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BRPI0518192B1 - Derivados de 3-arilamino piridina, seu uso e seu processo de fabricaqao, e composiçao farmaceutica - Google Patents

Derivados de 3-arilamino piridina, seu uso e seu processo de fabricaqao, e composiçao farmaceutica Download PDF

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BRPI0518192B1
BRPI0518192B1 BRPI0518192-5A BRPI0518192A BRPI0518192B1 BR PI0518192 B1 BRPI0518192 B1 BR PI0518192B1 BR PI0518192 A BRPI0518192 A BR PI0518192A BR PI0518192 B1 BRPI0518192 B1 BR PI0518192B1
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BR
Brazil
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fluor
phenylamino
iodo
isonicotinamide
alkyl
Prior art date
Application number
BRPI0518192-5A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Abel
Holger Deppe
Achim Feurer
Ulrich Gradler
Kerstin Otte
Renate Sekul
Meinolf Thiemann
Andreas Goutopoulos
Matthias Schwarz
Xuliang Jiang
Original Assignee
Merck Serono S.A
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Filing date
Publication date
Application filed by Merck Serono S.A filed Critical Merck Serono S.A
Publication of BRPI0518192A publication Critical patent/BRPI0518192A/pt
Publication of BRPI0518192B1 publication Critical patent/BRPI0518192B1/pt
Publication of BRPI0518192B8 publication Critical patent/BRPI0518192B8/pt

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Abstract

DERIVADOS DE 3-ARILAMINO PIRIDINA. A invenpao refere-se a compostos (I) de 3-arflamino piridina substitufdos, novos, seus sals, solvatos e compostos pro-farmaco farmaceuticamente aceitaveis, onde W, Rl, R2, R9, R10, Rll, R12, R13, R14 sao conforme definidos no relatorio. Tais compostos sao inibidores de MEK e uteis no tratamento de doenpas hiperproliferativas, tai como cancer, restenose e inflamapfto. A invenpao refere-se tambem ao uso de tais compostos no tratamento de doenpas hiperproliferativas em mamfferos, especialmente seres humanos, e composites farmaceuticas contendo tais compostos

Description

Campo da Invencao
[001] A presente invenpao se refere a uma serie de derivados de 3-arilamino piridina substituidos que sao uteis no tratamento de doenpas hiperproliferativas, tai como cancer e inflamapao, em mamiferos. E tambem descrito o uso de compostos no tratamento de doenpas hiperproliferativas em mamiferos, especialmente seres humanos, e composipoes farmaceuticas contendo tais compostos.
Sumario da Tecnica Relacionada
[002] O curso de Ras/MEK/ERK e um curso de transdupao de sinal central, que transmite sinais de receptores de superficie celular multiples para fatores de transcripao no nucleo que regulam a expressao de gene. Este curso e frequentemente referido como o curso de MAP cinase uma vez que MAP significa proteina cinase ativada por mitogeno indicando que este curso pode ser estimulado por mitogenos, citocinas e fatores de crescimento (Steelman e outros, Leukemia 2004, 18, 189-218). Dependendo do estimulo e do tipo celular, este curso pode transmitir sinais que resultam na prevenpao ou indupao de apoptose ou progressao de ciclo celular. O curso de Ras/Raf/MEK/ERK foi mostrado desempenhar papeis importantes na proliferapao celular e na prevenpao de apoptose. Ativapao aberrante deste curso e geralmente observada em celulas malignamente transformadas. Amplificapao de proto-oncogenes ras e ativapao de mutapoes que levam a expressao de proteinas Ras constitutivamente ativas sao observadas em aproximadamente 30% de todos os canceres humanos (Stirewalt e outros, Blood 2001, 97, 3589-95). Formas oncogenicas, mutadas de Ras sao encontradas em 50% de canceres de colon e >90% de pancreaticos bem como muitos outros tipos de canceres (Kohl e outros, Science 1993, 260, 1834-1837). Os efeitos de Ras sobre a proliferagao e a tumorigenese foram documentados em linhagens de celula imortais (McCubrey e outros, Int. J. Oncol. 1995, 7, 295-310). Mutagbes bRaf foram identificadas em mais de 60% de melanoma maligno (Davies, H. e outros, Nature 2002, 417, 949-954). Dado o alto nivel de mutagbes que foram detectadas em Ras, este curso tern sido sempre considerado um alvo-chave para intervengao terapeutica (Chang e outros, Leukemia 2003, 17, 1263- 93).
[003] O curso de sinalizagao de Ras/Raf/MEK/ERK pode exercer efeitos proliferativos ou antiproliferatives atraves de alvos de fator de transcrigao a jusante incluindo NF-KB, CREB, Ets-1, AP-1 e c-Myc. ERKs podem fosforilar diretamente Ets-1, AP-1 e c-Myc, que leva a sua ativagao. Alternativamente, ERKs podem fosforilar e ativar um alvo cinase a jusante RSK, que entao fosforila e ativa fatores de transcrigao, tal como CREB. Esses fatores de transcrigao induzem a expressao de genes importantes para progressao do ciclo celular, por exemplo, Cdks, ciclinas, fatores de crescimento e prevengao de apoptose, por exemplo, de Bcl-2 antiapoptotica e citocinas. No geral, tratamento de celulas com fatores de crescimento leva a ativagao de ERKs que resulta em proliferagao e, em alguns casos, diferenciagao (Lewis e outros, Adv. Cancer Res., 1998, 74, 49-139).
[004] Proteinas MEK sao os alvos a jusante principals de Raf. A familia MEK de genes consiste em cinco genes: MEK1, MEK2, MEK3, MEK4 e MEK5. Esta familia de cinases de especificidade dupla tern ambas atividades de serina/treonina e tirosina cinase. A estrutura de MEK consiste em um dominio regulador negativo amino-terminal e um dominio de ligagao de MAP cinase carboxi-terminal, que e necessario para ligagao e ativagao de ERKs. Delegao do dominio MEK1 regulador resulta em MEK1 constitutiva e ativagao de ERK (Steelman e outros, Leukemia 2004, 18, 189-218).
[005] MEK1 e uma proteina de 393 aminoacidos com um peso molecular de 44 kDa (Crews e outros, Science 1992, 258, 478-80). MEK1 e modestamente expressa em desenvolvimento embrionico e e elevada em tecido adulto com os niveis mais altos detectados em tecido cerebral. MEK1 requer fosforilagao de S218 e S22 para ativagao, e substituigao desses residues com acido D ou glutamico (E) levou a um aumento na atividade de formagao de focos em celulas NIH3T3 (Huang e outros, Mol. Biol. Cell, 1995, 6, 237-45). A atividade constitutiva de MEK1 em cultura de celula primaria promove senescencia e induz p53 e p16INK4a, e o oposto foi observado em celulas imortalizadas ou celulas ou sem p53 ou p l6INK4a (Lin e outros, Genes Dev., 1998, 12, 3008-3019). A atividade constitutiva de MEK1 inibe transcrigao de NF-KB regulando negativamente a atividade de p38MAPK (Carter e outros, J. Biol. Chem., 2000, 275, 27858-64). Os substratos fisiologicos principals de MEK sao os membros da familia de genes ERK (cinase regulada por sinal extracelular) ou MARK (proteina cinase ativada por mitogeno). Expressao aberrante de MEK1 foi detectada em muitos tipos diferentes de cancer, e formas mutadas de MEK1 vao se transformar em fibroblasto, hematopoieticas e outros tipos de celula.
[006] A ativagao constitutiva de MEK1 resulta em transformagao celular. Ela entao representa um alvo provavel para intervengao farmacologica em doengas proliferativas e inflamatorias (Lee e outros, Nature, 1994, 372, 739-746; Dudley e outros, Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A., 1995, 92, 7686-7689).
[007] Inibidores de MEK uteis foram desenvolvidos, os quais mostram beneficio terapeutico potencial em varios estudos. Por exemplo, inibidores de MEK de molecula pequena mostraram inibir crescimento de tumor humano em xenoenxertos de camundongo nu (Yeh, T. e outros, Proceedings of the American Association of Cancer Research, 2004, 45, Abs 3889 e Lee, P. e outros, Proceedings of the American Association of Cancer Research, 2004, 45, Abs 3890). Inibidores de MEK tambem entraram em testes clinicos, isto e, ARRY142886 (Wallace, E. e outros, Proceedings of the American Association of Cancer Research, 2004, 45, Abs 3891), PD-0325901 (Swanton, C., Johnston S IDDB MEETING REPORT, 2003, Fevereiro 13-1) e PD-184352 (Waterhouse e outros, Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2003, 22, Abs 816).
[008] Compostos adequados como inibidores de MEK sao tambem descritos nos US 5.525.625; WO 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; WO 02/06213; WO 03/077855; W003/077914; W02004/005284; W02004/056789.
[009] No entanto, PD-184352 nao tinha eficacia em testes de fase clinica II. Tumores eram muito menos responsivos, uma vez que quaisquer respostas parciais e apenas alguns pacientes com doenga estavel foram observados. Como resultado, os testes clinicos desta molecula foram suspenses (Mclnnes C IDDB MEETING REPORT, 2003). PD-184352 foi limitado por solubilidade pobre, alta liberagao metabolica e baixa biodisponibilidade. Isto exemplifica a necessidade de novos inibidores de MEK com propriedades farmacologicas superiores.
Descricao da Invencao
[0010] Em vista do acima, e objetivo da presente invengao prover novos inibidores de MEK uteis no tratamento de doengas hiperproliferativas relacionadas a hiperatividade de MEK bem como doengas moduladas pela cascata de MEK, tai como cancer e inflamagao, em mamiferos com propriedades farmacologicas superiores ambos com relagao a suas atividades bem como suas caracteristicas de solubilidade, liberagao metabolica e biodisponibilidade.
[0011] Como resultado, a presente invengao prove derivados de 3- arilamino piridina substitufdos, novos, e seus sais, solvatos ou pro- farmacos farmaceuticamente aceitaveis, que sao inibidores de MEK e uteis no tratamento das doengas acima mencionadas.
[0012] Os compostos sao definidos pela Formula (I):
Figure img0001
[0013] um seu sal, solvato ou pro-farmaco farmaceuticamente aceitavel:
[0014] sendo que:
[0015] Ri, R2, R9, R10, R11 R12, R13 e R14 sao independentemente selecionados de hidrogenio, halogenio, ciano, nitro, azido, -OR3, - C(O)R3,-C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4S(O)jR6, - S(O)jNR3R4, -S(O)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, S(O)jR6,-NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4,-NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4I-NR3R4 e C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-Cio cicloalquila, C3-Cio cicloalquilalquila, -S(O)j(Ci-Ce alquila), -S(O)j(CR4R5)m-arila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, -□(CR^RsJm-arila, -NR4(CR4R5)m-arila, -O(CR4R5)m-heteroarila, NR4(CR4R5)m, heteroarila, -O(CR4R5)m-heterociclila, -NR4(CR4R5)m- heterociclila e -S(Ci-C2 alquila) substitufdos com 1 a 5 F, sendo que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila e substituida ou nao-substituida;
[0016] R3 e selecionado de hidrogenio, trifluormetila, C1-C10 alquila, C2-10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, sendo que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila e substituida ou nao-substituida;
[0017] R4 e selecionado de hidrogenio ou Ci-Ce alquila com o que alquila pode ser substituida ou nao-substituida; ou
[0018] R3 e R4 podem ser tornados junto com o atomo ao qual eles estao ligados para formarem um anel heteroarila ou heterociclico de 4 a 10 membros, cada um deles e substituido ou nao-substituido;
[0019] Rs e selecionado de hidrogenio ou Ci-Ce com o que alquila pode ser substituida ou nao-substituida; ou
[0020] R4 e Rs podem ser tornados junto com o atomo ao qual eles estao ligados para formarem um anel carbociclico, heteroarila ou heterociclico de 4 a 10 membros, cada um dos quais e substituido ou nao-substituido;
[0021] Re e selecionado de trifluormetila; e C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, sendo que cada alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila e substituida ou nao-substituida;
[0022] W e selecionado de heteroarila contendo 1-4 heteroatomos ou heterociclila contendo 1-4 heteroatomos, cada uma das quais e nao-substituida ou substituida por 1 a 5 substituintes ZR15; ou W e - C(O)ORi5, -C(O)NR4Ri5, -C(O)NR4ORi5, -C(0)(C3-CIO cicloalquila), - C(0)(C2-Cio alquila), -C(O)(arila), -C(O)(heteroarila), C(O)(heterociclila), S(O)jNR4Ris, S(O)jNR4ORi5, -S(O)jNR4C(O)Ri5, - C(O)NR4S(O)jR6, -C(O)NR4NR4RI5, -C(O)C(O)RI5, C(O)CR'R"C(O)RI5, -NR'R", -NR'C(O)R', -NR'S(O)jR', -NRCCOJNR'R", NR'S(O)jNR'R", ou -C(O)NR4NR4C(O)RI5;
[0023] Z e uma ligaQao, NR16, O, NR16SO2 ou S.
[0024] R15 e independentemente selecionado de hidrogenio, trifluormetila, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, sendo que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila e substituida ou nao-substituida;
[0025] R16 e selecionado de hidrogenio ou C1-C10 alquila ou R15 e R16 formam juntos um anel ciclico de 4 a 10 membros com 1 ou 2 atomos de N e opcionalmente um atomo de O, o dito anel sendo substituido ou nao-substituido;
[0026] X e N ou N^O;
[0027] m e 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;e
[0028] j e 1 ou 2.
[0029] Preferidos sao compostos da Formula (II),
Figure img0002
[0030] um seu sal, solvato ou pro-farmaco farmaceuticamente aceitavel,
[0031] sendo que:
[0032] R1, R2, Rg, R10, R11 R12, R13 e R14 sao independentemente selecionados de hidrogenio, halogenio, ciano, nitro, azido, -OR3, - NR4C(O)OR6, -OC(O)R3I -NR4S(O)jR6, -S(O)jNR3R4, -S(O)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, S(O)jR6,-NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4,-NR5C(O)NR3R4, - NR5C(NCN)NR3R4,-NRSR4 e C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, -S(O)j(Ci-C6 alquila), -S(O)j(CR4R5)m-arila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, -O(CR4R5)m-arila, - NR4(CR4R5)m-arila, -O(CR4R5)m-heteroarila, -NR4(CR4R5)m, heteroarila, -□(CR^RsJm-heterociclila, -NR4(CR4R5)m-heterociclila e -S(Ci-C2 alquila) substituidos com 1 a 5 F, sendo que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila e substituida ou nao-substituida;
[0033] R3 e selecionado de hidrogenio, trifluormetila, C1-C10 alquila, C2-10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, sendo que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heteroarila e heterociclila e substituida ou nao-substituida; ou arila que e nao-substituida ou substituida com 1 a 5 grupos independentemente selecionados de oxo, halogenio, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, azido, NR'SO2R"", SO2NR", C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', NR'C(O)OR"B, NR'C(O)R", C(O)NR'R", SR"", S(O)R"", SO2R', NR'R", NR,C(O)NR"R"', NR,C(NCN)NR"R"', OR', arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila;
[0034] R4 e selecionado de hidrogenio ou Ci-Ce alquila com 0 que alquila pode ser substituida ou nao-substituida; ou
[0035] R3 e R4 podem ser tornados junto com o atomo ao qual eles estao ligados para formarem um anel heteroarila ou heterociclico de 4 a 10 membros, cada um dos quais e substituido ou nao-substituido;
[0036] Rs e selecionado de hidrogenio ou Ci-Ce alquila com o que alquila pode ser substituida ou nao-substituida; ou
[0037] R4 e R5 podem ser tornados junto com o atomo ao qual eles estao ligados para formarem um anel carbociclico, heteroarila ou heterociclico de 4 a 10 membros, cada um dos quais e substituido ou nao-substituido;
[0038] Re e selecionado de trifluormetila; e C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, sendo que cada alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila e substituida ou nao-substituida;
[0039] R', R" e R'" sao independentemente selecionados de hidrogenio, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, arila e arilalquila;
[0040] R"" e selecionado de C1-C4 alquila, C1-C4 alquenila, arila e arilalquila;
[0041] W e selecionado de heteroarila contendo 1-4 heteroatomos ou heterociclila contendo 1-4 heteroatomos cada uma das quais e nao- substituida ou substituida por 1 a 5 substituintes
[0042] ZR15; ou W e -C(O)ORis, -C(O)NR4RI5, -C(O)NR4ORI5, - C(0)(C3-Cio cicloalquila), -C(O)(heterociclila), S(O)jNR4Ris, S(O)jNR4ORi5, -S(O)jNR4C(O)Ri5, -C(O)NR4S(O)jR6, -C(O)NR4NR4Ri5, -C(O)C(O)Ri5, -C(O)CR,R"C(O)Ri5, -NR'R", -NR'C(O)R', -NR'S(O)jR', - NRC(O)NR'R", NR'S(O)JNR,R" ou -C(O)NR4NR4C(O)RI5;
[0043] e quando W for C(O)OH, entao R1, R2, R12, R13 e R14 sejam independentemente selecionados de hidrogenio, halogenio, ciano, nitro, azido, -NR4C(O)ORe, -OC(O)R3, -S-C1-C2 alquila substituida com 1 a 5 F, -NR4S(O)jR6, -S(O)jNR3R4, -S(O)jNR4C(O)R3, - C(O)NR4S(O)jR6, S(O)jR6,-NR4C(O)R3, -NR5C(O)NR3R4, NR5C(NCN)NR3R4 e C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, -S(O)j(Ci-Ce alquila), - S(O)j(CR4R5)m-arila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, -O(CR4R5)m-arila, -NR4(CR4R5)m-arila, - O(CR4R5)m-heteroarila, -NR4(CR4R5)m, heteroarila, -O(CR4R5)m- heterociclila e -NR4(CR4R5)m-heterociclila, sendo que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila sao substituida ou nao-substituida; -NR33R44, C(O)NR3R44 ou OR33, com o que R33 e selecionado de hidrogenio, CF3, CHF2, CH2F, C2-C10 alquila, C2-10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, sendo que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heteroarila e heterociclila e substituida ou nao-substituida e R44 e selecionado de hidrogenio, CF3, CHF2, CH2F e C2-C6 alquila;
[0044] Z e uma ligaQao, NR16, O, NR16SO2 ou S.
[0045] R15 e independentemente selecionado de hidrogenio, trifluormetila, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, sendo que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila e substituida ou nao-substituida;
[0046] R16 e selecionado de hidrogenio ou C1-C10 alquila ou R15 e R16 formam juntos um anel cfclico de 4 a 10 membros com 1 ou 2 atomos de N e opcionalmente um atomo de O, 0 dito anel sendo substituido ou nao-substituido;
[0047] X e N ou N->O;
[0048] meO, 1,2, 3, 4 ou 5;e
[0049] j e 1 ou 2
[0050] Em uma modalidade os compostos conforme definido pela Formula (II) nao incluem os compostos que seguem:
Figure img0003
[0051] Acido 3-(4-met6xi-fenilamino)-isonicotinico,
[0052] que foi descrito como um intermediario na sintese de derivados de benzonaftiridina como agentes antimalaria.
Figure img0004
[0053] Metil ester do acido 3-fenilamino-isonicotinico, que foi descrito como um agente antialergico (Sherlock e outros, J. Med. Chem 1988, 31, 2108-21);
Figure img0005
[0054] Acido 2,3,6-trifluor-5-fenilamino-isonicotinico, cuja sintese foi descrita (Orlova e outros, Izvestiya Sibirskogo Otdeleniya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskikh Nauk 1994, 6, 93-7; e
Figure img0006
[0055] Etil ester do acido 3-oxo-3-(3-fenilamino-piridin-4-il)- propionico, que foi descrito como um intermediario na sintese de derivados de fenil diidro-naftiridina para o tratamento de diabetes e disturbios relacionados ao diabetes.
[0056] Em modalidades preferidas, as variantes tern os significados que seguem:
[0057] Ri e conforme acima definido, de preferencia hidrogenio, halo, C1-C4 alquila, C3-C4 cicloalquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, ciano, nitro, OR3 ou NR3R4; com mais preferencia hidrogenio, halo ou C1-C4 alquila, com mais preferencia ainda hidrogenio ou halo, com mais preferencia ainda hidrogenio ou F. Em uma modalidade, R1 e hidrogenio.
[0058] R2 e conforme acima definido, de preferencia hidrogenio, halo, C1-C4 alquila, C3-C4 cicloalquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, ciano, nitro, OR3 ou NR3R4; com mais preferencia hidrogenio, halo ou C1-C2 alquila, com mais preferencia ainda halo ou metila, com mais preferencia ainda Cl, F ou metila. Em uma modalidade, R2 e metila. Em uma outra modalidade,
[0059] metila e de preferencia substituida mais por 1, 2 ou 3 atomos de fluor, de preferencia 3 atomos de fluor. Com mais preferencia ainda, R2 e F.
[0060] Rg e conforme acima definido, de preferencia hidrogenio, halo, C1-C4 alquila, C3-C4 cicloalquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, ciano, nitro, OR3 ou NR3R4; com mais preferencia hidrogenio, halo ou C1-C4 alquila, com mais preferencia ainda hidrogenio, metila ou halo, com mais preferencia ainda hidrogenio, metila, Cl ou F. Em uma modalidade, Rg e hidrogenio.
[0061] R10 e conforme acima definido, de preferencia hidrogenio, halo, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, ciano, nitro, azido; NR4SO2R6; SO2NR3R4; SO2R6; C(O)NR3R4; C(O)OR3; -S(O)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, OR3 ou NR3R4, com mais preferencia hidrogenio, halo, nitro, C1-C4 alquila, O- C1-C4 alquila, SO2NR3R4 ou C(O)NR3R4, com mais preferencia ainda hidrogenio F, Cl, Br, nitro, metila, O-metila, SO2NR3R4 ou C(O)NR3R4, com mais preferencia ainda hidrogenio, F, Cl, Br, metila ou O-metila. Em uma modalidade R10 e hidrogenio. Em uma outra modalidade, R10 e metila. Em ainda uma outra modalidade, metila e de preferencia substituida por 1, 2 ou 3 atomos de fluor, de preferencia 3 atomos de fluor. Em modalidades preferidas de R10, R3 e R4 sao independentemente Ci-Ce alquila, com mais preferencia C1-C4 alquila, opcionalmente substituida por 1 ou 2 alquil amino, dialquil amino, amina, O-alquila, hidroxi ou R3 e R4 formam juntos um anel ciclico com 1 ou 2 atomos de N e opcionalmente um atomo de O, 0 dito anel sendo opcionalmente substituido por 1 ou 2 alquil amino, amina, hidroxi ou O-alquila.
[0062] R11 e conforme acima definido, de preferencia hidrogenio, halo, C1-C4 alquila, C3-C4 cicloalquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, ciano, nitro, OR3 ou NR3R4; com mais preferencia hidrogenio, halo ou C1-C4 alquila ou O-C1-C4 alquila, com mais preferencia ainda hidrogenio, metila, O-metila ou halo, com mais preferencia ainda hidrogenio, metila, Cl, Br ou F. Em uma modalidade, Rn e hidrogenio. Em uma outra modalidade, Rn e metila. Em ainda uma outra modalidade, metila e de preferencia substituida mais por 1, 2 ou 3 atomos de fluor, de preferencia 3 atomos de fluor.
[0063] R12 e conforme acima definido, de preferencia hidrogenio, halo, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, ciano, nitro, azido; NR4SO2R6; SO2NR3R4; SO2R6; C(O)NR3R4j C(O)ORs; OR3, NR3R4 ou -S(Ci-C2 alquila) substituida com 1 a 5 F, com mais preferencia hidrogenio, halo, nitro, C1-C4 alquila, O-C1-C4 alquila, SCF3, SCHF2, SCH2F, SO2NR3R4 ou C(O)NR3R4, com mais preferencia ainda hidrogenio, F, Cl, Br, nitro, metila, O-metila, SCF3, SCHF2, SCH2F, SO2NR3R4 ou C(O)NR3R4, com mais preferencia ainda hidrogenio I, Cl, Br, SCF3, SCHF2, SCH2F, metila ou O-metila. Em uma modalidade R12 e hidrogenio. Em uma outra modalidade, R12 e metila, SCF3, SCHF2, SCH2F ou O-metila, sendo que metila ou O-metila e de preferencia nao-substituida ou substituida mais por 1, 2 ou 3 atomos de fluor, de preferencia 2 ou 3 atomos de fluor. Em modalidades preferidas de R12, R3 e R4 sao independentemente Ci-Ce alquila, com mais preferencia C1-C4 alquila, opcionalmente substituida por 1 ou 2 alquil amino, dialquil amino, amina, O-alquila, hidroxi ou R3 e R4formam juntos um anel ciclico com 1 ou 2 atomos de N e opcionalmente um atomo de O, o dito anel sendo opcionalmente substituido por 1 ou 2 alquil amino, amina, hidroxi ou O-alquila. Com mais preferencia ainda, R12 e Br ou I.
