KR101242905B1

KR101242905B1 - 다수 챔버 용기

Info

Publication number: KR101242905B1
Application number: KR1020087005116A
Authority: KR
Inventors: 진 루크 트로윌리; 프레디 데스브로쎄스; 데니스 보노; 크리스티앙 멜린
Original assignee: 박스터 헬쓰케어 에스.에이.; 백스터 인터내셔널 인코포레이티드
Priority date: 2005-08-02
Filing date: 2006-08-02
Publication date: 2013-03-12
Also published as: IL189197A0; BRPI0614521B8; WO2007037793A1; AU2006295338A1; EP1909739B1; KR20080041229A; EP1909736A2; IL189198A0; WO2007016611A2; DK1909739T3; EP1909739A1; DK1909736T3; WO2007016611A3; RU2008107992A; BRPI0614606A2; MX2008001621A; BRPI0614521B1; HK1121031A1; IL189197A; ES2525930T3

Abstract

주사용 영양 제제의 성분들을 따로따로 보관하기 위한 다수 챔버 용기가 제공된다. 상기 다수 챔버 용기는 취약한 장벽, 바람직하게는 상기 챔버들을 서로로부터 분리하는 벗겨질 수 있는 봉합을 포함할 수 있다. 상기 용기는 바람직하게는 상기 벗겨질 수 있는 봉합의 선택적인 활성화를 용이하게 하여 따로따로 보관된 성분 전체보다 적은 혼합을 허용한다. 상기 용기는 용기의 양쪽 측부 말단의 각각에 위치한 챔버 및 상기 측부 챔버들 사이에 적어도 하나의 추가 챔버를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 추가 챔버는 상기 측부 챔버의 적어도 하나의 세로 길이보다 실질적으로 짧은 세로 길이를 가질 수 있다. 이러한 형태는 상기 용기를 상단으로부터 마는 것이 상기 적어도 하나의 추가 챔버를 가압하여 봉합의 의도하지 않은 활성화를 방지하기 때문에 상기 봉합의 선택적인 개방을 가능하게 한다. 적어도 하나의 추가 챔버의 세로 길이는 상기 측부 챔버의 적어도 하나의 세로 길이의 약 2/3 내지 약 3/4일 수 있다. 또는, 상기 용기는 상기 용기의 상단으로부터 하단을 향하여, 상기 측부 챔버보다 적어도 하나의 추가 챔버에 대하여 실질적으로 더 먼 거리만큼 뻗어있는 행거 플랩을 포함할 수 있다.

멀티 챔버, 다수 챔버, 영양 제제, 봉합, 장벽, 행거 플랩

Description

다수 챔버 용기 {Multiple Chamber Container}

본 출원은 2005년 8월 2일자 출원된 미국 가출원 일련 번호 60/704,555 호의 우선권을 주장한다.

본 발명은 일반적으로 의약 용액, 의약 용액을 보관하기 위한 용기 및 의약 용기 중 산소의 존재를 검출하기 위한 산소 지시약에 관한 것이다. 더욱 특별하게는, 본 발명은 특정 환자 개체, 특히 유체 제한된 개체를 위한 바로-사용가능한 3원의 주사용 영양 제제, 그러한 제제의 장기 보관 및 선택적인 투여를 위한 용기 시스템 및 그러한 용기 시스템을 위한 산소 지시약에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 상기 조성물의 각종 영양 성분의 격리된 장기 보관을 위한 다수의 챔버를 갖는 가요성 용기에 보관된 상기 제제, 산소로 오염된 용기에 대해 의료 전문가를 주의시키기 위한 산소 지시약, 및 바로-주입하는 제제로 선택적인 멸균 혼합 및 상기 제제의 투여를 용이하게 하는 용기에 관한 것이다. 더 더욱 구체적으로, 본 발명은 지질, 탄수화물, 아미노산 및 전해질과 같은 챔버 내에 담긴 2종 이상의 용액 및 가열 멸균을 견딜 수 있고 허용되는 보관 특성을 갖는 산소 지시약을 선택적으로 혼합할 수 있게 하는 멀티-챔버 용기에 관한 것이다.

주사 및 장용 영양액과 같은 의약 용액, 투석 용액, 약리적 용액, 및 화학요법 용액은 유리나 플라스틱으로 만들어진 각종 용기에 통상적으로 보관된다. 유리 용기는 기체 비투과성 및 의약 용액과 실제적으로 완전한 양립성과 같은 많은 장점을 제공하지만, 유리 용기는 무겁고, 쉽게 부서지며, 취급이 어렵고 용액 내에 알루미늄을 방출할 수 있다. 그 결과, 점점 더 많은 의약 용액이 플라스틱 용기에 보관되고 있다. 플라스틱 필름으로 만들어진 백과 같은 가요성 용기가 점점 더 많이 허용되어 왔다.

빈번히, 환자에게 투여될 처방은 장기 보관 기간 동안 양립되지 않는 성분으로 이루어져 있다. 이러한 한계를 극복하는 하나의 방법은 투여 직전에 성분들을 조합 또는 배합하는 것이다. 그러한 배합은 수동으로 또는 자동화된 배합기를 이용하여 이루어질 수 있다. 그러나 상기 조합 방법은 시간 소모적이고, 제제에 오류를 발생시킬 수 있으며 최종 혼합물의 오염 위험을 증가시킨다.

장기 비양립성의 단점을 극복하고 배합의 위험을 감소시키기 위해, 의약 용액을 따로따로 보관하기 위한 다수의 챔버를 갖는 가요성 용기가 형성될 수 있다. 상기 백은 취약한 연결부 또는 벗김 봉합을 가지고 형성되며, 이는 상기 연결부 또는 봉합을 조작함으로써 상기 챔버의 모든 내용물의 혼합을 제공한다. 그러한 멀티-챔버 용기를 사용하는 단점은 공급된 성분 및 여러 챔버 내에 수납된 비례하는 양에 의해 제공되는 제제에 국한된다는 것이다. 다양한 환자 개체, 특히 유체 제한된 개체의 요구에 대처하고자 할 경우, 상기 제한은 그러한 용기를 사용할 가능성을 저해하거나, 그러한 용기의 내용물의 일부만의 사용을 초래하거나 보관될 상 기 용기의 다수의 버전을 초래한다.

전술한 것과 같이, 멀티-챔버 백과 같은 다수의 챔버를 갖는 가요성 용기는 따로따로 보관된 성분 또는 용액의 소통 및 혼합을 허용하는 분리 수단을 갖는다. 일부 그러한 다수 챔버 용기는 취약한 밸브를 사용하는 한편, 다른 것은 따로따로 보관된 성분들의 혼합을 수행하기 위해 챔버를 분리하는 장벽에 눈금 라인 또는 취약 라인을 이용한다. 또다른 것은 인열 조각 또는 인열 탭을 이용한다. 비용 및 사용 용이성의 면에서 더욱 유리한 멀티-챔버 용기는 다수의 내부 챔버를 한정하는 가요성 백을 구성하는 2 장의 열가소성 재료로 된 시트를 열 또는 방사선 주파수 봉합하여 형성된 벗김 봉합을 포함하는 유형의 것이다. 상기 열 봉합은 의도하지 않은 개방력에 대하여는 견디지만 특정의 힘을 가하면 열릴 수 있는 장벽을 제공한다. 다수 챔버 용기의 이러한 유형은 미국 특허 제 6,319,243 호에 개시되어 있으며, 이는 여기에 참고문헌으로 도입된다.

그러나 바로 위에서 논의된 것과 같은 플라스틱 용기는 또한, 해결되어야 하는 고유의 문제점을 나타낼 수 있다. 하나의 가능한 문제점은 오토클레이브 처리와 같은 가열 멸균이 상기 용기 및/또는 상기 챔버를 분리하는 열 봉합을 형성하는 데 사용된 특정의 플라스틱 재료에 영향을 줄 수 있다는 점이다. 또 하나의 가능한 문제점은 특정 플라스틱 재료는 대기 중의 산소에 투과성이며 산소 민감성 용액 또는 성분을 보호하는 데 부적절할 수 있다는 것이다. 또 다른 하나는 특정의 지용성 또는 지질친화성 용액 또는 성분이 특정의 플라스틱 재료와 양립되지 않을 수 있다는 것이다. 예를 들면, 주사 영양공급에 사용되는 지질 에멀션과 같은 지질 제제는, 그것이 일부 플라스틱 재료를 용기로부터 삼출시킬 수 있기 때문에 특정 플라스틱에 보관될 수 없다. 상기 지질 에멀션은 오염될 것이고 상기 플라스틱 용기의 형태완전성은 손상될 수 있다.

지질 에멀션은 일반적으로 주사 영양 용액(PN) 중 하나의 성분이다. 3원 주사 영양 제제가 환자에 의해 요구되는 모든 영양 성분을 제공하기 위해 사용된다. 상기 PN 제제는 또한 탄수화물 성분, 아미노산 성분, 비타민, 미량 원소 및 전해질 성분을 포함한다. 다양한 비양립성 때문에, PN 제제의 영양 성분은 바로 사용할 수 있는 상태의 혼합물로서 장시간 보관될 수 없는 의약 용액의 대표적인 예이다. 이들은 투여 전 비교적 짧은 시간에 조합될 수 있을 뿐이다.

각 성분의 개별 요소는 처치될 특정 환자 개체의 권장되는 영양 요구에 의해 결정되어야 한다. 예를 들면, 성인 환자를 위한 PN 제제는 유아용 PN 제제보다 각 성분에 있어서 상이한 요소들 또는 각 성분의 적어도 상이한 양을 가질 수 있다. 더욱이, 조산아, 신생아 환자 또는 소아용 PN 제제의 각각의 성분의 제조는 고유한 문제점을 나타낸다. 하나를 들면, 그러한 환자 내로 주입될 수 있는 유체의 부피는 비교적 작다. 그렇게 적은 부피로 원하는 영양 성분을 전부 공급하는 것은 극히 어렵다. 예를 들면, 특정 성분 용액의 개별 요소에 대한 농도 범위가 협소하게 제한되어야 한다. 뿐만 아니라, 개별 요소의 일부는 특정 형태 및 농도로 존재할 경우 상호의존적이거나 양립되지 않는다. 예를 들면, 조산아를 위한 마그네슘의 허용되는 농도 범위의 폭은 약 0.2 mmol이다. 달리 말하면, 마그네슘의 허용되는 농도 하한과 마그네슘의 허용되는 농도 상한 사이의 차이가 0.2 mmol이다. 뿐만 아니라, 조산아가 견딜 수 있는 염화물의 양에는 제한이 있으며; 따라서 마그네슘 및 칼슘과 같은 특정 전해질의 필요량을 염화물로 공급하고자할 경우, 염화물 최대값이 초과될 수 있다. 더욱이, 칼슘 및 포스페이트와 같은 전해질은 특정 농도 수준에서 양립되지 않을 수 있다.

또한, PN 제제의 성분을 무균 혼합을 위해 단일 또는 멀티-챔버 플라스틱 용기에 보관하여 PN 제제를 형성하는 것은 또한 고유한 문제점을 나타낸다. 이미 전술한 바와 같이, 지질 성분은 특정의 플라스틱 재료와 양립되지 않는다. 뿐만 아니라, 일부 성분들은 특정 플라스틱을 통해 투과될 수 있는 산소에 민감하다. 덧포장 또는 덧파우치가 산소의 상기 멀티-챔버 용기까지 도달하는 능력을 제한하기 위해 전형적으로 사용되지만; 상기 덧포장은 여전히 소량의 산소가 그를 통해 확산하도록 허용할 수 있다. 뿐만 아니라, 상기 덧포장은 누출을 진행시킬 수 있고, 이는 과도한 양의 산소가 상기 용기에 노출되는 것을 허용할 것이다. 그러한 누출은 눈에 보이지 않을 수도 있고, 그러한 산소의 존재는 의료 제공자에게 인지되어야 할 필요가 있다. 산소 지시약이 존재하지만, 이들은 가열 멸균을 견디지 못하며 오랜 보관 후에 계속 적절하게 기능하지 못하는 듯하다. 달리 말하면, 산소 지시약은 산소 존재의 결핍(환원된 형태 또는 음의 결과)을 나타내는 조건과 구별가능한, 색상 변화와 같이 산소의 존재(산화된 형태 또는 양의 결과)를 나타낼 수 있어야 한다. 뿐만 아니라, 상기 지시약의 산화 및 환원된 색상은 오랜 보관 후에도 희미해지거나 변하여 결과에 대하여 불확실성을 가져오지 않아야 한다.

더욱이, 시스테인 또는 아세틸시스테인과 같이 티올 작용기를 갖는 특정의 아미노산은 멸균 도중 분해 생성물로 황화 수소를 형성할 수 있다. 황화 수소의 과도한 수준은 영양 성분의 일부에 부정적인 영향을 줄 수 있다. 더욱이, 모든 따로따로 보관된 성분이 혼합되어 투여 전에 최종 PN 제제를 형성하지만, 챔버 중 하나에 있는 1종 이상의 성분을 최종 용액 중에 포함하는 것이 바람직하지 못한 상황이 존재한다. 예를 들면, 패혈 상태, 응고 이상, 높은 빌리루빈 수준 또는 다른 이유 하에 있는 유아의 경우 최종 용액에 지질 성분을 포함하지 않는 것이 바람직할 수 있다.

그러므로, 모든 취약한 장벽 또는 상기 취약한 장벽들이 순서대로 개방되기 보다는, 취약한 장벽의 하나를 선택적으로 개방하되 다른 하나는 개방하지 않도록 하는 가요성 다수 챔버 용기에 대한 요구가 존재한다.

또한, 특정 환자 개체, 특히 유아 또는 다양한 성장 단계에 있는 소아에 대하여 권장되는 부피 및 영양 요구에 부합하는 PN 제제의 개별 성분에 대한 요구가 존재한다.

뿐만 아니라, 대기 중의 산소가 상기 용기의 내용물을 오염시켰는지, 상기 제제가 시스테인 또는 유도체 아미노산을 함유할 경우, 낮은 수준의 황화 수소를 지시하는 신뢰성 있는 지시약 및 덧파우치 내 잔류 산소를 제거하는 산소 흡수제를 제공하는 수단에 대한 요구도 존재한다. 가열 멸균 및 오랜 보관을 견디면서 여전히 허용되지 않는 양의 산소가 상기 용기에 노출되었음에 대한 표시 능력을 갖는 흡수제 및/또는 지시약을 제공하는 것이 바람직할 것이다.

발명의 요약

본 발명의 첫 번째 국면에서는 의약 제품을 보관하기 위한 가요성 용기가 제공된다. 상기 가요성 용기는 복수개의 인접한 챔버들, 즉 용기의 한 측부 말단에 위치한 첫 번째 챔버, 상기 챔버의 반대쪽 측부 말단에 위치한 두 번째 챔버 및 상기 첫 번째와 두 번째 챔버의 사이에 위치한 적어도 하나의 추가 챔버; 상기 적어도 하나의 추가 챔버로부터 상기 첫 번째 챔버를 분리하는 첫 번째 취약한 장벽 및 상기 적어도 하나의 추가 챔버로부터 상기 두 번째 챔버를 분리하는 두 번째 취약한 장벽; 상기 용기의 한 말단에 위치한 적어도 2 개의 포트 (각 포트는 상기 첫 번째, 두 번째 및 적어도 하나의 추가 챔버 중 서로 다른 하나와 유체 소통을 제공함)를 포함하고; 적어도 하나의 추가 챔버의 세로 길이는 상기 첫 번째 및 두 번째 챔버의 세로 길이의 적어도 하나보다 실질적으로 짧다.

상기 적어도 하나의 추가 챔버의 세로 길이가 상기 첫 번째 및 두 번째 챔버 양자의 세로 길이보다 실질적으로 짧을 수 있는, 본 발명의 첫 번째 국면에서 개시된 가요성 용기.

상기 첫 번째 및 두 번째 챔버 중 하나의 세로 길이가 상기 적어도 하나의 추가 챔버의 세로 길이보다 실질적으로 짧을 수 있는, 본 발명의 첫 번째 국면에서 개시된 가요성 용기.

상기 첫 번째 및 두 번째 챔버 중 하나의 세로 길이가 상기 적어도 하나의 추가 챔버의 세로 길이와 같을 수 있는, 본 발명의 첫 번째 국면에서 개시된 가요성 용기.

상기 용기가 백의 형태일 수 있고 다층의 중합체 재료로 이루어질 수 있는, 본 발명의 첫 번째 국면에서 개시된 가요성 용기.

상기 첫 번째 및 두 번째 취약한 장벽이 벗겨질 수 있는 봉합일 수 있는, 본 발명의 첫 번째 국면에서 개시된 가요성 용기.

본 발명의 첫 번째 국면에서 개시된 가요성 용기는 적어도 2 개의 포트에 반대쪽 말단에 행거 부분을 더 포함할 수 있다.

본 발명의 첫 번째 국면에서 개시된 가요성 용기는 3 개의 포트를 더 포함할 수 있고, 각각의 포트는 상기 첫 번째, 두 번째 및 적어도 하나의 추가 챔버 중 서로 다른 하나와 유체 소통을 제공한다.

