[go: up one dir, main page]

KR101409847B1 - 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 약학조성물 - Google Patents

인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 약학조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101409847B1
KR101409847B1 KR1020110077913A KR20110077913A KR101409847B1 KR 101409847 B1 KR101409847 B1 KR 101409847B1 KR 1020110077913 A KR1020110077913 A KR 1020110077913A KR 20110077913 A KR20110077913 A KR 20110077913A KR 101409847 B1 KR101409847 B1 KR 101409847B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
nmr
mhz
methyl
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
KR1020110077913A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20130016734A (ko
Inventor
이인희
편두혁
신명현
황정운
박창민
김세환
채희일
문순영
김소연
이재걸
Original Assignee
현대약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 현대약품 주식회사 filed Critical 현대약품 주식회사
Priority to KR1020110077913A priority Critical patent/KR101409847B1/ko
Priority to CN201280049337.0A priority patent/CN103857655B/zh
Priority to PCT/KR2012/006216 priority patent/WO2013019091A2/en
Priority to US14/237,060 priority patent/US9073830B2/en
Publication of KR20130016734A publication Critical patent/KR20130016734A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101409847B1 publication Critical patent/KR101409847B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 신규 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이를 포함하는 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1(11β-HSD1) 저해용 약학 조성물에 관한 것이다.　 본 발명을 통하여 우수한 활성 및 용해도를 가지며 제형화 및 전달에 있어서 보다 효율적인 화합물 및 이들을 포함하는 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 저해용 약학 조성물을 제공한다.

Description

인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 약학조성물 {A COMPOUND FOR INHIBITING 11β-HYDROXY STEROID DEHYDROGENASE 1, AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 신규 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이를 포함하는 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 (11β-HSD1) 저해용 약학 조성물에 관한 것이다.
11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1(11β-hydroxy steroid dehydrogenase1)
글루코코르티코이드(사람에서 코르티솔, 설치류에서 코르티코스테론)는 역 조절성 호르몬으로서, 즉 인슐린의 작용에 대항한다(Dallman MF, Strack AM, Akana SFet al., 1993; Front Neuroendocrinol 14, 303-347). 이들은 글루코스신합성에 관계된 간 효소의 발현을 조절하고, 근육으로부터 아미노산(단백질 합성 감소 및 단백질 분해 증가) 및 지방 조직으로부터 글리세롤(지질 분해 증가)의 방출에 의한 기질 공급을 증가시킨다. 글루코코르티코이드는 또한 전구 지방세포를 트리글리세리드를 저장할 수 있는 성숙한 지방세포로 분화시키는 데 중요하다(Bujalska IJ et al., 1999; Endocrinology 140, 3188-3196). 이것은 "스트레스"에 의해 유도된 글루코코르티코이드가 그 자체로 2형 당뇨병, 고혈압 및 심혈관 질환의 강한 위험 요인인 중심부 비만과 관계있는 질환 상태에서 중요할 수 있다(Bjorntorp P 및 Rosmond R, 2000; Int. J. Obesity 24, S80-S85).
글루코코르티코이드 활성은 코르티솔의 분비에 의해서 조절될 뿐만 아니라 11-베타 히드록시스테로이드 디히드로게나제, 11βHSD1(코르티손을 활성화시킴) 및 11βHSD2(코르티솔을 불활성화시킴)에 의하여 불활성 코르티손 및 활성 코르티솔의 세포내 상호전환에 의해서 조직 수준으로 조절된다(Sandeep TC 및 Walker BR, 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12, 446-453). 이소폼 11-베타 히드록시스테로이드 디히드로게나제 타입 1(11βHSD1)은 간, 지방조직, 뇌, 폐 및 다른 글루코코르티코이드 조직에서 발현되고, 당뇨병, 비만 및 나이 관련 인지 장애와 같은, 글루코로르티코이드 작용의 감소에 의해서 개선될 수 있는 수많은 질병의 치료를 위한 잠재적 표적이다, (Seckl et al., 2001; Endocrinology 142, 1371-1376).
국부 글루코코르티코이드 효능의 중요한 조절계로서의 11βHSD1의 역할 및 이에 따른 간 글루코오스의 생성 역시 증명되어 있다.(Jamieson et al., 2000; J. Endocrinol., 165, 685-692). 불활성 코르티손 및 활성 코르티솔의 세포내 상호전환 메카니즘이 사람에서 중요할 수 있다는 것은 처음에 카르벤옥솔론(11βHSD1 및 2 둘 다를 억제하는 항궤양 약물) 처리(Walker BR et al., 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159)로 나타났으며, 이것은 인슐린 감도를 증가시켜, 11βHSD1이 활성 글루코코르티코이드의 조직 수준을 감소시킴으로써 인슐린의 효과를 조절할 수 있음을 시사한다(Walker BR et al, 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159). 또한 최근에는 11βHSD1 억제에 의해 2형 당뇨 치료 효과를 갖는 화합물들에 관한 연구가 활발하게 이루어지고 있다(Ji Seon Part et al., biological pharmacology, Anti-diabetic and anti-adipogenic effects of a novel selective 11βhydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor, 2-(3-benzoyl)-4-hydroxy-1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazine-2-yl-1-phenylethanone (KR-66344), 2011; Sundbom M et al., Inhibition of 11beta HSD1 with the S-phenylethylaminothiazolone BVT116429 increases adiponectin concentrations and improves glucose homeostasis in diabetic KKAy mice, BMC Pharmacology 2008;　 8:3 (12 February 2008); Clarence Hale et al., Chem Bio/Drug Des 2008;71:36-44; Clarence Hale et al., Diabetes, Obesity and Metabolism 11: 2009, 109-117; G. Hollis R. Huber, 2010; Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 1-6, 2011: Clarence Hale et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 4481-4487)
임상적으로, 쿠싱 증후군은 코르티솔 과다와 관련이 있고, 이것은 내당성, 중심부 비만(데포우에서 전구 지방 세포 분화의 자극에 의해 야기), 이상지혈증 및 고혈압과 관련이 있다. 쿠싱 증후군은 대사 증후군과 다수의 명백한 유사성을 보인다. 대사 증후군이 일반적으로 과다 순환 코르티솔 수준과 연관이 없을지라도(Jessop DS et al., 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 4109-4114), 조직내 비정상적으로 높은 11βHSD1 활성은 동일한 효과를 가질 것으로 예상된다. 비만인 사람에서, 린 컨트롤(lean control)보다 낮거나 이와 유사한 혈장 코르티솔 수준을 가짐에도 불구하고 피하지방중 11βHSD1 활성은 크게 증대되었다(Rask E등 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1418-1421). 또한, 대사 증후군과 관련된 중심부 지방은 피하지방보다 훨씬 더 높은 11βHSD1 활성을 나타낸다(Bujalska IJ et al., 1997; Lancet 349, 1210-1213). 따라서, 글루코코르티코이드, 11βHSD1 및 대사 증후군간에 연관이 있는 것으로 사료된다.
11βHSD1 넉-아웃 마우스는 스트레스 또는 비만에 반응하여 결핍 및 저하된 혈장 당 농도에 대한 반응으로 글루코스신합성 효소의 약독화된 글루코코르티코이드-유도 활성화를 나타내는데(Kotelevtsev Y et al., 1997; Proc. Natl. Acad. Sci USA 94, 14924-14929), 이것은 2형 당뇨병에서 혈장 당 및 간의 당 출력 저하에 있어서 11βHSD1 억제의 유용성을 시사한다. 또한, 이들 마우스는 트리글리세리드가 낮고, HDL 콜레스테롤이 증가되고 아포-지단백 AI 수준이 증가된 항동맥경화성 지단백 프로파일을 발현시킨다(Morton NM et al., 2001; J. Biol. Chem. 276, 41293-41300). 이러한 표현형은 PPARα 및 지방 이화작용 효소의 간 발현 증가로 인한 것이다. 또한, 이것은 대사 증후군의 이상지혈증의 치료에서 11βHSD1 억제의 유용성을 시사한다.
대사 증후군 및 11βHSD1 간의 연관의 가장 확실한 입증은 트랜스게닉(transgenic) 마우스 과다 발현 11βHSD1에 대한 최근 연구로부터 나왔다(Masuzaki H et al., 2001; Science 294, 2166-2170). 지방세포 특이적 촉진유전자의 조절하에 발현될 경우, 11βHSD1 트랜스게닉 마우스는 지방 수준이 높은 코르티코스테론, 중심부 비만, 인슐린 내성 당뇨병, 고지혈증 및 폭식증을 보인다. 가장 중요하게는, 이들 마우스의 지방에서 11βHSD1의 수준의 증가는 당뇨 개체에서 관찰되는 것과 유사하다. 지방 11βHSD1 활성 및 혈장 코르티코스테론 수준은 정상이었으나, 간 문맥의 코르티코스테론 수준이 3배 증가되었는데, 이것이 간에서의 대사 효과의 원인이 되는 것으로 사료된다.
지방에서만 11βHSD1를 비만인 사람과 유사하게 과다 발현시킴으로써 마우스에서 완전한 대사 증후군을 모방할 수 있음이 명백하다.
11βHSD1 조직 분포는 널리 퍼져있고 글루코코르티코이드 수용체와 겹쳐진다. 따라서, 11βHSD1 억제는 다수의 생리학적/병리학적 역할에서 글루코코르티코이드의 효과에 잠재적으로 대향할 수 있다. 11βHSD1은 인간의 골격 근육에 존재하며 단백질 전환 및 글루코스 대사에 미치는 인슐린의 동화 효과에 대한 글루코코르티코이드의 반대 작용은 널리 개시되어 있다(Whorwood CB et al., 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 2296-2308). 따라서, 골격 근육은 11βHSD1계 치료에 대한 중요한 표적이 된다.
글루코코르티코이드는 또한 인슐린 분비를 감소시키고 글루코코르티코이드 유도된 인슐린 내성의 효과를 악화시킬 수 있다. 이자섬(Pancreatic islets)은 11βHSD1을 발현시키고 카르벤옥솔론은 인슐린 방출에 대한 11-탈히드로코르티코스테론의 효과를 억제할 수 있다(Davani B et al., 2000; J. Biol. Chem. 275, 34841-34844). 따라서, 당뇨병의 치료에서 11βHSD1 억제제의 치료는 조직 수준에서 인슐린 내성에 작용할 뿐만 아니라 인슐린 분비 자체를 증가시킬 수 있다.
골격 발달 및 골 작용은 또한 글루코코르티코이드 작용에 의하여 조절된다. 11βHSD1는 인간 골 파골세포 및 파골세포에 존재하며 건강한 지원자를 카르벤옥솔론으로 치료한 결과는 골 형성 마커에서 변화가 없는 골 흡수 감소를 보였다(Cooper MS등 2000; Bone 27, 375-381). 골에서 11βHSD1 활성의 억제는 골다공증의 치료에서 보호 메커니즘으로서 사용될 수 있다.
글루코코르티코이드는 또한 녹내장과 같은 눈 질환과 관계가 있을 수 있다. 11βHSD1은 사람의 안압에 영향을 주는 것으로 나타났으며 11βHSD1의 억제는 녹내장과 관련된 안압 증가를 경감시킬 것으로 기대할 수 있다(Rauz S et al., 2001; Investigative Opthalmology & Visual Science 42, 2037-2042).
스트레스 및 글루코코르티코이드는 인지 기능에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다(de Quervain et al., 1998; Nature 394, 787-790). 11βHSD1는 뇌의 글루코코르티코이드 작용의 정도를 조절하므로 신경독증에 도움이 된다 (Rajan, V. et al., 1996; Neuroscience 16, 65-70; Seckl et al., 2000; Neuroendocrinol, 18, 49-99). 뇌에서의 글루티코르티코이드의 알려진 효능에 기초하여 뇌의 11βHSD1를 억제하면 불안을 감소시킬 수 있다 (Tronche, F. et al., 1999; Nature Genetics, 23, 99-103). 인간 뇌에서 11βHSD1를 억제하면 코르티손의 코르티솔로의 재활성화를 억제하고, 인지 장애, 우울증 및 식욕 증가를 포함하는, 신경 생존 및 신경기능의 다른 측면에 유해한 글루코코르티코이드 매개 효과를 예방하게 될 것이다.
인간 및 설치류 모두에서 11βHSD1 및 대사 증후군간에 확실한 연관이 있는 것으로 보여진다. 2형 비만 당뇨병 환자에서 특별히 11βHSD1을 억제시키는 약물은 간의 포도당신생 억제에 의하여 혈당을 낮추고, 중심부 비만을 감소시키며 아테롬성 지단백 표현형을 개선시키고 혈압을 낮추고 인슐린 내성을 감소시킬 것이다. 근육에서 인슐린 효과는 개선될 것이고 이자섬의 베타 세포로부터의 인슐린 분비도 증가될 수 있다.
현재 대사 증후군의 두 가지 주요한 인지된 정의가 존재한다.
1) 성인 치료 패널(ATP III 2001 JMA)의 대사 증후군 정의는 환자가 하기 증상중 3가지 이상을 가질 경우 존재를 지시한다:
- 허리 측정치가 남자의 경우 40인치((102 cm) 이상, 여자의 경우 35 인치(88 cm) 이상;
- 혈청 트리글리세리드 수준이 150 mg/dl(1.69 mmol/l) 이상;
- HDL 콜레스테롤 수준이 남자에서 40 mg/dl(1.04 mmol/l) 미만, 여자에서 50 mg/dl(1.29 mmol/l) 미만;
- 혈압이 135/80 mm Hg 이상; 및/또는
- 혈당(혈청 글루코스)이 110 mg/dl(6.1 mmol/l) 이상.
2) WHO 자문기구는 하기 정의를 추천하였는데, 이것은 원인 관계를 암시하지 않으며 도중 개선의 여지가 있는 실무적 정의로서 제시된 것이다:
- 환자는 다음과 같은 증상, 즉 당내성, 손상된 당내성(IGT) 또는 당뇨병 및/또는 인슐린 내성 중 하나 이상을 갖고 있으면서, 이와 함께 하기 사항들, 즉
- 동맥압 증가
- 혈장 트리글리세리드 증가
- 중심부 비만
- 미세알부민뇨증 중 두 가지 이상을 함께 가진다.
본 발명에서는 이를 위해 보다 우수한 활성 및 용해도를 가지며 제형화 및 전달에 있어서 보다 효율적인 화합물 및 이들을 포함하는 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 저해용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 신규 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이를 포함하는 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 (11β-HSD1) 저해용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112011060470351-pat00001
상기 식에서,
A1-4는 각각 독립적으로 H, -CHR'R", -OR', -COOR', 및 -CONR'R"으로 구성된 군으로부터 선택되며;
R' 및 R"은 각각 독립적으로 H 또는 직쇄형 또는 분지형의 비치환되거나 치환된 C1 -5 알킬기이고;
R1 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 직쇄형 또는 분지형의 비치환되거나 치환된 C1 -5 알킬기이며;
R2는 비치환되거나 치환된 C5 -10 아릴기, 비치환되거나 치환된 C5 -10 헤테로아릴기, 비치환되거나 치환된 C3 -10 사이클로알킬기, 비치환되거나 치환된 C3 -12 헤테로사이클로알킬기 및 이들이 서로 조합된 기로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 직쇄형 또는 분지형의 비치환되거나 치환된 C1 -5 알킬기이고, 여기서 R3 및 R4는 서로 연결되어 비치환되거나 치환된 C3 -10 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며;
n은 0 내지 2의 정수이고, 여기서, n이 1 또는 2인 경우, 구성되는 탄소는 직쇄형 또는 분지형의 C1 -5 알킬기로 치환될 수 있고;
여기서,
C5 -10 헤테로아릴기 및 C3 -12 헤테로사이클로알킬기는 고리를 구성하는 탄소가 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환된 기를 나타내며;
치환된 C1 -5 알킬, 치환된 C5 -10 아릴기, 치환된 C5 -10 헤테로아릴기, 치환된 C3 -10 사이클로알킬기 및 치환된 C3 -12 헤테로사이클로알킬기는 각각 독립적으로 -OR', -SR', -NO2, -CN, 설폰일, 아자이드, 할로젠, C1 -5 알킬, 하나 이상의 할로젠 원자로 치환된 C1 -5 알킬, C3 -10 사이클로알킬기, C5 -10 아릴기, C5 -10 헤테로아릴기, -COR', -COOR', -CONR'R'', 및 -NR'R''로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 기를 나타내며;
여기서, R' 및 R''은 이전에 정의된 바와 같다.
또한 본 발명은 상기 R2가 비치환되거나 치환된 C5 -10 아릴기, 비치환되거나 치환된 C5-10 헤테로아릴기 및 이들이 서로 조합된 기로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 치환된 C5 -10 아릴기 및 치환된 C5 -10 헤테로아릴기가 각각 독립적으로 -OR', -SR', -NO2, -CN, 설폰일, 아자이드, 할로젠, C1 -5 알킬, 하나 이상의 할로젠 원자로 치환된 C1 -5 알킬, C3 -10 사이클로알킬기, C5 -10 아릴기, C5 -10 헤테로아릴기, -COR', -COOR', -CONR'R'', 및 -NR'R''로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 기를 나타내는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 A2 가 H, -CHR'R'', -OR', -COOR', 및 -CONR'R''로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
나아가 본 발명은 화학식 1의 화합물이 아래 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112011060470351-pat00002
Figure 112011060470351-pat00003

Figure 112011060470351-pat00004
Figure 112011060470351-pat00005
Figure 112011060470351-pat00006

