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KR101273568B1 - 약제학적 항-종양 괴사 인자-α 항체 제제 - Google Patents

약제학적 항-종양 괴사 인자-α 항체 제제 Download PDF

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KR101273568B1
KR101273568B1 KR1020117007142A KR20117007142A KR101273568B1 KR 101273568 B1 KR101273568 B1 KR 101273568B1 KR 1020117007142 A KR1020117007142 A KR 1020117007142A KR 20117007142 A KR20117007142 A KR 20117007142A KR 101273568 B1 KR101273568 B1 KR 101273568B1
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antibody
seq
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amino acid
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KR1020117007142A
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한스-위에르겐 크라우제
리자 바우스트
미카엘 딕케스
Original Assignee
애보트 바이오테크놀로지 리미티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 고농도의 단백질을 갖고 pH가 약 4 내지 약 8이고 안정성이 증진된 액체 수성 약제학적 제제에 관한 것이다.

Description

약제학적 항-종양 괴사 인자-α 항체 제제{Pharmaceutical anti-TNF-α antibody formulation}
종양 괴사 인자-α (TNF-α)는 본래 특정 마우스 종양의 괴사를 유도하는 이의 능력을 기반으로 동정되었던 단핵구 및 대식세포를 포함하는 많은 세포 유형에 의해 생산되는 사이토킨이다 [참조:Old, L. (1985) Science 230:630-632]. 이어서 악액질과 관련된 카첵틴 (cachectin)으로 호칭되는 인자는 TNF-α와 동일한 분자인 것으로 밝혀졌다. TNF-α는 쇼크를 매개하는데 관여한다 [참조: Beutler, B. and Cerami, A. (1988) Annu. Rev. Biochem. 57:505-518; Beutler, B. and Cerami, A. (1989) Annu. Rev. Immunol. 7:625-655]. 추가로, TNF-α는 패혈증, 감염, 자가면역 질환, 이식 거부 및 이식 대 숙주 질환을 포함하는 다양한 기타 사람 질환 및 장애의 병리에 연루되어 있다 [참조: Moeller, A., et al. (1990) Cytokine 2:162-169; U.S. Patent No. 5,231,024 to Moeller et al.; European Patent Publication No. 260 610 B1 by Moeller, A., et al.Vasilli, P. (1992) Annu. Rev. Immunol. 10:411-452; Tracey, K.J. and Cerami, A. (1994) Annu. Rev. Med. 45:491-503].
다양한 사람 장애에서 사람 TNF-α (hTNFα)의 역할이 해롭기 때문에 치료 전략은 hTNFα 활성을 억제하거나 이에 대항하도록 디자인되었다. 특히, hTNF-α에 결합하거나 이를 중화시키는 항체는 hTNF-α 활성을 억제하는 수단으로서 모색되었다. 초창기의 몇몇 당해 항체는 hTNF-α로 면역화된 마우스의 림프구로부터 제조된 하이브리도마에 의해 분비되는 마우스 모노클로날 항체 (mAb)였다 [참조: Hahn T; et al., (1985) Proc Natl Acad Sci USA 82: 3814-3818; Liang, C-M., et al. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 137:847-854; Hirai, M., et al. (1987) J. Immunol. Methods 96:57-62; Fendly, B.M., et al. (1987) Hybridoma 6:359-370; Moeller, A., et al. (1990) Cytokine 2:162-169; U.S. Patent No. 5,231,024 to Moeller et al.; European Patent Publication No. 186 833 B1 by Wallach, D.; European Patent Application Publication No. 218 868 A1 by Old et al.; European Patent Publication No. 260 610 B1 by Moeller, A., et al.]. 당해 마우스 항- hTNF-α 항체는 흔히 hTNF-α에 대해 높은 친화성 (예를 들어, Kd≤10-9M)을 나타내어 hTNF-α 활성을 중화시킬 수 있으며 생체내에서의 이의 용도는, 짧은 혈청 반감기, 특정 사람 이펙터 (effector) 기능을 유발하는 능력의 부재 및 사람에서 마우스 항체에 대한 원치않는 면역 반응의 유발 ("사람 항-마우스 항체" (HAMA)반응)과 같은 사람에게 마우스 항체를 투여하는 것과 연관된 문제점들에 의해 제한될 수 있다.
사람에서 온전한 쥐 항체의 사용과 연관된 문제점들을 극복하기 위해, 쥐 항-hTNF-α 항체는 유전학적으로 가공되어 보다 사람과 유사하게 되었다. 예를 들어, 항체 쇄의 가변 영역이 쥐 유래이고 항체 쇄의 불변 영역이 사람 유래인 키메릭 항체가 제조되었다 [참조: Knight, D.M, et al. (1993) Mol. Immunol. 30:1443-1453; PCT Publication No. WO 92/16553 by Daddona, P.E., et al.]. 추가로, 항체 가변 영역의 초가변 도메인이 쥐 유래이지만 가변 영역의 나머지 부분과 항체 불변 영역이 사람 유래인 사람화된 항체가 또한 제조되었다 [참조: PCT Publication No. WO 92/11383 by Adair, J.R., et al.]. 그러나 이들 키메라 및 사람화된 항체는 여전히 몇몇 쥐 서열을 보유하고 있기 때문에, 이들은 특히, 류마티스 관절염과 같은 만성 징후에 대해 장기간동안 투여되는 경우, 여전히, 원치않는 면역 반응, 사람 항-키메라 항체 (HACA) 반응을 유발할 수 있다 [참조: Elliott, M.J., et al. (1994) Lancet 344:1125-1127; Elliot, M.J., et al. (1994) Lancet 344:1105-1110].
쥐 mAb 또는 이의 유도체 (예를 들어, 키메라 또는 사람화된 항체) 보다 바람직한 hTNFα 억제제는, 장기간동안 사용한 후에도 HAMA 반응을 유발하지 않아야 하기 때문에 완전한 사람 항-hTNFα항체가 될 것이다. hTNFα에 대한 사람 모노클로날 자가항체는 사람 하이브리도마 기술을 사용하여 제조되어 왔다 [참조: Boyle, P., et al. (1993) Cell. Immunol. 152:556-568; Boyle, P., et al. (1993) Cell. Immunol. 152:569-581; European Patent Application Publication No. 614 984 A2 by Boyle, et al.]. 그러나, 당해 하이브리도마 유래 모노클로날 자가항체는 통상적인 방법으로 계산될 수 없을 정도로 hTNFα에 대한 친화성이 너무 낮은 것으로 보고되었고 수용성 hTNFα와는 결합할 수 없고 hTNFα유도된 세포독성을 중화시킬 수 없다 [참조: Boyle, et al.; supra]. 더욱이, 사람 하이브리도마 기술의 성공 여부는 사람 말초 혈액중에 hTNFα에 특이적인 자가항체를 생산하는 림프구가 천연적으로 존재하느냐에 달려있다. 특정 연구는 사람 피험체에서 hTNFα에 대한 혈청 자가항체를 검출한 반면 [참조: Fomsgaard, A., et al. (1989) Scand. J. Immunol. 30:219-223; Bendtzen, K., et al. (1990) Prog. Leukocyte Biol. 10B:447-452], 또 다른 연구는 이를 검출하지 못하였다 [참조: Leusch, H-G., et al. (1991) J. Immunol. Methods 139:145-147].
천연적으로 존재하는 사람 항-hTNFα항체를 대신하는 또 다른 항체는 재조합 hTNFα항체이다. 비교적 낮은 친화성 (즉, Kd 약 10-7M) 및 신속한 해리 속도 (Koff 약 10-2/sec)로 hTNFα와 결합하는 재조합 사람 항체가 보고 되었다 [참조: Griffiths, A.D., et al. (1993) EMBO J. 12:725-734]. 그러나, 이들의 비교적 신속한 해리 동역학때문에 당해 항체는 치료 용도로 적합하지 않을 수 있다. 추가로, 재조합 사람 항-hTNFα는 hTNFα활성을 중화시키지 않고 차라리 hTNFα의 세포 표면으로의 결합을 증진시켜 hTNFα의 내부화를 증진시키는 것으로 또한 보고되었다 [참조: Lidbury, A., et al. (1994) Biotechnol. Ther. 5:27-45; PCT Publication No. WO 92/03145 by Aston, R. et al.].
높은 친화성 및 느린 해리 동역학으로 가용성 hTNFα와 결합하고 hTNFα-유도된 세포독성 (시험관내 및 생체내) 및 hTNFα유도된 세포 활성화를 포함하는 hTNFα활성을 중화시키는 능력을 갖는 재조합 사람 항체가 보고되었다 [참조: 미국 특허 제6,090,382호].
발명의 요약
해로운 hTNFα활성을 억제하거나 이에 대항하기 위한 치료학적 용도로 적합할 수 있는 항체를 포함하는, 연장된 저장 수명을 갖는 안정한 수성 약제학적 제제가 요구된다. 또한 투여가 용이하고 고농도의 단백질을 함유하는 치료용으로 적합한 항체를 포함하는, 연장된 저장 수명을 갖는 안정한 수성 약제학적 제제가 요구된다.
본 발명은 pH가 약 4 내지 약 8인 제제를 형성하는 완충액중의 치료학적 유효량의 항체로 이루어지고 저장 수명이 18개월 이상인 액체 수성 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명은 또한 pH가 약 4 내지 8인 제제를 형성하는 완충액중의 치료학적 유효량의 항체를 포함하고 액체 상태에서 저장 수명이 18개월 이상인 수성 약제학적 제제를 포함한다. 한 양태에서, 약제학적 제제는 안정성이 증진되었다. 추가의 양태에서, 본 발명의 제제는 제제의 3회 이상의 동결/해동 주기 후에도 안정하다. 다른 양태에서, 항체는 TNFα에 대해 유도된다. 또 다른 양태에서, 항체는 사람 TNFα에 대해 유도된다. 여전히 또 다른 양태에서, 항체는 D2E7이다.
본 발명은 또한 pH가 4 내지 8인 제제를 형성하는 완충액중의 치료학적 유효량의 항체를 포함하고 2 내지 8℃의 온도에서 12개월 이상의 증진된 안정성을 갖는 액체 수성 약제학적 제제를 제공한다. 한 양태에서, 당해 제제는 18개월 이상의 증진된 안정성을 갖는다. 또 다른 양태에서, 항체는 TNFα에 대해 유도된다. 여전히 또 다른 양태에서, 항체는 사람 TNFα에 대해 유도된다. 추가의 양태에서, 항체는 D2E7이다.
본 발명은 추가로 pH가 약 4 내지 약 8인 제제를 형성하는 완충액중의 치료학적 유효량의 항체를 포함하고 투여가 용이한 액체 수성 약제학적 제제를 제공한다. 한 양태에서, 항체는 TNFα에 대해 유도된다. 여전히 다른 양태에서, 항체는 사람 TNFα에 대해 유도된다. 추가의 양태에서, 항체는 D2E7이다.
본 발명의 한 양태에서, 액체 수성 약제학적 제제는 주사용으로 적합하다. 추가의 양태에서, 당해 제제는 1회용 피하 주사용으로 적합하다. 또 다른 양태에서, 액체 수성 약제학적 제제중의 항체 농도는 약 1 내지 150mg/ml이다. 여전히 또 다른 양태에서, 제제중의 항체의 농도는 약 50mg/ml이다. 여전히 또 다른 양태에서, 제제는 고농도의 단백질을 갖는다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 제제는 감광성이 아니다.
