닐 헤테로아릴", "C2-C6 알키닐 아릴", "C2-C6 알키닐 헤테로아릴", "C1-C6 알킬 시클로알킬", "C1-C6 알킬 헤테로시클로알킬" 로부터 선택된다.
"아미노"는 -NRR'기를 의미하며, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 H, "C1-C6 알킬", "C2-C6 알케닐", "C2-C6 알키닐", "C3-C8 시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6 알킬 아릴" 또는 "C1-C6 알킬 헤테로아릴", "C2-C6 알케닐 아릴", "C2-C6 알케닐 헤테로아릴", "C2-C6 알키닐 아릴", "C2-C6 알키닐 헤테로아릴", "C1-C6 알킬 시클로알킬", "C1-C6 알킬 헤테로시클로알킬"이며, 여기서 R 및 R'는 그들에 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 3-8원자 헤테로-시클로알킬링을 형성할 수 있다.
"치한 또는 비치환된": 각각의 치환체의 정의에 의해 제한받지 않는다면, "알킬", "알케닐", "알키닐", "알콕시", "아릴" 및 "헤테로아릴"등의 상술된 기능기들은 독립적으로 "C1-C6 알킬", "C1-C6 알킬 아릴", "C1-C6 알킬 헤테로아릴", "C2-C6 알케닐", "C2-C6 알키닐", 1차, 2차 또는 3차 아미노기 또는 4차 암모늄 모이어티, "아실", "아실옥시", "아실아미노", "아미노카르보닐", "알콕시카르보닐아미노", "알콕시카르보닐", "아릴", "아릴옥시", "헤테로아릴", "헤테로아릴옥시", 카로복시, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 술파닐, 설폭시(sulphoxy), 설포닐(sulphonyl), 술폰아미드, 알콕시, 티오알콕시, 트리할로메틸등으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 본 발명의 범위 안에서, 상기 "치환(substitution)"는 또한 이웃 치환체가 링 폐쇄되는 경우, 특히 인접 기능적 치환체들이 관련되는 경우, 예를 들어 락탐, 락톤, 시클릭 무수물뿐만 아니라, 예를 들어 보호기를 얻기 위하여 링 폐쇄에 의해 형성된 아세탈, 티오아세탈, 아미날등을 형성하는 상황도 포함하는 것을 의미한다.
화학식(I)에 따른 화합물들은 특히 다음으로 이루어진 군의 것들을 특히 포함한다:
본 발명에 따른 화합물들의 바람직한 실시예들은 다음 도식 1에 도시되어 있다.
도식 1
Figure 112007036608116-pct00008
본 발명의 화합물들은 전구 약물 화합물의 형태일 수 있다. "전구 약물 화합물"은 살아있는 신체의 생리적 조건하에서 효소, 위산(gastric acid) 등과의 반응, 예를 들어, 산화, 환원, 가수분해등에 의해 본 발명에 따른 화합물들로 전환되는 유도체를 의미하며, 이들 각각은 효소적으로 수행된다. 전구 약물의 예로는, 본 발명의 화합물의 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화되어 예를 들어 에이코사노일아미노(eicosanoylamino), 알라닐아미노, 피발로일옥시메틸아미노(pivaloyloxymethylamino)를 형성하거나 히드록시기가 아실화, 알킬화, 인산화되거나 보레이트로 전환되여, 예를 들어 아세틸옥시, 팔미토일옥시, 피발로일옥시, 숙시닐옥시, 푸마릴옥시, 알라닐옥시를 형성하거나, 상기 카르복실기가 에스테르화 또는 아미데이트(amidate)화 되는 화합물들이다. 이들 화합물들은 공지의 방법에 따라 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전구 약물의 다른 예들은 본 발명의 화합물에서 카르복실레이트가 예를 들면 알킬-, 아릴-, 콜린-, 아미노, 아실옥시메틸에스테르, 리놀레노일-에스테르로 전환되는 화합물들이다.
본 발명의 화합물의 대사산물들 또한 본 발명의 범위에 속한다.
여기서 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 전구 약물의 케토-엔올 상호변이성(tautomerism)등과 같은 상호 변이성이 발생하는 경우에, 각각은 예를 들어, 케토 및 엔올 형태등을 형성하고 별도로 그리고 특정 비로 혼합물로써 함께 청구된다. 엔안티오머, 시스/트랜스 아이소머, 컨포머(conformer) 등과 같은 스테레오아이소머에도 동일하게 적용될 수 있다.
필요하다면, 아이소머는 종래기술에서 알려진 공지의 방법으로, 예를 들어 액체 크로마토그래피등으로 분리될 수 있다. 키럴 정지상(chiral stationary phase)를 사용하여 엔안티오머들에도 동일하게 적용된다. 추가적으로 엔안티오머들은 그들을 디아스테레오머로 전환시켜, 즉 엔안티오머적으로 순수한 보조 화합물과 결합시키고, 연속해서 얻어진 디아스테레오머의 분리 및 보조 잔기의 분리에 의해 분리될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 엔안티오머는 어느 것이라도 광학적으로 순수한 개시 물질을 사용하여 스테레오선택적 합성으로 얻어질 수도 있다.
본 발명의 화합물들은 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물의 형태일 수 있다. 상기 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 무기염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함하여, 약제학적으로 허용가능한 무독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 의미한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 산 또는 염기성 기능기를 포함하는 경우에, 본 발명은 또한 그들의 대응하는 약제학적으로 또는 독성학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 특히 그들의 약제학적으로 이용가능한 염을 포함한다. 그러므로 산성기를 포함하는 본 발명의 화합물들은 예를 들어 알카리 금속염, 알카리 토금속염 또는 암모늄 염으로서 이들 기능기 상에 존재할 수 있으며 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 그러한 염의 더욱 정확한 예로는 소듐 염, 포타슘 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는 예를 들어 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과 같은 유기 아민 또는 암모니아와의 염을 포함한다. 하나 이상의 염기성 기능기, 즉 양자화될 수 있는 기능기를 포함하는 본 발명의 화합물들은 무기 또는 유기 산 부가 염의 형태로 본 발명에 따라 존재하며 사용될 수 있다. 예를 들어 적당한 산은 염산, 브롬산, 인산, 황산, 질산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산(pivalic acid), 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산(pimelic acid), 푸마르산, 말레인산, 말산, 술파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산(adipic acid), 및 다른 당업자에게 알려진 산을 포함한다. 만약 본 발명의 화합물들이 분자내에 산성 및 염기성 기능기를 포함한다면, 본 발명은 또한 언급된 상기 염외에 내염(inner salt) 및 베타인(betaine)(양성이온: zwitterions)을 형성한다. 각각의 염들은 당업자에게 알려진 통상적인 방법, 예를 들어 용매 또는 분산제의 유기 또는 무기산 또는 염기를 이들과 접촉시켜, 또는 다른 염들과 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 얻어질 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물들의 모든 염들을 포함할 수 있으며, 이들은 낮은 생리학적 적합성으로 인하여 약제에 직접적으로 사용하기에 적당하지 않지만 예를 들어 화학 반응의 중간체 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 제조의 중간체로서 사용될 수 있다.
게다가, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 전구약물 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 활성 성분으로서 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
"약제학적 조성물"은 하나 이상의 활성 성분들, 및 담체를 제조하는 하나 이상의 불활성 성분뿐만 아니라 직접적으로 또는 간접적으로 상기 성분들의 2 이상의 성분들의 결합, 복합체 또는 응집체로부터 또는 하나 이상의 성분의 분리로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 반응 또는 상호작용의 다른 형태로부터 얻어지는 생성물들을 의미한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물들은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조된 조성물을 다 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 추가적으로 본 발명의 추가적 화합물, 또는 전구 약물 화합물 또는 다른 MEK 저해제와 같은 활성 성분들로서 하나 이상의 다른 화합물들을 포함할 수 있다.
상기 조성물들은 경구, 직장(rectal), 국소(topical), 경구이외[피하, 근육내, 및 정맥(intravenous)], 안구(ocular, ophthalmic), 폐(코 또는 구강 호흡) 또는 비강(nasal) 투여용으로 적당한 조성물을 포함하며, 주어진 경우에 가장 적당한 경로가 처리되는 조건의 성질 및 심각성 및 활성 성분의 성질에 따라 달라질 것이다. 그들은 단위 복용 형태로 존재하는 것이 편리하며 약학 분야에서 잘 알려진 기술에 의해 제조될 수 있다.
한 실시예에서, 상기 화합물 및 약제학적 조성물은 뇌, 폐, 편평세포(squamous cell), 방광, 위, 췌장, 유방, 머리, 목, 직장, 신장, 난소, 전립샘(prostate), 직장결장(colorectal), 식도(oesohageal), 고환(testicular), 부인과(gynecological) 또는 갑상샘(thyroid) 암과 같은 암 치료용이다. 또 다른 실시예에서, 상기 약제학적 조성물은 피부의 전립샘 증식(benign hyperplasia)(예를 들어 건선:psoriasis), 재협착(restenosis), 또는 전립샘(예를 들어 전립샘 비대증: benign prostatic hypertrophy: BPH)와 같은 양성 과다증식질환(noncancerous hyperproliferative disorder)의 치료용이다.
본 발명은 또한 포유류에서 MEK 캐스케이드로 조절되는 질환 또는 암과 같이 이상 증식에 의해 매개되는 질환뿐만 아니라 MEK의 과다활성(hyperactivity)과 관련된 과다증식성 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 (I) 또는 화학식(II)에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유류의 췌장염 또는 신장질환[증식성 사구체신염(proliferative glomerulonephtitis) 및 당뇨 유도성 콩팥 질환(diabetes induced renal disease)을 포함] 또는 통증의 치료용 화합물 또는 약제학적 조성물에 관한 것으로 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구 약물 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 본 발명은 또한 포유류에서의 미성숙 세포의 착상 방지를 위한 화합물 또는 약제학적 조성물에 관한 것으로 이들은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구 약품 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 본 발명은 또한 포유류의 혈관생성(vasulogenesis) 또는 혈관신생(angiogenesis)에 관련된 질환 치료용 화합물 또는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이는 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구 약물 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
한 실시예에서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 종양 혈관신생, 류마티스 관절염과 같은 만성 염증 질환, 염증성 창자 질환(inflammatory bowel disease), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 건선과 같은 피부질환, 엑세마(excema) 및 부종성경화(sclerodema), 당뇨, 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 미숙아망막병증(retinopathy of prematurity), 연령관련황반변성(age-related degeneration), 혈관종(hemangioma), 신경아교종(glioma), 악성흑색종(melanoma), 카포시육종(Kaposi's sarcoma) 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립샘, 결장 및 표피양암(epidermoid cancer)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 포유류의 과다증식성 질환 치료를 위한 용도에 관한 것으로 상기 포유류에 치료학적으로 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함한다. 한 실시예에서, 상기 용도는 뇌, 폐, 편평세포(squamous cell), 방광, 위, 췌장, 유방, 머리, 목, 직장, 신장, 난소, 전립샘(prostate), 직장결장(colorectal), 식도(oesohageal), 고환(testicular), 부인과(gynecological) 또는 갑상샘(thyroid) 암과 같은 암 치료에 관한 것이다. 또 다른 실시예에서, 상기 용도는 피부의 전립샘 증식(benign hyperplasia)(예를 들어 건선:psoriasis), 재협착(restenosis), 또는 전립샘(예를 들어 전립샘 비대증: benign prostatic hypertrophy: BPH)와 같은 양성 과다증식질환(noncancerous hyperproliferative disorder)의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유류의 과다증식성 질환의 치료를 위한 용도에 관한 것으려, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 수화물을, 핵분열억제제(mitotic inhibitor), 알킬화제, 항대사물질, 중격항생제(intercalating antibiotics), 성장인자저해제, 세포 순환 저해제, 효소저해제, 토포아이소머라제 저해제, 생물학적 반응 조절물질(biological response modifier), 항호르몬제, 혈관신생억제제, 및 항남성호르몬으로 이루어진 군으로부터 선택된 항종양제와 함께 상기 포유류에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 포유류의 췌장염 또는 신장 질환 또는 통증 치료를 위한 용도에 관한 것으로, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구 약물 또는 수화물을 상기 포유류에 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 포유류의 미분화세포(blastocyte) 착상 방지의 용도에 관한 것으로, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구 약물 또는 수화물을 상기 포유류에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 포유류의 혈관형성 또는 혈관 신생에 관한 질환의 치료의 용도에 관한 것으로, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구 약물 또는 수화물을 상기 포유류에 투여하는 단계를 포함한다. 한 실시예에서, 상기 방법은 종양 혈관신생, 만성 염증 질환, 염증성 창자 질환(inflammatory bowel disease), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 건선과 같은 피부질환, 엑세마(excema) 및 부종성경화(sclerodema), 당뇨, 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 미숙아망막병증(retinopathy of prematurity), 연령관련황반변성(age-related degeneration), 혈관종(hemangioma), 신경아교종(glioma), 악성흑색종(melanoma), 카포시육종(Kaposi's sarcoma) 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립샘, 결장 및 표피양암(epidermoid cancer)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 방법에 따라, 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구 약물 및 수화물로 치료될 수 있는 환자들은 예를 들어 건선, 재협착, 죽상동맥경화증, BPH, 폐암, 뼈암(bone cancer), CMML, 췌장암, 피부암, 머리 및 목 암, 피부 또는 안구 흑색종(cutaneous or intraocular melanoma), 자궁암(uterine cancer), 난소암, 직장암, 항문암(cancer of the anal region), 위암, 결장암, 유방암, 고환, 부인과 종양[예를 들어, 자궁 육종, 난관암종(carcinoma of the fallopian tube), 자구내막암종(carcinoma of the endometrium), 자궁경부암종(carcinoma of cervix), 질 암종(carcinoma of the vagina) 또는 외음암종(carcinoma of the vulva)], 호즈킨병, 식도암(cancer of the esophagus), 소장암, 내분비계(예를 들어, 갑상샘 암, 부갑상샘암 또는 부신) 암, 연조직 육종(sarcomas of soft tissues), 요도암, 페니스암, 전립샘암, 만성 또는 급성 백혈병, 소아 고형 종양(solid tumors of childhood), 림프구 림프종(lymphocitic lymphoma), 방광암, 신장암 또는 요관암(예를 들어, 콩팥세포암종), 또는 중추신경계 암(예를 들어, 일차 CNS 림프종, 척추종양, 뇌줄기신경아교종(brain stem glioma) 또는 뇌하수체셈종(pituitary adenomas)]로서 진단된 환자들을 포함한다.
본 발명은 또한 포유류의 비정상적 세포 성장을 저해하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이는 일정량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 또는 전구약물과, 일정량의 화학요법제를 포함하며, 여기서 상기 화합물, 염, 용매 화합물, 또는 전구약물의 양 및 화학요법제 양은 함께 비정상적 세포의 성장을 억제하는데 효과적이다. 많은 화학 요법제는 관련 기술분야에서 알려져 있다. 한 실시예에서 상기 화학요법제는 핵분열억제제, 알킬화제, 항대사물질, 중격항생제(intercalating antibiotics), 성장인자저해제, 세포 순환 저해제, 효소, 토포아이소머라제 저해제, 생물학적 반응 조절물질(biological response modifier), 항호르몬제, 혈관신생억제제, 및 항남성호르몬으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명은 포유류의 비정상적 세포 성장을 저해하거나 과다증식 질환 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 소정량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 또는 전구약물을 방사선 치료법과 함께 상기 포유류에 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 화합물, 염, 용매 화합물 또는 전구약물의 양은 방사선 치료효과와 함께 비정상적 세포 성장을 저해하거나 포유류의 과다증식 질환의 치료에 효과적이다. 방사선 치료를 수행하기 위한 기술은 종래기술에 알려져 있으며, 이들 기술은 여기 기술된 치료법과 함께 사용될 수 있다. 이러한 병행 치료법에서 본 발명의 화합물의 투여는 여기 기술된 것과 같이 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물은 비정상적 세포를, 그러한 세포의 사멸 및/또는 성장의 저해하기 위한 목적의 방사선 치료에 더욱 민감하게 할 수 있다. 따라서, 본 발명은 방사선 치료시 포유류의 비정상적 세포를 더욱 민감하게 하는 방법에 관한 것으로, 이는 소정량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 또는 전구약물을 상기 포유류에 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 효과적인 함량은 비정상적인 세포를 방사선 치료에 민감하게 하는 양이다. 상기 방법에서 상기 화합물, 염, 또는 용매 화합물의 함량은 여기 기술된 그러한 화합물의 효과정인 양을 확정하는 방법에 따라 결정될 수 있다. 본 발명은 또한 포유류의 비정상적 세포를 저해하는 방법 및 약제학적 조성물에 관한 것으로, 소정량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 또는 전구약물, 또는 그의 동위원소로 표지된 유도체, 및 항혈관신생제, 신호전달 전해제, 및 항증식제로부터 선택된 소정량의 하나 이상의 물질을 포함한다.
