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KR101302627B1 - 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소의 억제제 - Google Patents

11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소의 억제제 Download PDF

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KR101302627B1
KR101302627B1 KR1020077017918A KR20077017918A KR101302627B1 KR 101302627 B1 KR101302627 B1 KR 101302627B1 KR 1020077017918 A KR1020077017918 A KR 1020077017918A KR 20077017918 A KR20077017918 A KR 20077017918A KR 101302627 B1 KR101302627 B1 KR 101302627B1
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제임스 티 린크
지요티 알 파텔
위르겐 딘게스
브리안 케이 소렌센
훙 융
빈스 에스 예
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Abstract

본 발명은 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I 효소의 억제제인 화합물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군 및 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 질환 및 상태를 치료하기 위한, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I 효소의 억제제의 용도에 관한 것이다.
11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I 효소, 당뇨병, 인슐린 내성

Description

11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소의 억제제{Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme}
본 발명은 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I 효소의 억제제인 화합물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군 및 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 질환 및 병태를 치료하기 위한, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I 효소의 억제제의 용도에 관한 것이다.
인슐린은 글루코즈 및 지질 대사를 조절하는 호르몬이다. 인슐린 작용이 손상되면(즉, 인슐린 내성), 인슐린-유도된 글루코즈 흡수, 산화 및 저장이 감소하고, 지방 조직으로부터 지방산 방출(즉, 지방 분해)의 인슐린-의존적 억제가 감소하며, 간 글루코즈 생성 및 분비의 인슐린-매개된 억제가 감소한다. 인슐린 내성은 조기 이환율 및 사망률의 증가를 야기하는 질환에서 종종 발생한다.
당뇨병은 공복 상태 또는 글루코즈 내성 시험 동안 글루코즈를 투여한 후의 혈장 글루코즈 수준의 증가(고혈당)를 특징으로 한다. 이 질환은 몇 가지 근원적인 요인에 의해 야기될 수 있지만, 일반적으로 두 가지 카테고리, 타입 1 및 타입 2 당뇨병으로 분류된다. 인슐린 의존성 당뇨병("IDDM")이라고도 하는 타입 1 당뇨병은 인슐린의 생성 및 분비 감소에 의해 야기된다. 인슐린 비의존성 당뇨병("NIDDM")이라고도 하는 타입 2 당뇨병에서는, 인슐린 내성이 고혈당 발생에 있어서 중요한 발병 인자이다. 전형적으로, 타입 2 당뇨병 환자에서 인슐린 수준이 증가하지만(즉, 고인슐린혈증), 이러한 보상적인 증가로는 인슐린 내성을 극복하기에 충분하지 않다. 타입 1 및 타입 2 당뇨병 둘 다에서의 지속적이거나 제어되지 않는 고혈당은 죽상경화증, 관상 심장 질환, 말초 혈관 질환, 졸중, 신장병증, 신경병증 및 망막병증을 포함한 거대혈관 및/또는 미세혈관 합병증의 발생 증가와 관련이 있다.
인슐린 내성은, 심각한 고혈당의 부재하에서도, 대사 증후군의 구성 요소가 된다. 최근, 대사 증후군의 진단 기준이 확립되었다. 환자가 대사 증후군을 나타내는 것으로 판정하기 위해서는, 다음의 다섯 가지 기준 중에 세 가지를 충족하여야 한다: 130/85mmHg 초과의 증가된 혈압, 110mg/dl 초과의 공복시 혈중 글루코즈, 허리 둘레 40"(남성) 또는 35"(여성) 초과의 복부 비만 및 150mg/dl 초과의 증가된 트리글리세라이드 또는 40mg/dl(남성) 또는 50mg/dl(여성) 미만의 감소된 HDL 콜레스테롤에 의해 정의되는 바와 같은 혈중 지질 변화. 현재, 미국에서만 5천만명의 성인이 이러한 기준을 충족하는 것으로 추정된다. 이러한 집단에서는 명백히 당뇨병을 앓고 있던 그렇지 않던 간에 앞서 열거한 타입 2 당뇨병의 거대혈관 및 미세혈관 합병증을 발병할 위험이 증가한다.
타입 2 당뇨병을 위한 이용 가능한 치료법에는 제한이 있는 것으로 인지되고 있다. 식이 및 물리적 운동이 타입 2 당뇨병 환자에서 매우 유리한 효과를 가질 수는 있지만, 따르기가 힘들다. 잘 따라하는 환자에서 조차도, 글루코즈 및 지질 대사를 더욱 개선시키기 위해 다른 형태의 치료책이 요구될 수 있다.
한 가지 치료책은 인슐린 내성을 극복할 수 있도록 인슐린 수준을 증가시키는 것이다. 이것은 인슐린의 직접 주사 또는 췌장 베타 세포에서의 내인성 인슐린 분비의 자극을 통해 달성할 수 있다. 설포닐우레아(예를 들면, 톨부타미드 및 글리피지드) 또는 메글리티니드가 인슐린 분비를 자극하는 약제(즉, 인슐린 분비촉진제)의 예이며, 이에 의해 인슐린 내성 조직을 자극하기에 충분할 정도로 순환 인슐린 농도가 증가한다. 그러나, 인슐린 및 인슐린 분비촉진제는 위험할 정도로 낮은 글루코즈 농도(즉, 저혈당)을 야기할 수 있다. 또한, 인슐린 분비촉진제는 종종 시간 경과에 따라 치료 효능이 상실된다.
두 가지 비구아니드, 메트포르민 및 펜포르민은 당뇨병 환자에서 인슐린 민감도 및 글루코즈 대사를 개선시킬 수 있다. 그러나, 작용 메카니즘이 명확하게 파악되지 않고 있다. 두 가지 화합물 모두 유산 산증(lactic acidosis) 및 위장관 부작용(예를 들면, 구역질 또는 설사)을 야기할 수 있다.
알파-글루코시다아제 억제제(예를 들면, 아카보스)는 식사후 소화관으로부터의 탄수화물 흡수를 지연시켜, 특히 식사후 시기에 혈중 글루코즈 수준을 낮출 수 있다. 비구아니드와 마찬가지로, 이들 화합물은 위장관 부작용을 야기할 수 있다.
글리타존(즉, 5-벤질티아졸리딘-2,4-디온)은 타입 2 당뇨병 치료에 사용되는 보다 새로운 화합물류이다. 이들 제제는 다발성 조직에서 인슐린 내성을 감소시켜, 혈중 글루코즈를 낮출 수 있다. 저혈당의 위험도 피할 수 있다. 글리타존은 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체(Peroxisome Proliferator Activated Receptor; "PPAR") 감마 하위유형의 활성을 개질시킨다. 최근 PPAR이 이러한 화합물의 유리한 효과를 위한 주요 작용 메카니즘에 대한 1차 치료 표적인 것으로 여겨진다. 단백질의 PPAR류의 다른 조절인자가 타입 2 당뇨병 및/또는 이상지질혈증 치료를 위해 개발되고 있다. 시판 글리타존은 체중 증가 및 말초 부종을 포함한 부작용이 있다.
당뇨병 환자에서 혈중 글루코즈 수준을 정상화시키기 위해 추가의 치료법이 필요하다. 또 다른 치료책이 개발중이다. 예를 들면, 인슐린 분비를 증가시키는 글루카곤-유사 펩타이드 1("GLP-1") 동족체 및 디펩티딜 펩티다아제 IV("DPP-IV")의 억제제에 대한 연구가 수행되고 있다. 다른 예는 간 글루코즈 생성 및 분비에 관여하는 주요 효소의 억제제(예를 들면, 프럭토즈-1,6-비스포스파타아제 억제제) 및 인슐린 시그널링에 관여하는 효소(예를 들면, 단백질 티로신 포스파타아제-1B, "PTP-1B")의 직접 조절을 포함한다.
당뇨병을 치료하거나 예방하는 또 다른 방법은 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1(11β-HSD1)의 억제제를 사용하는 것을 포함한다. 이러한 방법이 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; J. R. Seckl et al., Endocrinology, 142: 1371-1376, 2001]에 논의되어 있다. 글루코코르티코이드는 글루코즈 및 지질 대사의 강력한 조절제인 스테로이드 호르몬이다. 과도한 글루코코르티코이드 작용은 인슐린 내성, 타입 2 당뇨병, 이상지질혈증, 복부 비만 증가 및 고혈압을 야기할 수 있다. 글루코코르티코이드는 활성 형태(즉, 사람에서 코르티솔) 및 불활성 형태(즉, 사람에서 코르티손)의 형태로 혈중 순환한다. 간 및 지방 조직에서 고도로 발현되는 11β-HSD1는 코르티손을 코르티솔로 전환시켜 코르티솔의 국부 농도를 증가시킨다. 11β-HSD1의 억제는 글루코코르티코이드 작용의 조직 특이적 증폭을 방지하거나 감소시켜, 혈압 및 글루코즈- 및 지질-대사에 유리한 효과를 제공한다.
따라서, 11β-HSD1을 억제하는 것은 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군 및 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 다른 질환 및 병태를 앓는 환자에게 도움이 된다.
발명의 개요
명세서에 기재된 특허, 특허출원 및 참조 문헌은 모두 전문이 참조로서 인용된다.
본 발명의 하나의 측면은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
Figure 112007056558381-pct00001
위의 화학식 I에서,
A1, A2, A3 및 A4 중의 하나는 알킬-NH-알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 아릴1, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, -S(O)2-N(R5R6), -NR7-[C(R8R9)]n-C(0)-R10, -0-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -OR14a, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21)-OR22, -C(R23R24)-N(R25R26) 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단, 5원의 헤테로사이클이 2개의 산소원자를 함유하지 않을 수 있다는 것은 제외되고, A1, A2, A3 및 A4로 이루어진 그룹의 나머지 멤버는 각각 개별적으로 수소, 알킬, 알킬-NH-알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, -S(O)2-N(R5R6), -NR7-[C(R8R9)]n-C(O)-R10, -0-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -0R14b, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21)-OR22 및 -C(R23R24)-N(R25R26)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n은 O 또는 1이고;
p는 O 또는 1이고;
D는 결합, -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
E는 사이클로알킬, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 결합가능한 탄소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착되거나, R4 및 E는 이에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
X는 결합, -N(R31)-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 및 헤테로사이클알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R3 및 R4는 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택 된 환을 형성하고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬카보닐, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클알킬카보닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클설포닐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R5 및 R6 이들에 결합된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R8 및 R9는 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
R10은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R32R33)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R11 및 R12는 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
R13은 하이드록시 및 -N(R34R35)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R14a는 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R14b는 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 카복시알킬, 사이클 로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬카보닐, 아릴카보닐, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클알킬카보닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클설포닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐 및 아릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R15 및 R16은 이들에 결합된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R17은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬, 알킬설포닐, 카복시, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클설포닐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R18 및 R19는 이들에 결합된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R20, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 및 헤테로사이클알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클카보닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬설포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클설포닐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R25 및 R26은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R27 및 R28은 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하거나, R27 및 R29는 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하거나, R28 및 R4는 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 -N(R36R37)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R29 및 R30은 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하거나, R29 및 R4는 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하거나, R29 및 E는 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
R31은 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R31 및 E는 이들에 결합된 원자와 함께 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하거나, R31 및 R4는 이들에 결합된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R32 및 R33은 이들에 결합된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R34 및 R35 이들에 결합된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R36 및 R37은 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 측면은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소에 의해 매개된 장애, 예를 들면, 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군 및 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 기타 질환 및 질병의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
또 다른 측면에 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 약제학적으로 적합한 담체와의 배합물로서 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007056558381-pct00002
위의 화학식 I에서,
A1, A2, A3 및 A4 중의 하나는 알킬-NH-알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 아릴1, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, -S(O)2-N(R5R6), -NR7-[C(R8R9)]n-C(0)-R10, -0-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -OR14a, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21)-OR22, -C(R23R24)-N(R25R26) 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단, 5원의 헤테로사이클이 2개의 산소원자를 함유하지 않을 수 있다는 것은 제외되고, A1, A2, A3 및 A4로 이루어진 그룹의 나머지 멤버는 각각 개별적으로 수소, 알킬, 알킬-NH-알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, -S(O)2-N(R5R6), -NR7-[C(R8R9)]n-C(O)-R10, -0-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -0R14b, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21)-OR22 및 -C(R23R24)-N(R25R26)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n은 O 또는 1이고;
p는 O 또는 1이고;
D는 결합, -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
E는 사이클로알킬, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 결합가능한 탄소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착되거나, R4 및 E는 이에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
X는 결합, -N(R31)-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 및 헤테로사이클알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R3 및 R4는 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬카보닐, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클알킬카보닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클설포닐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R5 및 R6은 이들에 결합된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R8 및 R9는 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
R10은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R32R33)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R11 및 R12는 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
R13은 하이드록시 및 -N(R34R35)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R14a는 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R14b는 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬카보닐, 아릴카보닐, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클알킬카보닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클설포닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐 및 아릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R15 및 R16은 이들에 결합된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R17은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬, 알킬설포닐, 카복시, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클설포닐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R18 및 R19는 이들에 결합된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R20, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 및 헤테로사이클알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클카보닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬설포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클설포닐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R25 및 R26은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R27 및 R28은 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하거나, R27 및 R29는 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하거나, R28 및 R4는 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 -N(R36R37)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R29 및 R30은 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하거나, R29 및 R4는 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하거나, R29 및 E는 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
R31은 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R31 및 E는 이들에 결합된 원자와 함께 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하거나, R31 및 R4는 이들에 결합된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R32 및 R33은 이들에 결합된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R34 및 R35 이들에 결합된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R36 및 R37은 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은
A2, A3 및 A4가 수소이고;
R1 및 R2가 수소이고;
A1, R3, R4, D 및 E가 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
A2, A3 및 A4가 수소이고;
R1 및 R2가 수소이고;
D가 결합이고;
A1, R3, R4 및 E가 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
A2, A3 및 A4가 수소이고;
R1 및 R2가 수소이고;
D가 결합이고;
E가 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
A1, R3 및 R4가 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
A2, A3 및 A4가 수소이고;
R1 및 R2가 수소이고;
D가 결합이고;
E가 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4가 수소이고;
A1이 헤테로아릴, -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), 알킬설포닐 및 -S(O)2-N(R5R6)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5, R6, R17, R18 및 R19가 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
A2, A3 및 A4가 수소이고;
R1 및 R2가 수소이고;
D가 결합이고;
E가 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3이 수소이고;
R4가 알킬이고;
A1이 헤테로아릴, -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), 알킬설포닐 및 -S(O)2-N(R5R6)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5, R6, R17, R18 및 R19가 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
A2, A3 및 A4가 수소이고;
R1 및 R2가 수소이고;
D가 결합이고;
E가 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4가 알킬이고;
A1이 헤테로아릴, -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), 알킬설포닐 및 -S(O)2-N(R5R6)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5, R6, R17, R18 및 R19가 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
A2, A3 및 A4가 수소이고;
R1 및 R2가 수소이고;
D가 결합이고;
E가 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4가 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
A1이 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
A2, A3 및 A4가 수소이고;
R1 및 R2가 수소이고;
D가 결합이고;
E가 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4가 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 환으로 형성하고;
A1이 헤테로아릴, -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), 알킬설포닐 및 -S(O)2-N(R5R6)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5, R6, R17, R18 및 R19가 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
A2, A3 및 A4가 수소이고;
R1 및 R2가 수소이고;
D가 결합이고;
E가 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4가 이들에 결합된 원자와 함께 헤테로사이클 환을 형성하고;
A1이 헤테로아릴, -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), 알킬설포닐 및 -S(O)2-N(R5R6)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5, R6, R17, R18 및 R19가 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
A2, A3 및 A4가 수소이고;
R1 및 R2가 수소이고;
D가 결합이고;
R4 및 E는 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
A1이 헤테로아릴, -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), 알킬설포닐 및 -S(O)2-N(R5R6); 여기서, R3, R5, R6, R17, R18 및 R19가 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
Figure 112007056558381-pct00003
위의 화학식 II에서,
t는 1 또는 2이고;
A2, A3 및 A4는 수소이고;
R1 및 R2는 수소이고;
R3은 알킬이고;
A1은 헤테로아릴, -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), 알킬설포닐 및 -S(O)2-N(R5R6)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R5, R6, R17, R18 및 R19는 발명의 개요에 기재된 바와 같고;
R38은 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴알킬의 아릴 및 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
Figure 112007056558381-pct00004
위의 화학식 III에서,
t는 1 또는 2이고;
A2, A3 및 A4는 수소이고;
R1 및 R2는 수소이고;
R3은 알킬이고;
A1은 헤테로아릴, -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), 알킬설포닐 및 -S(O)2-N(R5R6)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R38은 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기 서 아릴알킬의 아릴 및 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 또 다른 측면은
A2, A3 및 A4가 수소이고;
R1 및 R2가 수소이고;
D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R27, R28, R29, R30, X, A1, R3, R4 및 E가 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
A2, A3 및 A4가 수소이고;
R1 및 R2가 수소이고;
D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R27, R28, R29, R30 및 X는 발명의 개요에 기재된 바와 같고;
E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
A1, R3 및 R4 가 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
A2, A3 및 A4가 수소이고;
R1 및 R2가 수소이고;
D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R27, R28, R29 및 R30는 발명의 개요에 기재된 바와 같고;
E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X가 결합이고;
A1, R3 및 R4가 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
A2, A3 및 A4가 수소이고;
R1 및 R2가 수소이고;
D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R27, R28, R29 및 R30는 발명의 개요에 기재된 바와 같고;
E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X가 결합이고;
R3 및 R4가 수소이고;
A1이 헤테로아릴, -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), 알킬설포닐 및 -S(O)2-N(R5R6)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5, R6, R17, R18 및 R19가 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
A2, A3 및 A4가 수소이고;
R1 및 R2가 수소이고;
D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R27, R28, R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X가 결합이고;
R3이 수소이고;
R4가 알킬이고;
A1이 헤테로아릴, -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), 알킬설포닐 및 -S(O)2-N(R5R6)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R5, R6, R17, R18 및 R19가 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
A2, A3 및 A4가 수소이고;
R1 및 R2가 수소이고;
D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R27, R28, R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X가 결합이고;
R3 및 R4가 알킬이고;
A1이 헤테로아릴, -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), 알킬설포닐 및 -S(O)2-N(R5R6)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R5, R6, R17, R18 및 R19는 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
A2, A3 및 A4가 수소이고;
R1 및 R2가 수소이고;
D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R27, R28, R29 및 R30은 발명의 개요에 기재된 바와 같고;
E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X가 결합이고;
R3 및 R4가 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
A1이 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
A2, A3 및 A4가 수소이고;
R1 및 R2가 수소이고;
D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R27, R28, R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X가 결합이고;
R3 및 R4가 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 환을 형성하고;
A1이 헤테로아릴, -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), 알킬설포닐 및 -S(O)2-N(R5R6)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R5, R6, R17, R18 및 R19는 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
A2, A3 및 A4가 수소이고;
R1 및 R2가 수소이고;
D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R27, R28, R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X가 결합이고;
R3 및 R4가 이들에 결합된 원자와 함께 헤테로사이클 환을 형성하고;
A1이 헤테로아릴, -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), 알킬설포닐 및 -S(O)2-N(R5R6)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R5, R6, R17, R18 및 R19는 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
A2, A3 및 A4가 수소이고;
R1 및 R2가 수소이고;
D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R27, R28, R29 및 R30은 발명의 개요에 기재된 바와 같고;
E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X가 -N(R31)- 및 -O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
A1, R3 및 R4는 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
A2, A3 및 A4가 수소이고;
R1 및 R2가 수소이고;
D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R27, R28, R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X가 -N(R31)- 및 -0-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4가 수소이고;
A1이 헤테로아릴, -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), 알킬설포닐 및 -S(O)2-N(R5R6)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R5, R6, R17, R18 및 R19는 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
A2, A3 및 A4가 수소이고;
R1 및 R2가 수소이고;
D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R27, R28, R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X가 -N(R31)- 및 -O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3이 수소이고;
R4가 알킬이고;
A1이 헤테로아릴, -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), 알킬설포닐 및 -S(O)2-N(R5R6)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R5, R6, R17, R18 및 R19는 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
A2, A3 및 A4가 수소이고;
R1 및 R2가 수소이고;
D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R27, R28, R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X가 -N(R31)- 및 -O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4이 알킬이고;
A1이 헤테로아릴, -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), 알킬설포닐 및 -S(O)2-N(R5R6)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R5, R6, R17, R18 및 R19는 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
A2, A3 및 A4가 수소이고;
R1 및 R2가 수소이고;
D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되 고, 여기서 R27, R28, R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X가 -N(R31)- 및 -O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4가 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
A1이 헤테로아릴, -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), 알킬설포닐 및 -S(O)2-N(R5R6)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R5, R6, R17, R18 및 R19는 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
A2, A3 및 A4가 수소이고;
R1 및 R2가 수소이고;
D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R27, R28, R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X가 -N(R31)- 및 -0-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4가 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 환을 형성하고;
A1이 헤테로아릴, -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), 알킬설포닐 및 -S(O)2-N(R5R6)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R5, R6, R17, R18 및 R19는 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
A2, A3 및 A4가 수소이고;
R1 및 R2가 수소이고;
D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R27, R28, R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X가 -N(R31)- 및 -O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4가 이들에 결합된 원자와 함께 헤테로사이클 환을 형성하고;
A1이 헤테로아릴, -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), 알킬설포닐 및 -S(O)2-N(R5R6)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R5, R6, R17, R18 및 R19는 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 예시적인 화합물은, 이로써 제한되지는 않지만, 하기 화합물을 포함한다.
E-4-{[1-(4-클로로-페닐)-사이클로부탄카보닐]-아미노}-아다만탄-1-카복실산;
E-4-[(1-페닐-사이클로프로판카보닐)-아미노]-아다만탄-1-카복실산;
E-4-(2-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산;
E-4-{[1-(4-클로로-페닐)-사이클로부탄카보닐]-아미노}-아다만탄-1-카복실산 아미드;
E-4-[(1-페닐-사이클로프로판카보닐)-아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
E-4-(2-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산 아미드;
E-4-({[1-(4-클로로페닐)사이클로헥실]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-({[1-(4-클로로페닐)사이클로프로필]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-({[1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미 드;
E-4-{[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-{[(1-페닐사이클로펜틸)카보닐]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-({[1-(3-플루오로페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-({[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-({[1-(4-플루오로페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-({[1-(2-플루오로페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-{[(1-메틸사이클로헥실)카보닐]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-({[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로필]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-({[1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-({[1-(4-메틸페닐)사이클로프로필]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-{[2-메틸-2-(4-피리딘-4-일페닐)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-[(2-메틸-2-티엔-2-일프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-[(2-메틸-2-티엔-3-일프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-({2-메틸-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-[(2-메틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-({[1-(4-메톡시페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-{[2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-[5-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-1-(2-메틸벤질)-2-옥소피페리딘-3-카복스아미드;
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-1-벤질-3-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카복스아미드;
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-1-(2-메틸벤질)-2-옥소피롤리딘-3-카복스아미드;
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-1-(2-클로로벤질)-3-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카복스아미드;
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-1-(3-클로로벤질)-3-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카복스아미드;
E-4-({2-메틸-2-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]프로파노일}아미노)아다만 탄-1-카복스아미드;
E-4-{[2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-({2-[4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-{[2-메틸-2-(4-피리딘-3-일페닐)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
4-{[({(E)-4-[(2-메틸-2-티엔-2-일프로파노일)아미노]-1-아다만틸}카보닐)아미노]메틸}벤조산;
E-4-({2-메틸-2-[4-(1H-피라졸-4-일)페닐]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-1-(1-메틸-1-페닐에틸)-2-옥소피롤리딘-3-카복스아미드;
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-2-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카복스아미드;
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-2-옥소-1-[(1S)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카복스아미드;
E-4-{[2-메틸-2-(1,3-티아졸-2-일)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-1-(4-클로로벤질)-3-메틸피페리딘-3-카복스아미드;
E-4-{[2-(4-하이드록시페닐)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-1-벤질-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-카복스아미드;
E-4-{[2-메틸-2-(4-펜옥시페닐)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-{[2-(1-벤조티엔-3-일)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-{[2-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
E-4-[(2-메틸-2-퀴녹살린-2-일프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드;
(E)-4-[(2-메틸-2-피라진-2-일프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드;
N-[(E)-5-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-2-옥소-1-(2-피리딘-2-일에틸)피롤리딘-3-카복스아미드;
메틸 (E)-4-[(2-메틸-2-페닐프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실레이트;
(E)-4-({2-메틸-2-[3-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
(E)-4-({2-메틸-2-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
(E)-4-({2-메틸-2-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
(E)-4-({2-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
(E)-4-[(2-{3-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]페닐}-2-메틸프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드;
메틸 (E)-4-{[(1-페닐사이클로프로필)카보닐]아미노}아다만탄-1-카복실레이트;
(E)-4-{[2-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
(E)-N-[3-(아미노카보닐)벤질]-4-[(2-메틸-2-페닐프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드;
N-[(E)-5-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-1-(2-클로로벤질)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-카복스아미드;
N-[(E)-5-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-2-옥소-1-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-카복스아미드;
(E)-4-{[2-메틸-2-(4-펜옥시페닐)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
N-[(E)-5-(아미노설포닐)-2-아다만틸]-1-페닐사이클로프로판카복스아미드;
(E)-4-({3-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
N-[(E)-5-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-2-옥소-1-(1-피리딘-2-일에틸)피롤리딘-3-카복스아미드;
(E)-4-[(2-메틸-3-페닐프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드;
(E)-4-{[2-메틸-2-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
메틸 (E)-4-({[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복실레이트;
N-[(E)-5-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-2-옥소-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-카복스아미드;
(E)-4-[(2-메틸-2-{6-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]피리딘-3-일}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드;
(E)-4-[(2-메틸-2-{4-[(Ε)-2-피리딘-4-일비닐]페닐}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드;
N-[(E)-5-(아미노설포닐)-2-아다만틸]-2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판아미드;
(E)-4-({2-메틸-2-[3-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
(E)-4-{[2-(3-시아노피리딘-2-일)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
(E)-4-({2-메틸-2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
N-[(E)-5-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)피 롤리딘-3-카복스아미드;
(E)-N-[4-(아미노설포닐)벤질]-4-[(2-메틸-2-페닐프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드;
(E)-4-({2-메틸-2-[4-(펜틸옥시)페닐]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산;
(E)-4-({2-메틸-2-[4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산;
(E)-4-[(2-메틸-2-페닐프로파노일)아미노]-N-(1,3-티아졸-5-일메틸)아다만탄-1-카복스아미드;
(E)-4-({2-[4-(벤질옥시)페닐]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산;
(E)-4-{[2-(5-시아노피리딘-2-일)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
(E)-4-{[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
4-[({[(E)-4-({2-메틸-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로파노일}아미노)-1-아다만틸]카보닐}아미노)메틸]벤조산;
4-{[({(E)-4-[(2-메틸-2-페닐프로파노일)아미노]-1-아다만틸}카보닐)아미노]메틸}벤조산;
3-{[({(E)-4-[(2-메틸-2-페닐프로파노일)아미노]-1-아다만틸}카보닐)아미노]메틸}벤조산;
(E)-4-({[1-(4-메틸페닐)사이클로프로필]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복실산;
(E)-4-[(2-메틸-2-페닐프로파노일)아미노]-N-(피리딘-4-일메틸)아다만탄-1-카복스아미드;
(E)-4-({[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로필]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복실산;
(E)-N-(2-푸릴메틸)-4-[(2-메틸-2-페닐프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드;
3-[(E)-4-({2-메틸-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로파노일}아미노)-1-아다만틸]-1H-피라졸-5-카복스아미드;
(E)-4-[(2-메틸-2-페닐프로파노일)아미노]-N-(피리딘-3-일메틸)아다만탄-1-카복스아미드;
(E)-4-[(2-메틸-2-페닐프로파노일)아미노]-N-(피리딘-2-일메틸)아다만탄-1-카복스아미드;
(E)-4-({2-[4-(사이클로헥실메톡시)페닐]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산;
(E)-4-[(2-메틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실산 및
N-[(E)-5-(아미노설포닐)-2-아다만틸]-1-(2-클로로벤질)-3-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카복스아미드.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I 효소의 억제 방법을 기재한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I 효소를 억제함으로써 포유동물에서의 장애를 치료하는 방법을 기재한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I 효소를 억제함으로써 포유동물에서의 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병을 치료하는 방법을 기재한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I 효소를 억제함으로써 포유동물에서의 인슐린 내성을 치료하는 방법을 기재한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I 효소를 억제함으로써 포유동물에서의 비만을 치료하는 방법을 기재한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I 효소를 억제함으로써 포유동물에서의 지질 장애를 치료하는 방법을 기재한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I 효소를 억제함으로써 포유동물에서의 대사 증후군을 치료하는 방법을 기재한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I 효소를 억제함으로써 포유동물에서의 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 질환 및 질병을 치료하는 방법을 기재한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 약제학적으로 적합한 담체와의 배합물로서 포함하는 약제학적 조성물을 기재한다.