Figure 112011060470351-pat00007

나아가 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물이 화합물 75, 화합물 83, 화합물 84, 화합물 85, 화합물 87, 화합물 97, 화합물 101, 화합물 105, 화합물 106, 화합물 112, 화합물 121, 화합물 131, 화합물 133, 화합물 136, 화합물 135, 화합물 146, 화합물 167, 화합물 168, 화합물 170, 화합물 174, 화합물 175, 화합물 176, 화합물 177, 화합물 178, 화합물 179, 화합물 182, 화합물 186, 화합물 188, 화합물 190, 화합물 192, 화합물 191, 화합물 193, 화합물 194, 화합물 195, 화합물 197, 화합물 198, 화합물 205, 화합물 206, 화합물 207, 화합물 208, 화합물 214, 화합물 217, 화합물 222, 화합물 223, 화합물 225로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 저해용 약학 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 고혈압, 심부전, 신부전, 간부전, 말초혈관질환, 관상동맥질환, 심근경색, 고지혈증, 당뇨병, 고혈당증, 비만, 허혈성 심장질환, 심근경색, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심부전, 지질대사 이상, 뇌졸증, 동맥경화, 염증, 성인성 호흡 곤란 증후군, 신장병, 레이노 증후군(Raynaud syndrome), 폐쇄성 폐질환, 사이질성 폐질환, 천식, 관절염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 질병의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
나아가 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 당뇨병, 대사성 증후군, 비만, 다낭성 난소증후군, 섭식장애, 두개인두종, 프래더-윌리 증후군, 프뢸리히 증후군, 고지혈증, 지질대사이상, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 낮은 고밀도리포단백질(HDL) 수준, 높은 저밀도리포단백질 수준(LDL), 고혈당증, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 쿠싱증후군, 고혈압, 동맥경화, 혈관 재협착, 망막증, 신증, 퇴행성 신경질환, 신경장애, 근쇠약, 인지장애, 치매, 건선, 녹내장, 골다공증, 바이러스 감염증, 염증성 질환, 면역 질환으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 질병의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 의한 신규 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이를 포함하는 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1(11β-HSD1) 저해용 약학 조성물은 우수한 활성 및 용해도를 가지며 제형화 및 전달에 있어서 보다 효율적이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서, 모든 시약은 시그마알드리치, 플루카(Fluka), TCI 사의 제조된 시약을 구매 사용하였고, 1H NMR Spectra는 테트라메틸실란(tetramethyl silane)을 내부 표준물질로 사용하여 Bruker Biospin AVANCE II 400 기기를 활용 기록하였다.
[실시예 1]
제조예 1. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 1)의 합성.
Figure 112011060470351-pat00008
100-mL 플라스크에 2-아미노-2-메틸프로판산 (3.0 g, 29.1 mmol)와 메탄올(45ml)를 투입한다. 아이스 배스를 설치하고 싸이오닐클로라이드(4.25 ml, 58.2 mmol)을 천천히 투입하고 투입완료 후, 아이스 배스를 제거하고 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 감압증류로 용매를 제거 한 후, 에틸에테르 (30ml)를 투입하고 실온에서 30분 동안 교반 후, 여과한다. 여과한 고체를 60℃ 오븐에서 건조하여 메틸-2-아미노-2-메틸프로판노에이트 염산염 (4.2 g, 94 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 1.45 (s, 6H).
Figure 112011060470351-pat00009
50-mL 플라스크에 메틸-2-아미노-2-메틸프로판노에이트 염산염 (400 mg, 2.61 mmol) 과 메틸렌클로라이드 (10 mL)를 투입하고 트리에틸아민 (1.46 ml, 10.47 mmol)를 투입한 후, 실온에서 30분간 교반시킨다. 벤젠설포닐클로라이드 (554 mg, 3.14 mmol)을 투입하고 밤새 교반시킨 뒤, H2O (10 ml)를 투입하여 반응을 종료 시킨다. 유기층을 분리한 뒤, 유기층을 포화 암모늄클로라이드 용액(15 ml)을 사용하여 씻어주고 유기층을 분리한 뒤, MgSO4로 건조, 여과 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피 로 분리하여 메틸-2-아미노-2-(페닐설포닐아미도)프로판노애이트 (507 mg, 75 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.92 (t, 2H), 7.52-7.57 (m, 3H), 5.35 (s, -NH-SO2), 3.67-3.68 (d, 3H), 1.47-1.48 (d, 6H).
Figure 112011060470351-pat00010
50-mL 플라스크에 메틸-2-아미노-2-(페닐설포닐아미도)프로판노애이트 (500 mg, 1.94 mmol)를 투입하고 THF (6 ml), 메탄올 (6 ml)을 투입하여 녹인다. H2O(6 ml)에 녹인 LiOH·H2O를 투입하고 12시간 동안 실온에서 교반시킨다. 12시간 교반 후, 반응용액을 감압 농축 시킨 뒤, 2N-HCl로 pH 1~2 사이로 맞추고 EA (20 ml)를 투입하여 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류로 용매를 제거하여 메틸-2-아미노-2-(페닐설포닐아미도)프로판산 화합물 (402 mg, 85 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91-7.94 (m, 2H), 7.50-7.61 (m, 3H), 5.52 (s, -NH-SO2), 1.51 (s, 6H).
Figure 112011060470351-pat00011
10-mL 플라스크에 메틸-2-아미노-2-(페닐설포닐아미도)프로판산(200 mg, 0.822 mmol), 2-아다만탄아민 하이드로클로라이드 (185 mg, 0.986 mmol), BOP (364 mg, 0.823 mmol)을 투입하고 CH2Cl2 (3 ml)를 투입한 뒤, 30분 동안 실온에서 교반 후, DIPEA (0.35 ml, 2.01 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:4)를 이용하여 4-(2-메틸-2-(페닐설폰아미도)프로판아미도)아다만탄 (284 mg, 92 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.93 (m, 2), 7.51-7.62 (m, 3H), 6.82-6.83 (d, -NH-CO-), 5.39 (s, -NH-SO2-), 3.97-3.99 (m, 1H), 1.66-1.92 (m, 14H), 1.44 (s, 6H)
제조예 2. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-플루오로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 2)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00012
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.95 (m, 2H), 7.18-7.23 (m, 2H), 6.65 (d, J = 6.8 Hz, -NH-CO-), 5.40 (s, -NH-SO2), 3.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.67-1.90 (m, 14H), 1.46 (s, 6H).
제조예 3. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-나이트로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 3)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-나이트로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00013
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dt, J = 2.4, 8.8 Hz, 2H), 8.10 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.85 (s, -NH-SO2), 3.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.67-1.89 (m, 14H), 1.50 (s, 6H).
제조예 4. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 4)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00014
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dt, J = 2.8, 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.55 (s, -NH-SO2), 3.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.66-1.90 (m, 14H), 1.46 (s, 6H).
제조예 5. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-클로로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 5)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00015
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.6 (d, J = 6.8 Hz, -NH-CO-), 5.48 (s, -NH-SO2), 3.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.64-1.89 (m, 14H), 1.46 (s, 6H).
제조예 6. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2-클로로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 6)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00016
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13-8.11 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.01(s, -NH-CO-), 5.74 (s, -NH-SO2), 4.02 (s, 1H), 1.64-1.96 (m, 14H), 1.40 (s, 6H).
제조예 7. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(3-클로로-2메틸페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 7)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(3-클로로-2메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00017
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.3 (m, 2H), 6.63 (d, 6.4 Hz, -NH-CO-), 5.57 (s, -NH-SO2), 3.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.63-1.93 (m, 14H), 1.43 (s, 6H).
제조예 8. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2,3-디클로로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 8)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2,3-디클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00018
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J = 1.2 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.6 Hz , 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz 1H), 6.87 (d, 6.8 Hz, -NH-CO-), 5.89 (s, -NH-SO2), 4.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.64-1.96 (m, 14H), 1.42 (s, 6H).
제조예 9. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2,5-디클로로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 9)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2,5-디클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00019
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.1 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 6.78 (s, -NH-CO-), 5.92 (s, -NH-SO2), 4.00 (d, J = 4 Hz, 1H), 1.65-1.95 (m, 14H), 1.44 (s, 6H).
제조예 10. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(3-클로로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 10)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(3-클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00020
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 2.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dq, J = 1.2 Hz, 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.55 (s, -NH-SO2), 3.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.63-1.92 (m, 14H), 1.47 (s, 6H).
제조예 11. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(3,4-디클로로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 11)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(3,4-디클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00021
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J =7.2 Hz, -NH-CO-), 5.63 (s, -NH-SO2), 3.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.65-1.89 (m, 14H), 1.49 (s, 6H).
제조예 12. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2-브로모페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 12)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-브로모페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00022
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 7.78 (t, J =12.4 Hz, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.03 (s, -NH-CO-), 5.89 (d, J = 4.8 Hz, -NH-SO2), 4.02 (s, 1H), 1.57-2.08 (m, 14H), 1.40 (s, 6H).
제조예 13. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 13)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00023
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 6.84 (s, -NH-CO-), 5.52 (s, -NH-SO2), 4.02 (s, 1H), 1.58-2.08 (m, 14H), 1.45 (s, 6H).
제조예 14. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2,4,6-트리클로로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 14)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2,4,6-트리클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00024
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 2H), 6.65 (d, J =7.6 Hz -NH-CO-), 6.38 (s, -NH-SO2), 4.00 (d, J =7.6 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.68-1.95 (m, 14H), 1.50 (s, 6H).
제조예 15. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2-메틸페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 15)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00025
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 1.2 Hz , 14.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.79 (d, 6.8 Hz, -NH-CO-), 5.39 (s, -NH-SO2), 3.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.67-1.93 (m, 14H), 1.42 (s, 6H).
제조예 16. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2-플루오로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 16)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00026
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (td, J = 1.6 Hz, J = 16.0 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 1H), 6.94 (s, -NH-CO-), 5.44 (s, -NH-SO2), 4.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.68-1.95 (m, 14H), 1.42 (s, 6H).
제조예 17. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(퀴놀린-8-설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 17)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(퀴놀린-8-설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00027
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.085 (dd, J = 1.6 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.6 Hz, 6.0 Hz, 1H), 7.63 (q, J = 1.6 Hz, 12.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, -NH-CO-), 7.06 (s, -NH-SO2), 4.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.62-1.93 (m, 14H), 1.3 (s, 6H).
제조예 18. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-(t-부틸)페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 18)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-(t-부틸)페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00028
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 12.4 Hz, 20.0 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 12.4 Hz, 16.0 Hz, 2H), 6.90 (s, -NH-CO-), 5.34 (s, -NH-SO2), 3.98 (s, 1H), 1.62-1.90 (m, 14H), 1.47 (s, 6H), 1.36 (s, 9H)
제조예 19. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 19)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(3-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00029
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.75 (s, -NH-SO2), 3.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.62-1.89 (m, 14H), 1.47 (s, 6H)
제조예 20. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(나프탈렌-1-설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 20)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(나트탈렌-1-설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00030
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.57 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 6.8 Hz, -NH-CO-), 5.47 (s, -NH-SO2), 3.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.63-1.88 (m, 14H), 1.35 (s, 6H)
제조예 21. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(나프탈렌-2-설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 21)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(나프탈렌-2-설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00031
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.93-8.01 (m, 3H), 7.88 (dd, , J = 2.0 Hz, 12.0 Hz, 1H), 7.66 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, -NH-CO-), 5.47 (s, -NH-SO2), 3.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.62-1.86 (m, 14H), 1.46 (s, 6H)
제조예 22. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-((2-나이트로페닐)메틸설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 22)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-((2-나이트로페닐)메틸설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00032
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, J = 0.8 Hz, 7.6Hz, 1H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.55-7.61 (m, 1H), 6.53 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.05 (s, -NH-SO2), 4.93 (s, 2H), 4.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.65-1.95 (m, 14H), 1.57 (s, 6H)
제조예 23. N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2-플루오로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 23)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00033
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.79 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.58 (s, -NH-SO2), 3.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.67-1.92 (m, 14H), 1.44 (s, 6H).
제조예 24. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-메톡시페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 24)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-메톡시페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00034
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (dt, J = 3.2, 8.8 Hz, 2H), 6.99 (dt, J = 3.2, 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.18 (s, -NH-SO2), 3.96-3.99 (m, 1H), 1.66-1.91 (m, 14H), 1.43 (s, 6H).
제조예 25. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 25)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00035
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 5.41 (s, -NH-SO2), 4.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.68-1.96 (m, 14H), 1.40 (s, 6H).
제조예 26. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(3,5-디클로로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 26)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(3,5-디클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00036
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.70 (s, -NH-SO2), 3.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.67-1.92 (m, 14H), 1.51 (s, 6H).
제조예 27. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-메틸-3-플루오로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 27)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-메틸-3-플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00037
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.60 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.38 (s, -NH-SO2), 2.37 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.66-1.90 (m, 14H), 1.46 (s, 6H).
제조예 28. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(3-메틸페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 28)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(3-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00038
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.33 (s, -NH-SO2), 3.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.92-1.77 (m, 12H), 1.71 (m, 2H), 1.44 (s, 6H).
제조예 29. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(3-메톡시페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 29)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(3-메톡시페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00039
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (m, 3H), 7.11 (m, 1H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 5.36 (s, -NH-SO2), 3.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.92-1.77 (m, 12H), 1.67 (m, 2H), 1.45 (s, 6H).
제조예 30. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(3-플루오로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 30)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(3-플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00040
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (m, 1H), 7.62 (dt, J = 2.4, 8 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.64 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.52 (s, -NH-SO2), 3.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 1.92-1.77 (m, 12H), 1.66 (m, 2H), 1.47 (s, 6H).
제조예 31. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-클로로-2-플루오로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 31)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-클로로-2-플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00041
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.57 (s, -NH-SO2), 3.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 1.97-1.77 (m, 12H), 1.68 (m, 2H), 1.44 (s, 6H).
제조예 32. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 32)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00042
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, -NH-CO-), 4.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.95-1.78 (m, 12H), 1.68 (m, 2H), 1.46 (s, 6H).
제조예 33. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-((4-클로로페닐)메틸설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 33)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-((4-클로로페닐)메틸설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00043
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (m, 4H), 6.61 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 4.69 (s, -NH-SO2), 4.36 (s, 2H), 4.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.96-1.74 (m, 12H), 1.67 (m, 2H), 1.59 (s, 6H).
제조예 34. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-((2-클로로페닐)메틸설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 34)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-((2-클로로페닐)메틸설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00044
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 4.87 (s, -NH-SO2), 4.64 (s, 2H), 4.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.95-1.76 (m, 12H), 1.67 (m, 2H), 1.56 (s, 6H).
제조예 35. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-((3,4-디클로로페닐)메틸설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 35)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-((3,4-디클로로페닐)메틸설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00045
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 4.67 (s, -NH-SO2), 4.30 (s, 2H), 4.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 1.97-1.78 (m, 12H), 1.71 (m, 2H), 1.61 (s, 6H).
제조예 36. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-((4-트리플루오로메틸페닐)메틸설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 36)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-((4-트리플루오로메틸페닐)메틸설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00046
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (m, 4H), 6.54 (d, J = 8 Hz, -NH-CO-), 4.69 (s, -NH-SO2), 4.41 (s, 2H), 4.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.97-1.77 (m, 12H), 1.71 (m, 2H), 1.61 (s, 6H).
제조예 37. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 37)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00047
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 5.69 (s, -NH-SO2), 3.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.88-1.64 (m, 14H), 1.48 (s, 6H).
제조예 38. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-아세틸페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 38)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-아세틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00048
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (dt, J = 1.6, 8.4 Hz, 2H), 8.01 (dt, J =1.6, 8.4 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8 Hz, -NH-CO-), 5.60 (s, -NH-SO2), 3.96 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.89-1.77 (m, 12H), 1.67 (m, 2H), 1.46 (s, 6H).
제조예 39. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-플루오로-2-메틸페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 39)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-플루오로-2-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00049
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (m, 1H), 7.01 (m, 2H)_, 6.65 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.51 (s, -NH-SO2), 3.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.92-1.77 (m, 12H), 1.67 (m, 2H), 1.43 (s, 6H).
제조예 40. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(5-나이트로-2-메틸페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 40)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(5-나이트로-2-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00050
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.4, 8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.96 (s, -NH-SO2), 3.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.89-1.66 (m, 14H), 1.49 (s, 6H).
제조예 41. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2,6-디플루오로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 41)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2,6-디플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00051
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.82 (s, -NH-SO2), 3.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.94-1.77 (m, 12H), 1.68 (m, 2H) 1.52 (s, 6H).
제조예 42. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-([1,1-바이페닐]-4-일설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 42)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-([1,1-바이페닐]-4-일설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00052
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dt, J = 2, 8.4 Hz, 2H), 7.74 (dt, J = 2, 8.4 Hz, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.37 (s, -NH-SO2), 3.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 1.91-1.76 (m, 12H), 1.67 (m, 2H), 1.48 (s, 6H).
제조예 43. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2-나이트로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 43)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-나이트로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00053
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 6.10 (s, -NH-SO2), 4.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 1.89-1.67 (m, 14H), 1.54 (s, 6H).
제조예 44. N-(아다만탄-2-일)-4-(N-(아다만탄-2-일아미도)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)설파모일)-3-클로로벤즈아마이드 (화합물 44)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-시아나이드-2-클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00054
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (m, 1H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.6, 8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, -NH-CO-), 6.42 (d, J = 8 Hz, -NH-CO-), 5.91 (s, -NH-SO2), 4.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.93-1.68 (m, 28H), 1.44 (s, 6H).
제조예 45. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2,6-디클로로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 45)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2,6-디클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00055
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 6.82 (d, J = 6.4 Hz, -NH-CO-), 6.32 (s, -NH-SO2), 4.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 1.96-1.77 (m, 12H), 1.69 (m, 2H), 1.48 (s, 6H).
제조예 46. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2,4-디클로로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 46)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2,4-디클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00056
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2, 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.85 (s, -NH-SO2), 3.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 1.95-1.78 (m, 12H), 1.67 (m, 2H), 142 (s, 6H).
제조예 47. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2,4-디메톡시페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 47)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2,4-디메톡시페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00057
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 6.58 (m, 2H), 5.38 (s, -NH-SO2), 4.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.94-1.77 (m, 12H), 1.67 (m, 2H), 1.35 (s, 6H).
제조예 48. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2,5-디메톡시페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 48)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2,5-디메톡시페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00058
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.58 (s, -NH-SO2), 4.21 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.95-1.67 (m, 12H), 1.58 (m, 2H), 1.31 (s, 6H).
제조예 49. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(3,5-디트리플루오로메틸페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 49)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(3,5-디트리플루오로메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00059
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 6.33 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 5.97 (s, -NH-SO2), 3.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.89-1.71 (m, 14H), 1.52 (s, 6H).
제조예 50. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2-클로로피리딘-3-설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 50)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-클로로피리딘-3-설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00060
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.79 (d, J = 6.8 Hz, -NH-CO-), 6.03 (s, -NH-SO2), 4.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 1.96-1.84 (m, 12H), 1.66 (m, 2H), 1.43 (s, 6H).
제조예 51. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2,3,4-트리클로로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 51)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2,3,4-트리클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00061
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, -NH-CO-), 5.99 (s, -NH-SO2), 4.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 1.95-1.77 (m, 12H), 1.69 (m, 2H), 1.44 (s, 6H).
제조예 52. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2-(나프탈렌-1-일)에틸설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 52)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-(나프탈렌-1-일)에틸설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00062
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 4.62 (s, -NH-SO2), 3.99 (d, J =8 Hz, 1H), 3.66 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.53 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 1.92-1.76 (m, 12H), 1.65 (m, 2H), 1.40 (s, 6H).
제조예 53. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-에틸페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 53)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-에틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00063
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8 Hz, -NH-CO-), 5.85 (s, -NH-SO2), 3.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.94-1.75 (m, 12H), 1.63 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
제조예 54. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-플루오로-3-클로로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 54)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-플루오로-3-클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00064
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, J = 2, 6.4 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.62 (s, -NH-SO2), 3.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.89-1.75 (m, 12H), 1.67 (m, 2H), 1.49 (s, 6H).
제조예 55. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-플루오로-2-클로로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 55)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-플루오로-2-클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00065
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 6.87 (s, -NH-SO2), 5.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 1.94-1.61 (m, 12H), 1.48 (m, 2H), 1.35 (s, 6H).
제조예 56. 2-(N-(1-아다만탄-2-일아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)설파모일)벤즈아마이드 (화합물 56)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-시아노페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00066
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.53 (s, -NH-SO2), 6.49 (bs, NH2-CO-), 6.38 (d, J = 8 Hz, -NH-CO-), 4.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.94-1.72 (m, 12H), 1.72 (m, 2H).
제조예 57. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-이소프로필페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 57)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-이소프로필페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00067
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.25 (s, -NH-SO2), 3.97 (d, J = 8 Hz), 2.99 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 12H), 1.67 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
제조예 58. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 58)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00068
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.81 (d, J = 6.8 Hz, -NH-CO-), 5.54 (s, -NH-SO2), 3.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 1.94-1.78 (m, 12H), 1.44 (s, 6H).
제조예 59. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(3,5-디메틸페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 59)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(3,5-디메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00069
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.67 Hz, -NH-CO-), 5.30 (s, -NH-SO2), 3.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 6H), 1.92-1.77 (m, 12H), 1.68 (m, 12H), 1.44 (m, 6H).
제조예 60. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-나이트로-2-메톡시페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 60)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-나이트로-2-메톡시페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00070
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 6.67 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 5.97 (s, -NH-SO2), 4.17 (s, 3H), 3.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 1.91-1.77 (m, 12H), 1.68 (m, 2H), 1.42 (s, 6H).
제조예 61. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-클로로-3-나이트로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 61)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-클로로-3-나이트로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00071
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 6.4 Hz, -NH-CO-), 5.85 (s, -NH-SO2), 3.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 1.89-1.86 (m, 8H), 1.81 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.53 (s, 6H).
제조예 62. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-메틸-3-클로로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 62)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-메틸-3-클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00072
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 6.4 Hz, -NH-CO-), 5.39 (s, -NH-SO2), 3.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.89-1.77 (m, 12H), 1.67 (m, 2H), 1.47 (s, 6H).
제조예 63. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(페닐메틸설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 63)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(페닐메틸설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00073
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 4.62 (s, -NH-SO2), 4.35 (s, 2H), 4.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 1.95-1.73 (m, 12H), 1.66 (m, 2H), 1.57 (s, 6H).
제조예 64. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(3-브로모페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 64)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(3-브로모페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00074
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 5.56 (s, -NH-SO2), 3.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 1.91-1.77 (m, 12H), 1.67 (m, 2H), 1.47 (s, 6H).
제조예 65. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-브로모페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 65)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-브로모페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00075
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 2.4, 11.2 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 6.8 Hz, -NH-CO-), 5.51 (s, -NH-SO2), 3.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.89-1.76 (m, 12H), 1.67 (m, 2H), 1.46 (s, 6H).
제조예 66. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(3-나이트로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 66)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(3-나이트로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00076
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (t, J = 2Hz, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.76 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.42 ( d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.82 (s, -NH-SO2), 3.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 1.95-1.86 (m, 8H), 1.81-1.73 (m, 4H), 1.66 (m, 2H), 1.51 (s, 6H).
제조예 67. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-프로필페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 67)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-프로필페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00077
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.26 (s, -NH-SO2), 3.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.91-1.76 (m, 14H), 1.71-1.63 (m, 3H).
제조예 68. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-메톡시-3-나이트로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 68)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-메톡시-3-나이트로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00078
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 5.61 (s, -NH-SO2), 4.01 (s, 3H), 3.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.89-1.66 (m, 14H), 1.49 (s, 6H).
제조예 69. N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2-플루오로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 69)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산과 5-하이드록시-2-아다만탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00079
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (td, J = 1.6Hz, 16.0 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.19-7.39 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.37 (s, -NH-SO2), 3.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.50-1.92 (m, 13H), 1.43 (s, 6H)
제조예 70. N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2-브로모페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 70)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산과 5-하이드록시-2-아다만탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00080
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.92 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, -NH-CO-), 5.32 (s, -NH-SO2), 3.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.53-2.20 (m, 13H), 1.42 (s, 6H).
제조예 71. N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-메톡시페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 71)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-메톡시페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산과 5-하이드록시-2-아다만탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00081
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, -NH-SO2), 7.73 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 (s, -OH), 3.84 (s, 3H), 3.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.35-2.02 (m, 13H), 1.22 (s, 6H)
제조예 72. N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 72)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산과 5-하이드록시-2-아다만탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00082
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, -NH-SO2), 8.04-8.12 (m, 3H), 7.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz, -NH-CO-), 4.43 (s, -OH), 3.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.33-2.00 (m, 13H), 1.26 (s, 6H)
제조예 73. N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2,3-디클로로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 73)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2,3-디클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산과 5-하이드록시-2-아다만탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00083
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, -NH-SO2), 7.99 (dd, J = 1.6, 8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.6, 8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 4.47 (s, -OH), 3.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.04-1.61 (m, 11H), 1.37 (m, 2H), 1.23 (s, 6H).
제조예 74. N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2,6-디플루오로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 74)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2,6-디플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산과 5-하이드록시-2-아다만탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00084
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, -NH-SO2, 1H), 7.71(m, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.04 (d, -NH-CO-, 1H), 4.46(s, 1H), 3.60(s,1H), 1.36-2.02 (m, 13H), 1.23 (s, 6H).
제조예 75. N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(8-퀴놀린설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 75)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(8-퀴놀린설폰아미도)-2-메틸프로판산과 5-하이드록시-2-아다만탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00085
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, -NH-SO2 , 1H), 8.56(d, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.91(s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.24 (d, -NH-CO-, 1H), 4.45(s, 1H), 3.62(s,1H), 1.23-2.00 (m, 13H), 1.18 (s, 6H).
제조예 76. N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2-메틸-5-나이트로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 76)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-메틸-5-나이트로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산과 5-하이드록시-2-아다만탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00086
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, -NH-SO2, 1H), 8.54(s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.02 (d, -NH-CO-, 1H), 4.46(s, 1H), 3.61(s, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.35-2.02 (m, 13H), 1.24 (s, 6H).
제조예 77. N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(3-나이트로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 77)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(3-나이트로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산과 5-하이드록시-2-아다만탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00087
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, -NH-SO2, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 6.97 (d, -NH-CO-, 1H), 4.45(s, 1H), 3.62(s, 1H), 1.23-1.99 (m, 13H), 1.19 (s, 6H).
제조예 78. N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-나이트로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 78)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-나이트로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산과 5-하이드록시-2-아다만탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00088
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, -NH-SO2, 1H), 8.39 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 6.98 (d, -NH-CO-, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 1.33-2.00 (m, 13H), 1.21 (s, 6H).
제조예 79. N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-클로로-2-나이트로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 79)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-클로로-2-나이트로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산과 5-하이드록시-2-아다만탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00089
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, -NH-SO2, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.94(dd, 1H), 7.04 (d, -NH-CO-, 1H), 4.45(s, 1H), 3.64(s, 1H), 1.33-2.01 (m, 13H), 1.25 (s, 6H).
제조예 80. N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-플루오로-2-클로로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 80)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-플루오로-2-클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산과 5-하이드록시-2-아다만탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00090
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, -NH-SO2, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.12 (d, -NH-CO-, 1H), 4.47(s, 1H), 3.69(s,1H), 1.23-2.09 (m, 13H), 1.21 (s, 6H).
제조예 81. N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2,4-디클로로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 81)의 합성.
상기 실시예 1 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2,4-디클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산과 5-하이드록시-2-아다만탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00091