실제적인 사용에서, 본 발명의 화합물들은 종래 약제학적 조제 기술에 따라 약제학적 담체와 관련 혼합물의 형태로 활성 성분으로서 혼합될 수 있다. 상기 담체는 원하는 투여 제제 형태, 예를 들어 경구 또는 경구외 투여(정맥 포함)에 따라 광범위하게 다양한 형태를 취할수 있다. 사용되는 약제학적 매체는, 예를 들어 현탁액제, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구용 액상 제제의 경우, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 보존제, 착색제 등이 사용될 수 있으며; 또는 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제와 같은 경구용 고형 제제의 경우 전분, 당, 미세결정 셀룰로오스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕해제등과 같은 담체가 약제학적 매체로 사용되며, 상기 고형 경구용 제제가 액상 제제보다 바람직하다.
투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 경구용 단위 복용 형태로서 가장 바람직한 것으로 나타나며, 그러한 경우에 고형 약제학적 담체가 분명히 사용된다. 필요하다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술로 코팅될 수도 있다. 그러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 포함하여야 한다. 이들 조성물에서 활성 화합물의 퍼센트는 다양하며 단위 중량의 약 2% 내지 약 60%에서 편리하게 변화시킬 수 있다. 그러한 치료학적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 함량은 효과적인 투여량이 얻어지도록 하는 것이다. 상기 활성 화합물들은 또한 예를 들어 액상 방울 또는 스프레이로서 비강(intranasally)으로 투여될 수 있다.
상기 정제, 알약, 캡술등은 또한 트래거캔스 고무(gum tragacanth), 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 수크로오스, 락토오스 또는 사카린과 같은 감미제를 포함할 수 있다. 단위 복용형태가 캡슐인 경우, 상기 형태의 물질외에 지방 오일과 같은 액상 담체를 포함할 수 있다.
여러가지 다른 물질들이 코팅으로서 존재하거나 단위 복용의 물리적 형태를 변경하기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어 정제는 셀락(shellac), 당 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 상기 활성 성분외에 감미제로서 수크로오스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 체리 또는 오렌지향과 같은 염료 및 향료를 포함할 수도 있다.
본 발명의 화합물들은 또한 경구외적으로 투여될 수도 있다. 이들 화합물들의 용액 또는 현탁액은 히드록시-프로필셀룰로오스와 같은 표면활성제와 적당하게 혼합되어 물에서 제조될 수 있다. 분산액제는 또한 오일의 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 혼합물로 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 일반적인 조건하에서, 이들 제제들은 보존제를 포함하여 미생물의 성장을 방지한다.
주사 용도에 적당한 약제학적 형태는, 멸균 수성 용액 또는 분산액 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 임기처방 제제(extemporaneous preparation)용 멸분말을 포함한다. 모든 경우에서, 상기 형태는 멸균상태이어야 하며 용이한 주사성이 존재할 정도의 유동성이 있어야만 한다. 이것은 제조 및 저장 조건에서 안정하여야만 하며 세균 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 활동에 대해 보존되어야만 한다. 상기 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜), 그의 적당한 혼합물 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산 매체일 수 있다.
투여의 적당한 경로는 포유류, 특히 인간에게 본 발명의 화합물을 효과적인 양으로 공급하기 위하여 채택될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 경구외, 안과, 폐, 비강내 등이 채택될 수 있다. 복용 형태는 정제, 트로키제(troches), 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직하게 본 발명의 화합물들은 경구 투여된다.
채택된 활성 성분의 효과적인 복용량은 채택된 특정 화합물, 투여 형태, 치료되는 질환 및 치료되는 질환의 심각성에 따라 달라진다. 그러한 복용량은 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물을 필요로 하는 암, 염증 또는 다른 증식성 질환을 치료 또는 예방할 때, 본 발명의 화합물들을 매일 약 0.1mg 내지 100mg/동물 체중 kg, 바람직하게는 단일 매일 복용 또는 하루 2 내지 6 번 별도 복용, 또는 지효성 형태(sustined release fom)으로 투여될 때 일반적으로 만족스러운 결과가 얻어진다. 대부분 큰 포유류에 대하여 매일 총 복용량은 약 1.0mg 내지1000mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 50mg이다. 70kg 성인의 경우에 매일 총 복용량은 일반적으로 약 7mg 내지 약 350mg이다. 이 복용량의 치료법은 적당한 치료반응을 얻기 위하여 조절될 수도 있다.
본 발명에 나타난 약어는 다음과 같다.
약어
지정
b 브로드 피크(broad peak)
CDI N,N-카르보닐디이미다졸
d 더블릿(Doublet)
DCM 디클로로메탄
dd 더블 더블릿(double doublet)
DIPEA N-에틸디이소프로필아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
HPLC 고압 액상 크로마토그래피
LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드
MCPBA 3-클로로페옥시벤조산
NMR 핵자기공명
PG 보호기
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
q 쿼르텟(Quartett)
rt 보유시간(retention time)
s 싱글렛(singlet)
tert 3차 부틸
TFA 트리플루오로아세트산
THA 테트라히드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
본 발명의 화합물들은 다음 도식 및 실시예의 절차에 따라 적당한 물질을 사용하여 제조될 수 있으며, 다음 구체적인 실시예에 따라 더욱 예시된다. 게다가, 여기 기술된 방법을 사용하여, 당해 기술분야의 일반 기술과 결합하여 여기 청구된 본 발명의 추가적인 화합물이 용이하게 제조될 수 있다. 실시예에 설명된 화합물들은 그러나 본 발명으로 간주된 종류만을 형성하는 것으로 구성되지는 않는다. 이들 실시예들은 본 발명의 화합물들의 제조에 대한 더욱 상세한 설명을 할 것이다. 당업자는 다음 제조 방법의 조건과 절차를 알려진 여러가지 변환을 사용하여 이들 화합물들을 제조할 수 있다는 것을 충분히 이해할 것이다. 예시적 화합물들은 일반적으로 상술한 것과 같은 그들의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 분리된다. 상기 분리된 염에 대응하는 무아민(amine-free) 염기는 수성 탄산수소 나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 및 수산화 칼륨과 같은 적당한 염기로의 중화, 및 유리된 무아민 염기의 유기 용매로의 추출, 및 증발에 의해 제조될 수 있다. 본 방법에 따라 분리된, 상기 무아민 염기는 유기 용매에 용해, 적당한 산의 첨가 및 연이은 증발, 침전 또는 결정화에 의해 다른 약제학적으로 허용가능한 염으로 더 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물들의 제조예는 도식 2 및 3에 도시되어 있다. 달리 도식에 나타나지 않는다면, 여러 가지 변형이 상술한 것과 같은 의미를 갖는다.
하기 나타난 예들은 본 발명의 특정 실시예를 설명하고자 한 것이다.
도식 2
Figure 112007036608116-pct00009
도식 3
Figure 112007036608116-pct00010
도식 2는 본 발명의 화합물들의 합성을 설명한 것이다. 제1 단계에서 상기 아닐린(1)은, 염기 첨가, 바람직하게는 이에 한정되지는 않지만 LiHMDS의 첨가에 의해, 불활성 용매, 바람직하게는 THF에서 3-플루오로 이소니코틴산과 반응한다. 제2 단계에서 3-아닐리노 이소니코틴산(2)는 예를 들어 DMF, THF 또는 DCM과 같은 적당한 유기 용매에서 이에 한정되지는 않지만 PyBOP; EDC 또는 DCC를 포함하는 적당한 결합제를 사용하여 O-알킬 히드로옥살아민과 결합하여 히드록사메이트(3)을 제조한다. 화합물 3은, 예를 들어 THF 또는 DCM과 같은 적당한 용매에서 예를 들어 MCPBA 또는 퍼아세트산으로서 산화제를 사용하여 대응하는 피리딘 N-옥시드(4)로 전환된다. 적당한 아닐린 및 이소니코틴산 유도체는 시그마사 알드리히 케미 게엠베하(Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Munich, Germany) 또는 아크로스 오르가닉스(Acros Organics, Belgium) 또는 피서 사이언티픽 게엠베하(Fisher Scientific GmbH, 58239 Schwerte, Germany)로부터 상업적으로 이용가능하며 마치 어드밴스드 오르가닉 케미스트리("March's Advanced Organic Chemistry; Reaction, Mechanisms, andStructure", 5th Edition; John Wiley & Sons)에 기술된 방법에 의해 일반적으로 제조될 수 있다. 도식 3은 본 발명의 화합물에서 W가 헤테로시클릭인 화합물의 제조를 예시한 것이다. 제1 단계에서, 3-아닐리노 이소니코틴산 유도체(5)가 염기 예를 들어 피리딘 염기와 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트와 반응하여 활성 에스테르(6)를 형성하고 이는 다시 제2 단계에서 DCM, DMF 또는 THF와 같은 불활성 용매에서 히드라진 또는 히드라진 하이드레이트와 반응하여 히드라지드(7)로 전환된다. 화합물(7)과 CDI 또는 적당한 탄산염 등가물을 DMF 또는 DCM과 같은 바람직한 용매에서 반응시켜 옥사디아졸론(8)을 제조하고 치환된 아민의 에탄올 용액으로 처리할 때 N-치환된 히드라진카르복사미드(hydrazinecarboxamides: 9)를 형성한다. 환형화는 트리페닐포스핀, 및 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 염기를 예를 들어 CCl4와 같은 불활성 용매에서 첨가하여 얻어질 수 있으며 이로서 화합물(10)을 형성한다. W 위치에서 다른 치환체를 갖는 화합물들은, Theophil Eicher, Siegfried Hauptmann "The Chemistry of Heterocycles; Structures, Reactions, Synthesis and Application", 2nd edition, Wiley-VCH 2003에 기술된 당업자에게 알려진 것으로서 COOH기를 적절하게 유도체화하여 제조될 수 있다. 대안적인 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기의 도입은 예를 들어 국제공개공보 제WO03/077855호 및 제 WO01/05391호에 예시되어 있다.
달리 언급되어 있지 않으면, 모든 비수성 반응은 아르곤 또는 질소 대기하에서 시판되는 건식 용매(dry solvent)에서 수행되었다. 화합물들을 머크 실리카겔 60(Merck silica gel 60)(230-400 mesh)을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 또는 시마츠 LC8A-펌프(Shimadzu LC84-Pump) 및 SPD-10Avp UV/Vis 다이오드 어레이 검출기가 장착된 리프로실-퓨르 ODS3(Reprosil-Pur ODS3, 5㎛, 20 x 125mm 컬럼)을 사용하는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제되었다. 상기 1H-NMR 스펙트럼을 용매로서 d6-디메틸술폭시드 또는 d4-메탄올을 사용하는 베리안(Varian) VXR-S(1H-NMR에 대하여 300 MHz)에 기록되었으며; 화학적 이동이 테트라메틸실란에 비례하여 ppm으로 기록되었다. 리프로실-퓨르 ODS3, 5μM, 1 x 60mm 컬럼을 사용하여 250 ㎕/min의 흐름 속도, 샘플 루프(loop) 2.5㎕로 분석 LC/MS를 수행하였으며; 보유 시간을 분 단위로 하였다. 방법은: (I) 물(A)(0.1% 포름산)의 15-95% 아세토니트릴(B)의 구배로 214, 254 및 275 nm에서 UV 검출하는 방법 + ESI에서 SPD-M10Avp UV/Vis 다이오드 어레이 검출기 및 QP2010 MS-검출기가 장착된 LC10Advp-펌프(시마츠)에서 작동, 5 분 선형 구배; (II) 동일 방법 그러나 선형 구배 8 분 1~30 % B; (III) 동일하나 선형 구배 8분 10-60% B; (IV) 동일하나 선형 구배 8분 15-99% B; (V) 동일하나 선형 구배 5분 10-90% B; (VI) 동일하나 선형 구배 5분 5-95% B.
하기 실시예들은 본 발명의 특정 구현예를 설명하기 위한 것이며, 발명의 상세한 설명 또는 청구항의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
3-[(2,4- 디클로로페닐 )아미노]이소니코틴산 (2a)
Figure 112007036608116-pct00011
2,4-디클로로아닐린(162mg, 1.00mmol) 및 3-플루오로피리딘-4-카르복실산(141mg, 1.00 mmol)을 건식 THF(6.0ml)에 아르곤 기체하에서 용해시키고 상기 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. LiHMDS(THF에서 1.0M, 3.5ml)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 반응 18시간 후 반응을 HCl의 디옥산 용액(4.0M, 2.0ml)을 첨가하여 종료하였다. 휘발성 물질들을 진공에서 제거하고 조 생성물질을 실리카 겔 및 용리액으로서 DCM에서 0-10% 메탄올의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 204mg(721μmol; 72% 수율)의 순수한 목적 생성물을 얻었다.
LC-MS(방법 I): rt=2.98min; m/z[M+H]+ 282.9; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ = 7.72(1H, dd, J=2.2Hz, J=8.8Hz); 7.48(1H, d, J=8.8Hz); 7.53(1H, d, J=2.9Hz); 7.71(1H, d, J=4.4Hz); 7.99(1H, d, J=5.1Hz); 8.46(1H, s); 11.3(1H, b).
실시예 2
3-[(4- 브로모 -2- 메틸페닐 )아미노]이소니코틴산 (2b)
Figure 112007036608116-pct00012
4-브로모-2-메틸아닐린(186mg, 1.00mmol) 및 3-플루오로피리딘-4-카르복실산(141mg, 1.00mmol)을 아르곤하에서 건식 THF(6.0ml)에 용해시키고 상기 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. LiHMDS(THF에서 1.0M, 3.5ml)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 반응 24시간 후 반응을 디옥산의 HCl 용액(4.0M, 2.0ml)을 첨가하여 종료하였다. 휘발성 물질들을 진공에서 제거하고 조 생성물질을 실리 카 겔 및 용리액으로서 DCM의 0-5% 메탄올의 구배로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 215mg(701μmol; 70% 수율)의 순수한 목적 생성물을 얻었다.
LC-MS(방법 I): rt=1.57min; m/z[M+H]+ 306.7; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ = 2.23(3H, s); 3.62(1H, b); 7.27(2H, s); 7.38(1H, s); 7.65(1H, d, J=4.1Hz); 7.91(1H, d, J=7.9Hz); 8.45(1H, s).
실시예 3
3-[(4- 요오도 -2- 메틸페닐 )아미노]이소니코틴산 (2c)
Figure 112007036608116-pct00013
4-요오도-2-메틸아닐린(233mg, 1.00mmol) 및 3-플루오로피리딘-4-카르복실산(141mg, 1.00 mmol)을 건식 THF(6.0ml)에 아르곤 기체하에서 용해시키고 상기 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. LiHMDS(THF에서 1.0M, 3.5ml)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 반응 36시간 후 반응을 NH4Cl 고체를 첨가하여 종료하였다. 여과후 휘발성 물질들을 진공에서 제거하고 조 생성물질을 실리카 겔 및 용리액으로서 DCM의 0-10% 메탄올의 구배로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 208mg(588μmol; 59% 수율)의 순수한 목적 생성물을 얻었다.
LC-MS(방법 I): rt= 1.69min; m/z[M+H]+ 395.8; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ = 2.20(3H, s); 3.80(1H, b); 7.15(1H, d, J=8.8Hz); 7.20(1H, b); 7.48(1H, dd, J=8.1Hz, J=2.2Hz); 7.61(1H, d, J=1.5Hz); 7.66(1H, d, J=5.1Hz); 7.97(1H, d, J=4.4Hz); 8.30(1H, s).