용어의 정의
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 및 2개의 수소를 제거함으로써 형성된 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알콕시의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시알킬"는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그 룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 3급-부톡시메틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 및 메톡시메틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시카보닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시카보닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 3급-부톡시카보닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 탄소 원자 1 내지 10개를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬카보닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알킬카보닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸 및 1-옥소펜틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬설포닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알킬설포닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메틸설포닐 및 에틸설포닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬-NH"은 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬-NH-알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹으로 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬-NH 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 페닐 그룹, 또는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 융합된 환 시스템, 바이사이클릭 융합된 환 시스템의 예는 모 분자 잔기에 부착되고 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹에 융합된 페닐 그룹, 페닐 그룹, 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹, 또는 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 트리사이클릭 융합된 환 시스템의 예는 본원에 정의된 바와 같은 환 시스템에 융합된 아릴 바이사이클릭 및 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹에 융합된 아릴 바이사이클릭, 페닐 그룹, 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹, 또는 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 아릴의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아트라세닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라하이드로나프틸이다.
본 발명의 아릴 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알키닐, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알킬, 아릴알콕시, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬알콕시, 에틸렌디옥시, 포밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할 로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴카보닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클알콕시, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, RfRgN-, RfRgN알킬, RfRgN카보닐 및 RfRgN설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 Rf 및 Rg는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클알킬 및 사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 사이클로알킬, 헤테로사이클알킬의 헤테로사이클 및 사이클로알킬알킬의 사이클로알킬은 Rf이고, Rg는 각각 독립적으로 치환되지 않거나 알킬, 할로알킬 및 할로겐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다. 치환체 아릴, 아릴알킬의 아릴, 아릴알케닐의 아릴, 아릴알콕시의 아릴, 아릴카보닐의 아릴, 아릴옥시의 아릴, 아릴설포닐의 아릴, 사이클로알킬알콕시의 사이클로알킬, 치환체 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐의 헤테로아릴, 헤테로아릴알콕시의 헤테로아릴, 헤테로아릴카보닐의 헤테로아릴, 치환체 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬의 헤테로사이클, 헤테로사이클알콕시의 헤테로사이클, 헤테로사이클카보닐의 헤테로사이클, 헤테로사이클옥시의 헤테로사이클, 헤테로사이클설포닐의 헤테로사이클은 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, RfRgN-, RfRgN알킬, RfRgN카보닐 및 RfRgN설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴1"은 치환된 페닐 그룹을 의미하고, 여기서 치환체는 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알키닐, 아릴, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 에틸렌디옥시, 포밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴카보닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬 및 니트로, 또는 환 시스템에 융합된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 멤버이다. 환 시스템에 융합된 바이사이클릭의 예는 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹에 융합된 모 분자 잔기에 부착된 페닐 그룹, 페닐 그룹, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 또는 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클이다. 환 시스템에 융합된 트리사이클릭의 예는 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹에 융합된 환 시스템에 융합된 아릴 바이사이클릭, 페닐 그룹, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 또는 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클이다. 본 발명의 환 시스템에 융합된 바이사이클릭 및 트리사이클릭은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알키닐, 아릴, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 에틸렌디옥시, 포밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴카보닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사 이클옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, RfRgN-, RfRgN알킬, RfRgN카보닐 및 RfRgN설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고, 여기서 Rf 및 Rg는 본원에서 정의된 바와 같다. 아릴1의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아니솔, 아닐린, 아트라세닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 나프틸 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴알케닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 알케닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹이다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹으로 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹이다. 아릴알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 2-나프트-2-일에틸이다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴알콕시"는 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴카보닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 아릴카보닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 벤조일 및 나프토일을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴-NH-"은 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴-NH-알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 아릴-NH-그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴옥시"는 본원에서 정의된 바와 같은 옥시 잔기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 아릴옥시의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만 펜옥시, 나프틸옥시, 3-브로모펜옥시, 4-클로로펜옥시, 4-메틸펜옥시 및 3,5-디메톡시펜옥시를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴옥시알킬"는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 아릴옥시 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴설포닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 아릴옥시 그룹을 의미한다. 아릴설포닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 페닐설포닐, A-브로모페닐설포닐 및 나프틸설포닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "카보닐"은 -C(O)-그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "카복시"는 -C(O)-OH 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "카복시알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 카복시 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "카복시사이클로알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 카복시 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 사이클릭 탄화수소 그룹이 예인 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 환 시스템. 모노사이클릭 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 환 시스템의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 환 시스템에 융합된 바이사이클릭은 추가의 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹, 페닐 그룹, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴, 또는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클에 융합된, 모 분자 잔기에 부착된 사이클로알킬 그룹이 예이다. 환 시스템에 융합된 트리사이클릭은 추가의 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹, 페닐 그룹, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴, 또는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클에 융합된 환 시스템에 융합된 사이클로 바이사이클릭이 예이다. 바이사이클릭 환 시스템은 또한 모노사이클릭 환의 인접하지 않은 2개의 탄소 원자가 1 내지 3개의 추가의 탄소 원자 사이의 알킬렌 브릿지로 연결되는 브릿지드 모노사이클릭 환 시스템이 예이다. 바이사이클릭 환 시스템의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[3.3.1]노난 및 바이사이클로[4.2.1]노난, 트리사이클릭 환 시스템은 또한 바이사이클릭 환의 인접하지 않은 2개의 탄소 원자가 1 내지 3개의 추가의 탄소 원자 사이의 알킬렌 브릿지로 연결되는 브릿지드 바이사이클릭 환 시스템이 예이다. 트리사이클릭-환 시스템의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 트리사이클로[3.3.1.03,7]노난 및 트리사이클로 [3.3.1.13,7]데칸(아다만탄)을 포함한다.
본 발명의 사이클로알킬 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 에틸렌디옥시, 포밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴카보닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, RfRgN-, RfRgN알킬, RfRgN카보닐 및 RfRgN설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있고, 여기서 Rf 및 Rg는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 치환체 아릴, 아릴알킬의 아릴, 아릴카보닐의 아릴, 아릴옥시의 아릴, 아릴설포닐의 아릴, 치환체 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴, 헤테로아릴카보닐의 헤테로아릴, 치환체 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬의 헤테로사이클, 헤테로사이클카보닐의 헤테로사이클, 헤테로사이클옥시의 헤테로사이클, 헤테로사이클설포닐의 헤테로사이클은 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 할로알킬, 할로겐, 하이 드록시, 하이드록시알킬, 니트로, RfRgN-, RfRgN알킬, RfRgN카보닐 및 RfRgN설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 사이클로알킬알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 사이클로프로필메틸, 2-사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 4-사이클로헵틸부틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬알콕시"는 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬카보닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 사이클로알킬카보닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 사이클로프로필카보닐, 2-사이클로부틸카보닐 및 사이클로헥실카보닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬옥시"는 본원에서 정의된 바와 같은 옥시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬설포닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 사이클로알킬설포닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 사이클로헥실설포닐 및 사이클로부틸설포닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.
본원에서 사용되는 "할로알킬"이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예로는 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 방향족 모노사이클릭 환 또는 방향족 바이사이클릭 환 시스템을 의미한다. 방향족 모노사이클릭 환은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 환를 의미한다. 5원의 방향족 모노사이클릭 환은 2개의 이중 결합을 갖고, 6원의 방향족 모노사이클릭 환은 3개의 이중 결합을 갖는다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹은 모 분자 잔기에 부착되고, 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹, 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 아릴 그룹, 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹 또는 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴 환을 의미한다. 헤테로아릴의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 트리아지닐을 포함한다.
본 발명의 헤테로아릴은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알키닐, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알킬, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 에틸렌디옥시, 포밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, RfRgN-, RfRgN알킬, RfRgN카보닐 및 RfRgN설포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 Rf 및 Rg는 본원에서 정의된 바와 같다. 치환체 아릴, 아릴알킬의 아릴, 아릴알케닐의 아릴, 아릴카보닐의 아릴, 아릴옥시의 아릴, 아릴설포닐의 아릴, 치환체 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐의 헤테로아릴, 치환체 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬의 헤테로사이클, 헤테로사이클카보닐의 헤테로사이클, 헤테로사이클옥시의 헤테로사이클은 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 할로 알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, RfRgN-, RfRgN알킬, RfRgN카보닐 및 RfRgN설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴알케닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 알케닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴알콕시"는 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴옥시"는 본원에서 정의된 바와 같은 옥시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴옥시알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클"은 비방향족 모노사이클릭 환 또는 비방향족 바이사이클릭 환을 의미한다. 비방향족 모노사이클릭 환은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원의 환이다. 모노사이클릭 환 시스템의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아제티디닐, 아지리디닐, 디아제피닐, 디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-피란-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로티에닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐(티오모르폴린 설폰) 및 티오피라닐을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클은 모 분자 잔기에 부착되고, 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹, 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 아릴 그룹, 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹, 또는 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클이 예이다. 바이사이클릭 환 시스템은 또한 모노사이클릭 환의 인접하지 않은 2개의 원자가 탄소, 질소 및 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 사이의 브릿지로 연결되는 브릿지드 모노사이클릭 환 시스템이 예이다.
바이사이클릭 환 시스템의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 예를 들면, 벤조피라닐, 벤조티아피라닐, 벤조디옥시닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 신놀리닐, 1,5-디아조카닐, 3,9-디아자-바이사이클로[4.2.1]논-9-일, 3,7-디아자바이사이클 로[3.3.1]노난, 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 테트라하이드로퀴놀릴을 포함한다.
본 발명의 헤테로사이클은 옥소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 에틸렌디옥시, 포밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, RfRgN-, RfRgN알킬, RfRgN카보닐 및 RfRgN설포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, Rf 및 Rg는 본원에서 정의된 바와 같다. 치환체 아릴, 아릴알킬의 아릴, 아릴카보닐의 아릴, 아릴옥시의 아릴, 아릴설포닐의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴, 치환체 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬의 헤테로사이클, 헤테로사이클카보닐의 헤테로사이클, 헤테로사이클옥시의 헤테로사이클은 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, RfRgN-, RfRgN알킬, RfRgN카보닐 및 RfRgN설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클알킬"이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로사이클알킬의 대표적인 예로는 피리딘-3-일메틸 및 2-피리미딘-2-일프로필이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클알킬카보닐"은 본원에서 정의한 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클알콕시"라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 알콕시 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클옥시"라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 옥시 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클옥시알킬"이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클옥시를 의미한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클-NH-"이라는 용어는 질소 원자를 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클-NH-알킬"이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클-NH-를 의미한다.
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본원에서 사용되는 "헤테로사이클카보닐"이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로사이클카보닐의 대표적인 예로는 1-피페리디닐카보닐, 4-모르폴리닐카보닐, 피리딘-3-일카보닐 및 퀴놀린-3-일카보닐이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클설포닐"이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 설포닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로사이클설포닐의 대표적인 예로는 1-피페리디닐설포닐, 4-모르폴리닐설포닐, 피리딘-3-일설포닐 및 퀴놀린-3-일설포닐이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 하이드록시 그룹을 의미한다. 하이드록시알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필 및 2-에틸-4-하이드록시헵틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 "옥소"라는 용어는 이용 가능한 탄소원자를 통해 모분자에 결합되어 있는 =O 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "옥시"라는 용어는 -O- 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "설포닐"이라는 용어는 -S(O)2- 그룹을 의미한다.
본 발명의 화합물은 치료학적으로 적합한 염으로서 존재할 수 있다. "치료학적으로 적합한 염"이라는 용어는 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응없이 장애를 치료하기에 적합하고 합당한 이익/위험 비와 양립하며 의도하는 용도에 효과적인, 수용성 또는 유용성 또는 분산성인 화합물의 염 또는 쯔비터이온을 나타낸다. 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 제조되거나 화합물의 아미노 그룹을 적당한 산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화합물을 적당한 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만 메탄올 및 물에 용해시킬 수 있고, 염산 등의 1당량 이상의 산으로 처리할 수 있다. 생성된 염은 여과에 의해 분리 및 석출시키고 감압하에 건조시킬 수 있다. 또는, 용매 및 과량의 산을 감압하에 제거하여 염을 제공할 수 있다. 대표적인 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 이세티오네이트, 푸마레이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 옥살레이트, 말레에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 파라-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등을 포함한다. 화합물의 아미노 그룹은 또한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 라우릴, 미리스틸, 스테아릴 등과 같은 알킬 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드로 4급화될 수 있다.
염기성 부가염은 금속 양이온, 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 알루미늄의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 같은 적당한 염기와 카복실 그룹과의 반응에 의해 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 제조될 수 있다. 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등으로부터 유도된 4급 아민염은 본 발명의 범위내에 있는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 또한 치료학적으로 적합한 프로드럭으로서 존재할 수 있다. "치료학적으로 적합한 프로드럭"이라는 용어는 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응없이 환자의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고 합당한 이익/위험 비와 양립하며 의도하는 용도에 효과적인, 프로드럭 또는 쯔비터이온을 나타낸다. "프로드럭"이라는 용어는, 예를 들면, 혈중 가수분해에 의해 생체내에서 화학식 I 내지 IXc의 모 화합물로 신속하게 전환되는 화합물을 나타낸다. "프로드럭"이라는 용어는 "치료학적으로 적합한 에스테르"로서 공지된 치환체를 함유하지만 이에 제한되지 않는 화합물을 나타낸다. "치료학적으로 적합한 에스테르"라는 용어는 이용 가능한 탄소원자 상의 모분자에 결합되어 있는 알콕시카보닐 그룹을 나타낸다. 보다 구체적으로는, "치료학적으로 적합한 에스테르"라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 이용 가능한 아릴, 사이클로알킬 및/또는 헤테로사이클 그룹 상의 모분자에 결합되어 있는 알콕시카보닐 그룹을 나타낸다. 치료학적으로 적합한 에스테르를 함유하는 화합물은 프로드럭의 한 가지 예이며, 프로드럭으로 간주되는 화합물의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 프로드럭 에스테르 그룹의 예는 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및 메톡시메틸 뿐만 아니라 당해 기술분야에 공지되어 있는 이러한 다른 그룹을 포함한다. 프로드럭 에스테르 그룹의 또 다른 예를 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 찾아볼 수 있다.
비대칭 중심이 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 화합물의 각각의 입체이성체는 키랄성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조하거나, 라세미 화합물을 제조하고, 부분입체이성체의 혼합물로 전환시킨 다음 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기법 또는 키랄성 크로마토그래피 컬럼에서의 에난티오머의 직접 분리에 의한 분리에 의해 제조한다. 특정 입체화학의 출발 물질은 시판되는 것이거나, 후술하는 방법에 의해 제조하고 당해 기술분야에 널리 공지된 기법으로 분해한다.
기하이성체가 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명은 탄소-탄소 이중결합, 사이클로알킬 그룹 또는 헤테로사이클로알킬 그룹 주변의 치환체의 배치로 부터 야기되는 각종 기하이성체 및 이의 혼합물을 고려한다. 탄소-탄소 이중결합 주변의 치환체는 Z 또는 E 배위인 것으로 나타내고, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 주변의 치환체는 시스 또는 트랜스 배위인 것으로 나타낸다. 추가로, 본 발명은 아다만탄 환 시스템 주변의 치환체의 배치로부터 야기되는 각종 이성체 및 이의 혼합물을 고려한다. 아다만탄 환 시스템 내의 단일 환 주변의 2개의 치환체는 Z 또는 E 상대 배위인 것으로 나타낸다[문헌 참조; C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W.J. le Noble J. Org. Chem. 63: 2758-2760, 1998].
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 수단을 예시하는 하기 합성 실시예 및 실험과 관련하여 더욱 잘 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 각종 과정 및 합성 경로에 의해 제조할 수 있다. 대표적인 과정 및 합성 경로가 반응식 1 내지 17에 도시되어 있지만, 이에 제한되지 않는다.
반응식 및 실시예에서 사용된 약어는 다음과 같다.
AcCl: 아세틸 클로라이드;
DCM: 디클로로메탄;
AIBN: 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴);
DMA: N,N-디메틸아세트아미드;
DIEA 또는 휘니그 염기(Hunig's base): N,N-디이소프로필에틸아민;
DMAP: 디메틸아미노피리딘;
DMF: N,N-디메틸포름아미드;
DMSO: 디메틸설폭사이드;
DMPU: 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논;
EDCI 또는 EDAC: (3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
EtOH: 에탄올;
Et2O: 디에틸 에테르;
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
HOBt: 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트;
KOTMS: 칼륨 트리메틸실라놀레이트;
MeOH: 메탄올;
MeCN: 아세토니트릴;
MTBE: 메틸 t-부틸 에테르;
NMO: N-메틸모르폴린 N-옥사이드;
TBTU: 0-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트;
THF: 테트라하이드로푸란;
트리플레이트: 트리플루오로메탄 설포닐
Figure 112011000755070-pct00027
화학식 3의 치환된 아다만탄(여기서, A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, D 및 E는 화학식 I에서 정의된 바와 같다)을 반응식 1과 같이 제조할 수 있다. 구입하거나, 본원에 기재된 바와 같이 제조하거나, 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 제조한 화학식 1의 치환된 아다만타민을 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민의 존재하에 화학식 2의 아실화제(여기서, Y는 클로로, 브로모, 또는 플루오로이고, R3, R4, D 및 E는 화학식 I에서 정의된 바와 같다)로 처리하여 화학식 3의 아미드를 수득할 수 있다. 대안적으로, 화학식 2의 산(여기서, Y = OH)을 화학식 1의 치환된 아다만타민과 시약, 예를 들면, EDCI 및 HOBt와 커플링시켜 화학식 3의 아미드를 제공할 수 있다. 일부 예에서, 화학식 1의 아민의 A1, A2, A3 및/또는 A4 및 화학식 2의 시약의 D 및 E는 보호 그룹으로 추가로 치환된 그룹, 예를 들면, 메틸 에스테르로 보호된 카복실산으로 존재하거나 이를 함유할 수 있다. 보호된 관능성 그룹을 함유하는 예는 합성 반응식 및 상기 그룹의 반응성 때문에 필요할 수 있고, 후에 제거되어 목적하는 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 보호 그룹은 당해 분야에 공지된 기술 또는 문헌[참조: T. W. Greene, P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd ed. 1999, Wiley & Sons, Inc.]에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 제거할 수 있다.
Figure 112011000755070-pct00028
화학식 5의 아다만탄 아민(여기서, A1, A2, A3, A4 및 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같다)을 반응식 2와 같이 제조할 수 있다. 화학식 4의 치환된 아다만탄 케톤을 구입하거나, 본원에 기재된 바와 같이 제조하거나, 당해 분야에 숙련가에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 4의 케톤을 암모니아 또는 1차 아민(R2NH2)으로 처리한 다음, 메탄올과 같은 용매 중의 시약, 예를 들면, 수소화붕소나트륨 또는 Pd/C 상의 H2로 환원시켜 화학식 5의 아민을 수득할 수 있다. 일부 예에서, 화학식 4의 케톤의 A1, A2, A3 및/또는 A4는 보호 그룹을 함유하는 관능성 그룹, 예를 들면, 메틸 에스테르로 보호된 카복실산을 갖는 치환체일 수 있다. 이러한 에스테르는 가수분해될 수 있고, 기타 보호 그룹은 제거되어 화학식 5의 화합물에서 또는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법을 사용하여 화학식 5의 화합물로부터 이후에 제조된 화합물로 수득할 수 있다.
Figure 112007056558381-pct00007
화학식 7의 치환된 아다만탄(여기서, A2, A3 및 A4는 화학식 I에서 정의한 바와 같고, G는 용어의 정의에서 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 아릴이거나, G는 수소 또는 산 보호 그룹이다)은 반응식 3에서와 같이 제조할 수 있다. 화학식 6의 치환된 아다만탄은 구입하거나 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 6의 3급 알콜을 올레움 및 포름산으로 처리한 다음 물 또는 알콜 GOH로 처리하여 화학식 7의 폴리사이클을 수득할 수 있다. 몇몇 예에서, 화학식 7의 G는 메틸과 같은 보호 그룹일 수 있다. 이러한 에스테르 보호 그룹은 화학식 7의 폴리사이클로부터 또는 화학식 7의 화합물로부터 이후에 제조되는 화합물로부터 제거할 수 있다.
Figure 112007056558381-pct00008
화학식 10의 치환된 아다만탄(여기서, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, D, E, R18 및 R19는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)은 반응식 4에서와 같이 제조할 수 있다. 화학식 8의 아다만탄 산은 본원에 기재한 바와 같이 제조하거나 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 8의 산을 O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라프룰오로보레이트(TBTU)와 같은 시약을 사용하여 화학식 9의 아민(여기서, R18 및 R19는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)과 커플링시켜 화학식 10의 아미드를 수득할 수 있다. 몇몇 예에서, 화학식 10의 아미드에서 R18 및/또는 R19는 보호 그룹을 함유하는 관능성 그룹, 예를 들면, 메틸 에스테르로 보호된 카복실 산을 갖는 치환체일 수 있다. 이러한 에스테르는 가수분해될 수 있고, 기타 보호 그룹은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 제거될 수 있다.
Figure 112007056558381-pct00009
화학식 12의 산(여기서, R101은 수소이고, R3, R4, D 및 E는 화학식 I에서 정의된 바와 같다)은 반응식 5에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 11의 에스테르(여기서, P는 산 보호 그룹, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, C1-C6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 아릴(예, 페닐) 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴알킬(예, 벤질)이고, R3 및 R4는 수소이거나, R3 및 R4 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 화학식 I에서 정의된 바와 같다)는 시중에서 구입하거나 본원에 기재한 바와 같이 제조하거나 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 11의 에스테르를 모노알킬화 또는 비스-알킬화하여 화학식 12의 에스테르(여기서, R101은 산 보호 그룹이고, P는 상기 정의된 바와 같다)를 제공한다. 비스-알킬화는 연속적으로 또는 원 포트(one pot) 반응으로 수행할 수 있다.
화학식 11의 에스테르의 모노 또는 비스-알킬화는 염기, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 수소화나트륨 및 알킬화제, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 알킬 할라이드(예, 요오드화메틸, 브롬화알릴 등)의 존재하에 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 용매, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 무수 N,N-디메틸포름아미드 중에서 약 0℃ 내지 약 23℃의 온도에서 수행된다.
보호 그룹 P의 제거는 당해 분야의 숙련가에게 알려진 방법을 사용하거나, 문헌[참조: T. W. Greene, P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd ed. 1999, Wiley & Sons, Inc.]에 기재된 방법을 사용하여 수행되어 화학식 12의 화합물(여기서, R101은 수소이다)를 수득할 수 있다. 전형적으로, 이러한 변형은 용매, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에탄올 및 이의 혼합물 중에서, 산(예를 들면, 염산 등) 또는 염기(예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨 등)과 함께 상온 또는 승온(전형적으로, 약 50℃ 내지 약 70℃)에서 교반함으로써 수행될 수 있다. P가 치환되지 않거나 치환된 아릴알킬(예, 벤질)인 경우, 수소화를 사용하여 산 보호 그룹을 절단할 수 있다.
Figure 112007056558381-pct00010
화학식 15의 산(여기서 R101은 수소이고, R3, R4 및 D는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, G1 및 Z는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이다)의 합성이 반응식 6에 기재되어 있다.
화학식 13의 에스테르(여기서 P는 C1-C6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 아릴(예, 페닐) 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴알킬(예, 벤질)이고, Y는 Cl, Br, I 또는 트리플레이트이다)를 시중에서 구입하거나, 본원에 기재된 바와 같이 제조하거나, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 13의 에스테르를 붕소 공급원, 예를 들면, 비스(피나콜레이토)디붕소, 촉매, 예를 들면, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 및 염기, 예를 들면, 칼륨 아세테이트로 처리한 경우 화학식 14의 붕소성 에스테르로 전환할 수 있다. 당해 전환은 용매, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 또는 톨루엔으로 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도에서 촉진될 수 있다. 화학식 14의 붕소 에스테르를 화학식 Z-Y의 시약(여기서, Z는 아릴 또는 헤테로아릴이고, Y는 Cl, Br, I, 또는 트리플레이트이다), 촉매, 예를 들면, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 및 염기, 예를 들면, 탄산나트륨과 커플링시켜 화학식 15의 화합물(여기서, R101은 산 보호 그룹 P이다)를 수득할 수 있다. 반응을 용매 시스템, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 및 물 중에서 약 80℃ 내지 90℃에서 수행할 수 있다.
대안적으로, 화학식 13의 화합물(여기서, Y는 Cl, Br, I 또는 트리플레이트이다)을 화학식 13A의 붕소산 또는 에스테르 또는 Z-B(OR102)2(여기서, R102는 수소 또는 알킬이다)로 촉매, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 또는 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II) 및 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 탄산나트륨의 존재하에 처리하여 화학식 15의 화합물(여기서, R101은 산 보호 그룹 P이다)를 수득할 수 있다. 반응은 약 50℃ 내지 약 180℃에서 용매, 예를 들면, 이소프로판올, 에탄올, 디메톡시에탄, 물 또는 디옥산 중에서 가열함으로써 수행할 수 있다.
화학식 15의 화합물(여기서, R101은 산 보호 그룹 P이다)의 화학식 15의 화합물(여기서, R101은 수소이다)로의 전환은 반응식 5에 기재된 반응 조건을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112007056558381-pct00011
화학식 19의 산(여기서, R101은 수소이고, R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, A는 용어의 정의에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클의 치환체이다)을 화학식 16의 말론산 디-에스테르(여기서, P는 반응식 7에 기재된 바와 같은 C1-C6 알킬 또는 벤질이다)로부터 제조할 수 있다.
화학식 16의 말론산 디-에스테르(여기서, P는 산 보호 그룹, 예를 들면, C1-C6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 아릴(예, 페닐) 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴알킬(예, 벤질)이다)는 시중에서 구입하거나, 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 16의 말론산 디-에스테르를 반응식 5의 화학식 11에서 12로의 전환을 위한 모노 알킬화 조건을 사용하여 알릴 브로마이드 또는 4-브로모-1-부텐 1몰 당량으로 처리하여 화학식 17의 화합물을 수득한다. 디-에스테르(17)의 말단 올레핀의 오존분해는 용매시스템, 예를 들면, 디클로로메탄 및 메탄올 중에서, 약 -78℃의 저온에서 용액을 통해 오존을 발포한 다음, 용액을 질소 기체로 정화하고, 중간체 오조나이드를 디메틸 설피드로 환원시킴으로써 달성되어 화학식 18의 알데히드 디-에스테르로서 제공한다. 알데히드 디-에스테르(18)를 화학식 A-NH2의 1급 아민(여기서, A는 용어의 정의에서 정의된 헤테로사이클의 치환체이다), 환원제, 예를 들면, 수지 결합된 MP-트리아세트옥시 보로하이드라이드 및 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서 약 23℃의 온도에서 처리하여 화학식 19의 에스테르(여기서, R101은 산 보호 그룹 P이다)를 수득한다. 반응식 5에 기재된 반응 조건을 사용하여 P를 제거함으로써 화학식 19의 화합물(여기서, R101은 산 보호 그룹 P이다)에서 화학식 19의 화합물(여기서, R101은 수소이다)로 전환시킨다.
Figure 112007056558381-pct00012
반응식 8에는 화학식 20의 티아졸로부터의 화학식 23의 에스테르(여기서, P1는 산 보호 그룹, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, C1-C6 알킬이고, X1 및 X2는 용어의 정의에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 치환체이다)의 합성이 기재되어 있다.