본 발명의 한 양태에서, 액체 수성 약제학적 제제는 표면 플라스몬 공명에 의해 측정되는 바와 같이, 1 x 10-8M 이하의 Kd 및 1 x 10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수로 사람 TNFα로부터 해리하는 항체 또는 이의 항원 결합부위를 포함하고 표준 시험관내 L929 분석에서 1 x 10-7 M 이하의 IC50으로 사람 TNFα세포독성을 중화시킨다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 제제는 5 x 10-4s-1 이하의 Koff 속도 상수로 사람 TNFα로부터 해리하는 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 포함한다. 추가의 양태에서, 당해 제제는 1 x 10-4s-1 이하의 Koff 속도 상수로 사람 TNFα로부터 해리하는 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 포함한다. 여전히, 추가의 양태에서, 본 발명의 제제는 표준 시험관내 L929분석에서 1 x 10-8M 이하의 IC50으로 사람 TNFα세포 독성을 중화시키는 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 청구된 제제는 표준 시험관내 L929분석에서 1 x 10-9M 이하의 IC50으로 사람 TNFα세포 독성을 중화시키는 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태는 항체 또는 이의 항원 결합 부위가 표준 시험관내 L929 분석에서 1 x 10-10M 이하의 IC50으로 사람 TNFα 세포독성을 중화시키는 제제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 액체 수성 약제학적 제제는 재조합 항체 또는 이의 항원 결합 부위인 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 포함한다. 또 다른 양태에서, 당해 제제는 사람 제대 정맥 내피 세포상에서 사람 TNFα유도된 ELAM-1의 발현을 억제하는 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 포함한다. 여전히 또 다른 양태에서, 청구된 제제는 D2E7 항체를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 액체 수성 약제학적 제제는
a) 표면 플라스몬 공명 기술에 의해 측정되는 바와 같이 1 x 10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수로 사람 TNFα로부터 해리하고;
b) 서열 3의 아미노산 서열 또는 1번, 4번, 5번, 7번 또는 8번 위치에서 알라닌으로 단일 치환되거나 1번, 3번, 4번, 6번, 7번, 8번 및/또는 9번 위치에서 1 내지 5개의 보존성 아미노산으로 치환되어 서열 3으로부터 변형된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 도메인을 갖고;
c) 서열 4의 아미노산 서열 또는 2번, 3번, 4번, 5번, 6번, 8번, 9번, 10번 또는 11번 위치에서 알라닌으로 단일 치환되거나 2번, 3번, 4번, 5번, 6번, 8번, 9번, 10번, 11번 및/또는 12번 위치에서 1 내지 5개의 보존성 아미노산으로 치환되어 서열 4로부터 변형된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 도메인을 갖는 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 제제는 5 x 10-4s-1 이하의 Koff 속도 상수로 사람 TNFα로부터 해리하는 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 당해 제제는 1 x 10-4s-1 이하의 Koff 속도 상수로 사람 TNFα로부터 해리하는 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 액체 수성 약제학적 제제는 서열 3의 아미노산 서열 또는 1번, 4번, 5번, 7번 또는 8번 위치에서 알라닌으로 단일 치환됨에 의해 서열 3으로부터 변형된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 경쇄 가변 영역 (LCVR)를 갖고 서열 4의 아미노산 서열 또는 2번, 3번, 4번, 5번, 6번, 8번, 9번, 10번 또는 11번의 위치에서 알라닌으로 단일 치환됨에 의해 서열 4로부터 변형된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 갖는 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 포함한다. 추가의 양태에서, 본 발명의 제제는 항체 또는 이의 항원 결합 부위의 LCVR이 서열 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인을 추가로 갖고 항체 또는 이의 항원 결합 부위의 HCVR이 서열 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인을 추가로 갖는 항체를 포함한다. 여전히 또 다른 양태에서, 본 발명의 제제는 항체 또는 이의 항원 결합 부위의 LCVR이 서열 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인을 추가로 갖고 HCVR이 서열 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인을 갖는 항체를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 액체 수성 약제학적 제제중에 포함되는 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 서열 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및 서열 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 갖는다. 또 다른 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 IgG1 중쇄 불변 영역을 갖는다. 여전히 또 다른 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 IgG4 중쇄 불변 영역을 갖는다. 또 다른 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 Fab 단편이다. 여전히 또 다른 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 단일쇄 Fv 단편이다.
본 발명의 한 양태에서, 액체 수성 약제학적 제제는 서열 3, 서열 11, 서열 12, 서열 13, 서열 14, 서열 15, 서열 16, 서열 17, 서열 18, 서열 19, 서열 20, 서열 21, 서열 22, 서열 23, 서열 24, 서열 25 및 서열 26으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 갖거나 서열 4, 서열 27, 서열 28, 서열 29, 서열 30, 서열 31, 서열 32, 서열 33 및 서열 34로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 갖는 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 포함한다. 여전히 또 다른 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 사람 TNFα, 침팬지 TNFα, 및 비비 TNFα, 명주원숭이 TNFα, 시노몰구스 TNFα 및 레서스 TNFα로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 영장류 TNFα의 활성을 중화시킨다. 추가의 양태에서, 본 발명의 제제는 마우스 TNFα의 활성을 또한 중화시키는 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 포함한다. 본 발명의 제제는 또한 돼지 TNFα의 활성을 중화시키는 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 사람 TNFα에 결합하고, 서열 3의 아미노산 서열 또는 1번, 4번, 5번, 7번 또는 8번 위치에서 알라닌으로 단일 치환되거나 1번, 3번, 4번, 6번, 7번, 8번 및/또는 9번 위치에서 1 내지 5개의 보존성 아미노산으로 치환되어 서열 3으로부터 변형된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 도메인, 및 서열 4의 아미노산 서열 또는 2번, 3번, 4번, 5번, 6번, 8번, 9번, 10번 또는 11번 위치에서 알라닌으로 단일 치환되거나 2번, 3번, 4번, 5번, 6번, 8번, 9번, 10번, 11번 및/또는 12번 위치에서 1 내지 5개의 보존성 아미노산으로 치환되어 서열 4로부터 변형된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 포함하는 액체 수성 약제학적 제제를 제공한다. 한 양태에서, 액체 수성 약제학적 제제는 사람 TNFα와 결합하고 서열 3, 서열 11, 서열 12, 서열 13, 서열 14, 서열 15, 서열 16, 서열 17, 서열 18, 서열 19, 서열 20, 서열 21, 서열 22, 서열 23, 서열 24, 서열 25 및 서열 26으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 또는 서열 4, 서열 27, 서열 28, 서열 29, 서열 30, 서열 31, 서열 32, 서열 33 및 서열 34로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하는 항체를 포함한다. 본 발명의 추가의 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 사람 TNFα와 결합하고 항체 D2E7 또는 이의 항원 결합 부위이다.
본 발명은 또한 농도가 약 45mg/ml을 초과하는 치료용 항체를 제형화하는데 충분한 양으로, 폴리올, 계면활성제 및 pH 약 4 내지 8의 시트레이트 및/또는 포스페이트 함유 완충 시스템을 포함하는 수성 약제학적 조성물을 제공한다. 한 양태에서, 폴리올은 만니톨이고 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다. 또 다른 양태에서, 당해 조성물은 만니톨 5 내지 20mg/ml 및 폴리소르베이트 80 0.1 내지 10mg/ml을 함유한다. 추가의 양태에서, 당해 조성물은 항체 D2E7을 포함한다.
본 발명은 또한 항체 1 내지 150mg/ml, 만니톨 5 내지 20mg/ml, 트윈-80 0.1 내지 10mg/ml 및 시트레이트 및/또는 포스페이트 함유 완충 시스템으로 이루어진 pH 4 내지 8의 액체 수성 약제학적 제제를 제공한다. 한 양태에서, 항체는 hTNFα에 대해 유도된다. 또 다른 양태에서, 당해 제제는 약 40mg의 항체를 함유한다. 본 발명은 추가로 항체 약 50mg/ml, 만니톨 약 12mg/ml, 트윈-80 약 1mg/ml 및 pH 약 4 내지 약 8의 시트레이트 및/또는 포스페이트 함유 완충 시스템을 포함하는 액체 수성 약제학적 제제를 제공한다. 한 양태에서, 제제의 pH는 약 4.5 내지 약 6.0이다. 또 다른 양태에서, pH는 약 4.8 내지 약 5.5이다. 여전히 또 다른 양태에서, 본 발명의 pH는 약 5.0 내지 약 5.2이다.
본 발명의 한 양태에서, 액체 수성 약제학적 제제는 또한 시트르산 약 1.305mg/ml, 나트륨 시트레이트 약 0.305mg/ml, 인산이나트륨 2수화물 약 1.53mg/ml, 인산이수소나트륨 2수화물 약 0.86mg/ml 및 염화나트륨 약 6.165mg/ml을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 제제는 hTNFα에 대해 유도된 항체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 제제는 항체 D2E7을 포함한다. 추가의 양태에서, 본 발명의 제제는 TNFα활성이 해로운 장애를 앓는 피험체에 투여되어 피험체의 TNFα활성이 억제된다.
본 발명은 항체 농도의 범위가 약 1 내지 약 150mg/ml인 고농도의 단백질을 함유하고 안정성이 증진된 pH 약 4 내지 약 8의 액체 수성 약제학적 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 해로운 TNFα 활성을 특징으로 하는 증상을 앓는 환자 치료용 액체 수성 약제학적 제제에 관한 것이다. 본 발명의 제제는 하기의 성분들을 포함한다: 고친화성, 낮은 해리 상수 및 높은 중화 능력으로 사람 TNFα에 결합하는 항체, 시트르산, 나트륨 시트레이트, 인산이나트륨 2수화물 및 인산이수소나트륨 2수화물을 포함하는 완충제, 만니톨 및 염화나트륨을 포함하는 등장제, 폴리소르베이트 80을 포함하는 세제 및 pH 조정을 위한 수산화나트륨.
정의
본 발명이 보다 용이하게 이해될 수 있도록 하기 위해 특정 용어가 먼저 정의된다.
용어 "피험체"란 생존 유기체, 예를 들어, 원핵생물 및 진핵생물을 포함한다. 피험체의 예는 포유동물, 예를 들어, 사람, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 래빗, 래트 및 형질전환된 비-사람 동물을 포함한다. 본 발명의 특정 양태에서, 피험체는 사람이다.
용어 "약제학적 제제"란 활성 성분의 생물학적 활성이 명백하게 효과적일 수 있도록 하는 형태로 존재하고 제제가 투여되는 피험체에게 상당히 독성인 추가의 성분을 함유하지 않는 제제를 언급한다. "약제학적으로 허용되는" 부형제 (비히클, 첨가제)는 피험체 포유동물에게 적당히 투여되어 사용되는 활성 성분의 유효량을 제공할 수 있는 것들이다.
"안정한" 제제는 저장시 제제내 항체가 필수적으로 이의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 보유하고 있는 제제이다. 단백질의 안정성을 측정하기 위한 다양한 분석 기술은 당업계에서 유용하고 예를 들어, 문헌 [참조: Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) and Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993)]에서 재고되었다. 선택된 시간동안 선택된 온도에서 안정성이 측정될 수 있다. 바람직하게, 제제는 실온 (약 30℃) 또는 40℃에서 1개월 이상동안 안정하고/하거나 약 2 내지 8℃에서 1년 이상동안 또는 2년 이상동안 안정하다. 추가로, 제제는 바람직하게 제제의 동결 (예를 들어, -70℃) 및 해동 후 (이후부터 "동결/해동 주기"로서 언급됨)에도 안정하다.
항체는 이것이 색상 및/또는 투명성에 대한 육안 조사시 또는 UV 광 분산 또는 크기 배척 크로마토그래피에 의해 측정시 어떠한 응집, 침전 및/또는 변성에 대한 징후도 보이지 않는 경우, 약제학적 제제내에서 "물리적 안정성을 보유한다".
항체는 이것이 여전히 하기에 정의된 바와 같은 생물학적 활성을 여전히 보유하는 것으로 사료되도록 소정의 시간에 화학적으로 안정한 경우, "이의 화학적 안정성을 보유한다". 화학적 안정성은 화학적으로 변형된 형태의 항체를 검출하고 정량함에 의해 평가될 수 있다. 화학적 변형은 예를 들어, 크기 배척 크로마토그래피, SDS-PAGE 및/또는 매트릭스 보조 레이져 탈착 이온화/이동시간 질량 분광기 (matrix-assisted laser desorption ionization/time-of-flight mass spectrometry; MALDI/TOF MS)를 사용하여 평가될 수 있는 크기 변형 (예를 들어, 클리핑)을 포함할 수 있다. 또 다른 유형의 화학적 변형은 예를 들어, 이온 교환 크로마토그래피에 의해 평가될 수 있는 전하 변화 (예를 들어, 탈아미드화의 결과로서 발생하는)를 포함한다.