본 발명의 첫 번째 국면에서 개시된 가요성 용기는 또한 상기 첫 번째, 두 번째 및 적어도 하나의 추가 챔버의 가장 위쪽 경계를 한정하는 행거 부분을 포함할 수 있다.

본 발명의 첫 번째 국면에서 개시된 가요성 용기는 또한, 성분의 하나가 시스테인을 포함하는, 상기 첫 번째, 두 번째 및 적어도 하나의 추가 챔버 각각에 유체 제한된 환자를 위한 주사용 제제의 성분을 포함할 수 있다.

본 발명의 첫 번째 국면에서 개시된 가요성 용기는 또한 상기 용기를 거치대 또는 후크에 걸기 위한 구멍을 갖는 행거 부분을 포함할 수 있다.

본 발명의 두 번째 국면에서는, 의약 제품을 보관하기 위한 다층의 가요성 용기가 제공된다. 상기 다층의 가요성 용기는 첫 번째 말단 및 두 번째 말단; 용기의 한 측부 말단에 위치한 첫 번째 챔버, 상기 용기의 반대쪽 측부 말단에 위치한 세 번째 챔버, 및 상기 첫 번째와 세 번째 챔버 사이에 위치한 두 번째 챔버; 상기 첫 번째와 두 번째 챔버 사이에 첫 번째 취약한 장벽 및 상기 두 번째와 세 번째 챔버 사이에 두 번째 취약한 장벽; 상기 용기의 두 번째 말단에 위치하고 상기 첫 번째와 두 번째 챔버의 하나와 유체 소통을 제공하는 첫 번째 포트, 및 상기 용기의 두 번째 말단에 위치하고 상기 세 번째 챔버와 유체 소통을 제공하는 두 번째 포트; 상기 용기의 첫 번째 말단으로부터 뻗어있는 행거 부분(상기 행거 부분은 상기 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 챔버 각각의 경계를 한정하며, 상기 행거 부분은 적어도 상기 두 번째 챔버에 대하여 적어도 두 번째 챔버 외 임의의 것보다 실질적으로 더 먼 거리로 상기 두 번째 말단을 향하여 뻗어 있다)을 포함한다.

상기 행거 부분이 상기 두 번째 말단을 향하여, 상기 첫 번째 및 세 번째 챔버 외의 것보다 상기 두 번째 챔버 및 상기 첫 번째 및 세 번째 챔버의 하나에 대하여 실질적으로 더 먼 거리로 뻗어있을 수 있는, 본 발명의 두 번째 국면에서 개시된 다층의 가요성 용기.

상기 다층의 가요성 용기를 상기 첫 번째 말단에서 시작하여 마는 것이, 상기 첫 번째 및 두 번째 벗겨질 수 있는 봉합 중의 하나를 먼저 활성화시킨 후에 나머지 봉합을 활성화시킬 수 있는, 본 발명의 두 번째 국면에서 개시된 다층의 가요성 용기.

상기 첫 번째 및 두 번째 취약한 장벽이 벗겨질 수 있는 봉합(peelable seal)일 수 있는, 본 발명의 두 번째 국면에서 개시된 다층의 가요성 용기.

본 발명의 상기 두 번째 국면에서 개시된 다층의 가요성 용기는 또한 상기 첫 번째 및 두 번째 챔버의 다른 것과 유체 소통을 제공하는 세 번째 포트를 포함 할 수 있다.

상기 행거 부분이 거치대 또는 후크 상에 상기 용기를 걸기 위한 구멍을 포함할 수 있는 본 발명의 두 번째 국면에서 개시된 다층의 가요성 용기.

본 발명의 세 번째 국면에서는, 의약 제품을 보관 및 혼합하기 위한 가요성의 다층 백이 제공된다. 상기 다층의 백은 상단, 바닥, 첫 번째 및 두 번째 측면; 첫 번째 챔버, 두 번째 챔버, 및 세 번째 챔버; 상기 첫 번째와 두 번째 챔버를 분리하는 첫 번째 취약한 장벽 및 상기 두 번째와 세 번째 챔버를 분리하는 두 번째 취약한 장벽; 및 상기 바닥 면에 위치한 적어도 2 개의 포트(각각의 포트는 상기 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 챔버의 상이한 하나에 대한 통로를 제공함)를 포함하고; 여기에서 상기 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 챔버는 상기 백을 상단 면으로부터 마는 것이 상기 첫 번째 및 두 번째 취약한 장벽 중의 하나를 활성화시킨 후에 나머지 취약한 장벽을 활성화시키도록 배열되어 있다.

상기 첫 번째 및 두 번째 취약한 장벽이 벗겨질 수 있는 봉합일 수 있는, 본 발명의 세 번째 국면에서 개시된 가요성의 다층 백.

본 발명의 네 번째 국면에서는, 의약 제품을 보관 및 혼합하기 위한 가요성의 다층 백이 제공된다. 상기 가요성의 다층 백은 상단, 바닥, 좌측 및 우측 면; 첫 번째 챔버, 두 번째 챔버 및 세 번째 챔버; 상기 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 챔버를 서로로부터 분리하는 복수개의 취약한 장벽; 및 상기 바닥 면에 위치한 적어도 2 개의 포트(각각의 포트는 상기 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 챔버 중 서로 다른 하나에 통로를 제공함)를 포함하고; 상기 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 챔버는 상기 백을 상기 상단 면과 상기 좌측 및 우측 면 중 하나의 사이 교차부분에서 시작하여 마는 것이 상기 취약한 장벽의 순차적인 활성화를 가능하게 하도록 배열되어 있다.

상기 첫 번째 및 두 번째 취약한 장벽이 벗겨질 수 있는 봉합일 수 있는, 본 발명의 네 번째 국면에서 개시된 가요성의 다층 백.

도 1은 본 발명의 300 ml 들이 용기의 한 구현예의 평면도이다.

도 2는 도 1의 용기의 단면도이다.

도 3은 다수의 챔버를 갖는 용기의 모든 봉합을 열기 위한 전형적인 마는 방법을 보여준다.

도 4는 벗김 봉합의 활성화 후 도 1의 용기의 평면도이다.

도 5는 본 발명의 500 ml 들이 용기의 한 구현예의 평면도이다.

도 6은 본 발명의 1000 ml 들이 용기의 한 구현예의 평면도이다.

도 7은 본 발명의 용기의 또 하나의 구현예의 평면도이다.

도 8은 본 발명의 용기의 또 다른 구현예의 평면도이다.

도 9는 본 발명의 용기의 또 다른 구현예의 평면도이다.

도 10은 본 발명의 용기를 구성하는 데 사용된 가요성 필름 재료의 한 구현예의 단면도이다.

도 11은 본 발명의 덧파우치를 구성하는 데 사용된 가요성 필름 재료의 한 구현예의 단면도이다.

도 12는 3 가지 상이한 온도 조건에서 보관된 산소 지시약의 첫 번째 및 두 번째 구현예의 시간에 따른 흡광도 단위를 나타내는 그래프이다.

도 13은 본 발명의 산소 지시약의 한 구현예의 광학 밀도 그래프이다.

도 14는 지수 곡선에 일치하는, 본 발명의 산소 지시약의 한 구현예의 시간에 따른 흡광도 단위의 그래프이다.

도 15는 3 가지 상이한 온도 조건에서 보관된 본 발명의 산소 지시약의 한 구현예의 시간에 따른 흡광도 단위를 나타내는 그래프이다.

도 16은 25℃/40% RH에 보관되고 팬톤(Pantone^(R)) 표준에 의해 분류된 본 발명의 산소 지시약의 시료의 환원된 형태의 색상을 보여준다.

도 17은 30℃/35% RH에 보관되고 팬톤^(R) 표준에 의해 분류된 본 발명의 산소 지시약의 시료의 환원된 형태의 색상을 보여준다.

도 18은 40℃/25% RH에 보관되고 팬톤^(R) 표준에 의해 분류된 본 발명의 산소 지시약의 시료의 환원된 형태의 색상을 보여준다.

도 19는 주광등을 이용하여 2000 룩스로 25℃에서 30일 동안 조명한 후 팬톤^(R) 표준에 의해 분류된 본 발명의 산소 지시약의 시료의 환원된 형태의 색상을 보여준다.

도 20은 25℃/40% RH에 보관되고 팬톤^(R) 표준에 의해 분류된 본 발명의 산소 지시약의 시료의 산화된 형태의 색상을 보여준다.

도 21은 30℃/35% RH에 보관되고 팬톤^(R) 표준에 의해 분류된 본 발명의 산소 지시약의 시료의 산화된 형태의 색상을 보여준다.

도 22는 40℃/25% RH에 보관되고 팬톤^(R) 표준에 의해 분류된 본 발명의 산소 지시약의 시료의 산화된 형태의 색상을 보여준다.

본 발명의 하나의 구현예에서, 사용 이전 의약 용액을 따로따로 보관하고 상기 챔버를 분리하는 취약한 장벽의 선택적 활성화를 용이하게 하기 위한 가요성인 다수의 챔버가 제공된다. 상기 용기는 전술한 삼출 문제 없이 수성 또는 지질 제제의 보관을 가능하게 하고 상기 챔버를 분리하는 취약한 장벽의 선택적인 개방을 용이하게 하도록 바람직하게 구성된다.

도 1은 본 발명의 다수 챔버 용기의 한 구현예를 도시한다. 바람직하게는, 백의 형태를 갖는 용기(10)는 3 개의 인접한 챔버 또는 챔버(12, 14 및 16)를 포함한다. 챔버(12)는 측부 또는 측부 말단(18)에 위치하고 챔버(16)은 반대쪽 측부 또는 측부 말단(20)에 위치한다. 3 개의 챔버(12, 14 및 16)는 바람직하게는 수용액 및/또는 지질 에멀션을 보유하도록 고안되어 있다. 도 1에 도시된 것과 같이, 용기(10)는 80 ml의 유체 용량을 갖는 챔버(12), 160의 용량을 갖는 챔버(14) 및 60 ml의 용량을 갖는 챔버(16)를 가지고 300 ml의 총 유체 용량을 갖는다.

바람직하게는, 취약한 장벽 또는 개방가능한 봉합(22 및 24)이 상기 챔버를 분리하기 위해 사용된다. 도 2는 용기(10)의 단면도를 보여주며, 개방가능한 봉합(22, 24)이 어떻게 챔버(12, 14, 16)에 담긴 제제를 분리하는지를 도시한다. 상기 개방가능한 봉합은 벗김 봉합 또는 취약한 봉합의 형태일 수 있다. 상기 개방가능한 봉합은 제제를 따로따로 보관하고 투여 직전에 혼합하는 것을 가능하게 함으로써, 오랜 시간 동안 혼합물로서 보관해서는 안되는 제제를 하나의 용기에 보관하는 것을 가능케한다. 봉합의 개방은 챔버들 사이의 소통과 각 챔버의 내용물의 혼합을 허용한다. 취약한 봉합을 갖는 용기는 공지되어 있지만, 멀티-챔버 백을 마는 전형적인 방법을 이용하여 단지 하나의 또는 모든 봉합 중 일부를 선택적으로 개방하는 것은 불가능하지는 않을지라도 매우 어렵다. 3 개의 제제 용기의 제제 중 하나가 투여되지 않아야 할 경우가 있기 때문에, 상기 봉합의 선택적인 활성화가 바람직하다. 봉합의 선택적인 개방은 이하에 더욱 상세히 논할 것이다.

용기(10)는 또한 상기 용기의 하단(32)에 포트(26, 28 및 30)를 포함하여 각각 챔버(12, 14 및 16)와의 소통을 제공하는 것이 바람직하다. 포트의 하나 이상은 미량영양소와 같은 물질의 첨가를 가능하게 하도록 첨가제 포트로 사용하기 위해 구성될 수 있고/있거나 투여 포트로 구성될 수 있다. 바람직하게는, 포트(28)는 투여 포트이고, 투여 세트의 캐뉼라 또는 스파이크에 의해 관통되어 상기 내용물을 환자에게 전달할 수 있는 막을 포함하며, 포트(26)은 첨가를 위한 것이다. 또 다른 구현예에서는, 2 개의 투여 포트(28, 30)가 존재하여, 챔버(12, 14)에 수납된, 아미노산과 포도당 용액의 혼합물과 같은 제제의 혼합물이, 필요에 따라 지질 에멀션과 같은, 챔버(16)에 수납된 제제로부터 별도로 또는 상이한 속도로 투여될 수 있도록 한다. 물론, 임의의 수의 포트가 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 포트는 임의의 수의 방식으로 배치될 수 있지만; 접근 포트가 용기의 같은 말단에 위치하여 더욱 효율적인 제조 및 챔버의 충진을 가능하게 하는 것이 바람직하다. 또 다른 구현예에서, 봉합(22, 24)의 하나는 개방가능하고 벗겨질 수 있게 만들어진 한편, 두 번째 봉합은 영구적으로 만들어진다. 이는 하나의 챔버는 영구적으로 분리되어 있는 한편 챔버의 둘은 혼합되게 한다. 혼합물 및 분리된 용액은 그 후, 개방가능한 봉합의 선택적인 활성화를 필요로 하지 않고, 따로따로 투여될 수 있다. 이 때 투여 포트가 상기 두 챔버 위에 구비되어, 하나의 투여 포트는 영구적인 봉합에 의해 분리된 챔버가 투여될 수 있도록 제공되는 한편, 두 번째 투여 포트는 상기 혼합물이 투여되도록 제공될 수 있다.

용기(10)의 상단(34), 바람직하게는 상기 투여 포트(들)가 위치한 말단(32) 반대쪽에, 도 1에 나타낸 구현예에서는 상기 용기를 걸기 위한 중앙에 위치한 구멍(38)을 갖는 플랩인 행거 부분(36)이 구비되어 있다. 상기 플랩(36)은 모든 챔버(12, 14 및 16)의 상단의 경계(40)를 한정한다. 행거 플랩(36)의 중앙 부분(42)은 바람직하게는 상기 용기(10)의 하단(32)를 향하여 상당한 거리 만큼, 더욱 바람직하게는 용기(10)의 세로 길이(L)의 약 1/4, 더 더욱 바람직하게는 상기 용기(10)의 길이(L)의 약 1/3까지 뻗어있다. 바람직하게는, 상기 플랩(36)은 적어도 중앙 챔버(14)에서는 하단(32)을 향해서 더 먼 거리로 뻗어있고, 또한 중앙 챔버 (14) 및 다른 챔버(12, 16)의 하나에서는 하단(32)을 향해서 더 먼 거리로 뻗어있을 수 있다. 중앙 챔버(14)에 대한 상기 플랩(36)의 이러한 특별한 연장은 측부 또는 측부 말단 챔버(12, 16)의 세로 길이보다 짧은 세로 길이를 갖는 챔버(14)를 초래한다. 중앙 챔버의 세로 길이는 측부 말단 챔버의 적어도 하나의 세로 길이의 약 2/3 내지 3/4이어야 한다. 이러한 형태는 후술하는 바와 같이 봉합의 선택적인 개방을 가능하게 한다. 챔버의 세로 길이는 그 각각의 상단 경계로부터 그 각각의 바닥 경계까지 측정된다. 굽어졌거나 불규칙한 경계의 경우, 세로 길이는 상기 경계를 연속적으로 가로질러 측정된 세로 길이의 평균이다.

챔버(12, 14, 16) 및/또는 행거 플랩(36)의 형태가 봉합(22, 24) 챔버의 선택적인 개방을 어떻게 용이하게 하는지를 설명하기 전에, 봉합(22, 24)을 개방하는 전형적인 방법을 기재하는 것이 도움이 될 것이다.

도 3은 봉합(22, 24)을 개방하여 챔버(12, 14 및 16)의 내용물을 혼합하는 전형적인 마는 방법을 도시한다. 상기 행거 플랩(36) 또는 상단(34)을 그 자체 위에 쥐어짜는 동작으로 만다. 모든 챔버가 그 각각의 바닥 경계로부터 그 각각의 상단 경계까지 실질적으로 동일한 거리로 뻗어있는 멀티-챔버 백에서, 상기 백을 마는 것은 모든 챔버를 너무 지나치게 가압하여 다른 봉합의 의도하지 않은 활성화의 우려가 있다. 또한, 다른 측부 말단 챔버보다 그 바닥 경계로부터 그 상단 경계까지 더 먼 거리로 뻗어있는 중앙 챔버를 갖는 멀티-챔버 백에서, 상기 백을 마는 것은 상기 중앙 챔버를 가압하여 상기 중앙 챔버를 경계하고 있는 하나 이상의 봉합을 무작위로 활성화할 것이다. 그러나 본 발명의 멀티-챔버 용기는 봉합의 선택적 활성화를 용이하게 하기 위한 챔버 배열을 포함한다.

용기(10)에서, 챔버(14)는 챔버(12 및 16)이 그러한 것만큼 상단(34)을 향해 많이 뻗어있지 않으며, 즉 챔버(14)는 다른 챔버들(12, 16)의 세로 길이의 약 3/4이므로, 상기 백을 상단(34)으로부터 마는 것은 챔버(12 및 16)만을 가압한다. 봉합(22, 24)의 하나만을 선택적으로 활성화하기 위해서는, 마는 동작을 계속함으로써 활성화를 원하는 봉합에 인접한 말단 챔버만을 눌러짠다. 행거 플랩(36)의 연장으로 인하여, 상기 중앙 챔버(14)는 가압되지 않아, 두 번째 벗김 봉합의 활성화 또는 부분적 활성화를 방지한다. 반대쪽 측부 말단 챔버를 말아서 눌러짜는 것은 다른 봉합을 활성화할 것이다. 이러한 방식으로, 본 발명의 용기를 가지고 상기 봉합의 순차적인 활성화가 가능하다. 따라서, 경우에 따라 투여되지 않을 수도 있는 제제는 상기 용기의 측부 말단에 위치한 챔버의 하나에 수납되어야 한다.