[0064] R13 e conforme acima definido, de preferencia hidrogenio, halo, C1-C4 alquila, C3-C4 cicloalquila, C2-C4 alquenila ou C2-C4 alquinila, com mais preferencia hidrogenio, F, Cl ou metila, com mais preferencia ainda hidrogenio ou F. Em uma modalidade, R13 e hidrogenio.
[0065] R14 e conforme acima definido, de preferencia hidrogenio, halo, C1-C4 alquila, C3-C4 cicloalquila, C2-C4 alquenila ou C2-C4 alquinila, com mais preferencia hidrogenio, F, Cl ou metila, com mais preferencia ainda hidrogenio ou F. Em uma modalidade, Ru e hidrogenio.
[0066] Conforme mostrado acima, as variantes de cada um de Ri, R2 e Rg a R14 podem ser substituidas. Neste caso elas podem ser substituidas com 1 a 5, de preferencia 1 a 3, com mais preferencia 1 ou 2 grupos independentemente selecionados de oxo, halogenio, ciano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, azido, NR4SO2R6, SO2NR3R4, C(O)R3, C(O)OR3, OC(O)R3, NR4C(O)OR6, NR4C(O)R3, CfCONRsR*, NR3R4, NRsCCOJNRsR^, NRSC(NCN)NR3R4, OR3, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, de preferencia oxo, halogenio, ciano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3J OCHF2J OCH2F, SCF3J SCHF2J SCH2F, azido, NR4SO2Re, SO2NR3R4, C(O)R3, C(O)OR3, OC(O)R3, OR3, com mais preferencia oxo, halogenio, ciano, nitro, trifluormetila, difluormetoxi, trifluormetoxi ou azido, com mais preferencia ainda halogenio, ciano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, OH, O-metila, NH2 ou N(metila)2.
[0067] R3 e conforme acima definido, de preferencia hidrogenio, trifluormetila, Ci-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-Ce cicloalquila, C3-Ce cicloalquilalquila, com mais preferencia hidrogenio ou Ci-C4 alquila, com mais preferencia ainda hidrogenio, metila ou etila.
[0068] R4 e conforme acima definido, de preferencia hidrogenio ou Ci-C4 alquila, com mais preferencia hidrogenio, metila ou etila.
[0069] Em uma modalidade preferida, R3 e R4 podem ser tornados junto com 0 atomo ao qual eles estao ligados para formarem um anel heteroarila ou heterociclico de 4 a 7, de preferencia 5 ou 6, membros.
[0070] Rs e conforme acima definido, de preferencia hidrogenio ou Ci-C4 alquila, com mais preferencia hidrogenio, metila ou etila.
[0071] Em uma modalidade, R4 e R5 podem ser tornados junto com o atomo ao qual eles estao ligados para formarem um anel carbociclico, heteroarila ou heterociclico de 4 a 7, de preferencia 5 ou 6, membros.
[0072] Re e conforme acima definido, de preferencia trifluormetila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, Cs-Ce cicloalquila, C3-C6 cicloalquilalquila, com mais preferencia C1-C4 alquila, com mais preferencia ainda metila ou etila.
[0073] Conforme mostrado acima, as variantes de cada um de R3, R4, Rs, Re ou os aneis formados por R3 e R4 e R4 e R5 podem ser substitufdos com 1 a 5, de preferencia 1 a 3, com mais preferencia 1 ou 2 grupos independentemente selecionados de oxo, halogenio, ciano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, azido, NR'SO2R"", SO2NR", C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', NR'C(O)OR"", NR'C(O)R", C(O)NR'R", SR"", S(O)R"", SO2R, NR'R", NR'C(O)NR"R",, NR,C(NCN)NR"R"', OR', arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, de preferencia oxo, halogenio, ciano, nitro, CF3, CHF2I CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, azido, NR'SO2R"", SO2NR", C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', NR'C(O)OR"", NR'C(O)R", C(O)NR'R", SR"", S(O)R"", SO2R, NR'R", NR,C(O)NR"R"', NR,C(NCN)NR"R"' ou OR', com mais preferencia oxo, halogenio, ciano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, azido, SR"", S(O)R"", SO2R, NR'R" ou OR', com mais preferencia ainda. Em uma modalidade, R3 e de preferencia oxo, halogenio, nitro, trifluormetila, OH, O-metila, NH2 ou N(metila)2.
[0074] R' e selecionado de hidrogenio, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, arila e arilalquila, de preferencia hidrogenio ou C1-C4 alquila, com mais preferencia hidrogenio ou metila.
[0075] R" e selecionado de hidrogenio, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, arila e arilalquila, de preferencia hidrogenio ou C1-C4 alquila, com mais preferencia hidrogenio ou metila.
[0076] R"' e selecionado de hidrogenio, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, arila e arilalquila, de preferencia hidrogenio ou C1-C4 alquila, com mais preferencia hidrogenio ou metila.
[0077] R"" e selecionado de C1-C4 alquila, C1-C4 alquenila, arila e arilalquila, de preferencia C1-C4 alquila, com mais preferencia metila.
[0078] Alternativamente, quaisquer dois de R', R", R"' ou R"" podem ser tornados junto com o atomo ao qual eles estao ligados para formarem um anel carbociclico, heteroarila ou heterociclico de 4 a 10 membros, cada um dos quais e opcionalmente substituido com um a tres grupos independentemente selecionados de halogenio, ciano; nitro, CF3, CHF2I CH2F, OCF3I OCHF2, OCH2F, azido, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, de preferencia halogenio, ciano; nitro, trifluormetila, difluormetoxi, trifluormetoxi e azido.
[0079] W e conforme acima definido, de preferencia heteroarila contendo 1, 2 ou 3 heteroatomos ou heterociclila contendo 1, 2,ou 3 heteroatomos, com mais preferencia heteroarila, cada uma das quais e nao-substituida ou substituida por 1 a 5, de preferencia 1 a 3, com mais preferencia 1, substituintes ZR15, ou W e -C(O)ORi5, - C(O)NR4Ri5, -C(O)NR4ORI5, -C(0)(C3-CIO cicloalquila), -C(0)(C2-Cio alquila), -S(O)jNR4C(O)Ri5, -C(O)NR4S(O)jR6, S(O)jNR4Ri5 ou S(O)jNR4ORi5, com mais preferencia W e heteroarila contendo 1, 2, ou 3, especificamente 2 ou 3 atomos de N, C(O)NR4ORIS ou S(O)2NR4ORi5.
[0080] Quando W e heteroarila, ele e de preferencia
Figure img0007
[0081] sendo que Z e R15 sao conforme acima definido, de preferencia Z e uma ligagao, NR16, NR16SO2 ou O, com mais preferencia NRw, sendo que R16 e conforme acima definido, de preferencia hidrogenio ou C1-C4 alquila, com mais preferencia hidrogenio. R15 e de preferencia selecionado de hidrogenio, C1-C4 alquila, C1-C4 alquenila, C4-C8 cicloalquilalquila, cada uma pode confer 1 atomo de N opcionalmente um atomo de O, sendo que alquila, alquenila ou cicloalquilalquila pode ser ainda substituida por 1 ou 2 de OH, O-C1-C4 alquila ou NR'R", sendo que R' e R" sao independentemente hidrogenio ou C1-C4 alquila, sendo que R'e R" formam um anel de 3 a 7 membros com 1 ou 2 atomos de N e opcionalmente um atomo de O. Alternativamente, R16 e R15 podem formar juntos um anel ciclico de 4 a 10 membros com 1 ou 2 atomos de N e opcionalmente um atomo de O, o dito anel sendo opcionalmente substituido por 1 ou 2 alquil amino, amina, hidroxi ou O- alquila. Com mais preferencia, R15 e C1-C4 alquila ou C1-C4 alquenila opcionalmente substituida com um substituinte OH, O-Me, NH2, N(metila)2 ou N(etila)2.
[0082] Y e O ou NR', de preferencia O.
[0083] Alternativamente, W e de preferencia -C(O)ORis, - C(O)NR4Ri5, -C(O)NR4ORi5, S(O)jNR4Ri5 ou S(O)jNR4ORis, com mais preferencia -C(O)NR4ORIS ou S(O)2NR4ORIS. Nesses casos R15 e de preferencia conforme definido abaixo.
[0084] De acordo com a Formula (II), quando W e C(O)OH, entao R1, R2, R12, R13 e R14 sao independentemente selecionados de hidrogenio, halogenio, ciano, nitro, azido, -NR4C(O)ORe, -OC(O)R3, - NR4S(O)jR6, -S(O)jNR3R4, -S(O)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, S(O)jR6,-NR4C(O)R3, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4 e C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-Cio cicloalquila, C3-Cio cicloalquilalquila, -S(O)j(Ci-Ce alquila), -S(O)j(CR4R5)m-arila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, -O(CR4R5)m-arila, -NR4(CR4R5)m-arila, -O(CR4R5)m-heteroarila, NR4(CR4R5)m, heteroarila, -O(CR4R5)m-heterociclila, -NR4(CR4R5)m- heterociclila e -S(Ci-C2 alquila) substitufdos com 1 a 5 F, sendo que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila e nao-substituida ou substituida conforme acima mostrado; NR33R44, C(O)NR3R44 ou OR33, com o que R33 e selecionado de hidrogenio, CF3, CHF2, CH2F, C2-C10 alquila, C2-10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, sendo que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heteroarila e heterociclila e nao-substituida ou substituida e R44 e selecionado de hidrogenio, CF3, CHF2, CH2F e C2-C6 alquila. Neste caso, modalidades preferidas de R1, R2, R12, R13 e R14 sao conforme acima descrito, e R33 e de preferencia selecionado de hidrogenio, CF3, CHF2, CH2F, C2-C4 alquila e C2-10 alquenila e R44 e selecionado de hidrogenio, CF3, CHF2, CH2F e C2-C4 alquila.
[0085] Z e conforme acima definido, de preferencia uma liga^ao, NR16, NR16SO2OU O, com mais preferencia NR16.
[0086] R15 e conforme acima definido, de preferencia hidrogenio, C1-C4 alquila, C1-C4 alquenila, C4-C6 cicloalquilalquila, com mais preferencia C1-C4 alquila ou C1-C4 alquenila, com mais preferencia ainda C1-C4 alquila. Alquila ou alquenila pode ainda ser substituida com 1 a 5, de preferencia 1, 2 ou 3, com mais preferencia 1 ou 2, substituintes selecionados de
[0087] OR3 ou NR'R" sendo que R3 e selecionado de hidrogenio, C1-C4 alquila ou C1-C4 alquenila, C4-C6 cicloalquilalquila, com mais preferencia hidrogenio, metila ou etila, e sendo que R' e R" sao independentemente hidrogenio ou C1-C4 alquila, com mais preferencia hidrogenio, metila ou etila, com mais preferencia ainda ambos R' e R" sao metila.
[0088] Com mais preferencia ainda, R15 pode ser substituido por 1 ou 2 de OH, O-C1-C4 alquila ou NR'R". Com mais preferencia ainda, Rise C1-C4 alquila ou C1-C4 alquenila opcionalmente substituida com 1 substituinte OH, O-Me, NH2, N(metila)2 ou N(etila)2.
[0089] R16 e conforme acima definido, de preferencia hidrogenio ou C1-C4 alquila, com mais preferencia hidrogenio.
[0090] Alternativamente, R16 e R15 podem formar juntos um anel ciclico de 4 a 10, de preferencia 5 a 6, membros, com 1 ou 2 atomos de N e opcionalmente um atomo de O, o dito anel sendo opcionalmente substituido por 1 ou 2 alquil amino, amina, hidroxi ou O- alquila.
[0091] X e conforme acima definido. Em uma modalidade X e N, em uma outra modalidade X e N-»O.
[0092] m e conforme acima definido, de preferencia 0,1,2 ou 3, com mais preferencia 0, 1 ou 2, com mais preferencia ainda 1.
[0093] j e conforme acima definido, de preferencia 2.
[0094] Acima, qualquer uma das definipoes preferidas para cada variante pode ser combinada com a definipao preferida das outras variantes.
[0095] As combinapoes conforme mostrado nas reivindicapoes sao particularmente preferidas.
[0096] acima e a seguir, os termos empregados tern independentemente 0 significado conforme descrito abaixo:
[0097] Arila e uma porpao mono- ou policiclica aromatica com de preferencia 6 a 20 atomos de carbono que e de preferencia selecionada de fenila, bifenila, naftila, tetraidronaftila, fluorenila, indenila ou fenantrenila, com mais preferencia fenila ou naftila.
[0098] Heteroarila e uma porpao aromatica tendo 6 a 20 atomos de carbono com pelo menos um anel contendo um heteroatomo selecionado de O, N e/ou S, ou heteroarila e um anel aromatico contendo pelo menos um heteroatomo selecionado de O, N e/ou S e 1 a 6 atomos de carbono. De preferencia, heteroarila contem 1 a 4, com mais preferencia 1, 2 ou 3, heteroatomos selecionados de O e/ou N e e de preferencia selecionada de piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila. Porqoes espiro estao tambem incluidas no escopo desta definigao. Heteroarila preferida inclui piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, isoxazolila, oxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila. Grupos heteroarila sao opcionalmente mono-, di- ou tri- substituidos com, por exemplo, halogenio, alquila inferior, alcoxi inferior, haloalquila, arila, heteroarila e hidroxi.
[0099] Heterociclila e um anel saturado ou insaturado contendo pelo menos um heteroatomo selecionado de O, N e/ou S e 1 a 6 atomos de carbono. De preferencia, heterociclila contem 1 a 4, com mais preferencia 1, 2 ou 3, heteroatomos selecionados de O e/ou N e e de preferencia selecionada de pirrolidinila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, diidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, diidropiranila, diidrotienila, diidrofuranila, pirazolidinilimidazolinila, imidazolidinila, azetidin-2-on-1-ila, pirrolidin-2- on-1-ila, piperid-2-on-1-ila, azepan-2-on-1-ila, 3-azabiciclo[3.1.0] hexanila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanila, azabiciclo[2.2.2]hexanila, 3H- indolila e quinolizinila. PorQbes espiro estao tambem incluidas no escopo da presente definiQao.
[00100] Carbociclila e um sistema de anel monociclico ou policiclico de 3 a 20 atomos de carbono que pode ser saturado, insaturado ou aromatico.
[00101] Alquila e uma porQao hidrocarbono saturada, a saber alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 10, de preferencia 1 a 8 atomos de carbono, com mais preferencia 1 a 4 atomos de carbono, tai como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc- butila, n-pentila, isopentila, neopentila, hexila ou heptila.
[00102] Cicloalquila e um anel alquila tendo de 3 a 10, de preferencia 3 a 8 atomos de carbono, com mais preferencia 3 a 6 atomos de carbono, tai como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila.
[00103] Alquenila e uma porQao hidrocarbono nao-saturada com uma ou mais ligaQdes duplas, de preferencia uma ligaQao dupla, a saber alquenila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 10, de preferencia 2 a 8, atomos de carbono, com mais preferencia 2 a 4 atomos de carbono, tai como vinila, alila, metalila, buten-2-ila, buten-3- ila, penten-2-ila, penten-3-ila, penten-4-ila, 3-metil-but-3-enila, 2-metil- but-3-enila, 1-metil-but-3-enila, hexenila ou heptenila.
[00104] Alquinila e uma porQao hidrocarbono insaturada com uma ou mais ligaQdes triplas, de preferencia uma ligaQao tripla, a saber alquinila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 10, de preferencia 2 a 8, atomos de carbono, com mais preferencia 2 a 4 atomos de carbono, tai como etinila, propinila, butin-2-ila, butin-3-ila, pentin-2-ila, pentin-3- ila, pentin-4-ila, 2-metil-but-3-inila, 1-metil-but-3-inila, hexinila ou heptinila.
[00105] Halo ou halogenio e um atomo de halogenio de preferencia selecionado de F, Cl, Br e I, de preferencia F, Cl e Br.
[00106] Nas definigoes de cicloalquilalquila, arilalquila, heretoarilalquila e heterociclilalquila e compreendido que cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila sao ligadas atraves de uma porgao alquileno. Esta porgao alquileno pode ser um grupo de cadeia reta ou cadeia ramificada. A dita porgao alquileno tern de preferencia 1 a 6 atomos de carbono. Seus exemplos incluem metileno, etileno, n- propileno, n-butileno, n-pentileno, n-hexileno, iso-propileno, sec- butileno, terc-butileno, 1,1-dimetil propileno, 1,2-dimetil propileno, 2,2- dimetil propileno, 1,1-dimetil butileno, 1,2-dimetil butileno, 1,3-dimetil butileno, 2,2-dimetil butileno, 2,3-dimetil butileno, 3,3-dimetil butileno, 1-etil butileno, 2-etil butileno, 3-etil butileno, 1-n-propil propileno, 2-n- propil propileno, 1-iso-propil propileno, 2-iso-propil propileno, 1-metil pentileno, 2-metil pentileno, 3-metil pentileno e 4-metil pentileno. Com mais preferencia, a dita porgao alquileno tern 1 a 3 atomos de carbono, tai como metileno, etileno, n-propileno e iso-propileno. Mais preferido e metileno.
[00107] "Carboxi se refere ao grupo -C(O)OR, sendo que R inclui hidrogenio ou "Ci-Ce-alquila".
[00108] "Acila" se refere ao grupo -C(O)R sendo que R inclui "Ci- Ce-alquila", "arila", "heteroarila", "Cs-Cs-cicloalquila", "Cs-Cs- heterocicloalquila", "Ci-Ce-alquil arila" ou "Ci-Ce-alquil heteroarila".
[00109] "Aciloxi" se refere ao grupo -OC(O)R sendo que R inclui "Ci-Ce-alquila", "arila", "heteroarila", "Ci-Ce-alquil arila" ou "Ci-Ce-alquil heteroarila".
[00110] "Aril acila" se refere a grupos arila tendo um substituinte acila, incluindo 2-acetilfenila e similar.
[00111] "Heteroaril acila" se refere a grupos heteroarila tendo um substituinte acila, incluindo 2-acetilpiridila e similar.
[00112] "Alcoxi" se refere ao grupo -O-R sendo que R inclui "Ci-Ce- alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "Cs-Cs-cicloalquila", "Heterocicloalquila","heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "Ci-Ce- alquil arila" ou "Ci-Ce-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6- alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinil heteroarila", "Ci-Ce-alquil cicloalquila", "C-i-Ce-alquil heterocicloalquila". Grupos alcoxi preferidos incluem, a titulo de exemplo, metoxi, etbxi, fenbxi e similar.
[00113] "Alcoxicarbonila" se refere ao grupo -C(O)OR sendo que R inclui "Ci-Ce-alquila" ou "arila" ou "heteroarila" ou "Ci-Ce-alquila arila" ou "Ci-Ce-alquila heteroarila".
[00114] "Alcoxicarbonilamino" se refere ao grupo -NR'C(O)OR sendo que R inclui "Ci-Ce-alquila" ou "arila" ou "heteroarila" ou "Ci-Ce- alquil arila" ou "C-i-Ce-alquil heteroarila" e R' inclui hidrogenio ou "Ci- Ce-alquila.
[00115] "Aminocarbonila" se refere ao grupo -C(O)NRR' sendo que cada R, R' inclui independentemente hidrogenio ou Ci-Ce-alquila ou arila ou heteroarila ou "Ci-Ce-alquil arila" ou "Ci-Ce-alquil heteroarila".
[00116] "Acilamino" se refere ao grupo -NR(CO)R' sendo que cada R, R' e independentemente hidrogenio ou "Ci-Ce-alquila" ou "arila" ou "heteroarila" ou "Ci-Ce-alquil arila" ou "Ci-Ce-alquil heteroarila".
[00117] "Sulfoniloxi" se refere a um grupo -OSO2-R sendo que R e selecionado de H, "Ci-Ce-alquila", "Ci-Ce-alquila" substituida com halogenios, por exemplo, um grupo -OSO2-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2- Ce-alquinila", "Cs-Cs-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "Ci-Ce-alquil arila" ou "Ci-Ce-alquil heteroarila", "C2-C6- alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2- Ce-alquinil heteroarila", "Ci-Ce-alquil cicloalquila", "Ci-Ce-alquil heterocicloalquila".
[00118] "Sulfonila" se refere ao grupo "-SO2-R" sendo que R e selecionado de H, "arila", "heteroarila", "Ci-Ce-alquila", "Ci-Ce-alquila" substituida com halogenios, por exemplo, um grupo -SO2-CF3, "C2-C6- alquenila", "C2-C6-alquinila", "Cs-Cs-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "Ci-Ce-alquil arila" ou "Ci-Ce-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinileteroarila", "Ci-Ce-alquil cicloalquila", "Ci-Ce-alquil heterocicloalquila".
[00119] "Sulfinila" se refere a um grupo "-S(O)-R" sendo que R e selecionado de H, "Ci-Ce-alquila", "Ci-Ce-alquila" substituida com halogenios, por exemplo, um grupo -SO-CF3, "C2-Ce-alquenila", "C2- Ce-alquinila", "Cs-Cs-cicloalquila", "heterocicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "Ci-Ce-alquil arila" ou "Ci-Ce- alquil heteroarila", "C2-Ce-alquenil arila", "C2-Ce-alquenil heteroarila", "C2-Ce-alquinil arila", "C2-Ce-alquinil heteroarila", "Ci-Ce-alquil cicloalquila", "Ci-Ce-alquil heterocicloalquila".
[00120] "Sulfanila" se refere a grupos -S-R sendo que R inclui H, "Ci-Ce-alquila", "Ci-Ce-alquila" opcionalmente substituida com halogenios, por exemplo, um grupo -S-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6- alquinila", "Cs-Cs-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "Ci-Ce-alquil arila" ou "Ci-Ce-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-Ce-alquinil arila", "C2-C6-alquinil heteroarila", "Ci-Ce-alquil cicloalquila", "Ci-Ce-alquil heterocicloalquila". Grupos sulfanila preferidos incluem metilsulfanila, etilsulfanila e similar.
[00121] "Sulfonilamino" se refere a um grupo -NRSO2-R' sendo que cada R, R' inclui independentemente hidrogenio, "Ci-Ce-alquila", "C2- Ce-alquenila", "C2-C6-alquinila", "Cs-Cs-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "Ci-Ce-alquil arila" ou "Ci-Ce- alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinil heteroarila", "Ci-Ce-alquil cicloalquila", "Ci-Ce-alquil heterocicloalquila".
[00122] "Aminossulfonila" se refere a um grupo -SO2-NRR' sendo que cada R, R' inclui independentemente hidrogenio, "Ci-Ce-alquila", "C2-Ce-alquenila", "C2-Ce-alquinila", "Cs-Cs-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "Ci-Ce-alquil arila" ou "Ci-Ce- alquil heteroarila", "C2-Ce-alquenil arila", "C2-Ce-alquenil heteroarila", "C2-Ce-alquinil arila", "C2-Ce-alquinil heteroarila", "Ci-Ce-alquil cicloalquila", "Ci-Ce-alquil heterocicloalquila".
[00123] "Amina" se refere ao grupo -NRR' sendo que cada R, R' e independentemente hidrogenio, "Ci-Ce-alquila", "C2-Ce-alquenila", "C2- Ce-alquinila", "Cs-Cs-cicloalquila", "heterocicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "Ci-Cs-alquil arila" ou "Ci-Cs- alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinil heteroarila", "Ci-Cs-alquil cicloalquila", "Ci-Cs-alquil heterocicloalquila" e sendo que R e R', junto com o atomo de nitrogenio ao qual eles estao ligados, podem opcionalmente formar um anel hetero-cicloalquila de 3-8 membros.
[00124] "Substituido ou nao-substituido": a menos que de outra modo obrigado pela definigao do substituinte individual, os grupos mostrados acima, tai como grupos "alquila", "alquenila", "alquinila", "alcooxi", "arila" e "heteroarila" etc, podem ser opcionalmente independentemente substituido com de a partir de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo consistindo em "Ci-Ce-alquila", "Ci-Cs-alquil arila", "Ci-Cs-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", grupos amina primaries, secondaries ou terciarios ou porgoes de amonio quaternario, "acila", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonila", "alcoxicarbonilamino", "alcoxicarbonila", "arila", "ariloxi", "heteroarila", "heteroariloxi", carboxila, ciano, halogenio, hidroxi, nitro, sulfanila, sulfoxi, sulfonila, sulfonamida, alcoxi, tioalcoxi, trialometila e similar. Dentro da estrutura da invengao, a dita "substituigao" pretende tambem compreender situagoes sendo que substituintes vizinhos sofrem fechamento de anel, em particular quando substituintes funcionais vizinhos estao envolvidos, deste modo formando, por exemplo, lactamas, lactonas, anidridos ciclicos, mas tambem acetais, tioacetais, amina formados atraves de fechamento de anel, por exemplo, em um esforgo de se obter um grupo de protegao.