항체는 약제학적 제제내에서 항체가 이의 의도된 목적을 위해 생물학적으로 활성인 경우 약제학적 제제내에서 "이의 생물학적 활성을 보유한다". 예를 들어, 생물학적 활성은, 약제학적 제제내에 항체의 생물학적 활성이 약제학적 제제의 제조 시점에서 나타나는 생물학적 활성의 약 30%, 약 20% 또는 약 10% (분석 오차 이내) 이내에 있는 경우 (예를 들어, 항원 결합 분석에서 결정되는 바와 같이), 보유된다.
"등장성"이란 당업계에서 인지되는 용어이다. 등장성은 예를 들어, 목적하는 제제가 사람 혈액과 동일한 삼투압을 갖고 있음을 의미할 수 있다. 등장성 제제는 일반적으로 약 250 내지 350mOsm의 삼투압을 갖는다. 등장성은 예를 들어, 증기압 또는 빙-동결 유형의 삼투압 측정기를 사용하여 측정될 수 있다. "등장제"란 제제에 등장성을 부여하는 화합물이다.
"폴리올"은 다수의 하이드록실 그룹을 갖는 물질이고 당 (환원당 및 비환원당), 당 알콜 및 당 산을 포함한다. 본원에서 바람직한 폴리올의 분자량은 약 600kD (예를 들어, 약 120 내지 약 400kD의 범위)이다. "환원당"은 금속 이온을 환원시킬 수 있거나 단백질내 라이신 및 기타 아미노 그룹과 공유적으로 반응할 수 있는 헤미아세탈 그룹을 함유하는 당이고 "비환원당"은 당해 환원당의 성질을 갖지 않는 당이다. 환원당의 예는 프럭토스, 만노스, 말토스, 락토스, 아라비노스, 크실로스, 리보스, 람노스, 갈락토스 및 글루코스이다, 비환원당은 슈크로스, 트레할로스, 소르보스, 멜레지토스 및 라피노스를 포함한다. 만니톨, 크실리톨, 에리트리톨, 트레이톨, 소르비톨 및 글리세롤은 당 알콜의 예이다. 당 산과 관련하여 이들은 L-글루코네이트 및 이의 금속성 염을 포함한다. 제제가 동결 해동에 대한 안정성이 요구되는 경우, 폴리올은 바람직하게 동결 온도 (-20℃)에서 제제내 항체 가 불안정해지도록 폐환되지 않는 폴리올이다. 폴리올은 또한 등장제로서 작용할 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, 제제의 한 성분은 5 내지 20mg/ml 농도의 만니톨이다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 만니톨의 농도는 7.5 내지 15mg/ml이다. 본 발명의 보다 바람직한 양태에서, 만니톨의 농도는 10 내지 14 mg/ml이다.
본원에 사용되는 바와 같이, "완충액"은 짝산-짝염기 결합 성분 작용에 의해 pH의 변화에 내성인 완충된 용액을 언급한다. 본 발명의 완충액은 pH의 범위가 약 4 내지 약 8이고 바람직하게는 약 4.5 내지 약 7이고 가장 바람직한 pH의 범위는 약 5.0 내지 약 6.5이다. 당해 범위에서 pH를 조절하는 완충제의 예는 아세테이트 (예를 들어, 나트륨 아세테이트), 숙시네이트 (나트륨 숙시네이트), 글루코네이트, 히스티딘, 시트레이트 및 기타 유기산 완충제를 포함한다.
약리학적 의미에서, 본원에서의 "치료학적 유효량" 또는 "유효량"의 항체는 항체가 효과적인 장애의 예방 또는 치료에 효과적인 양을 언급한다. "장애"는 항체로 치료 혜택을 받는 임의의 증상이다. 이것은 피험체가 당해 의문의 장애에 걸리기 쉬운 병리학적 증상을 포함하는 만성 및 급성 장애 또는 질환을 포함한다.
"방부제"란 예를 들어, 제제내에 포함되어 필수적으로 세균 작용을 감소시켜 다중 용도 제제의 제조를 용이하게 할 수 있는 화합물이다. 강력한 방부제의 예는 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 헥사메토늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 (알킬 그룹이 장쇄 화합물인 알킬벤질디메틸암모늄 클로라이드의 혼합물) 및 벤즈에토늄 클로라이드를 포함한다. 또 다른 유형의 방부제는 페놀, 부틸 및 벤질 알콜과 같은 방향족 알콜, 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤, 카테콜, 레소르시놀, 사이클로헥산올, 3-펜탄올 및 m-크레졸을 포함한다.
"치료"는 치료학적 처리 및 예방 또는 방지 수단 둘다를 언급한다. 치료를 필요로 하는 것들은 이미 당해 장애를 앓는 것들 뿐만 아니라 장애가 예방되어야만 하는 것들을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여된"은 장내 투여 및 국소 투여이외에 보통 주사에 의한 투여방식을 의미하고 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 관절낭내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관지내, 피하내, 각피내, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "전신 투여", "전신적으로 투여된", "말초 투여" 및 "말초적으로 투여된"은 중추 신경계내로 직접 투여 하는 것 외에 화합물, 약제 또는 기타 물질이 환자의 순환계로 진입하여 대사에 적용되는 투여 및 기타 유사 과정, 예를 들어, 피하 투여를 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체"란 당업계에 인정된 용어이고 포유동물에게 투여하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 포함한다. 당해 담체는 하나의 기관 또는 신체의 일부로부터 대상 제제를 또 다른 기관 또는 신체의 일부로 운반하거나 수송하는데 관여하는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 칼셀화 물질을 포함한다. 각각의 담체는 제제의 기타 성분과 혼화성이고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용성"이어야만 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사람 TNFα" (본원에서 hTNFα또는 단순히 hTNF로서 언급됨)는, 생리학적 활성 형태가 비공유적으로 결합된 17kD 분자의 삼량체로 이루어진, 17kD의 분비성 형태 및 26kD 막 연합 형태로서 존재하는 사람 사이토킨을 언급한다. hTNFα의 구조는 추가로 예를 들어, 문헌 [참조: Pennica, D., et al. (1984) Nature 312:724-729; Davis, J.M., et al. (1987) Biochemistry 26:1322-1326; and Jones, E.Y., et al. (1989) Nature 338:225-228]에 기재되어 있다. 용어 사람 TNFα는 표준 재조합 발현 방법에 의해 제조될 수 있거나 시판되는 (R & D Systems, Catalog No. 210-TA, Minneapolis, MN) 재조합 사람 TNFα (rhTNFα)를 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "항체"는 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)가 서로 디설파이드 결합에 의해 연결되어 있는 4개의 폴리펩타이드 쇄로 이루어진 면역글로불린 분자를 언급한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 HCVR 또는 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 이루어진다. 중쇄 불변 영역은 CH1, CH2 및 CH3과 같은 3개의 도메인으로 이루어진다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 LCVR 또는 VL로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 이루어진다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인 CL로 이루어진다. VH 및 VL 영역은 추가로 보다 보존된 영역이 산재되어 있는 결정 영역 (CDR)으로 호칭되고 골격 영역 (FR)으로 호칭되는 초가변성 영역으로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR로 이루어지고 이들은 아미노 말단에서 카복시 말단까지 하기의 순서로 배열되어 있다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본 발명의 한 양태에서, 당해 제제는 본원에 참조문헌으로서 인용된 미국 특허 제6,090,382호 및 제6,258,562호에 기재된 것들과 같은 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 갖는 항체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 항체의 "항원 결합 부위" (또는 단순히 "항체 부위")는 특이적으로 항원 (예를 들어, hTNFα)에 결합하는 능력을 보유하고 있는 항체의 하나 이상의 단편을 언급한다. 항체의 항원 결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 용어 항체의 "항원 결합 부위"내에 포함되는 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편, (ii) 힌지 (hinge) 영역에서 디설파이드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편, (iv) 단일 암 (arm)의 항체의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편 [참조: Ward et al., (1989) Nature 341:544-546] 및 (vi) 분리된 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 추가로, Fv 단편의 2개의 도메인인 VL 및 VH가 분리된 유전자에 의해 암호화되어 있지만, 이들은 재조합 방법을 사용하여 VL 및 VH 영역이 서로 쌍을 이루어 1가 분자 (단일쇄 Fv (ScFv)로서 공지됨) [참조:Bird et al. (1988) Science 242:423-426; and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883]를 형성하는 단일 단백질 쇄로서 제조될 수 있도록 하는 합성 링커에 의해 연결될 수 있다. 당해 단일쇄 항체는 또한 용어 항체의 "항원 결합 부위"내에 포함되는 것으로 의도된다. 이특이적 항체 단편 (디아바디 (diabody))과 같은 단일쇄 항체의 기타 형태가 또한 포함된다. 이특이적 항체 단편은 2가 이특이적 항체이고 여기서 VH 및 VL 도메인은 단일 폴리펩타이드 쇄상에 발현되지만 동일한 쇄상에 2개의 도메인 사이가 쌍을 이루기에는 너무 짧은 링커를 사용하여 도메인이 기타 쇄의 상보성 도메인과 쌍을 이루도록 하여 2개의 항원 결합 부위를 생성한다 [참조: Holliger, P., et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak, R.J., et al. (1994) Structure 2:1121-1123]. 본 발명의 한 양태에서, 당해 제제는 본원에 참조로서 인용된 미국 특허 제6,090,382호 및 제6,258,562호에 기재된 항원 결합 부위를 포함한다.
추가로, 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 항체 또는 항체 일부가 하나 이상의 기타 단백질 또는 펩타이드와 공유 또는 비공유 연합에 의해 형성되는 대형 면역접착 분자의 일부일 수 있다. 당해 면역접착 분자의 예는 사량체성 scFv 분자를 작제하기 위한 스트렙트아비딘 코어 영역의 사용 [참조: Kipriyanov, S.M., et al. (1995) Human Antibodies and Hybridomas 6:93-101] 및 2가 및 비오티닐화된 scFv 분자를 작제하기 위한 시스테인 잔기, 마커 펩타이드 및 C 말단 폴리히스티딘 태그의 사용 [참조: Kipriyanov, S.M., et al. (1994) Mol. Immunol. 31:1047-1058]을 포함한다. Fab 및 F(ab')2 단편과 같은 항체 부위는 각각 온전한 항체의 파파인 또는 펩신 분해와 같은 통상적인 기술을 사용하여 온전한 항체로부터 제조될 수 있다. 더욱이, 항체, 항체 일부 및 면역접착 분자는 본원에 기재된 바와 같은 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 수득될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "사람 항체"는 사람 생식세포 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함함을 의미한다. 본 발명의 사람 항체는 예를 들어, CDR 및 특히 CDR3에서 사람 생식세포 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위 특이적 돌연변이 유발 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "사람 항체"는 마우스와 같은 또 다른 포유동물 종의 생식세포로부터 유래된 CDR 서열이 사람 골격 서열로 이식된 항체를 포함하지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "재조합 사람 항체"는 숙주 세포로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체 (추가로 하기의 섹션 II에서 기재됨), 재조합 조합 사람 항체 라이브러리 (하기의 섹션 III에서 추가로 기재됨)로부터 분리된 항체, 사람 면역글로불린 유전자로 형질전환된 동물 (예를 들어, 마우스)로부터 분리된 항체 [참조: Taylor, L.D., et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295] 또는 사람 면역글로불린 유전자 서열을 기타 DNA 서열로 스플라이싱시킴을 포함하는 임의의 기타 수단에 의해 제조되거나 발현되거나 작제되거나 분리된 항체와 같이 재조합 수단에 의해 제조되거나 발현되거나 작제되거나 분리된 모든 사람 항체를 포함한다. 당해 재조합 사람 항체는 사람 생식세포 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 그러나 특정 양태에서, 당해 재조합 사람 항체는 시험관내 돌연변이 유발 (사람 Ig 서열로 형질전환된 동물이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이 유발)시킴에 따라 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 사람 생식 세포 VH 및 VL로부터 유래되고 이와 관련되어 있지만 천연적으로 생체내 사람 항체 생식세포 레퍼토리내에 존재할 수 없는 서열이다.