화학식 20의 티아졸은 시중에서 구입하거나, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 20의 티아졸을 클로로포르메이트, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 에틸 클로로포르메이트로 동일반응계 활성화하고, 친핵체, 예를 들면, 리티오 디에틸말로네이트(염기, 예를 들면, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드)와 함께 용액, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중의 말론산 디-에스테르로부터 제조한다)로 처리하여, 화학식 21의 화합물(여기서, P1 및 P2는 C1-C6 알킬이다)을 수득한다. 전자를 용매, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 테트라하이드로푸란 중에서 약 0℃의 온도에서 수행한다. 친핵체에 의한 처리는 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서 약 23℃의 온도에서 수행한다. 리티오 디에틸말로네이트는 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서 형성될 수 있다. 화학식 21의 N-보호된 말론산 디-에스테르 부산물을 약 0℃에서 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 중에서 제제, 예를 들면, 테트라클로로-1,2-벤조퀴논으로 산화시켜 화학식 22의 디-에스테르를 수득할 수 있다. 디-에스테르(22)의 모노-탈카복실화를 용매, 예를 들면, 용매 시스템, 예를 들면, 물 및 디메틸 설폭사이드 중에서 염, 예를 들면, 염화나트륨과 함께 180℃ 부근의 온도에서 가열함으로써 수행하여 화학식 23의 에스테르를 제공할 수 있다.
Figure 112007056558381-pct00013
화학식 27의 산(여기서, R101은 수소이고, P3은 -C(O)OCH2C6H5이고, R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)은 반응식 9에 나타낸 바와 같이, 화학식 24의 화합물(여기서, P는 산 보호 그룹, 예를 들면, C1-C6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 아릴(예, 페닐) 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴알킬(예, 벤질)이다)으로부터 제조될 수 있다.
화학식 24의 화합물은 시중에서 구입하거나, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 24의 화합물을 벤질 클로로포르메이트 및 염기, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 물 중의 중탄산나트륨으로 처리하여 화학식 25의 화합물(여기서, P3은 -C(O)OCH2C6H5이다)을 수득한다. 반응식 5에 기재된 반응 조건을 사용하여 화학식 R3-X3의 할라이드(여기서, X3은 Cl, Br 또는 I이다)에 의한 화학식 25의 모노 알킬화는 화학식 26의 화합물을 제공한다.
화학식 26의 화합물로부터 화학식 27의 화합물(여기서, R101은 수소이다)로의 전환은 보호 그룹 P의 제거를 위해 반응식 5에 기재된 반응 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
Figure 112007056558381-pct00014
화학식 29의 화합물(여기서, R3, R4, R27, R28, R29, R30 및 R31은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, G2는 -N(R31)-, -O- 또는 -S-이고; Z1는 아릴 또는 헤테로아릴이고; R101은 수소 또는 산 보호 그룹 P, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, C1-C6 알킬, 치환되지 않거나 비치환된 아릴(예, 페닐) 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴알킬(예, 벤질)이다)를 반응식 10에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 28의 화합물은 시중에서 구입하거나, 본원에 기재된 바와 같이 제조하거나, 당해 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 28의 화합물(여기서, P는 산 보호 그룹이다)을 화학식 Z1-Y의 화합물(여기서, Y는 Cl, Br, I 또는 트리플레이트, 예를 들면, 6-클로로니코티노니트릴이다) 및 염기, 예를 들면, 수소화나트륨과 무수 용매 시스템, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU) 중에서 0℃ 내지 23℃의 온도에서 반응시켜 화학식 29의 에스테르(여기서, R101은 보호 그룹 P이다)를 수득할 수 있다.
화학식 29의 화합물(여기서, R101은 P이다)에서 화학식 29의 화합물(여기서, R101은 수소이다)로의 전환은 보호 그룹 P를 제거하기 위한 반응식 5에 기재된 반응 조건을 사용하여 수행된다.
Figure 112007056558381-pct00015
화학식 31의 화합물(여기서, R3 및 R4 화학식 I에서 정의된 바와 같고, G3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R103은 수소, 칼륨, 나트륨, 리튬 또는 C1-C6 알킬이다) 을 반응식 11에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 G3-Y의 화합물(여기서, G3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, Y는 Cl, Br, I 또는 트리플레이트이다)를 시중에서 구입하거나, 당해 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 화학식 30의 알킬 트리메틸실릴 케텐 아세탈(여기서, R103은 C1-C6 알킬이다) 또한 마찬가지이다. 화학식 G3-Y의 화합물, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 2-클로로-5-(트리플루오로-메틸)피리딘을 화학식 30의 알킬 트리메틸실릴 케텐 아세탈(여기서, R103은 C1-C6 알킬, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 메틸 또는 에틸이다); 염, 예를 들면, 아연 플루오라이드; 촉매, 예를 들면, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0); 리간드, 예를 들면, 트리-t-부틸포스핀과 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 중에서 약 90℃의 온도에서 반응시켜 화학식 31의 에스테르(여기서, R103은 C1-C6 알킬이다)를 수득한다.
화학식 31의 화합물(여기서, R103은 C1-C6 알킬이다)을 화학식 31의 화합물(여기서, R103은 수소이다)로 전환시키는 다양한 방법은 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd edition, 1999, Wiley & Sons, Inc]에 기재되어 있고, 또한 화학식 31의 화합물(여기서, R103은 C1-C6 알킬이다)을 염기, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 칼륨 트리메틸실라놀레이트와 용매, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 테트라하이드로푸란 중에서, 상온에서 교반함으로써 화학식 31의 화합물(여기서, R101은 칼륨, 나트륨 또는 리튬이다)의 염을 수득할 수 있다.
Figure 112007056558381-pct00016
화학식 32의 화합물(여기서, Y는 Cl, Br, I 또는 트리플레이트이고, G4는 용어의 정의에서 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴이고, A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4 및 D는 화학식 I에서 정의된 바와 같다)을 시중에서 구입하거나, 당해 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 반응식 12에 기재된 화학식 33의 화합물(여기서, Z2는 아릴 또는 헤테로아릴이다)로 화학식 32의 화합물을 전환시키는 것은 화학식 13의 화합물을 화학식 15의 화합물로 변형시키기 위해 반응식 6에 기재된 일련의 반응 조건을 사용하여 달성할 수 있다.
Figure 112007056558381-pct00017
화학식 36의 아다만탄(여기서, A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4 및 D는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, G5 및 Z3은 독립적으로 용어의 정의에서 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴이다)을 반응식 13에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 34의 아다만탄(여기서, Y는 Cl, Br 또는 I이다)을 본원에서 기재된 바와 같이 제조하거나, 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 35의 올레핀(여기서, Z3은 아릴 또는 헤테로아릴이다)은 시중에서 구입하거나, 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 34의 아다만탄을 화학식 35의 올레핀, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 4-비닐피리딘; 촉매, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드; 염기, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 트리에틸아민과 용매 시스템, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 중에서 약 150℃에서 반응시켜 화학식 36의 아다만탄을 수득한다.
Figure 112007056558381-pct00018
화학식 38의 치환된 아다만탄(여기서, A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4 및 D는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, G6은 아릴 또는 헤테로아릴이고, Q는 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 알킬, 또는 사이클로알킬알킬이다)을 반응식 14에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 37의 치환된 아다만탄을 본원에서 기재된 바와 같이 제조하거나, 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 37의 치환된 아다만탄을 알킬화제 Q-Y(여기서, Q는 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, Y는 이탈 그룹, 예를 들면, I, Br, Cl 또는 트리플레이트이다)로 염기, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재하에 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 중에서 알킬화시켜 화학식 38의 치환된 아다만탄을 수득한다.
Figure 112007056558381-pct00019
화학식 40의 치환된 아다만탄(여기서, A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4 및 D는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, G7은 아릴 또는 헤테로아릴이고, Rk 및 Rm은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 헤테로사이클알킬이거나, Rk 및 Rm은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 환을 형성한다)을 반응식 15에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 39의 치환된 아다만탄(여기서, Y는 F, Cl, Br, 또는 I이다)을 본원에서 기재된 바와 같이 제조하거나, 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 39의 치환된 아다만탄을 화학식 RkRmNH의 아민과 축합시켜 화학식 40의 화합물을 수득할 수 있다. 반응을 순수한 상태로 약 150℃의 마이크로웨이브 합성기에서 약 40분 동안 수행할 수 있다.
Figure 112007056558381-pct00020
화학식 43의 치환된 아다만탄((여기서, A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4 및 D는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, G8은 용어의 정의에서 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴이고, Q1는 C1-C3 알킬이고, Rq 및 Rr은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 헤테로사이클알킬이거나, Rq 및 Rr은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 환을 형성한다)을 반응식 16에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 41의 치환된 아다만탄을 본원에서 기재된 바와 같이 제조하거나, 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 41의 치환된 아다만탄을 시약, 예를 들면, N-할로석신이미드(예, N-클로로석신이미드 등)으로 라디칼 개시제, 예를 들면, AIBN의 존재하에 용매, 예를 들면, 사염화탄소 중에서 약 80℃에서 할로겐화시켜 화학식 42의 치환된 아다만탄(여기서, Y는 Cl, Br, 또는 I이다)을 수득할 수 있다. 화학식 42의 치환된 아다만탄을 화학식 RqRrNH의 아민으로 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 중에서 23℃ 내지 40℃의 온도에서 처리하여 화학식 43의 치환된 아다만탄을 수득할 수 있다.
Figure 112007056558381-pct00021
화학식 50의 치환된 아다만탄(여기서, A2, A3, A4, R2, R5 및 R6은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)을 반응식 17에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 6의 치환된 아다만탄을 시중에서 구입하거나, 당해분야에 공지된 방법을 사용하여 제조한다. 화학식 6의 치환된 아다만탄을 용매, 예를 들면, 물 중에서 브롬화수소산과 같은 시약으로 브롬화하여 화학식 44의 브로마이드를 수득할 수 있다. 화학식 44의 아다만탄을 에틸렌 글리콜 및 촉매량의 산, 예를 들면, p-톨루엔설폰산으로 용매, 예를 들면, 벤젠 중에서 처리하여 화학식 45의 아다만탄을 수득할 수 있다. 화학식 45의 브로마이드를 (a) 리케(Rieke) 아연으로 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서 처리하고, (b) 그 다음, 문헌[참조: Han, Z.; Krishnamurthy, D.; Grover, P.; Fang, Q. K.; Senanayake, C. H. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7880-7881]에 기재된 바와 같이 제조한 시약(46)으로 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서 처리하여 화학식 47의 아다만탄을 수득한다. 화학식 47의 아다만탄을 화학식 LiNHR5R6의 리튬 아미드(동일반응계 내에서 암모니아를 리튬과 반응시키거나 화학식 R5R6NH의 아민(여기서, R5 및 R6은 수소가 아니다)을 t-부틸 리튬과 반응시켜 제조한다)으로 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서 처리할 수 있다. 수득된 설핀아미드를 시약, 예를 들면, 오스뮴 테트록사이드 및 촉매 산화제, 예를 들면, NMO로 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서 산화시켜 화학식 48의 설폰아미드를 수득한다. 화학식 48의 아다만탄을 시약, 예를 들면, 염산으로 용매 혼합물, 예를 들면, 물 및 테트라하이드로푸란 중에서 탈케탈화시켜 화학식 49의 케톤을 수득할 수 있다. 화학식 49의 케톤을 화학식 R2NH2의 아민으로 처리한 다음, 환원제, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 나트륨 보로하이드라이드 또는 Pd/C 상의 수소로 용매, 예를 들면, 메탄올 중에서 환원시켜 화학식 50의 아민을 수득한다. 일부 예에서, 화학식 50의 아민의 A2, A3, A4, R2, R5 및 R6은 보호 그룹을 함유하는 관능성 그룹, 예를 들면, 메틸 에스테르로 보호된 카복실산이 있는 치환체일 수 있다. 이러한 에스테르는 가수분해될 수 있고, 기타 보호 그룹은 본원에서 또는 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 방법을 사용하여 화합물(50)으로부터 이후에 제조된 화합물 중에서 제거된다.
본원에 기재된 반응식이 설명의 목적을 갖고, 합성 경로의 순서의 적절한 조작을 포함한 실험 경로, 반응 조건과 혼화성이지 않은 임의의 화학 관능기의 보호화 및 탈보호화는 본 발명의 범위에 포함됨이 이해된다. 카복실산 및 아민의 보호화 및 탈보호화는 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, 3rd edition, 1999, Wiley & Sons, Inc.]을 참조할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명을 예시하기 위한 것이지 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아닌 하기 실시예를 참조로 하여 더욱 잘 이해될 것이다. 추가로, 모든 인용 문헌은 본원에 참고로 삽입된다.
본 발명의 화합물은 ACD/ChemSketch 버젼 5.01(개발자 : Advanced Chemistry Development, Inc. , Toronto, ON, Canada)에 의해 명명하거나 ACD 명명법과 일치하게 명명하였다. 아다만탄 환 시스템 이성체는 통상의 관례에 따라 명명하였다. 아다만탄 환 시스템 내의 단일 환 주위의 2개의 치환체는 Z 또는 E 상대 배위인 것으로 나타낸다(문헌 참조; C. D. Jones, M.Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 63: 2758-2760, 1998).
실시예 1
E-4-{[1-(4-클로로-페닐)-사이클로부탄카보닐]-아미노}-아다만탄-1-카복실산
실시예 1A
4-옥소-아다만탄-1-카복실산
H2O 트랩이 설치된 N2 흡입구/발포기, 오버헤드 교반기, 추가의 깔대기가 설치된 5L들이 4구 플라스크를 30% 오일(약 10.5용적, 2.2L, 8x500g 병 + 100㎖)로 채우고, 약간의 N2 흐름하에 50℃에서 가열하였다. 5-하이드록시-2-아다만탄온(220g, 81중량% 순도, 1.07mol)을 5용적 HCO2H(약 98%, 1.10L) 중에 용해시키고, 따뜻한 오일 용액에 5시간 동안 적가하였다. 첨가 속도를 내부 온도가 70 내지 90℃가 유지되도록 조절하였다. 추가 2시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 용액을 빙욕에서 10℃로 냉각시켰다. 10% NaCl aq(4L) 20용적을 10℃ 미만으로 냉각시키고, 조악한 반응 혼합물을 배취방식으로 염수 용액으로 퀸칭시키고, 내부 온도를 70℃ 미만으로 유지시켰다. 퀸칭된 반응 용액을 분리를 위한 제2 동일한 반응 혼합물과 배합하였다. 배합된 생성물 용액을 3x5용적의 CH2Cl2(3x2.2L)로 추출하고, 배합된 CH2Cl2 층을 1x2용적의 10% NaCl(1L)로 세척하였다. 그 다음, CH2Cl2 용액을 3x5용적의 10% Na2CO3(3x2.2L)으로 추출하였다. 배합된 Na2CO3 추출물을 1x2용적의 CH2Cl2(1L)로 세척하였다. Na2CO3 층을 농축 HCl(약 2용적, 용액의 생성물 침전물)로 pH 1 내지 2로 조절하였다. 그 다음, 산성 용액을 3x5용적의 CH2Cl2(3x2.2L)로 추출하고, 유기 층을 1x2용적의 10% NaCl로 세척하였다. 그 다음, 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 약 1/4용적으로 농축한 다음, 2용적의 EtOAc(1L)로 체이스 증류시켰다. 이 증류 동안 결정핵이 생성된다. 그 다음 현택액을 헵탄 2x5용적(2x2 L)으로 체이스 증류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 그 다음, 현탁액을 여과하고, 리쿠르를 2회 재순환시키고, 습윤 케익을 세척하였다. 수득된 물질을 밤새 50℃ 및 20mmHg에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1B
E- 및 Z-4-아미노-아다만탄-1-카복실산
5% Pd/C 1.0g(10중량%)에 실시예 1A의 생성물 10.0g을 가한 다음, MeOH 중의 7M NH3 200㎖(20용적)를 가하였다. 반응 혼합물을 H2 대기하에 실온에서 16 내지 24시간 동안 교반하였다. 물 200㎖를 가하고 촉매를 여과로 제거하였다. 촉매를 MeOH로 세척하였다. 용매를 증류로 35℃의 욕조 온도에서 용매가 멈출 때까지 증류시켜 제거하였다. 약 150㎖의 슬러리가 남았다. MeCN 300㎖를 슬러리에 가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, MeCN 100㎖로 1회 세척하였다. 습윤 케이크를 50℃ 및 20mmHg에서 N2하에 건조시켜 표제 화합물을 13.1:1.0의 E:Z 비율(1H-NMR(D2O))로 수득하였다.
실시예 1C
E-4-아미노-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
메탄올(10용적, 85㎖)을 0℃로 냉각시켰다. AcCl를 적가하고(5.0당량, 15.5㎖), 용액을 15 내지 20분 동안 상온으로 가온하였다. 실시예 1B의 생성물(8.53g, 43.7mmol, 1.0당량)을 가하고, 반응 용액을 45℃에서 16시간 동안(밤새) 가열하였다. 출발 아미노산의 소비를 LC/MS(APCI)로 모니터링하였다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, MeCN(85㎖) 10용적을 가하고, 약 1/4 용적(불균일)로 증류시키고, MeCN(2x85㎖) 2x10용적으로 체이스 증류시켰다. 수득된 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 습윤 케이크로 2회 재순환시켰다. 생성물을 50℃ 및 20mmHg에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1D
E-4-{[1-(4-클로로-페닐)-사이클로부탄카보닐]-아미노}-아다만탄-1-카복실산
단계 A
N,N-디메틸아세트아미드(DMA)(2㎖) 및 DIEA(80㎕, 0.46mmol) 중의 실시예 1C(50mg, 0.20mmol)로부터의 생성물, 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로부탄카복실산(39mg, 0.19mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(65mg, 0.20mmol) 용액을 16시간 동안 23℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 LC/MS로 분석 및 측정 결과 거의 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 염화메틸렌에 흡수시키고, 1N HCl(2x), 포화 NaHCO3(2x), 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물의 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 B
단계 A로부터 수득한 표제 화합물의 메틸 에스테르(50mg, 0.12mmol)를 3N HCl(1㎖), 디옥산(0.25㎖) 및 4N HCl(1㎖) 중에 용해시켰다. 균질한 산 용액을 60℃로 24시간 동안 가열한 다음, 23℃로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
¹H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.02(s, 1H), 7.40(m, 4H), 6.87(d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.68(m, 1H), 2.71(m, 2H), 2.36(m, 2H), 1.75(m, 13H), 1.34(m, 2H); MS(ESI+) m/z 389(M+H)+.
실시예 2
E-4-[(1-페닐-사이클로프로판카보닐)아미노]-아다만탄-1-카복실산
단계 A
표제 화합물의 메틸 에스테르를, 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로부탄카복실산 대신 1-페닐-1-사이클로프로판카복실산을 사용한 실시예 1D의 단계 A의 방법에 따라 제조하고, 조악한 메틸 에스테르를 용리액으로서 20 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하는 플래시 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 B
단계 A로부터 수득된 메틸 에스테르(47mg, 0.13mmol)를 3N HCl(1㎖), 디옥산(0.25㎖) 및 4N HCl(1㎖)에 용해시키고, 60℃에서 24시간 동안 가열하고, 이를 23℃로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
¹H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05(s, 1H), 7.43(m, 4H), 7.36(m, 1H), 5.80(d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.72(m, 1H), 1.79(m, 6H), 1.71(m, 3H), 1.40(m, 1H), 1.35(m, 3H), 1.20(m, 2H), 1.02(m, 2H); MS(ESI+) m/z 341(M+H)+.
실시예 3
E-4-(2-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산
단계 A
표제 화합물의 메틸 에스테르를 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로부탄카복실산 대신 2-메틸-2-페닐 프로피온산을 사용하여 실시예 1D의 단계 A의 방법에 따라 제조하고, 조악한 메틸 에스테르를 용리액으로서 20 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하는 플래시 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 B
단계 A로부터 수득된 메틸 에스테르(49mg, 0.14mmol)를 3N HCl(1㎖) 및 디옥산(0.25㎖)에 용해시키고, 60℃에서 24시간 동안 가열하고, 이를 23℃로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
¹H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.04(s, 1H), 7.34(m, 4H), 7.24(m, 1H), 6.26(d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.74(m, 1H), 1.87(m, 2H), 1.81(m, 4H), 1.74(m, 3H), 1.55(m, 2H), 1.49(s, 6H), 1.35(m, 2H); MS(ESI+) m/z 343(M+H)+.
실시예 4
E-4-{[1-(4-클로로-페닐)-사이클로부탄카보닐]-아미노}-아다만탄-1-카복실산 아미드
DCM(2㎖) 중의 실시예 1D의 단계 B로부터의 생성물(24mg, 0.062mmol) 용액을 HOBt(12mg, 0.090mmol) 및 EDCI(20mg, 0.10mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 수성(35%) 암모니아(1㎖)를 가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 염화메틸렌(2x2㎖)으로 2회 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 DMSO/MeOH(1:1, 1.5㎖) 중에 용해시키고, 역상 HPLC 상에서 8분 동안(10분 작동) 유속 40㎖/분으로 구배 10% 내지 100% 아세토니트릴:수성 암모늄 아세테이트(10mM)를 사용하고, 워터스(Waters) 시메트리(Symmetry) C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하고, 감압하에 농축시켰다.
¹H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.40(m, 4H), 6.94(s, 1H), 6.84(d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 3.69(m, 1H), 2.71(m, 2H), 2.35(m, 2H), 1.76(m, 13H), 1.32(m, 2H); MS(ESI+) m/z 388(M+H)+.
실시예 5
E-4-[(1-페닐-사이클로프로판카보닐)-아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
표제 화합물을, 실시예 1D의 단계 B로부터 생성물 대신 실시예 2의 단계 B로부터의 생성물을 사용하여 실시예 4의 방법에 따라 제조하였다.
¹H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.42(m, 4H), 7.36(m, 1H), 6.94(s, 1H), 6.68(s, 1H), 6.78(d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.73(m, 1H), 1.75(m, 7H), 1.65(m, 2H), 1.35(m, 4H), 1.18(m, 2H), 1.02(m, 2H); MS(ESI+) m/z 340(M+H)+.
실시예 6
E-4-(2-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 1D의 단계 B로부터 생성물 대신 실시예 3의 단계 B로부터의 생성물을 사용하여 실시예 4의 방법에 따라 제조하였다.
¹H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.35(m, 4H), 7.25(m, 1H), 6.96(s, 1H), 6.69(s, 1H), 6.23(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.74(m, 1H), 1.85(m, 2H), 1.75(m, 5H), 1.69(m, 2H), 1.53(m, 2H), 1.49(s, 6H), 1.32(m, 2H); MS(ESI+) m/z 342(M+H)+.
실시예 7
N-2-아다만틸-2-메틸-2-페닐프로판아미드
N,N-디메틸아세트아미드(DMA)(2㎖) 및 DIEA(80㎕, 0.46mmol) 중의 2-아다만탄아민 하이드로클로라이드(38mg, 0.20mmol), 2-페닐이소부티르산(30mg, 0.19mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(65mg, 0.20mmol) 용액을 16시간 동안 23℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 LC/MS로 분석 및 측정 결과 거의 완료되었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 DMSO/MeOH(1:1, 1.5㎖) 중에 용해시키고, 8분 동안(10분 작동) 구배 10% 내지 100% 아세토니트릴: 수성 암모늄 아세테이트(10mM) 및 유속 40㎖/분의 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 HPLC으로 역상 HPLC 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하고, 감압하에 농축시켰다.
¹H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.35(m, 4H), 7.24(m, 1H), 6.16(d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.78(m, 1H), 1.74(m, 7H), 1.64(m, 3H), 1.55(m, 2H), 1.48(s, 6H), 1.41(m, 2H); MS(DCI+) m/z 298(M+H)+.
실시예 8
N-2-아다만틸-1-페닐사이클로프로판카복스아미드
표제 화합물을 2-페닐이소부티르산 대신 1-페닐 사이클로프로판카복실산을 사용하여 실시예 7의 방법에 따라 제조하였다.
¹H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.43(m, 4H), 7.37(m, 1H), 5.77(d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.76(m, 1H), 1.68(m, 10H), 1.42(m, 2H), 1.35(m, 2H), 1.21(m, 2H), 1.01(m, 2H); MS(DCI+) m/z 296(M+H)+.
실시예 9
E-4-({[1-(4-클로로페닐)사이클로헥실]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
실시예 9A
E-4-({1-(4-클로로페닐)사이클로헥실]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복실산
단계 A
표제 화합물의 메틸 에스테르를 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로부탄카복실산 대신 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로헥산카복실산을 사용하여, 메틸 에스테르를 역상 크로마토그래피로 정제하는 것을 제외하고, 실시예 1D의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 후처리한 후, 잔여물을 DMSO/MeOH(1:1, 1.5㎖) 중에 용해시키고,
8분 동안(10분 작동) 구배 10% 내지 100% 아세토니트릴: 수성 암모늄 아세테이트(10mM) 및 유속 40㎖/분의 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 HPLC으로 정제하였다.
단계 B
단계 A로부터 수득된 메틸 에스테르(47mg, 0.11mmol)를 디옥산(2㎖) 중의 5N 수성 HCl(1㎖) 및 4N HCl에 용해시키고, 60℃에서 24시간 동안 가열하고, 23℃로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9B
E-4-({[1-(4-클로로페닐)사이클로헥실]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 1D의 단계 B의 생성물 대신 실시예 9A의 단계 B의 생성물을 사용하여, 조악한 표제 화합물을 용리액으로 MeOH/DCM(5:95)을 사용하는 정상 상 플래시 크로마토그래피 용리액으로 정제하는 것을 제외하고, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
¹H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36-7.42(m, 4H), 6.95-6.96(bs, 1H), 6.69-6.70(bs, 1H), 6.57(d, J= 6.56 Hz, 1H), 3.72-3.76(m, 1H), 2.36-2.44(m, 2H), 1.84-1.86(m, 2H), 1.73-1.82(m, 5H), 1.64-1.73(m, 6H), 1.49-1.56(m, 3H), 1.36-1.51(m, 2H), 1.32-1.36(m, 2H), 1.23-1.30(m, 1H); MS(ESI+) m/z 415(M+H)+.
실시예 10
E-4-({[1-(4-클로로페닐)사이클로프로필]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
실시예 10A
E-4-({[1-(4-클로로페닐)사이클로프로필]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복실산
단계 A
표제 화합물의 메틸 에스테르를 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로부탄카복실산 대신 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로프로판카복실산을 사용하여, 역상 크로마토그래피로 메틸 에스테르를 정제하는 것을 제외하고, 실시예 1D의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 후처리한 후, 잔여물을 DMSO/MeOH(1:1, 1.5㎖)에 용해시키고, 구배 10% 내지 100% 아세토니트릴:수성 암모늄 아세테이트(10mM)을 사용하여 8분 동안(10분 작동) 유속 40㎖/분의 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 HPLC로 정제하였다.
단계 B
단계 A로부터 수득된 메틸 에스테르(51mg, 0.13mmol)를 디옥산(2㎖) 중의 5N 수성 HCl(1㎖) 및 4N HCl에 용해시키고, 60℃에서 24시간 동안 가열하고, 23℃로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 10B
E-4-({[1-(4-클로로페닐)사이클로프로필]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 1D의 단계 B의 생성물 대신 실시예 10A의 단계 B의 생성물을 사용하여, 조악한 표제 화합물을 용리액으로 MeOH/DCM(5:95)을 사용하는 정상 상 플래시 크로마토그래피 용리액으로 정제하는 것을 제외하고, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
¹H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.43-7.48(m, 4H), 6.95-6.97(bs, 1H), 6.69-6.70(bs, 1H), 5.98(d, J= 7.30 Hz, 1H), 3.71-3.76(m, 1H), 1.79-1.82(m, 2H), 1.73-1.78(m, 5H), 1.67-1.69(m, 2H), 1.29-1.41(m, 6H), 0.99-1.03(m, 2H); MS(ESI+) m/z 373(M+H)+.
실시예 11
E-4-({[1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
실시예 11A
E-4-({[1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복실산
단계 A
표제 화합물의 메틸 에스테르를 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로부탄카복실산 대신 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로펜탄카복실산을 사용하여, 메틸 에스테르를 역상 크로마토그래피로 정제하는 것을 제외하고, 실시예 1D의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 처리한 후, 잔여물을 DMS0/MeOH(1:1, 1.5㎖) 중에 용해시키고, 구배 10% 내지 100% 아세토니트릴:수성 암모늄 아세테이트(10mM)을 사용하여 8분 동안(10분 작동) 유속 40㎖/분의 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 HPLC로 정제하였다.