[00125] Os compostos de acordo com a Formula (I) incluem em particular aqueles do grupo consistindo em:
[00126] as modalidades preferidas dos compostos de acordo com a presente invenpao sao mostradas no esquema 1.
Figure img0008
[00127] Os compostos da presente invengao podem estar na forma de um composto pro-farmaco. "Composto pro-farmaco" significa um derivado que e convertido em um composto de acordo com a presente invengao atraves de uma reagao com uma enzima, acido gastrico ou similar sob uma condigao fisiologica no corpo vivo, por exemplo, atraves de oxidagao, redugao, hidrolise ou similar, cada uma das quais e realizada enzimaticamente. Exemplo da pro-farmaco sao compostos sendo que o grupo amina em um composto da presente invengao e acilado, alquilado ou fosforilado para formar, por exemplo, eicosanoilamino, alanilamino, pivaloiloximetilamino ou sendo que o grupo hidroxila e acilado, alquilado, fosforilado ou convertido no borato, por exemplo, acetiloxi, palmitoiloxi, pivaloiloxi, succiniloxi, fumariloxi, alaniloxi ou sendo que o grupo carboxila e esterificado ou amidado. Esses compostos podem ser produzidos a partir de compostos da presente invengao de acordo com metodos bem conhecidos. Outros exemplos do pro-farmaco sao compostos sendo que o carboxilato em um composto da presente invengao e, por exemplo, convertido em um alquil-, aril-, colina-, amina, aciloximetilester, linolenoil-ester.
[00128] Metabolites de compostos da presente invengao estao tambem dentro do escopo da presente invengao.
[00129] Sendo que tautomerismo, tai como tautomerismo ceto-enol, de compostos da presente invengao ou seus pro-farmacos, pode acontecer, as formas individuals, tai como, por exemplo, as formas ceto e enol, sao reivindicadas separadamente e juntas como misturas em qualquer razao. O mesmo se aplica para estereoisomeros, tai como, por exemplo, enantidmeros, isomeros cis/trans, combinagdes e similar.
[00130] Se desejado, isomeros podem ser separados atraves de metodos bem conhecidos na tecnica, por exemplo, atraves de cromatografia liquida. O mesmo se aplica para enantidmeros usando, por exemplo, fases estacionarias quirais. Ainda, enantidmeros podem ser isolados atraves de conversao deles em diasteromeros, isto e, acoplando-os a um composto auxiliar enantiomericamente puro, separapao subsequente dos diastereomeros resultantes e clivagem do residuo auxiliar. Alternativamente, qualquer enantidmero de um composto da presente invenpao pode ser obtido a partir de sintese estereosseletiva usando materials de partida opticamente puros.
[00131] Os compostos da presente invenpao podem estar na forma de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitavel. O termo "sais farmaceuticamente aceitaveis" se refere a sais preparados a partir de bases ou acidos nao-toxicos farmaceuticamente aceitaveis, incluindo bases ou acidos inorganicos e bases ou acidos organicos. No caso dos compostos da presente invenpao conterem um ou mais grupos acidos ou basicos, a invenpao tambem compreende seus sais farmaceuticamente e toxicologicamente aceitaveis correspsendo quentes, em particular seus sais farmaceuticamente uteis. Deste modo, os compostos da presente invenpao que contem grupos acidos podem estar presentes nesses grupos e podem ser usados de acordo com a invenpao, por exemplo, como sais de metal alcalino, sais de metal alcalino-terroso ou como sais de amonio. Exemplos mais precisos de tais sais incluem sais de sodio, sais de potassio, sais de calcio, sais de magnesio ou sais com amonia ou aminas organicas tai como, por exemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina ou aminoacidos. Compostos da presente invenpao que contem um ou mais grupos basicos, isto e, grupos que podem ser protonados, podem estar presentes e podem ser usados de acordo com a invenpao na forma de seus sais de adipao com acidos inorganicos ou organicos. Exemplos de acidos adequados incluem cloreto de hidrogenio, brometo de hidrogenio, acido fosforico, acido sulfurico, acido nitrico, acido metanossulfbnico, acido p-toluenossulfbnico, acidos naftalenodissulfonicos, acido oxalico, acido acetico, acido tartarico, acido lactico, acido salicflico, acido benzoico, acido formico, acido propidnico, acido pivalico, acido dietilacetico, acido maldnico, acido succinico, acido pimelico, acido fumarico, acido maleico, acido malico, acido sulfaminico, acido fenilpropidnico, acido gluconico, acido ascorbico, acido isonicotinico, acido citrico, acido adipico e outros acidos conhecidos dos versados na tecnica. Se os compostos da presente invenQao contiverem simultaneamente grupos acidos e basicos na molecula, a invengao tambem inclui, em adigao as formas de sal mencionadas, sais internos ou betainas (zwitterions). Os respectivos sais podem ser obtidos atraves de metodos comuns que sao conhecidos dos versados na tecnica tal como, por exemplo, atraves de contato desses com um acido ou base organico ou inorganico em um solvente ou dispersante ou atraves de troca de anion ou troca de cation com outros sais. A presente invenpao tambem inclui todos os sais dos compostos da presente invenpao que, devido a baixa compatibilidade fisioldgica, nao sao diretamente adequados para uso em agentes farmaceuticos mas que podem ser usados, por exemplo, como intermediarios para reapoes qu (micas ou para a preparapao de sais farmaceuticamente aceitaveis.
[00132] Ainda, a presente invenpao prove composipoes farmaceuticas compreendendo um composto da presente invenpao, ou um composto pro-farmaco dele, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitavel como ingrediente ativo junto com um veiculo farmaceuticamente aceitavel.
[00133] "Composipao farmaceutica" significa um ou mais ingredientes ativos, e um ou mais ingredientes ativos que formam o veiculo, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, de combinapao, complexapao ou agregapao de qualquer dois ou mais ingredientes ou da dissociapao de um ou mais dos ingredientes ou de outros tipos de reapoes ou interapoes de um ou mais dos ingredientes. Deste modo, as composipoes farmaceuticas da presente invenpao compreendem qualquer composipao feita atraves da mistura de um composto da presente invengao e um veiculo farmaceuticamente aceitavel.
[00134] Uma composicao farmaceutica da presente invengao pode compreender ainda um ou mais outros compostos como ingredientes ativos tai como um ou mais compostos adicionados da presente invengao ou um composto pro-farmaco ou outros inibidores de MEK.
[00135] As composiQoes incluem composiQoes adequadas para administraQao oral, retal, topica, parenteral (incluindo subcutanea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftalmica), pulmonar (inalaqao nasal ou bucal) ou nasal, embora a via mais adequada em qualquer caso dado va depender da natureza e severidade das condiQbes sendo tratadas e da natureza do ingrediente ativo. Elas podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitaria e preparadas atraves de qualquer um dos metodos bem conhecidos na tecnica de farmacia.
[00136] Em uma modalidade, os ditos compostos e composi?ao farmaceutica sao para o tratamento de cancer tai como cancer de cerebro, pulmao, de celula escamosa, de bexiga, gastrico, pancreatico, de mama, de cabepa, de pescopo, renal, de rim, ovariano, de prostata, colorretal, oesofageal, testicular, ginecologico ou de tireoide. Em uma outra modalidade, a dita composicao farmaceutica e para o tratamento de um disturbio hiperproliferativo nao-canceroso tai como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoriase), restenose ou prostata (por exemplo, hipertrofia prostatica benigna (BPH)).
[00137] A invencao se refere tambem ao uso de compostos de acordo com a Formula (I) ou Formula (II) para a preparaQao de um medicamento para o tratamento de doenpas hiperproliferativas relacionadas com a hiperatividade de MEK bem como doen^as moduladas pela cascata de MEK em mamfferos ou disturbios mediados por proliferaQao aberrante, tai como cancer.
[00138] A invengao se refere tambem a um composto ou composigao farmaceutica para o tratamento de pancreatite ou doenga renal (incluindo glomerulonefrite proliferativa e doenga renal induzida por diabetes) ou dor em um mamifero que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invengao, ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel, pro-farmaco ou hidrato, e um veiculo farmaceuticamente aceitavel. A invengao se refere tambem a um composto ou composigao farmaceutica para a prevengao de implante de blastocito em um mamifero que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invengao, ou um seu sal, pro-farmaco ou hidrato farmaceuticamente aceitavel, e um veiculo farmaceuticamente aceitavel.
[00139] A invengao se refere tambem a um composto ou composigao farmaceutica para o tratamento de uma doenga relacionada com vasculogenese ou angiogenese em um mamifero que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invengao, ou um seu sal, pro-farmaco ou hidrato farmaceuticamente aceitavel, e um veiculo farmaceuticamente aceitavel.
[00140] Em uma modalidade, o dito composto ou composigao farmaceutica e para tratamento de uma doenga selecionada do grupo consistindo em angiogenese de tumor, doenga inflamatoria cronica tai como artrite reumatoide, doenga inflamatoria do intestine, aterosclerose, doengas de pele tai como psoriase, excema e escleroderma, diabetes, retinopatia diabetica, retinopatia de pre- maturidade, degeneragao macular relacionada com a idade, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e cancer ovariano, de mama, de pulmao, pancreatico, de prostata, colon e epidermoide.
[00141] A invengao se refere tambem ao uso para tratamento de um disturbio hiperproliferativo em um mamifero, o qual compreende administrar ao dito mamifero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenpao, ou um seu sal, pro-farmaco ou hidrato farmaceuticamente aceitavel. Em uma modalidade, o dito uso se refere ao tratamento de cancer tal como cancer de cerebro, de pulmao, de celula escamosa, de bexiga, gastrico, pancreatico, de mama, cabega, pescogo, renal, de rim, ovariano, de prostata, colorretal, oesofageal, testicular, ginecologico ou de tireoide. Em uma outra modalidade, o dito uso se refere ao tratamento de um disturbio hiperproliferativo nao-canceroso tal como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoriase), restenose ou prostata (por exemplo, hipertrofia prostatica benigna (BPH)).
[00142] A invengao se refere tambem a um uso para o tratamento de um disturbio hiperproliferativo em um mamifero que compreende administrar ao dito mamifero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenpao ou um seu sal, pro-farmaco ou hidrato farmaceuticamente aceitavel, em combinagao com um agente antitumor selecionado do grupo consistindo em inibidores mitoticos, agentes de alquilagao, antimetabolitos, antibioticos de intercalagao, inibidores de fator de crescimento, inibidores de ciclo celular, inibidores de enzima, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biologica, anti-hormonios, inibidores de angiogenese e antiandrogenios.
[00143] A invengao se refere tambem a um uso de tratamento de pancreatite ou doenga renal ou dor em um mamifero que compreende administrar ao dito mamifero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invengao, ou um seu sal, pro-farmaco ou hidrato farmaceuticamente aceitavel. A invengao se refere tambem ao uso de prevengao de implantagao de blastocito em um mamifero que compreende administrar ao dito mamifero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenpao, ou um seu sal, pro-farmaco ou hidrato farmaceuticamente aceitavel.
[00144] A invenpao se refere tambem a um uso de tratamento de doenpas relacionadas a vasculogenese ou angiogenese em um mamifero que compreende administrar ao dito mamifero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenpao, ou um seu sal, pro-farmaco ou hidrato farmaceuticamente aceitavel. Em uma modalidade, o dito metodo e para tratamento de uma doenpa selecionada do grupo consistindo em angiogenese de tumor, doenpa inflamatoria cronica tai como artrite reumatoide, aterosclerose, doenpa inflamatoria do intestino, doenpas de pele tai como psonase, excema e escleroderma, diabetes, retinopatia diabetica, retinopatia de prematuridade, degenerapao macular relacionada com a idade, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e cancer ovariano, de mama, pulmao, pancreatico, de prostata, colo e epidermoide. Os pacientes que podem ser tratados com compostos da presente invenpao, ou sais, pro-farmacos e hidratos dos ditos compostos, de acordo com os metodos da presente invenpao incluem, por exemplo, pacientes que foram diagnosticados como tendo psoriase, restenose, aterosclerose, BPH, cancer de pulmao, cancer de osso, CMML, cancer pancreatico, cancer de pele, cancer da cabepa e pescopo, melanoma cutaneo ou intra-ocular, cancer uterino, cancer ovariano, cancer retal, cancer da regiao anal, cancer de estbmago, cancer de colo, cancer de mama, testicular, tumores ginecolbgicos (por exemplo, sarcomas uterinos, carcinoma dos tubos falopianos, carcinoma do endometrio, carcinoma do colo do utero, carcinoma da vagina e carcinoma da vulva), doenpa de Hodgkin, cancer do esofago, cancer do intestino delgado, cancer do sistema endocrino (por exemplo, cancer da tireoide, paratireoide ou glandulas adrenals), sarcomas de tecidos moles, cancer da uretra, cancer do penis, cancer de prostata, leucemia cronica ou aguda, tumores solidos da infancia, linfomas linfocitico, cancer da bexiga, cancer do rim ou ureter (por exemplo, carcinoma de celula renal, carcinoma da pelvis renal) ou neoplasmas do sistema nervoso central (por exemplo, linfoma do CNS, tumores do eixo espinhal, gliomas do tronco cerebral ou adenomas da pituitaria).
[00145] A presente invenpao se refere tambem a um composto ou composipao farmaceutica para inibipao de crescimento de celula anormal em um mamifero que compreende uma quantidade de um composto da presente invenpao, ou um seu sal ou solvato ou pro- farmaco farmaceuticamente aceitavel, em combinapao com uma quantidade de um agente quimioterapeutico, sendo que as quantidades do composto, sal, solvato ou pro-farmaco e do agente quimioterapeutico sao juntas eficazes na inibipao de crescimento celular anormal. Muitos agentes quimioterapeuticos sao atualmente conhecidos na tecnica. Em uma modalidade, o agente quimioterapeutico e selecionado do grupo consistindo em inibidores mitoticos, agentes de alquilapao, antimetabolitos, antibioticos de intercalapao, inibidores de fator de crescimento, inibidores de ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biolbgica, anti-hormbnios, inibidores de angiogenese e antiandrogenios. A presente invenpao se refere ainda a um metodo para inibipao de crescimento celular anormal em um mamifero ou tratamento de um disturbio hiperproliferativo, metodo que compreende administrar ao mamifero uma quantidade de um composto da presente invenpao, ou um seu sal ou solvato ou pro-farmaco farmaceuticamente aceitavel, em combinapao com terapia de radiapao, sendo que as quantidades do composto, sal, solvato ou pro-farmaco, estao em combinapao com a terapia de radiapao eficaz na inibipao de crescimento celular anormal ou tratamento do disturbio hiperproliferativo no mamifero. Tecnicas para administragao de terapia de radiagao sao conhecidas no campo, e essas tecnicas podem ser usadas na terapia de combinagao descrita aqui. A administragao do composto da invengao nesta terapia de combinagao pode ser determinada conforme descrito aqui. Acredita-se que os compostos da presente invenQao possam tornar as celulas anormais mais sensiveis a tratamento com radiagao para propositos de matar e/ou inibir o crescimento de tais celulas. Deste modo, a presente invengao se refere ainda a um metodo de sensibilizagao de celulas anormais em um mamifero para tratamento com radiagao que compreende administrar ao mamifero uma quantidade de um composto da presente invenQao ou um seu sal ou solvato ou pro-farmaco farmaceuticamente aceitavel, quantidade que e eficaz na sensibilizagao de celulas anormais para tratamento com radiaQao. A quantidade do composto, sal ou solvato neste metodo pode ser determinada de acordo com o meio para verificagao de quantidades eficazes de tais compostos descritos aqui. A invenQao se refere tambem a um metodo de e para uma composicao farmaceutica de inibigao de crescimento celular anormal em um mamifero que compreende uma quantidade de um composto da presente invenQao, ou um seu sal ou solvato, ou pro- farmaco farmaceuticamente aceitavel, ou um seu derivado isotopicamente marcado, e uma quantidade de uma ou mais substancias selecionadas de agentes antiangiogenese, inibidores de transdugao de sinal e agentes antiproliferativos.
[00146] Em uso pratico, os compostos da presente invengao podem ser combinados como o ingrediente ativo em mistura intima com um veiculo farmaceuticamente aceitavel de acordo com tecnicas de composigao farmaceutica convencionais. O veiculo pode tornar uma variedade de formas dependendo da forma de preparagao desejada para administraQao, por exemplo, oral ou parenteral (incluindo intravenosa). Na preparaQao das composiQoes para forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmaceuticos comuns pode ser empregado, tai como, por exemplo, agua, glicois, oleos, alcoois, agentes flavorizantes, conservatives, agentes de coloraqao e similar no caso de preparaQdes liquidas orais, tai como, por exemplo, suspensdes, elixires e soluQdes; ou veiculos tai como amidos, aQucares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulapao, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegraqao e similar no caso de preparaQdes solidas orais, tai como, por exemplo, pos, capsulas duras e macias e comprimidos, com as preparaQdes orais solidas sendo preferidas as preparaQdes liquidas.
[00147] Por causa de sua facilidade de administraQao, comprimidos e capsulas representam a forma de unidade de dosagem oral mais vantajosa caso sendo que veiculos farmaceuticos sdlidos sao obviamente empregados. Se desejado, comprimidos podem ser revestidos atraves de tecnicas aquosas ou nao-aquosas padrao. Tais composiQoes e preparaQdes contem pelo menos 0,1 por cento de composto ativo. A porcentagem de composto ativo nessas composiQoes pode, com certeza, ser variada e pode estar convenientemente entre cerca de 2 por cento a cerca de 60 por cento em peso da unidade. A quantidade de composto ativo em tais composiQoes terapeuticamente uteis e tai de modo que uma dosagem eficaz sera obtida. Os compostos ativos podem ser tambem administrados intranasalmente como, por exemplo, gotas liquidas ou spray.
[00148] Os comprimidos, pilules, capsulas e similar podem tambem confer um ligante tai como goma tragacanto, acacia, amido de milho ou gelatina; excipientes tai como fosfato de dicalcio; um agente de desintegraQao tai como amido de milho, amido de batata, acido alginico; um lubrificante tai como estearato de magnesio; e um agente adogante tai como sacarose, lactose ou sacarina. Quando a forma de unidade de dosagem e uma capsula, ela pode confer, em adigao a materials do tipo acima, um veiculo Ifquido tai como um oleo graxo.
[00149] Varios outros materials podem estar presentes como revestimentos ou para modificar a forma fisica da unidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos podem ser revestidos com verniz, agucar ou ambos. Um xarope ou elixir pode confer, em adigao ao ingrediente ativo, sacarose como um agente adogante, metila e propilparabeno como conservantes, um corante e um aromatizante tai como aroma de cereja ou laranja.
[00150] Os compostos da presente invengao podem ser tambem administrados parenteralmente. Solugoes ou suspensdes desses compostos ativos podem ser preparadas em agua adequadamente misturada com um tensoativo tai como hidroxi-propilcelulose. Dispersoes podem ser tambem preparadas em glicerol, polietileno glicois liquidos e suas misturas em oleos. Sob condigoes comuns de armazenamento e uso, essas preparagoes contem um conservante para prevenir o crescimento de microorganismos.
[00151] As formas farmaceuticas adequadas para uso injetavel incluem solugoes ou dispersoes aquosas estereis e pbs estereis para a preparagao extemporanea de solugoes ou dispersoes injetaveis estereis. Em todos os casos, a forma deve ser esteril e deve ser fluida ate o ponto que uso facil em seringa exista. Ela deve ser estavel sob as condigoes de fabricagao e armazenamento e deve ser preservada contra a agao contaminante de microorganismos tai como bacterias e fungos. O veiculo pode ser um solvente ou meio de dispersao contendo, por exemplo, agua, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol I iquido), suas misturas adequadas e oleos vegetais.
[00152] Qualquer via de administraQao adequada pode ser empregada para provisao de um mamifero, especialmente um ser humano, com uma dose eficaz de um composto da presente invengao. Por exemplo, oral, retal, topica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal e similar pode ser empregada. Formas de dosagem incluem comprimidos, trociscos, dispersoes, suspensoes, solugoes, capsulas, cremes, unguentos, aerossois e similar. De preferencia os compostos da presente invenQao sao administrados oralmente.
[00153] A dosagem eficaz de ingrediente ativo empregada pode variar dependendo do composto particular empregado, do modo de administraQao, da condiQao sendo tratada e da severidade da condiQao sendo tratada. Tal dosagem pode ser prontamente determinada por uma pessoa versada na tecnica.
[00154] Quando tratando ou prevenindo cancer, inflamaQao ou outras doenpas proliferativas para as quais os compostos da presente invenQao sao indicados, geralmente resultados satisfatorios sao obtidos quando os compostos da presente invenQao sao administrados em uma dosagem diaria de a partir de cerca de 0,1 miligrama a cerca de 100 miligramas por grama em peso do corpo do animal, de preferencia dada como uma dose diaria unica ou em doses divididas duas a seis vezes por dia ou em forma de liberaQao sustentada. Para a maioria dos animals grandes, a dosagem diaria total e de a partir de cerca de 1,0 miligrama a cerca de 1000 miligramas, de preferencia de a partir de cerca de 1 miligrama a cerca de 50 miligramas. No caso de um adulto humano de 70 kg, a dose diaria total sera geralmente de a partir de cerca de 7 miligramas a cerca de 350 miligramas. Este regime de dosagem pode ser ajustado para prover a resposta terapeutica otima.
[00155] Algumas abreviaQoes que aparecem neste pedido sao como segue. Abreviacoes Desiqnacao b pico amplo CDI N,N-Carbonildiimidazol d dupleto DCM diclorometano dd dupleto duplo DIPEA N-Etildiisopropilamina DMF N,N-Dimetilformamida EDC Cloridratode 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HPLC Cromatografia liquids de alta pressao LIHMDS Hexametildissilazida de litio MCPBA Acido 3-cloroperoxibenz6ico RMN Ressonancia Magnetica Nuclear PG Grupo de Protepao PyBOP Hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-6xi- trispirrolidinofosfonio q Quarteto tr Tempo de retenpao s Singleto terc Butila terciaria TFA Acido trifluoracetico THF Tetraidrofurano TLC Cromatografia de Camada Fina
[00156] Os compostos da presente invenpao podem ser preparados de acordo com os procedimentos dos Esquemas e Exemplos que seguem, usando materials apropriados e sao exemplificados mais atraves dos exemplos especificos que seguem. Alem disso, utilizando os procedimentos descritos aqui, em conjunto com versados na tecnica, compostos adicionais da presente invenpao reivindicados aqui podem ser prontamente preparados. Os compostos ilustrados nos exemplos nao devem, no entanto, ser considerados como formando o unico tipo que e considerado como a invenQao. Os exemplos ilustram mais detalhes para a preparaQao dos compostos da presente invenQao. Aqueles versados na tecnica vao compreender prontamente que variagoes conhecidas das condigoes e processos dos procedimentos preparativos que seguem podem ser usadas para preparar esses compostos. Os presentes compostos sao geralmente isolados na forma de seus sais farmaceuticamente aceitaveis, tal como aqueles descritos acima. As bases livres de amina correspsendo quendo aos sais isolados podem ser geradas atraves de neutralizagao com uma base adequada, tal como hidrogenocarbonato de sodio aquoso, carbonato de sodio, hidroxido de sodio e hidroxido de potassio, e extragao da base libre de amina liberada em um solvente organico, seguido por evaporagao. A base livre de amina, isolada desta maneira, pode ser convertida mais em um outro sal farmaceuticamente aceitavel atraves de dissolugao em um solvente organico, seguido pela adigao do acido apropriado e subsequente evaporagao, precipitagao ou cristalizagao.
[00157] Uma ilustragao da preparagao de compostos da presente invengao e mostrada nos Esquemas 2 e 3. A menos que de outro modo indicado nos esquemas, as variaveis tern o mesmo significado conforme acima descrito.
[00158] Os exemplos apresentados abaixo pretendem ilustrar as modalidades particulares da invengao.
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traduQao: agente de acoplamento
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[00159] O Esquema 2 ilustra a sintese de compostos na presente invencao. Na etapa 1 a anilina 1 e reagida com acido 3-fluor isonicotinico em um solvente inerte, de preferencia THF, atraves da adiQao de uma base, de preferencia, mas nao limitado a, LiHMDS. Na etapa 2, acido 3-anilino isonicotinico 2 e acoplado a uma O-alquil hidroxalamina usando um reagente de acoplamento apropriado incluindo mas nao limitado a PyBOP; EDC ou DCC em um solvente organico adequado tai como, por exemplo, DMF, THF ou DCM para dar hidroxamato 3. O composto 3 e entao convertido no N-6xido de piridina 4 correspsendo quente usando Reagentes de oxida^ao como, por exemplo, MCPBA ou acido peracetico em um solvente adequado tai como, por exemplo, THF ou DCM.