본원에 사용된 바와 같은 "분리된 항체"는 항원 특이성이 상이한 기타 항체가 실질적으로 없는 항체를 언급한다 (예를 들어, hTNFα에 특이적으로 결합하는 분리된 항체에는 hTNFα이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없다). 그러나 hTNFα에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 기타 종 유래의 TNFα와 같은 기타 항원에 대해 교차 반응성을 갖는다. 더욱이, 분리된 항체에는 기타 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 부재일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "중화 항체" (또는 hTNFα활성을 중화시키는 항체)는 hTNFα와 결합하여 hTNFα의 생물학적 활성을 억제시키는 항체를 언급한다. 이러한 hTNFα의 생물학적 활성 억제는 hTNFα유도된 세포 독성 (생체내 또는 시험관내), hTNFα유도된 세포 활성화 및 hTNFα수용체에 결합하는 hTNFα와 같은 hTNFα생물학적 활성에 대한 하나 이상의 지표를 측정함에 의해 평가될 수 있다. hTNFα생물학적 활성에 대한 이들 지표는 당업계에 공지되어 있고 본원에 참조로서 인용된 미국 특허 제6,090,382호 및 제6,258,562호에 기재된 하나 이상의 시험관내 또는 생체내 분석에 의해 평가될 수 있다. 바람직하게, hTNFα활성을 중화시키는 항체의 능력은 L929 세포의 hTNFα유도된 세포독성의 억제에 의해 평가된다. hTNFα활성에 대한 추가의 또는 또 다른 파라미터로서, hTNFα-유도된 세포 활성화를 측정하여 HUVEC 상에서의 hTNFα유도된 ELAM-1의 발현을 억제하는 항체의 능력이 평가될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "표면 플라스몬 공명"은 생감지기 매트릭스내에서 단백질 농도의 변화를 검출함에 의해, 예를 들어, BIA코어 시스템 (제조원: Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, NJ)을 사용하여 실시간 생물특이적 상호작용의 분석을 허용하는 광학적 현상을 언급한다. 추가의 사항에 대해서는 문헌 [Jonsson, U., et al. (1993) Ann. Biol. Clin. 51:19-26; Jonsson, U., et al. (1991) Biotechniques 11:620-627; Johnsson, B., et al. (1995) J. Mol. Recognit. 8:125-131; and Johnnson, B., et al. (1991) Anal. Biochem. 198:268-277]을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "Koff"는 항체/항원 복합체로부터 항체의 해리에 대한 이탈 속도 상수를 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "Kd"는 특정 항체-항원 상호작용에 대한 해리 상수를 언급한다.
II. 제제 중의 항체
본 발명은 pH 약 4 내지 약 8의 제형을 형성하는 완충액중에 치료학적 유효량의 항체를 포함하고 바람직하게 약 18개월 이상의 연장된 저장 수명을 갖는 액체 수성 약제학적 제제에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 액체 수성 약제학적 제제는 증진된 안정성을 갖는다. 본 발명의 추가의 양태에서, 당해 제제는 감광성이 아니다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 청구된 제제는 3회 이상의 동결/해동 주기후에도 안정한 상태로 남아있다. 여전히 또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 제제는 1회용 피하 주사를 위해 적합하다.
제제중에 사용될 수 있는 항체는 폴리클로날, 모노클로날, 재조합 항체, 단일쇄 항체, 하이브리드 항체, 키메라 항체, 사람화된 항체, 또는 이의 단편을 포함한다. 항원에 대해 1개 또는 2개의 결합 부위를 포함하는 항체 유사 분자 및 면역글로불린의 Fc-부분이 또한 사용될 수 있다. 항체 유사 분자의 예는 활성 성분인 에탄에르셉트 또는 인플릭시마브이다. 당해 제제중에 사용되는 바람직한 항체는 사람 세포로부터부터 클로닝되거나 사람 항체의 보고인 유전자 보관소로부터 클로닝된 사람 항체이다. 사람 항체중에서 사람 TNFα (또는 hTNFα)을 포함하는 항원 TNFα에 대해 유도된 항체이다.
한 양태에서, 본 발명의 제제는 항체의 배합 (2개 이상) 또는 항체의 "칵테일"을 포함한다. 예를 들어, 당해 제제는 항체 D2E7 및 하나 이상의 추가의 항체를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 당해 제제는 1 x 10-8M 이하의 Kd 및 1 x 10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수 (이들 2개의 상수는 표면 플라스몬 공명에 의해 측정된다)로 사람 TNFα로부터 해리되고 표준 시험관내 L929 분석에서 1 x 10-7M 이하의 IC50으로 사람 TNFα세포독성을 중화시키는 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 포함한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 제제는 본원에 참조로서 인용되는 미국 특허 제6,090,382호 및 제6,258,562호에 기재된 것들과 같은 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 포함한다.
한 측면에서, 본 발명의 제제는 D2E7 항체 및 항체 일부, D2E7 관련 항체 및 항체 일부 및 낮은 해리 상수 및 높은 중화 능력으로 hTNFα에 결합하는 고친화성과 같이 D2E7과 동일한 성질을 갖는 기타 사람 항체 및 항체 일부를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 제제는 1 x 10-8M 이하의 Kd 및 1 x 10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수 (이들 2개의 상수는 표면 플라스몬 공명에 의해 측정된다)로 사람 TNFα로부터 해리되고 표준 시험관내 L929 분석에서 1 x 10-7M 이하의 IC50으로 사람 TNFα세포독성을 중화시키는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 포함한다. 보다 바람직하게는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 5 x 10-4s-1 이하의 Koff 로 심지어 보다 바람직하게는 1 x 10-4s-1 이하의 Koff 로 사람 TNFα로부터 해리된다. 보다 바람직하게는, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 표준 시험관내 L929 분석에서 1 x 10-8M 이하의 IC50으로, 심지어 보다 바람직하게는 1 x 10-9M 이하의 IC50으로 및 보다 바람직하게는 5 x 10-10M 이하의 IC50으로 사람 TNFα세포독성을 중화시킨다. 바람직한 양태에서, 당해 제제는 분리된 사람 재조합 항체인 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 포함한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 당해 제제는 또한 사람 제대 정맥 내피 세포 (HUVEC)상에서의 TNFα 유도된 ELAM-1 발현에 대한 표준 시험관내 분석을 사용하여 평가되는 바와 같이 TNFα유도된 세포 활성화를 중화시키는 항체를 포함한다.
III. 제제의 제조
본 발명은 당업계의 제제와 비교하여 성질이 개선된 제제 (예를 들어, 단백질 제제 및/또는 항체 제제)를 특징으로 한다. 예를 들어, 본 발명의 제제는 당업계 제제와 비교하여 개선된 저장 수명 및/또는 안정성을 갖고 있다. 바람직한 측면에서, 본 발명의 제제는 예를 들어, 약 45mg/ml 초과의 단백질 농도, 약 50mg/ml 초과의 단백질 농도, 약 100mg/ml 초과의 단백질 농도 또는 약 150mg/ml 초과의 단백질 농도를 포함하는 고농도의 단백질을 포함한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 단백질은 항체이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 항체는 D2E7이다. 본 발명은 또한 예를 들어, 45mg/ml 초과 농도의 치료용 항체를 제형화하기에 충분한 양으로, 폴리올, 계면활성제 및 pH 약 4 내지 8의 시트레이트 및/또는 포스페이트 함유 완충 시스템을 포함하는 수성 약제학적 조성물을 제공한다.
목적하는 항체의 제조는 당업계에 공지된 표준 방법에 따라 수행된다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 당해 제제에 사용되는 항체는 CHO 세포에서 발현되고 일련의 표준 크로마토그래피 단계에 의해 정제된다. 추가의 바람직한 양태에서, 항체는 hTNFα에 대해 유도되고 본원에 참조로서 인용되는 미국 특허 제6,090,382호 및 제6,258,562호에 기재된 방법에 따라 제조된다.
목적하는 항체의 제조 후, 항체를 포함하는 약제학적 제제를 제조한다. 제제에 존재하는 항체의 치료학적 유효량은 목적하는 투여 용량 및 투여 방식을 고려하여 결정된다. 본 발명의 한 양태에서, 제제내 항체의 농도는 액체 제제 ml당 항체 약 1mg 내지 약 150mg이다. 바람직한 양태에서, 제제내 항체의 농도는 ml당 약 5 내지 80mg이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 제제내 항체의 농도는 약 25 내지 약 50mg/ml이다. 당해 제제는 특히 15mg/ml을 초과하는 대량 항체 용량을 위해 적합하다. 바람직한 양태에서, 항체의 농도는 50mg/ml이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 제제내 항체의 농도는 약 1 내지 150 mg/ml, 약 5 내지 145 mg/ml, 약 10 내지 140 mg/ml, 약 15 내지 135 mg/ml, 약 20 내지 130 mg/ml, 약 25 내지 125 mg/ml, 약 30 내지 120 mg/ml, 약 35 내지 115 mg/ml, 약 40 내지 110 mg/ml, 약 45 내지 105 mg/ml, 약 50 내지 100 mg/ml, 약 55 내지 95 mg/ml, 약 60 내지 90 mg/ml, 약 65 내지 85 mg/ml, 약 70 내지 80 mg/ml 또는 약 75 mg/ml이다. 상기 언급된 농도의 중간 범위, 예를 들어, 약 6 내지 144mg/ml이 또한 본 발명의 일부가 된다. 예를 들어, 상한치 및/또는 하한치로서 상기 언급된 수치의 임의의 조합을 사용한 값의 범위가 포함된다.
한 양태에서, 본 발명은 만니톨, 시트르산 1수화물, 나트륨 시트레이트, 인산이나트륨 2수화물, 인산이수소나트륨 2수화물, 염화나트륨, 폴리소르베이트 80, 물 및 수산화나트륨과 배합된 활성 성분, 바람직하게는 항체로 이루어진, 연장된 저장 수명을 갖는 제제를 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명의 제제는 액체 상태에서 약 18개월 이상의 연장된 저장 수명을 갖는다. 본 발명의 제제의 동결은 또한 이의 저장 수명을 추가로 연장시키는데 사용될 수 있다.
pH 완충액중에 항체를 포함하는 수성 제제가 제조된다. 본 발명의 완충액의 pH 범위는 약 4 내지 약 8이고 바람직하게는 약 4.5 내지 약 6.0이고 보다 바람직하게는 약 4.8 내지 약 5.5이고 가장 바람직한 pH 범위는 약 5.0 내지 약 5.2이다. 상기 언급된 pH값의 중간 범위가 본 발명의 일부가 된다. 예를 들어, 상한치 및/또는 하한치로서 상기 언급된 값의 조합을 사용한 값의 범위가 포함될 수 있다. 당해 범위내에서 pH를 조절하는 완충제의 예는 아세테이트 (예를 들어, 나트륨 아세테이트), 숙시네이트 (예를 들어, 나트륨 숙시네이트), 글루코네이트, 히스티딘, 시트레이트 및 기타 유기산 완충제를 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 제제는 시트레이트 및 포스페이트를 함유하는 완충 시스템을 포함하여 pH의 범위가 약 4 내지 약 8로 유지된다. 추가의 바람직한 양태에서, pH 범위는 약 4.5 내지 약 6.0, 보다 바람직하게는 pH 4.8 내지 약 5.5이고 가장 바람직하게는 약 5.0 내지 약 5.2이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 완충 시스템은 시트르산 1수화물, 나트륨 시트레이트, 인산이나트륨 2수화물 및/또는 인산이수소나트륨 2수화물을 포함한다. 추가의 바람직한 양태에서, 완충 시스템은 약 1.3mg/ml의 시트르산 (예를 들어, 1.305mg/ml), 약 0.3mg/ml의 나트륨 시트레이트 (예를 들어, 0.305mg/ml), 약 1.5mg/ml의 인산이나트륨 2수화물 (예를 들어, 1.53mg/ml), 약 0.9mg/ml의 인산이수소나트륨 2수화물 (예를 들어, 0.86) 및 약 6.2mg/ml의 염화나트륨 (예를 들어, 6.165mg/ml)을 포함한다. 추가의 바람직한 양태에서, 완충 시스템은 1 내지 1.5mg/ml의 시트르산, 0.25 내지 0.5mg/ml의 나트륨 시트레이트, 1.25 내지 1.75mg/ml의 인산이나트륨 2수화물, 0.7 내지 1.1mg/ml의 인산이수소나트륨 2수화물 및 6.0 내지 6.4mg/ml의 염화나트륨을 포함한다. 추가의 양태에서, 제제의 pH는 수산화나트륨으로 조정된다.