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, -NH-SO2, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.10 (d, -NH-CO-, 1H), 4.47(s, 1H), 3.67(s, 1H), 1.21-2.09 (m, 13H), 1.17 (s, 6H).
[실시예 2]
제조예 1. (4-(2-메틸-2-(페닐설폰아미도)프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 82)의 합성.
Figure 112011060470351-pat00092
100-mL 플라스크에 2-아미노-2-메틸프로판산 (3.0 g, 29.1 mmol)와 메탄올(45ml)를 투입한다. 아이스 배스를 설치하고 싸이오닐클로라이드(4.25 ml, 58.2 mmol)을 천천히 투입하고 투입완료 후, 아이스 배스를 제거하고 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 감압증류로 용매를 제거 한 후, 에틸에테르 (30ml)를 투입하고 실온에서 30분 동안 교반 후, 여과한다. 여과한 고체를 60℃ 오븐에서 건조하여 메틸-2-아미노-2-메틸프로판노에이트 염산염 (4.2 g, 94 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 1.45 (s, 6H).
Figure 112011060470351-pat00093
50-mL 플라스크에 메틸-2-아미노-2-메틸프로판노에이트 염산염 (400 mg, 2.61 mmol) 과 메틸렌클로라이드 (10 mL)를 투입하고 트리에틸아민 (1.46 ml, 10.47 mmol)를 투입한 후, 실온에서 30분간 교반시킨다. 벤젠설포닐클로라이드 (554 mg, 3.14 mmol)을 투입하고 밤새 교반시킨 뒤, H2O (10 ml)를 투입하여 반응을 종료 시킨다. 유기층을 분리한 뒤, 유기층을 포화 암모늄클로라이드 용액(15 ml)을 사용하여 씻어주고 유기층을 분리한 뒤, MgSO4로 건조, 여과 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피 로 분리하여 메틸-2-아미노-2-(페닐설포닐아미도)프로판노애이트 (507 mg, 75 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.92 (t, 2H), 7.52-7.57 (m, 3H), 5.35 (s, -NH-SO2), 3.67-3.68 (d, 3H), 1.47-1.48 (d, 6H).
Figure 112011060470351-pat00094
50-mL 플라스크에 메틸-2-아미노-2-(페닐설포닐아미도)프로판노애이트 (500 mg, 1.94 mmol)를 투입하고 THF (6 ml), 메탄올 (6 ml)을 투입하여 녹인다. H2O(6 ml)에 녹인 LiOH·H2O를 투입하고 12시간 동안 실온에서 교반시킨다. 12시간 교반 후, 반응용액을 감압 농축 시킨 뒤, 2N-HCl로 pH 1~2 사이로 맞추고 EA (20 ml)를 투입하여 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류로 용매를 제거하여 메틸-2-아미노-2-(페닐설포닐아미도)프로파노액시드 화합물 (402 mg, 85 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91-7.94 (m, 2H), 7.50-7.61 (m, 3H), 5.52 (s, -NH-SO2), 1.51 (s, 6H).
Figure 112011060470351-pat00095
250-mL 플라스크에 4-옥소-아다만탄-1-카르복시산 (10 g, 51.5 mmol)을 7N NH3 in MeOH (50 ml)에 녹인 후 10% Pd/C (1 g, 10%)을 넣은 후 수소가스 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료후 H2O 첨가 후 여과하여 4-아미노-아다만탄-1-카르복시산 (8.17 g, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 3.36 (m, 1H), 2.03-1.53 (m, 13H).
Figure 112011060470351-pat00096
0°C 하에서 250-mL 플라스크에 MeOH (85 ml)에 AcCl (16.08 g, 204.85 mmol)을 넣은 후 상온에서 4-아미노-아다만탄-1-카르복시산 (8.0 g, 40.97 mmol)을 넣은 후 45°C 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 아세토나이트릴를 사용하여 솔리드를 여과하여 4-아미노-아다만탄-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (8.17 g, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 2.34-1.64 (m, 13H).
Figure 112011060470351-pat00097
50-mL 플라스크에 메틸-2-아미노-2-(페닐설포닐아미도)프로파노액시드 (100 mg, 0.39 mmol), 4-아미노-아다만탄-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (8.17 g, 81%), EDCI (100 mg, 0.39 mmol)을 투입하고 CH2Cl2 (3 ml)를 투입한 뒤, 30분 동안 실온에서 교반 후, DMAP (82 mg, 0.39 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:4)를 이용하여 4-(2-메틸-2-(페닐설폰아미도)프로판아미도)아다만탄-1-카르복실레이트 (120 mg, 75 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.96 (m, 2H), 7.51-7.63 (m, 3H), 7.53-7.40 (m, 3H), 6.95-6.97 (d, -NH-CO-), 6.73-6.75 (d, -NH-SO2), 3.93-3.97 (m, 1H), 3.63-3.74(m, 3H), 1.58-2.07 (m, 13H), 1.41-1.43 (m, 6H).
Figure 112011060470351-pat00098
50-mL 플라스크에 4-(2-메틸-2-(페닐설폰아미도)프로판아미도)아다만탄-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.94 mmol)를 투입하고 THF (6 ml), 메탄올 (6 ml)을 투입하여 녹인다. H2O(6 ml)에 녹인 LiOH·H2O를 투입하고 12시간 동안 실온에서 교반시킨다. 12시간 교반 후, 반응용액을 감압 농축 시킨 뒤, 2N-HCl로 pH 1~2 사이로 맞추고 EA (20 ml)를 투입하여 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류로 용매를 제거하여 4-(2-메틸-2-(페닐설폰아미도)프로판아미도)아다만탄-1-카르복시산 화합물 (402 mg, 85 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.92 (m, 2H), 7.51-7.62 (m, 3H), 7.53-7.40 (m, 3H), 6.84-6.86 (d, -NH-CO-), 5.82 (d, -NH-SO2), 3.96-3.98 (m, 1H), 1.84-2.09 (m, 13H), 1.42 (s, 6H).
Figure 112011060470351-pat00099
50-mL 플라스크에 4-(2-메틸-2-(페닐설폰아미도)프로판아미도)아다만탄-1-카르복시산 (3.49 g, 10.47 mmol)을 THF (20 ml)와 MeOH (20 ml)에 녹인 후, H2O (29 ml)에 녹인 LiOH (2.45 g, 58.35 mmol)를 첨가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압증류하여 농축한 후, 2N-HCl 수용액을 첨가하여 pH 2로 조절하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층은 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류로 용매를 제거하여 50-mL 플라스크에 4-(2-메틸-2-(페닐설폰아미도)프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (3.25 g, 10.16 mmol, 97 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90-7.93 (m, 2H), 7.54-7.63 (m, 3H), 7.16 (s, -NH-CO-), 6.38-6.40 (d, -NH-SO2), 6.01(s, NH2-CO-), 5.84(s, NH2-CO-), 3.99 (s, 1H), 1.59-2.15 (m, 13H), 1.41 (s, 6H).
제조예 2. N-4-(2-(2-클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 83)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00100
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, -NH-SO2-), 8.00 (dd, J = 1.2 Hz, 13.6 Hz, 1H), 7.60-7.73 (m, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.22 (d, J = 6.4 Hz, -NH-CO-), 7.02 (s, -NH2-CO-, 1H), 6.75 (s, -NH2-CO-, 1H), 3.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.48-1.99 (m, 13H), 1.22 (s, 6H).
제조예 3. N-4-(2-(2-브로모페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 84)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-브로모페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00101
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (dd, J = 2.8 Hz, 7.6Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.80 (s, -NH-SO2), 5.61 (s, -NH2-CO-, 1H), 5.26 (s, -NH2-CO-, 1H), 4.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.60-2.20 (m, 13H), 1.44 (s, 6H)
제조예 4. N-4-(2-(2-플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 85)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00102
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, -NH-SO2-), 7.79 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.15 (s, -NH-CO-), 7.02 (s, -NH2-CO-, 1H), 6.75 (s, -NH2-CO-, 1H), 3.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.46-1.92 (m, 13H), 1.24 (s, 6H)
제조예 5. N-4-(2-(4-메톡시페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 86)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-메톡시페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00103
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz -NH-CO-), 6.99-7.02 (m, 2H), 6.02 (s, -NH2-CO-, 1H), 5.80 (s, -NH-SO2), 5.61 (s, -NH2-CO-, 1H), 3.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.76-2.20 (m, 13H), 1.42 (s, 6H).
제조예 6. N-4-(2-(2,3-디클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 87)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2,3-디클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00104
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.08 (m, 1H), 7.72-7.76(m, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.01 (s, -NH-CO-), 5.83 (d, J = 9.6 Hz -NH-SO2), 5.61 (s, -NH2-CO-, 1H), 5.29 (s, -NH2-CO-, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.59-2.13 (m, 13H), 1.41 (s, 6H)
제조예 7. N-4-(2-(2,4-디클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 88)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2,4-디클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00105
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, -NH-SO2-), 7.99 (dd, J = 5.2 Hz, 11.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.0 Hz, 8.6 Hz, 1H), 7.20 (s, -NH-CO-), 7.03 (s, -NH2-CO-, 1H), 6.76 (s, -NH2-CO-, 1H), 3.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.47-1.93 (m, 13H), 1.22 (s, 6H)
제조예 8. N-4-(2-(2,6-디플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 89)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2,6-디플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00106
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, -NH-SO2), 7.69-7.77 (m, 1H), 7.30 (t, J = 18.0 Hz, 2H), 7.02 (s, -NH-CO-), 6.98 (s, -NH2-CO-, 1H), 6.76 (s, -NH2-CO-, 1H), 3.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.46-1.93 (m, 13H), 1.30 (s, 6H)
제조예 9. N-4-(2-(2-트리플루오로메톡시페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 90)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-트리플루오로메톡시페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00107
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.08 (dd, J = 1.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.60 (s, -NH2-CO-, 1H), 5.30 (s, -NH-SO2), 5.22 (s, -NH2-CO-, 1H), 4.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.63-2.13 (m, 13H), 1.39 (s, 6H)
제조예 10. N-4-(2-(3,5-디메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 91)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(3,5-디메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00108
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, -NH-SO2-), 7.42 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 7.02 (s, -NH2-CO-, 1H), 6.76 (s, -NH2-CO-, 1H), 3.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 6H), 1.45-1.91 (m, 13H), 1.24 (s, 6H)
제조예 11. N-4-(2-(3-플루오로-4-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 92)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(3-플루오로-4-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00109
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, -NH-SO2-), 7.49-7.56 (m, 3H), 7.11 (s, -NH-CO-), 7.02 (s, -NH2-CO-, 1H), 6.76 (s, -NH2-CO-, 1H), 3.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.44-1.91 (m, 13H), 1.25 (s, 6H)
제조예 12. N-4-(2-(4-디플루오로메톡시페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 93)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-디플루오로메톡시페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00110
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, -NH-SO2-), 7.87 (dd, J = 2.0 Hz, 6.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 7.03 (s, -NH2-CO-, 1H), 6.78 (s, -NH2-CO-, 1H), 3.60 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.45-1.95 (m, 13H), 1.24 (s, 6H)
제조예 13. N-4-(2-(2-플루오로-5-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 94)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-플루오로-5-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00111
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, -NH-SO2-), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (t, J = 18.8 Hz, 1H), 7.16 (s, -NH-CO-), 7.03 (s, -NH2-CO-, 1H), 6.76 (s, -NH2-CO-, 1H), 3.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.46-1.92 (m, 13H), 1.24 (s, 6H)
제조예 14. N-4-(2-(2-메틸-5-플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 95)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-메틸-5-플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00112
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, -NH-SO2-), 7.61 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.17 (s, -NH-CO-), 7.03 (s, -NH2-CO-, 1H), 6.76 (s, -NH2-CO-, 1H), 3.73 (s, 1H), 2.58 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.47-1.93 (m, 13H), 1.22 (s, 6H)
제조예 15. N-4-(2-(2-클로로피리딘-3-설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 96)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-클로로피리딘-3-설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00113
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, -NH-SO2), 8.61 (m, 1H), 8.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 7.09 (br, NH2-CO-), 6.81 (br, NH2-CO-), 3.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.93-1.76 (m, 11H), 1.51 (m, 2H), 1.23 (s, 6H).
제조예 16. N-4-(2-(2-메틸-3-클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 97)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-메틸-3-클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00114
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, -NH-SO2), 7.87 (dd, J = 0.8, 8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.8 Hz, -NH-CO-), 7.02 (br, NH2-CO-), 6.75 (br, NH2-CO-), 3.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.92-1.77 (m, 11H), 1.45 (m, 2H), 1.22 (s, 6H).
제조예 17. N-4-(2-((2-클로로페닐)메틸설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 98)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-((2-클로로페닐)메틸설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00115
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (s, -NH-SO2), 7.53 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 6.89 (br, NH2-CO-), 6.76 (br, NH2-CO-), 4.51 (s, 2H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.88 (m, 5H), 1.65 (m, 8H), 1.43 (s, 6H).
제조예 18. N-4-(2-(4-프로필페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 99)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-프로필페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00116
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, -NH-SO2), 7.74 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 6.8 Hz, -NH-CO-), 7.03 (br, NH2-CO-), 6.77 (br, NH2-CO-), 3.57 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91-1.79 (m, 11H), 1.62 (sex, J = 8.4 Hz, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
제조예 19. N-4-(2-(2-트리플루오로메톡시-4-브로모페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 100)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-트리플루오로메톡시-4-브로모페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00117
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.42 (s, -NH-SO2), 7.82 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, -NH-CO-), 7.02 (br, NH2-CO-), 6.76 (br, NH2-CO-), 3.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.92-1.78 (m, 11H), 1.47 (m, 2H), 1.23 (s, 6H).
제조예 20. N-4-(2-(2-브로모-4-플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 101)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-브로모-4-플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00118
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, -NH-SO2), 8.11 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 7.09 (br, NH2-CO-), 6.76 (br, NH2-CO-), 3.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.95-1.77 (m, 11H), 1.48 (m, 2H), 1.22 (s, 6H).
제조예 21. N-4-(2-(2-플루오로-3-클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 102)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-플루오로-3-클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00119
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, -NH-SO2), 7.91 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6 Hz, -NH-CO-), 7.01 (br, NH2-CO-), 6.74 (br, NH2-CO-), 3.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.99-1.78 (m, 11H), 1.48 (m, 2H), 1.27 (s, 6H).
제조예 22. N-4-(2-(3-클로로-4-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 103)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(3-클로로-4-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00120
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, -NH-SO2), 7.77 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 7.01 (br, NH2-CO-), 6.75 (br, NH2-CO-), 3.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.82-1.78 (m, 11H), 1.47 (m, 2H), 1.26 (s, 6H).
제조예 23. N-4-(2-(2-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 104)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00121
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, -NH-SO2), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 7.03 (br, NH2-CO-), 6.76 (br, NH2-CO-), 3.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.99-1.77 (m, 11H), 1.48 (m, 2H), 1.19 (s, 6H).
제조예 24. N-4-(2-(퀴놀린-8-설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 105)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(퀴놀린-8-설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00122
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (dd, J = 1.6, 4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.31 (m, 2H), 7.93 (s, -NH-SO2), 7.75 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 7.02 (br, NH2-CO-), 6.76 (br, NH2-CO-), 3.68 (d, J = 6 Hz, 1H), 1.91-1.75 (m, 11H), 1.44 (m, 2H), 1.19 (s, 6H).
제조예 25. N-4-(2-(2-나이트로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 106)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-나이트로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00123
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, -NH-SO2), 8.09 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.17 (d, J =7.2 Hz, -NH-CO-), 7.01 (br, NH2-CO-), 6.69 (br, NH2-CO-), 3.72 (d, J = 6 Hz, 1H), 1.91-1.75 (m, 11H), 1.45 (m, 2H), 1.32 (s, 6H).
제조예 26. N-4-(2-(3-나이트로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 107)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(3-나이트로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00124
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (t, J = 2 Hz, -NH-SO2), 8.47 (m, 2H), 8.22 (m, 1H), 7.89 (t, J =8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J =6.8 Hz, -NH-CO-), 7.03 (br, NH2-CO-), 6.77 (br, NH2-CO-), 3.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.83-1.74 (m, 11H), 1.43 (m, 2H), 1.27 (s, 6H).
제조예 27. N-4-(2-(2-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 108)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00125
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, -NH-SO2), 8.26 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 7.04 (br, NH2-CO-), 6.77 (br, NH2-CO-), 3.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.98-1.77 (m, 11H), 1.47 (m, 2H), 1.25 (s, 6H).
제조예 28. N-4-(2-(2,5-비스트리플루오로메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 109)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2,5-비스트리플루오로메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00126
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, -NH-SO2), 8.43 (m, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 6.98 (br, NH2-CO-), 6.69 (br, NH2-CO-), 3.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.92-1.62 (m, 11H), 1.46 (m, 2H), 1.27 (s, 6H). (E/Z = 4/1)
제조예 29. N-4-(2-(2-브로모-5-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 110)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-브로모-5-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00127
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, -NH-SO2), 8.21 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.19 (d, J =7.6 Hz, -NH-CO-), 7.02 (br, NH2-CO-), 6.76 (br, NH2-CO-), 3.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.94-1.67 (m, 11H), 1.49 (m, 2H), 1.23 (s, 6H).
제조예 30. N-4-(2-(3-나이트로-4-메톡시페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 111)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(3-나이트로-4-메톡시페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00128
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, -NH-SO2), 8.28 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J =2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, -NH-CO-), 7.03 (br, NH2-CO-), 6.77 (br, NH2-CO-), 4.02 (s, 3H), 3.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.84-1.74 (m, 11H), 1.43 (m, 2H), 1.27 (s, 6H).
제조예 31. N-4-(2-(2,4,6-트리클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 112)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2,4,6-트리클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00129
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, -NH-SO2), 7.91 (s, 2H), 7.15 (d, J = 6 Hz, -NH-CO-), 7.02 (br, NH2-CO-), 6.75 (br, NH2-CO-), 3.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.93-1.77 (m, 11H), 1.51 (m, 2H), 1.22 (s, 6H).
제조예 32. N-4-(2-(3-트리플루오로메틸-4-나이트로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 113)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(3-트리플루오로메틸-4-나이트로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00130
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, -NH-SO2), 8.33 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 7.01 (br, NH2-CO-), 6.75 (br, NH2-CO-), 3.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.82-1.73 (m, 11H), 1.41 (m, 2H), 1.32 (s, 6H).
제조예 33. N-4-(2-(3-나이트로-4-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 114)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(3-나이트로-4-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00131
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, -NH-SO2), 8.33 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 7.02 (br, NH2-CO-), 6.76 (br, NH2-CO-), 3.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.83-1.74 (m, 11H), 1.43 (m, 2H), 1.28 (s, 6H).
제조예 34. N-4-(2-(3-플루오로-4-메톡시페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 115)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00132
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, -NH-SO2), 7.61 (dd, J = 2, 7.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 7.03 (br, NH2-CO-), 6.77 (br, NH2-CO-), 3.92 (s, 3H), 3.56 (d, J = 6 Hz, 1H), 1.90-1.75 (m, 11H), 1.46 (m, 2H), 1.24 (s, 6H).
제조예 35. N-4-(2-(2,3,4-트리플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 116)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2,3,4-트리플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00133
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, -NH-SO2 , 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.09(s, -NH-CO-, 1H), 7.02(s, NH2-CO-, 1H), 6.76(s, NH2-CO-, 1H), 3.63(s, 1H), 1.59-2.15 (m, 13H), 1.18 (s, 6H).
제조예 36. N-4-(2-(3,5-디플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 117)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(3,5-디플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00134
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, -NH-SO2 , 1H), 7.66 (t, 1H), 7.51(d, 2H), 7.06(d, -NH-CO-, 1H), 7.02(s, NH2-CO-, 1H), 6.76(s, NH2-CO-, 1H), 3.56(s, 1H), 1.59-2.15 (m, 13H), 1.18 (s, 6H).
제조예 37. N-4-(2-(3,4,5-트리플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 118)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(3,4,5-트리플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00135
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, -NH-SO2 , 1H), 7.79 (t, 2H), 7.08(d, -NH-CO-, 1H), 7.02(s, NH2-CO-, 1H), 6.76(s, NH2-CO-, 1H), 3.60(s, 1H), 1.59-2.15 (m, 13H), 1.18 (s, 6H).
제조예 38. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 119)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00136
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.1 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 6.78 (s, -NH-CO-), 5.92 (s, -NH-SO2), 4.00 (d, J = 4 Hz, 1H), 1.65-1.95 (m, 14H), 1.44 (s, 6H).
제조예 39. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2,5-디플루오로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 120)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2,5-디플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00137
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, -NH-SO2), 7.51-7.63 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 7.01 (s, -NH2-CO), 6.74 (s, -NH2-CO), 3.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.46-1.99 (m, 13H), 1.28 (s, 6H).
제조예 40. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2,6-디클로로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 121)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2,6-디클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00138
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, -NH-SO2), 7.67 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.21 (br, -NH-CO-), 7.04 (br, NH2-CO-), 6.77 (br, NH2-CO-), 3.77 (d, J = 6 Hz, 1H), 1.95-1.78 (m, 11H), 1.49 (m, 2H), 1.27 (s, 6H).
제조예 41. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(3,5-디클로로페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 122)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(3,5-디클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00139
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, -NH-SO2), 7.97 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.02 (br, -NH-CO-), 7.01 (br, NH2-CO-), 6.75 (br, NH2-CO-), 3.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.89-1.74 (m, 11H), 1.43 (m, 2H), 1.31 (s, 6H).
제조예 42. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(3-브로모페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 123)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(3-브로모페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00140
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, -NH-SO2), 7.93 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.8 Hz, -NH-CO-), 7.01 (br, NH2-CO-), 6.75 (br, NH2-CO-), 3.52 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.90-1.75 (m, 11H), 1.44 (m, 2H), 1.27 (s, 6H).
제조예 43. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-브로모페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 124)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-브로모페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00141
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, -NH-SO2), 7.80 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 7.01 (br, NH2-CO-), 6.75 (br, NH2-CO-), 3.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.91-1.74 (m, 11H), 1.45 (m, 2H), 1.25 (s, 6H).
제조예 44. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(5-클로로-3-브로모페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 125)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(5-클로로-3-브로모페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00142
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, -NH-SO2), 8.02 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.16 (d, J = 6.4 Hz, -NH-CO-), 7.03 (br, NH2-CO-), 6.76 (br, NH2-CO-), 3.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.93-1.76 (m, 11H), 1.47 (m, 2H), 1.22 (s, 6H).
제조예 45. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 126)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00143
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 5.57 (m, -NH2-CO-, -NH-SO2, 2H), 5.22 (s, -NH-SO2), 3.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.64-2.12 (m, 13H), 1.47 (s, 6H).
제조예 46. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 127)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(3-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00144
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, -NH-CO-), 5.59 (s, -NH2-CO-, 1H), 5.54 (s, -NH-SO2), 5.27 (s, -NH2-CO-, 1H), 3.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.65-2.10 (m, 13H), 1.47 (s, 6H).
제조예 47. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(4-나이트로-2-메톡시페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 128)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(4-나이트로-2-메톡시페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00145
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, -NH-SO2 , 1H), 7.98 (m, 2H), 7.91 (dd, 1H), 7.21 (d, -NH-CO-, 1H), 7.02(s, NH2-CO-, 1H), 6.76(s, NH2-CO-, 1H), 4.08(s, 1H), 3.72(s, 1H), 1.21-1.92 (m, 13H), 1.21 (s, 6H).
제조예 48. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(2,4-디메톡시페닐설폰아미도)프로판아미이드 (화합물 129)의 합성.
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2,4-디메톡시페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00146
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, -NH-SO2 , 1H), 7.62 (d, 1H), 7.29 (d, -NH-CO-, 1H), 7.03(s, NH2-CO-, 1H), 6.76(s, NH2-CO-, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.61(dd, 1H), 3.91(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.71(s, 1H), 1.23-1.99 (m, 13H), 1.17 (s, 6H).
[실시예 3]
제조예 1. 4-[2-(2-시아노-벤젠설포닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카르복시산 아마이드 (화합물 130)의 합성.
Figure 112011060470351-pat00147
100-mL 플라스크에 메틸-2-아미노-2-메틸프로판노에이트 염산염 (1.0g, 6.53 mmol) 과 메틸렌클로라이드 (50 mL)을 투입하고 이 후 피리딘 (1.1mL, 13.0mmol), 다이메틸아미노피리딘 (1.6g, 13.0mmol) 을 투입하여 모두 용해 시킨다. 반응액에 다이-트리부톡시 카르보닐 (2.9g, 13.0mmol)을 상온에서 천천히 투입한 후 12시간 교반하여 반응을 종결 시킨다. 35℃에서 농축하여 용매를 제거한 후 정제수 (30mL)를 투입하며 2N 염산 수용액으로 중성화를 한다. 메틸렌클로라이드 (50mL)로 수용액에서 2회 추출하며 마그네슘설페이트를 넣어 유기층의 수분을 제거한다. 여과 후 감압 농축을 통해 용매를 제거하여 메틸-2-아미노부톡시카르보닐-2-메틸프로판노에이트 (327mg, 23%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75(s, 3H), 1.5(s, 6H), 1.46 (s, C3H9-O-, 9H)
Figure 112011060470351-pat00148
50-mL 플라스크에 메틸-2-아미노부톡시카르보닐-2-메틸프로판노에이트 (327 mg, 1.50 mmol)를 투입하고 테트라하이드로퓨란 (15 ml), 메탄올 (15 ml)을 투입하여 녹인다. 정제수 (15 ml)에 녹인 리튬하이드록사이드를 투입하고 12시간 동안 실온에서 교반 시킨다. 12시간 교반 후, 반응용액을 감압 농축 시킨 뒤, 2N-염산 수용액으로 중성화 시키고 에틸아세테이트 (20mL)를 투입하여 추출한다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조, 여과하고 감압증류로 용매를 제거하여 메틸-2-아미노부톡시카르보닐-2-메틸프로판노액시드 화합물 (335mg, 99 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.1 (s, HO-CO-, 1H), 7.05 (s, -NH-CO2-, 1H), 1.40 (s, C3H9-O-, 9H), 1.25 (s, 6H).
Figure 112011060470351-pat00149
50-mL 플라스크에 메틸-2-아미노부톡시카르보닐-2-메틸프로판노액시드 (335mg, 1.746mmol), 메틸렌클로라이드 (20 mL)를 투입한 뒤 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드하이드로클로라이드 (914mg, 4.77mmol)와 다이메틸아미노피리딘(388mg, 3.18mmol)을 순차적으로 투입한 후 5분간 상온에서 교반한다. 반응액에 2-아다만탄아민 하이드로클로라이드 (388mg, 1.589mmol)를 투입하고 12시간 동안 실온에서 교반 후 반응이 종결되면 정제수 (20mL)를 넣고 메틸렌클로라이드 (30 mL)로 수용액 층을 2회 세척한다. 얻어진 유기층에 마그네슘설페이트를 넣어 잔여 수분을 제거한 후 여과, 감압 농축을 통하여 잔사를 얻었다. 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:2)를 이용하여 4-(2-메틸-2-(부톡시카르보닐아미도)프로판아미도)아다만탄-1-카르복실레이트 (434 mg, 62 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.31 (s, -NH-CO2-, 1H), 4.91 (s, -NH-CO-, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.74 (s, CH3-CO2-, 3H), 1.57-2.03 (m, 13H), 1.50 (s, 6H), 1.45 (s, C3H9-CO2-, 9H)
Figure 112011060470351-pat00150
50-mL 플라스크에 4-(2-메틸-2-(부톡시카르보닐아미도)프로판아미도)아다만탄-1-카르복실레이트 (430 mg, 1.09 mmol)를 투입하고 테트라하이드로퓨란 (15 ml), 메탄올 (15 ml)을 투입하여 녹인다. 정제수(15 ml)에 녹인 리튬하이드록사이드를 투입하고 12시간 동안 실온에서 교반시킨다. 12시간 교반 후, 반응용액을 감압 농축 시킨 뒤, 2N 염산 수용액으로 중성화시키고 에틸아세테이트(30 ml)를 투입하여 추출한다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조, 여과하고 감압증류로 용매를 제거하여 4-(2-메틸-2-(부톡시카르보닐아미도)프로판아미도)아다만탄-1-카르복시산 화합물 (172 mg, 41%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.1 (s, HO-CO2-, 1H), 7.04 (s, -NH-CO2-, 1H), 6.96(s, -NH-CO-, 1H), 3.71 (d, 1H), 1.43-1.99 (m, 13H), 1.38 (s, C3H9-CO2-, 9H), 1.71 (s, 6H)
Figure 112011060470351-pat00151
50-mL 플라스크에 4-(2-메틸-2-(부톡시카르보닐아미도)프로판아미도)아다만탄-1-카르복시산(170mg, 0.449mmol)과 메틸렌클로라이드 (20 mL)를 투입한 뒤 순차적으로 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드하이드로클로라이드 (171mg, 0.893mmol)과 1-하이드록시벤조트리아졸 (120mg, 3.18mmol)을 투입한 후 5분간 상온에서 교반한다. 반응액 35% 암모니아 수용액 (2.5mL) 를 투입하고 12시간 동안 실온에서 교반 후 반응이 종결되면 정제수 (10mL)를 넣고 메틸렌클로라이드 (30 mL)로 수용액 층을 2회 세척한다. 얻어진 유기층에 마그네슘설페이트를 넣어 잔여 수분을 제거한 후 여과, 감압 농축을 통하여 잔사를 얻었다. 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MC/MeOH = 15:1)를 이용하여 분리함으로써 4-(2-메틸-2-(부톡시카르보닐아미도)프로판아미도)아다만탄-1-카르복시산 아마이드 (151 mg, 89 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.97-7.01 (m, -NH-CO2-, -NH-CO-, NH2-CO-, 3H), 6.74 (s, NH2-CO-, 1H), 1.73-1.92 (m, 13H), 1.44 (s, C3H9-CO2-, 9H), 1.09(s, 6H).
Figure 112011060470351-pat00152
25-mL 플라스크에 4-(2-메틸-2-(부톡시카르보닐아미도)프로판아미도)아다만탄-1-카르복시산 아마이드 (150mg, 0.395 mmol) 과 35% 염산 수용액을 투입하고 상온에서 4시간 교반한다. 반응이 종결되면 50℃에서 감압 농축하여 N-(5-아세틸-아다만탄-2-닐)-2-아미노-2-메틸-프로피온아마이드(140mg)를 잔사로 얻었다.
Figure 112011060470351-pat00153
25-mL 플라스크에 농축하여 N-(5-아세틸-아다만탄-2-닐)-2-아미노-2-메틸-프로피온아마이드(140mg)와 메틸렌클로라이드 (20 mL)를 투입하고 트리에틸아민 (0.27mL, 1.97mmol)를 투입한 후, 실온에서 30분간 교반시킨다. 2-시아노-벤젠설포닐클로라이드 (96mg, 0.474mmol)을 투입하고 12시간 상온에서 교반한 후 정제수 (10 ml)를 투입하여 반응을 종료 시킨다. 유기층을 분리한 뒤, 유기층을 포화 암모늄클로라이드 용액(15 ml)을 사용하여 씻어주고 유기층을 분리한 뒤, 마그네슘설페이트로 잔류 수분을 제거한다. 여과 후 감압 증류하여 용매를 제거하여 잔사를 얻어내고. 혼합물을 컬럼크로마토그래피(MC/MeOH = 15:1)로 분리하여 4-[2-(2-시아노-벤젠설포닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카르복시산 아마이드 (70 mg, 40%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, -NH-SO2 , 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.05(dd, 1H), 7.93(td, 1H), 7.81(td, 1H), 7.25(d, -NH-CO-, 1H), 7.03(s, NH2-CO-, 1H), 6.75(s, NH2-CO-, 1H), 3.20(s, 1H), 1.59-2.15 (m, 13H), 1.22 (s, 6H).
[실시예 4]
제조예 1. N-4-(1-(2-브로모페닐설폰아미도)싸이클로프로판카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 131)의 합성.
Figure 112011060470351-pat00154
1-카바모일싸이클로프로판카르복시산 (3.97g, 30.76 mmol)에 20 % NaOH (6.15g, 153.82 mmol)수용액을 0℃에서 투입 후, 10분간 교반시켰다. 혼합물에 브롬(1.7ml, 33.84 mmol)을 천천히 투입한 후, 온도를 40℃까지 올린 후 18h 교반시켰다. 반응혼합물을 0℃에서 CONC. HCl로 pH 5.4까지 맞춘 후, 농축시켰다. 농축시킨 침전물을 아세틱산으로 닦아주면서 여과 (X2)시켜준 후, 여과된 용액을 농축시켰다. 침전물에 에탄올을 넣고 0℃에서 결정화시킨 후, 여과하고 감압증류로 용매를 제거하여 1-아미노싸이클로프로판카르복시산 (1.46 g, 30.76 mmol, 47 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.05 (dd, J = 1.2, 5.6 Hz, 2H), 1.59 (dd, J = 1.2,5.2 Hz, 2H).
Figure 112011060470351-pat00155
1-아미노싸이클로프로판카르복시산 (1.46 g, 14.45 mmol)와 메탄올 (50 ml)을 투입하였다. 아이스 배스를 설치하고 싸이오닐클로라이드 (2.6 ml, 36.12 mmol)을 천천히 투입한 후, 아이스 배스를 제거하고 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 감압증류로 용매를 제거 한 후, 60℃ 오븐에서 건조하여 메틸-1-아미노싸이클로프로판카르복실레이트 염산염 (2.08 g, 13.72 mmol, 98 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (br, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.38 (m, 1H).
Figure 112011060470351-pat00156
메틸-1-아미노싸이클로프로판카르복실레이트 염산염 (300 mg, 1.979 mmol)을 CH2Cl2 (7 ml)에 녹인 후, 2-브로모벤젠-1-설포닐 클로라이드 (550 mg, 2.17 mmol)와 트리에틸아민 (1.1 ml, 7.92 mmol)를 첨가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 H2O를 첨가 한 뒤 CH2Cl2로 추출 (X2)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여 메틸-1-(2-브로모페닐설폰아미도)싸이클로프로판카르복실레이트 (560 mg, 1.68 mmol, 85 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (dd, J = 2, 7.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 5.99 (s, -NH-SO2), 1.49 (m, 2H), 1.44 (m. 2H).
Figure 112011060470351-pat00157
메틸-1-(2-브로모페닐설폰아미도)싸이클로프로판카르복실레이트 (500 mg, 1.49 mmol)를 투입하고 THF (3 ml), 메탄올 (3 ml)을 투입하여 녹인다. H2O(3 ml)에 녹인 LiOH·H2O를 투입하고 12시간 동안 실온에서 교반시킨다. 12시간 교반 후, 반응용액을 감압 농축 시킨 뒤, 2N-HCl로 pH 2~3 사이로 맞추고 EA로 추출 (X2)한다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류로 용매를 제거하여 1-(2-브로모페닐설폰아미도)싸이클로프로판카르복시산 (469 mg, 1.46 mmol, 98 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (bs, -COOH), 8.82 (s, -NH-SO2), 7.94 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 1.23 (q, J = 4.8, 2H), 0.94 (q, J = 4.4 Hz, 2H).
Figure 112011060470351-pat00158
1-(2-브로모페닐설폰아미도)싸이클로프로판카르복시산 (208 mg, 0.65 mmol), 4-아미노-아다만탄-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (176 mg, 0.71 mmol), EDCI (375 mg, 1.95 mmol)을 투입하고 CH2Cl2 (4 ml)를 투입한 뒤, 30분 동안 실온에서 교반 후, DMAP (160 mg, 1.30 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 N-메틸-4-(1-(2-브로모페닐설폰아미도)싸이클로프로판카르복시아미도)아다만탄-1-카르복실레이트 (299 mg, 0.58 mmol, 90 %)을 얻었다.
(1s,3R,5S,7s)-4-(1-(2-브로모페닐설폰아미도)싸이클로프로판카르복시아미도) 아다만탄-1-카르복실산
Figure 112011060470351-pat00159
N-메틸-4-(1-(2-브로모페닐설폰아미도)싸이클로프로판카르복시아미도)아다만탄-1-카르복실레이트 (241 mg, 0.47 mmol)를 투입하고 THF (4 ml), 메탄올 (4 ml)을 투입하여 녹인다. H2O(4 ml)에 녹인 LiOH·H2O를 투입하고 12시간 동안 실온에서 교반시킨다. 12시간 교반 후, 반응용액을 감압 농축 시킨 뒤, 2N-HCl로 pH 2~3 사이로 맞추고 EA로 추출 (X2)한다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류로 용매를 제거하여 N- 메틸 -4-(1-(2-브로모페닐설폰아미도)싸이클로프로판카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시산 (229 mg, 0.46 mmol, 98 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (bs, -COOH), 9.15 (s, -NH-SO2), 8.01 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 3.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.99-1.82 (m, 11H), 1.53 (m, 2H), 1.11 (q, J = 4 Hz, 2H), 0.67 (q, J = 4.4 Hz, 2H).
Figure 112011060470351-pat00160
N-메틸-4-(1-(2-브로모페닐설폰아미도)싸이클로프로판카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시산 (222 mg, 0.45 mmol)을 CH2Cl2 (8 ml)에 녹인 후, EDCI (171 mg, 0.89 mmol)와 HOBT (121 mg, 0.89 mmol)를 첨가하여 30분간 교반 후 30% NH4OH 수용액(4 ml)을 첨가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 H2O를 첨가 한 뒤 CH2Cl2로 추출 (X3)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여, N-메틸-4-(1-(2-브로모페닐설폰아미도)싸이클로프로판카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (177 mg, 0.36 mmol, 80 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, -NH-SO2), 8.01 (dd, J = 2, 7.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 7.03 (br, NH2-CO-), 6.77 (br, NH2-CO-), 3.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.95-1.78 (m, 11H), 1.49 (m, 2H), 1.12 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.67 (q, J = 4 Hz, 2H).
제조예 2. N-4-(1-(2-클로로페닐설폰아미도)싸이클로프로판카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 132)의 합성.
상기 실시예 4 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2-클로로페닐설폰아미도)싸이클로프로판카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00161
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, -NH-SO2), 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 7.03 (br, NH2-CO-), 6.76 (br, NH2-CO-), 3.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.98-1.67 (m, 12H), 1.52 (m, 2H), 1.12 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.71 (q, J = 4 Hz, 2H).
제조예 3. N-4-(1-(2-메틸-3-클로로페닐설폰아미도)싸이클로프로판카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 133)의 합성.
상기 실시예 4 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2-메틸-3-클로로페닐설폰아미도)싸이클로프로판카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00162
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, -NH-SO2), 7.82 (dd, J = 1.2, 8 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.44 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 7.03 (br, NH2-CO-), 6.76 (br, NH2-CO-), 3.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.94-1.76 (m, 11H), 1.48 (m, 2H), 1.13 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.76 (q, J = 4.4 Hz, 2H).
제조예 4. N-4-(1-(2,6-디클로로페닐설폰아미도)싸이클로프로판카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 134)의 합성.
상기 실시예 4 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2,6-디클로로페닐설폰아미도)싸이클로프로판카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00163
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, -NH-SO2), 7.68 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 7.03 (br, NH2-CO-), 6.77 (br, NH2-CO-), 3.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.95-1.77 (m, 11H), 1.51 (m, 2H), 1.19 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 0.73 (q, J = 4.4 Hz, 2H).
제조예 5. N-4-(1-(퀴놀린-8-설폰아미도)싸이클로프로판카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 135)의 합성.
상기 실시예 4 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(퀴놀린-8-설폰아미도)싸이클로프로판카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00164
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (dd, J = 2, 4.4 Hz, 1H), 8.65 (s, -NH-SO2), 8.56 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8 Hz, -NH-CO-), 7.02 (br, NH2-CO-), 6.76 (br, NH2-CO-), 3.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.88-1.75 (m, 11H), 1.43 (m, 2H), 1.07 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.63 (q, J = 4 Hz, 2H).
제조예 6. N-4-(1-(2,3-디클로로페닐설폰아미도)싸이클로프로판카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 136)의 합성.
상기 실시예 4 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2,3-디클로로페닐설폰아미도)싸이클로프로판카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00165
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (m, 2H), 7.62 (s, -NH-SO2), 7.56 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8 Hz, -NH-CO-), 7.02 (br, NH2-CO-), 6.76 (br, NH2-CO-), 3.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.93-1.77 (m, 11H), 1.48 (m, 2H), 1.12 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.76 (q, J = 4.4 Hz, 2H).
[실시예 5]
제조예 1. N-(아다만탄-2-일)-1-(2-나이트로페닐설폰아미도)사이클로부탄카르복시아마이드 (화합물 137)의 합성.
Figure 112011060470351-pat00166
1-아미노싸이클로부탄카르복시산 염산염 (5.2 g, 34.5 mmol)와 메탄올 (120 ml)를 투입하였다. 아이스 배스를 설치하고 싸이오닐클로라이드 (3.7 ml, 51.7 mmol)을 천천히 투입한 후, 아이스 배스를 제거하고 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 감압증류로 용매를 제거 한 후, 60℃ 오븐에서 건조하여 메틸-1-아미노싸이클로부탄카르복실레이트 염산염 (5.62 g, 37.1 mmol, 98 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (br, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.47 (m, 4H), 2.07 (m, 2H).
Figure 112011060470351-pat00167
메틸-1-아미노싸이클로부탄카르복실레이트 염산염 (300 mg, 1.81 mmol)을 CH2Cl2 (7 ml)에 녹인 후, 2-나이트로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (441 mg, 1.99 mmol)와 트리에틸아민 (1 ml, 7.24 mmol)를 첨가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 H2O를 첨가 한 뒤 CH2Cl2로 추출 (X2)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여 메틸-1-(2-나이트로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복실레이트 (512 mg, 1.63 mmol, 90 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 18.03 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 6.14 (s, -NH-SO2), 3.48 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.03 (m, 2H).
Figure 112011060470351-pat00168
메틸-1-(2-나이트로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복실레이트 (500 mg, 1.59 mmol)를 투입하고 THF (5 ml), 메탄올 (5 ml)을 투입하여 녹인다. H2O(5 ml)에 녹인 LiOH·H2O를 투입하고 12시간 동안 실온에서 교반시킨다. 12시간 교반 후, 반응용액을 감압 농축 시킨 뒤, 2N-HCl로 pH 2~3 사이로 맞추고 EA로 추출 (X2)한다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류로 용매를 제거하여 1-(2-나이트로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산 (468 mg, 1.56 mmol, 98 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (bs, -COOH), 8.71 (s, -NH-SO2), 8.03 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.79 (m, 2H).
Figure 112011060470351-pat00169
10-mL 플라스크에 1-(2-나이트로페닐설폰아미도)사이클로부탄카르보시산 (200 mg, 0.666 mmol), 2-아다만탄아민 하이드로클로라이드 (150 mg, 0.799 mmol), BOP (295 mg, 0.667 mmol)을 투입하고 CH2Cl2 (3 ml)를 투입한 뒤, 30분 동안 실온에서 교반 후, DIPEA (0.28 ml, 1.60 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:2)를 이용하여 N-(아다만탄-2-일)-1-(2-나이트로페닐설폰아미도)사이클로부탄카르복시아마이드 (282 mg, 97 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15-8.21 (m, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H), 7.76-7.80 (m, 2H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 6.16 (s, -NH-SO2), 4.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.61-2.68 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 1.6-1.95 (m, 14H).
제조예 2. N-(아다만탄-2-일)-1-(2-브로모페닐설폰아미도)사이클로부탄카르복시아마이드 (화합물 138)의 합성..
상기 실시예 5 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2-브로모페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00170
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13-8.15 (m, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 5.81 (s, -NH-SO2), 5.62 (s, -NH2-CO-, 1H), 4.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.53-2.59 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 4H), 1.59-1.95 (m, 14H)