실시예 4
3-[(4- 브로모 -2- 메틸페닐 )아미노]-N- 에톡시이소니코틴아미드 (3b)
Figure 112007036608116-pct00014
3[(4-브로모-2-메틸페닐)아미노]이소니코틴산 2b(320gm, 1.04mmol)을 건식 DMF 15ml에 용해시키고 이어서 DIPEA(2.08mmol, 373㎕), ByBOP(1.25mmol, 651mg) 및 O-에틸히드록실아민 히드로클로라이드(2.08mmol, 203mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간동안 교반하고 휘발성 물질들을 진공에서 제거하였다. 조 생성물질을 실리카 겔 및 용리액으로서 DCM의 0-10% 메탄올의 구배로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 280mg(800μmol; 77% 수율)의 순수한 목적 생성물을 얻었다.
LC-MS(방법 I): rt=1.90min; m/z[M+H]+ 351.9; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ = 1.20(3H, t, J=6.6Hz); 2.21(3H, s); 3.91(2H, q, J=6.6Hz); 7.20(1H, d, J=8.8Hz); 7.34(1H, dd, J=8.8Hz, J=2.2Hz); 7.42(1H, d, J=5.1Hz); 7.47(1H, d, J=2.2Hz); 8.08(1H, d, J=5.1Hz); 8.35(1H, s); 8.70(1H, b).
실시예 5
N- 에톡시 -3-[(4- 요오도 -2- 메틸페닐 )아미노] 이소티코틴아미드 (3c)
Figure 112007036608116-pct00015
3[(4-요오도-2-메틸페닐)아미노]이소니코틴산 2c(60mg, 0.17mmol)을 건식 DMF 6ml에 용해시키고 이어서 DIPEA(0.20mmol, 37㎕), ByBOP(0.20mmol, 107mg) 및 O-에틸히드록실아민 히드로클로라이드(0.34mmol, 34mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 4 시간동안 교반하고 휘발성 물질들을 진공에서 제거하였다. 조 생성물질을 분취용 역상 HPLC로 정제하여 36mg(91μmol; 53% 수율)의 순수한 목적 생성물을 얻었다.
LC-MS(방법 I): rt=2.14min; m/z[M+H]+ 397.9; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ = 1.20(3H, t, J=7.3Hz); 2.19(3H, s); 3.40(b); 3.90(2H, q, J=7.3Hz); 7.07(1H, d, J=8.8Hz); 7.42(1H, d, J=5.1Hz); 7.48(1H, 2, J=7.3Hz); 8.08(1H, d, J=4.4Hz); 8.37(1H, s); 8.71(1H, b).
실시예 6
3-[(4- 브로모 -2- 메틸페닐 )아미노]-N- 에톡시이소니코틴아미드 1- 옥시드 (4b)
Figure 112007036608116-pct00016
3[(4-브로모-2-메틸페닐)아미노]-N-에톡시이소니코틴아미드 3b(80.0mg, 0.228mmol)을 건식 DMF 4ml에 용해시키고 실온에서 3-클로로퍼벤조산(73% 순도, 60mg)를 첨가하였다. 2 시간 후 상기 용매를 진공에서 제거하고 조 생성물질을 실리카 겔 및 용리액으로서 DCM의 0-10% 메탄올의 구배로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 37mg(101μmol; 44% 수율)의 순수한 목적 생성물을 얻었다.
LC-MS(방법 I): rt=4.47min; m/z[M+H]+ 366.0; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ = 1.22(3H, t, J=7.3Hz); 2.21(3H, s); 3.94(2H, q, J=7.3Hz); 7.27(1H, d, J=8.8Hz); 7.41(1H, dd, J=8.8Hz, J=2.2Hz); 7.51(1H, d, J=6.6Hz); 7.55(1H, dd, J=10.3Hz, J=2.2Hz); 7.68(1H, dd, J=6.6Hz, J=2.2Hz); 9.31(1H, b).
일반적인 방법 1:
Figure 112007036608116-pct00017
일반적인 방법 1은 염기의 존재하에서 다양하게 3-할로겐화된 이소니코틴산과 치환된 아닐린의 반응으로 시작한다. 얻어진 산을 DMSO에서 1,1 카르보닐디이미다졸과 반응시키고 원하는 친핵체(nucleophile)를 첨가하여 더 유도시켰다.
Figure 112007036608116-pct00018
중간체 1
3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소티코틴산 (R= 플루오로 )
질소하에서 2-플루오로-4-요오도아닐린(20.0g, 84.38mmol)의 건식 THF(80ml) 혼합물을 -67℃(드라이 아이스/IPA 욕조)로 냉각시키고, 1.0M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(255ml, 255mmol)을 깔대기로 느리게 첨가하였으며, 이때 내부 온도가 -59℃ 이하가 되도록(~2 시간) 유지할 수 있는 속도로 첨가하였다. 마지막 첨가후, 황녹색(yellow-green) 슬러리를 30분 동안 교반하고 2-플루오로이소니코틴산(8.0g, 56.69mmol)로 처리하였다. 상기 욕조를 제거하지 않았지만, 내용물을 실온까지 서 서히 가온하였다. 4일 후, 어두운 슬러리를 수용성 2.0N 소듐히드록시드(1000mL) 및 에틸아세테이트(150mL)의 이중상 혼합물(biphasic mixture)에 첨가하였다. 수성층을 분리하고 유기층을 다시 염기(1000mL)로 추출하였다. 농축 염산으로 두 개의 수성층의 pH를 ~2까지 조절하였다. 노란색 고체가 침전되었고 이를 여과하였다. 얻어진 노란색 케이크를 물(2 x 400mL)로 세척하고 고진공하에서 40℃에서 건조하였다(17-19g). LC/MS[(5.2min; 359(M+1)].
중간체 2
3-[(2- 클로로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소티코틴산 (R= 클로로 ):
2-클로로-4-요오도아닐린 15.7mmol을 2-플루오로이소니코틴산 23.55mmol과 반응시켜 중간체 1과 같이 합성하였다. LC/MS[(5.9min; 376(M+1)].
중간체 3
3-[(2- 메틸 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소티코틴산 (R= 메틸 ):
2-메틸-4-요오도아닐린 4.7mmol을 2-플루오로이소니코틴산 7mmol과 반응시켜 중간체 1과 같이 합성하였다. LC/MS[(5.3min; 355(M+1)]. 실시예 3의 상세한 과정을 참조한다.
MEK 저해제의 합성; 3- 페닐아미노 - 이소티코틴산의 카르복실산 유도체화의 일반적인 절차
Figure 112007036608116-pct00019
건식 DMSO(10-20 부피)에서 카르복실산(중간체 1-3 참조)(0.2-8mmol) 및 CDI(1,1 카르복실디이미다졸)(1.3 eq.)를 실온에서 교반하였다(13-18 시간). 어두운 노란색 용액을 치환된 아민, 치환된 히드라진 또는 O-치환된 히드록실아민(1-2 eq.)으로 처리하였다. 내용물을 실온에서 4-18 시간 동안 교반하고 얻어진 어두운 노란색 용액을 에틸 아세테이트에 첨가하고, 염수로 세척하고 농축하였다.
3- 페닐아미노 -1- 옥시 - 이소티코틴산 유도체의 합성 방법
일반적인 방법 2
Figure 112007036608116-pct00020
유사한 방법으로 1-옥시 유도체를 합성하였다. 이 합성에서 제1 단계는 3-플루오로이소티코틴산의 N-산화이었다. 연속한 단계는 일반 방법 1에서 이미 기술된 방법으로 수행되었다. 본 합성법에 대한 절차에 관한 상세 설명은 다음과 같다:
3- 플루오로이소니코틴산 1- 옥시드 :
Figure 112007036608116-pct00021
3-플루오로이소티코틴산(5.0g, 35.33mmol)의 아세트산(25ml) 용액에 과산화수소(6ml)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 70-80℃에서 교반하였다. 상기 용매를 제거하여 5.5g의 3-플루오로이소니코틴산 1-옥시드를 정량적 수율로 얻었다.
3-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )-1- 옥시 - 이소티코틴산 :
Figure 112007036608116-pct00022
리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔-2-이드(ide)(62ml, 62.0mmol)을 -78℃에서 2-플루오로-4-요오도아닐린(7.24g, 30.55mmol)의 THF 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 90분 동안 교반하였으며, 다른 1.2 eq.의 1,1,1,3,3,3-헥사메 틸디실라잔-2-이드(3r1 ml, 31.0mmol)을 첨가하고, 3-플루오로이소티코틴산 1-옥시드(4.0g, 25.46mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 물을 첨가하였다(50ml). 수성층의 pH를 <3 로 조정하고 에테르(20ml x 2)로 세척하였다. 생성물이 노란색 고체로 침전하였다. 여과하고 건조하여 3.50g의 물질,3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-1-옥시-이소티코틴산 (36%)을 얻었다. LC/MS: [7.32 min: 374(M+1)]
3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소티코틴아미드 1- 옥시드
Figure 112007036608116-pct00023
3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-1-옥시-이소티코틴아미드를 상술한 바와 같이 방법 1의 일반적인 절차를 따라 합성되었으며, 110 mg(0.29mmol)의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산 1-옥시드 및 56mg(0.74 mmol)의 암모늄 아세테이트로 개시하였다. LC/MS: [7.32 min; 375 (M+1)]
2- 브로모 -3- 페닐아미노 -이소니코틴산 유도체의 합성을 위한 방법
일반적인 방법 3:
Figure 112007036608116-pct00024
2-브로모-3-페닐아미노-이소티코틴산 유도체를 유사한 방법으로 합성하였다. 그러한 유사물의 합성을 위한 전형적인 절차는 다음과 같다:
2- 브로모 -5-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )-이소니코틴산:
Figure 112007036608116-pct00025
리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔-2-이드(ide)(11.9ml, 1.00 M, 11.82 mmol)을 -78℃에서 2-플루오로-4-요오도아닐린(1.40g, 5.91mmol)의 용액에 첨가하였다. 흐린 녹색 용액을 -78℃에서 1 1/2시간 동안 교반하였다. 이후 리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔-2-이드(5.45ml, 1.00M, 5.45mmol)을 첨가하고, 2-브로모-5-플루오로이소니코틴산(1.00g, 4.55 mmol)의 THF(5ml) 용액을 첨가하였다. 상기 어두운색 균질 혼합물을 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 상기 조 생성물을 EtOAc(300ml)로 희석하였다. 이것을 묽은 HCl 용액(20ml), H2O(20ml)로 세척하고 건조하고 100g 카트리지를 사용하는 플래쉬매스터 II(Flashmaster II)로 정제하여 1.18g(59%)의 2-브로모-5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소티코틴산을 얻었다.
LC/MS: 7.43min, 438(M+1)
2- 브로모 -5-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00026
2-브로모-5-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(145mg, 0.33mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1.50ml)용액에, 1,1'-카르보닐비스(1H-이미다졸)(60mg, 0.36mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 7 시간동안 교반하여 균질 용액을 얻었다. 암모늄 아세테이트(65mg, 0.83mmol)을 첨가하고 2 시간 동안 교반하였다. 물(10ml)을 첨가하고 침전된 고체를 여과하고, 뜨거운 메탄올로 세척하여 2-브로모-5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드를 노란색 고체(85mg, 58%)로 얻었다. LC/MS: [9.59 min: 436, 438]
2- 알킬 -3- 페닐아미노 -이소니코틴산 유도체의 합성 방법
일반적인 방법 4:
Figure 112007036608116-pct00027
2-알킬-3-페닐아미노-이소니코틴산 유도체의 전형적인 합성방법:
메틸 2- 브로모 -5- 플루오로이소니코티네이트 :
Figure 112007036608116-pct00028
2-브로모-5-플루오로이소티코틴산(1.5g, 6.82mmol)의 메탄올(75ml) 용액에, 티오닐 디클로라이드(2.5ml, 34.09mmol)을 적하하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 고진공하에서 제거하였다. 잔사 고체를 진공하에서 90℃에서 증류하여 순수한 메틸 2-브로모-5-플루오로이소니코티네이트 1.3g(81%)를 얻었다.
메틸 5- 플루오로 -2- 메틸이소니코티네이트
Figure 112007036608116-pct00029
메틸 2-브로모-5-플루오로이소니코티네이트(1.0g, 4.27mmol)의 테트라히드로푸란(25ml)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(495.0mg, 0.43mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반하고, 트리메틸알루미늄(5.13ml, 헵탄에서 1.00M, 5.13mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 반응을 TLC(10 EtOAc-헥산)로 모니터하였다. 이후 상기 반응물을 EtOAc(75ml)로 희석하고 포화된 암모늄 클로라이드 몇 방울을 첨가하였다. 상기 혼합물을 작은 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 물의 5N NaOH 용액에 재 용해시키고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 플래쉬마스터 II로 정제하여 250mg의 5-플루오로-2-메틸이소니코틴산을 얻었다.
5-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-2- 메틸이소니코틴산 :
Figure 112007036608116-pct00030
5-[(2-플루로오-4-요오도페닐)아미노]-2-메틸이소니코틴산을 상술한 바와 같이 방법 1의 일반적인 절차에 따라 합성하였으며, 200mg(1.29mmol)의 5-플루오로- 2-메틸이소티코틴산, 370mg(1.55mmol)의 2-플루오로-4-요오도아닐린, 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(3.35ml, 3.35mmol) 및 (1.55ml, 1.55mmol)의 2 분량으로 개시하였다. 수율: 30mg, 6%, LC/MS[5.5min; 473(M+1)]
2-아릴-3- 페닐아미노 -이소니코틴산 유도체의 합성 방법
일반적인 방법 5:
Figure 112007036608116-pct00031
2-알킬-3-페닐아미노-이소니코틴산 유도체의 합성을 위한 전형적인 절차:
5- 플루오로 -2- 페닐피리딘 :
Figure 112007036608116-pct00032
2-브로모-5-플루오로피리딘(10.0g, 56.82mmol, 알드리히)의 테트라히드로푸란(100ml) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)Pd 복합체를 첨가하고 10분동안 교반 하였다. 이후, 페닐마그네슘 브로마이드(68.2ml, THF에서 1.00M, 68.19mmol)을 0℃에서 적하하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc(600ml)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 농축하고 2% EtOAc-헥산으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6.8g(69%)의 5-플루오로-2-페닐피리딘을 얻었다.
5- 플루오로 -2- 페닐이소니코틴산 :
Figure 112007036608116-pct00033
5-플루오로-2-페닐피리딘(760.0mg, 4.39mmol)의 테트라히드로푸란(15.0ml)의 용액에 n-부틸리튬(2.11ml, THF에서 2.50M, 5.27mmol)을 -45℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 -45℃에서 1 시간 동안 교반하고, 드라이 아이스를 포함하는 THF에 첨가하였다. 1 시간 교반한 후 MeOH(2ml)를 첨가하였다. 상기 용액을 농축하고 플래쉬마스터 II로 정제하여 560mg(58%)의 5-플루오로-2-페닐이소니코틴산을 얻었다.