등장화제로서 작용하고 항체를 안정화시킬 수 있는 폴리올이 또한 제제내에 포함된다. 폴리올은 제제의 목적하는 등장성과 관련하여 다양할 수 있는 양으로 제제에 첨가된다. 바람직하게, 수성 제제는 등장성이다. 첨가되는 폴리올의 양은 또한 폴리올의 분자량에 따라 변화할 수 있다. 예를 들어, 디사카라이드 (예를 들어, 트레할로스)와 비교하여 소량의 모노사카라이드 (예를 들어, 만니톨)가 첨가될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 등장제로서 제제에 사용되는 폴리올은 만니톨이다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 만니톨 농도는 약 5 내지 20mg/ml이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 만니톨의 농도는 약 7.5 내지 15mg/ml이다. 본 발명의 제제의 보다 바람직한 양태에서, 만니톨의 농도는 약 10 내지 14mg/ml이다. 가장 바람직한 양태에서, 만니톨의 농도는 약 12mg/ml이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 폴리올 소르비톨이 제제내에 포함된다.
세제 또는 계면활성제가 또한 항체 제제에 첨가된다. 세제의 예는 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 20, 80등) 또는 폴록사머 (예를 들어, 폴록사머 188)와 같은 비이온성 세제를 포함한다. 첨가되는 세제의 양은 제형화된 항체의 응집을 감소시키고/시키거나 제제내에서 입자의 형성을 최소화하고/하거나 흡착을 감소시키는 양이다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 당해 제제는 폴리소르베이트 계면활성제를 포함한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 당해 제제는 세제 폴리소르베이트 80 또는 트윈 80을 포함한다. 트윈 80은 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄모노올레에이트를 기술하는데 사용되는 용어이다 [참조: Fiedler, Lexikon der Hifsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 4th edi., 1996]. 하나의 바람직한 양태에서, 당해 제제는 약 0.1 내지 약 10mg/ml의 폴리소르베이트 80, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5mg/ml을 포함한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 약 0.1%의 폴리소르베이트 80은 본 발명의 제제에 존재한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 당해 제제는 표 1에 나타낸 성분들을 함유하는 바이엘중의 0.8ml의 용액이다.
0.8ml의 주사용액1 )을 갖는 1개의 바이엘이 다음을 함유한다:
성분 명칭 양 기능
활성 물질:
항체(D2E7)2 ) 		40.0mg 활성 물질
부형제:
만니톨 9.6mg 등장제
시트르산 1수화물
시트르산		 1.044mg 완충제
나트륨 시트레이트
나트륨 시트레이트		 0.244mg 완충제
인산이나트륨 2수화물
인산이염기성나트륨 2수화물		 1.224mg 완충제
인산이수소나트륨 2수화물
인산일염기성나트륨 2수화물		 0.688mg 완충제
염화나트륨 4.932mg 등장제
폴리소르베이트 80 0.8mg 세제
주사용수
주사용수		 759.028 내지 759.048mg 용매
수산화나트륨3 ) 0.02 내지 0.04mg pH 조정제
총계 817.6mg
1) 용액의 밀도: 1.022g/ml
2) 농축물로서 사용된다.
3) 1M 용액으로서 첨가
한 양태에서, 당해 제제는 상기 확인된 제제(즉, 항체, 완충제, 폴리올 및 세제)를 함유하고 근본적으로 벤질 알콜, 페놀, m-크레졸, 클로로부탄올 및 벤즈에토늄 Cl과 같은 하나 이상의 방부제는 부재이다. 또 다른 양태에서, 방부제는 특히, 제제가 다중용량 제제인 경우 제제내에 포함될 수 있다. 하나 이상의 기타 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제 [참조: Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)에 기재된 안정화제]가 이들이 제제의 목적하는 성질에 상당한 역효과를 나타내지 않는다면 제제에 포함될 수 있다. 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용되는 용량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고 추가의 완충제; 보조 용매; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 산화방지제; EDTA와 같은 킬레이트화제; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 복합체); 폴리에스테르와 같은 생분해성 중합체 및/또는 나트륨과 같은 염 형성 역이온을 포함한다.
본원에서 제제는 또한 치료될 특정 징후에 대해 필요한 만큼의 하나 이상의 기타 치료제, 바람직하게는 제제의 항체에 역효과를 나타내지 않는 상보적 활성을 갖는 치료제와 배합될 수 있다. 당해 치료제는 적합하게 의도된 목적을 위해 효과적인 양으로 배합되어 존재한다. 본 발명의 제제와 배합될 수 있는 추가의 치료제는 본원에 참조로서 인용되는 미국 특허 제6,090,382호 및 제6,258,562호에 추가로 기재되어 있다.
생체내 투여를 위해 사용될 제제는 멸균되어야만 한다. 이것은 제제의 제조 전 또는 후에 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
IV. 제제의 투여
본 발명의 제제는 본원에 참조로서 인용되는 미국 특허 제6,090,382호 및 제6,258,562호에 기재된 것들과 유사한 징후에 사용될 수 있고 하기에 추가로 상세히 기재된다.
용어 제제의 "유효량"은 TNFα활성을 억제하는데 필요하거나 충분한 양, 예를 들어, 유해한 TNFα활성 연관 상태의 다양한 형태학적 및 체세포 증상을 예방하는 양이다. 또 다른 양태에서, 제제의 유효량은 목적하는 결과를 성취하는데 필요한 양이다. 한 예에서, 제제의 유효량은 유해한 TNFα활성을 억제하는데 충분한 양이다. 또 다른 예에서, 제제의 유효량은 표 1에 기재된 바와 같이 항체 40mg을 함유하는 0.8ml의 제제이다. 유효량은 피험체의 크기 및 무게 또는 질환의 유형에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, TNFα활성 억제 제제의 선택은 유효량을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 당업자는 상기 언급된 인자를 연구할 수 있고 과도한 실험없이도 TNFα 활성 억제 제제의 유효량을 결정할 수 있다.
투여 계획은 유효량을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. TNFα활성 억제 제제는 유해한 TNFα활성의 개시 전 또는 후에 피험체에 투여될 수 있다. 추가로, 여러 분할된 용량 뿐만 아니라 교대적인 용량은 매일 또는 연속적으로 투여될 수 있거나, 당해 용량은 연속적으로 주입될 수 있거나, 협측 주사될 수 있다. 추가로, TNFα활성 억제 제제의 용량은 치료학적 또는 예방학적 상황에 대한 요구에 의해 지적되는 바와 같이 비율적으로 증가되거나 감소될 수 있다.
용어 "치료된", "치료하는" 또는 "치료"는 치료되는 상태, 장애 또는 질환과 연관되거나 이에 의해 유발되는 하나 이상의 증상의 감소 또는 경감을 포함한다. 예를 들어, 치료는 장애의 하나 이상의 증상을 감소시킬 수 있거나 장애를 완전히 제거할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제내에 활성 성분 (항체)의 실질적인 투여 수준은 환자에 대한 독성없이, 특정 환자에 대한 목적하는 치료학적 반응, 조성물 및 투여 방식을 성취하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하기 위해 다양할 수 있다.
선택된 용량 수준은 제제내에 존재하는 항체 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 방출 속도, 치료 지속 시간, 사용되는 특정 화합물과 배합되는 기타 약물, 화합물 및/또는 물질, 연령, 성별, 체중, 증상, 일반적인 건강 상태 및 치료될 환자의 이전의 의료 병력을 포함하는 다양한 인자 및 의료 기술 분야에 널리 공지된 인자에 의존할 것이다.
당업계에 통상적인 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 본 발명의 약제학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정할 수 있고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 약제학적 제제중에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 목적하는 치료 효과를 성취하기 위해 요구되는 것 보다 낮은 수준에서 시작하여 목적하는 효과가 성취될때까지 점진적으로 용량을 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 적합한 본 발명의 하루 제제 용량은 치료 효과를 발휘하는데 효과적인 가장 최저 용량인 제제의 양이 될 것이다. 당해 유효량은 일반적으로 상기된 인자에 의존한다. 본 발명의 제제의 유효량은 TNFα활성이 유해한 장애를 앓는 피험체내의 TNFα의 활성을 억제하는 양이다. 바람직한 양태에서, 제제는 활성 성분인 항체의 주사당 40mg의 유효량을 제공한다. 또 다른 양태에서, 당해 제제는 항체 약 1 내지 150mg의 범위에 이르는 유효량을 제공한다. 경우에 따라, 약제학적 제제의 하루 유효량은 임의로 단위 투여 형태로 하루에 걸쳐 적당한 간격에서 별도로 투여되는 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 이상의 세부용량으로서 투여될 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 제제내 항체의 용량은 약 5 내지 약 80mg이다. 또 다른 양태에서, 제제내 항체의 용량은 약 25 내지 약 50mg이다. 제제는 특히, 15mg을 초과하는 대형 항체 용량을 위해 적합하다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 제제는 약 40mg의 용량으로 항체를 제공한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 항체는 TNFα에 대해 유도된다. 가장 바람직한 양태에서, 항체는 D2E7이다.
본 발명의 한 양태에서, 제제내 항체의 용량은 약 1 내지 150 mg, 약 5 내지 145 mg, 약 10 내지 140 mg, 약 15 내지 135 mg, 약 20 내지 130 mg, 약 25 내지 125 mg, 약 30 내지 120 mg, 약 35 내지 115 mg, 약 40 내지 110 mg, 약 45 내지 105 mg, 약 50 내지 100 mg, 약 55 내지 95 mg, 약 60 내지 90 mg, 약 65 내지 85 mg, 약 70 내지 80 mg 또는 약 75 mg이다. 바람직한 양태에서, 항체의 용량은 40mg이다. 추가의 바람직한 양태에서, 항체는 TNFα에 대해 유도된다. 가장 바람직한 양태에서, 항체는 D2E7이다. 상기 언급된 용량에 대한 중간 범위, 예를 들어 약 2 내지 149mg이 또한 본 발명의 일부가 된다. 예를 들어, 상한치 및/또는 하한치로서 상기 언급된 값의 임의의 조합을 사용한 값의 범위가 포함될 수 있다.
용량 값은 경감시킬 증상의 중증도에 따라 다양할 수 있음을 주지해야한다. 추가로 임의의 특정 피험체에 대해 특정 용량 계획은 개인의 요구 및 조성물을 투여하고 이를 감독하는 사람의 직업적 판단에 따라 시간에 따라 조정되어야만 하고 본원에 제시된 용량은 단지 예시적인 것이고 청구된 조성물의 범위 또는 시행을 제한하고자 함이 아님을 이해해야만 한다.