제조예 3. N-(아다만탄-2-일)-4-(페닐설폰아미도)사이클로부탄카르복시아마이드 (화합물 139)의 합성.
상기 실시예 5 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00171
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91-7.94 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, -NH-CO-), 5.34 (s, -NH-SO2), 3.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.49-2.55 (m, 2H), 2.17-2.24 (m, 2H), 1.60-1.94 (m, 16H)
제조예 4. N-(아다만탄-2-일)-1-(2-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)사이클로부탄카르복시아마이드 (화합물 140)의 합성.
상기 실시예 5 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00172
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24-8.26 (m, 1H), 7.92-7.96 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, -NH-CO-), 5.40 (s, -NH-SO2), 4.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.53-2.60 (m, 2H), 1.99-2.12 (m, 4H), 1.6-1.94 (m, 14H).
제조예 5. N-(아다만탄-2-일)-1-(퀴놀린-8-설폰아미도)사이클로부탄카르복시아마이드 (화합물 141)의 합성.
상기 실시예 5 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(퀴놀린-8-설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00173
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.64-7.72 (m, 2H), 7.34 (s, -NH-SO2), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, -NH-CO-), 4.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.54-2.61(m, 2H), 1.67-1.99 (m, 16H), 1.31-1.32 (m, 2H).
제조예 6. N-(아다만탄-2-일)-1-(3-나이트로페닐설폰아미도)사이클로부탄카르복시아마이드 (화합물 142)의 합성.
상기 실시예 5 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(3-나이트로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00174
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.45-8.48 (m, 1H), 8.22-8.25 (m, 1H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.67 (s, -NH-SO2), 3.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.48-2.55 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 2H), 1.66-1.95 (m, 16H).
제조예 7. N-(아다만탄-2-일)-1-(4-나이트로페닐설폰아미도)사이클로부탄카르복시아마이드 (화합물 143)의 합성.
상기 실시예 5 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(4-나이트로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00175
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.8 (dt, J = 2.4, 8.8 Hz, 2H), 8.10 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.60 (s, -NH-SO2), 3.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.46-2.53 (m, 2H), 2.31-2.38 (m, 2H), 1.66-1.95 (m, 16H)
제조예 8. N-(아다만탄-2-일)-1-(2-트리플루오로메톡시페닐설폰아미도)사이클로부탄카르복시아마이드 (화합물 144)의 합성.
상기 실시예 5 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2-트리플루오로메톡시페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00176
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8 Hz, -NH-CO-), 5.36 (s, -NH-SO2), 3.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 12H), 1.74-1.67 (m, 4H).
[실시예 6]
제조예 1. N-4-(1-(2-나이트로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 145)의 합성
Figure 112011060470351-pat00177
1-아미노싸이클로부탄카르복시산 염산염 (5.2 g, 34.5 mmol)와 메탄올 (120 ml)를 투입하였다. 아이스 배스를 설치하고 싸이오닐클로라이드 (3.7 ml, 51.7 mmol)을 천천히 투입한 후, 아이스 배스를 제거하고 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 감압증류로 용매를 제거 한 후, 60℃ 오븐에서 건조하여 메틸-1-아미노싸이클로부탄카르복실레이트 염산염 (5.62 g, 37.1 mmol, 98 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (br, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.47 (m, 4H), 2.07 (m, 2H).
Figure 112011060470351-pat00178
메틸-1-아미노싸이클로부탄카르복실레이트 염산염 (300 mg, 1.81 mmol)을 CH2Cl2 (7 ml)에 녹인 후, 2-나이트로벤젠-1-설폰일 클로라이드 (441 mg, 1.99 mmol)와 트리에틸아민 (1 ml, 7.24 mmol)를 첨가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 H2O를 첨가 한 뒤 CH2Cl2로 추출 (X2)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여 메틸-1-(2-나이트로페닐설본아미도)싸이클로부탄카르복실레이트 (512 mg, 1.63 mmol, 90 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 6.14 (s, -NH-SO2), 3.48 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.03 (m, 2H).
Figure 112011060470351-pat00179
메틸-1-(2-나이트로페닐설본아미도)싸이클로부탄카르복실레이트 (500 mg, 1.59 mmol)를 투입하고 THF (5 ml), 메탄올 (5 ml)을 투입하여 녹인다. H2O(5 ml)에 녹인 LiOH·H2O를 투입하고 12시간 동안 실온에서 교반시킨다. 12시간 교반 후, 반응용액을 감압 농축 시킨 뒤, 2N-HCl로 pH 2~3 사이로 맞추고 EA로 추출 (X2)한다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류로 용매를 제거하여 메틸-1-(2-나이트로페닐설본아미도)싸이클로부탄카르복시산 (468 mg, 1.56 mmol, 98 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (bs, -COOH), 8.71 (s, -NH-SO2), 8.03 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.79 (m, 2H).
Figure 112011060470351-pat00180
메틸-1-(2-나이트로페닐설본아미도)싸이클로부탄카르복시산 (452 mg, 1.51 mmol), 4-아미노-아다만탄-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (406 mg, 1.65 mmol), EDCI (868 mg, 4.53 mmol)을 투입하고 CH2Cl2 (6 ml)를 투입한 뒤, 30분 동안 실온에서 교반 후, DMAP (369 mg, 3.02 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 N-메틸-4-(1-(2-나이트로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복실레이트 (680 mg, 1.38 mmol, 92 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 6.15 (s, -NH-SO2), 4.02 (d, J =8.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.15-1.83 (m, 15H), 1.62 (m, 2H).
Figure 112011060470351-pat00181
N-메틸-4-(1-(2-나이트로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복실레이트 (650 mg, 1.32 mmol)를 투입하고 THF (6 ml), 메탄올 (6 ml)을 투입하여 녹인다. H2O(6 ml)에 녹인 LiOH·H2O를 투입하고 12시간 동안 실온에서 교반시킨다. 12시간 교반 후, 반응용액을 감압 농축 시킨 뒤, 2N-HCl로 pH 2~3 사이로 맞추고 EA로 추출 (X2)한다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류로 용매를 제거하여 N-메틸-4-(1-(2-나이트로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시산 (618 mg, 1.29 mmol, 98 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 6.18 (s, -NH-SO2), 4.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.15-1.82 (m, 15H), 1.66 (m, 2H).
Figure 112011060470351-pat00182
N-메틸-4-(1-(2-나이트로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시산 (600 mg, 1.25 mmol)을 CH2Cl2 (14 ml)에 녹인 후, EDCI (479 mg, 2.5 mmol)와 HOBT (337 mg, 2.5 mmol)를 첨가하여 30분간 교반 후 30% NH4OH 수용액(7 ml)을 첨가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 H2O를 첨가 한 뒤 CH2Cl2로 추출 (X3)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여, N-메틸-4-(1-(2-나이트로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (508 mg, 1.06 mmol, 85 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, -NH-SO2), 7.98 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.06 (d, J = 6.4 Hz, -NH-CO-), 6.99 (br, NH2-CO-), 6.73 (br, NH2-CO-), 3.55 (d, J = 6 Hz, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.91-1.68 (m, 13H), 1.38 (m, 2H).
제조예 2. N-4-(1-(퀴놀린-8-설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 146)의 합성
상기 실시예 6 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(퀴놀린-8-설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00183
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (dd, J =2, 4.4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.2, 8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.17 (s, -NH-SO2), 7.75 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 6.99 (br, NH2-CO-), 6.74 (br, NH2-CO-), 3.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.83-1.58 (m, 11H), 1.48 (m, 2H), 1.32 (m, 2H).
제조예 3. N-4-(1-(3-트리플루오로메틸-4-나이트로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 147)의 합성
상기 실시예 6 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(3-트리플루오로메틸-4-나이트로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00184
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, -NH-SO2), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.16 (m ,1H), 6.99 (br, NH2-CO-), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 6.75 (br, NH2-CO-), 3.33 (d, J = J =5.2 Hz, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.83-1.54 (m, 13H), 1.34 (m, 2H).
제조예 4. N-4-(1-(페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 148)의 합성
상기 실시예 6 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00185
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, -NH-SO2), 7.78 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 6.99 (br, NH2-CO-), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 6.74 (br, NH2-CO-), 3.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 13H), 1.41 (m, 2H).
제조예 5. N-4-(1-(2-메틸-3-클로로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 149)의 합성
상기 실시예 6 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2-메틸-3-클로로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00186
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, -NH-SO2), 7.81 (dd, J = 0.8, 8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (br, NH2-CO-), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 6.76 (br, NH2-CO-), 3.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.91-1.62 (m, 13H), 1.43 (m, 2H).
제조예 6. N-4-(1-(3-나이트로-4-메틸페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 150)의 합성
상기 실시예 6 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(3-나이트로-4-메틸페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00187
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, -NH-SO2), 8.26 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J =2, 8 Hz, 1H)_, 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (br, NH2-CO-), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 6.75 (br, NH2-CO-), 3.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.84-1.59 (m, 13H), 1.34 (m, 2H).
제조예 7. N-4-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 151)의 합성
상기 실시예 6 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(3-플루오로-4-메틸닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00188
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, -NH-SO2), 7.49 (m, 3H), 7.01 (br, NH2-CO-), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 6.75 (br, NH2-CO-), 3.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.33 (m, 5H), 2.14 (m, 2H), 1.86-1.62 (m, 13H), 1.38 (m, 2H).
제조예 8. N-4-(1-(2-클로로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 152)의 합성
상기 실시예 6 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2-클로로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00189
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, -NH-SO2), 7.95 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 7.02 (br, NH2-CO-), 6.76 (br, NH2-CO-), 3.64 (d, J = 6 Hz, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.98-1.75 (m, 11H), 1.61 (m, 2H), 1.44 (m, 2H).
제조예 9. N-4-(1-(2,4-디클로로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 153)의 합성
상기 실시예 6 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2,4-디클로로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00190
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, -NH-SO2), 7.92 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 7.01 (br, NH2-CO-), 6.77 (br, NH2-CO-), 3.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.92-1.76 (m, 11H), 1.62 (m, 2H).
제조예 10. N-4-(1-(3-플루오로-4-메톡시페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 154)의 합성
상기 실시예 6 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00191
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, -NH-SO2), 7.53 (m, 2H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (br, NH2-CO-), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 6.76 (br, NH2-CO-), 3.92 (s, 3H), 3.46 (d, J = 6 Hz, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.86-1.64 (m, 13H), 1.39 (m, 2H).
제조예 11. N-4-(1-(2-브로모페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 155)의 합성
상기 실시예 6 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2-브로모페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00192
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, -NH-SO2), 7.98 (dd, J = 2, 7.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 7.03 (br, NH2-CO-), 6.77 (br, NH2-CO-), 3.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.33 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 11H), 1.75 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
제조예 12. N-4-(1-(2-메틸페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 156)의 합성
상기 실시예 6 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2-메틸페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00193
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, -NH-SO2), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 7.01 (br, NH2-CO-), 6.76 (br, NH2-CO-), 3.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.98-1.74 (m, 11H), 1.62 (m, 2H), 1.43 (m, 2H).
제조예 13. N-4-(1-(2-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 157)의 합성
상기 실시예 6 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00194
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, -NH-SO2), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.03 (br, NH2-CO-), 7.02 (br, -NH-CO-), 6.76 (br, NH2-CO-), 3.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.88-1.65 (m, 13H), 1.42 (m, 2H).
제조예 14. N-4-(1-(2,3-디클로로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 158)의 합성
상기 실시예 6 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2,3-디클로로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00195
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, -NH-SO2), 7.94 (m, 2H), 7.56 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.02 (br, -NH-CO-), 6.96 (br, NH2-CO-), 6.76 (br, NH2-CO-), 3.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 11H), 1.62 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).
제조예 15. N-4-(1-(2-플루오로-3-클로로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 159)의 합성
상기 실시예 6 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2-플루오로-3-클로로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00196
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, -NH-SO2), 7.91 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.01 (br, NH2-CO-), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 6.76 (br, NH2-CO-), 3.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.37(m, 2H), 1.79-1.61 (m, 13H), 1.41 (m, 2H).
제조예 16. N-4-(1-(2-트리플루오로메톡시페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 160)의 합성
상기 실시예 6 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2-트리플루오로메톡시페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00197
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.40-7.51 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, -NH-CO-), 5.60 (s, -NH2-CO-, 1H), 5.38 (s, -NH-SO2), 5.24 (s, -NH2-CO-, 1H), 4.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.57-2.61 (m, 2H), 1.63-2.20 (m, 17H).
제조예 17. N-4-(1-(2,4,5-트리클로로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 161)의 합성
상기 실시예 6 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2,4,5-트리클로로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00198
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, -NH-SO2 , 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.02(s, -NH-CO-, NH2-CO-, 2H), 6.77(s, NH2-CO-, 1H), 3.57(s, 1H), 1.59-2.15 (m, 13H), 1.45-2.46 (m, 6H).
제조예 18. N-4-(1-(2-클로로-4-브로모페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 162)의 합성
상기 실시예 6 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2-클로로-4-브로모페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00199
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, -NH-SO2 , 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.02(s, NH2-CO-, 1H), 6.99(d, -NH-CO-, 1H), 6.76(s, NH2-CO-, 1H), 3.61(s, 1H), 1.59-2.15 (m, 13H), 1.45-2.46 (m, 6H).
제조예 19. N-4-(1-(2,5-디플루오로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 163)의 합성
상기 실시예 6 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2,5-디플루오로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00200
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.62 (m, 1H), 7.25-7.42 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 5.67 (s, -NH-SO2), 5.62 (s, -NH2-CO-, 1H), 5.31 (s, -NH2-CO-, 1H), 3.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.56-2.62 (m, 2H), 1.60-2.20 (m, 17H).
제조예 20. N-4-(1-(2-플루오로-5-메틸페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 164)의 합성
상기 실시예 6 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2-플루오로-5-메틸페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00201
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, -NH-SO2-), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.33 (dd, J =8.4 Hz, 10.0 Hz, 1H), 7.02 (s, -NH2-CO-, 1H), 6.97 (d, J =8.4 Hz, -NH-CO-), 6.76 (s, -NH2-CO-, 1H), 3.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.34 (m, 7H), 2.04-2.11 (m, 2H), 1.42-1.89 (m, 13H).
제조예 21. N-4-(1-(2-메틸-5-플루오로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 165)의 합성
상기 실시예 6 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2-메틸-5-플루오로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00202
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, -NH-SO2-), 7.54 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8Hz, 1H), 7.31-7.48 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.76 (s, -NH2-CO-, 1H), 3.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.31-2.38 (m, 4H), 2.01-2.08 (m, 2H), 1.45-1.89 (m, 13H)
제조예 20. N-4-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 166)의 합성
상기 실시예 6 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(4-(디플루오로메톡시)페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00203
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, -NH-SO2), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.99 (s, NH2-CO-), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 6.73 (s, NH2-CO-), 3.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.31-2.38 (m, 2H), 2.05- 2.15 (m, 2H), 1.39-1.87 (m, 15H).
[실시예 7]
제조예 1. N-4-(1-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 167)의 합성
Figure 112011060470351-pat00204
1-아미노싸이클로펜탄카르복시산 (3.5 g, 26.9 mmol)와 메탄올 (100 ml)를 투입하였다. 아이스 배스를 설치하고 싸이오닐클로라이드 (3.9 ml, 53.9 mmol)을 천천히 투입한 후, 아이스 배스를 제거하고 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 감압증류로 용매를 제거 한 후, 60℃ 오븐에서 건조하여 메틸-1-아미노싸이클로펜탄카르복실레이트 염산염 (4.74 g, 26.4 mmol, 98 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (br, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.72 (m, 2H).
Figure 112011060470351-pat00205
메틸-1-아미노싸이클로펜탄카르복실레이트 염산염 (300 mg, 1.67 mmol)을 CH2Cl2 (7 ml)에 녹인 후, 3-클로로-2-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (413 mg, 1.83 mmol)와 트리에틸아민 (0.9 ml, 6.68 mmol)를 첨가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 H2O를 첨가 한 뒤 CH2Cl2로 추출 (X2)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여 메틸-1-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복실레이트 (554 mg, 1.67 mmol, 90 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (dd, J = 1.2, 8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.8, 8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.14 (s, -NH-SO2), 3.69 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.59 (m, 2H).
Figure 112011060470351-pat00206
메틸-1-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복실레이트 (550 mg, 1.65 mmol)를 투입하고 THF (5 ml), 메탄올 (5 ml)을 투입하여 녹인다. H2O(5 ml)에 녹인 LiOH·H2O를 투입하고 12시간 동안 실온에서 교반시킨다. 12시간 교반 후, 반응용액을 감압 농축 시킨 뒤, 2N-HCl로 pH 5~6 사이로 맞추고 EA로 추출 (X2)한다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류로 용매를 제거하여 1-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시산 (516 mg, 1.62 mmol, 98 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (bs, -COOH), 8.32 (s, -NH-SO2), 7.84 (dd, J = 0.8, 8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.2, 8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.85 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.23 (m. 2H).
Figure 112011060470351-pat00207
1-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시산 (253 mg, 0.79 mmol), 4-아미노-아다만탄-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (215 mg, 2.87 mmol), EDCI (457 mg, 2.38 mmol)을 투입하고 CH2Cl2 (4 ml)를 투입한 뒤, 30분 동안 실온에서 교반 후, DMAP (194 mg, 1.59 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 N-메틸-4-(1-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복실레이트 (364 mg, 0.72 mmol, 90 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, J = 1.2, 8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 0.8, 8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8 Hz, -NH-CO-), 5.01 (s, -NH-SO2), 3.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 2.06-1.86 (m, 13H), 1.67 (m, 4H), 1.26 (m, 2H).
Figure 112011060470351-pat00208
N-메틸-4-(1-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복실레이트 (360 mg, 0.71 mmol)를 투입하고 THF (4 ml), 메탄올 (4 ml)을 투입하여 녹인다. H2O(4 ml)에 녹인 LiOH·H2O를 투입하고 12시간 동안 실온에서 교반시킨다. 12시간 교반 후, 반응용액을 감압 농축 시킨 뒤, 2N-HCl로 pH 2~3 사이로 맞추고 EA로 추출 (X2)한다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류로 용매를 제거하여 N-메틸-4-(1-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시산 (343 mg, 0.69 mmol, 98 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (bs, -COOH), 8.39 (s, -NH-SO2), 7.88 (dd, J = 0.8, 8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 0.8, 8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 3.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.95-1.76 (m, 13H), 1.53 (m, 4H), 1.29 (m, 2H), 1.17 (m, 2H).
Figure 112011060470351-pat00209
N-메틸-4-(1-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시산 (337 mg, 0.68 mmol)을 CH2Cl2 (10 ml)에 녹인 후, EDCI (261 mg, 1.36 mmol)와 HOBT (184 mg, 1.36 mmol)를 첨가하여 30분간 교반 후 30% NH4OH 수용액(5 ml)을 첨가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 H2O를 첨가 한 뒤 CH2Cl2로 추출 (X3)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여, N-메틸-4-(1-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (286 mg, 0.58 mmol, 85 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, -NH-SO2), 7.86 (dd, J = 0.8, 8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (t, J =8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 7.04 (br, NH2-CO-), 6.78 (br, NH2-CO-), 3.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.94-1.66 (m, 15H), 1.47 (m, 4H), 1.12 (m, 2H).
제조예 2. N-4-(1-(퀴놀린-8-설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 168)의 합성
상기 실시예 7 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(퀴놀린-8-설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00210
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (dd, J = 1.2, 4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 2, 8.4 Hz, 1H), 8.31 (m, 2H), 7.84 (s, -NH-SO2), 7.75 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 7.05 (br, NH2-CO-), 6.78 (br, NH2-CO-), 3.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.02-1.78 (m, 15H), 1.51 (m, 2H), 1.22 (m, 2H).
제조예 3. N-4-(1-(2-메틸페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 169)의 합성
상기 실시예 7 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2-메틸페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00211
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, -NH-SO2), 7.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 7.05 (br, NH2-CO-), 6.78 (br, NH2-CO-), 3.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.89-1.79 (m, 15H), 1.43 (m, 4H), 0.98 (m, 2H).
제조예 4. N-4-(1-(2-클로로페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 170)의 합성
상기 실시예 7 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2-클로로페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00212
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, -NH-SO2), 7.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 7.05 (br, NH2-CO-), 6.78 (br, NH2-CO-), 3.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.99-1.68 (m, 15H), 1.48 (m, 4H), 1.02 (m, 2H).
제조예 5. N-4-(1-(페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 171)의 합성
상기 실시예 7 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00213
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (m ,2H), 7.65 (s, -NH-SO2), 7.62 (m, 3H), 7.14 (d, J =7.2 Hz, -NH-CO-), 7.02 (br, NH2-CO-), 6.76 (br, NH2-CO-), 3.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.89-1.75 (m, 15H), 1.45 (m, 4H), 1.21 (m, 2H).
제조예 6. N-4-(1-(2-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 172)의 합성
상기 실시예 7 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00214
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, -NH-SO2), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.19 (d, J = 6.8 Hz, -NH-CO-), 7.03 (br, NH2-CO-), 6.76 (br, NH2-CO-), 3.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.96-1.77 (m, 15H), 1.46 (m, 4H), 1.21 (m, 2H).
제조예 7. N-4-(1-(2-나이트로페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 173)의 합성
상기 실시예 7 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2-나이트로페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00215
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, -NH-SO2), 8.07 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 7.02 (br, NH2-CO-), 6.75 (br, NH2-CO-), 3.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.99-1.76 (m, 15H), 1.48 (m, 4H), 1.27 (m, 2H).
제조예 8. N-4-(1-(2-브로모페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 174)의 합성
상기 실시예 7 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2-브로모페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00216
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, -NH-SO2), 8.03 (dd, J =2, 7.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 7.03 (br, NH2CO-), 6.76 (br, NH2-CO-), 3.79 (d, J =7.2 Hz, 1H), 2.01-1.78 (m, 15H), 1.48 (m, 4H), 1.12 (m, 2H).
제조예 9. N-4-(1-(2,6-디클로로페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 175)의 합성
상기 실시예 7 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2,6-디클로로페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00217
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, -NH-SO2), 7.68 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 7.04 (br, NH2-CO-), 6.76 (br, NH2-CO-), 3.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.98-1.78 (m, 15H), 1.49 (m, 4H), 1.08 (m, 2H).
제조예 10. N-4-(1-(2,3-디클로로페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 176)의 합성
상기 실시예 7 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2,3-디클로로페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00218
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, -NH-SO2), 7.98 (m, 2H), 7.57 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 7.03 (br, NH2-CO-), 6.76 (br, NH2-CO-), 3.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.96-1.77 (m, 15H), 1.49 (m, 4H), 1.12 (m, 2H).
제조예 11. N-4-(1-(2-플루오로-3-클로로페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 177)의 합성
상기 실시예 7 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2-플루오로-3-클로로페닐설폰아미도)싸이클로펜탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00219
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, -NH-SO2), 7.92 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 7.03 (br, NH2-CO-), 6.77 (br, NH2-CO-), 3.57 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.91-1.76 (m, 15H), 1.46 (m, 4H), 1.23 (m, 2H).
[실시예 8]
제조예 1. N-4-(1-(2-브로모페닐설폰아미도)싸이클로헥산카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 178)의 합성.
Figure 112011060470351-pat00220
100-mL 플라스크에 1-아미노-싸이클로헥산카르복시산(3.0 g, 20.9 mmol)와 메탄올(50mL)를 투입한다. 아이스 배스로 온도를 0~5℃로 냉각하고 싸이오닐클로라이드(7.6 mL, 104mmol)을 천천히 투입하고 투입완료 후, 아이스 배스를 제거하고 실온에서 2 day 동안 교반시킨다. 감압증류로 용매를 제거 한 후, 에틸에테르 (50ml)를 투입하고 실온에서 30분 동안 교반 후, 여과한다. 여과한 고체를 60℃ 오븐에서 건조하여 1-아미노-싸이클로헥산카르복시산 메틸에스터 염산염 (3.2 g, 79 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 3H), 3.75 (s, CH3-CO2-, 3H), 1.40-1.97 (m, 10H)..
Figure 112011060470351-pat00221
50-mL 플라스크에 1-아미노-싸이클로헥산카르복시산 메틸에스터 염산염(350mg, 1.80mmol) 과 메틸렌클로라이드 (20 mL)를 투입하고 트리에틸아민 (0.836mL, 5.99mmol)를 투입한 후, 실온에서 30분간 교반시킨다. 2-브로모-벤젠설포닐클로라이드 (383mg, 1.49mmol)을 투입하고 12시간 동안 상온에서 교반한 후 정제수 (10 ml)를 투입하여 반응을 종료 시킨다. 유기층을 분리한 뒤, 유기층을 포화 암모늄클로라이드 용액 (20 ml)을 사용하여 씻어주고 유기층을 분리한 뒤, 마그네슘설페이트로 잔류 수분을 제거한다. 여과 후 감압증류하여 용매를 제거하여 잔사를 얻고 혼합물을 컬럼크로마토그래피 (EA/n-Hex=1:5)로 분리하여 1-(2-브로모-벤젠설포닐아미노)-싸이클로헥산카르복시산 메틸에스터 (285mg, 51%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.39-7.49(m, 2H), 3.59 (s, CH3-CO2-, 3H), 1.25-2.19 (m, 10H).
Figure 112011060470351-pat00222
50-mL 플라스크에 1-(2-브로모-벤젠설포닐아미노)-싸이클로헥산카르복시산 메틸 에스터(280mg, 0.744mmol)를 투입하고 테트라하이드로퓨란 (5mL), 메탄올 (5mL)을 투입하여 녹인다. 정제수 (5mL)에 녹인 리튬하이드록사이드를 투입하고 12시간 동안 40~45℃에서 교반 시킨다. 반응 종료 후, 반응용액을 감압 농축 시킨 뒤, 2N 염산 수용액으로 pH 1~2 사이로 맞추고 에틸아세테이트 (20 ml)를 투입하여 추출한다. 유기층을 마그네슘설페이트로 잔류 수분을 제거한 후 여과, 감압증류로 용매를 제거하여 1-(2-브로모-벤젠설폰아미노)-싸이클로헥산 카르복시산 (256 mg, 94%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.4(s, HO-CO-, 1H), 8.37(s, -NH-SO2, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 0.89-1.91 (m, 10H).
Figure 112011060470351-pat00223
50-mL 플라스크에 1-(2-브로모-벤젠설폰아미노)-싸이클로헥산 카르복시산(163mg, 0.450mmol)와 메틸렌클로라이드(20mL)를 투입하고 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드하이드로클로라이드(235mg, 1.22mmol)와 다이메틸아미노피리딘(100mg, 0.818mmol)을 순차적으로 투입한 후 5분간 상온에서 교반한다. 2-아다만탄아민 하이드로클로라이드(100 mg, 0.409mmol)를 투입하고 12시간 동안 실온에서 교반 후 반응이 종결되면 정제수 (20mL)를 넣고 메틸렌클로라이드 (30 mL)로 수용액 층을 2회 세척한다. 얻어진 유기층에 마그네슘설페이트를 넣어 잔여 수분을 제거한 후 여과, 감압 농축을 통하여 잔사를 얻었다. 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:2)를 이용하여 4-{[1-(2-브로모-벤젠설포닐아미노)-싸이클로헥산카르보닐]-아미노}-아다만탄-1-카르복시산 메틸에스터(141mg, 62%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12(dd, 1H), 7.76(dd, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 6.94 (d, -NH-SO2-, 1H), 5.59 (s, -NH-CO-, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.68(s, CH3-CO2-, 1H), 0.98-2.09 (m, 23H).
Figure 112011060470351-pat00224
25-mL 플라스크에 4-{[1-(2-브로모-벤젠설포닐아미노)-싸이클로헥산카르보닐]-아미노}-아다만탄-1-카르복시산 메틸에스터 (140mg, 0.253mmol)를 투입하고 테트라하이드로퓨란 (5mL), 메탄올(5mL)을 투입하여 녹인다. 정제수(5mL)에 녹인 리튬하이드록사이드를 투입하고 12시간 동안 상온에서 교반시킨다. 반응 종료 후 반응용액을 감압 농축 시킨 뒤, 2N 염산 수용액으로 pH 1~2 사이로 맞추고 에틸아세테이트(20mL)를 투입하여 추출한다. 유기층을 마그네슘설페이트로 잔류 수분을 제거하고 여과후 감압증류로 용매를 제거하여 4-{[1-(2-브로모-벤젠설포닐아미노)-싸이클로헥산카르보닐]-아미노}-아다만탄-1-카르복시산(106mg, 79%)을 얻었다.
Figure 112011060470351-pat00225
25-mL 플라스크에 4-{[1-(2-브로모-벤젠설포닐아미노)-싸이클로헥산카르보닐]-아미노}-아다만탄-1-카르복시산(106mg, 0.196mmol)과 메틸렌클로라이드 (20 mL)를 투입한 뒤 순차적으로 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드하이드로클로라이드 (76mg, 0.392mmol)과 1-하이드록시벤조트리아졸(54mg, 0.392mmol)을 투입한 후 5분간 상온에서 교반한다. 반응액 35% 암모니아 수용액 (1.1mL) 를 투입하고 12시간 동안 실온에서 교반 후 반응이 종결되면 정제수 (10mL)를 넣고 메틸렌클로라이드 (30 mL)로 수용액 층을 2회 세척한다. 얻어진 유기층에 마그네슘설페이트를 넣어 잔여 수분을 제거한 후 여과, 감압 농축을 통하여 잔사를 얻었다. 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MC/MeOH = 20:1)를 이용하여 분리함으로써 4-{[1-(2-브로모-벤젠설포닐아미노)-싸이클로헥산카르보닐]-아미노}-아다만탄-1-카르복시산 아마이드(62mg, 59%)을 얻었다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, -NH-SO2 , 1H), 7.99(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.58(m, 2H), 7.14(d, -NH-CO-, 1H), 7.03(s, NH2-CO-, 1H), 6.75(s, NH2-CO-, 1H), 3.80(s, 1H), 1.59-2.15 (m, 13H), 0.87-1.61 (m, 10H).
제조예 2. N-4-(1-(2-클로로페닐설폰아미도)싸이클로헥산카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 179)의 합성
상기 실시예 8 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2-클로로페닐설폰아미도)싸이클로헥산카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00226
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, -NH-SO2 , 1H), 7.95(d, 1H), 7.64-7.70(m, 2H), 7.54(d, 1H), 7.09(d, -NH-CO-, 1H), 7.04(s, NH2-CO-, 1H), 6.77(s, NH2-CO-, 1H), 3.78(s, 1H), 1.59-2.15 (m, 13H), 0.87-1.61 (m, 10H).
제조예 3. N-4-(1-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)싸이클로헥산카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 180)의 합성
상기 실시예 8 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)싸이클로헥산카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00227
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, -NH-SO2 , 1H), 7.83(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.42(t, 1H), 7.03(s, NH2-CO-, 1H), 6.96(d, -NH-CO-, 1H), 6.77(s, NH2-CO-, 1H), 3.69(s, 1H), 1.59-2.15 (m, 13H), 0.87-1.61 (m, 10H).
제조예 4. N-4-(1-(2-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)싸이클로헥산카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 181)의 합성
상기 실시예 8 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)싸이클로헥산카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00228
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, -NH-SO2 , 1H), 8.16(d, 1H), 7.66-7.76(m, 3H), 7.31(d, -NH-CO-, 1H), 7.09(s, NH2-CO-, 1H), 6.77(s, NH2-CO-, 1H), 3.76(s, 1H), 1.59-2.15 (m, 13H), 0.87-1.61 (m, 10H).
제조예 5. N-4-(1-(퀴놀린-8-설폰아미도)싸이클로헥산카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 182)의 합성
상기 실시예 8 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(퀴놀린-8-설폰아미도)싸이클로헥산카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00229
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, -NH-SO2 , 1H), 8.59(d, 1H), 8.30(dd, 2H), 7.76(d, 2H), 7.65(s, 1H), 7.31(d, -NH-CO-, 1H), 7.04(s, NH2-CO-, 1H), 6.77(s, NH2-CO-, 1H), 3.70(s, 1H), 1.59-2.15 (m, 13H), 0.87-1.61 (m, 10H).
제조예 6. N-4-(1-(2,3-디클로로페닐설폰아미도)싸이클로헥산카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 183)의 합성
상기 실시예 8 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2,3-디클로로페닐설폰아미도)싸이클로헥산카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00230
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, -NH-SO2 , 1H), 7.95(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.57(t, 1H), 7.05(s, -NH-CO-, 1H), 7.03(s, NH2-CO-, 1H), 6.75(s, NH2-CO-, 1H), 3.74(s, 1H), 1.59-2.15 (m, 13H), 0.87-1.61 (m, 10H).
제조예 7. N-4-(1-(2-나이트로페닐설폰아미도)싸이클로헥산카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 184)의 합성
상기 실시예 8 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2-나이트로페닐설폰아미도)싸이클로헥산카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00231
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, -NH-SO2 , 1H), 8.01(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.82-7.90(m, 2H), 7.09(d, -NH-CO-, 1H), 7.02(s, NH2-CO-, 1H), 6.75(s, NH2-CO-, 1H), 3.73(s, 1H), 1.59-2.15 (m, 13H), 0.87-1.61 (m, 10H).
제조예 8. N-4-(1-(2-플루오로페닐설폰아미도)싸이클로헥산카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 185)의 합성
상기 실시예 8 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2-플루오로페닐설폰아미도)싸이클로헥산카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00232
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, -NH-SO2 , 1H), 7.68-7.76(m, 2H), 7.42(t, 1H), 7.34(t, 1H), 7.01-7.02(s, -NH-CO-, NH2-CO-, 2H), 6.75(s, NH2-CO-, 1H), 3.61(s, 1H), 1.59-2.15 (m, 13H), 0.87-1.61 (m, 10H).
제조예 9. N-4-(1-(2,6-디클로로페닐설폰아미도)싸이클로헥산카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 186)의 합성
상기 실시예 8 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(2,6-디클로로페닐설폰아미도)싸이클로헥산카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00233
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33(s, -NH-SO2 , 1H), 7.66(d, 2H), 7.54(d, 1H), 7.05(s, -NH-CO-, 1H), 7.03(s, NH2-CO-, 1H), 6.76(s, NH2-CO-, 1H), 3.80(s, 1H), 1.59-2.15 (m, 13H), 0.87-1.61 (m, 10H).
제조예 10. N-4-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐설폰아미도)싸이클로헥산카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 187)의 합성
상기 실시예 8 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(3-플루오로-4-메틸페닐설폰아미도)싸이클로헥산카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00234
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, -NH-SO2 , 1H), 7.48(s, 2H), 7.42(d, 1H), 7.01(s, NH2-CO-, 1H), 6.85(d, -NH-CO-, 1H), 6.76(s, NH2-CO-, 1H), 3.29(s, 1H), 2.30(s, -CH3, 3H) 1.59-2.15 (m, 13H), 0.87-1.61 (m, 10H).
[실시예 9]
제조예 1. N-4-(2-메틸-2-(N-메틸퀴놀린-8-설폰아미도)프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 188)의 합성
Figure 112011060470351-pat00235
2-아미노-2-메틸프로판산 (10 g, 96.9 mmol)와 메탄올 (330 ml)를 투입하였다. 아이스 배스를 설치하고 싸이오닐클로라이드 (17.68 ml, 242.25 mmol)을 천천히 투입한 후, 아이스 배스를 제거하고 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 감압증류로 용매를 제거 한 후, 60℃ 오븐에서 건조하여 메틸-2-아미노-2-메틸프로판노에이트 염산염 (14.59 g, 94.9 mmol, 98 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.75 (br, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).
Figure 112011060470351-pat00236
메틸-2-아미노-2-메틸프로파노에이트 염산염 (5 g, 32.6 mmol)을 CH2Cl2 (110 ml)에 녹인 후, 퀴놀린-8-설포닐 클로라이드 (8.18 g, 35.9 mmol)와 트리에틸아민 (18 ml, 130.6 mmol)를 첨가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 H2O를 첨가 한 뒤 CH2Cl2로 추출 (X2)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여 메틸- 2-메틸-2-(퀴놀린-8-설폰아미도)프로파노에이트 (8.74 g, 32.8 mmol, 95 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2, 8.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.2, 8 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.36 (s, -NH-SO2), 3.46 (s, 3H), 1.48 (s, 6H).
Figure 112011060470351-pat00237
메틸-2-메틸-2-(퀴놀린-8-설폰아미도)프로파노에이트 (699 mg, 2.26 mmol)을 DMF (10 ml)에 녹인 후, 후 0℃에서 MeI (0.49 ml, 7.93 mmol)를 첨가하여 실온에서 12시간 교반 하였다. 반응액에 H2O를 첨가 한 뒤 EA로 추출 (X2)하고 유기용액을 H2O로 씻어준 후, MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 메틸-2-메틸-2-(N-메틸퀴놀린-8-설폰아미도)프로파노에이트 (694 mg, 2.15 mmol, 95 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2, 8.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.2, 8 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 4 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.52 (s, 6H).
Figure 112011060470351-pat00238
메틸-2-메틸-2-(N-메틸퀴놀린-8-설폰아미도)프로파노에이트 (650 mg, 2.01 mmol)를 투입하고 THF (5 ml), 메탄올 (5 ml)을 투입하여 녹인다. H2O(5 ml)에 녹인 LiOH·H2O를 투입하고 12시간 동안 실온에서 교반시킨다. 12시간 교반 후, 반응용액을 감압 농축 시킨 뒤, 2N-HCl로 pH 5~6 사이로 맞추고 EA로 추출 (X2)한다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류로 용매를 제거하여 2-메틸-2-(N-메틸퀴놀린-8-설폰아미도)프로판산(610 mg, 1.97 mmol, 98 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (bs, -COOH), 9.07 (dd, J = 2, 4.4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 2, 8.4 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.2, 8 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
Figure 112011060470351-pat00239
2-메틸-2-(N-메틸퀴놀린-8-설폰아미도)프로판산(461 mg, 1.49 mmol), 4-아미노-아다만탄-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (405 mg, 1.46 mmol), EDCI (861 mg, 4.49 mmol)을 투입하고 CH2Cl2 (7 ml)를 투입한 뒤, 30분 동안 실온에서 교반 후, DMAP (365 mg, 2.99 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 N-4-(2-메틸-2-(N-메틸퀴놀린-8-설폰아미도)프로판아미도)아다만탄-1-카르복실레이트 (673 mg, 1.34 mmol, 90 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (dd, J =1.6, 4 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2, 8.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8 Hz, -NH-CO-), 3.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 1.99-1.89 (m, 9H), 1.58 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.39 (s, 6H).
Figure 112011060470351-pat00240
N-4-(2-메틸-2-(N-메틸퀴놀린-8-설폰아미도)프로판아미도)아다만탄-1-카르복실레이트 (640 mg, 1.28 mmol)를 투입하고 THF (6 ml), 메탄올 (6 ml)을 투입하여 녹인다. H2O(6 ml)에 녹인 LiOH·H2O를 투입하고 12시간 동안 실온에서 교반시킨다. 12시간 교반 후, 반응용액을 감압 농축 시킨 뒤, 2N-HCl로 pH 5~6 사이로 맞추고 EA로 추출 (X2)한다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류로 용매를 제거하여 N-4-(2-메틸-2-(N-메틸퀴놀린-8-설폰아미도)프로판아미도)아다만탄-1-카르복시산 (610 mg, 1.25 mmol, 98 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (bs, -COOH), 8.21 (dd, J = 2, 6.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2, 7.2 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 3.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.91-1.71 (m, 11H), 1.46 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
Figure 112011060470351-pat00241
N-4-(2-메틸-2-(N-메틸퀴놀린-8-설폰아미도)프로판아미도)아다만탄-1-카르복시산 (273 mg, 0.56 mmol)을 CH2Cl2 (8 ml)에 녹인 후, EDCI (216 mg, 1.13 mmol)와 HOBT (152 mg, 1.13 mmol)를 첨가하여 30분간 교반 후 30% NH4OH 수용액(4 ml)을 첨가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 H2O를 첨가 한 뒤 CH2Cl2로 추출 (X3)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여, N-4-(2-메틸-2-(N-메틸퀴놀린-8-설폰아미도)프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (232 mg, 0.48 mmol, 85 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (dd, J = 2, 4.4 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 2, 8.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 1.2, 8 Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 6.69 (s, NH2-CO-), 6.75 (s, NH2-CO-), 6.64 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 3.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.79-1.68 (m, 9H), 1.33 (s, 6H), 1.27 (m, 2H), 1.17 (m, 2H).
제조예 2. N-4-(2-(2-브로모-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 189)의 합성
상기 실시예 9 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-브로모-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00242
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2, 7.2 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.02 (s, NH2-CO-), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 6.76 (s, NH2-CO-), 3.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.88-1.69 (m, 11H), 1.43 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
제조예 3. N-4-(2-(2-클로로-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 190)의 합성
상기 실시예 9 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-클로로-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00243
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (dd, J = 1.6, 8 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.02 (s, NH2-CO-), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 6.76 (s, NH2-CO-), 3.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.87-1.68 (m, 11H), 1.44 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
제조예 4. N-4-(2-(2-메틸-3-클로로-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 191)의 합성
상기 실시예 9 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-메틸-3-클로로-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00244
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.99 (br, NH2-CO-), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 6.74 (br, NH2-CO-), 3.73 (d, J =6.8 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.84-1.69 (m, 11H), 1.45 (s, 6H), 1.37 (m, 2H).
제조예 5. N-4-(2-(2,6-디클로로-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 192)의 합성
상기 실시예 9 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2,6-디클로로-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00245
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.03 (br, NH2-CO-), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 6.76 (br, NH2-CO-), 3.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.83-1.68 (m, 11H), 1.51 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