구체적으로, 사용자가 단 하나의 봉합(24)을 활성화하기를 원할 경우, 사용자는 상기 백(10)을 상단(34)으로부터 말기 시작할 수 있다. 챔버(14)를 가압하지 않고, 상기 사용자는 챔버(12)의 위치에서 상기 백을 눌러짤 수 있다. 일단 봉합(24)이 활성화되면, 사용자는 말아 짜는 것을 중지할 수 있다. 대신 사용자가 두 봉합(22, 24)을 모두 활성화하기 원한다면, 백(10)을 상단(34)에서 시작하여 말면서 양 말단 챔버(12, 16)를 아래로 눌러짤 수 있다.

도 4를 간단히 참고하면, 봉합(18 및 20)이 개방된 후 상기 용기(10)의 내용물은 용기의 조작에 의해 혼합된 다음, 구멍(38)을 이용하여 후크로부터 상기 백을 먼저 걸음으로써 환자에게 투여될 수 있다.

멀티-챔버 백의 봉합을 활성화하기 위해 또 다른 마는 기술이 사용될 수 있다. 도 1을 참고하면, 이 기술은 또한 상단(34)에서 시작하는 대신, 용기(10)가 상단 모퉁이(44, 46)의 하나에서 출발하여 말아질 수 있는 마는 동작을 사용한다. 모든 챔버가 바닥으로부터 실질적으로 동일한 거리로 뻗어있는, 즉 실질적으로 동일한 세로 길이를 갖는 멀티-챔버 백, 또는 다른 말단 챔버들보다 바닥에서 상단까지 더 먼 거리로 뻗어있는 중앙 챔버를 갖는, 즉 다른 챔버의 어느 하나보다 긴 세로 길이를 갖는 중앙 챔버를 갖는 백에서도 역시, 모퉁이로부터 마는 것은 중앙 챔버 위에 너무 많은 압력을 생성하여 다른 봉합의 의도하지 않은 활성화의 우려가 있다. 본 발명의 용기를 이용하는 이러한 모퉁이 마는 방법을 이용하는 것은 의도하지 않은 봉합의 활성화를 초래하지 않거나 적어도 자주 일어나지 않게 할 것이다.

용기(10)의 챔버 배열에서, 모퉁이 마는 기술을 이용하는 봉합(24)의 선택적 활성화는 다음과 같다. 용기(10)를 모퉁이(44)에서 시작하여 만다. 마는 것은 챔버(12)가 봉합(24)을 활성화시키기 충분하도록 가압될 때까지 계속될 것이다. 또한 상기 용기를 너무 많이 마는 것을 방지하기 위해 챔버(12)를 눌러짤 수도 있다. 챔버(14)는 챔버(12)만큼 상단(34)을 향하여 뻗어있지 않으므로, 상기 마는 것이 봉합(24)이 활성화되는 시간 내에 봉합(22)을 활성화하는 데 필요한 정도까지 챔버(14)를 가압하는데 충분하지 않다. 그러므로, 챔버(14)가 상기 용기의 길이를 챔버(12)와 같은 정도까지 연장하는 경우에는, 챔버(14)의 의도하지 않은 가압을 방지하기 위해 (설사 그것이 발생할 수 있다 하여도) 더 많은 관심과 주의를 기울여야 할 것이다.

본 발명의 용기의 2 가지 다른 구현예를 도 5 및 6에 나타낸다. 도 5 및 6에 나타낸 용기(110 및 210)는 각각 3 개의 챔버(112, 114 및 116) 및 (212, 214 및 216)를 포함한다. 용기(110 및 210)는 용기(10)에 사용된 것과 같은 재료 및 유사한 방법을 이용하여 구성된다. 유일한 실질적인 차이는 용기(10, 110 및 210)의 크기 및 용량이다. 도 5에 도시된 것과 같이, 바람직한 구현예에서, 용기(110)는, 221 ml의 유체 용량을 갖는 챔버(112), 155 ml의 용량을 갖는 챔버(114) 및 124 ml의 용량을 갖는 챔버(116)를 가지고, 500 ml의 유체 용량을 갖는다.

도 6에 도시된 것과 같이, 바람직한 구현예에서, 용기(210)는 392 ml의 유체 용량을 갖는 챔버(212), 383 ml의 용량을 갖는 챔버(214) 및 225 ml의 용량을 갖는 챔버(216)를 가지고, 1000 ml의 유체 용량을 갖는다.

용기(110 및 210)는 또한 챔버를 분리하고 챔버의 구멍으로 하여금 챔버들 사이에 소통 및 각 챔버의 내용물의 혼합을 허용하는 벗겨질 수 있는 봉합(122 및 124 및 222, 224)을 각각 바람직하게 포함한다. 용기(110 및 210)은 모두 각각 행거 구멍(138 및 238)을 포함하는 행거 플랩(136 및 236)을 포함한다.

용기(10)과 마찬가지로, 용기(110 및 210)는 행거 부분 또는 플랩 및 상기 봉합의 선택적인 활성화를 용이하게 하도록 배열된 챔버를 갖는다. 예를 들면, 용기(110, 210)는 모두 양 말단(132, 232)(상기 용기(110, 210)의 세로 길이의 약 1/4 내지 약 1/3)을 향하여 중앙 챔버(114, 214)에 대하여 각각 더 많이 뻗어있는 행거 플랩(136, 236)을 갖는다. 결과적으로, 챔버(114, 214)의 면적의 대부분은 그들 각각의 측부 말단 챔버(112, 116 및 212, 214)의 면적의 대부분의 세로 길이보다 짧은 약 2/3 내지 약 3/4인 세로 길이를 갖는다. 상단(134, 234) 또는 모퉁이(144, 146, 244, 246)의 하나에서 시작되는 마는 용기(110, 210)는, 다른 봉합의 의도하지 않은 활성화를 일으킬 수 있는 부당한 압력이 중앙 챔버(114, 214) 위에 놓이지 않고 용기(110, 210)의 마는 것 및 원하는 봉합에 인접한 챔버의 눌러짜는 것을 각각 허용한다.

용기(110 및 210)는 또한 접근 포트(126, 128 및 130 및 226, 228 및 230)를 각각 포함한다. 이들 포트는 접근 포트(26, 28 및 30)과 동일한 재료 및 유사한 방법을 이용하여 구성된다. 같은 장치가 용기(10, 110 및 210)를 채울 수 있도록, 각각으로부터 같은 거리에 있도록 위치시키는 것이 바람직하다. 도 7, 8 및 9는 본 발명의 다수 챔버 용기의 다른 구현예를 도시한다. 용기(310, 410, 510)는 모두 3 개의 인접한 챔버(312, 314, 316 및 412, 414, 416 및 512, 514, 516)를 각각 포함한다. 챔버(312, 412, 512)는 각각 측부 또는 측부 말단(318, 418, 518)에 위치하고 챔버(316, 416, 516)는 반대쪽 측부 또는 측부 말단(320, 420, 520)에 위치한다. 행거 부분(336)은 상단(334)에 위치하고 상기 용기를 걸기 위한 구멍(338)을 포함한다. 행거 부분(336)은 챔버(312, 314, 316)의 상단 경계(340)를 한정한다. 챔버(312)는 벗겨질 수 있는 봉합(324)에 의해 챔버(314)로부터 분리되어 있고, 벗겨질 수 있는 봉합(326)은 챔버(314)를 (316)으로부터 분리한다. 용기(410)는 또한 챔버(412)를 챔버(414)로부터 및 챔버(414)를 챔버(416)로부터 각각 분리하는 벗겨질 수 있는 봉합(424, 426)을 포함한다. 벗겨질 수 있는 봉합(524)은 챔버(512)를 챔버(514)로부터 분리하고, 벗겨질 수 있는 봉합(526)은 챔버(514)를 (516)으로부터 분리한다. 상기 벗겨질 수 있는 봉합은 투여에 앞서, 후속의 혼합을 위한 챔버에서 구별되는 제제의 분리된 보관을 가능하게 한다.

챔버(314)는 측부 말단 챔버(312, 316)의 세로 길이의 약 2/3 내지 약 3/4인 세로 길이를 갖는다. 챔버(312, 316)의 세로 길이는 같지만, 상이한 길이가 사용될 수 있다. 벗겨질 수 있는 봉합(324, 326)의 선택적인 활성화는 상단(334)에서 시작하여 용기(310)를 말고, 어느 벗겨질 수 있는 봉합(324, 324)이 활성화되는지에 따라 챔버(312) 또는 챔버(316)를 눌러짤 때 이루어진다.

도 8에 나타낸 것과 같이, 용기(410)의 측부 말단 챔버(416)는 반대쪽 측부 말단(418)에 위치한 챔버(412)의 세로 길이보다 작은, 약 2/3 내지 약 3/4의 세로 길이를 가지며 측부 말단 챔버(416)의 세로 길이와 같다. 챔버(414)의 것보다 긴 세로 길이를 갖는 챔버(412)는 상단(434)에서 시작하여 용기(410)를 말 때, 벗겨질 수 있는 봉합(426)의 의도하지 않은 활성화가 없이, 벗겨질 수 있는 봉합(424)이 활성화되게 한다.

도 9에 나타낸 용기(510)는 챔버(512, 514, 516)를 포함하고, 그 모두는 서로 다른 세로 길이를 갖는다. 측부 말단 챔버(512)는 챔버(514)의 세로 길이보다 약 25% 내지 약 33% 긴 세로 길이를 가지며, 이는 다시 챔버(516)의 세로 길이보다 약 25% 내지 약 33% 더 긴 세로 길이를 갖는다. 상단(534)에서 시작하여 용기(510)를 마는 것은 봉합(524)이 활성화될 때까지 챔버(512)를 먼저 가압함으로써 벗겨질 수 있는 봉합(524, 526)의 선택적인 활성화를 가능하게 한다. 더 마는 것은 봉합(526)이 활성화될 때까지 챔버(514)를 가압하기 시작할 것이다. 챔버(512)와 (514) 사이에 포함되고 챔버(512)의 세로 길이보다는 짧지만 챔버(514)의 세로 길이보다는 긴 세로 길이를 갖거나, 챔버 (514)와 (516) 사이에 포함되고 챔버(514)의 세로 길이보다는 짧지만 챔버(516)의 세로 길이보다는 긴 세로 길이를 갖는 임의의 추가 챔버는 상기 용기를 상단(534)에서 시작하여 말 때 봉합 경계 챔버(512)로 시작하여 봉합 경계 챔버(516)로 끝나는 봉합의 순차적인 활성화를 가능하게 할 수 있다.

챔버들 사이에 일단 소통이 이루어지면 고체를 용해시키기 위한 액체를 보유하는 적어도 하나의 챔버와 함께, 하나 이상의 챔버가 분말 또는 결정성 형태의 고체와 같은 비-액체를 보관할 수 있음이 고려된다.

도 10은 용기(10)를 구성하는 데 사용된 필름 또는 시트(48)의 하나의 구현예의 단면도이다. 바람직하게는, 시트(48)는 4 개의 층(50, 52, 54 및 56)으로 만들어진다. 외부 층(50)은 높은 용융 온도의 가요성 재료로 바람직하게 형성되고, 더욱 바람직하게는 PCCE 코폴리에스테르와 같은 폴리에스테르 재료로 형성된다. 그러한 PCCE 코폴리에스테르는 엑델(Ecdel) 9965이라는 상품명 하에 이스트만 코닥(Eastman Kodak)으로부터 판매된다. 외부 층(50)의 전형적인 두께는 약 0.39 mils 내지 약 0.71 mils이고, 도 3에 나타낸 외부 층의 실제 두께는 0.55 mils이다.

상기 첫 번째 층(50)을 세 번째 층(54)에 고정하기 위해 결합 층(52)이 제공된다. 바람직하게는 상기 결합 층은 말레산을 이용하여 화학적으로 개질된 EVA 공중합체와 같은 매우 반응성인 중합체 접착제이다. 그러한 물질은 바이넬(Bynel) E-361이라는 상품명 하에 듀퐁(DuPont)으로부터 입수가능하다. 상기 결합 층(52)은 예를 들면 0.20 mils 내지 0.60 mils, 예를 들면 0.40 mils의 다양한 두께를 가질 수 있다.

상기 세 번째 층(54)은 바람직하게는, EVA 공중합체와 같은 무선 주파수(RF) 반응성 중합체이다. 그러한 물질은 엘박스(Elvax) 3182-2 하에 듀퐁으로부터 입수가능하다. 바람직하게는 상기 세 번째 층은 약 5.56 mils 내지 약 6.84 mils, 예를 들면 6.20 mils의 두께를 갖는다.

상기 필름은 또한 1) 가열 멸균 온도에서 열적으로 안정하지만 외부 층 용융 온도 아래에서 녹는 벌크 폴리올레핀 (상기 중합체는 바람직하게는 토탈(Total)의 제품인 등급 Z9450 또는 8650과 같은 폴리프로필렌-에틸렌 공중합체임); 및 2) 더욱 가요성이고 자유 라디칼 내성인 봉합재 층을 생성하며, 봉합재 층에 더 낮은 값을 갖는 엘라스토머를 갖는 두 용융점을 제공하는 열가소성 엘라스토머 (상기 중합체는 바람직하게는, 크라톤 폴리머즈(Kraton polymers)의 제품인 크라톤(Kraton) G-1652와 같은 스티렌-에틸렌-부텐-스티렌 블럭 공중합체임)로 구성된 봉합재 층(56)을 포함한다. 상기 봉합재 층은 바람직하게는 약 1.28 mils 내지 약 1.92 mils, 예를 들면 1.60 mils의 두께를 갖는다. 상기 봉합재 층(56)은 용기(10)의 내부 면에 인접하여 (도 1), 상기 봉합이 파열될 때, 챔버들 사이에 소통이 제공되도록 한다.

용기(10)은 서로의 위에 2 장의 시트를 겹치거나 하나의 시트를 그 자체 위에 접거나, 관형 압출이 사용될 경우 압출된 관을 납작하게 함으로써 구성된다. 도 10은 2 장의 시트(48 및 48a)를 보여주는데, 상기 층(56)은 시트(48a)의 상응하는 층(56a)과 접촉하고 있다. 시트(48 및 48a)는 주위에서 영구적으로 한데 접착 또는 접합되어 접근 포트의 위치를 고려하여 용기를 형성한다. 이들 시트는 또한 다른 영역에서 한데 접착되어 나중에 형성될 챔버의 외부 윤곽을 형성한다. 열 봉합이 형성되어 다수의 챔버를 형성한다.

벗겨질 수 있는 봉합은 상기 층(56)을 가열 및 연화시키지만 상기 층을 액화시키지는 않도록 가열된 봉합 막대를 바람직하게 사용하여 형성된다. 수득되는 점착성 결합은 시트(48)과 시트(48a) 사이의 접촉으로부터 전개되지만, 상기 영구적인 접착을 초래할 수 있는 시트들 간의 융합은 일어나지 않는다. 벗겨질 수 있는 봉합은 상기 벗겨질 수 있는 봉합을 개방 또는 활성화하기 위해 약 16 내지 약 21 뉴턴, 바람직하게는 약 19 N의 힘을 필요로 하도록 형성될 수 있다. 그러한 활성화 힘을 수득하기 위해, 봉합 막대의 온도는 상기 용기를 구성하는 데 사용된 재료에 따라 변할 것이다. 필름(48)의 경우, 봉합 막대는 약 116 내지 약 122℃, 바람직하게는 약 118℃로 가열될 수 있다. 상기 온도는 동일한 필름 재료의 다양한 로트들 사이에서도 실질적으로 변할 수 있으며, 상기 벗겨질 수 있는 봉합의 점착성 결합은 가열 멸균에 의해 약간 보강 또는 강화됨에 주목해야 한다.

벗겨질 수 있는 봉합을 형성하는 더욱 상세한 설명이 미국 특허 제 6,319,243 호에 제공되어 있으며, 이는 여기에 참고문헌으로 도입된다.

도 1을 참고하면, 포트(26, 28 및 30)는 임의의 수의 방법 및 다양한 재료에 의해 구성될 수 있다. 포트는 내부에 투명한 PVC 재료를 가지고 공압출된 관으로부터 제조되어 일반적인 PVC 폐쇄 시스템으로 용매-접착을 가능하게 할 수 있다. 그렇지 않으면, 비-PVC 관이 사용될 수 있다. 그러나, 챔버의 하나가 예를 들면 챔버(16)에 지질을 함유해야 할 경우, 포트(30)은 바람직하게는 비-PVC 함유 재료로부터 구성된다. 지질을 함유하는 챔버의 포트 상에 투여 부위가 첨가되지 않을 경우, 상기 포트는 이하의 바람직한 조성을 갖는 단일층 압출된 관으로 더욱 바람직하게 형성될 것이다:

60% 폴리프로필렌 토탈(Total) 8473

40% 스티렌 에틸렌 부틸렌 스티렌 공중합체 크라톤 G1652

이어서, 상기 포트를 충진 후 봉합한다.