본 발명은 한 양태에서 TNFα활성이 유해한 장애를 앓는 피험체내 TNFα활성을 억제하는데 사용되는 연장된 저장 수명을 갖는 약제학적 제제를 제공하고 피험체내 TNFα활성이 억제되도록 본 발명의 항체 또는 항체 일부를 피험체에게 투여함을 포함한다. 바람직하게, TNFα는 사람 TNFα이고 피험체는 사람 피험체이다. 또한, 피험체는 본 발명의 항체가 교차 반응하는 TNFα를 발현하는 포유동물일 수 있다. 여전히 추가로 피험체는 hTNFα가 도입된 (예를 들어, hTNFα의 투여에 의해 또는 hTNFα형질전환 유전자의 발현에 의해) 포유동물일 수 있다. 본 발명의 제제는 치료학적 목적을 위해 사람 피험체에게 투여될 수 있다 (추가로 하기에 기재됨). 본 발명의 한 양태에서, 액체 약제학적 제제는 용이하게 투여 가능하고 예를 들어, 환자가 자가 투여하는 제제를 포함한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 제제는 피하 주사, 바람직하게는 1회용으로 투여된다. 더욱이, 본 발명의 제제는 수의 목적 또는 사람 질환의 동물 모델로서 항체가 교차반응하는 TNFα를 발현하는 사람외 포유동물 (예를 들어, 영장류, 돼지 또는 마우스)에게 투여될 수 있다. 후자와 관련하여, 당해 동물 모델은 본 발명의 항체의 치료학적 효능을 평가 (예를 들어, 투여량 시험 및 투여 시간 과정)하는데 유용할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "TNFα활성이 유해한 장애"는 장애를 앓는 환자내 TNFα의 존재가 장애의 병리학에 관여하는 것으로 밝혀지거나 의심되거나 장애의 악화에 기여하는 인자인 것으로 밝혀지거나 의심되는 질환 및 장애를 포함한다. 따라서, TNFα 활성이 유해한 장애는 TNFα활성의 억제가 장애의 증상 및/또는 진행을 경감시킬 것으로 예상되는 장애이다. 당해 장애는 예를 들어, 상기된 바와 같은 항-TNFα항체를 사용하여 검출될 수 있는, 장애를 앓는 피험체의 생물학적 유체내 TNFα농도의 증가 (예를 들어, 피험체의 혈청, 혈장, 활액등에서의 TNFα의 농도 증가)에 의해 입증될 수 있다.
TNFα의 활성이 유해한 장애의 수많은 예가 있다. TNFα활성이 유해한 장애의 예는 본원에 참조로서 인용된 미국 특허원 제60/397275호에 기재되어 있다. TNFα활성이 유해한 예는 또한 본원에 참조로서 각각 인용되는 미국 특허 제6,015,557호, 제6,177,077호, 제6,379,666호, 제6,419,934호, 제6,419,944호, 제6,423,321호, 및 제6,428,787호; 미국 특허원 제US2001/0016195호, 제US2001/0004456호 및 제US2001/026801호; WO 00/50079 및 WO 01/49321에 기재되어 있다.
특정 장애의 치료에서 본 발명의 항체 및 항체 일부의 용도는 추가로 하기에서 논의된다:
A. 패혈증
종양 괴사 인자는 저혈압, 심근 경색, 혈관 누출 증후군, 기관 괴사, 독성 2차 매개인자의 방출 자극 및 응고 연속 반응의 활성화를 포함하는 생물학적 효과를 갖는 패혈증의 병리에 확립된 역할을 갖는다 [참조: Tracey, K.J. and Cerami, A. (1994) Annu. Rev. Med. 45:491-503; Russell, D and Thompson, R.C. (1993) Curr. Opin. Biotech. 4:714-721]. 따라서, 본 발명의 제제는 패혈성 쇼크, 내독성 쇼크, 그람 음성 패혈증 및 독성 쇼크 증후군을 포함하는, 임의의 임상 세팅에서 패혈증을 치료하는데 사용될 수 있다.
추가로, 패혈증을 치료하기 위해, 본 발명의 제제는 인터류킨-1 억제제 (예를 들어, PCT 공개번호 WO 제92/16221호 및 WO 제92/17583호), 사이토킨 인터류킨-6 (예를 들어, PCT 공개번호 WO 제93/11793호) 또는 혈소판 활성화 인자 (예를 들어, 유럽 특허원 공개번호 제EP 374 510호)와 같은 패혈증을 추가로 경감시킬 수 있는 하나 이상의 추가의 치료제와 동시에 투여될 수 있다.
추가로, 바람직한 양태에서, 본 발명의 제제는 치료 시점에 IL-6의 혈청 또는 혈장 농도가 500pg/ml을 초과하고 보다 바람직하게는 1000pg/ml인 패혈증 환자의 서브그룹에 속하는 사람 피험체에게 투여된다 [참조: PCT 공개번호 WO 제95/20978호 (Daum, L., et al)].
B. 자가면역 질환
종양 괴사 인자는 다양한 자가면역 질환의 병리에 역할을 수행하는데 연루되어 있다. 예를 들어, TNFα는 조직 염증을 활성화시키고 류마티스 관절염에서 관절을 파괴시키는데 관여한다 [참조: Tracey and Cerami, supra; Arend, W.P. and Dayer, J-M. (1995) Arth. Rheum. 38:151-160; Fava, R.A., et al. (1993) Clin. Exp. Immunol. 94:261-266]. 또한 TNFα는 섬 세포의 사멸을 촉진시키고 당뇨병에서 인슐린 내성을 매개하는데 관여한다 [참조: Tracey and Cerami, supra; PCT 공개번호 WO 제94/08609호]. TNFα는 또한 세포독성을 핍지교세포로 매개하고 다발성 경화증에서 염증 플라크를 유도하는데 관여한다 [참조: Tracey and Cerami, supra]. 키메라 및 사람화된 쥐 항-hTNFα항체는 류마티스 관절염 치료를 위해 임상적 시험에 적용되었다 [참조: Elliott, M.J., et al. (1994) Lancet 344:1125-1127; Elliot, M.J., et al. (1994) Lancet 344:1105-1110; Rankin, E.C., et al. (1995) Br. J. Rheumatol. 34:334-342].
본 발명의 제제는 자가면역 질환, 특히, 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염 및 통풍관절염, 알레르기, 다발성 경화증, 자가면역 당뇨병, 자가면역 포도막염 및 신장 증후군을 포함하는 염증과 연관된 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 전형적으로, 당해 제제는 특정 장애에 대해. 염증 부위에 항체 또는 항체 일부의 국소 투여 (예를 들어, 단독으로 또는 문헌 [참조: PCT 공개번호 WO 제93/19751]에 기재된 바와 같은 사이클로헥산-일리덴 유도체와 배합되어 류마티스 관절염의 관절에 국소 투여 또는 당뇨 궤양으로의 국소 적용)가 유리할 수 있지만 전신적으로 투여된다.
C. 감염성 질환
종양 괴사 인자는 다양한 감염성 질환에서 관찰되는 생물학적 효과를 매개하는데 관여한다. 예를 들어, TNFα는 뇌 염증 및 말라리아에서 모세관 혈전증 및 경색에 관여한다 [참조: Tracey and Cerami, supra]. TNFα는 또한 뇌 염증을 매개하고, 혈뇌 장벽의 파괴를 유도하고, 패혈증 쇼크 증후군을 유발하고 수막염에서 정맥 경색증을 활성화시키는데 관여한다 [참조: Tracey and Cerami, supra]. TNFα는 또한 악액질을 유도하고 바이러스 증식을 자극하고 후천성 면역 결핍증 (AIDS)에서 중추 신경계 손상을 매개하는데 관여한다 [참조: Tracey and Cerami, supra]. 따라서, 본 발명의 항체 및 항체 일부는 세균성 수막염 [참조: 유럽 특허원 공개번호 제EP 585 705호], 뇌성 말라리아, AIDS 및 AIDS 관련 합병증 (ARC) [참조: 유럽 특허원 공개번호 제EP 230 574호] 뿐만 아니라 이식에 수반되는 사이토메갈로바이러스 감염 [참조: Fietze, E., et al. (1994) Transplantation 58: 675-680]을 포함하는 감영성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 제제는 또한 감염에 의한 발열 및 근통 (예를 들어, 인플루엔자) 및 감염에 수반되는 악액질 (AIDS 또는 ARC에 수반되는)을 포함하는 감염 질환과 연관된 증상을 경감시키는데 사용될 수 있다.
D. 이식
종양 괴사 인자는 동종이식 거부 및 이식 대 숙주 질환 (GVHD)의 주요 매개인자로서 및 T 세포 수용체 CD3 복합체에 대해 유도된 랫트 항체 OKT3이 신장 이식의 거부를 억제하는데 사용되는 경우, 관찰되는 역반응을 매개하는데 관여한다 [참조: Tracey and Cerami, supra; Eason, J.D., et al. (1995) Transplantation 59:300-305; Suthanthiran, M. and Strom, T.B. (1994) New Engl. J. Med. 331:365-375] 따라서, 본 발명의 제제는 동종이식 거부 및 이종이식 거부를 포함하는 이식 거부를 억제하고 GVHD를 억제하는데 사용될 수 있다. 항체 또는 항체 일부가 단독으로 사용될 수 있지만, 보다 바람직하게는 동종이식에 대한 면역반응을 억제하거나 GVHD를 억제하는 하나 이상의 기타 제제와 배합하여 사용된다. 예를 들어, 한 양태에서, 본 발명의 제제는 OKT-3 유도된 반응을 억제하기 위해 OKT3과 배합하여 사용된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 제제는 세포 표면 분자 CD25 (인터류킨-2 수용체-α), CD11a(LFA-1), CD54(ICAM-1), CD4, CD45, CD28/CTLA4, CD80(B7-1) 및/또는 CD86(B7-2)와 같은 면역 반응을 조절하는데 관여하는 기타 표적물에 대해 유도된 하나 이상의 항체와 배합하여 사용된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 제제는 사이클로스포린 A 또는 FK506과 같은 하나 이상의 일반적인 면역억제제와 배합하여 사용된다.
E. 악성 암
종양 괴사 인자는 악액질을 유도하고, 종양 성장을 자극하고, 전이 잠재력을 증진시키고 악성 암에서의 세포독성을 매개하는데 관여한다 [참조: Tracey and Cerami, supra]. 따라서, 본 발명의 제제는 종양 성장 또는 전이를 치료하고/하거나 악성 암에 부수적인 악액질을 경감시킴으로써 악성 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 당해 제제는 전신적으로 투여되거나 종양 부위로 국소적으로 투여될 수 있다.
F. 폐 장애
종양 괴사 인자는 백혈구-내피 활성화의 자극, 세포 독성의 폐 세포로의 전달 및 혈관 누출 증후군의 유도를 포함하는 성인 호흡 곤란 증후군의 병리에 관여한다 [참조: Tracey and Cerami, supra]. 따라서, 본 발명의 제제는 성인 호흡 곤란 증후군 [참조: PCT 공개 번호 WO 제91/04054호], 쇼크 폐, 만성 폐 염증 질환, 폐 사르코이드증, 폐 섬유증 및 규소폐증을 포함하는 다양한 폐 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 당해 제제는 전신적으로 투여되거나 예를 들어, 에어로졸로서 폐 표면에 국소적으로 투여될 수 있다.