[00160] Anilinas e derivados de acido isonicotinico adequados estao comercialmente disponiveis da Sigma Aldrich Chemie GmbH, Munique, Alemanha ou da Acroos Organics, Belgica ou da Fisher Scientific GmbH, 58239 Schwerte, Alemanha ou podem ser rotineiramente preparados atraves de procedimentos descritos em "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 5a Edigao; John Wiley & Sons. O Esquema 3 ilustra a preparagao de compostos da presente invengao sendo que W e heterociclico. Na etapa 1, o derivado do acido 3-anilino isonicotinico 5 e reagido com trifluoracetato de pentafluorfenila e uma base, por exemplo, piridina, para dar o ester ativo 6 que e convertido mais na etapa 2 em hidrazida 7 atraves de sua reagao com hidrazina ou hidrato de hidrazina em um solvente inerte tai como DCM, DMF ou THF. A reagao 7 com CDI ou qualquer equivalente de carbonato adequado em um solvente preferido tai como DMF ou DCM, por exemplo, entao da Oxadiazolona 8, que forma hidrazinocarboxamidas N-substituidas 9 quando tratada com uma amina substituida em etanol. Ciclizagao e conseguida atraves da adigao de trifenilfosfina e uma base tai como trietilamina ou DI PEA em um solvente inerte tai como CCk por exemplo para dar o composto 10.
[00161] Compostos com outras variantes na posigao de W podem ser preparados atraves de derivatizagao do grupo COOH apropriadamente conforme sabido por um versado na tecnica conforme descrito em Theophil Eicher, Siegfried Hauptmann "The Chemistry of Heterocycles; Structures, Reactions, Synthesis e Application", 2a edigao, Wiley-VCH 2003. A introdugao de grupos heterocfclicos ou heteroarila alternativos e exemplificada, por exemplo, no WO 03/077855 e no WO 01/05391.
[00162] A menos que de outro modo mencionado, todas as reagoes nao-aquosas foram realizadas sob uma atmosfera ou de argonio ou nitrogenio com solventes secos comerciais. Os compostos foram purificados usando cromatografia de coluna usando silica-gel Merck 60 (230-400 mesh) ou atraves de HPLC preparativa de fase reversa usando uma coluna Reprosil-Pur ODS3, 5 pm, 20 x 125 mm, com bomba Shimadzu LC8A e detector de disposigao de diodo de UV/Vis SPD-10Avp. Os espectros de 1H-RMN foram registrados em um Varian VXR-S (300 MHz para 1H-RMN) usando de-dimetilsulfoxido ou d4- metanol como solvente; as mudangas qufmicas sao descritas em ppm com relagao a tetrametilsilano. LC/MS analitica foi realizada usando colunas Reprosil-Pur ODS3, 5 pm, 1 x 60 mm, em uma taxa de fluxo de 250 pl/min; alga da amostra 2,5 pl; os tempos de retengao sao dados em minutos. Os metodos sao: (I) realizagao em uma Bomba LCWAdvp (Shimadzu) com detector de disposigao de diodo UV/Vis M10Avp e detector de MS QP2010 em modo ESI+ com detecgao de UV a 214, 254 e 275 nm com um gradiente de 15-95% de acetonitrila (B) em agua (A) (acido formico a 0,1%), gradiente linear de 5 min.; (II) idem mas gradiente linear 8 min B a 1-30%; (III) idem mas gradiente linear 8 min B a 10-60%; (IV) idem mas gradiente linear 8 min B a 15- 99%; (V) idem mas gradiente linear 5 min B a 10-90%; (VI) idem mas gradiente linear 5 min B a 5-95%.
Exemplos
[00163] Os exemplos apresentados abaixo pretendem ilustrar as modalidades particulares da invengao e nao pretendem limitar o escopo do relatorio ou reivindicagoes de modo algum. Exemplo 1 Acido 3-[(2,4-Diclorofenil)amino]isonicotinico (2a)
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[00164] 2,4-Dicloroanilina (162 mg, 1,00 mmol) e acido 3- fluorpiridina-4-carboxilico (141 mg, 1,00 mmol) foram dissolvidos em THF seco (6,0 ml) sob argonio e a mistura foi resfriada para -78° C. Uma solugao de LiHMDS (1,0M em THF, 3,5 ml) foi adicionada e a mistura de reagao foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Apos 18 horas, a reagao foi extinta atraves da adigao de uma solugao de HCI em dioxana (4,0M, 2,0 ml). Os volateis foram removidos in vacuo e o material bruto foi purificado atraves de cromatografia instantanea usando silica-gel e um gradiente de 0-10% de metanol em DMC como eluente para dar 204 mg (721 pmoles; 72% de rendimento) de produto desejado puro.
[00165] LC-MS (metodo I): tr = 2,98 min; m/z [M+H]+ 282,9; 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): □ = 7,72 (1H, dd, J = 2,2Hz, J = 8,8Hz); 7,48 (1H, d, J = 8,8Hz); 7,53 (1H, d, J = 2,9Hz); 7,71 (1H, d, J = 4,4Hz); 7,99 (1H, d, J = 5,1 Hz); 8,46 (1H, s); 11,3 (1H, b). Exemplo 2 Acido 3-[(4-bromo-2-metilfenil)amino]isonicotfnico (2b)
Figure img0012
[00166] 4-Bromo-2-metilanilina (186 mg, 1,00 mmol) e acido 3- fluorpiridina-4-carboxilico (141 mg, 1,00 mmol) foram dissolvidos em THF seco (6,0 ml) sob argonio e a mistura foi resfriada para -78° C. Uma solugao de LiHMDS (1,0M em THF, 3,5 ml) foi adicionada e a mistura de reagao foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Apos 24 horas a reagao foi extinta atraves da adigao de uma solugao de HCI em dioxano (4,0M, 2,0 ml). Os volateis foram removidos in vacuo e o material bruto foi purificado atraves de cromatografia instantanea usando silica-gel e um gradiente de 0-10% de metanol em DCM como eluente para dar 215 mg (701 pmol; 70% de rendimento) de produto desejado puro.
[00167] LC-MS (metodo I): tr 1,57 min; m/z [M+H]+ 306,7; 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 6 = 2,23 (3H, s); 3,62 (1H, b); 7,27 (2H, s); 7,38 (1H, s); 7,65 (1H, d, J = 4,1 Hz); 7,91 (1H, d, J = 7,9Hz); 8,45 (1H, s). Exemplo 3 Acido 3-[(4-iodo-2-metilfenil)amino]isonicotinico (2c)
Figure img0013
[00168] 4-lodo-2-metilanilina (233 mg, 1,00 mmol) e acido 3- fluorpiridina-4-carboxilico (141 mg, 1,00 mmol) foram dissolvidos em THF seco (6,0 ml) sob argonio e a mistura foi resfriada para -78° C. Uma soluQao de LiHMDS (1,0M em THF, 3,5 ml) foi adicionada e a mistura de reaQao foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Apos 36 h a reaQao foi extinta atraves da adiQao de NH4CI solido. Apos filtragem, os volateis foram removidos in vacuo e 0 material bruto foi purificado atraves de cromatografia instantanea usando silica-gel e um gradients de 0-10% de metanol em DCM como eluente para dar 208 mg (588 pmol; 59% de rendimento) de produto desejado puro.
[00169] LC-MS (metodo I): tr 1,69 min; m/z [M+H]+ 395,8; 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 = 2,20 (3H, s); 3,80 (1H, b); 7,15 (1H, d, J = 8,8Hz); 7,20 (1H, b); 7,48 (1H, dd, J = 8,1 Hz, J = 2,2Hz); 7,61 (1H, d, J = 1,5Hz); 7,66 (1H, d, J = 5,1 Hz); 7,97 (1H, d, J = 4,4Hz); 8,30 (1H, s). Exemplo 4 3-[(4-Bromo-2-metilfenil)amino]-N-etoxiisonicotinamida (3b)
Figure img0014
[00170] Acido 3-[(4-bromo-2-metilfenil)amino]isonicotinico 2b (320 mg, 1,04 mmol) foi dissolvido em 15 mL de DMF seco seguido pela adigao de DIPEA (2,08 mmoles, 373 pl), ByBOP (1,25 mmol, 651 mg) e cloridrato de O-etilidroxilamina (2,08 mmoles, 203 mg). A mistura foi agitada por 2 horas e os volateis foram removidos in vacuo. O material bruto foi purificado atraves de cromatografia instantanea usando silica- gel e um gradiente de 0-5% de metanol em DCM como eluente para dar 280 mg (800 pmoles; 77% de rendimento) de produto desejado puro.
[00171] LC-MS (metodo I): tr 1,90 min; m/z [M+H]+ 351,9; 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): □ = 1,20 (3H, t, J = 6,6Hz); 2,21 (3H, s); 3,91 (2H, q, J = 6,6Hz); 7,20 (1H, d, J = 8,8Hz); 7,34 (1H, dd, J = 8,8Hz, J = 2,2Hz); 7,42 (1H, d, J = 5,1 Hz); 7,47 (1H, d, J = 2,2Hz); 8,08 (1H, d, J = 5,1 Hz); 8,35 (1H, s); 8,70 (1H, b). Exemplo 5 N-et6xi-3-[(4-iodo-2-metilfenil)amino]isonicotinamida (3c)
Figure img0015
[00172] Acido 3-[(4-iodo-2-metilfenil)amino]isonicotinico 2c (60 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em 6 mL de DMF seco seguido pela adiQao de DIPEA (0,20 mmol, 37 pl), ByBOP (0,20 mmol, 107 mg) e cloridrato de O-etilidroxilamina (0,34 mmol, 34 mg). A mistura foi agitada por 4 horas e os volateis foram removidos in vacuo. O material bruto foi purificado atraves de HPLC de fase reversa preparativa para dar 36 mg (91 pmoles; 53% de rendimento) de produto desejado puro.
[00173] LC-MS (metodo I): tr 2,14 min; m/z [M+H]+ 397,9; 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 = 1,20 (3H, t, J = 7,3Hz); 2,19 (3H, s); 3,40 (b); 3,90 (2H, q, J = 7,3Hz); 7,07 (1H, d, J = 8,8Hz); 7,42 (1H, d, J = 5,1 Hz); 7,48 (1H, 2, J = 7,3Hz); 8,08 (1H, d, J = 4,4Hz); 8,37 (1H, s); 8,71 (1H, b). Exemplo 6 1-Oxido de 3-[(4-bromo-2-metilfenil)amino]-N-etoxiisonicotinamida (4b)
Figure img0016
[00174] 3-[(4-Bromo-2-metilfenil)amino]-N-etoxiisonicotinamida 3b (80,0 mg, 0,228 mmol) foi dissolvida em 4 ml_ de DCM seco e acido 3- cloroperbenzoico (73% puro, 60 mg) foi adicionado em temperatura ambiente. Apos 2 horas o solvente foi removido in vacuo e o material bruto foi purificado atraves de cromatografia instantanea usando silica- gel e um gradiente de 0-10% de metanol em DCM como eluente para dar 37 mg (101 pmoles; 44% de rendimeto) de produto desejado puro.
[00175] LC-MS (metodo III): tr 4,47 min; m/z [M+H]+ 366,0; 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): □□= 1,22 (3H, t, J = 7,3Hz); 2,21 (3H, s); 3,94 (2H, q, J = 7,3Hz); 7,27 (1H, d, J = 8,8Hz); 7,41 (1H, dd, J = 8,8Hz, J = 2,2Hz); 7,51 (1H, d, J = 6,6Hz); 7,55 (1H, dd, J = 10,3Hz, J = 2,2Hz); 7,68 (1H, dd, J = 6,6Hz, J = 2,2Hz); 9,31 (1H, b). Metodo Geral 1:
Figure img0017
traduQao: entao; exemplos
[00176] O Metodo Geral 1 comeQa com a rea?ao de varios acidos isonicotinicos 3-halogenados com anilinas substituidas na presen$a de  base. Os acidos resultantes foram derivatizados mais atraves de reagao com 1,1-carbonildiimidazol em DMSO seguido pela adigao do nucleofilo desejado.
Figure img0018
Intermediario 1
[00177] Acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotmico (R = fluor)
[00178] Uma mistura de 2-fluor-4-iodoanilina (20,0 g, 84,38 mmoles) em THF seco (80 mL) foi resfriada para -67° C (gelo seco/banho de I PA) sob nitrogenio, antes da adigao lenta de bis(trimetilsilil)amida de litio a 1,0M (255 mL, 255 mmoles) atraves de funil de adigao, em uma taxa que mantem a temperatura interna abaixo de -59° C (~2 horas). Apos adigao final, a pasta fluida amarelo- verde foi agitada por 30 minutos e entao tratada com acido 2- fluorisonicotinico (8,0 g, 56,69 mmoles). O banho nao foi removido, mas os conteudos foram deixados aquecer lentamente para temperatura ambiente. Apos 4 dias, a pasta fluida escura foi vertida em uma mistura bifasica de hidroxido de sodio 2,ON aquoso (1000 mL) e acetato de etila (150 mL). A camada aquosa foi separada e os organicos foram novamente extraidos com base (1000 mL). O pH das duas camadas aquosas foi ajustado para ~2 com acido clondrico concentrado. Um solido amarelo precipitou, o qual foi filtrado. A torta amarela resultante foi lavada com agua (2 x 400 ml) e seca sob vacuo alto a 40° C (17-19 g). LC/MS [(5,2 min; 359 (M+1)]. Intermediario 2 Acido 3-[(2-c/oro-4-iodofenil)amino]isonicotinico (R=cloro): sintetizado como intermediario a atraves de reagao de 15,7 mmoles de 2-cloro-4- iodoanilina com 23,55 mmoles de acido 2-fluorisonicotinico. LC/MS [(5,9 min; 376 (M+1)].
Intermediario 3
[00179] Acido 3-[(2-mef//-4-iodofenil)amino]isonicotinico (R=metila): sintetizado como intermediario 1 atraves da reaQao de 4,7 mmoles de 2-metil-4-iodoanilina com 7,0 mmoles de acido 2-fluorisonicotmico. LC/MS [(5,3 min; 355 (M+1)]. Vide procedimento detalhado no Exemplo 3. Sintese de inibidores de MEK; Procedimento Geral para derivatizapao de acido carboxilico de acidos 3-fenilamino-isonicotinicos
Figure img0019
[00180] O acido carboxilico (vide intermediaries 1-3) (0,2-8 mmoles) e CDI (1,1 carbonildiimidazol) (1,3 eq.) em DMSO seco (10-20 volumes) foi agitado em temperatura ambiente (13-18 horas). A soluqao amarelo escuro foi entao tratada com uma amina substituida, hidrazina substituida ou hidroxilamina O-substituida (1-2 eq.). Os conteudos foram agitados em temperatura ambiente por 4-18 horas e a soluqao amarelo escuro resultante foi vertida em acetato de etila, lavada com salmoura e concentrada. Metodo para sintese de derivados do acido 3-fenilamino-1-6xi- isonicotmico Metodo Geral 2:
Figure img0020
tradugao: exemplos; entao
[00181] Derivados de 1-6xi foram sintetizados de uma maneira similar. A primeira etapa nesta sintese era a N-oxidagao de acido 3- fluorisonicotinico. As etapas subsequentes foram realizadas conforme anteriormente descrito sob o Metodo Geral 1. Detalhes do procedimento para esta sintese sao como segue: 1-6xido do acido 3-fluorisonicotinico
Figure img0021
[00182] A uma solugao de acido 3-fluorisonicotinico (5,0 g, 35,33 mmoles) em acido acetico (25 ml) foi adicionado peroxide de hidrogenio (6 ml). A mistura de reagao foi agitada a 70-80° C da noite para o dia. O solvente foi removido para se obter 5,5 g de 1-6xido do acido 3-fluorisonicotinico em rendimento quantitativo.
[00183] Acido 3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-1 -oxi-isonicotmico:
Figure img0022
[00184] 1,1,1,3,3,3-Hexametildissilazan-2-ida de litio (62 ml, 62,0 mmoles) foi adicionada a uma solugao de 2-fluor-4-iodoanilina (7,24 g, 30,55 mmoles) em THF a -78° C. A mistura foi agitada por 90 minutos a -78° C, entao um outro 1,2 equivalente de 1,1,1,3,3,3- hexametiladissilazan-2-ida de litio (3,1 ml, 31,0 mmoles) foi adicionado, seguindo por 1-6xido do acido 3-fluorisonicotinico (4,0 g, 25,46 mmoles). A mistura de reagao foi aquecida para temperatura ambiente e agitada da noite para o dia. O solvente foi evaporado e agua foi adicionada (50 ml). O pH da camada aquosa foi ajustado para <3 e lavado com eter (20 mL x 2). O produto precipitou como um solido amarelo. Ele foi filtrado e seco para dar 3,50 g de material. (36%) de acido 3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-1-6xi-isonicotinico. LC/MS: [7,32 min; 374 (M+1)] 1-Qxido de 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinamida
Figure img0023
[00185] 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-1-6xi-isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento geral do Metodo 1 conforme mostrado acima, comegando com 110 mg (0,29 mmol) de 1- oxido do acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico e 56 mg (0,74 mmol) de acetato de amonio. LC/MS: [7,32 min; 375 (M + 1)]. Metodo para a sintese de derivados do acido 2-bromo-3-fenilamino- isonicotmico Metodo Geral 3:
Figure img0024
tradugao: entao; exemplos
[00186] Derivados do acido 2-bromo-3-fenilamino-isonicotinico foram sintetizados de uma maneira similar. Um procedimento tfpico para a sintese de tais analogos segue abaixo: Acido 2-bromo-5-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinico:
Figure img0025
[00187] 1,1,1,3,3,3-Hexametiladissilazan-2-ida de Iftio (11,9 ml, 1,00 M, 11,82 mmoles) foi adicionada a uma solugao de 2-fluor-4- iodoanilina (1,40 g, 5,91 mmoles) a -78° C. A solugao colorida de verde palido foi agitada por 1 14 hora a -78° C. Entao, 1,1,1,3,3,3- hexametiladissilazan-2-ida de litio (5,45 ml, 1,00 M, 5,45 mmoles) foi adicionada seguido por acido 2-bromo-5-fluorisonicotinico (1,00 g, 4,55 mmoles) em THF (5 ml). A mistura homogenea colorida escura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada da noite para o dia. O bruto foi diluido com EtOAc (300 ml). Entao, ela foi lavada com solugao de HCI diluida (20 ml), H2O (20 ml), seca e purificada em Flashmaster II usando um cartucho de 100 g para se obter 1,18 g (59%) de acido 2-bromo-5-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinico.