단계 B
단계 A로부터 수득된 메틸 에스테르(30mg, 0.072mmol)를 5N 수성 HCl(0.5㎖) 및 디옥산 중의 4N HCl(1㎖)에 용해시키고, 60℃에서 24시간 동안 가열하고, 23℃로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11B
E-4-({[1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노}아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 1D의 단계 B의 생성물 대신 실시예 11A의 단계 B의 생성물을 사용하여, 표제 화합물을 용리액으로 MeOH/DCM(5:95)을 사용하는 정상 상 플래시 크로마토그래피 용리액으로 정제하는 것을 제외하고, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
¹H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35-7.41(m, 4H), 6.94-6.96(bs, 1H), 6.68-6.70(bs, 1H), 6.58(d, J= 6.59 Hz, 1H), 3.66-3.70(m, 1H), 2.51-2.60(m, 2H), 1.77-1.86(m, 5H), 1.73-1.77(m, 4H), 1.68-1.69(m, 2H), 1.58-1.66(m, 6H), 1.30-1.34(m, 2H); MS(ESI+) m/z 401(M+H)+.
실시예 12
E-4-{[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드
실시예 12A
E-4-{[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산
단계 A
표제 화합물의 메틸 에스테르를 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로부탄카복실산 대신 2-메틸-2-(4-클로로페닐) 프로피온산을 사용하여, 메틸 에스테르를 역상 크로마토그래피로 정제하는 것을 제외하고, 실시예 1D의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 후처리한 후, 잔여물을 DMS0/MeOH(1:1, 1.5㎖) 중에 용해시키고, 구배 10% 내지 100% 아세토니트릴:수성 암모늄 아세테이트(10mM)을 사용하여 8분 동안(10분 작동) 유속 40㎖/분의 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 HPLC로 정제하였다.
단계 B
단계 A로부터 수득된 메틸 에스테르(50mg, 0.13mmol) 디옥산(2㎖) 중의 5N 수성 HCl(1㎖) 및 4N HCl에 용해시키고, 60℃에서 24시간 동안 가열하고, 23℃로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 12B
E-4-{[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 1D의 단계 B의 생성물 대신 실시예 12A의 단계 B의 생성물을 사용하여, 표제 화합물을 용리액으로 MeOH/DCM(5:95)을 사용하는 정상 상 플래시 크로마토그래피 용리액으로 정제하는 것을 제외하고, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
¹H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34-7.40(m, 4H), 6.95-6.97(bs, 1H), 6.69-6.71(bs, 1H), 6.44(d, J= 6.72 Hz, 1H), 3.73-3.77(m, 1H), 1.86-1.89(m, 2H), 1.69-1.81(m, 5H), 1.67-1.73(m, 2H), 1.61-1.66(m, 2H), 1.47(s, 6H), 1.32-1.36(m, 2H); MS(ESI+) m/z 375(M+H)+.
실시예 13
E-4-{[(1-페닐사이클로펜틸)카보닐]아미노}아다만탄-1-카복스아미드
실시예 13A
E-4-{[(1-페닐사이클로펜틸)카보닐]아미노}아다만탄-1-카복실산
단계 A
표제 화합물의 메틸 에스테르를 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로부탄카복실산 대신 1-페닐-1-사이클로펜탄카복실산을 사용하여, 메틸 에스테르를 역상 크로마토그래피로 정제하는 것을 제외하고, 실시예 1D의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 후처리한 후, 잔여물을 DMS0/MeOH(1:1, 1.5㎖) 중에 용해시키고, 구배 10% 내지 100% 아세토니트릴:수성 암모늄 아세테이트(10mM)을 사용하여 8분 동안(10분 작동) 유속 40㎖/분의 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 HPLC로 정제하였다.
단계 B
단계 A로부터 수득된 메틸 에스테르(20mg, 0.052mmol)를 5N 수성 HCl(0.5㎖) 및 디옥산 중의 4N HCl(1㎖)에 용해시키고, 60℃에서 24시간 동안 가열하고, 23℃로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13B
E-4-{[(1-페닐사이클로펜틸)카보닐]아미노}아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 1D의 단계 B의 생성물 대신 실시예 13A의 단계 B의 생성물을 사용하여, 표제 화합물을 용리액으로 MeOH/DCM(5:95)을 사용하는 정상 상 플래시 크로마토그래피 용리액으로 정제하는 것을 제외하고, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
¹H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38-7.40(m, 2H), 7.30-7.34(m, 2H), 7.20-7.24(m, 1H), 6.93-6.95(bs, 1H), 6.68-6.69(bs, 1H), 6.38(d, J= 6.80 Hz, 1H), 3.65-3.69(m, 1H), 2.51-2.58(m, 2H), 1.78-1.90(m, 4H), 1.71-1.78(m, 5H), 1.65-1.69(m, 2H), 1.60-1.64(m, 4H), 1.51-1.56(m, 2H), 1.28-1.32(m, 2H); MS(ESI+) m/z 367(M+H)+.
실시예 14
E-4-({[1-(3-플루오로페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
실시예 14A
E-4-({[1-(3-플루오로페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복실산
단계 A
표제 화합물의 메틸 에스테르를 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로부탄카복실산 대신 1-(3-플루오로페닐)-1-사이클로펜탄카복실산을 사용하여, 메틸 에스테르를 역상 크로마토그래피로 정제하는 것을 제외하고, 실시예 1D의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 후처리한 후, 잔여물을 DMS0/MeOH(1:1, 1.5㎖) 중에 용해시키고, 구배 10% 내지 100% 아세토니트릴:수성 암모늄 아세테이트(10mM)을 사용하여 8분 동안(10분 작동) 유속 40㎖/분의 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 HPLC로 정제하였다.
단계 B
단계 A로부터 수득된 메틸 에스테르(41mg, 0,10mmol)를 5N 수성 HCl(0.5㎖) 및 디옥산 중의 4N HCl(1㎖)에 용해시키고, 60℃에서 24시간 동안 가열하고, 23℃로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 14B
E-4-({[1-(3-플루오로페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 1D의 단계 B의 생성물 대신 실시예 14A의 단계 B의 생성물을 사용하여 실시예 4에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
¹H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31-7.40(m, 1H), 7.18-7.24(m, 2H), 7.01-7.09(m, 1H), 6.93-6.96(bs, 1H), 6.68-6.70(bs, 1H), 6.60(d, J= 6.55 Hz, 1H), 3.64-3.71(m, 1H), 2.48-2.66(m, 2H), 1.71-1.88(m, 9H), 1.58-1.71(m, 8H), 1.29-1.35(m, 2H); MS(ESI+) m/z 385(M+H)+.
실시예 15
E-4-({[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
실시예 15A
E-4-({[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복실산
단계 A
표제 화합물의 메틸 에스테르를 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로부탄카복실산 대신 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로펜탄카복실산을 사용하여, 메틸 에스테르를 역상 크로마토그래피로 정제하는 것을 제외하고, 실시예 1D의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 후처리한 후, 잔여물을 DMS0/MeOH(1:1, 1.5㎖) 중에 용해시키고, 구배 10% 내지 100% 아세토니트릴:수성 암모늄 아세테이트(10mM)을 사용하여 8분 동안(10분 작동) 유속 40㎖/분의 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 HPLC로 정제하였다.
단계 B
단계 A로부터 수득된 메틸 에스테르(66mg, 0.15mmol)를 5N 수성 HCl(0.5㎖) 및 디옥산 중의 4N HCl(2㎖)에 용해시키고, 60℃에서 24시간 동안 가열하고, 23℃로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 15B
E-4-({[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 1D의 단계 B의 생성물 대신 실시예 15A의 단계 B의 생성물를 사용하여 실시예 4에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
¹H NMR(300 MHz5 DMSO-d6) δ ppm 7.61(dd, J= 8.86, 6.18 Hz, 1H), 7.43(dd, J= 8.66, 2.77 Hz, 1H), 7.24(ddd, J= 8.81, 8.11, 2.80 Hz, 1H), 6.94-6.96(m, 1H), 6.68-6.71(bs, 1H), 5.84(d, J= 6.96 Hz, 1H), 3.69-3.77(m, 1H), 2.35-2.51(m, 2H), 1.92-2.08(m, 2H), 1.53-1.89(m, 13H), 1.28-1.45(m, 4H); MS(ESI+) m/z 419(M+H)+.
실시예 16
E-4-({[1-(4-플루오로페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
실시예 16A
E-4-({[1-(4-플루오로페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복실산
단계 A
표제 화합물의 메틸 에스테르를 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로부탄카복실산 대신 1-(4-플루오로페닐)-1-사이클로펜탄카복실산을 사용하여, 메틸 에스테르를 역상 크로마토그래피로 정제하는 것을 제외하고, 실시예 1D의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 후처리한 후, 잔여물을 DMS0/MeOH(1:1, 1.5㎖) 중에 용해시키고, 구배 10% 내지 100% 아세토니트릴:수성 암모늄 아세테이트(10mM)을 사용하여 8분 동안(10분 작동) 유속 40㎖/분의 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 HPLC로 정제하였다.
단계 B
단계 A로부터 수득된 메틸 에스테르(58mg, 0.15mmol)를 5N 수성 HCl(0.5㎖) 및 디옥산 중의 4N HCl(2㎖)에 용해시키고, 60℃에서 24시간 동안 가열하고, 23℃로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 16B
E-4-({[1-(4-플루오로페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아 미드
표제 화합물을 실시예 1D의 단계 B의 생성물 대신 실시예 16A의 단계 B의 생성물을 사용하여 실시예 4에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
¹H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37-7.45(m, 2H), 7.10-7.17(m, 2H), 6.93-6.96(bs, 1H), 6.67-6.70(bs, 1H), 6.50(d, J= 6.65 Hz5 1H), 3.64-3.70(m, 1H), 2.51-2.61(m, 2H), 1.54-1.86(m, 17H), 1.27-1.37(m, 2H); MS(ESI+) m/z 385(M+H)+.
실시예 17
E-4-({[1-(2-플루오로페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
실시예 17A
E-4-({[1-(2-플루오로페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복실산
단계 A
표제 화합물의 메틸 에스테르를 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로부탄카복실산 대신 1-(2-플루오로페닐)-1-사이클로펜탄카복실산을 사용하여, 메틸 에스테르를 역상 크로마토그래피로 정제하는 것을 제외하고, 실시예 1D의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 후처리한 후, 잔여물을 DMS0/MeOH(1:1, 1.5㎖) 중에 용해시키고, 구배 10% 내지 100% 아세토니트릴:수성 암모늄 아세테이트(10mM)을 사용하여 8분 동안(10분 작동) 유속 40㎖/분의 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 HPLC로 정제하였다.
단계 B
단계 A로부터 수득된 메틸 에스테르(56mg, 0.14mmol)를 5N 수성 HCl(0.5㎖) 및 디옥산 중의 4N HCl(2㎖) 중에 용해시키고, 60℃에서 24시간 동안 가열하고, 23℃로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 17B
E-4-({[1-(1-플루오로페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 1D의 단계 B의 생성물 대신 실시예 17A의 단계 B의 생성물을 사용하여 실시예 4에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
¹H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49(td, J= 7.94, 1.80 Hz, 1H), 7.29-7.37(m, 1H), 7.11-7.24(m, 2H), 6.94-6.96(bs, 1H), 6.68-6.70(bs, 1H)5 6.02(d, J= 6.93 Hz, 1H), 3.67-3.74(m, 1H), 2.34-2.53(m, 2H)3 1.85-2.01(m, 2H), 1.57-1.86(m, 13H), 1.28-1.43(m, 4H); MS(ESI+) m/z 385(M+H)+.
실시예 18
E-4-{[(1-메틸사이클로헥실}카보닐]아미노}아다만탄-1-카복스아미드
실시예 18A
E-4-{[(1-메틸사이클로헥실}카보닐]아미노}아다만탄-1-카복실산
단계 A
표제 화합물의 메틸 에스테르를 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로부탄카복실산 대신 1-메틸-1-사이클로헥산카복실산을 사용하여, 메틸 에스테르를 역상 크로마토그래피로 정제하는 것을 제외하고, 실시예 1D의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 후처리한 후, 잔여물을 DMS0/MeOH(1:1, 1.5㎖) 중에 용해시키고, 구배 10% 내지 100% 아세토니트릴:수성 암모늄 아세테이트(10mM)을 사용하여 8분 동안(10분 작동) 유속 40㎖/분의 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 HPLC로 정제하였다.
단계 B
단계 A로부터 수득된 메틸 에스테르(33mg, 0.10mmol)를 5N 수성 HCl(0.5㎖) 및 디옥산 중의 4N HCl(1㎖)에 용해시키고, 60℃에서 24시간 동안 가열하고, 23℃로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 18B
E-4-{[(1-메틸사이클로헥실)카보닐]아미노)아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 1D의 단계 B의 생성물 대신에 실시예 18A의 단계 B의 생성물을 사용하여 실시예 4에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
¹H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.96-6.99(bs, 1H), 6.66-6.72(m, 2H), 3.74-3.80(m, 1H), 1.82-2.08(m, 7H), 1.79-1.82(m, 4H), 1.72-1.75(m, 2H), 1.12-1.55(m, 10H), 1.07(s, 3H); MS(ESI+) m/z 319(M+H)+.
실시예 19
E-4-({[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로필]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
실시예 19A
E-4-({[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로필]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복실산
단계 A
표제 화합물의 메틸 에스테르를 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로부탄카복실산 대신 1-(2,4-디클로로페닐)-1-사이클로프로판카복실산을 사용하여, 메틸 에스테르를 역상 크로마토그래피로 정제하는 것을 제외하고, 실시예 1D의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 후처리한 후, 잔여물을 DMS0/MeOH(1:1, 1.5㎖) 중에 용해시키고, 구배 10% 내지 100% 아세토니트릴:수성 암모늄 아세테이트(10mM)을 사용하여 8분 동안(10분 작동) 유속 40㎖/분의 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 HPLC로 정제하였다.
단계 B
단계 A로부터 수득된 메틸 에스테르(47mg, 0.11mmol)를 5N 수성 HCl(0.5㎖) 및 디옥산 중의 4N HCl(2㎖) 중에 용해시키고, 60℃에서 24시간 동안 가열하고, 23℃로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 19B
E-4-({[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로필]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 1D의 단계 B의 생성물 대신 실시예 19A의 단계 B의 생성물을 사용하여 실시예 4에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
¹H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73(d, J= 2.10 Hz, 1H), 7.56(d, J= 8.25 Hz, 1H), 7.49(dd, J= 8.27, 2.12 Hz, 1H), 6.94-6.97(bs, 1H), 6.68-6.71(bs, 1H), 5.66(d, J= 7.12 Hz, 1H), 3.70-3.77(m, 1H), 1.80-1.84(m, 2H), 1.71-1.78(m, 5H), 1.68(d, J= 3.09 Hz, 2H), 1.43-1.53(m, 2H), 1.27-1.42(m, 4H), 1.02-1.12(m, 2H); MS(ESI+) m/z 407(M+H)+.
실시예 20
E-4-({[1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
실시예 2OA
E-4-({[1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복실산
단계 A
표제 화합물의 메틸 에스테르를 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로부탄카복실산 대신 1-(4-메톡시페닐)-1-사이클로프로판카복실산을 사용하여, 메틸 에스테르를 역상 크로마토그래피로 정제하는 것을 제외하고, 실시예 1D의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 후처리한 후, 잔여물을 DMS0/MeOH(1:1, 1.5㎖) 중에 용해시키고, 구배 10% 내지 100% 아세토니트릴:수성 암모늄 아세테이트(10mM)을 사용하여 8분 동안(10분 작동) 유속 40㎖/분의 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 HPLC로 정제하였다.
단계 B
단계 A로부터 수득된 메틸 에스테르(43mg, 0.11mmol)을 5N 수성 HCl(0.5㎖) 및 디옥산 중의 4N HCl(1㎖)에 용해시키고, 60℃에서 24시간 동안 가열하고, 23℃로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2OB
E-4-({(1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 1D의 단계 B의 생성물 대신 실시예 2OA의 단계 B의 생성물을 사용하여 실시예 4에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
¹H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34-7.38(m, 2H), 6.95-7.00(m, 3H), 6.68-6.71(bs, 1H), 5.78(d, J= 7.66 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.69-3.75(m, 1H), 1.72-1.77(m, 7H)5 1.66-1.69(m, 2H), 1.27-1.43(m, 4H), 1.17-1.24(m, 2H), 0.93-1.03(m, 2H); MS(ESI+) m/z 369(M+H)+.
실시예 21
E-4-({[1-(4-메틸페닐)사이클로프로필]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
실시예 21A
E-4-({[1-(4-메틸페닐)사이클로프로필]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복실산
단계 A
표제 화합물의 메틸 에스테르를 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로부탄카복실산 대신 1-(4-메틸페닐)-1-사이클로프로판카복실산을 사용하여, 메틸 에스테르를 역상 크로마토그래피로 정제하는 것을 제외하고, 실시예 1D의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 후처리한 후, 잔여물을 DMS0/MeOH(1:1, 1.5㎖) 중에 용해시키고, 구배 10% 내지 100% 아세토니트릴:수성 암모늄 아세테이트(10mM)을 사용하여 8분 동안(10분 작동) 유속 40㎖/분의 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 HPLC로 정제하였다.
단계 B
단계 A로부터 수득된 메틸 에스테르(39mg, 0.11mmol)를 5N 수성 HCl(0.5㎖) 및 디옥산 중의 4N HCl(1㎖)에 용해시키고, 60℃에서 24시간 동안 가열하고, 23℃로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 21B
E-4-({[1-(4-메틸페닐)사이클로프로필]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 1D의 단계 B의 생성물 대신 실시예 21A의 단계 B의 생성물을 사용하여 실시예 4에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
¹H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.30-7.34(m, 2H), 7.20-7.25(m, 2H), 6.94-6.97(bs, 1H), 6.68-6.70(bs, 1H), 5.80(d, J= 7.62 Hz, 1H), 3.69-3.76(m, 1H), 2.31(s, 3H), 1.71-1.81(m, 7H), 1.66-1.68(m, 2H), 1.31-1.39(m, 4H), 1.17-1.23(m, 2H), 0.96-0.99(m, 2H); MS(ESI+) m/z 353(M+H)+.
실시예 22
E-4-{[2-메틸-2-(4-피리딘-4-일페닐)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드
실시예 22A
에틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판오에이트
미네랄 오일 중의 수소화나트륨 60% 현탁액(3.3g, 82.3mmol)을 질소 대기하에 N,N-디메틸포름아미드(60.0㎖)에 가하고, 혼합물을 약 -10℃로 냉각하였다. 요오도메탄(5.1㎖, 82.3mmol)을 가한 다음, 에틸 4-브로모페닐아세테이트(5.0g, 20.6mmol)를 약 30분 동안 가한 다음, 반응 혼합물을 약 16시간 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 두었다. 그 다음, 당해 현탁액을 얼음과 2N 염산(30.0㎖) 혼합물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하고, 조악한 생성물을 이동상으로서 헥산/에틸 아세테이트(2:1)를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 22B
2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판산
테트라하이드로푸란(110.0㎖) 및 메탄올(37.0㎖) 중의 실시예 22A(3.7g, 13.6mmol)의 생성물의 용액에 2N 수산화나트륨(19.0㎖)을 가하고, 용액을 상온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 물 층을 낮추고, 이를 빙욕에서 냉각하고, 2N 염산을 가해 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 이를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 22C
E-4-[2-(4-브로모-페닐)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(150.0㎖) 중의 실시예 22B의 생성물(3.3g, 13.5mmol), 실시예 1C의 생성물(3.3g, 13.5mmol), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(8.6g, 26.9mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(9.4㎖, 53.8mmol) 용액을 실온에서 약 16시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔여물을 이동상으로서 헥산/에틸 아세테이트(2:1)를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 22D
E-4-[2-메틸-2-(4-피리딘-4-일-페닐)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스테르
1,2-디메톡시에탄(6.0㎖) 중의 실시예 22C(300mg, 0.7mmol)의 생성물 용액에 에탄올(1.0㎖) 중의 피리딘-4-보론산(127mg, 1.0mmol) 용액, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II)(28mg, 0.04mmol) 및 탄산나트륨(1.7㎖, 3.5mmol) 2M 수용액을 가하고, 혼합물을 질소하에 약 140℃의 마이크로웨이브 합성기(Personal Chemistry Smith Synthesizer)에서 두꺼운 벽의 프로세스 바이알 중에서 약 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 조악한 생성물을 이동상으로서 헥산/에틸 아세테이트(2:1)를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 22E
E-4-[2-메틸-2-(4-피리딘-4-일-페닐)프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산
디옥산(4.0㎖) 중의 실시예 22D의 생성물(125mg, 0.29mmol) 용액에 2N 수성 염산(4.0㎖)을 가하고, 혼합물을 약 60℃로 약 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 건조물로 농축하고, 잔여물을 DMS0/MeOH(1:1, 1.5㎖) 중에 용해시키고, 구배 10% 내지 100% 아세토니트릴:수성 암모늄 아세테이트(10mM)을 사용하여 8분 동안(10분 작동) 유속 40㎖/분의 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 22F
E-4-[2-메틸-2-(4-피리딘-4-일-페닐)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
디클로로메탄(4.0㎖) 중의 실시예 22E의 생성물(60mg, 0.14mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(110mg, 0.57mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(44mg, 0.32mmol)를 약 1시간 동안 상온에서 질소 대기하에 교반하였다. 디옥산(2.9㎖, 1.43mmol) 중의 암모니아 0.5M 용액을 가하고, 약 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조물로 증발시키고, 잔여물을 DMS0/MeOH(1:1, 1.5㎖) 중에 용해시키고, 구배 10% 내지 100% 아세토니트릴:0.1% 수성 TFA를 사용하여 8분 동안(10분 작동) 유속 40㎖/분의 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 HPLC로 정제하여 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다.
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 8.84-8.86 (m, 2H), 8.17-8.19 (m, 2H), 7.94-7.97 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 2H), 6.96-6.98 (bs, 1H), 6.70-6.72 (bs, 1H), 6.57 (d, J= 6.64 Hz, 1H), 3.76-3.80 (m, 1H), 1.90-1.92 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 5H), 1.64-1.75 (m, 4H), 1.55 (s, 6H), 1.33-1.37 (m, 2H); MS(ESI+) m/z 418 (M+H)+.
실시예 23
E-4-[(2-메틸-2-티엔-2-일프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드
실시예 23A
에틸 2-메틸-2-(티오펜-2-일)프로파노에이트
표제 화합물을 에틸 4-브로모페닐아세테이트 대신 에틸 2-(티오펜-2-일)아세테이트를 사용하여 실시예 22A의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 23B
2-메틸-2-(티오펜-2-일)프로판산
표제 화합물을 실시예 22A의 생성물 대신 실시예 23A의 생성물을 사용하여 실시예 22B의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 23C
E-4-(2-메틸-2-티오펜-2-일-프로피오닐아미노)아다만탄-1-카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 22B 생성물 대신 실시예 23B의 생성물을 사용하여 실시예 22C의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 23D
E-4-(2-메틸-2-티오펜-2-일-프로피오닐아미노)아다만탄-1-카복실산
디옥산(9.0㎖) 중의 실시예 23C의 생성물(250mg, 0.69mmol) 용액에 2N 염산(9.0㎖)을 가하고, 혼합물을 약 60℃에서 약 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 층이 낮아지도록 농축시키고, 침전물을 여과하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 23E
E-4-(2-메틸-2-티오펜-2-일-프로피오닐아미노)아다만탄-1-카복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 22E의 생성물 대신 실시예 23D의 생성물을 사용하여 실시예 22F의 방법에 따라 제조하였다.
¹H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.46(dd, J= 5.10, 1.20 Hz, 1H), 7.10(dd, J= 3.52, 1.21 Hz, 1H), 7.02(dd, J= 5.09, 3.52 Hz, 1H), 6.95-6.97(bs, 1H), 6.69-6.71(bs, 1H), 6.24(d, J= 7.11 Hz, 1H), 3.68-3.72(m, 1H), 1.82-1.84(m, 2H), 1.72-1.81(m, 5H), 1.66-1.72(m, 2H), 1.56(s, 6H), 1.48-1.52(m, 2H), 1.34-1.38(m, 2H); MS(ESI+) m/z 347(M+H)+.
실시예 24
E-4-[(2-메틸-2-티엔-3-일프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드
실시예 24A
에틸 2-메틸-2-(티오펜-3-일)프로파노에이트
표제 화합물을 4-브로모페닐아세테이트 대신 에틸 2-(티오펜-3-일)아세테이트를 사용하여 실시예 22A의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 24B
2-메틸-2-(티오펜-3-일)프로판산
표제 화합물을 실시예 22A의 생성물 대신 실시예 24A의 생성물을 사용하여 실시예 22B의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 24C
E-4-(2-메틸-2-티오펜-3-일-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 24B의 생성물을 사용하여 실시예 22C의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 24D
E-4-(2-메틸-2-티오펜-3-일-프로피오닐아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 실시예 23C의 생성물 대신 실시예 24C의 생성물을 사용하여 실시예 23D의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 24E
E-4-(2-메틸-2-티오펜-3-일-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 22E의 생성물 대신 실시예 24D의 생성물을 사용하여 실시예 22F의 방법에 따라 제조하였다.
¹H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54(dd, J= 5.03, 2.90 Hz, 1H), 7.41(dd, J= 2.89, 1.44 Hz, 1H), 7.12(dd, J= 5.00, 1.40 Hz, 1H), 6.95-6.97(bs, 1H), 6.69-6.70(bs, 1H), 6.01-6.07(m, 1H), 3.68-3.72(m, 1H), 1.76-1.82(m, 7H), 1.69(d, J= 3.14 Hz, 2H), 1.51(s, 6H), 1.43-1.48(m, 2H), 1.33-1.37(m, 2H);MS(ESI+) m/z 347(M+H)+.
실시예 25
E-4-((2-메틸-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로파노일)아미노)아다만탄-1-카복스아미드
실시예 25A
칼륨: 2-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로피오네이트
아르곤 탈기체화된 DMF(1.5㎖) 중의 헥산(172mg, 0.084mmol) 중의 2-클로로-5-(트리플루오로-메틸)피리딘(328mg, 1.8mmol), 메틸 트리메틸실릴 디메틸케텐 아세탈(0.378mg, 2.17mmol), 아연 플루오라이드(112mg, 1.08mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(20mg, 0.021mmol) 및 트리-t-부틸포스핀-10중량% 용액을 90 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(25㎖) 중에 흡입시키고, 물(15㎖)로 세척한 다음, 염수(15㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조악한 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc 100:0 내지 80:20)으로 정제하여 표제 화합물의 메틸 에스테르를 수득하였다. THF(2㎖) 중의 표제 화합물의 메틸 에스테르(180mg, 0.73mmol), 칼륨 트리메틸실라놀레이트(KOTMS)(140mg, 1.1mmol) 용액을 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 메틸 t-부틸 에테르(MTBE) 8㎖를 용액에 가하고, 표제 화합물을 여과로 분리하였다.
실시예 25B
E-4-[2-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로피오닐아미노-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스테르
DMF(1.2㎖) 중의 실시예 25A의 생성물(50mg, 0.184mmol), 실시예 1C의 생성물(54mg, 0.22mmol), TBTU(94mg, 0.294mmol) 및 DIEA(58mg, 0.46mmol) 용액을 3시간 동안 23℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(10㎖)로 희석하고 및 물(6㎖) 및 염수(6㎖)로 2회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 및 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 교반하였다.
실시예 25C
E-4-((2-메틸-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로파노일)아미노)아다만탄-1-카복스아미드
THF(1㎖) 중의 실시예 25B(30mg, 0.071mmol), KOTMS(14mg, 0.11mmol) 용액을 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 고체를 수득하였다. 고체에 TBTU(40mg, 0.12mmol), DIEA(22mg, 0.17mmol) 및 DMF(0.5㎖)를 가하고, 2시간 동안 23℃에서 교반하였다. 수산화암모늄 30중량%(2㎖)를 가하고, 23℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(8㎖) 및 물(3㎖)로 분할하였다. 유기 층을 물(3㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조악한 반응 혼합물을 20% 내지 100% 아세토니트릴: 물(0.1% TFA) 구배 및 유속 40㎖/분을 사용하여 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
¹H NMR(500 MHz, 클로로포름-d1) δ ppm 8.86-8.87(m, 1H), 7.94(dd, J= 8.38, 2.40 Hz, 1H), 7.59(d, J= 8.33 Hz, 1H), 7.41(d, J= 7.48 Hz, 1H), 6.13-6.18(bs, 1H), 5.80-5.84(bs, 1H), 3.93-3.97(m, 1H), 1.99-2.03(m, 3H), 1.93-1.99(m, 4H), 1.87-1.89(m, 2H), 1.69(s, 6H), 1.63-1.68(m, 2H), 1.56-1.60(m, 2H); MS(APCI+) m/z 410(M+H)+.