5-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-2- 페닐이소티코틴산 :
Figure 112007036608116-pct00034
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(2.8ml, THF에서 1.0M, 2.76mmol)을 5-플루오로-2-페닐이소니코틴산(500mg, 2.30mmol)의 THF(10ml)의 현탁액에 -78℃에서 첨가 하였다. 어두운 색 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 또 다른 플라스크에서, 2-플루오로-4-요오도아닐린(709.30mg, 2.99mmol, 1.30 eq.)을 THF(15ml)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(5ml, 1.00M, 5.06mmol, 2.20eq.)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물이 매우 점성적으로 되었다. 여기에 산성-LiHMDS 혼합물의 균질 용액을 주사기로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. EtOAc(300ml)로 희석하고, 묽은 HCl(20ml), 물(20ml)로 세척하고 건조 및 농축하였다. 100g 카트리지를 사용하는 플래쉬마스터로 정제하여 565mg의 5-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-2-페닐이소니코틴산을 얻었다. LC/MS[8.59min; 435(M+1)]
실시예 7: N-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)-아미노] 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00035
N-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-일]메톡시}-3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴아미드(하기 기술된 합성법)(3.0g, 6.16mmol)의 디클로로메탄(20mL) 현탁액을 트리플루오로아세트산(20mL)으로 처리하고 상기 맑은 노란색 용액을 실온에서 교반하였다. 8시간 교반후, 내용물을 농축하여 노란색오일을 얻고 이를 에틸아세테이트(100mL)에 용해시키고 물(150mL)에 첨가하였다. 이중상 혼합물 의 pH를 6과 7 사이로 2.0N 수성 소듐 히드록시드로 조정하고 상기 층들을 분리하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고 농축하여 노란색 오일을 얻고 고진공하에서 40℃에서 놓았다. 18시간 건조후 얻어진 노란색, 고체 기포의 무게가 2.39g(5.34mmol, 87%)이었다. LC/MS[5.22min; 448(M+1)]
N-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필] 옥시 }-3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )-아미노]이소니코틴아미드 히드로클로라이드 :
이전 엔트리(entry)의 디올(2.09g, 4.67mmol)을 물(20mL)에 현탁시키고 수성 1.0N HCl(4.7ml)로 처리하였다. 완전히 용해된 후 상기 용액을 냉동건조기에 넣었다. 18시간 후 노란색 고체가 2.23g(4.61mmol, 99%)로 무게를 재었다. LC/MS[5.22min; 448(M+1)]
실시예 7a: N-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}-3-[(2-플루오로-4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00036
카르복실산 중간체 1(3.00g, 8.38mmol) 및 CDI(1.70g, 10.48mmol)의 혼합물을 건식 DMSO(40mL)에 현탁시키고 내용물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 그 시간에, 어두운 노란색 용액을 아민(2.05g, 13.93mmol)로 처리하고 내용물을 실온에서 5 시간동안 교반하고 염수(250ml)로 첨가하고 에틸아세테이트(250ml)로 추출 하였다. 유기층을 염수(2 x 250ml)로 세척하고 소듐 설페이트로 건조하고 농축하여 고체(3.06g, 75%)를 얻었다. LC/MS[6.03min; 488(M+1)]
3-[(2- 클로로 -4- 요오도페닐 )아미노]이소니코틴산:
Figure 112007036608116-pct00037
3-플루오로이소티코틴산(2.00g, 14.17mmol)의 테트라히드로푸란(50ml) 현탁액에 -78℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(14.3ml, 17.01mmol)을 첨가하였다. 어두운 색 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 다른 플라스크에 2-클로로-4-요오도아닐린(4.7g, 18.43mmol)의 THF(50ml) 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(24.9ml, 29.77mmol)을 -78℃에서 N2하에 첨가하였다. 얻어진 녹색 용액을 15분 동안 교반하였다. 이 녹색 용액에 리튬흡착된(lithiated) 산용액을 첨가하였다. 냉각 욕조를 제거하고 실온까지 가온한 후 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 조 생성물을 EtOAc(400ml)로 희석하였다 이후 묽은 HCl(25ml), H2O(25ml)로 세척하고 건조하였다. 용매 농축동안, 3-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산을 노란색 고체로 분리하였다(1.3g, 24%).
실시예 7b: 3-[(2- 클로로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일] 메톡시 } 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00038
이전 반응에서 3-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴(120.00mg, 0.32mmol) 산을 디클로로메탄(5ml)에 현탁시켰다. 피리딘(50.68mg, 0.64mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(82.81mg, 0.64mmol)(DIEA는 균질 용액을 얻도록 돕는다)을 첨가하였다. 이 혼합물에 옥살릴 클로라이드(121.99mg, 0.96mmol)을 실온에서 1 시간 동안 첨가하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 잔사를 진공하에서 건조시켰다. 조 클로라이드산을 DCM(5ml)에 용해시키고 DIEA를 첨가(83mg, 0.64mmol)하고, 이어서 O-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}히드록실아민(142mg, 0.96mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 농축한 후 플래쉬마스터 II로 정제하여 125mg의 3-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]-N-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}이소니코틴아미드를 77% 수율로 얻었다.
실시예 8: 3-[(2- 클로로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필] 옥시 }- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00039
상술한 반응물로부터 3-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]-N-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}이소니코틴아미드(100.00mg, 0.198mmol)을 아세트산(1ml)에 용해시키고 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 HPLC로 모니터하였다. 완결후, 아세트산을 제거하고 조 생성물을 플래쉬마스터 II로 정제하여 40mg(43%)의 3-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]-N-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]옥시}이소니코틴아미드를 얻었다. LC/MS[7.97min; 464, 466(M+1)]
실시예 9: 3-[(2- 메틸 -4- 요오도페닐 )아미노]-N-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필] 옥시 }- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00040
3-[(2-메틸-4-요오도페닐)아미노]-N-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]옥시}이소니코틴아미드를 중간체 2 대신에 중간체 3을 사용하여 3-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]-N-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]옥시}이소티코틴아미드로서 합성되었다. LC/MS[7.36min; 464, 445(M+1)]
실시예 10: 메틸 3-[(2- 클로로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코티네이트 :
Figure 112007036608116-pct00041
건식 DMSO(5mL)에서 카르복실산 중간체 2(0.200g, 0.534mmol) 및 CDI(0.095g, 0.586mmol)을 실온에서 18시간 교반하였다. 상기 맑은 노란색 용액을 건식 메탄올(0.5mL) 및 1,8-디아자비시클로[5.40]운덱-7-엔(0.090g, 0.591mmol)로 처리하고 내용물을 50℃로 가온하였다. 2일 후 어두운 노란색 용액을 물 및 에틸 아세테이트로 첨가하였다. 상기 층을 분리하고 유기층을 염수로 세척하고 건조 및 농축하여 노란색 고체(0.207g, 100%)로 얻었다. LC/MS[8.20min; 389(M+1)]
실시예 11: 3-[(2- 클로로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00042
3-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 6mmol의 3-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 2) 및 12mmol의 암모늄 아세테이트로 개시하였다. LC/MS[8.29min; 374(M+1)]
3-[(2- 클로로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코틴아미드 히드로클로라이드 :
이전의 아미드 형태(4.5mmol)을 물(10mL)에 현탁시키고 수성 1.0N HCl(9mL)로 처리하였다. 내용물을 15분 동안 교반하고, 3℃로 냉각하고 여과하였다. 황녹색 고체를 고진공하에서 40℃에서 건조하였다. LC/MS[8.29min; 374(무염기, M+1)]
실시예 12: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00043
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 8mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 16mmol의 암모늄 아세테이트로 개시하였다. LC/MS[7.27min; 358(M+1)]
3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코틴아미드 히드로클로라이드 :
이전의 아미드 형태(4mmol)을 물(12mL)에 현탁시키고 수성 1.0N HCl(8mL)로 처리하였다. 내용물을 15분 동안 교반하고, 3℃로 냉각하고 여과하였다. 황녹색 고체를 고진공하에서 40℃에서 건조하였다. LC/MS[7.26min; 358(무염기, M+1)]
실시예 13: 3-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 )-N-(2-모르폴린-4- 일에틸 ) 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00044
3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.35mmol의 3- [(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.50mmol의 2-모르폴린-4-일에틸아민으로 개시하였다. LC/MS[1.74min; 471(M+1)]
실시예 14: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N-(2-히드록시프로필) 이소 니코틴아미드:
Figure 112007036608116-pct00045
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-(2-히드록시프로필)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.45mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.62mmol의 2-아미노-이소프로판올로 개시하였다. LC/MS[5.11min; 416(M+1)]
실시예 15: 3-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 )-N-(2-히드록시-에틸) 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00046
3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-(2-히드록시에틸)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.39mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.50mmol의 에탄올아민으로 개 시하였다. LC/MS[3.42min; 402(M+1)]
실시예 16: 3-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 )-N-(2- 메톡시에틸 ) 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00047
3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-(2-히드록시에틸)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.45mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.60mmol의 2-메톡시에틸아민으로 개시하였다. LC/MS[3.42min; 402(M+1)]
실시예 17: [3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-피리딘-4-일]-모르폴린-4-일- 메탄온 :
Figure 112007036608116-pct00048
3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-피리딘-4-일]-모르폴린-4-일메탄온을 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.36mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.47mmol의 모르폴린으로 개시하 였다. LC/MS[7.67min; 428(M+1)]
실시예 18: N-에틸-3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00049
N-에틸-3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.34mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.48mmol의 모노에틸아민으로 개시하였다. LC/MS[5.96min; 386(M+1)]
실시예 19: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N-피페리딘-1- 일이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00050
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-피페리딘-1-일이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.30mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.47mmol의 피페리딘-1-일아민으로 개시하였다. LC/MS[8.81min; 441(M+1)]
실시예 20: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N-[3-(1H- 이미다졸 -1-일) 프로필]- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00051
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.40mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.60mmol의 3-이미다졸-1-일-프로필아민으로 개시하였다. LC/MS[4.82min; 466(M+1)]
실시예 21: N-벤질-3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00052
N-벤질-3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.3mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.45mmol의 벤질아민으로 개시하였다. LC/MS[7.55min; 448(M+1)]
실시예 22: 3-[(2- 클로로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N- 메틸이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00053
3-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]-N-메틸이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.32mmol의 3-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 2) 및 0.43mmol의 모노메틸아민으로 개시하였다. LC/MS[9.23min; 389(M+1)]
실시예 23: 3-[(2- 클로로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N- 디메틸이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00054
3-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]-N-디메틸이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.30mmol의 3-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 2) 및 0.40mmol의 디메틸아민으로 개시하였다. LC/MS[8.38min; 402.7(M+1)]
실시예 24: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N-(2- 메톡시에틸 )-N- 메틸 - 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00055
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.42mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.57mmol의 (2-메톡시에틸)-디메틸아민으로 개시하였다. LC/MS[7.84min; 430(M+1)]
실시예 25: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N-모르폴린-4- 일이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00056
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-모르폴린-4-일이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.5mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.81mmol의 모르폴린-4-일아민으로 개시하였다. LC/MS[8.25min; 443(M+1)]
실시예 26: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N-(2- 펜옥시에틸 ) 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00057
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-(2-펜옥시에틸)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.32mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.45mmol의 2-펜옥시에틸아민으로 개시하였다. LC/MS[10.10min; 478(M+1)]
실시예 27: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N-[2-(2- 메톡시페닐 )-에틸] 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00058
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.54mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.81mmol의 2-(2-메톡시페닐)-에틸아민으로 개시하였다. LC/MS[10.19min; 492(M+1)]
실시예 28: N'-{3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코티노일 }-1H- 인다졸 -3- 카르보히드라지드 :
Figure 112007036608116-pct00059
N'-{3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코티노일}-1H-인다졸-3-카르보히드라지드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.32mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.47mmol의 1H-인다졸-3-카르복실산 히드라지드으로 개시하였다. LC/MS[9.14min; 517(M+1)]
실시예 29: N-[2-(3- 클로로페닐 )에틸]-3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )-아미노]- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00060
N-[2-(3-클로로페닐)에틸]-3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.5mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.75mmol의 2-(3-클로로페닐)에틸아민으로 개시하였다. LC/MS[10.47min; 496(M+1)]
실시예 30: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N-[3-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)프로필] 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00061
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.6mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.85mmol의 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온으로 개시하였다. LC/MS[8.70min; 483(M+1)]
실시예 31: 2- 클로로 -3-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 ) 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00062
2-클로로-3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.2mmol의 2-클로로-3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)이소니코틴산 및 0.5mmol의 암모늄 아세테이트으로 개시하였다. LC/MS[8.61min; 392(M+1)]
실시예 32: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N'- 페닐이소니코티노히드라지드 :
Figure 112007036608116-pct00063
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N'-페닐이소니코티노히드라지드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.45mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.7mmol의 페닐히드라진으로 개시하였다. LC/MS[9.52min; 449(M+1)]
실시예 33: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N-(2-피페리딘-1- 일에틸 )- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00064
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-(2-피페리딘-1-일에틸)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 2.5mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 4.0mmol의 2-피페리딘-1-일에틸아민으로 개시하였다. LC/MS[5.40min; 469(M+1)]
실시예 34: tert -부틸(1-{3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코티노일 }-피페리딘-4-일) 카바메이트 :
Figure 112007036608116-pct00065
tert-부틸(1-{3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코티노일}피페리딘-4-일)카바메이트를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 2.4mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 4.0mmol의 피페리딘-4-일-카바민산 tert-부틸 에스테르로 개시하였다. LC/MS[9.47min; 541(M+1)]
실시예 35: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N-(3-모르폴린-4- 일프로필 )- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00066
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-(3-모르폴린-4-일프로필)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 1.0mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 1.6mmol의 3-모르폴린-4-일-프로필아민으로 개시하였다. LC/MS[4.66min; 485(M+1)]
실시예 36: 3-(2- 클로로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )-N-(5-히드록시- 펜틸 ) 이소니코 틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00067
3-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(5-히드록시펜틸)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.30mmol의 3-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 2) 및 0.4mmol의 5-아미노-펜탄-1-올로 개시하였다. LC/MS[9.33min; 461(M+1)]
실시예 37: 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-(2-히드록시에틸메틸)- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00068
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-(2-히드록시에틸메틸)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.4mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.6mmol의 2-메틸아미노-에탄올로 개시하였다. LC/MS[6.47min; 416(M+1)]
실시예 38: 2- 클로로 -N-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3- 디옥살란 -4-일] 메톡시 }-3-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 ) 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00069
2-클로로-N-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}-3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.2mmol의 2-클로로-3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)이소니코틴산 및 0.3mmol의 O-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-히드록시아민으로 개시하였다. LC/MS[9.19min; 522(M+1)]
실시예 39: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N-(4- 히드록시부틸 ) 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00070
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-(4-히드록시부틸)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.5mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.63mmol의 4-히드록시-부틸아민으로 개시하였다. LC/MS[8.42min; 430(M+1)]
실시예 40: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N-(피리딘-2- 일메틸 ) 이소 니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00071
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-(피리딘-2-일)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.46mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.78mmol의 피리딘-2-메틸아민으로 개시하였다. LC/MS[8.33min; 449(M+1)]
실시예 41: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N-[(2S)-2-히드록시프로필]- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00072
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-[(2S)-2-히드록시프로필]이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.3mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.4mmol의 2-(R)-히드록시프로필아민으로 개시하였다. LC/MS[8.40min; 416(M+1)]
실시예 42: N- 아제판 -1-일-3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코틴 아미드 :
Figure 112007036608116-pct00073
N-아제판-1-일-3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.45mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 6.2mmol의 아제판-1-일아민으로 개시하였다. LC/MS[8.99min; 455(M+1)]
실시예 43: 2- 클로로 -N-[(2R)-2,3-디히드록시- 프로폭시 ]-3-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 ) 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00074
2-클로로-N-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3디옥솔란-4-일]메톡시}-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드를 실온에서 30분간 TFA/디클로로메탄의 50:50 혼합물로 탈보호하여 목적 생성물을 얻었다. 역상 정제하였다. LC/MS[7.94min; 482(M+1)]
실시예 44: 4-[(4- 아미노피페리딘 -1-일)카르보닐]-N-(2- 플루오로 -4- 요오도페 닐)피리딘-3-아민 히드로클로라이드 :
Figure 112007036608116-pct00075
4-[(4-아미노피페리딘-1-일)카르보닐]-N-(2-플루오로-4-요오도페닐)피리딘-3-아민을, Boc기를 TFA/DCM으로 탈보호하여 tert-부틸(1-{3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코티노일}피페리딘-4-일)카바메이트(이하 기술됨)로부터 합성하였다. 0.33mmol의 tert-부틸(1-{3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코티노일}피페리딘-4-일)카바메이트를 TFA/디클로로메탄의 50:50 혼합물 4ml에 용해시켰다. 실온에서 2시간 교반 후 휘발성 물질을 제거하고 잔사를 2ml의 메탄올에 재용해시켰다. 디에틸에테르의 1.0N HCl 용액을 첨가하고 생성물을 침전시켰다. LC/MS[2.10min; 441(무염기, M+1)]
실시예 45: tert -부틸 2-{3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코티노일 }히드라진- 카르복실레이트 :
Figure 112007036608116-pct00076
tert-부틸 2-{3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코티노일}히드라진-카르복실레이트를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 3mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 5mmol의 히드라진 카르복실산 tert-부틸에스테르로 개시하였다. LC/MS[9.37min; 473(M+1)]
실시예 46: 4-[({3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코티노일 }-아미노) 메틸 ]벤조산:
Figure 112007036608116-pct00077
4-[({3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코티노일}아미노)메틸]벤조산을 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.3mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.45mmol의 4-아미노메틸벤조산으로 개시하였다. LC/MS[9.25min; 492(M+1)]
실시예 47: N- 시클로프로필 -3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00078
N-시클로프로필-3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.2mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.23mmol의 시클로프로필아민으로 개시하였다. LC/MS[8.78min; 398(M+1)]
실시예 48: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N-[(2R)-히드록시프로필]- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00079
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-[(2R)-2-히드록시프로필]이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 2mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 3mmol의 2-(R)-히드록시프로필아민으로 개시하였다. LC/MS[8.33min; 416(M+1)]
실시예 49: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N'-피리딘-2- 일이소니코티노 - 히드라지드 :
Figure 112007036608116-pct00080
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N'-피리딘-2-일이소니코티노히드라지드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.5mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.8mmol의 피리딘-2-일-히드라진으로 개시하였다. LC/MS[6.90min; 450(M+1)]
실시예 50: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N'-[4-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-일] 이소니코티노히드라지드 :
Figure 112007036608116-pct00081
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N'-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]이소니코티노히드라지드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.4mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.6mmol의 4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)히드라진으로 개시하였다. LC/MS[9.38min; 519(M+1)]
실시예 51: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코티노히드라지드 :
Figure 112007036608116-pct00082
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코티노히드라지드를, 산성 조건하에서 (50:50 TFA/DCM) Boc 탈보호하여 tert-부틸 2-{3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코티노일}히드라진-카르복실레이트(상술됨)으로부터 합성되었다. LC/MS[7.11min; 373(무염기, M+1)]
실시예 52: 5-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-2-(4- 메톡시페닐 )이소니코 틴산 :
Figure 112007036608116-pct00083
5-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-2-(4-메톡시페닐)이소니코틴산을 상술한 것과 같은 일반적인 방법 5에 따라 합성하였다. 일차적으로 5-플루오로-2-(4-메톡시페닐)피리딘을 1.0g(5.68mmol)의 2-브로모-5-플루오로피리딘 및 p-메톡시 페닐마그네슘 브로마이드(13.7ml, THF에서 0.5M, 6.82mmol)로 개시하여 0.66g(0.57mmol)의 테트라키스(트리페닐 포스핀) Pd 복합체의 존재하에서 합성되었다. 수율: 766mg, 66%. 이후 5-플루오로-2-(4-메톡시페닐)이소니코틴산을 765mg(3.76mmol)의 5-플루오로-2-(4-메톡시페닐)피리딘, 부틸리튬(1.8mL, THF에서 2.50M, 4.52mmol) 및 드라이아이스로부터 합성되었다. 수율: 450mg, 48%. 5-[(2-플루로오-4-요오도페닐)아미노]-2-(4-메톡시페닐)이소니코틴산을 2.37mmol의 2-플루오로-4-요오도아닐린 및 1.82mmol의 5-플루오로-2-(4-메톡시페닐)이소니코틴산에 의해 일반적인 방법 5에 기술된 것처럼 합성되었다. LC/MS[9.52min; 465(M+1)]
실시예 53: N-( 시클로프로필메틸 )-3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00084
N-(시클로프로필메틸)-3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.2mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.23mmol의 시클로프로필메틸아민으로 개시하였다. LC/MS[9.79min; 412(M+1)]
실시예 54: 3-[(2- 클로로 -4- 에티닐 - 페닐아미노 )-N-(2,3-디히드록시- 프로폭시 )- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00085
0.43mmol의 3-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]-N-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]옥시}이소니코틴아미드(상술된 합성법), 0.02mmol의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 및 0.03mmol의 구리(II) 요오다이드를 DMF 및 TEA에 용해시켰다. 0.93mmol의 트리메틸실릴아세틸렌을 교반용액에 첨가하고 얻어진 오렌지색 혼합물을 실온에서 18시간 동안 격렬하게 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 EtOAc로 희석하고 물(2X)로 세척하고 포화 염수(2X)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 감압하에 농축하여 갈색 고체를 얻고, 메탄올에 용해시켰다. 3.10mmol의 CsF를 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간 교반한 후 용액을 농축하고 EtOAc에서 수집한 후 유기상을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조, 여과 및 감압하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc/MeOH(0-100%)를 사용하는 실리카 겔상에 컬럼 크로마토그래피(플래쉬 마스터)하여 목적 생성물을 얻었다.