지질을 함유하는 챔버의 포트 상에 투여 부위가 첨가되는 경우, 상기 포트는 이하의 바람직한 조성을 갖는 3층의 공압출된 관으로 더욱 바람직하게 형성될 것이다:

외부 층 (± 330 μm):

100% 폴리프로필렌 솔베이 엘텍스 (Solvay Eltex) PKS490

또는

60% 폴리프로필렌 토탈 8473

40% 스티렌 에틸렌 부틸렌 스티렌 공중합체 크라톤 G1652

중간 층 (± 170 μm)

35% 폴리프로필렌 포르틸렌 (Fortilene) 4265

25% 폴리에틸렌 타프머(Tafmer) A4085

10% 스티렌 에틸렌 부틸렌 스티렌 공중합체 크라톤 FG1924

10% 폴리아미드 마크로멜트 (Macromelt) TPX16-159

20% EVA 에스코렌 (Escorene) UL00328

또는

50% 스티렌 에틸렌 부틸렌 스티렌 공중합체 크라톤 G1660

38% 폴리에스테르 듀폰 하이트렐 (Hytrel) 4056

10% EVA AT 플라스틱 아테바 (Ateva) 2803G

2% 폴리프로필렌 토탈 6232

내부 층 (± 330 μm)

50% EVA 에스코렌 UL00119

50% EVA 에스코렌 UL00328

또는

50% EVA 아테바 2803G

50% EVA 아테바 1807G

바람직한 구현예에서 포트(22, 24 및 26)의 일부 또는 전부는 상기 조성과 같은 비-PVC 재료로 구성될 수 있다.

실시예 1

용기(10)으로 가장 잘 예시되는 본 발명의 300 ml 들이 멀티-챔버 용기를, 행거 플랩이 행거 플랩(36)이 챔버(14) 내로 뻗어 있는 것의 약 절반만 중앙 챔버 내로 뻗어 있어 상기 백의 중앙 챔버의 용량을 약간 더 크게 만든 것 외에는 용기(10)과 모든 면에서 동일한, 현재 입수가능한 멀티-챔버 용기와 비교하였다. 동 일한 중앙 및 측부 말단 챔버를 물로 채운 반면 다른 측부 말단 챔버는 착색된 용액으로 채웠다. 상기 중앙 챔버에 추가의 물을 가하여 추가된 부피 용량을 보상하였다. 달리 말하면, 용기(10)의 중앙 챔버가 다른 용기의 중앙 챔버보다 약간 작은 부피를 가졌음에도 불구하고, 이들은 물로 유사하게 부풀려 졌다.

20 명의 작업자를 선발하였다 (10 명의 남성 및 10 명의 여성). 각각의 작업자는 5 단위의 각 디자인 및 하기 지침을 받았다:

지침: 10 개의 용기에 대하여 용기의 행거 말단으로부터 시작하여 무색의 물이 채워진 2 개의 칸을 분리하는 벗김 봉합만을 열도록 마는 방법을 사용하기를 귀하에게 요청한다. 청색의 착색된 물이 채워진 칸을 분리하는 벗김 봉합은 열리지 않아야 한다.

작업자에게 다음과 같이 질문하였다: "백의 단 하나의 벗김 봉합을 더 쉽고 더 효율적으로 활성화할 수 있게 하는 디자인은 어떤 것인가?" 모든 20 인은 본 발명의 용기(10)를 선택하였다.

본 발명의 다른 구현예에서는, 6 개의 주사용 영양 (PN) 제제를 3 군의 환자 개체에게 제공하였다. 환자 개체는 조산아 (PT), 산달이 차서 낳은 아기부터 2세의 유아 (TT), 및 2세 이상의 소아(OT). PN 제제는 따로따로 보관되고 투여 이전 혼합되는 3 가지 성분을 가질 수 있다. 상기 3 가지 성분은 탄수화물 성분, 아미노산 (AA) 성분 및 지질 성분일 수 있다. 1종 이상의 전해질이 또한 상기 PN 제제에 바람직하게 포함될 수 있다. 전해질은 1종 이상의 성분들에 포함되거나, 상기 성분들이 조합되기 이전 또는 이후에 의료 전문가에 의해 첨가될 수 있다. 바람직 하게는, 1종 이상의 전해질이 상기 탄수화물 성분에 포함될 수 있지만, 더욱 바람직하게는, 1종 이상의 전해질이 아미노산 성분에 포함된다.

조산아 PN 제제의 3 가지 성분은 약 300 ml의 총 용량을 가지며, 봉합을 선택적으로 개방할 수 있는 취약한 또는 벗겨질 수 있는 봉합과 같은 개방가능한 봉합에 의해 분리된 3 개의 챔버를 갖는 용기, 더욱 바람직하게는 전술한 용기(10)(도 1)에 바람직하게 보관된다. 산달이 차서 낳은 아기 내지 2세 유아를 위한 PN 제제의 3 가지 성분은 용기가 약 500 ml의 총 용량을 갖는 것 외에는 유사한 3-챔버 용기, 더욱 바람직하게는 전술한 용기(110)(도 5)에 바람직하게 보관된다. 2세 이상의 소아를 위한 PN 제제의 3 가지 성분은 약 1000 ml의 총 용량을 갖는 것 외에는 유사한 3-챔버 용기, 더욱 바람직하게는 전술한 용기(210)(도 6)에 바람직하게 보관된다.

탄수화물 성분은 포도당, 과당 및/또는 자당과 같은 1종 이상의 탄수화물 약 10% 내지 약 70%를 함유하는 수용액을 포함할 수 있다. 아미노산 성분은 1종 이상의 아미노산 약 3% 내지 약 10%를 함유하는 수용액을 포함할 수 있다. 지질 성분은, 비제한적인 예로써 올리브유, 중간 사슬 트리글리세리드 오일, 대두유 및 어유와 같은 식물, 동물 또는 합성 원천으로부터의 지방산 및/또는 트리글리세리드 등의 지질 약 10% 내지 약 30%를 함유하는 에멀션을 포함할 수 있다. 모든 백분율은 달리 명시되지 않는 한 중량 대 부피 (w/v) 기준으로 표시된다.

여러 학회가 다음 표에 나타낸 것과 같이 3 군의 환자 개체에 대하여, 아미노산, 탄수화물 및 지질 성분의 평균 영양 권장 지침(MNRG) 및 마찬가지로 전해질 의 체중 1 kg 당 1일 최소 내지 최대 영양 지침(MMNG)을 결정하였다:

영양분	PT (/kg/일)	TT (/kg/일)	OT (/kg/일)
아미노산	3.75 g	2.5 g	1.8 g
탄수화물	16 g	15 g	15 g
지질	3 g	3 g	2.2 g
나트륨	0.0 - 2.5 mmol	2.0 - 2.2 mmol	1.0 - 3.5 mmol
칼륨	0.0 - 2.5 mmol	1.0 - 2.2 mmol	1.0 - 2.5 mmol
인	1.0 - 2.25 mmol	0.5 - 0.6 mmol	0.2 - 0.6 mmol
칼슘^*	1.3 - 2.25 mmol	0.5 - 0.6 mmol	0.2 - 0.3 mmol
마그네슘	0.2 - 0.5 mmol	0.2 - 0.3 mmol	0.1 - 0.2 mmol
클로라이드	< 6 mmol	2 - 3 mmol	3 - 5 mmol
유체 (물)	120 ml	100 ml	80 ml
* 칼슘 대 인의 비는 1:1 내지 1:1.1 사이여야 함.

도 1을 참고하면, 본 발명의 한 구현예에서는 조산아를 위한 PN 제제가 용기(10)에 제공된다. 상기 PN 제제는 주사용 물, pH를 약 5.5로 조절하기 위한 말산 및 다음 아미노산을 포함하는 용액을 포함할 수 있는 아미노산 성분을 포함할 수 있다:

아미노산	농도 (g/100 ml)
리신	0.641
글루탐산	0.583
로이신	0.583
아르기닌	0.489
알라닌	0.466
발린	0.443
이소로이신	0.390
아스파트산	0.350
페닐알라닌	0.245
글리신	0.233
세린	0.233
히스티딘	0.221
트레오닌	0.216
오르니틴 (0.185 mg의 오르니틴 히드로클로라이드로서)	0.145
프롤린	0.175
메티오닌	0.140
트립토판	0.117
시스테인	0.110
타우린	0.035
티로신	0.045
계	5.726.860

상기 아미노산은 그 각각의 양에서 바람직하지만, 다른 양의 여타 아미노산 및 조합이 사용될 수도 있다. 그렇지만, 시스테인은 아미노산 용액 중에 존재해야 하며, 특히 시스테인은 조건부 필수 아미노산이고 조산아는 시스테인을 합성하는 능력이 제한되어 있기 때문에 조산아에게 투여되는 용액에는 존재해야 한다.

PN 제제는 또한 12.5% 지질 에멀션을 주사용 물 중에 포함할 수 있는 지질 성분을 포함할 수 있다.

12.5% 지질 에멀션	역할	농도
정제된 올리브유	활성 의약	총 오일의 약 80%
대두유	활성 의약	총 오일의 약 20%
계란 인지질	유화제	1.2%
소듐 올레이트	유화제	0.03%
글리세롤	이소-오스몰농도	2.25%
주사용 물	분산제	qs

올리브유가 그의 바람직한 면역중성으로 인하여 바람직한 지질이다. 상기 조합은 보다 적은 과산화를 일으키고 추가의 산화 응력을 일으키지 않기 때문에 바람직하다. 이들이 바람직한 지질 및 지질 농도이지만, 동물, 식물 또는 합성 근원으로부터의 지질과 같은 여타 지질 원천이 사용될 수도 있다.

PN은 또한 다음 표에 나타낸 것과 같이 50% 수성 글루코오스 및 전해질 용액을 포함할 수 있는 탄수화물 성분을 포함할 수 있다:

영양분	원천	농도 (100 ml 당)
Na⁺	소듐 글리세로포스페이트	3.4 - 7.8 mmol
P	소듐 글리세로포스페이트	1.7 - 3.9 mmol
Ca⁺⁺	염화 칼슘	2.7 - 4.7 mmol
K⁺	아세트산 칼륨	0.0 - 7.8 mmol
Mg⁺⁺	아세트산 마그네슘	0.6 - 1.6 mmol
Cl^-	염화 칼슘	5.4 - 9.4 mmol
아세테이트^-	아세트산 칼륨 및 아세트산 마그네슘	0.6 - 9.4 mmol
포도당	포도당	50.0 g

전해질 및 탄수화물의 다른 원천 및 양이 사용될 수도 있다. 인은 유기 원천으로부터 유래되는 것이 바람직하며 상기 표는 영양분의 가장 바람직한 원천을 나타낸다. pH는 약 4.0으로 조절되는 것이 바람직하며, 바람직한 구현예에서 상기 조절은 클로라이드의 원하는 수준을 또한 수득하도록 말산 또는 아세트산과 같은 여타 pH 조절제와 함께 염산을 이용하여 이루어진다.

도 1을 참고하면, 용기(10)의 각 챔버가 상기 PN 제제의 성분 중 하나로 채워진다. 특히, 조산아를 위한 PN 제제의 용기는 챔버(12)에 탄수화물 성분 약 80 ml, 챔버(14)에 아미노산 성분 약 160 ml, 및 챔버(16)에 지질 성분 약 60 ml를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 첫 번째 날인 경우, 환자가 패혈 쇼크, 응집 이상, 높은 빌리루빈 수준 또는 다른 이유를 겪는 경우와 같이 지질 성분을 투여하는 것이 권장할 만하지 못할 수 있다. 이러한 경우, 용기(10)은 봉합(24)의 선택적인 개방을 가능하게 한다.

MNRG(또는 적어도 최소의 MMNG의 영양분)을 제공하기 위해서는 약 120 ml의 상기 PN 제제가 1일 당 환자 체중 1 kg 당 주입되어야 한다. 이 때, 상기 300 ml 들이 용기가 24-시간에 걸쳐 2.5 kg 신생아(PT)에 대하여 충분한 PN을 제공할 것이다. 다음 표는 3 개의 챔버를 가진 용기에서 PN 제제의 근사값을 보여준다:

성분	아미노산	탄수화물	지질	총 부피
농도 (%)	5.86	50	12.5	-
ml/kg/일	64	32	24	120
ml/챔버	160	80	60	300

하나의 구현예에서, 조산아 환자를 위해 상기 PN 제제 약 120 ml/kg/일을 투여하는 것은 대략 다음의 영양분 및 전해질을 제공한다:

영양분/전해질	양 (/kg/일)
Na⁺	1.1 - 2.5 mmol
K⁺	0.0 - 2.5 mmol
P	0.54 - 1.25 mmol
P_(Total) (지질 성분에 존재하는 인을 포함)	0.77 - 1.48 mmol
Ca⁺⁺	0.9 - 1.5 mmol
Mg⁺⁺	0.2 - 0.5 mmol
Cl^-	1.7 - 3.0 mmol
Cl^- _(Total) (아미노산 근원 HCl로부터의 클로라이드를 포함)	2.1 - 3.4 mmol
아세테이트^-	0.2 - 3.0 mmol
아미노산	3.75 g
포도당	16 g
지질	3 g

평균 권장 요구량의 하한보다 높은 칼슘 및 인 수준을 제공하는 것이 바람직하다. 그러나, 소듐 글리세로포스페이트를 증가시키는 것은 평균 권장 요구량 범위의 상부 범위를 초과하는 나트륨 수준을 초래할 것이다. 칼슘은 염화 칼슘을 가함으로써 쉽게 증가될 수 있지만, 이는 권장되는 1:1 또는 1:1.1의 칼슘 대 인 비를 변화시킬 것이다. 하나의 구현예에서, 인의 무기 형태가 상기 아미노산 성분에 첨가되어 평균 권장 요구량을 맞춘다. 상기 첨가와 함께, 적절한 비를 유지하도록 칼슘이 더 첨가되는 것이 바람직하다.

다른 유체 요법이 의료 실무자에 의해 제공될 수 있도록, 권장 요구량보다 적은 유체를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 그러한 유체 요법은 PN을 필요로 하는 환자에게 종종 필요하다. 다른 유체의 투여를 가능하게 하도록, 120 ml/kg/ 일이 영양분 부피로 공급되도록 선택된 한편, 조산 신생아에서 전체 요구되는 유체 수준 흡수는 150 내지 170 ml/kg/일이다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 도 5를 참고하면, 산달이 차서 낳은 아기 내지 2 세 유아를 위한 PN 제제가 3 개의 챔버를 갖는 500 ml 들이 용기, 바람직하게는 용기(110)에 제공된다. 상기 PN 제제는 탄수화물 성분을 포함할 수 있고, 약 155 ml의 부피 용량을 가지며 중앙 챔버(114)의 세로 길이보다 실질적으로 긴 세로 길이를 갖는 말단 챔버(112)에 수납될 수 있다. 이는 챔버(116)에 인접한 봉합(122)을 개방하지 않고 탄소화물 함유 챔버(112)에 인접한 봉합(124)을 선택적으로 개방하는 것을 가능하게 한다. 아미노산 성분이 또한 상기 PN 제제에 포함될 수 있으며, 약 221 ml의 부피 용량을 갖는 중앙 챔버(114)에 수납될 수 있다. 또한, 지질 제제가 상기 PN 제제에 포함될 수 있으며, 약 124 ml의 부피 용량을 갖는 말단 챔버(116)에 수납될 수 있다. 상기 지질 및 아미노산 성분은 전술한 것과 같이 제제화될 수 있다. 상기 탄수화물 성분은 다음 표에 나타낸 것과 같이 50% 포도당 및 전해질 수용액을 포함할 수 있다:

영양분/전해질	원천	농도 (100 ml 당)
Na⁺	소듐 글리세로포스페이트	3.4 - 4.0 mmol
Na⁺	염화 나트륨	0.0 - 3.3 mmol
K⁺	아세트산 칼륨	3.3 - 7.3 mmol
P	소듐 글리세로포스페이트	1.7 - 2.0 mmol
Ca⁺⁺	염화 칼슘	0.8 - 2.0 mmol
Mg⁺⁺	아세트산 마그네슘	0.7 - 1.0 mmol
Cl^-	염화 칼슘 및 염화 나트륨	1.6 - 7.3 mmol
아세테이트^-	아세트산 칼륨 및 아세트산 마그네슘	4.0 - 8.3 mmol
포도당	포도당	50.0 g

전해질 및 탄수화물의 다른 원천, 양 및 조합이 사용될 수도 있다. 탄수화물 성분 중 인은 유기 원천으로부터 유래되는 것이 바람직하며 상기 표는 영양분의 가장 바람직한 원천을 나타낸다.