실시예 26
E-4-[(2-메틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2일]페닐}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드
실시예 26A
에틸 2-메틸-2-(4-(4,4.5.5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트
디메틸 설폭사이드(11.0㎖) 중의 실시예 22A의 생성물(500mg, 1.84mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(735mg, 2.90mmol), 1.1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(90mg, 0.1.1mmol) 및 칼륨 아세테이트(903mg, 9.20mmol) 혼합물을 약 80℃에서 질소 기체하에 약 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 벤젠(28.0㎖)으로 희석시키고, 물(18.0㎖ 각각)로 3회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고 및 조악한 생성물을 정지상으로서 헥산/에틸 아세테이트(2 : 1)를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 26B
에틸 2-메틸-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐) 프로파노에이트
N,N-디메틸포름아미드(10.0㎖) 중의 실시예 26A의 생성물(370mg, 1.16mmol) 및 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘(341mg, 1.51mmol) 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(28mg, 0.04mmol) 및 2M 탄산나트륨 수용액(1.7㎖, 3.48mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 질소 기체하에 80℃에서 약 1시간 동안 가열하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(28mg, 0.04mmol)을 가하고, 혼합물을 약 90℃에서 약 2시간 동안 가열하였다. 용매를 고압하에 증발시키고, 잔여물을 물(20.0㎖) 및 디에틸 에테르(20.0㎖)에 흡입시키고, 이를 셀라이트를 통해 여과하였다. 층을 분리하고 및 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 MgSO4 상에 건조시키고 및 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고 및 조악한 생성물을 20% 내지 100% 아세토니트릴: 물(0.1% TFA) 구배 및 유속 40㎖/분을 사용하여 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 26C
2-메틸-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)프로판산
표제 화합물을 실시예 22A의 생성물 대신 실시예 26B의 생성물을 사용하여 실시예 22B의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 26D
E-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)페닐]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 26C의 생성물을 사용하여 실시예 22C의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 26E
E-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)페닐]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 실시예 22D의 생성물 대신 실시예 26D의 생성물을 사용하여 실시예 22E의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 26F
E-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)페닐]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산 아미드
표제 화합물의 트리플루오로아세트산 염을 실시예 22E의 생성물 대신 실시예 26E의 생성물을 사용하여 실시예 22F의 방법에 따라 제조하였다.
¹H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03-9.05(m, 1H)5 8.27(dd, J= 8.46, 2.42 Hz, 1H), 8.20(d, J= 8.38 Hz, 1H), 8.13-8.16(m, 2H), 7.50-7.53(m, 2H), 6.96-6.98(bs, 1H), 6.69-6.71(bs, 1H), 6.48(d, J= 6.75 Hz, 1H), 3.76-3.81(m, 1H), 1.88-1.91(m, 2H), 1.74-1.84(m, 5H), 1.60-1.74(m, 4H), 1.54(s, 6H), 1.32-1.36(m, 2H); MS(ESI+) m/z 486(M+H)+.
실시예 27
E-4-({[1-(4-메톡시페닐)사이클로펜틸카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
실시예 27A
E-4-{[1-(4-메톡시-페닐)사이클로펜탄카보닐]-아미노}-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(DMF)(2㎖) 중의 실시예 1C의 생성물(110mg, 0.45mmol), 1-(4-메톡시페닐)-1-사이클로펜탄카복실산(100mg, 0.45mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(219mg, 0.68mmol) 용액을 실온엥서 10분 동안 교반한 다음, 디이소프로필에틸아민(240μL, 1.4mmol)을 가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 및 물, 포화된 중탄산나트륨, 1N 인산 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 20 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리되는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 27B
E-4-([1-(4-메톡시-페닐)-사이클로펜탄카보닐]-아미노}-아다만탄-1-카복실산
THF(3㎖) 중의 실시예 27A의 생성물 (160mg, 0.39mmol) 용액을 수성 4N 수산화나트륨(1.00㎖, 3.9mmol) 및 메탄올(1㎖)로 처리하고, 반응물을 16시간 동안 실 온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔여물을 물에 흡입시켰다. 용액을 수성 1N 용액을 가해 pH 3으로 산성화시키고, 생성물을 클로로포름(3X)으로 추출하였다. 배합된 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 27C
E-4-{[1-(4-메톡시-페닐)-사이클로펜탄카보닐]-아미노}-아다만탄-1-카복실산 아미드
디메틸포름아미드(5㎖) 중의 실시예 27B의 생성물(130mg, 0.330mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(54mg, 0.40mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC)(76mg, 0.40mmol) 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 감압하에 수산화암모늄(1㎖)으로 처리하고 및 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 에틸 아세테이트로 희석하고 및 물, 포화된 중탄산나트륨, 1N 인산 및 염수로 연속적으로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 5% 메탄올/에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
¹H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.29-7.31(m, 2H), 6.94-6.95(bs, 1H), 6.86-6.89(m, 2H), 6.68-6.69(bs, 1H), 6.32(d, J = 6.82 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 3.64-3.70(m, 1H), 2.46-2.51(m, 2H), 1.74-1.85(m, 9H), 1.68(d, J= 3.12 Hz, 2H), 1.53-1.62(m, 6H), 1.30-1.34(m, 2H); MS(ESI+) m/z 397(M+H)+.
실시예 28
E-4-{[2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드
실시예 28A
E-4-[2-(4-브로모-페닐)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 실시예 23C의 생성물 대신 실시예 22C의 생성물을 사용하여 실시예 23D의 방법으로 제조하였다.
실시예 28B
E-4-[2-(4-브로모-페닐)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 23E의 생성물 대신 실시예 28A의 생성물을 사용하여 실시예 22F의 방법으로 제조하였다.
¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50-7.53(m, 2H), 7.27-7.30(m, 2H), 6.93-6.95(bs, 1H), 6.65-6.68(bs, 1H), 6.43(d, J= 6.73 Hz, 1H), 3.72-3.76(m, 1H), 1.86-1.89(m, 2H), 1.77-1.79(m, 5H), 1.61-1.73(m, 4H), 1.47(s, 6H), 1.32-1.37(m, 2H); MS(DCI) m/z 419, 421(M+H)+.
실시예 30
E-4-[5-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-1-(2-메틸벤질)-2-옥소피페리딘-3-카복스아미드
실시예 30A
2-부트-3-에닐-2-메틸-말론산 디메틸 에스테르
DMF 3㎖ 중의 교반된 DMF(5㎖) 중의 NaH-60중량%(0.517mg, 12.94mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, 디메틸 메틸 말로네이트(1.26mg, 8.63mmol)를 적가하였다. 반응물을 상온으로 가온하고, 15분 동안 교반하였다. DMF 1.5㎖ 중의 4-브로모-1-부텐(1.28mg, 9.49mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 반응물을 10% NH4Cl(20㎖) 및 EtOAc 30㎖으로 분할하였다. 유기 층을 물(20㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 및 진공하에 증발시켰다. 조악한 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc 100:0 내지 85:15)로 정제하여 실시예 30A를 오일로서 수득하였다.
실시예 3OB
2-메틸-2-(3-옥소-프로필)말론산 디메틸 에스테르
실시예 3OA의 생성물(1.0mg, 5mmol) 용액을 CH2Cl2MeOH 10:1(15㎖) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 용액에 O3를 20분 동안 발포하였다. 반응 용액을 추가 10분 동안 N2로 정화시키고, 디메틸 설파이드(DMS)(3.1mg, 50mmol)를 가하고, 반응물을 상온으로 가온시키고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증 발시키고 및 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 100:0 내지 70:30)로 정제하여 실시예 30B를 오일로서 수집하였다.
실시예 30C
칼륨: 3-메틸-1-(2-메틸-벤질)-2-옥소-피페리딘-3-카복실레이트
THF(2㎖) 중의 실시예 30B의 생성물(0.075mg, 0.37mmol), 2-메틸-벤질아민(53mg, 0.44mmol) 및 MP-트리아세톡시 보로하이드라이드(420mg, 0.92mmol) 용액을 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 용액을 여과하고 및 진공하에 증발시켰다. 수득된 오일을 THF(1.2㎖) 중에 흡입시키고, KOTMS(71mg, 0.55mmol)와 함께 23℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 30D
E-[4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-1-(2-메틸벤질)-2-옥소피페리딘-3-카복스아미드
DMF(1.2㎖) 중의 실시예 30C의 생성물(50mg, 0.167mmol), 실시예 1C의 생성물(49mg, 0.2mmol), TBTU(85mg, 0.26mmol) 및 DIEA(53mg, 0.42mmol) 용액을 2시간 동안 23℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(8㎖) 및 물(4㎖)로 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 물(4㎖ 각각)로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 및 진공하에 증발시켰다. 잔여 오일을 THF(1㎖)에 흡입시키고, KOTMS(32mg, 0.25mmol) 와 함께 23℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 수득된 고체를 DMF(1㎖)에 흡입시키고, TBTU(96mg, 0.3mmol) 및 DIEA(53mg, 0.42mmol) 2시간 동안 23℃에서 교반하였다.
수산화암모늄 30중량%(2㎖)를 가하고, 추가 30분 동안 23℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(8㎖) 및 물(3㎖)을 분할하였다. 유기 층을 물(3㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 및 진공하에 증발시켰다. 조악한 반응 혼합물을 20% 내지 100% 아세토니트릴: 물(0.1% TFA) 구배 및 유속 40㎖/분을 사용하여 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1HNMR(500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.19(m, 2H), 7.13(m, 1H), 7.02(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.6(bs, 1H), 5.82(bs, 1H), 4.93(d, J=15.3, 1H), 4.38(d, J=15.3, 1H), 4.01(m, 1H), 3.22(m, 2H), 2.67(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.1(m, 1H), 1.99(m, 6H), 1.81(m, 5H), 1.57(m, 2H), 1.56(s, 3H); MS(APCI) m/z 438(M+H)
실시예 31
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-1-벤질-3-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카복스아미드
실시예 31A
2-알릴-2-메틸-말론산 디메틸 에스테르
DMF(5㎖) 중의 교반된 NaH 60중량%(0.493mg, 12.34mmol)를 0℃로 냉각시키고 및 DMF 3㎖ 중의 디메틸 메틸 말로네이트(1.2mg, 8.23mmol)를 적가하였다. 반응물을 상온으로 가온하고 및 15분 동안 교반하였다. DMF 1.5㎖ 중의 아릴 브로마이드(1.18mg, 9.86mmol) 용액을 반응 혼합물에 가하고, 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 반응물을 10% NH4Cl(20㎖) 및 EtOAc 30㎖로 분할하였다. 유기 층을 물(20㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 및 진공하에 증발시켰다. 조악한 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAC 100:0 내지 85:15)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
실시예 31B
2-메틸-2-(2-옥소-에틸)-말론산 디메틸 에스테르
실시예 31A의 생성물(1.1mg, 5.9mmol)을 CH2Cl2/Me0H 10:1(15㎖) 중에 용해시키고, 78℃로 냉각시켰다. 용액에 O3를 20분 동안 발포시켰다. 반응 용액을 N2로 추가 10분 동안 정화하고, 디메틸 설파이드(DMS)(3.6mg, 59mmol)를 가하고, 반응물을 상온으로 가온하고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 및 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 100:0 내지 70:30)로 정제하여 실시예 31B의 생성물을 오일로서 수집하였다.
실시예 31C
칼륨: 1-벤질-S-메틸^-옥소-피롤리딘-S-카복실레이트
THF(2㎖) 중이 실시예 31B의 생성물(0.075mg, 0.4mmol), 벤질아민(51mg, 0.47mmol) 및 MP-트리아세톡시 보로하이드라이드(431mg, 1mmol) 용액을 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 용액을 여과하고 및 진공하에 증발시켰다. 수득된 오일을 THF(1.2㎖) 중에 흡입시키고, KOTMS(77mg, 0.6mmol)와 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 실시예 31C을 수득하였다.
실시예 31D
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸1-1-벤질-3-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카복스아미드
DMF(1.2㎖) 중의 실시예 31C의 생성물(50mg, 0.18mmol), 실시예 1C의 생성물(54mg, 0.22mmol), TBTU(92mg, 0.29mmol) 및 DIEA(57mg, 0.45mmol) 용액을 2시간 동안 23℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(8㎖) 및 물(4㎖)로 분할하였다. 유기 층을 분리하고 및 물(4㎖ 각각)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 및 진공하에 증발시켰다. 수득된 오일을 THF(1㎖)에 흡입시키고, KOTMS(34mg, 0.27mmol)로 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 수득된 고체를 DMF(1㎖)에 흡입시키고, TBTU(104mg, 0.32mmol) 및 DIEA(57mg, 0.45mmol)와 함께 2시간 동안 23℃에서 교반하였다. 수산화암모늄-30중량%(2㎖)을 가하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(8㎖) 및 물(3㎖)로 분할하였다. 유기 층 을 물(3㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 및 진공하에 증발시켰다. 조악한 반응 혼합물을
20% 내지 100% 아세토니트릴: 물(0.1% TFA) 구배 및 유속 40㎖/분을 사용하여 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
¹H NMR(400 MHz, 클로로포름-d1) δ ppm 8.18-8.23(m, 1H), 7.29-7.35(m, 3H), 7.19-7.21(m, 2H), 5.48-5.70(m, 2H), 4.51(d, J= 14.73 Hz, 1H), 4.43(d, J= 14.58 Hz, 1H), 3.99-4.05(m, 1H), 3.14-3.21(m, 2H), 2.60-2.68(m, 1H), 2.09-2.15(m, 1H), 2.01-2.09(m, 2H), 1.87-2.00(m, 8H), 1.84-1.86(m, 1H), 1.57-1.66(m, 2H), 1.48(s, 3H); MS(APCI) m/z 410(M+H)
실시예 32
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-1-(2-메틸벤질)-2-옥소피롤리딘-3-카복스아미드
실시예 32A
칼륨: 3-메틸-1-(2-메틸-벤질)-2-옥소-피롤리딘-3-카복실레이트
THF(2㎖) 중의 실시예 31B의 생성물(0.075mg, 0.4mmol), 2-메틸-벤질아민(58mg, 0.47mmol) 및 MP-트리아세톡시 보로하이드라이드(431mg, 1mmol) 용액을 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 용액을 여과하고 및 진공하에 증발시켰다. 수 득된 오일을 THF(1.2㎖)에 흡입시키고, KOTMS(77mg, 0.6mmol)와 함께 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 실시예 32A를 수득하였다.
실시예 32B
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-1-(2-메틸벤질)-2-옥소피롤리딘-3-카복스아미드
DMF(1.2㎖) 중의 실시예 32A의 생성물(50mg, 0.17mmol), 실시예 1C의 생성물(52mg, 0.21mmol), TBTU(87mg, 0.27mmol) 및 DIEA(54mg, 0.42mmol) 용액을 2시간 동안 23℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(8㎖) 및 물(4㎖)로 분할하였다. 유기 층을 분리하고 및 물(4㎖ 각각)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 및 진공하에 증발시켰다. 수득된 오일을 THF(1㎖)에 흡입시키고, KOTMS(33mg, 0.25mmol)로 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 수득된 고체를 DMF(1㎖)에 흡입시키고, TBTU(98mg, 0.31mmol) 및 DIEA(54mg, 0.42mmol)로 2시간 동안 교반하였다. 수산화암모늄 30중량%(2㎖)를 가하고 및 추가 30분 동안 23℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(8㎖) 및 물(3㎖)로 분할하였다. 유기 층을 물(3㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 및 진공하에 증발시켰다. 조악한 반응 혼합물을 20% 내지 100% 아세토니트릴: 물(0.1% TFA) 구배 및 유속 40㎖/분을 사용하여 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
¹H NMR(400 MHz, 클로로포름-d1) δ ppm 8.17-8.22(m, 1H), 7.12-7.24(m, 3H), 7.08-7.11(m, 1H), 5.56-5.66(m, 1H), 5.34-5.43(m, 1H), 4.50-4.51(m, 2H), 3.99-4.05(m, 1H), 3.07-3.17(m, 2H), 2.65(ddd, J= 13.33, 8.70, 7.16 Hz, 1H), 2.28(s, 3H), 2.08-2.15(m, 1H), 1.81-2.07(m, HH), 1.53-1.68(m, 2H), 1.49(s, 3H); MS(APCI) m/z 424(M+H)
실시예 33
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-1-(2-클로로벤질)-3-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카복스아미드
실시예 33A
칼륨: 1-(2-클로로-벤질)-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카복실레이트
THF(2㎖) 중의 실시예 31B의 생성물(0.075mg, 0.4mmol), 2-클로로-벤질아민(68mg, 0.47mmol) 및 MP-트리아세톡시 보로하이드라이드(431mg, 1mmol)용액을 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 용액을 여과하고 및 진공하에 증발시켰다. 수득된 오일을 THF(1.2㎖)에 흡입시키고, KOTMS(77mg, 0.6mmol)로 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 실시예 33A를 수득하였다.
실시예 33B
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-1-(2-클로로벤질)-3-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카복스아미드
DMF(1.2㎖) 중의 실시예 33A의 생성물(50mg, 0.16mmol), 실시예 1C의 생성물(48mg, 0.19mmol), TBTU(82mg, 0.25mmol) 및 DIEA(51mg, 0.4mmol) 용액을 2시간 동안 23℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(8㎖) 및 물(4㎖)로 분할하였다. 유기 층을 분리하고 및 물(4㎖ 각각)로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 및 진공하에 증발시켰다. 수득된 오일을 THF(1㎖)에 흡입시키고, KOTMS(31mg, 0.24mmol)와 함꼐 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 수득된 고체를 DMF(1㎖)에 흡입시키고, TBTU(92mg, 0.29mmol) 및 DIEA(51mg, 0.4mmol)와 2시간 동안 23℃에서 교반하였다. 수산화암모늄 30중량%(2㎖)를 가하고, 23℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(8㎖) 및 물(3㎖)로 분할하였다. 유기 층을 물(3㎖)로 세척하고, MgS04로 건조시키고 및 진공하에 증발시켰다. 조악한 반응 혼합물을 20% 내지 100% 아세토니트릴: 물(0.1% TFA) 구배 및 유속 40㎖/분을 사용하여 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
¹H NMR(400 MHz, 클로로포름-d1) δ ppm 8.13-8.19(m, 1H), 7.34-7.41(m, " 1H), 7.19-7.28(m, 3H), 5.60-5.65(bs, 1H), 5.54-5.60(bs, 1H), 4.62-4.64(m, 2H), 3.99-4.05(m, 1H), 3.15-3.30(m, 2H), 2.63-2.73(m, 1H), 2.09-2.15(m, 1H), 1.80-2.08(m, HH), 1.53-1.66(m, 2H), 1.49(s, 3H); MS(PCI) m/z 444(M+H).
실시예 34
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-1-(3-클로로벤질)-3-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카복스아미드
실시예 34A
칼륨: 1-(3-클로로-벤질)-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카복실레이트
THF(2㎖) 중의 실시예 31B의 생성물(0.075mg, 0.4mmol), 3-클로로-벤질아민(68mg, 0.47mmol) 및 MP-트리아세톡시 보로하이드라이드(431mg, 1mmol) 용액을 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 용액을 여과하고 및 진공하에 증발시켰다. 수득된 오일을 THF(1.2㎖)에 흡입시키고 및 KOTMS(77mg, 0.6mmol)와 함께 23℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 실시예 34A를 수득하였다.
실시예 34B
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-1-(3-클로로벤질)-3-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카복스아미드
DMF(1.2㎖) 중의 실시예 34A의 생성물(50mg, 0.16mmol), 실시예 1C의 생성물(48mg, 0.19mmol), TBTU(82mg, 0.25mmol) 및 DIEA(51mg, 0.4mmol) 용액을 2시간 동안 23℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(8㎖) 및 물(4㎖)로 분할하였다. 유기 층을 분리하고 및 물(4㎖ 각각)로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 및 진공하에 증발시켰다. 수득된 오일을 THF(1㎖)에 흡입시키고, KOTMS(31mg, 0.24mmol)와 23℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 수득된 고체를 DMF(1㎖)에 흡입시시키고, TBTU(92mg, 0.29mmol) 및 DIEA(51mg, 0.4mmol)와 2시간 동안 23℃에서 교반하였다. 수산화암모늄 30중량%(2㎖)를 가하고 및 23℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(8㎖) 및 물(3㎖)로 분할하였다. 유기 층을 물(3㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 및 진공하에 증발시켰다. 조악한 반응 혼합물을 20% 내지 100% 아세토니트릴: 물(0.1% TFA) 구배 및 유속 40㎖/분을 사용하여 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
¹H NMR(400 MHz, 클로로포름-d1) δ ppm 8.11(d, J= 7.93 Hz, 1H), 7.26-7.29(m, 2H), 7.18-7.20(m, 1H), 7.07-7.10(m, 1H), 5.64-5.79(m, 2H), 4.44(s, 2H), 3.99-4.04(m, 1H)5 3.18-3.23(m, 2H), 2.68(ddd, J= 15.66, 8.55, 7.17 Hz, 1H), 2.02-2.15(m, 3H), 1.88-2.02(m, 8H), 1.81-1.88(m, 1H), 1.58-1.66(m, 2H), 1.49(s, 3H); MS(APCI) m/z 444.
실시예 35
E-4-({2-메틸-2-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
실시예 35A
E-4-{2-메틸-2-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 피리딘-4-보론산 대신 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 22D의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 35B
E-4-{2-메틸-2-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 실시예 23C의 생성물 대신 실시예 35A의 생성물을 사용하여 실시예 23D의 방법으로 제조하였다.
실시예 35C
E-4-{2-메틸-2-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산 아미드
디클로로메탄(19㎖) 중의 실시예 35B의 생성물(240mg, 0.55mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(421mg, 2.2mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(167mg, 1.24mmol) 용액을 상온에서 질소 기체하에 약 1시간 동안 교반하였다. 디옥산 중의 암모니아의 0.5M 용액(11.0㎖, 5.50mmol)을 가하고, 약 2시간 동안 계속 교반하였다. 수산화암모늄(9.5㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 약 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(60㎖)으로 희석하고, 층을 분리하고, 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 및 여과물을 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 이동상으로 디클로로메탄/메탄올(15:1)을 사용하는 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
¹H NMR(500 MHz, DMSO-^) δ ppm 8.11(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.51-7.53(m, 2H), 7.31-7.33(m, 2H), 6.95-6.97(bs, 1H), 6.69-6.71(bs, 1H), 6.28(d, J= 6.87 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.74-3.78(m, 1H), 1.84-1.89(m, 2H), 1.73-1.82(m, 5H), 1.67-1.70(m, 2H), 1.54-1.60(m, 2H), 1.49(s, 6H), 1.31-1.37(m, 2H); MS(ESI+) m/z 421(M+H)+.
실시예 36
E-4-{[2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로파노일]아미노)아다만탄-1-카복스아미드
실시예 36A
(3-브로모페닐)-아세트산 메틸 에스테르
메탄올(20㎖) 중의 3-브로모페닐아세트산(2.0g, 9.3mmol) 및 4-디메틸아미노 피리딘(1.1g, 9.3mmol) 용액을 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC)(2.1g, 11mmol)로 처리하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 흡입시키고, 물, 포화된 중탄산나트륨, 1N 인산 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 36B
2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로피온산 메틸 에스테르
0℃의 무수 디메틸포름아미드(20㎖) 중의 실시예 36A의 생성물(2.1g, 9.3mmol) 용액을 미네랄 오일 중의 60% 수산화나트륨(890mg, 22mmol)을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반한 다음, 요오드화메틸(1.4㎖, 22mmol)을 가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄으로 퀸칭시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2X)로 추출하였다. 배합된 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리되는 실리카겔 상의 정상상 HPLC로 정제하였다.
실시예 36C
2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로피온산
표제 화합물을 실시예 27A의 생성물 대신 실시예 36B의 생성물을 사용하여 실시예 27B에 기재된 방법으로 제조하였다.
실시예 36D
E-4-[2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 1-(4-메톡시페닐)-1-사이클로펜탄카복실산 대신 실시예 36C의 생성물을 사용하여 실시예 27A에 따라 제조하였다.
실시예 36E
E-4-[2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 실시예 27A의 생성물 대신 실시예 36D의 생성물을 사용하여 실시예 27B에 따라 제조하였다.
실시예 36F
E-4-[2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미 드
표제 화합물을 실시예 27B의 생성물 대신 실시예 36E의 생성물을 사용하여 실시예 27C에 따라 제조하였다.
¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.20(m, 2H), 6.95(bs, 1H), 6.66(bs, 1H), 6.32(d, J= 6 Hz, 1H), 3.77(m, 1H), 1.95-1.60(m, HH), 1.47(s, 6H), 1.33(m, 2H); MS(ESI+) m/z 419(M+H)+.
실시예 37
E-4-({2-[4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
실시예 37A
E-4-{2-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐]-2-메틸-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 피리딘-4-보론산 대신 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸을 사용하여 실시예 22D의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 37B
E-4-{2-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)페닐]-2-메틸-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 실시예 23D의 방법에 따라, 실시예 37A의 생성물을 실시예 23C의 생성물 대신 사용하여 제조하였다.
실시예 37C
E-4-{2-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐]-2-메틸-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산 아미드
표제 화합물을 35C의 방법에 따라, 실시예 35B의 생성물 대신 실시예 37B의 생성물을 사용하여 제조하였다. 조악한 생성물을 10% 내지 100% 아세토니트릴: 물(0.1% TFA) 구배 및 유속 40㎖/분을 사용하여 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 HPLC로 정제하였다.
¹H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.44-7.46(m, 2H), 7.35-7.37(m, 2H), 6.95-6.97(bs, 1H), 6.69-6.71(bs, 1H), 6.35(d, J= 6.87 Hz5 1H), 3.74-3.78(m, 1H)5 2.38(s5 3H)5 2.21(s, 3H), 1.87-1.89(m, 2H), 1.73-1.83(m, 5H)5 1.67-1.73(m, 2H)5 1.56-1.60(m, 2H)5 1.53(s, 6H)5 1.32-1.36(m, 2H); MS(ESI+) m/z 436(MfH)+.
실시예 38
E-4-{[2-메틸-2-(4-피리딘-3-일페닐)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드
실시예 38A
E-4-[2-메틸-2-(4-피리딘-3-일-페닐)프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산. 메틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 22D의 방법에 따라, 피리딘-4-보론산 대신 피리딘-3-보론산을 사용하여 제조하였다.
실시예 38B
E-4-[2-메틸-2-(4-피리딘-3-일-페닐)프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 실시예 22E의 방법에 따라, 실시예 22D의 생성물 대신 실시예 38A의 생성물을 사용하여 제조하였다.
실시예 38C
E-4-[2-메틸-2-(4-피리딘-3-일-페닐)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
표제 화합물의 트리플루오로아세트산 염을 실시예 35C의 방법에 따라, 실시예 35B의 생성물 대신 실시예 38B의 생성물을 사용하여 제조하고, 단, 조악한 생성물을 10% 내지 100% 아세토니트릴: 0.1% 수성 TFA 구배 및 유속 40㎖/분을 사용하여 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 역상 HPLC로 정제하였다.
¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07-9.08(bs, 1H), 8.72(d, J = 5.06 Hz, 1H), 8.47(d, J= 8.03 Hz, 1H), 7.77-7.83(m, 3H), 7.50-7.53(m, 2H), 6.94-6.96(bs, 1H), 6.66-6.69(bs, 1H), 6.48(d, J= 6.68 Hz, 1H), 3.76;3.81(m, 1H), 1.89-1.92(m, 2H), 1.78-1.84(m, 5H), 1.65-1.71(m, 4H), 1.54(s, 6H)5 1.33-1.38(m, 2H); MS(ESI+) m/z 418(M+H)+.
실시예 39
4-{[({(E)-4-[(2-메틸-2-티엔-2-일프로파노일)아미노]-1-아다만틸}카보닐)아미노]메틸}벤조산
실시예 39A
E-4-({[4-(2-메틸-2-티오펜-2-일-프로피오닐아미노)아다만탄-1-카보닐]-아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 22C의 방법에 따라, 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 23D의 생성물을 사용하고, 실시예 1C의 생성물 대신 메틸 4-(아미노메틸)-벤조에이트 하이드로클로라이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 39B
E-4-({[4-(2-메틸-2-티오펜-2-일-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카보닐]-아미노}-메틸)-벤조산
표제 화합물을 실시예 22B의 방법에 따라, 실시예 22 A의 생성물 대신 실시예 39A의 생성물을 사용하여 제조하였다.
¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.70-12.94(bs, 1H), 8.04-8.09(m, 1H), 7.85-7.88(m, 2H), 7.46(dd, J= 5.06, 1.22 Hz, 1H), 7.28-7.36(m, 2H), 7.10(dd, J= 3.52, 1.23 Hz, 1H), 7.02(dd, J= 5.08, 3.54 Hz, 1H), 6.25(d, J= 7.10 Hz, 1H), 4.30(d, J= 5.87 Hz, 2H), 3.71-3.76(m, 1H), 1.75-1.86(m, 9H), 1.57(s, 6H), 1.48-1.55(m, 2H), 1.37-1.42(m, 2H); MS(ESI+) m/z 481(M+H)+.
실시예 40
E-4-((2-메틸-2-[4-(1H-피라졸-4-일)페닐]프로파노일)아미노)아다만탄-1-카복스아미드
실시예 4OA
E-4-(2-메틸-2-[4-(1H-피라졸-4-일)-페닐]-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 22D의 방법에 따라, 피리딘-4-보론산 대신 1-3급-부톡시카보닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸을 사용하여 제조하였다.
실시예 4OB
E-4-{2-메틸-2-[4-(1H-피라졸-4-일)-페닐]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 실시예 22E의 반법에 따라, 실시예 22D의 생성물 대신 실시예 4OA의 생성물을 사용하여 제조하였다.
실시예 4OC
E-4-{2-메틸-2-[4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 35C의 방법에 따라, 실시예 35B의 생성물 대신 실시예 4OB의 생성물을 사용하여 제조하였다.
¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03(s, 2H), 7.55-7.58(m, 2H), 7.31-7.34(m, 2H), 6.92-6.96(bs, 1H), 6.65-6.68(bs, 1H), 6.25(d, J= 6.95 Hz, 1H), 5.15-5.94(bs, 1H), 3.73-3.78(m, 1H), 1.85-1.88(m, 2H), 1.73-1.83(m, 5H), 1.68-1.70(m, 2H), 1.55-1.60(m, 2H), 1.49(s, 6H), 1.31-1.36(m, 2H); MS(ESI+) m/z 407(M+H)+.
실시예 41
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-1-(1-메틸-1-페닐에틸)-2-옥소피롤리딘-3-카복스아미드
실시예 41A
칼륨: 3-메틸-1-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-카복실레이트
THF(2㎖) 중의 실시예 31B의 생성물(0.075mg, 0.4mmol), 1-메틸-1-페닐-에틸아민(65mg, 0.47mmol) 및 MP-트리아세톡시 보로하이드라이드(431mg, 1mmol) 용액을 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 용액을 여과하고 및 진공하에 증발시켰다. 수득된 오일을 톨루엔(1.5㎖)에 흡입시키고, 5시간 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 및 잔여물을 THF(1.2㎖)에 흡입시키고, KOTMS(77mg, 0.6mmol)와 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 실시예 41A의 생성물을 수득하였다.
실시예 41B
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-1-(1--메틸-1-페닐에틸)-2-옥소피롤리딘-3-카복스아미드
DMF(1.2㎖) 중의 실시예 41A의 생성물(50mg, 0.16mmol), 실시예 1C의 생성물(48mg, 0.19mmol), TBTU(82mg, 0.25mmol) 및 DIEA(51mg, 0.4mmol) 용액을 2시간 동안 23℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(8㎖) 및 물(4㎖)로 분할하였다. 유기 층을 분리하고 및 물(4㎖ 각각)로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 및 진공하에 증발시켰다. 수득된 오일을 THF(1㎖)에 흡입시키고, KOTMS(31mg, 0.24mmol)와 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 수득된 고체를 DMF(1㎖)에 흡입시키고, TBTU(92mg, 0.29mmol) 및 DIEA(51mg, 0.4mmol)와 2시간 동안 23℃에서 교반하였다. 수산화암모늄 30중량%(2㎖)을 가하고 및 추가 30분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(8㎖) 및 물(3㎖)로 분할하였다. 유기 층을 물(3㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 및 진공하에 증발시켰다. 조악한 반응 혼합물을 20% 내지 100% 아세토니트릴: 물(0.1% TFA) 구배 및 유속 40㎖/분을 사용하여 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
¹H NMR(500 MHz, 클로로포름-d}) δ ppm 7.94(d, J= 7.78 Hz, 1H), 7.27-7.34(m, 4H), 7.21-7.25(m, 1H), 5.98-6.02(bs, 1H), 5.69-5.73(bs, 1H), 3.95-4.00(m, 1H), 3.39-3.47(m, 2H), 2.69(ddd, J= 13.17, 8.02, 6.58 Hz, 1H), 2.03-2.06(m, 1H), 1.94-2.01(m, 6H), 1.91(ddd, J = 13.24, 7.44, 5.76 Hz, 1H), 1.86- 1.88(m, 2H), 1.76-1.81(m, 1H), 1.75(s, 3H), 1.72(s, 3H), 1.64-1.69(m, 1H), 1.47-1.56(m, 2H), 1.43(s, 3H); MS(APCI) m/z 438(M+H).
실시예 42
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-2-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카복스아미드
실시예 42A
칼륨; 3-메틸-2-옥소-1-((1R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-카복실레이트
THF(2㎖) 중의 실시예 31B의 생성물(0.075mg, 0.4mmol), (R)-I-페닐에틸아민(58mg, 0.47mmol) 및 MP-트리아세톡시 보로하이드라이드(431mg, 1mmol) 용액을 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 용액을 여과하고 및 진공하에 증발시켰다. 수득된 오일을 톨루엔(1.5㎖)에 흡입시키고 및 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 및 잔여물을 THF(1.2㎖)에 흡입시키고, KOTMS(77mg, 0.6mmol)와 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 디아스테레오머 1:1 혼합물로서 실시예 42A를 수득하였다.
실시예 42B
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-2-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카복스아미드
DMF(1.2㎖) 중의 실시예 42A(50mg, 0.17mmol)의 생성물, 실시예 1C의 생성물(52mg, 0.21mmol), TBTU(87mg, 0.27mmol) 및 DIEA(51mg, 0.4mmol) 용액을 2시간 동안 23℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(8㎖) 및 물(4㎖)로 분할하였다. 유기 층을 분리하고 및 물(4㎖ 각각)로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 및 진공하에 증발시켰다. 수득된 오일을 THF(1㎖) 중에 흡입하고, KOTMS(32mg, 0.25mmol)와 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 수득된 고체를 DMF(1㎖)에 흡입시키고, TBTU(98mg, 0.31mmol) 및 DDEA(51mg, 0.4mmol)와 2시간 동안 23℃에서 교반하였다. 수산화암모늄 30중량%(2㎖)를 가하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(8㎖) 및 물(3㎖)로 분할하였다. 유기 층을 물(3㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 및 진공하에 증발시켰다. 조악한 반응 혼합물을 20% 내지 100% 아세토니트릴: 물(0.1% TFA) 구배 및 유속 40㎖/분을 사용하여 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 역상 HPLC로 정제하여 디아스테레오머 1:1 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다.
¹H NMR(500 MHz, 클로로포름-df) δ ppm 8.3(m, 2H), 7.38-7.22(m, 10H), 6.34-6.18(bs, 2H), 5.83-5.68(bs, 2H), 5.52-5.41(m, 2H), 4.06-3.95(m, 2H), 3.31-3.18(m, 2H), 3.01-2.78(m, 2H), 2.62-2.44(m, 4H), 2.1-1.87(m, 24H), 1.56-1.53(m, 6H), 1.47-1.43(m, 6H); MS(APCI) m/z 424(M+H).
실시예 43
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-2-옥소-1-[(1S)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카복스아미드
실시예 43A
칼륨: 3-메틸-2-옥소-1-((1S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-카복실레이트
THF(2㎖) 중의 실시예 31B의 생성물(0.075mg, 0.4mmol), (S)-1-페닐에틸아민(58mg, 0.47mmol) 및 MP-트리아세톡시 보로하이드라이드(431mg, 1mmol) 용액을 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 용액을 여과하고 및 진공하에 증발시켰다. 수득된 오일을 톨루엔(1.5㎖)에 흡입시키고, 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 및 잔여물을 THF(1.2㎖)에 흡입시키고, KOTMS(77mg, 0.6mmol)를 23℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 실시예 43A를 디아스테레오머 1:1 혼합물로서 수득하였다.
실시예 43B
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-2-옥소-1-[(1S)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카복스아미드
DMF(1.2㎖) 중의 실시예 43A의 생성물(50mg, 0.17mmol), 실시예 1C의 생성물(52mg, 0.21mmol), TBTU(87mg, 0.27mmol) 및 DIEA(51mg, 0.4mmol) 용액을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(8㎖) 및 물(4㎖)로 분할하였다. 유기 층을 분리하고 및 물(4㎖ 각각)로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 및 진공하에 증발시켰다. 수득된 오일을 THF(1㎖)에 흡입시키고, KOTMS(32mg, 0.25mmol)와 23℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 수득된 고체를 DMF(1㎖)에 흡입시키고, TBTU(98mg, 0.31mmol) 및 DIEA(51mg, 0.4mmol)와 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수산화암모늄 30중량%(2㎖)를 가하고 및 추가 30분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(8㎖) 및 물(3㎖)로 분할하였다. 유기 층을 물(3㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조악한 반응 혼합물을 20% 내지 100% 아세토니트릴: 물(0.1% TFA) 구배 및 유속 40㎖/분을 사용하여 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 역상 HPLC로 정제하여 디아스테레오머 1:1 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다.
¹H NMR(500 MHz, 클로로포름-d1) δ ppm 8.29(m, 2H), 7.34-7.18(m, 10H), 6.30-6.14(bs, 2H), 5.79-5.66(bs, 2H), 5.48-5.37(m, 2H), 4.06-3.95(m, 2H), 3.31-3.18(m, 2H), 3.01-2.78(m, 2H), 2.62-2.44(m, 4H), 2.1-1.87(m, 24H), 1.56-1.53(m, 6H), 1.47-1.43(m, 6H); MS(APCI) m/z 424(M+H).
실시예 44
E-4-{[2-메틸-2-(1,3-티아졸-2-일)프로파노일]아미노)아다만탄-1-카복스아미드
실시예 44A
디에틸 2-(3-(에톡시카보닐)-2,3-디하이드로티아졸-2-일)말로네이트
에틸 클로로포르메이트(6.46㎖, 67.8mmol)를 약 0℃에서 질소 기체하에 교반된 테트라하이드로푸란(113.0㎖) 중의 티아졸(5.0g, 58.7mmol) 용액에 적가하였다. 약 1시간 후, 즉시 제조된 리티오 디에틸말로네이트 용액(테트라하이드로푸란(17.0㎖) 중의 디에틸말로네이트(10.3㎖, 67.8mmol) 용액에 테트라하이드로푸란(67.8㎖, 67.8mmol) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1M 용액을 가하고, 혼합물을 23℃에서 약 10분 동안 교반한다)을 깔대기를 통해 가하고, 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(60.0㎖)로 희석하고, 포화된 수성 염화암모늄(140.0㎖) 및 염수(120.0㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에 건조시키고, 여과하고, 진공하에 건조시키고, 조악한 생성물을 이동상으로서 헥산/에틸 아세테이트(2 : 1)을 사용하여 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
삭제
실시예 44B
디에틸 2-(티아졸-2(3H)-일리덴)말로네이트
디클로로메탄(100.0㎖) 중의 실시예 44A의 생성물(12.9g, 40.7mmol) 용액에 테트라클로로-1,2-벤조퀴논(10.0g, 40.7mmol)을 약 0℃에서 나누어 가하고, 이에 따라 혼합물은 시간이 자나 황색-오렌지색으로 탈색되었다. 그 다음, 혼합물을 약 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 포화된 수성 중탄산나트륨(200.0㎖) 및 염수(100.0㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에 건조시키고, 여과하고, 진공하에 건조시키고, 조악한 생성물을 이동상으로 헥산/에틸 아세테이트(2 : 1)을 사용하는 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 44C
에틸 2-(티아졸-2-일)아세테이트
디메틸 설폭사이드(48.0㎖) 중의 실시예 44B의 생성물(2.8g, 11.5mmol), 염화나트륨(1.3g, 22.9mmol) 및 물(0.4㎖, 22.9mmol) 용액을 약 180℃에서 약 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(100.0㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트/디에틸 에테르(1:1)(80.0㎖ 각각)로 2회 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 여과하고 및 진공하에 농축시켰다. 조악한 생성물을 이동상으로서 헥산/에틸 아세테이트(2:1)를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 44D
에틸 2-메틸-2-(티아졸-2-일)프로파노에이트
표제 화합물을 실시예 22A의 방법에 따라, 에틸 4-브로모페닐아세테이트 대신 실시예 44C의 생성물을 사용하여 제조하였다.
실시예 44E
2-메틸-2-(티아졸-2-일)프로판산
표제 화합물을 실시예 22B의 방법에 따라, 실시예 22A의 생성물 대신 실시예 44D의 생성물을 사용하여 제조하였다.
실시예 44F
E-4-(2-메틸-2-티아졸-2-일-프로피오닐아미노)아다만탄-1-카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 22C의 방법에 따라, 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 44E의 생성물을 사용하여 제조하였다.
실시예 44G
E-4-(2-메틸-2-티아졸-2-일-프로피오닐아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 실시예 23D의 방법에 따라, 실시예 23C의 생성물 대신 실시예 44F의 생성물을 사용하여 제조하고 .
실시예 44H
E-4-(2-메틸-2-티아졸-2-일-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 35C의 방법에 따라, 실시예 35B의 생성물 대신 실시예 44G의 생성물을 사용하여 제조하였다.
¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86(d, J= 3.30 Hz, 1H)5 7.71(d, J= 3.29 Hz, 1H), 7.42(d, J= 7.26 Hz, 1H), 6.94-6.97(bs, 1H), 6.67-6.69(bs, 1H), 3.72-3.77(m, 1H), 1.82-1.88(m, 3H), 1.75-1.82(m, 4H), 1.71-1.74(m, 2H), 1.62(s, 6H), 1.57-1.64(m, 2H), 1.39-1.47(m, 2H); MS(ESI+) m/z 348(M+H)+.
실시예 45
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-1-(4-클로로벤질)-3-메틸피페리딘-3-카복스 아미드
실시예 45A
피페리딘-1,3-디카복실산 1-벤질 에스테르 3-에틸 에스테르
실온에서 물(26㎖) 중의 에틸 니페코테이트 4.05g(25.8mmol) 및 NaHCO3 4.33g(51.5mmol) 용액에 벤질 클로로포르메이트(4.1㎖, 28.3mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 밤새 N2 기체하에 가하였다. 조악한 생성물을 물로 희석하고, Et2O로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조악한 생성물을 용매 구배(헥산→70:30 헥산:EtOAc)를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 45B
3-메틸-피페리딘-1,3-디카복실산-1-벤질 에스테르
-78℃에서 THF(50㎖) 중의 실시예 45A의 생성물(6.0g, 20.6mmol) 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중의 1.0M, 22.7mmol) 용액을 가하였다. 35분 후, 요오도메탄(1.4㎖, 22.7mmol)을 가하고 및 반응물을 실온으로 천천히 가하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 포화 염화암모늄으로 퀸칭시키고, Et2O로 추출하였다. 그 다음, 유기 층을 염수로 헹구고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조악한 생성물을 용매 구배(헥산→65:35 헥산:EtOAc)를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 에스테르를 밤새 실온에서 THF(15㎖), H2O(10㎖) 및 EtOH(15㎖) 중에서 NaOH(2.5g)와 교반하였다. 용액을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 포화된 염화암모늄에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 배합된 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 45C
N-[E-4-(카보메톡시)-2-아다만틸]-1-(4-벤질옥시카보닐)-3-메틸피페리딘-3-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 7의 방법에 따라, 2-페닐이소부티르산 대신 실시예 45B의 생성물을 사용하고, 2-아다만탄아민 하이드로클로라이드 대신 실시예 1C의 생성물을 사용하여 제조하였다.
실시예 45D
N-[E-4-(카보메톡시)-2-아다만틸1-1-3-메틸피페리딘-3-카복스아미드
EtOAc(20㎖) 중의 실시예 45C의 생성물(0.62g, 1.32mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐(60mg)을 수소(60psi)에 실온에서 6시간 동안 노출시켰다. 반응물을 완료되지 않았기 때문에, EtOH를 가하고, 반응을 추가 8시간 동안 계속 진행시켰다. 그 다음, 메탄올을 사용하여 조악한 생성물로부터 촉매를 여과하고, 분리하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 45E
E-4-(카보메톡시)-2-아다만틸]-1-(4-클로로벤질)-3-메틸피페리딘-3-카복스아 미드
실시예 45D의 생성물(100mg, 0.3mmol) 및 디클로로에탄 중의 4-클로로벤즈알데히드(0.75㎖) 및 아세트산(0.07㎖, 1,2mmol)용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(127mg, 0.6mmol)을 가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 퀸칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 그 다음, 유기 층을 염수로 헹구고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물의 조악한 시료를 수득하였다.
실시예 45F
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-1-(4-클로로벤질)-3-메틸피페리딘-3-카복스아미드
실시예 45E로부터의 조악한 생성물을 실온에서 물, EtOH 및 테트라하이드로푸란 용액 중에서 16시간 동안 과량의 NaOH로 가수분해하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 퀸칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 그 다음, 유기 층을 염수로 헹구고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물, EDCI(80mg, 0.42mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(56.5mg, 0.42mmol)를 DMF(0.75㎖) 중에 용해시키고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 감압하에 NH4OH(0.75㎖)를 가하고 및 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 퀸칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 그 다음, 유기 층을 물(2x)로 세척하고, 염수로 헹구고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 역상 분취용 HPLC(아세토니트릴: H2O 중의 10mM NH4OAc, YMC prep ODS-A 컬럼)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
¹H NMR(500 MHz, 클로로포름-d1) δ ppm 8.74-8.79(m, 1H), 7.28-7.32(m, 2H), 7.18-7.21(m, 2H), 5.65-5.69(bs, 1H), 5.55-5.59(bs, 1H), 4.04-4.07(m, 1H), 3.56(d, J = 12.82 Hz, 1H), 3.43(d, J= 12.82 Hz, 1H), 3.00-3.05(m, 1H), 2.93-2.98(m, 1H), 2.08-2.13(m, 1H), 2.00-2.05(m, 1H), 1.93-2.00(m, 6H), 1.90-1.94(m, 2H), 1.83-1.90(m, 1H), 1.76-1.82(m, 1H), 1.69-1.74(m, 1H), 1.61-1.69(m, 1H), 1.52-1.63(m, 4H), 1.12(s, 3H), 1.06-1.15(m, 1H); MS(ESI+) m/z 444(M+H)+.
실시예 46
E-4-{[2-(4-하이드록시페닐)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드
실시예 46A
2-(4-하이드록시페닐)-프로프리온산 메틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 36A의 방법에 따라, 3-브로모페닐아세트산 대신 2-(4-하이드록시페닐)-프로프리온산을 사용하여 제조하였다.
실시예 46B
2-(4-알릴옥시페닐)-프로프리온산 메틸 에스테르
무수 디메틸포름아미드(20㎖) 중의 실시예 46A의 생성물(2.6g, 12mmol)을 탄 산칼륨(3.3g, 24mmol) 및 알릴 브로마이드(1.2㎖, 13mmol)으로 처리하고, 반응물을 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물 냉각시키고 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 3% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 상의 정상상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 46C
2-(4-알릴옥시페닐)-2-메틸프로프리온산 메틸 에스테르
0℃에서 무수 디메틸포름아미드(10㎖) 중의 실시예 46B의 생성물(1.9g, 8.6mmol)을 미네랄 오일 중의 60% 수산화나트륨(410mg, 10mmol)을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반한 다음, 요오드화메틸(1.4㎖, 22mmol)을 가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 퀸칭시키고, 생성물 에틸 아세테이트(2X)로 추출하였다. 배합된 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 3% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리되는 실리카겔 상의 정상상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 46D
2-(4-알릴옥시페닐)-2-메틸프로프리온산
표제 화합물을 실시예 27B의 방법에 따라, 실시예 27A의 생성물 대신 실시예 46C의 생성물을 사용하여 제조하였다.
실시예 46E
E-4-[2-(4-알릴옥시페닐)-2-메틸프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 27A의 방법에 따라, 1-(4-메톡시페닐)-1-사이클로펜탄카복실산 대신 실시예 46D의 생성물을 사용하여 제조하였다.
실시예 46F
E-4-[2-(4-하이드록시페닐)-2-메틸프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스테르
무수 염화메틸렌(10㎖) 중의 0℃에서 실시예 46E의 생성물(1.4g, 3.4mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(390mg, 0.34mmol) 용액을 페닐 실란(0.84㎖, 6.8mmol)으로 처리하였다. 반응물을 10분 동안 0℃에서 교반하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 염화메틸렌으로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 30 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산로 용리되는 실리카겔 상의 정상상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 46G
E-4-[2-(4-하이드록시페닐)-2-메틸프로피오닐아미노1-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 실시예 27B의 방법에 따라, 실시예 27A의 생성물 대신 실시예 46F의 생성물을 사용하여 제조하였다.
실시예 46H
E-4-[2-(4-하이드록시페닐)-2-메틸]프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 27C에 대하여, 실시예 27B의 생성물 대신 실시예 46G의 생성물을 사용하여 제조하였다.
¹H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24-9.38(bs, 1H), 7.15-7.17(m, 2H), 6.95-6.97(bs, 1H), 6.69-6.74(m, 3H), 6.69-6.70(m, 1H), 6.03(d, J= 7.16 Hz, 1H), 3.69-3.73(m, 1H), 1.80-1.83(m, 2H), 1.73-1.79(m, 4H), 1.67-1.69(m, 2H), 1.44-1.50(m, 2H), 1.43(s, 6H), 1.30-1.36(m, 2H); MS(ESI+) m/z 357(M+H)+.
실시예 47
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-1-벤질-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-카복스아미드
실시예 47A
칼륨: 1-벤질-3-메틸-2-옥소-피페리딘-3-카복실레이트
THF(2㎖) 중의 실시예 30B의 생성물(0.075mg, 0.37mmol), 벤질아민(47mg, 0.44mmol) 및 MP-트리아세톡시 보로하이드라이드(420mg, 0.92mmol) 용액을 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 용액을 여과하고 및 진공하에 증발시켰다. 수득된 오일을 THF(1.2㎖)에 흡입시키고 및 KOTMS(71mg, 0.55mmol)를 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 실시예 47A을 수득하였다.
실시예 47B
E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-1-벤질-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-카복스아미드
DMF(1.2㎖) 중의 실시예 47A의 생성물(50mg, 0.17mmol), 실시예 1C의 생성물(49mg, 0.2mmol), TBTU(87mg, 0.27mmol) 및 DIEA(54mg, 0.42mmol) 용액을 2시간 동안 23℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(8㎖) 및 물(4㎖)로 분할하였다. 유기 층을 분리하고 및 물(4㎖ 각각)로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 수득된 오일을 THF(1㎖)에 흡입시키고, KOTMS(32mg, 0.25mmol)와 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 수득된 고체를 DMF(1㎖)에 흡입시키고 및 TBTU(96mg, 0.3mmol) 및 DIEA(53mg, 0.42mmol)와 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수산화암모늄 30중량%(2㎖)를 가하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(8㎖) 및 물(3㎖)로 분할하였다. 유기 층을 물(3㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 및 진공하에 증발시켰다. 조악한 반응 혼합물을 20% 내지 100% 아세토니트릴: 물(0.1% TFA) 구배 및 유속 40㎖/분을 사용하여 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
¹H NMR(500 MHz, 클로로포름-d1) δ ppm 8.17(d, J= 7.93 Hz, 1H), 7.27-7.34(m, 3H), 7.21-7.24(m, 2H), 6.12-6.17(bs, 1H), 5.68-5.83(m, 1H), 4.95(d, J= 14.58 Hz, 1H), 4.29(d, J= 14.59 Hz, 1H), 3.97-4.02(m, 1H), 3.24-3.35(m, 2H), 2.65(ddd, J= 13.31, 5.72, 2.61 Hz, 1H), 2.09-2.11(m, 1H), 1.96-2.05(m, 6H), 1.85-1.90(m, 3H), 1.64-1.83(m, 4H), 1.55-1.63(m, 2H), 1.54(s, 3H); MS(APCI) m/z 424(M+H).
실시예 48
E-4-([2-메틸-2-(4-페녹시페닐)프로파노일]아미노)아다만탄-1-카복스아미드
실시예 48A
메틸 2-(4-페녹시페닐)아세테이트
메탄올(5.0㎖) 중의 4-페녹시페닐아세트산(1.0g, 4.38mmol) 용액에 감압하에 황산(0.05㎖, 0.88mmol)을 가하고 및 혼합물을 환류하에 약 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 및 감압하에 농축시켰다. 잔여물에 포화된 중탄산나트륨 수용액(20.0㎖)을 가하고 및 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 여과하고 및 건조물로 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 48B
메틸 2-메틸-2-(4-페녹시페닐)프로파노에이트
표제 화합물을 실시예 22A의 방법에 따라, 에틸-4-브로모페닐 아세테이트 대신 실시예 48A의 생성물을 사용하여 제조하고
실시예 48C
2-메틸-2-(4-페녹시페닐)프로판산
표제 화합물을 실시예 22B의 방법에 따라, 실시예 22A의 생성물 대신 실시예 48B의 생성물을 사용하여 제조하였다.
실시예 48D
E-4-{[2-메틸-2-(4-페녹시-페닐)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 22C의 방법에 따라, 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 48C의 생성물을 사용하여 제조하였다.
실시예 48E
E-4-[2-메틸-2-(4-페녹시-페닐)프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 실시예 23D의 방법에 따라 제조하고, 실시예 23C의 생성물 대신 실시예 48D의 생성물을 사용하여 제조하였다.
실시예 48F
E-4-[2-메틸-2-(4-페녹시-페닐)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 35C의 방법에 따라, 실시예 35B의 생성물 대신 실시예 48E의 생성물을 사용하여 제조하였다.
¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34-7.41(m, 4H), 7.10-7.15(m, 1H), 6.93-7.01(m, 5H), 6.66-6.68(bs, 1H), 6.22(d, J= 6.94 Hz, 1H), 3.72-3.77(m, 1H), 1.85-1.88(m, 2H), 1.73-1.84(m, 5H), 1.70-1.71(m, 2H), 1.53-1.59(m, 2H)5 1.49(s, 6H), 1.33-1.38(m, 2H); MS(ESI+) m/z 433(M+Η)+.
실시예 49
E-4-{[2-(1-벤조티엔-3-일)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드
실시예 49A
메틸 2-(벤조[b]티오펜-3-일)아세테이트
표제 화합물을 실시예 48A의 방법에 따라, 4-페녹시페닐아세트산 대신 벤조[b]티오펜-3-아세트산을 사용하여 제조하였다.
실시예 49B
메틸 2-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-메틸프로파노에이트
표제 화합물을 실시예 22A의 방법에 따라, 에틸-4-브로모페닐아세테이트 대신 실시예 48A의 생성물을 사용하여 제조하였다.
실시예 49C
2-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-메틸프로판산
표제 화합물을 실시예 22B의 방법에 따라, 실시예 22A의 생성물 대신 실시예 49B의 생성물을 사용하여 제조하였다.
실시예 49D
4-(2-벤조[b]티오펜-3-일-2-메틸-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 22C의 방법에 따라, 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 49C의 생성물을 사용하여 제조하였다.
실시예 49E
4-(2-벤조[b]티오펜-3-일-2-메틸-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 실시예 23D의 방법에 따라, 실시예 23C의 생성물 대신 실시예 49D의 생성물을 사용하여 제조하였다.
실시예 49F
4-(2-벤조[b]티오펜-3-일-2-메틸-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 35C의 방법에 따라, 실시예 35B의 생성물 대신 실시예 49E의 생성물을 사용하여 제조하였다.