[00188] LC/MS: 7,43 min, 438 (M+1). 2-Bromo-5-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida:
Figure img0026
[00189] A uma solugao de acido 2-bromo-5-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinico
[00190] (145,0 mg, 0,33 mmol) em N,N-dimetilaformamida (1,50 ml), 1,1'-carbonilbis(1H-imidazol) (60 mg,0,36 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 7 horas para se obter uma solugao homogenea. Acetato de amonio (65 mg, 0,83 mmol) foi adicionado e agitado por 2 horas. Agua (10 ml) foi adicionada e o solido precipitado foi filtrado, lavado com metanol quente para se obter 2-bromo-5-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida como um solido amarelo (85 mg, 58%). LC/MS: [9,59 min; 436, 438]. Metodo para a sintese de derivados do acido 2-alquil-3-fenilamino- isonicotinico Metodo Geral 4:
Figure img0027
Traducao:eXemplos
[00191] Um procedimento tipico para a sintese de derivados do acido 2-alquil-3-fenilamino-isonicotinico: Metil 2-bromo-5-fluorisonicotinato:
Figure img0028
[00192] A uma solupao de acido 2-bromo-5-fluorisonicotfnico (1,5 g, 6,82 mmoles) em metanol (75 ml) cloreto de tionila (2,5 ml, 34,09 mmoles) foi adicionado em gotas. A mistura de reapao foi agitada da noite para o dia. O solvente foi removido sob vacuo alto. O solido residual foi destilado a 90° C sob vacuo para dar 1,3 g (81%) de metil 2-bromo-5-fluorisonicotinato puro: Metil 5-fluor-2-metilisonicotinato
Figure img0029
[00193] A uma solupao de metil 2-bromo-5-fluorisonicotinato (1,0 g, 4,27 mmoles) em tetraidrofurano (25 ml) tetracis(trifenilfosfino)paladio (495,0 mg, 0,43 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 10 minutos e entao trimetilaluminio (5,13 ml, 1,00 M em heptano, 5,13 mmoles) foi adicionado. A mistura foi refluxada por 4 horas e a reapao foi monitorada atraves de TLC (EtOAc a 10%-Hexano). Entao, a reapao foi diluida com EtOAc (75 ml) e algumas gotas de cloreto de amonio saturado foram adicionadas. A mistura foi filtrada em uma almofada de silica-gel pequena, seguido pela remopao do solvente. O produto bruto foi redissolvido em solupao de NaOH a 5N em agua e agitado em temperatura ambiente por 2 horas. O produto bruto foi purificado em Flashmaster II para dar 250 mg de acido 5-fluor-2- metilisonicotinico. Acido 5-[(2-fluor-4-iodofenil)amino1-2-metilisonicotinico:
Figure img0030
[00194] Acido 5-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]-2-metilisonicotinico foi sintetizado de acordo com o procedimento geral do Metodo 1 conforme acima mostrado agitando com 200 mg (1,29 mmol) de acido 5-fluor-2-metilisonicotinico, 370 mg (1,55 mmol) de 2-fluor-4-anilina e duas porpoes de bis(trimetilsilil)amida de litio (3,35 ml, 3,35 mmoles) e (1-55 ml, 1,55 mmol). Rendimento: 30 mg, 6%, LC/MS [5,5 min; 473 (M + 1)]. Metodo para a sintese de derivados do acido 2-aril-3-fenilamino- isonicotmico Metodo Geral 5:
Figure img0031
tradupao: gelo seco; exemplos
[00195] Um procedimento tipico para a sintese de derivados do acido 2-alquil-3-fenilamino-isonicotinico: 5-fluor-2-fenilpiridina:
Figure img0032
[00196] A uma solugao de 2-bromo-5-fluorpiridina (10,0 g, 56,82 mmoles, Aldrich) em tetraidrofurano (100 ml) foi adicionado complexo de tetracis (trifenilfosfina)Pd e agitado por 10 minutos. Entao, brometo de fenilmagnesio (68,2 ml, 1,00 M em THF, 68,19 mmoles) foi adicionado em gotas a 0° C. A mistura foi agitada da noite para o dia. Entao a reaQao foi diluida com EtOAc (600 ml) e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado atraves de cromatografia instantanea atraves de eluiQao com EtOAc a 2%-Hexano para se obter 6,8 g (69%) de 5- fluor-2-fenilpiridina. Acido 5-fluor-2-fenilisonicotinico:
Figure img0033
[00197] A uma soluQao de 5-fluor-2-fenilpiridina (760,0 mg, 4,39 mmoles) em tetraidrofurano (15,0 ml) foi adicionado n-butilitio (2,11 ml, 2,50 M em THF, 5,27 mmoles) a -45° C. A mistura foi agitada por 1 hora a -45° C, entao vertida em THF contendo gelo seco. Agitada por 1 hora, entao MeOH (2 ml) foi adicionado. A soluQao foi concentrada e purificada em Flashmaster II para dar 560 mg (58%) de acido 5-fluor-2- fenilisonicotinico. Acido 5-[(2-fluor-4-iodofenil)aminol-2-fenilisonicotinico:
Figure img0034
[00198] Bis(trimetilsilil)amida de litio (2,8 ml, 1,0 M em THF, 2,76 mmoles) foi adicionada a uma suspensao de acido 5-fluor-2- fenilisonicotinico (500 mg, 2,30 mmoles) em THF (10 ml) a -78° C. A suspensao colorida escura foi agitada por 30 minutos. Em um outra frasco, 2-fluor-4-iodoanilina (709,30 mg, 2,99 mmoles, 1,30 equivalente) foi dissolvida em (15 ml) de THF e resfriada para -78° C. A esta solupao bis(trimetilsilil)amida de litio (5 ml, 1,00 M 5,06 mmoles, 2,20 equivalentes) foi adicionada e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura de reapao ficou muito viscosa. A isto, a solupao homogenea de mistura de acido-LiHMDS foi adicionada atraves de seringa. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada da noite para o dia. Diluida com EtOAc (300 ml), lavada com HCI diluido (20 ml), agua (20 ml) e entao seca e concentrada. Purificada em Flashmaster usando cartucho de 100 g para se obter 565 mg de acido 5-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]-2-fenilisonicotinico. LC/MS: [8,59 min; 435 (M+1)]. Exemplo 7: N-{[(2R)-2,3-Diidroxipropill6xi}-3-[(2-fluor-4-iodofenil)- aminolisonicotin- amida:
Figure img0035
[00199] Uma suspensao de N-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il]metoxi}-3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinamida (sintese descrita abaixo) (3,0 g, 6,16 mmoles) em diclorometano (20 mL) foi tratada com acido trifluoracetico (20 mL) e a solupao amarelo claro foi agitada em temperatura ambiente. Apos agitar por 8 horas, os conteudos foram concentrados para um oleo amarelo, que foi dissolvido em acetato de etila (100 ml_) e vertido em agua (150 ml_). O pH da mistura bifasica foi ajustado entre 6 e 7 com hidroxido de sodio aquosa 2,ON e as camadas foram separadas. Os organicos foram secos em sulfato de sodio, concentrados para um oleo amarelo e postos sob vacuo alto a 40° C. A espuma solida amarela resultants pesava 2,39 g (5,34 mmoles, 87%) apos secagem por 18 horas. LC/MS [5,22 min; 448 (M + 1)]. Cloridrato de N-{[(2R)-2,3-diidroxipropil]6xi}-3-[(2-fluor-4-iodofenil)- aminolisonicotin- amida:
[00200] O diol do lanQamento anterior (2,09 g, 4,67 mmoles) foi suspense em agua (20 mL) e tratado com HCI aquoso a 1,0N (4,7 mL). Dissoluqao completa aconteceu e a soluqao foi posta no liofilizador. Apos 18 horas, o solido amarelo pesava 2,23 g (4,61 mmoles, 99%). LC/MS [5,22 min; 448 (M + 1)]. Exemplo 7a: N-{[(4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]met6xi}-3-[(2-fluor-4- iodofeniDaminolisonicotinamida:
Figure img0036
[00201] Uma mistura do acido carboxilico Intermediario 1 (3,00 g, 8,38 mmoles) e CDI (1,70 g, 10,48 mmoles) foi suspensa em DMSO seco (40 mL) e os conteudos foram agitados em temperatura ambiente por 15 horas. Neste momento, a soluqao amarelo escuro foi tratada com a amina (2,05 g, 13,93 mmoles) e os conteudos foram agitados em temperatura ambiente por 5 horas e entao vertidos em salmoura (250 mL) e extraidos com acetato de etila (250 mL). Os organicos foram lavados com salmoura (2 x 250 mL), secos em sulfato de sodio e concentrados para um solido (3,06 g, 75%). LC/MS [6,03 min; 488 (M + 1)]. Acido 3-[(2-cloro-4-iodofenil)amino]isonicotinico:
Figure img0037
[00202] A uma suspensao de acido 3-fluorisonicotinico (2,00 g, 14,17 mmoles, em tetraidrofurano (50 ml) a -78° C foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de h'tio (14,3 ml, 17,01 mmoles). A suspensao colorida escura foi agitada por 15 minutos. Em um outro frasco, a uma soluqao de 2-cloro-4-iodoanilina (4,7 g, 18,43 mmoles) em THF (50 ml) foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de litio (24,9 ml, 29,77 mmoles) a - 78° C sob N2. A soluqao colorida verde resultante foi agitada por 15 minutos. A esta soluqao colorida verde a soluqao acida litiada foi adicionada. O banho frio foi removido, deixado aquecer para temperatura ambiente e agitado da noite para o dia. A mistura foi filtrada e o bruto foi diluido com EtOAc (400 ml). Ela foi entao lavada com HCI diluido (25 ml), H2O (25 ml) e seca. Durante a concentraqao do solvente, acido 3-[(2-cloro-4-iodofenil)amino]isonicotinico foi separado como um solido amarelo. (1,3 g, 24%). Exemplo 7b: 3-[(2-Cloro-4-iodofenil)amino1-N-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il] metoxijisonicotinamida:
Figure img0038
[00203] Acido 3-[(2-cloro-4-iodofenil)amino]isonicotinico da reaqao anterior (120,00 mg, 0,32 mmol) foi suspenso em diclorometano (5 ml). Piridina (50,68 mg, 0,64 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (82,81 mg, 0,64 mmol) (DIEA ajuda a obter uma soluqao homogenea) foram adicionados. A esta mistura foi adicionado cloreto de oxalila (121,99 mg, 0,96 mmol) e agitado por 1 hora em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o residuo foi seco sob vacuo. O cloreto acido bruto foi dissolvido em DCM (5 ml) e DIEA foi adicionado (83 mg, 0,64 mmol), seguido por O-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il]metil}hidroxilamina (142 mg, 0,96 mmol,). A mistura de reagao foi agitada por 3 horas, foi concentrada e purificada em Flashmaster II para dar 125 mg de 3-[(2-cloro-4-iodofenil)amino]-N-{[(4R)-2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il]met6xi}isonicotinamida em 77% de rendimento. Exemplo 8;3-[(2-Cloro-4-iodofenil)amino1-N-([(2R)-2,3- diidroxipropilloxil-isonicotinamida:
Figure img0039
[00204] 3-[(2-Cloro-4-iodofenil)amino]-N-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il]metdxi}isonicotinamida (100,00 mg, 0,198 mmol) da reagao descrita acima foi dissolvida em acido acetico (1 ml), foi aquecida a 90° C por 2 horas. A reagao foi monitorada atraves de HPLC. Apos o termino, acido acetico foi removido e o bruto foi purificado em Flashmaster II para se obter 40 mg (43%) de 3-[(2-cloro- 4-iodofenil)amino]-N-{[(2R)-2,3-dihidroxipropil]6xi}isonicotinamida. LC/MS: [7,97 min; 464, 466 (M+1)]. Exemplo 9;3-[(2-Metil-4-iodofenil)amino1-N-f[(2R)-2,3- diidroxipropilloxil-isonicotinamida:
Figure img0040
[00205] 3-[(2-Metil-4-iodofenil) amino]-N-{-(2R)-2,3-diidroxipropil]6xi}isonicotinamida foi sintetizada como 3-[(2-cloro-4- iodofenil)amino]-N-{[(2R)-2,3-diidroxipropil]6xi}isonicotinamida usando intermediario 3 ao inves de intermediario 2. LC/MS: [7,36 min; 464, 445 (M+1)]. Exemplo 10: Metil 3-[(2-cloro-4-iodofenil)amino]isonicotinato:
Figure img0041
[00206] Acido carboxilico Intermediario 2 (0,200 g, 0,534 mmol) e CDI (0,095 g, 0,586 mmol) em DMSO seco (5 ml) foram agitados em temperatura ambiente por 18 horas. A soluQao amarelo claro foi entao tratada com metanol seco (0,5 mL) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno (0,090 g. 0,591 mmol) e os conteudos foram aquecidos para 50° C. Apos 2 dias, a solugao amarelo claro foi vertida em agua e acetato de etila. As camadas foram separadas e os organicos foram lavados com salmoura, secos e concentrados para um solido amarelo (0,207 g, 100%). LC/MS [8,20 min; 389 (M + 1)]. Exemplo 11: 3-[(2-Cloro-4-iodofenil)aminolisonicotinamida:
Figure img0042
[00207] 3-[(2-cloro-4-iodofenil)amino]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento do Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 6 mmoles de acido 3-[(2-cloro-4- iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 2) e 12 mmoles de acetato de amonio. LC/MS [8,29 min; 374 (M + 1)]. Cloridrato de 3-[(2-cloro-4-iodofenil)amino]isonicotinamida:
[00208] A amida do lanQamento anterior (4,5 mmoles) foi suspensa em agua (10 mL) e tratada com HCI a 1,0N aquoso (9 mL). Os conteudos foram agitados por 15 minutos, resfriados para 3° C e filtrados. O solido amarelo-verde foi seco sob vacuo alto a 40° C. LC/MS [8,29 min; 374 (base livre, M + 1)]. Exemplo 12: 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino1isonicotinamida:
Figure img0043
[00209] 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento do Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 8 mmoles de acido 3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 16 mmoles de acetato de amonio. LC/MS [7,27 min; 358 (M + 1)]. Cloridrato de 3-[(2-fluor-4-iodofenil)aminolisonicotinamida:
[00210] A amida do lanQamento anterior (4 mmoles) foi suspensa em agua (12 mL) e tratada com HCI aquoso a 1,0N (8 mL). Os conteudos foram agitados por 15 minutos, resfriados para 3° C e filtrados. O solido amarelo-verde foi seco sob vacuo alto a 40° C. LC/MS [7,26 min; 358 (base livre, M + 1)]. Exemplo 13: 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)- isonicotinamida
Figure img0044
[00211] 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)- isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento do Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,35 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,50 mmol de 2-morfolin-4-il-etilamina. LC/MS [1,74 min; 471 (M+1)]. Exemplo 14: 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino1-N-(2-hidroxipropil)- isonicotinamida:
Figure img0045
[00212] 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N-(2- hidroxipropil)isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,45 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,62 mmol de 2-amino-isopropanoL LC/MS [5,11 min; 416 (M + 1)]. Exemplo 15 : 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidr6xi-etil)- isonicotinamida:
Figure img0046
[00213] 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidr6xi-etil)- isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,39 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,50 mmol de etanolamina. LC/MS [3,42 min; 402 (M+1)]. Exemplo 16:3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-met6xi-etil)- isonicotinamida
Figure img0047
[00214] 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidr6xi-etil)- isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,45 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,60 mmol de 2-metoxi-etilamina. LC/MS [3,42 min; 402 (M+1)]. Exemplo 17: [3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-il]-morfolin-4-il- metanona
Figure img0048
[00215] 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-il]-morfolin-4-il- metanona foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,36 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,47 mmol de morfolina. LC/MS [7,67 min; 428 (M+1)]. Exemplo 18: N-Etil-3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino1isonicotinamida:
Figure img0049
[00216] N-etil-3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, come?ando com 0,34 mmol de acido 3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,48 mmol de monoetilamina. LC/MS [5,96 min; 386 (M + 1)]. Exemplo 19:3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino1-N-piperidin-1- ilisonicotinamida:
Figure img0050
[00217] 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N-piperidin-1 -ilisonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, come?ando com 0,30 mmol de acido 3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,47 mmol of piperidin- 1-ilamina. LC/MS [8,81 min; 441 (M + 1)]. Exemplo 20: 3-K2-Fluor-4-iodofenil)amino1-N-[3-(1H-imidazol- 1 iDpropill-isonicotinamida:
Figure img0051
[00218] 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N-[3-(1 H-imidazol-1- il)propil]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, come?ando com 0,40 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,60 mmol de 3-imidazol-1-il-propilamina. LC/MS [4,82 min; 466 (M + 1)L Exemplo 21: N-benzil-3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinamida:
Figure img0052
[00219] N-benzil-3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,3 mmol de acido 3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,45 mmol de benzilamina. LC/MS [7,55 min; 448 (M + 1)]. Exemplo 22: 3-[(2-Cloro-4-iodofenil)aminol-N-metilisonicotinamida :
Figure img0053
[00220] 3-[(2-Cloro-4-iodofenil) amino]-N-metilsonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 0,32 mmol de acido 3-[(2-cloro-4- iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 2) e 0,43 mmol of monometilamina. LC/MS [9,23 min; 389 (M + 1)]. Exemplo 23: 3-K2-Cloro-4-iodofenil)aminol-N-dimetilisonicotinamida
Figure img0054
[00221] 3-[(2-Cloro-4-iodofenil)amino]-N-dimetilisonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 0,30 mmol de acido 3-[(2-cloro-4- iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 2) e 0,40 mmol de dimetilamina. LC/MS [8,38 min; 402,7 (M + 1)]. Exemplo 24: 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)aminol-N-(2-metoxietil)-N-metil- isonicotinamida:
Figure img0055
[00222] 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]-N-(2-metoxietil)-N- metilisonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 0,42 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,57 mmol de (2-metbxi-etil)-dimetil-amina. LC/MS [7,84 min; 430 (M + 1)]. Exemplo 25:3-[(2-Fluor-4-iodofenil)aminol-N-morfolin-4- ilisonicotinamida:
Figure img0056
[00223] 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]-N-morfolin-4-ilisonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, come?ando com 0,5 mmol de acido 3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,81 mmol de morfolin- 4-ilamina. LC/MS [8,25 min; 443 (M + 1)]. Exemplo 26:3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino1-N-(2-fenoxietil)- isonicotinamida:
Figure img0057
[00224] 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]-N-(2-fenoxietil)isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, come?ando com 0,32 mmol de acido 3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,45 mmol de 2- fenoxietilamina. LC/MS [10,10 min; 478 (M + 1)]. Exemplo 27: 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N-[2-(2-metoxifenil)- etillisonicotinamida:
Figure img0058
[00225] 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]-N-[2-(2- metoxifenil)etil]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, come^ando com 0,54 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,81 mmol de 2-(2-metdxi-fenil)-etilamina. LC/MS [10,19 min; 492 (M + 1)]. Exemplo 28 : Nl-{3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinoil}-1 H-indazol- 3-carboidrazida:
Figure img0059
[00226] N'-{3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinoil}-1H-indazol-3- carboidrazida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,32 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,47 mmol de hidrazida do acido 1 H-indazol-3-carboxflico. LC/MS [9,14 min; 517 (M + 1)]. Exemplo 29 : N-[2-(3-Clorofenil)etil]-3-[(2-fluor-4-iodofenil)- aminolisonicotinamida:
Figure img0060
[00227] N-[2-(3-Clorofenil)etil]-3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, come?ando com 0,5 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,75 mmol de 2-(3-clorofenil)etilamina. LC/MS [10,47 min; 496 (M + 1)]. Exemplo 30: 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N-[3-(2-oxopirrolidin-1- iDpropillisonicotinamida:
Figure img0061
[00228] 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N-[3-(2-oxopirrolidin-1- il)propil]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,6 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,85 mmol de 1-(3-amino-propil)-pirrolidin-2-ona. LC/MS [8,70 min; 483 (M + 1)]- Exemplo 31 :2-Cloro-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida
Figure img0062
[00229] 2-Cloro-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,2 mmol de acido 2-cloro-3-(2-fluor- 4-iodo-fenilamino)-isonicotinico e 0,5 mmol de acetato de amonio. LC/MS [8,61 min; 392 (M+1)]. Exemplo 32 : 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N'-fenilisonicotinoidrazida:
Figure img0063
[00230] 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N'-fenilisonicotinoidrazida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,45 mmol de acido 3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,7 mmol de fenilidrazina. LC/MS [9,52 min; 449 (M + 1)]. Exemplo 33: 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino1-N-(2-piperidin-1 -iletil)- isonicotinamida:
Figure img0064
[00231] 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]-N-(2-piperidin-1- iletil)isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 2,5 mmoles de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 4,0 mmoles de 2-piperidin-1-iletilamina. LC/MS [5,40 min; 469 (M + 1)]. Exemplo 34: terc-Buti I (1 -{3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinoil)- piperidin-4-il)carbamato:
Figure img0065
[00232] terc-Butil (1 -{3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinoil}piperidin-4-il)carbamato foi sintetizado de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 2,4 mmoles de acido 3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 4,0 mmoles de terc- butil ester do acido piperidin-4-il-carbamico. LC/MS [9,47 min; 541 (M + 1)]. Exemplo 35: 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N-(3-morfolin-4-ilpropil)- isonicotinamida:
Figure img0066
[00233] 3-[(2-Fluor-4-iodofenil) amino]-N-(3-morfolin-4-ilpropil)isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, come?ando com 1,0 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 1,6 mmol de 3-morfolin-4-il-propilamina. LC/MS [4.66 min; 485 (M + 1)]. Exemplo 36: 3-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(5-hidr6xi-pentil)- isonicotinamida:
Figure img0067
[00234] 3-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(5-hidr6xi-pentil)- isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 0,30 mmol de acido 3-[(2-cloro-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 2) e 0,40 mmol de 5-amino-pentan-1-ol. LC/MS [9,33 min; 461 (M + 1)]. Exemplo 37: 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)aminol-N-(2-hidroxietilmetil)- isonicotinamida:
Figure img0068
[00235] 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]-N-(2-hidroxietilmetil)- isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 0,4 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,6 mmol de 2-metilamino-etanol. LC/MS [6,47 min; 416 (M + 1)]. Exemplo 38 : 2-Cloro-N-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3dioxolan-4-il]met6xi)-3-(2- fluor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida
Figure img0069
[00236] 2-Cloro-N-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]met6xi}-3-(2- fluor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,2 mmol de acido 2-cloro-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinico e 0,3 mmol de 0-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3dioxolan-4-il]metil}- hidroxilamina. LC/MS [9,19 min; 522 (M+1)]. Exemplo 39 : 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino1-N-(4-hidroxibutil)- isonicotinamida:
Figure img0070
[00237] 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]-N-(4- hidroxibutil)isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,5 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,63 mmol de 4-hidroxi-butilamina. LC/MS [8,42 min; 430 (M + 1)]. Exemplo 40: 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N-(piridin-2-ilmetil)- isonicotinamida:
Figure img0071
[00238] 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]-N-(piridin-2-ilmetil)isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,46 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,78 mmol de piridino-2-metilamina. LC/MS [8,33 min; 449 (M + 1)]. Exemplo 41 : 3-[(2-Fluor-4-iodofeninamino]-N-[(2S)-2-hidroxipropil1- isonicotinamida:
Figure img0072
[00239] 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N-[(2S)-2- hidroxipropil]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,3 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,4 mmol de 2-(/?)-hidroxipropilamina. LC/MS [8,40 min; 416 (M + 1)]. Exemplo 42:N-Azepan-1 -il-3-[(2-fluor-4- iodofeniDaminolisonicotinamida:
Figure img0073
[00240] N-azepan-1-il-3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,45 mmol de acido 3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 6,2 mmoles de azepan-1-ilamina. LC/MS [8,99 min; 455 (M + 1)]. Exemplo 43 : 2-Cloro-N-[(2R)-2,3-diidr6xi-prop6xi]-3-(2-fluor-4-iodo- fenilamino)-isonicotinamida
Figure img0074
[00241] Desprotepao de 2-cloro-N-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il]metoxi}-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida com mistura 50:50 de TFA/diclorometano em temperatura ambiente por 30 minutos deu o produto desejado. Purificapao atraves de LC/MS de fase reversa. LC/MS [7,94 min; 482 (M + 1)]. Exemplo 44 : Cloridrato de 4-[(4-aminopiperidin-1-il)carbonil1-N-(2- fluor-4-iodofenil)Diridin-3-amina:
Figure img0075
[00242] 4-[(4-Aminopiperidin-1 -il)carbonil]-N-(2-fluor-4- iodofenil)piridin-3-amina foi sintetizada a partir de terc-butil(1-{3-[(2- fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinoil}piperidin-4-il)carbamato (descrito abaixo) atraves de desprotepao do grupo Boc com TFA/DCM: 0,33 mmol de terc-butil(1-{3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinoil}piperidin-4-il)carbamato foi dissolvido em 4 mL de mistura 50:50 de TFA/diclorometano. Apos 2 horas de agitapao em temperatura ambiente, os volateis foram esvaziados e o residuo foi redissolvido em 2 mL de metanol. HCI a 1,0N em dietileter foi adicionado e o produto precipitado. LC/MS [2,01 min; 441 (base livre, M + 1)]. Exemplo 45 : terc-Butil 2-{3-[(2-fluor-4-iodofenil)aminol- isonicotinoillhidrazino-carboxilato:
Figure img0076
[00243] terc-Butil 2-{3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinoil}hidrazino-carboxilato foi sintetizado de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 3 mmoles de acido 3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 5 mmoles de terc-butil ester do acido hidrazinocarboxilico. LC/MS [9,37 min; 473 (M + 1)]. Exemplo 46 : Acido 4-[({3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinoil)- amino)metil]benz6ico:
Figure img0077
[00244] Acido 4-[({3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinoil}amino)metil]benzoico foi sintetizado de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 0,3 mmol de acido 3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,45 mmol de acido 4- aminometilbenzoico. LC/MS [9,25 min; 492 (M + 1)]. Exemplo 47:N-ciclopropil-3-[(2-fluor-4- iodofeniDaminolisonicotinamida:
Figure img0078
[00245] N-Ciclopropil-3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,2 mmol de acido 3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotfnico (intermediario 1) e 0,23 mmol de ciclopropilamina. LC/MS [8,78 min; 398 (M + 1)]. Exemplo 48 : 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino1-N-[(2R)-2-hidroxipropil1- isonicotinamida:
Figure img0079
[00246] 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N-[(2R)-2- hidroxipropil]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 2 mmoles de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 3 mmoles de 2-(/?)-hidroxipropilamina. LC/MS [8,33 min; 416 (M + 1)]. Exemplo 49 : 3-r(2-Fluor-4-iodofenil)amino1-N'-piridin-2-ilisonicotino- hidrazida:
Figure img0080
[00247] 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N'-piridin-2- ilisonicotinohidrazina foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,5 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,8 mmol de piridin-2-il-hidrazina. LC/MS [6,90 min; 450 (M + 1)]. Exemplo 50 : 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N'-[4-(trifluormetil)pirimidin- 2-illisonicotinoidrazida:
Figure img0081
[00248] 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]-N'-[4-(trifluormetil)pirimidin-2- il]isonicotinoidrazida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comepando com 0,4 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,6 mmol de 4-trifluormetil-pirimidin-2-il)-hidrazina. LC/MS [9,38 min; 519 (M + 1)]. Exemplo 51 : 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinoidrazida:
Figure img0082
[00249] Cloridrato de 3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinoidrazida foi sintetizado a partir de terc-butil 2-{3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinoil}hidrazina-carboxilato (descrito anteriormente) atraves de desprotepao do grupo Boc sob condipoes acidas (50:50 de TFA/DCM). LC/MS [7,11 min; 373 (base livre, M + 1)]. Exemplo 52 : Acido 5-[(2-fluor-4-iodofenil)amino1-2-(4- metoxifeniDisonicotinico:
Figure img0083
[00250] Acido 5-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]-2-(4- metoxifenil)isonicotinico foi sintetizado de acordo com o Metodo Geral 5, mostrado acima. Primeiro, 5-fluor-2-(4-metoxifenil)piridina foi sintetizada comepando com 1,0 g (5,68 mmoles) de 2-bromo-5- fluorpiridina e brometo de p-metoxi fenilmagnesio (13,7 ml, 0,5M em THF, 6,82 mmoles) na presenga de 0,66 g (0,57 mmol) de complexo de tetracis(trifenilfosfino)paladio. Rendimento: 766 mg, 66%. Entao acido 5-fluor-2-(4-metoxifenil)isonicotmico foi sintetizado a partir de 765 mg (3,76 mmoles) de 5-fluor-2-(4-metoxifenil)piridina, butillitio (1,8 ml, 2,50 M emn THF, 4,52 mmoles) e gelo seco. Rendimento: 450 mg, 48%. Acido 5-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]-2-(4-metoxifenil)isonicotinico foi entao sintetizado com 2,37 mmoles de 2-fluor-4-iodoanilina e por 1,82 mmol de acido 5-fluor-2-(4-metoxifenil)isonicotinico conforme descrito no Metodo Geral 5. LC/MS.[9,52 min, 465 (M + 1)]. Exemplo 53 : N-(Ciclopropilmetil)-3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino1- isonicotinamida:
Figure img0084
[00251] N-(ciclopropilmetil)-3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comegando com 0,2 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,23 mmol de ciclopropilmetilamina. LC/MS [9,79 min; 412 (M + 1)]. Exemplo 54: 3-(2-Cloro-4-etinil-fenilamino)-N-(2,3-diidr6xi-prop6xi)- isonicotinamida
Figure img0085
[00252] 0,43 mmol de 3-[(2-cloro-4-iodofenil)amino]-N-{[(2R)-2,3- diidroxipropil] oxijisonicotinamida (sintese descrita acima), 0,02 mmol de diclorobis(trifenilfosfino)paladio(ll) e 0,03 mmol de iodeto de cobre (I) foram dissolvidos em DMF e TEA. 0,93 mmol de trimetilsililacetileno foi adicionado a solupao de partida e a mistura laranja resultante foi vigorosamente agitada por 18 horas em temperatura ambiente. O solvente foi entao removido sob pressao reduzida e o residue foi diluido com EtOAc, lavado com agua (2X) e salmoura saturada (2X). Os organicos foram secos em Na2SO4, filtrados e entao concentrads sob pressao reduzida para dar um solido marrom, que foi entao dissolvido em metanol. 3,10 mmoles de CsF foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Apos agitar por 16 horas, a soluQao foi concentrada, tomada em EtOAc e entao a fase organica fo lavada com agua, salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressao reduzida. O residue foi submetido a cromatografia de coluna (Flashmaster) em silica-gel usando EtOAc/MeOH (0-100%) para dar o produto desejado LC/MS [5,29 min; 362 (M+1)]. Exemplo 55: 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino1-N'-(3-metoxibenzoil)- isonicotinoidrazida:
Figure img0086
[00253] 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N'-(3- metoxibenzoil)isonicotinoidrazida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 0,4 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,55 mmol de 3-met6xi-benzoidrazida. LC/MS [9,23 min; 507 (M + 1)]. Exemplo 56: N'-(7-Cloroquinolin-4-il)-3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino1- isonicotino-hidrazida:
Figure img0087
[00254] N'-(7-Cloroquinolin-4-il)-3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotino-hidrazida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,33 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,50 mmol de 7-cloroquinolin-4-il-hidrazina. LC/MS [7,69 min; 534 (M + 1)]. Exemplo 57: Acido 2-[4-(dimetilamino)fenil]-5-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]-isonicotinico
Figure img0088
[00255] Acio 2-[4-(dimetilamino)fenil]-5-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinico foi sintetizado de acordo com o Metodo Geral 5, mostrado acima. Primeiro, 4-(5-fluorpiridin-2-il)-N,N- dimetilanilina foi sintetizada comeQando com 5,68 mmoles de 2-bromo- 5-fluorpiridina e brometo de 4-(N,N-dimetil)anilinomagnesio (6,82 mmoles) na presenga de 0,66 g (0,57 mmol) de complexo de tetracis (trifenilfosfino)Pd. Rendimento: 650 mg, 59%. Entao acido 2-[4- (dimetilamino)fenil]-5-fluorisonicotinico foi sintetizado a partir de 2,66 mmoles de 4-(5-fluorpiridin-2-il)-N,N-dimetilanilina, butillitio (17,3 mmoles) e gelo seco. Rendimento: 460 mg, 66%. Acido 5-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]-2-(4-metoxifenil)isonicot(nico foi entao sintetizado com 1,25 mmol de 2-fluor-4-iodoanilina e por 0,96 mmol de acido 2-[4- (dimetilamino)fenil]-5-fluorisonicotinico conforme descrito no Metodo Geral 5. LC/MS: [8,86 min, 478 (M+1)]. Exemplo 58: N-Ciclobutil-3-[(2-fluor-4-iodofenil)aminolisonicotinamida:
Figure img0089
[00256] N-(Ciclobutil)-3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 0,34 mmol de acido 3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,42 mmol de ciclobutilamina. LC/MS [9,86 min; 412 (M + 1)]. Exemplo 59 : N-(2,3-Diidro-1H-inden-1-il)-3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino1- isonicotinamida:
Figure img0090
[00257] N-(2,3-Di id ro-1 H-inden-1 -il )-3-[(2-fl uor-4- iodofenil)amino]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,43 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,57 mmol de indanilamina. LC/MS [10,69 min; 474 (M + 1)]. Exemplo 60:N-Ciclopentil-3-[(2-fluor-4- iodofeniDaminolisonicotinamida:
Figure img0091
[00258] N-ciclopentil-3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,45 mmol de acido 3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,57 mmol de ciclopentilamina. LC/MS [9,55 min; 426 (M + 1)] Exemplo 61: N-Cicloexil-3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinamida:
Figure img0092
[00259] N-Cicloexil-3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 0,33 mmol de acido 3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,42 mmol de cicloexilamina. LC/MS [10,52 min; 440 (M + 1)]. Exemplo 62: N-(1,2-Dimetilpropil)-3-[(2-fluor-4-iodofenil)aminol- isonicotinamida:
Figure img0093
[00260] N-(1,2-Dimetilpropil)-3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,4 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,6 mmol de 2,3,dimetil butilamina. LC/MS [10,32 min; 428 (M + 1)]. Exemplo 63: N-{[(4S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]met6xi)-3-[(2-fluor-4- iodofeniDamino] isonicotinamida:
Figure img0094
[00261] N-{[(4S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]met6xi}-3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino] isonicotinamida foi sintetizada como seu isomero N- {[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metdxi}-3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinamida. LC/MS. [8,94 min; 488 (M + 1)]. Exemplo 64: N-(2-Acetilamino-etil)-3-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida
Figure img0095
[00262] N-(2-Acetilamino-etil)-3-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,32 mmol de acido 3-[(2-cloro-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 2) e 0,44 mmol de N-(2-amino-etil)-acetamida. LC/MS [8,38 min; 4,59 (M + 1)]. Exemplo 65: terc-Butil ester do acido 3-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)- piridino-4-carbonill-carbamico
Figure img0096
[00263] terc-Butil ester do acido 3-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)- piridino-4-carbonil]-carbamico foi sintetizado de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,6 mmol de acido 3-[(2-cloro-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 2) e 0,8 mmol de terc-butil ester do acido carbamico. LC/MS [9,69 min; 445,8 (M + 1)]. Exemplo 66: 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino1-N-hidroxiisonicotinamida:
Figure img0097
[00264] 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N-hidroxiisonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 0,31 mmol de acido 3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,6 mmol de hidroxilamina. LC/MS [7,37 min; 374 (M + 1)]. Exemplo 67: 3-(4-lodo-fenilamino)-isonicotinamida:
Figure img0098
[00265] 3-(4-lodo-fenilamino)-isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,2 mmol de acido 3-(4-iodofenil)amino-isonicotinico e 0,4 mmol de acetato de amonio. LC/MS [5,03 min; 340 (M + 1)]. Exemplo 68: 2-Bromo-5-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida:
Figure img0099
[00266] A sintese de 2-bromo-5-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida foi descrita sob o Metodo Geral 3. Exemplo 69: 2-Bromo-N-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-illmet6xi}-5- [(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinamida:
Figure img0100
[00267] 2-Bromo-N-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]met6xi}-5-[(2- fluor-4-iodofenil)-amino]isonicotinamida foi sintetizada conforme descrito no Metodo Geral 3: a uma soluQao de acido 2-bromo-5-[(2- fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (145,0 mg, 0,33 mmol) em DMF (1,5 ml) foi adicionado 1,1'-carbonilbis(1H-imidazol) (60 mg,0,36 mmol). A mistura de reagao foi agitada em temperatura ambiente sob argonio por 6 horas. Entao, O-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metil]hidroxilamina (125 mg, 0,83 mmol) foi adicionada e agitada da noite para o dia. A mistura de reagao foi vertida em agua (10 ml). Extraida com EtOAc (3 X 15 ml), a camada organica combinada foi lavada com salmoura (2 X 15 ml) e seca em MgSO4. O solvente foi evaporado e o residue foi purificado em coluna de silica-gel (Hex:EtOAc=3:1) para se obter 104 mg (55 %) de 2-bromo-N-{[(4R)- 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]met6xi}-5-[(2-fluor-4-iodofenil)-amino] isonicotinamida. LC/MS:10,43 min, 566, 568. Exemplo 70: 2-Bromo-5-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidr6xi-propil)- isonicotinamida
Figure img0101
[00268] 2-Bromo-5-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidr6xi-propil)- isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o Metodo Geral 3, comegando com 145 mg (0,33 mmol) de acido 2-bromo-5-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinico e 62 mg (0,82 mmol) de 3-amino-propan- 1-ol. LC/MS: [9,15 min, 494, 496]. Exemplo 71: 2-Bromo-N-(2,4-diidr6xi-but6xi)-5-(2-fluor-4-iodo- fenilamino)-isonicotinamida:
Figure img0102
[00269] 2-Bromo-N-(2,4-diidr6xi-but6xi)-5-(2-fluor-4-iodo- fenilamino)-isonicotinamida foi sintetizada conforme descrito no Metodo Geral 3: A uma solugao de 2-bromo-N-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il]metoxi}-5-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]-isonicotinamida (100,0 mg, 0,18 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionado acido trifluoracetico (1 ml) em RT. A mistura de reaQao foi agitada em RT por 30 minutos e monitorada atraves de TLC (Hex:EtOAc=1:1 e contem TEA). Quando do termino, os volateis foram evaporados e o residue foi dissolvido em diclorometano, lavado com. NaHCOs aquoso a 5% para dar um precipitado. O residue foi filtrado, lavado com agua e seco para dar 53 mg (56%) de 2-Bromo-N-(2,4-diidrdxi-but6xi)-5-(2-fluor-4- iodo-fenilamino)-isonicotinamida. LC/MS: [8,76 min, 541 (M+1)]. Exemplo 72: 2-Bromo-5-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-imidazol-1-il- propiD-isonicotinamida:
Figure img0103
[00270] 2-Bromo-5-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-imidazol-1-il- propil)-isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o Metodo Geral 3, comeQando com 145 mg (0,33 mmol) de acido 2-bromo-5-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinico e 103 mg (0,83 mmol) de 3-lmidazol-1-il- propilamina. Rendimento: 55 mg, 30%. LC/MS: [7,31 min, 545 (M+1)]. Exemplo 73: Acido 3-(4-iodo-fenilamino)-isonicotinico
Figure img0104
[00271] Acido 3-(4-iodo-fenilamino)-isonicotinico foi sintetizado de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1 e como Intermediario 1 atraves de reaQao de 1,4 mmol de 4-iodoanilina com 2,8 mmoles de acido 2-fluor-isonicotinico. LC/MS [6,29 min; 341 (M+1)]. Exemplo 74: 2-Bromo-5-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidrbxi-etil)- isonicotinamida:
Figure img0105
[00272] 2-Bromo-5-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidr6xi-etil)- isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o Metodo Geral 3, comeQando com 145 mg (0,33 mmol) de acido 2-bromo-5-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinico e 51 mg (0,83 mmol) de 2-amino-etanoL LC/MS: [8,98 min, 480, 482]. Exemplo 75: N-([(2S)-2,3-Diidroxipropil]6xi}-3-[(2-fluor-4-iodofenil)- aminolisonicotinamida:
Figure img0106
[00273] N-{[(4S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]met6xi}-3-[(2-fluor-4- iodofenil)-amino]isonicotinamida (0,162 g, 0,332 mmol) foi suspensa em diclorometano (4 mL) e entao tratada com acido trifluoracetico (4 mL). A solugao amarelo escuro foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas, concentrada, redissolvida em metanol (10 mL) e concentrada novamente. O residue foi entao posto em acetato de etila (15 mL) e salmoura (20 mL) e o pH foi ajustado entre 6 e 7 com NaOH a 2N aquoso. As camadas foram separadas e os organicos foram lavados com salmoura (25 mL), concentrados para um oleo amarelo e postos sob vacuo alto por 3 horas para dar o diol como um semi-solido amarelo (0,118 g, 80%). LC/MS [7,11 min; 448 (M + 1)]. Exemplo 76: N-et6xi-3-(4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida:
Figure img0107
[00274] N-et6xi-3-(4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 0,30 mmol de acido 3-[(2-cloro-4- iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 2) e 0,40 mmol de O-etil- hidroxilamina. LC/MS [9,14 min; 418 (M + 1)]. Exemplo 77: N-Alil6xi-3-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida:
Figure img0108
[00275] N-Alil6xi-3-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 0,20 mmol de acido 3-[(2-cloro-4- iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 2) e 0,36 mmol de O-alil- hidroxilamina. LC/MS [9,30 min; 430 (M + 1)]. Exemplo 78:N-lsopropoxi-3-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida:
Figure img0109
[00276] N-lsoprop6xi-3-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 0,30 mmol de acido 3-[(2-cloro-4- iodofenil)amino]isonicotfnico (intermediario 2) e 0,42 mmol de O- Isobutil-hidroxilamina. LC/MS [10,06 min; 446 (M + 1)]. Exemplo 79:N-(3-Cloropropil)-3-[(2-fluor-4-iodofenil)- aminolisonicotinamida:
Figure img0110
[00277] N-(3-cloropropil)-3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 1 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 1,3 mmol de 3-cloropropilamina. LC/MS [9,24 min; 434 (M + 1)]. Exemplo 80: N-met6xi-3-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida:
Figure img0111
[00278] N-met6xi-3-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 0,30 mmol de acido 3-[(2-cloro-4- iodofenil)amino]isonicotfnico (intermediario 2) e 0,42 mmol de O-metil- hidroxilamina. LC/MS [8,75 min; 404 (M + 1)]. Exemplo 81:N-Benzil6xi-3-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida:
Figure img0112
[00279] N-Benzil6xi-3-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 0,25 mmol de acido 3-[(2-cloro-4- iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 2) e 0,36 mmol de O-metil- hidroxilamina. LC/MS [10,01 min; 480 (M + 1)]. Exemplo 82 : N-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino1- isonicotinamida:
Figure img0113
[00280] N-Biciclo[2.2.1 ] hept-2-i l-3-[(2-fl uor-4- iodofenil)amino]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,31 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,45 mmol de biciclo[2.2.1]hept-2-ilamina. LC/MS [10,01 min; 452 (M + 1)]. Exemplo 83 : 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N-(2-hidroxifenoxipropil)- isonicotinamida:
Figure img0114
[00281] 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N-(2- hidroxifenoxipropil)isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,34 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,45 mmol de 2-hidroxifenoxipropilamina. LC/MS [9,53 min; 508 (M + 1)]. Exemplo 84 : 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N-(tetraidro-2H-piran-2- il6xi)-isonicotinamida:
Figure img0115
[00282] 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N-(tetraidro-2H-piran-2- iloxi)isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comegando com 0,4 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,52 mmol de O-(tetraidro-piran-2-il)-hidroxilamina. LC/MS [9,07 min; 458 (M + 1)]. Exemplo 85 : 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino1-N-[2-(4-metilfenil)- etillisonicotinamida:
Figure img0116
[00283] 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]-N-[2-(4- metilfenil)etil]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 0,54 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,62 mmol de 2-(4-metilfenil)etilamina. LC/MS [10,25 min; 476 (M + 1)]. Exemplo 86: N-(1-{3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinoil)piperidin- 4-il)-2-(4-metilfenil)acetamida:
Figure img0117
[00284] Uma mistura de acido p-tolil acetico (0,027 g, 0,180 mmol) e CDI (0,036 g, 0,222 mmol) em DMSO seco (2 mL) foi aquecida para 50° C por 2 horas antes da adiQao de cloridrato de 4-[(4- aminopiperidin-1-il)carbonil]-N-(2-fluor-4-iodofenil)piridin-3-amina (descrita acima) (0,052 g, 0,109 mmol). Os conteudos foram entao agitados em temperatura ambiente. Apos 6 horas, HPLC indicou reapao quase completa. Os conteudos foram vertidos em agua (30 mL) e extraidos com acetato de etila (30 mL). Os organicos foram lavados com salmoura (2 x 30 mL), secos em sulfato de sodio e concentrados para um oleo amarelo. O oleo foi seco mais sob vacuo alto por 2 horas a 40° C para prover o produto desejado como um semi-solido amarelo (0,068 g, 0,119 mmol, 66%). LC/MS [8,92 min; 573 (M + 1)]. Exemplo 87: 2-Bromo-5-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-met6xi-etil)- isonicotinamida:
Figure img0118
[00285] 2-Bromo-5-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-met6xi-etil)- isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o Metodo Geral 3, comeqando com 145 mg (0,33 mmol) de acido 2-bromo-5-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinico e 51 mg (0,83 mmol) de 2-amino-etanol. Rendimento: 88 mg, 55%. LC/MS: [9,55 min, m/z: 495 (M+1)]. Exemplo 88: 2-Bromo-5-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il- etil)-isonicotinamida :
Figure img0119
[00286] 2-Bromo-5-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)- isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o Metodo Geral 3 comeqando com 145 mg (0,33 mmol) de acido 2-bromo-5-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinico e 108 mg (0,83 mmol) de 2-morfolin-4-il- etilamina. Rendimento: 95 mg, 52%. LC/MS: [7,08 min, 550, 552 (M+1)]. Exemplo 89: N-(2,2-Dimetil-[1,31dioxolan-4-ilmet6xp-3-(2-fluor-4-iodo- fenilamino)-1-6xi-isonicotinamida:
Figure img0120
[00287] N-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmet6xi)-3-(2-fluor-4-iodo- fenilamino)-1-6xi-isonicotinamida foi sintetizada conforme descrito no Metodo Geral 2: a uma solugao de acido
[00288] 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-1-6xi-isonicotinico (110 mg, 0,29 mmol) em DMF (1,2 ml) foi adicionado 1,1'-carbonilbis(1H- imidazol) (52,45 mg,0,32 mmol). A mistura de reapao foi agitada em RT sob argonio por 6 horas. Entao, O-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metil]hidroxilamina (109 mg,0,74 mmol) foi adicionada e a mistura agitada da noite para o dia. Entao, ela foi vertida em agua (10 ml), extraida com EtOAc (3 X 15 ml) e as camadas organicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 15 ml) e secas em MgSO4. O solvente foi evaporado e o residue foi purificado em coluna de silica- gel para se obter 75 mg (51%) de N-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- ilmetoxi)-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-1-6xi-isonicotinamida. LC/MS: [8.54 min, 504 (M+1)] Exemplo 90 : 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino1-N'-(3-metilfenil)isonicotino- hidrazida:
Figure img0121
[00289] 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N'-(3-metilfenil)isonicotino- hidrazida: foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comegando com 0,44 mmol de acido 3-[(2- fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,63 mmol de 3-metil-fenilidrazina. LC/MS [6,05 min; 463 (M + 1)]. Exemplo 91:N-(Benzil6xi)-3-[(2-fluor-4- iodofeniDaminolisonicotinamida:
Figure img0122
[00290] N-(Benzil6xi)-3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 0,5 mmol de acido 3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,72 mmol de O- benzil-hidroxilamina. LC/MS [9,50 min; 464 (M + 1)]. Exemplo 92:Acido[((3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino1isonicotinoil}amino)6xilacetico:
Figure img0123
[00291] Acido [({3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinoil}amino)- 6xi]acetico foi sintetizado de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,3 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,51 mmol de acido aminoxi acetico. LC/MS [5,21 min; 432 (M + 1)]. Exemplo 93: N-(2,4-Difluorbenzil)-3-[(2-fluor-4-iodofenil)aminol- isonicotinamida:
Figure img0124
[00292] N-(2,4-Difluorbenzil)-3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,33 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,49 mmol de 2,4-difluorbenzilamina. LC/MS [628 min; 484 (M + 1)]. Exemplo 94:3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N-(3- iodobenziDisonicotinamida:
Figure img0125
[00293] 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N-(3- iodobenzil)isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comepando com 0,23 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,43 mmol de 3-iodobenzilamina. LC/MS [6,37 min; 574 (M + 1)]. Exemplo 95: Acido 3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-2-metil-isonicotinico
Figure img0126
[00294] Acido 3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-2-metil-isonicotinico foi sintetizado de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1 e como Intermediario I atraves de reapao de 2 mmoles de 2-fluor-4- iodoanilina com 3,4 mmoles de acido 2-fluor-3-metil-isonicotinico. LC/MS [4,63 min; 373 (M+1)]. Exemplo 96: N-{[(2R)-2,3-Diidroxipropil]6xi}-3-(4-iodofenilamino)- isonicotinamida
Figure img0127
[00295] N-{[(2R)-2,3-Diidroxipropil]6xi}-3-(4-iodofenilamino)- isonicotinamida 3-(4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida foi sintetizada da mesma maneira que N-{[(2R)-2,3-dihidroxipropil]6xi}-3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinamida (descrita acima). LC/MS [7,17 min; 430 (M + 1)]. Exemplo 97: 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-1-6xi-isonicotinamida
Figure img0128
[00296] A sintese de 3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-1-6xi- isonicotinamida foi descrita sob o Metodo Geral 2. Exemplo 98:N-(2,2-Dietoxietil)-3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino1- isonicotinamida:
Figure img0129
[00297] N-(2,2-Dietoxietil)-3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,33 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,5 mmol de 2,2-dietoxi-etilamina. LC/MS [5,51 min; 474 (M + 1)]. Exemplo 99: 3-r(2-Fluor-4-iodofenil)aminol-N'-(4-metilfenil)isonicotino- hidrazida:
Figure img0130
[00298] 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N'-(4-metilfenil)isonicotino- hdrazida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,4 mmol de acido 3-[(2- fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,6 mmol de 4- metil-fenilidrazina. LC/MS [5,07 min; 463 (M + 1)]. Exemplo 100: 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-2-metil-isonicotinamida
Figure img0131
[00299] 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-2-metil-isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 0,2 mmol de acido 3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]-2-metil-isonicotfnico e 0,4 mmol de acetato de amonio. LC/MS [1,85 min; 372 (M+1)]. Exemplo 101: N'-[3,5-bis(Trifluormetil)fenil]-3-[(2-fluoriodofenil)amino1- isonicotino-hidrazida:
Figure img0132
[00300] N'-[3,5-bis(Trifluormetil)fenil]-3-[(2- fluoriodofenil)amino]isonicotino-hidrazida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 0,37 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,53 mmol de 3,5-ditrifluormetilbenzilidrazina. LC/MS [6,47 min; 585 (M + 1)]. Exemplo 102: Acido 4-[2-({3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinoil}- amino)etil]benz6ico:
Figure img0133
[00301] Acido 4-[2-({3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinoil}amino)etil]bezoico foi sintetizado de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,66 mmol de acido 3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,83 mmol de acido 4(2-etilamino)benz6ico. LC/MS [6,10 min; 506 (M + 1)]. Exemplo 103: 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N-[(pentafluorbenzil)6xi]- isonicotinamida:
Figure img0134
[00302] 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N- [(pentafluorbenzil)6xi]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 0,32 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,43 mmol de O-pentafluorfenilmetil-hidroxilamina. LC/MS [6,50 min; 554 (M + 1)]. Exemplo 104: 3-r(2-Fluor-4-iodofenil)amino1-N-(3-metoxifenil)- isonicotinamida:
Figure img0135
[00303] 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N-(3- metoxifenil)isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 0,31 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,46 mmol de 3-metoxianilina. LC/MS [6,40 min; 464 (M + 1)]. Exemplo 105: 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N-[3-fluor-5-(trifluormetil)- benzillisonicotinamida:
Figure img0136
[00304] 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N-[3-fluor-5- (trifluormetil)benzil]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 0,25 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,37 mmol de 3-fluor-5-trifluormetil-benzilamina. LC/MS [6,51 min; 534 (M + 1)]. Exemplo 106: 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N-(3-hidroxibenzil)- isonicotinamida:
Figure img0137
[00305] 3-[(2-Fluor-4-iodofenil)amino]-N-(3- hidroxibenzil)isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 0,22 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,35 mmol de 3-hidroxibenzilamina. LC/MS [6,01 min; 464 (M + 1)]. Exemplo 107: N-(4,4-Dietoxibutil)-3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino1- isonicotinamida:
Figure img0138
[00306] N-(2,2-dietoxibutil)-3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, come?ando com 0,30 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,45 mmol de 2,2-dibutiloxi-etilamina. LC/MS [6,33 min; 502 (M + 1)]. Exemplo 108: N-(4-Fluor-benzil)-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida:
Figure img0139
[00307] N-(4-Fluor-benzil)-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,25 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,33 mmol de 4-fluor-benzilamina. LC/MS [6,99 min; 466 (M + 1)]. Exemplo 109: 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2,2,2-trifluor-etil)- isonicotinamida:
Figure img0140
[00308] 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2,2,2-trifluor-etil)- isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,30 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,45 mmol of 2,2,2-trifluor-etilamina. LC/MS [6,73 min; 440 (M + 1)]. Exemplo 110: 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclo- pentiD-isonicotinamida:
Figure img0141
[00309] 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclopentil)- isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,25 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,42 mmol de(1-amino-ciclopentil)-metanol. LC/MS [6,04 min; 456 (M+1)]. Exemplo 111: Acido 5-[(2-fluor-4-iodofenil)amino1-2-metilisonicotinico:
Figure img0142
[00310] A sintese do acido 5-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]-2- metilaisonicotinico e descrita sob o Metodo Geral 4. Exemplo 112: N-(1-(S)-Carbamoil-2-hidr6xi-etil)-3-(2-fluor-4-iodo- fenilamino)-isonicotinamida:
Figure img0143
[00311] N-(1-(S)-Carbamoil-2-hidr6xi-etil)-3-(2-fluor-4-iodo- fenilamino)-isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 0,30 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,45 mmol de L-serinamida. LC/MS [5,09 min; 445 (M + 1)]. Exemplo 113 : 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(trans-2-hidr6xi- cicloeXil)-isonicotinamida:
Figure img0144
[00312] 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(frans-2-hidr6xi-cicloexil)- isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 0,27 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,40 mmol de frans-2-aminocicloexanol. LC/MS [6,40 (10 min) min; 640 (M + 1)]. Exemplo 114 : N-(1,1-Bis-hidroximetil-propil)-3-(2-fluor-4-iodo-fenil- amino)-isonicotinamida:
Figure img0145
[00313] N-(1,1-Bis-hidroximetil-propil)-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeqando com 0,33 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotfnico (intermediario 1) e 0,47 mmol de 2-amino-2-etil-propano-1,3-dioL LC/MS [5,93 min; 460 (M + 1)]. Exemplo 115 : N-(2,3-Diidroxi-propil)-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida:
Figure img0146
[00314] N-(2,3-Diidr6xi-propil)-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,56 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotinico (intermediario 1) e 0,84 mmol de 2-amino-2-etil-propano-1,3-diol. LC/MS [5,41 min; 432 (M + 1)]. Exemplo 116 : 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-piperazin-1-il-propil)- isonicotinamida:
Figure img0147
[00315] 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-piperazin-1 -il-propi I )- isonicotinamida foi sintetizada de acordo com o procedimento para o Metodo Geral 1, mostrado acima, comeQando com 0,32 mmol de acido 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]isonicotfnico (intermediario 1) e 0,47 mmol de 2-piperazin-1-il-etilamina. LC/MS [5,02 min; 484 (M+1)]. Exemplo 117 : Acido 2-cloro-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinico
Figure img0148
[00316] Acido 2-cloro-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinico foi sintetizado conforme mostrado no Metodo Geral 1 e de acordo com o procedimento para a sintese do intermediario 1 atraves da reaQao de 4 mmoles de 2-metil-4-iodoanilina com 6 mmoles de acido 2-fluor-3- cloro-isonicotinico. LC/MS [10,25 min; 390,9 (M-1)-ESI-]. Exemplo 118: Acido 3-(4-met6xi-fenilamino)-isonicotinico
Figure img0149
[00317] Acido 3-fluor-isonicotinico (50 mg, 0,354 mmol) e p- anisidina (44 mg, 0,354 mmol) foram adicionados a 2 mL de THF seco e a mistura foi resfriada para -78° C. LiHMDS (1M em THF, 1,24 ml) foi adicionada e a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite. Acido clondrico (1M em metanol, 5 ml) foi adicionado e os volateis foram removidos in vacuo. O material bruto foi purificado atraves de cromatografia RP preparativa para dar 11 mg (45 pmol; 13% de rendimento) de produto desejado puro. LC-MS (metodo V):
[00318] tr = 1,82 min; m/z [M+H]+ 245. Exemplo 119: Acido 3-(4-trifluormetilsulfanil-fenilamino)-isonicotinico
Figure img0150
[00319] Acido 3-fluor-isonicotinico (50 mg, 0,354 mmol) e 4- (trifluormetiltio)anilina (68,5 mg, 0,354 mmol) foram adicionados a 2 mL de THF seco e a mistura foi resfriada para -78° C. LiHMDS (1M em THF, 1,24 ml) foi adicionada e a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente da noite para o dia. Acido clondrico (1M em metanol, 5 ml) foi adicionado e os volateis foram removidos in vacuo. O material bruto foi purificado atraves de HPLC preparativa para dar 11,4 mg (45 pmol; 10% de rendimento) de produto desejado puro. LC- MS (metodo V): tr = 3,09 min; m/z [M+H]+ 315. Exemplo 120: Acido 3-(4-trifluormet6xi-fenilamino)-isonicotinico
Figure img0151
[00320] Acido 3-fluor-isonicotinico (50 mg, 0,354 mmol) e 4- (trifluormetoxi)anilina (62,8 mg, 0,354 mmol) foram adicionados a 2 mL de THF seco e a mistura foi resfriada para -78° C. LiHMDS (1M em THF, 1,24 ml) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente da noite para o dia. Acido clondrico (1M em metanol, 5 ml) foi adicionado e os volateis foram removidos in vacuo. O material bruto foi purificado atraves de HPLC preparativa para dar 9,5 mg (32 pmol; 9% de rendimento) de produto desejado puro. LC-MS (Metodo V): tr = 2,69 min; m/z [M+H]+ 299. Exemplo 121:3-[(4-Bromo-2-Fluorfenil) amino]-N-etoxiionicotinamida
Figure img0152
[00321] Etapa 1: Sintese de acido 3-[(4-bromo-2- fluorjaminojisonicotinico
[00322] Acido 3-fluor-isonicotinico (1 g, 7,09 mmoles) e 4-bromo-2- fluoranilina (1,35 g, 7,09 mmoles) foram adicionados a 10 mL de THF seco e a mistura foi resfriada para -78° C. LiHMDS (1M em THF, 24,8 ml) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente da noite para o dia. Cloridrato de amonio solido (2 g) foi adicionado e apos 1 hora a mistura foi filtrada e os volateis foram removido in vacuo. O material bruto foi purificado atraves de cromatografia instantanea usando silica modificada com C2 e um gradients de metanol a 0-12% em DCM como eluente para dar 1,21 g (3,98 mmoles; 55% de rendimento) de produto de acido carboxilico desejado puro.