LC/MS[5.29min; 362(M+1)]
실시예 55: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N'-(3- 메톡시벤조일 )- 이소니코티노히드라지드 :
Figure 112007036608116-pct00086
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N'-(3-메톡시벤조일)이소니코티노히드라지드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.4mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.55mmol의 3-메톡시-벤조히드라지드으로 개시하였다. LC/MS[9.23min; 507(M+1)]
실시예 56: N'-(7- 클로로퀴놀린 -4-일)-3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코티노히드라지드 :
Figure 112007036608116-pct00087
N'-(7-클로로퀴놀린-4-일)-3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코티노히드라지드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.33mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.50mmol의 7-클로로퀴놀린-4-일-히드라지드로 개시하였다. LC/MS[7.69min; 534(M+1)]
실시예 57: 2-[4-(디메틸아미노) 페닐 ]-5-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]이소니코틴산:
Figure 112007036608116-pct00088
2-[4-(디메틸아미노)페닐]-5-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산을 상술한 것과 같은 일반적인 방법 5에 따라 합성하였다. 일차적으로 4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N,N-디메틸아닐린을 5.68mmol의 2-브로모-5-플루오로피리딘 및 4-(N,N-디메틸)아닐린마그네슘 브로마이드(6.82mmol)로 개시하여 0.66g(0.57mmol)의 테트라키스(트리페닐 포스핀) Pd 복합체의 존재하에서 합성되었다. 수율: 650mg, 59%. 이후 2-[4-(디메틸아미노)페닐]-5-플루오로이소니코틴산을 2.66mmol의 4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N,N-디메틸아닐린, 부틸리튬(17.3mmol) 및 드라이아이스로부터 합성되었다. 수율: 460mg, 66%. 5-[(2-플루로오-4-요오도페닐)아미노]-2-(4-메톡시페닐)이소니코틴산을 1.25mmol의 2-플루오로-4-요오도아닐린 및 0.96mmol의 2-[4-(디메틸아미노)페닐]-5-플루오로이소니코틴산에 의해 일반적인 방법 5에 기술된 것처럼 합성되었다. LC/MS[8.86min; 478(M+1)]
실시예 58: N- 시클로부틸 -3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00089
N-(시클로부틸)-3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.34mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.42mmol의 시클로부틸아민로 개시하였다. LC/MS[9.86min; 412(M+1)]
실시예 59: N-(2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일)-3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00090
N-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.43mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.57mmol의 인다닐아민(indanylamine)로 개시하였다. LC/MS[10.69min; 474(M+1)]
실시예 60: N- 시클로펜틸 -3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00091
N-시클로펜틸-3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.45mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.57mmol의 시클로펜틸아민으로 개시하였다. LC/MS[9.55min; 426(M+1)]
실시예 61: N- 시클로헥실 -3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00092
N-시클로헥실-3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.33mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.42mmol의 시클로헥실아민로 개시하였다. LC/MS[10.52min; 440(M+1)]
실시예 62: N-(1,2-디 메틸프로필 )-3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00093
N-(1,2-디메틸프로필)-3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.4mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.6mmol의 2,3-디메틸부틸아민으로 개시하였다. LC/MS[10.32min; 428(M+1)]
실시예 63: N-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일] 메톡시 }-3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00094
N-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}-3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴아미드를 그의 아이소머 N-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}-3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴아미드로서 합성하였다. LC/MS[8.94min; 488(M+1)]
실시예 64: N-(2-아세틸아미노-에틸)-3-(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]이소 니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00095
N-(2-아세틸아미노-에틸)-3-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.32mmol의 3-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 2) 및 0.44mmol의 N-(2-아미노-에틸)아세트아미드로 개시하였다. LC/MS[8.38min; 4.59(M+1)]
실시예 65: 3-(2- 클로로 -4- 요오도페닐아미노 )-피리딘-4-카르보닐] 카바민산 (carbamic acid) tert -부틸 에스테르:
Figure 112007036608116-pct00096
3-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-피리딘-4-카르보닐]-카바민산 tert-부틸 에스테르를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.6mmol의 3-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 2) 및 0.8mmol의 카바민산 tert-부틸 에스테르로 개시하였다. LC/MS[9.69min; 445.8(M+1)]
실시예 66: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N- 히드록시이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00097
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-히드록시이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.31mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.6mmol의 히드록실아민으로 개시하였다. LC/MS[7.37min; 374(M+1)]
실시예 67: 3-(4- 요오도페닐아미노 ) 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00098
3-(4-요오도페닐아미노)-이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.2mmol의 3-(4-요오도페닐)아미노-이소니코틴산 및 0.4mmol의 암모늄 아세테이트로 개시하였다. LC/MS[5.03min; 340(M+1)]
실시예 68: 2- 브로모 -5-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 ) 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00099
2-브로모-5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)이소니코틴아미드의 합성법은일반적인 방법 3에 기술되어 있다.
실시예 69: 2- 브로모 -N-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3- 디옥살란 -4-일] 메톡시 }-5-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00100
2-브로모-N-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}-5-[(2-플루오로-4-요오도페닐)-아미노]이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 3에 따라 합성하였다: 2-브로모-5-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(145.0g, 0.33mmol)의 DMF(1.5ml) 용액에 1,1'-카르보닐비스(1H-이미다졸)(60mg, 0.36mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤하에서 실온에서 6시간 교반하였다. 이후, O-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]히드록실아민(125mg, 0.83mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10ml)에 부었다. EtOAc(3 x 15ml)로 추출하고, 모아진 유기층을 염수 (2 x 15ml)로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼(Hex:EtOAc=3:1)로 정제하여 104mg(55%)의 2-브로모-N{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥살란-4-일]메톡시}-5-[(2-플루오로-4-요오도페닐)-아미노]이소니코틴아미드를 얻었다. LC/MS[10.43min; 566, 568]
실시예 70: 2-브로모-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-(3-히드록시-프 로필 )-이 소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00101
2-브로모-5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-프로필)-이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 3에 따라 합성하였으며, 145mg(0.33mmol)의 2-브로모-5-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산 및 62mg(0.82mmol)의 3-아미노-프로판-1-올로 개시하였다. LC/MS[9.15min; 494, 496]
실시예 71: 2- 브로모 -N-(2,4-디히드록시- 부톡시 )-5-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 ) 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00102
2-브로모-N-(2,4-디히드록시-부톡시)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 3에 따라 합성하다: 2-브로모-N-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}-5-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴아미드(100.0mg, 0.18mmol)의 디클로로메탄(1ml) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산(1ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 TLC(Hex: EtOAc=1:1 및 TEA 포함)로 모니터하였다. 완결되자 마자, 휘발성 물질을 증발시키고 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 5% 수성 NaHCO3로 세척하여 침전물을 얻었다. 잔사를 여과하고 물로 세척하고 건조하여 53mg(56%)의 2-브로모-N-(2,4-디히드록시-부톡시)-5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)이소니코틴아미드를 얻었다. LC/MS[8.76min; 541(M+1)]
실시예 72: 2- 브로모 -5-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 )-N-(3- 이미다졸 -1- 일프로필 )- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00103
2-브로모-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-(3-이미다졸-1-일-프로필)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 3에 따라 합성하였으며, 145mg(0.33mmol)의 2-브로모-5-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산 및 103mg(0.83mmol)의 3-이미다졸-1-일-프로필아민으로 개시하였다. 수율: 55mg, 30%, LC/MS[7.31min; 545(M+1)]
실시예 73: 3-(4- 요오도 - 페닐아미노 )-이소니코틴산:
Figure 112007036608116-pct00104
3-(4-요오도페닐아미노)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 1.4mmol의 4-요오도아닐린을 2.8mmol의 2-플루오로-이소니코틴산과 반응시켜 중간체 1로서 합성하였다. LC/MS[6.29min; 341(M+1)]
실시예 74: 2-브로모-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-(2-히드록시에틸)- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00105
2-브로모-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-(2-히드록시-에틸)-이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 3에 따라 합성하였으며, 145mg(0.33mmol)의 2-브로모-5-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산 및 51mg(0.83mmol)의 2-아미노-에탄올로 개시하였다. LC/MS[8.98min; 480, 482]
실시예 75: N-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필] 옥시 }-3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 ] 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00106
N-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}-3-[(2-플루오로-4-요오도페닐아미노]이소니코틴아미드(0.162g, 0.332mmol)을 디클로로메탄(4mL)에 현탁시키고 트리플루오로아세트산(4mL)로 처리하였다. 어두운 노란색 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 농축한 후 메탄올(10mL)에 재용해시키고 다시 농축하였다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트(15mL) 및 염수(20mL)에 넣고 pH를 6과 7 사이로 수성 2N NaOH로 조절하였다. 상기 층을 분리하고 유기층을 염수(25mL)로 세척하고 농축하여 노란색 오일을 얻고 고압 진공하에 3시간 동안 놓아 노란색 반고체의 디올(0.118g, 80%)를 얻었다. LC/MS[7.11min; 448(M+1)]
실시예 76: N- 에톡시 -3-(4- 요오도 - 페닐아미노 ) 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00107
N-에톡시-3-(4-요오도-페닐아미노)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.30mmol의 3-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 2) 및 0.40mmol의 O-에틸-히드록실아민으로 개시하였다. LC/MS[9.14min; 418(M+1)]
실시예 77: N- 알릴옥시 -3-(2- 클로로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00108
N-알릴옥시-3-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.20mmol의 3-[(2-클로로-4-요오도 페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 2) 및 0.36mmol의 O-알릴-히드록실아민으로 개시하였다. LC/MS[9.30min; 430(M+1)]
실시예 78: N- 이소프로폭시 -3-(2- 클로로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00109
N-이소프로폭시-3-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.30mmol의 3-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 2) 및 0.42mmol의 O-이소부틸-히드록실아민으로 개시하였다. LC/MS[10.06min; 446(M+1)]
실시예 79: N-(3- 클로로프로필 )-3-[(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐 )아미노] 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00110
N-(3-클로로프로필)-3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴아미드 를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 1 mmol의 3-[(2-플로로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 1.3mmol의 3-클로로프로필아민으로 개시하였다. LC/MS[9.24min; 434(M+1)]
실시예 80: N- 메톡시 -3-(2- 클로로 -4- 요오도 - 페닐아미노 ) 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00111
N-메톡시-3-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.30mmol의 3-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 2) 및 0.42mmol의 O-메틸-히드록실아민으로 개시하였다. LC/MS[8.75min; 404(M+1)]
실시예 81: N- 벤질옥시 -3-(2- 클로로 -4- 요오도 - 페닐아미노 ) 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00112
N-벤질옥시-3-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.25mmol의 3-[(2-클로로-4-요오도 페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 2) 및 0.36mmol의 O-메틸-히드록실아민으로 개시하였다. LC/MS[10.01min; 480(M+1)]
실시예 82: N-바이 시클로[2.2.1]헵트 -2-일-3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00113
N-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일-3-[(2-플루오로-4-요오도-페닐)아미노]이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.31mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.45mmol의 바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아민으로 개시하였다. LC/MS[10.01min; 452(M+1)]
실시예 83: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N-(2- 히드록시펜옥시프로필 )- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00114
3-[(2-플루오로-4-요오도-페닐)아미노]-N-(2-히드록시펜옥시프로필)이소니코 틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.34mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.45mmol의 2-히드록시펜옥시프로필아민으로 개시하였다. LC/MS[9.53min; 508(M+1)]
실시예 84: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아민]-N-( 테트라히드로 -2H-피란-2- 일옥시 )- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00115
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.4mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.52mmol의 O-(테트라히드로피란-2-일)히드록실아민으로 개시하였다. LC/MS[9.07min; 458(M+1)]
실시예 85: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N-[2-(4- 메틸페닐 )-에틸] 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00116
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-[2-(4-메틸페닐)에틸]이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.54mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.62mmol의 2-(4-메틸페닐)에틸아민으로 개시하였다. LC/MS[10.25min; 476(M+1)]
실시예 86: N-(1-{3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코티노일 }피페 리딘 -4-일)-2-(4- 메틸페닐 ) 아세트아미드 :
Figure 112007036608116-pct00117
p-톨릴 아세트산(0.027g, 0.180mmol) 및 CDI(0.036g, 0.222mmol)의 건식 DMSO(2mL)의 혼합 용액을 50℃까지 2 시간 동안 가열하고 4-[(4-아미노피페리딘-1-일)카르보닐]-N-(2-플루오로-4-요오도페닐)피리딘-3-아민 히드로클로라이드(상술됨)(0.052g, 0.109mmol)을 첨가하였다. 내용물을 실온에서 교반하였다. 6시간 후, HPLC가 반응이 거의 완결된 것을 나타내었다. 내용물을 물(30mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(2 x 30mL)로 세척하고 소듐 설페이트로 건조하고 농축하여 노란색 오일을 얻었다. 상기 오일을 고진공하에서 2시간 동안 40℃에서 더 건조하여 노란색 반고체로서 목적 생성물(0.068g, 0.119mmol, 66%)를 얻었다. LC/MS[8.92min; 573(M+1)]
실시예 87: 2- 브로모 -5-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 )-N-(2- 메톡시 -에틸)- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00118
2-브로모-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-(2-메톡시-에틸)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 3에 따라 합성하였으며, 145mg(0.33mmol의 2-브로모-5-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산 및 51mg(0.83mmol)의 2-아미노-에탄올로 개시하였다. 수율: 88mg, 55%, LC/MS[9.55min; 495(M+1)]
실시예 88: 2- 브로모 -5-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 )-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00119
2-브로모-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 3에 따라 합성하였으며, 145mg(0.33mmol)의 2-브로모-3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산 및 108mg(0.83mmol)의 2-모르폴린-4-일-에틸아민으로 개시하였다. 수율: 95mg, 52% LC/MS[7.08min; 550, 552(M+1)]
실시예 89: N-(2,2-디메틸-[1,3]- 디옥솔란 -4- 일메톡시 )-3-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 )-1- 옥시이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00120
N-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3-(2-플루오로-4-요오도페닐)-1-옥시-이소니코틴아미드를 일반적인 방법 2에 기술된 것처럼 합성하였다: 3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-옥시이소니코틴산(110mg, 0.29mmol)의 DMF(1.2ml)의 용액에 1,1'-카르보닐비스(1H-이미다졸)(52.45mg, 0.32mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤하에서 실온에서 6 시간 교반하였다. 이후 O-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]히드록실아민(109mg, 0.74mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 그리고 나서 이것을 물(10mL)에 붓고 EtOAc(3 x 15mL)으로 추출하고, 모아진 유기층들을 염수(2 x 15mL)로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 상기 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼으로 정제하여 75mg(51%)의 N-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-옥시이소니코틴아미드를 얻었다. LC/MS[8.54min; 504(M+1)]
실시예 90: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N'-(3- 메틸페닐 ) 이소니코티노히드라지드 :
Figure 112007036608116-pct00121
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N'-(3-메틸페닐)이소니코티노히드라지드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.44mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.63mmol의 3-메틸-페닐히드라진으로 개시하였다. LC/MS[6.05min; 463(M+1)]
실시예 91: N-( 벤질옥시 )-3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00122
N-(벤질옥시)-3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.5mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.72mmol의 O-벤질-히드록실아민으 로 개시하였다. LC/MS[9.50min; 464(M+1)]
실시예 92: [({3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코티노일 }아미노) 옥시 ]아세트산:
Figure 112007036608116-pct00123
[({3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코티노일}아미노)옥시]아세트산을 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.3mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.51mmol의 아미녹시-아세트산으로 개시하였다. LC/MS[5.21min; 432(M+1)]
실시예 93: N-(2,4- 디플루오로벤질 )-3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00124
N-(2,4-디플루오로벤질)-3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.33mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.49mmol의 2,4-디 플루오로벤질아민으로 개시하였다. LC/MS[6.28min; 484(M+1)]
실시예 94: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N-(3- 요오도벤질 ) 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00125
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-(3-요오도벤질)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.23mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.43mmol의 3-요오도벤질아민으로 개시하였다. LC/MS[6.37min; 574(M+1)]
실시예 95: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )-2- 메틸 -이소니코틴산:
Figure 112007036608116-pct00126
3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-2-메틸-이소니코틴산을 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 2mmol의 2-플루오로-4-요오도아닐린을 3.4mmol의 2-플루오로-3-메틸-이소니코틴산을 반응시켜 중간체 1로서 합성하였다. LC/MS[4.63min; 373(M+1)]
실시예 96: N-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필] 옥시 }-3-(4- 요오도페닐아미노 ) 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00127
N-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-3-(4-요오도페닐아미노)-이소니코틴아미드 3-(4-요오도-페닐아미노)이소니코틴아미드를 N-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴아미드(상술됨)과 동일한 방법으로 합성되었다. LC/MS[7.17min; 430(M+1)]
실시예 97: 3-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )-1- 옥시 - 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00128
3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-1-옥시-이소니코틴아미드의 합성법은 일반적인 방법 2에 기술되어 있다.