제조예 6. N-4-(2-(2-트리플루오로메틸-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 193)의 합성
상기 실시예 9 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-트리플루오로메틸-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00246
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 6.99 (br, NH2-CO-), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 6.73 (br, NH2-CO-), 3.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.83-1.71 (m, 11H), 1.51 (s, 6H), 1.34 (m, 2H).
제조예 7. N-4-(2-(2-메톡시-6-플루오로-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 194)의 합성
상기 실시예 9 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-메톡시-6-플루오로-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00247
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.96 (m, 3H), 6.75 (br, NH2-CO-), 3.97 (s, 3H), 3.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.92-1.66 (m, 11H), 1.49 (m, 2H), 1.37 (s, 6H).
제조예 8. N-4-(2-(2-플루오로-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 195)의 합성
상기 실시예 9 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-플루오로-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00248
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (dt, J = 1.6, 8 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.01 (br, NH2-CO-), 6.79 (d, J =7.6 Hz, -NH-CO-), 6.75 (br, NH2-CO-), 3.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.89-1.75 (m, 11H), 1.45 (m, 2H), 138 (s, 6H).
제조예 9. N-4-(2-(2-플루오로-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 196)의 합성
상기 실시예 9 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-플루오로-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00249
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, -NH-CO-), 6.98 (br, NH2-CO-), 6.74 (br, NH2-CO-), 3.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.84-1.72 (m, 11H), 1.41 (s, 6H).
제조예 10. N-4-(2-(2-나이트로-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 197)의 합성
상기 실시예 9 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2-나이트로-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00250
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 6.99 (br, NH2-CO-), 6.86 (d, J = 6.8 Hz, -NH-CO-), 6.74 (br, NH2-CO-), 3.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.89-1.73 (m, 11H), 1.48 (s, 6H), 1.39 (m, 2H).
제조예 11. N-4-(2-(2,6-디클로로-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 198)의 합성
상기 실시예 9 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 2-(2,6-디클로로-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00251
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (dd, J = 1.2, 8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 1.2, 8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 12 Hz, 1H), 6.99 (br, NH2-CO-), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 6.74 (br, NH2-CO-), 3.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.87-1.68 (m, 11H), 1.46 (m, 2H), 1.41 (s, 6H).
제조예 12. N-4-(1-(N-메틸-2-나이트로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 199)의 합성
상기 실시예 9 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(N-메틸-2-나이트로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00252
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (m, 2H), 7.94 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 7.04 (s, NH2-CO-), 6.77 (s, NH2-CO-), 3.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.92-1.73 (m, 11H), 1.59 (m, 2H), 1.49 (m, 2H).
제조예 13. N-(아다만탄-2-일)-2-(3-클로로-2-메틸-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미이드 (화합물 200)의 합성
상기 실시예 9 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(N-메틸-2-플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산과 2-아다만탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00253
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (dd, J = 1.2, 8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 0.8, 8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 7.31 (t, J = 8 H, 1H), 4.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.93-1.67 (m, 14H), 1.46 (s, 6H).
제조예 14. N-(아다만탄-2-일)-2-(2-트리플루오로메틸-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미이드 (화합물 201)의 합성
상기 실시예 9 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(N-메틸-2-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산과 2-아다만탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00254
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, - NH-CO-), 4.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.94-1.67 (m, 14H), 1.54 (s, 6H).
제조예 15. N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-(2-플루오로-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미이드 (화합물 202)의 합성
상기 실시예 9 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(N-메틸-2-플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산과 5-하이드록시아다만탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00255
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (dt, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 4.46 (s, -OH), 3.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.98 (m, 3H), 1.69-1.61 (m, 8H), 1.33 (s, 6H), 1.24 (m, 2H).
제조예 16. N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-(2,3-디클로로-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미이드 (화합물 203)의 합성
상기 실시예 9 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(N-메틸-2,3-디클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산과 5-하이드록시아다만탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00256
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (dd, J = 1.2, 8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.2, 8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 4.47 (s, -OH), 3.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.99 (m, 3H), 1.67-1.59 (m, 8H), 1.39 (s, 6H), 1.32 (m,2H).
제조예 17. N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-(2-메틸-3-클로로-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미이드 (화합물 204)의 합성
상기 실시예 9 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(N-메틸-2-메틸-3-클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산과 5-하이드록시아다만탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00257
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.8 Hz, -NH-CO-), 4.43 (s, -OH), 3.67 (d, J = 6 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.89 (m, 3H), 1.63-1.49 (m, 8H), 1.44 (s, 6H), 1.27 (m, 2H).
제조예 18. N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-(2-나이트로-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미이드 (화합물 205)의 합성
상기 실시예 9 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(N-메틸-2-나이트로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산과 5-하이드록시아다만탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00258
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.86(m, 2H), 6.78 (d, -NH-CO-, 1H), 4.42(s, 1H), 3.70(s,1H), 2.91 (s, -N-SO2 , 3H), 2.55 (s, 3H), 1.58-1.93 (m, 13H), 1.39 (s, 6H).
제조예 19. N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-(2-브로모-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미이드 (화합물 206)의 합성
상기 실시예 9 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(N-메틸-2-브로모페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산과 5-하이드록시아다만탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00259
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.56(m, 2H), 6.87 (d, -NH-CO-, 1H), 4.46(s, 1H), 3.71(s,1H), 2.95 (s, -N-SO2, 3H), 1.60-1.93 (m, 13H), 1.33 (s, 6H).
제조예 20. N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-(2-메틸-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미이드 (화합물 207)의 합성
상기 실시예 9 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(N-메틸-2-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산과 5-하이드록시아다만탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00260
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, 1H), 7.53(t, 1H), 7.38(m, 2H), 6.92 (d, -NH-CO-, 1H), 4.43(s, 1H), 3.69(s,1H), 2.86 (s, -N-SO2 , 3H), 2.55 (s, 3H), 1.58-1.93 (m, 13H), 1.39 (s, 6H).
제조예 21. N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-(2-트리플루오로메틸-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미이드 (화합물 208)의 합성
상기 실시예 9 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(N-메틸-2-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산과 5-하이드록시아다만탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00261
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.86(m, 2H), 6.76 (d, -NH-CO-, 1H), 4.41(s, 1H), 3.67(s,1H), 2.90 (s, -N-SO2 , 3H), 1.57-1.88 (m, 13H), 1.49 (s, 6H).
[실시예 10]
제조예 1. N-4-(2-(2-메틸-N-에틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 209) 의 합성.
Figure 112011060470351-pat00262
2-아미노-2-메틸프로판산 (10 g, 96.9 mmol)와 메탄올 (330 ml)를 투입하였다. 아이스 배스를 설치하고 싸이오닐클로라이드 (17.68 ml, 242.25 mmol)을 천천히 투입한 후, 아이스 배스를 제거하고 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 감압증류로 용매를 제거 한 후, 60℃ 오븐에서 건조하여 메틸-2-아미노-2-메틸프로판노에이트 염산염 (14.59 g, 94.9 mmol, 98 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (br, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).
Figure 112011060470351-pat00263
메틸-2-아미노-2-메틸프로파노에이드 염산염 (2 g, 13.1 mmol)을 CH2Cl2 (50 ml)에 녹인 후, 2-메틸벤젠-1-설포닐클로라이드 (2.74 g, 14.4 mmol)와 트리에틸아민 (14 ml, 52.4 mmol)를 첨가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 H2O를 첨가 한 뒤 CH2Cl2로 추출 (X2)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여 메틸-2-(메틸페닐설폰아미도)프로파노에이트 (3.2 g, 11.7 mmol, 90 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (m, 1H), 7.46 (dt, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 5.41 (s, -NH-SO2), 3.76 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.47 (s, 6H).
Figure 112011060470351-pat00264
메틸-2-(메틸페닐설폰아미도)프로파노에이트 (500 mg, 1.84 mmol)을 DMF (10 ml)에 녹인 후, 후 0℃에서 에틸 아이오다이드 (0.52 ml, 6.45 mmol)를 첨가하여 실온에서 12시간 교반 하였다. 반응액에 H2O를 첨가 한 뒤 EA로 추출 (X2)하고 유기용액을 H2O로 씻어준 후, MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 메틸-2-(N-에틸-2-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로파노에이트 (524 mg, 1.75 mmol, 95 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.9 (m, 1H), 7.43 (dt, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.3 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.42 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.67 (s, 6H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure 112011060470351-pat00265
메틸-2-(N-에틸-2-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로파노에이트 (524 mg, 1.75 mmol)를 투입하고 THF (5 ml), 메탄올 (5 ml)을 투입하여 녹인다. H2O(5 ml)에 녹인 LiOH·H2O를 투입하고 12시간 동안 실온에서 교반시킨다. 12시간 교반 후, 반응용액을 감압 농축 시킨 뒤, 2N-HCl로 pH 2~3 사이로 맞추고 EA로 추출 (X2)한다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류로 용매를 제거하여 2-(N-에틸-2-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산(490 mg, 1.72 mmol, 98 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (bs, -COOH), 7,87 (m, 1H), 7.51 (dt, J =1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 3.38 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure 112011060470351-pat00266
2-(N-에틸-2-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산(302 mg, 1.11 mmol), 4-아미노-아다만탄-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (301 mg, 1.23 mmol), BOP (492 mg, 1.11 mmol)을 투입하고 CH2Cl2 (6 ml)를 투입한 뒤, 30분 동안 실온에서 교반 후, DIPEA (0.82 ml, 3.34 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 N-메틸-4-(2-(N-에틸-2-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복실레이트 (403 mg, 0.85 mmol, 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 4.04 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 3.69 (s, 3H), 3.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.07-1.89 (m, 11H), 1.62 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure 112011060470351-pat00267
N-메틸-4-(2-(N-에틸-2-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.84 mmol)를 투입하고 THF (5 ml), 메탄올 (5 ml)을 투입하여 녹인다. H2O(4 ml)에 녹인 LiOH·H2O를 투입하고 12시간 동안 실온에서 교반시킨다. 12시간 교반 후, 반응용액을 감압 농축 시킨 뒤, 2N-HCl로 pH 2~3 사이로 맞추고 EA로 추출 (X2)한다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류로 용매를 제거하여 N-메틸-4-(2-(N-에틸-2-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복실산 (380 mg, 0.82 mmol, 98 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (bs, -COOH), 7.89 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, -NH-CO-), 3.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.91-1.79 (m, 11H), 1.52 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure 112011060470351-pat00268
N-메틸-4-(2-(N-에틸-2-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복실산 (380 mg, 0.82 mmol)을 CH2Cl2 (10 ml)에 녹인 후, EDCI (314 mg, 1.64 mmol)와 HOBT (222 mg, 1.64 mmol)를 첨가하여 30분간 교반 후 30% NH4OH 수용액(5 ml)을 첨가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 H2O를 첨가 한 뒤 CH2Cl2로 추출 (X3)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여, N-메틸-4-(2-(N-에틸-2-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복사아마이드 (296 mg, 0.64 mmol, 78 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), .21 (d, J = 8 Hz, -NH-CO-), 7.01 (br, NH2-CO-), 6.74 (br, NH2-CO-), 3.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.88-1.76 (m, 11H), 1.51 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
제조예 2. N-4-(2-(2-트리플루오로메틸-N-에틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 210) 의 합성.
상기 실시예 10 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(N-에틸-2-트리플루오로메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00269
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.00 (br, NH2-CO-), 6.98 (d, J =8.4 Hz, -NH-CO-), 6.74 (br, NH2-CO-), 3.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.89-1.75 (m, 11H), 1.54 (s, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
제조예 3. N-4-(2-(2-플루오로-N-에틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 211) 의 합성.
상기 실시예 10 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(N-에틸-2-플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00270
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (dt, J = 1.6, 8 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.01 (br, NH2-CO-), 6.98 (d, J = 6.8 Hz, -NH-CO-), 6.75 (br, NH2-CO-), 3.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.49 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.92-1.76 (m, 11H), 1.51 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
제조예 4. N-4-(2-(2,6-디클로로-N-에틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 212) 의 합성.
상기 실시예 10 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(N-에틸-2,6-디클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00271
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (dd, J =1.2, 8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 1.2, 8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 7.02 (br, NH2-CO-), 6.76 (br, NH2-CO-), 3.77 (d, J =6.8 Hz, 1H), 3.59 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.88-1.76 (m, 11H), 1.51 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
제조예 5. N-4-(2-(2,6-디플루오로-N-에틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 213) 의 합성.
상기 실시예 10 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(N-에틸-2,6-디플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00272
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (m, 1H), 7.31(t, 2H), 7.01 (m, -NH-CO-, 1H), 7.02 (s, NH2-CO-, 1H), 6.76(s, NH2-CO-, 1H), 3.76(s,1H), 3.51 (m, -N-SO2, 2H), 1.46-1.93 (m, 13H), 1.48 (s, 6H), 1.15(t, 3H).
제조예 6. N-4-(2-메톡시-6-플루오로-N-에틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 214) 의 합성.
상기 실시예 10 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(N-에틸-2-메톡시-6-플루오로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00273
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (m, 1H), 7.41(d, 1H), 7.10 (d, -NH-CO-, 1H), 7.03 (s, NH2-CO-, 1H), 6.95(m, 1H), 6.76(s, NH2-CO-, 1H), 3.95(s,1H), 3.80(s, 1H), 3.55 (m, -N-SO2 , 2H), 1.50-1.94 (m, 13H), 1.39 (s, 6H), 1.15(t, 3H).
제조예 7. N-4-(2-메틸-3-클로로-N-에틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 215) 의 합성.
상기 실시예 10 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(N-에틸-2-메틸-3-클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00274
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.41(t, 1H), 7.05 (d, -NH-CO-, 1H), 7.01 (s, NH2-CO-, 1H), 6.75(s, NH2-CO-, 1H), 3.76(s, 1H), 3.49 (m, -N-SO2 , 2H), 2.61(s, 3H), 1.44-1.90 (m, 13H), 1.45 (s, 6H), 1.23(t, 3H).
제조예 8. N-4-(2-나이트로-N-에틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 216) 의 합성.
상기 실시예 10 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(N-에틸-2-나이트로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00275
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (m, 1H), 7.97(m, 1H), 7.87(m, 2H), 7.00 (s, NH2-CO-, 1H), 6.86 (d, -NH-CO-, 1H), 6.74(s, NH2-CO-, 1H), 3.77(s, 1H), 3.42 (d, -N-SO2, 2H), 1.44-1.90 (m, 13H), 1.51 (s, 6H), 1.19(s, 3H).
제조예 9. N-4-(2-클로로-N-에틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 217) 의 합성.
상기 실시예 10 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 1-(N-에틸-2-클로로페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00276
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, 1H), 1.65(m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.20 (d, -NH-CO-, 1H), 7.01 (s, NH2-CO-, 1H), 6.75(s, NH2-CO-, 1H), 3.80(s, 1H), 3.59 (s, -N-SO2 , 2H), 1.51-1.94 (m, 13H), 1.43 (s, 6H), 1.21(s, 3H).
[실시예 11]
제조예 1. N-4-(2-(2-트리플루오로메틸-N-프로필페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 218) 의 합성
Figure 112011060470351-pat00277
2-아미노-2-메틸프로판산 (10 g, 96.9 mmol)와 메탄올 (330 ml)를 투입하였다. 아이스 배스를 설치하고 싸이오닐클로라이드 (17.68 ml, 242.25 mmol)을 천천히 투입한 후, 아이스 배스를 제거하고 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 감압증류로 용매를 제거 한 후, 60℃ 오븐에서 건조하여 메틸-2-아미노-2-메틸프로판노에이트 염산염 (14.59 g, 94.9 mmol, 98 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (br, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).
Figure 112011060470351-pat00278
메틸-2-아미노-2-메틸프로파노에이트 염산염 (1 g, 6.53 mmol)을 CH2Cl2 (20 ml)에 녹인 후, 2-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐클로라이드 (1.76 g, 7.18 mmol)와 트리에틸아민 (3.6 ml, 26.1 mmol)를 첨가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 H2O를 첨가 한 뒤 CH2Cl2로 추출 (X2)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여 메틸-2-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐설폰아미도)프로판노에이트 (1.98 g, 6.08 mmol, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 5.59 (s, -NH-SO2), 3.67 (s, 3H), 1.49 (s, 6H).
Figure 112011060470351-pat00279
메틸-2-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐설폰아미도)프로판노에이트 (310 mg, 0.95 mmol)을 DMF (8 ml)에 녹인 후, 후 0℃에서 프로필 아이오다이드 (0.32 ml, 3.34 mmol)를 첨가하여 실온에서 12시간 교반 하였다. 반응액에 H2O를 첨가 한 뒤 EA로 추출 (X2)하고 유기용액을 H2O로 씻어준 후, MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 메틸-2-메틸-2-(N-프로필-2-(트리플루오로메틸)페닐설폰아미도)프로파노에이트 (340 mg, 0.93 mmol, 97 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure 112011060470351-pat00280
메틸-2-메틸-2-(N-프로필-2-(트리플루오로메틸)페닐설폰아미도)프로파노에이트 (340 mg, 0.93 mmol)를 투입하고 THF (4 ml), 메탄올 (4 ml)을 투입하여 녹인다. H2O(4 ml)에 녹인 LiOH·H2O를 투입하고 12시간 동안 실온에서 교반시킨다. 12시간 교반 후, 반응용액을 감압 농축 시킨 뒤, 2N-HCl로 pH 2~3 사이로 맞추고 EA로 추출 (X2)한다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류로 용매를 제거하여 2-메틸-2-(N-프로필-2-(트리플루오로메틸)페닐설폰아미도)프로판산(320 mg, 0.91 mmol, 98 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (bs, -COOH), 8.21 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 3.27 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 0.78 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
Figure 112011060470351-pat00281
2-메틸-2-(N-프로필-2-(트리플루오로메틸)페닐설폰아미도)프로판산(320 mg, 0.91 mmol), 4-아미노-아다만탄-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (246 mg, 1.00 mmol), BOP (402 mg, 0.91 mmol)을 투입하고 CH2Cl2 (7 ml)를 투입한 뒤, 30분 동안 실온에서 교반 후, DIPEA (0.45 ml, 2.73 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 N-4-(2-(2-트리플루오로메틸-N-프로필페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시실레이트 (444 mg, 0.82 mmol, 90 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, -NH-CO-), 4.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 2.08-1.92 (m, 11H), 1.76 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Figure 112011060470351-pat00282
N-4-(2-(2-트리플루오로메틸-N-프로필페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시실레이트 (444 mg, 0.82 mmol)를 투입하고 THF (5 ml), 메탄올 (5 ml)을 투입하여 녹인다. H2O(4 ml)에 녹인 LiOH·H2O를 투입하고 12시간 동안 실온에서 교반시킨다. 12시간 교반 후, 반응용액을 감압 농축 시킨 뒤, 2N-HCl로 pH 2~3 사이로 맞추고 EA로 추출 (X2)한다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류로 용매를 제거하여 N-4-(2-(2-트리플루오로메틸-N-프로필페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시산 (424 mg, 0.79 mmol, 98 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (bs, -COOH), 8.24 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 3.77 (d, J =7.6 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 1.91-1.72 (m, 11H), 1.68 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.52 (m, 2H), 0.80 (t, J = 3.6 Hz, 3H).
Figure 112011060470351-pat00283
N-4-(2-(2-트리플루오로메틸-N-프로필페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시산 (424 mg, 0.79 mmol)을 CH2Cl2 (10 ml)에 녹인 후, EDCI (303 mg, 1.58 mmol)와 HOBT (213 mg, 1.58 mmol)를 첨가하여 30분간 교반 후 30% NH4OH 수용액(5 ml)을 첨가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 H2O를 첨가 한 뒤 CH2Cl2로 추출 (X3)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여, N-4-(2-(2-트리플루오로메틸-N-프로필페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (317 mg, 0.59 mmol, 75 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, -NH-CO-), 6.99 (br, NH2-CO-), 6.74 (br, NH2-CO-), 3.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.37 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 11H), 1.68 (m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.46 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
[실시예 12]
제조예 1. N-4-(2-(2-아미노페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 219)의 합성.
Figure 112011060470351-pat00284
25-mL 플라스크에 4-[2-(2-니트로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카르복시산 아마이드 (30mg, 0.0645mmol)과 메탄올 (5mL)을 투입하여 녹인 후 5% Pd/c (10mg)를 투입한다. 반응기 내의 공기를 감압으로 제거한 후 수소를 투입하며 상온에서 3시간 교반을 통해 반응을 완결 시킨다. 반응 종료 후 셀라이트 여과를 통하여 Pd를 제거하고 35℃에서 감압 농축을 하여 4-[2-(2-아미노-벤젠설포닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카르복시산 아마이드 (21mg, 75.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, -NH-SO2 , 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.27(td, 1H), 7.20(d, -NH-CO-, 1H), 7.03(s, NH2-CO-, 1H), 6.82(d, 1H), 6.76(s, NH2-CO-, 1H), 6.60(t, 1H), 5.93(s, -NH2, 2H), 3.74(s, 1H), 1.59-2.15 (m, 13H), 1.22 (s, 6H).
제조예 2. N-4-(1-(2-아미노페닐설폰아미도)싸이클로헥산카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 220)의 합성
상기 실시예 12 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 N-4-(1-(2-나이트로페닐설폰아미도)싸이클로헥산카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00285
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, -NH-SO2 , 1H), 7.43 (d, 1H), 7.21(s, 1H), 7.20(s, -NH-CO-, 1H, 1H), 6.75(s, NH2-CO-, 2H), 6.56(m, 1H), 5.93(s, -NH2, 2H), 3.62(s, 1H), 1.59-2.15 (m, 13H), 0.87-1.61 (m, 10H).
제조예 3. N-4-(1-(2-아미노페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 221)의 합성
상기 실시예 12 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 N-4-(1-(2-나이트로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00286
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, -NH-SO2 , 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.22(td, 1H), 7.02-7.06(m, NH2-CO-, 1H, 1H), 6.79(d, -NH-CO-, 1H), 6.71(s, NH2-CO-, 1H), 6.57(t, 1H), 5.93(s, -NH2, 2H), 3.64(s, 1H), 1.59-2.15 (m, 13H), 1.45-2.46 (m, 6H).
제조예 4. N-4-(1-(N-메틸-2-아미노페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 222)의 합성
상기 실시예 12 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 N-4-(1-(N-메틸-2-나이트로페닐설폰아미도)싸이클로부탄카르복시아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00287
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (dd, 1H), 7.33(td, 1H), 7.23(d, 1H), 6.90(s, NH2-CO-, 1H), 6.78(d, -NH-CO-, 1H), 6.71(s, NH2-CO-, 1H), 6.67(t, 1H), 5.77(s, -NH2, 2H), 3.17(s, 1H), 2.79(s, 3H), 1.59-2.15 (m, 13H), 1.45-2.46 (m, 6H).
제조예 5. N-4-(2-(2-아미노-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 223)의 합성
상기 실시예 12 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 N-4-(2-(2-나이트로-N-메틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00288
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.01(s, NH2-CO-, 1H), 6.91(d, -NH-CO-, 1H), 6.84(d, 1H), 6.51(s, NH2-CO-, 1H), 6.63(t, 1H), 6.20(s, 2H), 3.77(s, 1H), 3.16(s, 1H), 2.66(s, -N-SO2 , 3H), 1.74-1.93 (m, 13H), 1.38 (s, 6H).
제조예 6. N-4-(2-(2-아미노-N-에틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드 (화합물 224)의 합성
상기 실시예 12 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 N-4-(2-(2-나이트로-N-에틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복시아마이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00289
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, 1H), 7.27(t, 1H), 7.02 (s, NH2-CO-, 1H), 6.80 (d, -NH-CO-, 1H), 6.75(d, 1H), 6.61(s, NH2-CO-, 1H), 6.32(s, 2H), 3.79(s, 1H), 3.20 (d, -N-SO2 , 2H), 1.44-1.96 (m, 13H), 1.45 (s, 6H), 1.03(t, 3H).
제조예 7. N-4-(2-(2-아미노페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-하이드록시아마이드 (화합물 225)의 합성
상기 실시예 12 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-[2-(2-니트로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-하이드록시아마이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00290
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, 1H), 7.29(t, 1H), 6.83(m, 1H), 6.83 (d, -NH-CO-, 1H), 6.62(t, 1H), 6.19(s, 2H), 4.74(s, 1H), 3.73(s, 1H), 2.65 (s, -N-SO2 , 3H), 1.58-1.93 (m, 13H), 1.32 (s, 6H).
[실시예 13]
제조예 1. 4-[2-(2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카르복시산 아마이드 (화합물 226)의 합성.
Figure 112011060470351-pat00291
100-mL 플라스크에 메틸-2-아미노-(2-브로모-벤젠설포닐아미노)프로판노에이트 (1.9g, 5.65mmol)과 메탄올 (50mL)을 투입하여 녹인 후 1가 쿠퍼아이오다이드 (1.1g, 5.65mmol)과 25% 소튬메톡사이드 메탄올 용액 (2.4mL, 11.3mmol)을 투입한다. 온도를 환류 온도까지 높인 후 6시간 교반한여 반응을 종결한다. 온도를 실온으로 냉각한 후 정제수 (20mL)를 투입한 후 45℃에서 감압농축을 실시한다. 농축 잔사에 2N-염산 수용액을 투입하여 중성화를 시킨 후 celite 여과를 실시하여 반응여 참여한 구리를 제거한다. 에틸 아세테이트 (50mL)로 수층을 2회 세척한 후 마그네슘 설페이트를 처리하여 잔여 수분을 제거한 후 여과 및 농축을 실시한다. 잔사에서 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:3)를 이용한 분리를 통해 메틸-2-아미노-(2-메톡시-벤젠설포닐아미노)프로판노에이트 (195mg, 16.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89(dd, 1H), 7.55(td, 1H), 7.03-7.08 (m, 2H), 6.03 (s, -NH-SO2), 4.03 (s, CH3-CO2-, 3H), 3.62 (s, CH3-O-, 3H) , 1.58 (s, 6H).
상기 실시예 2 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 메틸-2-아미노-(2-메톡시-벤젠설포닐아미노)프로판노에이트를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00292
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, -NH-SO2 , 1H), 7.73 (d, 1H), 7.63(t, 1H), 7.23-7.29(m, 2H), 7.10(t, -NH-CO-, 1H), 7.02(s, NH2-CO-, 1H), 6.75(s, NH2-CO-, 1H), 3.93(s, -O-CH3, 3H), 3.74(s, 1H), 1.59-2.15 (m, 13H), 1.22 (s, 6H).
[실시예 14]
제조예 1. 4-[2-(2-클로로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카르복시산 다이에틸아마이드 (화합물 227)의 합성.
Figure 112011060470351-pat00293
25-mL 플라스크에 4-[2-(2-클로로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카르복시산 (100 mg, 0.22 mmol)과 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드 하이드로클로라이드(85 mg, 0.44 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (60 mg, 0.44 mmol), 메틸렌클로라이드 (10mL)를 투입한다. 15분간 상온에서 교반 후 다이에틸아민 (48 mg, 0.66 mmol)을 투입한다. 상온에서 12시간 교반 후 정제수 (5mL)를 투입하여 5분 간 교반 한다. 유기층을 분리한 후 마그네슘설페이트 (50mg)을 투입하여 잔여 수분을 제거하며 여액을 농축하여 잔사로 얻는다. 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MC/MeOH = 20:1)를 이용하여 분리함으로써 4-[2-(2-클로로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카르복시산 다이에틸아마이드 (46mg, 41.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, -NH-SO2 , 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.63-7.70(m, 2H), 7.52(m, 1H), 7.21(d, -NH-CO-, 1H), 3.76(s, 1H), 2.00(m, 4H), 1.59-2.00 (m, 13H), 1.21 (s, 6H), 0.98 (t, 6H).
제조예 2. 4-[2-(2-브로모-벤젠설포닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카르복시산 아이소프로필아마이드 (화합물 228)의 합성.
상기 실시예 14 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-(2-메틸-(2-브로모페닐설폰아미도)프로판아미도)아다만탄-1-카르복시산과 아이소프로필아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00294
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (dd, J = 2.0, 7.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz -NH-CO-), 5.76 (s, -NH-SO2), 5.36 (d, J = 7.2 Hz -NH-CO-), 4.0 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.64-2.12 (m, 13H), 1.39 (s, 6H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
제조예 3. 4-[2-(2-브로모-벤젠설포닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카르복시산 싸이클로프로필아마이드 (화합물 229)의 합성.
상기 실시예 14 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-(2-메틸-(2-브로모페닐설폰아미도)프로판아미도)아다만탄-1-카르복시산과 싸이클로프로필아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00295
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz -NH-CO-), 5.75 (s, -NH-SO2), 5.67 (s, -NH-CO-), 3.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.70-2.75 (m, 1H), 1.63-2.20 (m, 13H), 1.57 (s, 6H), 0.77-0.82 (m, 2H), 0.46-0.50 (m, 2H).
제조예 4. 4-({1-[(2-클로로-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-싸이클로부탄카르보닐}-아미노)-아다만탄-1-카르복시산 다이에틸아마이드 (화합물 230)의 합성.
상기 실시예 14 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-(2-메틸-(2-클로로페닐설폰아미도)싸이클로부탄아미도)아다만탄-1-카르복시산과 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드 하이드로클로라이드를 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00296
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, -NH-SO2 , 1H), 7.96 (d, 1H), 7.64-7.71(m, 2H), 7.52(t, 1H), 7.01(d, -NH-CO-, 1H), 3.66(s, 1H), 1.59-2.50 (m, 13H), 1.84-1.98(m, 4H), 1.45-2.46 (m, 6H), 1.05(s, 6H)
제조예 5. 4-[2-(2-클로로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카르복시산 에탄올아마이드 (화합물 231)의 합성.
상기 실시예 14 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-(2-메틸-(2-클로로페닐설폰아미도)프로판아미도)아다만탄-1-카르복시산과 2-아미노에탄올을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00297
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, -NH-SO2 , 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.63-7.77(m, 2H), 7.47-7.52(m, 1H), 7.38(t, NH-CO-, 1H), 7.21(d, -NH-CO-, 1H), 4.69(t, 1H), 3.76(s, 1H), 3.10(m, 2H), 1.51-2.00 (m, 13H), 1.48(d, 2H), 1.16 (s, 6H).
제조예 6. 4-({1-[(2-클로로-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-싸이클로부탄카르보닐}-아미노)-아다만탄-1-카르복시산 에탄올아마이드 (화합물 232)의 합성.
상기 실시예 14 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-(2-메틸-(2-클로로페닐설폰아미도)싸이클로부탄아미도)아다만탄-1-카르복시산과 2-아미노에탄올을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00298
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, -NH-SO2 , 1H), 7.95 (d, 1H), 7.63-7.71(m, 2H), 7.52(m, 1H), 7.36(t, NH-CO-, 1H), 7.02(d, -NH-CO-, 1H), 4.62(t, 1H), 3.66(s, 1H), 3.08(m, 2H), 1.59-2.50 (m, 13H), 1.75(s, 2H), 1.45-2.46 (m, 6H)
제조예 7. 4-[2-(2-클로로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카르복시산 싸이클로헥실아마이드 (화합물 233)의 합성.
상기 실시예 14 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-(2-메틸-(2-클로로페닐설폰아미도)프로판아미도)아다만탄-1-카르복시산과 싸이클로헥산아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00299
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, -NH-SO2 , 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.63-7.70(m, 2H), 7.52(m, 1H), 7.39(d, NH-CO-, 1H), 7.20(d, -NH-CO-, 1H), 3.76(s, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.59-1.93 (m, 13H), 1.47(d, 2H), 1.22(s, 1H), 1.20 (s, 6H), 0.56(m, 2H), 0.39(m, 2H).
제조예 8. 4-({1-[(2-클로로-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-싸이클로부탄카르보닐}-아미노)-아다만탄-1-카르복시산 싸이클로헥실아마이드 (화합물 234)의 합성.
상기 실시예 14 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-(2-메틸-(2-클로로페닐설폰아미도)싸이클로부탄아미도)아다만탄-1-카르복시산과 싸이클로헥산아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00300
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, -NH-SO2 , 1H), 7.95 (d, 1H), 7.65-7.71(m, 2H), 7.52(m, 1H), 7.38(d, NH-CO-, 1H), 7.01(d, -NH-CO-, 1H), 3.64(s, 1H), 2.59(m, 1H), 2.31(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.59-2.50 (m, 13H), 1.45-2.46 (m, 6H), 0.58(m, 2H), 0.40(m, 2H)
제조예 9. 4-[2-(2-클로로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카르복시산 아이소프로필아마이드 (화합물 235)의 합성.
상기 실시예 14 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-(2-메틸-(2-클로로페닐설폰아미도)프로판아미도)아다만탄-1-카르복시산과 아이소프로필아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00301
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, -NH-SO2 , 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.63-7.70(m, 2H), 7.52(m, 1H), 7.21(d, NH-CO-, 1H), 7.12(d, -NH-CO-, 1H), 3.89(m, 1H), 3.77(s, 1H), 1.59-1.93 (m, 13H), 1.21 (s, 6H), 1.01(d, 6H)
제조예 10. 4-({1-[(2-클로로-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-싸이클로부탄카르보닐}-아미노)-아다만탄-1-카르복시산 아이소프로필아마이드 (화합물 236)의 합성.
상기 실시예 14 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-(2-메틸-(2-클로로페닐설폰아미도)싸이클로부탄아미도)아다만탄-1-카르복시산과 아이소프로필아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00302
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, -NH-SO2 , 1H), 7.95 (d, 1H), 7.66-7.75(m, 2H), 7.52(td, 1H), 7.11(d, NH-CO-, 1H), 7.01(d, -NH-CO-, 1H), 3.80(m, 1H), 3.66(s, 1H), 2.30(m, 1H), 1.59-2.50 (m, 13H), 1.45-2.46 (m, 6H), 1.04(d, 6H)
제조예 11. 4-[2-(2-클로로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카르복시산 메틸아마이드 (화합물 237)의 합성.
상기 실시예 14 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-(2-메틸-(2-클로로페닐설폰아미도)프로판아미도)아다만탄-1-카르복시산과 메틸아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00303
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, -NH-SO2 , 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.63-7.70(m, 2H), 7.52(m, 1H), 7.41(m, NH-CO-, 1H), 7.21(d, -NH-CO-, 1H), 3.75(s, 1H), 2.50(d, 3H), 1.59-1.93 (m, 13H), 1.21 (s, 6H)
제조예 12. 4-({1-[(2-클로로-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-싸이클로부탄카르보닐}-아미노)-아다만탄-1-카르복시산 메틸아마이드 (화합물 238)의 합성.
상기 실시예 14 제조예 1과 동일조건으로 실시하되 4-(2-메틸-(2-클로로페닐설폰아미도)싸이클로부탄아미도)아다만탄-1-카르복시산과 메틸아민을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure 112011060470351-pat00304
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, -NH-SO2 , 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.64-7.71(m, 2H), 7.52(td, 1H), 7.40(m, NH-CO-, 1H), 7.01(d, -NH-CO-, 1H), 3.62(s, 1H), 2.56(d, 3H), 1.59-2.50 (m, 13H), 1.45-2.46 (m, 6H)
[실시예 15]
제조예 1. N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아마이드 (화합물 239)의 합성.
Figure 112011060470351-pat00305
2-아미노-2-메틸프로판산 (10 g, 96.9 mmol)와 메탄올 (330 ml)를 투입하였다. 아이스 배스를 설치하고 싸이오닐클로라이드 (17.68 ml, 242.25 mmol)을 천천히 투입한 후, 아이스 배스를 제거하고 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 감압증류로 용매를 제거 한 후, 60℃ 오븐에서 건조하여 메틸-2-아미노-2-메틸프로판노에이트 염산염 (14.59 g, 94.9 mmol, 98 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (br, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).
Figure 112011060470351-pat00306
메틸-2-아미노-2-메틸프로판노에이트 염산염 (2 g, 13.07 mmol)을 CH2Cl2 (50 ml)에 녹인 후, 4-아세틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (2.86 g, 13.07 mmol)와 트리에틸아민 (7.2 ml, 52.27 mmol)를 첨가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 H2O를 첨가 한 뒤 CH2Cl2로 추출 (X2)하고 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여 메틸-2-(4-아세틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로파노에이트 (2.55 g, 8.52 mmol, 56 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (m, 2H), 7.99 (m, 2H), 5.49 (s, -NH-SO2), 3.71 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.48 (s, 6H).
Figure 112011060470351-pat00307
메틸-2-(4-아세틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로파노에이트 (2.55 g, 8.52 mmol)를 투입하고 THF (20 ml), 메탄올 (20 ml)을 투입하여 녹인다. H2O(10 ml)에 녹인 LiOH·H2O를 투입하고 12시간 동안 실온에서 교반시킨다. 12시간 교반 후, 반응용액을 감압 농축 시킨 뒤, 2N-HCl로 pH 2~3 사이로 맞추고 EA로 추출 (X2)한다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압증류로 용매를 제거하여 2-(4-아세틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산(2.38 g, 8.35 mmol, 98 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (bs, -COOH), 8.29 (s, -NH-SO2), 8.12 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.27 (s, 6H).
Figure 112011060470351-pat00308
2-(4-아세틸페닐설폰아미도)-2-메틸프로판산(109 mg, 0.38 mmol), 5-하이드록시-2-아다만탄아민 (127 mg, 0.76 mmol), BOP (168 mg, 0.38 mmol)을 투입하고 CH2Cl2 (5 ml)를 투입한 뒤, 30분 동안 실온에서 교반 후, DIPEA (0.18 ml, 1.14 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 2-(4-아세틸페닐설폰아미도)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-메틸프로판아마이드 (110 mg, 0.25 mmol, 69 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, -NH-SO2), 8.12 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 4.45 (s, -OH), 3.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.01-1.57 (m, 11H), 1.35 (m, 2H), 1.24 (s, 6H).
Figure 112011060470351-pat00309
2-(4-아세틸페닐설폰아미도)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-메틸프로판아마이드 (94 mg, 022 mmol)을 THF (4 ml)에 녹인 뒤, 아이스 배스를 설치하고 1.4M CH3MgBr (THF: 톨루엔 = 1:3)을 넣고서 6시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 암모늄 클로라이드 용액을 넣고서 CH2Cl2을 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-(4-(2-하이드로프로판-2-일)페닐설폰아미도)-2-메틸프로판아마이드 (51 mg, 0.11 mmol, 51 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, -NH-SO2), 7.77 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, -NH-CO-), 5.24 (s, -OH), 4.46 (s, -OH), 3.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.01-1.57 (m, 11H), 1.44 (s, 6H), 1.34 (m, 2H), 1.24 (s, 6H).
[실시예 16]
제조예 1. N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(N-메틸-1-(2-나이트로페닐)에틸설폰아미도)프로판아마이드 (화합물 240)의 합성.
Figure 112011060470351-pat00310
N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(N-메틸-1-(2-나이트로페닐)메틸설폰아미도)프로판아마이드 (100 mg, 0.23 mmol)을 THF (2 ml)에 녹인 뒤, Dry ice 와 아세톤을 사용하여 -70℃까지 냉각시킨 후, THF 중 1M LiHMDS (0.46 ml, 0.46 mmol)을 투입한다, 1시간 동안 -70℃에서 교반시킨 후, -40℃까지 온도를 올린 뒤, MeI (0.143 ml, 2.3 mmol)을 투입한 후, 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 4시간 교반 후, 암모늄 클로라이드 용액 (4 ml) 투입하여 퀀칭시킨 후, 암모늄 클로라이드 용액 (4 ml)으로 유기층을 2회 씻어준 뒤, 유기층을 분리하고서 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 N-(아다만탄-2-일)-2-메틸-2-(N-메틸-1-(2-나이트로페닐)에틸설폰아미도)프로판아마이드 (21 mg, 0.11 mmol, 19 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.93 (m, 2H), 7.67 (t, J = 7.6, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 6.71 (d, J = 7.2 Hz -NH-CO-), 5.39-5.44 (q, 1H), 5.67 (s, -NH-CO-), 4.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.98-1.72 (m, 14H), 1.62 (s, 6H), 1.45 (s, 3H).
[실시예 17]
제조예 1. 4-(2-메틸-2-벤젠설포닐아미노-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-프로판노익에시드 (화합물 241)의 합성.
Figure 112011060470351-pat00311
50-mL 플라스크에 4-{[1-(2-브로모-벤젠설포닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노]}-아다만탄-1-카르복시산 메틸에스터 (300mg, 0.584mmol)를 투입하고 테트라하드로퓨란 (20mL)를 투입하여 녹인다. 반응액을 -30~-25℃로 냉각한 후 리튬알루미늄하드록사이드 (35mg, 0.876mmol)을 투입하고 온도를 0~5℃로 올려 1시간 동안 교반한다. 반응이 종결되면 정제수 (10ml)를 저온에서 투입한 후 감압 농축하여 용매를 제거한다. 농축 잔사에 정제수 (10ml), 다이클로로메탄 (20 ml)를 투입하여 추출한다. 유기층에 마그네슘설페이트를 투입하여 잔류 수분을 제거한 후 여과, 감압증류로 용매를 제거하며 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 4-{[1-(2-브로모-벤젠설포닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노]}-아다만탄-1-메틸 하이드록사이드 (168 mg, 59%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.04 (d,-NH-CO-, 1H), 5.84 (d s, -NH-SO2, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.26 (s, 2H), 1.59-2.06 (m, 13H), 1.39 (s, 6H).
Figure 112011060470351-pat00312
25-mL 플라스크에 4-{[1-(2-브로모-벤젠설포닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노]}-아다만탄-1-메틸 하이드록사이드 (150mg, 0.309mmol)를 투입하고 다이클로로메탄 (10mL)를 투입하여 녹인다. 반응액을 0~5℃로 냉각한 후 피리디니움다이크로메이트 (234mg, 0618mmol)을 투입한다. 투입 후 온도를 0~5℃로 올려 질소기체 환류 조건에서 3시간 동안 교반한다. 반응이 종결되면 냉각된 다이에틸에테르 (20ml)를 투입하여 5분간 교반 한 후 실리카겔이 충진된 컬럼에서 여과하여 잔류 금속을 제거한다. 여액은 감압 농축하여 용매를 제거한 후 농축를 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 4-{[1-(2-브로모-벤젠설포닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노]}-아다만탄-1-알데하이드 (47 mg, 32%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, -COH), 8.15 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, -CONH), 5.79 (s, 1H), 4.00 (m, 1H), 2.15-1.63 (m, 13H), 1.38 (s, 6H).
Figure 112011060470351-pat00313
25-mL 플라스크에 소듐메톡사이드 (32mg, 0.5792mmol)과 메탄올 (10ml)를 투입한 후 0~5℃로 냉각한다. 냉각된 반응액에 트리에틸포스포노아세테이트 (130mg, 0.579mmol)을 투입한 후 30분간 저온에서 교반하고 4-{[1-(2-브로모-벤젠설포닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노]}-아다만탄-1-알데하이드 (140mg, 0.289mmol)을 메탄올 (2ml)에 녹여 적가한다. 반응액은 질소시체 환류조건에서 2시간 교반을 하며 반응이 종결되면 정제수 (10ml)를 저온에서 투입한 후 감압 농축하여 용매를 제거한다. 농축 잔사에 정제수 (10ml), 다이클로로메탄 (20 ml)를 투입하여 추출한다. 유기층에 마그네슘설페이트를 투입하여 잔류 수분을 제거한 후 여과, 감압증류로 용매를 제거하며 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 4-{[1-(2-브로모-벤젠설포닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노]}-아다만탄-1-트란스-부테인 카르복실릭 메틸에스터 (57 mg, 36%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.6, 11.6 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, -CONH), 6.84 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 2.09-1.59 (m, 13H), 1.38 (s, 6H).
Figure 112011060470351-pat00314
25-mL 플라스크에 4-{[1-(2-브로모-벤젠설포닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노]}-아다만탄-1-트란스-부테인 카르복실릭 메틸에스터 (57mg, 0.106mmol)과 메탄올 (5ml)를 투입한 후 5% Pd/c (57mg, 100% w/w)을 투입한다. 반응용기의 기체를 감압하여 제거한 후 수소풍선을 이용하여 수소 기체를 충진시킨다. 상온에서 3시간 교반한 후 셀라이트 충진된 필터에서 여과하여 금속을 제거한다. 여액을 감압농축하여 제거한 후 잔사에 메탄올 (5ml), 테트라하이드로퓨란 (5ml)를 투입하여 녹인다. 정제수 (5ml)에 용해된 리튬하이드록사이드 (44mg, 1.06mmol)을 투입한 후 20~25℃에서 3시간 교반을 실시한다. 감압 농축하여 용매를 제거하고 정제수 (10ml)를 투입한 후 1N-하이드로클로릭에시드를 이용하여 산성화 시킨다. 결정이 생성된 수용액 층에 다이클로로메탄 (20 ml)를 투입하여 추출한다. 유기층에 마그네슘설페이트를 투입하여 잔류 수분을 제거한 후 여과, 감압증류로 용매를 제거하며 컬럼크로마토그래피(MC/MeOH = 10:1)를 이용하여 4-(2-메틸-2-벤젠설포닐아미노-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-프로판노익에시드 (21 mg, 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.90 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, -CONH), 5.51 (s, 1H), 3.90 (m, 1H), 2.33 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.06-1.50 (m, 15H), 1.42 (s, 6H).
Figure 112011060470351-pat00315
Figure 112011060470351-pat00316