각 챔버를 상기 성분의 하나로 채운다. 특히, 약 155 ml의 탄수화물 성분을 전술한 것과 같은 말단 챔버(112)에 채우고, 약 221 ml의 아미노산 성분을 전술한 것과 같은 중앙 챔버(114)에 채우고, 약 124 ml의 지질 성분을 전술한 것과 같은 말단 챔버(116)에 채울 수 있다. 전술한 벗김 봉합(124)이 탄수화물 및 아미노산 성분의 혼합을 가능하게 하거나 모든 봉합(122, 124)이 개방되어 3-성분의 PN 제제를 형성할 수 있다. 따라서, 출생 1일째일 경우, 환자가 패혈 쇼크, 응집 이상, 높은 빌리루빈 수준 또는 다른 이유를 겪고 있는 경우와 같이 지질 성분을 투여하는 것이 권장할 만하지 않은 일부 경우에, 상기 용기는 위에 논의한 것과 같이 지질 챔버에 인접한 봉합을 개방하지 않고 중앙 챔버의 세로 길이보다 실질적으로 긴 세로 길이를 갖는 말단 챔버에 인접한 봉합만을 선택적으로 개방하는 것을 가능하게 한다.

MNRG 및 적어도 MMNG의 최소량을 제공하기 위해 약 96.7 ml/kg/일의 PN 제제가 1일 당 환자 체중 1 kg 당 주입되어야 한다. 이 때 상기 500 ml 들이 용기는 24 시간에 걸쳐 약 5 kg 유아를 위해 충분한 PN을 제공할 것이다.

다음 표는 3 개의 챔버를 가진 용기 중 PN 제제의 근사값을 보여준다:

성분	아미노산	탄수화물	지질	총 부피
농도 (%)	5.86	50	12.5	-
ml/kg/일	42.7	30	24	96.7
ml/챔버	221	155	124	500

산달이 차서 낳은 아기 내지 2세 유아에 대하여 상기 PN 제제 96.7 ml/kg/일을 투여하는 것은 대략 다음의 영양분 및 전해질을 제공한다:

영양분/전해질	양 (/kg/일)
Na⁺	1.0 - 2.2 mmol
K⁺	1.0 - 2.2 mmol
P	0.5 - 0.6 mmol
P_(Total) (지질 성분에 존재하는 인을 포함)	0.73 - 0.83 mmol
Ca⁺⁺	0.24 - 0.60 mmol
Mg⁺⁺	0.2 - 0.3 mmol
Cl^-	0.5 - 2.2 mmol
Cl^- _(Total) (아미노산 근원 HCl로부터의 클로라이드를 포함)	0.7 - 2.4 mmol
아세테이트^-	1.2 - 2.5 mmol
아미노산	2.5 g
포도당	15 g
지질	3 g

모든 지질이 첨가되면, 인 흡수는 더 높아지고 P/Ca 비가 증가하지만, 상기 환자 개체는 그러한 약간 과량의 인을 수용할 수 있다. 감소된 유체의 양은 의료 전문가로 하여금 특정한 상황에서 유리할 수 있는 다른 유체 요법을 필요에 따라 투여할 수 있게 한다.

도 6을 참고하면, 본 발명의 또 다른 구현예에서, 2세 이상의 소아를 위한 PN 제제가 3 개의 챔버를 가진 1000 ml 들이 용기, 바람직하게는 용기(210)에 제공된다. 상기 PN 제제는 탄수화물 성분을 포함할 수 있으며, 약 383 ml의 부피 용량을 가지며 중앙 챔버(214)의 세로 길이보다 실질적으로 긴 세로 길이를 갖는 말단 챔버(212)에 수납될 수 있다. 이는 챔버(216)에 인접한 봉합(222)을 개방하지 않 고 상기 탄수화물 함유 챔버(212)에 인접한 봉합(224)을 선택적으로 개방할 수 있게 하는 것이다. 아미노산 성분이 상기 PN 제제에 포함될 수 있으며, 약 392 ml의 부피 용량을 갖는 중앙 챔버(214)에 수납될 수 있다. 뿐만 아니라, 지질 성분이 PN 제제에 포함될 수 있고, 약 225 ml의 부피 용량을 갖는 말단 챔버(216)에 수납될 수 있다. 상기 지질 및 아미노산 성분은 전술한 것과 같이 조제될 수 있다. 상기 탄수화물 성분은 다음 표에 나타낸 것과 같이 50%의 포도당 및 전해질 수용액을 포함할 수 있다.

영양분/전해질	원천	농도 (100 ml 당)
Na⁺	소듐 글리세로포스페이트	1.0 - 3.7 mmol
Na⁺	염화 나트륨	2.2 - 8.0 mmol
K⁺	아세트산 칼륨	3.3 - 8.3 mmol
P	소듐 글리세로포스페이트	0.65 - 1.83 mmol
Ca⁺⁺	염화 칼슘	0.65 - 1.00 mmol
Mg⁺⁺	아세트산 마그네슘	0.33 - 0.67 mmol
Cl^-	염화 칼슘 및 염화 나트륨	3.5 - 10.0 mmol
아세테이트^-	아세트산 칼륨 및 아세트산 마그네슘	3.6 - 9.0 mmol
포도당	포도당	50.0 g

각 챔버를 상기 성분의 하나로 채운다. 특히, 약 383 ml의 탄수화물 성분을 전술한 것과 같은 말단 챔버(212)에 채우고, 약 392 ml의 아미노산 성분을 전술한 것과 같은 중앙 챔버(214)에 채우고, 약 225 ml의 지질 성분을 전술한 것과 같은 말단 챔버(216)에 채운다. 각각의 성분은 환자에게 따로따로 투여되거나 모든 봉합(222, 224)이 개방되어 PN 제제를 형성할 수 있다. 그러나, 첫째 날일 경우, 환자가 패혈 쇼크, 응집 이상, 높은 빌리루빈 수준 또는 다른 이유를 겪고 있는 경우와 같은 일부 경우에는 지질 성분을 투여하는 것이 권장할 만하지 않을 수도 있다. 이러한 경우, 상기 용기는 위에 논의한 것과 같이 지질 챔버에 인접한 봉합을 개방하지 않고 중앙 챔버의 세로 길이보다 실질적으로 긴 세로 길이를 갖는 말단 챔버에 인접한 봉합만을 선택적으로 개방하는 것을 가능하게 한다.

MNRG 및 적어도 MMNG의 최소량을 제공하기 위해 약 78.3 ml/kg/일의 PN 제제가 1일 당 환자 체중 1 kg 당 주입되어야 한다. 이 때 상기 1000 ml 들이 용기는 24 시간에 걸쳐 약 12.5 kg 소아를 위해 충분한 PN을 제공할 것이다. 다음 표는 3 개의 챔버를 가진 용기 중 PN 제제의 근사값을 보여준다:

성분	아미노산	탄수화물	지질	총 부피
농도 (%)	5.86	50	12.5	-
ml/kg/일	30.7	30	17.6	78.3
ml/챔버	392	383	225	1000

2세 이상의 소아에 대하여 상기 PN 제제 약 78.3 ml/kg/일을 투여하는 것은 대략 다음의 영양분 및 전해질을 제공한다:

영양분/전해질	양 (/kg/일)
Na⁺	1.0 - 3.5 mmol
K⁺	1.0 - 2.5 mmol
P	0.20 - 0.55 mmol
P_(Total) (지질 성분에 존재하는 인을 포함)	0.37 - 0.72 mmol
Ca⁺⁺	0.2 - 0.3 mmol
Mg⁺⁺	0.1 - 0.2 mmol
Cl^-	1.0 - 3.0 mmol
Cl^- _(Total) (아미노산 근원 HCl로부터의 클로라이드를 포함)	1.1 - 3.1 mmol
아세테이트^-	1.1 - 2.7 mmol
아미노산	1.8 g
포도당	15 g
지질	2.2 g

감소된 유체 수준은 의료 전문가로 하여금 특정한 상황에서 바람직할 수 있는 다른 유체 요법을 투여할 수 있게 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 2세 이상의 소아를 위한 PN 제제가 3 개의 챔버를 갖는 1000 ml 들이 용기, 바람직하게는 용기(210)에 제공된다. 상기 PN 제제는 탄수화물 성분을 포함할 수 있고, 약 332 ml의 부피 용량을 가지며 중앙 챔버(214)의 세로 길이보다 실질적으로 긴 세로 길이를 갖는 말단 챔버(212)에 수납될 수 있다. 이는 챔버(216)에 인접한 봉합(222)을 개방하지 않고 탄소화물 함유 챔버(212)에 인접한 봉합(224)을 선택적으로 개방하는 것을 가능하게 한다. 아미노산 성분이 또한 상기 PN 제제에 포함될 수 있으며, 약 425 ml의 부피 용량을 갖는 중앙 챔버(214)에 수납될 수 있다. 또한, 지질 제제가 상기 PN 제제에 포함될 수 있으며, 약 243 ml의 부피 용량을 갖는 말단 챔버(216)에 수납될 수 있다. 상기 지질 및 아미노산 성분은 전술한 것과 같이 제제화될 수 있다. 상기 탄수화물 성분은 다음 표에 나타낸 것과 같이 62.5% 포도당 및 전해질 수용액을 포함할 수 있다:

영양분/전해질	원천	농도 (100 ml 당)
Na⁺	소듐 글리세로포스페이트	1.285 - 4.583 mmol
Na⁺	염화 나트륨	2.804 - 9.998 mmol
K⁺	아세트산 칼륨	4.09 - 10.415 mmol
P	소듐 글리세로포스페이트	0.818 - 2.291 mmol
Ca⁺⁺	염화 칼슘	0.818 - 1.250 mmol
Mg⁺⁺	염화 마그네슘	0.409 - 0.833 mmol
Cl^-	염화 칼슘 및 염화 나트륨	14.643 mmol
포도당	포도당	62.5 g

각 챔버를 상기 성분의 하나로 채운다. 특히, 약 332 ml의 탄수화물 성분을 전술한 것과 같은 말단 챔버(212)에 채우고, 약 425 ml의 아미노산 성분을 전술한 것과 같은 중앙 챔버(214)에 채우고, 약 243 ml의 지질 성분을 전술한 것과 같은 말단 챔버(216)에 채운다. 각각의 성분은 환자에게 따로따로 투여되거나 모든 봉합(222, 224)이 개방되어 PN 제제를 형성할 수 있다. 그러나, 환자가 패혈 쇼크, 응집 이상, 높은 빌리루빈 수준 또는 다른 이유를 겪고 있는 경우와 같은 일부 경우에는 지질 성분을 투여하는 것이 권장할 만하지 않을 수도 있다. 이러한 경우, 상기 용기는 위에 논의한 것과 같이 지질 칸(216)에 인접한 봉합(222)을 개방하지 않고 중앙 챔버(214)의 세로 길이보다 실질적으로 긴 세로 길이를 갖는 말단 챔 버(212)에 인접한 봉합(224)을 선택적으로 개방하는 것을 가능하게 한다.

MNRG 및 적어도 최소의 MMNG를 제공하기 위해서는 약 72.3 ml/kg/일의 전술한 PN 제제가 1일 당 환자 체중 1 kg 당 주입되어야 한다. 이 때, 상기 1000 ml 들이 용기가 24-시간에 걸쳐 약 13.5 kg 소아에 대하여 충분한 1일 당 PN을 제공한다. 따라서 본 용기는 1000 ml 들이 챔버의 전술한 구현예보다 24 시간에 걸쳐 더 큰 소아에게 공급한다. 다음 표는 3 개의 챔버를 가진 용기에서 PN 제제의 근사값을 보여준다:

성분	아미노산	탄수화물	지질	총 부피
농도 (%)	5.86	62.5	12.5	-
ml/kg/일	30.7	30	17.6	72.3
ml/챔버	425	332	243	1000

2세 이상의 소아를 위해 상기 PN 제제 약 72.3 ml/kg/일을 투여하는 것은 대략 다음의 영양분 및 전해질을 제공한다:

영양분/전해질	양 (/kg/일)
Na⁺(소듐 글리세로포스페이트 및 염화 나트륨을 포함)	1.0 - 3.5 mmol
K⁺	1.0 - 2.5 mmol
P	0.2 - 0.55 mmol
P_(Total) (지질 성분에 존재하는 인을 포함)	0.2 - 0.715 mmol
Ca⁺⁺	0.2 - 0.3 mmol
Mg⁺⁺	0.1 - 0.2 mmol
Cl^-(염화 마그네슘, 염화 칼슘 및 염화 나트륨)	3.4 mmol
Cl^- _(Total) (아미노산 근원 HCl로부터의 클로라이드를 포함)	3.51 mmol
아미노산	1.8 g
포도당	15 g
지질	2.2 g

감소된 유체 수준은 의료 전문가로 하여금 특정한 상황에서 바람직할 수 있 는 다른 유체 요법을 투여할 수 있게 한다.

일부 경우에, 전해질 농도가 최소 수준 이상으로 임의 증가하는 것은 탄수화물 성분(포도당 및 전해질 수용액)의 완충 능력을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 상기 증가된 완충 능력은 상기 혼합된 PN 제제의 pH를 목표한 소아과 개체와 잠정적으로 양립되지 않는 수준까지 낮추는 결과를 가져온다.

그 결과, 위에 나타낸 최소 농도를 초과하는 전해질을 포함하지 않거나, 제조된 PN 제제에 위에서 나타낸 최소 농도를 초과하는 전해질을 포함하지 않지만 투여 이전 의료 실무자에 의해 전해질의 첨가를 허용거나, 또 다른 성분에 심지어는 최소 기초 수준을 초과하는 농도로 전해질을 포함하는 것이 바람직할 수 있다.

그러므로 이러한 경우에, 본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, 3종의 주사용 영양 (PN) 제제가 전술한 환자 개체, 즉, 조산아 (PT), 산달이 차서 낳은 아기 내지 2세 유아(TT) 및 2세 이상의 소아(OT)에 대하여 제공된다. 더욱 바람직한 PN 제제는 따로따로 보관되고 투여 이전에 혼합되는 3 가지 성분을 가질 수 있다. 상기 3 가지 성분은 탄수화물 성분, 아미노산 (AA) 성분 및 지질 성분일 수 있다. 1종 이상의 전해질이 또한 PN 제제에 바람직하게 포함될 수 있고, 더욱 바람직하게는 다수의 전해질이 아미노산 성분에 포함된다.

조산아용 PN 제제의 3 가지 성분은 약 300 ml의 총 용량을 가지며 봉합들을 선택적으로 개방할 수 있는, 취약하거나 벗겨질 수 있는 봉합과 같은 개방가능한 봉합에 의해 분리된 3 개의 챔버를 가진 용기, 더욱 바람직하게는 전술한 용기(10)(도 1)에 바람직하게 보관된다. 산달이 차서 낳은 아기 내지 2세 유아를 위 한 PN 제제의 3 가지 성분은 상기 용기가 500 ml의 총 용량을 갖는 것 외에는 유사한 3-챔버 용기, 더욱 바람직하게는 전술한 용기(110)(도 5)에 바람직하게 보관된다. 2세 이상의 소아를 위한 PN 제제의 3 가지 성분은 상기 용기가 1000 ml의 총 용량을 갖는 것 외에는 유사한 3-챔버 용기, 더욱 바람직하게는 전술한 용기(210)(도 6)에 바람직하게 보관된다.

상기 탄수화물 성분은 포도당, 과당 및/또는 자당과 같은 1종 이상의 탄수화물 약 10% 내지 약 70%를 함유하는 수용액을 포함할 수 있다. 상기 아미노산 성분은 1종 이상의 아미노산 약 3% 내지 약 10%를 함유하는 수용액을 포함할 수 있다. 상기 지질 성분은 비제한적으로 올리브 오일, 중간 사슬 트리글리세리드 오일, 대두유 및 어유와 같은 식물, 동물 또는 합성 원천으로부터의 지방산 및/또는 트리글리세리드와 같은 지질 약 10% 내지 약 30%를 함유하는 에멀션을 포함할 수 있다. 모든 백분율은 달리 명시되지 않는 한 중량 대 부피(w/v)로 표시된다.

모든 3 군의 환자 개체(PT, TT 및 OT)에 대한 PN 제제를 위한 바람직한 지질 성분은 앞에서 기재한 주사용 물 중 12.5% 지질 에멀션을 포함한다.

올리브유가 그의 바람직한 면역중성 때문에 바람직한 지질이다. 상기 조합은 그 조합이 보다 적은 과산화를 일으키고 추가의 산화 응력을 일으키지 않기 때문에 바람직하다. 이들이 바람직한 지질 및 지질 농도이지만, 동물, 식물 또는 합성 근원으로부터의 지질과 같은 여타 지질 원천이 사용될 수도 있다.

모든 3 군의 환자 개체(PT, TT 및 OT)에 대한 PN 제제를 위한 바람직한 탄수화물 주사용 물 중 50.0% 포도당을 포함할 수 있다. 포도당 대신 1종 이상의 탄수 화물이 사용될 수 있다. pH는 약 4.0으로 조절되어야 하며, 바람직한 구현예에서 상기 조절은 염산을 이용하여 수행될 수 있다.