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97(s, 1H), 7.64-7.66(m, 2H), 7.31-7.36(m, 2H), 6.89-6.92(bs, 1H), 6.63-6.66(bs, 1H), 6.13(d, J= 7.21 Hz, 1H), 3.71-3.76(m, 1H), 1.66-1.79(m, 6H)31.60(s, 6H), 1.55-1.63(m, 3H), 1.07-1.18(m, 4H); MS(ESI+) m/z 397(M+H)+.
실시예 50
E-4-([2-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드
실시예 5OA
칼륨; 2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2-메틸-프로피오네이트
아르곤 탈기체화된 DMF(1.5㎖) 중의 헥산(172mg, 0.084mmol) 중의 2-브로모-5-플루오로피리딘(315mg, 1.8mmol), 메틸 트리메틸실릴 디메틸케텐 아세탈(0.378mg, 2.17mmol), 아연 플루오라이드(112mg, 1.08mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(20mg, 0.021mmol) 및 트리-t-부틸포스핀 10중량% 용액을 9O℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(25㎖)에 흡입시키고, 물(15㎖)로 세척한 다음, 염수(15㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조악한 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc 100:0 내지 80:20)로 정제하여 실시예 50A의 메틸 에스테르를 수득하였다. 상응하는 THF(2㎖) 중의 메틸 에스테르(144mg, 0.73mmol), 칼륨 트리메틸실라놀레이트(KOTMS)(140mg, 1.1mmol) 용액을 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 메틸 t-부틸 에테르(MTBE) 8㎖를 용액에 가하고, 실시예 5OA를 여과로 분리하였다.
실시예 50B
E-4-{[2-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸프로파노일]아미노)아다만탄-1-카복스아미드
DMF(1.2㎖) 중의 실시예 50A의 생성물(30mg, 0.15mmol), 실시예 1C의 생성물(45mg, 0.18mmol), TBTU(77mg, 0.24mmol) 및 DIEA(47mg, 0.37mmol) 용액을 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(10㎖)로 희석하고 및 물(6㎖) 및 염수(6㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 THF(1㎖)에 흡입시키고, KOTMS(29mg, 0.22mmol)와 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔여 고체를 DMF(1㎖)에 흡입시키고, TBTU(86mg, 0.27mmol), DIEA(47mg, 0.37mmol)를 가하고, 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수산화암모늄 30중량%(2㎖)를 가하고 및 추가 30분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(8㎖) 및 물(3㎖)로 분할하였다. 유기 층을 물(3㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조악한 반응 혼합물을 20% 내지 100% 아세토니트릴: 물(0.1% TFA) 구배 및 유속 40㎖/분을 사용하여 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 역상 HPLC로 정제하여 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다.
¹H NMR(500 MHz, 클로로포름-d1) δ ppm 8.51-8.55(m, 1H), 7.58-7.64(m, 1H), 7.50-7.55(m, 2H), 7.42-7.48(bs, 1H), 6.83-7.12(bs, 1H), 6.00-6.07(bs, 1H), 3.93-3.98(m, 1H), 2.02-2.07(m, 3H), 1.94-1.97(m, 4H), 1.87-1.90(m, 2H), 1.70(s, 6H), 1.66-1.72(m, 2H), 1.56-1.62(m, 2H); MS(APCI) m/z 360(M+H).
실시예 51
E-4-[(2-메틸-2-퀴녹살린-2-일프로파노일아미노]아다만탄-1-카복스아미드
실시예 51A
칼륨: 2-메틸-2-퀴녹살린-2-일-프로피오네이트
아르곤 탈기체화된 DMF(1.5㎖) 중의 헥산(172mg, 0.084mmol) 중의 2-클로로 퀴녹살린(295mg, 1.8mmol), 메틸 트리메틸실릴 디메틸케텐 아세탈(0.378mg, 2.17mmol), 아연 플루오라이드(112mg, 1.08mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(20mg, 0.021mmol) 및 트리-t-부틸포스핀 10중량%를 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(25㎖)에 흡입시키고, 물(15㎖)로 세척한 다음, 염수(15㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 및 진공하에 증발시켰다. 조악한 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc 100:0 내지 80:20)로 정제하여 실시예 51A의 메틸 에스테르를 수득하였다. THF(2㎖) 중의 상응하는 메틸 에스테르(168mg, 0.73mmol), 칼륨 트리메틸실라놀레이트(KOTMS)(140mg, 1.1mmol) 용액을 23℃에서 12시간 동안 교반하였다. 메틸 t-부틸 에테르(MTBE) 8㎖를 용액에 가하고, 실시예 51A를 여과로 분리하였다.
실시예 51B
E-4-[(2-메틸-2-퀴녹살린-2-일프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드
DMF(1.2㎖) 중의 실시예 51A의 생성물(30mg, 0.12mmol), 실시예 1C의 생성물(35mg, 0.14mmol), TBTU(61mg, 0.19mmol) 및 DIEA(38mg, 0.3mmol) 용액을 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(10㎖)로 희석하고, 물(6㎖) 및 염수(6㎖)로 2회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 및 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 THF(1㎖)에 흡입시키고, KOTMS(23mg, 0.18mmol)와 23℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔여 고체를 DMF(1㎖)에 흡입시키고, TBTU(69mg, 0.22mmol), DIEA(38mg, 0.3mmol)를 가하고, 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수산화암모늄 30중량%(2㎖)을 가하고 및 추가 30분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(8㎖) 및 물(3㎖)로 분할하였다. 유기 층을 물(3㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조악한 반응 혼합물을 20% 내지 100% 아세토니트릴: 물(0.1% TFA) 구배 및 유속 40㎖/분을 사용하여 워터스 시메트리 C8 컬럼(25mm X 100mm, 7um 입자 크기) 상의 분취용 역상 HPLC로 정제하여 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다.
¹H NMR(400 MHz, 클로로포름-d1) δ ppm 9.03(s, 1H), 8.12-8.16(m, 1H), 8.04-8.08(m, 1H), 7.76-7.85(m, 2H), 7.33-7.38(m, 1H), 6.28-6.41(m, 1H)5 5.69-5.82(m, 1H), 3.91-4.05(m, 1H), 1.96-2.04(m, 4H), 1.89-1.97(m, 4H), 1.84-1.88(m, 2H), 1.83(s, 6H), 1.62-1.69(m, 2H), 1.52-1.59(m, 2H); MS(APCI) m/z 393(M+H).
생물학적 데이타 :
억제상수(inhibition constant)의 측정:
시험관내에서 사람 11β-HSD-1 효소 활성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 섬광 근접 측정법(Scintillation Proximity Assay; SPA)으로 평가하였다. 삼중수소화-코르티손 기질, NADPH 조인자 및 적정된 화합물을 절단된 사람 11β-HSD-1 효소(24-287AA)와 함께 실온에서 배양하여 코르티솔로 전환되도록 하였다. 비특이적 11β-HSD 억제제인 18β-글리시르헤틴산을 가하여 반응을 중단시켰다. 삼중수소화 코르티솔을 항-코르티솔 모노클로날 항체와 항-마우스 항체로 피복된 SPA 비드와의 혼합물로 포획하였다. 반응 플레이트를 실온에서 진탕시킨 다음, SPA 비드에 결합된 방사능을 β-섬광 계수기에서 측정하였다. 220㎕의 총 용적으로 96웰 마이크로적정 플레이트에서 11β-HSD-1 분석을 실시하였다. 분석을 개시하기 위해, 17.5nM 3H-코르티손, 157.5nM 코르티손 및 181mM NADPH를 함유하는 마스터 믹스 188㎕를 웰에 가하였다. 반응이 순방향으로 진행되도록 하기 위해, 1mM G-6-P를 또한 가하였다. 고체 화합물을 DMSO에 용해시켜 10mM 스톡을 제조한 다음, Tris/EDTA 완충액(pH 7.4) 중의 3% DMSO로 10배 희석시켰다. 이어서, 적정된 화합물 22㎕를 기질에 3회 가하였다. 11β-HSD-1 효소를 과발현하는 0.1mg/ml 이. 콜라이(E. coli) 용리물 10㎕를 가하여 반응을 개시하였다. 플레이트를 진탕시키고 실온에서 30분 동안 배양한 후, 1mM 글리시르헤틴산 10㎕를 가하여 반응을 중단시켰다. 생성물인 삼중수소화 코르티솔을 1μM 모노클로날 항-코르티솔 항체 10㎕와 항-마우스 항체로 피복된 SPA 비드 100㎕를 가하여 포획하였다. 30분 동안 진탕시킨 후, 플레이트를 액체 섬광 계수기 탑카운트에서 판독하였다. 백그라운드 및 최대 시그널을 기준으로 억제율을 계산하였다. 화합물이나 효소없이 기질을 함유하는 웰을 백그라운드로 사용하고, 반면에 화합물없이 기질과 효소를 함유하는 웰을 최대 시그널로서 간주하였다. 각 화합물의 억제율을 최대 시그널을 기준으로 하여 계산하였으며, IC50 곡선을 작성하였다. 이러한 분석을 11β-HSD-2에도 적용하며, 삼중수소화 코르티솔 및 NAD+를 각각 기질 및 조인자로서 사용하였다.
표 1에 나타나 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 상기한 11β-HSD-1 분석에서 활성이며, 사람 11β-HSD-2를 능가하는 사람 11β-HSD-1에 대한 선택도를 보여준다.
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Figure 112011000755070-pct00029
Figure 112007056558381-pct00023
표 1의 데이타는 본 발명의 화합물 A, B, C 및 D가 상기한 사람 11β-HSD-1 효소 SPA 분석에서 활성이며, 당해 시험된 화합물은 사람 11β-HSD-2 보다 11β-HSD-1에 대한 선택도를 보여준다는 것을 나타낸다. 본 발명의 11β-HSD-1 억제제의 억제상수 IC50은 일반적으로 600nM 미만, 바람직하게는 50nM 미만이다. 11β-HSD-2에 대한 억제상수 IC50이 1000nM 이상, 바람직하게는 10,000nM 이상인 화합물이 바람직하게는 선택적이다. 일반적으로, 화합물의 11β-HSD-1에 대한 11β-HSD-2의 IC50 비는 적어도 10 이상, 바람직하게는 100 이상이다.
대사 안정성
배양 조건:
대사 안정성 스크린: 각각의 기질(10μM)을 48-웰 플레이트 중의 5OmM 칼륨 인산 버퍼(pH 7.4)에서 마이크로솜 단백질(0.1-0.5mg/㎖)과 배양시켰다. 효소 반응을 1mM NADPH를 첨가해 개시한 다음, 37℃에서 포르마 사이언티픽 인큐베이터(Forma Scientific incubator(Marietta, OH, USA))에서 부드럽게 진탕하며 배양시켰다. 반응을 배양 30분 후, 내부 표준(IS) 0.5 μM를 함유하는 ACN/MeOH(1:1, v/v) 800μl를 첨가해 퀸칭시켰다. 그 다음, 시료를 Captiva 96-Well Filtration(Varian, Lake Forest, CA, USA)를 사용하여 여과하고, LC/MS(질량 분석)으로 분석하였다. 간 마이크로솜 배양을 2회 수행하였다.
LC/MS 분석:
배양 혼합물에 남은 모 화합물을 LC/MS로 측정하였다. LC/MS 시스템은 Agilent 1100 series(Agilent Technologies, Waldbronn, Germany) 및 API 2000(MDS SCIEX, Ontario, Canada)로 구성되었다. Luna C8(2)(50 x 2.0 mm, 입자 크기 3 μm, Phenomenex, Torrance, CA, USA)를 각각 화합물을 상온에서 정량하는데 사용하였다. 이동 상은 (A): 10 mM NH4AC(pH 3.3) 및 (B): 100% ACN로 구성되고, 유속 0.2㎖/분으로 전달되었다. 용리를 3분 동안 0 내지 100% B의 선형 구배를 사용하여 달성한 다음, 100% B를 4분 동안 유지하고 1분 후 100% A로 복귀시켰다. 컬럼을 7분 동안 평형화시킨 후 다시 주입한다.
각 배양 시간에서 피크 부분 비율(IS에 대한 각각의 기질)을 대조군 시료(0분 배양)의 비율%(IS에 대한 각각의 기질)로 나타낸다. 배양 혼합물에 남아있는 모 화합물을 0분 배양에서의 값의 백분율로 나타낸다. 회전율(percentage turnover)을 하기 방정식(%회전율=100%회전율-%잔여 모 화합물)으로 표현하고, 표 2에 회전율을 표시한다.
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Figure 112011000755070-pct00030
화합물 A, B, C 및 D는 치환된 아다만탄을 함유하고, 여기서 화합물 E 및 F의 아다만탄 환은 치환되지 않는다. 표 2의 마이크로솜 대사 안정성 데이타는 본 발명의 치환된 아다만탄 화합물이 치환되지 않은 아다만탄에 비해 생체 내 반감기를 더 길게 야기하고 약동학적 이점을 갖는 치환되지 않은 아다만탄과 비교하여 대사 안정성이 증가되었음을 나타낼 수 있다.
생화학적 매카니즘
글루코코르티코이드는 광범위한 조직 및 기관에서 다수의 생리학적 과정을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 스테로이드 호르몬이다. 예를 들면, 글루코코르티코이드는 글루코즈 및 지질 대사의 강력한 조절제이다. 과도한 글루코코르티코이드 작용은 인슐린 내성, 타입 2 당뇨병, 이상지질혈증, 내장 비만 및 고혈압을 야기할 수 있다. 사람에서는 코르티솔 및 코르티손이 각각 글루코코르티코이드의 주요 활성 및 불활성 형태이며, 반면에 설치류에서는 코르티코스테론 및 데하이드로코르티코스테론이 주요 활성 및 불활성 형태이다.
이전에는, 글루코코르티코이드 작용의 주요 결정인자가 순환 호르몬 농도 및 표적 조직에서의 수용체의 밀도인 것으로 생각하였다. 지난 10년간, 조직 글루코코르티코이드 수준이 11β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 효소(11β-HSD)에 의해서도 조절될 수 있음이 밝혀졌다. 상이한 기질 친화력 및 조인자를 갖는 두 가지 11β-HSD 이소자임이 존재한다. 11β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소(11β-HSD-1)는 조인자로서 NADPH/NADP+(니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드)를 선호하는, 코르티손에 대한 Km이 마이크로몰 범위인 저친화력 효소이다. 11β-HSD-1은 광범위하게 발현되며, 특히 간, 뇌, 폐, 지방 조직 및 혈관 평활근 세포에서 높은 발현 수준을 나타낸다. 시험관내 연구에서 11β-HSD-1이 리덕타아제 및 데하이드로게나제 둘 다로서 작용할 수 있는 것으로 나타났다. 그러나, 여러 연구에서는 이것이 생체내에서 및 손상되지 않은 세포에서는 주로 리덕타아제로서 작용하는 것으로 나타났다. 이는 불활성 11-케토글루코코르티코이드(즉, 코르티손 또는 데하이드로코르티코스테론)를 활성 11-하이드록시글루코코르티코이드(즉, 코르티손 도는 코르티코스테론)로 전환시켜, 조직-특이적 방법으로 글루코코르티코이드 작용을 증대시킨다.
11β-HSD-1와 단지 20% 상동 관계를 갖는 11β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 2 효소(11β-HSD-2)는 NAD+-의존적이고, 코르티솔에 대한 Km이 나노몰 범위인 고친화력 데하이드로게나제이다. 11β-HSD-2는 주로 미네랄로코르티코이드 표적 조직, 예를 들면, 신장, 결장 및 태반에서 발견된다. 글루코코르티코이드 작용은 글루코코르티코이드가 수용체, 예를 들면, 글루코코르티코이드 수용체 및 미네랄로코르티코이드 수용체에 결합함으로써 매개된다. 이의 수용체로의 결합을 통해, 주요 미네랄로코르티코이드 알도스테론이 체내에서 수분 및 전해질 균형을 제어한다. 그러나, 미네랄로코르티코이드 수용체는 코르티솔과 알도스테론 둘 다에 대해 높은 친화력을 갖는다. 11β-HSD-2는 코르티솔을 불활성 코르티손으로 전환시키므로, 비선택적 미네랄로코르티코이드 수용체가 높은 수준의 코르티솔에 노출되는 것을 방지한다. 11β-HSD-2를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 저칼륨혈증 및 심각한 고혈압을 야기하는 선천성 증후군인 겉보기 미네랄로코르티코이드 과잉 증후군(Apparent Mineralocorticoid Excess Syndrome, AME)을 유발한다. 11β-HSD-2 활성 감소로 인해, AME 환자는 미네랄로코르티코이드 표적 조직에서 증가된 코르티솔 수준을 나타낸다. AME 증상은 또한 11β-HSD-2 억제제 글리시르헤틴산의 투여에 의해 유도될 수 있다. 태반에서의 11β-HSD-2의 활성이 아마도 태아가 어머니의 글루코코르티코이드에 과잉 노출되어 고혈압, 글루코즈 내성 및 성장 지연을 야기하는 것을 방지하는 데 중요하다. 11β-HSD-2 억제로 인해 야기되는 강력한 부작용으로 인해, 본 발명은 선택적 11β-HSD-1 억제제를 설명한다.
코르티코이드 수준 및/또는 활성은 타입 2 당뇨병, 비만, 이상지질혈증, 인슐린 내성 및 고혈압을 포함하는 다양한 질병에 기여할 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여는 표적 조직에서 코르티솔 및 기타 11β-하이드록시스테로이드의 수준을 감소시키고, 따라서 주요 표적 조직에서 글루코코르티코이드 활성의 효과를 감소시킨다. 본 발명은 본원에 기재된 질병 및 병태를 치료하거나, 조절하거나, 완화시키거나, 예방하거나, 발병을 지연시키거나, 이러한 질병 및 병태를 발달시키는 위험인자를 감소시키는데 사용할 수 있다.
이러한 글루코코르티코이드가 글루코즈 및 지질 대사의 강력한 조절제이기 때문에, 과도한 글루코코르티코이드 작용은 인슐린 내성, 타입 2 당뇨병, 이상지질혈증, 내장 비만 및 고혈압을 야기할 수 있다. 예를 들면, 코르티솔은 간의 인슐인 효과를 길항하여 인슐린 감응성을 감소시키고 글루코즈 합성을 증가시킨다. 따라서, 이미 손상된 글루코즈 내성을 갖는 환자는 비정상적으로 높은 수준의 코르티솔의 존재하에 2형 당뇨병의 더 많은 발병 가능성을 갖게된다. 이전 연구[참조: B. R. Walker et al., J. of Clin. Endocrinology and Met., 80: 3155-3159, 1995]는 비선택성 11β-HSD-1 억제제인 카르벤옥솔론의 투여가 사람의 인슐린 감응성을 향상시킴을 입증하였다. 따라서, 치료학적 유효량 11β-HSD-1 억제제의 투여는 타입 2 당뇨병을 치료하거나, 조절하거나, 완화시키거나, 발병을 지연시키거나, 예방할 수 있다.
글루코코르티코이드의 생체내 투여는 랫트의 인슐린 분비를 감소시킨다[참조: B. Billaudel et al., Horm. Metab. Res. 11 : 555-560, 1979]. 이는 또한 11β-HSD-1에 의한 코르티코스테론으로의 디하이드로코르티코스테론의 전환이 분리된 쥐 췌장 β 세포로부터 인슐린 분비를 억제함을 보고하고[참조: B. Davani et al., J. Biol. Chem., 275: 34841-34844, 2000], 11β-HSD-1 억제제와 분리된 섬의 배양은 글루코즈-자극된 인슐린 분비를 향상시킨다[참조: H Orstater et al., Diabetes Metab. Res. Rev.. 21: 359-366, 2005]. 따라서, 치료학적 유효량의 11β-HSD-1의 억제제의 투여는 췌장에서 글루코즈-자극된 인슐린 분비에 의한 타입 2 당뇨병을 치료하거나, 조절하거나, 완화시키거나, 발병을 지연시키거나, 예방할 수 있다.
복부 비만은 글루코즈 불내성[문헌 참조; C. T. Montaque et al., Diabetes, 49: 883-888, 2000], 고인슐린혈증, 고트리글리세라이드혈증 및 대사 증후군(또한 증후군 X로 공지되어 있음)의 기타 요인, 예를 들면, 높은 혈압, 증가된 LDL 및 감소된 HDL과 밀접한 관련이 있다. 대사 증후군의 발병에 있어서의 11β-HSD-1의 역할을 뒷받침하는 동물 데이타는 광범위하다[문헌 참조; Masuzaki, et al.; Science. 294: 2166-2170, 2001; Paterson et al.; Proc Natl.Acad Sci. USA. 101: 7088-93, 2004; Montague and O'Rahilly; Diabetes. 49: 883-888, 2000]. 따라서, 유효량의 11β-HSD-1 억제제의 투여가 비만을 치료, 억제, 완화, 발병 지연 또는 예방할 수 있다. 11β-HSD-1 억제제를 사용한 장기간 치료는 또한 비만의 개시를 지연시키거나, 환자가 11β-HSD-1 억제제를 조절된 식이, 운동 또는 다른 약리학적 방법과의 조합과 함께 사용한다면 이를 전적으로 방지하는 데 유용할 수 있다.
인슐린 내성을 감소시키고/시키거나 혈청 글루코즈를 정상 농도로 유지시키고/시키거나 비만을 감소시킴으로써, 본 발명의 화합물은 대사 증후군 또는 증후군 X, 비만, 반응성 저혈당 및 당뇨성 이상지질혈증을 포함한 타입 2 당뇨병 및 인슐린 내성을 동반하는 병태의 치료 및 예방에 있어서 또한 유용성을 갖는다.
11β-HSD-1는 혈관 평활근을 포함하여 다양한 조직에서 존재하고, 국소적 글루코코르티코이드 수준은 인슐린 내성을 증가시키고, 산화질소 생성의 감소를 야기하며, 케테콜아민 및 안지오텐신 II 둘 다에서 혈관수축 효과를 증대시키는 것으로 사료된다[참조: M. Pirpiris et al., Hypertension, 19:567-574, 1992, C. Kornel et al., Steroids, 58: 580-587, 1993, B. R. Walker and B. C. Williams, Clin. Sci. 82:597-605, 1992; Hodge, G. et al Exp. Physiol 87: 1-8, 2002]. 미네랄코르티코이드 수용체가 존재하는 코르티솔의 높은 수준은 쿠싱 환자에게서 관찰된 바와 같이 고혈압을 야기할 수 있다[참조: D. N. Orth, N. Engl. J. Med. 332:791-803, 1995, M. Boscaro, et al., Lancet, 357: 783-791, 2001, X. Bertagna, et al, Cushing's Disease. In: Melmed S., Ed. The Pituitary. 2nd ed. Maiden, MA: Blackwell; 592-612, 2002]. 또한 간 및 지방에서 유전자전이 마우스 11β-HSD-1를 과발현하는 고혈압이고, 이러한 표현형은 렌닌 안지오텐신 시스템의 글루코코르티코이드 활성화를 야기하는 것으로 여겨진다[참조: Paterson, J.M. et al, PNAS. 101: 7088-93, 2004; Masuzaki, H. et al, J. Clin. Invest. 112: 83-90, 2003]. 따라서, 치료학적 유효량의 11β-HSD-1의 억제제의 투여는 고혈압을 치료하거나, 억제하거나, 완화시키거나, 이의 발병을 지연시키거나, 예방할 수 있다.
쿠싱 증후군은 부신으로부터의 코르티솔의 과도한 내인성 생성에 의해 또는 항염증 치료요법의 일환으로서 프레드니손 또는 덱사메타손과 같은 외인성 글루코코르티코이드의 과량 투여에 의해 야기되는 만성적으로 증가된 글루코코르티코이드 수준을 특징으로 하는 생명을 위협하는 대사 장애이다. 전형적인 쿠싱양 형태(Cushingoid characteristics)는 특히 중심성 비만, 당뇨병 및/또는 인슐린 내성, 이상지질혈증, 골다공증, 인지력 감소, 치매, 골다공증, 월상안(moon face), 목 뒤의 지방 축적(buffalo hump), 피부 박층화, 수면 부족 및 죽상경화증을 포함한다[문헌 참조; Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Edited by Kenneth Becker, Lippincott Williams and Wilkins Pulishers, Philadelphia, 2001; pg 723-8]. 동일한 특성화를 외생 글루코코르티코이드, 예를 들면, 프레드니손 또는 덱사메타손의 고용량 외생 투여로 인해 야기할 수 있다. 내인 쿠싱은 전형적으로 뇌하수체 비대증, ACTH의 일부 기타 엑토픽 공급원 또는 아드레날 종양인자 또는 노듈라 비대증으로부터 발달할 수 있다. 치료학적 유효량의 11β-HSD-1의 억제제의 투여는 국소적인 글루코코르티코이드 농도를 감소시키고, 따라서 쿠싱 증후군 및/또는 글루코코르티코이드 치료로부터 발생할 수 있는 유사한 증상을 치료하거나, 억제하거나, 완화시키거나, 이의 발병을 지연시키거나, 예방할 수 있다.
11β-HSD-1은 포유동물 뇌에서 발현되며, 공개된 데이타에서 글루코코르티코이드가 특히 노인에 있어서 신경 퇴행 및 기능부전을 야기할 수 있는 것으로 나타나 있다[문헌 참조; de Quervain et al.;Hum Mol Genet. 13: 47-52, 2004; Belanoff et al. J.Psychiatr Res. 35: 127-35, 2001]. 설치류 및 사람에서의 증거들은 혈장 글루코코르티코이드 수준의 연장된 상승은 인지 기능을 손상시키며, 이는 노화에 따라 더욱 심각해진다는 것을 시사하고 있다[문헌 참조; A. M. Issa et al., J. Neurosci., 10: 3247-3254, 1990, S. J. Lupien et.al., Nat. Neurosci., 1: 69-73 1998, Yau, J.L.W. et al Proc Natl Acad Sci USA. 98: 4716-4712, 2001]. 테카팟(Thekkapat) 등은 최근 11β-HSD-1 mRNA가 사람 해마, 전두엽 영역(frontal cortex) 및 소뇌에서 발현되며, 비선택적 HSD1/2 억제제 카벤옥솔론으로 노인 당뇨병 환자를 처리하면 언어유창성(verbal fluency) 및 기억력이 개선된다고 보고하였다[문헌 참조; Proc Natl Acad Sci USA. 101: 6743-9, 2004]. 글루코코르티코이드의 추가적인 CNS 효과는, 상기 스테로이드제로 환자를 치료할 경우 의사에게 주요한 관심사항인 글루코코르티코이드-유도된 급성 정신병을 포함한다[문헌 참조: Wolkowitz et al.; Ann NY Acad Sci. 1032: 191-4, 2004]. 마우스 내의 글루코코르티코이드 수용체의 조건적 돌연변이유발 연구는 또한 뇌에서의 글루코코르티코이드 시그널링의 감소가 불안을 감소시킨다는 유전학적 증거를 제공하고 있다[문헌 참조: Tronche, F. et al.(1990) Nature Genetics 23:99-103]. 따라서, 강력한 선택적 11β-HSD-1 억제제는 인지력 쇠퇴, 치매 및 스테로이드-유도된 급성 정신병을 치료, 억제, 완화, 이의 발병의 지연 또는 예방할 것으로 예측된다.
쿠싱 증후군 환자에서, 과량의 코르티솔 수준은 고혈압, 이상지혈증, 인슐린 내성 및 비만, 대사 증후군의 특징으로 하는 질환의 발병에 기여한다[참조: Orth, D.N. et al N. Engl. J. Med. 332:791-803, 1995; Boscaro, M. et al., Lancet, 357: 783-791, 2001, Bertagna, X. et al, Cushing's Disease. In: Melmed S., Ed. The Pituitary. 2nd ed. Maiden, MA: Blackwell; 592-612, 2002]. 고혈압 및 이상지혈증은 또한 죽상 경화증의 발병에 관여한다. 11β-HSD-1 녹아웃 마우스는 야생형 대조군에 비하여 높은 지방 식단의 이상지혈증에 내성을 갖고, 향상된 지질 프로파일을 갖고[참조: Morton N.M. et al, JBC, 276: 41293-41300, 2001], 지방에서 11β-HSD-1를 과발현하는 마우스는 대사 증후군의 이상지혈증의 표현형 특징을 갖는다[참조: Masuzaki, H., et al Science. 294: 2166-2170, 2001]. 선택성 11β-HSD-1 억제제의 투여는 고 지방 식단의 마우스에서 상승한 혈장 트리글리세라이드 및 유리 지방산을 감소시키는 것으로 나타났고, 콜레스테롤 에스테르 양의 뚜렷한 감소, 및 마우스에서 죽상 경화증 플라크의 진행의 감소를 나타낸다[참조: Hermanowski-Vosatka, A. et al. J. Exp. Med. 202: 517-27, 2005]. 치료량의 11β-HSD-1 억제제의 투여는 이상지혈증 및/또는 죽상 경화증을 치료, 억제, 완화, 발병 지연 또는 예방할 것으로 예상된다.