Figure 112011060470351-pat00317
Figure 112011060470351-pat00318
Figure 112011060470351-pat00319

Figure 112011060470351-pat00320
[실시예 18] 인간/마우스 11β-HSD1에 대한 효소 활성 분석
20 mM 트리스, 5 mM EDTA 완충물 (pH 6.0), 200 uM NADPH, 시험화합물, 100 ug/ml 인간/마우스의 간 미세소체, 160 nM 코르티존 (Sigma)을 기질로서 함유하는 분석 혼합물의 최종 부피 10 μl에서 인간 11β-HSD1에 대한 효소 활성을 측정하였다. 37℃에서 2시간 동안 배양 후에, 크립테이트 (cryptate)-표지 항-코티졸 항체5 μl 및 d2-표지 코티졸 5 μl를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 추가의 배양 후에, 단일 시간-분해 형광 (homogeneous time-resolved fluorescence, HTRF, Cisbio) 신호를 측정하였다. 각각의 분석에서 수 개의 공지된 농도의 코티졸로 산출된 표준 곡선에 의해 코티졸 생산량을 평가하였다.
화합물이 없는 코티졸 생산량을 대조군으로서 제공하고, 각각의 농도에서 시험 화합물에 의한 저해 백분율을 계산하였다. 저해 백분율 대 시험 화합물의 농도를 좌표로 하여 산출된 저해 곡선을 사용하여, 11β-HSD1에 대한 화합물의 IC50값을 수득하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112011060470351-pat00321
Figure 112011060470351-pat00322
Figure 112011060470351-pat00323
Figure 112011060470351-pat00324
Figure 112011060470351-pat00325
Figure 112011060470351-pat00326
Figure 112011060470351-pat00327
Figure 112011060470351-pat00328
Figure 112011060470351-pat00329
Figure 112011060470351-pat00330
Figure 112011060470351-pat00331
Figure 112011060470351-pat00332
Figure 112011060470351-pat00333
Figure 112011060470351-pat00334
Figure 112011060470351-pat00335
Figure 112011060470351-pat00336
Figure 112011060470351-pat00337
Figure 112011060470351-pat00338
Figure 112011060470351-pat00339
Figure 112011060470351-pat00340
Figure 112011060470351-pat00341
Figure 112011060470351-pat00342
Figure 112011060470351-pat00343
Figure 112011060470351-pat00344
Figure 112011060470351-pat00345
Figure 112011060470351-pat00346
Figure 112011060470351-pat00347
[실시예 19] 인간/마우스 11β-HSD1에 대한 세포 토대 효소 활성분석
인간/마우스 11β-HSD1 cDNA로 안정하게 형질 감염시킨 CHO 세포를 96 웰 플레이트에 100 μl의 10% FBS, 100 ug/ml penicillin, 100 ug/ml streptomycin과 puromycin (12 ug/ml)을 포함하고 있는 페놀 레드 부재 하의 RPMI 배지 (Wellgene)로 2x104개 세포/웰로 플레이팅 한 후 37℃에서 밤새 배양하였다. 세포를 플레이팅 한지 17시간 후에 160 nM 코르티존 (Sigma)과 희석된 시험 화합물의 다양한 농도의 존재 또는 부재 하에 부가한 후 37℃에서 3시간 동안 배양하였다. 상기 반응한 상층액의 10 μl를 384웰 플레이트에 옮기고 각 웰에 크립테이트 (cryptate)-표지 항-코티졸 항체 5 μl및 d2-표지 코티졸 5 μl를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 추가의 배양 후에, 단일 시간-분해 형광 (homogeneous time-resolved fluorescence, HTRF, Cisbio) 신호를 측정하였다. 각각의 분석에서 수 개의 공지된 농도의 코티졸로 산출된 표준 곡선에 의해 코티졸 생산량을 평가하였다.
[실시예 20] 11b-HSD2 저해 평가
CHO 세포를 96 웰 플레이트에 100 μl의 10% FBS, 100 ug/ml penicillin과 100 ug/ml streptomycin 을 포함하고 있는 페놀 레드 부재 하의 RPMI (Wellgene)배지로 2x104개 세포/웰로 플레이팅 하였다. CHO 세포에 pCMV6-XL5 vector 에 인간 11β-HSD2 를 발현 하고 있는 플라스미드 (Origene, SC122552)는 FuGENE6 시약 (Promega, E2311)을 사용하여 형질감염 시켰다. 형질감염 시킨 지 24시간 후에 형질 감염된 세포를 50 nM 코티졸 (Sigma)과 화합물의 다양한 농도의 존재 또는 부재 하에 부가하였다. 다음날 (24시간 후)에 상층액을 수득하여 HTRF (Cisbio, 62CO2PEB)분석을 통한 경쟁적 코르티졸 양을 측정하였다.
화합물92, 화합물105, 화합물106, 화합물108, 화합물119, 화합물121, 화합물146은 10uM 농도에서 40% 이하의 저해효능을 보였다.
[실시예 21] 당질코르티코이드 수용체 경쟁적 결합 시험법
11β-HSD1 저해제의 선택적 저해능을 확인하기 위한 11β-HSD1 저해제와 당질코르티코이드 리간드 간 경쟁적 결합 시험은 LanthaScreen® TR-FRET Glucocorticoid Receptor Competitive Binding Assay (Invitrogen, PV6040) 방법을 사용하였다. 시험물질은 최종 농도(10 uM)의 100X가 되도록 DMSO(Sigma, 276855)에 녹인 후 Complete Nuclear Receptor Buffer F (1x stabilizing peptide, 5 mM DTT, Nuclear Receptor Buffer F)를 이용하여 시험물질은 2X, 4X Fluormone TM GS1 Green은 20 nM로 4X GR-LBD는 4 nM로 4X Tb anti-GST Antibody는 8 nM 이 되도록 희석했다.
최종 60 μl 반응이 되도록 96-웰 플레이트에서 2X 시험물질 30 μl, 4X Fluormone TM GS1 Green 15 μl, 4X GR-LBD/Tb anti-GST Antibody 15 μl를 섞어준 후 1시간 동안 반응시켰다. 양성 대조군은 시험물질 대신 당질코르티코이드 수용체의 리간드로 알려진 Dexamethasone (Sigma, D1756)을 사용하고 최대 활성 대조군은 시험물질 대신 DMSO를 사용했다. 음성 대조군은 시험물질 대신 DMSO를 사용하고, Fluormone TM GS1 Green 대신 Complete Nuclear Receptor Buffer F를 이용했다. 384-웰 흰색 플레이트에 20 μl씩 분주한 후 Flexstation3에서 Time-Resolved 프로그램을 이용하여 excitation은 332 nM, emission은 515 nM/486 nM, Delay time은 100 μs, Integration time은 1500 μs으로 프로그램 설정 후 형광값을 읽었다. 얻어진 값을 이용하여 515 nM/486 nM값을 구하고 음성 대조군 값을빼주었다. 시험물질의 당질코르티코이드 수용체 결합 정도는 최대 활성 대조군 활성 값을 100 %로 하였을 때 시험물질 활성 값을 비교하여 나타내었다.
상기 결과, 화합물 43, 화합물 83, 화합물 84, 화합물 85, 화합물 87, 화합물 89, 화합물 90, 화합물 92, 화합물 97, 화합물 104, 화합물 106, 화합물 108, 화합물 119의 경우 당질코르티코이드 수용체에 결합을 하지 않는 결과를 나타내었다.
[실시예 22] 마우스 11β-HSD1에 대한 생체 외 효소 활성 분석
C57BL/6N 마우스를 시험 시작 12시간 전에 사료급여를 중단시키고 음수만 자율 섭취 시켰다. 검역, 순화기간 및 절식 후 이상이 발견되지 않은 건강한 동물만을 이용하여 마우스용 존대로 시험화합물을 위 내 투여하였다. 시험화합물 투여 2시간 후에 경추탈골 후 복강을 열어 간의 좌엽과 서혜부 맞은편의 피하지방을 적출하였다. 적출된 장기를 식염수로 세척하고 혈액과 털을 제거 하였다. 간의 가장자리부분 (10-30 mg)과 피하지방의 중간부위 (50-100 mg)을 블레이드로 섹션 후에 500 μl PBS (냉장상태)가 담긴 48웰 플레이트에 옮겼다. 상기 플레이트에 담긴 조직을 1 uM 코르티존, 100 nM NADPH가 포함하고 있는 페놀 레드가 부재된 DMEM배지 (Wellgene)로 각 웰에 500 μl씩 담긴 48웰 플레이트에 옮기고 37℃에서 3시간 반응시켰다. 이어서 플레이트내의 반응 액 300 μl를 1.5ml 튜브에 옮기고 -20℃에서 보관하였다.
상기 반응액의 코티졸의 정량분석을 코티졸 EIA (Assay Design, 900-071)를 사용하여 수행하였다. 1차 항체가 코팅되어 있는 96웰 플레이트에 1/20로 희석시킨 분석샘플과 코티졸 표준물을 100 μl씩 가하고 코티졸 접합체 및 항-코티졸 EIA항체를 각각 50 μl씩 가하여 오비탈 진탕기 상에서 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 이어서 상기 웰 들을 뒤집어 비우고 이어서 400 μl의 세척 완충제로 3회 세척하였다. 200 μl의 기질용액인 pNpp를 각 웰에 가하고 실온에서 1시간 반응시켰다. 이어서 삼인산나트륨 50 μl를 각 웰에 가하여 반응을 정지시키고 405nM 파장으로 흡광도를 측정하였다. 각 분석샘플의 코티졸을 코티졸 표준물에 의한표준 곡선으로부터 내삽하여 정량값을 산출 하였다. 시험화합물을 투여하지 않은 동물의 분석샘플을 대조군으로 하여 저해 백분율을 계산하였다.
상기 결과, 화합물 26, 화합물 75, 화합물 83, 화합물 84, 화합물 85, 화합물 87, 화합물 89, 화합물 90, 화합물 92, 화합물 97, 화합물 101, 화합물 102, 화합물 104, 화합물 105, 화합물 106, 화합물 108, 화합물 112, 화합물 119, 화합물 121, 화합물 127, 화합물 146, 화합물 159, 화합물 188, 화합물 190, 화합물 219, 화합물 221, 화합물 226의 생체 외 효소 활성 분석을 통하여 평가하였으며, 대부분의 화합물은 간과 피하지방에서 70%이상 11b-HSD1 효소의 저해 효과를 확인하였다.
지금까지 예시적인 실시 태양을 참조하여 본 발명을 기술하여 왔지만, 본 발명의 속하는 기술 분야의 당업자는 본 발명의 범주를 벗어나지 않고서도 다양한 변화를 실시할 수 있으며 그의 요소들을 등가물로 대체할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 또한, 본 발명의 본질적인 범주를 벗어나지 않고서도 많은 변형을 실시하여 특정 상황 및 재료를 본 발명의 교시내용에 채용할 수 있다. 따라서, 본 발명이 본 발명을 실시하는데 계획된 최상의 양식으로서 개시된 특정 실시 태양으로 국한되는 것이 아니며, 본 발명이 첨부된 특허청구의 범위에 속하는 모든 실시 태양을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112014019321410-pat00348