3 군의 환자 개체(PT, TT 및 OT) 각각에 대한 PN 제제를 위한 바람직한 아미노산 성분은 아미노산 및 전해질의 용액을 포함할 수 있다. 각 환자 개체를 위한 아미노산 성분의 구성요소의 대략적인 양을 하기 표 A에 나타낸다:

화합물	환자 개체 PT	환자 개체 TT	환자 개체 OT
알라닌	0.466 g	0.466 g	0.466 g
아르기닌	0.489 g	0.489 g	0.489 g
아스파트산	0.350 g	0.350 g	0.350 g
시스테인	0.110 g	0.110 g	0.110 g
글루탐산	0.583 g	0.583 g	0.583 g
글리신	0.233 g	0.233 g	0.233 g
히스티딘	0.221 g	0.221 g	0.221 g
L-이소로이신	0.390 g	0.390 g	0.390 g
로이신	0.583 g	0.583 g	0.583 g
리신	0.644 g	0.644 g	0.644 g
메티오닌	0.140 g	0.140 g	0.140 g
오르니틴 (L-오르니틴 히드로클로라이드로서)	0.145 g (0.185 g)	0.145 g (0.185 g)	0.145 g (0.185 g)
페닐 알라닌	0.245 g	0.245 g	0.245 g
프롤린	0.175 g	0.175 g	0.175 g
세린	0.233 g	0.233 g	0.233 g
타우린	0.035 g	0.035 g	0.035 g
트레오닌	0.216 g	0.216 g	0.216 g
트립토판	0.117 g	0.117 g	0.117 g
티로신	0.045 g	0.045 g	0.045 g
발린	0.443 g	0.443 g	0.443 g
나트륨 (원천(들)은 소듐 글리세로포스페이트 및/또는 염화 나트륨을 포함할 수 있다)	3.9 mmol	5.1 mmol	11.4 mmol
칼륨 (원천(들)은 아세트산 칼륨을 포함할 수 있다)	3.9 mmol	5.1 mmol	8.2 mmol
마그네슘 (원천(들)은 아세트산 마그네슘을 포함할 수 있다)	0.78 mmol	0.70 mmol	0.65 mmol
칼슘 (원천(들)은 염화 칼슘을 포함할 수 있다)	2.35 mmol	1.40 mmol	0.98 mmol
포스페이트	2.0 mmol	1.45 mmol	1.85 mmol
아세테이트 (아세테이트의 양은 다른 전해질의 원천에 따라 변할 수 있다)	약 4.7 mmol	약 5.9 mmol	약 8.8 mmol
말레이트	1.9 mmol	1.9 mmol	2.0 mmol
클로라이드 (클로라이드의 양은 다른 전해질의 원천에 따라 변할 수 있다)	약 5.8 mmol	약 6.2 mmol	약 11.0 mmol
말산	pH 5.5가 되는 양	pH 5.5가 되는 양	pH 5.5가 되는 양
주사용 물	100 ml가 되는 양	100 ml가 되는 양	100 ml가 되는 양

전해질 및 아미노산의 다른 원천, 양 및 조합이 사용될 수도 있다. 인은 유기 원천으로부터 유래되는 것이 바람직하며 상기 표는 영양분의 가장 바람직한 원천을 나타낸다.

도 1을 참고하면, 용기(10)의 각 챔버가 상기 PN 제제의 성분 중 하나로 채워진다. 특히, 조산아를 위한 PN 제제의 용기는 챔버(12)에 탄수화물 성분 약 80 ml, 챔버(14)에 PT 개체를 위한 아미노산 성분 약 160 ml, 및 챔버(16)에 지질 성분 약 60 ml를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 첫 번째 날인 경우, 환자가 패혈 쇼크, 응집 이상, 높은 빌리루빈 수준 또는 다른 이유를 겪는 경우와 같이 지질 성분을 투여하는 것이 권장할 만하지 못할 수 있다. 이러한 경우, 용기(10)은 봉합의 선택적인 개방을 가능하게 한다.

아미노산, 탄수화물, 지질 및 전해질을 위한 MNRG를 제공하기 위해서는 약 120 ml의 상기 PN 제제가 1일 당 환자 체중 1 kg 당 주입되어야 한다. 이 때, 상기 300 ml 들이 용기가 24-시간에 걸쳐 2.5 kg 신생아(PT)에 대하여 충분한 PN을 제공할 것이다. 다음 표는 3 개의 챔버를 가진 용기에서 PN 제제의 근사값을 보여준다:

하나의 구현예에서, 조산아 환자를 위해 상기 PN 제제 약 120 ml/kg/일을 투 여하는 것은 대략 다음의 영양분 및 전해질을 제공한다:

영양분/전해질	양 (/kg/일)
Na⁺	2.6 mmol
K⁺	2.5 mmol
P	1.3 mmol
P_(Total) (지질 성분에 존재하는 인을 포함)	1.5 mmol
Ca⁺⁺	1.5 mmol
Mg⁺⁺	0.5 mmol
Cl^-	3.7 mmol
아세테이트^-	3.0 mmol
아미노산	3.75 g
포도당	16 g
지질	3 g

평균 권장 요구량의 하한보다 높은 칼슘 및 칼륨 수준을 제공하는 것이 바람직하다. 그러나, 소듐 글리세로포스페이트를 증가시키는 것은 평균 권장 요구량 범위의 상부 범위를 초과하는 나트륨 수준을 초래할 것이다. 칼슘은 염화 칼슘을 가함으로써 쉽게 증가될 수 있지만, 이는 권장되는 1:1 또는 1:1.1의 칼슘 대 인 비를 변화시킬 것이다. 하나의 구현예에서, 인의 무기 형태가 상기 아미노산 성분에 첨가되어 평균 권장 요구량을 맞춘다. 상기 첨가와 함께, 적절한 비를 유지하도록 칼슘이 더 첨가되는 것이 바람직하다.

다른 유체 요법이 의료 실무자에 의해 제공될 수 있도록, 평균 권장 요구량보다 적은 유체를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 그러한 유체 요법은 PN을 필요로 하는 환자에게 종종 필요하다. 다른 유체의 투여를 가능하게 하도록, 120 ml/kg/일이 영양분 부피로 공급되도록 선택된 한편, 조산 신생아에서 전체 요구되는 유체 수준 흡수는 150 내지 170 ml/kg/일이다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 도 5를 참고하면, 산달이 차서 낳은 아기 내지 2 세 유아를 위한 PN 제제가 3 개의 챔버를 갖는 500 ml 들이 용기, 바람직하게는 용기(110)에 제공된다. 상기 PN 제제는 탄수화물 성분을 포함할 수 있고, 약 155 ml의 부피 용량을 가지며 중앙 챔버(114)의 세로 길이보다 실질적으로 긴 세로 길이를 갖는 말단 챔버(112)에 수납될 수 있다. 이는 챔버(116)에 인접한 봉합(122)을 개방하지 않고 탄소화물 함유 챔버(112)에 인접한 봉합(124)을 선택적으로 개방하는 것을 가능하게 한다. 아미노산 성분이 또한 상기 PN 제제에 포함될 수 있으며, 약 221 ml의 부피 용량을 갖는 중앙 챔버(114)에 수납될 수 있다. 또한, 지질 제제가 상기 PN 제제에 포함될 수 있으며, 약 124 ml의 부피 용량을 갖는 말단 챔버(116)에 수납될 수 있다.

상기 지질 성분은 전술한 것과 같이 조제될 수 있고, 상기 아미노산 성분은 상기 표 A에 나타낸 것과 같이 TT 개체를 위해 조제될 수 있다.

모든 3 군의 환자 개체(PT, TT 및 OT)에 대한 PN 제제를 위한 바람직한 탄수화물은 주사용 물 중 50.0% 포도당을 포함할 수 있다. 1종 이상의 탄수화물이 포도당 대신 사용될 수도 있다. 바람직한 구현예에서 pH는 염산을 이용하여 약 4.0으로 조절될 수 있다.

각 챔버를 상기 성분의 하나로 채운다. 특히, 약 155 ml의 탄수화물 성분을 전술한 것과 같은 말단 챔버(112)에 채우고, 약 221 ml의 아미노산 성분을 전술한 것과 같은 중앙 챔버(114)에 채우고, 약 124 ml의 지질 성분을 전술한 것과 같은 말단 챔버(116)에 채울 수 있다. 전술한 선택적인 벗김 봉합(124)이 탄수화물 및 아미노산 성분을 혼합되게 하거나 모든 봉합(122, 124)이 개방되어 3-성분의 PN 제제를 형성할 수 있다. 따라서, 출생 1일째일 경우, 환자가 패혈 쇼크, 응집 이상, 높은 빌리루빈 수준 또는 다른 이유를 겪고 있는 경우와 같이 지질 성분을 투여하는 것이 권장할 만하지 않은 일부 경우에, 상기 용기는 위에 논의한 것과 같이 지질 챔버에 인접한 봉합을 개방하지 않고 중앙 챔버의 세로 길이보다 실질적으로 긴 세로 길이를 갖는 말단 챔버에 인접한 봉합만을 선택적으로 개방하는 것을 가능하게 한다.

아미노산, 탄수화물, 지질 및 전해질에 대한 MNRG를 제공하기 위해서는 약 96.7 ml/kg/일의 상기 PN 제제가 1일 당 환자 체중 1 kg 당 주입되어야 한다. 이 때, 상기 500 ml 들이 용기가 24-시간에 걸쳐 약 5 kg 유아에 대하여 충분한 PN을 제공할 것이다. 다음 표는 3 개의 챔버를 가진 용기에서 PN 제제의 근사값을 보여준다:

성분	아미노산	탄수화물	지질	총 부피
농도 (%)	5.86	50	12.5	-
ml/kg/일	42.7	30.0	24	96.7
ml/챔버	221	155	124	500

산달이 차서 낳은 아기 내지 2세 유아를 위해 상기 PN 제제 96.7을 투여하는 것은 대략 다음의 영양분 및 전해질을 제공한다:

영양분/전해질	양 (/kg/일)
Na⁺	2.3 mmol
K⁺	2.2 mmol
P	0.62 mmol
P_(Total) (지질 성분에 존재하는 인을 포함)	0.84 mmol
Ca⁺⁺	0.60 mmol
Mg⁺⁺	0.30 mmol
Cl^-	2.7 mmol
아세테이트^-	2.5 mmol
아미노산	2.5 g
포도당	15 g
지질	3 g

지질이 모두 첨가될 경우, 인 흡수는 더 높아지고 P/Ca 비는 증가하지만, 상기 환자 개체는 그러한 약간 과량의 인을 수용할 수 있다. 감소된 유체 수준은 의료 전문가로 하여금 특정한 상황에서 바람직할 수 있는 다른 유체 요법을 투여할 수 있게 한다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 도 6을 참고하면, 2세 이상의 소아를 위한 PN 제제가 3 개의 챔버를 갖는 1000 ml 들이 용기, 바람직하게는 용기(210)에 제공된다. 상기 PN 제제는 탄수화물 성분을 포함할 수 있고, 약 383 ml의 부피 용량을 가지며 중앙 챔버(214)의 세로 길이보다 실질적으로 긴 세로 길이를 갖는 말단 챔버(212)에 수납될 수 있다. 이는 챔버(216)에 인접한 봉합(222)을 개방하지 않고 탄소화물 함유 챔버(212)에 인접한 봉합(224)을 선택적으로 개방하는 것을 가능하게 한다. 아미노산 성분이 또한 상기 PN 제제에 포함될 수 있으며, 약 392 ml의 부피 용량을 갖는 중앙 챔버(214)에 수납될 수 있다. 또한, 지질 제제가 상기 PN 제제에 포함될 수 있으며, 약 225 ml의 부피 용량을 갖는 말단 챔버(216)에 수납될 수 있다.

각 챔버를 상기 성분의 하나로 채운다. 특히, 약 383 ml의 탄수화물 성분을 전술한 것과 같은 말단 챔버(212)에 채우고, 약 392 ml의 아미노산 성분을 전술한 것과 같은 중앙 챔버(214)에 채우고, 약 225 ml의 지질 성분을 전술한 것과 같은 말단 챔버(216)에 채울 수 있다. 각각의 성분을 환자에게 따로따로 투여하거나 모든 봉합(222, 224)이 개방되어 PN 제제를 형성할 수 있다. 따라서, 일부 경우에, 첫째 날인 경우, 환자가 패혈 쇼크, 응집 이상, 높은 빌리루빈 수준 또는 다른 이유를 겪고 있는 경우와 같이 지질 성분을 투여하는 것이 권장할 만하지 않을 수 있다. 이러한 경우, 상기 용기는 위에 논의한 것과 같이 지질 챔버에 인접한 봉합을 개방하지 않고 중앙 챔버의 세로 길이보다 실질적으로 긴 세로 길이를 갖는 말단 챔버에 인접한 봉합만을 선택적으로 개방하는 것을 가능하게 한다.

아미노산, 탄수화물, 지질 및 전해질에 대한 MNRG를 제공하기 위해서는 약 78.3 ml/kg/일의 상기 PN 제제가 1일 당 환자 체중 1 kg 당 주입되어야 한다. 이 때, 상기 1000 ml 들이 용기가 24-시간에 걸쳐 약 12.5 kg 소아에 대하여 충분한 PN을 제공한다. 다음 표는 3 개의 챔버를 가진 용기에서 PN 제제의 근사값을 보여 준다:

2세 이상의 소아를 위해 상기 PN 제제 약 78.3 ml/kg/일을 투여하는 것은 대략 다음의 영양분 및 전해질을 제공한다:

영양분/전해질	양 (/kg/일)
Na⁺	3.6 mmol
K⁺	2.5 mmol
P	0.57 mmol
P_(Total) (지질 성분에 존재하는 인을 포함)	0.73 mmol
Ca⁺⁺	0.30 mmol
Mg⁺⁺	0.20 mmol
Cl^-	3.4 mmol
아미노산	1.8 g
포도당	15 g
지질	2.2 g

도 11을 참고하면, 본 발명에 따르는 TPN 제제의 용기를, 용액 사용가능성을 유지하고 상기 용액의 분해를 저지하도록 선택된 파우치에 넣을 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, TPN 제제의 탄수화물 성분, 지질 성분 및 아미노산 성분을 함유하는 다수의 챔버를 갖는 용기(10, 110, 210, 310, 410, 510)를 수납하기 위해 덧파우치가 제공된다. 상기 덧파우치는 다층의 플라스틱 필름 또는 시트로 바람직하게 구성되고 그 덧파우치의 내부로 산소가 들어가는 것을 저지한다. 상기 덧파 우치는 오토클레이브 처리와 같은 멸균을 견딜 수 있는 것이 또한 바람직하다.

상기 덧파우치를 구성하는 데 사용되는 필름 중 하나 이상의 층은 산소 제거 중합체를 포함하거나 산소 투과를 저지하기 위한 물리적 장벽을 제공할 수 있다.

도 11은 상기 덧파우치를 구성하는 데 사용된 필름(310)의 한 구현예의 단면을 보여준다. 바람직한 필름(58)은 4 개의 층(60, 62, 64 및 66)을 포함한다. 층(60)은 필름의 가장 바깥 층이며, 바람직하게는 산소 장벽 피복을 갖는 고온 용융 중합체이다. 도시된 것과 같이, 층(60)은 산화 알루미늄 피복(68)을 갖는 폴리에스테르 물질이다. 층(60)의 두께는 약 6 내지 약 18 μm, 바람직하게는 약 10 내지 약 14 μm의 범위, 가장 바람직하게는 약 12 μm일 수 있다. 상기 피복(68)은 약 400 Å 범위의 두께를 가질 수 있다. 층(312)은 산화 알루미늄 피복이 상기 덧파우치의 내부를 향하도록 배향된다.

바람직하게는, 내부를 향해 움직이는 다음 층(62)은 피복(70)이 외부를 향하는 것 외에는 층(60)과 같다. 산소 제거 중합체와 같이 산소 비투과 성질을 갖는 상이한 중합체가 대신 사용될 수 있다.

2 개의 층(60 및 62)은 다양한 방식으로 한데 접착 및 접합된다. 도 11에 나타낸 것과 같이, 접착제(72)가 층(60)과 (62) 사이에 놓인다. 상기 접착제는 약 1.5 내지 약 5.5 μm, 바람직하게는 약 3.5 μm의 두께 범위로 적용될 수 있다. 많은 다양한 접착제가 사용될 수 있지만, 바람직한 접착제는 폴리우레탄-폴리에스테르 수지 접착제이다.

층(64)은 바람직하게는 나일론 물질, 더욱 바람직하게는 나일론-6이다. 층(64)의 두께는 약 10 내지 약 20 μm일 수 있고, 바람직한 두께는 약 15 μm이다. 층(64)은 접착제(74)를 이용하여 층(62)에 접착되며, 이는 본 구현예에서 접착제(72)와 동일한 접착제 및 두께이다.

층(66)은 가장 안쪽의 층이며, 바람직하게는 폴리프로필렌 물질, 더욱 바람직하게는 성형 폴리프로필렌이다. 층(66)의 두께는 약 30 내지 약 70 μm, 더욱 바람직하게는 약 50 μm의 범위일 수 있다.

층(64 및 66)은 또한 접착제(76)을 이용하여 한데 접착되며, 이는 본 구현예에서 접착제(72)와 동일한 접착제이고 동일한 두께를 갖는다.

또 다른 구현예에서, 상기 덧파우치는 상이한 구조를 갖는 2 개의 웹으로 제조될 수 있다. 상단 웹은 전술한 구조의 것일 수 있는 반면, 바닥 웹은 열형성가능한 구조 또는 불투명 구조이거나 벗겨질 수 있는 개방이 가능한 봉합재 층을 가질 수 있다.