실시예 98: N-(2,2- 디에톡시에틸 )-3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00129
N-(2,2-디에톡시에틸)-3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.33mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.5mmol의 2,2-디에톡시-에틸아민으로 개시하였다. LC/MS[5.51min; 474(M+1)]
실시예 99: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N'-(4- 메틸페닐 ) 이소니코티노히드라지드 :
Figure 112007036608116-pct00130
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N'-(4-메틸페닐)이소니코티노히드라지드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.4mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.6mmol의 4-메틸-페닐히드라진으로 개시하였다. LC/MS[5.07min; 463(M+1)]
실시예 100: 3-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )-2- 메틸이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00131
3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-2-메틸-이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.2mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-2-메틸-이소니코틴산 및 0.4mmol의 암모늄 아세테이트로 개시하였다. LC/MS[1.85min; 372(M+1)]
실시예 101: N'-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-[(2- 플루오로요오도페닐 )아미노] 이소니코티노 - 히드라지드 :
Figure 112007036608116-pct00132
N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(2-플루오로오도페닐)아미노]이소니코티노-히드라지드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.37mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.53mmol의 3,5-디트리플루오로메틸벤질히드라진으로 개시하였다. LC/MS[6.47min; 585(M+1)]
실시예 102: 4-[2-({3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코티노일 }- 아미노)에틸]벤조산:
Figure 112007036608116-pct00133
4-[2-({3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)이소니코티노일}아미노)에틸]벤조산을 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.66mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.83mmol의 4(2-에틸아민)벤조산으로 개시하였다. LC/MS[6.10min; 506(M+1)]
실시예 103: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N-[( 펜타플루오로벤질 ) 옥시 ]- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00134
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-[(펜타플루오로벤질)옥시]이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.32mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.43mmol의 O-펜타플루오로페닐메틸-히드록시아민으로 개시하였다. LC/MS[6.50min; 554(M+1)]
실시예 104: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N-(3- 메톡시페닐 ) 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00135
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-(3-메톡시페닐)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.31mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.46mmol의 3-메톡시아닐린으로 개시하였다. LC/MS[6.40min; 464(M+1)]
실시예 105: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N-[3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 )-벤질] 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00136
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.25mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.37mmol의 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질아민으로 개시하였다. LC/MS[6.51min; 534(M+1)]
실시예 106: 3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-N-(3- 히드록시벤질 ) 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00137
3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-(3-히드록시벤질)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.22mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.35mmol의 3-히드록시벤질아민으로 개시하였다. LC/MS[6.01min; 464(M+1)]
실시예 107: N-(4,4- 디에톡시부닐 )-3-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노] 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00138
N-(2,2-디에톡시부틸)-3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴아미 드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.30mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.45mmol의 2,2-디부틸옥시-에틸아민으로 개시하였다. LC/MS[6.33min; 502(M+1)]
실시예 108: N-(4- 플루오로 -벤질)-3-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00139
N-(4-플루오로-벤질)-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.25mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.33mmol의 4-플루오로-벤질아민으로 개시하였다. LC/MS[6.99min; 466(M+1)]
실시예 109: 3-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )-N-(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00140
3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.30mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.45mmol의 2,2,2-트리플루오로-에틸아민으로 개시하였다. LC/MS[6.73min; 440(M+1)]
실시예 110: 3-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )-N-(1- 히드록시메틸 - 시클로펜틸 )- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00141
3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸-시클로펜틸)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.25mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.42mmol의 1-아미노-시클로펜틸)-메탄올으로 개시하였다. LC/MS[6.04min; 456(M+1)]
실시예 111: 5-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 )아미노]-2- 메틸이소니코틴산 :
Figure 112007036608116-pct00142
5-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-2-메틸이소니코틴산의 합성방법은 일 반적인 방법 4에 기술되어 있다.
실시예 112: N-(1-(S)- 카바모일 -2-히드록시-에틸)-3-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 ) 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00143
N-(1-(S)-카바모일-2-히드록시-에틸)-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.30mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.45mmol의 L-세린아미드로 개시하였다. LC/MS[5.09min; 445(M+1)]
실시예 113: 3-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )-N-(트랜스-2-히드록시- 시클로헥실 )- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00144
3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(트랜스-2-히드록시-시클로헥실)-이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.27mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.40mmol의 트랜스-2-아미노시클로헥산올로 개시하였다. LC/MS[6.40(10min)min; 640(M+1)]
실시예 114: N-(1,1- 비스 - 히드록시메틸 -프로필)-3-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐 -아미노)- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00145
N-(1,1-비스-히드록시메틸-프로필)-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐-아미노)-이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.33mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.47mmol의 2-아미노-2-에틸-프로판-1,3-디올로 개시하였다. LC/MS[5.93min; 460(M+1)]
실시예 115: N-(2,3-디히드록시-프로필)-3-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00146
N-(2,3-디히드록시-프로필)-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.56mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.84mmol의 2-아미노-2-에틸-프로판-1,3-디올로 개시하였다. LC/MS[5.41min; 432(M+1)]
실시예 116: 3-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )-N-(3-피페라진-1-일-프로필)- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00147
3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-피페라진-1-일-프로필)-이소니코틴아미드를 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 0.32mmol의 3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴산(중간체 1) 및 0.47mmol의 2-피페라진-1-일-에틸아민으로 개시하였다. LC/MS[5.02min; 484(M+1)]
실시예 117: 2- 클로로 -3-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )-이소니코틴산:
Figure 112007036608116-pct00148
2-클로로-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴산을 상술한 것과 같은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였으며, 4mmol의 2-메틸-4-요오도아닐린을 6mmol의 2-플루오로-3-클로로-이소니코틴산과 반응시켜 중간체 1의 합성 절차에 따라 합성하였다. LC/MS[10.25min; 390.9(M-1)-ESI-]
실시예 118: 3-(4- 메톡시 - 페닐아미노 )-이소니코틴산:
Figure 112007036608116-pct00149
3-플루오로-이소니코틴산(50mg, 0.354mmol) 및 p-아니시딘(anisidine)(44mg, 0.354mmol)을 2mL의 건식 THF에 첨가하고 혼합물을 -78℃로 냉각하였다. LiHMDS(THF에서 1M, 1.24ml)를 첨가하고 혼합물을 실온까지 밤새 가온하였다. 염산(메탄올에서 1M, 5ml)을 첨가하고 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 조 생성물을 분취용 RP 크로마토그래피로 정제하여 11mg(45μmol; 13% 수율)의 순수한 목적 생성물을 얻었다. LC/MS(방법 V): rt=1.82min m/z [M+H]+245
실시예 119: 3-(4- 트리플루오로메틸술파닐 - 페닐아미노 )-이소니코틴산:
Figure 112007036608116-pct00150
3-플루오로-이소니코틴산(50mg, 0.354mmol) 및 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린(68.5mg, 0.354mmol)을 2ml 건식 THF에 첨가하고 상기 혼합물을 -78℃로 냉각하였다. LiHMDS(THF에서 1M, 1.24ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온까지 밤새 가온하였다. 염산(메탄올에서 1M, 5ml)을 첨가하고 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 11.4mg(45μmol; 10% 수율)의 순수한 목적 생성물을 얻었다. LC-MS(방법 V): rt=3.09min m/z [M+H]+315
실시예 120: 3-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐아미노 )-이소니코틴산:
Figure 112007036608116-pct00151
3-플루오로-이소니코틴산(50mg, 0.354mmol) 및 4-(트리플루오로메톡시)아닐린(62.8mg, 0.354mmol)을 2ml 건식 THF에 첨가하고 상기 혼합물을 -78℃로 냉각하였다. LiHMDS(THF에서 1M, 1.24ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온까지 밤새 가온하였다. 염산(메탄올에서 1M, 5ml)을 첨가하고 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 9.5mg(32μmol; 9% 수율)의 순수한 목적 생성물을 얻었다. LC-MS(방법 V): rt=2.69min m/z [M+H]+299
실시예 121: 3-[(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )아미노]-N- 에톡시이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00152
단계 1: 3-[(4-브로모-2-플루오로)아미노]이소니코틴산의 합성
3-플루오로-이소니코틴산(1g, 7.09mmol) 및 4-브로모-2-플루오로아닐린(1.35g, 7.09mmol)을 10ml건식 THF에 첨가하고 상기 혼합물을 -78℃로 냉각하였다. LiHMDS(THF에서 1M, 24.8ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온까지 밤새 가온하였다. 고체 암모늄 염산염(2g)을 첨가하고 1시간 후 혼합물을 여과하고 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 조 생성물을 C2-개질된 실리카 및 용리액으로서 DCM의 0-12% 메탄올 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.21g(3.89mmol; 55% 수율)의 순수한 목적 생성물 카르복실산을 얻었다.
단계 2: 단계 1의 3-[(4-브로모-2-플루오로)아미노]이소니코틴산(300mg, 0.964mmol)을 6ml 건식 DMF에 용해시키고 DIPEA(1.16mmol, 208㎕), PyBOP(1.16mmol, 602mg) 및 O-에틸히드록실아민 히드로클로라이드(1.93mmol, 188mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하였다. 조 물질을 실리카겔 및 용리액으로서 DCM의 0-5% 메탄올의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 822mg의 목적 생성물과 PyBop-유도된 포스포라미드(phosphoramide) 부산물의 혼합물을 얻었다. 그의 215mg 샘플을 분취용 RP-HPLC로 정제하여 23.3mg(65.5mmol)의 순수한 목적 화합물을 얻었다.
LC-MS(방법 III): rt=6.46min m/z [M+H]+354/356
실시예 122: 3-[(4- 요오도 -2- 플루오로페닐 )아미노]-N- 에톡시이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00153
단계 1: 3-[(4-요오도-2-플루오로)아미노]이소니코틴산의 합성
3-플루오로-이소니코틴산(1g, 7.09mmol) 및 4-브로모-2-플루오로아닐린(1.68g, 7.09mmol)을 10ml 건식 THF에 첨가하고 상기 혼합물을 -78℃로 냉각하였다. LiHMDS(THF에서 1M, 24.8ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온까지 밤새 가온하였다. 고체 암모늄 염산염(2g)을 첨가하고 1시간 후 혼합물을 여과하고 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 조 생성물을 C2-개질된 실리카 및 용리액으로서 DCM의 0-12% 메탄올 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 932mg(2.32mmol; 33% 수율)의 순수한 목적 생성물 카르복실산을 얻었다.