    상기 화학식 I에서,
    A1, A3 및 A4는 H이고,
    A2는 H, -CHR'R", -OR', -COOR', 및 -CONR'R"으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R' 및 R"은 각각 독립적으로 H 또는 직쇄형 또는 분지형의 비치환되거나 치환된 C1-5 알킬기이고;
    R1 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 직쇄형 또는 분지형의 비치환되거나 치환된 C1-5 알킬기이며;
    R2는 비치환되거나 치환된 C5-10 아릴기, 비치환되거나 치환된 C5-10 헤테로아릴기, 비치환되거나 치환된 C3-10 사이클로알킬기, 비치환되거나 치환된 C3-12 헤테로사이클로알킬기 및 이들이 서로 조합된 기로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 직쇄형 또는 분지형의 비치환되거나 치환된 C1-5 알킬기이고, 여기서 R3 및 R4는 서로 연결되어 비치환되거나 치환된 C3-10 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며;
    n은 0 내지 2의 정수이고, 여기서, n이 1 또는 2인 경우, 구성되는 탄소는 직쇄형 또는 분지형의 C1-5 알킬기로 치환될 수 있고;
    여기서,
    C5-10 헤테로아릴기 및 C3-12 헤테로사이클로알킬기는 고리를 구성하는 탄소가 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환된 기를 나타내며;
    치환된 C1-5 알킬, 치환된 C5-10 아릴기, 치환된 C5-10 헤테로아릴기, 치환된 C3-10 사이클로알킬기 및 치환된 C3-12 헤테로사이클로알킬기는 각각 독립적으로 -OR', -SR', -NO2, -CN, 설폰일, 아자이드, 할로젠, C1-5 알킬, 하나 이상의 할로젠 원자로 치환된 C1-5 알킬, C3-10 사이클로알킬기, C5-10 아릴기, C5-10 헤테로아릴기, -COR', -COOR', -CONR'R", 및 -NR'R"로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 기를 나타내며;
    여기서, R' 및 R"은 상기 정의된 바와 같다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R2는 비치환되거나 치환된 C5 -10 아릴기, 비치환되거나 치환된 C5 -10 헤테로아릴기 및 이들이 서로 조합된 기로 구성된 군으로부터 선택되고,
    여기서 상기 치환된 C5 -10 아릴기 및 치환된 C5 -10 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 -OR', -SR', -NO2, -CN, 설폰일, 아자이드, 할로젠, C1 -5 알킬, 하나 이상의 할로젠 원자로 치환된 C1 -5 알킬, C3 -10 사이클로알킬기, C5 -10 아릴기, C5 -10 헤테로아릴기, -COR', -COOR', -CONR'R", 및 -NR'R"로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 아래 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure 112011060470351-pat00349