다음, TPN 제제를 보관하고 있는 다수 챔버 용기(10)(도1)를 상기 덧파우치 안에 넣는다. 바람직하게는 상기 덧파우치의 공간부분을 질소 등의 비활성 기체로 채워 대기 중 산소를 제거한 다음, 상기 덧파우치를 봉합할 수 있다. 상기 덧파우치는 접착제 또는 열 봉합을 이용하여 닫힐 수 있다. 일단 상기 덧파우치가 봉합되어 닫히면, 전체 포장을 멸균할 수 있다.

시스테인 또는 N-아세틸-시스테인과 같이 티올 작용기를 갖는 아미노산을 갖는 아미노산 용액의 가열 멸균은 분해 생성물로 황화 수소 기체를 생성할 수 있으며, 또한 거의 ppb 수준의 여타 확인되지 않은, 그들의 냄새로 알 수 있는 휘발성 유기 황 화합물을 생성할 수 있는 것으로 알려져 있다. 황화 수소는 액체 상과 기체 상의 사이에 또는 존재한다면 공간부분에서 평형된다. 수성 층에서 황화 수소 1 ppm의 한계는 정맥내 투여에 의해 환자에 대하여 비-독성으로 평가되었다. 그러나 상기 수성 층에서의 상기 한계가 적용되는 경우일지라도, 좋지 않은 냄새를 생성하기 충분한 수준이 아니라면 (황화 수소는 기체 상에서 0.1 ppm의 수준에서부터 냄새가 날 수 있다) 기체 상에 약간의 황화 수소 및 관련 황 화합물이 매우 낮은 수준으로 여전히 존재할 수 있다. 이러한 좋지 않은 냄새는 환자 및 그 구역의 타인에게 당혹감을 줄 수 있고 그 TPN 제제가 변질 또는 오염된 인상을 줄 수 있다.

이와 관련하여, 매우 낮은 수준의 황화 수소 및/또는 기체 상의 관련된 황 화합물과 연관된 임의 좋지 않은 냄새를 제거하기 위해, 상기 덧파우치를 봉합하여 닫기 전에 냄새 흡수제(도시하지 않음)를 상기 덧파우치에 넣을 수 있다. 사용가능한 다양한 종류의 흡수제가 존재하며, 그 대부분은 그 분자를 판 데어 발스 힘 메카니즘으로 세공의 표면에 끌어들여 부착시키는 활성 탄소를 함유한다. 뿐만 아니라, 상기 덧파우치 내부에 여전히 잔존할 수 있거나 제품의 보관 도중 상기 덧파우치 재료를 통해 확산될 수 있는 임의의 산소를 흡수하기 위해 상기 덧파우치에 산소 흡수제를 넣을 수도 있다. 산소 흡수제는 또한 철과 공유 결합을 형성하여 황화 철을 형성함으로써 H₂S를 흡수하는 능력을 갖는다. 산소 및 냄새 제거제가 조합되어 사용될 수 있음도 고려된다.

시스테인 함유 TPN 제제를 수납하는 용기는 황화 수소에 투과성이어서, 그것 이 상기 덧파우치의 내부로 들어갈 수 있고 거기에서 그것이 흡수 또는 제거될 수 있게 한다는 것에 주목해야 한다.

본 발명의 추가 구현예에서, 황화 수소의 수준을 감소시키기 위해 섭씨 121도의 산업 표준보다 약간 더 높은 온도에서의 멸균이 수행될 수 있다. 예를 들면, 섭씨 125도에서의 멸균 및 보다 짧은 시간 또는 멸균 주기가 황화 수소 수준을 감소시키고 일부 아미노산의 분해를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 보다 적게 분해됨으로써, 아미노산의 조제된 수준은 멸균 후 원하는 수준에 더 가까울 수 있고, 이것이 아미노산 수준을 긴밀하게 조절할 수 있게 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서는 산소 지시약이 제공된다. 산소 지시약은 지질 에멀션과 같은 TPN 제제의 산소 민감한 성분이 운반 및/또는 보관 도중 원치 않는 산소 수준에 노출되지 않았음을 보여주기 위해 사용된다. 바람직한 산소 지시약은 가열 멸균이 진행된 후에도 산소가 존재함을 나타내기 위해 구별되는 표지된 색상 변화를 제공한다. 더욱이, 일단 색상 변화가 일어나면 상기 산화된 색상은 그 후, 상기 지시약이 지속된 보관 도중과 같이 일정 시간 동안 관찰되지 않은 상황에서도 관찰자에게 실질적으로 변화되지 않고 시각적으로 유지되어야 한다.

지시약의 한 구현예에서는, 본 발명의 지시약을 상기 덧파우치에 넣고 멸균에 앞서 의약 용기에 부착시킬 수 있다. 즉, 상기 지시약은 증기 멸균을 견딜 수 있어야 한다. 달리 말하면, 지시약의 환원된 색상, 즉, 상기 지시약을 산화시키기에 충분한 산소에 노출시키기 전 지시약의 색상은, 산화된 경우 (충분한 양의 산소에 노출) 색상을 여전히 변화시켜야 하며, 상기 산화된 색상은 시각적으로 실질적 으로 변화되지 않고 유지되어 환원된 색상으로부터 구별되어야 한다. 바람직한 구현예에서, 상기 지시약은 산화된 형태로 제조되고, 증기 멸균 시 환원된다. 뿐만 아니라, 환원된 형태의 색상 및 산화된 형태의 색상은 모두, 40℃에서 3 개월까지, 더욱 바람직하게는 40℃에서 6 개월까지 보관하는 도중 퇴색되거나 실질적으로 변화되지 않아야 한다. 또한, 환원된 형태의 색상 및 산화된 형태의 색상은 모두 25℃ 및 30℃에서 2 년까지 보관 도중 퇴색되거나 실질적으로 변화되지 않아야 한다.

전형적으로 산소 지시약은 지시약 용액을 함유하는 작은 파우치로 나온다. 상기 파우치는 통상적으로 상단 웹 및 하단 또는 바닥 웹으로 구성되며, 이는 서로에 대하여 모서리 주변에서 봉합되어 봉합된 파우치를 형성한다. 양면 테이프와 같은 접착제가 상기 바닥 웹 상에 놓여져 상기 지시약 파우치를 제2의 포장 내부에 고정하거나 의약 조성물을 수납하는 용기에 고정할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 지시약은 산소 흡수제의 표면 위에 고정된다. 상기 파우치를 형성하는 재료는 색상 변화 요건의 역학에 부합하도록 선택될 수 있다. 그러한 재료의 일부는 다음의 것일 수 있다:

상단 웹: 배향된 폴리프로필렌 (OPP) 25 μ/ 성형 폴리프로필렌 (CCP) 40 μ. 다색상 인쇄가 OPP와 CPP 층 사이에 적용될 수 있다.

바닥 웹: 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET) 12 μ/ 배향된 폴리프로필렌 (OPP) 20 μ/ 성형 폴리프로필렌 30 μ. 백색 불투명 인쇄와 같은 임의의 인쇄가 PET 층과 OPP 층 사이에 놓일 수 있다.

전술한 필름을 사용하는 하나의 구현예에서, 산소 환경에 대한 핀홀 노출은 3일 안에 지시약의 색상 변화를 일으켜 산소의 존재를 나타냈다. 상기 지시약 용액은, 산소가 없음을 나타내는 환원된 형태일 경우 황색으로부터 산소의 존재에 의해 산화될 경우 청색으로 변하는 인디고 카민을 포함한다.

상기 파우치는 지시약 용액의 색상이 보이도록 투명한 부분을 가지고 구성되는 것이 바람직하다. 상기 지시약 용액은 대기 조건 하에 제조되며, 이는 상기 지시약이 산화된 형태로 있으며 색상이 청색임을 의미한다. 제조 도중 상기 지시약 용액의 산화된 형태를 함유하는 파우치를 TPN 제제를 수납하는 용기와 함께 덧파우치에 넣고, 상기 덧파우치를 봉합 및 멸균한다. 상기 멸균 주기 도중, 상기 지시약 용액은 환원되어 용액은 황색으로 변한다. 상기 산화 환원 반응을 다음과 같이 나타낸다:

반응은 가역적이며, 즉, 상기 용액은 산소에 노출 시 다시 청색이 된다. 바람직한 구현예에서, 상기 지시약은 상기 용기의 내용물에 대하여, 그리고 필름의 틈을 통해 누출이 있을 경우 상기 지시약 용액에 노출될 수 있는 제품의 사용자에게 비-독성인 성분을 이용하여 형성되어야 한다. 더욱 바람직한 구현예에서, 상기 성분은 그 비-독성이 잘 알려진 식품 첨가물로 구성될 것이다.

산소 지시약의 한 구현예는 3 g/L의 인디고 카민 농도에 기초한다. 구체적 인 제제는 20 ml의 1.5% 인디고 카민, 80 ml의 0.13 M 피로인산 나트륨 및 18 g의 미세결정성 셀룰로오스의 혼합물이고, HCl을 이용하여 pH가 8.75로 조절된 것이다. 상기 현재 입수가능한 산소 지시약의 산화된 색상은 산화될 경우 청색을 생성하지만, 상기 색상은 비교적 빨리 퇴색된다. 40℃에서 3 개월 보관 후, 상기 청색은 황색 또는 지시약의 환원된 형태로부터 충분히 구별되지 않는 살색으로 퇴색된다. 상기 퇴색된 색상은 산소에 대한 노출의 명백한 확인을 제공하지 못할 것이다. 유사한 결과가 30℃에서 8 개월 동안 및 25℃에서 12 개월 동안 유지된 시료에 대하여 관찰되었다.

상기 단점을 극복하기 위한 하나의 시도에서, 인디고 카민 농도는 6 g/L 농도로 증가되었고 현재 입수가능한 지시약(표준)과 비교되었다. 하기 표는 각 제제의 명세를 제공한다.

	인디고 카민 1.5%	피로인산 나트륨 0.13 M	셀룰로오스	HCl 조절된 pH
표준	20 mL	80 mL	18 g	8.75
대체물 1	40 mL	60 mL	30 g	8.75

셀룰로오스가 환원제로서 작용하도록 제공되므로, 상기 셀룰로오스 함량은 지시약의 상기 두 번째 구현예(대체물 1)에서 증가하여 인디고 카민의 증가를 보상하였다. 달리 말하면, 멸균 도중 상기 지시약이 환원되는 것을 보장하기 위해 더 많은 셀룰로오스가 필요하다.

각각의 지시약의 시료를 610 nm에서의 흡수 단위(AU)에서 그 광학 밀도에 대하여 분석하였고, 이는 제제화, 멸균 및 시간에 따른 몇 가지 온도에서 보관 후 청 색의 산화된 색상에 대한 흡광도 범위이다. 그 결과를 다음 표에 나타낸다.

일	표준-25℃	표준-30℃	표준-40℃	대체물1-25℃	대체물1-30℃	대체물1-40℃
0	1.185	1.281	1.281	2.116	2.116	2.116
1	0.814	0.827	0.82	1.4614	1.3934	1.4246
15				1.3382	1.2337	1.1308
21	0.7162	0.603	0.2973
40				1.2816	1.1279	0.711
46	0.6312	0.4465	0.1168
63				1.1903	0.1008	0.4358
69	0.5975	0.3726	0.0964
82				1.0662	0.9486	0.2445
87	0.5645	0.332	0.0574
0 일은 멸균 이전 용액을 의미하고 1일은 멸균 후 용액을 의미함

상기 날짜를 도 12에 그래프로 나타낸다.

멸균 후 초기 흡광도는 대체물 1 제제로 약 1.4 AU 대 첫 번째 반복의 경우 0.8 AU이다. 도 9에 나타낸 것과 같이, 감소되는 경향은 두 반복 모두에서 유사하다. 산화된 색상의 더 오랜 안정성이 예상되지만, 예상된 24 개월 안정성이 상기 제제의 경우 경계선이다.

셀룰로오스의 다른 종류가 표준 지시약 제제, 구체적으로 DS-0 TLC 셀룰로오스, 콜로이드성 미세-결정성 셀룰로오스, 크로마토그래피 셀룰로오스용 분말, 크로마토그래피 산 세척된 셀룰로오스용 분말, 저점도 및 고점도 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 염, 아세테이트 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스를 이용하여 또한 연구되었다. 다른 불용성 셀룰로오스 화합물을 포함하는 제제들 사이에 주요한 차이가 관찰되지 않았다. 시험은 불용성 셀룰로오스가 용해성 그래프트화된 셀룰로오스에 의해 대체될 수 없음을 보여준다. 뿐만 아니라, EDTA는 안정화제로서 알려진 첨가제로서 연구되었다. 역시, EDTA는 상기 지시약의 산화된 색상의 분해에 실질적인 영향을 주지 않았다.

셀룰로오스 함량을 증가시킴으로써 초래된 인디고 카민 농도가 더 증가되는 제조상의 문제점 및 대체물 1 지시약에 사용된 300 g/L를 초과하는 수준의 증가는 지시약 파우치의 제조적성을 방해하였고 바람직하지 못하게 페이스트 같은 혼합물을 형성하는 것으로 보였다. 임의의 더 이상의 증가는 상기 문제점을 더 악화시킬 것이고, 셀룰로오스 수준을 증가시키지 못하여, 멸균 도중 인디고 카민의 보다 높은 수준을 적절히 감소시키지 못하도록 할 것이다.

적절한 양의 환원제 및 바람직한 실시예에서 덱스트로오스와 같은 보다 강한 환원성 당을 첨가하는 것은, 셀룰로오스 함량을 180 g/L의 더욱 바람직한 수준으로 유지하면서, 인디고 카민의 농도를 6 g/L 농도를 초과하여 증가시키는 것으로 밝혀졌다.

하나의 구현예에서, 지시 용액은, 인디고 카민 뿐만 아니라, 멸균 이전 약 9.0 내지 약 9.75 범위, 멸균 후 약 7.0 내지 약 9.0 범위의 pH 조절을 위한 완충액, 셀룰로오스 및 환원제를 포함한다.

인디고 카민은 유럽 공동체 지침 67/548/EEC 하에 유해하지 않은 물질로 간주된다. 인디고 카민의 농도는 6 g/l를 초과, 약 60 g/L 미만, 바람직하게는 약 10 내지 약 40 g/L, 더욱 바람직하게는 약 14 내지 약 20 g/L일 수 있고, 보다 낮은 농도가 더 좋은 시각적 지시약을 생성한다. 20 g/L를 초과하는 인디고 카민의 농도는 용해도 한계를 넘고, 얼룩 또는 검은 점의 덩어리와 같이 색상의 균일성이 부족함이 관찰될 것이다.

완충액은 포스페이트 및 아세테이트 완충액을 포함할 수 있다. 구체적인 완충액은 인산 나트륨 완충액, 아세트산 나트륨 완충액을 포함하며, 피로인산 나트륨 완충액이 바람직하다. 피로인산 나트륨은 유럽 공동체 지침 67/548/EEC 하에 유해하지 않은 물질로 간주된다. 피로인산 나트륨 완충액의 농도는 약 0.11 M 내지 약 0.18 M, 바람직하게는 0.13M 내지 약 0.17M일 수 있다. 멸균 후 7 - 9의 원하는 pH에 도달하도록 다른 완충액이 적합할 수도 있다. 그러한 영양 제품을 위해 사용되는 멸균 주기의 경우, 9.0 내지 10.0의 멸균 이전 pH가 원하는 멸균 후 pH를 초래할 것으로 관찰되었다.

착색제 및/또는 증점제는 불용성의 셀룰로오스 화합물을 포함할 수 있는데, 그 이유는 그것이 약간의 환원 능력을 가지며 식품 첨가물로 승인되었기 때문이다. 바람직한 셀룰로오스는 약 150 내지 약 210 g/L, 더욱 바람직하게는 약 180 g/L로 포함된 미세결정성 셀룰로오스이다. 미세결정성 셀룰로오스는 유럽 공동체 지침 67/548/EEC 하에 유해하지 않은 물질로 간주된다. 300 g/L 이하의 셀룰로오스 수준이 사용되었지만, 상기 혼합물은 바람직한 장비를 이용하여 제조 시 문제점을 일으키는 페이스트 상의 혼합물이 된다. 지시약을 생성하기 위한 다른 제조 기술을 이용하여 더 높은 농도가 가능할 것으로 생각된다.

1종 이상의 환원 당과 같은 추가의 환원제가 포함된다. 바람직한 환원 당은 덱스트로오스일 수 있지만, 여타의 환원제 및 당이 사용될 수 있다. 그러나, 전술한 것과 같이, 바람직한 구현예에서는 승인된 식품 첨가물인 환원 당이 사용된다. 예를 들면 덱스트로오스는 주입 유체에 사용되는 통상적인 성분이다. 덱스트로오 스의 농도는 인디고 카민 농도의 함수로 조절되어야 한다. 이는 약 1 내지 약 5 g/L 사이의 무수 덱스트로오스, 바람직하게는 약 2 내지 약 4 g/L, 더욱 바람직하게는 약 2.5 내지 약 4 g/L일 수 있다. 더 높은 수준의 덱스트로오스는 멸균 후 수득되는 혼합물의 pH 감소를 초래하며, 이는 지시약의 성능에 부정적인 영향을 준다.