[00323] Etapa 2: Acido 3-[(4-bromo-2-fluor)amino]isonicotinico da etapa 1 (300 mg, 0,964 mmol) foi dissolvido em 6 mL de DMF seco seguido pela adigao de DIPEA (1,16 mmol, 208 pl), PyBOP (1,16 mmol, 602 mg) e cloridrato de O-etilidroxilamina (1,93 mmol, 188 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia e os volateis foram removidos in vacuo. O material bruto foi purificado atraves de cromatografia instantanea usando silica-gel e um gradiente de 0-5% de metanol em DCM como eluente para dar 822 mg de uma mistura do produto desejado e subproduto de fosforamida derivado de PyBop. Uma amostra de 215 mg dele foi purificada mais atraves de RP-HPLC preparativa para dar 23,3 mg (65,5 mmoles) do composto titulo puro. LC-MS (metodo III): rt 6,46 min; m/z [M+H]+ 354/356. Exemplo 122:3-[(4-lodo-2-fluorfenil)amino]-N-etoxiisonicotinamida
Figure img0153
[00324] Etapa 1: Sintese de acido 3-[(4-iodo-2- fluor)amino]isonicotinico
[00325] Acido 3-fluor-isonicotinico (1g, 7,09 mmoles) e 4-iodo-2- fluoranilina (1,68 g, 7,09 mmoles) foram adicionados a 10 mL de THF seco e a mistura foi resfriada para -78° C. LiHMDS (1M em THF, 24,8 ml) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente da noite para o dia. Cloridrato de amonio solido (2 g) foi adicionado e apos 1 hora a mistura foi filtrada e os volateis foram removidos in vacuo. O material bruto foi purificado atraves de cromatografia instantanea usando silica modificada com C2 e um gradiente de 0-12% de metanol em DCM como eluente para dar 932 mg (2,32 mmoles; 33% de rendimento) de produto de acido carboxilico desejado puro.
[00326] Etapa 2: Acido 3-[(4-iodo-2-fluor)amino]isonicotinico da etapa 1 (200 mg, 0,559 mmol) foi dissolvido em 4 mL de DMF seca seguido pela adigao de DIPEA (0,671 mmol, 121 pl), PyBOP (0,371 mmol, 350 mg) e cloridrato de O-etilidroxilamina (1,12 mmol, 110 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia e os volateis foram removidos in vacuo. O material bruto foi purificado atraves de RP-HPLC preparativa para dar 113 mg (282 mmoles; 50% de rendimento) do composto do titulo puro. LC-MS (metodo III): tr = 7,03 min; m/z [M+H]+ 402. Exemplo 123: N-[3-(4-lodo-2-metil-fenilamino)-piridina-4-carbonill- metanossulfonamida
Figure img0154
[00327] Acido 3-[(4-iodo-2-metilfenil)amino]isonicotinico (Exemplo 3) (50 mg, 0,141 mmol) foi dissolvido em 4 mL de THF seco seguido pela adigao de 1,T-carbonildiimidazol (CDI) (0,311 mmol, 50 mg), metanossulfonamida (0,169 mmol, 16,1 mg) e DBU (0,169 mmol, 26 mg). A mistura foi agitada por 16 horas a 40° C e os volateis foram removidos in vacuo. O material bruto foi purificado atraves de HPLC preparativa para dar 20,3 mg (47 pmol; 33% de rendimento) de produto desejado puro. LC-MS (metodo III): tr = 2,74 min; m/z [M+H]+ 432. Exemplo 124:N-((S)-2,3-Diidr6xi-prop6xi)-3-(4-iodo-2-metil- fenilamino)-isonicotinamida
Figure img0155
[00328] O composto do titulo foi sintetizado atraves do procedimento conforme descrito para o Exemplo 119 usando O-((S)- 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina como um bloco de formagao. LC-MS (metodo III): tr = 3,22 min; m/z [M+H]+ 444. Exemplo 125: Acido 3-(4-bromo-2-fluor-fenilamino)-2-cloro- isonicotinico
Figure img0156
[00329] Acido 2-cloro-3-fluor-isonicotinico (200mg, 1,14 mmol) e 4- bromo-2-fluoranilina (217 mg, 1,14 mmol) foram adicionados a 5 mL de THF seco e a mistura foi resfriada para -78° C. LiHMDS (1M em THF, 4,0 ml) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente da noite para o dia. Cloridrato de amonio solido (1 g) foi adicionado e apos 1 hora a mistura foi filtrada e os volateis foram removidos in vacuo. O material bruto foi purificado atraves de cromatografia instantanea usando um gradients de 0-12% de metanol (contendo 0,5% de acido formico) em DCM como eluente para dar 213 mg (0,617 mmol; 54% de rendimento) de produto de acido carboxilico desejado puro. LC-MS (metodo III):
[00330] tr = 4,42 min; m/z [M+H]+ 386/388. Exemplo 126: 5-[3-(4-Bromo-2-fluor-fenilamino)-piridin-4-il]-3H- [1,3,41oxadiazol-2-ona
Figure img0157
[00331] Etapa 1: Sintese de hidrazida do acido 3-(4-bromo-2-fluor- fenilamino)-isonicotinico.
[00332] Acido 3-(4-bromo-2-fluor-fenilamino)-isonicotinico (sintese: vide exemplo 121 etapa 1) (1,5 g, 4,82 mmoles) foi dissolvido em DMF seca (30 ml), N-t-butoxicarbonilidrazida (1,27g, 9,64 mmoles), ByBOP (3,26 g, 6,27 mmoles) e DIPEA (2,52ml, 14,5 mmoles) foram adicionados e a mistura foi agitada a 60° C por 14 horas. Os volateis foram evaporados, o residue foi redissolvido em acetato de etila e lavado consecutivamente com NaHCOa saturado, agua e salmoura e seco em sulfato de sodio. Os volateis foram evaporados e o material bruto foi purificado atraves de cromatografia instantanea usando um gradients de 0-10% de metanol em DCM como eluente. A hidrazida Boc-protegida foi tratada com HCI a 4N em dioxana (40 ml) em temperatura ambiente por 14 horas e os volateis foram removidos sob pressao reduzida para dar 1,51 g (4,66 mmoles) da hidrazida bruta.
[00333] Etapa 2:O material derivado da etapa 1 foi dissolvido em DMF, DIPEA (1,14 ml, 6,52 mmoles) e 1,1'-carbonildiimidazol (CDI, 945 mg, 5,83 mmoles) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 14 horas. Os volateis foram evaporados e o material bruto foi purificado atraves de cromatografia instantanea usando um gradiente de 30-80% de acetato de etila em cicloexano para dar 888 mg (2,53 mmoles, 52% de rendimento, 2 etapas) do composto do titulo. LC-MS (metodo V): tr = 3,27 min; m/z [M+H]+ 351/353. Exemplo 127: 2-(5-[3-(4-Bromo-2-fluor-fenilamino)-piridin-4-il1- [1,3,4loxadiazol-2-ilamino}-etanol
Figure img0158
[00334] Etapa 1: 5-[3-(4-Bromo-2-fluor-fenilamino)-piridin-4-il]-3H- [1,3,4]oxadiazol-2-ona (Exemplo 19, 100 mg, 0,277 mmol) foi dissolvida em etanol (4 ml), etanolamina (85 mg, 1,38 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 20 minutos a 160° C em um forno de microondas. Os volateis foram removidos para dar o composto bruto, que foi usado na etapa seguinte.
[00335] Etapa 2: Diclorometano seco (10 ml) foi adicionado e o produto derivado da etapa 1, trifenilfosfina (113 mg, 0,429 mmol), trietilamina (58 pl, 0,416 mmol) e tetracloreto de carbono (107 pl, 1,11 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 100° C por 10 minutos em um forno de microondas, os volateis foram removidos e o material bruto foi purificado atraves de HPLC preparativa para dar 43 mg (40% de rendimento) do composto dotitulo. LC-MS (metodo III): tr = 4,92 min; m/z [M+H]+ 394/396. Exemplo 128: N-{5-[3-(4-Bromo-2-fluor-fenilamino)-piridin-4-ill- [1,3,41oxadiazol-2-il}-N'-metil-etano-1,2-diamina
Figure img0159
[00336] Etapa 1: 5-[3-(4-Bromo-2-fluor-fenilamino)-piridin-4-il]-3H- [1,3,4]oxadiazol-2-ona (exemplo 19, 100 mg, 0,277 mmol) foi dissolvida em etanol (3 ml), f-butilester do acido N-(2-aminoetil)-N- metilacarbamico (96mg, 0,554 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 20 minutos a 150° C em um forno de microondas. Os volateis foram removidos para dar o composto bruto, que foi usado na etapa seguinte.
[00337] Etapa 2: Diclorometano seco (5 ml) foi adicionado ao produto derivado da etapa 1 seguido por trifenilfosfina (113 mg, 0,429 mmol), tretilamina, (58 pl, 0,416 mmol) e tetracloreto de carbono (107 jxl, 1,11 mmol). A mistura foi aquecida a 100° C por 20 minutos em um forno de microondas, os volateis foram removidos e o material bruto foi purificado atraves de HPLC preparativa para dar 87 mg (62% de rendimento) do composto do titulo Boc protegido. O material foi tratado com HCI a 4N em dioxana (4 ml) por 1 hora em temperatura ambiente e os volateis foram removidos para dar o composto do titulo puro. LC- MS (metodo V): tr = 1,94 min; m/z [M+H]+ 407/409. Exemplo 129: [4-(5-Alilamino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]-(4- bromo-2-metil-fenil)-amina
Figure img0160
[00338] Etapa 1:Hidrazida do acido 3-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-isonicotinico foi preparada a partir do acido 3-[(4-bromo-2- metilfenil)amino]isonicotinico (exemplo 2) atraves do procedimento conforme descrito para o Exemplo 126 etapa 1.
[00339] Etapa 2: Hidrazida do acido 3-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)- isonicotinico (0,426 mmol) foi dissolvida em 5 mL de THF e tratada com alilisocianato (110mg, 0,852 mmol) seguido por DIPEA (110 mg, 0,852 mmol) e a mistura foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. Os volateis foram removidos para dar o composto bruto, que foi usado na etapa seguinte.
[00340] Etapa 3: O produto derivado da etapa 2 foi ciclizado atraves do procedimento descrito para o Exemplo 127 etapa 2. LC-MS (metodo III): tr = 6,99 min; m/z [M+H]+ 386/388.
Ensaio 1: ensaio da enzima MEK-1 (LANCE-HTRF)
[00341] A atividade dos compostos da presente invenpao pode ser determinada atraves do procedimento que segue: a inibipao da atividade de MEK1 cinase humana foi monitorada com um ensaio baseado em fluorescencia, homogeneo. O ensaio usa transferencia de energia de ressonancia de fluorescencia resolvida no tempo para investigar a fosforilapao de ERK1 por MEK1. O ensaio e realizado em placas de microtitulapao de 96 cavidades de pouco volume. Em um volume total de 15 pl, os compostos sao incubados com MEK1 a 100 nM, 15 pM de ATP, ERK2 a 300 nM empregando um tampao contendo TRIS/HCI a 20 mM, MgCI2 a 10 mM, 100 pM de NaVO4, DTT a 1 mM e Tween 20 a 0,005% (pH 7,4). Apos duas horas, Europium-anti-PY20 a 5 nM (Perkin Elmer) e Anti-GST-Allophycocyanin a 50 nM (CisBio) em tampao contendo EDTA a 50 mM e BSA a 0,05% sao adicionados e a reapao incubada por uma hora no escuro. A fluorescencia resolvida no tempo e medida usando um LJL-Analyst (Molecular Devices) com um comprimento de onda de excitapao de 340 nm e um comprimento de onda de emissao de 665 nm. A concentrapao final de DMSO e 2%. Para avaliar o potencial de inibipao dos compostos, valores IC50 foram determ inados.
[00342] Neste ensaio os compostos da invenpao exibiram IC50s dentro de certas faixas. Os compostos que seguem exemplificam tai atividade com "+" significando 1pM < IC50 < 10pM e "++" IC50 < 1pM. Todos os resultados sao mostrados na Tabela 1.
Ensaio 2: Ensaios de proliferacao de celula de tumor (ATP Lite)
[00343] Celulas de colon de murino C26, melanoma humano A375 e Mel5 ou pancreaticas MiaPaCa-2 humanas foram postas em placa em placas brancas Corning de 96 cavidades (1500 celulas/cavidade para C26 e 2000 celulas/cavidade para A375 e MiaPaCa-2) e cultivadas da noite para o dia a 37° C em CO2 a 5%. Os inibidores foram serialmente diluidos em DMSO a 100% e subsequentemente adicionados a celulas para atingir uma concentrapao final de DMSO a 0,25%. As celulas foram incubadas por 4 dias na presenpa de compostos de teste em meio de crescimento celular (DMEM com soro bovino fetal a 10%, glutamina a 2 mM para C26 e MiaPaCa-2, e RPMI com soro bovino fetal a 10%, glutamina a 2 mM para A375). A proliferapao celular foi quantificada usando o kit de proliferapao celular ATP lite (Packard). Inibipao de proliferapao celular e mostrada na Tabela 1. As colunas 4-6 mostram a concentrapao de compostos requerida para induzir 50% de morte celular (IC50 em pm) de celulas endometrioticas humanas. Com "+" significando 3 pM < IC50 < 10 pM e "++" IC50 < 3 pM e "n.d." significa nao-determinado. Alguns compostos foram tambem testados em celula de melanoma humano Mel5. O composto do Exemplo No. 124 mostrou um IC50 de "++", 0 composto do Exemplo 4 mostrou um IC50 de "+" e 0 composto do Exemplo 5 mostrou um IC50 de
Ensaio 3: Ensaio de estabilidade microssomal
[00344] Os compostos foram testados quanto a sua estabilidade em preparagoes microssomais de figado humano, de rato e camundongo (HLM, RLM e MLM, respectivamente). Em uma concentragao final de 3 piM, os compostos foram incubados a 37° C com 0,5 mg/ml de microssomos de figado humano, de rato ou camundongo em um tampao contendo fosfato a 50 mM, pH 7,4 e NADPH a 2 mM. Microssomos de figado humano agrupados ou microssomos de figado de rato macho agrupados (Sprague Dawley) foram obtidos da NatuTec (Frankfurt, Alemanha). Incubagoes sem NADPH serviram como controles negatives. As reagoes foram paradas apos 0, 15, 30, 45 ou 60 minutos atraves da adigao de acetonitrila e os microssomas foram peletizados atraves de centrifugagao (10 minutos a 6200 x g). Os sobrenadantes foram analisados atraves de HPLC com relagao a concentragao de composto mae. Finalmente, a meia-vida de compostos na preparagao microssomal observada foi calculada. Os resultados sao mostrados na Tabela 2. Sendo que "+" significa ti/2 de 1-30 min, "++" significa ti/2 de 31-120 min e e "+++" significa ti/2 de >120 minutos.
Ensaio 4: Ensaio de permeabilidade de Caco-2
[00345] Celulas Caco-2 obtidas da ATCC em numero de passagem 27 sao usadas. Celulas (numero de passagem 40-60) foram semeadas em placas Multiscreen Caco-2 ou insertos Falcon HTS a 1 x 105 celulas/cm2. As celulas foram cultivadas por 20 dias em DMEM e meio foi mudado a cada dois ou tres dias. No dia 20, o estudo de permeabilidade foi realizado.
[00346] A permeabilidade foi estudada aplicando composto a superficie apical das monocamadas de celula e medigao da permeagao do composto no compartimento basolateral. O experimento foi tambem realizado na diregao reversa (B-A) para investigar o transporte ativo. Tampao de Hanks Balanced Salt Solution (HBSS) pH 7,4 com HEPES a 25 mM e glicose a 10 mM a 37° C foi usado como o meio em estudos de permeabilidade. As incubagbes foram realizadas em uma atmosfera de CO2 a 5% com uma umidade relativa de 95%.
[00347] As monocamadas foram preparadas enxaguando ambas superficies basolateral e apical duas vezes com HBSS a 37° C. As celulas foram entao incubadas com HBSS em ambos compartimentos apical e basolateral por 40 minutos para estabilizar os parametros fisiologicos.
[00348] HBSS foi entao removida do compartimento apical e substituida com solugoes de dosagem de composto de teste. As solugoes foram feitas diluindo concentrados de DMSO a 10 mM com HBSS para dar uma concentragao de composto de teste final de 10 pM (concentragao de DMSO final ajustada para 1%). O marcador de integridade fluorescente amarelo lucifer foi tambem incluido na solugao de dosagem. Padroes analiticos foram feitos a partir de solugoes de dosagem. A permeabilidade do composto de teste foi avaliada em duplicata. Em cada placa compostos de caracteristicas de permeabilidade conhecidas foram administrados como controles.
[00349] Os insertos de compartimento apical foram entao postos em placas companheiras ('companion' plates) contendo HBSS fresca. Para experimentos basolateral para apical (B-A) o experimento foi iniciado substituindo tampao nos insertos entao colocando-os em placas companheiras contendo solugoes de dosagem. Em 120 minutos a placa companheira foi removida e as amostras apical e basolateral diluidas para analise atraves de LC-MS/MS (0 compartimento doador tambem foi amostrado para permitir a determ inagao de concentragao de partida apos ligagao nao-especffica ter acontecido).
Analise
[00350] A integridade das monocamadas durante 0 experimento e checada atraves de monitoramento da permeagao de amarelo lucifer usando analise fluorimetrica. PermeaQao de amarelo lucifer foi pouca se monocamadas nao tiverem sido danificadas. Compostos de teste e controle foram quantificados atraves de analise de cassete LC-MS/MS usando uma calibragem de 5 pontos com diluiQao apropriada das amostras. Se Papps de amarelo lucifer estivessem acima dos limites QC em mais de uma cavidade por composto de teste, o composto seria retestado.
[00351] O coeficiente de permeabilidade de cada composto (Papp) foi calculado a partir da equaqao que segue. Papp = [dQ/dt]/[Co x A]
[00352] Com o que dQ/dt e a taxa de permeQao do farmaco atraves das celulas, Co e a concentragao do compartimento doador no momento zero e A e a area da monocamada de celula. Co e obtido da analise do compartimento doador no final do periodo de incubaQao.
[00353] Os compostos de teste foram agrupados em potencial de absorQao baixo, medio ou alto com base na compara$ao com compostos de controle, que tern absorQao humana conhecida.
[00354] Ainda, a permeaQao foi estudada em ambas direQoes atraves das celulas, e um indice de assimetria foi descrito para dados de A-B e B-A medios. Este foi derivado de: Papp (B-A)/Papp (A-B)
[00355] Os resultados sao mostrados na tabela 2. Sendo que "+" significa um valor de A-B de caco e B-A de caco de 1-10 e "++" significa um valor de A-B de caco e B-A de caco de 11-100. Tabela 1: Resultados de ensaio de enzima MEK e ensaio de proliferaQao de celula de tumor
Figure img0161
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Tabela 2: Resultados de ensaio de permeabilidade de caco-2 e ensaio de estabilidade microssomal 
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Claims (13)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Formula (II),
Figure img0167
ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo, na qual: Ri, R2, Rg, R10, R11 R12, R13 e R14 sao independentemente selecionados de hidrogenio, halogenio, ciano, nitro, azido, -OR3, - NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4S(O)jR6, -S(O)jNR3R4, -S(O)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, S(O)jR6,-NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4,-NR5C(O)NR3R4, - NR5C(NCN)NR3R4,-NR3R4 e C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-Cio cicloalquila, C3-C-io cicloalquilalquila, -S(O)j(Ci-Ce alquila), , sendo que cada alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila e nao-substituida ou substituida com 1 a 5 substituintes selecionados do grupo consistindo em amina primaria, aminocarbonila, carboxila, ciano, halogenio, hidroxi, nitro ou trihalometila; R3 e selecionado dentre hidrogenio, trifluormetila, C1-C10 alquila, C2-10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-Cio cicloalquila e C3-Cio cicloalquilalquila, sendo que cada alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila, e nao-substituida ou substituida com 1 a 5 substituintes selecionados do gruipo consistindo em amina primaria, aminocarbonila, carboxila, ciano, halogenio, hidroxi, nitro ou trihalometila; R4 e selecionado de hidrogenio ou Ci-Ce alquila por meio do qual alquila pode ser nao-substituida ou substituida com 1 a 5 substituintes selecionados do grupo consistindo em amina primaria, aminocarbonila, carboxila, ciano, halogenio, hidroxi, nitro ou trihalometila; Rs e selecionado de hidrogenio ou Ci-Ce alquila, por meio da qual alquila pode ser nao-substituida ou substituida com 1 a 5 substituintes selecionados fdo grupo consistindo em amina primaria, aminocarbonila, carboxila, ciano, halogenio, hidroxi, nitro ou trihalometila; Re e selecionado de trifluormetila; e C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquila; R' e R" sao independentemente selecionados de hidrogenio, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, arila e arilalquila; W e -C(O)ORi5, -C(O)NR4Ri5, -C(O)NR4ORI5, -C(O)NR4S(O)jR6, -C(O)NR4NR4Ri5, - -NR'SCOJjR', -NRCCOJNR'R", NR'S(O)JNR'R", ou -C(O)NR4NR4C(O)Ri5; com a condipao de que W nao seja C(O)OH; R15 e independentemente selecionado de hidrogenio, trifluormetila, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, sendo que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila e nao-substituida ou substituida com 1 a 5 substituintes selecionados do grupo consistindo em amina primaria, aminocarbonila, carboxila, ciano, halogenio, hidroxi, nitro ou trihalometila; X e N ou N^O; m e 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; e j e 1 ou 2; sendo que arila e uma porpao mono ou policiclica aromatica com preferivelmente 6 a 20 atomos de carbono; heteroarila e uma unidade aromatica com 6 a 20 atomos de carbono com pelo menos um anel contendo um heteroatomo selecionado de O, N e/ou S, ou heteroarila e um anel aromatico contendo pelo menos um heteroatomo selecionado de O, N e/ou S e 1 a 6 atomos de carbono; heterociclila e um anel saturado ou insaturado contendo pelo menos um heteroatomo selecionado a partir de O, N e/ou S e 1 a 6 atomos de carbono, cicloalquila e um anel alquila com 3 a 10 atomos de carbono; com a condipao de que metil ester de acido 3-fenilamino- isonicotinic e etil ester de acido 3-oxo-3-(3-fenilamino-piridin-4- il)propionico nao estejam incluidos.