단계 2: 단계 1의 3-[(4-요오도-2-플루오로)아미노]이소니코틴산(200mg, 0.559mmol)을 4ml 건식 DMF에 용해시키고 DIPEA(0.671mmol, 121㎕), PyBOP(0.371mmol, 350mg) 및 O-에틸히드록실아민 히드로클로라이드(1.12mmol, 110mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 조 물질을 분취용 RP-HPLC로 정제하여 113mg(282mmol; 50% 수율)의 순수한 목적 화합물을 얻었다. LC-MS(방법 III): rt=7.03min m/z [M+H]+402
실시예 123: N-[3-(4- 요오도 -2- 메틸 - 페닐아미노 )-피리딘-4-카르보닐]- 메탄술폰아미드 :
Figure 112007036608116-pct00154
3-[(4-요오도-2-메틸페닐)아미노]이소니코틴산(실시예 3)(50mg, 0.14mmol)을 4ml의 건식 THF에 용해시키고 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)(0.311mmol, 50mg), 메탄술폰아미드(0.169mmol, 16.1mg) 및 DBU(0.169mmol, 26mg)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하고 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 20.3mg(47μmol; 33% 수율)의 순수한 목적 생성물을 얻었다. LC-MS(방법 III): rt=2.74min m/z [M+H]+432
실시예 124: N-((1S)-2,3-디히드록시- 프로폭시 )-3-(4- 요오도 -2- 메틸 - 페닐아미노 )- 이소니코틴아미드 :
Figure 112007036608116-pct00155
목적 화합물은 실시예 119에 기술된 방법을 사용하여, O-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-히드록실아민을 빌딩 블록으로 사용하여 합성되었다. LC-MS(방법 III): rt=3.22min m/z [M+H]+444
실시예 125: 3-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )-2- 클로로 -이소니코틴산:
Figure 112007036608116-pct00156
2-클로로-3-플루오로-이소니코틴산(200mg, 1.14mmol) 및 4-브로모-2-플루오로아닐린(217mg, 1.14mmol)을 5ml 건식 THF에 첨가하고 상기 혼합물을 -78℃로 냉각하였다. LiHMDS(THF에서 1M, 4.0ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온까지 밤새 가온하였다. 고체 암모늄 히드로클로라이드(1g)을 첨가하고 1시간 후 상기 혼합물을 여과하고 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 조 생성물을 용리액으로 DCM의 0- 12% 메탄올(0.5% 포름산 포함) 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 213mg(0.617mmol; 54% 수율)의 순수한 목적 생성물 카르복실산을 얻었다. LC-MS(방법 III): rt=4.42min m/z [M+H]+386/388
실시예 126: 5-[3-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )-피리딘-4-일]-3H-[1,3,4] 옥사디아졸 -2-온:
Figure 112007036608116-pct00157
단계 1: 3-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-이소니코틴산 히드라지드의 합성
3-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)이소니코틴산(합성법: 실시예 121의 단계 1)(1.5g, 4.82mmol)을 건식 DMF(30ml)에 용해시키고, N-t-부톡시카르보닐히드라지드(1.27g, 9.64mmol), ByBOP(3.26g, 6.27mmol) 및 DIPEA(2.52ml, 14.5mmol)을 첨가하고 혼합물을 14시간 동안 60℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트에 재용해시킨 후 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 연속해서 세척하고 소듐 설페이트로 건조하였다. 휘발성 물질을 증발시키고 조 물질을 용리액으로서 DCM의 0-10% 메탄올 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. Boc-보호된 히드라지드를 디옥산(40ml)의 4N HCl로 실온에서 14시간 동안 처리하고 휘발성 물질을 감압하에서 제거하여 1.51g(4.66mmol)의 조 히드라지드를 얻었다.
단계 2: 단계 1의 물질을 DMF, DIPEA(1.14ml, 6.52mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI, 945mg, 5.83mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고 조 물질을 시클로헥산의 30-80% 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 888mg(2.53mmol, 52% 수율, 2 단계)의 목적 화합물을 얻었다.
LC-MS(방법 V): rt=3.27min m/z [M+H]+351/353
실시예 127: 2-{5-[3-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )-피리딘-4-일]-[1,3,4] 옥사디아졸 -2- 일아미노 }-에탄올:
Figure 112007036608116-pct00158
단계 1: 5-[3-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-피리딘-4-일]-3H-[1,3,4]옥사디아졸-2-온(실시예 19, 100mg, 0.277mmol)을 에탄올(4ml)에 용해시키고, 에탄올아민(85mg, 1.38mmol)을 첨가하고 혼합물을 20분 동안 160℃에서 마이크로웨이브 오븐에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하여 조 화합물을 얻고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 건식 디클로로메탄(10ml)를 단계 1에서 유도된 생성물에 첨가하고 트리페닐포스핀(113mg, 0.429mmol), 트리에틸아민(58㎕, 0.416mmol) 및 카본 테트라클로라이드(107㎕, 1.11mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 오븐에서 가열하고, 휘발성 물질을 제거하고 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 43mg(40% 수율)의 목적 화합물을 얻었다.
LC-MS(방법 III): rt=4.92min m/z [M+H]+394/396
실시예 128: N-{5-[3-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )-피리딘-4-일]-[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일}-N'- 메틸 -에탄-1,2- 디아민 :
Figure 112007036608116-pct00159
단계 1: 5-[3-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-피리딘-4-일]-3H-[1,3,4]옥사디아졸-2-온(실시예 19, 100mg, 0.277mmol)을 에탄올(3ml)에 용해시키고, N-(2-아미노에틸)-N-메틸카바민산 t-부틸에스테르(96mg, 0.544mmol)을 첨가하고 혼합물을 150℃로 20분간 마이크로웨이브 오븐내에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하여 조 화합물을 얻었으며, 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 건식 디클로로메탄(5ml)를 단계 1에서 유도된 생성물에 첨가하고 트 리페닐포스핀(113mg, 0.429mmol), 트리에틸아민(58㎕, 0.416mmol) 및 카본 테트라클로라이드(107㎕, 1.11mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 오븐에서 가열하고, 휘발성 물질을 제거하고 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 87mg(62% 수율)의 Boc-보호된 목적 화합물을 얻었다. 상기 물질을 디옥산(4ml)의 4N HCl로 실온에서 1 시간 동안 처리하고 휘발성 물질을 제거하고 순수한 목적 화합물을 얻었다.
LC-MS(방법 V): rt=1.94min m/z [M+H]+407/409
실시예 129: [4-(5- 알릴아미노 -[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일)-피리딘-3-일]-(4- 브로모 -2- 메틸페닐 )-아민:
Figure 112007036608116-pct00160
단계 1: 3-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-이소니코틴산 히드라지드를 3-[(4-브로모-2-메틸페닐)아미노]이소니코틴산(실시예 2)로부터 실시예 126 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2: 3-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)이소니코틴산 히드라지드(0.426mmol)을 5ml THF에 용해시키고 알릴이소시아네이트(110mg, 0.852mmol)로 처리하고 이어서 DIPEA(110mg, 0.852mmol)로 처리한 후 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고 조 화합물을 얻었으며, 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 단계 2의 생성물을 실시예 127 단계 2에 기술된 방법에 따라 환형화하였다. LC-MS(방법 III): rt=6.99 min m/z [M+H]+386/388
분석법 1: MEK1 효소 분석(LANCE- HTRF )
본 발명의 화합물의 활성은 다음 방법으로 결정될 수 있다.: 인간 MEK 1 키나아제 활성의 저해를 균일 형광계 분석(homogenous, fluorescence based assay)으로 모니터하였다. 상기 분석은 시간 분해 형광 공명 에너지 전달(time resolved fluorescence resonance energy transfer)을 사용하여 MEK1에 의한 ERK1의 인산화를 탐침한다. 상기 분석은 소용량 96웰 마이크로티터플레이트에서 수행한다. 총 15㎕ 부피에서, 화합물들을 100nM MEK1, 15μM ATP, 20mM TRIS/HCl를 포함하는 완충액을 채용하는 300nM ERK2, 10mM MgCl2, 100μM NaVO4, 1mM DTT, 및 0.005% 트윈 20(pH 7.4)으로 배양한다. 2 시간 후, 50mM EDTA 및 0.05% BSA를 포함하는 완충액에서 5nM 유로퓸(Europium)-안티-PY20(퍼킨 엘머:Perkin Elmer) 및 50nM 안티-GST-알로피코시아닌(시스바이오: CisBio)를 첨가하고 반응을 1 시간 동안 어둠속에서 배양하였다. 시간 분해 형광을 LJL-분석기(Molecular Devices)를 사용하여 340nm의 여기 파장(excitation wavelength)과 665nm의 방사 파장(emission wavelength)에서 측정하였다. DMSO의 최종 농도는 2%이다. 화합물의 저해 잠재성을 평가하기 위하여 IC50-값을 결정하였다.
이 분석에서 본 발명의 화합물들은 특정 범위의 IC50들을 나타내었다. 다음 화합물들은 그러한 활성을 "+" 는 1μM <IC50≤10μM 을 "++"는 IC50≤1μM 를 의미하는 것으로 예시하였다. 모든 결과를 표 1에 나타내었다.
분석 2: 종양 세포 증식 분석(ATP 라이트: ATP Lite )
생쥐 콜론 C26, 인간 흑색종 A75 및 MEL 5 또는 인간 췌장 MiaPaCa-2 세포를 96 웰 코닝 화이트 플레이트(corning white plate)(C6에 대해 1500 세포/웰, A375 및 MiaPaCa-2에 대해 2000 세포/웰)에 넣고 5% CO2 내에서 37℃에서 밤새 배양하였다. 저해자들을 순차적으로 100% DMSO에 희석하고 바로 세포에 첨가하여 최종 농도 0.25% DMSO로 도달하게 하였다. 세포를 4일 동안 시험 화합물의 존재하에서 세포 성장 배지(10% 소태아혈청을 갖는 DMEM, MiaPaCa-2, C26에 대해 2mM 글루타민, 및 10% 소태아혈청을 갖는 RPMI, A375에 대해 2mM 글루타민)에서 배양하였다. 세포 증식을 ATP 라이트 세포 증식 키트(팩커드:Packard)를 사용하여 정량하였다. 세포 증식의 저해는 표 1에 나타난다. 컬럼 4-6은 인간 자궁내막 세포의 50% 세포 사멸을 유도하는데 필요한 화합물의 농도(IC50 in μM)를 나타낸다. "+"는 3μM <IC50≤10μM 및 "++"는 IC50 ≤3μM을 의미하며 "n.d."는 정해지지 않은 것을 의미한다. 몇 몇 화합물들 또한 인간 흑색종 세포 Mel5에 시험되었다. 실시예 124의 화합물은 "++"의 IC50을 나타내고, 실시예 4의 화합물은 "+"의 IC50을 나타내며 실시예 5의 화합물은 "++"의 IC50을 나타내었다.
분석 3: 미세소체 안정성 분석( Microsomal stability assay)
화합물들을 인간, 랫트 및 마우스 간 미세소체 제제(각각 HLM, RLM 및 MLM)에서의 그들의 안정성을 시험하였다. 3μM의 최종 농도에서 화합물들을 37℃에서 0.5mg/ml 인간, 랫트 또는 마우스 간 미세소체로 50mM 포스페이트, pH 7.4 및2mM NADPH를 포함하는 완충액에서 배양하였다. 혼주 인간 간 미세소체(pooled human liver microsomes) 또는 혼주 숫컷 랫트 간 미세소체(Sprague Dawley)를 NatuTec(프랑크푸르트, 독일)를 얻었다. 음성 대조군으로서 NADPH없이 배양하였다. 반응을 아세토니트릴 첨가후 0, 15, 30, 45 또는 60분 후에 멈추고 미세소체를 원심분리기(6200 x g에서 10 min)로 펠릿화하였다. 상층액을 모 화합물의 농도에 관련한 HPLC로 분석하였다. 마지막으로, 미세소체 제제에서의 화합물의 반감기를 계산하였다. 결과를 표 2에 나타내었다. 여기서 "+"는 t1 /2가 1-39분, "++"는 t1 /2가 31-120분 및 "+++"는 t1 /2가 >120 분인 것을 의미한다.
분석 4: 카코 -2 투과성 분석( Caco -2-permeability assay)
삽입 번호(passage number) 27에서 ATCC사의 카코-2 세포를 사용한다. 세포(삽입 번호 40-60)들을 밀리포어 멀티스크린 카코-2 플레이트 또는 팔콘(Falcon) HTS 인설트에 1 x 105 세포/cm2로 접종하였다. 세포들을 20일 동안 DMEM에서 배양하고 배지를 2 또는 3일마다 교체하였다. 20일에 투과성 연구를 수행하였다.
투과성은 화합물을 세포 단일층의 꼭대기 표면(apical surface)에 화합물을 놓고 기저측 구획(basolateral compartment)으로의 화합물 투과성을 측정하는 것으로 연구되었다. 상기 실험은 또한 역방향(B-A)으로 수행되어 활선 전송을 조사하였다. 37℃에서 25mM HEPES 및 10mM 글루코오스를 갖는 핸크스 밸런스드 솔트 솔우션(Hanks Balanced Salt Solution: HBSS) pH 7.4 완충액을 투과성 연구의 배지로서 사용하였다. 5% CO2의 대기, 상대습도 95%에서 배양을 하였다.
상기 모노층은 기저 및 꼭대기 표면을 HBSS로 37℃에서 두 번 헹구어 제조하였다. 세포를 40분 동안 꼭대기 및 기저측 구획 둘 다에서 HBSS로 배양하여 생리적 파라미터를 안정화하였다.
HBSS를 꼭대기 구획에서 제거하고 시험 화합물 투여 용액으로 대체하였다. 상기 용액은 10mM DMSO 농축물을 HBSS로 희석하여 최종 화합물 농도 10μM를 얻어 제조하였다(최종 DMSO 농도를 1%로 조절함). 형광 완전성 표지 루시퍼 노란색(fluorescent integrity marker lucifer yellow)를 상기 투여 용액에 첨가하였다. 분석 기준은 투여 용액으로부터 만들었다. 시험 화합물 투과성을 두 번 평가하였다. 각 플레이트에 대조군으로서 알려진 투과성 특성의 화합물들을 시험하였다.
꼭대기 구획 인설트를 프레쉬 HBSS를 포함하는 '동료(companion)" 플레이트에 넣었다. 기저측에서 꼭대기(B-A)로의 실험에 대하여 상기 실험은 인설트에 완충액을 대체하는 것으로 시작하여 이들을 투여 용액을 포함하는 동료 플레이트에 넣었다. 120분에서 동료 플레이트를 제거하고 꼭대기 및 기저측 샘플을 분석을 위해 LC-MS/MS로 희석하였다(공여자 구획을 또한 샘플화하여 비특이적 결합이 발생한 후 개시 농도를 결정하였다).
분석
실험 전반에 걸쳐 단일층의 완전성을 형광분석(fluorimetric analysis)을 사용하여 루시퍼 노란색 투과성를 모니터하여 검사하였다. 루시퍼 엘로우 투과성은 만약 단일층이 손상되지 않는다면 낮다. 시험 및 대조군 화합물들을, 샘플을 적당하게 희석한 5-포인트 캘리브레이션(5-point calibration)을 사용하여 LC-MS/MS 카셋트 분석법으로 정량하였다. 루시퍼 엘로우 팹프(lucifer yellow Papps)가 시험 화합물당 1 웰 이상에서 QC 제한값 위에 있었다면, 상기 화합물들을 다시 시험하였다.
각 화합물에 대한 투과성 계수(Papp)를 다음 식에 의해 계산하였다.
Papp = [D1/dt][Co x A]
여기서 dQ/dt는 세포를 투과하는 약물의 투과율이며, Co는 0시간에서 공여자 구획 농도이고 A는 세포 단일층의 면적이다. Co는 배양 기간 마지막에 공여자 구획의 분석에서 얻는다.
시험 화합물들을 알려진 인간 흡광도를 갖는 대조 화합물과의 비교를 기초로 저, 중 또는 고 흡광 잠재성으로 그룹을 나누었다.
게다가, 투과성에 대하여 세포를 가로지르는 양방향으로 연구하고 비대칭율 (asymmetry index)을 평균 A-B 및 B-A 데이터에서 기록하였다. 이것은 다음으로부터 유도한다:
Papp (B-A)/Papp (A-B)
얻어진 결과를 표 2에 나타내었다. 여기서 "+"는 1-10의 카코 A-B 및 카코 B-A를 의미하며 "++"는 11-100의 카코 A-B 및 카코 B-A 값을 의미한다.
실시예 번호 MKE 저해율 IC50[μM] C26 IC50[μM] A375 IC50[μM] Miapaca
1 ++
2 ++
3 ++
4 ++ ++ n.d.
5 ++ + ++ n.d.
6 ++
7 ++ ++ ++ ++
8 ++ ++ ++ ++
9 ++ + ++ n.d.