본 발명의 지시약의 하나의 구현예에서, 인디고 카민 혼합물은 황색을 유지하며 여전히 작용성이고, 즉, 40℃에서 적어도 3 개월 동안 보관 후, 더욱 바람직하게는 40℃에서 6 개월까지 보관 후 산소에 노출 시 황색에서 청색으로 변한다. 뿐만 아니라, 일단 산소에 노출되면 산화된 형태가 40℃에서 적어도 3 개월 동안, 더욱 바람직하게는 40℃에서 6 개월 보관까지 청색을 유지한다.

하나의 구현예에서, 지시약 혼합물은 약 14 내지 약 20 그램의 인디고 카민을 1 리터의 물에 용해시킴으로써 제조된다. 물은 바람직하게는 증류수이다. 상기 혼합물은 또한 약 2.5 내지 약 4.0 그램/L의 덱스트로오스 및 약 60 그램/L 내지 약 75 그램/L의 피로인산 4나트륨을 포함한다. 약 180 그램/L로 첨가된 미세결정성 셀룰로오스와 같이, 색상 증진제로 작용하며 환원 능력을 갖는 증점제가 상기 혼합물에 포함될 수 있다.

실시예 2:

인디고 카민 지시약 혼합물을 다음과 같이 제조하였다:

14 g의 인디고 카민, 60 g의 피로인산 4나트륨, 2.75 g의 무수 덱스트로오스 및 180 g의 미세결정성 셀룰로오스를 1 리터의 증류수에 가하였다.

상기 혼합물을 작은 파우치에 넣고, 이를 산소 장벽 덧파우치 안에 산소 흡수제와 함께 포장하고 121℃에서 증기 멸균에 노출시켰다. 상기 시료를 환원된 형태로 보관하였으며, 상기 환원된 형태, 즉 지시약 혼합물의 황색은 50℃에서 112일 동안 실질적으로 산소가 없는 환경에서 보관 후 여전히 황색이었다.

전술한 것과 같은 환원된 상태에서 먼저 둔 후, 유사한 포장을 산소에 노출시켰을 때, 상기 혼합물은 산화된 형태, 즉, 진한 청색으로 변화되었다. 상기 혼합물은 50℃에서 112일 동안 보관 후 진한 청색을 유지하였다.

실시예 3

인디고 카민 지시약 혼합물을 다음과 같이 제조하였다: 14 g의 인디고 카민, 60 g의 피로인산 4나트륨, 2.00 g의 무수 덱스트로오스 및 180 g의 미세결정성 셀룰로오스를 1 리터의 증류수에 가하였다. 결과는 상기 실시예 2에서 나타난 것과 유사하였다.

실시예 4

14 g/L의 인디고 카민 용액을 제조하여 수 개월의 보관 도중 청색 또는 산화된 형태의 분해 역학을 결정하였다. 상기 지시약은 14 g의 인디고 카민, 60 g의 피로인산 4나트륨, 2.5 g의 무수 덱스트로오스 및 180 g의 셀룰로오스를 1 리터의 증류수에 혼합함으로써 제조되었다.

명목상 부피 50 ml의 빈 백을 상기 14 g/L 지시약 제제로 채운 다음, 산소 흡수제와 함께 덧파우치에 넣고 멸균하였다. 멸균 도중, 상기 지시약 혼합물의 색상은 청색(산화된 형태)으로부터 황색(환원된 형태)으로 변하였다.

그 후 상기 덧파우치를 뚫고 상기 지시약 혼합물을 대기중 산소와 주위 조건 하에 반응하게 두었다. 이 때 상기 지시약 혼합물의 색상은 청색(산화된 형태)으로 다시 돌아온다. 바늘을 가진 주사기를 이용하여, 1.0 ml의 지시약 혼합물을 상기 용기의 의약 포트를 통해 취하였다. 상기 분액을 물 50 ml로 희석하고 셀룰로오스를 여과 또는 원심분리로 제거하였다. 마지막으로, 200 μl의 용액을 폴리스티렌 마이크로적정 플레이트의 웰에 분배하고 610 nm, 즉 인디고 카민의 산화된 형태의 최대 광학 밀도에서의 최대 파장에서의 흡광도를 기록하였다. 350 내지 750 nm에서 측정된 광학 밀도(O.D.)의 그래프를 도 13에 나타낸다.

다음, 시험 단위를 25℃, 30℃ 및 40℃에서 보관하였다. 시료를 여러 번의 시간 간격에서 취하고 분광학적 측정을 수행하였다. 다음 표에 결과를 나타낸다:

일	14 g/l를 갖는 제제
	610 nm에서의 광학 밀도 (A.U.)
	T = 25℃	T = 30℃	T = 40℃
0	3.1118	2.9853	2.7592
0	3.0046	2.7807	2.7297
15	3.1118	2.9853	2.7592
15	3.0046	2.7807	2.7297
57	3.0515	2.9714	2.5663
57	2.9727	2.8054	2.3863
130	2.7753	2.6868	2.3288
130	2.7006	2.6237	2.0991
주: P0 측정은 얻어질 수 없었고 따라서 P15 측정은 P0에서 보고되었다.

위의 데이터는 도 14에 나타낸 지수 곡선과 잘 맞는다.

130 일까지 기록된 값들은 상기 산화된 색상이 3 가지 온도에서 3 개월 후 허용가능하며, 상기 산화된 청색의 6 개월 안정성은 상기 3 가지 보관 온도에 거의 도달할 것임을 나타낸다.

실시예 5:

인디고 카민 지시약 혼합물을 다음과 같이 제조하였다:

20 g의 인디고 카민, 75 g의 피로인산 4나트륨, 4.0 g의 무수 덱스트로오스 및 180 g의 미세결정성 셀룰로오스를 1 리터의 증류수에 가하였다. 상기 혼합물을 작은 파우치에 넣고, 이를 산소 장벽 덧파우치 안에 산소 흡수제와 함께 포장하고 121℃에서 증기 멸균에 노출시켰다. 상기 시료를 환원된 형태로 보관하였으며, 상기 환원된 형태, 즉 지시약 혼합물의 황색은 50℃에서 112일 동안 실질적으로 산소가 없는 환경에서 보관 후 여전히 황색이었다.

14 g/L 인디고 카민을 가진 제제에 관하여 기재된 것과 같은 방식으로 상기 지시약 혼합물(20 g/L)의 산화된 형태에 대하여 분광학적 분석을 수행하였고, 그 결과를 다음 표에 나타낸다:

일	20 g/l를 갖는 제제
	610 nm에서의 광학 밀도 (A.U.)
	T = 25℃	T = 30℃	T = 40℃
0	3.434	3.473	3.465
7	3.4463	3.5024	3.6194
51	3.5678	3.5471	4.0000
124	3.5293	3.5593	4.0000
1/10 희석 후
0	0.606	0.683	0.634
7	0.613	0.562	0.620
51	0.731	0.711	0.646
124	0.631	0.626	0.572

결과를 또한 도 15에 나타낸다.

상기 흡광도 데이터에 따르면, 상기 20 g/L 제제는 124일 후 산화된 색상의 퇴색을 보이지 않았지만, 이는 일부 수분 소실과 함께 흡광도 값이 4 A.U.에 접근함에 따라 상기 검출기의 포화로 인한 것일 수 있다. 시료를 10 배 희석할 경우, 흡광도에 있어서 약간의 감소하는 경향이 40℃에서 관찰되지만, 다시 상기 결과는 40℃에서 산화된 청색의 6 개월 안정성이 상기 제제로써 도달될 것임을 나타낸다.

실시예 6

다음 장기 안정성 연구를 수행하여 상기 지시약이 상기 지시약을 사용할 제품의 원하는 보관 수명에 걸쳐 기능할지를 보여주었다. 14 g/L 인디고 카민 지시약 및 20 g/L 인디고 카민 지시약 제제 2 리터를 제조하여 지시약 활성 및 색상 퇴색을 결정하였다. 120 g의 피로인산 나트륨을 2000 ml의 물에 용해시켜 14 g/L 제제를 제조하였다. 상기 용액에 28 g의 인디고 카민을 가한 다음 5 g의 무수 덱스트로오스를 가하였다. 상기 용액을 몇 분 동안 교반하여 인디고 카민의 용해를 극대화하였다. 다음, 360 g의 셀룰로오스를 가하였다. pH를 측정하였으나 조절하지는 않았다. pH는 9.4를 초과해야 한다. 150 g의 피로인산 나트륨을 2000 ml의 물에 용해시켜 20 g/L 제제를 제조하였다. 상기 용액에 40 g의 인디고 카민을 가한 다음, 8 g의 무수 덱스트로오스를 가하였다. 상기 용액을 몇 분 동안 교반하여 인디고 카민의 용해를 극대화하였다. 다음, 360 g의 셀룰로오스를 가하였다. pH를 측정하였으나 조절하지는 않았다. pH는 9.4를 초과해야 한다.

다수의 작은 파우치들을 그 반은 약 0.2 mL의 14 g/L 지시약 제제로 채워지 고 다른 반은 20 g/L 지시약 제제로 채워지도록 제조하였다. 상기 지시약 파우치를 그 후, 물의 멀티-챔버 백을 함유하는 별도의 덧파우치에 넣었다. 14 g/L의 지시약을 함유하는 덧파우치의 반을 단기 가열 멸균 방법을 이용하여, 구체적으로 121℃에 27 분 동안 노출시킴으로써 가열 멸균하여, 상기 지시약이 산화된 형태(청색)에서 환원된 형태(황색)로 변하는 지 여부를 결정하고, 14 g/L 지시약의 다른 반은 장기 가열 멸균 방법을 이용하여, 구체적으로 122℃에서 + 42 분 동안 노출시킴으로써 가열 멸균하여 상기 환원된 색상 및 산화된 색상의 안정성을 시험하였다. 20 g/L 지시약을 함유하는 덧파우치에 대해서도 같은 것을 수행하였다.

21 G 바늘을 이용하여 상기 덧파우치를 뚫어 바늘 구멍을 냄으로써 시료의 반 또는 각 로트를 산소에 노출시켰다. 상기 노출된 시료에서 모든 상기 지시약들은 이 때 청색으로 변하였다.

모든 시료를 나누어 조절된 기후의 방에서 보관하였다. 하나의 방은 25℃ 및 40% 상대 습도를 유지하였고, 두 번째 방은 30℃, 35% 상대 습도를 유지하였으며, 세 번째 방은 40℃, 25% 상대 습도를 유지하였다. 이들 방은 온도의 경우 ±2℃ 및 상대 습도의 경우 ±5%의 허용 오차를 가지고 상기 조건을 유지하였다. 40℃에서 유지된 시료는 0, 2, 4, 6 개월에 시험하였고, 25℃ 및 30℃ 방에서의 시료는 각 보관 조건의 경우 0, 2, 4, 6, 9, 12, 15 개월에 시험하였다. 상기 시료를 육안으로 검사하고 각 기간 및 각 온도에 대하여 팬톤(Pantone^(R)) 제제 안내서 - 고체 피복된(제2판 2004)에 의해 가장 가까운 팬톤^(R) 표준으로 분류하였다. 각 시 험 기간에, 보관된 시료의 부분집합을 각 방의 노출된 로트 및 노출되지 않은 로트로부터 선택하였다. 노출된 로트로부터의 지시약을 시험하여 상기 지시약이 청색을 나타냄으로써 산소의 존재를 여전히 나타내는지 여부를 결정하였다. 노출되지 않은 시료를 초기에 검사하여, 상기 지시약이 여전히 산소의 부재를 나타내는지 여부를 결정한 다음, 상기 덧파우치를 21 G 바늘로 뚫어 산소가 상기 덧파우치로 싼 제품 내로 흘러들어오게 하고, 상기 지시약을 산소의 존재를 나타낼 만큼 충분한 색상 변화에 대하여 관찰하였다.

요약하면, 40℃에서 6 개월에, 산소 지시약의 모든 시료는 원하는 대로 기능하였다. 모든 노출된 시료는 산소의 존재를 나타내기 충분한 청색의 색상을 계속 나타내었다. 모든 노출되지 않은 시료는 황색의 색상을 나타내어 산소의 부재를 나타내었다. 덧파우치를 뚫었을 때, 이제 노출된, 노출되지 않은 시료의 모두는 산소의 존재를 나타내기 충분한 청색의 색상으로 변하였다. 6 개월 후, 40℃에서의 시험을 종결지었다.

25℃ 및 30℃에서 2, 4, 6, 9, 12, 15 개월의 간격에서 유지된 시료에서도 유사한 결과가 나타났다. 노출된 시료는 산소의 존재를 나타내는 색상을 계속 나타내었고, 노출되지 않은 시료는 산소의 부재를 나타내는 색상을 계속 나타내었다. 노출되지 않은 시료를 그 후 바늘로 상기 덧파우치를 관통시킴으로써 산소에 노출시킬 경우, 상기 시료는 색상이 변하여 67 시간 내에 산소의 존재를 나타내었다.

결과를 도 16, 17 및 18에 나타내며, 이는 산소 단위의 환원된 색상이 시험된 어떤 보관 조건 하에서도 6 개월 후 실질적으로 변하지 않았음을 나타낸다.

멸균 후, 멸균 주기 당 제제 당 2 단위(총 8 단위)를 조명 상자를 이용하여 25℃에서 30일 동안 TL 등(주광등)을 이용하여 2000 룩스의 일정한 조명에 노출시켰다. 팬톤^(R) 표준을 도 20에 나타내며 이는 상기 제제가 광 노출에 의해 나빠지지 않았음을 나타낸다.

조명된 단위를 포함하는 모든 단위의 덧 파우치에 21G 바늘을 이용하여 바늘구멍을 뚫었다. 모든 단위는 뚫은 지 1 내지 67 시간 내에 청색으로 변하였다. 각 온도 및 기간에서 가장 가까운 팬톤^(R) 표준을 어림하여 각 온도 및 기간에 대한 결과를 도 20, 21, 22에 나타내며, 이는 산소 단위의 산화된 색상이 시험된 어떠한 보관 조건 하에서도 6 개월 보관 후 실질적으로 변하지 않았음을 나타낸다.

전술한 내용으로부터, 다수의 변법 및 수정이 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고 수행될 수 있음이 관찰될 것이다. 여기에 예시된 특정 장치에 관한 어떠한 제한이 의도되거나 추론되지 않음이 이해되어야 한다. 물론, 첨부된 청구항들은 모든 그러한 수정들이 상기 청구항의 범위 내에 해당하는 것으로 포함하도록 의도된다.

Claims

a) 용기의 한 측부 말단에 위치한 첫 번째 챔버, 용기의 반대쪽 측부 말단에 위치한 두 번째 챔버, 및 첫 번째 챔버와 두 번째 챔버 사이에 위치한 하나 이상의 추가 중간 챔버를 포함하는, 복수개의 인접한 챔버들;

b) 하나 이상의 추가 중간 챔버로부터 첫 번째 챔버를 분리하는 첫 번째 취약한 장벽, 및 하나 이상의 추가 중간 챔버로부터 두 번째 챔버를 분리하는 두 번째 취약한 장벽; 및

c) 용기의 한 말단에 위치한 하나 이상의 포트 - 각 포트는 첫 번째 챔버, 두 번째 챔버 및 하나 이상의 추가 중간 챔버 중 서로 다른 하나와 유체 소통을 제공함 - 를 포함하며;

d) 하나 이상의 추가 중간 챔버의 세로 길이가 첫 번째 챔버 및 두 번째 챔버의 세로 길이의 약 3/4 미만이고, 이로 인해 유체 압력을 첫 번째 챔버 및 두 번째 챔버 중 하나 내에 선택적으로 가하여, 첫 번째 취약한 장벽 및 두 번째 취약한 장벽 중 각 하나를, 상기 장벽들 중 나머지 다른 하나를 활성화시킴 없이 활성화시킬 수 있는, 의약 제품을 보관하기 위한 가요성 용기.
제1항에 있어서, 하나 이상의 추가 중간 챔버의 세로 길이가 첫 번째 챔버 및 두 번째 챔버 모두의 세로 길이보다 실질적으로 짧은 가요성 용기.
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제1항에 있어서, 백(bag)의 형태이고 다층의 중합체 재료로 이루어진 가요성 용기.
제1항에 있어서, 첫 번째 취약한 장벽 및 두 번째 취약한 장벽이 벗겨질 수 있는 봉합(peelable seal)인 가요성 용기.
제6항에 있어서, 하나 이상의 포트의 반대쪽 말단에 행거 부분을 더 포함하는 가요성 용기.
제7항에 있어서, 3개의 포트를 더 포함하며, 각각의 포트는 첫 번째 챔버, 두 번째 챔버 및 하나 이상의 추가 중간 챔버 중 서로 다른 하나와 유체 소통을 제공하는 가요성 용기.
제8항에 있어서, 행거 부분이 첫 번째 챔버, 두 번째 챔버 및 하나 이상의 추가 중간 챔버의 가장 위쪽 경계를 형성하는 가요성 용기.
제9항에 있어서, 첫 번째 챔버, 두 번째 챔버 및 하나 이상의 추가 중간 챔버에 유체 제한된 환자를 위한 주사용(parenteral) 제제의 성분을 더 포함하고, 상기 성분 중 하나는 시스테인을 포함하는 가요성 용기.