G. 장 장애
종양 괴사 인자는 염증 장 장애의 병리에 관여한다 [참조: Tracy, K.J., et al. (1986) Science 234:470-474; Sun, X-M., et al. (1988) J. Clin. Invest. 81:1328-1331; MacDonald, T.T., et al. (1990) Clin. Exp. Immunol. 81:301-305]. 키메라 쥐 항-hTNFα항체는 크론 질환의 치료를 위한 임상 시험에 적용하였다 [참조: van Dullemen, H.M., et al. (1995) Gastroenterology 109:129-135]. 본 발명의 제제는 또한 크론 질환 및 궤양성 결장염의 2개의 증후군을 포함하는 특발성 염증 장 질환과 같은 장 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
H. 심장 장애
본 발명의 제제는 또한 심장 허혈 [참조: 유럽 특허원 공개번호 제EP 453 898] 및 심장 부전 (심근의 허약) [참조: PCT 공개번호 WO 제94/20139호]을 포함하는 다양한 심장 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
I. 기타
본 발명의 약제학적 제제는 또한 TNFα활성이 유해한 다양한 기타 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. TNFα활성이 병리에 관여함에 따라서 본 발명의 제제를 사용하여 치료될 수 있는 기타 질환 및 장애의 예는 염증 골 장애 및 골 흡수 질환 [참조: Bertolini, D.R., et al. (1986) Nature 319:516-518; Konig, A., et al. (1988) J. Bone Miner. Res. 3:621-627; Lerner, U.H. and Ohlin, A. (1993) J. Bone Miner. Res. 8:147-155; and Shankar, G. and Stern, P.H. (1993) Bone 14:871-876], 알콜성 간염 [참조: McClain, C.J. and Cohen, D.A. (1989) Hepatology 9:349-351; Felver, M.E., et al. (1990) Alcohol. Clin. Exp. Res. 14:255-259; and Hansen, J., et al. (1994) Hepatology 20:461-474] 및 바이러스 간염 [참조: Sheron, N., et al. (1991) J. Hepatol. 12:241-245; and Hussain, M.J., et al. (1994) J. Clin. Pathol. 47:1112-1115]을 포함하는 간염, 응고 장애 [참조: van der Poll, T., et al. (1990) N. Engl. J. Med. 322:1622-1627; and van der Poll, T., et al. (1991) Prog. Clin. Biol. Res. 367:55-60], 화상 [참조: Giroir, B.P., et al. (1994) Am. J. Physiol. 267:H118-124; and Liu, X.S., et al. (1994) Burns 20:40-44], 재관류 손상 [참조: Scales, W.E., et al. (1994) Am. J. Physiol. 267:G1122-1127; Serrick, C., et al. (1994) Transplantation 58:1158-1162; and Yao, Y.M., et al. (1995) Resuscitation 29:157-168], 켈로이드 형성 [참조: McCauley, R.L., et al. (1992) J. Clin. Immunol. 12:300-308], 흉터 조직 형성; 발열; 치주 질환; 비만 및 방사선 독성을 포함한다.
TNFα활성이 유해한 기타 장애는 성인 스틸 (Still) 질환, 알츠하이머 질환, 강직 척추염, 천식, 암 및 악액질, 동맥경화증, 만성 동맥경화증, 만성 피로 증후군, 간 부전증, 만성 간 부전증, 폐색 폐 질환, 만성 폐색 폐 질환, 울혈성 심부전증, 피부근염, 당뇨성 거대혈관병증, 자궁내막증, 가계 주기성 발열, 섬유증, 혈액투석, 야리시헤륵스하이머 반응 (Jarisch-Herxheimer reaction), 소아 RA, 가와사키 증후군, 골수형성이상 증후군, 심근경색, 판시아티큘러 여드름, 치주 질환, 말초 신경병증, 다발관절증, 다발근육염, 진행성 신장 부전, 건선, 건선 관절염, 라이터 증후군, 사르코이드증, 피부경화증, 척추골관절병증, 스틸 질환, 발작, 치료 연관 증후군, 치료 유도된 염증 증후군, IL-2 투여 후 염증 증후군, 흉복부 대동맥 동맥류 복구 (TAAA), 혈관베체트 (vasculo-Behcet)병, 황열 백신 처리, 1형 진성 당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 신경병증 통증, 좌골신경통, 뇌성 부종, 척수내 및/또는 주변 부종, 혈관염, 베그너 육아종증, 일시적동맥염, 류마티스성 다발성 근육통, 다카야스 동맥염, 결절다발동맥염, 현미경적다발혈관염, 추르그-스트라우스 증후군, 펠티 증후군, 쇼그렌 증후군, 복합 연결 조직 장애, 재발다발연골염, 가성통풍, 보철의 느슨해짐, 자가면역 간염, 경화담관염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 사구체신염, 연쇄상구균 감염 후 사구체신염 또는 IgA 신경병증, 류마티스성 심장 질환, 심근병증, 고환염, 괴사성 농피증, 다발성 골수종, TNF 수용체 관련 주기적 증후군 [TRAPS], 죽상경화증, 스테로이드 의존성 거대 세포 동맥근염, 포도막염 및 약물 반응을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 추가로, 하기의 실시예에서 설명하고 이는 발명을 추가로 제한하는 것으로 해석되지 말아야한다. 본원 전반에 걸쳐 언급된 모든 참조문헌, 계류중인 특허원 및 공고된 특허문헌의 내용은 참조문헌으로서 명백하게 인용된다.
실시예 1: 제제의 제조
본 발명의 약제학적 제제는 하기의 프로토콜에 따라 제조하였다.
제제중에 사용된 물질은 만니톨, 시트르산 1수화물 (시트르산), 나트륨 시트레이트, 인산이나트륨 2수화물 (인산이염기성나트륨 2수화물), 인산이수소나트륨 2수화물 (인산일염기성나트륨 2수화물), 염화나트륨, 폴리소르베이트 80, 주사용수, 수산화나트륨 (pH를 조정하기 위해 1M 용액으로서 사용됨) 및 단백질 농축물 (예를 들어, 항체 농축물)을 포함한다.
완충액 20L (20.180kg과 동일함-용액의 밀도: 1.009g/ml)의 제조
성분들의 무게를 다음과 같이 칭량하였다: 240.0g의 만니톨, 26.1g의 시트르산 1수화물, 6.1g의 나트륨 시트레이트, 30.6g의 인산이나트륨 2수화물, 17.2g의 인산이수소나트륨 2수화물, 123.3g의 염화나트륨, 20.0g의 폴리소르베이트 80 및 19,715.7 내지 19,716.1g의 물.
수산화나트륨 용액은 40.0g의 수산화나트륨을 주사용수 1000.8g과 배합하여 제조하였다.
이어서, 완충액은 하기의 예비 칭량된 성분들 (상기 기재됨)을 주사용수 약 90%중에 용해시킴으로써 제조하였다: 만니톨, 시트르산 1수화물, 나트륨 시트레이트, 이산이나트륨 2수화물, 인산이수소나트륨, 염화나트륨 및 폴리소르베이트 80. 완충액 성분의 첨가 순서는 중요하지 않고 따라서 의지대로 선택될 수 있는 것으로 결정되었다.
모든 완충제 성분의 첨가 후, 용액의 pH를 상기된 바와 같이 제조된 1M 수산화나트륨으로 조정하였다. 수산화나트륨의 첨가 후 최종 중량의 물을 첨가하였다. 이어서, 완충액을 멸균된 여과기 (친수성 폴리비닐리덴 디플루오라이드, 0.22㎛ 공극 크기)를 통해 멸균된 용기로 여과하였다. 사용되는 여과 매질은 여과 멸균된 질소이다.
제제 40L (40.88kg과 동일함)의 제조
이어서 여과된 완충액은 해동되고 풀된 하기한 바와 같이 제조된 항체 농축물 (약제학적 제제의 활성 성분)에 첨가하였다. 항체 (농축물)은 약제학적 제제를 제조하기 전에 물 욕조에서 해동시켰다. 60mg 단백질/ml의 단백질 농축물과 함께 단백질 2.0kg과 동일한 34.207g의 항체 농축물을 사용하였다. 농축물의 농도는 1.0262g/ml이었다. 55 내지 80mg/ml의 단배질 농축물과 동일한, 25.655 내지 37.316 범위의 임의의 단백질 농축물을 사용할 수 있다. 완충액은 최종 중량의 벌크 용액에 도달할때까지 교반시키면서 첨가하였다.
모든 성분들이 포함된 제제는 이어서 상기된 바와 같은 여과로 멸균하였지만 당해 제제는 2개의 멸균 0.22㎛의 막 여과기를 통해 여과하였다. 멸균 후, 당해 제제를 바이엘 또는 예비 충전된 주사기에 사용하기 위해 포장하였다.
당업자라면 또한 본원에 언급된 중량 및/또는 중량 대 용적 비율이 당업계에 인지된 당해 언급된 성분의 분자량을 사용하여 몰 및/또는 몰랄로 전환될 수 있음을 인지할 것이다. 본원에 예시된 중량 (예를 들어, g 또는 kg)은 언급된 용적 (예를 들어, 완충액 또는 약제학적 제제의 용적)에 대한 것이다. 당업자라면, 중량은 상이한 제제 용적이 요구되는 경우 이에 비례하여 조정될 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 32L, 20L, 10L, 5L 또는 1L의 제제는 각각의 예시된 중량의 80%, 50%, 25%, 12.5% 또는 2.5%를 포함한다.
실시예 2: 동결/해동 연구
D2E7 항체에 대한 제제 완충액이 선택된 후, 약물을 최종 제품과 동일한 매트릭스내에 제형화시켰다.
63mg/ml의 단백질 농도에서 D2E7 항체 약물의 해동 동결 작용을, 약물을 동결된 상태에서 액체 상태로 3회 주기적으로 변화시켜 평가하였다. 표 2는 각각, -80℃ 또는 -30℃에서 시작하여 0.1%의 폴리소르베이트 80의 존재 또는 부재하에 3회 신속하고 느린 동결 해동 주기의 효과를 평가하는 실험의 결과를 보여준다.
표 2는 D2E7 항체 약물이 화학적 (양이온 교환 HPLC, 크기 배척 HPLC, 색상, pH), 물리화학적 성질 (준가시적 입자, 투명성) 또는 생물학적 활성 (시험관내 TNF 중화 분석)에 대해 임의의 유해한 효과 없이 3회 이상 해동되고 동결될 수 있음을 보여준다. 또한 표 2는 느리거나 신속한 동결/해동 주기를 사용하든지간에 상관없이 준가시적 입자의 최저 수치에 의해 입증되는 바와 같이, 폴리소르베이트 80의 내포가 D2E7 항체 약물이 물리화학적 성질을 개선시켰음을 보여준다 (표 2에서 음영 부분을 참조한다)
폴리소르베이트 80의 존재 또는 부재하에 D2E7 항체에 대한 동결 해동의 효과
시험 기준 폴리소르베이트(0.1%)1 ) 동결/해동 부재 냉장고 -30℃에서 느린 해동 물 욕조 -30℃에서 신속한 해동 냉장고 -80℃에서 느린 해동 물 욕조 -80℃에서 신속한 해동
투명성 -
+		 25.0
27.8		 22.5
28.1		 25.3
28.2		 25.8
28.0		 25.6
28.1
색상 -
+		 ≤B9
≤B9		 ≤B9
≤B9		 ≤B9
≤B9		 ≤B9
≤B9		 ≤B9
≤B9
pH -
+		 5.01
5.02		 5.02
5.02		 5.02
5.02		 5.02
5.02		 5.02
5.02
준가시적 입자 -


+		 42
2

0
0		 600
4

5
0		 303
5

1
0		 1891
8

0
0		 303
0

8
1
크기 배척 HPLC -
+		 99.8
99.8		 99.8
99.8		 99.8
99.8		 99.8
99.8		 99.8
99.8
양이온 교환 HPLC _
+		 87.1
86.8		 87.0
87.0		 87.2
87.1		 86.9
87.3		 86.9
86.8
시헌관내 TNF 중화 시험 _
+		 118.0
111.8		 123.8
96.2		 118.0
100.9		 103.3
96.7		 120.5
95.8
1) += 0.1%의 폴리소르베이트 80을 사용한 제제; - = 0.1%의 폴리소르베이트 80을 사용하지 않은 제제.