10 ++ + ++ ++
11 ++ ++ ++ ++
12 ++ ++ ++ ++
13 ++ ++ ++ ++
14 ++ ++ ++ ++
15 ++ ++ ++ ++
16 ++ ++ ++ ++
17 ++ ++ ++ ++
18 ++ ++ ++ ++
19 ++ + ++ ++
20 ++ ++ ++ ++
21 ++ + ++ +
22 ++ ++ ++ ++
23 ++ ++ ++ ++
24 ++ ++ ++ ++
25 ++ ++ ++ ++
26 ++ + ++ +
27 ++ + + +
28 ++ + ++ +
29 ++ + ++ +
30 ++ ++ ++ ++
31 ++ ++ ++ ++
32 ++ ++ ++ ++
33 ++ ++ ++ ++
34 ++ + ++ +
35 ++ ++ ++ ++
36 ++ ++ ++ ++
37 ++ n.d. n.d. n.d.
38 + n.d. n.d. n.d.
39 ++ ++ ++ ++
40 ++ + ++ +
41 ++ ++ ++ ++
42 ++ + ++ +
43 ++ + ++ +
44 ++ + ++ +
45 ++ + ++ +
46 ++ + ++ +
47 ++ ++ ++ ++
48 ++ ++ ++ ++
49 ++ ++ ++ ++
50 ++ + ++ +
51 ++ + ++ ++
52 + n.d. n.d. n.d.
53 ++ ++ ++ ++
54 + +
55 ++ + ++ +
56 + + ++ +
57 + n.d. n.d. n.d.
58 ++ ++ ++ ++
59 + n.d. n.d. n.d.
60 ++ ++ ++ ++
61 ++ +
62 ++ + ++
63 ++ ++
64 ++ + ++ +
65 ++ + ++ +
66 ++ ++
67 ++ ++ ++ ++
68 ++ ++ ++ ++
69 ++ + ++
70 ++ ++ ++ ++
71 ++ + ++ +
72 ++ + ++ +
73 ++
74 ++ + ++ +
75 ++ ++ ++ ++
76 ++ + ++ +
77 ++ + ++ +
78 ++ + ++
79 ++ ++ ++ ++
80 ++ ++ +
81 ++ + ++ +
82 ++ + ++ +
83 ++ ++ ++ ++
84 ++ + ++
85 ++ + ++ +
86 ++ + ++ +
87 ++ ++ +
88 ++ + + +
89 + n.d. n.d. n.d.
90 ++ ++ ++ ++
91 ++ + ++ +
92 ++ + ++ +
93 ++ + ++ +
94 ++ +
95 ++
96 ++ ++ ++ ++
97 ++ ++ ++ ++
98 ++ + ++ +
99 ++ + ++ +
100 ++ + ++ +
101 ++ + ++ +
102 ++ + ++ +
103 ++ n.d. n.d. n.d.
104 ++ n.d. n.d. n.d.
105 ++ n.d. n.d. n.d.
106 ++ n.d. n.d. n.d.
107 ++ n.d. n.d. n.d.
108 ++ n.d. n.d. n.d.
109 ++ n.d. n.d. n.d.
110 ++ n.d. n.d. n.d.
111 ++ n.d. n.d. n.d.
112 ++ n.d. n.d. n.d.
113 ++ n.d. n.d. n.d.
114 ++ n.d. n.d. n.d.
115 ++ n.d. n.d. n.d.
116 ++ n.d. n.d. n.d.
117 n.d. n.d. n.d. n.d.
118 + n.d. n.d. n.d.
119 + n.d. n.d. n.d.
120 n.d. n.d. n.d.
121 ++ n.d. n.d. n.d.
122 n.d. n.d. n.d.
123 ++ n.d. n.d. n.d.
124 ++ + n.d. n.d.
125 ++ n.d. n.d. n.d.
126 + n.d. n.d. n.d.
127 n.d. n.d. n.d.
128 ++ n.d. n.d. n.d.
129 ++ n.d. n.d. n.d.
카코-2 투과성 분석 및 미세소체 안정성 분석 결과
실시예 번호 M t1 /2
[min]		 RLM t1 /2
[min]		 MLM t1 /2
[min]		 카코 A-B 카코 B-A
4 ++ ++ n.d. n.d. n.d.
9 +++ +++ +++ + ++
123 ++ + n.d. n.d. n.d.
127 +++ +++ + ++ ++
128 +++ ++ n.d. ++ ++
129 +++ ++ +++ ++ ++
본 발명은 포유류의 암 및 염증 치료에 유용한 치환된 3-아릴아미노 피리딘 유도체류에 관한 것이다. 또한 포유류 특히 인간의 과증식 질환(hyperproliferative disease)의 치료 사용되는 화합물의 용도 및 그러한 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Claims (14)

  1. 화학식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물이며:
    화학식(II)
    Figure 112012105486269-pct00161
    상기 R1, R2, R9, R11가 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 OR3이고,
    R3은 수소 또는 C1-C10 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐으로 치환 또는 비치환되고,
    R10 및 R12는 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, OR3, 또는 1 내지 5F로 치환된 -S(C1-C2 알킬)이며;
    R13 및 R14는 독립적으로 H, F, Cl 및 C1-C4 알킬, 여기서 알킬은 1 내지 4 할로겐으로 더 치환되며;
    W는 1-4 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 또는 1-4 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴로부터 선택되며, 각각은 1 내지 3 치환체 ZR15로 치환 또는 비치환되며; 또는 W는 -C(O)OR15, -C(O)NR4R15, -C(O)NR4OR15, -C(O)(C3-C10 시클로알킬), -C(O)(C2-C10 알킬), -C(O)NR4S(O)jR6이며;
    Z는 NR16 또는 O이며;
    R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R15는 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 여기서 알킬, 시클로알킬, 아릴알킬 또는 알케닐은 1 또는 2의 OH, O-C1-C4 알킬 또는 NR'R"로 치환될 수 있으며;
    R16은 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되며,
    R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, 아릴 및 아릴 알킬로부터 선택되고;
    X는 N 또는 N->O이며;
    및
    j는 1 또는 2이고, 3-(4-메톡시-페닐아미노)이소니코틴산, 3-페닐아미노-이소니코틴산 메틸 에스테르, 2,3,6-트리플루오로-5-페닐아미노-이소티코틴산 및 3-옥소-3-(3-페닐아미노-피리딘-4-일)프로피온산 에틸 에스테르는 포함되지 않는다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 R1이 H 및 F로 부터 독립적으로 선택되며;
    R2가 독립적으로 수소, F, Cl, Me로부터 선택되며, 상기 메틸기가 1 내지 3 플루오로으로 선택적으로 치환되며;
    R9가 H, F, Cl로부터 독립적으로 선택되며;
    R10이 H, F, Cl, Br, 니트로, Me, OMe로부터 독립적으로 선택되며, 상기 메틸기가 1 내지 3 플루오로로 선택적으로 치환되며;
    R11이 독립적으로 H, F, Cl, Br, Me, OMe로부터 선택되며, 여기서 상기 메틸기가 1 내지 3 플루오로으로 선택적으로 치환되며
    R12는 H, I, F, Cl, Br, 니트로, Me 또는 OMe로부터 선택되며, 여기서 상기 메틸기가 1 내지 3 플루오로로 치환 또는 비치환되며;
    R13이 독립적으로 H 및 F로부터 선택되며;
    R14가 독립적으로 H 및 F로부터 선택되며;
    W가 -C(O)NR4OR15 또는 -C(O)NR4R15이며; 또는 W는
    Figure 112012105486269-pct00168
    이고,
    여기서, Z는 NR16이며,
    R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R15은 C1-C4 알킬, C3-C10 시클로알킬 또는 C1-C4 알케닐이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 또는 알케닐은 1 또는 2의 OH, O-Me, NH2, N(메틸)2 또는 N(에틸)2로 선택적으로 치환되며;
    R16은 수소 또는 C1-C4 알킬 또는 R16 및 R15는 1 또는 2 N원자 및 선택적으로 O 원자와 함께 4 내지 10 원자의 시클릭 링을 형성할 수도 있으며, 상기 링은 선택적으로 1 또는 2 알킬 아미노, 아미노, 히드록시 또는 O-알킬로 치환되며;
    Y가 O, S 또는 NR'인 화학식 (II)의 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 W가 -C(O)NR4OR15 또는 W가
    Figure 112012105486269-pct00164
    이며
    여기서, R4은 수소이고;
    Z는 NH이며,
    R15는 C1-C4 알킬, C3-C10 시클로알킬 또는 C1-C4 알케닐로부터 선택되며 이들은 1 또는 2의 OH, O-C1-C4 알킬 또는 NR'R"로 더 치환될 수 있으며,
    R' 및 R"는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이며;
    Y가 O인 화학식 (II)의 화합물.
  6. 제1항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    N-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}-3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]이소니코틴아미드,
    3-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]-N-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}이소니코틴아미드,
    N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    3-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴산 메틸 에스테르,
    3-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-프로필)-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에틸)-이소니코틴아미드,
    [3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-피리딘-4-일]-모르폴린-4-일-메탄온,
    N-에틸-3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-피페리딘-1-일-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-(3-이미다졸-1-일-프로필)이소니코틴아미드,
    N-벤질-3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)이소니코틴아미드,
    3-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-메틸-이소니코틴아미드,
    3-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N,N-디메틸-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-모르폴린-4-일-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-(2-펜옥시-에틸)-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-이소니코틴아미드,
    N-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]이소니코틴아미드,
    2-클로로-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴산 N'-페닐-히드라지드,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-이소니코틴아미드,
    {1-[3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-피리딘-4-카르보닐]-피페리딘-4-일}카바민산 tert-부틸 에스테르,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-이소니코틴아미드,
    3-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(5-히드록시-펜틸)-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-이소니코틴아미드,
    2-클로로-N-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-(4-히드록시-부틸)-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-피리딘-2-일메틸-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-(2-히드록시-프로필)-이소니코틴아미드,
    N-아제판-1-일-3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    2-클로로-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    (4-아미노-피페리딘-1-일)-[3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-피리딘-4-일]-메탄온,
    N'-[3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-피리딘-4-카르보닐]-히드라진 카르복실산 tert-부틸 에스테르,
    4-({[3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-피리딘-4-카르보닐]아미노}-메틸)벤조산,
    N-시클로프로필-3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-(2-히드록시-프로필)-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-이소니코틴산 N'-피리딘-2-일-히드라지드,
    3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-이소니코틴산 N'-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-히드라지드,
    3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-이소니코틴산 히드라지드,
    5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-2-(4-메톡시-페닐)-이소니코틴아미드,
    N-시클로프로필메틸-3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    3-(2-클로로-4-에티닐-페닐아미노)-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)이소니코틴아미드,
    3-메톡시-벤조산 N'-[3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-피리딘-4-카르보닐]히드라지드,
    3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-이소니코틴산 N'-(7-클로로-퀴놀린-4-일)히드라지드,
    2-(4-디메틸아미노-페닐)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-이소니코틴산,
    N-시클로부틸-3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-인단-1-일-이소니코틴아미드,
    N-시클로펜틸-3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    N-시클로헥실-3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    N-(1,2-디메틸-프로필)-3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    N-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    N-(2-아세틸아미노-에틸)-3-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    N-tert-부톡시-3-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-이소니코틴아미드,
    3-(4-요오도페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    2-브로모-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    2-브로모-N-([1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    2-브로모-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-(3-히드록시-프로필)-이소니코틴아미드,
    2-브로모-N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    2-브로모-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-(3-이미다졸-1-일-프로필)-이소니코틴아미드,
    3-(4-요오도페닐아미노)-이소니코틴산,
    2-브로모-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-(2-히드록시-에틸)이소니코틴아미드,
    N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    3-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-에톡시-이소니코틴아미드,
    N-알릴옥시-3-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    3-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-이소부톡시-이소니코틴아미드,
    N-(3-클로로-프로필)-3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    3-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-메톡시-이소니코틴아미드,
    N-벤질옥시-3-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    N-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일-3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    3-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-(2-히드록시펜옥시프로필)이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-p-톨릴-에틸)이소니코틴아미드,
    N-{1-[3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-피리딘-4-카르보닐]-피페리딘-4-일}-2-p-톨릴-아세트아미드,
    2-브로모-5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-메톡시-에틸)이소니코틴아미드,
    2-브로모-5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)이소니코틴아미드,
    N-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-1-옥시-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴산 N'-m-톨릴-히드라지드,
    N-벤질옥시-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    {[3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-피리딘-4-카르보닐]-아미노옥시}-아세트산,
    N-(2,4-디플루오로-벤질)-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-요오도-벤질)-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-2-메틸-이소니코틴산,
    N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3-(4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-1-옥시-이소니코틴아미드,
    N-(2,2-디에톡시-에틸)-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴산 N'-p-톨릴-히드라지드,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-2-메틸-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴산 N'-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-히드라지드,
    4-(2-{[3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-피리딘-4-카르보닐]-아미노}-에틸)벤조산,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-펜타플루오로페닐메톡시-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-메톡시-페닐)-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-히드록시-벤질)-이소니코틴아미드,
    N-(4,4-디에톡시-부틸)-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    N-(4-플루오로-벤질)-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(1-히드록시메틸-시클로펜틸)-이소니코틴아미드,
    5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-2-메틸-이소니코틴아미드,
    N-(1-카바모일-2-히드록시-에틸)-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-히드록시-시클로헥실)-이소니코틴아미드,
    N-(1,1-비스-히드록시메틸-프로필)-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    N-(2,3-디히드록시-프로필)-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-피페라진-1-일-프로필)-이소니코틴아미드,
    3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-이소니코틴아미드,
    2-클로로-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴산,
    3-(4-메톡시-페닐아미노)-이소니코틴산,
    3-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐아미노)-이소니코틴산,
    3-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-이소니코틴산,
    3-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]-N-에톡시이소니코틴아미드,
    3-[(4-요오도-2-플루오로페닐)아미노]-N-에톡시이소니코틴아미드,
    N-[3-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-피리딘-4-카르보닐]-메탄술폰아미드,
    N-((S)-2,3-디히드록시-프로폭시)-3-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)이소니코틴아미드,
    3-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-2-클로로-이소니코틴산,
    5-[3-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-피리딘-4-일]-3H-[1,3,4]옥사디아졸-2-온,
    2-{5-[3-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-피리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-일아미노}-에탄올,
    N-{5-[3-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-피리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-N'-메틸-에탄-1,2-디아민 및
    [4-(5-알릴아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘-3-일]-(4-브로모-2-메틸-페닐)-아민.
  7. 삭제
  8. 포유류의 MEK 캐스케이드에 의해 조절된 질환 및 MEK의 과다활성과 관련된 과다 증식성 질환의 치료를 위한 약제 제조용, 제1항의 화학식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 질환이 암, 염증, 췌장 또는 신장, 통증, 피부의 전립샘 증식(benign hyperplasia), 재협착(restenosis), 전립샘(prostate), 혈관 형성 또는 혈관 신생 관련 질환, 종양 혈관신생, 엑세마(excema), 부종성경화(sclerodema) 및 건선과 같은 피부질환, 당뇨, 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 미숙아망막병증(retinopathy of prematurity), 연령관련황반변성(age-related degeneration), 혈관종(hemangioma), 신경아교종(glioma), 악성흑색종(melanoma), 카포시육종(Kaposi's sarcoma)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제1항의 화학식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 질환이 암 또는 염증성 질환인 것을 특징으로 하는, 제1항의 화학식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물.
  11. 제8항에 있어서, 상기 질환이 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립샘, 결장 및 표피양암(epidermoid cancer)으로 이루어진 군으로부터 선택된 암; 또는 류마티스 관절염, 염증성 창자 질환, 죽상동맥경화증(atherosclerosis)로 이루어진 군으로부터 선택된 염증 질환인 것을 특징으로 하는, 제1항의 화학식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물.
  12. 암을 포함하는 이상 증식으로 매개되는 과다 증식성 질환 또는 질병의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항의 화학식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물.
  13. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 암, 염증, 췌장 또는 신장, 통증, 피부의 전립샘 증식(benign hyperplasia), 재협착(restenosis), 전립샘(prostate), 혈관 형성 또는 혈관 신생 관련 질환, 종양 혈관신생, 엑세마(excema), 부종성경화(sclerodema) 및 건선과 같은 피부질환, 당뇨, 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 미숙아망막병증(retinopathy of prematurity), 연령관련황반변성(age-related degeneration), 혈관종(hemangioma), 신경아교종(glioma), 악성흑색종(melanoma), 카포시육종(Kaposi's sarcoma)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료용인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  14. 중간체 화합물을 다음 결합반응에 적용시키는 단계를 포함하는 화학식(II)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112012105486269-pct00167
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