글루코코르티코이드는 피부 박층화 및 상처 치유 손상을 포함한 각종 피부 관련 부작용을 야기하는 것으로 공지되어 있다[문헌 참조; Anstead, G.M. Adv Wound Care. 11: 277-85, 1998; Beer, et al.; llitam Horm. 59: 217-39, 2000]. 11β-HSD-1은 사람 피부 섬유아세포에서 발현되며, 비선택적 HSD1/2 억제제 글리세르헤틴산으로 국부 치료시 피부 혈관수축 분석에서 국부적으로 적용된 하이드로코르티손의 효능을 증가시키는 것으로 나타났다[문헌 참조; Hammami, MM, and Siiteri, PK. J. Cliii. Endocrinol. Metab. 73: 326-34, 1991]. 상처 치유에 대한 선택적 11β-HSD-1 억제제의 유리한 효과가 또한 공개되었다[국제 특허공보 제2004/11310호 참조]. 고수준의 글루코코르티코이드는 치료중인 조직으로의 혈류 및 신규 혈관의 형성을 억제한다. 시험관 내 및 생체 내 혈관신생 모델은, 글루코코르티코이드 수용체 RU-486에 의한 전신적 길항작용이 관상 동맥 결찰 이후의 마우스 경색에서 뿐 아니라 피하 해면에서의 혈관신생을 향상시킨다[참조: Walker, et al, PNAS, 102: 12165-70, 2005]. 11β-HSD-1 녹아웃 마우스는 또한 해면, 상처 및 심근 경색 내의 시험관 내 및 생체 내의 향상된 혈관신생을 나타내었다. 따라서, 강력한 선택적 11β-HSD-1 억제제가 과도한 피부 박층화를 치료, 억제, 완화, 발병 지연 또는 예방하고 상처 치유 및/또는 혈관형성을 촉진시킬 것으로 기대된다.
코르티솔은 중요하고 잘 알려진 소염제임에도 불구하고[참조: J. Baxer, Pharmac. Ther., 2:605-659, 1976], 다량으로 존재하는 경우 해로운 효과를 갖는다. 결핵, 건선 및 일반적인 스트레스와 같은 특정 질환 상태에서, 높은 글루코코르티코이드 활성은 사실상 세포계 반응이 환자에게 더욱 유리할 수 있는 상황에서 면역 반응을 체액성 반응으로 바꾼다. 11β-HSD-1 활성의 억제는 글루코코르티코이드 수준을 감소시켜, 면역 반응을 세포계 반응으로 바꾼다[문헌 참조; D. Mason, Immunology Today, 12: 57-60, 1991, G. A. W. Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 13: 576-581, 1999]. 따라서, 11β-HSD-1 특이적 억제제의 투여가 결핵, 건선, 스트레스 및 높은 글루코코르티코이드 활성이 면역 반응을 체액성 반응으로 바꾸는 질환 또는 병태를 치료, 억제, 완화, 발병 지연 또는 예방할 수 있다.
국부 및 전신 글루코코르티코이드 요법과 관련된 한 가지 중요한 부작용은 녹내장이고, 이는 안내압을 심각하게 상승시켜, 실명을 야기할 수 있다[문헌 참조; Armaly et al.; Archophthalmol. 78: 193- 7, 1967; Stokes etal.; Invest Ophthalmol Vis Sci. 44: 5163-7, 2003]. 안구에서 수성 액의 대부분을 생산하는 세포는 NPE(nonpigmented epithelial cell)이다. 이들 세포는 11β-HSD-1을 발현시키는 것으로 입증되었으며, 수성 액 중의 코르티솔:코르티손의 비가 증가한다는 관찰사항이 11β-HSD-1의 발현과 일치한다[문헌 참조; Rauz et al.; Invest Oplathalmol Vis Sci. 42: 2037-2042, 2001]. 추가로, 녹내장을 앓고 있지만 외인성 스테로이드를 복용하고 있지 않은 환자는 이들의 수성 액 중의 코르티솔 대 코르티손의 비가 상승하는 것으로 나타났다[문헌 참조; Rauz et al.; QJM. 96: 481-490, 2003]. 환자를 비선택적 HSD1/2 억제제 카벤옥솔론으로 4일 또는 7일 동안 치료하면 안내압이 상당히 낮아지며, 안구내의 국부 코르티솔 생성도 감소되었다[참조: Rauz et al.; QJM. 96: 481-490, 2003]. 따라서, 강력한 선택적 11β-HSD-1 억제제가 녹내장을 치료, 조절, 완화시키거나, 발병을 지연 또는 예방할 수 있을 것으로 기대된다.
글루코코르티코이드(GC)는 또한 포유동물에서 골 재흡수를 증가시키고 골 형성을 감소시키는 것으로 공지되어 있다[문헌 참조; Turner et al.; Calcif Tissue Int. 54: 311-5, 1995; Lane, NE et al.MedPediatr Oncol. 41: 212-6, 2003]. 11β-HSD-1 mRNA 발현 및 리덕타아제 활성이 사람 골의 동종물에서의 사람 조골세포의 1차 배양물에서 입증된 바 있다[문헌 참조; Bland et al.; J. Endocrinol. 161: 455-464, 1999; Cooper et al.; Bone, 23: 119-125, 2000; Cooper et al.; J. BoneMiller Res. 17: 979- 986, 2002]. 정형 외과 수술로부터 입수한 수술 추출물에서, 조골세포의 1차 배양물에서의 11β-HSD-1 발현이 젊은 기증자와 노인 기증자 사이에 대략 3배 증가하는 것으로 나타났다[문헌 참조; Cooper et al.; J. BoneMiner Res. 17: 979-986, 2002]. 프레드니손 및 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드도 관절염, 염증성 장 질환 및 천식을 포함한 각종 염증 상태를 치료하는 데 통상적으로 사용된다. 이러한 스테로이드제는 사람 조골세포에서 11β-HSD-1 mRNA의 발현 및 활성을 증가시키는 것으로 나타났다[문헌 참조; Cooper et al.; J. Bone Miner Res. 17: 979-986, 2002]. 이러한 연구들은 11β-HSD-1이 과도한 글루코코르티코이드 수준 또는 활성의 결과로서 골 관련 부작용의 발병에 잠재적으로 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. 비선택적 HSD1/2 억제제 카벤옥솔론을 경구 투여한 건강한 사람 참여자로부터 채취한 골 샘플에서는 골 재흡수의 마커가 상당히 감소하는 것으로 나타났다[문헌 참조: Cooper et al.; Bone. 27: 375-81, 2000]. 11β-HSD-1 및 11β-HSD-2 억제제 카벤옥솔론을 경구 투여한 건강한 사람 참여자로부터 채취한 골 샘플에서는 골 재흡수의 마커가 상당히 감소하는 것으로 나타났다[문헌 참조; Cooper et al.; Bone. 27: 375-81, 2000]. 따라서, 강력한 선택적 11β-HSD-1 억제제는 글루코코르티코이드-유도되거나 연령-의존적인 골다공증 병태를 치료, 억제, 완화하거나 발병을 지연 또는 예방할 것으로 예상된다.
다음의 질환, 장애 및 상태가 본 발명의 화합물로 처리함으로써 치료, 억제, 예방 및/또는 지연될 수 있다: (1) 고혈당, (2) 낮은 글루코즈 내성, (3) 인슐린 내성, (4) 지질 장애, (5) 고지혈증, (6) 고트리글리세라이드혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 낮은 HDL 수준, (11) 높은 LDL 수준, (12) 죽상경화증 및 이의 후유증, (13) 혈관 재협착증, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 신경퇴행성 질환, (17) 망막병증, (18) 신장병증(nephropather), (19) 신경병증, (20) 고혈압 및 인슐린 내성이 한 가지 요인이 되는 기타 질병, 및 (21) 감소된 국소 글루코코르티코이드 수준으로 인해 이익을 얻는 기타 질병, 장애 및 병태.
치료학적 조성물 - 투여 - 용량
본 발명의 화합물의 치료학적 조성물은 유효량의 화합물을 하나 이상의 치료학적으로 적합한 부형제와 함께 포함한다. 본원에서 사용되는 "치료학적으로 적합한 부형제"라는 용어는 일반적으로 약제학적으로 적합한 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화제, 제형 조제 등을 나타낸다. 치료학적으로 적합한 부형제의 예는 당, 셀룰로즈 및 이의 유도체, 오일, 글리콜, 용액, 완충제, 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 방향제, 향미제 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 치료학적 조성물은 비경구, 조내, 경구, 직장, 복강내 투여하거나, 당해 기술분야에 공지되어 있는 다른 투여 형태로 투여할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 일릭서를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 액체 투여 형태는 또한 희석제, 가용화제, 유화 제제, 불활성 희석제, 습윤제, 유화제, 감미제, 방향제, 향미제 등을 함유할 수 있다.
주사성 제제는 멸균 주사성 수성, 유성 용액, 현탁액, 에멀젼 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 제제는 또한 이제 제한되지 않지만 비경구적으로 적합한 희석제, 붕해제, 습윤제, 현탁제 등을 포함하도록 제형화될 수 있다. 이러한 주사성 제제는 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해 멸균시킬 수 있다. 이러한 제제는 또한 주사성 매질에 용해 또는 분산시킨 멸균제 또는 당해 기술분야에 공지되어 있는 다른 방법으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물의 흡수는 수용해도가 불량한 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용하여 지연시킬 수 있다. 화합물의 흡수 속도는 일반적으로 용해 속도 및 결정화도에 따라 좌우된다. 비경구 투여된 화합물의 지연 흡수는 또한 화합물을 오일에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성될 수 있다. 주사성 저류조(depot) 투여 형태는 또한 화합물을 생분해성 중합체에 미세캡슐화하여 제조할 수 있다. 약제 방출 속도는 또한 화합물 대 중합체의 비 및 사용되는 화합물의 성질을 조정함으로써 조절할 수 있다. 저류조 주사성 제형은 또한 화합물을 체조직과 상용성인 마이크로에멀젼 또는 리포솜에 캡슐화시켜 제조할 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐제, 정제, 겔제, 환제, 산제, 과립제 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 약제 화합물은 일반적으로 하나 이상의 치료학적으로 적합한 부형제, 예를 들면, 담체, 충전제, 증량제, 붕해제, 용해 지연제, 습윤제, 흡수제, 윤활제 등과 함께 배합된다. 캡슐제, 정제 및 환제는 또한 완충제를 함유할 수 있다. 직장 투여용 좌제는 화합물을 통상의 온도에서는 고체이지만 직장에서는 유동성인 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다.
본 발명의 약물 화합물은 또한 하나 이상의 부형제와 마이크로캡슐화될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 필제 및 과립제는 또한 코팅 또는 쉘을 사용하여 제조할 수 있고, 조절 중합체 및 비중합체 물질을 방출할 수 있다. 예를 들면, 화합물을 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합할 수 있다. 정제화는 추가로 윤활제 및 기타 프로세싱 보조제를 포함할 수 있다. 유사하게는, 캡슐제는 장에서 화합물의 방출을 지연하는 불투명화제를 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물의 체내로의 제어된 전달을 제공하는 추가의 잇점이 있다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적당한 매질에 용해 또는 분산시켜 제조한다. 피부를 통과하는 화합물의 유입을 증가시키기 위해 흡수 증강제가 사용될 수도 있다. 흡수 속도는 속도 제어 막을 사용하여 조절할 수 있다. 화합물은 또한 중합체 매트릭스 또는 겔에 혼입시킬 수 있다.
소정의 투여 형태의 경우, 적당한 투여 레지멘에 따라 본 발명의 화합물의 유효량을 환자에게 투여함으로써 환자에서 본 발명의 장애를 치료하거나 예방하거나 개시를 지연시킬 수 있다. 즉, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 중의 어느 하나의 화합물을 환자에게 투여하여, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소에 의해 매개되는 장애를 치료 및/또는 예방한다. 소정의 환자 집단을 위한 특정의 치료학적 유효량은 치료되는 특정 장애, 장애의 중증도, 화합물의 활성, 특정 조성물 또는 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 전체적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설률, 치료 지속시간, 병용 동시 요법에 사용되는 약제 및 당해 기술분야에 공지되어 있는 다른 요인에 따라 좌우될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 생체내 생체전환(biotransformation)에 의해 형성된 치료학적으로 적합한 대사산물을 포함한다. 본원에서 사용되는 "치료학적으로 적합한 대사산물"이라는 용어는 일반적으로 화학식 I의 화합물의 생체내 생체전환에 의해 형성된 약제학적 활성 화합물을 나타낸다. 예를 들면, 약제학적 활성 대사산물은 화학식 I의 화합물의 아다만탄 하이드록실화 또는 폴리하이드록실화에 의해 제조되는 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 생체전환에 대한 논의는 문헌[참조; Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, seventh edition, MacMillan Publishing Company, New York, NY, (1985)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 약물 화합물은 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소의 작용을 억제하는데 효과적으로 필요한 본 발명의 약물 화합물의 총 일일 투여량(단일 또는 다중)은 체중의 약 0.01mg/kg/일 내지 약 50mg/kg/일의 범위, 보다 바람직하게는 약 0.1mg/kg/일 내지 약 25mg/kg/일일 수 있다. 일반적인 처리 방법은 단일 또는 다중 투여에서 일당 화합물 약 10mg 내지 약 1000mg으로 투여함을 포함한다.
상기의 상세한 설명 및 첨부된 실시예는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 이는 첨부된 청구의 범위 및 이의 상당 어구에 의해서만 한정된다는 것을 이해해야 한다. 명시된 양태에 대한 다양한 변화 및 개질이 당해 기술분야의 숙련가들에게는 자명할 것이다. 본 발명의 화학 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성, 제형화 및/또는 사용방법에 관한 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 이러한 변화 및 개질은 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다.

Claims (37)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112012109628452-pct00024
    위의 화학식 I에서,
    A1은 -CO2R17 또는 -C(O)-N(R18R19)이고, A2, A3 및 A4로 이루어진 그룹의 나머지 멤버는 각각 개별적으로 수소, 알킬, 알킬-NH-알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, -S(O)2-N(R5R6), -NR7-[C(R8R9)]n-C(O)-R10, -0-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -0R14b, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21)-OR22 및 -C(R23R24)-N(R25R26)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    n은 O 또는 1이고;
    p는 O 또는 1이고;
    D는 결합, -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    E는 사이클로알킬, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 결합가능한 탄소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착되거나, R4 및 E는 이에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
    X는 결합, -N(R31)-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R1는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 및 헤테로사이클알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R3 및 R4는 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬카보닐, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클알킬카보닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클설포닐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R5 및 R6은 이들에 결합된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    R7은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R8 및 R9는 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
    R10은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R32R33)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R11 및 R12는 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
    R13은 하이드록시 및 -N(R34R35)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R14a는 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R14b는 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬카보닐, 아릴카보닐, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클알킬카보닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클설포닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐 및 아릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R15 및 R16은 이들에 결합된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    R17은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬, 알킬설포닐, 카복시, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클설포닐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R18 및 R19는 이들에 결합된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    R20, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 및 헤테로사이클알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클카보닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬설포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클설포닐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R25 및 R26은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
    R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R27 및 R28은 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하거나, R27 및 R29는 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하거나, R28 및 R4는 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
    R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 -N(R36R37)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R29 및 R30은 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하거나, R29 및 R4는 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하거나, R29 및 E는 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
    R31은 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R31 및 E는 이들에 결합된 원자와 함께 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하거나, R31 및 R4는 이들에 결합된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R32 및 R33은 이들에 결합된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R34 및 R35는 이들에 결합된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    R36 및 R37은 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    A2, A3 및 A4가 수소이고;
    R1 및 R2가 수소인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    A2, A3 및 A4가 수소이고;
    R1 및 R2가 수소이고;
    D가 결합인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    A2, A3 및 A4가 수소이고;
    R1 및 R2가 수소이고;
    D가 결합이고;
    E가 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    A2, A3 및 A4가 수소이고;
    R1 및 R2가 수소이고;
    D가 결합이고;
    E가 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3 및 R4가 수소이고;
    A1이 -CO2R17 또는 -C(O)-N(R18R19)인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    A2, A3 및 A4가 수소이고;
    R1 및 R2가 수소이고;
    D가 결합이고;
    E가 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3이 수소이고;
    R4가 알킬이고;
    A1이 -CO2R17 또는 -C(O)-N(R18R19)인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    A2, A3 및 A4가 수소이고;
    R1 및 R2가 수소이고;
    D가 결합이고;
    E가 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3 및 R4가 알킬이고;
    A1이 -CO2R17 또는 -C(O)-N(R18R19)인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    A2, A3 및 A4가 수소이고;
    R1 및 R2가 수소이고;
    D가 결합이고;
    E가 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3 및 R4가 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하는, 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    A2, A3 및 A4이 수소이고;
    R1 및 R2가 수소이고;
    D가 결합이고;
    E가 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3 및 R4가 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 환을 형성하고;
    A1이 -CO2R17 또는 -C(O)-N(R18R19)인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    A2, A3 및 A4가 수소이고;
    R1 및 R2가 수소이고;
    D가 결합이고;
    R4 및 E가 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
    A1이 -CO2R17 또는 -C(O)-N(R18R19)인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 II
    Figure 112012109628452-pct00025
    위의 화학식 II에서,
    t는 1 또는 2이고;
    A2, A3 및 A4는 수소이고;
    R1 및 R2는 수소이고;
    R3은 알킬이고;
    A1은 -CO2R17 또는 -C(O)-N(R18R19)이고;
    R38은 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴알킬의 아릴 및 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
  12. 제10항에 있어서, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 III
    Figure 112012109628452-pct00026
    위의 화학식 III에서,
    t는 1 또는 2이고;
    A2, A3 및 A4는 수소이고;
    R1 및 R2는 수소이고;
    R3은 알킬이고;
    A1은 -CO2R17 또는 -C(O)-N(R18R19)이고;
    R38은 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴알킬의 아릴 및 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
  13. 제1항에 있어서,
    A2, A3 및 A4가 수소이고;
    R1 및 R2가 수소이고;
    D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    A2, A3 및 A4가 수소이고;
    R1 및 R2가 수소이고;
    D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    A2, A3 및 A4가 수소이고;
    R1 및 R2가 수소이고;
    D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X가 결합인, 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    A2, A3 및 A4가 수소이고;
    R1 및 R2가 수소이고;
    D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X가 결합이고;
    R3 및 R4가 수소이고;
    R27, R28, R29 및 R30이 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    A1이 -CO2R17 또는 -C(O)-N(R18R19)인, 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    A2, A3 및 A4가 수소이고;
    R1 및 R2가 수소이고;
    D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X가 결합이고;
    R3이 수소이고;
    R4가 알킬이고;
    R27, R28, R29 및 R30이 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    A1이 -CO2R17 또는 -C(O)-N(R18R19)인, 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    A2, A3 및 A4가 수소이고;
    R1 및 R2가 수소이고;
    D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X가 결합이고;
    R3 및 R4가 알킬이고;
    R27, R28, R29 및 R30이 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    A1이 -CO2R17 또는 -C(O)-N(R18R19)인, 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    A2, A3 및 A4가 수소이고;
    R1 및 R2가 수소이고;
    D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X가 결합이고;
    R3 및 R4가 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하는, 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    A2, A3 및 A4가 수소이고;
    R1 및 R2가 수소이고;
    D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X가 결합이고;
    R3 및 R4가 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 환을 형성하고;
    R27, R28, R29 및 R30이 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    A1이 -CO2R17 또는 -C(O)-N(R18R19)인, 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    A2, A3 및 A4가 수소이고;
    R1 및 R2가 수소이고;
    D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X가 -N(R31)- 및 -O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    A2, A3 및 A4가 수소이고;
    R1 및 R2가 수소이고;
    D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X가 -N(R31)- 및 -O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3 및 R4가 수소이고;
    R27, R28, R29 및 R30이 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    A1이 -CO2R17 또는 -C(O)-N(R18R19)인, 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    A2, A3 및 A4가 수소이고;
    R1 및 R2가 수소이고;
    D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X가 -N(R31)- 및 -0-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3이 수소이고;
    R4가 알킬이고;
    R27, R28, R29 및 R30이 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    A1이 -CO2R17 또는 -C(O)-N(R18R19)인, 화합물.
  24. 제1항에 있어서,
    A2, A3 및 A4가 수소이고;
    R1 및 R2가 수소이고;
    D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X가 -N(R31)- 및 -O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3 및 R4가 알킬이고;
    R27, R28, R29 및 R30이 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    A1이 -CO2R17 또는 -C(O)-N(R18R19)인, 화합물.
  25. 제1항에 있어서,
    A2, A3 및 A4가 수소이고;
    R1 및 R2가 수소이고;
    D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X가 -N(R31)- 및 -0-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3 및 R4가 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
    R27, R28, R29 및 R30이 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    A1이 -CO2R17 또는 -C(O)-N(R18R19)인, 화합물.
  26. 제1항에 있어서,
    A2, A3 및 A4가 수소이고;
    R1 및 R2가 수소이고;
    D가 -C(R27R28)-X- 및 -C(R27R28)-C(R29R30)-X-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    E가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X가 -N(R31)- 및 -O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3 및 R4가 이들에 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 환을 형성하고;
    R27, R28, R29 및 R30이 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    A1이 -CO2R17 또는 -C(O)-N(R18R19)인, 화합물.
  27. 제1항에 있어서,
    E-4-{[1-(4-클로로-페닐)-사이클로부탄카보닐]-아미노}-아다만탄-1-카복실산;
    E-4-[(1-페닐-사이클로프로판카보닐)-아미노]-아다만탄-1-카복실산;
    E-4-(2-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산;
    E-4-{[1-(4-클로로-페닐)-사이클로부탄카보닐]-아미노}-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    E-4-[(1-페닐-사이클로프로판카보닐)-아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    E-4-(2-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    E-4-({[1-(4-클로로페닐)사이클로헥실]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-({[1-(4-클로로페닐)사이클로프로필]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-({[1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-{[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-{[(1-페닐사이클로펜틸)카보닐]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-({[1-(3-플루오로페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-({[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-({[1-(4-플루오로페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-({[1-(2-플루오로페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-{[(1-메틸사이클로헥실)카보닐]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-({[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로필]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-({[1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-({[1-(4-메틸페닐)사이클로프로필]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-{[2-메틸-2-(4-피리딘-4-일페닐)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-[(2-메틸-2-티엔-2-일프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-[(2-메틸-2-티엔-3-일프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-({2-메틸-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-[(2-메틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-({[1-(4-메톡시페닐)사이클로펜틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-{[2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-[5-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-1-(2-메틸벤질)-2-옥소피페리딘-3-카복스아미드;
    E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-1-벤질-3-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카복스아미드;
    E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-1-(2-메틸벤질)-2-옥소피롤리딘-3-카복스아미드;
    E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-1-(2-클로로벤질)-3-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카복스아미드;
    E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-1-(3-클로로벤질)-3-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카복스아미드;
    E-4-({2-메틸-2-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-{[2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-({2-[4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-{[2-메틸-2-(4-피리딘-3-일페닐)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
    4-{[({(E)-4-[(2-메틸-2-티엔-2-일프로파노일)아미노]-1-아다만틸}카보닐)아미노]메틸}벤조산;
    E-4-({2-메틸-2-[4-(1H-피라졸-4-일)페닐]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-1-(1-메틸-1-페닐에틸)-2-옥소피롤리딘-3-카복스아미드;
    E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-2-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카복스아미드;
    E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-2-옥소-1-[(1S)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카복스아미드;
    E-4-{[2-메틸-2-(1,3-티아졸-2-일)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-1-(4-클로로벤질)-3-메틸피페리딘-3-카복스아미드;
    E-4-{[2-(4-하이드록시페닐)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-1-벤질-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-카복스아미드;
    E-4-{[2-메틸-2-(4-펜옥시페닐)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-{[2-(1-벤조티엔-3-일)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
    E-4-{[2-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드 및
    E-4-[(2-메틸-2-퀴녹살린-2-일프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항에 있어서,
    (E)-4-[(2-메틸-2-피라진-2-일프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드;
    N-[(E)-5-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-2-옥소-1-(2-피리딘-2-일에틸)피롤리딘-3-카복스아미드;
    메틸 (E)-4-[(2-메틸-2-페닐프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실레이트;
    (E)-4-({2-메틸-2-[3-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
    (E)-4-({2-메틸-2-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
    (E)-4-({2-메틸-2-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
    (E)-4-({2-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
    (E)-4-[(2-{3-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]페닐}-2-메틸프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드;
    메틸 (E)-4-{[(1-페닐사이클로프로필)카보닐]아미노}아다만탄-1-카복실레이트;
    (E)-4-{[2-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
    (E)-N-[3-(아미노카보닐)벤질]-4-[(2-메틸-2-페닐프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드;
    N-[(E)-5-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-1-(2-클로로벤질)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-카복스아미드;
    N-[(E)-5-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-2-옥소-1-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-카복스아미드;
    (E)-4-{[2-메틸-2-(4-펜옥시페닐)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
    N-[(E)-5-(아미노설포닐)-2-아다만틸]-1-페닐사이클로프로판카복스아미드;
    (E)-4-({3-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
    N-[(E)-5-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-2-옥소-1-(1-피리딘-2-일에틸)피롤리딘-3-카복스아미드;
    (E)-4-[(2-메틸-3-페닐프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드;
    (E)-4-{[2-메틸-2-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
    메틸 (E)-4-({[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복실레이트;
    N-[(E)-5-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-2-옥소-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-카복스아미드;
    (E)-4-[(2-메틸-2-{6-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]피리딘-3-일}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드;
    (E)-4-[(2-메틸-2-{4-[(Ε)-2-피리딘-4-일비닐]페닐}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드;
    N-[(E)-5-(아미노설포닐)-2-아다만틸]-2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판아미드;
    (E)-4-({2-메틸-2-[3-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
    (E)-4-{[2-(3-시아노피리딘-2-일)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
    (E)-4-({2-메틸-2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드;
    N-[(E)-5-(아미노카보닐)-2-아다만틸]-3-메틸-2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-카복스아미드;
    (E)-N-[4-(아미노설포닐)벤질]-4-[(2-메틸-2-페닐프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드;
    (E)-4-({2-메틸-2-[4-(펜틸옥시)페닐]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산;
    (E)-4-({2-메틸-2-[4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산;
    (E)-4-[(2-메틸-2-페닐프로파노일)아미노]-N-(1,3-티아졸-5-일메틸)아다만탄-1-카복스아미드;
    (E)-4-({2-[4-(벤질옥시)페닐]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산;
    (E)-4-{[2-(5-시아노피리딘-2-일)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드;
    (E)-4-{[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
    4-[({[(E)-4-({2-메틸-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로파노일}아미노)-1-아다만틸]카보닐}아미노)메틸]벤조산;
    4-{[({(E)-4-[(2-메틸-2-페닐프로파노일)아미노]-1-아다만틸}카보닐)아미노]메틸}벤조산;
    3-{[({(E)-4-[(2-메틸-2-페닐프로파노일)아미노]-1-아다만틸}카보닐)아미노]메틸}벤조산;
    (E)-4-({[1-(4-메틸페닐)사이클로프로필]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복실산;
    (E)-4-[(2-메틸-2-페닐프로파노일)아미노]-N-(피리딘-4-일메틸)아다만탄-1-카복스아미드;
    (E)-4-({[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로필]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복실산;
    (E)-N-(2-푸릴메틸)-4-[(2-메틸-2-페닐프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드;
    3-[(E)-4-({2-메틸-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로파노일}아미노)-1-아다만틸]-1H-피라졸-5-카복스아미드;
    (E)-4-[(2-메틸-2-페닐프로파노일)아미노]-N-(피리딘-3-일메틸)아다만탄-1-카복스아미드;
    (E)-4-[(2-메틸-2-페닐프로파노일)아미노]-N-(피리딘-2-일메틸)아다만탄-1-카복스아미드;
    (E)-4-({2-[4-(사이클로헥실메톡시)페닐]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산;
    (E)-4-[(2-메틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실산 및
    N-[(E)-5-(아미노설포닐)-2-아다만틸]-1-(2-클로로벤질)-3-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카복스아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
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