2. Composto de Formula (II), de acordo com a reivindicaQao 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Formula (II):
Figure img0168
ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo, na qual: Ri, R2, R9, R10, R11 R12, R13 e R14 sao como definidos na reivindicaQao 1; e W e selecionado de heteroarila contendo 1-4 heteroatomos ou heterociclila contendo 1-4 heteroatomos cada uma das quais e nao- substituida ou substituida por 1 a 5 substituintes ZR15; ou W e - C(O)ORi5, -C(O)NR4Ri5, -C(O)NR4ORi5, -C(0)(C3-CIO cicloalquila), - C(O)(heterociclila), S(O)jNR4Ri5, SfOJjNRtORis, -S(O)jNR4C(O)Ri5 ou - C(O)NR4S(O)jR6; com a condiQao de que W nao seja C(O)OH; sendo que R3, R4, Re e R15 sao como definidos na reivindicaQao 1.
3. Composto de Formula (II), de acordo com a reivindicaQao 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: Ri, R2, R9, R11 sao independentemente selecionados de hidrogenio, halo, C1-C4 alquila, C3-C4 cicloalquila, C2-C4 alquenila, C2- C4 alquinila, ciano, nitro, OR3 ou NR3R4 sendo que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e opcionalmente substituida com um a cinco halogenios; R10 e R12 sao independentemente selecionados de hidrogenio, halo, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, ciano, nitro, azido; NR4SO2R6; SO2NR3R4; SO2R6; C(O)NR3R4;-S(O)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, OR3, NR3R4 ou -S(Ci- C2 alquila) substituido com 1 a 5 F, sendo que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila e nao-substituida ou substituida com 1 a 5 substituintes selecionados do grupo consistindo em amina primaria, aminocarbonila, carboxila, ciano, halogen, hidroxi, nitro ou trihalometila; R13 e R14 sao independentemente selecionados de H, F, Cl e C1-C4 alquila, C3-C4 cicloalquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila sendo que cada alquila, alquenila, cicloalquila, alquinila e opcionalmente substituida mais com um a cinco halogenios; W e -C(O)ORi5, -C(O)NR4Ri5, -C(O)NR4ORI5, -C(0)(C2-CIO alquila), ou -C(O)NR4S(O)jRe; R15 e selecionado de hidrogenio, C1-C4 alquila, C1-C4 alquenila, C4-C6 cicloalquilalquila, sendo que alquila ou alquenila pode ser substituida mais por 1 ou 2 de OH, O-C1-C4 alquila ou NR'R"; R' e R" sao cada um independentemente selecionados de hidrogenio, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, arila e arilalquila.
4. Composto de Formula (II), de acordo com qualquer uma das reivindicaQdes 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: R1 e selecionado independentemente de H e F; R2 e selecionado independentemente de hidrogenio, F, Cl, Me, sendo que o grupo metila e opcionalmente substituido com um a tres atomos de fluor; Rg e selecionado independentemente de H, F, Cl; R10 e selecionado independentemente de H, F, Cl, Br, nitro, Me, OMe, sendo que os grupos metila sao opcionalmente substitufdos com um a tres atomos de fluor, SO2NR3R4 ou C(O)NR3R4, sendo que R3 e R4 sao independentemente Ci-Ce alquila, opcionalmente substitufdos por 1 ou 2 alquilamino ou O-alquila, ou R3 e R4 formam juntos um anel ciclico com 1 ou 2 atomos de N e opcionalmente um atomo de O, o dito anel sendo opcionalmente substituido por 1 ou 2 alquil amino ou O-alquila; R11 e selecionado independentemente de H, F, Cl, Br, Me, OMe, sendo que os grupos metila sao opcionalmente substitufdos com um a tres atomos de fluor, R12 e selecionado independentemente de H, F, Cl, Br, nitro, Me, SCF3, SCHF2I SCH2F, SO2NR3R4 ou C(O)NR3R4OU OMe, sendo que os grupos metila sao opcionalmente substitufdos com um a tres atomos de fluor, sendo que R3 e R4 sao independentemente Ci-Ce alquila, opcionalmente substitufdos por 1 ou 2 alquil amino ou O- alquila, ou R3 e R4 formam juntos um anel ciclico com 1 ou 2 atomos de N e opcionalmente um atomo de O, o dito anel sendo opcionalmente substituido por 1 ou 2 alquil amino ou O-alquila; R13 e selecionado independentemente de H e F; RI4 e selecionado independentemente de H e F; W e -C(O)NR4ORI5 R15 e Ci-C4 alquila ou Ci-C4 alquenila opcionalmente substituida com 1 a 3 substituintes OH, O-Me, NH2, N(metila)2 ou N(etila)2; YeO, Sou NR'.
5. Composto de Formula (II), de acordo com qualquer uma das reivindicagdes 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: W e -C(O)NR4ORi5, R15 e selecionado de C1-C4 alquila ou C1-C4 alquenila que pode ser substituida mais por 1 ou 2 de OH, O-C1-C4 alquila ou NR'R", R' e R" sao independentemente hidrogenio, metila ou etila; e YeO.
6. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivin- dicaQoes 1 a 3, caracterizado pelo fato de que sao selecionados do grupo consistindo em: N-(2,3-Diidr6xi-prop6xi)-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida, N-{[(4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]met6xi}-3-[(2-fluor-4- iodofenil)amino]isonicotinamida, 3-[(2-cloro-4-iodofenil)amino]-N-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il] metoxijisonicotinamida, N-(2,3-Diidrdxi-prop6xi)-3-(4-iodo-2-metil-fenilamino)- isonicotinamida, Ester metilico do acido 3-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)- isonicotinico, 3-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidr6xi-propil)- isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidr6xi-etil)- isonicotinamida, [3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-il]-morfolin-4-il- metanona, N-Etil-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-piperidin-1-il- isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-imidazol-1 -il-propil)- isonicotinamida, N-Benzil-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida, 3-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-metil-isonicotinamida, 3-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N,N-dimetil-isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-met6xi-etil)-N-metil- isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-morfolin-4-il- isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-fenoxi-etil)- isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-[2-(2-met6xi-fenil)-etil]- isonicotinamida, N-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)- propil]-isonicotinamida, 2-Cloro-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida, N'-Fenil-hidrazida do acido 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinico, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-piperidin-1-il-etil)- isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-morfolin-4-il-propil)- isonicotinamida, 3-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-(5-hidr6xi-pentil)- isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidr6xi-etil)-N-metil- isonicotinamida, 2-Cloro-N-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmet6xi)-3-(2-fluor-4- iodo-fenilamino)-isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(4-hidr6xi-butil)- isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-piridin-2-ilmetil- isonicotinamida, N-Azepan-1-il-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida, 2-Cloro-N-(2,3-diidr6xi-prop6xi)-3-(2-fluor-4-iodo- fenilamino)-isonicotinamida, (4-Amino-piperidin-1-il)-[3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-piridin- 4-il]-metanona, ester terc-butflico do acido N'-[3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)- piridina-4-carbonil]-hidrazinacarboxilico, Acido 4-({[3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-piridina-4-carbonil]- amino}-metil)-benz6ico, N-Ciclopropil-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-propil)- isonicotinamida, N'-Piridin-2-il-hidrazida do acido 3-(2-fluor-4-iodo- fenilamino)-isonicotinico, N'-(4-Trifluormetil-pirimidin-2-il)-hidrazida do acido 3-(2- fluor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinico, Hidrazida do acido 3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinico, N-Ciclopropilmetil-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida, 3-(2-Cloro-4-etinil-fenilamino)-N-(2,3-diidr6xi-prop6xi)- isonicotinamida, N'-[3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-piridina-4-carbonil]- hidrazida do acido 3-metdxi-benzoico, N'-(7-Cloro-quinolin-4-il)-hidrazida do acido 3-(2-fluor-4- iodo-fenilamino)-isonicotinico, N-Ciclobutil-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-indan-1-il-isonicotinamida, N-Ciclopentil-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida, N-Cicloexil-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinannida, N-(1,2-Dimetil-propil)-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida, N-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmet6xi)-3-(2-fluor-4-iodo- fenilamino)-isonicotinamida, N-(2-Acetilamino-etil)-3-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida, N-terc-But6xi-3-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-hidr6xi-isonicotinamida, 2-Bromo-5-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida, 2-Bromo-N-([1,3]dioxolan-4-ilmet6xi)-5-(2-fluor-4-iodo- fenilamino)-isonicotinamida, 2-Bromo-5-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidr6xi-propil)- isonicotinamida, 2-Bromo-N-(2,3-diidr6xi-prop6xi)-5-(2-fluor-4-iodo- fenilamino)-isonicotinamida, 2-Bromo-5-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-imidazol-1-il- propil)-isonicotinamida, Acido 3-(4-iodo-fenilamino)-isonicotinico, 2-Bromo-5-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidr6xi-etil)- isonicotinamida, N-(2,3-Diidr6xi-prop6xi)-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida, 3-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-etoxi-isonicotinamida, N-Alil6xi-3-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida, 3-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-isobutoxi-isonicotinamida, N-(3-Cloro-propil)-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida, 3-(2-Cloro-4-iodo-fenilamino)-N-met6xi-isonicotinamida, N-Benzil6xi-3-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida, N-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida, 3-[(2-fluor-4-iodofenil)amino]-N-(2-hidroxifenoxipropil)- isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(tetraidro-piran-2-il6xi)- isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-p-tolil-etil)- isonicotinamida, 2-Bromo-5-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-met6xi-etil)- isonicotinamida, 2-Bromo-5-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)- isonicotinamida, N-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmet6xi)-3-(2-fluor-4-iodo- fenilamino)-1-6xi-isonicotinamida, N'-m-Tolil-hidrazida do acido 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinico, N-Benzil6xi-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida, Acido {[3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-piridina-4-carbonil]- aminooxij-acetico, N-(2,4-Difluor-benzil)-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-iodo-benzil)- isonicotinamida; N-(2,3-Diidr6xi-prop6xi)-3-(4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-1-6xi-isonicotinamida, N-(2,2-Diet6xi-etil)-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida, N'-p-Tolil-hidrazida do acido 3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinico, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-2-metil-isonicotinamida, N'-(3,5-bis-Trifluormetil-fenil)-hidrazida do acido 3-(2-fluor-4- iodo-fenilamino)-isonicotinico, Acido 4-(2-{[3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-piridina-4- carbonil]-amino}-etil)-benz6ico, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-pentafluorfenilmet6xi- isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-fluor-5-trifluormetil- benzil)-isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-hidr6xi-benzil)- isonicotinamida, N-(4,4-Diet6xi-butil)-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida, N-(4-Fluor-benzil)-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2,2,2-trifluor-etil)- isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclopentil)- isonicotinamida, N-(1-Carbamoil-2-hidr6xi-etil)-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(2-hidr6xi-cicloexil)- isonicotinamida, N-(1,1-Bis-hidroximetil-propil)-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida, N-(2,3-Diidr6xi-propil)-3-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-piperazin-1-il-propil)- isonicotinamida, 3-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-N-(3-fluor-5-trifluormetil- benzil)-isonicotinamida, 3-[(4-Bromo-2-fluorfenil)amino]-N-etoxiisonicotinamida, 3-[(4-lodo-2-fluorfenil)amino]-N-etoxiisonicotinamida, N-[3-(4-lodo-2-metil-fenilamino)-piridina-4-carbonil]- metanossulfonamida, N-((S)-2,3-Diidr6xi-prop6xi)-3-(4-iodo-2-metil-fenilamino)- isonicotinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivin- dicaQoes 1 a 6, caracterizado pelo fato de que e para uso como um medicamento.
8. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicagoes 1 a 7, ou de um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo, caracterizado pelo fato de que e para preparaQao de um medicamento para tratamento de doenQas hiperproliferativas relacionadas com a hiperatividade de MEK, bem como doenQas moduladas pela cascata de MEK em mamiferos ou disturbios mediados pela proliferapao aberrante, incluindo cancer.
9. Uso, de acordo com a reivindicaQao 8, caracterizado pelo fato de que e para tratamento de doenQas selecionadas do grupo consistindo em cancer, inflamaQao, pancreatite ou doenQa renal, dor, hiperplasia benigna da pele, restenose, prostata, doenQas relacionadas com vasculogenese ou angiogenese, angiogenese de tumor, doenQas de pele selecionadas de psonase, eczema e escleroderma, diabetes, retinopatia diabetica, retinopatia de prematuridade, degeneraQao macular relacionada com a idade, hemangioma, glioma, melanoma e sarcoma de Kaposi.
10. Uso, de acordo com a reivindicacao 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que e para tratamento de cancer ou inflamagao.
11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 8 a 10, caracterizado pelo fato de que e para tratamento de cancer selecionado do grupo consistindo em cancer ovariano, de mama, pulmao, pancreatico, prostata, colon e epidermoide; ou inflamaQao selecionada do grupo consistindo em artrite reumatoide, doenga inflamatoria do intestino, aterosclerose.
12. Composigao farmaceutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicagdes 1 a 7, e um veiculo farmaceuticamente aceitavel.
13. Processo para fabricagao de compostos de Formula (I), caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de submeter um composto intermediario a uma reagao de acoplamento:
Figure img0169
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Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2582247C (en) 2004-10-20 2014-02-11 Applied Research Systems Ars Holding N.V. 3-arylamino pyridine derivatives
WO2007044515A1 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Exelixis, Inc. Azetidines as mek inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CA2644425A1 (en) * 2006-04-19 2007-11-01 Laboratoires Serono S.A. Novel heteroaryl-substituted arylaminopyridine derivatives as mek inhibitors
US7772233B2 (en) * 2006-04-19 2010-08-10 Merck Serono, S.A. Arylamino N-heteroaryl compounds as MEK inhibitors
CN101528231A (zh) * 2006-08-16 2009-09-09 埃克塞利希斯股份有限公司 在癌症的治疗中使用pi3k和mek调控剂
CA2671982C (en) 2006-12-14 2016-01-26 Exelixis, Inc. Methods of using mek inhibitors
ES2319596B1 (es) * 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
WO2008124085A2 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
CA2732828C (en) * 2008-08-04 2017-06-13 Merck Patent Gmbh Phenylamino isonicotinamide compounds
JP5651125B2 (ja) 2008-12-10 2015-01-07 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤に対する耐性を付与するｍｅｋ突然変異
DE102009004204A1 (de) * 2009-01-09 2010-07-15 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Verfahren zur verbesserten Bioaktivierung von Arzneistoffen
IN2012DN01846A (pt) * 2009-08-11 2015-08-21 Allergan Inc
WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
CA2791247C (en) 2010-03-09 2019-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy
WO2012004743A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Pfizer Limited Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors
ES2532357T3 (es) 2010-07-12 2015-03-26 Pfizer Limited Derivados de sulfonamida como inhibidores de Nav1.7 para el tratamiento del dolor
WO2012007877A2 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
EP2593428B1 (en) 2010-07-12 2014-11-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
CA2800971A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
EP2593432B1 (en) 2010-07-12 2014-10-22 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
CN104086528A (zh) 2010-07-15 2014-10-08 拜耳知识产权有限责任公司 作为杀虫剂的新杂环化合物
JP2013542214A (ja) * 2010-10-29 2013-11-21 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換フェノキシピリジン類
CN102718702B (zh) * 2011-03-31 2015-01-07 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 氨基吡啶类衍生物及其用途
US9724413B2 (en) * 2011-08-01 2017-08-08 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using PD-1 axis binding antagonists and MEK inhibitors
CN104334192A (zh) 2012-04-06 2015-02-04 赛诺菲 使用pi3k抑制剂和mek抑制剂治疗癌症的方法
US20150141470A1 (en) 2012-05-08 2015-05-21 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
AU2013269994B2 (en) * 2012-05-30 2017-04-20 Merck Patent Gmbh Solid state forms of N-((S)-2,3-Dihydroxy-propyl)-3-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-isonicotinamide
CN104619701B (zh) 2012-09-13 2016-10-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于治疗cns疾病的2-氧代-2，3-二氢-吲哚类化合物
TR201807861T4 (tr) * 2012-10-12 2018-06-21 Exelixis Inc Kanser tedavisinde kullanım için bileşikler yapmak için yeni işlem.
ES2721627T3 (es) * 2012-10-31 2019-08-02 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd Nuevo derivado de amina o sal del mismo como inhibidores de TNF alfa
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
WO2014133071A1 (ja) 2013-02-27 2014-09-04 第一三共株式会社 Ｍａｐｋシグナル伝達経路を阻害する化合物に対する応答性を予測する方法
CN104788365B (zh) * 2014-01-16 2018-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
KR20160138756A (ko) * 2015-05-26 2016-12-06 연세대학교 산학협력단 신경줄기세포로부터 도파민 신경세포로의 분화 유도용 조성물 및 이를 이용하여 신경줄기세포로부터 도파민 신경세포로 분화시키는 방법
US10179132B2 (en) 2015-05-26 2019-01-15 Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University Composition for inducing differentiation of multipotent neural stem cells into dopaminergic neurons and method for inducing differentiation of multipotent neural stem cells into dopaminergic neurons by using the same
AR105483A1 (es) 2015-06-30 2017-10-11 Exelixis Inc Sal de fumarato cristalina de (s)-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)fenil][3-hidroxi-3-(piperidin-2-il)azetidin-1-il]-metanona
WO2017033113A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a mek inhibitor and a btk inhibitor
EP3424505A4 (en) 2016-03-04 2019-10-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. PREPARATION AND COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF MALIGNANT TUMORS
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
AU2017363804B2 (en) 2016-11-25 2021-12-23 Genuv Inc. Composition for promoting differentiation of and protecting neural stem cells and method for inducing neural regeneration using same
US11186554B2 (en) 2017-05-03 2021-11-30 Vivace Therapeutics, Inc. Non-fused tricyclic compounds
KR101833412B1 (ko) 2017-07-24 2018-02-28 연세대학교 산학협력단 신경줄기세포로부터 도파민 신경세포로의 분화 유도용 조성물 및 이를 이용하여 신경줄기세포로부터 도파민 신경세포로 분화시키는 방법
WO2019040380A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Vivace Therapeutics, Inc. BENZOSULFONYL COMPOUNDS
CA3084648A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Vivace Therapeutics, Inc. Benzocarbonyl compounds
AU2019239404B2 (en) 2018-03-19 2021-12-23 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate
WO2019183385A1 (en) * 2018-03-22 2019-09-26 University Of Rochester Mapk/erk inhibition for ovarian and other cancers
WO2019222431A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Vivace Therapeutics, Inc. Oxadiazole compounds
MA55141A (fr) * 2018-11-20 2021-09-29 Nflection Therapeutics Inc Composés cyanoaryl-aniline pour le traitement d'affections de la peau
KR20210107069A (ko) 2018-12-21 2021-08-31 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항체-약물 컨쥬게이트와 키나아제 저해제의 조합
WO2021206167A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 大鵬薬品工業株式会社 ３，５－二置換ベンゼンアルキニル化合物とｍｅｋ阻害剤とを用いた癌治療法
MX2023005520A (es) 2020-11-16 2023-05-23 Merck Patent Gmbh Combinaciones de inhibidores de cinasa para tratamiento de cancer.
WO2022133040A1 (en) * 2020-12-16 2022-06-23 Abm Therapeutics Corporation Kinase inhibitors and uses thereof
MX2023011368A (es) 2021-03-27 2023-10-05 Syngenta Crop Protection Ag Derivados microbiocidas de amidas isonicotinicas.
EP4433460A2 (en) 2021-11-19 2024-09-25 Syngenta Crop Protection AG Microbiocidal isonicotinic amide derivatives
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
WO2024132901A1 (en) 2022-12-19 2024-06-27 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridazine dihydrooxadiazine derivatives
WO2024143336A1 (ja) * 2022-12-28 2024-07-04 日本曹達株式会社 ヒドラジド化合物および農園芸用殺菌剤
WO2024220427A1 (en) * 2023-04-17 2024-10-24 Kinnate Biopharma Inc. Treatment of cancer with a mek kinase inhibitor

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62223173A (ja) * 1986-03-25 1987-10-01 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ピリジルアミノフエノ−ル誘導体及びその製造方法
US4959378A (en) * 1989-10-24 1990-09-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Aminopyridinylaminophenol compounds useful as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5525625A (en) 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
WO1999001421A1 (en) * 1997-07-01 1999-01-14 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors
PT993439E (pt) 1997-07-01 2004-12-31 Warner Lambert Co Derivados de acido 4-bromo ou 4-iodofenilaminobenzidroxamico e sua utilizacao como inibidores de mek
HUP0104844A3 (en) * 1998-12-22 2003-05-28 Warner Lambert Co Anticancer combination compositions containing mitoic inhibitor and mek inhibitor and their use
BR9916885A (pt) 1999-01-13 2001-11-20 Warner Lambert Co Derivados de benzeno-sulfonamida e seu uso comoinibidores da mek
KR20010108093A (ko) * 1999-01-13 2001-12-07 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 1-헤테로고리 치환된 디아릴아민
EP1150950A2 (en) 1999-01-13 2001-11-07 Warner-Lambert Company Anthranilic acid derivatives
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
CA2349467A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Sulphohydroxamic acids and sulphohydroxamates and their use as mek inhibitors
ATE302193T1 (de) 1999-01-13 2005-09-15 Warner Lambert Co Benzoheterozyklen und ihre verwendung als mek inhibitoren
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
PL352705A1 (en) 1999-07-16 2003-09-08 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
BR0109188A (pt) 2000-03-15 2003-03-18 Warner Lambert Co Diarilaminas 5-amida substituìdas como inibidores de mex
RU2270194C2 (ru) 2000-05-22 2006-02-20 Лео Фарма А/С Бензофеноны как ингибиторы il-1бета и tnf-альфа, фармацевтическая композиция и способ лечения
YU2503A (sh) * 2000-07-19 2006-05-25 Warner-Lambert Company Oksigenovani estri 4-jodo fenilamino benzhidroksamskih kiselina
AU2002338286A1 (en) * 2001-04-10 2002-10-28 Leo Pharma A/S Novel aminophenyl ketone derivatives
WO2003027085A2 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 3-pyridyl or 4-isoquinolinyl thiazoles as c17,20 lyase inhibitors
EP1438295B1 (en) 2001-10-23 2012-08-15 Merck Serono SA Azole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2003077855A2 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Array Biopharma, Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
ATE449605T1 (de) 2002-03-13 2009-12-15 Array Biopharma Inc N3-alkylierte benzimidazol-derivate als mek- hemmer
ES2274268T3 (es) * 2002-05-31 2007-05-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Compuestos y composiciones para el tratamiento de la diabetes y trastornos relacionados con la diabetes.
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2003293376A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-30 Imclone Systems Incorporated Anti-angiogenic compounds and their use in cancer treatment
US20050004186A1 (en) 2002-12-20 2005-01-06 Pfizer Inc MEK inhibiting compounds
CA2520255C (en) * 2003-04-09 2014-07-08 Exelixis, Inc. Tie-2 modulators and methods of use
CA2582247C (en) 2004-10-20 2014-02-11 Applied Research Systems Ars Holding N.V. 3-arylamino pyridine derivatives
WO2007044515A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Exelixis, Inc. Azetidines as mek inhibitors for the treatment of proliferative diseases

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