    Figure 112011060470351-pat00350

    Figure 112011060470351-pat00351

    Figure 112011060470351-pat00352

    Figure 112011060470351-pat00353

    Figure 112011060470351-pat00354
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 아래 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112011060470351-pat00355
    ,
    Figure 112011060470351-pat00356
    ,
    Figure 112011060470351-pat00357
    ,
    Figure 112011060470351-pat00358
    ,
    Figure 112011060470351-pat00359
    ,
    Figure 112011060470351-pat00360
    ,
    Figure 112011060470351-pat00361
    ,
    Figure 112011060470351-pat00362
    ,
    Figure 112011060470351-pat00363
    ,
    Figure 112011060470351-pat00364
    ,
    Figure 112011060470351-pat00365
    ,
    Figure 112011060470351-pat00366
    ,
    Figure 112011060470351-pat00367
    ,
    Figure 112011060470351-pat00368
    ,
    Figure 112011060470351-pat00369
    ,
    Figure 112011060470351-pat00370
    ,
    Figure 112011060470351-pat00371
    ,
    Figure 112011060470351-pat00372
    ,
    Figure 112011060470351-pat00373
    ,
    Figure 112011060470351-pat00374
    ,
    Figure 112011060470351-pat00375
    ,
    Figure 112011060470351-pat00376
    ,
    Figure 112011060470351-pat00377
    ,
    Figure 112011060470351-pat00378
    ,
    Figure 112011060470351-pat00379
    ,
    Figure 112011060470351-pat00380
    ,
    Figure 112011060470351-pat00381
    ,
    Figure 112011060470351-pat00382
    ,
    Figure 112011060470351-pat00383
    ,
    Figure 112011060470351-pat00384
    ,
    Figure 112011060470351-pat00385
    ,
    Figure 112011060470351-pat00386
    ,
    Figure 112011060470351-pat00387
    ,
    Figure 112011060470351-pat00388
    ,
    Figure 112011060470351-pat00389
    ,
    Figure 112011060470351-pat00390
    ,
    Figure 112011060470351-pat00391
    ,
    Figure 112011060470351-pat00392
    ,
    Figure 112011060470351-pat00393
    ,
    Figure 112011060470351-pat00394
    ,
    Figure 112011060470351-pat00395
    ,
    Figure 112011060470351-pat00396
    ,
    Figure 112011060470351-pat00397
    ,
    Figure 112011060470351-pat00398
    ,
    Figure 112011060470351-pat00399
    .
  6. 삭제
  7. 제1-2항 및 제4-5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 고혈압, 심부전, 신부전, 간부전, 말초혈관질환, 관상동맥질환, 심근경색, 고지혈증, 당뇨병, 고혈당증, 비만, 허혈성 심장질환, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심부전, 지질대사 이상, 뇌졸증, 동맥경화, 염증, 성인성 호흡 곤란 증후군, 신장병, 레이노 증후군(Raynaud syndrome), 폐쇄성 폐질환, 사이질성 폐질환, 천식 및 관절염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 질병의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  8. 제1-2항 및 제4-5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 대사성 증후군, 다낭성 난소증후군, 섭식장애, 두개인두종, 프래더-윌리 증후군, 프뢸리히 증후군, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 낮은 고밀도리포단백질(HDL) 수준, 높은 저밀도리포단백질 수준(LDL), 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 쿠싱증후군, 혈관 재협착, 망막증, 신증, 퇴행성 신경질환, 신경장애, 근쇠약, 인지장애, 치매, 건선, 녹내장, 골다공증, 바이러스 감염증 및 면역 질환으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 질병의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
KR1020110077913A 2011-08-04 2011-08-04 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 약학조성물 Active KR101409847B1 (ko)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020110077913A KR101409847B1 (ko) 2011-08-04 2011-08-04 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 약학조성물
CN201280049337.0A CN103857655B (zh) 2011-08-04 2012-08-06 用于抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1的化合物及包含该化合物的药物组合物
PCT/KR2012/006216 WO2013019091A2 (en) 2011-08-04 2012-08-06 A COMPOUND FOR INHIBITING 11β-HYDROXY STEROID DEHYDROGENASE 1, AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME
US14/237,060 US9073830B2 (en) 2011-08-04 2012-08-06 Compound for inhibiting 11β-hydroxy steroid dehydrogenase 1, and a pharmaceutical composition comprising the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020110077913A KR101409847B1 (ko) 2011-08-04 2011-08-04 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 약학조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130016734A KR20130016734A (ko) 2013-02-19
KR101409847B1 true KR101409847B1 (ko) 2014-06-27

Family

ID=47629820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020110077913A Active KR101409847B1 (ko) 2011-08-04 2011-08-04 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 약학조성물

Country Status (4)

Country Link
US (1) US9073830B2 (ko)
KR (1) KR101409847B1 (ko)
CN (1) CN103857655B (ko)
WO (1) WO2013019091A2 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9073830B2 (en) 2011-08-04 2015-07-07 Hyundai Pharm Co., Ltd. Compound for inhibiting 11β-hydroxy steroid dehydrogenase 1, and a pharmaceutical composition comprising the same

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130142801A (ko) * 2012-06-20 2013-12-30 안국약품 주식회사 １１β－ＨＳＤ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
CN104230766B (zh) * 2013-06-17 2017-06-23 上海医药集团股份有限公司 甲酰胺衍生物、中间体、制备方法、药物组合物和应用
KR101456628B1 (ko) * 2014-04-14 2014-11-13 주식회사 셀비온 １１β－ＨＳＤ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
CN108241053A (zh) * 2017-09-30 2018-07-03 华中农业大学 一种小型鱼类个体全身皮质醇含量测定的方法
KR102270026B1 (ko) * 2020-01-31 2021-06-28 현대약품 주식회사 (3s)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산의 품질 평가 방법
CN115197105A (zh) * 2022-08-02 2022-10-18 江西瑞威尔生物科技有限公司 一种制备磺酰胺类化合物的合成工艺

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007057768A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Pfizer Products Inc. Sulfonyl derivatives
KR20070094954A (ko) * 2005-01-05 2007-09-27 아보트 러보러터리즈 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 효소의억제제
KR20110129340A (ko) * 2010-05-25 2011-12-01 주식회사 이큐스앤자루 １１베타－ｈｓｄ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
KR20120111347A (ko) * 2011-03-31 2012-10-10 한국화학연구원 사이클로프로필기를 갖는 아릴설폰아마이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050245534A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-03 Link James T Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
CN101087756B (zh) * 2004-07-23 2011-04-06 纽阿达有限责任公司 肽酶抑制剂
ATE452631T1 (de) * 2004-08-30 2010-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv N-2-adamantanyl-2-phenoxy-acetamid-derivate als 11-betahydroxysteroid-dehydrogenase-hemmer
KR101409847B1 (ko) 2011-08-04 2014-06-27 현대약품 주식회사 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 약학조성물

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070094954A (ko) * 2005-01-05 2007-09-27 아보트 러보러터리즈 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 효소의억제제
WO2007057768A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Pfizer Products Inc. Sulfonyl derivatives
KR20110129340A (ko) * 2010-05-25 2011-12-01 주식회사 이큐스앤자루 １１베타－ｈｓｄ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
KR20120111347A (ko) * 2011-03-31 2012-10-10 한국화학연구원 사이클로프로필기를 갖는 아릴설폰아마이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9073830B2 (en) 2011-08-04 2015-07-07 Hyundai Pharm Co., Ltd. Compound for inhibiting 11β-hydroxy steroid dehydrogenase 1, and a pharmaceutical composition comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
US9073830B2 (en) 2015-07-07
WO2013019091A2 (en) 2013-02-07
WO2013019091A3 (en) 2013-04-25
CN103857655A (zh) 2014-06-11
CN103857655B (zh) 2016-03-30
US20140206875A1 (en) 2014-07-24
KR20130016734A (ko) 2013-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101409847B1 (ko) 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 약학조성물
US10125112B2 (en) Modulators of the relaxin receptor 1
US20090042929A1 (en) 11-Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Inhibitors
JP4748338B2 (ja) ベンゼン誘導体及びその医薬用途
JP2008534593A (ja) グルカゴン受容体アンタゴニスト化合物、そのような化合物を含む組成物、及びその使用方法
JPWO2003070691A1 (ja) Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体
ES2652185T3 (es) Compuesto novedoso que tiene capacidad para inhibir la enzima 11B-HSD1 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, método de producción del mismo, y composición farmacéutica que contiene el mismo como principio activo
JP2000511872A (ja) キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害活性を有する４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸誘導体
ES2907746T3 (es) Compuestos de amida y uso de los mismos
US20100120789A1 (en) Compound
US5360909A (en) Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them
AU2001275081B2 (en) Substituted stilbenes as glucose uptake enhancers
KR101377419B1 (ko) １１베타－ｈｓｄ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
US9365533B2 (en) Coumarin derivative
KR101456628B1 (ko) １１β－ＨＳＤ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
JP2008504312A (ja) フェニルカルボン酸誘導体および糖尿病の処置のためのその使用
KR20140026598A (ko) １１β－ＨＳＤ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
MXPA01002563A (en) Benzene derivatives and medicinal use thereof
KR20120108999A (ko) 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 약학조성물

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

Patent event code: PA01091R01D

Comment text: Patent Application

Patent event date: 20110804

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20130909

Comment text: Request for Examination of Application

Patent event code: PA02011R01I

Patent event date: 20110804

Comment text: Patent Application

PA0302 Request for accelerated examination

Patent event date: 20130909

Patent event code: PA03022R01D

Comment text: Request for Accelerated Examination

Patent event date: 20110804

Patent event code: PA03021R01I

Comment text: Patent Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20131101

Patent event code: PE09021S01D

AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20140502

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20131101

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I

AMND Amendment
PX0901 Re-examination

Patent event code: PX09011S01I

Patent event date: 20140502

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PX09012R01I

Patent event date: 20140227

Comment text: Amendment to Specification, etc.

PX0701 Decision of registration after re-examination

Patent event date: 20140603

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event code: PX07013S01D

Patent event date: 20140520

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX07012R01I

Patent event date: 20140502

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PX07011S01I

Patent event date: 20140227

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX07012R01I

X701 Decision to grant (after re-examination)
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20140613

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20140616

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170525

Year of fee payment: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20170525

Start annual number: 4

End annual number: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180425

Year of fee payment: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20180425

Start annual number: 5

End annual number: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190418

Year of fee payment: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20190418

Start annual number: 6

End annual number: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20200420

Start annual number: 7

End annual number: 7

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20210409

Start annual number: 8

End annual number: 8

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20220413

Start annual number: 9

End annual number: 9

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20230426

Start annual number: 10

End annual number: 10

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20240422

Start annual number: 11

End annual number: 11