실시예 3: 미생물 연구
제제가 미생물 증식을 지지할 수 있는지의 여부를 결정하기 위한 시험을 수행하였다. 이들 실험으로부터의 결과는 제제가 14일동안 20 내지 25℃에서 저장되는 경우 미생물 증식을 지지하지 않음을 보여주었다. 이러한 결과는 멸균 제제에 미생물 [예를 들어, 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococous aureus, ATCC 번호.: 6538P), 캔디다 알비칸스 (Candida albicans, ATCC 번호.: 10231), 아스퍼질러스 나이거 (Aspergillus niger, ATCCC 번호.: 16404), 슈도모나스 아에루지노사 (Pseudomonas aeruginosa, ATCC 번호.: 9027), 환경적 분리체]을 낮은 수준 (NMT 100 cfu/ml)으로 직접 접종하여 결정하였다. 이어서 접종된 제제는 총 미생물 증식에 대해 (예를 들어, 탁도 변화에 대해) 조사하였다. 탁도의 부재는 어떠한 증식도 없었음을 지적하고 14일 후 접종된 용기내에서 검출하였다. 추가로, 이들 용기로부터 어떠한 미생물도 재분리될 수 없었다. 따라서, 당해 제제는 당해 조건하에 미생물 증식을 지지하지 않는 것으로 결론지었다.
참조문헌
본원에 인용된 모든 참조문헌 및 특허문헌의 내용은 이의 전반적인 내용을 참조로서 인용하였다.
유사한 양태
당업자는 과도한 실험 없이도 본원에 기재된 발명의 특정 양태에 대한 많은 유사한 양태를 인지하거나 확인할 수 있다. 당해 유사한 양태는 하기의 청구항에 포함되는 것으로 의도된다.
<110> Abbott Biotechnology Ltd. <120> Pharmaceutical anti-TNF-alpha antibody formulation <130> 5-2003-045871-2 <140> US 10/222140 <141> 2002-08-16 <160> 34 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 1 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 65 70 75 80 Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 2 Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 1 5 10 15 Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp 20 25 30 Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <220> <221> VARIANT <222> 10 <223> Xaa = Thr or Ala <400> 3 Pro Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Xaa 1 5 10 <210> 4 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <220> <221> VARIANT <222> 13 <223> Xaa = Tyr or Asn <400> 4 Pro Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Xaa 1 5 10 <210> 5 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 5 Pro Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser 1 5 <210> 6 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 6 Pro Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val 1 5 10 15 Glu Gly <210> 7 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 7 Pro Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 8 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 8 Pro Asp Tyr Ala Met His 1 5 <210> 9 <400> 9 000 <210> 10 <400> 10 000 <210> 11 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 11 Pro Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Ala 1 5 10 <210> 12 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 12 Pro Gln Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Ala 1 5 10 <210> 13 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 13 Pro Gln Lys Tyr Gln Arg Ala Pro Tyr Thr 1 5 10 <210> 14 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 14 Pro Gln Lys Tyr Ser Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 10 <210> 15 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 15 Pro Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 10 <210> 16 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 16 Pro Gln Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Thr 1 5 10 <210> 17 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 17 Pro Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Tyr 1 5 10 <210> 18 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 18 Pro Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Asn 1 5 10 <210> 19 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 19 Pro Gln Lys Tyr Thr Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 10 <210> 20 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 20 Pro Gln Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Asn 1 5 10 <210> 21 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 21 Pro Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Ala Tyr Ser 1 5 10 <210> 22 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 22 Pro Gln Gln Tyr Asn Ser Ala Pro Asp Thr 1 5 10 <210> 23 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 23 Pro Gln Lys Tyr Asn Ser Asp Pro Tyr Thr 1 5 10 <210> 24 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 24 Pro Gln Lys Tyr Ile Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 10 <210> 25 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 25 Pro Gln Lys Tyr Asn Arg Pro Pro Tyr Thr 1 5 10 <210> 26 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 26 Pro Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Ala 1 5 10 <210> 27 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 27 Pro Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Asn 1 5 10 <210> 28 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 28 Pro Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Lys 1 5 10 <210> 29 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 29 Pro Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 30 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 30 Pro Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Asp 1 5 10 <210> 31 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 31 Pro Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Phe Ser Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 32 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 32 Pro Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu His Tyr 1 5 10 <210> 33 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 33 Pro Ala Ser Phe Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Glu Tyr 1 5 10 <210> 34 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 34 Pro Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Glu Tyr 1 5 10

Claims (37)

  1. 시트르산, 나트륨 시트레이트, 인산이나트륨 2수화물 및 인산이수소나트륨 2수화물을 포함하는 시트레이트 및 포스페이트 완충 시스템 중에 40 내지 75mg/ml의 분리된 사람 IgG1 항-종양괴사인자알파 (TNFα) 항체 또는 이의 항원-결합 부위를 포함하고 폴리올, 계면활성제, 물 용매 및 pH 조절제를 추가로 포함하는, pH 4 내지 8의 액체 수성 약제학적 제제로서,
    상기 항체 또는 이의 항원-결합 부위가
    서열 7의 2번 내지 12번 위치의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 (CDR) 1 도메인; 서열 5의 2번 내지 8번 위치의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인; 및 서열 3의 2번 내지 10번 위치의 아미노산 서열 또는 2번, 5번, 6번, 8번 또는 9번 위치에서 단일 알라닌 치환에 의해 또는 2번, 4번, 5번, 7번, 8번, 9번 및 10번 위치로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 위치에서 1 내지 5개의 보존적 아미노산 치환에 의해 서열 3으로부터 변형된 서열 3의 2번 내지 10번 위치의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고;
    서열 8의 2번 내지 6번 위치의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인; 서열 6의 2번 내지 18번 위치의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인; 및 서열 4의 2번 내지 13번 위치의 아미노산 서열 또는 3번, 4번, 5번, 6번, 7번, 9번, 10번, 11번 또는 12번 위치에서 단일 알라닌 치환에 의해 또는 3번, 4번, 5번, 6번, 7번, 9번, 10번, 11번 및 12번 위치로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 위치에서 1 내지 5개의 보존적 아미노산 치환에 의해 서열 4로부터 변형된 서열 4의 2번 내지 13번 위치의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, 액체 수성 약제학적 제제.
  2. 시트르산, 나트륨 시트레이트, 인산이나트륨 2수화물 및 인산이수소나트륨 2수화물을 포함하는 시트레이트 및 포스페이트 완충 시스템 중에 40 내지 75mg/ml의 분리된 사람 IgG1 항-종양괴사인자알파 (TNFα) 항체 또는 이의 항원-결합 부위를 포함하고 폴리올, 계면활성제, 물 용매 및 pH 조절제를 추가로 포함하는, pH 4 내지 8의 액체 수성 약제학적 제제로서,
    상기 항체 또는 이의 항원-결합 부위가 서열 1의 아미노산 서열에 제시된 CDR3, CDR2 및 CDR1을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 2의 아미노산 서열에 제시된 CDR3, CDR2 및 CDR1을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, 액체 수성 약제학적 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 5 내지 20mg/ml의 폴리올을 포함하는 제제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리올이 당 알콜인 제제.
  5. 제4항에 있어서, 당 알콜이 만니톨인 제제.
  6. 삭제
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트인 제제.
  8. 제7항에 있어서, 폴리소르베이트가 폴리소르베이트 80인 제제.
  9. 제8항에 있어서, 0.1 내지 10mg/ml의 폴리소르베이트 80을 포함하는 제제.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (a) 1 내지 1.5mg/ml의 시트르산,
    (b) 0.25 내지 0.5mg/ml의 나트륨 시트레이트,
    (c) 1.25 내지 1.75mg/ml의 인산이나트륨 2수화물,
    (d) 0.7 내지 1.1mg/ml의 인산이수소나트륨 2수화물 및
    (e) 6.0 내지 6.4mg/ml의 염화나트륨을 포함하는 제제.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항체의 농도가 50mg/ml인 제제.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1회 피하 주사용으로 적합한 제제.
  15. 삭제
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 부위가 서열 1의 2번 내지 108번 위치의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 서열 2의 2번 내지 122번 위치의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 갖는 제제.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 부위가 항체 D2E7 또는 이의 항원 결합 부위인 제제.
  20. 45mg/ml 초과의 분리된 사람 IgG1 항-종양괴사인자알파 (TNFα) 항체 또는 이의 항원-결합 부위; 물 용매; pH 조절제; 폴리올; 계면활성제; 및 시트르산, 나트륨 시트레이트, 인산이나트륨 2수화물 및 인산이수소나트륨 2수화물을 포함하는 시트레이트 및 포스페이트 완충 시스템을 포함하는 pH 4 내지 8의 액체 수성 약제학적 제제로서,
    상기 항체 또는 이의 항원-결합 부위가 서열 1의 아미노산 서열에 제시된 CDR3, CDR2 및 CDR1을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 2의 아미노산 서열에 제시된 CDR3, CDR2 및 CDR1을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, 액체 수성 약제학적 제제.
  21. 제20항에 있어서, 5 내지 20mg/ml의 폴리올을 포함하는 제제.
  22. 제20항에 있어서, 폴리올이 당 알콜인 제제.
  23. 제22항에 있어서, 당 알콜이 만니톨인 제제.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트인 제제.
  25. 제24항에 있어서, 폴리소르베이트가 폴리소르베이트 80인 제제.
  26. 제25항에 있어서, 0.1 내지 10mg/ml의 폴리소르베이트 80을 포함하는 제제.
  27. 제20항에 있어서,
    (a) 1 내지 1.5mg/ml의 시트르산,
    (b) 0.25 내지 0.5mg/ml의 나트륨 시트레이트,
    (c) 1.25 내지 1.75mg/ml의 인산이나트륨 2수화물,
    (d) 0.7 내지 1.1mg/ml의 인산이수소나트륨 2수화물 및
    (e) 6.0 내지 6.4mg/ml의 염화나트륨을 포함하는 제제.
  28. 제20항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 부위가 항체 D2E7 또는 이의 항원 결합 부위인 제제.
  29. (a) 40 내지 75mg/ml의 분리된 사람 IgG1 항-종양괴사인자알파 (TNFα) 항체 또는 이의 항원-결합 부위,
    (b) 5 내지 20mg/ml의 만니톨,
    (c) 0.1 내지 10mg/ml의 트윈-80,
    (d) 시트르산, 나트륨 시트레이트, 인산이나트륨 2수화물 및 인산이수소나트륨 2수화물을 포함하는 시트레이트 및 포스페이트 완충 시스템,
    (e) 물 용매 및
    (f) pH 조절제를 포함하고,
    상기 항체 또는 이의 항원-결합 부위가 서열 1의 2번 내지 108번 위치의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변 영역 및 서열 2의 2번 내지 122번 위치의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변 영역을 포함하는, pH 4 내지 8의 액체 수성 약제학적 제제.
  30. 제29항에 있어서, pH가 4.5 내지 6.0인 제제.
  31. 제29항에 있어서, pH가 4.8 내지 5.5인 제제.
  32. 제29항에 있어서, pH가 5.0 내지 5.2인 제제.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 50mg/ml의 항체,
    (b) 12mg/ml의 만니톨 및
    (c) 1mg/ml의 트윈-80을 함유하는 제제.
  34. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 완충 시스템이
    (a) 1 내지 1.5mg/ml의 시트르산,
    (b) 0.25 내지 0.5mg/ml의 나트륨 시트레이트,
    (c) 1.25 내지 1.75mg/ml의 인산이나트륨 2수화물,
    (d) 0.7 내지 1.1mg/ml의 인산이수소나트륨 2수화물 및
    (e) 6.0 내지 6.4mg/ml의 염화나트륨을 포함하는 제제.
  35. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 부위가 항체 D2E7 또는 이의 항원 결합 부위인 제제.
  36. 제1항, 제20항 및 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 TNFα활성이 유해한 장애를 앓는 피험체에게 투여되는 제제.
  37. 제36항에 있어서, TNFα활성이 유해한 장애가 폐혈증, 자가면역 질환, 감염성 질환, 이식, 악성 암, 폐 장애, 장 장애 및 심장 장애로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 제제.

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